TW577759B - Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation - Google Patents

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577759 Λ7 B7五、發明説明（，） 本發明首先有關包含生物可分解聚合物或共聚物賦形 劑或其混合物（其在氯仿中之固有粘度為0.5至1.6升/ 10克），及至少一種活性物質之徹囊體或植入體形式的 組成物。本發明更有關包含至少一種生物可分解高分子 量聚合物或共聚物及至少一種水溶性高比表面積活性物 質之徹囊體或植入體形式之組成物。本組成物可在3値 月以上之長時間内均勻一持缠地釋出活性物質。 此等組成物，尤其是徹囊體，主要是用於藥學，然亦 可用於其他領域，尤指農藥（亦即保護植物用）之領域。 在醫藥産物，如類固醇，胜或蛋白質（參考Boswell氏 之美國專利3, 773, 91 9號）及保護植物用之産物中，老早 已知持缅釋放活性成分之組成物的價值。此等配方可呈 徹囊體形式，其中活性成分是摻入例如"丙交酯/乙交 酯共聚物π(以下略為PLGA)之生物分解性聚合物中。 歐洲專利58, 481號所提的"單相”型的PLGA聚合物分子 量相當低，亦即粘度低，可相當穩定或無論在何種場合 下均可不斷釋出活性成分。可參閲歐洲專利21，234號（ 例8.Β. 2之共聚物的特性粘度為0.5升/10克），歐洲專 利5 2 , 5 1 0號（在活體中測得共聚物在六氟異丙醇H F I Ρ中 之粘度為0. 38升/10克）及歐洲專利26 ,599’（舉例i聚 合物粘度為0.12至0.20升/10克，申請專利範圍中所述 之聚合物粘度為0.08至0.3G升/10克）。 值得注意的是仍在申請專利中之歐洲專利5 8，4 8 1號中 之相反說詞是該專利申請者之主要申請專利範圍局限於 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標苹（ CNS )八4规格（210X297公飨） 577759 經满部中央標準而M.T.消费合作社印別水 A7 B7五、發明説明（> ) 低粘度（0.3或0.5升/10克以下）的聚合物，按該申請者 認為這是唯一可釋放單相型者。 若釋放時間欲更長，例如大於一個月，則有更複雜的 問題出現，解決方法例如歐洲專利0，3 0 2，5 8 2號採用混合 由不同粘度之聚合物所製之數種類型的徹囊體。 如今本案申請者剛之發現某些高粘度聚合物適合製備 長期持缠釋放活性成分之組成物。我們亦發現利用某些 聚合物所製之組成物具有很長期的單相釋放曲線，而無 零釋出之起始期（無活性期）。具體而言，本案所用的聚 合物在三氛甲烷（氣仿）中之固有粘度較佳為至少0.5升 /10克，尤佳為0.6或0.7升/10克。但原則上，此等聚 合物在三氯甲烷中之固有粘度不超過1.6升/10克，可 可低於1 · 4或1 . 2升/ 1 0克。此等聚合物P L G A中丙交酯/ 乙交酯之比較佳為40/60至90/ 10,尤佳為75/25。 本發明之聚合物可用常法製得，尤其是由丙交酯或乙 交酯開環而得，例如參閲美國專利3,7 7 3, 9 1 9號。 本發明亦可採用不同高粘度的聚合物之混合物，但較 佳為採用只含一種聚合物或共聚物之組成物。 因此，本發明首先有關撤囊體或植入體形式之組成物 ，包含固有粘度為0.5至1.6升/10克（三氣甲烷）之生物 可分解聚合物或共聚物或其混合物；賦形體，及活性成 分或混合物；本徹囊體或植入體能持缠釋放活性物質或 其混合物至少一個月，較佳為至少2個月及尤佳為至少 3個月。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公筇） 577759 A7 B7 經沪部中央標準局只.T-消费合竹.社印繁 五、發明説明㈠） 亦可瞭解的是徹囊體包含徹球體，微粒體，毫徹囊體 ,毫撤球體或毫徹粒體。聚合物俗指均聚物或共聚物或 其混合物。最後，活性物質指活性成分，其鹽，其前身 或此等化合物之任何混合物。 可用於本發明組成物之活性物質的鹽類尤指得自有機 酸，如醋酸，蘋果酸，酒石酸，草酸，富馬酸，檸樣酸 ，硬脂酸，雙羥萘酸，甲磺酸或對-甲苯磺酸；或無機 酸，如氫氯酸，硫酸，磷酸-或氫溴酸。較佳為採用得 自例如醋酸進行鹽化成為陽離子形式之水溶性産物。但 亦可採用如前述之雙羥萘酸鹽之不溶性發。 具體而言，本發明有關包含生物可分解聚合物或共聚 物賦形體或此等賦形體之混合物，及活性物質或活性物 質之混合物的徹囊體或植入片形式之組成物，本徹囊體 或植入體能依實質上單相釋放曲線在長達3個月以上的 長時間内持缠釋放活性物質或活性物質混合物；本組成 物之待徽是-呈徹囊體形式時， •聚合物或共聚物之粘度為0.7至1.6升/10克（三氣甲 烷）之間，且製備徹囊體時並不包含任何微囊體之熔 合步驟， •或聚合物或共聚物的粘度為0.5至1.6升/ 10克（三氛 甲院），且本聚合物或共聚物具有親水性； -呈植入片形式時，聚合物或共聚物之粘度為0.5至1.6 升/ 10克（三氣甲烷） 依本發明較佳為聚合物或共聚物粘度至少為0. 9升/ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標苹（CNS ) /\4規格（210X_29"7公趟） 577759 Λ7 經濟部中央標窣局θ Η消费合竹衫印來 B7五、發明説明（4 ) 10克（三氛甲烷）。 用於本發明之聚合物或共聚物尤指得自乳酸，乙醇酸 ，檸樣酸或蘋果酸者，或其他生物相容聚合物，像聚->8-羥丁酸，聚原酸酯，聚原碩酸酯，聚氰丙酸酯， 如聚三甲撐或四甲撐草酸酯之聚烷撐草酸酯，聚胺基酸 等；亦可為PLGA共聚物，聚苯乙烯，聚甲基丙烯酸，甲 基丙烯酸/丙烯酸共聚物，聚胺基酸，順丁烯二酐聚合 物，乙基纖維素，硝基纖維素，乙醯纖維素等。所有此 等聚合物或共聚物可單獨或混合使用。一般而言，PLGA 包含40至90 %的丙交酯及10至60 %乙交酯。較佳為採用 D，L-PLGA,尤佳為採用由70至80% D，L-丙交酯及20至 30%乙交酯所製之D,L-PLGA,持別適用於本發明的是由 1),1^丙交酯及25%乙交酯所合成之PLGA。 另一恃佳之本發明所用聚合物為得自L-丙交酯及乙交 酯之L-PLGA。和同粘度之D,L-PLGA[：b較起來，L-PLGA之 釋放速率較慢，可為高粘度D,L-PLGA之替代物。 一般而言，較佳為聚合物或共聚物具有親水性。因此 ，通常較佳為由例如月桂酯型之疏水引發劑開環而得之 PLGA,及由例如乳酸或乙醇酸型之親水引發劑開環而得 之 PLGA0 親水性聚合物或共聚物乃指末端具有極性基如酸官能 基之聚合物或共聚物，反之疏水性聚合物或共聚物則指 末端具有疏水基如脂族鏈之聚合物或共聚物。 酸值乃中和1克聚合物中之自由酸度所需之氫氧化鉀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公浼） 577759 A7 B7 五、發明説明（广） 之高當量數，其和聚合物和共聚物之親水性或疏水性最 有關連。由於單體的特性使得聚合物或共聚物之末端具 自由酸官能基，並可測定其酸值。若聚合物之酸值低於 1 ,則視為呈疏水性，若酸值至少為1 ,則視為呈親水性。 一般而言，本案申請者發現親水聚合物之釋放曲線較 佳。因此，用於本發明之聚合物的酸值至少為1,或較 佳為至少1.2,尤佳為至少1.5或甚至2。 依本發明微囊體之核心荷量（亦即囊封之純肽）通常佔 微囊體全重量的0至20 %,較佳為2至15%。在”雷公 藤紅素醋酸鹽（triptorelin acetate) ”之場合下，荷量 較佳為少於等於10%,尤佳為4至8%,而釋放時間為 約3個月，在蘭雷呔醋酸鹽之場合，荷量較佳為10至 20%。 在植入體之場合，核心荷量通常為0至3 0 %，較佳為 1 5 至 2 5 % 〇 囊封（encapsulation)步驟可為所謂的凝聚 (coacervation)步驟，例如記載於美國專利3,773,919 號或歐洲專利52,510號。 經濟部中央標準局s,x消贽合竹社印，來 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦可採用所謂的熔融擠壓法，例如記載於歐洲專利 5 8 , 4 8 1號或美國專利5 , 2 2 5，2 0 5號，然後任意使所得産 物依常法研磨成微粒體。 在另一體条中，可採用水溶性活性成分，如肽之水溶 性鹽，例如醋酸鹽。亦可採用可溶性分子之不溶性鹽， 如肽之脂肪酸鹽，例如肽雙羥萘酸鹽（參閲英國專利 本紙張尺度適用中國國家標率（〔，$)八4规格（210/297公飨） 577759 Μ Β7 五、發明説明（b ) 2，2 Ο 9，9 3 7 號）。 利用本發明之聚合物熔融擠壓所得之組成物亦可呈植 入體形式，並直接使用之。 此等植入體較佳的很小，直徑只有1毫米左右，例如 0 · 8至1 . 2毫米，而成為小植入體或徹植入體。此等植入 體之長度為10至35毫米。例如是25毫米左右，此等植入 體之好處是活性成分之劑量低，例如每支只含3毫克雷 公藤紅素醋酸鹽。此等植入體可持鑕釋活性成分長達3 個月。 此外，已發現活性成分之形式亦會影響此産物之擴散 。詳而言之，活性成分可呈結晶或非結晶形，其選擇並 無強制要求。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 歐洲專利申請案7 ϋ 9 , 0 8 5號記載包含聚合物及非晶形 水溶性活性成分之混合物。其中特別強調製備小顆粒 (尺寸小於1 Q毫米）的活性物質之重要性。但該專利申請 案並未發表該顆粒的任何製程，亦未提到活性成分顆粒 的"比表面積（specific surface area) π對於含該顆粒 組成物之釋放曲線的影饗。如今本案申請者，從1986年 起就採用含非晶形活性物質（亦即雷公藤紅素醋酸鹽， 商品名Decapeptyl@3.75mg)之徹囊體（顆粒大小只約 8毫米）。但經發現顆粒大小並非促進釋放期長達3個 月或以上之唯一的有影響性之參數。 原則上，在大多數之場合下（例如D e c a p e p t y 1 ® 3 . 7 5 m g ) ,例如呔或蛋白質之製法，尤其是凍乾法，均可達至非 晶形産物，故無是否具有非晶形之恃性的疑惑。 - 8 - 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS )八4规格（210X 297公势） 577759 A7 經"部中决^工消 ' B7五、發明説明（？） 下列文獻對於此現象有詳實的說明：Hsu, C.C.等氏 ,”藥學研究’· 12(1), 69-77 頁，1995 年；Towns, J.K. 氏，”層析期刊 ’’ A , 7 0 5 ( 1 )， 1 1 5 - 2 7 頁，1 9 9 5 年。 因此，本發明亦有關於含至少一種生物可分解之高分 子量聚合物或共聚物及至少一種水溶性高比表面積之活 性物質的微囊體或植入體形式之組成物。詳而言之，比 表面積大於2米2 /克，較佳為大於3米2 /克；尤佳為 大於5或10米2 /克；最好是大於20米2 /克，甚至大 於30米2 /克。 本發明之組成物中的活性物質較佳為蛋白質或肽。 前述本發明組成物中聚合物之粘度為0.5至1.6升/10克 (三氯甲烷），較佳為0.9至1.6升/10克，尤佳為0.7至 1.3升/10克（三氣甲烷）。PLGA特別適用於本發明。較 佳為PLG Α是得自40至90%丙交酯及10至60%乙交酯·，尤 佳為得自70至80 %丙交酯及20至30 %乙交酯。此外，摻 入徹囊體或植入體中之水溶性活性成分較佳為蛋白質或 肽。 含有高比表面積活性成分之組成物較佳為其中之聚合 物或共聚物具親水性。而且其酸值至少為1 ,較佳為至 少為1.2,尤佳為至少為1.5甚至2.0毫當量氫氧化鉀/ 克聚合物或共聚物。 本發明更提供含高比表面積活性物質之微囊體或植入 體形式之組成物，其特徽為聚合物或共聚物是PLGA，較 佳為由70至80 %丙交酯及20至30%乙交酯之PLGA。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囚家標準（CNS )八4規格（210X 297公趙） 577759 A7 經漪部中央標準局负_1:消贽合作.社印^ B7五、發明説明（ί ) 就所有本發明之組成物而言，摻入撤囊體或植入體中 之活性物質較佳為蛋白質或呔。 和採用低分子量聚合物之配方比較起來，本徹囊體或 植入體能提供單相釋放曲線而較無起始峰（或跳空），故 能持缠釋放活性物質達3個或更長的時間。 換句話說，本案申請者發現含有呔或蛋白質為活性成 分之撤囊體或植入體形式之PLG A組成物只要有至少一 項下列條件符合，均能大幅改善性能： a) 聚合物或共聚物俗PLGA,其在氣仿中的粘度至少0.5, 較佳為至少〇·9升/10克，並且原則上低於1.6升/10克； b) 聚合物或共聚物僳PLGA，得自70至80 %丙交酯及20至 30乙交酯； c) 聚合物或共聚物具親水性，較佳為酸值為至少1,尤 佳為至少1.2,或甚至1.5毫當量氫氣化鉀/克聚合物或 共聚物； d) 活性成分（較佳為肽或蛋白質）具有至2米克，較 佳為至少10米2 /克，尤佳為至少20米2/克或甚至少 30米2 /克之高比表面積； 除此等特性外，亦可用L-PLGA取代D，L-PLGA。 按照目前的知識本案申請者認為只有d)項最重要，但 配合a)，b)或c)項更有利。具體而言d)項可配合a)項單 獨，b)項單獨，c)項單獨，a)及b)項一起，a)及c)項一 起，或a), b)及c)項一起^尤佳為d)項至少配合c)項。 適用於本發明的不同領域之活性物質尤其是蛋白質及 -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T 本紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公楚） 577759 A7 B7 五、發明説明（9 ) 尤酸 ,醋 鹽肽 其雷 或蘭 素指 紅尤 藤 ’ 公鹽 雷其 :或 分肽 成雷 列蘭 下， 自鹽 選酸 可醋 質素 物紅 性藤 活公 ， 雷 版指 經满部中央標準局G工消贽合作、社印緊 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽，歐克雷肽或其鹽（如歐洲專利29 579號中所述者），尤 指歐克雷肽醋酸鹽或雙羥萘酸鹽，具LH-RH活性之化合 物，如雷公藤紅素，高思啉，留普羅啉，布思啉或其鹽 ,LH-RH抗劑，GPIIb/IIIa抗劑，活性同GPII/IIIa抗劑 之化合物，促紅素（E P 0 )或其同条物，各種類型之干擾 素干擾素或-y,生長激素釋放的抑制因子及 其衍生物（如歐洲專利215, 171號中所述者），生長激素 釋放的抑制因子同条物（如美國專利5,552,520號中所逑 者，該專利中亦列出有記載類似藥劑之其他專利，均可 參考之），胰島素，生長激素，生長激素釋放之因子 (GHRF),釋放生長激素之肽（GHRP),表皮生長因子（EGF) ，促黑激素（MSH),促甲狀腺釋放因子（TRH)及其鹽或衍 生物，甲狀腺激素（TSH),促黃體激素（LH),促卵泡成 熟激素（FSH),甲狀旁腺激素（PTH)或其衍生物，溶菌酶 氫氛酸鹽，甲狀旁腺激素相關之呔（PTHrp),人體PTH之 N-末端肽碎片（位置1—34),後葉加壓素或其衍生物， 催産素，降血鈣素，和降血鈣素活性類似之降血鈣素衍 生物，降血鈣素基因相關之肽（CGRP),類似高血糖素之 肽（GLP)，促胃液素，胃泌素釋放肽（GRP),腸促胰液肽 ，腸促胰酶素，膽囊收縮素，血管緊張素，人體胎盤催 乳素，人體絨毛膜促性腺激素（HCG),腦啡肽，腦啡肽 衍生物，群落刺激因子（C S F ),内啡肽，京吐肽，内白 -1 1 - 本紙张尺度適/丨]中國囤家標苹（<：，5)/\4规格（210'/297公飨） 577759 經满部中央標枣局月工消费合竹社印製 A7 B7五、發明説明（、β ) 細胞素，如内白細胞素-2,簇生新，胸腺生長素，胸腺 啉，胸腺液因子（THF),胸腺血清因子（TSF),胸腺血清 因子衍生物，胸腺因子X,腫瘤壞死因子（TNF),蠕動素， 蚕素，或其衍生物（如美國專利5, 552,520號中所述，該 專利亦列出有關蚕素衍生物之其他專利，均可參閲之>, 催乳激素，神經加壓素，達諾呔，雨蛙肽，物質P,尿 激酶，門冬醯胺酶，缓激肽，血管舒緩素，神經成長因 子，血液凝塊因子，聚嘧新B,抗敵素，短杆菌肽，杆 薗肱，蛋白質合成激肽，内皮素抗劑，其鹽或衍生物， 小腸血管活性多肽（VIP),促皮質激素（ACTH)或其碎片 ，血小板衍生之生長因子（PDGF),骨形成蛋白質（BMP) ，腦垂體腺甘酸璟化酶活化多肽（PACAP),神經SfeY(NPY) ，呔YY(PYY),抑胃酸多肽（GIP)及多核甘酸，尤指雙索 尺^((13-1{^)(例如記載於歐洲專利申請案0,300,680號 或法國專利2，6 2 2，5 8 6號者）。 ds-RNA乃和多尿嘌昤核甘酸錯合之多腺苜酸（亦即所 謂之多（A)多（U)或Poly-adenur® )。其他的ds-RNA亦可 用於本發明，尤其是多肌甘酸和多胞甘酸之錯合物（亦 即所謂的多（I)-多（C)),以及在多胞苜酸鏈引入尿嗦昤 核甘酸而改質之類似錯合物（如半球公司出品之Ampligen® ，此等産物之説明可特別參閲歐洲專利申請案）。ds-RNA 可為前述ds-RNA之混合物。此等ds-RNA較佳之製法可參 閲法國專利2，6 2 2 , 5 8 6號。 前述物質可具有高比表面積，只要此等物質具水溶性 -1 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適/Π中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（210X29?公楚） 577759 經濟部中央標率局Θ工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（u ) 或是例如利用鹽化或在結構上接枝水溶性鏈而轉變成水 溶物質卽可。此點對於前述的肽及蛋白質特別有效。對 於藥學内行的人，只要考慮周全，則亦可採用任何其他 吸水溶性活性物質或其鹽或前身，待別是利用醋酸進行 鹽化所得之鹽。 依照本發明較佳之體条、肽或蛋白質較佳為選自雷公 藤紅素醋酸鹽，蘭雷呔醋酸鹽或歐克雷肽醋酸鹽。 肽及/或蛋白質傺指肽及/或蛋白質本身及其藥理活 性碎片。 用於製造本發明微囊體或植入體之水溶性活性物質， 尤指雷公藤紅素醋酸鹽，蘭雷肽醋酸鹽，歐克雷肽醋酸 鹽，高思啉，留普羅啉，布思啉或其鹽，較佳為由兩主 要步驟製得： -凍乾步驟：將水溶性物質之稀溶液迅速浸入溫度為 -50°C以下較佳為- 70°C以下之介質中，及 -任意之研磨步驟，較佳為超音波研磨。 活性物質之稀溶液傺指濃縮低於活性物質之飽和濃度 的一半，或是若飽和濃度至少200克/升時，則濃度較 佳為低於飽和濃度1/4。本製程可得高比表面積之活性 物質。 迅速浸漬是指和低溫介質接觸，引起水活性物質溶液 立卽凍乾。 凍乾操作前，溶液可例如放入漂浮在槽内液熊氮上的 盤中。 - 1 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適中國囤家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 577759 A7 B7 五、發明説明（) 為得最大的此表面積，在活性物質溶液迅速浸漬之前 ，可先使溶液霧化（徹粒化），而低溫介質之溫度須低於 -5 0oC 〇 例如為得很高的比表面積，可利用霧化器將溶液噴霧 於很低溫的金屬板上。該金屬板之溫度較佳為低於-50 °C ，尤佳為低於-70 °C或甚至-80 °C或-120 °C。為達如此的 低溫，可將金屬板浸在假如液態氮之很低溫的介質中。 在另一較佳之本發明體条中，金屬板可呈管形，而利用 霧化器將溶液噴霧於管内〇 亦可考慮使用其他凍乾法，例如在活性成分的非溶劑 之預冷浴中使活性物質的溶液霧化（徹粒化）。非溶劑較 佳的液化氣體，如液化氮氣。 為製得本發明之持績釋放之徹囊體或植入體，若採用 活性物質之盤中凍乾法，則在凍乾後及研磨劑，活性物 質之比表面積較佳為大於2米克。活性物質之比表 面積尤佳為h於3米2 /克或甚至5米2 /克。 經漪部中央標率局妇工消处合作杜印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若要求比表面積大於10米2 /克，則較佳為採取霧化 (徹粒化）步驟〇經活性物質凍乾後之比表面積較佳為大 於15米2/克，尤佳為大於20米2/克，或甚至大於30 米2 /克。 變化活性物質溶液之凍乾條件，例如，凍乾速率或溶 液之濃度，刖可調整比表面積。 活性物質之大的比表面積乃獲得長期釋放之有利因素 ，特別是徹囊體為然。事實上，就相同的聚合物賦形劑 -1 4 - 本紙張尺度適中國國家標苹（CNS ) Λ4規格（210>< 297公釐） 577759 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ 五、發明説明 ( ) 1 1 而 言 9 若 活 性 物 質 顆 粒 大 小 相 同 y 而 bh 表 面 積 不 同 > 則 1 1 有 兀 全 不 同 的 效 果 〇 1 1 因 此 本 發 明 亦 有 關 適 用 於 具 生 物 活 性 之 水 溶 性 物 質 請 I 先 1 的 前 述 製 程 1 以 及 有 關 由 本 製 程 所 製 得 具 高 比 表 面 積 閲 讀 1 之 生 物 活 性 水 溶 性 物 質 〇 背 \6 1 I 5 1 I 具 體 而 本 發 明 有 關 由 本 製 程 所 得 之 雷 公 藤 紅 素 醋 意 1 1 事 1 酸 鹽 蘭 雷 肽 醋 酸 鹽 或 歐 克 雷 肽 醋 酸 鹽 或 d s -RN A 9 較 項 I 佳 為 和 多 尿 嘌 昤 核 苜 酸 錯 合 之 多 腺 甘 酸 〇 再 填 寫 本 1 如 前 所 述 本 發 明 之 組 成 物 較 佳 為 用 於 醫 藥 之 領 域 頁 1 I 〇 藥 劑 組 成 物 可 經 由 不 同 途 徑 引 入 患 者 中 > 怛 較 佳 為 皮 1 1 下 或 肌 内 注 射 〇 本 發 明 之 徹 囊 體 欲 做 注 射 之 用 時 9 可 先 1 1 懸 浮 於 合 適 的 攜 體 5 如 氯 化 鈉 水 溶 液 或 甘 露 糖 醇 之 水 溶 1 訂 液 〇 1 若 無 特 別 註 明 則 本 文 中 所 用 的 所 有 技 術， 及 科 學 術 語 1 1 均 和 本 發 明 所 屬 領 域 之 行 家 普 通 所 認 知 者 同 定 義 〇 同 樣 1 I 的 ， 本 文 中 所 列 之 所 有 刊 物 y 專 利 申 請 案 9 專 利 及 其 他 1 1 文 獻 均 可 參 考 之 〇 t 玆 以 實 施 例 說 明 ^ dm 刖 述 步 驟 9 但 m 論 如 何 本 發 明 之 範 圍 1 I 並 不 局 限 於 實 施 例 中 所 述 者 〇 1 ί 實 m 例 : 1 f 在 所 有 例 中 ， 依 照 流 動 時 間 之 普 通 測 法 測 定 ”固有粘 1 1 I 度 n ( I V )( 例 如 參 閲 歐 洲 藥 典 Μ > 1 9 9 丨7年， 1 7 - 1 8 丨頁 毛 細 1 1 管 法 )〇 若無另外註明， 則在2 :5。。以（] 丨.1 .% 之 氯 仿 溶 液 或 1 I 在 3 0 1 °c 以 0 . 5 %六異氟丙醇溶液測定粘度。 活性物質之 1 1 I 一 1 .5- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4%格（210 X 公及） 577759 經满部中央標卒而只工消贽合作社印來 A7 B7五、發明説明（…） 比表面積乃利用行家所熟知的所謂之BET法（利用單層氮 在活性物質之吸附法）測定之。 在下列例中，以本發明之凍乾法處理之肽稱之為"改 質肽”，而用以往的凍乾法（並不急劇浸入低溫中）所得 的肽稱之為”未改質的肽”。 例1 在554毫升水中溶解16.620克未改質的雷公藤紅素醋 酸鹽。在漂浮於液氮槽之盤中冷凍此溶液，並凍乾之。 得15. 18克改質之雷公藤紅素醋酸鹽，産率91.34%。此 化合物凍乾前的比表面積為0.8米克，而凍乾後之 比表面積為4.7米2 /克。 然後使雷公藤紅素醋酸鹽做超音波研磨，15分鐘就足 夠使改質之肽穎粒尺寸小於10毫米；若是研磨未改質肽 ，則需3G分鐘才能獲得此種的穎粒尺寸。 按照歐洲專利52, 510號及美國專利3,773,919號所述 之凝聚法進行囊封步驟，原料為3.37 8克研磨過之改質 雷公藤紅素醋酸鹽和7·30 % D，L-PLGA/二氣甲烷溶液 ，其中D,L-PLGA包含75%DL-丙交酯及25%乙交酯，其 在氛仿中之固有粘度為0.70升/10克，酸值為1.61毫當 量氫氣化鉀/克。加入3 9 0毫升矽酮油，以便利用凝聚 法形成徹囊體。浸入22升庚烷，並在10毫米分離膜過濾 ，可收集微囊體。 ®L2L 在7 · 3 0 % D，L - P L G A (同例1 ) /二氛甲烷溶液中攪拌加 -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CTNS ) Λ4%格（210X297公趁） 577759 Λ7 B7 五、發明説明（G ) 入0.3 38克未改質之雷公藤紅素醋酸鹽（超音波研磨30分 鐘後，顆粒尺寸8毫米）。加入40毫升矽酮油以便形成 徹囊體，接著在2升庚烷浴中沈澱，然後在10毫米分離 膜上過濾。 例3至6 在 7.3% 三種 D，L-PLGA 33·3%/33.3%/33·3% 混合 物（性質列於下面表2中）/二氣甲烷溶液中加入0.338 克雷公藤紅素醋酸鹽（按表1所述條件改質，並做超音 波研磨）。加入40毫升矽酮油以便形成微囊體，接著在 2升庚烷中沈澱，然後在10毫米分離膜上過濾。 表1 例 濃度 (克/升） 雷公藤紅 素醋酸鹽 (克） 水量 (毫升） 比表面積 (米2 /克） 3 2 0 0 3 15 4 . 4 4 150 3 2 0 4 . 7 5 10 0 3 3 0 4 . 8 6 50 3 60 7 . 3 經满部中央標準局只Η,消费合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 未改質之雷公藤紅素醋酸鹽原料比表面積為0.8 米2 /克。 三種混合聚合物之物理化學性質對照於表2中。 -1 7 - 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS )八4規格（2丨0'〆297公淹） 577759 A7 B7 五、發明説明（* ) 表2 特性 PLGA no.1 PLGA no.2 PLGA no.3 丙交酯/乙交酯比 D,L-PLGA 50:50 D,L-PLGA 75:25 D，L-PLGA 75:25 在氯仿中之固有粘 0.47 0.61 0.70 度（升/10克） 酸值（毫當量氫氧 2·68 2.08 1.61 化鉀/克） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漪部中央標準局”只工消费合作社印來 例7 在752毫升水中溶解22.560克未改質之蘭雷肽醋酸鹽 。在液氮浴漂浮的盤中冷凍此溶液，然後凍乾之。得 21.75克比表面積為4.4米2 /克之改質蘭雷肽醋酸鹽， 産率 96·41 %。 然後按照歐洲專利52, 510號及美國專利3, 773, 919號 所述之凝聚法進行囊封步驟，原料為7. 5克此研磨改質 之雷公藤紅素醋酸鹽及3.7% D，L-PLGA(含50% DL-丙 交酯及50 %乙交酯，在HFIP中之固有粘度為0.55升/10 克）/二氣甲烷溶液。加入6 5 0毫升矽酮油以便利用凝聚 法形成微囊體。使此等徹囊體浸在30升庚烷浴中，並在 】〇毫米分離膜過濾而收集之。 ~ 1 8 - 本紙张尺度適/(]中國國家標苹（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 577759 kl 五、發明説明（7 ) 例8 及9 由不同重量分子量Mw之D，L-PLGA(含75% DL-丙交酯 及25%乙交酯）製造雷公藤紅素醋酸鹽徹囊體。按例1之 方法由比表面積4.7米2 /克之雷公藤紅素醋酸鹽製造 之。 例8及9之物理化學參數對照於下表中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局只工消费合作社印^ 按照例1之方法由具有疏水趨勢之D，L-PLGA(含75% D，L -丙交酯及25%乙交酯；在四氫呋喃中測得之分子量 為80, 100;在氛仿中之粘度為0.75升/10克，酸值= 0.40 毫當量氫氣化鉀/克）製造撤囊體。 例1 1 按照例1之方法由具結晶趋勢之L-PLGA(含75% L -丙交 酯及25%乙交酯，在四氫呋喃中濟|得之分子量為99, 260 ;在氣仿中測得之粘度為0 . 7 8升/ 1 0克，酸值為1 . 8 0毫 當量氫氣化鉀/克）製造微囊體。 -19- 例 在四氫呋喃中 在氣仿中之 酸值（毫當量氫 測得之重量平 固有粘度 氣化鉀/克） 均分子量 (升/ 10克） 8 58,400 0.61 2.08 9 132,650 0.93 1.31 例10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚） 577759 經漪部中央標率局K.X消贽合作社印製 Λ7 , B7五、發明説明（J ) M_12_ 在4份重量的粉末狀D，L-PLGA(含75%丙交酯及25% 乙交酯，在四氫呋喃中測得之分子量為103, 810;在氯 仿中測得之固有粘度為0.82升/10克）中加入1份重量 的雷公藤紅素醋酸鹽。 利用4 0 0毫米網目之篩子擠破此圍塊，以42轉/分鐘 之轉速混合20分鐘，並在120 °C於具1毫米模頭直徑之 螺桿擠壓機擠壓此混合物。然後在空氣中冷卻擠出物， 並利用索引設備拉成0.8 5毫米之最後直徑。 測定單位長度（毫米）混合物之濃度，並將擠出條切成 計算之長度，使得每條徹植入體含3毫克劑量之雷公藤 红素。最後檢視每條微植入體之重量。 例13及14 同法亦施用於此兩例。 在水中溶解5克蘭雷肽而得所欲濃度之溶液（例如用 167毫升無薗水可得30克/升之濃度）。在5QD毫升噴霧 器中將此溶液噴霧，並且調整成儘量細小之徹滴。將此 徹滴渚在浸於液氮之盤中。預先在盤中插入兩支測溫器 ，以便能隨時測定産物溫度之變化。産物冷凍後，就將 盤子移至撐板溫度約-54 °C之凍乾槽中。 使産物溫度和撐板溫度平衡1小時。撐板溫度調為2 0 °C ，而槽内壓内調為100毫巴，使産物舁華約30小時。産物 之平均最終溫度為13 °C。將槽内壓力降為50毫巴進行第 二级的乾燥約2 4小時。産物之最後平均溫度為2 0°C。 -2 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙if(尺度適用中國國家標卒（CNS ) Λ4規格（210X 297公趁） 577759 A7 B7 五、發明説明（) 所用反應物及所得最後産物之特性列於下表中： 特性 例13 例14 所用蘭雷呔醋酸鹽之重量（克） 5.00 5.00 溶液濃度（克/升） 30 10 所回收之蘭雷肽醋酸鹽重量（克） 4.54 4.10 所得之比表面積（米2 /克） 36 4 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中央標準局负工消费合竹社印^ 依照下法將例14所得比表面積為43米2 /克之蘭雷肽 醋酸鹽加入微囊體中。 稱取0.782克蘭雷肽醋酸鹽，加入玻璃試管中。在此 肱鹽中加入15毫升二氯甲烷。利用裝有放大器及浸入式 平頭式探針之超音波産生器將肽做超音波研磨（頻率50 赫，功率2 5 0瓦，研磨時間約15分鐘）。 然後利用歐洲專利5 2 5 1 Q號及美國專利3 , 7 7 3, 9 1 9號所 述之凝聚法進行囊封步驟，原料為0.782克研磨之蘭雷 肽醋酸鹽，4克 50: 50 DL-PLGA(在氛仿中固有粘度為 0.48升/10克）。加入34.2毫升矽酮油，以便利用凝聚 法形成微囊體。浸入2.5升庚烷浴中，並在10毫米分離 膜過濾收集此等微囊體。然後真空乾燥所得微球體，分 -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公楚） 577759 A7 B7 五、發明説明（^ ) 装於瓶中，並利用賦形劑（例如壓載物或界面活性劑）親 液化，以更能儲存於良好條件並促進徹囊體懸浮。 仿照例1之方法實施此兩例。所用的呔同例1。下表 列出所用P I」G A之特性，肽之用量（本兩例之肽及改質之 雷公藤紅素醋酸鹽）及製法參數： 特性 例15 例16 改質雷公藤紅素醋酸鹽之用量（克） 2,58 2,58 聚合物用量（克） 30 30 所用矽酮油體積（毫升） 600 650 所用二氛甲烷體積（毫升） 8 12 8 12 丙交酯/乙交酯比 75/25 75/25 PLGA在氣仿中之粘度（升/ 10克） 0,93 0,96 所測之酸值 1,22 1 f 1 2 經;Λ·部中央標準局巧工消费合作·社印繁 -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210Χ297公鏠） 577759 A7 B7 五、發明説明（-Ο 本發明撤驀體釋放曲猄研究 在活體外研究本發明微囊體之釋放曲線。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由例1至11， 15及16各取3個試樣（每個重量約25毫 克）放入4毫升0.9%氛化鈉溶液中，測定活性活性釋放 情形。在釋放於溶液中1小時。1天及4天後進行萃取 ，溫度維持在3 7 °C。利用高效液相層析（Η P L C )於校正之 範圍内依照在三氟醋酸（TFA)条統中之梯度模式測定雷 公藤紅素。為得標準的校正範圍，在50毫升燒瓶中放入 約7.5毫克對比之雷公藤紅素醋酸鹽，並添加0.1 %醋酸 溶液至5 D毫升，而得溶液T i。取1 D毫升溶液Τ χ，又加 入0.1%醋酸溶液至體積為20毫升，即得溶液T2 ;而在 1毫升的溶液Ti中又加入0.1 %醋酸溶液至體積為50毫 升，取得溶液T 3。 雷公藤紅素醋酸鹽或蘭雷肽醋酸鹽之釋放量乃以佔原 先存在之雷公藤紅素醋酸鹽或蘭雷肽醋酸鹽（100% )之 相對百分率表示。 在活體外之試驗結果列於下表： 經满部中央標率局κ Η消费合作社印紫 本紙张尺度適用中國國家標準（ CNS ) Λ4規格（210Χ297公浼） 577759 A7 B7 五、發明説明（〆） 經消部中央標苹局只Μ消费合竹社印繁 例 累積 的釋放量 (% ) 1時 1天 4天 1 8 16 2 7 2 9 47 57 3 10 4 5 67 4 10 37 65 5 9 4 1 66 6 8 30 55 7 3 14.5 28.3 8 11 4 0 67 9 2 4 6 10 5 12 1 4 11 1 2 2 15 2 4 13 16 2 5 10 -24- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公漦） 577759 A7 B7 五、發明説明（W ) 在活體内之試驗結果完全和在活體外的試驗物合。舉 例而言，將例1之徹囊體依1.2毫克/仟克之劑量由肌 内注入老鼠體中。由血漿分析知在90天以上之時間内， 雷公藤紅素濃度均保持在0.1X1 (Γ9克/毫升以上。對 於例2之微囊體亦做相同的實驗，結果知在90天以上之 時間内，睪九素均保持在1 X 1 (T9克/毫升以下。此外 ，將例9之微囊體按1.2毫克/仟克之劑量由肌内注入 老鼠體中，由血漿分析知在90天以上之時間内，雷公藤 紅素之濃度均保持在0.1X 1(Γ9克/毫升以上。 在活體内測試例1 2之徹植入體如下：在6隻體重約1 2 仟克之小獵犬的後腳掌肌注入全部劑量為3毫克之雷公 藤紅素。由血漿分析知90天以上的時間内，雷公藤紅素 之濃度均可保持在約IX 1(Γ9克/毫升以上。 經滴部中央標準局員工消费合作社印？木 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 申請曰期 案 號 ^7 ί〇 s^^o z 類 別 f\b \ 人 h %ι、

(以上各欄由本局填註） —·^ J 577759 發明 專利說明書（92年12月修正〕 新型 一、發明； 新型石稱 中 文 持續釋放的微囊體或植入體形式之組成物及其製備方法 英 文 Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation 姓 名 1 .皮里特馬克（Pellet Marc) 2.魯米倩托（Roume Chantal) 發明， 一、創作 國 籍 1 .法國 2 .法國 住 、居所 1 .法國康迪什艾頓27160波斯迪法亞特 2.法國席格尼斯83870卻明迪斯布西爾斯-奎特迪胡 貝克493號 姓 名 (名稱） 艾普森法瑪拜歐泰克公司 Ipsen Pharma Biotech 國 籍 法國 三、申請人 住、居所 (事務所） 法國席格尼斯F-83870席格尼斯企業區BP 707 代 姓 表人 名 布魯諾堤西爾 Bruno Ti s s i er

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 第87 1 0 5 8024號「持續釋放的微囊體或植入體形式之 組成物及其製備方法」專利案 (92年12月修正） 六、申請專利範圍 1. 一種用於持續釋放活性物質或活性物質混合物之微 囊體或植入體形式之組成物，其包含由丙交酯/乙交 酯比例爲40/60至90/10所製備之丙交酯/乙交酯共 聚物（PLGA s )製備之生物可分解聚合物或共聚物賦形 劑或此等賦形劑之混合物，以及活性物質或活性物 質混合物，該微囊體或植入體可實質上按單相釋放 曲線持續釋放活性物質或活性物質混合物長達3個 月或3個月以上，該組成物之特徵是： 全部酸値爲每克聚合物或共聚物中至少爲1 mEg KOH ； -若組成物呈微囊體形式時，則 •聚合物或共聚物在氯仿中的粘度爲0.9 dl/g至 1.6dl/g之間，而且微囊體的製程中，不包含任 何微囊體熔融之步驟， •或聚合物或共聚物在氯仿中之粘度爲〇.5dl/g 至1 . 6，而且聚合物或共聚物具親水性； -或組成物呈植入體形式，則聚合物或共聚物在氯 仿中之粘度爲0.5dl/g至1 .6dl/g。 2. 如申請專利範圍第1項之微囊體或植入體形式之組 577759 六、申請專利範圍 成物，其中生物可分解聚合物或共聚物賦形劑在氯 仿中之固有粘度至少0 . 9dl / g。 3·如申請專利範圍第1項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中全部酸値爲每克聚合物或共聚物中至少 爲 1.5 mEqKOH 。 4·如申請專利範圍第3項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中全部酸値爲每克聚合物或共聚物中至少 爲 2 mEqKOH。 5·如申請專利範圍第丨項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中PLGA係由比例爲70/30至80/20之丙交 酯/乙交酯製備而得。 6. 如申請專利範圍第丨至5項中任一項之微囊體或 植入體形式之組成物，其中生物可分解聚合物或共 聚物爲L -丙交酯及乙交酯之共聚物。 7. 如申請專利範圍第1項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中活性物質係選自下列成分：雷公藤紅素 (triptorelin)或其鹽：雷公藤紅素醋酸鹽 (triptorelin acetate)，蘭雷肽（lanreotide)或其 鹽：蘭雷肽醋酸鹽（lanreotide acetate)，歐克雷 肽（octreotide)或其鹽：歐克雷肽醋酸鹽或雙羥萘 酸鹽（octreotide acetate or pamoate)，具 LH-RH 活性之化合物：雷公藤紅素（t r i p t o r e 1 i η )、高思啉 (goserelin)、留普羅啉（leuprorelin)、布思啉 577759 六、申請專利範圍 (buserelin)或其鹽，LH-RH 拮抗劑，GPIIb/IIIa 拮 抗劑，活性同GPI I / I I I a拮抗劑之化合物，促紅素 (erythropoietin，EPO)或其同系物，各種類型之干 擾素(interferon-rt )，干擾素(interferon-p )或干擾素-T(interferon-r)，生長激素釋放的 抑制因子（somatos tat in)，生長激，素釋放的抑制因 子衍生物（s oma t 〇 s t a t i n de r i va t i ve )，生長激素釋 放的抑制因子同系物（somatostatin analogue)，胰 島素（insulin)，生長激素（growth hormone)，生長 激素釋放之因子（growth hormone releasing factor，GHRF)，釋放生長激素之胜肽（growth hormone releasing peptide，GHRP)，表皮生長因 子（epidermal growth factor，EGF)，促黑激素 (melanocyte stimulating hormone， MSH)，促甲狀 腺釋放因子（thyrotropin releasing hormone，TRH) 及其鹽或衍生物，甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone ， TSH)，促黃體激素 (luteinizing hormone，LH)，促卵泡成熟激素 (follicle stimulating hormone，FSH)，副甲狀腺 激素（parathyroid hormone，PTH)或其衍生物，溶 菌酶氫氯酸鹽（lysozyme hydrochloride)，副甲狀 腺激素相關之胜肽（parathyroid hormone related pept ide，PTHrp)，人體PTH之N-末端胜肽片段（位

   577759 六、申請專利範圍 置1 — 34)，血管加壓素（vasopressin)或其衍生物 ，催產素（oxytocin)，降血錦素（calcitonin)，和 降血鈣素活性類似之降血鈣素衍生物，降血鈣素基 因相關之胜肽（calcitonin gene related peptide ，CGRP)，胰增血糖素（glucagon)，類似胰增血糖素 之胜肽（peptide similar to glucagon， GLP)，促 胃液素（g a s t r i η )，胃泌素釋放胜肽（g a s t r i η releasing peptide，GRP)，腸促胰液肽（secretin) ，腸促胰酶素（pancreozymin)，膽囊收縮素 (cholecystokinin)，血管收縮素（angiotensin)， 人體胎盤催乳素（human placental lactogen)，人 體絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG)，腦啡肽（enkephalin)，腦啡 肽衍生物，群落刺激因子（c ο 1 ο n y s t i m u 1 a t i n g factor ， CSF)，內啡肽（endorphin)，京吐肽 (kyotorphin)，介白素類（interleukins):介白素-2(interleukin-2)，簇生新（tuftsin)，胸腺生長素 (thymopoietin)，胸腺啉（thymostimulin)，胸腺液 因子（thymic humoral factor，THF)，胸腺血淸因 子（thymic serum factor，TSF)，胸腺血淸因子衍 生物，胸腺素（thymosin)，胸腺因子 X(thymic factor X)，腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF)，懦動素（motilin)，蚕素（bombesin) 577759 六、申請專利範圍 或其衍生物，催乳激素（prolactin)， 經加壓素 (neurotensin)，達諾肽（dynorphin)，雨蛙肽 (caerulein)，物質 P(substance P)，尿激酶 (urokinae)，門冬醯胺酶（asparaginase)，緩激肽 (bradykinin)，血管舒緩素（kallikrein)， 經成 長因子（nerve growth factor)，血液凝塊因子 (blood clotting factor)，聚嚼新 B(polymixin B) ，抗敵素（colistin)，短杆菌肽（gramicidin)，杆 菌肽（bacitracin)，蛋白質合成激肽（protein synthesis stimulating peptide)，內皮素洁抗劑 (endothelin antagonist)或其鹽或衍生物，小腸血 管活性多肽（vasoactive intestinal polypeptide ，VIP)，促皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH)或其片段，血小板衍生之生長因子 (platelet derived growth factor ， PDGF)，骨形 成蛋白質（bone morphogenetic protein，BMP)，腦 下垂體腺苷酸環化酶活化多肽（pituitary adenylate cyclase activating polypeptide ， PACAP)，經肽 Y(neuropeptide Y ， NPY)，肽 YY(peptide YY，PYY)，抑胃酸多肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP)，以及多核苷酸 (polynucleotides):雙股 RNA(double-stranded RNAs ， ds-RNAs) o

   577759 六、申請專利範圍 8. —種用於持績釋放高比表面積水溶性活性物質之微 囊體或植入體形式之組成物，其包含由丙交酯/乙交 酯比例爲40 / 60至90 / 10所製備之丙交酯/乙交酯共 聚物（PLGA s )之生物可分解聚合物或共聚物賦形劑或 此等賦形劑之混合物，及至少一種製備自冷凍乾燥 作用且具比表面積大於2 m2/g至大於30 m2/g之高 比表面積水溶性活性物質，該微囊體或植入體可持 續釋放水溶性活性物質長達3個月或3個月以上。 9. 如申請專利範圍第8項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中活性物質之比表面積大於2 m2/g。 10. 如申請專利範圍第9項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中活性物質之比表面積大於3 m2/g。 11. 如申請專利範圍第1 〇項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中活性物質之比表面積大於5 m2/g。 12. 如申請專利範圍第1 1項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中活性物質之比表面積大於1 0 m2 / g。 13. 如申請專利範圍第1 2項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中活性物質之比表面積大於20 m2 / g。 14. 如申請專利範圍第1 3項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中活性物質之比表面積大於30 m2/g。 15. 如申請專利範圍第8項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中聚合物或共聚物在氯仿中之粘度爲〇.9 至 1 · 6 d 1 / g 〇 577759 六、申請專利範圍 Μ如申請專利範圍第8項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中聚合物或共聚物具親水性，而且該聚合 物或共聚物之酸値爲每克之聚合物或共聚物中至少 爲 1 mEq ΚΟΗ。 17·如申請專利範圍第1 6項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中聚合物或共聚物具親水性，而且該聚合 物或共聚物之酸値爲每克聚合物或共聚物中至少爲 1.2 mEq KOH ° 18·如申請專利範圍第1 7項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中聚合物或共聚物具親水性，而且該聚合 物或共聚物之酸値爲每克聚合物或共聚物中至少爲 1·5 mEq KOH ° 19. 如申請專利範圍第8項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中PLGA係由70至80%丙交酯和20至30 %乙交酯製備而得。 20. 如申請專利範圍第1或8項之微囊體或植入體形式 之組成物，其中活性物質係爲蛋白質或肽。 21. 如申請專利範圍第8項之微囊體或植入體形式之組 成物，其中活性物質係選自下列成分：雷公藤紅素 (triptorelin)或其鹽：雷公藤紅素醋酸鹽 (triptorelin acetate)，蘭雷肽（lanreotide)或其 鹽：蘭雷肽醋酸鹽（lanreotide acetate)，歐克雷 肽（octreotide)或其鹽：歐克雷肽醋酸鹽或雙羥萘 577759 六、申請專利範圍 酉爱鹽（〇 c t r e 〇 t i d e acetate or pamoate)，具 LH-RH 活性之化合物：雷公藤紅素（t r i p t o r e 1 i n )、高思啉 (goserelin)、留普羅啉（leuprorelin)、布思啉 (buserelin)或其鹽，LH-RH 拮抗劑，GPIIb/IIIa 拮 j 抗劑，活性同GPI I/II la掊抗劑之化合物，促紅素 (erythropoietin，EP0)或其同系物，各種類型之干 擾素-(interferon-rt )，干擾素(interferon-p )或干擾素-T(interferon-r)，生長激素釋放的 抑制因子（somatos tat in)，生長激素釋放的抑制因 子衍生物（somatostatinderivative)，生長激素釋 放的抑制因子同系物（somatostatin analogue)，胰 島素（insulin)，生長激素（growth hormone)，生長 激素釋放之因子 (growth hormone releasing factor，GHRF)，釋放生長激素之胜肽（growth hormone releasing peptide，GHRP)，表皮生長因 子（epidermal growth factor，EGF)，促黑激素 (melanocyte stimulating hormone ， MSH)，促甲狀 腺釋放因子（thyrotropin releasing hormone，TRH) 及其鹽或衍生物，甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone ，TSH)，促黃體激素 (luteinizing hormone，LH)，促卵泡成熟激素 (follicle stimulating hormone，FSH)，副甲狀腺 激素（parathyroid hormone，PTH)或其衍生物，溶

   577759 六、申請專利範圍 菌酶氫氯酸鹽（lysozyme hydrochloride)，副甲狀 腺激素相關之胜肽（parathyroid hormone related peptide，PTHrp)，人體PTH之N-末端胜肽片段（位 置1->34)，血管加壓素（vasopressin)或其衍生物 ，催產素（oxytocin)，降血銘素（calcitonin)，和 降血鈣素活性類似之降血鈣素衍生物，降血鈣素基 因相關之胜肽（calcitonin gene related peptide ，CGRP )，胰增血糖素（g 1 uc agon )，類似胰增血糖素 之胜肽（peptide similar to glucagon， GLP)，促 胃液素（gastrin)，胃泌素釋放胜肽（gastrin releasing peptide，GRP)，腸促胰液肽（secretin) ，腸促胰酶素（pancreozymin)，膽囊收縮素 (cholecystokinin)，血管收縮素（angiotensin)， 人體胎盤催乳素（human placental lactogen)，人 體滅毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin ， HCG)，腦啡肽（enkephalin)，腦啡 肽衍生物，群落刺激因子（colony stimulating factor ， CSF)，內啡肽（endorphin)，京吐肽 (kyotorphin)，介白素類（interleukins):介白素-2(interleukin-2)，簇生新（tuftsin)，胸腺生長素 (thymopoietin)，胸腺啉（thymostimulin)，胸腺液 因子（thymic humoral factor，THF)，胸腺血淸因 子（thymic serum factor，TSF)，胸腺血淸因子衍

   577759 六、申請專利範圍 生物，胸腺素（t h y m 〇 s i η )，胸腺因子 X ( t h y m i c factor X)，腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF)，懦動素（motilin)，蚕素（bombesin) 或其衍生物，催乳激素（p r o 1 a c t i n )， 經加壓素 (neurotensin)，達諾肽（dynorphin)，雨蛙肽 (caerulein)，物質 P(substance P)，尿激酶 (urokinae)，門冬醯胺酶（asparaginase)，緩激肽 (bradykinin)，血管舒緩素（kal 1 ikrein)，經成 長因子（nerve growth factor)，血液凝塊因子 (blood clotting factor)，聚嘧新 B(polymixin B) ，抗敵素（colistin)，短杆菌肽（gramicidin)，杆 囷肽（b a c i t r a c i η ) ’蛋白質合成激肽（p r 〇 t e i η synthesis stimulating peptide)，內皮素拮抗劑 (endothelin antagonist)或其鹽或衍生物，小腸血 管活性多肽（vasoactive intestinal polypeptide ，VIP)，促皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH)或其片段，血小板衍生之生長因子 (platelet derived growth factor ， PDGF)，骨开多 成蛋白質（bone morphogenetic protein，BMP)，腦 下垂體腺苷酸環化酶活化多肽（pituitary adenylate cyclase activating polypeptide ， PACAP)，經肽 Y(neuropeptide Y ， NPY)，肽 YY(peptide YY，PYY)，抑胃酸多肽（gastric -10- 577759 六、申請專利範圍 inhibitory polypeptide，GIP)，以及多核苷酸 (polynucleotides):雙股 RNA(double-stranded RNAs ， ds-RNAs) 〇 22·如申請專利範圍第1或8項之微囊體或植入體形式 之組成物’其中活性物質係選自雷公藤紅素醋酸鹽 ，蘭雷肽醋酸鹽或歐克雷肽醋酸鹽。 23. —種製備高比表面積水溶性活性物質之方法，包含 下列步驟： -冷凍乾燥步驟：使該水溶性活性物質之稀溶液迅 速浸入低於-50°C之介質中；及 -選擇性之硏磨步驟。 24. 如申請專利範圍第2 3項之方法，其中冷凍乾燥步驟 包括使該水溶性活性物質之稀溶液速浸入低於-70°C 之介質中。 25. 如申請專利範圍第2 3項之方法，其中硏磨步驟爲超 音波硏磨。 26如申請專利範圍第2 3項之方法’其中稀溶液乃濃度 低於飽和濃度之一半的溶液° 27. 如申請專利範圍第2 3項之方法’其中水溶性活性物 質之飽和濃度至少200 g /’’而稀溶液係指濃度低 於飽和濃度之1 / 4的溶液。 28. 如申請專利範圍第2 3至2 7項中任一項之方法’其 中在活性物質溶液微粒化後就迅速浸漬’而微粒化 步驟可經由使溶液經過噴_器° -11-