TW541305B - 2,4-disubstituted triazine derivatives - Google Patents

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541305 五、發明說明（1 ) 本發明側於具有抑制ΗΙ 三喷衍生《貞。本發日収_其製備t之认二取代之 成物。本發明亦關於該化合物於/ 3其之醫藥組

Hm人類免疫献病倾m 7來治療罹患 EP-0,834,507中揭示具有抑制Hlv複、;^途。 的二胺基U，5·三讀生物。本發明化合 二4類不同處在於結構及在於其改良之抑制hiv複製特 徵。 本發明係關於下式化合物，其Ν_氧化物，製藥上可 接受的加成鹽類，季胺類及立體化學異構型式於製備用來 治療罹患mv(人類免疫缺乏病毒)感染之病患之醫藥品的 用途， ------------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， -a1==a2-a3=a4·代表下式之二價基 -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3)； -N=CH-CH=N- (a-4)； -N=N-CH=CH- (a_5); η為 0，1，2,3 或4;且當-aLala^a4-為(a-Ι)時，貝ij η 亦

88405A(9JANUSA) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 541305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 ____ 五、發明說明（2 ) 可為5 ; R1為氫；芳基；曱醯基；Cw烷基羰基；ci-6烧基；C1-6烷 氧基羰基；被甲醯基，Cw烷基羰基，ci-6烧氧基羰基 取代之Cle6烷基；且 每一個R2獨立地為羥基，鹵素，選擇地被氰基或_C(=0)R4 取代之Cw烷基，C3_7環烷基，選擇地被一或多個鹵素 原子或氰基取代之C2_6烯基，選擇地被一或多個齒素原 子或氰基取代之C2_6炔基，Cle6烷氧基，Cm烷氧基羰 基，叛基，氰基，琐基，胺基，單-或二(Cl-6燒基）胺 基，多鹵素曱基，多鹵素曱氧基，多鹵素曱硫基，-S(=0)PR4，-NH-S(=0)PR4，-C(=0)R4，-NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R4，-C(=NH)R4 或下式之基 "Oa (c) 其中每一個A獨立地為N，CH或CR4 ; B 為 NH，Ο，S 或 NR4 ; p為1或2 ;且 R4為甲基，胺基，單-或二甲基胺基或多鹵素曱基； L為（：卜1()烷基，C2_10烯基，C2_10炔基，c3.7環烷基，其中 每一個該脂族基可被一或二個獨立選自下列之取代基所 取代： * C3_7環烧基， *吲哚基或異吲哚基，每一個可選擇地被一，二，三或 -4· 本紙張尺^適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) .¾ 訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541305 A7 _ B7 五、發明說明（3 ) 四個各自獨立選自i素，c〗_6烷基，羥基，（^_6烷氧 基’氰基，胺基羰基，硝基，胺基，多鹵素甲基，多 鹵素甲氧基及C16烷基羰基之取代基所取代， *苯基，咄啶基，嘧啶基，吡畊基或嗒畊基，其中每一 個該芳族環可選擇地被一，二，三，四或五個各自獨 立選自定義於R2中之取代基所取代；或 L·為-X-R3，其中 R3為苯基，吼π定基，嘴唆基，吼。井基或。荅。井基，其中每 一個該芳族環可選擇地被一，二，三，四或五個各自 獨立選自定義於R2中之取代基所取代；且 X 為-NR1-，_ΝΗ_ΝΗ-，-Ν=Ν_，-0，-C(=0)-，-CHOH-，-S· ’ -S(=〇)-或-S(=0)2，； 芳基為苯基或被一，二，三，四或五個各自獨立選自鹵 素’ C1-6烧基’ C3_7彡哀烧基’ Ci_6烧氧基’氮基’石肖基’ 多鹵素（^_6烷基及多鹵素〇ν6烷氧基之取代基所取代的 苯基。 本發明亦關於式(Γ)化合物，其係定義如同式(I)化合 物，其中引述於下列文獻之化合物除外： * Reel. Trav. Chim. Pays-Bas (1969), 88(4), 426-38 * Polym· J· (Tokyo)(1996)，28(4)，337-42 * J. Inst· Chem· (India) (1978)，50(5)，213-14 * Nippon Kagaku Kaishi (1977)，Issue 4, 549-55 * Kobunshi Kagaku (1973)，30(12)，720-6 * SU189438 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線*

541305 A7 B7 五、發明說明（4 ) * DE 2226474 亦即下式化合物

Wn(D

Wa2 其N-氧化物，加成鹽類，季胺類及立體化學異構型式， 其中取代基係定義如式(I)中者；但不包括下列化合物： 其中 * L為C1-3烷基；R1係選自氫，乙基及曱基； 代表式(a-Ι)之二價基；η為0或1且R2係選自氟，氯， 甲基，三氟甲基，乙氧基及石肖基；或 * L 為-X_R3，X 為-ΝΗ- ; R1 為氫；akakaka4·代表式(a-1) 之二價基；η為0或1且R2係選自氣，甲基，曱氧基， 氰基，胺基及硝基且R3為苯基，選擇地被1個選自 氣，甲基，曱氧基，氰基，胺基及硝基之取代基所取 代； 以及下列化合物不包括在内： * Ν，Ν’_二吡啶基-(1，3,5)-三畊_2,4_二胺； * (4_氯-苯基)-(4-(1-(4-異丁基-苯基)-乙基)-(1，3,5)三畊-2- 基)-胺。 一組特殊之化合物為式(Γ)化合物，其N-氧化物，加 成鹽，季胺及立體化學異構型式，其中 -a1==a2-a3=a4-代表下式之二價基 -6· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541305 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) -CH=CH-CH=CH- (a-1) -N=CH-CH=CH- (心2) _N=CH-N=CH- (a_3) -N=CH-CH=N· (a_4) -N=N_CH=CH- (a-5) η為0，1，2,3或4;且當-aW-aW-為(叫時，則n亦 可為5 ; R1為氫；芳基；曱醯基；Cm烷基羰基；Ci-6燒基；c烧 氧基羰基；被曱醢基’ Ck烧基幾基，ci-6燒氧基纟炭基 取代之cv6烷基；且 每一個R2獨立地為羥基，鹵素，選擇地被氰基或_c(=〇)R4 取代之Ck烧基’ C3·7環烧基，選擇地被一或多個函素 原子或氰基取代之Cw烯基，選擇地被一或多個鹵素原 子或氰基取代之c2.6快基，c1-6烧氧基，cv6烧氧基幾 基，羧基，氰基，硝基，胺基，單·或二(cv6烧基）胺 基，多鹵素甲基，多鹵素曱氧基，多鹵素曱硫基，-S(=0)pR4，-NH-S(=0)pR4，-C(=0)R4，-NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R4，-C(=NH)R4 或下式之基 (c) 其中每一個A獨立地為N，CH或CR4 ; B 為 NH，Ο，S 或 NR4 ; p為1或2 ;且 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 541305 ίΊ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 Α7 .......— Β7 、發明說明（6 ) ' ^^' ：— R4為甲基，胺基，單-或二甲基胺基或多_ L為c4.10燒基，c2 i〇婦基，c2 i〇快基，c”環^’ 個該脂族基可被—或二個獨立選自下列“ ς取 *c3_7環烷基， *吲哚基或異吲哚基，每一個可選擇地被―，二二 四個各自獨立選自鹵素，C1.J基二 基，氰基，胺基幾基，辅基，胺基，多•甲=多 鹵素甲氧基及c“6烧基幾基之取代基所取代， *苯基，吡啶基’嘧啶基，吡畊基或嗒畊基，並中每一 個該芳族環可選擇地被一，二，三，四或五個各自獨 立選自定義於R2中之取代基所取代；或 L為-X-R3，其中 R3為苯基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基或嗒畊基，其中每 一個該芳族環可選擇地被一，二，三，四或五個各自 獨立選自定義於R2中之取代基所取代；且 X 為-NR1，，-NH_NH_，_N=N_，-〇…c(=〇>，CH〇H， S- ’ _S(=〇)_ 或_s(=〇)2-; 芳基為苯基或被一，二，三，四或五個各自獨立選自鹵 素Ci·6烧基’ C3_7 ί哀烧基’ Ck烧氧基’氮基’麟基’ 多i素c1-6烷基及多!I素〇ν6烷氧基之取代基所取代的 苯基； 且適當的N，N’-二吡啶基_(1，3,5)_三畊-2,4-二胺除外。 另外特別的化合物為那些具下式之化合物，其N-氧化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

541305 A7 B7 五、發明說明（7 ) 物，加成鹽，季胺及立體化學異構型式， (I-a) 其中 代表下式之二價基： -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1)； -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b«2)； CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3); -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4)； -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5)； -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6); -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7); q為0，1，2;或q可能為3或4; R1為氫；芳基；甲醯基；Cw烷基羰基；CV6烷基；（^.6烷 氧羰基；被曱醯基，CV6烷基羰基，0^6烷氧基羰基取代 之CV6烧基； R2a為氰基，胺基羰基，單-或二（曱基）胺基羰基，被氰 基，胺基羰基或單-或二（甲基）胺基羰基取代之（^.6烷 基，被氰基取代之C2_6烯基，或被氰基取代之C2_6炔 基； 每一個R2獨立地為羥基，鹵素，選擇地被氰基或-C(=0)R4 取代之CV6烷基，C3_7環烷基，選擇地被一或多個鹵素 冬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 原子或氰基取代之c^6烯基，選擇地被一或多個_素原 子或氰基取代之C2.6炔基，仏.6烷氧基，Cy烷氧基羰 基，羧基，氰基，硝基，胺基，單-或二(CV6烷基）胺 基，多鹵素曱基，多鹵素甲氧基，多鹵素曱硫基，- s(=o)pr4，-nh_s(=o)pr4，-c(=o)r4，-nhc(=o)h，· C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R4，-C(=NH)R4 或下式之基 0⑹ 其中每一個A獨立地為N，CH或CR4 ; B 為 NH，0，S 或 NR4 ; p為1或2 ;且 R4為曱基，胺基，單-或二曱基胺基或多鹵素甲基； L為Cqo烷基，Cuo烯基，Cm炔基，C3_7環烷基，其中 每一個該脂族基可被一或二個獨立選自下列之取代基所 取代： * C3.7環烷基， *吲哚基或異吲哚基，每一個可選擇地被一，二，三或 四個各自獨立選自函素，Cw烷基，羥基，Ci6烷氧 基，氰基，胺基羰基，硝基，胺基，多_素甲基，多 鹵素甲氧基及Ck烧基羰基之取代基所取代， *苯基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基或嗒畊基，其中每一 個該芳族環可選擇地被-，二，三，四或五個各自獨 立選自定義於R2中之取代基所取代；或 —_ -10- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)-'^ - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) L為-X-R3，其中 R3為苯基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基或嗒畊基，其中每 一個該芳族環可選擇地被一，二，三，四或五個各自 獨立選自定義於R2中之取代基所取代；且 X 為-NR1-，-NH-NH-，-N=N-，-0-，-C(=〇)-， CHOH-，-S-，-S(=〇)_ 或_S(=〇)2-； 芳基為苯基或被一，二，三，四或五個各自獨立選自鹵 素’ Ck烧基，C3_7環炫基’ Ck烧氧基’氰基，石肖基， 多鹵素c1-6烷基及多ii素CV6烷氧基之取代基所取代的 苯基； 且適當地將N，N’-二吡啶基-(1，3,5)-三畊-2,4-二胺除外。 該特別之化合物群被認定為新穎且可用作為醫藥品。 本發明亦有關於治療羅患HIV(人類免疫缺乏病毒）感 染之溫血動物的方法。該方法包括將治療有效劑量之式 (I) ’（Γ)或(I-a)化合物或其N_氧化物型式，製藥上可接受 的加成鹽’季胺或立體化學異構型式與製藥載體摻和而給 藥。 於前文定義及下文中所使用之作為一基或一基之部份 的Cw炫基係包括直鏈或分支具有由1至3個碳原子之飽 和煙基，例如，甲基，乙基及丙基；Cw烷基係包括定義 於Cw烷基中之直鏈或分支之飽和烴基以及丁基；c 烧 基係包括定義於Cm烧基中之直鏈或分支之飽和烴基及其 具有5至6個碳原子之較高級同系物，例如戊基其了 2-甲基丁基等；U基係包括定義於中之^ 11- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541305 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（） 或分支之飽和fe基及其具有7至1〇個碳原子之較高級同 系物，例如，庚基，辛基，壬基或癸基；c㈣烧基係包括 定義如前直鏈或分支具有由4 i 1〇個碳原子之飽和煙 f ; C3.7敎基係指環丙基，環丁基，環戊基，環己基及 環庚基；C2.6縣係定義為直鏈或分支具有—個雙鍵及具 2由2至6個碳原子之烴基，例如，2·乙烯基，2-丙烯 Γ 烯基’2_戊烯基，3·戊烯基，3_甲基·2· 丁稀基， 八去’一烯基係包括定義於k職中之直鏈或 二， 其具有7至1〇個碳原子之較高級同系 :::，基’2_辛稀基，2_壬稀基,2_癸浠基 c μ 接至三°井環之碳原子宜—脂族碳原子； 係定義為直鏈或分支具有—個參鍵及具有由2至 基=子之煙基’例如’ 2乙炔基’ 2_丙快基，2_丁块 、炔基’3-戊块基，3_甲基_2_ 丁炔基，3_己块基 以及其基係包括定義於C2.6快基中之直鏈或分支烴基 庚^、有7至1G個碳原子之較高級同系物，例如，3-至三^ ―孓辛炔基，2_壬炔基，2_癸炔基等；其中，連接 定之石炭原子宜為一脂族碳原子。Ci-6烧氧基-詞係 丙氧義鍵或分支之飽和煙基’例如，甲氧基，乙氧基， 基“:氧基’戊氧基’己氧基’ 甲基乙氧基’ 2_甲 基，舉二’ 2_甲基丁氧基等；C3_6環燒氧基係指環丙氧 氧基，環戊氧基及環己氧基。 雜如3文中者，(=0) 一詞當連接至-碳原子時形成-句連接一次至一硫原子時形成一亞砜基，且當連接 本紙張尺度適用------- -豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嘹 訂---------線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541305 A7 —-----------— B7 __ 五、發明說明（"） 二次至一硫原子時形成一磺醯基。 鹵素°司通4疋指II，氯，溴及碳。如前文及後文中 者，作為-基或-基之部份的多齒素甲基係定義為單-或 多_素取代之甲基，特別是具有一或多個氟原子的甲基， 例如，二氟甲基或三氟甲基；作為一基或一基之部份的多 鹵素k烷基係定義為單_或多_素取代之c“烷基，例 如，定義於齒素甲基中之基，卜二氣乙基等。當多於工 個ii素原子連接到多鹵素甲基或多虐素k燒基定義中之 烧基時，其可為相同或不同。 為了治療之用途，該式⑴，（1，)或(1_幻化合物之鹽類為 那些其中平衡離子為製藥上可接受的。然而，不為製藥上 可接受之酸及鹼的鹽類亦發現可，例如，用於製藥上可接 叉之化合物的製備或純化。所有的鹽類無論屬於或不屬於 製藥上可接受者，均包含在本發明之範圍内。 上述製藥上可接受之加成鹽類係包括式⑴，（1，)或(1_勾 化合物可以形成之治療活性無毒之酸加成鹽型式。具有鹼 性特徵之式(I)，（I，)或(i-a)化合物可藉著用適當的酸來處理 該鹼型式而轉化為其製藥上可接受的酸加成鹽類。適當的 酸包括，例如，無機酸，如氫i酸，如氫氯酸或氫溴酸， 石沒酸’硝’酸’鱗酸等；或有機酸，例如，醋酸，丙酸，經 基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸（亦即， 丁二酸），順式丁稀二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸，酒石 酸’檸檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺 酸’環己氨磺酸，水揚酸，對胺基水揚酸，帕摩酸等。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 541305 A7 五、發明說明（ 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相反的，該鹽型式可藉著用適當的鹼處理而轉化為游 離鹼型式。 含有一酸性質子之式(I)，（I，)或(I-a)化合物亦可藉著用 適當有機及無機鹼處理而轉化為其無毒之金屬或胺加成鹽 型式。適當的鹼鹽型式包括，例如，銨鹽，鹼金屬及鹼土 金屬鹽類，如，鋰，鈉，鉀，鎂，鈣等之鹽類，與有機鹼 之鹽類，如，優卡因，N_甲基_D_還原葡糖胺，羥基胺鹽 類，以及與胺基酸之鹽類，例如，精胺酸，離胺酸等。 加成鹽一詞亦包括式⑴，（Γ)或(I-a)化合物可以形成的 水合物及_加成型式。此等赋之例為例如水合物、 化物等。 有些式(I) ’（Γ)或(I_a)化合物及其N_氧化物，加成 類’季胺及立體化學異構型式中可含有—或多個對掌中 且以立體化學異構型式存在。 前文中所使用之“立體化學異構型式，，一詞 ⑴’（Γ)或㈣化合物’及其N_氧化物，加成鹽類，季胺 或生理性t綺线可„之财可㈣謂 除非另有提及或指示，化合物之 二 體化子/應式之混合物，該含有式(1)，（ 合物及其Ν·氧化物，加成鹽類或_< 以及各別異構型式之所有非對映立體異構物及對::Γ 的混合物實質上不含其他異構物，亦即含量、二佳。特別的，立體結構中心可具為特別 醇 鹽 為 體 以 價環 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNMA4規格（210 χ 297公6 541305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（13 ) 狀(部份)飽和基上之取代基可具有順式-或反式-構型。含 有雙鍵之化合物在該雙鍵上可具有E或Z-立體化學性 質。式⑴，（Γ)或(I-a)化合物之立體化學異構型式顯然意欲 包括在本發明範圍内。 一些式(I)，（Γ)或(I-a)化合物亦可以其互變異構型式存 在。雖然沒有很明顯的在上述化學式中指明，此等型式意 欲涵蓋於本發明之範圍内。 當線由取代基拉到環系中時，係指該鍵可連接到任何 適當的環原子上。 當任何變數（例如，R2)於任何結構中出現大於一次 時’每一個定義係獨立的。 於下文中，“式（I)化合物，，，“式（Γ)化合物，，或 式(La)化合物”一詞亦包括Ν-氧化物，加成鹽類，季胺 及所有立體異構型式。 —類令人感興趣之化合物為那些式⑴或(Γ)化合物， 其中符合一或多個下列條件： ⑴n為1 ; (h) _al==a2-a3=a4-代表式(a-Ι)之二價基； (in) R1為氫或烷基； (1V) R2為氰基；胺基羰基；單-或二（甲基)胺基羰基；被氰 基’胺基羰基或單-或二（甲基)胺基羰基取代之C”垸 基；且最特別的是R2係位於相關於-NR1-部份之4位 置； (v) L為-Χπ，其中X宜為-NRi-，_〇_或_S_，X最好為_ -15- 本 1½尺度適用+ (CNS)A4規格⑵〇 χ 297公髮） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541305 A7 14 五、發明說明（ NH- ’ 且 R 為以 c ^ 盆 j=, μ基，鹵素氰基為較佳取代基 之經取代的本基。 其他類令人感興趣之化合物包括那些式(I-a)化合物， 其中適用一或多個下列限制： l) -心祝⑽㈣私為式(]>1)之基； ii) q 為0; m) =為氰基；胺基幾基；單_或二（甲基)胺基幾基；被 氛基胺基知基，或單-或二（曱基)胺基幾基取代之 Cl·6烧基’ ^宜為氰基； W) L為-Μ ’其中X宜為-NR1…〇H，X最好為_ NH- ’且R為以絲，函素及氰基為較佳取代 基之經取代的笨基。 ，佳之化合物為那些式(Γ)或(I_a)化合物 ，其中，L為 n ’其中’ R3為經二次取代之苯基或經三次取代之笨 基，每一個取代基係各自獨立選自氯，漠，氣，氛基或 Cw烧基。 式(Γ)化合物’其中L為式-X-R3之基，該化合物以式 (Γ-a)代表’可藉著將式(11)中間體，其中W，為一適當釋離 基’例如’鹵素，與式(III)胺中間體，於一反應-惰性溶 劑，例如，四氫呋喃，丨，4_二崎烷等中，在一適當鹼，例 如’三乙胺存在之下進行反應；且隨即將如此得到的式 (IV)中間體與式(V)中間體在一反應_惰性溶劑，例如乙 腈，1，4-二啐烧等中，在一驗，例如碳酸卸，氫化鈉， N，N-二異丙基-乙胺等存在之下進行反應而製得。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541305 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 15 wK + )〇(R N—^ H —a w (Π)

On

(IV) 上述反應圖示之順序可以相反，亦即首先將式(II)中 間體與式(V)中間體進行反應，且然後，再將產生的中間 體與式(III)胺衍生物進行反應；如此形成式(Ι’-a)化合物。 反應產物可由反應介質中單離出來，且如果需要，可 再藉技藝已知之方法，例如，萃取法，結晶法，蒸餾法， 碾製法及色層分離法予以純化。 式(Γ)化合物，其中L為一經選擇取代之CMQ烷基， C2-10稀基’ C2_i〇快基’ C3.7壞烧基’該L用La代表且該 化合物用式(Γ-b)代表，可藉著首先於一鎂存在之下於一 反應-惰性溶劑，例如二乙醚中製備式(VI)中間體之格利雅 試劑，其中W2為一適當釋離基，例如，函素，如漠，且 隨即將該格利雅試劑與式(VII)中間體，其中W1為一適當 釋離基，例如，鹵素，如氯，在一反應-惰性溶劑，例 如，苯中進行反應，如此形成式(VIII)中間體。上述反應 可容易的在惰性氛圍，例如氬氣中進行。中間體(VIII)可 由其反應介質中單離出來，或可於原處再與式(III)中間體 在一反應-惰性溶劑，例如1，4-二噚烷中，且在一適當 -17· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541305 A7 B7 五、發明說明（l6 ) 驗’例如二異丙基乙胺等存在之 下進行反應，如此形成式 (Γ-b)化合物。

La-W2n (VI)

(ΥΠ)

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d-b) a1—a2 (ΙΠ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(Π化合物可進-步根據技藝已知之轉化反應藉著 將式(Γ)化合物互相轉化而製得。 式(Γ)化合物可根據技藝已知之用來將三價氮轉化為 N-氧化物型式之步驟而轉化為相關之N_氧化物型式。該 N-氧化反應通常可藉著將式(1’)起始物質與適當有機或益 機過氧化物進行反應而進行。適當的無機過氧化物包括了 例如過氧化氫，驗金屬紐土金屬過氧化物，例如，過氧 化納丄過氧化卸；適當的有機過氧化物可包括過氧酸，例 如，苯羰過氧酸，或鹵素取代之笨羰過氧酸，如，氯苯 羰過氧酸，過氧基烷酸，如過氧基醋酸，烴基化過氧氫本 如’第三丁基化過氧氫。適當的溶劑為，例如， ^ 知類，如乙醇等，烴類，如甲苯，酮類 一“ "丁綱，鹵 化烴類，如，二氣甲烷，及此等溶劑之混合物。 —些前文中所提及之中為市售可得或可根據技藐 已知之過程製備。 " 式(Γ)化合物及一些中間體可在其結構中具有一 個立體結構中心，以R或S構型呈現。 3夕 • 18_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 541305 五、發明說明（ 人^1所述製法製得之式（Γ)化合物可以立體異構型 合成’特別是以可由另-個根據技藝已知之解 析步驟刀離之對映結構體的外消旋混合物型式。式(I，)之 外消鉍化合物可藉著與適當的對掌酸進行反應而轉化為相 關的非對映立體飾化馮相 式則隨即藉著，你丨1 例如’選擇性或分級結晶法而分離且對映 結構體則藉著趴；丄4 、 、双而由其間釋出。式（Γ)化合物對映結構體 ，刀離的代替方式包括用對掌固定相之液體色層分離法。 I’屯的立體化學異構型式亦可由相關之適當起始物質之純 立體化學異構别4 γ1 + ' 何i式何生出來，倘若反應係以立體有擇性發 ^ 义要特疋之立體異構物，該化合物宜藉立體有擇 之製備方法合成。這些方法以使用對映結構之純起始物質 為有利的。 那些精於此方面技藝之人士將會樂見於上述製法中， 中間體化合物之官能基需要被保護基保護。 而要被保護之官能基包括羥基，胺基及羧酸。羥基之 適當的保護基包括三烷基矽烷基（例如，第三丁基二甲基 夕烧土 弟一丁基一苯基碎烧基或三甲基碎烧基），午基 及四氮喊喃基。胺基之適當的保護基包括第三丁氧羰基或 苄氧羰基。鲮酸之適當的保護基包括ci 6烷基或苄基酯。 官能基之保護及去保護可在反應步驟之前或之後進 行。 保護基之使用係完整的敘述於“有機化學中之保護 基 ’ J W，F McOmie 編輯，Plenum Press (1973)，及‘於 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^^衣--------訂---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______Β7_ 五、發明說明（18 ) 有機合成中之保護基’。第二版，TW Greene及P G Μ Wutz，Wiley Interscience (1991)。 式(I) ’（Γ)及(I-a)化合物顯示出抗逆轉錄病毒特性， 特別是抗人類免疫缺乏病毒(HIV)，其為人類後天免疫缺 乏徵候群(AIDS)之病原。該HIV病毒首先感染人類T_4細 胞且破壞它們或改變其正常功能，特別是免疫系統的協調 作用。結果，被感染的病患具有非常少的τ_4細胞數目， 其亦表現不正常。因此，免疫性防衛系統不能對抗感染及 腫瘤且被HIV感染之個體通常會因趁機之感染，例如， 肺炎，或因癌症而死亡。其餘伴隨著mv感染之情況包 括血小板減少症，克氏(k^〇sM)肉瘤及以進行性脫髓鞘作 =徵之中樞神經系統感染，造成了癡呆及例如，進行性 為曰不良，共濟失調及定向力障礙等徵候。HIV感染亦伴 隨著末梢神經病變，進行性全身性淋巴腺病（PGL)及 AIDS-相關徵候群(ARC)。 、本發明化合物亦顯示出對抗HIV_1株之活性，該株對 於技藝已知之非核苷逆轉錄酶抑制劑具有後天的抗性。其 對於人類酸糖蛋白亦具很小或不具有結合親合性。、 、^於其抗逆轉錄病毒特性，特別是其抗-HIV特性， 、：八抗小活性，式(1)，（Γ)或(I-a)化合物，其i 氧化物、力π成鹽類及立體化學異構型式可用來治療扭γ 別感木及用來預防這些感染。通常，本發明化合物可 “ ~療破財(其存在储酵素逆轉錄酶傳介或依據复 )感染之溫均物。可用本發明化合物來避免或治療^ -20- 本紙張尺錢财^ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )41305

五、發明說明（I9 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 =況’尤其是伴隨著爾及其他病原性逆轉錄病毒之情 进’包括AIDS，AIDS-相關徵候群(ARC)，進行性全身性 广巴腺病(PGL)，以及由逆轉錄病毒造成之慢性⑽疾 两’例如’ HIV傳介之癡呆及多發性硬化。 、 ^發明化合物或其任何副族因此可用作為對抗上述情 劑旦:樂品。該醫藥品之用途或治療之方法包括將有效之 W里糸統性的給藥到HIV_感染之個體以對抗與Hiv及苴 他病原性逆轉錄病毒，尤其是與HIV]有關聯之情況。〃 本發明化合物或其任何副族可調配成為各種 ^製藥型式。它們可則|用通f使用於全身性給藥^藥劑 、、所有組成物作為適當的組成物。於製備本發明之較藥二 成物時，將有效量之作為活性成份的特定化合物^擇的 =加成鹽型式，與製藥上可接受的載體—起結合到緊密換 :物中，該，體可根據所欲給藥之製劑的型式而為多種型 工此等醫藥組成物宜為適用於經口，經直腸， 胃注射給藥之單-劑量型式。例如，於 2式之組成物時’可使餘何—般的製藥介f，於口服 =製劑如懸㈣’糖漿’乳濁液及溶液之情形時 用，如水，乙二醇，油類，醇類等；或於粉劑，藥 膠囊，及旋劑之情形時，可使用固態載體，如，殿 ;’糖類，高嶺土’稀釋劑’潤滑劑，黏合劑，崩散劑 f。由於其易於給藥，㈣丨及膠囊代表最有利的口服劑量 式’於此情形時’顯然係使用固態製藥載體。於非 腸月狀組成物時，賴―般包含無g水，至少為大部 -21- 本紙張尺度義巧國家標準（CNS)A4規格(_210 x 297公f --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541305 A7 -------------B7 __ 五、發明說明（2G ) 份，雖然亦可含有其他組份以例如幫助溶解。例如，可製 備注射用溶液，其中載體包含食鹽水溶液，葡萄糖溶液或 食鹽水及葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液， 於此情形時係使用適當的液態載體，懸浮劑等。亦可包含 的為固態型式製劑，其將於使用前轉化為液態型式製劑。 於適用於經皮給藥之組成物中，載體選擇地包含一滲透促 進劑及/或適當的潤濕劑，選擇地包含少量之任何性質的 適當添加劑，該添加劑不會在皮膚上造成顯著的有害效 應。該添加劑可幫助給藥至皮膚及/或有助於製備所要的 組成物。此等組成物可以藉多種途徑給藥，例如，皮膚貼 布，點片，軟膏。 除了其藥理特性，一些式(Γ)化合物具有值得注意之 物化特性。例如，其具良好的溶解度。 為了幫助低溶解性式(Γ)化合物之溶解，組成物中可 包含適當的組份，例如，環糊精。適當的環糊精為，冷_， r-環糊精或醚類及其混合之醚類，其中環糊精之無水葡 萄糖單位之一或多個羥基被下列所取代：Ci6烷基，特別 是甲基，乙基或異丙基，如隨意甲基化之卢_CD ;羥基 1-6 烧基，特別是羥基乙基，羥基丙基或羥基丁基；羧基c 1-6 烷基，特別是羧基甲基或羧基乙基；烷基羰基，特別 是乙醯基。尤其值得注意作為絡合物及/或增溶劑的為冷 -CD ’隨意甲基化之/3 _CD，2,6-二曱基·万_CD，2-羥基乙 基-谷-CD ’ 2-羥基乙基_CD，2-羥基丙基-r —CD及(2-叛基甲氧基）丙基-厶-CD，且特別為2-羥基丙基-y5-CD(2_ -22- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------1 —-------i 訂_------— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ^41305 A7 B7 五、發明說明（21 HP-沒-CD)。 此合之ϋ-詞為環糊精衍生物中至少兩 經基被不_基，例如_丙基賴基乙基鱗化精 产:均莫耳取代(M.S〇係用作為每莫耳無水葡萄糖之燒 乳鮮位之平均莫耳數的量度單位。平尊代程度⑽） 係才曰每無^萄糖單位之峰代祕的平均數。社及 D.S.值可藉多種分析技術例如，核磁共振(nmr)，質譜法 及紅外光譜學(IR)來測定。根據所使用之技術，每-^定的環糊精衍生物可得_許不同的值。藉質譜法測量 日守’以M.S.fe圍自〇·125至1〇且ds.範圍自〇125至3 為宜。 〜=他Μ口或經直腸給藥之適當組成物包括顆粒物’其 係藉著將包έ式(I)化合物及一適當水可溶性聚合物之混 合物溶融擠壓且隨即將__壓之混合物碾磨。然後該 顆粒可藉習用技藝調配成製藥劑量型式，例如疑劑及膠 囊。 。亥顆粒包含—固態分散體，其含有式(r)化合物及〆 或多種製藥上可接受的水可溶性聚合物。製備固態分散體 之杈佳技#為包含下列步驟找融_擠壓法： a) 將式(I’)化合物及_適#水可溶性聚合物混合， b) 選擇地將添加物與如此得到的混合物摻合， c) 將如此得到的摻合物加熱直到得到一均勻的熔融 物， d) 將如此得到的熔融物強壓通過一或多個喷嘴丨及 --------------------^ . I-----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -23· 541305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7_____ 五、發明說明（22 ) e)將炫融物冷却直到其固化。 、將固悲分散產物碾磨或磨碎成具有小於粒子 、顆粒且為小於400//m且最好是小於i25#m。 顆粒中之水可溶性聚合物#其於抑以2%(w/v)溶解 於水性，液時具有1至500mPa.s.，尤其是1至70〇mPn 且特別疋1至l〇〇mpas.之表觀黏度。例如，適當的水可 溶性聚合物包括烷基纖維素，羥基烷基纖維素，羥基烷基 烧基纖維素，魏基院基纖維素，幾基院基纖維素之驗金屬 鹽類，羧基烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素酯，澱粉， 果膠，甲殼質衍生物，多糖類，聚丙婦酸及其鹽類，聚甲 基丙烯酸及其鹽類及酯類，甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯 基醇，聚伸烷基氧化物及乙烯化氧及丙烯化氧之共聚物。 較佳之水可溶性聚合物為Eudragit E®(R0hm GmbH Gennany) 及控基丙基甲基纖維素。 亦有一或多種如揭示於WO 97/18839中之環糊精可於 製備上述顆粒中用作為水可溶性聚合物。該環糊精包括技 藝已知之製藥上可接受的未經取代及經取代之環糊精，特 別是《，万或7環糊精或其製藥上可接受的衍生物。 可使用之經取代的環糊精包括揭示於美國專利3,459,731 之聚醚類。另外經取代之環糊精為醚類，其中，一或多個 環糊精無基之氫被Cw烧基，經基c!·6烧基，竣基烧 基或Ck烧乳基基c〗_6烧基所取代或其混合之鱗類。特 別是此等經取代之環糊精為醚類，其中一或多個環糊精羥 基之氫被烧基，羥基Cw烧基或羧基CY2燒基所取 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

--------^---------β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23 ) 代，特別是被甲基，乙基，羥基乙基，羥基丙基，羥基丁 基，羧基甲基或羧基乙基所取代。 特別有用者為冷·環糊精醚類，例如，由M· Nogradi (1984)於 Drugs of the Future，V〇l· 9, Ν〇·8，第 577-578 頁中 所說明之二曱基-/3-環糊精及聚醚類，例如，羥基丙基 環糊精及羥基乙基石-環糊精。此等烷基醚可為一取代程 度為約0.125至3 ’例如約〇·3至2之曱基醚。此等經基 丙基環糊精可例如由万-環糊精及氧化丙烯間之反應形 成，且具有約0.125至10，例如約ο·]至3之MS值。 另一新穎型式之經取代的環糊精為磺酸基環糊精。 式(Γ)化合物與環糊精之比值可有很大變化。例如， 比值可為1/100至100/1。較令人感興趣之式(Γ)化合物與 環糊精之比值範圍為約1/10至10/1。更令人感興趣之比 值範圍為約1/5至5/1。 亦可方便地將式（Γ)化合物配製成小顆粒型式，其具 有表面改良劑以足以維持小於l〇〇〇nm之有效平均顆粒的 量吸附在其表面上。一般相信有用的表面改良劑係包括那 些物理性吸附在式(Γ)化合物表面而非化學性鍵結至該化 合物。 適當的表面改良劑宜選自已知之有機及無機製藥賦开^ 劑。此等賦形劑包括各種聚合物，低分子量之齊聚物，天 然產物及表面活性劑。較佳之表面改良劑包括非離子性及 陰離子性表面活性劑。 仍有其他包含醫藥組成物之調配式(Γ)化合物的有趣 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------------------訂---------線 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁：> 541305 A7 B7 五、發明說明（24 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 方式’其中式(I，)化合物係加到親水性聚合物中並將此混 合物當作外套膜而塗敷在許多小球上，因此獲得一可容易 製得且適用來製備供經口給藥之製藥劑量型式。 該小球包括一中央，圓形或球形的核心，一親水性聚 合物之外套膜及式(I,)化合物及一密封_外套之聚合物層。 適用作為小球中之核心的物質為多支管，倘若該物質 為製藥上可接受的且具有適當的直徑及堅固性。此等物質 之例為聚合物，無機物質，有機物質，及糖類及其衍生 物。 尤其有利的是將前述醫藥組成物調配成單一劑量型式 以便於給藥或劑量之均質化。此處所用之單一劑量型式係 指適用作為單一劑量之物理性的個別單位，每一單位中含 有經計异可產生所要治療效果之預定質量的活性組份，以 及所需之製藥載體。此等單位劑量型式之例為鉸劑（包括 劃線或包括錠劑），膠囊，藥丸，粉末包，乾膠片，栓 劑，可注射之溶液或懸浮液等，以及其分離之複數包。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 那些精於治療HIV-感染者可以由此處所提供之結果 來決定每曰之有效劑量。通常，預計的每日有效劑量係由 0.01毫克/公斤體重至5〇毫克/公斤體重，更佳者為由〇1 毫克/公斤體重至1G毫克/公斤體重。將所需劑量於適當期 間於-天中分二、三、四或多個次劑量給藥亦適合。該次 劑量可以單位劑量型式配製，例如，每單位劑量型式中含 有1至1000毫克，且特別是5至20〇毫克活性組份。 給藥之確實劑量及頻率係根據所用式⑴，（1，)或屮幻之 _26_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297石|7 A7 B7 、發明說明（25 =合:::πτ特定情形，所要治療之情形的嚴 所L;之重及-般體能狀況以及個體 再者，㈣二：2疋古如同精於此方面技藝者所熟知。 很..、、員一的該母曰有效劑量可根據所治療 ^及=根據醫生處方本發明化合物之評 :用文所提及之每日有效劑量範圍僅係導引且並 非用來限制本發明之範圍或用途至任何程度。 而-抗逆轉錄病毒化合物及式(ι)，⑺或㈣化合 α、二可用作為醫藥品。因此，本發明亦關於含有⑻式 ()’（）或㈣化合物，（b)另—個抗逆轉錄病毒化合物之 合併的製劑產物關時，分開或連續的用於抗·治 療。不同㈣物可與製藥上可接受之倾_起合併於一單 -製射。該其他抗逆轉_毒化合物可為已知之抗逆轉 錄病毒化合物，例如，核苷逆轉_抑制劑，如疊氮胸腺 嘧°疋核苷(3’-豐氮基-3’-去氧胸腺。密唆核苷，Αζτ)，二且辛 (didan0Sine)(二去氧次黃嘌呤核苷；ddi)，若塞提賓 MdtobineX二去氧胞苷，ddc)或拉蜜威定(lamivad^e)(3，_ 噻-2_3-一去氧胞甘，3TC)等；非一核苷逆轉錄酶抑制 劑，例如，蘇拉明（suramine)，戊聚脒(pemamidine)，胸腺 五肽，卡坦諾普明（CaStan〇Spermine)，伊發威諾 (efavirenz)，葡聚糖(硫酸葡聚糖），福斯卡尼_納（鱗酸甲酸 三鈉），尼威拉派(nevimpine)(ll-環丙基_5，u二氫冬甲基_ 6士二吡啶並[3,2七2，，3，-0|[1，4]二氮雜箪_6_酮），9-氨基四 氫々咬（四氫胺基吖啶）等；TIBO(四氳咪唑並 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541305 Α7 Β7 五、發明說明（26 ) jk][l，4]-苯並二氮雜箪-2(1H)-酮及硫酮）-型式之化合物， 例如，（S)-8-氯-4,5,6,7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪 嗤並[4,5，1讲][1，4]苯並二氮雜輩-2(111)_硫_;(3：-八？八（(2-苯胺基苯基乙醯胺）型式之化合物，例如，〇；_[(2-硝基-苯 基)胺基]-2,6-二氯苯-乙醯胺等；TAT-抑制劑，例如，R〇-5-3335等；朊酶抑制劑，例如，因頂那微(indinavir)，瑞 坦那微(ritanovir)，史癸那微（saqujnovir)，ABT-378 等； 或免疫調節劑，例如，左旋咪唑等。式⑴，（〗，)或(I_a)化合 物亦可與其他式(I)，（Γ)或(I-a)化合物合併。 下列實例係用來闡明本發明。 實驗部份 下文中，‘RT’ 一詞係指室溫，‘THF,係指四氫呋 喃且‘EtOAc’係指醋酸乙酯。 A·中間體化合物之芻借 實例A.1 起始物質2,4_二氯_1，3,5_三畊係藉著合成法1981，9〇7 以34.8%產率製得。一含2,4-二氯-1，3,5_三畊(0.0238莫耳) 於1，4-二崎烷(120毫升)之溶液係藉劇烈攪拌製得。‘胺基 苄腈（0.0240莫耳）係以成份加入，產生一懸浮液。加入 N，N-雙（1-甲基乙基）乙胺(〇〇241莫耳）。將反應混合物於 RT攪拌48小時。將反應於真空中濃縮以生成黏稠之橘色 漿液，其用EtOAc溶解並用冷的1M Na〇H處理。將合併 之水相用EtOAc回萃。將合併之有機萃出物於MgS〇4上 乾燥，過濾並將濾液蒸發得到5·27克黃色粉末，將之於 ----------—--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -28-

541305 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（27 矽膠上進行閃蒸色層分離(洗提液：100% CH2C12至9〇:1() ch/ve^o)。收集純的餾份並將溶劑蒸發得到3·87克灰 白色固體’將之由CH3CN中再結晶出來，過濾、並乾燥， 得到3.57克(64·8%)4-[(4_氣]，3,5_三畊_2_基)胺基]苄腈 間體1)。 Β.最終化合物之製備 實例Β.1 a) 將中間體（1)(0.00160莫耳)藉著於Μ_二哼烷(1〇毫 升）中攪拌而部份的溶解。依序將2,4,6-三甲基笨胺 (0.00164莫耳)及Ν，Ν_雙_(1_甲基乙基）乙胺(〇〇〇164莫耳） 加入，並將產生的懸浮液授拌加熱至迴流。混合物於4〇_ 50 C澄π。於迴流中4·5天後，將反應冷却至rt，用 EqO稀釋，並用冷的1M NaOH處理。加入Et0Ac來溶 解兩層間之所有物質。分離有機相並用冷的1M NaOH 萃取。將合併的含水餾份用EtOAc清洗，加入固態 NaOH以將PH調整至>10。將合併之有機相乾燥 (MgSOd ’過濾並將溶劑於真空中蒸發得到〇 6〇克褐色 蠟狀固體。將此餾份藉閃蒸管柱色層分離法於砍膠上 (洗提液：100% CH2C12 至 80:20 CH2Cl2/Et2〇)予以純 化。收集純德份並將溶劑条發，得到〇·4〇克白色堪狀 固體’將之由CHsCN中再結晶出來。將沈殿過濾出來 並乾燥，得到0.24克(45.4%)4-[[4_[(2,4,6_三甲基苯基） 胺基]-1，3,5_三畊-2·基]胺基]苄腈（化合物〇。 b) 將中間體（1)(0.00203莫耳)及丨+二。号烧（15毫升） -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 C請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 541305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) 加到一配置有一冷凝器的燒瓶中。將混合物劇烈攪拌，且 依序加入2,6·二溴-4-(1-甲基乙基）苯胺(0 00205莫耳)及N-乙基-N-(l-甲基乙基)-2-丙胺(0.00207莫耳），將反應加熱 至迴流達5天(TLC顯示些許反應進行）。再維持迴流一天 (TLC顯示進一步的緩慢進行)。全部12天後，反應為暗 褐色且具有一些暗色沈殿。將反應混合物冷却到室溫，用 EtOAc稀釋，用冷的1M NaOH(2x)處理，在接觸面留下一 些褐色的不溶固體。將水相用固態NaOH調整至pH>10 且過滤、’並於真空中濃縮得到〇·99克褐色殘質。由逆相 製備性HPLC予以純化並凍乾，得到0.020克4-[[4-[[2,6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]胺基]-1，3,5-三畊-2-基]胺基]苄腈 (2.0%，灰棕色鬆散固體），熔點：245-247°C(化合物8)。 c)將中間體⑴(0.00203莫耳)及1，4-二噚烷(15毫升) 加到一配置有一冷凝器的燒瓶中。將混合物劇烈攪拌，且 依序加入2,6-二曱基-4_(1，1-二曱基乙基）苯胺(0.00203莫 耳)及N-乙基-N-(l-曱基乙基)-2-丙胺(0.00207莫耳）。將反 應加熱至迴流溫度達5天(TLC顯示高度轉化反應）。再維 持迴流一天(TLC顯示反應不再進行）。將反應冷却到室 溫，用EtOAc稀釋，並用冷的1M NaOH處理。將水相用 固態NaOH調整至pH>10且用EtOAc回洗。將有機相合 併並於MgS04上乾燥。濃縮得到0.90克褐色泡沫。將殘 質藉閃蒸管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12至 90 : 10 CH2C12 : Et20)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸 發，得到0.36克白色固體。將此餾份由CH3CN中再結晶 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29 ) 出來，過濾出來並乾燥。產量：0.28克之4-[[4-[[2,6-二甲 基冰⑴1-二甲基乙基）苯基]胺基]-1，3,5-三畊-2-基]胺基]苄 腈(37.0%，白色結晶固體)(化合物9)。 實例Β.2 a) 將NaH(0.0025莫耳)及THF(5毫升)加到一另配置 有一個漏斗的燒瓶中。將一含2,4,6-三甲基苯酚(0.00206 莫耳)於THF(15毫升）之溶液於15分鐘期間逐滴攪拌加 入。將反應混合物於室溫攪拌45分鐘。將中間體 (1)(0.00203莫耳）成份地加入。將反應混合物攪拌4天。 將反應藉著倒在冰(75毫升）而驟冷。於熔化時，形成極少 量的沈殿。將混合物用Et20及EtOAc處理且將镏份分 離。水性餾份用固態NaOH處理而將pH調整至>10並用 EtOAc萃取。將合併的有機相用冷的iM NaOH處理。 將有機相於MgS04上乾燥。於真空中濃縮得到0.65克 白色粉末。將此顧份由CH3CN中再結晶出來，過濾、出 來並乾燥，得到0.50克(74·40/〇)4-[[4-(2,4,6-三甲基苯氧 基)-1，3,5-三畊基]胺基]辛腈(化合物2)。 b) 於一密封管子反應燒瓶中將ι_甲基_2_吡咯啶酮（5 毫升)加到3,5-二甲基-4-羥基苄腈(0.00258莫耳）中。將管 子用隔板蓋住並經由一注射針引入Ar。將於油之NaH 60%(0·0030莫耳）以成份地加入，並將反應於混合物沸騰 時攪拌30分鐘並成為一橘色溶液。將一含中間體 (1)(0.00173莫耳)於丨+工崎烧⑴毫升)之懸浮液加入並將 燒瓶密封且然後加熱到160-170°C達64小時。將反應混合 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541305 Α7 Β7 五、發明說明（3G ) 物冷却至室溫且藉HPLC/MS分析，其顯示形成了 一些想 要的產物且完全消耗掉中間體（1)。將樣品倒入冰（±200毫 升）中並使之熔化。形成一沈澱並將混合物於冰箱中冷 却。藉空吸過濾法收集到0.31克棕褐色粉末，將之經由製 備性HPLC予以純化。於凍乾時，得到0.02克4-[[4-[(4-[(4-氰基苯基)胺基]-1，3,5_三畊-2-基]氧基]-3,5-二甲基苄腈 之灰棕色易碎成薄片之固體（3.4%);熔點：248-250°C(化 合物11)。 實例B.3 將中間體（1)(0.00203莫耳)及1，4-二崎烷（15毫升)加到 一燒瓶中並攪拌。依序將2,4,6_三甲基苯硫赶(0.00204莫 耳）及N，N-雙（1-甲基乙基）乙胺(0.00207莫耳）並於周遭溫 度攪拌。攪拌1小時後，加入THF(10毫升）。將反應混合 物加熱到迴流64小時並冷却至室溫。將反應混合物用 EtOAc稀釋並用冷的1M NaOH處理。將水相用EtOAc萃 取且藉添加固態NaOH而使pH維持在>10。將合併之有機 相於MgS04上乾燥並濃縮得到0.75克黃色粉末。將殘質 由CH3CN中結晶出來，過濾出來並乾燥，得到0.64克 (90·7%)4-[[4-[(2,4,6-三曱基苯基）硫基]-1，3,5_ 三畊-2-基]胺 基]苄腈(化合物3)。 表1中所列出之式(Γ)化合物係根據上述實例中之一 者製備。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541305 A7 B7 五、發明說明（31 ) 表1

丨化合物. 號碼 實例 號碼 X Ra Rb Rc 物理數據 1 Bla -NH- ch3 ch3 ch3 mp. 248-249°C 2 B2a -0- ch3 ch3 ch3 mp. 220-221°C 3 B2a -0- ch3 Br Cl mp. 221-222°C 4 B3 -S ch3 ch3 ch3 mp. 256-257°C 5 B2a -0- Br ch3 Br mp. 255-257°C 6 Bla -NH- Br ch3 Br mp. 285-286°C 7 Bla -NH- ch3 Br ch3 mp. 248-249°C 8 Bib -NH- Br CH(CH3)2 Br mp. 245-247°C 9 Blc -NH ch3 C(CH3)3 ch3 mp. 249-250°C 10 Blc -NH ch3 CN ch3 mp. 252-254°C 11 B2b -0- ch3 CN ch3 mp. 248-250°C --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C·藥理實例 實例C.1 使用一快速、光敏且自動化之分析過程來進行抗-HIV 試劑之生體外評估。用HIV-1變性之T4-細胞系作為目標 細胞系，其如前所示(Koyanagi等，Int. J. Cancer，巧，445-451，1985)為對HIV感染高度易受影響且可接受。對於 HIV-誘發之細胞病變效應的抑制作用係作為終點。HIV_感 ___-33- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 541305

HIV 以％表示 A7 B7 五、發明說明（32 ) 染及模擬感染細胞兩者之生存能力係用在原處3_(4,5-二曱 基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鑌溴化物(MTT)之還原作用來 進行分光光度分析。以50%細胞毒性濃度(CC5G，#M)定義 為可減少模擬感染控制組樣品吸附50%之化合物濃度。化 合物在HIV-感染細胞上所達到的保護百分比係用下列程 式計算： (ODT)MIV —（〇Dc) (ODc)mock— (odc)hiv 其中，（ODt)hiv係用HIV-感染細胞之測試化合物的給定濃 度所測疋之光欲度，（ODc)HIV係控制組未經處理之hiv_感 染細胞所測得的光密度；（0DC)M0CK係控制組未經處理之 模擬-感染細胞所測得的光密度；所有光密度值係於 540nm測定。根據上述程式，可達到5〇%保護作用之劑量 係定義為50%抑制濃度(Κ^，圯⑽之比值係 定義為選擇性指數(si)，式(I-A)化合物顯示出抑制ffiv二 之功效。特定的IC5〇，CC%及SI值係列於下表2中。 表2 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 號碼 IC50 (μΜ) CC5〇 (μΜ) SI 1 0.0004 9.1 22722 2 0.0006 >100 >166666 3 0.0011 56.2 53536 4 0.0022 >100 >46511 化钟 號碼 IC50 (μΜ) cc50 (μΜ) SI 5 0.0016 10.1 6452 6 0.0005 1.0 1901 7 0.0007 27.8 39722 34- 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 541305 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 丨.修正 專利申請案第88119615號 丨以—切丨备子用 ROC Patent Appln. No. 88119615 ^ ^ 修正之申請專利範圍中文本一附件（4χ:^ι_______ __ Amended Claims in Chinese - Enel. (I) 1. 一種下式化合物或其加成垣 rV^< \l=a2 (D 其中，-a1=a2-a3代表下式之二價基 -CH=CH-CH=CH- (a-1);n為1 ;R 1為氮；且 R2為氰基； L為-X-R3,其中R3為苯基，其可選擇地被τ-至三個各自獨立選自Cm烷 基、i素或氰基之取代基所取代；且 X 為-NR1-、-0-或-S-;但下列化合物不包括在内： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財/!„局員工消費合作社印製 NC- -HN- -HN- -CN 2. —種下式化合物或其加成垣 N -35 - 88405b(9JANUSA) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541305 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1

   其中， -1^=ΐ32_(：(Π2)=ΐΛΐ/=代表下或之二價基： -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1)； R1為氫； 1^為氰基； L為-X-R3，其中 R3為苯基，其可選擇地被一至三個各自獨立選自Cm 烷基、_素或氰基之取代基所取代；且 X 為-NR1-、-0-或-S-; 但下列化合物不包括在内： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中L為-X-R3，-X-為-〇-或-NH-且R3為經二或三個各自獨立選自 氯，溴，氰基及甲基之取代基所取代的苯基。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其用於治療罹患 人類免疫不全病毒感染之個體。 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD ^41305 、申請專利範圍 一種用於治療罹患人類免疫不全病毒感染之個體的醫藥 組成物’其包含如申請專利範圍第1或2項之化合物作 為活性成分。 種製備如申凊專利範圍第1或2項之化合物或其加成 塩的方法，其特點在於 a )將式（Π)中間體與式（羾）胺中間體進行反應且隨即將 如此得到的式（IV)中間體與式（v)中間體在一反應-惰 性溶劑中在鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫化物或(Ci6烷 基)3胺存在之下進行反應； ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

   訂 經濟部智慧財1局員工消費合作社巧製 其中，W1為一適當的釋離基，且R1至R3，X，η及 -aka2-a3=a4-定義如申請專利範圍第1項中者； b)將式（VI)中間體與式（vn)中間體進行反應，且隨即將如 此得到的式（M)中間體與式（ΙΠ)胺中間體在一反應-惰 性溶劑中在（Cm烷基)3胺存在之下進行反應； -37 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 541305 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 La-W2- W'

   CVH) 严丨 Ή (vm) (ΠΙ) (R2)n ;N=< d.-b) 其中W1，W2為適當的釋離基，La為一經選擇取代 之Cl_lQ烧基’ C2-1G稀基’ C2-1G快基，C3-7環烧基且 R1，R2，X，η及-a1=a2-a3=a4-定義如申請專利範圍第 1項中者； 或式（I f)化合物可根據技藝已知之轉化反應而互相轉 變，且，式（I 〇化合物可藉著用酸處理而轉化為治療 活性無毒性酸加成塩，或可藉著用鹼處理而轉化為 治療活性無毒性驗加成短，或相反的，可藉著用驗 處理而將酸加成塩型式轉化為游離鹼，或可藉著用 酸處理而將鹼加成埕轉化為游離酸。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）