CZ301923B6 - Ortho-substituované bisarylové slouceniny obsahující dusík a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents
Ortho-substituované bisarylové slouceniny obsahující dusík a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301923B6 CZ301923B6 CZ20031564A CZ20031564A CZ301923B6 CZ 301923 B6 CZ301923 B6 CZ 301923B6 CZ 20031564 A CZ20031564 A CZ 20031564A CZ 20031564 A CZ20031564 A CZ 20031564A CZ 301923 B6 CZ301923 B6 CZ 301923B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- groups
- carbon atoms
- atoms
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Ortho-substituované bisarylové slouceniny obecného vzorce I, ve kterém mají obecné symboly specifický význam, a farmaceutické prostredky, které je obsahují. Tyto slouceniny jsou vhodné pro použití jako nová antiarytmika, zejména pro lécení a prevenci atriálních arytmií, napr. atriálních fibrilací nebo atriálních flutteru.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká ort ho, ort Ao-substituovaných bisarylových sloučenin obsahujících dusík a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
io
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu nejsou doposud známé. Působí na tzv. draslíkový kanál Kvl.5 a inhibují draslíkový proud, označovaný jako „ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač“ („ultra-rapidly activating delayed rectifier“), v lidské srdeční předsíni. Proto jsou sloučeniny obzvláště vhodné jako nové antiarytmické účinné látky, zejména k ošetřování a prevenci předsíňových arytmií, např. atriálních fíbrilací nebo atriálních flutterů.
Atriální fibrilace (AF) a atriální fluttery jsou nejčastějšími neustávajícími srdečními arytmiemi.
Výskyt se zvyšuje se zvyšujícím se věkem a Často vede k fatálním následkům, jako je například mozková mrtvice. AF postihuje cca 1 milión Američanů ročně a vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice v USA. V současné době obvyklá antiarytmika třídy I a III snižují míru opětovného výskytu AF, nacházejí však kvůli svým potenciálním proarytmickým účinkům pouze omezené použití. Proto existuje vysoká lékařská potřeba vývoje lepších léčiv pro ošetřování atriálních arytmií (S. Nattel, Am. fíeart J. 130, 1995, 1094 až 1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation“).
Ukázalo se, že příčinou většiny supraventrikulárních arytmií jsou tzv. „reentry“ vzruchové vlny. Tyto reentry se vyskytuji poté, když srdeční tkáň vykazuje pomalou vodivost a současně velmi krátké refraktemí periody. Prodloužení refraktemí doby myokardu prostřednictvím prodloužení akčního potenciálu je uznávaným mechanismem, jak ukončit arytmie, resp. zabránit jejich výskytu (T. J, Colatsky a kol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; „Potassium channels as target for antiarrhythmic drug action“). Délka akčního potenciálu je určována především velikostí řepo larizačn ích iC-proudů, které vytékají z buňky přes různé K -kanály. Obzvláště velký význam se při tom připisuje tzv. „opožděnému usměrňovači“ („delayed rectifier“) IKa který se skládá ze tří různých komponent: IK,, IKS a IK^.
Většina známých antiarytmik třídy III (např. dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle se aktivující draslíkový kanál IKn který lze prokázat jak v buňkách lidské komory, tak v předsíni. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny vykazují při nízkých nebo normálních srdečních frekvencích zvýšené proarytmické riziko, přičemž s pozorují zejména arytmie označované jako „torsades de pointes“ (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B až 49B; „Current status of class III antiarrhytmic drug therapy“). Kromě tohoto vysokého, zčásti smrtelného rizika pri nižších frekvencích, byl u Ικτ-blokátorů zjištěn pokles účinnosti za podmínek tachykardie, za kterých je působení právě potřebné („negative use-dependence“).
Zatímco některé tyto nevýhody by snad bylo možné překonat pomoct blokátorů pomalu se aktivující komponenty (IKS), nebyla jejich účinnost doposud prokázána, protože nejsou známé žádné klinické studie s blokátory IKS kanálů.
„Obzvláště rychle“ se aktivující a velmi pomalu inaktivující komponenta opožděného usměrňovače IKur (= ultra-rychle se aktivující opožděný usměrňovač; ultra-rapidly activatind delayed rectifier), který odpovídá kanálu Kvl.5, hraje pro dobu trvání repolarizace v lidské předsíni obzvláště velkou roli. Inhibice IK^ draslíkového proudu směrem ven tak představuje v porovnání s inhibici IKř, respektive IKS, obzvláště účinný způsob prodloužení atriální ho akčního potenciálu,
- 1 CZ 301923 B6 a tím ukončení, respektive zabránění, atriálních arytmií. Matematické modely lidského akčního potenciálu ukazují, že by pozitivní účinek blokády IKur měl být obzvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascužar Research 1999, 42, 477 až 489: „lonic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights froma mathematical model“).
Oproti IKr a JKS, které se vyskytují také v lidské komoře, sice IKlir hraje významnou roli v lidské předsíni, avšak nikoliv v komoře. Vzhledem k tomu je při inhibici proudu lKdr, oproti blokádě IKr nebo IKS, riziko proarytmického působení na komoru již předem vyloučeno (Z. Wang a kol., Circ. Res. 73, 1993, 1061 až 1076; „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes“; G.-R. Li a kol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes“; G. J. Amos a kol., J. Physiol. 491, 1996, 31 až 50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes“).
Antiarytmika, která účinkují prostřednictvím selektivní blokády proudu IKur, respektive kanálu Kvl.5, však doposud nejsou na trhu dostupná. U mnohých farmaceutických účinných látek (např. tedisamilu, bupivacainu nebo sertindolu) sice byl blokující účinek na kanál Kvl.5 popsán, zde však vždy blokáda Kvl.5 představuje pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
Dokumenty WO 98/04521 a WO 99/37607 popisují aminoindany a aminotetrahydronaftaleny jako blokátory draslíkových kanálů, které blokují Kvl.5-kanál. Také jako Kvl.5-blokátory popisuje dokument WO 00/12077 strukturně příbuzné aminochromany. V přihlášce WO 99/92891 jsou popisovány thiazolidinony, které rovněž blokují draslíkové kanály. Přihlášky WO 98/18475 a WO 98/18476 popisují použití rozličných pyridazinonů a fosfínoxidů jako antiarytmik, které mají působit prostřednictvím blokády IKlir. Stejné sloučeniny však byly původně popsány také jako ímunosupresiva (WO 96/25936). Všechny výše uvedené přihlášky popisují sloučeniny, které jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu. O žádné ze sloučenin z výše uvedených přihlášek nejsou známa žádná klinická data.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že ομΛο,ογ/Λο—substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík popisované v rámci předkládaného vynálezu jsou silnými blokátory lidského Kv 1.5-kanálu. Proto je lze použít jako nová antiarytmika s obzvláště výhodným bezpečnostním profilem. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro ošetřování supraventrikulámích arytmií, např. atriálních fibrilací a atriálních flutterů.
Sloučeniny lze použít k ukončení vyskytujících se atriálních fibrilací nebo atriálních flutterů na opětovné získání sinusového rytmu (kardioverze). Kromě toho tyto látky snižují náchylnost ke vzniku nové fibrilační příhody (obdržení sinusového rytmu, profylaxe).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nejsou doposavad známé.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká orřAo^r/Ao-substituovaných bisarylových sloučenin obsahujících dusík obecného vzorce I . i.
R(3) d>, ve kterém
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna z těchto skupin znamená atom dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH,
R( 1) znamená skupinu C(0)OR(9), SO2R(10), COR(ll), C(O)NR(12)R(13) nebo C(S)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14); x znamená 0, 1,2,3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15) nebo SO2-methylovou skupinu;
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, CH2F, CHF2, OR(15), SO2-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebojsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsu Ifony love skupiny a methyl sulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methyl sulfonylaminoskupiny;
-3 CZ 301923 B6
R( 13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo 5 skupinu CF3;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1,2,3 nebo 4, io přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(I6) znamená skupinu OR(17) nebo SO2-methvlovou skupinu;
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cyklo15 alkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu
CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebojsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo
4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methyl sulfony Iaminoskupiny;
R(I7) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu
CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4—pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN,
COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methyl sulfony lam i noskupiny;
nebo
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
R( 18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R( 16), kde
R(16) nabývá významů uvedených výše; z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3,4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v~CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu,
-4CZ 301923 B6 přičemž je fenylová kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methyl sul fonytové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
v znamená 0, 1,2 nebo 3;
w znamená 0, 1,2 nebo 3;
R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;
nebo
R(3) a R(4) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -O-, -S-, -NH-, -N(methyl)- nebo -N(benzyl)-;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethyl aminoskupinu, sulfamoy lovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methy Isulfony laminoskup inu, přičemž v případě, že významu skupiny CR(5) nabývá více skupin Al až A8, jsou zbytky R(5) definovány nezávisle jeden na druhém;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
nebo
R(30) a R(31) společně znamenají atom kyslíku nebo řetězec 2 methylenových skupin, přičemž heteroaromatickou skupinou obsahující dusík jsou 1-, 2-, 3-pyrrolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová, 1,2,3-triazol-l- -4- nebo 5-ylová,
1.2.4— triazo 1-1-, -3- nebo 5-ylová, l- nebo 5-tetrazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 34- nebo 5-isoxazolylová, l,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-ylová, l,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová,
1.3.4- oxadiazot-2-ylová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová, 1,3,4-thiadíazol-2-nebo-5-ylová, 1,2,4—thiadiazol-3-nebo-5-ylová, 1,2,3-thiadiazol4— nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 4—, 5- nebo 6-pyrimidinylová, 3- nebo
4- pyridazinylová, pyrazinylová, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4- nebo
5- benzimidazolylová, 1-, 3-, 4—, 5-, 6- nebo 7-indazolylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-Í soch inoly lová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazo líny lová, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazínylová skupina, nebo odpovídající N-oxidy těchto skupin, jakož t jejich farmaceuticky přijatelných solí.
-5CZ 301923 B6
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna z těchto skupin znamená atom dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH;
R( 1) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R( 10), COR( 11) nebo C(O)NR( 12)R( 13);
R(9), R(10), R(11) a R( 12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(l4);
x znamená 0, 1,2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R( 14) znamená skupinu OR( 15);
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methyl sul fonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující I, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R( 13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16); y znamená 0, 1,2,3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo SO?-methýlovou skupinu;
R( 16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3,
-6CZ 301923 B6
OR(17), SOr-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thieny lovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, di methy 1aminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methyl sulfony lové skupiny a methyl sulfony 1aminoskupiny;
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4—pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
nebo
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(I9);
R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
R(16) nabývá významů uvedených výše; z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methyl sulfony lové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny; y znamená 0, 1, 2 nebo 3;
w znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2,3,4 nebo 5 uhlíkových atomů;
-7CZ 301923 B6
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, di methy laminoskupinu, sulfamoy lovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,2 nebo 3 uhlíkové atomy;
nebo
R(30) a R(31) společně znamenají řetězec 2 methylenových skupin, přičemž heteroaromatickou skupinou obsahující dusík jsou 1-, 2-, 3-pyrrolylová, 1-, 24- nebo 5-imidazolylová, I-, 3-, 4— nebo 5-pyrazolyIová, 1,2,3-triazol-l-, -4— nebo 5-ylová,
1.2.4— triazol—1-, -3- nebo 5-ylová, 1- nebo 5-tetrazoíylová, 2-, 4— nebo 5-oxazolylová, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová, 1,2,3-oxadiazoI-4- nebo 5-ylová, l,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová,
1.3.4- oxadiazoI-2-ylová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová, 1,3,4-thiadiazol-2-nebo-5-ylová, 1,2,4-thiadiazol-3-nebo-5-ylová, 1,2,3-thiadiazoI4- nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4—pyridylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimid iny lová, 3- nebo
4- pyridazinylová, pyrazinylová, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-Índolylová, 1-, 2-, 4- nebo
5- benzimidazolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová, 2-, 3-, 4—, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová, 2-, 4—, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyiová, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová, 1-, 4—, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina, nebo odpovídající N-oxidy těchto skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž nejméně jedna a nejvýše dvě tyto skupiny Al až A8 znamenají atomy dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH.
Obzvláště výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž nejméně jedna a nejvýše dvě tyto skupiny znamenají atomy dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH;
R( 1) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R( 10), COR(11), nebo C(O)NR(12)R(13);
R(9), R(I0), R(11) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo č, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R( 14) znamená skupinu OR(15);
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3,
-8CZ 301923 B6
OR(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fiirylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová sku5 pina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebojsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 ío nebo 4 uhlíkové atomy, dimethy lam inoskupiny, sulfamoyiové skupiny, methy Isulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1,
2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethy laminoskupiny, sulfamoyiové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
R( 18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R( 16), kde
R(16) nabývá výše uvedených významů;
z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxy45 skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethy laminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylove skupiny a methylsulfonylaminoskupiny; v znamená 0, 1, 2 nebo 3;
w znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2,3,4 nebo 5 uhlíkových atomů;
-9CZ 301923 B6
R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, 5 NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
io R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
přičemž heteroaromatickou skupinou obsahující dusík jsou 1-, 2-, 3-pyrrolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazoiylová, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová, Ϊ ,2,3—triazol-1- -A- nebo 5-ylová,
1.2.4- triazol— 1-, -3- nebo 5-ylová, 1- nebo 5-tetrazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 3-, is 4- nebo 5-isoxazolylová, 1,2,3-oxadiazol—4- nebo 5-ylová, l,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová,
1.3.4- oxadiazol-2-ylová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová, 1,3,4-thiadiazo 1-2- nebo -5-ylová, 1,2,4~thiadiazol-3- nebo -5-ylová, 1,2,3-thiadiazoI4— nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimid iny lová, 3- nebo 4-pyridazinylová, pyrazinylová, I-, 2- 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4— nebo
5-benzimidazolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazoIylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylová, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina, nebo odpovídající N-oxidy těchto skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž nejméně jedna a nejvýše dvě tyto skupiny znamenají atomy dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH,
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), nebo C(O)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14); x znamená 0, 1,2, 3 nebo 4,
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fuiylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methy lově skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethy lam inoskupiny, sulfamoylové skupiny, methy 1 sul fonylové skupiny a methy Isulfony lam inoskupiny;
R( 13) znamená atom vodíku;
- 10CZ 301923 B6
R(2) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R( 16) znamená skupinu OR( 17);
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující l, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cyklo10 alkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3,
OR(17), SO2-methy lovou skupinu, fenylovou skupinu, nafty lovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, fůry lová skupina, thienylová skupina is a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebojsou substituované
1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethyl20 aminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methyl sulfonylaminoskupiny;
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu
CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4—pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4—pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methy lsulfony lové skupiny a methylsu lfony lam inoskupiny;
R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(5) znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methy lovou skupinu, CONH2, CO-methy lovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethy lam inoskupinu, sulfamoyíovou skupinu, methyísulfonylovou skupinu nebo methy lsulfony lam inoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
přičemž heteroaromatickou skupinou obsahující dusík jsou 1-, 2-, 3-pyrrolylová, 1-, 24- nebo 5-imidazolylová, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová, 1,2,3-triazol-l- -4- nebo 5-ylová,
1.2.4- triazol-l- -3- nebo 5-ylová, 1- nebo 5-tetrazoly lová, 2-, 4- nebo 5-oxazolyIová, 34- nebo 5-isoxazolylová, l,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-ylová, l,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová,
1.3.4- oxadiazol-2-ylová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo 5-thiazo tylová, 3-, 4- nebo 5-isothiazol50 ylová, 1,3,4—thiadiazol-2-nebo-5-ylová, 1,2,4-thiadiazol-3-nebo-5-ylová, 1,2,3-thiadiazol4- nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyrídylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová, 3- nebo
4- pyridazinylová, pyrazinylová, 1-, 2-, 3-, 4—, 5-, 6- nebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4- nebo
5- benzimidazolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová, 2-, 3-, 4—, 5-, 6-, 7- nebo
8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8-chinazolinylová, 3-, 4—, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinno li nýtová, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo
- 11 CZ 301923 B6
8-chinoxalinylová, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina, nebo odpovídající N-oxidy těchto skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A4 znamená atom dusíku;
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň pět těchto skupin znamená skupiny CH;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), nebo C(O)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CKH2x-R(14); x znamená 0, 1,2 nebo 3;
R(I4) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebojsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R( 13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16); y znamená 0, 1 nebo 2,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebojsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, OCF3, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(4) znamená atom vodíku;
R(5) znamená atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
- 12CZ 301923 B6 jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R( 1) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(11);
R(9) a R( 11) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
io x znamená 0, 1,2 nebo 3;
R(14) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, i5 přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1 nebo 2,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebojsou substituované 1, nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(4) znamená atom vodíku;
R(5) znamená atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu nejsou doposud známé. Působí na tzv. draslíkový kanál Kvl.5 a inhibují draslíkový proud, označovaný jako „ultrarychle“ se aktivující opožděný usměrňovač“ („ultra-rapidly activatíng delayed rectifíer“), v lidské srdeční předsíni. Proto jsou sloučeniny obzvláště vhodné jako nové antiarytmické účinné látky, zejména k ošetřování a prevenci předsíňových aiytmií, např. atriálních fíbrilací nebo atriálních flutterů.
Atriální fibrilace (AF) a atriální fluttóry jsou nejčastějšími neustávajícími srdečními arytmíemi. Výskyt se zvyšuje se zvyšujícím se věkem a často vede k fatálním následkům, jako je například mozková mrtvice. AF postihuje cca 1 milión Američanů ročně a vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice v USA. V současné době obvyklá antiarytmika třídy I a III snižují míru opětovného výskytu AF, nacházejí však kvůli svým potenciálním proarytmickým účinkům pouze omezené použití. Proto existuje vysoká lékařská potřeba vývoje lepších léčiv pro ošetřování
- 13CZ 301923 B6 atriálních arytmií (S. Nattel, Am. HeartJ. 130, 1995, 1094 až 1106; „Newer developments in the management ofatrial fibrillation“).
Ukázalo se, že příčinou většiny supraventrikulámích arytmií jsou tzv. „reentry“ vzruchové vlny. 5 Tyto reentiy se vyskytují poté, když srdeční tkáň vykazuje pomalou vodivost a současně velmi krátké refraktemí periody. Prodloužení refraktemí doby myokardu prostřednictvím prodloužení akčního potenciálu je uznávaným mechanismem, jak ukončit arytmie, resp. zabránit jejich výskytu (T. J. Colatsky a kol, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; „Potassium channels as target for antiarrhythmic drug action“). Délka akčního potenciálu je určována především velikostí repolariio začních K+-proudů, které vytékají z buňky přes různé K+-kanály, Obzvláště velký význam se při tom připisuje tzv. „opožděnému usměrňovači“ („delayed rectifier“) IK, který se skládá ze tri různých komponent: IKr, IKS a IKur.
Většina známých antiarytmik třídy III (např. dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle se aktivující draslíkový kanál IKr, který lze prokázat jak v buňkách lidské komory, tak v předsíni. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny vykazují pri nízkých nebo normálních srdečních frekvencích zvýšené proarytmické riziko, přičemž se pozorují zejména arytmie označované jako „torsades de pointes“ (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B až 49B; „Current status of class III antiarrhytmic drug therapy“). Kromě tohoto vysokého, zčásti smrtelného rizika pri nižších frekvencích, byl u IKr blokátorů zjištěn pokles účinnosti za podmínek tachykardie, za kterých je působení právě potřebné („negative use-dependence“).
Zatímco některé tyto nevýhody by snad bylo možné překonat pomocí blokátorů pomalu se aktivující komponenty (IKS), nebyla jejich účinnost doposud prokázána, protože nejsou známé žádné klinické studie s blokátory IKS kanálů.
„Obzvláště rychle“ se aktivující a velmi pomalu inaktivující komponenta opožděného usměrňovače IKtir (=ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač; ultra-rapidly activating delayed rectifier), který odpovídá kanálu Kvl.5, hraje pro dobu trvání repolarizace v lidské předsíni obzvláště velkou roli. Inhibice IKur draslíkového proudu směrem ven tak představuje v porovnání s inhibici IKr, respektive IKS, obzvláště účinný způsob prodloužení atriálního akčního potenciálu, a tím ukončení, respektive zabránění, atriálních arytmií. Matematické modely lidského akčního potenciálu ukazují, že by pozitivní účinek blokády IK^ měl být obzvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courthemanche, R. J. Ramirez,
S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 až 489: „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model“).
Oproti IKr a IKS, které se vyskytují také v lidské komoře, sice IKur hraje významnou roli v lidské předsíni, avšak nikoliv v komoře. Vzhledem k tomu je pri inhibici proudu IKur, oproti blokádě
IKr nebo IKS, riziko proaiytmického působení na komoru již předem vyloučeno (Z. Wang a kol, Circ. Res. 73, 1993, 1061 až 1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes“; G.-R. Li a kol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K-Current in Human Ventricular Myocytes“; G. J. Amos akol., J. Physiol. 491, 1996, 31 až 50: „Differences between outward cuirents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes“).
Antiarytmika, která účinkují prostřednictvím selektivní blokády proudu IK^, respektive kanálu Kvl.5, však doposud nejsou na trhu dostupná. U mnohých farmaceutických účinných látek (např. tedisamilu, bupivacainu nebo sertindolu) sice byl blokující účinek na kanál Kvl.5 popsán, zde však vždy blokáda Kvl.5 představuje pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
Dokumenty WO 98/04521 a WO 99/37607 popisují aminoindany a aminotetrahydronaftaleny jako blokátory draslíkových kanálů, které blokují Kvl.5-kanál. Také jako Kvl.5-blokátory popisuje dokument WO 00/12077 strukturně příbuzné aminochromany. V přihlášce
- 14CZ 301923 B6
WO 99/92891 jsou popisovány thiazolidinony, které rovněž blokují draslíkové kanály. Přihlášky WO 98/18475 a WO 98/18476 popisují použití rozličných pyridazinonů a fosfinoxidů jako antiarytmik, které mají působit prostřednictvím blokády IK^. Stejné sloučeniny však byly původně popsány také jako imunosupresiva (WO 96/25936). Všechny výše uvedené přihlášky popisují sloučeniny, které jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu. O žádné ze sloučenin z výše uvedených přihlášek nejsou známa žádná klinická data.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že or/Zio.orřAo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík popisované v rámci předkládaného vynálezu jsou silnými blokátory lidského io Kvl.5-kanálu. Proto je lze použít jako nová antiarytmika s obzvláště výhodným bezpečnostním profilem. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro ošetřování supraventri kulám ich aiytmií, např. atriálních fibrilací a atriálních flutterů.
Sloučeniny lze použít k ukončení vyskytujících se atriálních fibrilací nebo atriálních flutterů na opětovné získání sinusového rytmu (kardioverze). Kromě toho tyto látky snižují náchylnost ke vzniku nové fibrilační příhody (obdržení sinusového rytmu, profylaxe).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nejsou doposud známé.
Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Toto platí také pro alkylenové skupiny obecných vzorců CxH2x, CyH2y, CzH2z, CvH2v a CwH2w. Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené také, pokud jsou substituované nebojsou obsaženy v jiných skupinách, například v alkoxyskupině nebo fluorované alkylové skupině. Příklady alkylových skupin jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, jec-butylová, /erc-butylová, n-pentylová, isopentylová, neopentylová, n-hexylová, 3,3-dimethylbutylová, heptylova, oktylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, oktadecylová, nonadecylová, eikosylová skupina. Od těchto skupin odvozené dvouvazné skupiny, např. methylenová, 1,1-ethylenová, 1,2-ethy lenová, 1,1-propy lenová, 1,2-propy lenová, 2,2-propylenová,
1,3-propylenová, 1,1-buty lenová, 1,4-buty lenová, 1,5-penty lenová, 2,2-dimethyl-l ,3-propylenová, 1,6-hexylenová skupina atd., jsou příklady alkylenových skupin.
Cykloalkylové skupiny mohou být také rozvětvené. Příklady cykloalkylových skupin obsahujících 3 až 11 uhlíkových atomů jsou cyklopropy lová, cyklobutylová, 1-methy tcyklopropy lová,
2-methylcyklopropylová, cyklopentylová, 2-methylcyklobutylová, 3-methylcyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, 2-methylcyklohexylová, 3-methylcyklohexylová, 4-methylcyklohexylová, methylová, cykloheptylová, cyklooktylová skupina atd.
Heteroaromatickými skupinami obsahujícími dusík jsou 1-, 2-, 3-pyrrolylová, 1-, 2-, 4- nebo
5-imidazolylová, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová, 1,2,3-tríazol-l- -4- nebo 5-ylová, 1,2,4-triazol-1- -3- nebo 5-ylová, 1- nebo 5-tetrazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-ylová, l,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová, l,3,4-oxadiazol_2-ylová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová, 1,3,4-thiadiazo 1-2-nebo-5-ylová, 1,2,4-thiadiazoI-3-nebo-5-ylová, 1,2,3-thiadiazol45 4— nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová, 3- nebo
4— pyridazinylová, pyrazinylová, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4- nebo
5- benzimidazolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazo tylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylová, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo
8-chinoxalinylová, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina. Zahrnuty jsou dále odpovídající N-oxidy těchto sloučenin, tedy např. l-oxy-2- 3- nebo 4-pyridylová skupina.
Obzvláště výhodné jsou heterocykly obsahující dusík pyrrotylová, imidazolylová, chinolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimídinylová a pyridazinylová skupina.
- 15CZ 301923 B6
Pyridylová skupina znamená 2-, 3-, a rovněž tak 4-pyridylovou skupinu. Thienylová skupina znamená 2-, a rovněž tak 3-thienylovou skupinu. Furylová skupina znamená 2-, a rovněž tak 3-furylovou skupinu.
Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituenty v poloze 2-, 3- nebo 4-, disubstituované v poloze 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-, trisubstituované v poloze 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-. Odpovídající platí logicky analogicky také pro heteroaromatické skupiny obsahující dusík, thiofenovou skupinu nebo furylovou skupinu.
io Při dvojí respektive trojí substituci jedné skupiny mohou být substituenty stejné nebo odlišné.
Pokud R(3) a R(4) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -O-, -S-, -NH- atd., pak tyto skupiny společně s atomem dusíku obecného vzorce I tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklus obsahující dusík, jako např. pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin atd.
Pokud sloučeniny obecného vzorce obsahují jednu či více kyselých nebo bazických skupin, respektive jeden nebo více bazických heterocy klů, tak do předmětu vynálezu patří také odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zejména farmaceuticky použitelné soli.
Tak lze sloučeniny obecného vzorce I, které nesou kyselé skupiny, např. jednu Či více skupin COOH, použít například jako soli alkalických kovů, výhodně soli sodné nebo draselné, nebo jako soli kovů alkalických zemin, např. vápenaté nebo hořečnaté soli, nebo jako amoniové soli, např. jako soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo aminokyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I, které nesou jednu nebo více bazických, tj. protonovatelných, skupin nebo obsahují jeden nebo více bazických heterocyklických kruhů, lze také použít ve formě jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou s anorganickými nebo organickými kyselinami, například jako hydrochloridy, fosfáty, sulfáty, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty atd. Pokud sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují v molekule současně kyselé a bazické skupiny, tak k uvedeným solným formám podle vynálezu patří také vnitřní soli, tzv.
betainy. Soli lze ze sloučenin obecného vzorce I získat běžnými způsoby, například reakcí s kyselinou, respektive bází, v rozpouštědle nebo dispergačním činidlem, nebo také pomocí výměny an iontů z jiných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou při odpovídající substituci existovat ve stereoizomemích formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno či více center asymetrie, tak tyto mohou nezávisle na sobě vykazovat konfiguraci 5 nebo konfiguraci R. Do rámce předkládaného vynálezu patří všechny možné stereoizomery, např. enantiomery nebo diastereomery, a směsi dvou či více stereoizomemích forem, např. enantiomerů nebo/a diastereomerů, v libovolných poměrech. Enantiomery patří do rámce předkládaného vynálezu také v enantiomemě čisté formě, a rovněž tak jako levotočivé a také jako pravotočivé antipody, a také ve formě směsí obou enantiomerů v rozličných poměrech nebo ve formě racemátů. Jednotlivé stereoizomery lze připravit požadovaným způsobem separací směsi běžnými způsoby nebo např. stereoselektivní syntézou. Při existence pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předkládaný vynález také všechny tautomemí formy sloučenin obecného vzorce 1.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit různými chemickými způsoby, které také patří do rámce předkládaného vynálezu. Několik typických cest je znázorněno níže pomocí reakčních sekvencí označených jako schémat 1 až 4. Symboly Al až A8, jakož i skupiny R(l) až R(4), R(30) a R(31), nabývají vždy výše uvedených významů, pokud není dále uvedeno jinak.
Tak lze například sloučeninu obecného vzorce I získat podle schématu 1 (metoda A) nebo schématu 2 (metoda B).
- 16CZ 301923 B6
PdtPPha)* DME, Na2CO3
např. TFA
R(3)
Ph = fenyl
Schéma 1
Bisaryly obecného vzorce IV, v nichž alespoň jeden z kruhových atomů Al až A8 je atom dusíku, lze získat pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace (kterou lze provádět např. v přítomnosti Pd[(PPh3)]4 jako katalyzátoru, uhličitanu sodného jako báze a 1,2-dimethoxyío ethanu jako rozpouštědla) aromatického halogenidu obecného vzorce III s aromatickou kyselinou boronovou obecného vzorce II. Pokud R(9) představuje lehce odštěpitelnou skupinu, jako např. tere-butylovou nebo benzylovou skupinu, lze získat sloučeniny obecného vzorce V, které lze poté převést pomocí reakce se sloučeninou R(l)-X nebo/a R(2)-Y na sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce sloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzorce R(l)-X odpovídají známé přeměně aminu na karboxamidový, sulfonamidový, karbamátový, moěovinový nebo thiomoěovinový derivát. Skupina X přitom představuje vhodnou nukleofugní odstupující skupinu, jako např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, imidazolylovou skupinu, O-sukctnimidovou skupinu atd.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), tedy karbamátů, se použijí např. sloučeniny obecného vzorce R(l)-X, v nichž X znamená atom chloru nebo O-sukcinimidovou skupinu, tedy chloroformiáty nebo sukcinimidokarbonáty.
- 17CZ 301923 B6
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R(l) znamená skupinu SO2R(10), tedy sulfonamidů, se zpravidla použijí sloučeniny obecného vzorce R(l)-X, v nichž X znamená atom chloru, tedy chloridy sulfonových kyselin.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R( 1) znamená skupinu COR( 11), tedy karboxamidů, se použijí např. sloučeniny obecného vzorce R(l)-X, v nichž X znamená atom chloru, imidazolylovou skupinu nebo acetoxyskupinu, tedy chloridy karboxylových kyselin, imidazolidy karboxylových kyselin nebo smíšené anhydridy. Lze však použít volné kyseliny obecného vzorce R(1)-CH v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako jsou karbodiio imidy nebo TFFH.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R( 1) znamená skupinu CONR(12)R(13) nebo C(S)NR(12)R(13), tedy močovin nebo thiomočovin, lze namísto sloučenin obecného vzorce R(l)-X použít také sloučeniny obecného vzorce R(!2)N(=C=O), respektive R( 12)N(-C~S), tedy isokyanáty nebo thioisokyanáty.
např. EDC, E^N, HNR{3)R(4) např.TFA 1. R0>x, (IV) -(v) -,
2. R(2)-Y
CO
Me = methyl, Et = ethyl
Schéma 2
Bisaryly obecného vzorce Vlil, ve kterém alespoň jeden kruhový atom A znamená atom dusíku, lze získat pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace aromatického bromidu nebo jodidu obecného vzorce VII s aromatickou kyselinou boronovou obecného vzorce II. Hydrolýzou esteru např. pomocí LiOH se získají volné kyseliny obecného vzorce IX, které lze pomocí kopulace s aminy NHR(3)R(4) převést na bisaryly obecného vzorce IV. Jako ve schématu 1 vznikají odštěpením labilní skupiny R(9) sloučeniny obecného vzorce V, které lze dále převést na sloučeniny obecného vzorce I.
- 18I
I 10 i
Výše uvedené reakce sloučenin obecného vzorce IX s aminy obecného vzorce NHR(3)R(4) odpovídají známé přeměně karboxylové kyseliny na karboxamid. K provedení těchto reakcí je v literaruře popsáno mnoho způsobů. Obzvláště výhodně je lze provádět pomocí aktivace karboxylové kyseliny, např. dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo N-ethyl-N'-{3-diinethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridem (EDC) popřípadě za přídavku hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo dimethylaminopyridinu (DMAP). Lze však také nejprve známými způsoby syntetizovat reaktivní deriváty kyselin, např. chloridy kyselin pomocí reakce karboxylových kyselin obecného vzorce IX nebo s anorganickými halogenidy kyselin, jako např. SOC12, nebo imidazotidy kyselin pomocí reakce s karbony Idiimidazolem, které se poté následně, popřípadě za přídavku pomocné báze, podrobí reakci s aminy obecného vzorce NHR(3)R(4).
H.Br.11
A
1. MeLí nebo/a íerc-BuLi (VI) 2. B(OMe)3, 3. HCI
HC\ XOH
QR(?O)R(31P uLi H ll l (II)
A8^ cA6 A7
Schéma 3
Aromatické kyseliny boronové obecného vzorce II potřebné v metodách A a B lze syntetizovat z aromatických sloučenin nebo aromatických halogenidů obecného vzorce VI pomocí ortholithiace, respektive výměny halogen-kov, následované reakcí s trimethylesterem kyseliny borité (nebo jiným triesterem kyseliny borité) a následnou kyselou hydrolýzou.
/A3, Aí> -A4 At
COOR*
UOH ψ
AÍ· (Vil) (Br, I, Cl] ROH např.H2SO4
COOH (ΒΓ, I, Cl] (X)
N
R<4)
Schéma 4
Halogenidy obecného vzorce VII použité v metodě B lze syntetizovat způsoby známými z literatury, respektive snadno získat běžnými esterifikačními způsoby z kyselin obecného vzorce X známých z literatury. Aromatické orřAo-halogenamidy obecného vzorce III použité v metodě A lze získat podle schématu 4 z esterů obecného vzorce VII po hydrolýze na kyseliny obecného vzorce X pomocí kopulace s aminy NHR(3)R(4). Realizace amidové vazby lze dosáhnout výše popsanými způsoby pro reakci sloučenin obecného vzorce IX na IV.
Při všech způsobech může být vhodné v určitých reakčních stupních dočasně chránit funkční skupiny v molekule.Tyto způsoby ochrany skupin jsou pro odborníka běžné. Výběr chránící skupiny pro skupiny připadající v úvahu a způsoby jejího zavedení a odštěpení jsou popsány v literatuře a lze je popřípadě bez potíží přizpůsobit konkrétnímu případu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli lze použít u živočicha, výhodně savce, a zejména u člověka, jako léčiva samy o sobě, ve vzájem- 19CZ 301923 B6 ných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce 1 ajejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, jejich použití při léčení a prevenci uvedených chorobných stavů a jejich použití k přípravě léčiv pro tento účel a léčiv s blokujícím účinkem na K' kanály. Dále jsou předmětem předkláda5 ného vynálezu farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce 1 nebo/a jedné její fyziologicky přijatelné soli vedle běžných, farmaceuticky nezávadných nosných a pomocných látek. Farmaceutické prostředky obsahují obvykle 0,1 až 90 hmotnostních procent sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické prostředky lze připravit o sobě známým způsobem, io Přitom se sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli společně s jednou nebo více pevnými nebo kapalnými galenickými nosnými látkami nebo/a pomocnými látkami a, pokud je to žádoucí, v kombinaci s jiným i léčivými účinnými látkami vpraví do vhodné podávači formy, respektive dávkovači formy, které lze poté použít jako léčiv v lidském lékařství nebo veterinárním lékařství.
Léčiva, které obsahují sloučeniny obecného vzorce 1 podle předkládaného vynálezu nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, lze aplikovat orálně, parenterálně, např, intravenózné, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž výhodná aplikace je závislá na konkrétním případě, např. na aktuálním obrazu ošetřovaného onemocnění.
Které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formu léčiva, je odborníkovi známo na základě jeho znalostí z oboru. Vedle rozpouštědle, gelatinizačních činidel, čípkových základů, tabletových pomocných látek a jiných nosičů účinných látek lze například použít antioxidanty dispergační činidla, emulgační činidla, odpěňovače, činidla upravující chuť, konzervační pro25 středky, solubilizační činidla, prostředky pro dosažení depotního účinku, pufrovací látky nebo barviva.
Sloučeniny obecného vzorce I lze pro dosažení výhodného terapeutického působení kombinovat také sjinými léčivými účinnými látkami. Tak jsou při ošetřování onemocnění srdce-oběhu možné výhodné kombinace s látkami s účinky na srdce-oběh. Jako taková, pro onemocnění srdce-oběhu výhodní kombinační partneři, přicházejí v úvahu například jiná antiarytmika, tedy antiarytmika třídy I, II nebo III, jako například blokátory kanálů IKS nebo IKr, např. dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak, jako ACE inhibitory (například enalapril, kaptopril, ramipril), antagonisté angiotensinu, aktivátory K+-kanálů, jakož i blokátory alfa a beta receptorů, avšak také sympatomimeticky a adrenergně působící sloučeniny, jakož i inhibitory Na+/H+-výměny, antagonisté vápníkových kanálů, inhibitory fosfodiesterázy a jiné pozitivně inotropně působící látky, jako např. digitalisované gfykosidy, nebo diuretika.
Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smíchají s přísadami pro tento účel vhodnými, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a běžnými způsoby se vpraví do vhodných podávačích forem, jako jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít např, arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktózu, glukózu nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom se může přípravek vyskytovat jak jako suchý granulát, tak jako vlhký granulát. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholové roztoky přicházejí v úvahu např. voda, ethanol nebo cukerné roztoky, nebo jejich směsí. Dalšími pomocnými látkami, také pro jiné aplikační formy, jsou např. polyethylenglykoly a polypropylenglykoly.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné látky, popřípadě s látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou solubilizační činidla, emulgační činidla nebo další pomocné látky, vpraví do roztoku, suspenze nebo emulze. Sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty lze použít např. k přípravě injekčních nebo infúzních preparátů. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu např. voda, fysiologický roztok chloridu
-20CZ 301923 B6 sodného nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerin, kromě toho také cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro podávání ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné např. roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako je zejména ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Přípravek může dle potřeby též obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgační činidla a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje obvykle účinnou látku v koncentraci přibližně od 0,1 do 10, zejména přibližně od 0,3 do 3 hmotnostních procent.
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I, respektive její fyziologicky přijatelné soli, závisí na konkrétním případě a upraví se, jak je obvyklé, pro optimální působení v aktuálním konkrétním případě. Tak samozřejmě závisí na četnosti podávání a síle účinku a době trvání účinku sloučenin právě používaných k terapii nebo prevenci, avšak také na druhu a závažnosti ošetřovaného onemocnění, jakož i pohlaví, věku, hmotnosti a individuální citlivosti ošetřovaného člověka nebo zvířete a na tom, zda se léčí akutně nebo preventivně. Obvykle činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pri podávání pacientovi o hmotnosti přibližně 75 kg 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávku lze podávat ve formě jedné jednotlivé dávky nebo ji lze rozdělit na více, např. dvě, tři nebo čtyři jednotlivé dávky. Obzvláště při ošetřování akutních případů poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzívní péče, může být výhodné také parenterální podání prostřednictvím injekce nebo infúze, např. pomocí intravenózní déle trvající infúze.
Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek
Boc /erc-buty loxy karbony lová skupina
CDI karbonyldiimidazol
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMF N, N-d i methyl formám id
DME 1,2-dimethoxyethan
EDC N-ethyl-N'-(3-dimethylamÍnopropyl)karbodiimid-hydrochlorid eq. molámí ekvivalent
Et ethylová skupina
HOBt 1 -hydroxy-177-benzotriazol
Me methylová skupina
MeLi methyllithium (v hexanu)
BuLi butyllithium (v pentanu)
Ph fenylová skupina
RT pokojová teplota
RP-HPLC chromatografie s vysokou rozlišovací schopností s reverzní fází
THF tetrahydrofuran
TFFH tetramethylfluoramidiniumhexafluorfosfát
TFA trifluoracetát
Syntéza kyselin boronových obecného vzorce II
Kyseliny boronové se syntetizují podle schématu 3 - jejich syntézu ilustruje více sloučenin: Kyselina 2-(terc-butoxykarbonylarninornethyl)fenylboronová (sloučenina 1)
-21 CZ 301923 B6
N-Boc-2-brombenzylamin (5,72 g, 20 mmol) se za argonové atmosféry rozpustí v THF, ochladí na -78 °C, smíchá s 13,75 ml MeLi (1,6M v hexanu, 22 mmol), po 1 hodině se smíchá s 28 ml (I,5M v pentanu, 42 mmol) Zerc-BuLi a po další hodině se pri -78 °C přidá trimethylester kyseliny borité (9,0 ml, 80 mmol). Po ohřátí na pokojovou teplotu se směs smíchá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou až do pH 6, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCI a suší. Získá se 5,1 g (100 %) světle žluté pevné pěny.
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem); m/z = 308 (M + 57), 252 (Μ + l). io
Kyselina (7?)-2“(t-Zerc-butoxykarbonylamÍnoethyl)fenylboronová (sloučenina 2)
2,2 g (10 mmol) N-Boc-(7ř)-fenethyl aminu se rozpustí v 50 ml vody prostého THF, ochladí na -78 °C a po kapkách se smíchá se 14 ml (1,6M roztok v pentanu, 21 mmol) Zerc-butyllithia. Během 2 hodin se směs ohřeje na -20 °C, následně se přidá 4,5 ml (40 mmol) trimethylesteru kyseliny borité a směs se ohřeje na pokojovou teplotu. Roztok se ochladí na 0 °C, pomocí 10% HCl se okyselí až na pH 6, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, sjednocené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCI, suší a koncentrují. Získá se 2,0 g (75 %) světle žluté pevné pěny, která se použije bez dalšího čištění.
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem): m/z = 322 (M + 57), 266 (M + 1).
Kyselina 3-(Zm?-butoxykarbonyIaminomethyl)pyridin-4_boronová (sloučenina 3)
5,5 g (26,4 mmol) N-Boc-3-aminomethylpyridinu se rozpustí v THF, ochladí na -78 °C, smíchá s 37 ml Zerc-BuLi (1,5M v pentanu, 55,5 mmol) a tmavě zelená směs se pomalu ohřeje až na -20 °C. Po přidání trimethylesteru kyseliny borité (12 ml, 105,6 mol) se směs ohřeje na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Po přidání zředěné kyseliny chlorovodíkové až do pH 6 se roztok koncentruje na rotační odparce a extrahuje směsí chloroform/isopropanol (3/1).
Organická fáze se suší a koncentruje. Získá se 4,3 g (65 %) oranžové pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem); m/z = 309 (M + 57).
Syntéza aromatických halogenidů obecného vzorce III a VII
-22CZ 301923 B6
Obecný pracovní postup pro syntézu sloučenin obecného vzorce VII pomocí thionylchloridu:
2.5 mmol kyseliny obecného vzorce X se se 3 ml thionylchloridu 4 h zahřívá k varu pod zpětným 5 chladičem a následně koncentruje. Surový reakční produkt se dvakrát koevaporuje pomocí toluenu, vloží do 12,5 ml dichlormethanu a smíchá se se 3 mmol aminu NHR(3)R(4) a 5,5 mmol triethylaminu. Směs se míchá přes noc, promyje roztokem NaHCO3, suší a koncentruje. Získá se
1.5 až 2,5 mmol požadovaného amidu IH, který se může použít bez dalšího čištění.
Příklady amidů III podle obecného pracovního postupu
| Sloučenina | Struktura 1 | itota (ÉS+): m/z = |
| 4 | φγΝ Br O 1 | (C1+); 270 (M+1) |
| 5 | YíO | 325 (M+1) |
| 6 | Ά...........Γ Br O 1 | 271 (M+1) |
| 7 | Br O 1 | 271 (M+1) |
| 8 | Br O F | 327 (M+1) |
| 9 | Ol h Cl O ‘ | 227 (M+1) |
-23CZ 301923 B6
| 10 | A | AyF | 283 | (M+1) | |
| H | I | ||||
| l Cl | II o | I F | |||
| 11 | 272 | (M+1), 228 (M-43) | |||
| y Br | H | ||||
| Ύ O | |||||
| 12 | iíA | AVf | 328 | (M+1), 284 (M-43) | |
| H | f T | ||||
| ft | Z' | ||||
| I Br | II o | I F |
Ester VII se syntetizuje způsoby známými z literatury, částečně se připraví z kyselin X pomocí esterifikace dle běžných laboratorních způsobů.
Esterhalogenidy VII
| Sloučenina | Struktura | Hmota (ES+); m/z = | |
| 13 | methylester kyseliny 2 - bromben zoové | komerčně dostupná | |
| 14 | íG? | 217 (M+1) | |
| .OMe | |||
| I Br | fl O | ||
| 14 | 244 (M+1) | ||
| V | °E‘ | ||
| Br | II 0 |
Příprava biarylů pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace ke sloučeninám obecných vzorců IV (schéma 1) a VIII (schéma 2)
Obecný pracovní postup:
K 1,2-dimethoxyethanu (lOml/mmol bromidu III nebo VII) zaplynovanému argonem se přidá 0,05 eq. tetrakis-trifenyl-fosfin-palladia a 1 eq. příslušného bromidu III nebo VII. Po 10 min se přidá 1,5 eq. příslušné kyseliny boronové a nakonec 2 eq. 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se 18 h zahřívá za argonové atmosféry kvaru pod zpětným chladičem, ochladí se a zředí se methylenchloridem. Směs se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší pomocí síranu sodného, koncentruje a chromatograficky čistí. Při čištění pomocí RP-HPLC se izolují bazické sloučeniny jako trifluoracetáty.
-24CZ 301923 B6
Příklady bisarylů obecného vzorce VIII
Methylester kyseliny 3-[2-(rerc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]pyrazin-2-karboxylové (Sloučenina 15)
107 ml 1,2-dimethoxyethanu se zaplynuje argonem a přidá se 597 mg (0,51 mmol) Pd(PPh3)4 a 2,24 g (10,3 mmol) methylesteru kyseliny 3-brompyrazin-2-karboxylové. Po 10 minutách se přidá 3,9 g (15,45 mmol) kyseliny 2-(/erc-butoxykarbonylaminomethyl)fenylboronové a nakonec 10,7 ml 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se za argonu 18 h zahřívá k varu pod zpětným io chladičem, po ochlazení se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organické fáze se suší, koncentrují a chromatograficky čistí na silikagelu. Získá se 661 mg (19 %) viskózního oleje.
MS(ES+): m/z = 344 (M + 1), 288 (M - 55).
‘H-NMR (CDCb): δ = 8,78 (IH, d, J = 2,4 Hz); 8,67 (IH, d, J = 2,4 Hz); 7,54 až 7,14 (4H, m); 5,11 (IH, široký s); 4,22 (2H, d, J - 5,9 Hz); 3,79 (3H, s); 1,38 (9H, s).
Ethylester kyseliny 3-[2-(ferc-butoxykarbony laminomethy l)fenyl]pyridin-2-karboxy lové (Sloučenina 16)
150 ml 1,2-dimethoxyethanu se zaplynuje argonem a přidá se 874 mg (0,75 mmol) Pd(PPh3)4 a 3,45 g (15 mmol) ethylesteru kyseliny 3-brompyridin-2-karboxylové. Po 10 minutách se přidá 5,53 g (22,5 mmol) kyseliny 2-(Ztjrc-butoxykarbonylaminomethyl)fenylboronové a nakonec 15 ml 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se za argonu 18 h zahřívá kvaru pod zpětným chladičem, po ochlazení se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organické fáze se suší, koncentrují a chromatograficky čistí na silikagelu. Získá se 3,4 g (66 %) viskózního oleje.
MS(ES+): m/z = 357 (M+ 1)
-25CZ 301923 B6
Methylester kyseliny 2-[3- <Zerc-butoxykarbonvlaminomethyl)pyridin^l-yl]benzoové (Sloučenina 17)
ml 1,2-dimethoxyethanu se zaplynuje argonem a přidá se 230 mg (0,2 mmol) Pd(PPh3)4 5 a 0,86 g (4 mmol) methylesteru kyseliny 2-brombenzoové. Po 10 minutách se přidá 1,51 g (6 mmol) kyseliny 3-(/erc-butoxykarbonylaminomethyl)pyridin—4—boronové a nakonec 4 ml 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se za argonu 13 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organické fáze se suší, koncentrují a chromatograficky čistí na silikagelu. Získá se 1,15 g (84 %) viskózního světle žlutého oleje.
MS(ES+): m/z = 343 (M+l) 'H-NMR (CDC13): δ = 8,65 (IH, s); 8,54 (IH, d, J = 4,8 Hz); 8,05 (IH, d, J = 7,7 Hz); 7,70 až 7,43 (2H, m); 7,20 (IH, d, J = 7,7 Hz); 7,02 (IH, d, J = 4,8 Hz); 4,81 (IH, širokýs, NH); 4,20 (IH, dd, J = 14,7, 5,5 Hz); 4,05 (IH, dd, J = 14,7, 5,5 Hz); 3,69 (3H, s, Me); 1,38 (9H, s).
Bisaryly obecného vzorce IV (podle metody A)
Podle výše uvedeného obecného pracovního postupu se syntetizují následující příklady:
| Příklad | Struktura | Hmota (ES+): m/z = |
| 1 | 404 (M+1). 348 (M-55), 304 (M-99) | |
| 2 | 432 (M+1) | |
| 3 | -77......r | 397 (M+1) |
-26CZ 301923 B6
| 4 1 | , p X0 | 454 (M+1) |
| 5 | H u | 397 (M+1) |
| 6 | , s AVAf T | 454 (M+1) |
| 7 | O 1 XA H u | 399 (M+1), 299 (M-99) |
| 8 | 455 (M+1) | |
| 9 | 398 (M+1) |
Hydrolýza bisarylů Vílí na kyseliny obecného vzorce IX (schéma 2)
Obecný pracovní postup:
eq. esteru Vlil se rozpustí v methanol/THF (3/1, 5 ml/mmol) a smíchá se se 2 eq. 1M roztoku LiOH a míchá se přes noc při pokojové teplotě. Následně se roztok zředí vodou a roztokem KHSO4 se upraví pH na 3. Směs se vícekrát extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší a koncentruje.
-27CZ 301923 B6
Podle tohoto postupu se připraví více příkladů:
| Sloučenina | Struktura | ífcuota (ES+) m/z = |
| 18 | íí> H M | 330 (M+1), 274 (M-55) |
| 19 | xW H M | 329 (M+1), 273 (M-55) |
| 20 | N | 329 (M+1) ES-; 327 (M-1) |
Syntézy amidu IV pomocí amidové kopulace s kyselinami IX (schéma 2)
Obecný pracovní postup pro amidovou kopulaci:
eq. kyseliny IX se rozpustí v dichlormethanu (20 ml/mmol) a smíchá se se 2 eq. triethylaminu, 1,2 eq. EDC, 0,2 eq. DMAP a 1,2 eq. příslušného aminu NHR(3)R(4) a směs se míchá přes noc pri pokojové teplotě. Reakění roztok se promyje vodou a čistí pomocí RP-HPLC. Bazické io sloučeniny se izolují jako trifluoracetáty.
-28CZ 301923 B6
Podle tohoto postupu se syntetizují následující příklady:
| Příklad | Struktura | Hmota (ES+): m/z = |
| 10 | O a ,v,A! o | 482 (M+1) |
| 11 | ° cAnh2 | 442 (M+1) |
| 12 | 435 (M+i), 379 (M-55), 335 (M-99) | |
| 13 | AA«5y^o H u | 433 (M+1 j |
| 14 | , o 9>x> xx^y | 419 (M+1) |
-29CZ 301923 B6
| 15 | 382 (M+1) | |
| 16 | r Ay | 386 (M+1) |
| 17 | ijAl QH | 386 (M+1) |
Odštěpení Boc-chránicí skupiny na aminy V (schéma 1 a 2)
Obecný pracovní postup:
eq. N-Boc-sloučeniny se rozpustí v dichlormethanu/kyselině trifluoroctové (3/1, 10 ml/mmol) a míchá se 3 h pri pokojové teplotě. Následně se koncentruje na rotační odparce a koevaporuje pomocí toluenu. Aminy V se použijí pro další reakce bez dalšího čištění. Všechny sloučeniny jsou charakterizovány pomocí hmotové spektrometrie.
Reakce aminu V s různými sloučeninami na konečné sloučeniny I
Obecný pracovní postup pro reakci na karbamáty obecného vzorce I
I eq. aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 ml/mmol) a smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. pri použití trifluoracetátu) triethylaminu a 1,2 eq. sukcinimidylkarbonátu (nebo dle volby příslušného chlorformiátu) a míchá se přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a, je-li to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
-30CZ 301923 B6
Příklad 18
Benzylester kyseliny {2-[2-(3-methylbutylkarbamoyl)pyridin-3-yl]benzylJkarbaminové
mg (0,15 mmol) (3-methylbutyl)amidu kyseliny 3-(2-aminomethylfenyl)pyridin-2-karboxylové se rozpustí ve 3 ml suchého dichlormethanu, smíchá se se 17 mg (0,17 mmol) triethylaminu a 41 mg (0,17 mmol) benzyloxykarbonyloxysukcinimidu. Po 18 h reakční doby se zředí 20 ml dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem NaHCCb a organická fáze se suší a koncentruje. Po čištění pomocí RP-HPLC se získá 60 mg (73 %) bezbarvé látky ve formě jejího trifluoracetátu.
MS(ES+): m/z = 432 (M + 1) 'H-NMR (CDClj): δ = 8,57 (IH, dd, J= 4,8, 1,5 Hz); 7,96 (IH, široký s); 7,60 (IH, d, J = 7,7 Hz); 7,47 až 7,26 (9H, m); 7,02 (IH, m); 5,73 (1H, široký s); 4,98 (2H, s); 4,27 (IH, dd, J = 14,0,6,6 Hz); 3,98 (IH, dd, J = 14,0,3,7 Hz); 3,27 (2H, m); 1,58 (IH, m); 1,40 (IH, m); 0,86 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Další příklady, které se připraví podle pracovního postupu:
| Příklad | Struktura | Hmota (ES+) - m/z = |
| 19 | 481 (M+1) |
-31 CZ 301923 B6
| 20 | θΛ0Χ^ | A, 0° | 489 (M+1) |
| 21 | ίΡΐ H nA Ó° ' | 482 (M+1) | |
| 22 | (A | CXaXí 0° | 465 (M+1) |
| 23 | ιΓ^Λτ | (W '0° | 430 (M+1) |
| 24 | a.a_£ Ό | 430 (M+1) | |
| 25 | Ξ O ÁAf | An OH UlA A | 430 (M+1) |
| 26 | U H | Aw ó° AA | 432 (M+1) |
-32CZ 301923 B6
| 27 | OY«j^fF oAo50 ' | 502 (M+1) |
| 28 | líA H ítM | 432 (M+1) |
| 29 | Ol h jTXf a7 a, ° ' | 488 (M+1) |
| 30 | , vV~~Y% cM A ° u | 482 (M+1) |
| 31 | , o 9aa« .A:Aa A | 490 (M+1) |
| 32 | líA H QjOn->0 0 O-^ | 483 (M+1) |
| 33 | . 0 Ογ*^ ď”A’υ ° N | 430 (M+1) |
-33CZ 301923 B6
| 34 | , 0 | 481 (M+1) |
| 53 | 481 (M+1) |
Obecný pracovní postup pro reakci na amidy obecného vzorce I
A) 1 eq. aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 ml/mmol), smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. 5 při použití trifluoracetátu) diisopropylethylaminu a 1,2 eq. chloridu kyseliny a míchá pres noc.
Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a, pokud je to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
B) 1 eq. aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 ml/mmol), smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. io při použití trifluoracetátu) diisopropylethylaminu, 1,2 eq. kyseliny a 1,2 eq. TFFH a míchá přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a, pokud je to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
Příklad 35 cyklopropyl methy lamid ky sel iny 3- {2-(/?)-[(3-feny 1 butyry lam i no)methy 1] feny 1} pyrid i n-2karboxylové
1 00 mg (0,35 mmol) cyklopropylmethylamidu kyseliny 3-(2-aminomethylfenyl)pyridin-2-karboxylové se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu, smíchá se se 44 mg (0,43 mmol) diisopropylethylaminu, 70 mg (0,43 mmol) kyseliny (/í)-3-fenylmáselné a 114 mg (0,43 mmol) TFFH a míchá pres noc. Směs se zředí 20 ml dichlormethanu a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a čistí pomocí RP-HPLC. Izoluje se 150 mg (77 %) sloučeniny ve formě jejího trifluoracetátu.
MS(ES+): m/z = 428 (M + 1)
-34CZ 301923 B6
Další příklady podle pracovního postupu A nebo B:
| Příklad | Struktura | Hmota (ES+); m/z - |
| 36 | 481 (M+1) | |
| 37 | 481 (M+1) | |
| 38 | CX N | 495 (M+1) |
| 39 | ‘Ovgrí- | 489 (M+1) |
| 40 | = 9W». ,-χύαχ v | 489 (M+1) |
-35CZ 301923 B6
| 41 | γ | 503 (M+1) |
| 42 | w^řa, | 482 (M+1) |
| 43 | 482 (M+1) | |
| 44 | 496 (M+1) | |
| 45 | 0 Cu^y n^oy Racemal | 497 (M+1) |
| 46 | 464 (M+1) | |
| 47 | , f Q?·^ χΜπΟ ° Racernat | 446 (M+1) |
-36CZ 301923 B6
| 48 | Q <Y οΆ | « Qva^ ' | Í67(M+1) |
| AN/\X o | |||
| H T| j | |||
| 49 | CA | 479 (M+1) | |
| 50 | AA | tXxXf *Ó° | 502 (M+1) |
| 51 | ó | 502 (M+1) | |
| 52 | T | £XMprF -νΆ° h u | 503 (M+1) |
| 53 | 1 A a R M | 482 (M+1) |
-37CZ 301923 B6
| 54 | Ύ | α U Ν | rrX 0 | 446 (Μ+1) | |
| 55 | Ο | γΒ^Δ 0 | 484 (Μ+1) | ||
| F Uxjt | Ύί | ||||
| k Ν | |||||
| 56 | c | Αι | Ι4 | 535 (Μ+1) | |
| TWL· | YV | 'Ό | |||
| Μ Ν | |||||
| 57 | α | Α-υα | 535 (Μ+1) | ||
| F k^Jk | Ar | υ° | |||
| 59 | Α | 497 (Μ+1) | |||
| LA | Α/ι | ||||
| Ai | λα | Αι | |||
| FJU | Α | ||||
| 60 | Αχ | W | 549 (Μ+1) | ||
| X rr | Άγ | ΧνΝ'χχΑ) ν%0 V | |||
| u | Μ | ||||
| 61 | <Ά | 462 (Μ+1) | |||
| σΥΊ | Μ | ||||
| X/. | Ύ | xS | Ο | ||
| Μ |
-38CZ 301923 B6
| 62 | 498 (M+1) | |
| 63 | 549 (M+1) | |
| 64 | 513 (M+1) | |
| 65 | rj^N OH | 466 (M+1) |
| 66 | 502 (M+1) | |
| 67 | [fA h ?H o | 432 (M+1) |
Farmakologické testy
Lidské kanály Kvl.5 se exprimují v oocytech Xenopus. Proto se nejprve izolují a defolikulují oocyty z Xenopus laevis. Následně se do těchto oocytů injikuje RNA kódující Kvl.5 syntetizovaná in vitro. Po 1 až 7 dnech exprese Kvl .5-proteinu se na oocytech měří proudy Kvl .5 pomocí techniky dvou mikroelektrodových napěťových svorek. Kanály Kvl.5 se přitom zpravidla aktivují 500 ms trvajícími napěťovými skoky na 0 mV a 40 mV. Lázeň se proplachuje roztokem
-39CZ 301923 B6 následujícího složení: NaCl 96 mmol, KC1 2 mmol, CaCI2 1,8 mmol, MgCl2 1 mmol, HEPES 5 mmol (titrovaný NaOH na pH 7,4). Tyto pokusy se provedou pri pokojové teplotě. Pro získání dat a analýzu se použije: zesilovač Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) a MacLab D/A-měnič a software (ADInstruments, Castle Hill, Austrálie). Látky podle vynálezu se testují, tím že se v různých koncentracích přidávají do roztoku lázně. Účinky látek se počítají jako procentuální inhibice kontrolního proudu KvL5, který se získá, pokud se do roztoku nepřidá žádná látka. Data se následně extrapolují pomocí H i Novy rovnice, ke stanovení inhibičních koncentrací IC50 aktuální látky.
Tímto způsobem se pro následně uvedené sloučeniny zjistí následující hodnoty IC50·
| Příklad | IC50 [ μτηοΐ ] | Příklad | IC50 [pmol] | Příklad | 1C5O [pmol] | Příklad | XC50 [μπιοί] |
| 1 | 10 | Δ | 10 | 3 | <100 | 4 | <100 |
| 5 | <100 | 6 | <100 | 7 | <100 | 8 | <100 |
| 9 | <100 | 10 | inakt. | 11 | inakt. | 12 | <100 |
| 18 | 2,6 | 19 | 0, 6 | 20 | 1,2 | 21 | 2 |
| 22 | 0, 6 | 23 | 0,4 | 24 | 2,5 | 25 | 2,5 |
| 26 | <100 | 27 | 9 | 28 | 9 | 29 | 7,6 |
| 30 | 10 | 31 | <100 | 32 | 10 | 33 | 1,7 |
| 34 | 4,7 | 35 | 0,4 | 36 | <100 | 37 | <100 |
| 38 | 5,6 | 39 | <100 | 40 | <100 | 41 | <100 |
| 42 | <100 | 43 | <100 | 44 | 6,7 | 45 | 0,5 |
| 46 | 2,7 | 47 | 3,1 | 48 | 2,4 | 49 | 0,9 |
| 50 | 10 | 51 | <100 | 52 | 10 | 53 | inakt- |
| 54 | <100 | 55 | 3,8 | 56 | 6,1 | 57 | 10 |
| 58 | 0,7 | 59 | 3,2 | 60 | 3,1 | 61 | 1,7 |
| 62 | 1,8 | 63 | 1,3 | 64 | 0,9 | 65 | <100 |
| 66 | <100 | 67 | <100 |
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Or/Ao-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík obecného vzorce IR(3) (i), ve kterémAI, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH io nebo CR(5), přičemž alespoň jedna z těchto skupin znamená atom dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH,R( 1) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) nebo C(S)NR(12)R(13);R(9), R(10), R(11) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,20 přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15) neboSO2-methy lovou skupinu;R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů,25 skupinu CF3, C2F5, CH2F, CHF2, OR(15), SOr-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová sku30 pina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 435 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo40 fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3,-41 CZ 301923 B6NO:, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1,2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dímethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;R(13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;R(3) znamená skupinu CyH2y-R( 16); y znamená 0, 1,2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo SO2-methylovou skupinu;R( 16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methyIsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3-či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- Či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dímethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;neboR(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);R( 18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kdeR(16) nabývá významů uvedených výše;z znamená 0, 1, 2 nebo 3;-42CZ 301923 B6R(19) znamená skupinu COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylová kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyio skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethy lam inoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methyl sulfonylaminoskup iny; v znamená 0, 1, 2 nebo 3;15 w znamená 0, 1,2 nebo 3;R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;20 R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4 nebo 5 uhlíkových atomů;R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;25 neboR(3) a R(4) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -O-, -S-, -NH-, -N(methyl)- nebo -N(benzyl)-;30 R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3,NO2, CN, COO-methy lovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu, přičemž v případě, že35 významu skupiny CR(5) nabývá více skupin Al až A8, jsou zbytky R(5) definovány nezávisle jeden na druhém;R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,2 nebo 3 uhlíkové atomy;neboR(30) a R(31) společně znamenají atom kyslíku nebo řetězec 2 methylenových skupin,45 přičemž heteroaromatickou skupinou obsahující dusík jsou 1-, 2-, 3-pyrrolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo 5-ylová,1.2.4- triazol-l-, -3- nebo 5-ylová, 1- nebo 5-tetrazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová, 1,2,3-oxadiazoM- nebo 5-ylová, l,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová,1.3.4- oxadÍazol-2-ylová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 3-, 4- nebo 5-isothtazol50 ylová, 1,3,4-thiadiazol-2-nebo-5-ylová, 1,2,4-thiadiazol-3-nebo-5-ylová, 1,2,3-thiadiazol4— nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová, 3- nebo4- pyridazinylová, pyrazinylová, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4- nebo5- benzimidazolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo55 8-chinazolinylová, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo-43CZ 301923 B68-chinoxalinylová, 1-, 4-, 5- 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina, nebo odpovídající N-oxidy těchto skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli,
- 2. Or/Ao-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeAl, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH io nebo CR(5), přičemž alespoň jedna z těchto skupin znamená atom dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH;R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) nebo C(O)NR(12)R(13);15 R(9), R(10), R(11) a R( 12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15);R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromaíická skupina obsahující dusík nesubstituované nebojsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN,30 COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;35 R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze sku40 piny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3,NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1,2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methyIsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;R(13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo50 skupinu CF3;-44CZ 301923 B6R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16); y znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,5 přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo SOi-methylovou skupinu;R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, io OR(17), SO2-methy lovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované15 1,2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonyl20 aminoskupiny;R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridy lovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované l, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3} OCF3, NO2, CN, COOmethylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsa30 hující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethy lam inoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;neboR(3) znamená skupinu CHR( 18)R( 19);R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde40 R( 16) nabývá významů uvedených výše;z znamená 0,1, 2 nebo 3;45 R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu,50 přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2> OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethy lam inoskupiny, sulfa55 moylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;-45 CZ 301923 B6 v znamená 0, 1,2 nebo 3;w znamená 0, 1, 2 nebo 3;R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2,3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, 15 NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;20 R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující l, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;nebo25 R(30) a R(31) společně znamenají řetězec 2 methylenových skupin, přičemž heteroaromatickou skupinou obsahující dusík jsou 1-, 2-, 3-pyrrolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová, I-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo 5-ylová,1.2.4- triazol-l-, -3- nebo 5-ylová, 1- nebo 5-tetrazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 3-,30 4- nebo 5-isoxazolylová, 1,2,3-oxadiazol-^l- nebo 5-ylová, l,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová,1.3.4— oxadiazol-2-yIová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 3-, 4— nebo 5-ísothiazolylová, 1,3,4-thiadiazol-2-nebo-5-ylová, 1,2,4-thiadiazoI-3- nebo -5-ylová, 1,2,3-thiadiazoI4- nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová, 3- nebo 4-pyridazinylová, pyrazinylová, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4- nebo35 5-benzimidazolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyIová, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalínylová, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina, nebo odpovídající N-oxidy těchto skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. CWAo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle nároku 2 obecného vzorce I, s tím omezením, žeAl, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna a nejvýše dvě tyto skupiny znamenají atomy dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH.50 4. Ο/Λσ-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kdeAl, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna a nejvýše dvě tyto skupiny znamenají atomy dusíku55 a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH;-46CZ 301923 B6R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), nebo C(O)NR(12)R(13);R(9), R(10), R( 11) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R( 14) znamená skupinu OR( 15);R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu, ťurylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebojsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methyIsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující l, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;R(13) znamená atom vodíku;R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);R( 18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde R(16) nabývá významů definovaných výše z znamená 0, 1, 2 nebo 3;R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxy-47CZ 301923 B6 skupiny obsahující l, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, suIfámoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny; v znamená 0, 1, 2 nebo 3;w znamená 0, l, 2 nebo 3;R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1,2,3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;přičemž heteroaromatickou skupinou obsahující dusík jsou 1-, 2-, 3-pyrrolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová, 1,2,3-triazol-l-, -4— nebo 5—ylová,1.2.4- triazol-l-, -3- nebo 5-ylová, 1- nebo 5-tetrazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 34- nebo 5-isoxazo ly lová, l,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-ylová, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová,1.3.4- oxadiazol-2-ylová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo 5-th iazo ly lová, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová, 1,3,4-thiadiazol-2-nebo-5-ylová, 1,2,4-thiadiazol-3-nebo-5-ylová, 1,2,3-thiadiazol4- nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová, 3- nebo
- 4- pyridazinyIová, pyrazinylová, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indoIylová, 1-, 2-, 4- nebo
- 5- benzimidazolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolyIová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-i soch inoly lová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylová, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinyIová, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina, nebo odpovídající N-oxidy těchto skupin.5. OíAo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kdeAl, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž nejméně jedna a nejvýše dvě tyto skupiny znamenají atomy dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH,R(1) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), nebo C(O)NR(12)R(13);R(9), R(10), R(11) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující l, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík,-48CZ 301923 B6 přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebojsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN,5 COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2í OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methyl sul fonylaminoskupiny;io R( 13) znamená atom vodíku;R(2) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;R(3) znamená skupinu CyH2y-R(l6);y znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17);20 R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(17), SOz-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, nafty lovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík,25 přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo30 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylam inoskupiny;R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,3,4 nebo 5 uhlíkových35 atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinuCF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4—pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru,40 atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH,50 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující1,2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoyíovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;-49CZ 301923 B6R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;přičemž heteroaromatickou skupinou obsahující dusík jsou 1-, 2-, 3-pyrrolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová, 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo 5-ylová,5 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo 5-ylová, 1- nebo 5-tetrazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 3-,4- nebo 5-isoxazolylová, 1,2,3~oxadiazol_4— nebo 5-ylová, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová,1,3,4-oxadiazol-2-ylová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová, 1,3,4—thiadiazol-2-nebo-5-ylová, 1,2,4-thiadiazo 1-3-nebo-5-ylová, 1,2,3-thiadiazoI4— nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová, 3- nebo io 4-pyridazinylová, pyrazinylová, 1- 2-, 3- 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4- nebo5- benzimidazolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová, 2- 3-, 4-, 5-, 6~, 7- nebo 8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-i soch inoly lová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylová, 3-, 4-, 5- 6-, 7- nebo 8-cinnofinylová, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová, 1-, 4—, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina, nebo odpovídající N-oxidy15 těchto skupin.
- 6. OřAo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle nároku 5 obecného vzorce I, s tím omezením, že20 A4 znamená atom dusíku; aAl, A2, A3, A5, A6, A
- 7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň pět těchto skupin znamená skupiny CH.25 7. Qrřáo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle nároku 6 obecného vzorce I, kdeR(l) znamená skupinu C(O)PR(9), SO2R(10), COR(11) nebo C(O)NR(12)R(13);30 R(9), R( 10), R( 11) a R( 12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R( 14);x znamená 0, 1, 2 nebo 3;R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cyklo35 alkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru,40 atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1,2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;R(13) znamená atom vodíku;45 R(2) znamená atom vodíku;R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);y znamená 0, 1 nebo 2,R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,-50CZ 301923 B6 přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;R(4) znamená atom vodíku;R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, CN, COO-methy lovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1,10 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu.
- 8. Or/Ao—substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle nároku 7 obecného vzor15 ce I, kdeR(l) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(11);R(9) a R(11) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);x znamená 0, 1, 2 nebo 3;R(14) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná l nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;R(2) znamená atom vodíku;R(3) znamená skupinu CyH2y-R( 16);35 y znamená 0, 1 nebo 2,R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituovaná nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;R(4) znamená atom vodíku;R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku.
- 9. OíAo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho či více nároků 1 až 8 obecného vzorce 1, ajejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčivo.-51 CZ 301923 B6
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné tv/Ao-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho Či více nároků 1 až 8 obecného vzorce I, nebo/ajejí farmaceuticky přijatelné soli jako účinnou látku, společné s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami a popřípadě ještě jednou či5 více jinými farmakologíckými účinnými látkami.
- 11. Použití or/Ao-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho či více nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo/ajejí farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva s blokujícím působením na K -kanály pro léčení a prevenci onemocnění zprostředkovaných K+io kanály.
- 12. Použití or/Ao-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho či více nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci poruch srdečního rytmu, které lze odstranit pomocí prodloužení akčního15 potenciálu.
- 13. Použití orřAo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho či více nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo/ajejí farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci arytmií typu „reentry.
- 14. Použití orřAo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho či více nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo/ajejí farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci supraventrikulámích arytmií.25
- 15. Použití or/Ao-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho či více nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.
- 16. Použití orřAo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho či více30 nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo/ajejí farmaceuticky přijatelné soli kpřípravě léčiva pro ukončení atriální fibrilace nebo atriálního flutteru, tj. kardioverzi.
- 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné orZAo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho či více35 nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i blokátorů IKr-kanáIu, jako účinné látky, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami.
- 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství40 alespoň jedné orřAo-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho či více nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i blokátorů IKs-kanálu, jako účinné látky, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami.45 19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné or/Ao-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík podle jednoho či více nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo/ajejí farmaceuticky přijatelné soli, jakož i betablokátoru, jako účinné látky, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10060807A DE10060807A1 (de) | 2000-12-07 | 2000-12-07 | Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031564A3 CZ20031564A3 (cs) | 2003-09-17 |
| CZ301923B6 true CZ301923B6 (cs) | 2010-07-28 |
Family
ID=7666129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031564A CZ301923B6 (cs) | 2000-12-07 | 2001-11-24 | Ortho-substituované bisarylové slouceniny obsahující dusík a farmaceutické prostredky, které je obsahují |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6794377B2 (cs) |
| EP (1) | EP1341764B1 (cs) |
| JP (1) | JP4445198B2 (cs) |
| KR (1) | KR100815070B1 (cs) |
| CN (1) | CN1237052C (cs) |
| AR (1) | AR033408A1 (cs) |
| AT (1) | ATE297897T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002221892B2 (cs) |
| BR (1) | BR0116005A (cs) |
| CA (1) | CA2436891C (cs) |
| CZ (1) | CZ301923B6 (cs) |
| DE (2) | DE10060807A1 (cs) |
| DK (1) | DK1341764T3 (cs) |
| EE (1) | EE05220B1 (cs) |
| ES (1) | ES2242792T3 (cs) |
| HK (1) | HK1066539A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030448B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302762A3 (cs) |
| IL (2) | IL156312A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004966A (cs) |
| NO (1) | NO325297B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ526294A (cs) |
| PL (1) | PL207057B1 (cs) |
| PT (1) | PT1341764E (cs) |
| RU (1) | RU2275360C2 (cs) |
| SI (1) | SI1341764T1 (cs) |
| SK (1) | SK286056B6 (cs) |
| TW (1) | TWI242005B (cs) |
| WO (1) | WO2002046162A1 (cs) |
| YU (1) | YU40203A (cs) |
| ZA (1) | ZA200303931B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0124938D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124936D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124934D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124933D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124931D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124939D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124941D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DK1474395T3 (da) | 2002-02-12 | 2008-02-11 | Smithkline Beecham Corp | Nicotinamidderivater, der er nyttige som p38-inhibitorer |
| GB0217757D0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0308185D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| DE10341233A1 (de) * | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien |
| US20050054673A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias |
| GB0402143D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| GB0412986D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7569589B2 (en) | 2004-07-29 | 2009-08-04 | Merck & Co., Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US20080051416A1 (en) * | 2004-10-05 | 2008-02-28 | Smithkline Beecham Corporation | Novel Compounds |
| JP2008522978A (ja) * | 2004-12-07 | 2008-07-03 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ３，６−ビシクロライド |
| US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
| GB0512429D0 (en) * | 2005-06-17 | 2005-07-27 | Smithkline Beecham Corp | Novel compound |
| JP4943429B2 (ja) * | 2005-07-22 | 2012-05-30 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カリウムチャネル阻害剤 |
| GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| BRPI0710946A2 (pt) * | 2006-04-27 | 2012-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | inibidores dos canais de Íon task-1 e task-3 |
| GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| WO2011012592A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyrimidone amides as p2x7 modulators |
| GB201105659D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Xention Ltd | Compounds |
| NO3175985T3 (cs) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| CA2862670A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
| EP3263559A1 (en) * | 2013-01-22 | 2018-01-03 | Technische Universität Graz | Lipase inhibitors |
| WO2014183221A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | The Centre For Drug Research And Development | Resveratrol analogs and therapeutic uses thereof |
| US12084472B2 (en) | 2015-12-18 | 2024-09-10 | Ardelyx, Inc. | Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists |
| TWI773657B (zh) | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
| EP3558992A4 (en) * | 2016-12-15 | 2020-12-02 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | TREK CHANNEL ACTIVATOR (K + CHANNELS ASSOCIATED WITH TWIK) |
| CN112074505B (zh) | 2018-03-08 | 2024-04-05 | 因赛特公司 | 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物 |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992016523A1 (en) * | 1991-03-21 | 1992-10-01 | G.D. Searle & Co. | 5-arylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
| WO1998004521A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| WO2001025189A1 (de) * | 1999-10-02 | 2001-04-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 2'-substituierte 1,1'-biphenyl-2-carbonamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| WO2002044137A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Ortho, meta-substituierte bisarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4616002A (en) * | 1984-11-09 | 1986-10-07 | Ciba-Geigy Corporation | Dihydro pyridine compounds, compositions and use |
| DE4430638A1 (de) * | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel |
| US5670504A (en) | 1995-02-23 | 1997-09-23 | Merck & Co. Inc. | 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity |
| US5935945A (en) | 1996-10-31 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia |
| US5969017A (en) | 1996-10-31 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia |
| US6333337B1 (en) * | 1998-01-27 | 2001-12-25 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| EP1082315A1 (en) | 1998-06-05 | 2001-03-14 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| CA2341678C (en) * | 1998-09-01 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
-
2000
- 2000-12-07 DE DE10060807A patent/DE10060807A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-24 MX MXPA03004966A patent/MXPA03004966A/es active IP Right Grant
- 2001-11-24 RU RU2003120080/04A patent/RU2275360C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-24 YU YU40203A patent/YU40203A/sh unknown
- 2001-11-24 EP EP01999558A patent/EP1341764B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-24 HU HU0302762A patent/HUP0302762A3/hu unknown
- 2001-11-24 BR BR0116005-2A patent/BR0116005A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-24 CA CA2436891A patent/CA2436891C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-24 WO PCT/EP2001/013680 patent/WO2002046162A1/de active IP Right Grant
- 2001-11-24 NZ NZ526294A patent/NZ526294A/en unknown
- 2001-11-24 DK DK01999558T patent/DK1341764T3/da active
- 2001-11-24 IL IL15631201A patent/IL156312A0/xx unknown
- 2001-11-24 AT AT01999558T patent/ATE297897T1/de active
- 2001-11-24 ES ES01999558T patent/ES2242792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-24 DE DE50106549T patent/DE50106549D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-24 SI SI200130385T patent/SI1341764T1/xx unknown
- 2001-11-24 PT PT01999558T patent/PT1341764E/pt unknown
- 2001-11-24 KR KR1020037007552A patent/KR100815070B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-24 CN CNB018201814A patent/CN1237052C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-24 EE EEP200300225A patent/EE05220B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-24 AU AU2002221892A patent/AU2002221892B2/en not_active Ceased
- 2001-11-24 PL PL365318A patent/PL207057B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-11-24 JP JP2002547901A patent/JP4445198B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-24 CZ CZ20031564A patent/CZ301923B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-24 SK SK687-2003A patent/SK286056B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-24 AU AU2189202A patent/AU2189202A/xx active Pending
- 2001-12-05 US US10/002,326 patent/US6794377B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 AR ARP010105665A patent/AR033408A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 TW TW090130040A patent/TWI242005B/zh active
-
2003
- 2003-05-21 ZA ZA200303931A patent/ZA200303931B/en unknown
- 2003-06-02 NO NO20032488A patent/NO325297B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 IL IL156312A patent/IL156312A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 HR HR20030448A patent/HRP20030448B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-01 HK HK04109460A patent/HK1066539A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992016523A1 (en) * | 1991-03-21 | 1992-10-01 | G.D. Searle & Co. | 5-arylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
| WO1998004521A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| WO2001025189A1 (de) * | 1999-10-02 | 2001-04-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 2'-substituierte 1,1'-biphenyl-2-carbonamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| WO2002044137A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Ortho, meta-substituierte bisarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301923B6 (cs) | Ortho-substituované bisarylové slouceniny obsahující dusík a farmaceutické prostredky, které je obsahují | |
| AU2002227931B2 (en) | Ortho-substituted and meta-substituted bis-aryl compounds, method for the production thereof, their use as medicament, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US6982279B2 (en) | Arylated furan- and thiophenecarboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111124 |