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TW513426B - Compositions and methods for reducing respirator depression and attendant side effects of mu opioid compounds - Google Patents

Compositions and methods for reducing respirator depression and attendant side effects of mu opioid compounds Download PDF

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TW513426B
TW513426B TW086115899A TW86115899A TW513426B TW 513426 B TW513426 B TW 513426B TW 086115899 A TW086115899 A TW 086115899A TW 86115899 A TW86115899 A TW 86115899A TW 513426 B TW513426 B TW 513426B
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TW
Taiwan
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dimethyl
hexahydropyridyl
hydroxybenzyl
allyl
benzyl
Prior art date
Application number
TW086115899A
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English (en)
Inventor
Kwen-Jen Chang
Robert W Mcnutt Jr
Hugh O Pettit
Michael J Bishop
Original Assignee
Ardent Pharmaceuticals Inc
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Description

513426 it' A7 B7 五、發明説明（ 技術範圍 本發明大致關於減輕、 吸道抑制，諸如可能直接 物，包括麻醉劑、巴比妥 發明更關於具有醫藥治療 痛劑，諸如鴉片製劑，相 氫咁畊化合物及二芳基甲 合物。本發明另關於具有 ，包括其他二芳基甲基六 六氫咁啶化合物之呼吸道 基甲基六氫吡叻化合物及 背景技藝 在鴉片類生物化學之研 類化合物及非內因性鴉片 研究係集中於瞭解鴉片類 與细胞及差分組織鴉片製 鴉片類藥物典型上由特 受體結合成配位體之结合 、δ 、σ及κ受體。 熟知的麻醉性鴉片製劑 片製劑/i受體具選擇性。 制、及胃腸道之抑制。κ σ受體促成各種生物活性 具有，比方說，作為止 治療、 或間接 酸鹽、 用途， 關之呼 基六氫 在用於 氫吡畊 減輕特 二芳基 究中， 類化合 藥物作 劑受體 定藥物 選擇性 ，諸如 //受體 受體促 逆轉或預 由使用各 止痛劑等 尤其係用 吸道抑制 吡啶化合 測定其他 化合物及 性之鑑定 甲基六氫 防藥物 種生物 等所造 於減輕 的二芳 物，及 生物活 其他二 中之用 吡啶化 引起之呼 活性組合 成者。本 與某些止 基甲基六 其翳藥組 性化合物 芳基甲基 途的二芳 合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 已確認出許多内因性鴉片 物。在此嘗試上，主要的 用之機構，尤其係由於其 相關。 種類對於细胞及差分組織 而分類。此等受體包括α 嗎啡及其類似物，對於鸦 促成痛覺缺失、呼吸道抑 成痛覺缺失及鎮靜作用。 痛劑用途之二芳基甲基六氫吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 修正頁 513426 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2) 岍化合物及二芳基甲基六氬吡啶化合物發表於國際公告 W 093 / 15062，將其整體內容併入本文為參考資料。本申請 案提供將此種一般類型之化合物使用於治療或預防呼吸道 抑制。
Campa，M. J.等人，> δ鴉片類受體使用新穎非肽配位體 於肺癌之特性（Characterization of δ Opioid Receptors in Lung Cancer Using a Hovel Nonpeptidic Ligand)"，癌症研究（Cancer Research)56，1965-1701 ，1996年 4月 1日，說明[3 H]( + )-4-[(a—R)-a—((2S，5R) -4-烯丙基-2，5-二甲基-1-六氫13比哺基）-3-羥基ΐ基]_N，N -二乙基苯甲酿胺與由各種小單位肺癌细胞製備得之薄膜 的結合。 技藝中持續需要一種預防或治療與使用直接或間接造成 呼吸道抑制之各種生物活性組合物，例如某些止痛劑、麻 醉劑、及巴比妥酸鹽相關的呼吸道抑制。 亦持續需要一種改良的鴉片類化合物，尤其係當將此種 改良的鴉Η類化合物與引起呼吸道抑制之止痛劑同時或連 續施給時，其可降低與使用某些止痛劑，諸如iU鴉片製劑 止痛化合物相關之呼吸道抑制的化合物。 發明之概述 本發明關於一種治療、減輕或預防動物，例如人類或非 人類哺乳動物之呼吸道抑制之方法，其包括對此動物施給 有效量之化學式如下的化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5· 訂 5 513426 Α7 Β7 五、發明説碉（3)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： Ar為5或6員碳環或具有選自包括碳、氮、氧及硫之原子 之雜環芳香環，且在其第一個碳原子上具有取代基Y，及 在其第二個環碳上具有取代基R ί ， Υ係選自包括： 氫； 鹵素； Ci-Cs烷基，C2-Cs烯基，C2-Cs炔基； Ci-Cs鹵烷基； C i - c s烷氧基； c3-cB環烷氧基； 化學式SR8之硫化物，其中R8為（^-Cb烷基、C2-(：6烯 基、C2-CB炔基、C3-Cs環烷基、具有Cs-Ci α芳基基團及 C^-Ce烷基基團之芳烷基、或C5-C1Q芳基； 化學式SOR8之亞碾，其中R8與以上相同； 化學式S 0 2 R 8之碾，其中R 8與以上相同； 腈； C 醯基； 化學式N H C 0 2 R 8之烷氧羰基胺基（胺甲醢基），其中R 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝· 丁 il·., 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6 513426 A7 B7 五、發明説明（4) 與Μ上相同； 其羧酸、或酯、釀胺、或鹽； 化學式CH2NR9 R1()之胺基甲基，其中R9及R1Q可相同或 不同，且可為氫、Ci-Cs烷基、C2-Ce烯基、C2-Cs炔基、 C2-Cs羥烷基、C2-Ce甲氧烷基、C3-CB環烷基、或C5-C10 芳基，或R9及R1()可一起形成5或6個原子之環，環原子選 自包括N及C ; 化學式C 0 H R 9 R 1(>之碳化醯胺，其中R 9及R 與Μ上相 同，或其C2-C30肽共軛物；Μ及 化學式S02NR9 之磺醯胺，其中R9及Ri()與以上相同； Z係選自包括： 羥基，及其酯類； 羥甲基，及其酯類；K及 胺基，及其碳化醯胺及磺醢胺； G為碳或氮； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1為氫、鹵素、或G-C4烷基，C2-C4烯基，Cr-U炔基； R2為氫、鹵素、或Ci-C*烷基，C2-C4烯基，Ci-Ce炔基； R 3 、R 4及R 5可相同或不同，且係分別選自氫及甲基 ，其中R3 、R4或R5之至少一者不為氫，其限制條件為 甲基之總數不超過2，或R3 、R4及R5之任二者可一起形 成1至3個碳原子之橋； R6係選自包括： 氫；
Ci-Cs烷基* C2-Ce烯基，C2-Cs炔基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 7 513426 A7 B7 五、發明説明（5) c3-cs環烷基； 具有C5-C1Q芳基及Ci-Cs烷基基團之芳烷基； 具有Ci-b烷氧基及（^-(：4烷基基團之烷氧烷基； (:2-。氰烷基； (:2-“羥烷基； 具有Ci-C 4烷基基圑之胺羰烷基；及 R12CO R13，其中 R12 為 Ci-C4伸烷基，及 RngCrU 烷基或C C4烷氧基；Μ及 R 7為氫或氟， 或其藥學上可接受之酯或鹽。 除了治療、減輕或預防呼吸道抑制之方法外，本發明亦 考慮對減輕、治療或預防呼吸道抑制之鴉片類化合物進行 篩選及定出特性之方法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 篩選此等鴉片類化合物（即減輕、治療或預防呼吸道抑 制之鴉片類化合物，在此稱為呼吸道抑制-壓抑化合物）之 方法包括在受體組織中對候選的呼吸道抑制-壓抑化合物 進行活性逆轉鑑定，Κ判定此候選化合物是否可反應呼吸 抑制化合物而轉導促成呼吸道抑制作用。此活性逆轉鑑定 係在存在及不存在化學式（I)之抗抑制化合物，即對抗呼 吸道抑制-壓抑作用而使此種呼吸道抑制可發生之化合物 下比較地進行。如候選化合物之活性在受體系統中因存在 化學式（I)之抗壓抑化合物而顯著地逆轉，則對候選呼吸 道抑制-壓抑化合物鑑定為陽性，此表示其伴隨其他治療 藥麵之使用而壓抑呼吸道抑制作用之潛在生物效力。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 一 8 513426 A7 B7 五、發明説明（6) 使用於上述篩選鑑定之化學式（I)之抗壓抑化合物以選 自包括下列化合物較佳： 4-((a S)-a - ((2R,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-3-羥苄基）-N , N-二乙基苯甲醯胺； (-）-4-(U S)-a - ((2R，5R)-2,5 -二甲基-4-丙基-1-六氫 吡畊基）-3-羥苄基）-Η , N-二乙基苯甲醯胺； 順-4-(a -U-（（Z)-2-丁烯基）-3,5-二甲基-1-六氫艰：畊基 )-3-羥苄基）-Ν,Ν-二乙基苯甲醻胺·，及 其可接受的蓮類。在本文中，關於特定確認化合物之適當 鹽類的術語a可接受〃係指可有效促成呼吸道抑制作用之 壓抑的鹽類。 此外，本發明提供包括有效量之鴉片止痛劑及有效量之 用於減輕、治療或預防否則將因鴉片止痛劑所造成之呼吸 道抑制之化學式（I)化合物之組合的醫藥組合物。 另外，本發明提供下列較佳化合物，其例如可包括於含 有化合物及藥學上可接受載體的醫藥組合物中，且例如可 K適合注射或脊髓給藥的形式使用。較佳化合物如下： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (-）- 4_((a R)-〇c -（（2R,5R)_4-婦丙基 _2，5 - 二甲基-1- 六 氫吡啩基）-3 -羥苄基）-Η , N -二乙基苯甲醯胺； (-）-4-((0(1〇-《-((21?,51〇-2,5-二甲基-4-丙基-1-六氫 吡吶基）-3-羥苄基）-Ν , Ν-二乙基苯甲醯胺； 4-((〇(1〇-〇(-（2$,5$)-4-烯丙基-2,5-二甲基-卜六氫吡哺 基）_3-羥；基）-苯甲醯胺； (土）一3-((〇(1^*)"'(1_((2$$，5以）-4一_丙基-2，5"*二甲基-1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -9 一 513426 A7 B7 五、發明説明（7) -六氫吡叻基）-3-羥苄基）苯甲醯胺； 料，1^-二乙基_4-((«{〇-3-羥基-〇(-((21^51〇-2,5-二甲基-1 -六氫吡哺基）苄基）苯甲醯胺； 4-（（〇(8)-《-((25,5$)-4-烯丙基-2,5-二甲基-；1-六氫吡 畊基）-3-羥ΐ基）-H-乙基-N-甲基笨甲醯胺； 3-((〇(1〇-〇(-((2$,5$)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 α片基）军基）酷； 3 -（（a S) - a -（（2S，5S) - 4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 啩基）苄基）酚； (土）-Ν,Ν -二乙基-4-(U R*)-3-羥基- a - ((2R*,5R*)-2,4 ,5-三甲基-1-六氫吡畊基）苄基）苯甲醸胺； ( + )- 4-((a S)-a -（（2S,5S) - 4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡叻基）-3-羥苄基）-N,N-二乙基苯甲醯胺；及 其藥學上可接受之鹽類。 本發明之此等較佳化合物具有醫學治療的用途，尤其係 用於減輕、治療或預防與某些止痛劑，諸如^ -鴉片製劑 ，相關的呼吸道抑制。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之各種其他態樣、特性及具體例將可由隨後的揭 示內容及隨附的申請專利範圍而更加明瞭。 發明之詳細說明，及其較佳具體例 將下列申請蒸之揭示内容的全體併入本文為參考資料： 1 9 9 3年1 2月1 7日提出申請之美國專利申請案第0 8 / 1 6 9 , 8 7 9 號；1 9 9 3年7月3 0日提出申請之美國專利申請案第 08/098,333號；1995年4月28日提出申請之美國專利申請 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513426 kl B7 五、發明説明（8 ) 案第08 / 430, 6 77號；1993年2月2日提出申請之國際專利申 請案第PCT/GB93/00216號；1992年2月3日提出申請之英國 專利申請案9202238.3 ;並主張其聲明優先權或優先權之 所有申請案。 目前所使用之相當大量的高效價止痛劑，包括嗎啡、芬 太尼（fenta n yl)、麥嗤（meperidine)、蘇芬太尼 (sufentanil) ·、及可待因（Codeine)，為w -受體结合化合 物。如所熟知，雖然此等化合物對促成痛覺缺失相當有效 ，但其卻有伴隨的副作用，包括呼吸道抑制。使用根據本 發明之化學式（I)化合物可預防、減輕、降低或甚至消除 或逆轉止痛劑所引起之呼吸道抑制症狀，諸如一般伴隨使 用^ -受體結合化合物而來的呼吸抑制副作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，本發明特別提供使用化學式（I)之化合物及包含 有效量之鴉Μ止痛劑及有效量之可有效減輕、治療或預防 呼吸道抑制之化學式（I)化合物之組合的醫藥組合物，而 減輕、治療或預防呼吸道抑制之方法。化學式（I)之較佳 化合物於對抗呼吸道抑制及於組合醫藥組合物中之用法論 述於下。 化學式（I)之化合物Μ可減輕、治療或預防呼吸道抑制 ，而不影響鴉片止痛劑，諸如^ -鴉片止痛劑，所希望之 痛覺缺失較佳。 當化學式（I)之化合物不會影響痛覺缺失時，可將其與 鴉片止痛劑結合使用，Κ使鴉片製劑產生其所期望的止痛 效果，但不會發生否則（即在不存在化學式（I)化合物之倩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 513426 A7 B7 五、發明説明（9 ) 況下）將由此等鴉片止痛劑所產生之呼吸道抑制。 在鴉片製劑及化學式（I)化合物之此等組合中，用於引 起痛覺缺失之鴉片製劑之劑量，及用於減輕、治療或預防 呼吸道抑制之化學式（I)化合物之劑量可獨立地決定。此 兩作用之劑量的分開控制提供治療個別病患的較大彈性。 此分開控制係本發明之組合醫藥組合物之一項優點。 本發明之組合醫藥組合物因此包括（1)有效量之具有呼 吸道抑制（副）作用之治療藥劑，例如鴉片止痛劑，及（2) 有效量之用於減輕、治療或預防呼吸道抑制之化學式（I) 化合物之組合。 化學式（I)之化合物如下：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 其中：
Ar為5或6員碳環或具有選自包括碳、氮、氧及硫之原子 之雜環芳香環，且在其第一個碳原子上具有取代基Υ，及 在其第二個環碳上具有取代基R 1 ， Υ係選自包括： 氫； 鹵素； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 一 12 - 513426 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（10 )
Ci-Cs烷基，C2-Cs烯基，c2-Ce炔基； C i-“鹵烷基；
Ci-Ce烷氧基； C3-Cb環烷氧基； 化學式SR8之硫化物，其中R8為C i-U烷基、C2-“烯 基、C2**Cb炔基、C3-Cs環焼基、具有Cs_Cl[)芳基基團及 Ci-U烷基基團之芳烷基、或c5-c1Q芳基； 化學式S0R8之亞礙，其中R8與K上相同； 化學式S R 8之礙，其中R 3與K上相同； 腈； C i - C 6醯基； 化學式NHC02R3之烷氧羰基胺基（胺甲醱基），其中R8 與以上相同； 其羧酸、或酯、薩胺、或鹽； 化學式C Η 2 N R 9 R 1()之胺基甲基，其中R 9及R 1ϋ可相同或 不同，且可為氫、Ci-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-CB炔基、 C2-Cs羥烷基、C2-Ce甲氧烷基、C3-“環烷基、或C5-C工0 芳基，或R 9及R 1(>可一起形成5或6個原子之環，環原子選 自包括Η及C ; 化學式C 0 N R 9 R 1()之碳化醯胺，其中R 9及R 1()與Κ上相 同，或其C2-C3a肽共軛物；Μ及 化學式S 0 2 N R 9 R 1Q之磺醯胺，其中R 9及R 1(>與以上相同 Z係選自包括： 羥基，及其酯類； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝· 訂 13 513426 A7 B7 五、發明説明（]Λ) 羥甲基，及其酯類；κ及 胺基，及其碳化醯胺及磺醯胺； G為碳或氮； R 1為氫、鹵素、或C C4烷基，C2-C4烯基，C广“铗基 R2為氫、鹵素、或Ci-C4烷基，C2-C4烯基，（^-“炔基 R3 、R4及R5可相同或不同，且係分別選自氫及甲基 ，其中R3 、R4或R5之至少一者不為氫，其限制絛件為 甲基之總數不超過2，或R3 、R4及R5之任二者可一起形 成1至3個碳原子之橋； R 6係選自包括： Μ ，
Ci-Cs烷基，c2-cB烯基，c2-ce蛱基； (:3-(:6環烷基； 具有C5-Cia芳基及Ci-Cs烷基基圑之芳烷基； 具有Ci-U烷氧基及CrC4烷基基團之烷氧烷基； c2_c4氰烷基； c2-c4羥烷基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有Ci-Ci烷基基圑之胺羰烷基；及 R12CO Ri3，其中 RwgCrL伸烷基，及 R13 為 Ci-U 烷基或C ^(^烷氧基；K及 R7為氫或氟， 或其藥學上可接受之酯或鹽。 在本發明之較佳方法及翳藥組合物中，用於減輕、治療 或預防呼吸道抑制之化學式（I)化合物之取代基如下。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 14 - 513426 A7 B7 五、發明説明（12)
Ar為6員碳環芳香（苯）環，及Ri為氫較佳。 在某些較佳方法中，Y為化學式CON R9 RM之碳化_胺， 及R9和1^()以相同或不同，且各為氫、h烷基或C2烷基， 或其一起形成五或六個原子之環，因而形成吡咯啶或六 氫吡啶環較佳。在其他較佳方法中，Y為氫或化學式SO 2R8 之颯，及Rs K C i-Cs烷基較佳。 此外，在較佳方法中，G為N，R7及R2各為氫，及Z為 羥基。 Μ選自包括氫、Ci-Cs烷基，C2-CG烯基及C2-Ce炔基 較佳，及R6選自包括氫、甲基，丙基、烯丙基及丁烯基 更佳，及R 6為烯丙基最佳。 在較佳方法中，R3 、R4及R5為氫或甲基，其中甲基 之總數為1或2，及R 3和R 5皆為甲基，R 4為氫最佳。 用於減輕、治療或預防呼吸道抑制之化合物K選自包括 以下化合物較佳： (-)- 4-((a R)-a - ((2R,5R) - 4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-3-羥苄基）-N，N_二乙基苯甲醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (-）-4 -（（aR)-a - ((2R,5R)-2,5 - 二甲基-4- 丙基-1-六氫 吡吶基）-3-羥苄基）-N , N-二乙基苯甲醯胺； 4-((a R)-a - (2S,5S)-4 -烯丙基-2,5-二甲基-卜六氫咁哺 基）-3-羥苄基）-苯甲醯胺； (士）- 3- ( ( a R:0 - -（（2S* , 5iU) - 4-烯丙基-2，5-二甲基 -1 -六氫吡哺基）-3-羥苄基）苯甲醯胺； Ν,Ν - 二乙基-4 -（（a R)-3- 羥基-a - ((2R，5R)-2,5- 二甲基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 15 - 513426 Μ Β7 五、發明説明（13) 1 -六氫吡叻基）苄基）苯甲醯胺； 4-（（《1〇-〇(-（（2$,53)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 岍基）-3-羥苄基）_Ν-乙基-Ν-甲基苯甲醯胺； 3-((«10-〇(-((2$,5$)-4-烯丙基-2,5-二甲基-卜六氫呲 叻基）苄基）酚； 3 -（U S)-cc - ((2S,5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1 -六氫吡 畊基）苄基）酚； (土）-Κ,Ν-二乙基-4-((a R*)-3-羥基-α - ((2R*,5R*)-2, 4,5-三甲基-1-六氫吡畊基）苄基）苯甲醯胺； (+ ) - 4-(U S) — oc - ((2S,5S)-4 - 烯丙基-2,5-二甲基-卜六 氫啪岍基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； 3 -（U R) -4-（N-六氫吡啶羰基）-cc - ((2S,5S)_2,4,5-三甲 基-1 -六氧ait啡基）平基）酚； 3-((«1?)-4-(1-咁咯啶羰基）-〇(-((23,53)-2,4,5-三甲基 - 1-六氫吡叻基）苄基）酚； (土）- 3-((a R*)-cc - ((2“，55*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1 -六氫吡岍基）.-4-（甲磺醯基）ΐ基）酚； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (士）-4-((〇({^)-〇(-((21^,5$*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1 -六氫吡叻基）-3-羥苄基）-Ν , Ν-二甲苯磺醯胺； (士）- 3 - ( U 以）_ a - ( ( 2 S * , 5 S * ) - 4 -烯丙基-2 , 5 - 二甲基-1 -六氫吡吶基）苄基）酚； (士）-4-((a R*)-a _((2S*,51U)-4 - 烯丙基 _2,5-二甲基-1 -六氫吡畊基）-3-羥苄基）苯甲醯胺； (土）- 4 - ( ( a R * ) - a - ( ( 2 R * , 5 S * ) - 2 , 5 - 二甲基-；1 - 六氫吡畊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 - 513426 μ Β7 五、發明説明（14) 基）-3-羥苄基）-Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺； (± )-順-4- ( a - (4-烯丙基-3 , 5-二甲基-卜六氫啪畊基）一3 -羥苄基）-Η,Ν-二乙基苯甲醯胺； 順-4-( α - (3, 5-二甲基-4-（甲基烯丙基）-1-六氫吡畊基）-3-羥苄基）-Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺； 及其藥學上可接受之鹽類。 最佳之化合物為4-((a R)-a - ((2R,5R)-4-烯丙基 - 2,5 -二甲基-1-六氫吡岍基）-3-羥苄基）-N,Η-二乙基苯甲 醯胺或其藥學上可接受之鹽類。 除了治療、減輕或預防呼吸道抑制之方法外，本發明亦 提供對呼吸道抑制-壓抑化合物進行篩選及定出特性之方 法，其包括對在受體組織中反應呼吸抑制組合物而轉導促 成呼吸道抑制作用之候選的呼吸道抑制-壓抑化合物進行 活性逆轉鑑定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活性逆轉鑑定係在存在及不存在化學式（I)之抗壓抑化 合物下比較地進行，Κ判定候選化合物之（呼吸道抑制）壓 抑活性在受體糸統中是否可因存在化學式（I)之抗壓抑化 合物而顯著地逆轉。若可Κ，則鑑定顯示候選的呼吸道抑 制-壓抑化合物具有壓抑伴隨使用其他治療藥劑而來之抑 呼吸道抑制作用之潛在生物效力。 可有效用於以上論述之篩選鑑定之化學式（I)的較佳抗 壓抑化合物包括： (-)-4-（（《$)-〇(-((21^51〇-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡叻基）-3-羥苄基）-Ν , Ν-二乙基苯甲醯胺； 一 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513426 A7 B7 五、發明説明（15) (-）-4 -（（a S)-a - ((21^，51^)-2,5-二甲基-4-丙基-1-六氫 吡畊基）-3-羥ΐ基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； 順-4 -（a _(4_((Ζ)-2-丁烯基）-3,5-二甲基-1-六氫咐哺基 )-3-羥ΐ基）-Ν , Ν-二乙基苯甲醢胺；及 其可接受的鹽類。 另外，本發明提供下列化學式（I)之較佳化合物，其例 如可包括於含有化合物及藥學上可接受載體之醫藥組合物 中。此等醫藥組合物例如可Κ適合注射或脊髓給藥的形式 使用。Κ上所指示之較佳化合物如下： (-）-4 -（U R)-a -（（2R,5R)-4- 烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-3-羥芊基）-N,N-二乙基苯甲醯胺； (-）-4-((cx R)-cc - ((2R,5R)-2,5 -二甲基-4-丙基-1-六氫 啡：叻基）-3-羥ΐ基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； 4-（（《10-〇(-(2$,5$)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡畊 基）-3-羥芊基）-苯甲醯胺； (土）-3-((a R*)_a - ((2S*,5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1 -六氫吡吶基）-3-羥苄基）苯甲醯胺； 付，!^-二乙基_4-((〇(1〇-3-羥基-〇(-((21?,510-2,5-二甲基-1 -六氫吡叻基）苄基）苯甲酿胺； 4 -（U R)-c( - ((2S，5S)_4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 吶基）-3-羥苄基）-N-乙基-N-甲基苯甲醯胺； 3 -（（ a R) - a - ( (2S , 5S) - 4-烯丙基-2 , 5-二甲基-1 -六氫吡 吶基）苄基）酚； (土）- N，N-二乙基-4 -（（ a R:i:) - 3-g 基-a - ( (2R*，5S:::) - 2，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T i# 一 18 ~ 513426 A7 B7 五、發明説明（16) ，5-三甲基-1-六氫咁哨基）苄基）苯甲醯胺； (+ )-4-（（〇^$)-<1-((25,5$)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-3_羥苄基）-N,N-二乙基苯甲釀胺；及 其藥學上可接受之鹽類。 本發明之此等較佳化合物具有醫學治療的用途，尤其係 用於減輕、治療或預防與引起呼吸道抑制之藥物，包括某 些止痛劑諸如/i -鴉片止痛劑，相關的呼吸道抑制。 以上通式（I)之化合物展現對於受體之結合選擇性。根 據特定化學式（I)化合物之結構及立體特異性，此等化合 物可對選自包括δ受體、α受體、κ受體、σ受體及等受 體之組合之受體展現結合能力。 在通式（I)内之各種化合勸展現減輕、治療或預防呼吸 道抑制之δ受體激動活性。化學式（I)之其他化合物展現 可有效作為用於鑑定用途之激動劑共軛物，例如，確認激 動劑物種之δ受體拮抗活性。通式内之再其他的化合物展 現w受體活性，及尤其在某些情況中，展現混合的^受體 / δ受體活性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在3受體激動劑之情況，活性一般係在電剌激老鼠輸精 管鑑定中之活性辨別及測量。此外，利用本發明化合物之 實驗測定提供不同於老鼠輸精管中之5受體之δ受體亞型 在腦中存在的強烈證據。 由於存在此等3受體亞型，因而可使用其他受體结合鑑 定或篩選技術作為本發明之特定化合物之激動或拮抗活性 的進一步預測。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -19 一 513426 A7 B7 五、發明説明（17) 使用於本發明之方法及翳藥組合物中之化合物μ具有以 下根據說明於實施例1 2中之δ受體I C%及老鼠輸精管E D% 試驗之試管中分佈較佳。I C5d Μ在約0. 0 1及約1 Ο Ο η Μ之間 較佳；ICs〇低於約ΙΟΟηΜ更佳；ICSQ低於約ΙΟηΜ又更佳； I C%低於約2再更佳；及I C5D低於約1 η Μ最佳。老鼠輸精管 EDsc)K儘可能高較佳；其K大於約10nM較佳；大於約30nM 更佳；大於約50η Μ又更佳；及大於約100η Μ最佳。 一般而言，Κ具有約1 : 1 0之I C5〇 : E D5d比較佳，及約 1 : 1 0 0更佳。 參照本發明而使用於此之術語v烷基〃係要廣義地解釋 為包括：（i)直鐽Μ及分支鐽特性之烷基；（Π)未被取代 Κ及被取代的烷基，其中被取代烷基之取代基可包括與此 等烷基相容且不會阻礙二芳基甲基六氫吡畊化合物對其計 劃用途之效力之任何立體上可接受的取代基（被取代烷基 之取代基的例子包括鹵素（例如氟基、氯基、溴基、及碘 基）、胺基、醯胺基、C i -C 4烷基、C i -C 4烷氧基、硝基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥基等等）；（丨i i )飽和烷基以及不飽和烷基，後者包括諸 如被烯基取代之烷基（例如，烯丙基、甲基烯丙基、丙基 烯丙基、丁烯基甲基等等）、被炔基取代之烷基、及包含 與此等烷基相容且不會阻礙二芳基甲基六氫吡哺化合物對 其計劃用途之效力之立體上可接受之不飽和的任何其他烷 基的基團；以及（i v )包括鏈结或橋連基圑，例如雜原子諸 如氮、氧、硫等等之烷基。 參照本發明而使用於此之術語 > 芳基〃係要廣義地解釋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -20 - 513426 A7 B7 五、發明説明（18) 為指碳環（例如苯基、萘基）Μ及雜環芳香基團（例如，咁 啶基、噻嗯基、呋喃基等等），且包括未被取代以及被 取代的芳基，其中被取代芳基之取代基可包括與此等芳基 相容且不會阻礙二芳基甲基六氫吡畊化合物對其計劃用途 之效力之任何立體上可接受的取代基。被取代芳基之取代 基的例子包括一或多種鹵素（例如氟基、氯基、溴基、及 碘基）、胺基、醯胺基、Ci-U烷基、Ci-U烷氧基、硝基 、三氟甲基、羥基、包含C i -C 4烷基基團之羥烷基等等。 本發明所考慮之化合物包括化學式（I)化合物之本身， K及其生理學的官能衍生物。 A生理學的官能衍生物〃係指化學式（I)化合物之藥學 上可接受的鹽、醚、酯或醚或酯之鹽，或當施給接受者時 可提供（直接或間接）該化學式（I)之化合物或其活性代謝 物或殘基之任何其他化合物。酚C i _C s烷基醚為化學式（I) 化合物之生理學官能衍生物的亞種。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在鏡像形式，本發明之化合物包括實質上不含相關鏡像 異構物之單獨物種形式之化學式（I)化合物的個別鏡像異 構物，以及其摻混物（鏡像異構物對之混合物及/或多種 鏡像異構物種之混合物）。 在化學式（I)範圍內之化合物的亞種為其藥學上可接受 之酯類及鹽類。 本發明之藥學上可接受酯類之例子包括化學式（I)化合 物中之羥基的狻酸酯，其中酯基團之羧酸部分之非羰基基 團係選自直鏈或分支鏈烷基（例如正丙基、第三丁基、正 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 513426 A7 B7 五、發明説明（19) 丁基）、烷氧燒基（例如甲氧甲基）、芳烷基（例如苄基）、 芳氧烷基（例如苯氧甲基）、及芳基（例如苯基）；烷基-、 芳基-、或芳烷磺醯基（例如甲磺醯基）；胺基酸酯（例如L-異纈草胺醢基或L-異白胺醯基）；二羧酸酯（例如半琥珀酸 酯（hemisuccinate));碳酸酯（例如乙氧羰基）；胺基甲酸 酯（例如二甲基胺羰基、（2-胺乙基）胺羰基）；及無機酯（ 例如單-、二-或三磷酸酯）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式（I)化合物及其生理學上之官能衍生物之藥學上 可接受鹽類之例子包括衍生自適當鹼，諸如鹼金屬（例如 ，鈉·、鉀）·、鹼土金屬（例如，15、鎂）、銨及N X4+其中X為 CrU烷基）之鹽。胺基之藥學·上可接受鹽類包括下列之鹽 :有機羧酸諸如醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、乳糖醛酸 、反丁烯二酸、及琥珀酸；有機磺酸諸如甲磺酸、乙磺酸 、2-羥乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸；K及無機酸諸如氫 氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及胺磺酸。具有羥基之化合物 的藥學上可接受鹽類係由該化合物之陰離子與適當陽離子 諸如H a + 、N Η 4+或N X 4+ (其中X例如為C : -C 4烷基）结合所組 成。 對於治療用途，化學式（I)化合物之鹽類將係藥學上可 接受，即其將係衍生自藥學上可接受之酸或鹼的鹽。然而 ，非藥學上可接受之酸或鹼之鹽亦可，例如，使用於製備 或純化藥學上可接受之化合物。所有鹽類，無論其是否係 衍生自藥學上可接受之酸或鹼，皆在本發明之範圍内。 參照本發明而使用於此之術語''烴基〃係指包括僅含有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -22 - 513426 A7 B7 五、發明説明（20 ) 碳及氫原子之基圑，其可包含雙鍵或參鍵，且其性質可為 環狀或芳香。 本發明之化合物當使用於醫藥或診斷用途時，其希望能 製備成實質上純的鏡像異構形式，具有至少90¾鏡像異構 過剩（EE; enantiomeric excess)之鏡像純度，以至少95¾ EE較佳，至少98%EE更佳，及至少99%EE最佳。鏡像異構過 剰值提供主要異構物之百分量超過共同存在之次要異構物 之百分量之過剩的定量量度，且可利用技藝中熟知且確定 的適當方法，例如不對稱中心高壓液相層析術（HP LC)、不 對稱中心氣相層析術（G C )、使用不對稱中心轉化試劑 (shift reagent)之核磁共振（N MR)等等而容易地定出。 可Μ本發明方法治療之對象包括人類及非人類動物（例 如，鳥、狗、貓、牛、馬）對象，且Κ哺乳動物對象較佳 ，及人類對象最佳。 根據待治療之特定病症，可對動物對象施給任何適當治 療上有效且安全劑量之化學式（I)化合物，此劑量如可由 熟悉技藝人士容易地決定，而不需過多的實驗。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在激動/拮抗活性之試管內試驗，諸如受體結合親合力 試驗，及電剌激肌顏動之抑制之試驗中，本發明之化合物 視所使用之特定化合物而在自毫微體積莫耳濃度至微體積 莫耳濃度之範圍展琨效力。 一般而言，雖然本發明化合物於治療用途之有效劑量在 實行本發明時，可視特定應用、所牽涉之病症或疾病狀態 而廣泛地變化，如熟悉技藝人士所可容易決定者，但對說 一 23 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 513426 A7 B7 五、發明説明（21) 明於此之各相關組合物，及為在治療說明於此之各病症達 到治療效果，化學式（I)化合物之適當治療劑量將係在每 公斤接受者體重每天10徼克（iU g)至100毫克Ug)之範圍内 ，以在每公斤體重每天50微克至75毫克之範圍內較佳，及 在每公斤體重每天100微克至50毫克之範圍内最佳。K將 期望劑量在整天分成二、三、四、五、六、或更多次劑量 在適當間隔施給較佳。此等次劑量可Μ單位劑量形式施給 ，例如，每單位劑量形式包含自1 0微克至1 0 0 0毫克，Μ自 50微克至500毫克較佳，自50微克至250毫克更佳，及自50 微克至1 0毫克最佳之活性成分。或者，如接受者之病症有 需要，亦可將劑量Μ連續輸注液施給。 給藥方式及劑量形式當然將會影響指定治療用途所希望 且有效之化合物的治療量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如，對栢同的活性成份，口服給藥劑量典型上係用於 腸道外給藥方法中之劑量範圍的至少兩倍，例如2-1 0倍。 在口服給藥中，本發明之3受體结合化合物之劑量範圍可 在5 -2 00毫克/ 70公斤體重/天左右。在片劑劑量形式中 ，典型的活性藥劑劑量範圍係在每個片劑1 0 - 1 0 0毫克左右。 化學式（I)之化合物可以其本身，以及以其藥學上可接 受之醚、酯、鹽、及其他生理官能衍生物的形式給藥。 本發明亦考慮供獸翳及供人類翳療用途之翳藥配方，其 包括一或多種本發明之化合物為活性藥劑。 在此等翳藥配方中，活性藥劑以與一或多種藥學上可接 受之載體，及視需要可與任何其他治療成份一起使用較佳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 513426 A7 B7 五、發明説明（22) 。就可與配方之其他成份相容之觀點，載體必須為藥學上 可接受，且不會對接受者有過度害處。活性藥劑係如前所 逑以可有效達到期望藥理作用之量，及可適當達到每日期 望劑量之量提供。 配方包括適合於非經腸道κ及經腸道給藥者，及特定的 給藥方式包括，口服給藥、直腸給藥、局部給藥、舌下給 藥、黏膜給藥、鼻用、眼用、皮下給藥、肌內給藥、靜脈 内給藥、經皮膚給藥、脊柱給藥、鞘內給藥、關節内給藥 、動脈內給藥、姝網膜下給藥、支氣管給藥、淋巴給藥、 及子宮內給藥。適合於非經腸道給藥之配方為較佳。 當將活性藥劑使用於包含液體溶液之配方中時，配方可 方便地κ非經腸道方式給藥。當將活性藥劑使用於液體懸 浮液配方或使用在生物相容載體配方中之粉末時，配方可 方便地Μ 口服、經直腸或經支氣管給藥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當活性藥劑直接Κ粉狀固體之形式使用時，活性藥劑可 方便地經口給藥。或者其可經由將粉末在遞送氣體中形成 噴霧，Κ形成粉末之氣態分散物，其再由病人自包括適當 噴霧器裝置之呼吸線路中吸入，而經支氣管給藥。 在某些應用中，可Κ ''媒介化〃形式方便地使用活性藥 劑，諸如將活性藥劑包封於脂質體或其他包封介質中，或 經由，例如共價结合、螯合作用、或締合配位而將活性藥 劑固定於適當的活質分子，諸如選自蛋白質、脂蛋白、糖 蛋白、及多醣類脂活質分子上。 包含本發明之活性藥劑之配方可方便地製成單位劑量形 25 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513426 A7 B7 五、發明説明（23) 式，且可由藥學技藝中熟知之任何方法製備得。此等方法 一般包括使活性化合物與構成一或多種附屬成份之載體結 合之步驟。典型上，配方係經由使活性化合物與液態載體 •、微细分割的固態載體或兩者均勻且密切地结合，及然後 ，若須要，將產品成形成期望配方的劑量形式而製備得。 適合於口服給藥之本發明的配方可製成個別的單位，諸 如膠囊、扁囊劑、片劑、或錠劑，其各包含預定量之活性 成份的粉末或顆粒；或於水溶液或非水溶液液體中之懸浮 液，諸如糖漿、酏劑、乳劑、或飲劑。 片劑可經由壓製或成形，視需要可與一或多種附屬成份 而製得。壓製片劑可經由在適當機器中將視需要可與黏合 劑、崩解劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑、或卸出 劑混合之呈自由流動形式，諸如粉末或顆粒之活性化合物 進行壓製而製備得。包括粉狀活性化合物與適當載體之混 合物之成形片劑可經由在適當機器中成形而製得。 糖漿可經由將活性化合物加至亦可加入任何附屬成份之 濃的糖水溶液，例如濃的蔗糖水溶液而製得。此等附屬成 份可包括芳香劑，適當的防腐劑，延緩糖結晶之試劑，及 增加任何其他成份諸如多羥醇，例如甘油或山梨醇之溶解 度的試劑。 適合於非經腸道給藥之配方方便地包括活性化合物之無 菌水溶液製劑，其Μ與接受者之血液等張較佳（例如生理 食鹽水溶液）。此等配方可包括設計於將化合物送至血液 成份或一或多種器官之懸浮劑及增稠劑及脂質體或其他微 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------1———— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ i# -26 - 513426 A7 B7 五、發明説明（2·4) 粒子系統。配方可為單位劑量或多劑量形式。 鼻用噴霧配方包括活性化合物與防腐劑及等張試劑之純 化水溶液。此等配方Κ經調整至與鼻黏膜相容的pH及等張 狀態較佳。 供直腸給藥用之配方可圼與適當載體，諸如可可油、氫 化脂肪、或氫化脂肪狻酸之栓劑。 眼甩配方係經由類似於鼻用噴劑之方法製備得，除了 p Η 及等張因子係以調整至與眼睛相符較佳。 局部配方包括溶解或懸浮於一或多種介質，諸如礦物油 、石油、多羥醇、或供局部醫藥配方用之其他基質的活性 化合物。 經皮膚給藥之配方可經由將活性藥劑加入觸變或膠狀載 體諸如纖維素介質，例如甲基纖維素或羥乙基纖維素中， 然後將所得配方包裝於可與使用者之皮膚作固定皮膚接觸 之經皮給藥裝置中而製備得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除了前述成份外，本發明之配方可更包括選自稀釋劑、 緩衝劑、芳香劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、增稠劑 、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）等等之一或多種附屬成 份0 化學式（I)之化合物及其藥學上可接受之酯、鹽、及其 他生理官能衍生物可由說明於前述國際公告H 0 . W 0 9 3 / 1 5 0 6 2中之範例合成技術所形成。 本發明由Κ下之非限制性實施例作進一步說明。 以下關於化學合成之許多實施例共同的某些規格及方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 27 513426 A7 B7 _ 五、發明説明（25 ) 說明於下段。 溶點係利用托馬士 —胡佛（T h 〇 ffl a s - Η ο 〇 v e r )裝置測定’且 未經校正。除非特別指明’否則所有化學試劑係購自威斯 康辛讯密爾瓦基市（Milwau^ee)艾纟巨化學品公司（Aldrich Cheroieal Company)。除了四氫呋喃係自鹼金屬蒸餾得 外，其餘係使用未經進一步純化的商業溶劑。核磁共振 (NMR)光譜各係不同地得自 Perkin-Elmer R-24、Varian XL-200、或XL-300光譜儀。HPLC分析係利用配備700 Satellite WISP,600E系統控制器及991光電二極體陣列 (Photodiode Array)偵檢器之Waters液相層析系統’ Μ Cyclobond Γ管柱（4·6 X 250 mm， Advanced Separations
Technologies, W h i {> p a n y，n e w Jersey)或 α - Bondapak C-18W tt (125A,3.9X 300ibib » Waters Chromatography Division, Miilipore Corporation, Milford, Massachusetts)在1毫升/分鐘之流率下進行°分析氣相 層析係在 Hewlett-Packard Series II儀器 ’ 5890型上利 用火焰雛子化偵檢器使用氨作為遞送氣體（注射器溫度’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 2 5 °C ;偵檢器溫度，2 5 0 °C )而進行。旋光度係利用P e r k ί η -Ε 1 iner 241旋光計測得。質量光譜係由紐約州懷茲波羅市 (Whitesboro)歐内達研究服務公司（Oneida Research Services)所進行。X射線結晶學係由德州大學站（Col lege Station)分子結構公司（Molecular Structure C o r p o r a t i ο η )所進行。分析薄層層析術係於預塗布矽膠G F (2 5 0微米）之A n a 1 t e c h玻璃板上進行，及製備薄層層析術 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 28 513426 A7 B7 五、發明説明（26') 係於預塗布矽膠G F ( 1 0 0 0及2 0 0 0微米）之A n a 1 t e c h ϋ n i p 1 a t e s上進行。元素分析係由喬治亞州諾克斯市 (Norcross)亞特蘭大小型實驗室（Atlantic Microlab)所 進行。 實施例1 . -（a R)-a - ((2R,5R) - 丙基-2,5-二甲基 _1- 六氫 吡叻基）-3-羥苄基）-Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺 將4-羧基苯甲醛（100克，0. 66莫耳）、1公升二甲基甲醢 胺及2公升二氯甲烷之混合物於冰浴中冷卻。邊攪拌邊逐 滴加入亞硫醯氯（5 3毫升，0 . 7 3莫耳）。於在室溫下1 8小時 後，將混合犓再度冷卻並逐滴加入二乙胺（275毫升，2.6 莫耳）。於在室溫下攪拌1小時使溶劑蒸發後，將殘餘物療 解於0 . 1 Μ氫氧化鈉水溶液中，並Μ乙酸乙酯萃取。將有 機層Κ水及鹽水洗滌，於硫酸納上乾燥，並蒸發而得黃色 油。在矽膠上利用乙醇（0-2¾)溶於二氯甲烷進行層析而得 44,2克（32¾)之4-甲醯基-Ν,Ν-二乙基苯甲隨胺之黃色油。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3-溴酚（500克，2.89莫耳）、第三丁基氯二甲基矽烷 (4 3 6克，2 · 8 9莫耳）、及咪唑（5 0 0克，7 ♦ 2 2莫耳）溶於5 0 0 毫升二甲基甲醯胺之溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應溶液 倒入3 0 0 0毫升之水中，並以兩份2 0 0 0毫升之乙醚萃取。將 結合的乙醚萃取液於硫酸納上乾燥，並將溶劑移除而得 8 46克之3-(溴苯氧基）第三丁基二甲基矽烷的淡黃色液體 〇 NMR ( 30 0 MHz,CDC,3 ) * δ 0.2(s,6H) ； 1.0(s,9H) ； 6.75 (m，1 Η ) ; 7 ♦ 0 ( b r s，1 Η ) ; 7 ♦ 1 (in , 2 Η )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513426 A7 B7 五、發明説明（27) 將3-(溴苯氧基）第三丁基二甲基矽烷（61.7克，0.21莫 耳）在氮氣下溶解於5 0 0毫升之無水四氫呋喃中，並冷卻至 - 78 °C。將1.6M正丁基鋰之己烷（132毫升，0.21莫耳）溶液 在可維持低於-7 0 °C溫度之速率下逐滴加入。於添加完成 後將反應攪拌3 0分鐘，並經由金屬管在氮氣下由上將冷溶 液移至含有4-甲釀基-Η,Ν-二乙基苯甲釀胺（44.1克，0.21 莫耳）溶於500毫升無水四氫呋喃之冷（-78 °C )溶疲的另一 容器中。監控移轉速率，Μ將溫度在低於-70 °C。於在-7 8 °C下攪拌1小時後，Μ氯化銨之飽和水溶液將反應驟冷， 升溫至室溫，並Κ乙醚稀釋。將乙醚層Μ水及鹽水洗滌， 於硫酸鈉上乾燥，並蒸發而得黃色油。在矽膠上利用乙醇 (0-1¾)溶於二氯甲烷進行曆析而得45.4克（52¾)之4-(3-第 三丁基二甲基矽烷氧基）-α -羥苄基）-Ν，Ν-二乙基苯甲醯 胺之白色固體。 HMR(200 MHz,CDC13)5 ： 0.15(s,6H)； 1.0(s,9H)； 1.2 (br m，6H) ; 2*8(br s, 1H) ; 3,25(br πι,2Η) ; 3.5(br ni,2H) ； 5.75(s,lH) ； 6.75(d,J = 8Hz,lH) ； 6.85(s,lH)； 7.95(d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 7.2(t,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 7.35(AB q,J=8 Hz，4H)。 將亞硫醯氯（5.3毫升，0.075莫耳）由上加至二苯甲醇 (19,75克，0.048莫耳）溶於350毫升二氯甲烷之溶液中。 於在室溫下攪拌隔夜後將溶劑蒸發，將殘餘物溶解於甲苯 中，並再度蒸發Μ將過量的亞硫醯氯驅除，而得粗製的 4 -（3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-α -氯ΐ基）-Ν,Ν -二乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公楚） 一 30 - ------rL--^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T •1^ 513426 A7 B7 五、發明説明（2S) 基苯甲_胺。 將粗製二苯甲氯（大約0.0 47莫耳）、如說明於有機化學 期刊（J』rg· Cheni.)50:4909 - 13(1985)中自 L-AU-L-AU-二氧六氫吡哺（B a c h e m C h e m i c a 1 s，賓州費城）製備得之 (2151〇-2,5-二甲基六氫吡吶（6.0克，0*53莫耳）、碘化 鈉（9.0克，0.06莫耳）、及二異丙基乙胺（14.19克，0.11 莫耳）在乙腈（3 0 0毫升）中在氮氣下迴流加熱四小時。將乙 腈蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（0 . 5公升）中，並Μ水 洗滌。將有機相於硫酸鈉上乾燥並於真空中濃縮。將殘餘 物溶解於二氯甲烷中，並於矽膠之短管柱上以乙醇（5 溶 於二氯甲烷純化而得兩二苯甲基六氫吡岍雙立體異構物之 1 : 1混合物。 將二苯甲基六氫吡畊差向異構物（7.6克，14.9毫莫耳） 之混合物溶解於具有1 . 6毫升（1 8 . 6毫莫耳）溴丙烯及5 . 1克 (36.9毫莫耳）碳酸納之50毫升無水四氫呋喃中，並在室溫 於氮氣下攪拌2天。將反應溶液倒入冰水/乙酸乙酯中並 加K分離。將有機層於硫酸鈉上乾燥，並於真空中濃縮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將殘餘物溶解於少量二氯甲烷，並置於矽膠管柱上。雙立 體異構物利用乙醇溶於二氯甲烷之逐步梯度經由洗提而分 離。第一個異構物由1 . 3 $乙醇溶於二氯甲烷洗提出，及第 二個異構物係由1 . 6 ίί乙醇溶於二氯甲烷而得。將包含第二 個異構物之部分結合，並將溶劑於真空中移除而得1 . 44克 之 4 -（a R)-a -（（2R,5R)-4-烯丙基 _2,5-二甲基-1-六氫吡 叻基）_3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）苄基）-N,N_二乙基苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 31 - 513426 A7 B7 五、發明説明（29) 甲醯胺的棕色油。 HMR( 3 0 0 MHz,DMS0-d6) ： δ 0.12(s,6H) ； Ο . 89 ( m , 1 2 Η )； 0,93(d,J=6.5 Ηζ,3Η) i 1.05(br s,6H) ； 2*13(app t,J= 10.4 Ηζ,ΙΗ) ; 2.25-2.37(m，3H) ; 2.55(dd,部分被 DMSO遮 蔽，1H) ; 2*71(dd,Jl=8,2 Hz，J2 = 14,2 Ηζ,ΙΗ) ; 2*82(br d，J = 6,2 Hz,lH);3.12(br s，2H); 3·19(ιη,被水遮蔽，1H) ；3.36(br s,2H) ； 4.55(s,lH) ； 5.08 ( d , J = 1 0 . 8 Ηζ,ΙΗ) ;5,14(d,J = 2L5 Ηζ,ΙΗ) ; 5*72 - 5.83(ni，lH) ; 6.62(d， J=8.7 Ηζ,ΙΗ) ； 6.99(s,lH) ； 7.00(d,J=8.1 Ηζ,ΙΗ)； 7.12(t,J=7,9 Ηζ,ΙΗ); 7,23(d,J=8.2 Hz,2H); 7·33 (d , J = 8.2 Hz , 2H) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將棕色油（1 ♦ 0 5克，1 . 9毫莫耳）溶解於具有0 . 5 3克（2 . 9 毫莫耳）二水合氟化四乙銨之8毫升乙腈中，並在室溫下攪 拌3 0分鐘。於蒸發溶劑後，將殘餘物溶解於1 Η鹽酸及乙醚 中。將水相分離，並Μ 1 Ν氫氧化鈉溶液中和至ρ Η 8。使用 二氯甲烷萃取產物，並Μ鹽水洗滌。將有機相於硫酸鈉上 乾燥，並將溶劑移除而得0 . 6 9克之（-)- 4 - ( ( a R ) - α -（（2R，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡畊基）—3-羥苄 基）-Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺。 NMR(300 MHz,DMS0-d6)： 5 0.95(d,J = 5,4Hz,3H)； K00 (d,J=5.4 Ηζ,3Η) ; 1.13(br s，6H) ; 2.19(app t,J=10.0 Ηζ,ΙΗ) i 2.26-2.41(m,3H) ; 2.55(ni，部分被 DMSO 遮蔽，1H) ;2 ♦ 8 1 ( d d，J 1 = 7 ♦ 9 H z , J 2 = 1 4 ♦ 1 Η z , 1 H ) ; 2 · 8 9 ( b r d , J = 6 ♦ 2 Ηζ,ΙΗ) ； 3*21(br s,2H) ; 3.21(m,被遮蔽，1H) ; 3,39(br 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -32 - 513426 A7 B7 五、發明説明（30) s , 2H) ； 4 . 5 4 ( s,1 Η) ； 5.17(d,J = 11.3 Hz , 1H) ； 5 . 22 ( d,J = 19.6 Ηζ,ΙΗ) ; 5.82-5.96U,lH) ; 6.60(d，J = 7.8 Ηζ,ΙΗ) ;6.93U,2H) ; 7*ll(t，J = 7.9 Ηζ,ΙΗ) ; 7.31(d,J = 7,9 Ηζ,2Η) ; 7.52(d,J=7.9 Hz,2H) ; 9,39(s,lH)。 質量光譜（CI-CH今）m/z: 436(M+1,12X0， 282(100%)， 153 (3¾) 〇 [a] 2D〇 = -27 ♦ 8。（乙醇，c = l ♦ 2)。 將1份自由胺（0. 100克）溶解於乙醇中，並K氯化氫之乙 醇溶液滴定至p Η 4 . 0，接著利用乙醚自二氯甲烷沉澱而得 0.089克單氫氯酸鹽之吸濕性灰棕色粉末。 C27H37N302HC1 0.75Η20之計算值：C，66.78， Η,8.20， N,8.65， Cl,7.30。實測值：C，66*90， Η,8·05， Ν,8·69， C 1 , 7 . 1 3 〇 實施例2 . (-)- 4-((α S)-cx -（（2R,5R)-4-鋪丙基-2,5-二甲基_1-六氫 毗叻基）-3-羥苄基）-N , N-二乙基苯甲醯胺 自實施例1之管柱洗提第一個異構物得1 . 39克之棕色油。 NMR( 3 0 0 MHz ,DMSO-dfc) ： S 0.11(s, 6H) ； 0.86(d,J = 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.8Hz,3H) ； 0.88(m,9H) ； 0.94(d,J=6.8 Hz,3H) ； 1.02 (br s，6H) ; 2,14(app t，J=10.7 Hz’lH) ; 2,25-2.38 (m,3H) ; 2.55(dd,部分被 DMSO遮蔽，1H) ; 2,73(dd,Jl=7.4 Hz,J2=13.9 Ηζ,ΙΗ) ； 2.84(br s,lH) ； 3.13(br s,2H)； 3·28(ιη,被水遮蔽，1H) ; 3,34(br s,2H) ; 4.55(s,lH); 5*09(d，J=11.3 Ηζ,ΙΗ) ; 5,14(d,J=19.9 Ηζ,ΙΗ) ; 5·74-5.84(m,1H) ; 6.63(d，J = 7.8 Ηζ,ΙΗ) ; 6.90(s，lH) ; 7.02 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33 - 513426 Μ-濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl ______ 五、發明説明（31_) (d,J=7-6 Ηζ,ΙΗ) ； 7.13(t,J=7.8 Ηζ,ΙΗ) ； 7.23(d,J=8*l Hz,2H) ; 7.47(d，J=8.1Hz，2H) 0 將棕色油（〇·95克，1·73毫莫耳）溶解於具有0.48克（2.6 毫莫耳）二水合氟化四乙銨之8毫升乙腈中，並在室溫下攪 拌3 0分鐘。於蒸發溶劑後，將殘餘物溶解於1 Ν鹽酸及乙釀 中。將水相分離，並以1 Ν氫氧化鈉溶液中和至ρ Η 8。使用 二氯甲烷萃取產物，然後Μ鹽水洗滌。將有機相於硫酸納 上乾燥，並將溶劑移除而得〇·64克之（_)-4-(( ot S)-a -(( 2151〇-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡研基）-3-經平基） -Ν,Ν-二乙基苯甲釀胺。 NMR(300 MHz，DMS0-d‘） ： 3 0.89(d,J=5,8Hz，3H) ; 〇,98 (d，J = 5.8 Hz，3H) ; l,〇8(br s，6H) ; 2.10-2·43(πι，4Η); 2.56U,部分被 DMSO 遮蔽，1H); 2.78(dd，Jl=7*7 Hz，J2 = 14.4 Ηζ,ΙΗ) ； 2.97(br d,J=6,0 Ηζ,ΙΗ) ； 3.17-3.43 (m,5H) i 4.51(s,lH) ； 5.13(d,J=8,6 Ηζ,ΙΗ) ； 5.19 (d，J = 15.6 Ηζ,ΙΗ) ; 5·75-5·88(πι,1Η) ; 6.57(d，J = 6.8 Ηζ,ΙΗ) ； 6.88(m,2H) ； 7.04(t,J=7.7 Ηζ,ΙΗ) ； 7.27 (d,J=8.0 Hz，2H) ; 7,50(d,J=8.0 Hz，2H) ; 9.34(s，lH)〇 質量光譜（CI-CH冬）m/z: 436(M+1,23%) ， 282(100¾) ， 153 («)。 [a] 2D〇 = -27 ♦ 3° (乙醇，c = l ♦ 2)。 將1份自由胺（0. 100克）溶解於乙醇中，並以氯化氫之乙 醇溶液滴定至p Η 4 . 0，接著利用乙醚自二氯甲烷沉澱而得 0.075克簞氫氯酸鹽之吸濕性灰白色粉末。C2?H37H302HC1 0.5[^0之計算值：（：，67.41，18.17，18.73，（：1,7.37。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐) -3 4 - (請先閱讀背面之注 I til 意事項再填· 裝-- 填寫本頁)
、1T Φ 513426 A7 B7 五、發明説明（32) 實測值：C , 67 ♦ 16，Η，8 ♦ 18，N , 8 . 81，C 1，7 . 26。 實施例3 , (-）-4-（（a R)-α -（（2R,5R)-2,5-二甲基-4-丙基 _1-六氫 吡叻基）-3-羥ΐ基）-Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺 將（-)-4-（（《1?)-〇(-((21?,5{〇-4-烯丙基-2,5-二甲基 -1 -六氫吡叻基）-3-羥苄基）-Ν,Η-二乙基苯甲醢胺（0·075 克，0.17毫莫耳，實施例1)溶解於甲苯（10毫升）中，加至 含有林德勒（L i n d U r )催化劑（0 . 0 7 1克，c a . (Κ 0 3 3毫莫耳 P d )之3頸燒瓶中，並在氫氣下攪拌3 . 5小時。將溶液過濾 通過矽藻土，將溶劑在真空中蒸發，並將殘餘物在矽膠上
利用5¾乙醇溶於二氯甲烷鈍化而得0 . 065克之（-）-4- ( U 8)-〇(-((21^,5!〇-'2，5-二甲基_4-丙基-1-六氫£3比喷基）-3- 羥苄基）_N,N_二乙基苯甲醯胺之淡棕色固體。 NMR(300 MHz,DMS0-d6) ： δ 0 . 75 - 1 . 4 1 ( m , 1 7 Η ) ； 2.10- 2 . 4 3 U , 4 Η ) ; 2 . 5 6 ( m ,部分被 D Μ S 0 遮蔽，1 Η ) ; 2 . 8 7 ( m , 1 Η ) ；3.03-3.52(m,6H) ； 4.50(s,lH)； 6.57(d,J=7.4 Ηζ,ΙΗ) ；6.91(m,2H) ； 7.07(t,J=7,9 Ηζ,ΙΗ) ； 7.27(d,J=7.7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Hz,2H) ; 7*48(d,J=7*7 Hz,2H); 9*33(s,lH)。質量光譜 (Cl-CH4)m/z: 438(M+1,5¾) ， 282(100¾) ， 155(4¾)。 [a ] 2D0 = _ 3 7 · 5。（乙醇，c = 1 . 2 )。 將1份自由胺（0 . 0 5 5克）溶解於乙醇中，並以氯化氫之乙 醇溶液滴定至p Η 4 . 0，接著利用乙醚自二氯甲烷沉澱而得 0 . 0 4 5克單氫氯酸鹽之吸濕性灰棕色粉末〇 C 2 7 Η 3 3 Ν 3 0 2 H C 1 0 . 5Ηι〇之計算值：C , 67 . 13，Η , 8 . 55，Ν , 8 . 70。實測值： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -3 5 - 513426 A7 B7 五、發明説明（33) C,67,23， Η,8.55， Ν,8.49 〇 實施例4 . (-）-4-((«5)-〇(-((21^51〇-2,5-二甲基-4-丙基—1-六氫 艰：畊基）-3-羥苄基）-Ν , Ν-二乙基苯甲醯胺 將（-)-4-((〇($)_〇(-((21^5{〇-4-烯丙基-2,5-二甲基 -1-六氫啦：畊基）-3-羥苄基）-Ν，Ν-二乙基苯甲釀胺（0·200 克，0.46毫莫耳，實施例2)溶解於甲苯（10毫升）中，並在 氫氣下攪拌4小時。將溶液過濾通過矽藻土而得0. 182克之 粗製產勸。將酚Κ如下方式再保護而改良層析解析度。將 粗製產物（0.18克）、第三丁基氯二甲基矽烷（0.93克）、及 咪唑（0.070克）溶於100毫升水之混合物在室溫下攪拌隔夜 。將反應溶液倒入100毫升水中，並Κ兩份50毫升之二氯 甲烷萃取。將结合萃取液在硫酸鈉上乾燥，並將溶劑移除 。將殘餘物在矽膠管柱上利用乙醇（0-4%)溶於二氯甲烷純 化而得 0.085 克之 4-((a S)-a - ((2R,5R)-2,5-二甲基- 4-丙基-1-六氫艰：畊基）-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）芏基 )- Ν,Ν -二乙基苯甲釀胺之淡綜色固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將物料（0· 0 80克）溶解於乙腈（5毫升）中，並以二水合氟 化四乙銨（0 . 0 4 0 )進行處理。於3 0分鐘後，將溶劑在減壓 下移除。將殘餘物溶解於1 Ν鹽酸（5毫升），並以乙醚洗滌 兩次。然後Κ 1 Ν氫氧化鈉水溶液將水相調整至Ρ Η 9，並以 二氯甲烷萃取。將二氯甲烷萃取液结合，於硫酸納上乾燥 ，並於減壓下移除溶劑而得0.056克之（-)-4-((aS) - a -((21^，51〇_2,5-二甲基-4-丙基-1-六氫吡叻基）-3-羥苄基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36 - 513426 A7 B7 五、發明説明（34 ) )- N，N-二乙基苯甲醯胺之淡棕色固體。 HMR(300 MHz , DMS〇-d6 ) ： δ Ο . 7 2 - 1 . 4 1 (πι, 1 7 Η ) ； 1.95-2·34(ιπ,4Η) ; 2·56(πι，部分被 DMSO遮蔽，1Η) ; 2,91(ιη,1Η) ；3.02-3.48(m,6H) ； 4.47(s,lH) ； 6.56(br s,lH) ； 6.83 (m,2H) ； 7.05(m,lH) ： 7*24(d,J=6.5 Hz,2H) i 7.46(d,J= 6.5 Hz,2H) ； 9.31(s,lH)- 質量光譜（Cl-438(M + 1 ,12¾)，282(100¾)，155 (4¾)。 [a] 2&0 = -36 · 7° (乙醇，c = l . 3)。 將自由胺（0. 044克）溶解於乙醇中，並K氯化氫之乙醇 溶液滴定至pH 4.0，接著利用乙醚自二氯甲烷沉澱而得 0,031克單氫氯酸鹽之吸濕性灰白色粉末。C27H33N302HC1 Η 2 0 之計算值：C，6 5 ♦ 9 0，Η，8 . 6 0，N , 8 , 5 4。實測值： C,65*72，Η,8.41，Ν , 8 . 5 2 〇 實施例5 , 4-((<110-《-（23,53)-4-烯丙基-2,5-二甲基-；1-六氫吡哺 基）-3-羥苄基）-苯甲醯胺 將3 -(溴苯氧基）第三丁基二甲基矽烷（1 4 6克，0 . 5 1莫耳 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，實施例1，在下）在氮氣下溶解於無水四氫呋喃中，並冷 卻至_7 8 °C。將1 . 6 Μ正丁基鋰之己烷（3 1 8毫升，0 . 5 1莫耳） 溶液在可維持低於-7 0 °C溫度之速率下逐滴加入。於添加 完成後將反應攪拌3 0分鐘，並將冷溶液在氮氣下移至含有 4-溴苯甲醛（94.3克，0.51莫耳）溶於1000毫升無水四氫呋 喃之冷（-78 ΐ：)溶液的另一容器中。監控移轉速率，Μ將 反應溫度維持在低於-70 °C。將反應混合物在-78 °C下再多 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -37 - 513426 A7 B7 五、發明説明（35) 攪拌45分鐘，然後以100毫升之氯化銨的鉋和水溶液驟冷 。於升溫至室溫後，將混合物以2 0 0 0毫升之乙醚稀釋，並 Μ 2 0 0 0毫升水接著再Μ 5 0 0毫升飽和氯化鈉洗滌。將醚溶 液於硫酸鈉上乾燥，並移除溶劑而得1 9 7 . 2克之粗製c（ 4 -溴苯基）-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）芏醇的黃色油。 NMR(200 MHz,CDC13) * δ 0.2(s,6H) ； 0.9(s,6H) ； 5.7 (s,lH);'6.75(dd，Jl=2 Hz,J2=8 Ηζ,ΙΗ); 6.8(br s,lH) ;6,9(d,J:8 Ηζ,ΙΗ) ; 7,15(t,J=8 Ηζ,ΙΗ) ; 7,25及 7·45 UB q , J = 8 Hz , 4H) 〇 將粗製二苯甲醇（53.2克，135毫莫耳）溶解於1000毫升 之二氯甲烷中，並逐滴加入14.7毫升（202毫莫耳）之亞硫 醯氯。將溶液在室溫下攪拌隔夜，並將溶劑於真空中移除 。將粗製產物再溶解於500毫升甲苯中，並將溶劑再度於 真空中移除Κ除去過剰的亞硫醯氯，而得粗製α - (4-溴苯 基）- 3 _(第三丁基二甲基矽烷氧基）苯甲氯之暗色油。 NMR(200 MHz,CDC13) : δ 0,2(s,6H) ； 1.0(s,9H) ； 6.0 (s,lH) ； 6.78(dd,Jl = l Hz,J2 = 8 Ηζ,ΙΗ) ； 6.9(ir,2H)； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.2(七，<1 = "2,2“；7.27及7.47(/^9,<1 = 8“，44)。 將粗製二苯甲氯（大約42毫莫耳）與如說明於有機化學期 刊 50:4909-13(1985)中自 L-Ala-L-AU -二氧六氫吡叻 (Bachem Chemicals，賓州費城）製備得之9. 55克的（84毫 莫耳）（+ ) - (2S , 5S) - 2，5-二甲基六氫吡岍及30毫升甲苯结 合，並在氮氣下迴流加熱隔夜。將甲苯於真空中移除，並 將殘餘物再溶解於乙醚中，及Μ 1 . 0 Μ氫氧化鈉接著再Μ飽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 3 8 一 513426 A7 B7 五、發明説明（36) 和氯化鈉水溶液洗滌。將醚溶液於硫酸納上乾燥，並將溶 劑移除而得暗色油ϋ將產樹於矽膠（W a t e r s P r e p 5 Ο Ο )上 KO.5-0.7¾乙醇溶於具有0.1¾三乙胺之二氯甲烷經由層析 純化而得8,01克（39%)之（2$，5$)-1-(4-溴-«-(3-(第三丁 基二甲基矽烷氧基）苯基）苄基）-2，5-二甲基六氫吡畊之 1 : 1的雙立體異構物混合物。 將純化的二笨甲基六氫吡哺（1 * 5 1克，3 . 1毫莫耳）溶解 於具有0.27毫升（3.2毫莫耳）溴丙烯及1.6克（15.5毫莫耳） 碳酸納之2 0毫升無水四氫呋喃中，並在氮氣下迴流加熱隔 夜。將冷卻的反應溶液過濾，並將溶劑移除而得1 . 6 2克之 粗製（2S,5S)-；L-烯丙基- 4-U-溴- a - (3 -（第三丁基二甲基 矽烷氧基）苯基）芊基）-2 , 5-二甲基六氫吡哺的黃色油。 NMR(200 MHz,CDC13) : δ 0.15(s,6H) ； Ο . 95~ 1 . 1 ( m, 1 2 Η) ί 1·45(πι，1Η) ; 2·2-2 + 55(πι，4Η) ; 2.6(ιπ,1Η) ; 2.75-3」（m, 2Η) i 3 . 4 (m , 1Η) ； 4 . 4 5 ( s , 1 Η ) ； 5.1-5. 25 (in, 3Η) ； 5 . 8 5 ( m , 1H) ； 6 . 75(d , J = 8 Hz, 1H) ； 6.8-6,95(m,2H) ； 7 . 1 (m , 1H)； 7♦2-7.5 (m,4H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將K上產物（1 . 40克，2. 6毫莫耳）在氮氣下溶解於10毫 升無水四氫呋喃中，並冷卻至-78 °C。將1 . 6M正丁基鋰之 己烷（1.6毫升，2, 6毫莫耳）溶液在可維持低於-70 °C溫度 之速率下逐滴加入。於將橘色溶液在低溫下再多授拌3 0分 鐘後，K可維持低於-60 °C溫度之速率將無水二氧化碳氣 體引入至反應溶液中。當反應溶液之顔色成為淡黃色時， 停止二氧化碳之添加。邊攪拌邊使反應升溫至室溫，並將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 3 9 - 513426 A7 B7 五、發明説明（37) 溶劑於真空中移除。將殘餘物再溶解於5 0毫升甲苯中，並 將溶劑於真空中再度移除κ去除殘餘的正溴丁烷。反應提 供 1.39 克之 4-((a R)-cc - ((2S，5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基 -卜六氫吡畊基）-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）苄基）苯甲 酸之鋰鹽。 將苯甲酸鋰鹽（1.39克，2.8毫莫耳）溶解於二氯甲烷並 冷卻至0.°C。逐滴加入亞硫醯氯（(K 3毫升，4 . 2毫莫耳）。 於在0 °C下攪拌2小時後，加入濃氫氧化銨（6 . 0毫升）。使 所生成之暗黃色料漿升溫至室溫，並再多攪拌1小時。以 水洗滌反應溶液，並於硫酸鈉上乾燥。於移除溶劑後，將 殘餘物於矽膠上K 1 -3¾甲醇溶於二氯甲烷經由層析純化而 得0.10克之4-((«1〇-〇(-((23,5$)-4-烯丙基-2,5-二甲基 -卜六氫吡岍基）-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）苄基）苯甲 醯胺的黃色樹脂。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(200 MHz,CDC13) * δ 0,15(s,6H) ； 0.95(s,9H) ； 0.97 (d,J = 6 Hz,3H) ； 1.05(d,J = 6 Hz,3H) i 2*2-2.5(m,4H)； 2·65(ια，1Η) ; 2·8(πι，1Η) ; 3.0(m,lH) ; 3.5U,1H) ; 4,55 (s,lH) ； 5.1(d,J=10 Ηζ,ΙΗ) ； 5*2(d,J=16 Ηζ,ΙΗ) ； 5.85 (πι,ΙΗ) ; 6.1(br s,2H) ; 6.65(d，J = 8 Ηζ,ΙΗ) ; 6.9(s,lH) ;6‘95(d，J=8 Ηζ,ΙΗ) ; 7.1(t,J=8 Ηζ,ΙΗ) ; 7.55及 7·7 (A B q , J = 8 H z , 4 H ) 〇 將K上之苯甲醯胺（0 . 1 0克，0 . 2 0毫莫耳）溶解於具有6 0 毫克（0.3毫莫耳）水合氟化四乙銨之2毫升乙腈中，並在室 溫下攬拌1小時。於蒸發溶劑後，將殘餘物溶解於二氯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~"" -40 - 513426 A7 B7 五、發明説明（38) 烷中並Μ水洗滌（p Η = 8 )，然後於硫酸納上乾燥，並將溶劑 移除而得9 0毫克之灰棕色固體。經由Μ氯化氫之乙醇溶液 (大約0 . 2 Μ )滴定至ί> Η 4 . 3而製備得單氯化氫鹽，接著Μ 乙醚沉澱而得49毫克之鹽酸4 - ( U R) - a - ( (2S , 5R) - 4-烯 丙基-2, 5-二甲基-1-六氫艰：畊基）-3-羥ΐ基）苯甲薩胺的 吸·濕性白色粉末。C 2 3 H 2 s Ν 3 0 2 H C 1 1 , 5 Η 2 0之計算值： C,62*36，Η，7*51，N，9*49，C 1 , 8 . 00 〇 實測值：C , 62.38 ，H，7.42，19,41，Cl，8,10。質量光譜（CI-CIK) : m/z 3 8 0 (M + l，100¾) 實施例6 . (± )-3-((α R*)-〇( - ((2S*,5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1 -六氫吡叻基）-3-羥苄基）苯甲醢胺 將12公升之3頸圓底燒瓶裝入已自甲笨再結晶至= 115- 119 °C之反-2,5-二甲基六氫咁研（767克，6,72莫耳）及600 毫升之水。將燒瓶於冰浴中冷卻，並邊攪拌邊緩慢加入甲 磺酸（ 1 290克，13 . 4莫耳）溶於60 0毫升水之溶液，並冷卻 K將溫度維持於4 0 °C Μ下。將溶液冷卻至2 0 °C並加入8 0 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升乙醇。將500毫升之添加漏4自溶液之2公升儲槽裝入 6 0 %之醋酸鉀水溶液，並將醋酸鉀加至反應燒瓶以將P Η調 整至4. 0。將第二個添加漏斗裝入氯甲酸乙酯（6 42毫升， 6 . 7 1莫耳）溶於3 6 0毫升四氫呋喃之溶液。將氯甲酸乙酯及 醋酸鉀溶液以可將反應溶液維持於ρ Η 4 . 0 土 0 . 1之速率同時 逐滴加入，並視需要冷卻以將溫度維持於2 5 °C。於氯甲酸 乙酯之添加完成後，將反應授拌1小時，並持續加入醋酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 513426 A7 B7 五、發明説明（39) 鉀溶液K維持4 . 0之p Η。經由於真空中蒸餾而將有機溶劑 移除。將其餘水溶液Κ 1 5 0 0毫升之乙酸乙酯洗滌Κ移除任 何雙胺基甲酸酯純度。Μ兩份5 0 0毫升之1 Μ鹽酸萃取乙酸 乙酯洗液Κ回收期望產物。將酸萃取液與原來的水溶液结 合，並經由加入1 0Μ氫氧化鈉而將pH調整至1 1，進行冷卻 K將溫度維持於40 °C以下。K兩份1 5 0 0毫升之乙酸乙酯萃 取水溶液，將結合萃取液於硫酸鎂上乾燥，及將溶劑移除 而得9 2 7克（74¾)反-2 , 5-二甲基-卜吡畊狻酸乙酯之黃色油。 將反-2 ,5-二甲基-1-六氫啪畊狻酸乙酯（643克，3,45莫 耳）、溴丙烯（328毫升，3.80莫耳）、及碳酸鈉（440克， 4 . 1 5莫耳）溶於2 5 0 0毫升乙腈之混合物迴流加熱1 . 5小時。 將反應冷卻至室溫，過濾，及將溶劑於真空中移除。將殘 餘物溶解於4000毫升二氯甲烷，並Μ兩份500毫升之1M氫 氧化鈉洗滌。將二氯甲烷溶液於硫酸鎂上乾燥，並將溶劑 移除而得630克（81¾)之反-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫 吡畊羧酸乙酯的油。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將反-4-烯丙基-2, 5-二甲基-1-六氫吨：哺羧酸乙SS (630 克，2 · 7 8莫耳）加至8 7 $氫氧化鉀粒料（2 9 7 0克，46莫耳）溶 於43 0 0毫升9 5 %乙醇之溶液中，並迴流加熱1 , 5小時。對前 1 . 5 -1小時之加熱，觀察到二氧化碳之放出。將反應冷卻 至低於迴流溫度，並小心加入2 0 0 0毫升甲苯。經由共沸蒸 餾在105 Ό下將乙醇移除，同時在蒸餾過程中另將400 0毫 升之甲苯加至反應燒瓶中。於收集得9 0 0 0毫升之蒸餾液後 ，將反應冷卻至1 0 0 υ並小心加入1 0 0 0毫升甲苯。將溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -42 - 513426 A7 B7 五、發明説明（40) 緩慢冷卻至5 °C，並在5 °C下維持3 0分鐘。將溶液過濾，以 額外的1 5 0 0毫升甲苯洗_濾餅。將濾液以1 0 0 0毫升水洗滌 ，於硫酸鎂上乾燥，並將溶劑移除而得2 9 6克（6 9 % )之反 -卜烯丙基-2, 5-二甲基六氫吡畊的暗色液體。 將3-(溴苯氧基）第三丁基二甲基矽烷（155.2克，0.54莫 耳，實施例1，在下）溶解於6 0 0毫升之無水四氫呋喃中， 於分子篩上進一步乾燥，然後移至反應燒瓶並以無水四氫 呋喃稀釋至1 200毫升，且冷卻至-78 °C。在可將溫度維持 於-70 °C之速率下加入正丁基鋰（310毫升之1.6M己烷溶液） ，同時於氮氣下攪拌。在-78 °C下持績攪拌45分鐘。K可 將反應溫度維持在低於-70°C之速率加入3-溴苯甲醛（100. 0 克，〇 , 54莫耳）溶於900毫升無水四氫呋喃之溶液。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於在-78 °C下攪拌30分鐘後，Μ 500毫升氯化銨之飽和水 溶液將反應驟冷，並使其升溫至室溫。以水及乙醚稀釋混 合物，並以鹽水洗滌醚層，於硫酸鈉上乾燥，並蒸發而得 2 1 6 . 2克之黃色油。在矽膠上利用己烷：乙酸乙酯（4-2 5 % ) 層析 ίίϋ 得 9 8 ♦ 8 6 克（5 1 :¾) Ζ α - ( 3 -溴苯基）-(3 -(第二 丁基二 甲基矽院氧基）平酉？之黃色油ϋ NMR (CDC 1¾ ,2 0 0 MHz) 3 : 0 ♦ 2 (s , 6Η) ; 0 . 95 (s , 9Η) ; 2♦3 (br s,lH) ； 5.7(s,lH) i 6.75(d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 6.8(s,lH) ；6.9(d,J = 8 Ηζ,ΙΗ) ； 7.2(πι,2Η) ； 7.3(d,J = 8 Ηζ,ΙΗ)； 7.4(d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ; 7,5(s,lH卜 將亞硫醯氯（2 7 . 5毫升，0 . 3 δ莫耳）逐滴加至K上二苯甲 醇（9 8 . 9克，0 . 2 5莫耳）溶於5 0 0毫升二氯甲烷之溶液，並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 一 43 — 513426 A7 B7 五、發明説明（41) 將混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑於真空中蒸發，將殘 餘物再溶解於甲苯中，並將溶劑再度於真空中移除Μ除去 過量的亞硫醢氯，而得154克粗製《-(3-溴苯基）-3-(第三 丁基二甲基矽烷氧基）苯甲氯之棕色油。 NMR (CDC 13 ,200 ΜΗζ)δ ： 0.2(s,6H) ； 0.95(s,9H) ； 6.0 (s，lH) ; 6.8-7·0(πι,3Η) ; 7.2-7·6(πι,5Η)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將以上二苯甲氯（103.5克，0·25莫耳）及反-1-烯丙基 -2，5-二甲基六氫啪岍（96 . 9克，0 . 63莫耳）溶於甲笨之混 合物在迴流下加熱隔夜。將乙腈（3 5 0毫升）及水合氟化四 乙銨（7 5克，0 . 3 8莫耳）加至冷卻反應混合物中。於在室溫 下攪拌30分鐘後，將溶劑於真空中移除，而得344克雙立 體異構物之粗製混合物的暗棕色油。在矽膠上Κ二氯甲烷 :乙醇（9 9 : 1)層析得3 1 . 1 5克包含9 5纟較不可移動之雙立體 異構物的棕色固體（在矽膠上Κ二氯甲烷：乙醇：氫氧化 銨/ 9 5 : 5 : 1層析之R F = 0，42 )。由異丙醇結晶得2 8 . 6克（其中 一種雙立體異構物之理論值的5 5 % )之（士）- 3 - ( ( a R * ) - α -（2 R *，5 S * ) - 4 - _丙基-2 , 5 -二甲基-1 -六氫啦3井基）-3 -溴 苄基）酚的白色固體，m ρ 1 8 6 - 1 8 9 °C。 NMR(DMS0-d6 * 200 Μ Hz) δ ： 0.95(d,J = 6 Hz,3H) ； 1.03 (d，J=6 Hz，3H) ; 1.8(dd，Jl=6 Hz,J2=10 Ηζ,ΙΗ) ; 2,1 (dd,Jl=6 Hz,J2=10 Ηζ,ΙΗ) ； 2.4-2*6(m,3H) ； 2.7(d,J= 11 Ηζ,ΙΗ) ； 2.8(dd,Jl=7 Hz,J2=14 Ηζ,ΙΗ) ； 3.2(dd,Jl= 6 H 2 , J 2 = 1 3 Ηζ,ΙΗ) ； 4 . 9 ( s,1H) ； 5, 1 ( d , J = 1 0 Η ς , 1 H )； 5*2(d,J=18 Ηζ,ΙΗ) i 5.7-5.9(m,lH) ； 6.6-6.8(m,3H) ϊ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 4 4 一 513426 Λ7 B7 五、發明説明（42) 7.0-7.4(m,4H) ; 7*55(s,lH) ; 9,35(s，lH)。 將Μ上溴苯（3 . 2 2克，7 . 7 5毫莫耳）溶解於具有氰化亞銅 (1*39克，15.5毫莫耳）之25毫升二甲基甲醯胺中，並將反 應在迴流下加熱3天。將反應冷卻至室溫，並倒入3 0 0毫升 氰化鈉之3 0 %水溶液中。Μ 2 5 0毫升之乙酸乙酯萃取混合物 。將溶劑移除，並將殘餘物在矽膠上利用乙醇（0-20¾)溶 於二氯甲烷進行層析而純化得1.3克（46¾)之（土）-3-( (α R*) - ct - ( (2S* , 5R冷）一4一烯丙基一2，5-二甲基一1-六氫吡畊基 )-3-溴苄基）苯甲腈，mp 169-171°C。C23H27N30之計算值 :C，76*42， H,7.53， N,11.62。實測值：C,76,35， Η，7·54， Ν，11·62〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將過氧化氫（0 . 5毫升之3 0重量百分比溶液）加至苯甲腈 (0 ♦ 5 0克，1 . 4毫莫耳）·、（Κ 7毫升之1 0 Ν氫氧化鈉水溶液及3 毫升乙醇之混合物中。此反應為放熱，其會放出氣體及生 成白色沉澱物。於數分鐘後，將混合物在迴流冷凝器中在 油浴在60 t：下小心加熱3小時。於冷卻至室溫後，加入6Ν 鹽酸水溶液Μ將pH調整至8。將混合物在真空中蒸發至乾 ，並將殘餘物在乙酸乙酯及p Η 8之緩衝溶液間萃取。以p Η δ之媛衝液及鹽水洗滌有機層，於硫酸納上乾燥，並將溶 劑蒸發而得 0 · 4 2 克（7 9 % )之（土）- 3 - ( ( a R :丨:）-α -（ 2 S *，5 R * )- 4-烯丙基-2, 5-二甲基-卜六氫吡叻基）-3-羥苄基）苯甲 醯胺的亮黃色固體。 NMRC200 MHz» DMS0~d6)5 ： 0.95(d,J=6 Hz,3H)； 1.05 (d , J = 6 Η z , 3 Η ) ; 1 ♦ 9 (πι，1 Η ) ; 2 . 1 (in , 1 Η ) ; 2 . 5 - 2 . 8 ( m，3 Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -4 5 - 513426 A7 B7 五、發明説明（43) ;2.9(m,lH); 3,l(m,lH) ; 3.3(br m,lH) ; 4*9(s，lH); 5.1(d,J = ll Ηζ,ΙΗ) ; 5.2(d，J = 18 Ηζ,ΙΗ) ; 5·8(πι，1Η); 6*6~6.8(ni,3H) ； 7.1(t,J = 8 Ηζ,ΙΗ) ； 7.2-7.45(m,2H)； 7.55(d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 7.65(d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 7.9(m,2H)； 9. 3 (br in, 1H) 〇 將產物溶解於絕對乙醇，並經由K氯化氫的乙醇溶液滴 定至p Η 3而轉變成單氫氯酸鹽。以乙醚使鹽沉澱，並於真 空中乾燥得9 3毫克之白色粉末。C 2 3 Η 2 3 Ν 3 0 2 H C 1 0 . 6 Η 2 0 之計算值：C , 6 4 . 7 3，Η , 7 , 3 7，Ν，9 . 8 5，C 1 , 8 . 3 1。實測值 :C,64*81， Η,7·26， N，9.46， Cl,8.09。質量光譜 (CI-CFU) : m/z 380(M+1，76%) ; 379(M+,9%) ; 226(39¾); 153(100%)。 實施例7 . 料，《-二乙基-4-((«1〇-3-羥基-0(-((2151〇-2,5-二甲基- 1-六氫吡岍基）芊基）苯甲醯胺 將亞硫醯氯（2 , 9毫升，40 · 2毫莫耳）加至4 - ( 3 -(第三丁 基二甲基矽烷氧基）-α -羥芏基）-N，H-二乙基苯甲酿胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 1 , 0克，2 6 . 8毫莫耳）溶於1 5 0毫升二氯甲烷之溶液中。 於在室溫下攪拌1小時後，將溶劑於真空中移除。將殘餘 物溶解於甲苯，並將溶液於真空中再度蒸發Κ移除過剩的 亞硫醯氯，再重複一次。將粗製產物溶解於甲苯（5 0毫升） ，並加入如說明於有機化學期刊5 0 : 4 9 0 9 - 1 3 ( 1 9 8 5 )中自 D - Ala-D-Ala -二氧六氫吡岍（Bachem Chemicals，賓州費 城）製備得之（2R，5R )-2,5-二甲基六氫吡岍。將混合物在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A<4規格（210X297公釐） 一 4 6 - 513426 A 7 B7 五、發明説明（44) 氮氣下迴流加熱隔夜。將溶劑於真空中移除，將殘餘物再 溶解於乙酸乙酯並κ1 . ο μ氫氧化納及水洗滌。將有機層 於硫酸鈉上乾燥並將溶劑移除而得暗色油。將粗製產物溶 解於1 0 0毫升乙腈，加入水合氟化四乙銨（8 . 0 7克，3 9 . 6毫 莫耳），並將混合物在室溫下攪拌3 0分鐘。將溶劑於真空 中移除。將殘餘檄溶解於1 0 0毫升1 Η鹽酸水溶液及2 0 0毫升 乙醚中。Μ 5 Μ氫氧化鈉將水層調整至f> Η 8，並以二氯甲 烷（ 300毫升兩份）萃取。將二氯甲烷於硫酸鈉上乾燥，並 蒸發至乾而得8 +03克之棕色固體。由乙醇-己烷再結晶得 1.37 克之 Ν,Ν -二乙基-4-((a R)-3 -羥基- a - ((2R,5R)-2,5 -二甲基-1-六氫吡叻基）苄基）苯甲醯胺（其中一種雙立體 異構物之理論產量的26%)。 (200 MHz，CDC 1 3) δ ： 0 . 95 (d , J = 6 Hz , 3H) ； 1 * 05 (d , J =6 Hz,3H)； 1.0-I.3(br m,6H)； 2,l(t,J=ll Hz,lH)； 2.65(dd,Jl = 3 Hz , J2 = l 1Hz,1H) ； 2.75(d,J = 13 Ης,ΙΗ)； 3.0-3.4(br m , 5 H ) ； 3,5(br m , 2H) ； 4 * 5 ( s, 1H) ； 6.65 (d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 6.8(d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 6*9(s,lH) ； 7.1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (t , J = 8 Η z , 1 H ) ； 7 . 3 ( d , J = 8 H z , 2 H ) ； 7 . 5 ( d , J = 8 H z , 2 H ) 〇 質量光譜（CI-CH4) ιπ/ζ 395(M,26¾) ; 282(100¾) ; 113 (21%)。（：4^^“0：1〇.51^0之計算值：（：，71,26，|],8.47 ，N，10 . 39。實測值：C，71 , 32，H,8.46，N，10 · 18。 實施例8 . 4-（（〇(10-《-（（23,53)-4-烯丙基-2,5-二甲基-：1-六氫吡 叻基）-3-羥ΐ基）-N-乙基-N-甲基苯甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 47 一 513426 A7 B7 五、發明説明（45) 將亞硫釀氯（26毫升，0 . 36莫耳）逐滴加至4-羧基苯甲醛 (50,0克，0,33莫耳）溶於2000毫升二氯甲烷：Η,Ν -二甲基 甲醯胺（4 : 1混合物）之溶液中。將混合物於室溫下攪拌隔 夜。逐滴加入乙基甲基胺（7 5 . 0克，1 . 3莫耳），並在室溫 下持續攪拌90分鐘。將溶劑於真空中移除，將殘餘物溶解 於5 0 0毫升之0, 1Μ氫氧化鈉，並Κ乙酸乙酯萃取。Μ水洗 滌有機相，於硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發而得2 3 . 8克 (38¾)之Ν-乙基-4-甲釀基-Ν-甲基苯甲醯胺的黃色油。 NMR(300 MHz^ CDC13)5 ： l.l(m,3H) ； 1.2(ιη,3Η) ； 3.2 (m,2H) ； 3.5(m,2H) ； 7.5(d, J = 8 Hz , 2H) ； 7 . 9 (d , J = 8Hz, 2H) ; 10,0(s,lH卜 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將H-乙基-4-甲醯基-H-甲基苯甲醢胺（23.8克，0.12莫 耳）與3-(溴苯氧基）-第三丁基二甲基矽烷及正丁基鋰如實 施例5所說明之進行反應，而得4- (3-(第三丁基二甲基矽 烷氧基）-cx-羥苄基）-N-乙基_N-甲基苯甲醯胺之無色油。 NMR(200 MHz， CDC13)3 : 0.1(s，6H) ; 0,95(s,9H) ; 1*1 U,3H) ; 2·9 及 3*0(s,3H) ; 3,05(d,J = 3 Ηζ,ΙΗ) ; 3*3(ιπ， 1H) ； 6,95(d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 7+l(t,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 7*25(AB 四重線，J = 8 H z , 4 H )。 如實施例7所說明之以亞硫薩氯及（2S , 5S) _2 , 5-二甲基 六氫吡啩處理二苯甲醇（1 9 . 5克，0 . 0 4 9莫耳），而得4-(( a R ) - α -（ 2 S , 5 S ) - 2 , 5 -二甲基-卜六氫咁吶基）- 3 -羥苄基 )-料-乙基-丨卜甲基苯甲醯胺及4-((«$)-(1-((2$,5$)-2,5- 二甲基-卜六氫吡吶基）-3-羥ΐ基）-Ν-乙基-Ν-甲基苯甲_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 一 4 8 一 513426 A7 B7 五、發明説明（46) 胺之1 : 1混合物的灰白色固體。於在矽膠（W a t e r s P r e p 500)上以二氯甲烷：乙醇：三乙胺（100 :0,5:0,1)進行層 析後，得 0*95克 4-((a R)-α -（（2S,5S)-2,5-二甲基-1-六 氫吡哺基）-3-羥苄基）-H-乙基-N-甲基苯甲_胺之較不可 移動的雙立體異構物。 如實施例5中說明之K溴丙烯（0.1 4毫升，1,6毫莫耳）處 理產物（0,77克，1.55毫莫耳），而得0.71克之淡灰棕色固 體，將其溶解於25毫升乙腈，並K水合氟化四乙銨（0, 40 克）在室溫下處理3 0分鐘。將溶劑於真空中蒸發，並將殘 餘物溶解於乙醚及1 N鹽酸水溶液。K 1 0 N氫氧化鈉將水層 調整至PH8並K二氯甲烷萃取，於硫酸鈉上乾燥，並於真 空中蒸發而得0.51克4-(U R)-a - ((2S,5S)-4-烯丙基 -2 , 5 -二甲基-1-六氫吡叻基）-3-羥ΐ基）-N-乙基-N-甲基 苯甲醜胺之白色固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR ( 200 MHz » CDC 1 3) δ ： 0 . 9 5 ( d , J = 6 Η z , 6 Η ) ； l,2(br m,3H) ； 2·卜 2.5(ιπ，4Η) ； 2 , 6 (in , 1 Η ) ； 2.7-2. 95 (m, 2Η)； 3,25(br πι,ΙΗ) ; 3.4(πι，1Η) ; 3.55(br m，lH) ; 4.45(s， 1H) ; 5·1-5·2(πι，2Η) ; 5.8(πι,1Η) ; 6,6(d，J = 8 Ηζ,ΙΗ); 6.9(d，J=8 Ηζ,ΙΗ) ; 6.95(s,lH) ; 7.05(t，J=8 Ηζ,ΙΗ); 7.25(d,J=8 Hz,2H); 7*35(d，J=8 Hz，2H)〇 如實施例6所說明之轉變成單氫氯酸鹽，得0 , 4 2克之白 色固體。C2bH35N 3 0 2 HC 1 0 , 75Ha 0之計算值：C , 66 . 2 2， Η，8 . 0 2，C 1 , 7 · 5 2，N，8 . 9 1。實測值：C，6 5 . 9 6，Η，8 . 0 2， C 1，7 · 5 4， Ν , 8 ♦ 9 2。[ a ] 2D0 = + 9 ♦ 8 ° (絕對乙醇，c : 1 ♦ 5 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -49 - 513426 A7 B7 五、發明説明（47) 質量光譜（CI-CH+) in/z: 422(M + 1,53$0 ; 268(25¾); 1 5 3 (1 Ο Ο % )。 寶施例9 . 3-((α R)-a - ((2S，5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 畊基）苄基）鼢及3-((〇(3)-〇(-((23,53)-4-烯丙基-2,5-二 甲基-1-六氫吡畊基）苄基）酚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（2S,5S)-1-烯丙基-4-（4-溴- a - (3-（第三丁基二甲基 5夕焼氧基）苯基）平基）-2,5-二甲基六氬啦喷（0.37克，0*7 毫莫耳，實施例5，在下）溶於5 0毫升無水四氫呋喃之溶液 冷卻至-78°C。逐滴加入正丁基鋰（(Κ 44毫升之1 . 6Μ己烷溶 液）。於在-78 °C下攪拌10分鐘後，加入氯化銨之飽和水溶 液（1 0毫升）。將混合物升溫至室溫並Μ乙醚及水稀釋。將 醚層於硫酸鈉上乾燥並蒸發而得淡黃色油，經由製備薄層 層析術將其純化而得0* 2 3克之黃色玻璃。將產物溶解於乙 腈，並Μ水合氟化四乙銨處理3 0分鐘。將溶劑於真空中蒸 發，將殘餘物溶解於1 Ν鹽酸並以乙醚萃取。Κ氫氧化鈉水 溶液將水層調整至ρ Η 8，以二氯甲烷萃取，將有機層於硫 酸鈉上乾燥，並將溶劑移除而得0 . 1 6克3 - ( ( a R ) - α - ( (2 S ,5S) - 4-烯丙基-2,5-二甲基-卜六氫吡吶基）苄基）鼢及3-((〇^)-«-((25,5$)-4-烯丙基-2,5-二甲基-卜六氫吡哨 基）苄基）酚之1 : 1異搆混合物的黃色油。 NMR(200 MHz» CDC13)5 ： 0.9-1.2(m,6H)； 2,2-2.8(m,5H) ;2·8-3·2(πι,2Η) ; 3·4(πι,1Η) ; 4.5U.0.5H) ; 4‘6(s,0.5H );5♦卜5.25(m,2H) ; 5,8(ηι，1Η) ; 6,6(d,J = 8 Ηζ,ΙΗ) ; 6.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚) ~ -5 0 — 513426 ΑΊ Β7 五、發明説明（48) -7 . 5 U, 8Η)。將一份產物（40毫克）溶解於絕對乙醇，並以 氯化氫之乙醇溶液滴定至ρ Η 4。將乙醚加入，Κ使單氫氯 酸鹽沉澱成白色固體。於在真空中在6 5 °C下乾燥隔夜後， 製得25毫克之鹽。C22H28N20 HC1 0.75H20之計算值： C , 6 8 . 1 2，Η , 7 * 5 8，N , 7 . 1 6。實測值：C , 6 8 ♦ 3 8，Η , 7 ♦ 9 5， Ν , 7 . 2 5 -實施例1 0 . (土 ）-Ν,Ν-二乙基-4-((a R*)-3-羥基-a -((2R*，5S*)-2,4 ,5-三甲基-1-六氫吡啩基）苄基）苯甲醯胺 如實施例5所說明之以亞硫醯氯及反-2, 5-二甲基六氫吡 畊胺處理4 - (3 -(第三丁基二甲基矽烷氧基）-α -羥苄基)- Ν ,Ν-二乙基苯甲薩胺（實施例1，在下）。經由在矽膠（Waters Prep 500)上以二氯甲烷：乙醇：三乙胺（100:0*25:0.1) 進行層析而純化雙立體異構物之粗製混合物。將移動性較 低的異構物（1 . 2 8克，2 * 5毫莫耳）溶解於乙腈，並如實施 例7中之以水合氟化四乙銨（0 . 6克，4 . 0毫莫耳）處理而得 0,46 克之（土）-N，N-二乙基- 4-((a R*)-3-羥基-cc - ((2R*， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 S*)-2, 5-二甲基-1-六氫吡岍基）ΐ基）苯甲醯胺的白色固 體，idp 175-177 〇C 。
NMR( 20 0 MHz > DMS〇-dB)5 ： 0.85(d,J = 6 Η z , 3 Η) i 1.1-1 . 2 (κι , 9Η) ； 1 . 4 5 ( m , 1 Η ) ； 2 . 2 (πι, 2 Η ) ； 2 . 5 ( m , 1 Η ) ； 2·6 (πι，1 Η ) ; 2 . 8 ( m，2 Η ) ; 3 . 2 - 3 . 6 ( m , 4 Η ) ; 5 · 2 5 ( s , 1 Η ) ; 6 ♦ 6 (d , J = 8 Ηζ，1Η) ; 6.75(d，J = 8 Ηζ,ΙΗ) ;6*8(s，lH) ; 7,1 (t，J = 8 Η ζ, 1 Η ) ； 7 . 2 5 ( d , J = 8 Ηζ,2Η) ； 7.4(d,J = 8Hz,2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -51 - 513426 A7 B7 五、發明説明（们） );9.25 (s,1H) 〇 將產物（0.31克，0.78毫莫耳）、96¾甲酸（0*12毫升， 3 . 1毫莫耳）及3 7 %甲醛水溶液（0 * 0 6毫升，2 . 3毫莫耳）之混 合物於油浴中在8 0 °C下加熱隔夜。將冷卻的反應混合物溶 解於3毫升之6 N鹽酸，及以乙醚萃取。K 1 0 N氫氧化鈉將水 層調整至p Η 8，並以二氯甲烷萃取。將有機層於硫酸鈉上 乾燥，並蒸發而得棕色油。經由製備薄層層析術Κ二氯甲 烷：乙醇：氫氧化銨（9 5 : 5 : 1)純化粗製產物得0 . 1 6 0克之 黃色油。由乙酸乙酯结晶得0*1 05克（土）-Ν,Ν-二乙基-4-((«1^)-3-羥基-6(-((21^,53*)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡。# 基）苄基）苯甲_胺的白色固體，mp 220 - 221 °C。 NHR(200 MHz^ CDC13)5 · 0.9(d,J=6 Hz,3H)； 1.15(d,J= 6 Hz,3H) ； 1.2(br ir,6H) ； 1.85(m,lH) ； 2.0-2.3(m,2H) ；2,2(s,3H) ； 2.5-2.8(m,3H) ； 3.3(brm,2H) ； 3.6(br m,2H) ； 5.25(s,lH) ； 6.6(d,J=8 Ης,ΙΗ) ； 6.8(d,J=8 Hz, 1H) ； 6 . 85 (s , 1 H ) ； 7 . 05 (t , J = 8 Hz , 1H) ； 7 . 15 (d , J = 8 Hz, 2H) ； 7 . 35 (d , J = 8 Hz，2H)。質量光譜（Cl -CH+) m/z 410 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (M + 1)。C 2 5 H 3 5 N 2 0 2 之計算值：C，7 3 ♦ 3 1，H，8 * 6 1，H , 1 0 , 2 6。賁測值：C , 7 3 . 11，H , 8 . 6 5，H , 1 0 , 2 5。 實施例1 1 . (+ )-4-((«$)-«-((23,5$)-4-烯丙基-2,5-二甲基-卜六 氫吡叻基）-3-羥苄基）_N , N-二乙基苯甲醯胺 使用（2S，5S )-2,5-二甲基六氫吡叻遵循說明於實施例1 之步驟而得4-（（〇(3)-〇(-（（23,5$)-4-烯丙基-2,5-二甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 52 - 513426 A7 B7 五、發明説明（50 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1 -六氫吡畊基）-3 -(第三丁基二甲基矽烷氧基）苄基）-N，N -二乙基苯甲醯胺（1 . 5 1克）。在矽膠上以二氯甲烷：乙醇 (1 -2 % )進行層析而得0 . 2 7克（其中一種雙立體異構物之理 論值的2 7纟）之移動性較低的異構物。如同實施例1 Μ氟化 四乙銨在乙腈中進行處理得0 * 1 8克（8 5 :¾ ) 2( + )-4-((aS)_ a -（（2S，5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡畊基）-3-羥 苄基）-H,N-二乙基苯甲醯胺的白色固體。 NMR ( 2 00 MHz，DMS0-ds) 3 : 0 ♦ 85 ( d , J = 6 Hz , 3 Η ) ; 0 ♦ 95 (d,J=6 Ηζ,3Η) ； l*l(br m,6H) ； 2.1-2.6(m,5H) ； 2.6-2.95(m,2H) ； 3.〇-3.5(br m,5H) ； 4.5(s,lH) ； 5.1(d,J= 8 Ηζ,ΙΗ) ； 5.2(d,J=14 Ηζ,ΙΗ) ； 5,85(m,lH) i 6.8(d,J= 8 Ηζ,ΙΗ) ; 6,9(m，2H) ; 7.1(t,J=8 Ηζ,ΙΗ) ; 7,25(d,J=8 Hz,2H) ; 7,5(d，J=8 Hz，2H) ; 9,25(s，lH)。質量光譜 (Cl) in / z ： 4 3 6 ( M + 1，7 4 % ) ; 2 8 2 (1 0 0 % ) " 5 3 (7 % )。 = +21·6° (絕對乙醇，c = l*l)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如同實施例1製備翬氫氯酸鹽而得0 . 148克之白色粉末。 C27H37N302 HC1 H20之計算值：C，66*17 ， H，8*24， H, 8.57，C 1 , 7.2 3。實測值：C , 6 6 ♦ 3 6，Η,8· 16，N，8 , 6 6 ，（:1，7 , 3 3 〇 亦自層析分離出更可移動的異構物（0.22克，其中一種 雙立體異構物之理論值的2 2 % )，並Μ氟化四乙銨處理而得 0·090 克（53¾)之（ + )- 4- ((oc R)-a - ((2S，5S)-4-烯丙基 - 2 , 5 -二甲基-1 -六氫吡哺基）- 3 -羥ΐ基）-N , N -二乙基苯甲 _胺的白色固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5 3 一 513426 A7 B7 五、發明説明（5i) NMR(200 MHz^DMS0-dB)5 ： 0,85(d,J=6 Hz,3H)； 0,95 (d,J = 6 Hz，3H) ; l.l(br m,6H) ; 2·卜2.5(m,5H) ; 2.8 (m,lH) ； 3*0(ni,lH) ； 3.05-3.5(br m,5H) ； 4.5(s,lH)； 5 ♦ 1 ( d，J = 1 0 H z，1 H ) ; 5 · 2 ( d , J = 1 5 H z，1 H ) ; 5 ♦ 8 ( hi , 1 H ); 6,6(d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 6.85(s,lH) ； 6.9(d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ： · 7.1(t,J=8 Ηζ,ΙΗ) ； 7.3(d,J=8 Hz,2H) i 7.5(d,J=8 Hz, 2H) ; 9,25(s,lH)。質量光譜（Cl) m/z: 436(M+1， 3.7¾) ;2 8 2 (1 0 0 % ) ; 1 5 3 ( 3 )。[ a ] 2P0 = + 2 8 . 7 ° (絕對乙醇，c = 2 · 3) 〇 如同實施例1製備簞氫氯St鹽而得0.061克之白色粉末。 C27H37N3〇2 HC1 0.75H20之計算值：C，66*78 ， H，8.20, N,8,65，Cl,7,30 〇 實測值：C,66.55，Η,8.07，Ν , 8 . 63 ，C 1 , 7 . 3 5 〇 實施例1 2 . 試管內δ'鴉片類受體活性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在老鼠腦膜（δ受體ICy )中評估參照其附屬合成實施例 而確認於下之本發明之選定化合物的試管內δ'鴉Η類受體 親和力及於老鼠輸精管（老鼠輸精管E Dso )中評估δ鴉片類 激動效力。用於此等δ受體活性測定中之鑑定步驟說明於 下。 試管内生物鑑定：自老鼠體内取出輸精管，並Κ 0 . 5克 之張力在器官槽室中將其懸掛於粕電極間，該器官槽室含 有Μ下組合物（毫體積莫耳濃度）之改質克瑞伯U r e b )媛衝 液：NaC1 , 1 18 i KC1 ,4.75 ； CaC 1 2,2 . 6 ； KH2P〇4 , 1 * 20 ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -54 - 513426 A7 B7 五、發明説明（52) H a H C 0 3 , 2 4 , 5 ;及葡萄糖，1 1。Μ 9 5 % 0 2 / 5 % C 0 2 使緩衝 液飽和，並保存於3 7 °C下。在最大電壓上Μ 1 Ο Η ζ脈衝条 列剌激組織400毫秒；糸列間隔10秒；及脈衝長度為0.5毫 秒。對不同累積濃度之化合物測定由電造成之肌肉收縮的 抑制百分率。由顯示劑量濃度對反應作圖之曲線外插得 ED5 0值（Lord等人，Nature 267，49 5 , ( 1 97 7 ))。 受體結合之抑制：如C h a n g等人（J . B丨〇丨，C h e in . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 254,2610(1979)及 Mol. Pharmacol. 1 6,91(1979))所說明 ，利用過濾法（GF/C過濾器）製備老鼠（Sprague-Dawley)腦 膜，並在24 °C下進行結合鑑定90分鐘。利用具有毫 莫耳活性之（$H)-( + )- 4-(U -R*)-a - ((2S15R*)-4-烯丙 基-2,5-二甲基-1-六氫吡畊基）-3-羥苄基）-1«-二乙基苯 甲醯胺（(K 1 η Μ )，或具有〜50C i /毫莫耳活性之3 Η - [ D -Pen2 ,D-Pen5 -(腦啡肽）](3 H-DPDPE，0.1 ηΜ)進行 3 受 體結合鑑定。在1 mM未標記配位體之存在下測定非特定结 合。將化合物抑制（3H)-(+)-4-((a -R*)-a -((2S*，5R*)_ 4-烯丙基-2,5-二甲基-1 -六氫吡畊基）-3-羥ΐ基）U-二 乙基苯甲醯胺或3 H-DPDPE之結合效力測定成使標記化合 物之结合降低5 0百分比之濃度（3受體I C 5 a)。 亦對K下之本發明化合物進行試驗。 化合物1 2 : 3-（（a R) - 4-(N- 六氫吡啶羰基）- a -（（2S,5S)-2,4,5 -三甲 基-1-六氫吡畊基）苄基）酚 化合物1 3 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -55 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513426 A7 B7 五、發明説明（53) 3-（（《!〇-4-(1-吡咯啶羰基）-〇(-((25,5$)-2,4,5-三甲基 - 1 _六氫咁畊基）苄基）酚 化合物1 4 : (+ )1卜二乙基-4-(3-羥基-(〇($)-〇(-((2$，5$)-2,4,5-三 甲基-1 -六氫啪叻基）苄基）苯甲醯胺 化合物1 5 : }{，！}一二乙基-4-(3-羥基-(〇(1〇 — 〇(-((21^，5{〇-2,4,5-三甲 基-1-六氫吡畊基）苄基）苯甲醯胺（參見，例如，國際公告 y 0 9 3 / 1 5 0 6 2，實旛例1 3之化合物的合成） 化合物1 6 : Η- 乙基-4-((a R)-3 -羥基- a - ((2S,5S)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡叻基）苄基）-Η-甲基苯甲醯胺 化合物1 7 : 順-4-(a - U-((Z)-2-丁烯基）-3,5-二甲基-1-六氫吡畊基 )-3_羥芏基）-N,N-二乙基苯甲醯胺（參見，例如，國際公告 y 0 9 3 / 1 5 0 6 2，實施例11之此化合物的合成） 化合物1 8 : (土）-3-((«1^)-〇(-((2!^,5$*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1 -六氫咁叻基）-4-(甲基磺醯基）苄基）酚（參見，例如，國際 公告W 0 9 3 / 1 5 0 6 2，實施例5 5之此化合物的合成） 化合物1 9 : (土）-4-（（（1[^)_(^-((2!^，5$*)-4-鋪丙基-2，5_二甲基-1 -六氫吡畊基）-3-羥苄基）-N , N-二甲基苯磺醯胺（參見，例 如，國際公告W 0 9 3 / 1 5 0 6 2，實施例5 6之此化合物的合成） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ------Γ.--裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T Φ -56 - 513426 ΑΊ Β7 五、發明説明（54) 化合物2 〇 : (± ) - 3 - ( ( C( R*) - a - ( (2S:i:，5R:::) - 4-烯丙基-2 , 5-二甲基-1 -六氫吡畊基）苄基）酚（參見，例如，國際公告W0 93/ 1 5062 ，實施例1 0之此化合物的合成） 化合物2 1 : (士）-4-(((11^)-〇(-((2$*,51^)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1 -六氫吡叻基）-3-羥苄基）苯甲薩胺（參見，例如，國際公告 W 0 9 3 / 1 5 0 6 2，實施例4之此化合物的合成） 化合物2 2 : (士）-4-((cx R*)-α - ((2{^，5$*)-2,5-二甲基-1-六氫咁畊 基）-3_羥苄基）-Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺（參見，例如，國際 公告W0 9 3 / 1 50 6 2，實施例15之此化合物的合成） 化合物2 3 : (土）-順-4-(a - (4-丙烯基-3, 5-二甲基-1-六氫吡畊基）-3 -羥苄基）-Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺 化合物24 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 順-4-U - (3,5-二甲基-4-（甲基烯丙基）-1-六氫咐：啩基）-3-羥ΐ基）-Ν,Η-二乙基苯甲醯胺 結果示於下表A，說明於實施例1 -11之化合物分別列為 化合物1 - 11。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513426 A7 B7五、發明説明（55) 表 A 本發明化合物之試管內δ鴉片類受體活性 化合物 3受體 老鼠 1C50 (πΜ) 輸精管ED5〇(nM) 123456789101112131415161718192021222324
a a 2 I 43 6 ^ ο 1 5 1 n 4 n ϋ n —1 ·2·8 1 o 8 2· ·3·6·3·6·7·3·8 1· 2· L 1 o3·2 > 1,000 260 25 560 30 450 90 250 200 pA2 = 7.1b ρΑ2 = 7.0 b ρΑ2 = 7.2 b pA2 = 8.2c 250 37 78 44 4400 42 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a 化合物 1及 2係對（&Η)-( + )-4-((α -R*)-a - ((2S*,5R*)-4 -烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡叻基）-3一羥苄基）_队卜二 乙基苯甲醯胺鑑定。化合物5-24係對3 H-[D-Pen2 ,D-Pen5 ]-（腦啡肽）鑑定。 b ,c 根據 Arunlakshana等人，Brit. J. Pharmacol, 14: 4 8 -5 8 ( 1 979 )，經由斯卻得（Schi Id)分析測得之拮抗效力 (口々2值），在老鼠輸精管中在電刺激肌肉收縮上妨礙[D -Ala2 ]腦啡肽)或（土）-4-((a-R:;:)-a -（（2S*, 5 R * ) - 4 -烯丙基-2 , 5 -二甲基-；L -六氫吡哺基）-3 -羥芊基）- Ν，N -二乙基苯甲醯胺（c )之抑制作用的數據。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 5 8 - 513426 A7 B7 五、發明説明（56) 實施例1 3 . 實施例1及實施例2之化合物對老鼠體內由阿芬太尼 U 1 f e n t a n i 1 )引發之痛覺缺失及呼吸道抑制的作用 在老鼠體內使用夾尾試驗，同時利用經皮電極監測毛细 血管氣體（“02及9〇2)而鑑定痛覺缺失。M2%異氟甲氧氟 烧（isoflurane)(J.A. Webster , Inc,, Sterling,
Massachusetts)使公的Sprague Dawley鼠（六個動物之組） 麻醉，並將套管植入右外側的頸靜脈。在動物背上刮下一 小片皮膚，並使用V e t Β ο n d黏著劑（3 M C 〇 r p .,
Minneapolis, Minnesota)將固定環固定上。將 TCM3 TINATM血液氣體監測糸統（Radiometer- Copenhagen,丹麥 哥本哈根）之經皮電極安裝至固定環，並使老鼠自窳醉甦 醒1小時。經由靜脈套管以6微克/公斤/分鐘之劑量經連 續輸注而施給/i鴉Η類止痛阿芬太尼（J a n s s e η
Pharmaceuticals, Inc., Titusville, New Jersey)，並 同時施給3受體試驗化合物。在服藥之前及之中使用夾尾 試驗鑑定痛覺缺失。將動脈夾置於距尾巴尖端1时處上最 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 長2 0秒之時間。觀察老鼠發聲的痛覺反應或痛苦的肢體動 作。記錄脫離痛苦反應的經過時間，作為夾尾潛伏狀態的 秒數。在整個試驗期間中持續監測血液氣體。 於輸注1 5分鐘後，如由2 0秒之夾尾潛伏狀態所指示者， 6微克/公斤/分鐘的劑量產生最大的止痛作用。呼吸道
抑制經測量平均較pCOjl值增加30% (高於預輸注基線）。K 6 0微克/公斤/分鐘之劑量同時輸注實施例1之化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -59 - 513426 A7 B7 五、發明説明（57) 將呼吸道抑制部分逆轉至高於基線22¾之口(：02值。將實施 例1化合物之劑量增加至1 2 0微克/公斤/分鐘，產生呼吸 道抑制至高於基線1 7 %之進一步改良。夾尾潛伏狀態不受 利用實施例1之化合物治療所影響。 當將實施例2之化合物Μ 6 0徼克/公斤/分鐘之劑量與 阿芬太尼（6黴克/公斤/分鐘）及實施例1之化合物（60微 克/公斤/分鐘）同時輸注時，實施例1化合物之作用受阻 礙，及呼吸道抑制增加至高於基線33¾之9(：02值。痛覺缺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 響中 影驗 受實 不的 持別例 保個施 失在實 為 續 繼 態例 狀施 伏實 潛給 尾施 夾獨 及單 合對 化 且 之 ， ί用 作 痛 止 生 產 會 不 物 合 化 之 — 給值 λ·®施02 Μ I 單的 之 秒㉚罾 of物血 。 性 響用 影應 有業 沒 Η 度 高 具 之 途 用 種 物 合 结 體 受 為 作 有 具 為 物 合 化 之 明 發 本 展 之 物途 合 用 化 定 種 鑑 各為 之作 明效 發有 本可 。 現 物展 合物 化 合 合 化 結他 體其 受而 類， 片性 鴉活 的劑 性動 擇激 選現 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 治 於 用 係 其 尤 及 途 用 之 療 〇 治 性 學 活醫 劑有 抗具 拮物 的合 物化 軛之 共明 劑發 動本 激 輕 W 減 如 於 諸用 ， 對 劑在 痛有 止具 些亦 某明 與發 防本 預 。 或制 .、 抑 輕道 減吸 、 呼 療的 關 相 劑 製 片 鴉 防 預 或 療 治 中α &-(( 方 4 之)- 性(- 特為 出物 定合 及ib 選的 篩佳 行當 進相 物之 合 内 化圍 類範 片明 鴉發 之本 制在 抑 。 道途 吸用 呼 之 基 甲 基 iic 羥 基 鹽 畊 之 吡受 氫 接 六可 1-上 學 藥 其 V或 5’胺 -2醯 基甲 丙苯 烯基 4 乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -60 - 513426 A7 B7 五、發明説明（58) 雖然本發明已關於各種說明態樣、特性及具體例而說明 於此，但應瞭解在實行本發明時可有許多的變化、修改及 其他具體例，因此應將本發明廣義地解釋為包括在其精神 及範圍內之所有此等變化、修改及其他具體例。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2l〇X297公釐） -61 - 513426 Α9 Β9 C9 D9 附 件 實施例14 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 進行一連串的實驗去決定由阿芬他（alfenta)或芬太尼 (fentanyl)，非常有潛力之uni激動劑靜脈注射之 (i.v.infusiorOdelta拮抗劑在呼吸道抑制及止痛之效果 。兩種不同的方法用來測量呼吸抑制效果。第一個方法分 析大鼠血中氣體pC02的程度。在連壤靜脈注射阿芬他（6mg /分鐘）及靜脈芦丸注射選擇之delta激動劑，BW373U86不 同劑量後抽取大鼠血樣本並分析C02含量。
K12N
CHrCIi=CII2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (+ ) - 4-(UR)-a -（（2S,5R) - 4-烯丙基 _2,5 -二甲基-1-六 氫吡畊）-3-羥芊基）- Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺作為呼吸抑制之 指標，觀察到血中C0 2濃度因阿芬他的之給予而增加。然 而在本實驗最重要的發現在於BW373U86劑量在阿务他注射後 可見獨立降低P C 0 2的程度，結果示於圖1中。 、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） 513426 A9 B9 C9 D9 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 圖1顯示delta激動劑BW373U85之正型異構物對mu拮抗劑 阿芬他所引起之止痛及呼吸抑制之效果。（ + )373U86阻斷 呼吸抑制，但不會阻斷阿芬他引起之止痛、3 7 3 ϋ 8 6之負型 異構物則對阿芬他引起之呼吸抑制不具顯著效果（數據未 顯示）。所有BW373U86之劑量皆繪於止痛圖表，然而因為 一些符號重叠有一些點無法看到。 在血被抽出之同時點Κ夾尾方法研究止痛，最重要的是 ，BW373U85並不會顯著影響由阿芬他所造成的止痛（圖1， 下塊）。.總括來說，數據顯示BW3 7 31)86，或其他delta激動 劑，在手術間，手術後及慢性疼痛之臨床應用上有效，可 減媛呼吸抑制及維持mu鴉片受體止痛之止痛效果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在接下研究使用第二種方法來定量呼吸抑制效果。這些 研究使用經皮P〇2/pC02非侵人性監視系統（Radiometer Copenhagen)。該系統經由一接觸至皮虜表面之電極監測 〇2和C02的濃度。些種糸統典型使用在醫院緊急照護中心 之嬰兒身上而在本研究則用於大鼠身上。在2¾異氟甲氧氟 烷下在大鼠右外側頸靜脈植入套管。實驗主體可讓其復原 1小時然後置於塑膠限制籠中。在pCO 2及p 0 2之基線測量 得到超過1 5分鐘的時間開始測試。 芬太尼（強mu受體止痛劑）及3290W93(—化合物具有混合 d e 11 a及m u受體活性），其化學構造示於下，皆發現造成高 止痛效果。結果示於圖2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513426 Α9 Β9 C9 D9
CH2-CH=CH2 (請先閱讀背面之注意事項再行繪製) 圖2顯示3290 W93及芬太尼在大鼠之比較止痛及呼吸抑制 效果，其效果繪於4(上部）及8 (下部）分鐘時點，於此在給 菜後觀察到尖峰狀態。在給予3290W93後比給予芬太尼後 發生止痛和呼吸抑制之較大分別。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雖然芬太尼造成高呼吸抑制，但3290W93除了在高劑量 下對呼吸抑制並無實質增加。在大鼠體內造成止痛效果之 ED5Q值在芬太尼及3290W93分別為0.0031及0.08毫克/公斤 (i.v.)。造成呼吸抑制之ED5a值在芬太尼及3290W93則各 別為0.0 14及2.0毫克/公斤（i.v.)。治療比例（呼吸抑制 ED5Q除M止痛ED5a)在芬太尼及3290W93中分別為4.5及25 。這些數據顯示混合型delta/mu激動劑3290W93比芬太尼 在止痛及呼吸抑制上具有高於5倍K上分別。 如圖1和圖2所示，delta受體激動劑可阻斷由mu鴉片受 體激動劑阿芬他及芬太尼所造成之效應。典型上，mu激動 劑造成止痛的實質良好效果及許多負面副作用，如呼吸抑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇χ297公釐） 513426
9 9 9 9 ABCD 斷 阻 去 物 合 化 體 受 因痛 量疼 劑少 之較 劑覺 痛感 止後 加術 增手 It師在 de療人 用治病 使讓。 。可慮 性用考 賴作之 依副制 及欲抑 癮所吸 上非呼 、 之 對 心劑少 噁動減 、激可 制mu為 整 之 人 病 片 U m 用 使 善 改 到 得 著 顯 物 合 化 ο 照 a 後It 術de 手用 少使 較 時 nd 之 同 員 由 人藉 院 K 醫可 少活 需生 及個 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丄 rtt t I从 八 r c f 4 513426
Jan 05 99 10:18 No.004 P.03 (6XEUJ) mm ^ooa
(S3dw)«^i®^ 200080604020 o -〇*O^ *^0-0~~ ------—.....〇 \ ' Bolus i.v. inj* time point —〇— 5% Dextrose Vehicle (-»)DW373U86(0.1 mg/kg) -A- (4-)BW373U86 (0.2 mg/kg) (+)BW373U86 (0.5 mg/kg) I I J J lilt L > I 1 I J I I t I I > t I I t I I I I » I I I I 1 t I I I I I 1 J I L f I I 1 1 1 J 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 時間（分鐘）
01/06/99 WED 00:51 [TX/RX NO 6273] 0003 513426 TEL:
Jan 05 99 10：18 No .004 P .02 s soodo/o^JdlAl% 20008()604020 200080604020 4
α.οι 0.1 1 ίο min 8
00 0. 0.01 0,1 1 10 劑量(mg/kg) 圖 2 01/06/99 WED 00:51 [TX/RX NO 6273] ®〇〇2

Claims (1)

  1. 513426 Αδ Β8 C8 D8 "WTM. 2 W^r 年修月正 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 六、申請專利範圍 1 ·一種用於減輕、治療或預防動物因藥物引起之呼吸道 抑制之醫藥組合物，伴隨著對該動物投給鴉片類受體致 效劑，該醫藥組合物包含由下列族群中選出之5 -鴉片類受 體顯效藥化合物及其醫藥上可接受之鹽： (-)-4-( a R) - a -((2R，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡畊 基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； (·)·4·((α S)-a -((2R，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 哄基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； (〇-4-((a R)-a -((211，51〇-2,5-二甲基-4-丙基-1-六氫吡哄 基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； (-)-4-((a S)-a -((211，511)-2,5-二甲基-4-丙基-1-六氫吡畊 基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯·甲醯胺； 4-((61：11)-0-(23,5 3)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡哄 基）-3·羥苄基）-苯甲醯胺； (± )-3-((a R*)-a -((2 3*，511*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-3-羥苄基）苯甲醯胺； ^二乙基-4-((“1〇-3-羥基-^:-((2尺，511)-2,5-二甲基-1- 六氫吡畊基）苄基）苯甲醯胺； 4-((a R)-a -((2S，5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡口井 基）-3-羥苄基）-N-乙基-N-甲基苯甲醯胺； 3-(( a R) - a -((2S，5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡畊基） 苄基）酚； 3-(U S) - a -((2S，5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡哄基） 苄基）酚； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 513426 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Αδ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 (土）-1^，〜二乙基-4-((〇11*)-3-羥基-〇-((2尺*，53*)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡畊基）苄基）苯甲醯胺； ( + )-4-(( α S) - α -((2S，5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 畊基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； N，N-二乙基-4-(3-羥基- (a R)-a -((2R，5R)-2,4,5-三甲基-1- 六氫吡哄基）苄基）苯甲醯胺； 順·4-( α -(4-((Z)-2-丁烯基）-3,5-二甲基-1-六氫吡哄基）-3· 羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； (± )-3-((a R*)-a -((2R*，5S*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡哄基）-4-(甲基磺醯基）苄基）酚； (± )-4-((aR*)-a-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-3-羥苄基）-N，N-二甲基苯磺醯胺； (± )-3-(( a R*) - a -((2S*，5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）苄基）酚； (± )-4-((a R*)-a -((2 3*，511*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡哄基）-3-羥苄基）苯甲醯胺； (± )-4-(( a R*) - a -((2R*，5S*)-2,5-二甲基-1-六氫吡哄 基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； ( + )-3-(( a R) - a -((2S，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 畊基）-3-羥苄基）-N-(3-氟苯基）-N-甲基苯甲醯胺；以及 ( + )-4-(( a R) - a -((2S，5R)-2,5-二甲基-1-六氫吡哄基）·3-羥 苄基）-Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺。 2.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該6 -鴉片 類受體顯效藥化合物包含（+ )-4-((以11)1-((2 3,5以-4-烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------^.—1—«I—^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513426 Αδ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 丙基-2,5·二甲基-卜六氫吡畊基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯 甲醯胺。 3 · —種用於減輕、治療或預防動物因藥物引起之呼吸道 抑制之醫藥組合物，其包含（1)引起呼吸道抑制之不良副作 用之有效量之鴉片製劑μ受體顯效藥；及（2)有效量之ά-鴉片受體顯效藥以減輕、治療及預防該不良副作用，該5 -鴉片受體係選自下列群組及其醫藥上可接受之鹽： (-)-4-(〇11)-61：-((211，511)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡畊 基）-3-羥苄基）-Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺； (-)-4-(( a S) - a -((2R，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 哄基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； (·)-4-((α R)-a -((2尺，5尺）-2,5-二甲基-4-丙基-1-六氫吡畊 基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； (-)-4-((a S)-a -((2R，5R)-2,5-二甲基-4-丙基-1-六氫吡畊 基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； 4-((6^11)1-(23,5 5)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡〇井 基）-3-羥苄基）-苯甲醯胺； (± )-3-(( a R*) - a -((2S*，5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-3-羥苄基）苯甲醯胺； N，N-二乙基- 4-(U R)-3-羥基-a -((2R，5R)-2,5-二甲基-1-六氫吡哄基）苄基）苯甲醯胺； 4-((011)-〇-((23,53)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡畊 基）-3-羥苄基）-N-乙基-N-甲基苯甲醯胺； 3-(((1尺）-(^-((28,58)-4-燒丙基-2,5· 一甲基-1-六氨D比啡基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---l·----：—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 513426 Αδ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苄基）酚； 3-(( a S) - a -((2S，5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡哄基） 苄基）酚； (土）-N，N-二乙基-4-((a R*)-3-羥基- a -((2R*，5S*)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡哄基）苄基）苯甲醯胺； ( + )-4-((α s)-a -((2S，5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 畊基）-3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； 沐.二乙基-4-(3-羥基-(0 11)-〇-((211,511)-2,4,5-三甲基-1- 六氫吡哄基）苄基）苯甲醯胺； 順-4-( α -(4-((Z)-2-丁烯基）-3,5-二甲基-1-六氫吡卩井基）-3-羥苄基）-Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺； (± )-3-((a R*)-a -((2R*，5S*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡哄基）-4-(甲基磺醯基）苄基）酚； (± )-4-((a R*)-a -((2R*，5S*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-3-羥苄基）-N，N-二甲基苯磺醯胺； (± )-3-(( a R*) - a -((2S*，5R*)-4-烯丙基- 2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）苄基）酚； (± )-4-(( a R*) - a -((2S*，5R*)-4-烯丙基·2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-3-羥苄基）苯甲醯胺； (± )-4·((α R*)-a -((2R*，5S*)-2,5-二甲基-1-六氫吡哄 基）·3-羥苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺； ( + )-3-(( a R) - a -((2S，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 哄基）-3-羥苄基）-N-(3-氟苯基）-N-甲基苯甲醯胺；以及 (+ )_4-((61：11)-0-((2 3,511)-2,5-二甲基-1-六氫吡畊基）-3-羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .f—— 訂--------ί 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513426 Αδ Β8 C8 _____ D8 六、申請專利範圍 苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺。 4·如申請專利範圍第i項之醫藥組合物，其中該鴉片 類受體致效劑係選自嗎啡、芬太尼、麥啶（meperidine)、蘇 芬太尼（sufentanil)及可待因組成的群組中。 5 .如申請專利範圍第i項之醫藥組合物，該醫藥組合物 包含（ + )-3-(( α R)_ α -((2S，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-3-羥苄基）-N-(3-氟苯基）-N-甲基苯甲醯胺。 6. 如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其包含 ( + )·3-((α R)-a -((2S，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 畊基）-3-羥苄基）-N-(3-氟苯基）-N-甲基苯甲醯胺。 7. —種用於減輕、治療或預防動物因藥物引起之呼吸道 抑制之醫藥組合物，伴隨著對該動物投給# -鴉片類致效 劑’該醫藥組合物包含（ + )-4-((aR)-a-((2S，5R)-4-烯丙基 -2,5-二曱基-1-六氫吡哄基）-3_羥苄基）-队.二乙基苯甲醯 胺。 8 ·如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其包含 ( + )-4·((α R)-a -((2S，5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 口井基）-3-羥苄基）_n，N-二乙基苯甲醯胺。 9.如申請專利範圍第〗項之醫藥組合物，其中6 -鴉片類 受體顯效藥化合物包含（ + )-3-(( a R) - α -((2S，5R)-4-烯丙 基-2,5-二甲基-1_六氫吡畊基）_3-羥苄基）^-(3-氟苯基）·^-甲基苯甲醯胺。 1 0 ·如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中所述之鴉 片製劑//受體顯效藥會引起不良副作用，該不良副作用爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂----r-----線 IAW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 513426 Αδ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 賴 依 或 癮 上 r 心 噁 f 制 抑 道 吸 呼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 餐----- 1 ，I n 1« lem n 1 Ju口 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6
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