TW510900B

TW510900B - Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia

Info

Publication number: TW510900B
Application number: TW088107532A
Authority: TW
Inventors: Jay E Wrobel; Arlene J Dietrich; Madelene M Antane
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2002-11-21
Also published as: PL344081A1; HRP20000767A2; AU756337B2; KR20010043539A; EE200000653A; JP2002516321A; NO20005677L; EP1077969A1; BR9911779A; EA200001175A1; ZA200005961B; SK16992000A3; HUP0101792A2; AU3893999A; CA2330620A1; HUP0101792A3; AR015294A1; CN1308626A; BG104918A; WO1999061435A1

Description

明00 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 B7 五'發明說明（f ) 背暑己知葡萄糖無抗性病患常具抗胰島素性。Reaven等人 (American Journal of Medicine 1976, 60, 80)使用持續灌入葡萄糖及胰島素（胰島素/葡萄糖固定技術）及口》萄糖抗性試驗以蘭示抗胰島素性存於廣泛非肥胖，非酮病病患中。此病患由具臨界葡萄糖抗性至明顯斷食高血糖性。此研究中糖尿病病患含胰島素相鬪（IDDM) 及非胰島素相關（N I D D Μ )病患。與實質抗胰島素性相關者為更易測量之高血糖症，其可由精確測量病患血漿中循環血漿胰島素濃度而定。高血糖症可因抗胰島素性而存在，如於肥胖及/或糖尿病病患（NIDDM)及/或®萄糖無抗性病患，或IDDM病患中，因注射過量（較正常生理内分泌腺分泌之激素）胰島素而引起。高血糖症與肥胖及大血管絶血症（如動脈粥瘤硬化）之關連已由數個實驗，臨床及流行病學研究而確定（由 Stout, Metabolism 1985, 34, 7綜逑，且由 Pyorala等人，Diabetes/ Metabolisiti Reviews 1 9 8 7, 3 , 4 6 3# 逑）。由口投予以葡萄糖後1及2小時會明顯提升血漿胰島素濃度，因而增加冠狀心臟病之危險。由於多數研究皆不含糖尿病病患，動脈粥瘤硬化危險性與糖尿病之相關數據不夠眾多，但對非糖尿病病患皆指向同一方向（Pyorala等人）。然而，糖尿病病患中因動脈粥瘤硬化之死亡率超過非糖尿病族群（Pyorala 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 _B7_ 五、發明說明（> ) 等人;J a r r e 11 Diabetes/Metabolisra Reviews 1989， 5， 547; Harris等人，Mortality from diabetes, in (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Diabtes in America 1985) 〇動脈粥瘤硬化之各別肥胖及高血壓危險因子伴隨以胰島素抗性。使用胰島素/葡萄糖固定技術，追蹤葡萄糖洋入及間接卡路里計，已顯示高血壓之胰島素抗性位於固圍組織（主為肌肉）及直接與高血壓駸重性相關（Defronzo and Ferrannini , Diabetes Care, 1991， 14， 17 3) 〇於肥胖症之高血壓，胰島素抗性會造成高胰島素症，其由生熱而作為限制體重增加之機制，但胰島素亦增加緊鈉再吸收，而剌激緊，心及血管分布之交感神經条而造成高血壓。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製目前已知抗胰島素症常為胰島素受器訊號条異常所致 ,即胰島素結合至受器後之部位。累積科學證據顯示主要組織對胰島素之抗胰島素性（肌肉，肝，脂肪），強烈顯示在於急速反應中早期胰島素訊號傳遞基之異常，特於胰島素受器激酶活性會消失（由1^1^1^，〇1^0181(^“ 1991，34，8 4 8綜述）。蛋白質-酪胺酸磷酸酶（PTP酶）於調整蛋白質磷酸化扮演重要角色。胰島素與其受器之作用會造成受器蛋白質中特定酪胺酸分子磷酸化，因而活化受器激酶。P T P酶對活化胰島素受器去磷酸化，而改變酪胺酸激酶活性。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〉10900 A7 ----^- 五、發明說明（》） PTP酶亦可調節受器後之訊號，係由催化胰島素受器激酶分子受質之去磷酸化而達成。此酶極可能與胰島素受器密切相_，因而最可能調整胰島素受器激酶活性，含 PTP1B， LAR力 ΡΤΡα 及 SH-TPT2(B， J, Goldstein· J· Cellular Biochemistry 1992, 48, 33, B. J. Goldstein ，Receptor 1993, 3，1-15; F . Ahmad and B. J·

Goldstein Biochem Biophys Acta 1995, 1248, 57-69)〇

McGuire 等人（Diabetes 1991，40，9 3 9 )發現非糖尿病葡萄糖不抗性病患相對於正常人，於肌肉組織中P T P酶活性顯著上升，且胰島素灌入無法如對胰島素過敏病患抑制PTP酶活性。

Meyerovitch等人（J· Clinical Invest. 1989， 84， 978)於2個IDDM鼠模型中（遣傳糖尿病BB鼠及STZ引發糖尿病鼠），其肝有顯著上升之ρτρ酶活性。Serdy等人（ Metabolism，44，1 0 7 4，1 9 9 5 )觀察得於肥胖，糖尿病 (ob/ob鼠（NIDDM之遣傳鼠模型 >，其肝有相似之PTP酶活性上升。本發明化合物顯示可活體外抑制鼠肝徼小鼠及人重組 ΡΤΡ酶- lB(hPTP-lB)之ΡΡ酶。其可用以治療肥胖症，葡萄糖不抗性，糖尿病，大及小血管之高血壓及絶血性言所伴隨之抗胰島素性。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（4 )

本化合物在試管内抑制從鼠肝徼粒體誘導之PTP酶及人重組PTP酶（hPTP-lB)，可用以治療隨伴肥胖之抗胰島素症，不耐糖症，糖尿病，高血壓及大小血管之絶血症 B.Reidl，等（EP 693491A1)掲示當作抗菌劑之Bf唑啶酮A

NHAc

A

A.Bridges，等（EP 568289A2)掲示當作尿激酶抑制劑之瞎盼硫苯脒B h

H2N

B Η . - Μ . Chen, e t al.,Indian J . Chein. ,Sect. B : 0 r g. C h e m. Include. Med. C h e m. 1 9 9 6 , 35B(12) ,1304 -1 3 0 7掲示化合物C。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

510900 A7 B7 五、發明說明（r)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N.R. Guirguis, e t a 1. , J. P r a k t . C h e a . 1 9 9 0,

3 3 2 ( 3 )，4 14-4 18掲示化合物D

N.R· Guirguis, et al.,Liebigs Ann. Che®. 1986, 1003-1011 掲示苯駢 B塞盼 E. M. C.Dubroeucq et al·， (EP 248834A1)也掲示當作解焦慮劑之E (Ri =C〇2 H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900

A7 _B7_五、發明說明（b ) T . Kuroda，e t a 1 . , J . 0 r g . C h e in . 1994， 5 9 , 7 3 5 3 - 7 3 5 7 and J. C h ei. S o c. ,C h e m . C o ffl m u n . 1991, 1635- 1 6 3 6掲示苯駢睹盼F

F A.I.Hashem, J . P r a k t . Chera. 1 9 7 7 , 3 1 9，6 8 9 - 6 9 2 掲示苯駢呋喃G

---------------------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G Y· Akao，等日本特開平 JP 04016854 A2 (CA: 117: 3 6 5 7 0 )掲示含4-芳基-萘駢〔2,3-b〕瞎盼環条之6種化合物，傺該環条之環丁烯二基二聚物，當作光電圔光受體，其一範例呈如下構造Η -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

VP 發明說明（7)

Η

J . Ρ . Konopelski , e t a 1 . , Synlett 1996，6 0 9 - 6 1 1 掲示吲Ιϊ朵I

P. Molina, e t a 1, Tetrahedron, 1 9 9 4， 50,5027-36 and Tetrahedron Lett.,1993, 34， 2809·2812掲示 B引時衍生物J -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（

R = H 或 Me

R k · Napolitano, e t al. ,Tetrahedron 1989， 45, 6 7 4 9 - 6 G掲示吲呤KH

G . Dryhurst， e t a 1. ,J. A π . C h e m . s o c. 1 9 8 9, 111 9 lx 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HP N

L 10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

510900 A7 __B7_ 五、發明說明（9 ) M . dn Ischia，e t al. ,Tetrahedron 1 9 8 7,4 3 , 4 3 1 -

4 3 4掲示化合物M 發JB.之記述本發明提供如下式I化合物式中 A r為

Z2 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

或

A為氫，鹵素，或0H ; B及D各為氫，鹵素，CN，C i - 8烷基，芳基，C 6_12 芳 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7_ 五、發明說明（、。）烷基，Ci-e羥烷基，（：6-12羥芳烷基，C3-8璟烷基，硝基，胺基，-Nl^R1' -NpCOR1^, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C3-8環烷胺基，嗎啉基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，晴 lb 盼-2 -基，瞎吩-3 -基，-C 0 R 或0 R ; R 為氫，Ci-e 烷基，COR1，-(CHynCO^R1, -CH(Rla) C〇2Rl, S02R1， - ( CH2)raCH (OH) C02R1 CH2)raCOC〇2R1 , (CHy^CH^CHCO〆，或（CHymOUHJoCOy1; R1為氫或Ci-6烷基；芳烷基，芳基或CH2 CO2 ϋ1 =; 為氫或Ci-8烷基·， E 為 S，SO , SO 2 , 0 或 NRlc; X為氫，鹵素，Ci-e烷基，C2-7烯基，CN，芳基，

Ce_12芳烷基，Ci-e羥烷基，C8-i2羥芳烷基，Cb6 全氟烷基，Ci-e烷氣基，芳氣基；芳烷氣基，硝基，胺基，-NR2R2' -NR2C0R2a，C3-8環烷胺基，_啉基，Ci-e烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基，-0CH2C02R &或-C 0 R2e ; Y為氫，鹵素，Ci-6烷基，芳基，（：6-12芳烷基，Cn 羥烷基，Ce-12 羥芳烷基，-OR3，SR3, NR3R3a，-C0R3b ，嗎啉或脈啶；經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R > R ，R ，R ，R ，各為氮，Ci-8 燒基，^6-12 芳烷基，或芳基；

Rlbg C卜e烷基或芳基； 2b R 為氫，C i- e烷基； R2e及R3b各為C 烷基，芳基或C卜12芳烷基； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）五、發明說明（

I I 為氫，鹵素或OR 4 ; Α7 Β7 6 R4 為氫，C1-6烷基，-CH ( R5) W，-C ( CH3)2 C〇2R ，

5*瞎唑旋-2，4-二_，CH(R7) (CH2)raC〇 2ί^， - P〇3(R6)2，-S〇2R6, -(CH2)pCH(0H)C02R6， (CH 2)pC0C02Ii6，（CHPpCl^CHCOaR6，或 -（CH2)p0 (CH2)q C〇2R

COR 6 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Rs為氫，C：l-6烷基，Ce-i2芳烷基，芳基，-(CH2) (1H -眯唑-4-基），-(CH2) (3-1H -吲 B朵基）， -CH2CH2 (1，3 -二氣-1，3 -二氫-異吲昤-卜基）， -CH2CH2 (卜氧-1, 3*"二氫-異吲昤-2-基），-CH2 (3 -Bft 啶基），-CH2CH2H，或-(CH2)n6; HhT^··、 HN^ HN^^i 6 為 H R 6aR7a，N R6a C 0 R7a |^JCH2)n， [^CH2)n , or W 為 C02R6, C0NH2 , COHHOH , CN，CONH ( CH2)2CN，5_ ^ 6b 7b 四唑，-P03( R6)2 , CH2〇H, CONR CHR # -CH2NR6bCHR7bC〇2R6，-CH2〇CHR7bC〇2R6, -CH2Br,或 C0NR6bCHR7bC02B6; R6 , R6a, R7，&為氫，C卜e烷基，或芳基；為氫或 C 0 R ; 较6<2為C 烷基或芳基； 7b R 為氫，C1-8院基，或Cl-6經烷基； z1及Z2各為氫，鹵素，CN, Ci-6焼基，芳基，C8-12 芳烷基，C3-8環烷基，硝基，胺基，-NR1 CORla, C3-8環烷胺基，嗎啉基，或〇R8 ,或Z1 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 © 之注意事項再填寫本頁 f I I I I I訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（α) 及Z 2可以二烯單位共形成-C H = C R 9 - C R = C R 11 ; R 8 為氫，Ci-e烷基，或芳基； R 9 , 各為氫，Ci_-e烷基，芳基，鹵素，羥基，或Ci-8焼氯基； m = 1 〜4 ; η = 1或 2 ; Ρ = 1 〜4 ; q = 1 〜4 β 製藥容許鹽可由有機及無機酸所形成，如乙酸，丙酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸，丁二酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，丙二酸，苦杏仁酸，羥基丁二酸，_酸，氫氯酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，蔡磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，莰磺酸，及相似已知容許酸，其傺當本發明化合物含鹸基，如當R 5為-CH2 ( 3-吡啶基），或Y為嗎啉或含相似鹼基〇當本發明化合物含羧酸鹽或酚基，此鹽亦可由有機及無機鹸形成，宜為鹸金鼷鹽，如鈉，鋰或鉀。烷基含直鏈或分枝者。鹵素為溴，氯，氟及碘。芳基或芳烷基取代基之芳基宜為苯基或莆基；最宜為苯基。芳基部份可任意單，二或三取代以取代基選自Ci-s烷基，Ci-6烷氣基，三氟甲基，鹵素，C2-7烷氣羰基，烷胺基，及二烷胺基其中各烷基為，硝基，氡基，-C02H, C2-7烷羰氣基，及C2-7烷羰基。本發明化合物可含一個不對稱磺原子且部份本發明化 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 _B7_ 五、發明說明（A ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物可含一以上不對稱中心，因而可含光學異構物及非對映異構物〇式I當無視立體化學時，本發明含此光學異構物及非對映異構物；及消旋及解析對映純R及S立體異構物；及其它R及S立體異構物混物及製藥容許鹽。本發明化合物亦可由限制或緩慢轉動芳基-三環或芳基-二環單鍵而成直生異構物Utropisomer)。此限制轉動可得另一對掌中心而得對映體。當分子含另一對掌中心時，則存在非對映異構物且可由NMR及其它光學技術測知。式I當無視直生異構物立體化學時，本發明含此直生異構物（對映體及非對映異構物及消旋及解析純非對映異構_及非對映異構物混物及製藥容許鹽。本發明較佳化合物含式（I)化合物或其製藥容許鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中 A為氫或_素； B及D各為氫，鹵素，CN，C i 烷基，芳基，C e-12芳烷基，分枝烷基，C3-8璟烷基，硝基或0R; R為氫或C 烷基； -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 五、發明說明（4 ) E為S或0或； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X為氫，鹵素，Ci-e烷基，CN, Ci-8全氟烷基，Ci-e 烷氧基，芳氯基；芳烷氯基，硝基，胺基，-NR2 β2' - NR2C0R2a, C3-8環烷胺基，嗎啉基，Ci-6烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，2-N, N -二甲胺乙磺醯基， R 1，R la，R2，R 2a , R 3 及 R 3a各為氫，C i - e 烷基， C 6-12芳烷基，或芳基； Y 為氫，鹵素，-OR3, SR3，NR3R3a，或嗎啉基； C為氫，鹵素或0R 4 ; R4 為氫，C1-6烷基，-CH ( R5) W，-C ( CH3)2C02R6, 5-B塞唑啶-2，4-二酮，CH(R7) (CH2)mC02R6, -C0R6, 5 6 c. -P〇3(K >2> -S02R , -(〇Η2)ρ〇Η(ΟΗ)σ〇2Ε^ , ~(CH 2 )pC0C02R6，一 (CH2)pCH = CHC02R6,或 -(CH2)p〇(CH2)qC〇2R6 ；為氫，Ci-s烷基，Ce-u芳烷基，芳基，_(CH2) (1H-眯唑一4-基），-(CH 2 ) ( 3-1H-U 引時基）， -CH 2 CH 2 ( 1 , 3 -二氣一1 , 3 -二氯一異 B3| (朵一2 -基），經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -C Η 2 C Η 2 (1一氣一1, 3 -二氮一異 I引费朵一2 -基），-C Η 2 (3 -吡啶基）； W 為 C〇2R6，C0NH2，-C0MH0H，或 5-四唑，或 C0NR6bCHR 7bC02R6 ； R6, R R7，R7aft R7b各為氫，C卜6烷基，或芳基； Z1及Z2各為氫，齒素，CN，Ci-e烷基，芳基，C6_12 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 _B7_ 五、發明說明（^ ) 芳烷基，C3-8環烷基，硝基，胺基， -!^1(：01^1'(：3-8環烷胺基，嗎啉基，或01{8，或2 及^可以二烯單位共形成- CH = CR9 -CRiG =CRU ; R9及RiQ各為氫或Ci-e烷基； p = 1 〜4 ; q = 1 〜4 β 本發明更佳化合物含式（I)化合物或其製藥容許鹽：

-------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中 Α為氫； B及D各為鹵素，Ci-6烷基，芳基，C6-i2 芳烷基，或C3-8環烧基； E為S或0或； X為氫，鹵素，Ci-e烷基，Ci-6全氟烷基，烷氧基，芳氧基；Ce-^芳烷氧基，芳磺醯基； Y為氫或NPR2，或嗎啉基； R1及R2各為氫或Ci-e烷基，Ce-12芳烷基，或芳基； C 為 0 R 4 ; -17- 線Ψ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7___ 五、發明說明（4 ) R 4 為氫，C 烷基，-CH ( R5 ) W，或唑啶-2 , 4- 二酮；

Rs為氫，烷基，Ce-i2芳烷基，芳基，-(CH2) (3-1Η-Β3Ι»朵基），-CH 2 CH 2 (1, 3 -二氣一1, 3 -二氫-異吲呤-2-基）或- CH2CH2 (卜氣-1，3 -二氫-異 B3I B朵-2 -基）； W ^ ~C0 2 R 6，-C0NH 2，-C0NH0H , 5-四唑，-P03(R6)2 ，-C0NR 6 CHR6 C02 R6 ； R 6為氫或C卜8烷基； Z1及Z2可以二烯單位共形成- CH=CH-H=CH-。本發明又更佳化合物含如下化合物或其製藥容許鹽： (R) -2-[2，6 -二溴-4- (9 -漠-2，3 -二甲基-萘駢 [2，3-b]-B塞盼-4-基）苯氧基卜3-苯丙酸； (1〇-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘駢[2，3-1)] -瞎盼-4-基）-6-乙基-苯氧基卜3-苯丙酸； (R) -2-[4-(9-溴-2, 3-二甲基-萘駢[2，3-b]-瞎盼 -4-基）-2, 6-二甲基-苯氣基]-3-苯丙酸； (R) -2-[4-(9 -溴-2，3-二甲基-蔡駢[2，3-b]-瞎盼 -4 -基）-2 -氟苯氧基]-3 -苯丙酸； 4- (9-溴-2，3-二甲基-萘勝[2，3-b] -瞎玢-4-基）-2， 6-二異丙苯氣基】-乙酸； ({〇-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-蔡駢[2，3-1)]-瞎盼-4-基）-6-第二丁基-苯氣基卜3-苯丙酸； (R ) - 2 - [ 2 -溴-4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b ] -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------§------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（π ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -B塞盼-4-基）-6 -異丙基-苯氣基1-3 -苯丙酸； (1〇-2-[2-溴-4-(9_溴-2，3-二甲基-萘駢[2，3-1)]-瞎盼-4-基）-2-環戊基-苯氣基卜3-苯丙酸； (R) -2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘駢[2，3-b]-P室盼 -4 -基）-6 -異丙基-苯氧基]-3 -苯丙酸； (R) -2-[4-(9-溴-2, 3-二甲基-萘駢[2，3-b】-瞎盼 -4-基）-2-環戊基-苯氣基卜3-苯丙酸； (R) -2-[2，6-二溴-4- (2，3-二甲基-9-苯磺醯基-綦駢[2, 3-b卜_盼-4-基）苯氧基卜3 -苯丙酸； (1?)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘駢 [2, 3-b卜_盼-4 -基）苯氣基卜3 -苯丁酸； (8)-2-[2,6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-蔡駢 [2，3-b]-晴盼-4-基）苯氣基]-3 -苯丁酸； 2-[2, 6 -二溴-4- (9 -溴-3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-萘駢[2，3-b卜瞎盼-4-基）苯氣基卜3-苯丙酸； (!?)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯磺醯基-萘駢[2，3-b]-_盼-4-基）苯氯基卜丙酸； [2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘駢[2,3-1)]-_盼-4-基）-2-硝苯氧基]-3-苯丙酸；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2，6 -二溴- 4-(9 -溴-2，3_ 二甲基駢[2，3-b]_Bt 盼 -4 -基）酚； 2-溴-4- (9-溴，2，3 -二甲基駢[2，3-b卜睹盼-4-基） - 2-硝酚； (R) -2-[2, 6 -二溴- 4-(9-溴-2-二乙胺甲基-3-甲基- -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 _B7_ 五、發明說明（d ) 蔡駢[2，3-b]-瞎盼-4-基）苯氣基卜3-苯丙酸； (趵-2-[2，6-二溴-4-(2,3-二甲基-萘駢[2,3-1)卜呋喃-4-基）苯氣基卜3-苯丙酸； (2R) -2-[4-(9 -溴-2, 3 -二甲基-萘駢[2，3-b] -晴盼 - 4-基）-2，6-二異丙苯氣基卜3-苯丙酸； (R) -2-[4-(9-溴-2, 3-二甲基-萘駢[2，3-b卜睹盼 -4-基）-2，6-二乙苯氣基卜3-苯丙酸； {(2R) -2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-蔡駢[2，3-b】-瞎盼-4-基）-2, 6-二甲苯氧基]-3-苯丙_胺基}乙酸； {(2R) -2-[4-(9 -漠-2，3-二甲基-蔡駢[2，3-b]-睹盼-4-基）-2, 6-二乙苯氣基卜3-苯丙醯胺基}乙酸；本發明化合物可下列流程，使用市售可得物或可由文獻刊載方法製得之原料。此流程列出本發明代表化合物之製法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（Η

)Q

D

(Π) (III) η

反應流程1中，2, 3 -二甲睹盼（ΙΙ:Ε為S)可由市售可得3-甲基瞎吩-羧醛，使用Wolff-Kishner條件（腈再於K0H /乙二醇回流。化合物（II:E為S或0)可處理以 1〜1.3莫耳當量之烷鋰劑，如Μ-丁鋰，最宜於非質子溶劑（如THF)，於-78°C〜室溫，於惰氣如氮或氬下反應可得2-鋰化盼或呋喃衍生物。將此鋰化物與一以上莫耳當量之苄醛，於-78°C〜室溫反應5分至3小時可得式（I I I ·· Q = 0 Η ; E為S或0 )之化合物。（I I I)之羥基 (Q = 0H)可由還原方法去除，如使用鉛觸媒之氫化以得 -2 1 - ------------§------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（w) 式（III:Q = H;E為S或0)之化合物，但最易使用Nutaitis 等人(0 r g . Prep· And Proceed. I n t . 1 9 9 1, 2 3 , 4 0 3 - 411)方法去除，其中將（III:Q = H;E為S或0)，於適當溶劑如乙醚，THF或二氯甲烷，於0°C〜室溫下攪拌以1〜1G莫耳當量之硼氫化鈉，於15分至3小時内緩慢加入1-50莫耳當量之三氟乙酸可得式（III:Q = H;E為S或0) 之化合物。此外，含化合物（II :E為S或0)之2-鋰化物於如T H F之非質子溶劑，可於-7 8 °C〜室溫下，與一以上莫耳當量之苄鹵（如苄溴（PhCH2Br))反應直接提供式（ΙΙΙ··〇 = Η;Ε為S或0)之化合物。式（III:Q = H;E為S或0)化合物可醯化以一以上莫耳當量市售可得式（IV:A，B, C, D為Η或Ome; A，B, C， D組合取代基含一以上OMe基，但不含多於3個OMe基）苄醯氯可得式（V: A, B， C， D為Η或OMe; A， B, C, D組合取代基含一以上〇Me基，但不含多於3個0 Me基；E為S 或0)之化合物。此藤化最易於使用1〜5莫耳當量之路易士酸觸媒，如四氯化錫或氯化銨，於如二氯甲烷，1 ，2 -二氯乙烷或二硫化磺之惰性溶劑，於-78 °C〜室溫下進行。式（V: A, B， C， D為 Η或 OMe; A, B， C， D組合取代基含一以上OMe基，但不含多於3個OMe基；E為S或0)化合物之環化一般宜使用1〜10莫耳當量之強路易士酸，如三鹵硼烷，最宜為三溴硼烷。反應宜於-78 °C〜室溫，或加熱至5fl °C，於鹵烴瀋劑如二氯甲烷，於惰氣如氮 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------§------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 _B7___ 五、發明說明（Μ ) 或氬下進行。其不僅會環化及芳環化並同時失水，且使突出之甲氯基之去甲基化而得式（la: A, B，C, D為Η 或OH; A, B, C, D取代基組合含一以上0Η基，但不含多於3個0H基；E為S或0)化合物。仿反瞧流程1,式（Ia:A為Η; B，D為C1-6烷基或氟； C為OH; E為S或0)化合物可由式（III:Q = H;E為S或0) 化合物及適當苄醯氯（IV: A為Η; B, D為烷基或氟 ;C.OMe)為原料。苄 _氯（IV: A 為 Η; B, D 為烷基或氟；C為OMe)可由相對苄酸，依標準方法使用草醯氯及磺醯氯製得。苄醯氯（IV: A為Η; B, D為Ci-6烷基或氟；C為0 Me)之苄酸原料為市售可得或可由已知方法製得。例如，苄醯氯（IV: A為Η ; B, D為異丙基；C 為OMe)之酸原料可使用Schuster等人，J. Org. Chenu 1988, 53， 5819之修飾法製得。將市售可得2, 6 -二異丙酚於4位溴化（溴/乙酸），甲基化（碘甲烷/碳酸鉀/DMF)，與正丁鋰反應使鹵化鋰交換，將所得有機鋰與二氧化磺反應可得3，5 -二異丙基-4 -甲氯苄酸。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應流稈2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（％) 反應流程2中其它式（I)化合物衍生物可依下法製得。式（lb: B，D，X為Η·, C為0Η;Ε為S或0)酚（反應流程2)碘化為式（lb : Β，D為I ; X為Η ; C為OH ; Ε為 S或0)二碘酚，其傣使用2莫耳當量以上碘，於存在2莫耳當量以上如NaOH之鹼金屬氫氧化物，於如甲醇之醇溶劑，於-20°C至室溫下反應同樣地，單碘® (lb: B為 I; X, D 為 H; C 為 OH; E為 S或 0)可由式（lb: B，D，X 為Η ; C為0 Η ; E為S或0 )(反應流程2 )，使用1〜1 · 5莫耳當量碘，於存在1莫耳當量以上如^01!之_金屬氫氧化物，於如甲醇之醇溶劑，於-2 ϋ °C至室溫下反應而得。單碘酚（lb: B為I; X，D為H; C為OH; E為S或0)或二碘酚（lb·· B，D為I; X為H; C為OH; E為S或0)可轉為相對式（lb: B為I; X, D為H; C為OMe; E為S或0)或 (lb: B, D為I; X為H; C為OMe; E為S或0)之甲醚衍生物。其傺由將酚與適當甲基化劑，如1莫耳當量以上甲基碘或二甲硫酸鹽，使用如鹸金屬磺酸鹽或氫氧化物之鹼（如磺酸鉀或氫氣化鈉），於適當溶劑如THF，DMF或 D M S 0反應而得。此反應一般於0〜6 0 °C下進行。式（lb: B為I; X，D為H; C為OMe; E為S或0)之單碘甲醚衍生物或式（lb: B，D為I; X為H; C為OMe; E為S 或0 )之二碘甲醚可與1莫耳當量以上氰化銅（I)反應 (對於單碘物）或與2莫耳當量以上氰化銅（I)反應 (對於二碘物）反應而得式（lb·· B為I ·，X，D為Η ; C為 OMe; Ε為S或0)之單氰甲醚或式（lb: B，D為I; X為Η; -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I-------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（w) c為OMe; E為S或0)之二気甲醚。氰化反應一般於100〜 2 5 0 °C下進行，使用非質子溶劑，如D M F ,卜甲基-2 -吡咯啶酮或ΗΜΡΑ。亦可使用贿啉或毗啶。式（Ib: 8為（^ ;D為Η或CN; X為H; C為〇Me; e為S或〇)之單或二氡甲氣物可轉為相對式（Ic : B為CN ; D為Η或CN ; X為Η ; E為S 或0)之單或二氡酚物（反應流程2 ),其僳使用檫準去甲基化方法，含使用含1荑耳當量以上三溴化硼或三氯化硼之二氯甲烷，於-7 8°C〜室溫之下反應；與過量純 Bft錠鹽酸鹽於1 9 0〜2 8 Q °C下反應；與於乙酸之氫溴酸於 0〜50 °C下反應；與含過量三甲矽烷溴或三甲矽烷碘之二氯甲烷，四氯化磺或乙睛，於-7 8〜5 0 °C下反應；與含碘化鋰之吡啶或睹啉，於1 0 0〜2 5 G °C下反*，及與i 莫耳當量以上乙基，甲基或異丙基硫氫，於存在1奠耳當量以上路易士酸如三氯化鋰或三氟化硼，於如二氡甲烷溶劑及-7 8 °C〜5 G °C下進行反應。式（lb: B為I; X，D為H; C為OMe; E為S或0)之擧蛾甲醚衍生物或式（lb: B，D為I; X為H; C為〇Me; E^S 或〇)之二碘甲醚（反應流程2)可與1莫耳當量以上 '漠化銅（I)反應（對於單碘物）或與2莫耳當量以上丨臭& 銅（I)反應（對於二碘物）反應而得式（Ib: X，D為H; C為OMe; E為S或0)之單溴甲醚或式（Ib. ，D.Br; X為H; C為OMe; E為S或0)之二漠甲酿。此凑 /碘互換反應一般於1 0 0〜2 5 0 °C下進行，使用非質子溶劑，如DMF，卜甲基-2_毗咯啶酮或HMPA。亦可使用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或吡啶。式（Ib:B為Br; D為Η或Br; X為H; C為OMe; E 為S或0)之單或二溴甲氧物可轉為相對式（Ic: B為Br; D為Η或Br ; X為Η ; E為S或0)之單或二溴酚物（反應流程2 )，其係使用標準去甲基化方法，含使用1莫耳當量以上含三溴化硼或三氯化硼之二氯甲烷，於-7 8°C〜室溫之下反應；與過量純吡錠鹽酸鹽於1 9 G〜2 8 0 °C下反應 ;與於乙酸之氫溴酸於0〜5 0 °C下反應；與含過量三甲矽烷溴或三甲矽烷碘之於二氯甲烷，四氯化磺或乙腈下，於-7 8〜5 0 °C下與反應；與於吡聢或膣啉之碘化鋰，於1GG〜250 °C下，及與1莫耳當量以上乙基，甲基或異丙基硫氫，於存在1莫耳當量以上路易士酸如三氯化鋰或三氟化硼，於如二氯甲烷溶劑及-7 8 °C〜5 D °C下進行反應。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Ie) 反應流程3中其它式（I )化合物衍生物可依下法製得。式（Id: B，C，D為Η或OH; B，C，D組合含一以上0H; E為S或0)化合物（反應流程3)可於酚上氣原子醯化， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（< ) 其像使用1莫耳當量以上適當醯化劑可得式（I d : B，C， D為H或0C0R; B, C，D組合含一以上0C0R; 1?為（：1-6烷基，芳基；E為S或0)化合物。醯化劑一般為C 烷基羧酸酐或芳基羧酸酐，或C^6烷基羧醯氯或芳基羧醯氯。使用標準方法進行反應，如使用吡啶為溶劑於含或不含共溶劑（如二氯甲烷），於〇 °C〜室溫之下反應。式（Id: B，C，D為Η或0C0R·，B，C，D組合含一以上 0C0R ; R為C卜6烷基，芳基；Ε為S或0)之醯化酚可於萘駢[2，3-b】8塞盼或萘駢[2，3-b]呋喃環上9位溴化形式（Ie: B，C，D為 Η或 0C0R; B, C，D組合含一以上 0C0R ;1?為C卜6烷基，芳基；X為Br ; Ε為S或0)之醯化溴酚 (反應流程3)。醯化反應一般使用1〜1.3莫耳當置分子溴，於黑暗下與觸媒量氯化鐵（I I I ),使用惰性溶劑，如二氯甲烷或四氯化碩，於-7 8°C〜室溫下反應。仿溴化反應，式（Id: B, D為C1〜6烷基，C為OH ; E 為S或0)酚化合物可於葉駢[2, 3-b]Bf盼或蔡駢[2，3-b] 呋喃環上9位溴化得式（Ie: B, 0為（^-8烷基，C為0H; X為Br ; E為S或0)之溴酚（反應流程3)。醯化反應一般使用1〜1 . 3莫耳當量分子溴，於黑暗下與觸媒量氯化鐵（I I I )，使用惰性溶劑，如二氯甲烷或四氯化磺，於-78°C〜室溫下反應。式（le: B，C，D為Η或0C0R; B，C，D組合含一以上 0 C 0 R ; R為Ci-6烷基，芳基；Ε為S或0)之醯化酚可使用檫準方法移除醯基可得式（Ie: B，C, D為Η或OH; B, -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------§-------- 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（4 C，D組合含一以上OH ; X為Br ; E為S或〇)之溴酚（反_ 流程3)。含使用水溶液其中使用含1荑耳當量以上如 hOH之鹸金屬氫氯化物之水，與共溶劑如THF,二螬烷或Ci-s烴醇（如甲醇），或THF及Ci-6烴醇之混液，於0 °C〜4 0 °C之下反應。亦可使用酸性條件，其將化合物與1莫耳當量以上礦物酸（如HC1或硫酸 > 於水中與存在或無如THF之共溶劑，於室溫〜8fl°C下反應。式（Id: B，C, D為Η或0C0R; B, C，D組合含一以上 0C0R ;段為C卜e烷基，芳基；Ε為S或0)之醯化酿可® 化得式（Ie: B，C, D為Η或0C0R; B，C，D組合含一以上0C0R; {1為（；1-6烷基，芳基；X為Ν〇2 ; Ε為S或〇)之硝化合物（反應流程3)。於（TC〜室溫下稀釋硝酸& Λ 行此轉形反應。式（Ie: B，C，D為Η或0C0R; C，D不同為Η ; R為C卜6烷基，芳基；X為NO 2 ; Ε為S或〇)之硝化合物可再轉為式（Ie·· B，C，D為Η或0C0R; B，e， D組合含一以上0C0R; 烷基，芳基；X為科112 ’ E為S或0)之一级胺化合物，其傺使用適當還原劑如以鼦或鉑觸媒，於HC1或乙酸乙酯之二氯化錫之觸式（Ie·· B，C, D為 Η或 0C0R; B，C, D組合含一以上〇C〇R ;烷基，芳基；X為NO2或NH2 ; E為S或〇) 化合物之函基可使用標準方法移除。

式（Ie: B，C，D為Η或0C0R; B, C，D組合含一以上 0C0R; R為“^烷基，芳基；X為Br; Ε為S或〇)之酿化溴酚（反應流程3)可轉為式（Ie: B，C, D為Η或〇c〇R -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------壤------- 丨訂---------線· (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（w) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;B，C，D組合含一以上OCOR; {{為^^烷基，芳基；X 為CN ; E為S或0)之醯化氰酚，其偽由與1莫耳當量以上氡化銅（I)反應而得。氰化反應一般於1 〇〇〜2 5 0 °C下進行，使用非質子溶劑，如D M F，卜甲基-2 - Hft咯啶酮或 HMPA。亦可使用賭啉或吡啶。式（Ie: B, C，D為Η或 0C0R ; B, C, D組合含一以上0C0R; R為Cp6烷基，芳基；X為Br ; E為S或0)之醯基可於氰化反應下去除而得式（Ie: B，C，D為Η或OH ; B, C, D組合含一以上OH ; X 為CN; Ε為S或0)之氰酚。去除醯基而得式（Ie:B, C, D為Η或OH; B，C, D組合含一以上OH; X為CN; E為S或0) 氰酚之反應可由將含1莫耳當量以上鹸金屬氫氯化物之水，加至含式（I e : B , C，D為Η或0C0R ; B，C，D組合含一以上0C0R; R為Ci-e烷基，芳基；X為CN; Ε為S或0) 中。醯基亦可由單離式（Ie: B，C, D為Η或0C0R; Β, C, D組合含一以上0C0R; 烷基，芳基；X為經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C N ; E為S或0)之醯化氰酚依標準方法去除而得式（I e : B，C，D為Η或OH; B，C，D組合含一以上OH; R為Ci-6 烷基，芳基；X為Cfi ; E為S或0)。含使用水溶液其中使用含1莫耳當量以上如NaOH之鹼金屬氫氣化物之水，與共溶劑如THF，二鸣烷或低烴醇（如甲醇），或THF及低烴醇之混液，於〇 °C〜4 0°C之下反應。亦可使用酸性條件，其將化合物輿1莫耳當量以上礦物酸（如HC1或硫酸）於水中與存在或無如THF之共溶劑，於室溫〜80°C下反 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 發明說明（j) 式（Id: B，C，D為Η或OH; B，C，D組合含一以上OH; E為S或0)化合物（反應流程3)可將酚之氣原子磺醯化，其偽使用1莫耳當量以上適當磺_劑可得式（Id: B， C，D為Η或OS〇2 R; B， C，D組合含一以上OSO2 R; R為 Ci- 6烷基，芳基；Ε為S或0)磺酸酯。磺醯剛一般為 Ci-e烷基磺酸酐或芳基磺酸酧，-Cks烷基磺醯氯或芳基磺醯氯。依檫準方法使用如毗啶為溶劑，於存在或無如二氯甲烷之共溶劑下，於fl°C〜室溫之下反應。式（Id: B，C，D為 Η或 OSO2R; B，C, D組合含一以上0S02 R;较為^^烷基，芳基；E為S或0)磺酸酯可處理以碘化麵，於養駢[2，3 - b】晴吩或#駢[2，3 - b ]呋喃環上9位碘化得式（I e : B，C，D為Η或0 S 0 2 R ; B , C，D 組合含一以上0S0 2 R ; R為C 1〜6烷基，芳基·，X為I ; Ε為 S或0)之碘磺酸酯。適當碘化劑含0.7莫耳當量以上碘與0.25莫耳當量以上碘酸於THF及80%乙酸，其含少量濃硫酸，於室溫〜80°C下反應。由式（Ie: B，C, D為Η或 0 S 0 2 R ； B , C，D組合含一以上0S02R;R為C1〜6烷基，芳基；X為I E為S或0)碘磺酸酯可依標準方法移除磺酸酯而得式（le: B，C，D為Η或OH ; B，C, D組合含一以上OH ; X為I ; Ε為S或0)碘酚（反應流程3)。含使用水溶液其中使用含1莫耳當量以上如Na〇H之鹼金屬氫氣化物之水，與共溶劑如T H F，二鸣烷或低烴酵（如甲醇），或T H F及低烴醇之混液，於室溫〜1 1 0 °C之下反應。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I i_li Λ/mmm ϋ 1_ϋ ·ϋ ·ϋ Mmmmmm an 1 峙口線·

510900 A7 B7 五、發明說明（w)

式（If: C，D為Η或OSO2R; c，D不同為Η;兄為“-e 烷基，芳基；E為S或0)之碘磺酸酯可為反應流程4中其它式（I)化合物衍生物之原料並侬下法製得。將式（I f :C，D為Η或0S02R;C，D不同為Η·，ϋ為C卜6烷基，芳基；Ε為S或0)化合物與試劑反應催化（If)中碘原子與低全氟烷基交換而得式（Ig: C，D為Η或0S02R; C， D不同為Η ; R為C ^ 6烷基，芳基；X為低全氟烷基；E為 S或0 )(反應流程4 )。互換反應之試劑及條件含將（I f ) 於無水下與1〜10莫耳當量之全氟羧酸鈉（RC02Na:R 為全氟烷基）及1〜5莫耳當量之碘化銅（I),於高沸點惰性溶劑，如DMF，DM A或卜甲基-2-吡咯啶酮，於140 〜2 0 0 °C下反應。此外，式（I g ·· C，D為Η或0S0 2 R ; C , I)不同為H; R為烷基，芳基；X為低全氟烷基；Ε為 S或0)化合物亦可由式（If: C, D為Η或OS〇2li; C，D不同為Η ; R為C 烷基，芳基；E為S或0)之化合物製得，將前者與1〜10莫耳當量之全氟烷碘及1〜5莫耳當量 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 ^1^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（V) 活化Cu°，於高沸點惰性溶劑，如DMF，DMA或卜甲基- 2-吡咯啶酮，於1 4 0〜2 0 0 °C下反應。此外，式（I f ·· C，D 為Η或OS〇2 R; C，D不同為H; R為Ci-e烷基，芳基；E 為S或0)之化合物亦可處理以0.5〜2莫耳當量雙（三氟甲基）汞及2〜4莫耳當量活化Cii Q，於高沸點惰性溶劑，如D M F，1) Μ A或1 -甲基-2 - Bft咯啶酮，於1 4 0〜2 0 0 °C下反應可得式（Ig: C，D為Η或0S02R; C，D不同為H; R 為Ci-6烷基，芳基；X為CF3 ; E為S或0)化合物。式（Ig: C， D為 Η或 OSO2R; C, D不同為 H; R為 Ci-e 烷基，芳基；X為烷基；E為S或0)化合物（反應流程4)之9-烷基衍生物可由式（If: C，D為Η或0S02R ;C, D不同為H; R為Ci-e烷基，芳基；E為S或0)與3 莫耳當量以上之低四烷錫，於存在鉑觸媒（如1〜10奠耳％雙（三苯_)氯化鉑II,於如DMF，DMA或卜甲基-2-吡咯啶麵之適當溶劑，於1 4 0〜2 0 0 °C下反應製得。磺醯_可再由式（Ig: C，D為Η或0S02R; C，D不同為R為C1-6烷基，芳基·，X為烷基或低全氟烷基；E為S或0)磺酸酯依標準方法除去而得式（Ig: C， D為Η或0S02 R; C，D不同為Η; X為Ci-s烷基或低全氟烷基；E為S或0)酞。含使用水溶液其中使用含1莫耳當量以上如NaOH之鹼金屬氫氧化物之水，與共溶_如1^? ，二鸣烷或低烴醇（如甲醇），或THF及低烴醇之混液，於室溫〜1 1 0 °C之下反應。式（Ig·· C，D為Η或OH; C，D不同為H; R為Ci-e烷氣 -3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（y) 基；E為S或0)化合物之9-烷氣衍生物可由式（If ·· C, D為Η或OSO2 R; C，I)不同為Η;段為“”烷基，芳基； Ε為S或0)與3莫耳當量以上之低鹼金屬烷氣化物，如甲氧化鈉，於存在銅（I)或銅（I I)觸媒，如1〜1 〇莫耳％氯化銅（II)於如DMF，DMA或1-甲基咯啶酮之適當溶劑，於80〜18fl°C下反應製得。由此反應，可除去式（If: C， D為Η或0S02R;C， D不同為H;R為烷基，芳基；E為S或0)之磺酸基。式（Ig·· C，D為Η或OH; C，D不同為H;义為“·^烷基，磺_基，芳磺醯基，_啶磺醱基，2-Ν，Ν -二甲胺乙磺醯基；Ε為S或0)化合物之9-磺醒基化衍生物可由式 ί If: C，I)為 Η或 OS〇2R;C，D 不同為 H;R為烷基，芳基；E為S或0)與1奠耳當量以上之適當C 6烷硫醇，芳硫醇，硫吡啶或2-N，N -二甲胺乙硫氫，1莫耳當量以上之如HaO Η之鹼金屬氫氣化物，1莫耳當量以上銅 (I)或銅（II)觸媒，如氧化銅（I)於如DMF，DM Α或卜甲基-2-Pft咯啶國之適當溶劑，於100〜180 °C下反應製得。由此反應，可除去式（If : C, D為Η或0S02R ; C， D不同為H; R為C1〜6烷基，芳基；Ε為S或0)之磺酸基。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------fi — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（w)

反應流程5中其它式（I)化合物衍生物可依下法製得。式（Ih:A為Η或OH; X為H，鹵素，Ci-e烷基，CN，低全氟烷基，Ci_e烷氣基，芳烷氣基，硝基，Ci-6烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺_基，2-N，N -二甲胺乙磺醯基；E為S或0 )化合物可於2個位置溴化而得式（I i : A為 OH ; B，D為Br; X為Η,鹵素，Cu烷基，CN,低全氟烷基，Ch6烷氣基，芳烷氣基，硝基，Ci-6烷磺醯基，芳磺醒基，％啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基； E為S或0)二溴酚，其使用2莫耳當量以上分子溴，於如乙酸之適當溶劑下進行。亦可使用1〜15莫耳當量之乙酸鹽，如乙酸鉀或乙酸銷，作為共試劑，但其並非必霈試劑。式（Ih : A為Η ; X為Η，鹵素，C ；l-6烷基，CN，低全氟烷基，烷氧基，芳烷氯基，硝基，Cb8烷磺醯基，芳磺醯基，峨啶磺醯基，2-N，N -二甲胺乙磺爾基；E 為S或0)酚可使用三硝化鐵（III)，於低醇溶劑下單 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（w) 硝化為式（Ii:A為Η ; B為NO 2 ; D為Η ; X為H，鹵素，

Ci-6烷基，CN,低過氟烷基，Ci-8烷氣基，芳烷氣基，硝基，Ci-e烷磺醯基，芳磺醯基，Bft啶磺醯基，2-N ,N -二甲胺乙磺醯基；E為S或0)酚。式（Ii:A 為 Η; B 為 N〇2 ； D為 Η ; X為 Η，_素，C 卜 6 烷基，CN，低全氟烷基，C&6烷氧基，芳烷氣基，硝基，Ci-e烷磺醯基，芳磺醯基，Bft啶磺醯基，2-Ν，Ν-二甲胺乙磺醯基；E為S或0)硝化合物可還原為式（Ii:A 為Η; B為NH2 ; D為Η; X為H，鹵素，Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，Ci-6烷氧基，芳烷氣基，硝基，烷磺_基，芳磺醯基，吡啶磺醱基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；E為S或0)胺化合物，其傺使用二氯化錫於乙酸乙酯，於4 0〜1 0 0 °C下反應製得，或與於乙醇之阱及蒙脫土，於4 0〜1 G 0°C下反應製得。式（li: A為Η ; B為N0 2 ; D為Η ; X為H，齒素，C卜6 烷基，CN，低全氟烷基，烷氣基，芳烷氣基，硝基，Ci-e烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，2_N，N-二甲胺乙磺醯基；E為S或0)硝化合物亦可溴化為式 (Ii:A為 Η; B為 N〇2 ; D為 Br; X為 H，鹵素，Cljfce 烷基，CN，低全氟院基，Ci-6焼氧基，芳院氣基，硝基， Ci-6烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；E為S或0)化合物，其偽使用2奠耳當量以上分子溴，於如乙酸之適當溶劑下進行。亦可使用1〜1 5 莫耳當量之乙酸鹽，如乙酸鉀或乙酸鈉，作為共試劑， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 _B7___ 五、發明說明（Μ ) 但其並非必需試劑。此式（I i : A為Η ; B為NO 2 ; D為Br ; X為H，鹵素，Ci-6烷基，CN,低全氟烷基，Cps烷氣基，芳烷氧基，硝基，6烷磺醯基，芳磺醯基，m 啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；E為S或0)溴化硝化合物亦可還原為式（I i : A為Η ·，B為NH2 ; D為Br ; X為 H，齒素，Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，Cp6烷氣基，芳烷氧基，胺基，Ci-6烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；E為S或0 )溴胺化合物，傺使用二氯化錫於乙酸乙酯，於4 0〜1 0 0 °C下反應製得，或與於乙醇之阱及蒙脱土，於4 0〜1 0 0°C下反應製得。式（I i : A為Η ; B為NH 2 ; D為Η或Br ; X為Η，鹵素，

Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，C^6烷氣基，芳烷氣基，胺基，烷磺醯基，芳磺醯基，Bft啶磺醯基，2-N ，卜二甲胺乙磺醯基；E為S或0)胺化合物可醯化以一以上當量式（LG) C〇2Rla或（LG)COR la 之適當醯化劑 (式中LG為如C1之醒鹵或氯甲酸鹽離去基或為0C0Rla_ 0 C0 2 Rla作為酧或混合酐離去基等；烷基，芳烷基及芳基）而得式（Ii:A為Η; B為NHC0Rla_ NH2C〇2Rla;D為Η或Br;X為H，鹵素，C卜6烷基，CN ，低全氟烷基，Ci-6烷氧基，芳烷氯基，胺基，Cn 烷磺醯基，芳磺薦基，P«i啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；E為S或0;烷基，芳烷基及芳基）。此_化可於存在1莫耳當量以上適當鹼，如鹼金屬氫 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（V) 氣化物，磺酸鹽或重磺酸鹽，或有機胺如三乙胺或％淀，於存在或無適當溶劑，如氯仿，二氯甲烷，THF,二鸣烷及水或其混液，於存在或無觸媒如4 - S，N -二甲Pft 啶下進行。式（I i : A為OH ; B，D為Br ; X為Η ; E為S或0)可再於於萘駢[2，3-b]l«盼或萘駢[2，3-b]呋喃環上9位溴化得式（I i : A為OH ; B , D，X為Br ; E為S或0)之雙酚。溴化反應一般使用1〜1 . 3莫耳當量分子溴，於黑暗下與觸媒量氯化鐵（I I I )，使用惰性溶劑，如二氯甲烷或四氯化磺，於-7 8 °C〜室溫下反應。砭瞧流稃β

反應流程6中其它式（I)化合物衍生物可依下法製得。式（Ij:C為H; D為OH; X為鹵素，Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，Ci-6烷氧基，芳烷氯基，硝基，6烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；E為S或0)酚可單溴化而得式（I k : A，B為Η ; C為 Br;D為0Η;Χ為_素，Ci-6烷基，CN，低全氟烷基， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（4 )

Cl- 8焼氧基，芳続氣基，硝基，Cl-8院磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醱基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；E為S或0 ) 溴酚，其使用1莫耳當量以上分子溴，於如乙酸之適當溶劑下進行，或二溴化而得式（I k : B為Η ; A，C為Br ; D為011;乂為_素，Cte烷基，CN，低全氟烷基，Cn 烷氣基，芳烷氧基，硝基，C 烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醒基，2-N，N -二甲胺乙磺醯基；E為S或0)溴酚，其使用2莫耳當量以上分子溴，於如乙酸之適當溶劑下進行。相似地，式（Ij : C，D為OH ; X為鹵素，

Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，Cb6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C 烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-N ,N-二甲胺乙磺醯基；E為S或0)雙酚可犟溴化而得式 (Ik: A 為 Η; B為 Br; C，D為 0H; 1為_素，Ci-6 烷基， CN，低全氟烷基，6烷氣基，芳烷氣基，硝基，

Ci-6烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；E為S或0)及式（Ik: A為Br; B為H; C， I)為0Η;Χ為窗素，Ci-e烷基，CN，低全氟烷基，Ci-s 烷氣基，芳烷氣基，硝基，烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；E為S或0)溴雙酚混液，其使用1莫耳當量以上分子溴，於如乙酸之適當瀋劑下進行〇此混液可依習用方法單離為純單溴化合物。 _ 3 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（矽）反謹流稃7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應流程7中其它式（I )化合物衍生物可依下法製得。式（I1:B為H; C為Η或Br; D為OH; X為歯素，Ci-6 烷基，CN，低全氟烷基，Ci_-6烷氣基，芳烷氧基，硝基，烷磺醯基，芳磺醯基，啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；E為S或0)酚可烷化以1莫耳當量以上式（X CMOaC〇2R ，其中 X 為 ci，Br，I且 R6 為 C 卜6 烷基，RW為Η) _乙酸烷酯，且以1莫耳當量以上鹼金屬磺酸_ (如磺酸鉀），於非質子溶劑如DM F反應可得式為H;A，C為Η或Br;X為鹵素，Ci-6烷基，CN ，低全氟烷基，Ci-6烷氧基，芳烷氧基，硝基，Cn 烷磺醯基，芳磺醒基，吡啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；R6為Ci — 6烷基，R6a·!!; E為S或0)之烷化物。此外，式（II: A，B為Η或Br; C，D為0H;义為®素， Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，C^e烷氣基，芳烷氣基 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 ___B7_ 五、發明說明（^ ) ，硝基，Ci-e烷磺醒基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2- N ，N -二甲胺乙磺醯基；E為S或0 )雙酚可二烷化以2莫耳當量以上式（X2CHR6aC02R6，其中X2為Cl, Br，I且R6 為（^ 6烷基，R6a.H)鹵乙酸烷酯，及2莫耳當量以上鹼金屬碳酸鹽（如磺酸鉀），於非質子溶劑如DMF反應可得式（IrorA, B為Η或Br; C為OCH2C〇2li6 ; X為痛素，C i - 6烷基，C N，低全氟烷基，C i _ 6烷氯基，芳烷氣基，硝基，C ^ e烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醒基， 2-N，N-二甲胺乙磺醒基；烷基，1?63為{1; E為S或0)之二烷化酯。此外，式（II: B為11或_素；A為Η或鹵素；C為H , Br 或C!_e烷氣基；D為OH; X為鹵素，烷基，CN，低全氟烷基，Ci-6烷氣基，芳烷氣基，硝基，Ci-6烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；E為 S或 0)酚可與式 CH (〇H)(R6a)C〇2R6 i R6，烷基，芳烷基，芳基）之2-羥基羧酸酯，依 Mitsunobu反應（綜述參考 Oyo Mitsunobu Synthesis, 1981， 1-2?)反應得式（Ibk B為Η或鹵素；A為Η或痛素 ;(：為Η，Br或C e烷氧基；X為鹵素，C 烷基，CN ，低全氟烷基，C ^ 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C - 6 烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺酿基，2 - N , N -二甲胺乙磺醯基；R6，烷基，芳烷基，芳基；E為S 或〇) _。其它Mitsunobu反應所需共試劑含1奠耳當量以上纒氮二羧酸Ci-6烷基二酯，如疊氮二羧酸二乙酯 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（竹）或疊氮二羧酸二丙酯，及1莫耳當量以上三芳麟（如三苯_)，於如乙THF，苯或甲苯之適當溶劑，於- 20°c 〜1 2 0 °C下反應。式（1st: A， B為Η或痛素；C為H，Br或C卜6烷氣基； X為鹵素，烷基，CN，低全氟烷基，烷氣基，芳烷氧基，硝基，C 6烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；R6 , 烷基，芳烷基，芳基；E為S或0)單酯及式（Im: A, B為Η或 131—，0為0(：112(：021^6 ;Χ 為鹵素，Ci-6 烷基，CN，低全氟烷基，C^e烷氧基，芳烷氧基，硝基，Ci-e烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-N，卜二甲胺乙磺醯基；Re為^»^烷基，Rfca為Η; E為S或0)雙酯可依標準方法轉為相對羧酸物而得式（Iffl: A，B為11或_素； C為H，Br或Ci-e烷氧基；乂為_素，Cp8烷基，CN，低全氟烷基，Cb6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C^e烷磺醯基，芳磺醯基，H啶磺醯基，2-N，卜二甲胺乙磺醯基；R6為H; ^&為^ —6烷基，芳烷基，芳基；E為S 或0)單羧酸及式（Ιιη·· A，B為Η或Br; C為0CH2C02R6 义為_素，Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，“-6烷氧基，

芳烷氧基，硝基，C P6烷磺醯基，芳磺醯基，Ptt啶磺醯基，2-N，N -二甲胺乙磺醯基；R6，1{6&為11; E為S或〇)二羧酸酯。此轉形反應可於存在1莫耳當量以上鹸金屬氫氧化物，如N a 0 Η，之水及如T H F，二_烷及低烴醇 (如甲醇）之共溶爾，或THF及低烴醇混液，於0〜40°C -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

510900 A7 B7 五、發明說明（心）下進行

反應流程8中其它式（I)化合物衍生物可依下法製得。式（In·· X為歯素，C^6烷基，CN，低全氟烷基， Ci-6烷氣基，芳烷氧基，硝基，Ci-6烷磺醯基，芳磺醒基，毗啶磺_基，2-N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為Η; E 為S或0)乙酸鹽可與鹵化劑反應，特定為可苄型溴化或氯化者，如1莫耳當量以上N-溴丁二醯亞胺，N-氯丁二醯亞胺或硫醯氯，可得式（In: 乂為_素，C ^ 6烷基，CN，低全氟烷基，Ci-8烷氧基，芳烷氣基，硝基，Ci-e烷磺醯基，芳磺醯基，曝啶磺醯基，24，N -二甲胺乙磺_基；Y為Cl, Br; E為S或0)鹵乙酸鹽。此反應可於適當溶劑，如二氯甲烷或四氯化磺，於〇 °C〜室溫下反應。式（In:义為_素，烷基，CN，低全氟烷基，

Ch 6烷氧基，芳烷氣基，硝基，Ci- 6烷磺醯基，芳磺醯基，粃啶磺醯基，2-N，二甲胺乙磺醯基；Y為C1， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 Φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（4l )

Br ; E為S或0)鹵乙酸鹽可輿1奠耳當量以上親質子劑（親核劑），如烷氣化物（Μ 0 R 1 )，硫（M S R 1 )或胺 (NHR 1 R 2 )(式中Μ為鹼金屬，如Na，Li或K; R1， R2為H，6烷基，芳基，或芳烷基），於適當溶劑，如THF，DMF或二氯甲烷反_可得式（In:义為®素，Ci-6 烷基，CN，低過氟烷基，烷氣基，芳烷氣基，硝基，Ci-e烷磺醯基，芳磺醯基，Bft啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；Y為OR1 ，SR1 , NPR2，其中R1 ，R. 2為Η，C卜6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)化合物。當式（In: 乂為_素，C^6烷基，CN，低全氟烷基，烷氣基，芳烷氧基，硝基，Ci-e烷磺醯基，芳磺醯基，％啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺基；Y為 Cl，Br; E為S或0)化合物與親質子劑反應時，可同時喪失乙醯基而得式（Ιο: B，D為Η·，Χ為鹵素，烷基，CN，低全氟烷基，Ch6烷氣基，芳烷氣基，硝基， Cb6烷磺醯基，芳磺醯基，_啶磺醯基，2-N,卜二甲胺乙磺_基；Y為OR1 ，SR1 ，NPR2，其中R1 ，R2 為H，Ci-6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)化合物。式（In: B，D為Η; X為齒素，C卜6烷基，CN，低全氟焼基，Ci-6院氧基，芳院氣基，硝基，Ci-6院磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，21，N -二甲胺乙磺醯基； Y 為 OR1 ，SR 1 ，NR 1 R 2 ,其中 R1 ，R2 為 H, Ci_-6 烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)化合物可去醯化而得式（Ιο: B，D為Η; X為_素，（^一6烷基，CN，低全氟 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（P ) 烷基，C卜s烷氣基，芳烷氧基，硝基，C卜6烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，2-N，N -二甲胺乙磺醯基； Y為 Cl，Br，OR 1 , SR 1 ，NR 1 R 2 ,其中 R1 ，R2 為 H, C i- e烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)化合物。去醯化反應含使用水溶液其中使用1莫耳當量以上如N a 0 Η鹼金屬氫氧化物之水，與共溶劑如THF，二鸣烷或低烴醇 (如甲醇），或THF及低烴醇之混液，於0°C〜40°C之下反應〇亦可使用酸性條件，其將化合物與1奠耳當量以上礦物酸（如HC1或硫酸）於水中，與存在或無如THF之共溶劑，於室溫〜8 0 °C下反應。式（Ιο: B，D為H; 乂為_素，Ci-6烷基，CN,低全氟院基，Ci-6綜氧基，芳院氣基，硝基，Ci-6続磺醱基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，2 _ N，卜二甲胺乙磺醯基 ;¥為（：1，Br，OR1 ，SR1 , NR1!?2，其中 R1 ，R2 為 Η ，C ι-6烷基，芳基，或芳烷基；Ε為S或0)化合物可於 2個位置溴化而得式（Ιο: B，D為Br·，素，C&6 烷基，CN,低全氟烷基，烷氣基，芳烷氯基，硝基，C 烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺 _ 基；Y 為 Cl，Br，OR1，SR1，NR1!?2, 其中R1，R2為H，Ci-6烷基，芳基，或芳烷基；E為S 或0)二溴酯化合物，傺使用2莫耳當量以上分子溴，於如乙酸之適當溶劑下進行。亦可使用1〜1 5莫耳當量之乙酸鹽，如乙酸鉀或乙酸鈉，作為共試劑，但其並非必需試劑。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----1-----—I — I-----訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（G)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應流程9中其它式（I)化合物衍生物可依下法製得。式（Ip: B, D為H,鹵素，CN，Ci_e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H, _素，C 烷基，CN，低全氟烷基，Ci_6烷氧基，芳烷氧基，硝基，Ci-8烷磺醯基，芳磺酸基，Bft啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；Y為 H， C1, Br, OR 1 ， SR 1 ， NR 1 R 2 ,其中 R1 , R2 為 H， Ci-6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)酯可烷化以1 莫耳當量以上式（X2 CH2 C02 R6，其中X2為Cl，Br，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或I且R6為C^6烷基），且以1莫耳當量以上鹼金屬磺酸鹽（如磺酸鉀），於非質子瀋劑如DMF反應可得式（Iq ·· B，D為H，鹵素，CN，Ci-e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H,鹵素，Ci-s烷基，CN，低全氟烷基，Cn 烷氧基，芳烷氧基，硝基，烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺_基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；Y為H，Cl, Br ，OR 1 ，SR 1，NR 1 R 2 ,其中 R1 ，R2 為 H，Ci-s 烷基，芳基，或芳烷基；w為co2r6 ;Rs為H，R6為 -4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 五、發明說明（#) c 6烷基；E為S或0)之烷化化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（Iq: B，D為H，鹵素，CN，C：li烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H,鹵素，Ci-e烷基，CN,低全氟烷基，Ci_6烷氧基，芳烷氣基，硝基，烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醒基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；Y為 H, Cl，Br，OR 1 , SR 1 ，NR 1 R 2 ,其中 R1 ，R2 為 H ，C^e烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)之酚可與式 CH ( OH) ( R 5 ) CO 2 R 6 (R5 為 H，Cil 烷基，芳烷基，芳基，C Η 2 ( 1 Η -眯唑-4 -基），C Η 2 ( 3 - 1 Η -吲 B朵），C Η 2 C Η 2 ( 1 , 3 -二氧- 1，3 -二氫-異吲哚-2 -基）， CH 2 CH 2 ( 1 -氣一1 , 3 -二氯一異 B引時一 2 -基），CH 2 ( 3- 毗啶基），CH2C02R6 (较6為〇1-8烷基））之2-羥基羧酸酯，依Mitsunobu反應（綜述參考Oyo Mitsunobu Synthesis， 1981， 1-27)反應得式（Iq: B， D為 H，痛素，CN，Cb6烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H,鹵素，Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，Ci-6烷氧基，芳烷氧基，硝基，Ci-e烷磺醯基，芳磺醯基，Bft啶磺醯基， 2-N，N -二甲胺乙磺醒基；Y為 H，Cl，Br，OR1 , SR1 ，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N R 1 R 2 ,其中Ri , R2為H，Ci-6烷基，芳基，或芳烷基；W為C02Re ;RS為H，Ci-e烷基，芳烷基，芳基，CH 2 ( 1 Η -眯唑-4 -基），CH 2 ( 3 - 1 Η - _ Β朵）， C Η 2 C Η 2 <1， 3 -二氧一1， 3 -二氯一異 Ρ3|Β朵一2 -基）， C Η 2 C Η 2 ( 1 -氧一1， 3 -二氯一異叫時一2 ·基），CH 2 ( 3 - 毗啶基），CH2C02Re (R6為Ci-6烷基）；£為3或0) -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7___ 五、發明說明（K ) 之酯。其它Mitsunobu反應所需共試劑含1莫耳當量以上疊氮二羧酸Ci-6烷基二酯，如疊氮二羧酸二乙酯或疊氮二羧酸二丙酯，及1莫耳當量以上三芳膦（如三苯瞵），於如乙醚，T H F ,苯或甲苯之適當溶劑，於-2 0 °C 〜1 2 G °C下反應。式 CH(0H}(R5)C02R6 (R5 為 H， Ci-6 烷基，芳烷基，芳基，CH 2 ( 1 Η - B米唑一4 -基），CH 2 ( 3 — 1 Η - Β3Ι Β 朵） ,CH 2 CH 2 ( 1， 3 -二氣一 1， 3 -二氯一異 0弓| ί朵一2 -基）， CH 2 CH 2 (1-氣_1， 3 -二氯一異賴 Β呆一 2 -基），CH 2 ( 3 — 粃啶基），CH2C02Re，R6為Ci 6烷基）之2 -羥基羧酸酯為市售可得，或可依標準酯化反應，由市售可得羧酸前物製得。（S )-(+)- 2 -羥基-1 -氣-1 , 3 -二氫 -2 -異吲B朵啉丁酸甲酯可由（S )-(+)- 2 -羥基_ 1，3 -二氧-1，3-二氫-2-異吲昤啉丁酸甲酯，經序列處理以1) 硼氫化鈉於THF-水；2)三氟乙酸/氯仿；3)三乙矽烷/ 三氟乙酸及4)重磺酸鈉溶液製得。3- (Bft啶-3-基）苯乙酸乙酯可由 B·A· Lefker， W . A . H a d a , P.J.McGarry Tetrahedron Lett . 1 9 9 4， 35， 5 2 0 5 - 5 2 0 8之二步驟方法，由市售可得啶羧醛及氯乙酸乙瞻製得。式（Iq: B，D為H,鹵素，CN，烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H,痛素，烷基，CN,低全氟烷基，Ci-6院氧基，芳院氧基，硝基，Ci-6綜磺醱基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-fJ, N-二甲胺乙磺醯基；Y為 H，Cl，Br，OR 1 ，SR 1 ，NR 1 R 2 ,其中 R1 ，R2 為 H, -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（4 )

Ci-6烷基，芳基，或芳烷基；W為C02 tBu; R5為H; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E為S或0)之酯可處理以1莫耳當量以上強鹸，如二異丙鋰醯胺，於如THF之適當溶劑及-78°C〜室溫下進行反應製得。此製法可於酯羰基引入1個陰離子α。將所得陰離子處理以1莫耳當量以上式X2 (其中X2為_素； R 5為烷基及芳烷基）烷鹵，並回溫至室溫可得式（I q : B，D為H，鹵素，CN，Ci-6烷基，芳基，芳烷基，硝基 ;X為H，_素，Ci-e烷基，CN，低全氟烷基，C卜6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C^e烷磺醯基，芳磺醯基， %啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；Y為H，Cl，Br， OR1 ，SR1 ，NRiR2，其中 R1 ，R2 為 H，Ci-6 烷基，芳基，或芳烷基；W為C02 tBu; Rs為烷基及芳烷基 ;E為S或0)之烷酯。式（Iq·· B，D為H，鹵素，CN，Ci 一e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H，鹵素，Ci-s烷基，CN,低全氟烷基，Ci-6烷氧基，芳烷氣基，硝基，Ci-e烷磺醯基，芳磺酸基，吡啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醒基；Y為 H, Cl, Br，OR 1 ，SR 1 ，NR 1 R 2 ,其中 R1 ，R2 為 H， C^-6烷基，芳基，或芳烷基；W為C02Re ; R5為H，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C i - 6烷基，芳烷基，芳基，C Η 2 ( 1 Η -眯Di - 4 -基）， CH 2 (3-lH-N|BS) ， Cfl 2 CH 2 (1， 3 -二氧-1， 3 -二氫 -異料| p朵一 2 -基），CH 2 CH 2 ( 1 -氧一1， 3 -二氯一異 B3I B朵一 2-基），CH2 (3-嗽啶基），CH2C02R6，较6為€1-8 烷基；E為S或0)之酯，使用標準方法轉為其羧酸物， _ 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 510900 A7 B7 五、發明說明（47 ) 而得式（Iq: B，D為H，_素，CN, Ci-6烷基，芳基，芳烷基，硝基； X為H， _素 ,C 1 —8 烷基， CN , 低全氟烷基， C 1 - 6 烷氣基，芳烷氧基，硝基 9 C 1 —6 烷磺醯基芳磺醒基， H啶磺醯基，2 Ν- 二甲胺乙磺醯基； Y為Η > C 1，B r ? 0R 1 , SR 1 ， NR 1 R 2 其中 R 1 > R 2 為 Η， C 1 - 6烷基，芳基，或芳烷基； W 為 C0 2 R 6 9 R 5 為 Η， C 1-6 院基，芳烷基，芳基 > CH 2 ( 1Η -眯唑 -4- 基 ) ， CH 2 (3 - 1 Η - S引B呆 > ， CH 2 CH 2 ( 1， 3 二氣 -1 , 3- 氫 -異吲 m - 2-基）， CH 2 :CH 2 (1 -氧- 1， 3- — 氫- 異吲 m -2-基 ) > CH 2 ( 3-吡啶基 ) ， CH 2 C0 2 Η Ε為S 或〇) 之羧酸〇此反應含使用水溶液其中使用含1 莫耳當量以上如NaOH之鹼金屬氫氧化物之水，與共溶劑如THF ，二鸣烷或低烴醇（如甲醇），或THF及低烴醇之混液，於0 °C〜4 G °C之下反應。亦可使用酸性條件，其將上述式（Iq)羧醇酯與1莫耳當量以上礦物酸（如HC1或硫酸）於水中與存在或無如T H F之共溶劑，於室溫〜8 0 °C 下反應。此外，亦可使用其它方法使上述（I q)酯進形酸轉化。含將式（1<1)羧醇酯與1莫耳當量以上三溴化硼或三氯化硼於二氯甲烷，於-78°C〜室溫之下反應；將1莫耳當量以上氫溴酸之乙酸於0〜5 G °C下反應；將1 莫耳當量以上含三甲矽烷溴或三甲矽烷碘之二氯甲烷，四氯化磺或乙腈，於_ 7 8〜5 0 °C下反應；與1莫耳當量以上於吡啶或蝰啉之碘化鋰，於1 〇〇 °C〜2 5 0 °C下進行反應。式（Ip: B，D為H,齒素，CN，烷基，芳基，芳 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 ^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（W ) 烷基，硝基；X為H，_素，Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，Ci-6焼氣基，芳院氧基，硝基，焼礎酸基，芳磺醯基，吡啶磺醒基，2-N，卜二甲胺乙磺醯基；Y為 H , Cl，Br , OR 1 ， SR 1 , NR 1 R 2 ,其中 R1 ，R2 為 H， C卜6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)酚可烷化以1 莫耳當量以上三氟甲磺醯氧甲膦酸二乙酯（D.P· Phillion 及 S丄 Andrew T et. Lett. 1 9 8 6, 1 4 7 7 - 1 4 8 0 )，及 1 莫耳當量以上鹼金屬氫化物（如N a Η ),與如T H F或D M F 適當溶劑下反應得式（Iq: Β，D為Η，鹵素，CN，Cn 烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，鹵素，Ci-6烷基， CN，低全氟烷基，Ci-e烷氧基，芳烷氣基，硝基，Ci-e 烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為 H，Cl，Br，OR1 ，SR1 ，NR1!?2，其中 R1 ，R 2為Η，C卜6烷基，芳基，或芳烷基；W為Ρ0 3 Ε t 2 ;R5為Η; R6為Ci-e烷基；Ε為S或0)膦酸二乙酯。式（I P : B，I)為Η，痛素，C N，C i - 6烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H，痛素，C 烷基，CN，低全氟烷基，Ci-6烷氯基，芳烷氧基，硝基，Ci -6烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺_基，2-N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為 H , Cl , Br , OR 1 ， SR 1 ， NR 1 R 2 ,其中 R1 ， R2 為 j}， Ci_6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)酚可與式 CH(0H)(R、S)P03(R6)2 (R5 為 H, Ci-6 烷基，芳烷基，芳基，R6為Ci-6烷基）之2-羥基瞵酸二酯，依 Mitsunobu反應（綜述參考 0y〇 Mitsunobu Synthesis, -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（巧） 19 8 1, 1 - 2 7 )反應得式（I p : B，D 為 Η，_ 素，C N ,

Ci-6烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，鹵素，Cn 烷基，CN，低全氟烷基，C：l-6烷氣基，芳烷氣基，硝基，Ci-e烷磺薩基，芳磺醯基，Bft啶磺_基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；Y為 Η，C 1，B r，0 R 1 ，S R 1 ，N R 1 E 2 ，其中ft1 ，R2為H，Ci-e烷基，芳基，或芳烷基；W為 P 〇 3 ( R 6 ) 2 為H，Ci-6院基，芳院基，芳基， R6為Ci-e烷基；E為S或0)磷酸二酯。其它Mitsunobu 反應所霈共試劑含1莫耳當量以上疊氮二羧酸烷基二酯，如疊氮二羧酸二乙酯或疊氮二羧酸二丙酯，及 1莫耳當量以上三芳_ (如三苯麟），於如乙醚，T H F , 苯或甲苯之適當溶劑，於-2 0 °C〜1 2 0 °C下反應。式 C Η ( 0 H ) U 5 ) P 0 3 (R 6 ) ( R s 為 Η，C i - 6 烷基，芳烷基，芳基，R 6為C i - 6烷基）之2 -羥基鱗酸二酯可使用標準方法，由式HP (0) (R 6 ) 2 (R 6為C i - s烷基）之二烷瞵酸與式R 5 CHO ( R 5為C卜6烷基，芳烷基，芳基）之醛反應而製得。式（Iq: B，D為H，鹵素，CN，Ci-e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為 H，鹵素，Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，C ^ 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C i - 6烷磺醯基，芳磺醯基，粃啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為 H, C 1 , Br , 0R 1 , SR 1 ，SR 1 R 2 ,其中 β1 , R2 為 Η ，C卜6烷基，芳基，或芳烷基；W為Ρ0 3 U 6 ) 2 ; R 5 為Η，C 1 - 6烷基，芳烷基，芳基，R 6為C i - e烷基；Ε -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（θ ) 為S或0) _酸二酯，可使用標準方法，轉為其麟酸，而得式（I q : B，D為Η，鹵素，C N，C i - 6烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H，鹵素，烷基，CN，低全氟烷基，C ^ 6烷氣基，芳烷氧基，硝基，C i，6烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2 1，N -二甲胺乙磺醯基；Y為Η ，C 1 , Br, OR 1 ，SR 1 , NR1 R 2 ,其中 R1，R2 為 h， Cl6烷基，芳基，或芳烷基；W為P02H2 ;Rs為H， Ci-e烷基，芳烷基，芳基，Re為Ci-6烷基；E為S或0) _酸。可將上逑式（Iq)膦酸二酯與2莫耳當量以上礦物酸（如HC1或硫酸）於水中，於存在或無如THF之共溶劑，於4 G〜1 G 0 °C下反應。此外，亦可使用其它方法使上逑式（Iq)二酯轉為酸。含將式（Iq)膦酸二酯與含 2莫耳當量以上三溴化硼或三氯化硼之二氯甲烷，於-78°C 〜室溫之下反應；與含2莫耳當量以上氫溴酸之乙酸，於 0〜50 °C下反應；與2莫耳當量以上三甲矽烷溴或三甲矽烷碘之二氯甲烷，四氯化磺或乙腈，於-7 8〜5 0 °C下反應；與含2莫耳當量以上碘化鋰之毗啶或Bf啉，於60〜 2 5 0 °C下反應。式（Iq: B，D為H，_素，CN，Ci-e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，鹵素，6烷基，CN，低全氟烷基，C 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C b 6烷磺醱基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-N, N-二甲胺乙磺醯基；Y為 H, C1, Br ? OR 1 ， SR 1 ， NR 1 R 2 ,其中 R1 ， R2 為 H ，C卜6烷基，芳基，或芳烷基；W為CO 2 R 6 ; R 5為Η， _52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 發明說明（π ) c i - S烷基，芳烷基，芳基，c Η 2 ( 1 Η -眯唑-4 -基）， CH 2 (3-lH-B?|B 朵）,CH 2 CH 2 (1一氣一1， 3 -二氫一異 #引 P朵-2 -基），C H 2 ( 3 - Pit 啶基），R 6 為 C 土 - 6 烷基；E 為

S或0)之酯可轉為其相對式（Iq: B, D為H,鹵素，CN, Ci-6烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H，鹵素，Cn 烷基，CN，低全氟烷基，Ci-6烷氣基，芳烷氣基，硝基，Ci_6烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，24, N-二甲胺乙磺醯基；Y為 H, Cl， Br， 0R 1 ， SR 1 ， NR 1 R2 ，其中R1 ，R2為H，Ci-6烷基，芳基，或芳烷基；W為 C0NH 2 ;R5為H，Ci-6烷基，芳烷基，芳基，CH2 (1H -眯 _ 一 4 -基），CH 2 ( 3 - 1 Η - »弓| P朵），CH 2 CH 2 ( 1 -氣-1 ，3 -二氫-異吲呤-2 -基），C Η 2 ( 3 -吡啶基）；Ε為S或0 ) 之一級羧酸醱胺，其偽由酯與溶於低醇溶劑（如甲醇或乙醇）之胺氣，於0〜1 0 0 °C下反應。此外，式 (I q ： B , D為Η 鹵素 > CN ， C 1 -6 烷基，芳基芳烷基，硝基；X為H，齒素， C 1 - 6 烷基， C Ν , 低全氟院基 > C 1- 6 烷氧基，芳院氣基 9 硝基，C 1- 6 烷磺醯基芳磺醯基，吡啶磺醯基， 2 -Ν > Ν - 二甲胺乙磺醯基； Υ 為 Η, C1 , Br , 0R 1 ， SR 1 9 NR 1 R 2 ，其中 R 1 9 R 2為Η ， C 1 - 6 烷基，芳基或芳烷基； W為 C0 2 Η ； R - '為Η 9 C 1 6院基，芳烷基，芳基， CH 2 (1 Η- 眯 m -4- 基 ) 9 CH 2 (3-1 Η-吲 η ) 9 CH 2 CH 2 ( 1 , 3~ 二氣 -1， 3 -二氯一異 B弓| P朵一2 — 基），CH 2 CH 2 ( 1 一氣一 1， 3 -二氯一異吲哚-2 -基），C Η 2 ( 3 - Bft啶基）；E為S或0 )之羧酸 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（P) 可轉為相對如式（Iq: B，D為H，痛素，CN，Ci-6烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，鹵素，C卜e烷基，CN，低全氟烷基，Ci-8烷氧基，芳烷氣基，硝基，Ci-e烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為 H，Cl, Br，OR1 ，SR1，NPR2，其中 R1 ，R2為H, Cb6烷基，芳基，或芳烷基；W為C02NH2 ，C0NH0H , C0NH(CH2)2CN;Rs 為 H, C：L-e 烷基，芳烷基，芳基，C Η 2 ( 1 Η -眯唑-4 -基），C Η 2 ( 3 - 1 Η - B引 ^ ) ， CH 2 CH 2 (1， 3婦二氣一1， 3-二氯一異 D 引時一2 醒基），CH 2 CH 2 (1-氧一1， 3 -二氯一異 ϋ 引 P 朵一2 -基），CH 2 ( 3- 吡啶基）；^為S或0)之羧酸醯胺。其可使用標準方法將羧酸轉為羧酸醒胺。此方法含將酸轉為活化酸，再與 1莫耳當量以上胺反應。此處胺可為氫氣化銨，羥胺及2 -胺丙腈之銨。活化羧酸之方法含將該酸與1莫耳當量以上草酸氯或磺醯氣反應，可得羧醯氯於如二氯甲烷，氯仿或乙醚之適當溶劑。此反應常由少量（0.01〜0.1莫耳當量）之二甲基甲醯胺催化。其它活化羧酸之方法含將該酸與1莫耳當量以上二璟己基磺化二亞胺，於存在或無1莫耳當量以上羥苯駢三唑，於如二氯甲烷或二甲基甲醯胺之適當溶劑，於〇〜6 0 °C下反應^ 式（Ip: B，D為H,鹵素，CN，C1〜6烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H，鹵素，Ci_-6烷基，CN，低全氟烷基，烷氧基，芳烷氧基，硝基，烷磺薩基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，2 - N，I二甲胺乙磺醯基；Y為 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------mw------- -訂--------—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（〇) H, Br，OR 1 ，SR 1 ，NR 1 R 2 ,其中 R1 ，R2 為 H, C 烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)酚可烷化以1 莫耳當量以上式（X 2 C Η 2 C N其中X 2為C 1，B r或I) 腐乙腈，及1莫耳當量以上鹼金屬磺酸鹽（如磺酸鉀） ,於極性非質子溶劑如DMF反喔可得式（Iq: B，D為H, 鹵素，CN，C卜6烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H, i菌素，C卜6烷基，CN，低全氟烷基，C 烷氣基，芳烷氧基，硝基，烷磺醯基，芳磺醯基，lift啶磺醯基，2-N，N-二甲胺乙磺醒基；Y為H，Cl，Br, 0R1 , SR1 ，NPR2,其中R1，R2為H, C卜e烷基，芳基，或芳烷基；W為CM; R5為Η; E為S或0)之腈。此外，式（Iq: B，D為H，_素，CN, Ci-e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H，_素，Ci-6烷基，CN,低全氟烷基，Ci 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，Ci-6烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-N，N -二甲胺乙磺醯基；Y 為 H，Cl，Br，OR1 ，SR1 , NPR2，其中 R1, R. 2為H，Ci-6烷基，芳基，或芳烷基；W為CONH2 ;

Rs為H，Ci-6烷基，芳烷基，芳基，CH2 (1H-眯 4 -基），CH 2 (3-1H-H5I 時），CH 2 CH 2 (1， 3 -二氣一 1 ，3 — 二氯一異柯| B朵一 2 -基），CH 2 CH 2 ( 1 -氣埋 1， 3 — 二氯 -異吲時-2 -基），C Η 2 ( 3 -毗啶基）；E為S或0 )之羧酸醯胺可轉為其如式（Iq: B，D為Η，鹵素，CN，Ci-e 烷基，芳基，芳烷基，硝基·，Χ牛為H，鹵素，Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，Ci-e烷氣基，芳烷氣基，硝基， -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '^w____ 訂---------線-一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 _B7_ 五、發明說明（Μ) 烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2-Ν，Ν-二甲胺乙磺醯基；Y為 Η， C1, Br, 0R 1 ， SR 1 , NR 1 R2，其中R1 ，R2為H，Ch 6烷基，芳基，或芳烷基；W為 CN;RS為H，（U-6烷基，芳烷基，芳基，CH2 (1H-眯睡一4 -基），CH 2 ( 3 —1 Η - B 引》朵），C H 2 C Η 2 ( 1， 3 -二氧一1， 3-二氯一異 Β引 β 朵一2 -基），CH 2 CH 2 (1-氧一1， 3-二氫-異吲8朵-2 -基），C Η 2 ( 3 -曝啶基）；Ε為S或0 ) 之腈，其傺使用試劑將一級羧醯胺功能去水而轉為腈功能。此反應條件含將該一級羧醯胺與1莫耳當量以上三氟乙酐及2莫耳當量以上吡啶，於如二鸣烷之適當溶劑，於6 0〜1 2 G °C下進行反應。式（Iq: B，D為H，鹵素，CN, C^e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H，齒素，Ci_6烷基，CN，低全氟烷基，C ^ 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C i - 6烷磺醱基，芳磺醯基，吡啶磺_基，2-N，N-二甲胺乙磺醯基；Y為 H，C 1 , Br , OR 1 ，SR 1 ，NR 1 R 2 ,其中 R1 ，R2 為 H ，Cb6烷基，芳基，或芳烷基；W為CN;RS為H，Ci-e 烷基，芳烷基，芳基，C Η 2 ( 1 Η -眯唑-4 -基），C Η 2 (3 — 1 Η - Β5Ι »朵），CH 2 CH 2 ( 1， 3 -二氧一1， 3 — 二氫一異 »引 B朵一2 -基）,C Η 2 C Η 2 ( 1 -氣一 1， 3 — 二氯一異咐 Β朵一2 -基），C Η 2 ( 3 -哦啶基）；Ε為S或0 )之睛可轉為式（I q ·· Β， D為H，鹵素，CN，烷基，芳基，芳烷基，硝基； X為H，_素，Ci_-6烷基，CN，低全氟烷基，Cre烷氣基，芳烷氯基，硝基，烷磺醯基，芳磺醯基，BH; -56- ------------------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7_ 五、發明說明（Π ) 啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為Η，C 1，B r， 0 R 1 ，S R. 1 ，N R 1 R, 2，其中 R 1 ，R 2 為 Η， C 1 - 6 烷基，芳基，或芳烷基；W為5 -四唑；R 5為Η，C i - 6烷基，芳烷基，芳基，C Η 2 ( 1 Η -時 _ - 4 -基），C Η 2 ( 3 - 1. Η -》引 II 朵），C Η 2 C Η 2 ( 1， 3 -二氧- 1， 3 -二氫-異吲 8 朵-2 -基），C Η 2 C Η 2 ( 1 -氧-1，3 '二氫-異蚓 B朵-2 -基），C Η 2 ( 3- 峨啶基）；£為S或0)之四睥，含將腈功能與以1莫耳當量以上三甲胺及1莫耳當量以上三甲矽烷疊氮，於如苯或甲苯之適雷溶劑，於6 0〜1 2 (TC下進行反應。此外，可將腈功能與以1莫耳當量以上銨疊氮，於如二甲基甲醯胺之適當溶劑，於6 Q〜1 6 Q °C下進行反應。反應流程1 〇

尸4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

反應流程1 〇中其它式（I)化合物衍生梭（可依下法製得。式（I r : B，D為Η，鹵素，C N，C i - 6烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為H，鹵素，C i - 6烷基，C N，低全氟烷基，C i - 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C i - 6烷磺醯基，芳磺鶸基，吡〖淀磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；Y - 5 7 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 五、發明說明（4) 為 Η， C 1， Br , OR 1 ， SR 1 ， NR1 R 2 ,其中 R 1 ，R, 2 為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H , C p 6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)酚可與1 莫耳當量以上雙三甲矽烷醯胺鋰，於-7 8〜室溫下反應，再將鋰鹽與1莫耳當量以上5 -溴瞎脞啶-2 , 4 -二酮（依

Zask 等人，J . Med . C h e ϊπ , 1 9 9 0， 33，1 4 1 8 - 1 4 2 3 13 得），使用如Τ fi F之適當溶劑，於惰氣及-7 8〜室溫下進行反應，可得式（I s : R 4為（R 5 S) - 5 -瞎_啶-2，4- 二_ ; B，D為Η，_素，C N，C i - e烷基，芳基，芳烷基 ,硝基；X為Η，_素，C i - 6烷基，C N ,低全氟烷基， C 1 - 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C i ^烷磺醯基，芳磺醯基，Bit啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為Η， C] 3 R r，OR 1 ， SR 1 ，N R 1 R 2 ,其中 R 1 ，R 2 為 H， C卜6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)化合物。此外，式（I q : B，D為Η，腐素，C N，C 1 - e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，鹵素，C i - 6烷基，C N，低全氟烷基，C i - 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C i - 6烷磺醯基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基 ;Y 為 H, C]， Br ? 0R 1 ， SR 1 ， NR 1 R 2 ,其中 R 1 ，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 2為Η，C p e烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0 )酚可依 J u W * P e r i c h 及 R ·，B . Johns, Synthesis, 1 9 8 8, 1 4 2 - 1 4 4 )方法，與】莫耳當量以上含四睡及N，N -二乙胺磷酸二等三丁酯之T fl F於室溫下反應，再於-4 0°C下加入1莫耳當量以上間氯苄酸，可得式（Is:R4為P(0)(0tBu)2 ;B , D為H，_素，C N，C 1 - 6院基，芳基，芳院基，硝 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（β) 基；X為H _素，C 烷基，CN，低全氟烷基，C卜6 烷氧基，芳烷氧基，硝基，C - 6烷磺醯基，芳磺醯基 ,毗啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為Η，C: 1，

Br, OR 1 ， SR 1 ，NR1 R 2 ,其中 R 1 5 R 2 為 H，C i-6 烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)磷酸二酯。此磷酸二酷可處理以1莫耳當量以上氫溴酸之如二鸣烷之適當溶劑，而得式（Ϊ s : R 4 為 P ( () ) ( 0 t B u ) 2 ; B，D 為 Η，鹵素，C Ν，C卜e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，鹵素，C ^ 6烷基，C Ν，低全氟烷基，C i - 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C i - 6烷磺醯基，芳磺醯基，Btt啶磺醯基， 2 - S , N -二甲胺乙磺醯基；Y 為 Η， C 1， B r， 0 R 1 ， S R 1 ， N R 1 R 2 ,其中R. 1 ，R 2為H，C丄“烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0 )鱗酸。式（Ir·: B，D為Η,鹵素，CN，Ci-e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，痛素，C 6烷基，CN，低全氟烷基9 C i e烷氧基，芳烷氧基，硝基，C i - 6烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為 H, C1 , Br, OR 1 ， SR 1 , NR 1 R 2 ,其中 R1 ，R2 為 H ，C卜6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)酚可轉為式（Is: R，4 為 C ( C Η 3 ) 2 C 0 2 Η ; B，D 為 Η，鹵素，C Ν， Ci-e烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，痛素，Cps 烷基，C N，低全氟烷基，C i- 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C :1_ - s烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2 - Ν，N -二甲胺乙磺醯基；Y 為 H， C 1， B r，0 R 1 ， S R 1 ， N R 1 R 2 - 59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（W ) 其中 R 1 5 R 2為 Η， C i - 6 烷基，芳基，或芳烷基；Ε 為 S或0) 菝酸 ,其傷將酚處理以2 莫耳當量以上固體N a 0 Η 再處理以 1莫耳當量以上1， 1， 1 -二氯-2 ~ 甲基-2 -丙醇四水合物 5 於存在過量丙酮 (其亦作為溶劑 )下進行反 m h 〇式 ( I r ： B， D為 Η，齒素，c Ν， C 1- .6院基，芳基，芳烷基 > 硝基； X為 Η, 鹵素，C 1 - 6 :烷基，CN 低全氟烷基 c ： L- 6 ;烷氧基，芳烷氧基，硝基， C 1 - 6 烷磺醯基，芳磺醯基吡啶磺醯基，2 - N，二甲胺乙磺醯基； Υ為Η ? C 1 B r ， 0R 1 9 SR 1 ，NR 1 R 2 ，其中R 1 ί β 2為Η C 1 、鱗1 6焼基，或芳烷基； Ε為 S或0) 酚可轉為式 ( Is ： R. 4 Η 2 CH 2 ：CO 2 Η ; Β， D為 H，鹵素， CN , C 1 - 6 院基芳基芳烷基，硝基； X為 Η，腐素， C ^ _ - 6 院基， C N ? 低全氟烷基， C 1 -8院氧基，芳烷氧基，硝基， C 1 « 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺藏基；Y 為 Η，C 1, B r，0 R 1 ，S R 1 ，N R 1 R 2，其中 R ，R 2為Η，C i - 6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0 )羧酸，其像將酚處理以1莫耳當量以上Θ -丙醯内酯，並處理以1莫耳當量以上第三丁氧化鉀，於如THF之適當溶劑下進行反應。式（I r : B，D為Η，鹵素，C N，C i - 6烷基，芳基，芳烷基5硝基；X為Η，鹵素，C ^ 6烷基，C N，低全氟烷基，C 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C ^ 6烷磺醯基，芳磺薦基，吡啶磺醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為 ~ G 0 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 _^_B7_ 五、發明說明（巧） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H, C1 , Br , OR 1 ? OR 1 ， SR 1 ， NR1 R 2 ,其中 R 1 ，R ^ 為H，C - e;烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)酚可處理以式 C Η ( 0 H ) ( R 7 ) C Η 2 C 0 2 R 6 (其中 R 7 為 Η 或 C 丄一 6 烷基；R 6為C 6烷基）之3 -羥基羧酸酯，可得式（I s B，I)為Ιί，_素，C N，C卜s烷基，芳基，芳烷基，硝基 ;X為Η，_素，C i- e烷基，C Ν，低全氟烷基，C卜6烷氧基，芳烷氣基，硝基，C i - 6烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2 1 , N -二甲胺乙磺醯基；Y為Η，C 1 , B r， OR 1 , S R 1 ，NR 1 R 2 ,其中 R 1 , R 2 為 H，C 丄-6 烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0 )酯，其偽依M i t s u η o b u反應 (綜逑參考〇y〇 M i t s u η o b u Synthesis, 1 9 8 1 , 1 - 2 7 ) 而進行反應。其它Mitsunobu反應所需共試劑含1莫耳當量以上偶氮二羧酸C i - 6烷基二酯，如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二丙酯，及1莫耳當量以上三芳_(如三苯瞵.），於如乙醚，T H F，苯或甲苯之適當溶劑，於 - 2 0 °C〜1 2 CTC下反應。式 C H ( 0 H ) (R 7 ) C Η 2 C 0 2 R 6 (其中 R 7 為 Η 或 C 丄-6 烷基；

I 3 之基院 6 - 1 C 為 6 R 由可或得可售市為酯酸駿經濟部智慧財產局員工消費合作社印製得製法方準標依物前酸羧得可售市式 S I—_ 素 0

Ν C

1 C 芳基烷芳 UH ，為基 X氣 :烷基 8 硝 , 1 ， C 棊烷基磺芳 Η 素鹵氧烷芳基，烷基 S 硝烷氟全氐 /1 醯磺烷 - 2 基醯磺啶 αβ WP 4J、:T 茅醯磺乙胺甲為 Υ R 0

R S R Ν

2 R R 中其

Η 為 2 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7_ 五、發明說明（k ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,Ci-e烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)酯可轉為式（I s : R 4 為（R ) - C H ( R 7 ) C Η 2 C 0 2 Η ; B，D 為 Η，鹵素 ,C Ν，C卜s烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，鹵素，C卜6烷基，C Ν ,低全氟烷基，C - 6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C ^ e烷磺醯基，芳磺醯基，吡旋磺醯基， 2 - N， N -二甲胺乙磺醯基；Y 為 Η， C 1 , B r，0 R 1 ， S R 1 ，N R 1 R, 2，其中R 1 ，R 2為Η , C丄一 6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0)酸，其可使用數個標準方法含將（Is) 酯與1莫耳當量以上礦物酸（如H C 1或硫酸），於一以上溶劑或二者以上溶劑（如水，T H F或二Blf烷）之組合，於4 0〜1 2 0 °C下反應。此外，上述式（I s )酯轉為酯之反應亦可使用其它方法。含將式（I s )酯與1莫耳當量以上三溴化硼或三氯化之二氯甲烷，於-7 8 °C〜室溫之下反應；與於乙酸之2莫耳當量以上氫溴酸於（}〜5 0 °C 下反應；與含2莫耳當量以上三甲矽烷溴或三甲矽烷碘之二氯甲烷，四氯化碳或乙腈，於-7 8〜5 0 3C下反應；與含2莫耳當量以上碘化鋰之吡啶或陛啉，於6 0〜2 5 0 °C 下反應。式（Ir: B為N02 ; D為Η或Br; X為H,鹵素，Ci-6烷經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基，CN，低過氟烷基，C^6烷氧基，芳烷氧基，硝基， Ct-8烷磺_基，芳磺醯基，毗啶磺釀基，2-N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為0 R, 1 ， S R 1 , N R 1 R 2，其中R. 1 ， R 2為H，c :1. _ 6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0 )硝酚可烷化以1莫耳當景以上烷基或式（X R 4，其中X為C 1 , -6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（^ ) B r，或I見R4-C:L-6烷基，芳烷基）芳烷痛，及1莫耳當量以上鹼金屬碳酸鹽（如碳酸鉀），於極性非質子溶劑如D M F反應可得式（I s : B為N 0 2 ; D為Η或B r ; X為Η， _素，Ci-6烷基，CN，低全氟烷基，Ci_6烷氧基，芳烷氧基，硝基，C i s烷磺醯基，芳磺醯基，吡啶磺醯基，2 - N , N -二甲胺乙磺酸基；Y為Η，0 R 1 ， S R 1 ， N R 1 R 2，其中R 1 , R 2為η , C 1 - 6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0; ^為^·^烷基，芳烷基）之烷化物。式（I s : B為NO 2 ; D為Η或Br ; X為Η，鹵素，C卜6烷基，C Ν，低過氟烷基，C 1 - 6烷氧基，芳烷氧基，硝基 ,C χ - 6烷磺醻基，芳磺醯基，毗啶磺醯基，H Ν -二甲胺乙磺醯基；Y為Η 5 0 R 1 ， S R 1 ， N R 1 R 2 ,其中R 1 ,R 2為Η，C i - 6烷基，芳基，或芳烷基；Ε為S或0 ; R 4為C卜8烷基，芳烷基）之硝化合物可還原得式（I s : B為NH 2 ; D為Η或Br ; X為Η，鹵素，C卜6烷基，CN，低 —t氟烷基，Ci-e烷氧基，芳烷氧基，硝基，Ci-6烷磺基，芳磺鶸基s吡啶磺醯基，2-N，N -二甲胺乙磺醯基；Y為 0 R 1 s SR 1 , NR1 R 2 ,其中 R1 5 R2 為 H， Ci-6烷基，芳基，或芳烷基；E為S或0; R4為烷棊，芳烷基）之胺化合物，傷使用含二氯化錫之乙酸乙 _，於4 Π〜1 0 (TC下反應，或與阱及蒙脫土之乙醇，於 4 0〜1 0 ITC下反應。式（I s : Β為N H 2 ; D為Η或B r ; X為Η，痛素，C 1 - 6烷基，C Ν，低過氟院基，C 1 - ο院氣基，芳院氧基，5®基 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 _B7___ 五、發明說明（^) 9 β 1 - 8綜磺II基，芳磺醯基，1¾ 鑛醯基，2 - N，N -二甲胺乙磺醱基；Y為Η， 0 R 1 , S R 1 ， N R 1 R 2 ，其中R i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s R 2為Η , c 1 - 6烷基，芳基，或芳烷基；Ε為S或0 ; R 4為c卜e烷基，芳烷基）之胺化合物可烷化以1莫耳

當量以上如式（X2CHR6aC〇2#，其中X2為Cl5 Br,或I 且R 6為C i - e;烷基，Rba為H)鹵乙醇烷酯，且與】莫耳當Μ以上_金屬磺酸鹽（如磺酸鉀），於極性非質子溶麵如DM下反應，可得式（Ts:B為NCHR6ac〇2R6 ; r e為 6 a c 1 - e烷基，R 為Η或Ci-6烷基；D為Η或Br; X為Η, ® 素^ C 1 - ο烷基，C Ν，低全氟院基s C 1 - e院氧基，芳院氧基，硝基^ Ci-6烷磺醯基，芳磺基，毗啶磺醯基， 2 - N s N -二申胺乙磺醯基；γ為 h，OR1 ，SR1 ，NR1 R2 ,其中R 1 , R 2為Η ，C !一 6烷基，芳基，或芳烷基； Ε為S或0 ; R *為C ρ 6烷基，芳烷基）之烷化物。此酯可依檫準方法轉為其羧酸而得式（Is:B為NCHR6aC〇2H; R.為Η或C i_ - 6烷基；I)為Η或B r ; X為Η，鹵素，C ；l - 6烷基，C N，低全氟烷基，c i s烷氧基，芳烷氯基，硝基，醯磺烷醯磺芳基醯磺啶吼經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

醱磺乙黑 2 胺 R Η

1 C 為烷 Υ 6 Η 基烷如芳上，以基鼉烷當〇〇耳 1 莫液如混劑之 Η Τ R ο

R S

R N 基烷芳或基

N 其或 1 S 2 > L— 為， 2 E R 甲 R 中 ο

為 4 R Η ο οα 含用溶使共中與其，液水溶之水物用化使氣含氫〇屬酸金羧鹼之之醇甲〇如應 ί 反醇下烴之低°c 或40 烷 ~ 咢 C RH 0 二 ο -於及 F Η Τ 或酉烴 4 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7

五、發明說明（W ) 反應流程1 1

反應流程1 1中其它式（I)化合物衍生物可依下法製得。式（I t : B，I)為Η，鹵素，C N，C i - 6烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，_素，C i s烷基，c N，低全氟烷基，C i 6烷氧基，芳烷氧基，硝基；γ為c 1，b r，〇 r 1 ，其中R1 ，R2為|{，Ci-6院基，芳基，或芳院基；Rs 為Η，C 1 - 6烷基，芳基或芳烷基；R 6為u，c i - 6烷基）化合物可轉為式（lu: n=l ; B，D為H，齒素，CN，C卜6 烷基，芳基，芳烷基，硝基；X為Η，鹵素，C i胃6烷基， C N，低全氟烷基，C p e烷氣基，芳烷氧基，硝基；¥為 C]，Br，OR 1，其中R i , R2為h，c卜6烷基，芳基，或芳烷基；R s為H，C i - e;烷基，芳基或芳烷基；R 6為 H , C 1 - 6烷基）亞ffi化合物，傺使用1莫耳當量以上如間氯過T酸之氧化劑之二氯甲烷，於_ 2 0〜4 0 °C下反應，或以過乙酸之乙酸及水，於室溫〜1 〇〇汜下反應。式（It: β，Π為H，齒素，CN，Ci-6烷基，芳基，芳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7___ 五、發明說明（W ) 烷基，硝基；X為H，鹵素，C卜6烷基，C N，低全氟烷基，C 1- e烷氧基，芳烷氧基，硝基；Y為C 1，B r，0 R 1 ，其中R 1 , R 2為Η，C i - 6烷基，芳基，或芳烷基； R 5為Η，C i - 6烷基，芳基或芳烷基；R 6為Η，C i - 6烷基）化合物可轉為如式（I u : η = 2 ; B，D為Η，鹵素，C N ，C '1 - 6院基，芳基，芳院基，硝基；X為Η，痛素，C 1 - 6 烷基，C Ν 5低全氟烷基，C ϋ烷氧基，芳烷氧基，硝基；Υ為C 1，B r，0 R 1 ，其中R 1 ，R 2為Η，C卜6烷基，芳基，或芳烷基；R, 5為Η，C卜s烷基，芳基或芳烷基； R 6為Η，C ^ e烷基）δϋ衍生物，傷使用2莫耳當量以上如間氯過苄酸之氧化劑之二氯甲烷，於-2 0〜6 0 °C下反應，或以過乙酸之乙酸及水，於室溫〜1 〇〇 °C下反應。本發明化合物可用以治療與抗胰島素症及高血糖症相關之代謝異常5典型伴隨以肥胖或葡萄糖不耐性。因此 ,本發明化合物尤可用以治療或抑制I I型糖尿病。本發明化合物亦可用以調節於如I型糖尿病異常中葡萄糖之量。本發明化合物用以治療或抑制與抗胰島素症及高血糖症相關之代謝異常之能力傜由本發明化合物，於下列2 個標準藥理試驗法，測量PTP酶抑制作用而完成。上麗」—m— 器+二礤胖版去非磷化夕拙制作用此標準藥理試驗方法可評估鼠肝微小體ρ T P酶活性之抑作用，偽使用相對於1 1 4 2 - 1 1 5 3胰島素受器激酶結構域之磷酪胺酸十二胜駄為受質，其於1 1 4 6， 1 1 5 0及1 1 5 1 -0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 _B7_ 五、發明說明（V ) 酪胺酸磷化。所用方法及所得結果蘭逑如下。製備徵小體：將鼠 y!Sprague-Dawley®(Charles-R. i v e r 3 K i n g s t ο η , N Y ) 5 重 1 0 Q - 1 5 0 克，餵以標準食物 (P u i n a ) ) 5以C 0 2殺死並二側胸廓切開。取出肝，以冷 0 . 8 5 % ( w / v )食鹽水洗並稱重 ο 將組織於冰上以 10倍體積緩衝液 A均質，並依Mey e r 0 V it c h J > R o t h e η be r g P > Sh e c h t e r Y， Bo η n e r -Wei. r S， K a h η CR • Va n a da t e η ο r iri a I i z e S h ：y p erg 1 y c e in i a i η t w 0 ffi 0 us e 10 dels 0 f no n - in s ii 1 i n ~ d e pen d e n t d i a b e t e s m el 1 i t. π s . J C 1 i n I η v e s t 1 9 9 1; 8 7 : 1 2 8 0 - 12 9 4 及 A1 be Ft s B， B r a y D， L· θ w i s J， Raff Μ , R o b e r t s K Wa t s on JD , e di to r s • Mo 1 e C 11 la r bio]. 〇 gy of t he c el 1 B N e w Y or k i G a r la n d Ρπ bl is hi n g , In e ·, 1 9 8 9 方法稍作修飾而分離微小體 ο 將肝均質液濾經絲以除去組織殘渣 j 於 4°C 及 1 0， 0 0 〇g 下離心20分。倒除上清液，於4°C及100，OOOg下離心60 分。將小粒，徹小體及小胞泡懸浮並均質於2 Q毫莫耳 T r i s - H C I ( p Η 7 · 4 )，5 0毫莫耳2 -硫氫乙醇，2 5 0毫莫耳蔗糖，2毫莫耳K D T A , 1 0毫莫耳E G T A，2毫莫耳A E B S F , 0 · 1 毫莫耳T L C K , 0 · 1毫莫耳T P C K，0 · 5毫莫耳苄脒，2 5微毫克/毫升亮肽素，5微毫克/毫升胃蛋白酶抑制素A，5徹毫克/毫升Η 5 B止痛劑，5徼毫克/毫升凝乳抑制素，1 0徹毫克/毫升抑版酶（緩衝液Α)，至終濃度約850微毫克蛋白質/毫升。蛋白質濃度由P i e r c e C ο 〇 m a. s s i e Ρ 111 s P r o t e i n A s s a y ,使用結晶牛血清白蛋白為標準（P i e r c e -8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（k )

Chemical Co" Rockford, I L) 〇測量 P T P 酶活性：使用如 L a n z e 1.1 a P A，A 1 v a r e z L J，

R e i ώ a c h P S，如拿大，0 A所述孔雀綠-鉬酸銨方法。使用改良無機磷酸鹽微毫莫耳量分析法於平板計數器（Ana 1 . B i 〇 c h e πϊ . 1 9 7 9 ; 1 0 0 : 9 5 - 9 7 )，以計量由鼠肝微小體 P T P 酶釋放微毫莫耳之磷酸。試驗方法使用由An a S p e c，I n e . (S a η J o s e，C A )合成之十二磷胜販為受質。此胜肽， ΐ R D ΓΥ f: T D Y YR.K,相對於_島素受器催化結構域，為酪胺酸磷化於1 1 4 6 5 U 5 0及1 1 5 1酪胺酸。將此徹小體部份 (8 3 · 2 Fi u 1 )於含或不含試驗化合物（6 β 2 5徹升）及3 0 5 · 5微升之8 1 . 8 3毫莫耳Η P E S反應緩衝液，ρ Η 7 . 4，預培養於3 7 °C 10分。將胜肽受質（10 . 5徹升，終濃度50微莫耳）以具微平板連接器之L A B L I N E Mu 1 t卜B 1 〇 k加熱器調至3 7 °C。加入含或不含試驗化合物之預培養微小體部份（3 9 . 5微升）以起始去磷化反應，於3?°C下30分。加入200徹升孔雀緣-鉬酸銨- Tween20中止劑（MG/AM/Tw)以中止反應。此中止劑含3份0 . 4 5 %孔雀綠鹽酸鹽，1份4 β 2 %鉬酸銨四水合物於 4 N H C 1 及（Κ 5 % T w e e η 2 0。加入 2 0 0 徹升 M G / A M / T w 至受質並加入3ίΚ5微升含或不含試驗化合物之預培養徼小體部份可得對照組。於室溫下呈色5小時，於6 5 0 iim 下使用平板計數器（Μ ο 1 e c u 1 a r D e v i c e s )測量吸光度。準備4個樣本及對照重覆。並測量50微莫耳（終濃度）藥對徹小體PTP酶之抑制作用。計算：基於磷酸評標準曲線，P T P酶活性可以釋放徹毫 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明U7 ) 莫耳磷酸鹽/分/毫克蛋白質表示。試驗化合物之ρ Τ P __制作用以相較於對照之百分比而計算^使用由S A S 6 · 0 8版，P R 0 C N L I N之P T P酶活性之四介質非線性對數迴歸可測定試驗化合物之T C 50。所有試驗化合物以5 0微莫耳濃度投予。使用本發明代表化合物可得如下結果。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例從對照之變化％ 9 -49.80 19 -30.40 20 2.13 21 -63.12 22 -28.57 23 -26.11 24 -65.31 29 -83.54 30 -60.32 31 -63.42 32 -89.41 33 -61.92 34 -63.01 35 -58.85 36 •67.00 37 -49.83 38 -57.74 40 -83.88 41 -39.60 42 -63.41 43 -78.84 44 -68.50 45 -94.50 46 -91.00 _ - 47 -68.48 48 -44.69 49 -89.36 50 -81.27 52 -87.66 53 -81.83 苯基氧化砷 (參考標準） -57.06 .69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------線_· )1〇9〇〇 A7 B7 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（W) &ji.ptpi b引 ffi η 磷化二磯胖

UtLU— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此檫準藥理試驗方法可評估重組鼠蛋白酪 (Ρ τ Ρ 1 Β )之抑制活性，其使用像使用相對於1 1 4 2 "" 1 1 5 3 胰島素受器激酶結構域之磷酪胺酸十二胜肱為受質’其於1 1 4 fi , 1 1 5 0及1 i 5 1酪胺酸磷化。所用方法及所得結果 P屬逑如下。將人重組P T P 1 B依G ο 1 d s t e i η (參見G ο 1 d s t e i η等人， Μ ο 1 · C e 1 1 β B i 〇 c h e ffi · 1 Ο 9，1 Ο 7 , 1 9 9 2 )方法製得。所用酶製劑係於小管含5 0 0 - 7 0 0微克/毫升蛋白質於3 3毫莫耳Tris-HCl，2毫莫耳EDTA，10%甘油及10毫眞耳硫氫乙醇。測量PTP酶活性：使用如Lanzetta等人。Anal· Bioehera· 1 0 0，9 5 , 1 9 7 9所逑孔雀綠-鉬酸銨方法，並使用平板計數器以測量由重組P T P 1 B釋放微毫莫耳之磷酸。試驗方法使用由A n a S p e c，I η c · ( S a n J 〇 s e，C A )合成之十二磷胜敝為受質。此胜肽，T R DI Y E T D Y Y R K ,相對於胰島素受器催化結構域，為酪胺酸磷化於1 1 4 6，1 1 5 0及1 1 5 1酪胺酸。將重組rPTPlB以緩衝液（ρΗ7·4，含33毫莫耳Tris-HC1 ，2毫莫耳ED ΤΑ及50毫莫耳2~硫氫乙醇）稀釋以得約1000 -20㈣徹毫莫耳/分/毫克蛋白質。將稀釋酶（8 3 .2 5毫升）於含或不含試驗化合物（6 · 25徹升）及3 0 5 · 5毫升之81 8 3 IBM HPES反應緩衝液，|>»?.4之下，於37<^預培養10分。將胜脉受質（10· 5毫升，終濃度51)毫莫耳）以具微平板連接本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 510900 A7 B7_ 五、發明說明（θ ) 器之L· A B I」I N E M u It i - B ]. 〇 k加熱器調至37°0。加入含或不含試驗化合物之預培養重組酶部份（39. 5毫升）以起始去磷化反於3 7 °C下3 G分。加入2 0 0毫升孔雀綠-鉬酸銨 - T w e e η 2 0中ih劑（M G / A M / T w )以中止反應。此中止劑含3 {分0 s 4 5 %孔雀線_酸鹽，1份4 . 2 %鉅酸銨四水合物於4 Ν HC]及0.5% Tween20。加入2 0 0毫升MG/AM/Tw至受質並加入3 9 . 5毫升含或不含試驗化合物之預培養重組酶部份可得對照組。於室温下呈色〇 . 5小時，於6 5 Q η in下使用平板計數器（Μ ο 1 e c u 1 a r I) e v i c e s )測量趿光度。準備4個樣本及對照重覆。計算：基於磷酸鉀標準曲線，P T P酶活性可以釋放微毫莫耳磷酸鹽/分/毫克蛋白質表示^試驗化合物之重組 P T P 1 B抑制作用以相較於磷酸酶對照之百分比而計算。使用由S A S 6。0 8販，P R 〇 C N L I N，之P T P酶活性之四介質非線性對數迴歸可測定試驗化合物之I C 5〇。結果如下。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 五、發明說明（7。）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例 IC50 (μΜ) 9 0.539 19 0.697 21 0.381 23 0^43 29 0.115 30 0.869 31 0.049 32 0.060 33 0.029 34 0.100 35 0.273 36 1.34 ' 37 052 38 0.299 39 1.74 40 0.110 41 0.729 42 0.089 43 0.171 44 0.237 45 0.203 46 1.19 47 0.095 48 0.083 49 0.384 50 0.457 51 2.21 52 0.287 53 0.204 54 0.982 55 0.059 56 0.489 57 1.90 59 2.20 60 1.51 -72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（力） —例 IC50 (μΜ) 61 0.164 62 0.028 63 0.138 64 〇J9 65 Οδ 68 0.080 70 0.33 71 1.19 72 0.48 76 0.45 78 0.27 79 0.78 83 0.13 88 0.32 苯基氧化砷 39.7 (參考標準）正釩酸鈉 244.8 (參考標進）鉬酸銨四水合物 8.7 (參考標進） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣本發明代表化合物之降低血葡萄糖能力係由活體内標準藥理試驗法，使用鼠（〇 b / 〇 b )而闡明。所用方法及所得結果圈述如下。非胰島素相關（N I D D Μ )病特徵為肥胖，高血糖，異常胰島素分泌，高胰島素及抗胰島素性。遣傳肥胖-高血糖ob/ob鼠具許多此類代謝異常，且可用以研發治療 N i D D Μ 之低血糖劑之模型（C ο 1 e m a η，D e : D i a b e t ο 1 〇 g i a 1 4 : 1 4 1 ~ 1 4 8 ? 1 9 7 8 )。各試驗中，將年齡相似鼠（雄或雌〇b/〇b(C57 B1/6J) 及其痩塑（〇 b / + 或 + / +，J a c k s ο n L a b · ) ，2 〜5 肱（1 0 〜 0 5克）），依體重隨機分為4群10隻鼠。將鼠每5隻養於1 個欄中，餵以一般飼料及水。由管飼法（懸浮於〇 · 5毫升之（K 5 %甲基纖維素）瀋於飲水；或混與食物之方法每一？ 3 - 裝--------訂---------^^^1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 五、發明說明（7>) 予體給Fr 天公由 I 劑物合化 0 物合化驗試以算一一 1'lrr 重體以0 週每依量劑 ο 天 /域克區毫生 ο1# 20活一以 5 a 表予投

A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Θ 8 Ci ο 0 a z h a c t J 1 見 s 參 i c 50 照二對 4 正 2 天-/?基重苄疆 } 基氧甲克基毫己璟 o o 11 斤公甲

B S Θ θ β s b ya w .1 D t s i Γ h c η ο S r θ t θ p 2 3 8 3 8 I o oo 8 a 糖 D1萄及« T漿，血低降著顯可其或脈靜尾由 C 晨體早載天 / 4 T1 給或僅7 f4 照第對於血滴二集收後頭升於徹 C 用 5 者使約予， {投漿

中管鈉後化物 P 氟合 · 含化 V 至予tt ο b b A 投及 ο 小 4

a η A 法血飼離管分由心日離每〇物血合集化收當時rs 度濃糖萄0 量測相以比分由百〇化算變計糖值萄糖 0 萄漿« 血漿之血天均 4 * 1¥ 或之 7 I ff 4,_ 第載於予鼠給各僅將於對

t t θ η u D 以理驗處試別較個比與氏倩單痦 f 反 ϋι» 萄 8 ί 匍.1 漿5 血照對計化估變可著析顯分之方鼠變物之合 )b 1 /1 S A S S Μ c 降可其因劑糖血高抗為物合化明〇發景本糖示血顯之果鼠結病表尿下糖低 4 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

—I _1 §_1 ·ϋ ϋ ·ϋ ^ ^ tmf n ϋ ·ϋ ϋ an I 510900 A7 B7 五、發明說明（〇 ) 例劑量（mg/Kg) 從載體之葡萄糖變化％從載體之胰島素變化％ 29 100 -48.63 -89.59 29 25 -38.18 -80.50 29 10 -18.6 (a) -48.11 32 25 -15.68 (a) -48.35 33 25 -21.10(a) -39.3 35 25 -25.58 -2.98 (a) 40 100 -28.20 -90.80 42 25 -32.5 b 43 25 -45.2 b 44 25 -17.2 b 48 25 -20.1 b 49 10 -35.1 b 61 10 -32.8 (c) b Ciglitazone (參考檫準） 100 -43 -39 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a -在此_量無顯箸活性（p < 0 · 0 5 ) h -未測 c -在0小時測定經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基於標準藥理試驗法所得結果，本發明化合物顯示可於患耱尿病之鼠中抑制P T P酶活性及降低血《萄糖之量，因而可用以治療與抗胰島素症及高血糖症相關之代謝異常。特言之，本發明化合物可用以治療或抑制I I型糖尿病，及如I型糖尿病異常中調控葡萄糖之量。此處調控一詞意指維持《萄糖之量於一般臨床範圍。投予此化合物！之有效劑量可以約1毫克/公斤〜2 5 0毫克/公斤之單日劑量紿予，且可以單一劑量或2份以上次分劑景投予。投予此劑量可由可引導活化合物至患者血液之方法，含口投予，由植入，非腸胃投予（含靜脈， -7 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 腹腔及皮下注射），肛門，陰道及皮膚投予。依本刊載目的，經皮膚投予含所有由身體表面穿越如表皮及粘膜組織之身體内膜者此投予可將本發明化合物或其製藥容許鹽以洗液，乳液，泡沫，貼布，懸浮液，溶液，及栓_ (肛門及陰道）投予。本發明活性化合物之口投予處方可含任何習用口投予形式，含錠劑，膠囊，鼻吸入形式，小丸，變錠及口投予液體，懸浮液或溶液。_囊可含活性化合物混以惰性濾器及/或稀釋_如製藥容許澱粉（如玉米，馬鈐薯或木馨），糖，合成增甜劑，粉狀纖維素，如結晶纖維素及徹晶纖維素，粉，明膠，膠等。適當錠劑處方可依習用壓縮，溼製粒或乾製粒方式，使用製藥容許稀釋劑，結合劑，潤滑劑，崩散劑，懸浮液或穩定劑，含如下但不限於此，如硬脂酸鎂，硬脂酸，十二硫酸鈉，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯啶，明_，藻酸，阿拉伯_，黃顧，檸檬酸鈉，矽酸鹽複合物，碳酸鈣，甘胺酸9糊精，蔗糖，山梨糖醇，磷酸二鈣，硫酸鈣，乳糖，高嶺土，甘露糖醇，氯化鈉，滑石，乾澱粉及糖粉。此處口投予可使用標準遲緩或時放處方以變化活性化合物之吸收。栓劑處方可由習用物質，含可可奶油，含或不含蠛（以改變栓劑之熔點），及甘油。亦可使用水溶性栓_基質，如各種分子量之聚乙烯乙二醇。需知本發明化合物劑量，形式及投予方法可依疾病及待治療病人，及依醫生指示而定。宜投予小劑量之一以 -7 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 _B7_ 五、發明說明（坏）上化合物並増加劑量直達欲得結果。下列製法詳逑製備本發明代表化合物之方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例1 2 . 3 -二甲瞟盼將3 -甲基瞎吩羧醛（2 0克，0 . 1 5 9莫耳），阱水合物 (3 1毫升）及乙二醇（7 2毫升）加熱回流2 0分。冷郤至低於]0 G °C後，加入氫氧化鉀（2 2 . 9克，0 . 4 0 8莫耳）

，加熱至1 2 5 - 1 3 Q °C 1 . 5小時。冷卻至室溫後加至水。將水溶液以乙醚萃取，將乙醚層以5%HC1及食鹽水洗。乾燥（硫酸移除溶劑，將油以驟層析（戊烷為溶離劑）可得標題化合物之油（1 5 · 8 1克，8 9 Γ) : N M R (CDC13); δ 6.97 (d，1Η，J = 8 Ηζ)，6.77 (d，1Η，J = 8 Ηζ)，2·35 (s，3Η)，2.14 (s， 3H). 例2 4 , 5 -二甲瞟Ρ分- 2 -某-（茉某）-甲醇將正丁鋰（1 9。6毫升，4 9 . 1毫莫耳，2 , 5 N於己烷），於_ 7 8 °C及乾氮氣下滴加2 , 3 -二甲瞎吩（5 . 0克，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44 J毫莫耳）之THF ( 100毫升）攪拌溶液。回溫至 0 °C 3 0分後再冷卻至-7 8 °C。加入苯醛（5 . 0毫升，4 9 . 1 毫莫耳）。4 5分後5加入飽和氯化氨溶液s於水及乙醚中分層。將乙醚層以食鹽水洗後濃縮。將所得油碾製以乙_可得標題化合物之白色固體（7 . 7 7克，8 0 % )

:熔點 8 0 - 8 1 °C : N M R ( C D C 1 3 ) ; 5 7 . 4 5 ( d d d 5 J -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) =8, 1, 1 Hz，2H), 7·37 (ddd, J = 8, 8, 1 Ηζ, 2Π), 7·3 (ηι, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.93 (s, 1H, OH), 2.29 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS (El) (M+) 218 (45%, MI): Anal Calc-for C13H140S: C, 71.52, H, 6.46, N, 0.00. Found: C, 71.41, H, 6.42, N, 0.09. 例3 2 -亨某-4 . Γ)-二申盼將三氟乙酸（5 0毫升）於6 0分内滴加至含4， 5 -二甲瞎吩-2 -基-(苯基）-甲醇（7 · 7克，3 5 · 3毫莫耳），S朋氳化鈉（6 · 6 7克，1 7 7毫莫耳）及乙醚（6 0 0毫升）之〇 °C攪拌溶液。1 · 5小時後，加至1 (Π N a 0 Η ( 6 0 0毫升）並攪拌Q · 5小時。分層將乙醚層以1 0 % N a 0 Η，食鹽水洗並乾燥（硫酸鎂）。濃縮乙醚層可得標題化合物之油（6 . 7 3 克，9 U ) : NMR (CDC13); δ 7.33-7.19 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.27 (2, 3H)，2.06 (s，2H); MS (El) (M+) 202 (45%，MI)· 例4 (2 -节某- 4 · 5 -二甲嗦盼- 3 -某）-(4 -田氨茱甚）-申議將四氯化錫（4 6毫升，71 · 7 6毫莫耳），於1 〇分内，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7 8 °C及乾氮氣下滴加至含2 -苄基-4，5 -二甲11塞吩（6 · 6 克，3 2 · 6 2毫莫耳），對甲氧苯甲醯氯（5 · 9 0克，3 4 · 6 毫莫耳）及二氯甲烷ί 1 2 0毫升）之攪拌溶液。於-7 8 °C 下5小時後，於2小時内緩慢回溫至室溫。加至水中並以乙醚萃取。將乙醚層以飽和重硕酸鈉溶液及食鹽水洗〇移除溶劑，將油碾製以乙醚可得標題化合物之摻白色固體ί 9 · 6 2克，8 8 % ):熔點8 5 ~ 8 6 °C : -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7___ 五、發明說明（V ) NMR (CDC13); δ 7.80 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 7.92 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.88 (s，3H)，2·28 (s，3H), 1.90 (s，3H); MS (El): 336 (100%, MI); Anal. Gale, for C21H20O2S: C, 74.97, H, 5.99, N, 0.00. Found: C, 75.11, H, 6.02, N, 0.05. 满5 4-(2. 3-二串棻駢「2a 3-bU富盼- 4二基）-B酚將三溴化硼（20毫升，212毫莫耳）於-78°C及乾氮氣下滴加至含（2〜苄基-4， 5_二甲S室吩-3-基）~ (4 -甲氣苯基） -甲酮（9,40, 27J毫莫耳）之二氯甲烷（95毫升）之攪拌溶液。回溫至室溫後攪拌4小時。冷卻至0°C，中心加入水以中止反瞧，移除溶劑。加入更多水，濾集沈澱，水洗並以乙醚碾製可得標題化合物之淡紫色固體（8. 23克，97%) :熔點 1 6 5 - 1 G 8 °C : NMR (DMSO-d6); δ 9.62 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (m, 2k), 7.32 (ddd, J = 8 1 1 Hz 1H) 7 11 (d^ = 8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.61 (； 3H); MS (Eli： 304 (100%, MI).

例R 乙酸4 -（ 2 . 3 -二闲着駢f 2 . 3 - b 1 -瞎盼j-甚·）-荣酯將乙酐（0.68毫升，7.20毫莫耳）加至含4_(2，3-二甲養駢[2 , 3 - b〗-瞎粉-4 -基> ~觸（2 · 〇克，g · 5 7毫莫耳）之嗽晚（8 · (5毫升）攪拌冰水溶液。1 7小時後加至濾集沈澱，以5%HC1，水洗，並以乙醚碾製。真空乾燥可得標題化合物之白色固體（1· 99克，88%): 第點 1 4 ? - 1 5 0 °C : NMR (DMSO-d6); δ 8·49 (s，1H)，7.94 (d，J = 8 Hz， - 79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) " 一~ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 Α7 Β7 五、發明說明（7〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H), 7.46 (ddd, J = 8, 6, 2, 1H), 7.38 (ddd, J = 8, 1, 1 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 1 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.57 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (El): 346 (90%, MI), 304 (100%); Anal. Calc, for C22H1802S: C, 76.27, H, 5.34, N. 0.00. Found: C, 75.88, H. 5.04, N, 0.28. 例？ m a- ( - 2. 3-:二牢審駢「2 * 3-hi -m m -4-¾ )_ :―審Jl— 將溴（η e 3 2 fi毫升，6 ·】5毫莫耳）之二氯甲烷（9毫升於1 5分内及黑暗下，於-7 8 °C及乾氮氣下滴加至乙酸4 - ί 2， 3 _二甲萘駢[2，3 - b ]-瞎吩-4 -基）-苯酯 (1 · 8 7克，5 j 1毫莫耳）及氯化鐵（I I I) ( 5 Ο毫克， 0β 31毫莫耳）之二氯甲烷（47毫升）。10分後，加入稀釋亞硫酸氫銷溶液，於水及乙醚中分層。將乙醚層以食鹽水洗並濃縮可得標題化合物之白色固體（2 . 0 9克 ,91% ):熔點 1 9 0 - 1 9 1 : NMR (DMSO-d6); 8.20 (d， J = 8 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8, 7, 1, 1H), 7.49 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H)，1·55 (d，J = 1 Hz, 3H); MS (El): 1 溴同位素式樣；424 (95%, MI), 426 (100%); Anal. Calc, for C22H17Br02S: C, 62.12, H, 4.03, N, 0.00. Found: C, 62.46, H, 4.05, N, 0Ό9. 例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -（ 9 -湟-2 · 3 - ：ι： φ ^ SI Γ 2 . 3 - b 1 - g:拿 P分- 4 -甚）-附將氫氧化鉀溶液（6·0毫升，6.G毫莫耳）加至於室溫下攪拌之乙酸4 - ( 9 -溴-2 , 3 -二甲萘駢[2， 3 - b ]-瞎盼 - 4-基）-苯酯（0·48克，1·14毫莫耳）在THFC15毫升） /甲醇（丨0毫升）。1小時後，移除有機溶劑，加入水， ~80~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（79 ) 以1 0 % H C 1酸化，將所得固體以水洗並以乙醱碾製，真空乾燥可得標題化合物之白色固體（0.32克，73%) :熔點 165-: NMR(DMSO-d6);S9.68 (s，1Η)，8.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz； 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 1 Hz，3H), 1.59 (d, J = 1 Hz，3H); MS (El): 1 溴同位素式樣 382 (95%，MI)， 384 (100%); Anal. Calc, for C20H15BrOS: C, 62.67, H, 3.95, N, 0.00. Found: C, 62.40, H, 3.91, N, 0.09. 例9 ?· · 6 -二溴-4 二(9 -瘪-2 * 3 -二串縈 1¾「2 · 3 - h Ί -瞎盼- 4 - 某）-g# 將溴（（K34毫升，5·?4毫莫耳）之乙酸（5毫升），加至於室溫下攪拌4- ( 9-溴-2，3-二甲綦駢[2，3-b】-瞎吩-4-基酚（1.10克，2.87毫莫耳乙酸鉀（2.82克 ,28. 7莫耳）及乙酸（31毫升）溶液。K 5小時後，加入水（2GQ毫升）及少量硫鈉固體。過濾，將固體以水洗，以乙隱碾製，真空乾燥可得標題化合物之白色固體 (1 β 5 2 克，8 8 % ):熔點 172-174°C: NMR (DMSOd6); 11.95 (broad s，1Η), 10.20 (broad s, 1H), 8.19 (ddd, J = 8,1,1 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 7.59(s, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H), 2.44 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.64 (d, J = 1 Hz，3H);MS(+FAB):3 溴同位素式樣 538 (40%)，540 (100%), 542 (90%)， 544 (50%); Anal. Calc, for C22H13Br30S C2H402: C, 43.95, H, 2.85, N, 0.00. Found: C, 44.13, H, 2.66, N, 0.12. 例]0 g—馨一Jl—二A二—j一Lt·—S二—IL··里―董—MJ12_, 3 _b Ί ~ 瞟盼- 4 _ 基）_-¾ 酯於含4 - ( 2，3 -二甲萘駢[2 , 3 - b卜時粉-4 -基）© >81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----— II----------丨丨訂·--------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（p) (3 „ 0 0克，SK 8 β毫莫耳）及吡啶（4 β 0毫升，4 9 · 3毫莫耳5 5當量）之二氯甲烷（2 4毫升）冰水溶液滴加入甲磺醒氯（〗.14毫升，14.8毫莫耳，165當量）。於室溫下攪拌38小時後移除冰浴，結合以水（15D毫升），以 10%HC]酸化，並以乙醚萃取。結合萃取液並以食鹽水洗〇加入矽_並移除溶劑。將吸附物驟層析（45/55 石油醚/乙酸乙酯）可得標題化合物之白色固體 (3 0 · 2 克，8 0%) ： NMR (CDC13); δ 8.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.38-7.28 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.61 (s, 3H). 例1 1 牢碭酸-4 - ( 9 - - 2 > 3 -二串赛駢「2… 3 _ b Ί - 8宗- d -莘、於含甲磺酸-4 ~ ( 2， 3 _二甲萘駢[2， 3 - b卜瞎吩-4 -基） -苯酯（3 . 0 0克，7 · 8 4毫莫耳），四氫呋喃（3 1 · 5毫升）， 80%乙酸（16毫升）及濃硫酸（（K87毫升）中，於室温下加入碘Μ…5 9克，6 · 2 7毫莫耳，0 · 8當量）及碘酸（〇 · 4 1 4 克，2·35毫莫耳，0·9當量）。於室溫下攪拌12天。倒至稀釋亞硫酸氫銷溶液（ 2 0 0毫升），並以乙醚（ 2 x 2 0 0毫升）萃取。結合萃取液祓加入矽_。移除溶劑，將吸附驟層析（9 0 / 1 0石油醚/乙酸乙酯）。純化以Η P L C可得原料（3 0 · 5 % ) 及標題化合物之白色固體（0 · 8 3 5克，3 0 % ):熔點2 1 2 - 213°C; NMR (DMSO-d6); δ 8.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H, S03CH3), 2.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H); MS(EI): [M+] 508 (100%); Anal. calc, for C21H17I03S2, C, 49.61, H, 3.37, N, 0.00. Found: C, 49.44, H, 3.52, N, 0.03. _82_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > 1_0 A7 B7 五、發明說明（卜内及室溫下滴加入含溴（β · 1 1 4毫升，2 · 2 1毫莫耳）之冰醋_ (2.50毫升）。完全溶解後出現沈澱。欖拌2小時後 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，以稀釋亞硫酸氫鈉溶液中止反應，加至水（1 〇〇毫升）

中，以10%HC1酸化，並以乙醚萃取。將萃取液水洗，分層5輿矽_靜置過夜並移除溶劑。將趿附物驟層析（90 / 1 〇石油醚/乙酸乙酯），可得標題化合物之摻白色固髑 (0.391¾ , 58%) ： NMR (DMSO-d6); δ 10.25 (s, 1H, OH), 8.42 (d, J =8 Hz, 1H), 7.65 (s,^2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.247.19 (m, 3H), 7.15-7.00 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.62 (s, 3H). 例1 4 乙醱4 一（ 9 _湟· 2 -氛甲基_ 3 _甲基養駢丄2 i 3-bl -瞎盼-4二基丄二i.盟一

於含4 - (9-溴-2，3-二甲萘駢[2，3-b卜睹盼-4-基）-苯酯（4. 0 0克，9. 4毫莫耳）之無水二氯甲烷（41毫升）冰水溶液，於1 0分内滴加入亞磺醯氯（Q · 7 6毫升，1 0 · 3毫莫耳）。於冰浴下攪拌1小時後，以水（1㈣毫升）中止反應並以乙醚稀釋。過濾後分層。加入矽_至有機層後移除溶劑。將吸附物驟層析（9 0 / 1 0〜8 0 / 2 0石油醚/乙酸乙酯）可得標題化合物之白色固體（2 . 5 7克，5 9 % ) : NMR (DMSO-d6);S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.66 (s, 3H). m is 4 -《9 -淳-3~审某_2-嗎游木-4-某)_-甲奈撤__[_2_t—3_i_b丄-陵— 粉―:―4_ 二基—Jr_M_ - 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 _B7_ 五、發明說明（〇 ) 將含乙酸4 - ( 9 _溴-2 -氯甲基-3 -甲基萘駢[2， 3 - b卜嗦盼-4 ~基）-苯酯（1 . 2 0克，2 β 6 1毫莫耳）之無水N s N -二甲基甲醯胺U 2毫升）Λ，於室溫及乾氮氣下加入含磺酸鉀 (L 08克5 7 t 83毫莫耳，3當量）及嗎啉（0 · 6 8 3毫升，7 · 83 毫莫耳，3當量）。攪拌1 .? 5小時後加入另1當量嗎啉 (0 . 2 2 7毫升），而0 . 5小時後加入另2當量嗎啉（0 . 5毫升）。攪拌1小時，以水（1 2 5毫升）稀釋，將有機層以乙醚萃取（4 (11]毫升）。分層並加入矽膠至有機層。移除溶劑，將趿附物驟層析（7 4 / 2 5〜7 0 / 3 Q石油醚/乙酸乙酯）可得標題化合物之白色固體（1 · 〇〇克，82%):熔點2 5 0 - 251°C; NMR (DMSO-d6); δ 9.69 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (ddd,1 J= 8,7,1 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J=8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H), 1.65 (s, 3H); MS (El): [M+], 1 溴同位素式樣，467 (10%), 469 (10%); Anal· Calc for C24H22BrN02S: C， 61.53, H, 4.73, N, 2,99. Found: C, 61.53, H, 4.88, N, 3.01. 例16 4 -（ 9 -淳- 2 -二乙胺甲某- 3 -申某-寨駢F 2 > 3 - b Ί -瞟盼-4 - 某）-乙鹽將含4 - ( 9 -溴-2 -氯甲基-3 -甲基萘駢[2， 3 - b卜睹吩 - 4 -基）-乙酸鹽（1 β 2 7克，2 · 7 6毫莫耳）及磺酸钾（1 · 1 4 6 克，8 . 2 3毫莫耳，3當量）之無水Ν，Ν -二甲基甲醯胺（1 5 毫升），於室温及乾氮氣下加入二甲胺（（Κ 8 6毫升，8 β 2 9 毫莫耳）。攪拌3小時後再加入二甲胺（〇 . 5毫升，4 . 83 毫莫耳），於室溫下攪拌3小時後貯於-1 4 °C下過夜。於室溫下攪拌5小時後以水（1 Q0毫升）稀釋。將有機層以 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 ____ B7 五、發明說明（^ ) 乙《萃取。結合萃取液，加入矽膠並移除溶劑。將吸附 _驟層析（8 5 /〗5〜8 0 / 2 0石油醚/乙酸乙酯）可得標題化合物之黃色固體（〇 · 3 3 2 克，2 6 % ) : NMR (CHC13); δ 8.29 (d，J = 8

Hz，1H)，7.54-7.51 (m，2H)，7.36-7.30 (m，1H)，7·20 (d，J =8 Hz，2H)，6·96 (m， 2H), 3.90-3.65 (broads, 2H), 2.80-2.45 (broads, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.26-1.00 (broad s, 6H); MS (El): M+ WL 453 有一溴！，301 (58%)，302 (16%), 303 (7%), 382 (100%), 383 (54%), 384 (14%), 453 (30%), 455 (30%); MS [(+)ESI]: [M + H] = 496(65%)，1 溴同位素式樣；高解離 MS: Calc. Sample Mass: 496.09459 for Formula C25H31N303C1 [M + H], Measured Mass: 496.09407, Mass deviation: 0.52 mmu; Anal. Calc, for C24H24BrNOS: C, 63.43, H, 5.32, N, 3.08. Found: C, 62.33, H, 5.11, N, 2.75. 例17 4-Z-LJ二jj—- 2 '二乙胺申甚-3 -甲某-着駢「2 . 3 - h 1 -瞎盼-4 - 基)_____~ 8¾ 將含4 - ( 9 -溴-2 -二乙胺甲基-3 -甲基-黎駢[2，3 - b ] -睹吩-4 -基）-乙酸鹽（〇 · 6 7 6克，〗β 3 6毫莫耳）之四氫呋喃 (18毫升）及甲醇（12毫升），於室溫下滴加入Κ0Η溶液（1Ν ，1 · 毫升）。攪拌1小時後移除溶劑。結合以水（50毫升）並酸化以1 (U H C 1。將有機不純物以乙醚萃取而殘留白色固體於二層中^過濾粘狀固體，碾製以乙酸並濃縮。將標題化合物1之鹽溶於四氫呋喃及甲醇，並結合以飽和重磺酸鈉。攪拌2 Q分後，以水稀釋後再攪拌1 0分。將有機層以乙醚萃取。將乙醚層以食鹽水洗，濃縮可得標題化合犓之黃色固體（〇 · 4 9 克，7 9 % ) Μ E. ( D M S 0 - d 6 ; 9 · 6 9 ( s， 1H, OH), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.14 (d, J =8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.58-2.50 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.01 (t, J=7 Hz, 6H). -8 G - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 __B7_ 五、發明說明（K ) 例1 8 2 · P> - 二漳-4 -（ 9 -淳-2 '二乙胺某-3 -申某-縈酣「2 · 3 - b 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二!!室」分_—二_4二―基」_____-齡將含4 - ( 9 -溴-2 -二乙胺甲基-3 -甲基-萘駢[2 , 3 - b卜 »#盼-4 -基）-酚（Q · 4 6 2克，】· 0 7毫莫耳），9 /】.冰醋酸 /水（1 〇毫升）溶液加至含溴（0 · 1 1 5毫升，2 . 2 4毫莫耳 ,2 · 2當鼍）之9 / 1冰醋酸/水（4毫升）溶液。攪拌1 · 5 小時後以稀釋亞硫酸氫鈉溶液中止反應，再以水稀釋後以乙醚萃取。將不溶固體倒至三角瓶，於乙醚中攪拌過夜。移除乙醱，將固體（（K 1 6 2克，0 · 2 6 5毫莫耳）溶於四氫呋喃（1 〇〇毫升），滴加入1 N n a 0 Η ( 0 · 2 6 5毫升， 0 „265毫莫耳）。攪拌20分後移除溶劑，攪拌以水（100 毫升）。倒除水，將殘漬攪拌以石油醚過夜。移除溶劑。將殘渣溶於四氫呋喃/乙醚，加入矽膠。移除溶將趿附物驟層析（75/25石油醚/乙酸乙酯），可得標題化合敉之白色固體（0 · U 3克，1 7 % ) : ( D M S 0 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d6); δ 10.3-10.1 (broad s, 1H, OH), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.60 (s，2H)，7·50-7·48 (m，2H)，3.76 (s，2H)，3.28-2.60 (m，4H)，1.02 (t，J = 7 Hz, 6H); MS +FAB: M+ @ M/Z 609/611/613/615 3 bromine pattern 536 (22%)，538 (68%)， 540 (80%), 541 (52%), 611 (22%), 613 (22%); Anal. Calc, for C24H22Br3NOS: C, 47.08, H, 3.62, N, 2.29. Found: C, 47.21, H, 3.69, N, 2.21. m is 2 ,______6 -—一淳- 4 ~ ( 9 -淳- 3 -甲某_ 2 -碟縣- 4 -某申备 F 2 ·> 3 - b Ί - 8 拿盼- 4 -某）-齡將含4-(9-溴-3-甲基-2-嗎啉~4-基甲萘駢[2，3_b]-

H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） >10900 A7 〜_____B7___ 五、發明說明（舄） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吩-4 -基）-酚（0 · 8 5 4克，1 · 8 2毫莫耳）之9 /】.乙酸/水 (1 7毫升：）溶液加入含溴（0 · 2 E) 7毫升，4 . 0 1毫莫耳）之 9 / 1乙酸/水（1毫升）溶液。攪拌3小時後以水稀釋 (2 (HI毫升），以乙醚萃取數次。集合萃取液，濃縮 _追加以苯可得標題化合物之黃色固體（1 · 1 8克）：熔點 2 3 7 - 2 4 0 °C : N M R (吡啶-d 5 ) ; (5 8 · 4 3 ( d d，J = 8 · 1 Η z ) 1Η)，7·81 (s，2Η)，7·71 (d，J = 8 Ηζ，1Η)，7·62 (m，1Η)，7·50 (m，1Η)，6.20 - 5·30 (broad s，1H), 3.78 (t，J = 5 Hz，4H)，3.70 (s，2H)，2.55 (t，J=4 Hz，4H)，1·78 (s, 3H); MS (El): [M+]，3 溴同位素式樣，622 (8%). 624 (18%). 626(1 叫). 628(8%); Anal· Calc, for C24H20Br3NO2S:C，46.03, H，3.22, N，2·24· Found: C, 45.07, H, 3.31, N, 2.05. 例20 iji—UL二漠—- 2」——3:二甲基-養駢 F 2 . 3 - b 1 -睹盼-4 -某）- 2 - 磁1 將乙醇（4 0毫升）加至含4 - ( 9 -溴_ 2，3 _二甲基-萘駢 [2, 3-b]-B寒吩-4-基）-0¾ (1·98克，5.17毫莫耳）及硝酸鐵七水合物（2 ·() 9克，5 . 1 7毫莫耳），將所得暗籃色瀋液於4 5 °C油浴中加熱1 4小時。加入稀釋H C1並以乙醚萃取。加入矽_至乙醚層並移除溶劑。將吸附物驟層析（9 5 / 5石油_/乙酸乙酯）可得標題化合物之橘色固體（1 . 6 3克，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 4 1):熔點 1 8 3 - 1 8 5 °C : NMR (DMS0-d6); δ 11.31 (s，1Η)，8.21 (d，J = 8 Hz，1H)，7.85 (d，J = 2 Hz，1 Η)，7·66 (ddd，J = 8, 6, 1 Hz，1H)，7.54 (dd，J = 8, 2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7, 1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 1 Hz，3H), 1.61 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (El): 1 溴同位素式樣 i 427 (95%, MI), 429 (100%); Anal. Calc, for C20H14BrNO3S: C, 56.09, H, 3.29, N, 3.27. Found: C, 55.55, H, 3.15, N, 3.23. -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 例2 1 ， ^追-在-（Q -漳- 2 · 3 -二田甚-苯_ Γ 2 · 3 - bl-睹盼- 4 -基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -R -磁齡將含溴（ο β 〇 4 0毫升，0 · 7 5 6毫莫耳）之乙酸（〇 · 5毫升）滴加至含4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-葉駢[2 , 3 - b卜睹盼-4 -基）-2 -硝齡（0 · 2 0克，0 · 4 6 7毫莫耳），乙酸郵 (0.2 2 8克，2.3 3 5毫莫耳）之乙酸（4-乙酸鉀。10分後，加入水並以乙醚萃取。加入矽_至乙醚層並移除溶劑。將趿附物驟層析（9 5 / 5〜8 4 / 1 5 )可得標題化合物之黃色固體（0 · 1 4 1 克，6 0 % ):熔點 1 2 9 - 1 3 0 °C : N M R ( D M S 0 - d 6 ) ; <ϊ 11.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (quintuplet, J =4 Hz, 1H)，7·51 (d，J = 4 Hz, 2H), 2·45 (s, 3H)，1.65 (s，3H); MS (El): 2 溴同位素式樣 505 (40%), 507 (100%), 509 (50%); Anal. Calc, for C20H13Br2NO3S: C, 47.36, H, 2.58, N, 2.76. Found: C, 47.18, H, 2.55, N, 2.63. 例22 ?· -胺某- 4 -（ 9 -溴- 2 . 3 -二申某-馨駢「2 , 3 - h 1 - Ilf 盼- 4 - 某）-酚仿T e t · L e 11 · 1 9 9 0， 1 1 8卜Π 8 2之方法，將蒙脫土 K 1 0 ( 4 2 5毫克）加至含4- ( 9-溴-2，3-二甲基-萦駢 [2，3 - b卜瞎盼-4 -基-2 -硝酚（0 · 6 Q 8克，1 · 4 2毫莫耳）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,無水肼（0 · 2 7 6 # 1，8 · 9 5毫莫耳）及乙醇（4 · 2毫升） ,加熱至8 5 °C 3 0分。冷卻至室溫·>加入水並以乙醜萃取〇乾燥乙醚並濃縮可得標題化合物之白色固體（0 · 5 7 6克 ,10 0%):熔點 1?3- 175°C : NMR(DMSO-d6);59.26 (s，1H), -89-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 五、發明說明（以） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.14 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 2 Η), 7.42 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 4.67 (broad s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1·69 (s，3H); MS (+FAB): 1 溴同位素式樣 398 (30%， M+H), 400 (30%, M+H); Anal. Calc, for C20H16BrNOS: C, 60.31, H, 4.05, N, 3.52; Found: C, 61.36, H, 4.08, N, 3.25. 例23 2 -拜安某-6 - $阜-4 - ( Q - - 2 · 3 -二甲基-赛駢「2 · 3 - h Ί - B靠盼-4 -某) -齡仿 T e t …I」e 11 · 1 9 9 G，1 1 8 1 - 1 1 8 2 之方法，將蒙脫土 K 1 0 ( 1 · 4 克）加至含2 -溴-4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b ] - 1Φ 盼-4-基）-2-硝酚（1.2克，2.37毫莫耳），無水阱（1毫升）及乙醇（7 J毫升），加熱至8 5 °C 6 0分。冷卻至室溫並濃縮 ^驟層析二次（第一次溶離以乙醚，第二次溶離以4 : 1石油醚/乙酸乙酯）可得標題化合物之白色固體（0 .? 4 1克， 66%): NMR (DMSO-d6); δ 8.16 (ddd, J = 8, 1, 1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2 H), 7.47 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.43 (d, J =1 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (El): 2 溴同位素式樣 475 (50%, M+H), 477 (100%, M+H), 479 (50%, M+H); Anal. Calc, for C20H15Br2NOS: C, 50.34, H, 3.17, N, 2.94. Found: C, 51.35, H, 3.35, N, 2.72. 例24 F 海- 4 - ( 9 -漳 - 2 · 3 -二 g 甚-赛駢「2 * 3 - b 卜蹿 B分-4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製某）-2 -勰茱氳某1 _乙酴將溴乙酸甲酯（0.15毫升，1.58毫莫耳）加至含磺酸鉀（0.228克，1.61毫莫耳），2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘駢[2，3-b]-瞎吩-4-基）-2-硝齡（0.40克， 0 . 7 8 9毫莫耳）之DMF ( 2 · 8毫升）。15小時後，將反應 -9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 五、發明說明（朽）液加至水妝以乙_萃取。加入矽顧至乙醚層並移除溶劑。將吸附物驟層析（9 : 1石油醚/乙酸乙酯）可得標題化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物之黃色固體（0 · 3 0 5克，6 7 % )。將固體（G · Q 5 0克， 0.0 8 6毫莫耳）溶於l:iTHF:甲醇（2毫升），處理以KOH溶液 (1 J N，0 · 3 0毫升，〇 · 3 〇毫莫耳）。2 5分後，以水稀釋，酸化以10%HC1並以乙_萃取。將乙醚層乾燥（硫酸鈉），濃縮並由石油_/乙_再結晶可得標題化合物之白色固體 (0 , 0 2 5 克，5 11):熔點 2 2 8 - 2 2 9 °C : NMR (DMSO-d6); δ 8·23 (d，J = 9

Hz，1H)，8.14 (d，J = 2 Hz，1H), 8·04 (d，J = 2 Hz，1Η)，7.69 (ddd，J = 8, 7, 1， 1H)，7.54 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H)，7.48 (d，J = 8 Hz，1H)，4.87 (d，J == 6 Hz，1H)， 4.82 (d，J = 6 Hz, 1H)，2.46 (s，3H)，1.62 (s，3H); MS (+FAB): 2 溴同位素式樣 563 (40%)，565 (100%)，567 (50%); Anal. Calc, for C22H15Br2N05S: C， 46.75, H，2.68, N, 2.48· Found: C，45.18, H，2.66, N，2.38. 例25 m.二·2二~ 茱丙葡 _ 酯將市售可得（S)~2 -經基-3-苯丙酸（5.Q克，30.1毫莫耳）及對甲苯磺酸水合犓（1克）之甲醇（丨2 5毫升），使用3 A分子篩回流除去水1 7小時。濃縮後溶於乙醚。將乙醚溶液以飽和電碩酸鈉溶液及食鹽水洗，濃縮可得標題化合物之白色固體 (5 ‘ 3 2 克，9 8 % ) : NMR (CDC13); δ 7.36-7.20 (m，5H)，4.47 (ddd，J = 5, 6, 7 Hz，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 5, 14 Hz, 1H), 2.97 ( dd, J = 7, 14 Hz), 2.69 (d, J = 6Hz, 1H). m 2 6 (i)_ - 2 -「4 -磘苄醣甚Ί - 4 -茱丁乙酯於泳浴下將市售可得U )胃2 -羥基-4 _苯丁酸乙酯（1 · 8 6 ~ 9 1 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7

五、發明說明（9M 毫升，9 . 6 0毫莫耳），對硝苄酸（6 · 4 2克，3 8 · 4毫莫耳， 4當量）及三苯瞵（1G· 07克，38 .4毫莫耳，4當量）之無水四氫呋喃（Η 0毫升），於4 0分期間並保持内部溫度 4〜5 °C下滴加入偶氮二羧酸二乙酯（6 · 0 5毫升，3 8 · 4毫莫耳，4當量）。於4〜5 °C下攪拌1小時後移除冰浴，靜置於室溫下5天。移除溶劑後溶於乙醚及乙酸乙酯（6 0 0 毫升）。加入矽_ (20 0毫升）後移除溶劑。將吸附物驟層析（8 0 / 2 ti〜7 0 / 3 0石油醚/乙酸乙酯）可得標題化合物之黃色油（4 · 0 3 克）：NMR (CDC13); δ 8·30 (d，J = 9Hz，2H), 8.18 (d，J = 9Hz, 2H), 7·38 - 7.18(m，5H), 5·28 (t, J = 2Hz, 1H)· 4·23(η, J = 7Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7H, 3H); MS [ (+) FAB]: [M +H] m/z = 358. 例27 (S ) -镡某-4 -茱丁酴乙酯將氰酸鉀（〇 · 1 7 6克，2 · 7 D毫莫耳）之絶對酒精（4 3 毫升），於3 0分期間滴加入含（S ) - 2 - [ 4 -硝苄醯基] -4 -苯丁酸甲酯（3 · 8 6克，1 0 · 8毫莫耳）之絶對酒精 (3 8毫升）^攪拌2 · 25小時後移除溶劑，以水稀釋並以稀H C I酸化。以乙醚萃取。結合萃取液，加入矽膠 (6 0毫升）移除溶劑。將吸附物驟層析（9 ·· 1〜8 / 2石油醚/乙酸乙酯），溶劑追加以苯可得標題化合物之黃色油 < 1 . 6 7 克，7 4 % ) : NMR (CDC13); δ 7·38 - 7.16 (m，5Η)， 4·30 - 4.10(m，3H)，2·9 - 2.6 (m，3H，)，2.2 - 1.9(m，2H)，1.15(t，4Hz，3H); [a]25D +178.23 at 10.98mg/mL CHC13. -9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 1 ) 丄-幻心:2 L2·. · ·['二漳-4 - ( 9 -溴-2 · 3 -二 g 某-% 駢「2 * 3-bl 二gliiL二4 -基）-茱氳甚1 - 3 -茱某丙酴酯將偶氮二羧酸二乙酯（Ο β 2 6 2毫升，1 · 6 7毫莫耳），於室溫下滴加至含2，6 -二溴-4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-赛駢[2，3-b卜瞎盼-4-基）-酚（0·6ϋ克，1·11毫莫耳）及（S ) - 2 -羥基- 3 _苯丙酸甲酯（0 · 3克，1 · 6 7毫莫耳），三苯瞵U) · 4 3 7克，1 · 6 7毫莫耳）及苯（5毫升）之攬容液，於8 (! °C油浴下加熱G小時。冷卻至室溫，以乙 ®稀釋並加入矽膠（3 0毫升）。濃縮並將趿附物驟層析 (9 5 : 5石油醚/乙酸乙酯）可得標題化合物之白色固體 (〇 7 6 克，9 7 % ):熔點 1 7 4 - 1 7 5 °C : N M R ( D M S 0 - d 6 ) ; ί 8.21 (ddd, J = 8,1,1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2 Hz, 1H),7.67 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 5.11 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, 13, 6 Hz, 1H), 3.40 (dd, 13, 7 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (+FAB)·· 3 溴同位素式樣 700(20%)，702 (70%)，704 (75%), 706 (25%); Anal· Calc· for C30H23Br3O3S: C, 51.23, H，3·30, N，0·00· Found: C，51.52, Η， 3.36, N, 0.12. m 2 8 (—[)-2- Γ2 , 6 '二遼-4 -（ 9 -淳、2 · 3 二甲某-養駢「2 · 3 - b Ί -瞎盼-4 -某）-茉鐘：甚]-3 -茱丙醵將K0H溶液（1·0Ν，2.0毫升，2.0毫莫耳）加至含（R) -2 [ 2 9 6 -二溴-4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2 , 3 - b ] -瞎吩-4 -基）-苯氧基]-3 -苯基丙酸甲酯（0 · 6 9 9克， -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7_ 五、發明說明（9>) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.99毫莫耳）之THF(12毫升）/甲醇（7毫升）。3小時後濃縮，以水稀釋並酸化以10%HC1。過濾，水洗並以石油_碾製，真空乾燥可得標題化合物之白色固體 (0 · 6 4 5 克，9 4 % ) : [a]D25=+14.29。（8·75 mg/mL CHC13); NMR (DMSO-d6); δ 8.19 (d，J = 8 Hz, 1H)，7.66 (ddd，J = 8, 7, 1 Hz, 1H)，7.61 (s， 2H), 7.52 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8Hz, 1H), 738-7.20 (m, 5H), 5.27 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.37 (dd, 14, 6 Hz, 1H), 3.28 (dd, 14, 7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1·59 (s，3H); MS (+FAB): 3 溴同位素式樣 686 (20%)，688 (75%)，690 (75%), 692 (25%); Anal. Calc, for C29H21Br303S: C, 50,53, H, 3.07, N, 0.00. Found: C, 50.04, H, 3.11, N, 0.05. 例3 0 (R) - 2「2 · ft -二？馨一4 一（ 9 - $意一2 · 3 -二 g 某一着駢「2 · 3 ~ b 1 -蹿盼-4 -某）-茱氤甚1 -丙麟將 2 3 6 -二溴-4 - ( 9 -漠-2，3 -二甲基-綦駢[2， 3 - b ]- 瞎吩-4 -基）-酚（0 · 3 0克，0 · 5 5 4毫莫耳），市售可得 (S - ( - ) ~乳酸甲酯（0 8 0 7 9毫升，0 · 8 3 1毫莫耳）及三苯_ ( 0 · 2 1 8克，0 · 8 3 1毫莫耳）之無水苯（5毫升），經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫及於1 G分期間，於乾氮氣下滴加入偶氮二羧酸二乙_( Π · 1 3 1毫升，0 . 8 3 1毫莫耳）。加熱回流4小時再於室溫下攪拌2 4小時。以乙醚稀釋並結合以矽_。移除溶雨後將吸附物驟層析（？5/25石油醚/二氯甲烷）可得白色固體（0 · 2 8 3克，8 1 % )。將含此固體（0 · 2 6克，0 · 4 1 5 毫莫耳）之四氫呋喃（9毫升）及甲醇（3毫升）於室溫滴规入Κ0Η溶液（IN，（Κ 4 9 8毫升，0·4 9 8毫莫耳）。攪拌1.5 小時後移除溶劑。結合以水並酸化以10%HC1。加入乙醚， _ 9 4 _ I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公釐） _ 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_ _ 五、發明說明（％) 攪拌1 〇分並充份混合後分層。將有機層以食鹽水洗，濃縮，並追加以石油醚可得標題化合物之白色固體（〇 . 2 5 7克， 9 9%):熔點 2 2 4 - 2 2 5 °C : NMR (DMSO-d6); δ 13.09-13.06 (broad s, 1H， COOH), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m，2H)，5.02 (q, J= 7 Hz, 1H)，2.44 (s, 3H)，1.62 (s，3H,)，1.56 (d, J = 6 Hz, 311);1^(+?仙):[14+]，3漠同位素式樣，609.7 (30%)，611.8(75%)，613.8 (100%), 615.7 (35%);高解離 MS [(FAB)+ve] Calc Sample mass for C23H17Br303S: 609.84485, measured mass 609.85789, mass deviation 13.04 mmu. Anal. Calc, for C23H17Br303S: C, 45.05, H, 2.79, N, 0.00. Found: C, 44.30, H, 2.69, N, 0.38. 例31 X. Sl„ ^2__[ 2 , 6'二溴-4- (9 -淳-2· 3 -二申某-赛駢 Γ2. - hi -g索盼-4 -某）-茱氩某1 - 4 -荣丁酴仿例3 0之方法，由2，6 -二溴-4 - ( 9 -溴-2， 3 -二甲基- 萘駢[2，3-b卜噠盼-4-基卜酚（例9)及市售可得（R卜2-羥基- 4 -苯丁酸乙酯可製得白色固體：熔點1 7 6 - 1 7 7°C : [ a ] 25/D = +7.58° (10.692 mg/mL, CHC13); NMR (DMSO-d6); δ 13.0 (broad s, 1H, COOH)，8.21 (ddd，J = 8, 7，1 Hz, 1H)，7·73 (s，2H)，7.67 (ddd，J = 8, 7, 1 Hz， 1H)，7·52 (ddd, J = 8, 7，1 Hz, 1H), 7.46 (m，1H)，7.32-7.28 (m，2H), 7.24-7.18 (m,3H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (m,2H), 1.61 (s, 3H); MS (+FAB): [M+], 3 溴同位素式樣，700 (30%)， 702(100%), 704 (75%), 706 706(40%); Anal. Calc, for C30H23Br3O3S: C, 51.23, H3.30, N 0.00. Found: C, 51.15, H, 3.13, N, 0.00. 例32 —(E_) 2「^， 6 -二淳-4 - ( 9 - ?赛- 2 . 3 -—--密~~基,衆__Bf __L2_*—3—: b 1, -H窜盼-4 -某）-茱舊，某1 - 4 -茱丁酴仿例3 0之方法，由2，6 _二溴-4 - ( 9 -溴-2， 3 -二甲基- 萘駢[2，3 - b卜瞎盼-4 -基）-酚（例9 )及（S ) - 2 -羥基-4 -苯丁 - 95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（94 ) 酸乙酯（洌27)可製得白色固體：[a]25/D = -12.187° (9.929 mg/mL, CHC13); NMR (DMSO-d6); δ 13·24 (s，1H)，8.21 (d，J = 8 Hz, 1H), 7·73 (s, 2Η), 7.67 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.32-7.28 (mt 2H), 7.24-7.20 (m, 3H) 5.02 (d, J = 6Hz, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.61 (s, 3H); MS (+FAB): [M+], 3 溴同位素式樣 700 (30%), 702 (100%), 704 (90%), 706 (55%); Anal. Calc, for C30H23Br3O3S: C, 51.23, H, 3.30, N, 0.00. Found: C, 51.33. H, 3.33, N, 0.29. 例33 —LJLI—J—二二溴-4-(2, 二田某- 9-¾ 礒鶸某-赛駢「2 * 3 - b H家盼-4 -某）-荣氛某1 - 3 -茉丙躜仿例3 0之方法，由2， 6 -二溴-4 - ( 2 , 3 -二甲基-9 -苯磺醯基-萘駢[2，3 - b卜瞎吩-4 -基）-酚（例1 3 )及（S ) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（例25)可製得白色固體：opt . rot. [a]25/D = +22.84° (10.068 mg/mL, CHC13); NMR (DMSO-d6); δ 13.13 (broad s, 1H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2 Hz, 2H), 7.58 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37-7.19 (m, 7H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.22 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS (El): [M+], 2 溴同位素式樣，716 (10%), 718 (20%), 720 (10%); Anal. Calc, for C35H26Br203S2: C, 58.50, H, 3.65, N, 0.00. Found: C, 58.77, H, 3.94, N, 0.16. 例34 __~ 2「2 * 6 -二淳-4 -（ 2 *__3~二甲基苯磋酿基-赛酣「2 , 3 - h Ί -嗦盼-4 -某）-茱氫基1 -丙酴仿例3 0之方法，由2，G -二溴-4 - ( 2 , 3 -二甲基-9 -苯磺醯基-萘駢[2 5 3 - b卜Bt盼-4 -基）-酚（例1 3 )及市售可得（S )

-(-)-乳酸甲酯可製得白色固體：熔點2 3 7 - 2 3 9 °C : [ a ] 2 5 / D -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51〇9〇〇 A7 〜_____B7 五、發明說明（K ) =-1.99° (10.051 mg / mLt CHC13); NMR (DMSO-d6); δ 13.2 (broad s, 1H, COOH), 8.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.03 (quartet, J =7 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)，1.57 (d，J = 8 Hz, 3H); MS (El)·· [M+]，2 溴同位素式樣，640 (47%), 642 (100%), 644 (56%); Anal. calc, for C29H22Br203S2: C, 54.22, H, 3.45, N, 0.00. Found: C, 53.64, H, 3.33, N, 0.05. 例3 5 __________6 - 二 'M - 4 - ( 9 -淳 - 3 -甲基 - 2 - Q馬财-4 -甚申某-棠 ft—「2 * 3 - h 1-膝盼-4 -某）-茱氫某Ί - 3 -茱丙酴仿例3 0之方法，由2 , G -二溴-4 - ( 9 -溴-3 -甲基-2 -嗎 _木~ 4 ~基甲萘駢[2，3 - b ]-瞎吩〜4 -基）-鼢（例1 9 )及市售可得（S )-(-)-乳酸甲酯可製得黃色固體：〇pt.rot. [a] = -^26.512° ( Ifi . i 8 4 ra g / i L , D M S 0 ) ; N M R. (itfc - d 5 ) ; 8 . 4 1 (cl, J - 9 H z , 1 H } , 7 . 8 4 ( d d ? J = 3 . 1 Hz), ? * 7 0 ( d , J = 7 H z , 2 H )，7 e 4 3 - 7 ; 3 2 (爾，6 H ) 5 5 e 8 9 ( t.，J : 7 H z，1 H )，3 · 8 8 ( d q， 2 H ) , 3 . 7 7 ( t，J = 7 H z , 4 H )，3 · β 6 ( s , 2 H )，2 · 5 3 ( s，4 H )， 1 · 7 0 ( s，3 H ) ; M S ( + F A B ) : [ ( M + H ) + ]，3 溴同位素式樣， ? 7 2 ( 2 Q % )，7 7 4 ( 3 5 % ) , 7 7 6 ( 4 5 % ) ; H R M S，計算值： 7 7 1 · 9 3 6 7 4 C 3 3 Η 2 9 N 0 4 S B r 3 a s [ Μ + Η ];測定值：7 7 . 9 3 9 5 4 ，mass deviation 2 . 8 0 ro m u . anal . Calc, for C3 3H28Br3N04S: C, 5K18,H? 3 .649 N, 1.81.Found: C , 5 1 . 5 7，H，3 . 8 6，N，1 · 7 3 · 例36 2 - l~ 2- 二漳-4 - ( 9 -溴-3 -甲某-2 -礤咻-4 Ίφ 某一赛疆一―L.2__i__3: b 1 ~ 瞎盼- 4 -基)_-荣氣基"I -丙酸 -9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂 --------線 41^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7____ 五、發明說明（％ ) 仿例3 0之方法，由2 , 6 -二溴-4 - ( 9 -溴-3 -甲基-2 -嗎啉-4 -基甲桊駢[2，3 - b卜瞎吩-4 -基）-酚（例1 9 )及（S卜2 -羥基-3 -苯丙酸甲酯（例2 5 )可製得黃色固體：[a ] 2 5 / D =+13.84° (10.043mg/mL，DMSO);NMR(Bft 啶-d5):3 8.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 5.61 (q, J = 4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.70-3.63 (m, 3H), 2.56 (s, 4H)t 1.97 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.71 (s，3H); MS (+FAB): [(M+H)+]，3 溴同位素式樣，696 (35%)，698 (100%)， 700 (80%), 702 (40%); Anal. Calc, for C27H24Br3N04S*HCl: C, 44.14, H, 3.43, N, 1.91. Found: C, 44.94, H, 3.85, N, 1.83. 例37 (R) - 2 - f 2 · 6 -二》皇- 4 - ( 9 -溴-2 -二乙胺申某-3 -甲甚- 寮餅「2, 3 - bl -瞎盼-4-基）-篆氣基卜3~*荣丙酸仿例3 0之方法，由2，6 -二溴-4 - ( 9 -溴-2 -二乙胺甲基-3 -甲基-萘駢[2，3 _ b卜瞎吩-4 -基）-酚（例1 8 )及（S )

- 2 -羥基-3 -苯丙酸甲酯（例2 5 )可製得白色固體：N M R (D M S 0 - d 6 ) : 0' 1 3 . 3 ( b r o a d b a η d , 1 Η ) , 8 . 2 0 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) 7.70(s, 2Η), 7·66 (ddd，J = 8, 7, 1 Ηζ，1Η)，7.51(ddd，J = 8, 7, 1 Hz, 1Η)，7·40 · 7.25(m, 6Η), 5.21(t, J = 7 Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.32(dd, J = 4, 3 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7 Hz, 4H), 1.63(s, 3H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 6H) MS [(+)FAB]: [M + H]+ @ m/z 7 5 8，3 溴同位素式樣，7 5 8 ( 2 5 % )，7 6 0 ( 8 0 % )，7 6 2 ( 7 5 % ) ，7 6 4 ( 3 5 %) , 6 8 9 ( 1 0 0 %) ; Anal HPLC，Primesphere 5C~ 1 8柱，6 2 %乙晴1 5分顯示9 7 · 8 %純度；高解離M A ( F A B ) + ve:計算值：759.9556 for C33H31N03Br3 as [M+H]， t_l!定值.7 5 9 . 9 7 3 7 0 mass deviation: 18. 17 nnn . 例38 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（W ) ，可製得標題化合_之黃色固體（1.7克，2?%):^{^(1)^!30- d6): δ 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (s，2H), 3.32 (m，1H)，2.39 (s，3H)，1.59 (s，3H)，1·19 (d，6H). 驟2 乙酴2 -里而甚- 4- - ( …：^二牢某-棻駢Γ 2、3 - b 1 -瞟盼- 4 - ― 基丄二ill一_ 仿例49步驟3之方法，由2 -異丙基-4- (2，3 -二甲基- 蕃驗[2，3 - h ]-瞎盼~ 4 -基）-® ( Π · 5克，1 · 4毫吴耳），乙酔 (0」7毫升，1 . 8毫莫耳），及吡啶（3 · 5毫升）可製得標題化

合物之白色固體（0.48 克，8G%): NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (s，1H)，8J 7.96 (d, 1H), 7.48-7.31 (m, 4H), 7.20 (s, 2H), 3.10 (septet, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.16 (d, 6H). 步驟3 乙酸2 -異丙某- 4 -（ 9 -淳-2 二二―里„基二蓋_盤_ J 2」3 - b 1 - 蹲盼- 4 -某}-篆？彷例49步驟4之方法，由乙酸2-異丙基-4- (2, 3-二甲基-萘駢[2，3-b] - H寒盼-4-基）-苯酯（0.38克，0.37 毫莫耳），氯化鐵（8毫克，Q.51毫莫耳），溴（〇β055 毫升9 1 β 1毫莫耳），及二氯甲烷（5毫升）可製得標題化合物之白色固體（0 . 4 0克，8 8 % ) : ( D M S 0 - d 6 ) : <5 8 β 2 0 (d , 1 Η ) , 7 . 6 7 - 7 . 6 2 (1 , 1 Η ) , 7 . 5 2 - 7 . 4 3 (1 , 2 Η } , 7 . 3 4 ( d , 1 Η ) ? 7 . 2 2 (ι 5 2 Η ) , 3 e 0 9 ( s e ρ t e t , 1 Η ) , 2 . 4 3 ( s 5 3 Η } ? 2 . 3 7 ( s , 3 Η )

5 4 ( s , 3 Η ) J · 1 6 和 1. β 1 5 (二雙線，6 Η ,旋轉異構物）；μ S U ΐ ) : [ Μ + ]，1 溴同位素式樣，4 6 G / 4 6 8 , Α τι a 1 . C a 1 c . - 1 ο ο - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' · ' -- -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7_ 五、發明說明（W )

I for C25H23Br02S : C, G 4, 2 4 , H?[9G, N.O.OQ.found: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C , fi 3 . 8 4 , ΪΙ , 4 „ 9 0 , N , 0 . 0 G 〇步驟4 2 -異丙某- 4 -（ 9 -淳- 2 · 3 -二 _ 某-養「2 * 3 - b 1 -陳盼 - 4-某）-· 仿例4 9步驟5之方法，由乙酸2 -異丙基-4 - ( 9 -溴~ 2， 3 -二甲基-萘_ [ 2， 3 _ b ] ~瞎盼-4 _基）-苯酷（0 · 3 9克，〇.83毫莫耳），！[{)則容液（1»0毫升之]^溶液，1.0毫莫耳四氫呋喃（1 4毫升），及甲醇（8 · 5毫升）可製得標題化合物之乳色固體（Q · 3 5 克，9 9 % ) : ( D M S 0 - d 6 ) : 3 9 · 5 6 (s， 1H), 8.17 (d, 1H), 7.64-7.60 (ddd, 1H), 7.53-7.52 (d, 1H), 7.46-7.42 (ddd, 1H), 7Ό3 (d,lH), 6.97-6.91 (m, 2H), 3.31-3.28 (m,lH), 2.42 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.16 (d, 6H); MS(EI): [M+]，1 溴同位素式樣，424/426; Anal· Calc, for C23H21BrOS: C, 64.94, H, 4.98, N, 0.00. Found: C, 64.11, H, 4.99, N, 0.03. 步驟5 2 -溴-4 - ( 9 -湟- 2 , 3 -二 _ 某-棻酣「2 * 3 ~ h 1 - I?索盼- 4 -某）二 6 二_M_.•西— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於含2 -異丙基~ 4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b ] -瞎盼-4 -基）-酚（(K 3 5克，0 · 8 1毫莫耳）及乙酸鉀（0 · 8 0 克，8 . 1 1毫莫耳）之冰醋酸（1 1毫升），於室溫下滴加入含溴（f) » 〇 5毫升，11 · 9 7毫莫耳）之冰醋酸（1 · 5 0毫升）。於室溫下攬拌4小時後以少量稀釋亞硫酸氫鈉溶液中止反應，稀釋以水（]〇〇毫升）。以玻璃漏斗收集固體，水洗並乾燥（Nat2 C0 4 )可得檫題化合物之白色固體（0.4克 -1 0 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） )川9〇〇 A7 __B7___ 五、發明說明（、# ) 9 98%):熔點 15卜 16 2°C : (DMSO-d6): δ9·20 (s，1H)，8·19 (d， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 出)，7.66-7.61 (m，1H)，7.49-7.48 (m，2H)，7.35 (d，1H)，7.13 (d，lH)，3.40 (septet，出)，2.42 (s，3H), 1.60 (s，3H), U6 (d，6H); MS(+FAB): [M+H]，2 溴同位素式樣，502 (12%)，504 (30%)，506 (18%);八1^1.€&1(：.如€23扣03^〇5: c，54.78, Η, 4.00, N，0.00· Found: C，53·67, Η, 3.84, N，0·03· 例4 0 A 二2丄2二溴-4·-（ 9-'海-2 · 3-二甲基-養 if「2丄—1 二IlL·:— ί1室—盼-4 -華）-6 -黑丙荣氤基1 - 3 ~ 步驟 1 Q g、- ?「2 -漳-4 - ( 9 -漳-2 · 3 - 二甲基二 -a索盼-4 -甚> -6 -黑丙茱氫某1 - 3 -笨丙mi„ 仿例4 9步驟6之方法，由2 -溴-4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基 -萘駢[2，3 - b卜瞎吩-4 -基）-6 -異丙酚（0 · 3 6克，0 · 7 2 毫莫耳），（S) -2-羥基-3_苯丙酸甲酯（〇 · 19克，1 · 1 毫莫耳），三苯瞵（0 · 2 8克，1 · 1毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（0.17毫升，毫莫耳）及無水苯（：4·0毫升），於油浴（8(TC ) 4 · 5小時可製得標題化合物之白色固體（0 , 2 7 克，5 6 % ) : ( D M S 0 - d 6 ) : 8 · 2 0 ( d，1 Η )，7 · 7 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~7.60(i,1H) ,7.6 0~7.40(m,2H) ,7.40-7.20(ffl,7ffi) ,5.07 和4 · 9 5 (二三線，1 Η，旋轉異構物），3 · 6 0和3 · 5 6 (二 s， 3 Η，旋轉異構物），3 . 4 0 - 3 · 2 0 ( m，3 Η )，2 · 4 5 和 2 · 4 3 (二單線，3 Η，旋轉異構物），1 · 5 9和1 · 5 3 (二單線，3 Η，旋轉異構物），1 · 2 0 - 1 · 0 0 ( m，6 Η )。步驟 2 ( 2 R) - 2「2 -漳-4 - ( Q -海-2 · 3 -二申基-養..盟„ 「2, 睛盼-4-甚）-6 -異苯氧基卜3二苯一S·-避- -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 Α7 ______Β7_ 五、發明說明) 仿例4 9步驟7之方法，由（2 R ) - 2 [ 2 -溴-4 - ( 9 -溴-2， 3 -二甲基-蔡駢[2，3 - b ]-瞎盼-4 -基）-6 -異丙苯氣基] -3-苯丙酸甲酯（〇·26克，0·52毫莫耳），Κ0Η溶液（1.1 毫升之1Ν溶液，1.1毫莫耳），四氫呋喃（6毫升），及甲醇（2毫升）可製得標題化合物之白色固體（0 · 2 3克， 6 8 % ) : OPT . Ro t . [ a ] 25/D=+38.90 (9.97〇Big/fflL， CHC13); (DMS0-d6): 313.1(寬 s，lH)， 8.19(d，lH), 8.19(d,lH),7.68-7.62(in,lH), 7.53-7.44(m,2H)> 7.40-7.38(πι,1Η), 7.35-7.30(ai,4H), 7.29-7.23(m, 2H)，5.0fl(wi，lH)，3.55(septet，lH)，3.35(m，2H)，2.42 和 2 · 4 3 (二單線，3 H，旋轉異構物），1 · 5 7和1 · 5 2 (二單線，3H，旋轉異構物），1·14-1·03(ιη,6Η); MS( + FAB): [M+] ，2 溴同位素式樣，650(15%), 652(30%)， 654(21%);

Anal. Calc, for C32H28Br203S: C, 58.91, H, 4.33, N，0.00. Found : C，58.72，H , 4 . 4 5, N,0. 10 〇例41 - 2 - U - ( 2 . 3 -二申基-養駢 f 2 . 3 - b 1 -睹盼 -2 -羅W茱氩某1-3-茱而酴步驟 1 ( R ) - 2 U - ( 2 . 3 -二申某-棻「2 . 3 - b 1 -嗦甚）-2 -異丙茱氫某1-3-茏丙酴田酷仿例4 9步驟6之方法，由4 - ( 2，3 -二甲基-綦駢[2，3 - b ] -睹盼-4-基）-2-異丙酚（0 · 30克，0 · 87毫莫耳），（S) -2 -羥基-3-苯丙酸甲酯（0·62克，3·5毫莫耳），三苯瞵（0.91克，3.5毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（0.54毫 -1 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 _B7_ 五、發明說明（、a) 升，3.5毫莫耳）及無水苯（7.(]毫升），於油浴（85£€) 18小時可製得標題化合物之黃色油（0.18克，4 1%): (DM SO-dC ) : (5 8,4fl(s，lH)，7.90(d，lH)，7·50-7·20(ηι， GH ) , 7 . 20~7 . 00 (ι , 3Η) , 7.00~6.80(ηι52Η), 5 . 2 0 (t , 1 Η ) ，3.65和3.63(二8,311，旋轉異構物），3.3 0- 3.2()(1»，31〇 ,2 · 4 0 (s，3 Η )，1 » 5 0 ( s，3 Η ) , 1 · 1 5 (二雙線，3 Η，旋轉異構物），1 · 0 5 (二雙線，3 Η，旋轉異構物）。步驟2 ( R ) - 2 f 4 - ( 2 . 3 -二申某-若駢「2 , 3 - b 1-睐盼 - 4-某）- 2-¾丙荣氩某Ί -3-茏丙· 仿例4 9步驟7之方法，由（R) - 2 [ 4 - ( 2，3 -二甲基-禁駢[2，3-b卜瞎盼-4-基）-2 -異丙苯氣基卜3 -苯丙酸甲酯（〇·18克，（K35毫莫耳），Κ0Η溶液（0·71毫升之1N 溶液，〇·71毫莫耳），四氫呋喃（6毫升），及甲醇（2 毫升）可製得標題化合物之白色固體（0.072克，41%): :(DMS0-d6) : <5 13.10(寬 S，1H}，8 . 4 3 ( d , 1 Η ) , 7.49 (dd，lH)， 7.46-7.29(m,7H), 7 . 2 8 - 7 . 2 2 ( ra , 1H) ,7. 10 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例 9 和線； 8 8 4 . 3 雙 9 6 · - 4 2 二 _— 線單物構異轉旋物構異轉旋 Μ 駢赛 - 某甲二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7_ 五、發明說明（、A) -睹盼-4 -某）-6 -镔二丁茱氬某Ί - 3-茱丙酴步驟1 2 -箆二丁某-4-(2> 3 -二甲某-若駢F2. 3-bl -睹 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 盼-4-某）-酚仿例49步驟1之方法，由3-第二丁基-對大舗香醇酸 (3.0克，14.4毫莫耳，依 M.Derenberg及 P.Hodge， Tetrahedron Lett. 1971， 3825~3828:D.G. Davies 等人，J· Chem· Soc· ( C) 1971, 455-460)，草醯氯（1·4毫升，15·8毫莫耳），N，N-二甲基甲醱胺（2滴），2 , 3 -二甲基-5 -苄基瞎吩（3 · 5克，1 6 · 6毫莫耳），氯化錫（IV) ( 1.5毫升，15.8毫莫耳），及無水二氯甲烷 (9 2毫升），可製得油（6 · 2克），其可不經純化直接使用。仿例4 9步驟1之方法，由（2 -苄基-4，5 -二甲基-_盼 - 3 -基）-(3 -第二丁基-4 -甲氯苯基）-甲酮（6 · 2克， 15· 8毫莫耳），三溴化硼（7.1毫升，7 4. 8毫莫耳），及二氯甲烷（5 4毫升），可製得標題化合物之固體（2 · 3 4 克，4 1%) : M S ( E I ) : [ H + ] 3 6 0 〇步驟 2 2 -淳-4- (9 -淳-2. 3-二申某-赛駢 f2. 3-b1-_ 盼-4 -某）- β -第二丁某酚經濟部智慧財產局員工消費合作社印製仿例3 9步驟6之方法，由2 -第二丁基-4 - ( 2，3 -二甲基-葉駢[2，3- b】-睹盼-4-基 >-勸（2.34克，6.5毫莫耳），溴（〇·69毫升，13毫莫耳），乙酸鉀（6.4克， 65毫莫耳），及冰醋酸（65毫升）可製得檫題化合物之固體（〇 · 6 3克，1 9 % ) : M S ( Ε I ) : [ Μ + ] , 2溴同位素 -1 0 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 Α7 Β7 五、發明說明（、吟）式樣，516(50%)， 518(100%)， 520(55%)。步驟 3 ( R) - 2 - Γ 2 -溴-4 -(卜湟-2 · 3 - U 基-藶1- ί 2 > 3-1)1-瞎盼-4_某）-6~第一> 丁基—一3 二.—本― 丙酴仿例49步驟6之方法，由2-溴-4- ( 9-溴'2，3-二甲基 -萘駢[2，3-b卜瞎盼-4-基）-6-第二丁基酚（0.63克， 1.2毫莫耳），（s) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（0 · 44克， 2.4毫莫耳），三苯瞵（0.64克，2.4毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（0,38克，2·4毫莫耳）及無水苯（2.4毫升），於室溫下反應5天可製得油（0.60克，72%),其可不經純化直接使用。仿例49步驟7之方法，由（R> -2 [ 2-溴-4- ( 9-溴-2 , 3-二甲基-萘駢[2，3-b]-瞎盼-4-基）-6-第二丁基苯氣基卜3-苯丙酸甲酯（0.55克，0.73毫莫耳），KOH溶液 (1·6毫升之1N溶液，1.6毫莫耳），四氫呋喃（7.5毫升），及甲醇（2·5毫升）可製得標題化合物之泡沫 (0.26 克，48%) : MS(EI): [Μ+]，2 溴同位素式樣， 6 6 4 ( 1 4 % ) , 6 6 6 ( 2 6 % ) , 668(14%); Anal . Calc - for C33H30Br 203S: C,59.47，H，4.54，N，0·00· Found: C,59.44, Η，4·81, N , 0 . 03〇例43 (R ) - 2 -「2 -海-4- ( 9 -漳-2 . 3二二甲基二胤『2 , 3 - b 1 -_盼-4 -某）--乙荣氩甚1 - 3 -茉嚴-酸— 步驟1 ( 2-辛某-4 · 5-二田崠盼-3-基）-—(3-乙某讎4- -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（β) g g莶某）甲釀仿例49步驟1之方法，由3 -乙基-對-大_番醇酸（5·*^’ 27»?毫莫耳，RN-22934-35-6)，草醯氯（2·7 毫升 ’ 3〇· 毫荑耳），Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2滴），2， 3 -二甲基5 节_吩（6·7克，33·2毫莫耳），氯化錫（IV)(3.6毫升， 3〇·5毫莫耳），及無水二氯甲烷（17?毫升），可製得標題化合物之油（5.2 克，51%)，（DMS0-d6): (ϊ?·59-7·54 (®，2Η), 7·25_7·ΐΠπι，3Η)，7.09-7.04(bi,3H)，3.87(S， 3Η), 3.84(s,2H), 2.57(q,2H), 2.26(s,3H), 1.82(d, 3H), l.l〇(t,3H); MS(+FAB): [M+H]365; Anal. Calc, for C23h 2 4 0 2 S: C, 7 5.7 9, H,6.64, N , 0 . 〇〇 , f〇und ： C, 75.34, H.6.72, N, 0.00〇步驟2 2-乙某-4- (2· 3-二甲莖駢「2· 3-上上^吩-卜基丄^

二 I 仿例49步驟2之方法，由（2-苄基-4, 5-二甲基-睹盼 - 3-基）-(3 -乙基-4-甲氣苯基）-甲酮（6·ι克，16.7 毫莫耳），三溴化硼（7· 1毫升，75· 4毫荑耳），及二氯甲烷（58毫升），可製得標題化合物之固體（2.6克，4 6 % ) : ( D M S 0 - d 6 ) : 3 7 · 4 9 ( s，1 Η )，8 · 4 2 ( s , 1 Η )，7 · 9 3 (d，lH), 7.47(d，lH)，7·43(®，1Η)，7·33(Η1，1Η)，7·〇2 -6.90(m 含一單線 ί 6.94，3H)，2.73u2U〇mplex 和，ABX pattern， 2H，旋轉異構物），2e4〇(s 3H丨，1β15 (t , 3 Η ) ； M S ( E I ) : [ M + ] 3 3 2 〇步驟 3 ill二二Ι-ϋ」：2 里某一繁 _「2 · 3 _ b Ί -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（、4) -睐盼-4-某）- 6 -乙荣氬某1 - 3-茱丙酴甲酯仿例39步驟6之方法，由2-乙基-4- ( 2，3-二甲基-萊駢[2，3-b卜瞎盼-4-基）-酚（2·6克，7·8毫莫耳），溴（〇·83毫升，15.7毫莫耳），乙酸鉀（7·7克，78·5 毫莫耳），及冰醋酸（78毫升）可製得標題化合物之固體（〇·73克），其可不經純化直接使用。仿例4 9步驟6之方法，由2 -溴-4——（9 -溴-2，3 -二甲基 -萘駢[2，3 - b卜瞎盼-4 -基）-6 -乙酚（0 · 7 3克，1 · 5毫莫耳），（S ) - 2 -羥基-3 -苯丙酸甲酯（0 · 5 4克，3 · 0毫莫耳），三苯隣（0·78克，3.0毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（0·47毫升，3·0毫莫耳）及無水苯（3·0毫升），於室溫下反應5天可製得油（0.58克，60%) : (DMS0- d8) : δ 8 · 1 9 ( d，1Η)，7 · 6 5 (in，1Η)，7 · 54-7 · 2 2 (Μ 含一單線 7·32,9Η), 5.09 和 5·01(二 t.，lH，旋轉異構物），3 · 6 0 和 3 · 5 6 (二 s，3 Η，旋轉異構物），3 . 4 5 - 3 · 2 5 (complex m， 2H，旋轉異構物），2.78-2.50(complex m, A B X p a 11 e r η , 2 Η ) , 2 · 4 2 和 2 · 4 3 (二 s，3 Η，旋轉異構物），1 · 5 9 和 1 . 5 4 (二 s，3 Η，旋轉異構物），1 · 0 9 和1.07(二 t，3 Η 5旋轉異構物）。步驟4 ( R ) - 2 - Γ 2 -淳- 4 - ( 9 -溥-2 . 3 -二甲基-養駢「2· 3-bl-B富盼-4-某）氳某1-3-茱丙酴仿例4 9步驟7之方法，由（R ) - 2 [ 2 -溴-4 - ( 9 -溴- 2， 3 -二甲基-萘駢[2，3 - b ]-睹吩-4 -基）-6 _乙苯氣基]-3 -苯丙酸甲酯（0.41克，0.63毫莫耳），Κ0Η溶液（1.3毫 -1 08- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 線· 510900 A7 _B7_ 五、發明說明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升之1N溶液，1·3毫莫耳），四氫呋喃（4·5毫升），及甲醇（1.5毫升）可製得標題化合物之淡黃色固體（0.38 克，95%) : (DMS0-d6): J13.05(br, S,1H), 8.20((1, ]Η),7β65(«ι,1Η), 7·54-7·18(ιη，9Η)，5·05(ι»，1Η),3·33 (m , 2 Η ) , 2.90-2.50(complex m , A B X pattern, 2 H ), 2 . 4 3 和 2 · 4 1 (二 s，3 H ,旋轉異構物），1 · 5 8 和 1 · 5 3 (二 s， 3 Η，旋轉異構物），1 · 1 0和1 · 0 9 (二 t，3 Η，旋轉異構物） ;M S ( - E S I ) : [ Μ - Η ]，2 溴同位素式樣，6 3 5 ( 4 4 % )， 6 3 7 ( 1 0 0 % ) , 6 3 9 ( 6 2 % ) ; Anal . Calc . for C3 1H26Br203S : C , 5 8 . 3 2 , Η，4 ·11，N , 0 . 00 . Found : C，58.11，H , 4 . 32 , Ν，0·18ο 例44 (R) -2 -「4- (9 -溴-2, 3-二申某-養駢 Γ2. 3- bl -睐盼 -4 -某）-β -黑丙茱氳某1- 3 -蒹丙酴步驟 1 (2R) -2 -「4- (9-淳-2, 3-二甲某-赛駢「2. 3- bl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8富盼-4 -某）-2 -缇丙茱氫某1 - 3 _茱丙酴甲酯彷例4 9步驟6之方法，由4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-#駢 [2，3-b卜瞎盼-4-基）-2，6 -異丙酚（0·26克，0.67毫莫耳），（S) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（0 · 32克，1 · 8毫莫耳），三苯_ (0.46克，1.8毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（〇·28毫升，1·8毫莫耳）及無水苯（7·0毫升），於油浴（9 G °C )下反應4 . 5小時可製得標題化合物之白色固體（0·15克，38%):(DMS0-d6):(y8·18(ffi,lH)， 7·6 6- 7·58(βι，1Η)， 7.50-7.40(ra,2H), 7.40-7.30(ffl,4H) -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 510900 A7 _B7_ 五、發明說明（（d) ，7*30-7,2 0(m，1 Η)，7.14-7.04(m, 2H)，6.92-6.87 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (m，1 Η )，5 · 2 7 (t，1 Η )，3 · 7 0 和 3 · 6 5 (二單線，3 Η，旋轉異構物），3.40-3.20(m，3H)， 2.40(s，3H)， 1.49(s，3H) ，1 · 1 5和]…1 3 (二雙線，3 Η，旋轉異構物），1 · 0 6和1 . 0 4 (二雙線，3H，旋轉異構物）。步驟 2 (21?)-2-「4-(9-湟-2,3-二申某-_酣「2.3-131 -除盼-4 -某）_ 2 -墨丙茱氩某1 - 3-茱丙酴仿例4 9步驟7之方法，由（2 Γ) - 2 [ 4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2，3-b卜晴盼-4-基）-2-異丙苯氧基]-3-苯丙酸甲酯（0.15克，0·25毫莫耳），Κ0Η溶液（0.5毫升之1Ν溶液，0·5毫莫耳），四氫呋喃（6毫升），及甲醇 (2毫升）可製得標題化合物之白色固體（0.14克，95%)·· (DMS0-d6) : 13.14(寬 s，lH)，8.18-8.15(m，lH)， 7 . 8 4 - 7 . 5 8 (in , 1 Η ) , 7 . 4 8 - 7 . 3 1 ( m , 6Η)， 7 . 3 0 - 7 . 2 2 (ffl, 1 Η)， 7.11-7.04(和，2Η)， 6·90 - 6·85(ϊπ，1Η)， 5.07(1，1Η) • 3 · 3 9 - 3 · 1 8 ( m，3 H )，2 · 4 1 和 2 · 4 0 (二單線，3 Η，旋轉異經濟部智慧財產局員工消費合作社印製構物），1 · 5 1和1 · 4 9 (二單線，3 Η，旋轉異構物），1 · 1 5 和1·14(二雙線，3Η，旋轉異構物），1.G4和1.03(二雙線，3 Η，旋轉異構物）；M S ( E I ) : [ Μ + ]，1溴同位素式 m , 5 7 2 / 5 7 4 ; Anal. Calc , for C32H29Br03S : C,67.01, H, 5.10, N5 0.00. Found: C,67.19, H , 5 . 4 7 , N，0 . 0 3 〇例45 (R ) _2 -「2-環戍某-4-（2、3~ 二甲某-養酣 Γ2. 3-bl - -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 五、發明說明（、。9) jjjl分-4_某）-¾氩某1-3-¾丙酴步驟1 (2 -苄某-4* 5-二瞎盼-3-某）-(3-環ft甚-4 - 甲氩茱某1 -甲酬於含3-環戊基-對-大㈣香醇酸（5·0克，27·7毫莫耳， R Ν - 5 9 2 1 6 - 8 2 - 9 )之無水二氯甲烷（6 0毫升），於室溫及氮氣下加入草醯氯（2, 4毫升，27 .2毫莫耳）及Ν， Ν-二甲基甲醯胺（2滴）。攪拌1 . 5小時後減壓濃縮。溶於二硫化磺（3 2毫升）並加至2 , 3 -二甲基-5 -苄睹盼 (5」克，2 5 · 0毫莫耳）。於-7 8 °C及氮氣下加入氯化錫 (IV) ( 2 · 9毫升，25 · G毫莫耳），於室溫下攪拌4小時。倒至冰水中（2 0 0毫升）並以乙醚萃取（2 0 0毫升）。將乙醚層以重碳酸鈉（50毫升）洗2次並以食鹽水（50毫升）洗1次。減壓濃縮並層析以石油醚：乙酸乙酯（9 5 : 5 )可製得標題化合物之琥珀色油（4.8克，525〇，（0^^0-(16):占 7.61-7.54 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.74-1.58 (m, 4H)，1.48-1.36 (m, 2H); MS(EI): [M+] 404; Anal· Calc· for C26H2802S: C， 77.19, H, 6.98, N, 0.00. Found: C, 76.26, H, 7.24, N, 0.04. 步驟2 2 -環戍某-4 -（ 2 . 3 -二申某-赛駢「2 , 3 -b」二Jt_ 盼-4-甚）於含（2-苄基-4，5_二甲晴吩-3-基）-(3-環戊基-4-甲氣苯基卜甲酮（4.8克，11.7毫奠耳）之無水二氯甲烷U0 毫升），於-7 8 °C及氮氣下，於2 0分内滴加入三溴化硼U · 6 毫升，37 . 6毫奠耳）。於室溫下攪拌22小時。倒至冰水中 (6 0 0毫升）並以乙醚萃取（8 0 0毫升）。將乙醚層以水（5 0 0 -1 1 1 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明毫升）洗2次並以食鹽水（ 5 0 0毫升）洗1次。減壓濃縮並層析以石油醚：乙酸乙酯（9 7 : 3 )可製得標題化合物之白色固體 (3 · 4克，7 8% )，mp 156-158°C; (DMSO-d6): S9.48(s，1H)，8.42 (s，1H), 7.93 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 6H), 1.60 (s, 3H); MS(EI): [M+] 372; Anal. Calc, for C25H240S: C, 80.60, H, 6.49, N, 0.00. Found: C, 80.39, H, 6.43, N, 0.04. 步驟3 (R) -2-！~2-擐戍某-4- (2· 3 -二甲某-赛駢「2 . 3 _ h 睐盼-4 -甚）-茱氬某1 Ί荣丙酴申酯- 彷例49f之方法，由2-璟戊基-4- (2，3-二甲基-蔡駢 I: 2 9 3-b卜瞎吩_4_基）-酚（0 · 4克，1」毫莫耳），（S) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（0.29克，1·6毫莫耳），三苯瞵 (〇·42克，1·6毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（0·25毫升，1.6毫莫耳）及無水苯（6.0毫升），於油浴（80°C) 下反應6小時可製得白色固體（0·26克，46%) : (DMS0- d6) : δ 8.44(s,lH),7.94(d,lH), 7 6 43 - 7 . 26 ( m , 8 Η ), 7.08-7.0 1 (m，2H)，6.88-6.85(m，lH)，5.24(dd，lH)， 3 e 7 0 和 3 · 6 6 (二單線，3 H，旋轉異構物），3 · 4 2 - 3 · 2 0 ( ®， 3H)，2.38(s，3H)，2·02-}·30(ϊ» 含二單線 51·52， 1 1Η) 〇步驟 4 ( R) ( 2 . 3 娜 2·^^^ -嗦盼爾4-某)""篆氛某1-3 -兼丙酸仿例49步驟7之方法，由（R) -2[2-璟戊基-4-(2， 3-二甲基駢[2，3-b卜_盼-4-基）-苯氣基]-3-苯丙酸甲酯（0.22克，0.41毫莫耳Κ0Η溶液（0.82毫升 -1 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 _______B7__ 五、發明說明（之1 N溶液，〇 · 8 2毫莫耳），四氫呋喃（1 2毫升），及甲醇（4毫升）可製得標題化合物之白色固體（0 · 2 1克， 95%) ： Opt. Rot. [a]25/D=-8.19° (8.549mg/mL, (：!1(：13);(_30-(}6):3 13.10(寬8，1{1)，8.43(<},11〇， 7 · 9 3 ( m，1 fl )，7 · 4 3 繼 7 · 2 0 ( m，8 Η )，7 · 0 7 - 7 · 0 2 ( w，2 Η )， 6·88-6·84(ηι，1Η)，5·03 和 5.07(二 dd，lH,旋轉異構物），3 . 3 9 - 3 . 1 7 ( m，3 Η )，2 · 3 8 和 2 . 3 7 (二單線，3 Η，旋轉異構物），1 · 9 0 (η»，1 Η )，1 · 7 6 U，1 Η )，1 · 7 0 - 1 · 3 2 ( ffi 含二單線占 1 · 5 4 和 1 · 5 2 (旋轉異構物），9 Η ) ; M S ( Ε I ) : [ Μ + ] 5 2 0 ; Anal. C a 1 c . f o r C34H 3 2 0 3 S : C，78.43，Η，6·19, N , 0 . 00 Found : C , 7 7 . 9 6 , H , 6 . 4 0 , N , 0 . 0 2 ; Analytical HPLC 顯示主成分（9 6 · 9 % )。例46 (R) -2-「4- (2 , 3-二甲某-赛駢「2. 3-hl -睹盼-4-某）申荥氫某3 -茱丙酴

步驟 1 ( R) -2- U - 4 -某）- 2. 6 -二申茱氩某Ί -3-茱丙酴申酯仿例4 9步驟6之方法，由4 - ( 2 , 3 -二甲基-萘駢[2，3 - b ] 盼-4-基）-2，6-二甲酚（0·4克，1·2毫莫耳），（S)-2- 羥基-3-苯丙酸甲酯（0·49克，2·7毫莫耳），三苯瞵（0·71 克，2·7毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（0.36毫升，2.7毫莫耳）及無水苯（1 3毫升），於油浴（7 G〜8 6 °C )下反應1 0小時可製得白色固體（0·24 克，40%) :(DMSO-d6): δ 8.44 (s，1H)，7.94 (d，1H)，7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.77 (t, 1H), 3.56 (s,3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); MS(EI): [M+] 494; Anal· Calc, for C32H30O3S: C，77,70，H，6.11，N，0.00· Found: C, 76.53, H, 5.85, N, 0.08. -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

510900 A7 _____B7___ 五、發明說明（（A) 步驟2 ( R) -2二丄4- ( 2 3-二申某-赛駢Γ2 , 3-bl-時盼 -4 '基）-21 6 -二田茱舊•某1Ί茱丙酸仿例4 9步驟7之方法，由（R ) - 2 - [ 4 - ( 2 , 3 -二甲基-萘駢[2，3-b]-睹盼-4-基）-2, 6-二甲苯氧基卜3- 苯丙酸甲酯（〇·23克，0.46毫莫耳），Κ0Η溶液（0·91 毫升之1 Ν溶液，0 · 9 1毫莫耳），四氫呋喃（1 2毫升） ,及甲醇（4毫升）可製得標題化合物之白色固體 (0·19克，8 6%) : Opt . Rot . [a]25/D = 33.04° (10.170 mg/mL,MeQH); (DMSO-d6): 6 12.9 (broad s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 6H), 6.95 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 3.25 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); MS(EI): [M+] 480; Anal. Calc, for C31H2803S: C, 77.47, H, 5.87, N, 0.00. Found: C, 76.23, H, 5 · ? 7，N，0 · 0 3 ; A n a 1 y t i c a ] Η P L C 顯示主成分（9 4 · 6 % )。例47 (R ) -2 二J—4二(9 -溴 - 2 . 3 -二申某-苯駢 F 2 . 3 - h 1 -睐 P分 -4 -某）-2 -環戍茏氬某茱丙酴步驟1 乙酶2 -璟戊某-4 -（2> 3 -二申某-赛駢Γ2, 3-h飞 -睹盼-4-基）-¾酷將含2-環戊基-4- ( 2，3-二甲基-萘駢[2, 3-b]-B塞吩 - 4-基）-酚（2·8克，7·5毫莫耳）之無水吡啶（20毫升），於室溫及氮氣下滴加入乙酐（0 · 9 2毫升，9 · 8毫莫耳）。置於冰箱中。41小時後，稀釋並酸化以1(UHC1至ΡΗ1。以乙醚（5 0 ()毫升）萃取，將乙醚層以5 X H C 1 ( 1 0 0毫升），水（100毫升 X 2)，食鹽水（100毫升）洗後乾燥 -1 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 Α7 Β7 五、發明說明（0) (硫酸鎂）。減壓濃縮可得標題化合物之白色固體（3· 1克， 98%): (DMS0>d6): δ 8.48 (s, lH),7.97(d, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 3.14 (quintet, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.69-1.40 (m, 6H), 1.56 (s, 3H); MS(EI): [M+] 414; Anal. Calc, for C27H2602S: C, 78.23, H, 6.32, N, 0.00. Found: C, 77.68, H, 6.39, N, 0.04. 步驟2乙酸2 -環戊基，4 -（ 9 -海-2 . 3 -二g甚-玆餅 f 2 . 3 - b 1 -嗦盼-4 -某）-茱酯將含乙酸2 -環戊基-4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢[2 , 3 - b ]- 睹吩-4-基苯酯（2.9克，7 .7毫莫耳）之無水二氯甲烷（68毫升）中加入氯化鐵（66毫克，0· 4 1毫奠耳）。置於氮氣下並冷卻至_78°C。避免光照射下及於15分内滴加入含溴（〇· 4 4毫升，8 .5毫莫耳）之無水二氯甲烷 (11毫升）。於-78°C下攪拌45分，加入稀釋亞硫酸鈉中止反應後倒至冰水中（2 0 0毫升）。以乙醚萃取（3 0 0 毫升），將乙醚層以水及食鹽水。減壓濃縮並層析以石油釀：乙酸乙酯（95:5)可製得標題化合物之白色固體 (2 . 7克，7 9% ) : (CDC13): δ 8.28 (d，1H)，7.58-7.52 (m，2H), 7.39·7·34 (m，1Η), 7.29 (d，1Η), 7·18 (dd，1Η), 7.14 and 7·13 (d, 1Η)，3·18 (quintet, 1Η), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.75-1.45 (m containing a singlet at δ 1.60, 9H); MS(EI): [M+], 1 溴同位素式樣，492/494; Anal. Calc, for C27H25Br02S: C, 65.72, H, 5.11, N, 0.00. Found: C, 63.18, H, 4.96, N, 0.00. 步驟3 2-環戍基-4- (9-漳-2. 3 -二申某-赛_「2. 3- hi -睹盼-4 -某酚將含乙酸2 -璟戊基-4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢[2 , 3 - b ] -瞎盼-4-基）-苯酯（2·7克，5·4毫莫耳）之四氫呋喃 (88毫升）及甲醇（30毫升），於室溫下滴加入Κ0Η溶 -1 1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7____ 五、發明說明（"4) 液（6 · 5毫升之1 N溶液，6 . 5毫莫耳）。1 · 5小時後減壓濃縮。結合以水（200毫升）及酸化以10%HC1至PH1。以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙醚（3 0 0毫升）萃取，將乙醚層以水洗2次後乾燥（硫酸銷）〇減壓濃縮可得檫題化合物之白色固醱（2·4克 ,100%) : _SO-d6): δ9·54 (s，1Η)，8.16 (d, 1Η)，7·61 (m, 1Η)，7·52 (s，1Η)，7.43 (m，1Η)，7·03 (s，1Η)，6.93 (m，2Η)，3·32 (m，1Η)，2·41 (s， 3H), 1.94 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.72-1.42 (m, 6H); MS(EI): [M+], 1 溴同位素式樣，450/452; Anal· Calc· for C25H23BrOS: C,66.52,H，5.13, N，0·00· Found: C, 67.17, H, 5.25, N, 0.04. 步驟 4 ( R ) 4 - U - ( 9 -溴-2 · 3 -二申某-棼 _「2 . 3 - h 1 -睹盼-4-某）-2 -擐戊茱氳某茱丙酴申酷仿例49步驟6之方法，由4- ( 9-溴-2 , 3-二甲基-萘駢 [2，3 - b ] - B書盼-4 -基）-2 -環戊酚（0 · 4克，0 · 8 9毫莫耳），（S) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（0 · 48克，2 · 7毫莫耳），三苯瞵（0 · 7 0克，2 · 7毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯 (0 · 4 2毫升，2 · 7毫莫耳）及無水苯（6 · 0毫升），於油浴（8 5 °C )下反應4 · 5小時可製得白色固體（0 · 1 9 克，34%) : (DMS0-d6): 8,17 (d，lH)，7.64-7.59 (βϊ,1Η),7.45-7.40(βι,2Η),7.38-7.24(ι,5Η)57.10-7.03 (m,2H)，6β90-6·86(ηι，1Η), 5·28-5β24(ιπ，1Η)，3·70 和經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·6 6(二單線，3H，旋轉異構物），3·40-3·24(ηι，3Η)，2·40 (s，3H)，1·95-1·30(πι，8Η)，1.49(s，3H); MS(EI): [Μ+] ，1溴同位素式樣，6 1 2 / 6 1 4。步驟 5 ( R) - 2 - 1~ 4 - ( 9 -漳-2 · 3 -二甲基二養駢「2 · 3 - b 1 -睹盼-4-某）-2-琿戍荖氯基1 - 3:笨丙酸 -1 1 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（Μ) (1 0 0毫升）萃取。將荦取液水洗2次（1 〇〇毫升），減濃縮並靨析以石油醚：乙酸乙酯（98:2)，碾製以石油醚可製得標題化合物之白色固體（1 · 2克，5 2 % ): 熔點 1 8 9 · 5 〜19 1°C;(DMSO-d6):S9.19(s，lH)，8.18(d，lH)，7.65- 7.61 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.42 (quintet, 1H), 2.43 (s, 3H)f 2.00-1.97 (m,2H ), 1.69-1.46 (m, 6H), 1.60 (s, 3H); MS(E1): [M+], 2 溴同位素式樣，528 (46%)，530 (100%). 532 (52%): Ληιιΐ, Calc, for C25H22Br20S: C, 56.62, H，4.18, Ν,0·00· Found: C, 55.78, Η, 4.12, Ν,0·05. 步驟 2 一二—4二（9 -淳-2· 二申甚-黨_ &二 _1-8:環戍茱氧華]Ί 菜丙酴申酯將含2-溴-4- (9-溴-2, 3-二甲基-萘駢[2，3外卜_盼 -4 -基）-2，6 -環戊酚（1 · 2 克，2 · 2 毫莫耳），（S ) - 2 - 羥基-3-苯丙酸甲酯（0.60克，3·3毫莫耳），及三苯隣 (0*87克，3.3毫莫耳）之無水苯（20毫升），於室溫及氮氣下滴加入偶氮二羧酸二乙酯（0 . 5 2毫升，3 . 3毫莫耳）。於室溫下5小時後趿附至矽謬，並層析以石油醚：乙酸乙酯（9 5 : 5)可製得標題化合物之白色固體（丨.2 克，86%):熔點 167 〜168«5°C ; NMR (CDC13) : 8.28 (m?lH),7.58-7.47(m,2H), 7.41-7.36(ro,2H), 7.34-7 · 2 5 ( ，5 Η )，7 . 18 ( 1 Η )，5· 11和 5 · 0 2 (二 d d，1 H，旋轉異構物），3·66和3·6 3(二s，3H,旋轉異構物），3.58- 3 · 3 3 U，3 Η ) , 2 · 4 4 和 2 · 4 3 (二 s，3 Η ,旋轉異構物），2 , 2 0 (爾，1 Η )，1 . 9 5 ( κι，1 Η )，1 · 7 5 - 1 · 3 2 ( m 含二單線 d 1 · 6 3 和 1 · 6 9 (旋轉異構物），9 Η ) ; M S ( E I ) : [ Μ + ]，溴同位素式 -1 1 8 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) if 訂------|!線* 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（樣，6 90( 4 6 %), 692(100%)，694(54%);八11&1*(^1(!· for C35H32Br203S: C, 60.70, Η, 4.66, Ν, 0.00.

Found : C，6 0 · 3 1，Η，4·6 4, Ν，0 · 0 1 0 步驟 3 f 2R) -2 -「2- 漳-4 - _( 9 「？…3 - h 1 -瞳盼-4 -某）-6 -瑗戊笨將含（2 R ) - 2 - [ 2 -溴-4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-蔡駢 [2，3-b卜瞎盼-4-基）-6-璟戊苯氧基卜3-苯丙酸甲醋 (1·0克，〗·5毫莫耳）之四氫呋喃（30毫升）及甲醇 (10毫升），於室溫下滴加入^11溶液（3.〇毫升之1»溶液，3 · 0毫莫耳）。4小時後減壓濃縮。結合以水（1 0 0 毫升）及酸化以10%HC1。攪拌15分後過濾画體，以水：甲醇（95·· 5)洗。於真空及5G°C下乾燥18小時可得標題化合物之白色固體（〇·99克，100V) : 〇Pt· /1) = +3 8.44。（9· 6 24m g/mL，MeOH) ; NMR(DMS0-d6): <5 13·01(寬8，111)，8.19((1，111)，7.67-7.62(扭，11〇,7.54-7·22(ι»，9Η)，4·92(ιη，1Η)，3·46(Ηΐ，1Η)，3·34(Π!,2Η)，2·42 和 2 · 4 1 (二單線，3 Η ,旋轉異構物），1 · 9 9 ( ® , 1 Η )，1 · 9 8 (m，lH)，1·72-1·27(ηι 含二 s <Ϊ1·57 和 1·53(旋轉異構物），6H); MS(-ESI): [Μ-Η〗，2 溴同位素式樣，675(72%)

，6 7 7 ( 1 0 0 %), 6 7 9 ( 6 6 %) ; Anal . Calc . for C34H30Br 203S :C , 60 . 1 9 , H , 4 . 46 , Ν,0·00· Found : C , 5 9 . 5 3 , H ,4.35 s N , -0 . 04 . 例49 (R ) - 2 -「4 - ( 9 -淳-9 ▲ > 二申基二養駢[2 · 3 - h 1 -睹盼 -1 1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線4^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（"Ο - 4 -某）-2 . β -二甲茱舊•某Ί - 3 -茱丙_ 步驟1 ( 2 -节某-4 , 5 -二申某-Bt im - 3 -某）-（4 -申氫某-3 , 5 -二甲茱某）-甲酮於含3，5 -二甲基-對~大茴香醇酸（1 5 . 2克，8 4 . 4毫莫耳，RH-21553-46-8)之無水二氯甲烷（200毫升），於室溫及氮氣下加入草醯氯（9. 6毫升，110毫莫耳）及 N，N -二甲基甲醯胺（5滴）。2小時後移除溶劑。於氮氣下溶於無水二、氯甲烷（2 0 0毫升加至2 , 3 -二甲基 -5 -竿瞎盼（1 7 · 1克，8 4 · 4毫莫耳）。冷卻至-7 8 °C並快速加入氯化錫（IV) ( 10 · 8毫升，92 · 8毫莫耳）。移除 -78°C浴，於室溫下攪拌2小時。倒至冰水中（1升），以乙醚萃取（7 0 0毫升）後再以乙醚華取（4 0 0毫升）。將乙醚層以冰水（ 5 0 0毫升），稀釋重磺酸納（ 5 0 0毫升），水（5 D ϋ毫升），食鹽水（1升）洗，於硫酸鈉乾燥。減壓濃縮可製得標題化合物之黃色油（25 .2克，82%) ，NMR(DMS0-d6) : δ 7.40(s,2H),7.24-7.15(m,3H), 7.06(d,2H),3.83(s,2H),3.70(s,3H),2.26(s,6H),1.83 (s , 3H) 0 步驟2 4 - ( 2 , 3 -二甲某-若駢F 2 . 3 - b 1 -睹盼-4 -某） -2 , 6 -二甲酚於含（2 -苄基-4， 5 -二甲睹盼-3 -基）-(4 -甲氯基-3，5 -二

甲苯基）-甲酮（25·2克，69·2毫莫耳）之無水二氯甲烷（420 毫升）置於氮氣及冷卻至-7 8 °C。於1 6分内滴加入三溴化硼 (2(K 9毫升，221毫莫耳），於78°C下攪拌1 . 5小時。移除-78°C -1 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------0^--------訂---------線% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_______ 五、發明說明（Μ ) 浴，於室溫下攪拌4小時。倒至冰水中（1升）含亞硫酸氫鈉，以乙醚萃取（1升）1次後再以乙醚萃取（3 0 0毫升）。將乙醚層以水（1 0 0 D毫升）洗2次，並以食鹽水（1 0 Q 0毫升）洗，於硫酸銷乾燥。減壓濃縮可得暗色殘渣，結合以第二次（2 -芾基 - 4 ， 5 - 二甲 9寒盼 - 3 - 基） - ( 4 - 甲氧基 - 3 ， 5 -二甲苯基）-甲酮（1 3 · 9克，3 8 · 1毫奠耳）及三溴化硼U 1 · 5毫升，1 2 2毫莫耳）。趿附至矽_，並層析以石油醚：乙酸乙酯（9 0 : 1 0 )可製得暗泡沫狀琥珀殘漬之2，6 -二甲基_ 4 - ( 2 , 3 -二甲基- 萘駢[2 , 3 - b ]-晴盼-4 -基卜酚（2 4 · 0 克，67%):_1?(0«30- d6): δ 8.41 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.87 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.62 (s, 3H); MS(EI): [M+] 332. 步驟3乙醱4二—L2—,—3二二甲基二養駢「2 , 3-b卜瞭盼莘、 -h 6 -二申茏酯將含4 - ( 2， 3 -二甲基-萘駢[2 , 3 - b卜P寒吩-4 -基）-2 ,6 -二甲酚（2 4 · 0克，7 2 . 2毫莫耳）之毗啶（2 0 0毫升），於（TC及氮氣下，於1 0分内滴加入乙酐（8 · 9毫升， 9 3 β 9毫莫耳）。於〇 °C下4 5分，置於冰箱1 8小時，移餘後於冰浴下攪拌2小時，回溫至室溫。倒至水（1升）並以1 (U H C 1酸化至Ρ Η 1。以乙醚（1升）萃取，以1 〇 % fl c 1 (]升）洗，水（1升）洗2次，以食水（？00毫升）

洗，再於硫酸鎂乾燥。減壓濃縮5並層析以石油醚：乙酸乙酯（97:3)可製得乳色固體（22。4克，79%) : NMR (CDC13): δ 8.26 (s，1H)，7.87 (d，1H), 7.58 (d，1H)，7.44-7.40 (m，1H)，7·33-7·29 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.67 (s, 3H); MS(EI): [M+] 374; Anal. Calc· for C24H2202S: C，76.97, H，5.92, N, 0·00· Found: C, 76.17, H, 5.75, N, 0.22. -121- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明)

步驟4 乙—駿—4 -（ 9 -漳-2 . 3 '二兩某-赛駢「2 * 3 - bH ?分~^4'某）-2 . 6 -二申茱酯於含乙酸4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b卜B塞盼-4 -基） -2 > 6 -二甲苯酯（1 〇 s 〇克，2 6 · 7毫莫耳）及氯化鐵（〇 · 2 3 克，1…4毫莫耳）之無水二氯甲烷（2 3 1毫升）置於氮氣及冷卻至-7 8 °C ^.避免光照射下及於5 0分内滴加入含溴 (1·5毫升，2JK4毫莫耳）之無水二氯甲烷（38毫升）。3 0分後加入稀釋亞硫酸氫銷中止反應，稀釋以水後以乙醚萃取。將乙醚層以水洗2次，食鹽水後於硫酸鎂乾燥。減壓濃縮並層析以石油醚：乙酸乙酯（9 7 : 3)可製得標題化合物之白色固體（6 · 7克，S 5 !〇，（ D M S 0 - d 6 ) : (Ϊ 8.27 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56-7.52 (ddd, 1H), 7.38-7.34 (ddd, 1H), 7.06 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.64 (s, 3H); MS(EI): [M+], 1 溴同位素式樣，452/454; Anal. Calc. forC24H21Br02S: C, 63.58, H，4·67, Ν，0·00· Found: C, 63.41, H, 4.45, N, 0.08. 步驟δ 4 - ( 9 -漳-2 · 3 -二申基-棻駢f 2 . 3 - h Ί -睹盼- 4 - 基）‘ fi -二申酚將含乙酸4-(9-漠-2，3-二甲基-蔡駢[2，3-b】-瞎盼- 4-基）-2，β-二甲苯酯（6 · 5克，14 · 3毫莫耳）之四氫呋喃（ 2 4 0毫升）及甲_ ( 8 G毫升），於室溫下滴加入Κ 0 Η溶液（1 2毫升之 1Ν溶液，〗7 *2毫莫耳）。於室溫下4小時後置於冰箱18小時。移除後於室溫下攪拌。加入K0 Η溶液（41 · 5毫升之1N溶液，41 . 5 毫莫耳），四氫呋喃（50毫升）及甲醇（10毫升）。稀釋以水（wo 毫升），酸化以1 N H C 1後以乙醚萃取。將乙醚層以水（5 〇〇毫升）洗2次，後於硫酸纟ϋ乾燥。減壓濃縮可得殘渣，吸附至矽膠。 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------Φ--------訂---------線% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（) 層析以石油醚·.乙酸乙酯（9 7 : 3，9 5 : 5 )可製得標題化合物之白色泡沫狀固體（5.5 克，93%):NMR(CDC13): <Ϊ8·41(8，1Η)，8·16 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (d, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.60 (s, 3H); MS(-ESI): [M-H],溴同位素式樣，4 0 9 / 4 1 1。步驟 β ( 2R) - ? -「4 - ( 9 -漳-?…3 -二甲基—_養胤[2、3 - b 1 -睹盼-4 -某）-2 , ft -二甲茱氤基1 - 3 _苯_丙—酸甲酷將含4-(9 -溴-2，3_二甲基-蔡®[2，3_b]_嘑盼-4-基） -2 , 6 -二甲酚（5 . 0克，1 2 «1毫莫耳），（S ) - 2 -羥基-3 -苯丙酸甲酯（3.3克，18·3毫莫耳），及三苯瞵（4·8克，18·3毫莫耳）之無水苯（50毫升），於室溫及氮氣下，於25分内滴加入偶氮二羧酸二乙酯（2 · 6毫升，1 8 · 3毫莫耳）。加熱 2小時，於室溫下攪拌3天。吸附至矽_並以石油醚：乙酸乙酯（9 5 : 5 )層析2次可製得白色泡沫狀固體（4 . 5克， 65%): NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.38- 7.24 (m, 5H), 7.00 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); MS(EI): [M+], 1 溴同位素式樣， 572/574; Anal. Calc, for C32H29Br03S: C, 67.01, H, 5.10, N, 0.00. Found: C, fi 6 . 3 3 , H，5 . 0 9，N，0 · 0 9 ; A n a 1 y t i c a 1 Η P L C 顯示主成分 (9 4 . 3 9 % ) 0 步驟 7 ( 2 R > - 2 -「4 - ( 9 -溴-2 · 3 '二甲某-棻駢「2 . 3 - b 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -BfB分-4-某）-2. 6-二甲茱氬某1 - 3-茱丙酴將含（21?_)-卜[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘駢[2，3-1)】 -瞎吩-4-基）-2，6-二甲苯氧基]-3-苯丙酸甲酯（3 · 1 克，5. 4毫莫耳）之四氫呋喃（125毫升）及甲醇（41毫升），於室猻下滴加入K0H溶液（6· 5毫升之1N溶液，6.5 -1 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） W0900 A7 ^---------B7_ 五、發明說明毫荑耳）〇於室溫下1 β 5小時後置於冰箱1 8小時。自冰箱移除後於室溫下攪拌。加入Κ0Η溶液（19 .5毫升之1Ν 溶液，1 9 · 5毫莫耳），於室溫下攪拌9 . 5小時。減壓濃 _，將所得殘渣以水（1升）稀釋將水層酸化以濃· 酸至PH1。以乙醚（700毫升）萃取。將乙醚層以水（500 毫升）洗2次，後於硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，以矽膠柱層析（處理以2 %磷酸在甲醇），溶離以石油醚：乙酸乙酯=9 G : 1 0，8 6 : 1 4 )可製得標題化合物之白色泡沫狀固體 U · 9克，6 4%) : Opt· Rot· [a]25/D = +33.38。（10.035 mg/mL, MeOH); NMR(DMSO-d6): δ 12.90 (broad singlet, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 4.71 (t, 1H), 3.25 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2·24 (s，3H)，2·21 (s，3H), 1·54 (s, 3H); MS(EI): [M+], 1 溴同位素式樣，558/560; Anal· Calc, for C31H27Br03S: C，66.55, Η, 4·86, N, 0·00· Found: C, 65.91, Η, 5Ό5, N, 0.09;顯示主成分（9 9 · 5 % )。例5n (η -2-「4- (2. 二甲某-赛駢「2· 3- bl-睹盼-4 '基—)_ -2 . ft -二惡丙茱氩某1 - 3 -荣丙酶步驟1 ( 2 -苄某-4 · 5 -二申某-睐盼-3 -基）-（3 , 5—-—二— 丙某-4-甲氳茱某）-申酗仿例49步驟1之方法，由3，5-二異丙基-對-大舖香醇酸（5.0克，21·2毫莫耳，RN-117439-59-5)，草醯氯 (2.2毫升，25.4毫莫耳），51,{}-二甲基甲醯胺（2滴） ,2，3 -二甲基-5 -苄睹盼（4 · 3克，2 1 · 2毫莫耳），氯化錫（I V ) ( 5 · 0毫升，4 2 · 7毫莫耳），及無水二氯甲烷（82毫升），可製得標題化合物之黃油（4.1克，45¾): -1 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210>< 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) έ 訂---------線·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7___ 五、發明說明（、—） NMR(DMSO-d6): δ 7.47 (s，2H)，7.23-7.12 (m，3H)，7.02-6.99 (m，2H), 3·86 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.15 (d, 12H); MS(EI): [M+] 420. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟 2 —6-二爨丙某-4- ( 2 . 3'二 _ 簇 _. 3-hl- 睹盼-4-某）-酚彷例49步驟2之方法，由（2-苄基-4，5-二甲基-瞎盼-3 -基）-(3 , 5 -二異丙基-4 -甲氣苯基卜甲醒1 ( 4 . 3克，1 0 · 1毫莫耳），三溴化硼（3 · 1毫升，3 2 · 4毫莫耳），及二氯甲烷（6 0毫升），可製得檫題化合物之黃色泡沫（1.2克，30%):“卩（0!^0-d6): 5 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.48-7.32 (m, 3H), 6.90 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.15 (d, 12H); MS(-ESI): [M-H] 387. 步驟 3 (2ΙΠ 3-二申甚-棻駢「2. lhl-臃盼-4 -某）-2. -二異丙某茏氳某1-3 -茱丙酴申酯

仿例4 9步驟6之方法，由4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b ] -瞎吩-4-基）-2-異丙酚（fl · 33克，0 · 84毫莫耳），（S) -2_羥基-3-苯丙酸甲酯（1·5克，8·3毫奠耳），三苯膦 (2.2克，8 .3毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（1.3毫升， 8.3毫莫耳）及無水苯（9.0毫升），於油浴（85°〇)下 1 8小時可製得標題化合物之油（0 · 1 1克，2 4 % ) : N M R (DMS0~dG) : δ 8.4 5 (s,lH)?7.96(d,lH),7,50-7. 25(βι, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8H) ，7,03(s，2H)，4.54(t，lH)，3.56(s，3Η)，3.40-3·18(班， 4 Η ) , 2 . 3 8 ( s，3 Η )，1 · 5 1 ( s，3 Η )，1 · 1 4 和 1 · 1 3 (二雙線，6 Η，旋轉異構物），1 · 07和1 .04 (二雙線，6Η力旋轉異構物）； MS(EI): [ιη+]550〇步驟 4 ( 2R ) -2-U- (2· 3-二申某-養駢」2 , 3 -bl - _ -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（lH：) B分-4 -某）-2 · 6 -二累丙某笨氯基1二3 -苯丙酸彷例4 9步驟7之方法，由（2 R ) - 2 - [ 4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢丨2, 3-b] -瞎盼-4-基）-2，6 -二異丙基苯氯基卜3 -苯丙酸甲釀（(Kll克，〇·2毫莫耳），Κ0Η溶液（0.39毫升之1N溶液，0.39毫莫耳），四氫呋喃（3毫升），及甲醇（1毫升）可製得標題化合物之白色固體（〇· 克，98%0:1^1^0“0- d6)： δ 12.97 (broad s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.47-7.25 (m, 8H), 7.04 (s,

2H), 4.47 (t, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.15 (d, 6H), 1.08 (d, 6H); MS(EI): [M+] 536; Anal. Calc, for C35H3603S: C, 78.32, Ht 6.76, N, 0.00. Found: C, 77.12, H, 6.86, N, -0.11; Analytical HPLC 顯示主成分（9 3 · 2 % ) 例51 J R) -2-「4-(2, 3 -二申某-惹謝「2. 3-b1-_ 盼-[某）贏荣氣基1-3-笨丙酸步驟1 (: 2-苄基-4，5-二甲基盼-3-基）-(3-氟- 4- 申氬茏某> -_ _ 仿例49步驟1之方法，由3-氟-對-大_番醇酸（10.0 克，58· 8毫莫耳），草醯氯（6· 2毫升，71 .04毫莫耳），N，卜二甲基甲醯胺（12滴），2，3-二甲基-5-苄B寒盼（1 1 · 9克，58 · 8毫莫耳），氯化錫（I V) (10·3毫升，88.0毫莫耳），及無水二氯甲烷（130毫升），可製得標題化合物之黃色固體（7·53克，68%):MS(+ESI):[M+H]355;

Anal. Calc, for C21H19F02S: C, 71.16, H, 5.40, N, 0.00. Found: C, 70.01, H, 5.43, N, -0.06. 步驟2 2-氩-4-（ 2 . 2-二申着iLL2 , 3-b卜瞎盼-4-某）

:_1L -1 2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（κ) 仿例49步驟2之方法，由（2-苄基-4，5-二甲基一瞎盼 -3-基）_(3〜氟-4-甲氣苯基）-甲國（7·5克，21.2毫莫耳），三溴化硼（7.0毫升，74.3毫莫耳），及二氯甲烷（88毫升），可製得標題化合物之黃色泡沫（6β7克 599%): MS(Ei). [m+]322; Anal. Calc, for C20H15F0S ：C, 74.51, h,4.89, Ν,Ο.ΟΟ. Found: C,73.96, H，4,94，步驟 3 —(—2 i i - 2 - F 4 - ( 9 -漳-2、3 -二申某-棻 if f ?…t h 1 二建1 - 4 -某）-2 -蘊-茱氬某1-3-¾丙醣仿例49步驟6之方法，由2-氟-4- (2，3-二甲基-萘駢 [2，3 - b卜8寒吩-4 -基）-酚（1 · fl克，3 · 1毫奠耳），(S) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（0.67克，3.7毫莫耳），三苯瞵（〇。98克，3.7毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（〇.59毫升，3.7毫莫耳）及無水苯（20毫升），於油浴（85°C ) 下5小時可製得標題化合物之白色固體（0· 86克），其可不經純化而使用。仿例49步驟7之方法，由（2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘駢[2, 3-b卜B塞盼-4-基卜2-氟-苯氣基]-3-苯丙酸

甲酯（〇·86克，1.8毫莫耳），Κ0Η溶液（3.6毫升之1N溶液，3β6毫莫耳），四氫呋喃（12毫升），及甲醇（4毫升）可製得標題化合物之白色固體（0 · 4 1克，6 3 % : 0 p t · R 〇 t · [ a ] 2 5 / D =+0.87° (11.473 mg/mL, MeOH); MS(EI): [M+] 470; Anal. Calc, for C29H23F03S: C, 74.02, H, 4.93, N, 0.00. Found: C, 73.95, H, 5.22, N, 0.12. -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· I n mmMme n I in I 一 ον ϋ ϋ 線· 510900 A7 B7_ 五、發明說明) 例52 (R) -2-ί4-(9 -溴-2. 3-二申基-赛駢『2. 3-bl-_ 盼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 -某）-2 -氬-茱Μ某P 3 - 丙醵步驟 1 : Ζ _ 2 -氟-4 - ( 9 -淳-2 , 3 -二申某-赛酣「2 > 3 - b 1 -嗦盼“ 4 -基)__-苯醋仿例4 9步驟3之方法，由2 -氟-4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢 ί 2，3 - b】-睹盼-4 -基）-酚（1克，3 · 1毫莫耳），乙酐 (0.36毫升，3.8毫莫耳），及毗啶（7.5毫升）可製得黃色固體（1 克），其可不經純化而使用。仿例4 9步驟4之方法，由乙酸2-氟-4- ( 2，3-二甲基-萘駢[2 , 3-b ] -瞎盼-4 -基）-苯酯（1 · 1克，2 · 9毫莫耳），氯化鐵 (2 4 · 8毫克，G · 1 5毫莫耳），溴（（3 · 1 6毫升，3 · 2毫莫耳）及二氯甲烷（1 2毫升）可製得標題化合物之黃油 (0 · 8 6 克，6 7 % ) : M S ( E I ) : [ Μ + ]，溴同位素式樣 4 4 2 / 4 4 4 0 步驟2 : 2 -氩-4 - ( 9 -海-2 < 3 -二甲某-赛g游「2 . 3 - b 1 -睹盼-4 -基)_____-酣仿例4 9步驟5之方法，由乙酸2 -氟-4 - ( 9 -溴-2 , 3 -二經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲基-萘駢[2，寒吩-4-基）-苯酯（0·29克，0.65 毫莫耳），Κ0Η溶液（（Κ79毫升之1Ν溶液，G.79毫莫耳），四氫呋喃（12毫升），及甲醇（7·5毫升）可製得標題化合物之摻白色固體（〇 · 3克，1 0 0 Γ) : M S ( Ε I ) : [ Μ + ] ，1溴同位素式樣，4 0 0 / 4 fl 2。步驟 3 : ( R ) - 2 -氩-「4 - ( 9 -漳-2 > 3 -二申某-養駢 f 2 . 3 - b 1 - -12 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（、β) 睹盼-4 -某）-2-氩茱氩某1-3-茱丙酴申_ 仿例4 9步驟fi之方法，由2 -氟-4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基 -萘駢[2，3 - b卜B寒盼-4 -基）-酚（0 · 2 9克，0 · 7 2毫莫耳），（S ) - 2 -羥基-3 -苯丙酸甲酯（0 · 1 9克，1 · 1毫莫耳） ,三苯瞵（0 · 2 8克，1 · 1毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯 (0.17毫升，1」毫莫耳）及無水苯（5·0毫升），可製得標題化合物之白色固體（〇·23克，58%) ·· MS(EI): [Μ + ]，1溴同位素式樣，5 6 2 / 5 6 4。步驟 4 : ( R ) - 2 -氩-「4 - ( 9 -海-2 · 3 -二申某-養駢「2 · 3 - b 1 -睹盼-4-某）-2 -氩茱氩基1-3-莱丙酴仿例4 9步驟7之方法，由（R ) - 2 -氟-[4 - ( 9 -溴-2，3 - 二甲基-萘駢[2，3 - b卜睹盼-4 -基）-2 -氟苯氯基】-3 -苯丙酸甲酯（〇 · 2 3克，0 · 4 1毫莫耳），K 0 Η溶液（0 · 5 0毫升之1Ν溶液，0·50毫莫耳），四氫呋喃（6毫升），及甲醇（2毫升）可製得標題化合物之白色固體（0 . 1 7克 ,7 4%) : M S ( Ε I ) : [Μ +]，1 溴同位素式樣，5 4 8 / 5 5 0 ;

Anal. Calc, for C29H22BrF03S : C , 6 3 . 3 9 , H , 4 . 0 4 , N , 0 . 0 0 . Found : C,6 2 . 14, H , 4 . 2 9 , N , 0 . 1 6 ; A n a 1 y t i c a 1 Η P L C 顯示主成分（8 2 · 5 % )。例53 3 -二甲某-養駢「2· 3- b卜睐盼-4-某）-2 ，6 -二異丙基-苯氧基卜乙酸步驟1 乙酴4 - ( 2 , 3 -二甲某-着_「2 . 3 - b 1 -時盼- 4 -某）

-2 >___6 -二異两某-笨SB -1 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^---------_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（、4) 彷例4 9步驟3之方法，由4 - ( 2，3 -二甲基-綦駢[2，3 - b ] -睹吩-4 -基）2，6 -二異丙酚（5 · D克，1 3 · 7毫奠耳），乙酐U ·68毫升，17· 8毫莫耳）及毗啶（85毫升）可製得標題化合物之白色固體（5.37克 9 91%):NMR(DMS0-d6):d 8·49 (s，1Η)，7.98 (d, 1Η)，7·49-7·39 (m，3Η)，7.16 (s，2Η)，3.01 (septet，2Η), 2·43 (s， 3H), 2.41 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.16 (d, 12H); MS(EI): [M+] 430; Anal. Calc, for C28H30O2S: C, 78.10, H, 7.02, N, 0.00. Found: C, 77.95, H, 7.04, N, 0.07;

Analytical HPLC 顯示主成分（99·3%)。步驟2 Λ酴4-(9-漳-2· 二申某-養駢「2· 3- hi - I»盼 - 4 -某）-2 , β -二黑丙某-荣酯仿例4 9步驟4之方法，由乙酸4 - ( 2，3 -二甲基-莆駢[2，3 _ b ] -時盼-4-基卜2，卜二異丙基-苯酯（〇 · 80克，18 · 5毫莫耳），氯化鐵（16毫克，G · 1毫奠耳），溴（〇 · 13毫升，2 · 6毫莫耳）及二氯甲烷（19毫升）可製得標題化合物之白色固體（〇_ 53克， 56%): NMR(DMSO-d6): δ 8.21 (d, 1H)，7.68-7.62 (m，1H)，7.60-7.42 (m，2H)， 7.18 (s, 2H), 3.00 (septet, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.14 (d, 12H). 步驟 3 : 4 - ( 9 -淳-2. 3 -二甲基-# 駢 ί 2 · 3 - b 1 -瞎盼-i-— 甚> -2 . ft -二里丙酚仿例4 9步驟5之方法，由乙酸4 - ( 9 -溴-2 , 3 -二甲基-

萘駢[2，3-b】-»t吩-4-基）-2，6-二異丙基-苯酯（0·52 克，1.0毫莫耳），Κ0Η溶液（1·64毫升之IN溶液，1.6毫莫耳），四氫呋喃（1 8 · 5毫升），及甲醇（1 1 · 5毫升）可製得標題化合物之乳白色固體（0 · 4 5克，9 5 % ) : ro p 2 1 2 - 2 1 6 °C ; Ν Μ E (DMS0-d6): δ 8.3〇ts, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 6.92 (s, 2H ), 3.41 (septet, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.15 (d, 12H); MS(EI): [M+】，l 溴同位素式樣，466/468; Anal· Calc· for C26H27BrOS: C, 66.80, H, 5.82, N, 0.00. Found: C, 66.17, H, 5.63, N, 0.06 -X30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（Μ) 步驟 4 : 4- ，—1 二基一赛駢「h 3-hi - m m - a- 芒」_二2 . 6 -二異丙基-茱氳甚1- 7.酪田酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b ]-瞎吩-4 -基）一2，6_二異丙酣（0.42克，0·89毫莫耳），溴乙酸甲酯 (〇。36毫升，3·8毫莫耳）及碳酸鉀（〇·42克，3.0毫莫耳）之無水Ν，Ν -二甲基甲ϋ胺（3 5毫升），於室溫及氮氣下攪拌2夭。以水稀釋並以乙醚萃取。減鼷濃縮分餍並層析以石油謎：乙酸乙酯（9 5 : 5)可得標題化合物之白色固體（〇·42 克，87%):NMR(DMS0-d6):<J 8.20(d，lH)， 7.66-7.61 (m，1H)，7·48 (d, 2H)，7·11 (s，2H)，4.56 (s，2H)，3·77 (s，3H)，3.42-3.27 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1-51 (s, 3H), 1.18 and 1.16 (two doublets, 12H). 步驟δ f 4 一丄J -溴-2 l 3 -二甲基-赛駢「2 · 3 - h卜P塞盼-4，_ 某）二2」β —二異丙某—I氩某1 — 7.酴仿例4 9步驟7之方法，由[4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2，3-b卜_吩_4-基）-2，6-二異丙基-苯氧基卜乙酸甲酯（（K4克，fl·74毫莫耳），ΚΟίί溶液（〇*89毫升之 1N溶液，（K89毫莫耳），四氫呋喃（6毫升），及甲醇 (2毫升）可製得檫題化合物之白色固體（〇· 37克，95%) :熔點 2 2 8 〜2 3 1 °C，N M R (1) M S 0 - (1 f) ) : <5 1 2 . 9 8 (寬 s，1 Η )，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 . 1 9 ( d，1 Η )，7 · 6 5 - 7 · 6 1 (in , 1 Η )，7 · 4 7 ( d，2 Η )，7 · 1 〇 ( s，2 Η ) ,4.44(s,2H),3.40(septet,2H)?2.41(s,3H),1.51(s,3H) 1 · 1 8 和 1 . 1 6 (二雙線，1 2 Η ) ; Μ S ( Ε I ) : [ Μ + ]，1 溴同位素式樣，524,526; Anal· Calc· for C28H29Br03S: C，64,00，H , 5 . 56 , N，0.00, Found: C, 6 3.3 2 , H，5.39 -1 3 1 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 B7 五、發明說明（w) ，N，(K 01 : A n a 1 y t i c a 1 Η P L C 顯示主成分（9 6 % )。例54 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 」2 R )麵 2 _ 「二一一3—~ 二 M M^^U.2^A^±± -眹 _ _ 卜某）—二^ 氯 ΐτ—ϋ—基―gj— 步驟〗一—5二:^随二3二基」一_二 jLAzJSL 氳—1

蓋 ~~~®~isL 仿例4 9步驟1之方法，由3，5 -二溴-對-大菌番醇酸 (8.0克，25·8毫莫耳），草醯氯（2_48毫升，28·4毫莫耳），Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2滴），2，3-二甲基-5 -苄呋喃（5*77克，3ΐ·〇毫莫耳），氯化錫（ΐν)(3·30毫升， 2 8 * 4毫莫耳），及無水二氯甲烷U 6 5毫升），可製得標題化合物之固體（2.92 克，2U)，（DMSO-d6):<J 7.8 1(s，2H) 7.28-7.14 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.81 (s, 3H); MS(EI)·· [M+]，2 溴同位素式樣，476(25%)，478(50%)，480(25%)· 步驟 2 4 - ( 2 . ?-二甲基-養駢「2· 3 - bl- 蚨喃-4-v基)_____ -?. fi -二溴酚一仿例4 9步驟2之方法，由（2 -苄基-4 , 5 -二甲基-呋喃 -3 -基）-(4 -甲氧基-3， 5 -二溴苯基）-甲酮（2 · 5 2克經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，5.30毫莫耳），三溴化硼（3.79毫升，40.0毫莫耳），及二氯甲烷（1 8毫升），可製得標題化合物（〇 · 9 3 克），其可不經純化而使用： (DMSO-d6): δ 10.19 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS(-ESI): [M-H], 2 溴同位素式樣，4 4 3 ( 6 3 )，4 4 5 ( 1 fl 0 % ) , 4 4 7 ( 6 3 % )。 -1 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 Α7 Β7 五、發明說明（…）步驟 3 ( 2 R ) - 2 -「2 · 6 -二漳-4 - ( 2 . 3 -二审甚-繁_^_ 「2 . 3 - h 1 -眹蹢-4 -某）-茱氬某Ί Ί菜某丙酸-Β-ϋ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿例49步驟6之方法，由4- (9-溴-2, 3-二甲基-蔡駢 [25 3-b】-呋喃-4-基）-2，6-二溴齦（0.88 克，1.97 毫莫耳），（S) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（0·71克，3·94 毫莫耳），三苯膦（1.03克，3·94毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（〇·62毫升，3.94毫莫耳）及無水苯（3·9毫升），於於室溫下反應可製得標題化合物之固體（1 · 1 5 克，9 6 % ) : NMR (DMSO-d6): δ 8.04 (d，1Η)，8·03 (s，1Η)，7.71 (s，2Η), 7·51-7·24(ιη，8Η), 5.11(dd，lH)，3.63(s，3H)，3.53-3.35 (四線之二重 «雙線 ABXpattem，2H),2.41(s，3H)，1.60(s，3H); MS(EI): [M+]，2 溴同位素式樣，606(52%)，608(100%)，610(52%)· 步驟 4 ( 2R) -2 -「2. 6 -二溴-4- (2, 3-二田甚-案 1 「2 > 3 _ b Ί -映瞒-4 _某）-荣氫某1 - 3 -荣某丙酸仿例4 9步驟7之方法，由（2 R ) - 2 - [ 2，6 -二溴-4 - ( 2 ，3-二甲基-萘駢[2，3-b]-呋喃-4-基）-苯氣基】-3-苯基丙酸甲酯（〇·25克，0.41毫莫耳），Κ0Η溶液（0.82 毫升之1 Ν溶液，0 · 8 2毫莫耳），四氫呋喃（3 · 0毫升） ,及甲醇（1毫升）可製得標題化合物之白色固體 (0·24 克，10 0%) : NMR ( D M S 0 - d 6 ) : 13.11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (br s，1H)，8.02 (d，1H), 8.01 (s，1H), 7·66 (s，2H), 7.49-7.21 (m, 8H), 5·19 (t, lH)，3.36(d，2H),2.39(s，3H)，1.58(s,3H); MS(EI):[M+],2 溴同位素式樣，592(50%),594(100%)，596(50%);八11吐€31(：.比1^2911228犷204:(：， 58.61, Η, 3.73, N, 0.00. Found: C, 58.52, H, 4.01, N, 0.05. 例55 (2R)—„- 2 -「4 - ( 9 _ 溴-2 · 3 -二甲某-着駢 f 2 . 3 - h Ί -膾盼 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 ___B7___ 五、發明說明（（^) -4 -某）-2 . 6 -二馬丙某-茱氳某1- 3 -茱甚丙酴步驟 1 ( 2 R ) -2 -「4-（9-淳-2* 3-二申某-養駢「2· 3 - b 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -瞎盼~ 4 -某}___- 2 * 6 -二異丙某"·苯氯基1-3 -荣某丙

酸H 仿例4 9步驟6之方法，由4 - ( 9 -溴-2 , 3 -二甲基-萘駢 [2，3-b]-時盼-4-基）-2，6-二異丙基酚（0·46 克，0.98 毫莫耳），ί S) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（0 · 70克，3 · 9 毫莫耳），三苯瞵（1.02克，3.9毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酷（（Κ 6 2毫升，3 · 9毫莫耳）及無水苯（1 · 0毫升），於於油浴（9 0 °C )下反應2 4小時可製得標題化合物之白色固體（〇·20 克，32%),—只（龍30-(16):5 8.19((1，11〇,7.65- 7.60 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.06 (s, 2H), 4.55 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.35-3.19 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.13 (d, 6H), 1.06 and 1 · 〇 4 (二雙線，6 H，旋轉異構物）。步驟 2 ( 2R) - 2 -「4- (9-湟-2* 3-二 W 某-棻駢「2* 3- hi -睹im - 4 -某）-2 , fi -二罌丙某-茱氯基]-3 -苯基丙酸仿例49步驟7之方法，由（21?)-2-[4-(9_溴_2,3_二甲基 -綦駢[2, 3-b]-瞎盼-4-基）-2，6-二異丙基-苯氧基卜3- 苯基丙酸甲酯（0·20克，（K31毫莫耳），Κ0Η溶液（1·2毫升經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之1 Ν溶液，1 . 2毫莫耳），四氫呋喃（3 . 0毫升），及甲醇（1毫升）可製得標題化合物之白色固體（(Κ 1 8克，9 3 % ):熔點2 2 2 226°C; NMR (DMSO-d6): δ 13.0 (broad s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.06 (s, 2H), 4.48 (t, 1H), 3.40-3.26 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.14 (d, 6H), 1.07 (d, 6H); MS(-ESI): [M-H], 1 溴同位素式樣，558/560; Anal. Calc· forC35H35Br03S: C, 68.28, H, 5.73, N, 0.00. Found: C, 68.15, H, 5.83, N, 0.03; Analytical Η P L C 顯 -1 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（…）示主成分（1 0 0 % )。例5(5 『3-溴-5-(9-淳-2, 3-二申某-赛駢F2. 3- hi-睐盼-4 -某） -2-»茏某1-胺甲醵篦三丁酯將2 -胺基-6 -溴-4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2 , 3 - b ] "瞎盼-4 -基）-酚ί 0 · 3 8 2克，0 · 8 0 1毫莫耳）及重碳酸第二第三丁酯（Ο β 1 9 1克，0 · 8 7 5毫莫耳）之T H F ( 0 · 8 3 毫升）加熱至？ (TC 1 5小時。稀釋以乙醚並加入矽_。移除乙醚並將趿附物驟層析（9 : 1石油醚/乙酸乙酯）可得標題化合物之白色固體（〇 . 4 4 7克，9 U ):熔點 205〜207oC NMR (DMS0-d6) : δ 9,61(s，lH)，8.55 (2, 1H). 8·19 (d，J = 8 Hz，1H)，7.65 (ddd, J = 8, 6, 2 Hz，1H)，7.52-7.46 (m，3 H)， 7.27 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.40 (s, 9 H); MS (El): 2 溴同位素式樣 575 (20%，M+)，577 (50%，M+)，579 (20%，M+)， 519 (50%, M-fH-tBu), 521 (100%, M+H-tBu), 523 (55%, M+H-tBu); Anal. Calc, for C25H23Br2N03S: C, 52.01, H, 4.02, N, 2.43. Found: C, 51.09, H, 3.84, N, 2.28. 例57 9 -海-4 -（ 3 -溴-甲氩某_ 5 -硝茱某）- 2 . 3 -二申某-赛_ 「2 , 3 - b 1 -睹盼將碘甲烷（〇 · 22毫升，3 · 55毫莫耳）及碳酸鉀（0 · 4 9 0克， 3 · 55毫莫耳），於室溫下加至含9-溴-4- (3-溴-甲氧基-5-硝苯基）-2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b卜B害吩（0 · 6 0 0克，1 · 1 8 3 毫莫耳）之Π M F( 8毫升）攪拌溶液。7小時後再加入碘甲烷 (0 . 1毫升，1 . (Π毫莫耳），再攪拌1 7小時。加至水並以乙醚萃取。加入矽_。移除乙醚並將趿附物驟層析（9 5 : 5 一 135 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線"^ιρ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（^4) 石油醚/乙酸乙酯）可得標題化合物之黃色固體（0 · 4 1 6 克，67%):熔點 204 〜2()5°CNMR(DMS0-d6);<y 8·23 (d，J = 8 Hz, 1Η)，8.33 (d，J = 2 Ηζ，1Η)，8.04 (d，J = 2 Ηζ，1Η)，7.69 (ddd，J = 8, 6, 1 Hz，1H)，7.53 (ddd，J = 8, 6, 1 Hz，1H)，7.47 (d，J = 8 Hz，1H)，4.05 (s，3H)， 2.45 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (FAB+): 2 溴同位素式樣 519, 521, 523; Anal. Calc, for C21H15Br2N03S: C, 48.39, H, 2.90, N, 2.69. Found: C, 48.16, H, 2.69, N, 2.58. 例58 H 二5 二-海 3 -二申某-赛駢「？ . ：¾ - h Ί - B 寒盼二4 二二2 -甲氫茱胺― 將9-溴-4-(3-溴-甲氣基-5-硝苯基）-2,3-二甲基-萘駢[2，3 - b卜晴吩（〇 . 3 7 2毫升，0 · 7 1 4毫莫耳），二氯化錫 (11)(805毫克，3.57毫莫耳）及乙酸乙酯（4毫升）加熱攪拌至7 0 °C以溶解。3 I)分後，冷卻至室溫，稀釋以乙酸乙酯並加入矽膠。移除乙酸乙酯並將趿附物驟層析（4 : 1石油醜/乙酸乙酯）可得標題化合物之白色固體（ 0 . 3 2 4克， 92%):熔點 1.98 〜200 °C NMR(DMS0-d6);i 8e18(d，J = 8Hz， 1H)，7.64 (ddd，J = 8, 6, 1 Hz，1H)，7.58 (d，J = 8 Hz，1H), 7.50 (ddd，J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.44 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (El): 2 溴同位素式樣 489 (50%, M+), 491 (100%, M+), 493 (60%, M+); Anal. Calc, for C21H17Br2NOS: C, 51.34, H, 3.49, N, 2.85. Found: C, 51.00, H, 3.43, N, 2.71. 例59 Γ3 _ 5 ( 9 一鑛 2 · 3 一 z： 3¾ 一 ^ _ Γ 2 · 3 b 1 一 Bt @ 一 4 - - 2 -申氳茱_ Ί - 酴申酯將溴乙酸甲酯（ 0.2 8 5毫升，3.D1毫莫耳），於室溫下 -1 36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------Aw--------訂---------線"41^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（ιπ) 加至含3-溴-5- ( 9-溴-2， 3-二甲基-萘駢[2, 3_b]_tt 盼-4-基）-2 -甲氣苯胺（0.260克，0.529毫奠耳）及磺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸鉀（0 · 4 1 1克，3 · 0毫莫耳）之D M F ( 1 · ?毫升）攪拌溶液。2天後再加入溴乙酸甲酯（0.135毫升，1.5毫莫耳），再攪拌1天。加至水，濾集固體並以水洗。將固體以石油醚碾製，於6 G °C真空乾燥可得標題化合物之白色固體（0.212 克，71%):熔點 194 〜198°C ;NMR(DMS0-d6);<5 8·17 (dd，J = 8, 1 Ηζ，1Η)，7.63 (ddd，J = 8, 6, 1 Ηζ，1Η)，7.53-7.45 (m，2Η)，6.77 (d，J =2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 7, 4 Hz, 2H)，3.83 (s, 3H)，3.52 (s，3H)，2.43 (s, 3H)，1.69 (s，3H); MS (FAB+): 2 溴同位素式樣 561，563, 565; Anal. Calc, for C24H21Br2N03S: C，51.17, H，3·76, N, 2.49. Found: C, 50.43, H, 3.63, N, 2.53. 例60 「3-溴-5- (9-溴-2· 3-二申某-赛駢「2. -lit 盼-4 -某） -2 氯茱胺某1 -乙· 將故〇11溶液（11«，（）.64毫升，0.64毫莫耳），於室溫下加至含【3 -溴-5 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萦駢[2，3 - b ] -瞎吩-4-基）-2-甲氯苯胺卜乙酸甲酯（0.18克，0·32 毫莫耳）之THF(2.5毫升）及甲醇（1.5毫升）攪拌溶液。4小時後移除溶劑並加入水。酸化並以乙醚萃取。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製加入矽_。移除乙醚並將吸附物驟層析（7 : 3石油醚/乙酸乙酯〜9:1乙酸乙酯/甲醇）可得標題化合物之白色固體（0 · 1 1 2 克，6 4 % ) ··熔點 > 1 9 0 °C (分解）·· Ν Μ E ( D M S 0 - d 6 ); 8.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2 Hz, 111), 6.43 (d, J = 2 Ur. IH), 5,74 (broad s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.71 (s, 3H); MS (FAB+): 2 溴同位素式樣 547, 549, 551; Anal. Calc, for C23H19Br2N03S: C，50.29, H，3.49, N，2·55· Found: C，49.54, H，3.73, N，2.26. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -137 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 Α7 Β7 五、發明說明（4) 例6 1 (R) -2 -「4-（9- 海-2> 3- 二申某-赛駢「2· 3- hi-睐盼- 4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 訂---------線_ 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明) (DMS0-d6): 68.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 6.86 (s, 2H), 2 J6-2.56 (complex m, ABX pattern, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.14 (t, 6H); MS(+ESI): [M]+ 360. 步驟 3 r, m 4 - ( 2 , 3 -二甲某-赛 _ Γ 2 . 3 - b 1 - _ 盼-4 -某） -L ft -二Z荣酯彷例49步驟3之方法，由4-(2, 3-二甲基-萘駢[2, 3-b]-瞎盼-4 -基卜2，6 -二乙酚（1 6 · 6克，4 6 · 0毫莫耳），乙酐（5 · 6 6 毫升，59·9毫莫耳），毗啶（92毫升）及二氯甲烷（92毫升），將所得物碾製以丙酬：己烷（1 : 1 )可製得標題化合物之固體（6·85克，3 7%):NMR(DMS0-d6):<y 8.47(s，lH)，7.9?(d， 1H)，7·49-7·34 (m，3H), 7·11 (s，2H), 2·60-2.46 (m, 4H)，2·40 (二重疊 s， 6H)，1·59 (s，3H)，1·13 (t，6H); MS(+ESI): [M+H] 403; Anal. Calc, for C26H2602S: C, 77.57, H, 6.51, N, 0.00. Found: C, 76.46, H, 6.60, N, 0.19. 步驟4 Z _ 4 - ( 9 -淳-?… 3 -二申某-赛駢Γ 2 , 3 - b Ί - Pt盼 - 4·- 某）-2 > -二？\ 茱酷仿例4 9步驟4之方法，由乙酸4-(2,3-二甲基-葉駢[2,3·^] -瞎吩-4 -基）-2，6 -二乙基-苯酯（1 · 〇克，2 · 5毫莫耳），氯化鐵（2 0毫克，0 · 12毫莫耳），溴（2 · 7毫升，2 · 7毫莫耳）及二氯甲烷（25毫升）可製得標題化合物之固體（1 · 2克，100%) :N MR (DMSO-d6): δ 8.20 (d, 1Η), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 2.60- 2.47 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.13 (t, 6H); MS(+APCI): [M+H】，1 溴同位素式樣 481/483; Anal. Calc, for C26H25Br02S: C, 64.86, H, 5.23, N, 0.00. Found: C, 63.06, H, 5.13, N, 0.03. 步驟 5 4 · ( 9 -海-2 , 3 -二申某-苯駢 Γ 3 - b 1 - _ 盼-4二基）—-2 > 6 -二乙酿仿例4 9步驟5之方法，由乙酸4 - ( 9 _溴-2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b卜I!富吩-4 -基）-2 , 6 -二乙基-苯酯（1 · 〇克 -1 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 Α7 Β7 五、發明說明，2」毫莫耳），KOH溶液（2.5毫升之IN溶液，2· 5毫莫耳），四氫呋喃（2 9 · 7毫升），及足量甲醇可製得含標題化合物固體（(K83克，91%)之均質溶液：NMR(DMS0-d6): δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 6.88 (s, 2H), 2.76-2.56 (complex m, ABX pattern, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.14 (t, 6H); MS(+APCI): [M+H]，1 溴同位素式樣，439/441· 6 Η ) ; M S ( + A P C U : [ Μ + Η ]，〗溴同位素式樣，4 3 9 / 4 4 1。步驟 0 (2R) -2-U-(9-漳-2· 3 - 二甲某-棻駢 Γ2· 3二JlIz- B索盼-4 -某）- 2 . fi -二7：荣氱某1 - 3 -荣丙酸甲1 仿例49步驟6之方法，由4- (9-溴-2，3-二甲基駢 [2，3-1)】-_盼-4 -基）-2, 6-二乙酚（0·83 克，1·89 毫莫耳），（S) -2 -羥基-3-苯丙酸甲_ (2·72克，15·0 毫莫耳），三苯瞵（3·96克，15.0毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（2.36毫升，15.0毫莫耳）及無水苯（40毫升），於室溫下反應可製得標題化合物之固體（G · 7 4克， 6 5%) : NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (d, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.48-7.44 (m，2H)，7.37-7.23 (m，5H)，7.01 (s，2H)，4.69 (t，1H)，3.55 (s，3H)，3.29 (m, 2H), 2.74-2.45 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.09 and 1.08 (two t, 6H); MS(+APCI): [M+H]，l 溴同位素式樣，601/603. M S ( + A P C I ) ·· [ Μ + Η ]，1 溴同位素式樣，6 0 1 / 6 0 3 0 步驟 7 (2m -潦-2· :¾-二申某-縈 _Γ2·3 'bl -瞎盼-4 -某）-2 . ft -二Z莶氩某1 Ί茱丙l 仿例4 9步驟7之方法，由（2 R ) - 2 - [ 4 - ( 9 -溴-2 , 3 - 二甲基-萘駢[2，3 - b ]-瞎吩-4 -基）-2，6 -二乙苯氧基] -3-苯丙酸甲醜（0·7克，1.16毫莫耳），Κ0Η溶液（2·3 毫升之1 Ν溶液，2 · 3毫莫耳），四氫呋喃（U · 6毫升） '14 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂-----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 510900 A7 B7 五、發明說明（吻）

，及足量甲醇可製得均質溶液。由己烷/丙酯再結晶可製得標題化合物之白色固體（〇 · 1 5克，2 2 % ) : N M R (DMS0-d6): δ 12.91 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 7.00 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 3.25 (d, 2H), 2.74 (complex m, ABX pattern, 1H), 2.66 (complex m, ABX pattern, 2H), 2.55 (complex m, ABX pattern, 1H)，2.41 (s，3叫 1·53 (s，3H)，1.10 (t，6H); MS(-ESI): [M-H]，1 溴同位素式樣，585/587; Anal. Calc, for C33H31Br03S: C，67.46，H，5.32, N, 0·00· Found: C, 66.84, H, 5.24, N, 0.03. 例62 { f ?.R) - 2 - U - (1 -漳-2 . 3 -二印某-蔡駢 Γ2 , 3 - bl - 禮控/ l甚）—2 · l二g荣氨-甚1 Ί I丙冑胺基L —乙Μ 將（2 R ) - 2 - [ 4 - ( 9 -溴-2 , 3 -二甲基-綦駢[2，3 - b 卜瞎吩-4-基）-2，β-二乙苯氧基]-3 -苯丙酸（〇·5克，（）·89 毫莫耳），1 - ( 3 -二甲胺丙基卜3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (0·34克，1·77毫莫耳），甘胺酸乙酯鹽酸鹽（〇·24克， 1 β 7 2毫莫耳），碳酸鉀（〇 · 5 0克，3 · 6 2毫莫耳）及二氯甲烷 (6毫升）於室溫下攪拌。3天後以二氯甲烷稀釋，以水洗2 次，以食鹽水洗1次，再於硫酸鈉乾燥。吸附至矽膠，層析以己烷：乙酸乙酯（75: 25)可得固體（〇· 4克），處理以ΚΟ Η 溶液U · 1 1毫升之ί Ν溶液，1 · 1 1毫莫耳），四氫呋喃（8 · 9毫升），及足量甲醇可製得均質溶液。於室溫下2 4小時後以乙醚稀釋，以1 N H C 1洗1次，以水洗2次，再於硫酸鈉乾燥。減賴濃縮，由己烷/丙酯再結晶可製得白色固體（〇 · 2克 ,3 6 % ) : N M R ( D M S 0 - d 6 ) : ί 1 2 . 5 8 ( b r , s , 1 Η ) , 8 . 5 3 (t , 1 H ), ~ 1 4 1 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（…） 8.18 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.34-7.19 (m, 5H), 6.92 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 3.88-3.70 (二重 β quartets, ABX pattern，2H)，3.31-3.10 (四線之二重叠雙線，ABX pattern，2H)，2·43 (s，3H)，2·23 (s，3H)，2·19 (s，3H)， 1.56 (s,3H); MS(+APCI): [M+H], 1 溴同位素式樣，616/618; Anal· Calc· for C33H30BrNO4S: C，64.29, H，4.90, N，2.27· Found: C，63.97, H，4.48, N， 2.03. 例fi 3 A—( 2 R ) - 2 - U - ( 9 - 漳-2 · 3 -二申某-棻駢「2 , 3 - h Ί - {!索 im -4 -某）-2 , f> -二7,茱氯某1 - 3 -茱丙醯胺某1 乙醱將（2 R ) - 2 - [ 4 - ( 9 -溴-2，3 _二甲基-禁駢[2，3 - b卜B塞盼 - 4 -基）-2‘，6 -二乙苯氧基]-3 -苯丙酸（0 · 4 8克，0 · 8 2毫莫耳），草醯氯（0 · 0 7 1毫升，0。8 1毫莫耳）及苯（1 6 · 3毫升）於室溫下攪拌4Q分。加入甘胺酸乙酯鹽酸鹽（Q . 14克， 1 · 〇毫莫耳）及磺酸鉀（0 · 3 6克，2 · 6毫莫耳），回溫至室溫過夜。趿附至矽_，層析以己烷：乙酸乙酯（9 Ο ·β 1 0 ) 可得固體（Π ·〗7克），處理以Κ0Η溶液（1 · 32毫升之IN溶液，I 3 2毫莫耳），四氫呋喃U (3毫升），及足量甲醇可製得均質溶液。於室®下3G分後以乙謎稀釋，以IN HC1 洗1次，以水洗1次，以食鹽水洗1次，再於硫酸鈉乾燥。減議濃縮，溶於二氯甲烷後於硫酸銷乾燥。減壓濃縮可製得白色固體（(Κ 1 4 克，2 6 % ) : N M R (I) M S 0 - d 6 ) ·· 3 1 2 · 5 1 (br s, 1H), 8.49 (t，1H), 8.17 (d, 1H)，7.62 (ddd，1H)，7.46 (d，2H), 7.32-7.17 (m， 5H)，6.95 (s，1H)，6.94 (s，1H)，4.73 (t，1H)，3.85-3.68 (四線之二重疊雙線 ABXpattem，2H)，3.30-3.10(二重蜃 quartets, ABX pattern, 2H), 2.80-2.50 (complexm, ABX pattern, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.06 (t, 6H); MS(-ESI): [M-H], 1 溴同位素式樣，642/644; Anal· Calc· for C35H34BrN04S·· C, 65.21,H, 5.32, N, 2.17. Found: C, 65.03, H, 5.36, N, 2.07. -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 ^1^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（⑷）例6 4 I(2 R )_____2 -「4- (9 -漠-2·__3 -二申基-着酣「2 * 3 - b 1 _ 嗦盼 - 4-某）-茱氬某1-3-茱丙酴步驟1 ( 2 R ) - 2 -「4 - ( 9 -湟-?… 3 -二甲某-赛駢「2 · 3 - b卜陳盼-4 -基)____-苯氯某1-3-笨丙酸申酷彷例4 9步驟6之方法，由4 - ( 9 -溴-2 , 3 -二甲基-萘駢 f 2 , 3-b卜時盼-4-基）-酚（5 · 13克，13 · 4毫莫耳），（S) - 2-羥基-3-苯丙酸甲酯（4.8克，26.6毫莫耳），三苯_ (7.0克，26.7 毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（4.2毫升，26.7毫莫耳）及無水苯（7 4毫升），於室溫下反應可製得標題化合物之固體（4 . 8 克 66%): NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (d，J = 8 Hz，1H)，7.62 (ddd，J = 1，6, 8 Hz， 1H)，7.50-7.20 (m 含一單線在 δ 7.22 (J = 8 Hz)，，9H)，7.01 (d，J = 8 Hz， 2H), 5.25 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25 (complex m, ABX pattern, 2H), 2·41 (s, 3H), 1·51 (s, 3H); MS(+APCI): [M+H]+，1 溴同位素式樣 i， 545/547; Anal. Calc, for C30H25BrO3S: C, 66.06, H, 4.62, N, 0.00. Found: C, 66.15, H, 4.82, N, -0.11. 步驟 2 ( 2 R ) ~ 2 ~· Γ 4 - 一._( 9 -淳 _ 2 ,—„ 3 -二甲基-養酣 Γ 2 > 3 - b 1 - p靠盼-4 -某）-茱氫某]-3 -茱丙鶸仿例4 9步驟7之方法，由（2 R ) - 2 - [ 4 - ( 9 -溴-2，3 - 二甲基-萘駢f 2，3-!)卜瞎盼-4-基）-苯氧基卜3-苯丙酸甲酯（〇·6克，L10毫莫耳），Κ0Η溶液（1·3毫升之1N溶液 ,1.3毫莫耳），四氫呋喃（15.7毫升），及足量甲醇可製得均質溶液其含標題化合物之固體（（Κ 58克，99%): -1 4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^ i^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 _ B7 五、發明說明（+) NMR (DMSO-d6)·· δ 13.14 (br s, 1H)，8.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (ddd，J = 1, 6, 8

Hz, 1H), 7.48-7.20 (m 含一單線在 δ 7.22 (J = 8 Hz)，9H), 7.00 (d, J = 8

Hz, 2H), 5.08 (dd，J = 5, 8 Hz，1H), 3.32 - 3.15 (四線之二重疊雙線,ABX Pattern, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.53 (s, 3H); MS(+APCI): [Μ+ΗΓ, 1 溴同位素式樣，531/533; Anal. Calc· for C29H23Br03S: C, 65.54, H, 4.36, N, 0.00. Found: C, 65.51, H, 4.61, N, 0.09. 例f)5 J^2 S ) 一馨 3-二_ 某應養酣「2> 3 - b 1 - Bt m 二A二基）. 6 -二甲茱藿，某Ί - 3 -茱丙酸步驟 1 ( 2 S ) - ? -「4 - ( 氧-2 · 3 - 二甲某-寨駢 f 2 · 3-bl -g索盼-4 -甚）-2 . β -二申莱氢基"i Ί茱丙鶸申酯仿例4 9步驟6之方法，由4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢f 2，3 - b】-晦吩-4 -基）-2，6 ~二甲酚（1 0 · 4克， 25.4毫莫耳），（S) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（13.7 克，7 6 · 〇毫莫耳）^三苯膦（2 0 · 0克，？ 6 · 3毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酷（1 2毫升，7 6 , 2毫莫耳）及無水 T H F ( 1 3 9毫升），於室溫下反應可製得標題化合物之粘泡沫（8 · 6 6 克，5 9 % : 0 P t · R 〇 t · [ a ] 2 5 / D = - 4 4 · 9 ° ( 9 · 1 8 8 mg/mL，MeOH); NMR (DMS0-d6): δ 8.18 (d，J = 8 Hz，1H)，7·62 (ddd，J = 2, 6, 8

Hz，1H)，7.51-7.42 (m，2H), 7.36-7.23 (m，5H)，6.98 (s，2H)，4.78 (t，J = 7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); MS(+APCI): [M+H], 1 溴同位素式樣，573/575; Anal. Calc· for C32H29Br03S: C, 67.01, H, 5.10, N, 0.00. Found: C, 66.72, H, 4.86, N, 0.12. 步驟 2 ( 2S ) - 2 - U - ( -漳-2 · 3 - 二申基-養麗—13-Jb 1 -蹿盼-4 -基）-2 · ft -二甲篆氬某Ί - 3 -荣丙_ 仿例49步驟7之方法，由（2S) -2-[4-(9-溴-2，3-二甲基"·萘駢[2， 3-b】-B寒吩-4-基）-2，6 -二甲苯氧基]-3 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 510900 A7 B7 ------ ----- 五、發明說明（IG ) -苯丙酸甲酯（4·0克，6·97毫莫耳），Κ0Η溶液（8·4毫升之1S溶液，8·4毫莫耳），四氫呋喃（99_6毫升）， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及足量甲醇可製得均質溶液固體。由2%以乙酸乙酯/己烷再結晶可得標題化合物之固體（1.45克，3?%):熔點 134-139°C； Opt. Rot. [a]25/D = -35.86° (10.040 mg/mL, MeOH); NMR (DMSO- d6): δ 12.92 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 2,6,8 Hz, 1H), 7.52-

7.42 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 4.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); MS(-ESI): [M-H]*, 1 溴同位素式樣，557/559; Anal. Calc, for C31H27Br03S: C, 66.55, H, 4.86, N, 0.00. Found: C, 66.17, H, 4.87, N, 0.01; Analytical HPLC 顯示主成分（9 8 · 1 % )。例66 (2R) -2- ί 4 - ( 9 - H - 2 3 -二甲基-氯-J Η-棻駢 Γ 2 > 3 - bl -嗾盼-4 -某）-2 . ft -二申茱氬甚1 Ί茱丙醣由（2R) -2-[4-(9-溴-2, 3-二甲基-萘駢[2，3-b] -瞎吩-4 -基）-2 , 6 -二甲苯氧基卜3 -苯丙酸（0 · 5克， 0.89毫莫耳），冰醋酸（6.6毫升）及30%過氣化氫溶液 (1.0毫升，9 ·8毫莫耳）可得混液，立即稀釋以水並以乙_萃取。層析以甲醇/二氯甲烷可製得標題化合物之淡黃色固體（〇·12克，23%) : Opt,Rot.[a】25/D=+29.57° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (7.88 mg/mL, MeOH); NMR (DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 8 Hz, 1H)，7·74 (ddd，J = 1，7, 8 Hz，1H)，7.63 (ddd，J = 1，7, 8 Hz，1H)，7·39 (d，J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.18 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.69 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.24, 2.21, 2.20, 2.18 (4 s, mixture of sulfoxide diastereomers, 6H), 2.17 (s，3H), 1.42 (s，3H); MS(-APCI): [M-Η]·，1 溴同位素式樣，573/575; Anal. Calc, for C31H27Br04S: C, 64.70, H, 4.73, N, 0.00. Found: C, 64.18, H, 4.44, N, -0.03. Analytical HPLC 顯示二主峯（45.16%，47·72%)，a -14 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（咐）例67 (R ) -2 -『4- ( 2· 3-二甲基-養財「2* 3~bl_B拿盼-4 -基） _ 2 »________二乙苯氯基_1 _ 3 •苯丙酸— 步驟 1 ( 2 R ) - 2 - U - ( 2 . 3 -二 g 某-赛駢「2 . 3 - h 1 - lit 盼 -4 -某）-2 . fi -二乙茏氮甚1 - 3 -茱丙酴甲酯仿例4 9步驟6之方法，由4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢 [2，3-h 卜瞎盼-4-基）-2，6-二乙酚（0.84克，2· 33 毫莫耳），（S) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（3 · 36克， 18.6毫莫耳），三苯_ (4.8克，18.3毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（2·92毫升，18·5毫莫耳）及無水苯（75 毫升），於室溫下反應可製得標題化合物之固體（〇 . 5 0 克，4 2%) : NMR(DMSO-d6): δ 8.44 (s，1Η)，7.94 (d，J = 8 Hz, 1Η)， 7.48-7.22 (m, 8H), 6.99 (s, 2H), 4.69 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.27 and 3.22 (二重叠 dd，J = 6，13 Hz, 2H)，2.70-2.40 (complex m，ABX pattern, 4H)， 2.38 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.10 and 1.09 (二重叠 triplets, J = 8 Hz, 6H); MS(+APCI): [M+H]+，523. 步驟 2 (21〇-2-1~4-(2.3-二甲某-着駢「2.3 41-蹿盼 -4 _基）____- 2· 6_二乙笨氯某1~3~篆丙酸仿例4 9步驟7之方法，由（2 R ) - 2 _[ 4 - ( 2，3 -二甲基 -綦駢[2, 3-b】-瞎盼-4-基）-2，6-二乙苯氧基]-3-苯丙酸甲酯（（K46克，0·88毫莫耳），Κ0Η溶液（1·1毫升之1»溶液，1」毫莫耳），四氫呋喃（12.6毫升），及足量甲醇可製得均質溶液含標題化合物白色固體（〇 . 4 3克 -1 4 6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 訂---------線_ 510900 A7 B7 五、發明說明（ιβ ) 89%): NMR (DMSO-d6): δ 12.91 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.47-7.22 (m, 8H), 6.98 (s, 2H), 4.61 (t$ J = 7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.72 (complex m, ABX pattern, 1H), 2.66 (二重 β quartets, J = 8 Hz, 2H), 2.55 (complex m, ABX pattern, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.10 and 1.09 ( 二重 llg triplets, J = 8 Hz, 6H); MS(-ESI): [M-H]·, 507; Anal. Calc, for C33H3203S · 0.6H2O: C, 76.30, H, 6.44, N, 0.00. Found: C, 76.44, H, 6.49, N, 0.04. 例68 {(2R)-2-「4-(2· 3 -二申某-赛駢「2, 3:bl j室-盼-4 --里」_ j , fi -二又架氣某Ί Ί茱丙醣胺1 乙酸仿例63之方法，由（2R}-2-[4-(2,3 -二甲基-萘駢 [2, 3-b]-瞎盼-4-基）-2, 6 -二乙苯氯基]-3-苯丙酸（0.27 克，（K53毫莫耳），草醯氯（〇·〇46毫升，0·53毫莫耳）， Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2滴），苯（9毫升），甘胺酸乙酯鹽酸鹽（fl · 18克，1 · 0毫莫耳）及磺酸鉀（〇 · 46克，3 · 33毫莫耳），於室溫下可得固體，吸附至矽膠，層析以己烷：乙酸乙 _(9Π:10)。將所得固體（G.18克）處理以K0H溶液（2·34 毫升之1 Ν溶液，2 · 3 4毫莫耳），四氫呋喃（1 0毫升），及足量甲醇可製得均質溶液〇可得標題化合物之淡黃色固體 (0 η 1 0 克，3 3 % ) : NMR (DMSO-d6): δ 12.52 (br s, 1Η)，8·48 (t，J = 6 Ηζ，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1Η), 8·43 (s, 1Η), 7·94 (d，J = 8 Ηζ，1Η)，7.48-7.16 (m，8Η)，6.93 (s，2Η), 4.73 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.79 and 3.73 (二重 || dd，J = 6, 17 Hz, 2H), 3.24 (dd，J = 7, 14 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 7, 14 Hz, 1H), 2.80-2.50 (complex m, ABX pattern, 4H)), 2.39 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.07 (t, J = 8 Hz, 6H); MS(+APCI): [M+H]+, 566; Anal. Calc, for C35H35N04S: C, 74.31, H, 6.24, N, 2.48. Found: C, 74.11, H, 6.69, N, 2.24 一 147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 510900 A7 B7_ 五、發明說明（ι4) 例69 4 一_( 2 4 —_3 ~ 二申某-養勝 __「2, 喃-4-某）~ 2 « 6 -二乙酚步驟】 (2 -节某-4 , 5 -二甲眹喃-3 -某）-（4 -申氫某- 3 . 5 -二乙茱某）-申酗仿例49步驟1之方法，由3 , 5-二乙基-對-大諸番醇酸 (1 0 · 6 6克，5 1 · 2毫莫耳；依三步驟，由4 -溴-2 , 6 -二乙苯胺及依 J . L i P 〇 w i t z 及 T · C 〇 h e II，J · 0 r g · C h e ro · 1 9 6 5， 30， 3891-3894 ; C.K.Bradsher.W A ； J.Aro.Chem.Soc. 1 9 5 4, 76，2 3 5 7 - 2 3 6 2 ; J.Alexander, 0 r g. Prep.

Proced. lot., 1986， 18， 2213-2215方法製得），草_氯（4 · 9毫升，5 6 · 2毫莫耳），N，N -二甲基甲醱胺 (2滴），2 , 3 _二甲基-5 -苄呋喃（1 1 · 4克，6 1 . 2毫莫耳），氯化錫（IV) ( 6.6毫升，56·4毫莫耳），及無水二氯甲烷（1 9 8毫升），可製得標題化合物之油（2 2 克，>10 0%) ， (DMS0-d6)：(5 7.42(s,2H),7.29-7.21(ffli, 3H),7.04(d,J=7Hz,2H),3.82(s,2H),3.74(s,3H),2.61 (quartet,J = 8Hz,4H) ,2. 19(s,3H) ,1.83(s,3H) ,1.13(t, J = 8 H z , 6 H ) 〇步驟2 4 - ( 2 . 3 -二申某-養駢f 2 . 3 - b 1-眹醸-4 -某）-2 ,6_二乙》仿例4 9步驟2之方法，由（2 -苄基-4，5 -二甲呋喃-3 -基） -（4 -甲氯基-3，5 -二乙苯基）-甲顚）（2 2克），三溴化硼（3 6 · 8 毫升，3 8 9毫莫耳），及二氯甲烷（〗8 0毫升），回流4小時 -1 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明）可製得標題化合物之摻白色固體（3 . 0 9克，17.5%)(0^0- d6): 6 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.75-2.55 (complex m, ABX pattern, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.15 (t, J = 8 Hz, 6H); MS(EI): [M+] 344; Anal. Calc. For C24H2402: C, 83.69, H, 7.02, N, 0.00. Found: C, 82.53, H, 7.11, N, 0.05. 例70 (R) - 2 - f 4 - ( 9 -漳-2 , 3 -二甲某-養酣 Γ 2 , 3 - b Ί -映喃 ~~ 4 -基)______~ 2 . β-:二乙苯氣某嫌苯丙酸步驟1乙酿4 - ( 9 -海- 2 , 3 -二申某-暴駢F 2 , 3 - b Ί -眹g南 - 4 -某）-2 > 6 -二乙茱 _ 仿例49步驟3之方法，由4-(2，3-二甲基-萘駢[2，3-b] -呋喃-4 -基）-2，6 -二乙酚（1 · 7 5克，5 · 1毫莫耳），乙酐（〇 · 6 2毫升，6 · 6毫莫耳），及Pft聢（1 0 . 2毫升）可得固體（2· 23克），其可不經純化而使用^ 仿例4 9步驟4之方法，由乙酸4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - I)]-呋喃-4 -基）-2，6 -二乙基-苯酯（2 · 2 3 克，5·8毫莫耳氯化鐵（ 2 4 7毫克，0.29毫莫耳），溴（〇· 34毫升，6· 4毫莫耳）及二氯甲烷（58毫升）

可製得標題化合物之固體（0 · 29克，10%) : N MR (DMSO-d6): δ 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9

Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 2H), 2.54 and 2.53 ( 二重鲞 quartets, J = 7 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 6H); MS(EI): [M+], 1 溴同位素式樣，464/466. J=7 Hz，6H); MS(EI): [M+]，l 溴同位素式樣，464/466。步驟2 4 - ( 9 — ?尊一 2 · 3 一二甲某-藜駢「2 · 3 - h Ί擊P南-4 一 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明二仿例4 9步驟5之方法，由乙酸4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b卜呋喃-4 -基）-2，6 -二乙苯酯（0 · 2 9克， 0.62毫莫耳），Κ0Η溶液（G.75毫升之1N溶液，0.75毫莫耳），四氫呋喃（8 · 9毫升），及足量甲醇可得含檫題化合物固體（〇 . 2 6克，1 0 0 % )之均質溶液：N M R ( D M S 0 - d6): δ 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 2.69 and 2.62 ( 二重叠 quartets, J = 7 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H)，1.55 (s，3H), 1.14 (t，J = 7 Hz， 6 H ) ; M S ( E I ) : [ M + ]，1 溴同位素式樣 4 2 2 / 4 2 4。步驟 3 ( 2R) 一 2 -「4- (9 一》奪一 2. 3-二甲甚-赛駢「2* 3-bl -眹_ - 4 -某）-2 . 6 -二乙茱氩某1 Ί茉丙酴彷例4 9步驟6之方法，由4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢 [2，3 - b ]-呋喃-4 -基）-2，6 -二乙酚（0 · 2 6 克，0 · 6 4 毫莫耳），（S) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（1 · 38克，7 · 66 毫莫耳三苯瞵（1.· 98克，7. 5 5毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（〗· 2毫升，7 » 6 2毫莫耳）及無水苯（0 · 8 5毫升），於1 Q 0 °C下反應3 6小時可製得固體（0 · 1 5克，3 9 % ) ，其可不經純化而使用。仿例4 9步驟7之方法，由（2 R ) - 2 - [ 4 - ( 9 -溴-2，3 - 二甲基-萘駢[2，3 - b ]-呋喃-4 -基）-2，6 -二乙苯氣基] - 3 -苯丙酸甲酯（0 · 1 5克，0 · 2 5毫莫耳），K 0 Η溶液（0 · 9 8 毫升之1Ν溶液，0.98毫莫耳），四氫呋喃（2·5毫升），及足量甲醇可製得均質溶液其含檫題化合物白色固體 -1 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 ____B7 五、發明說明（^9) (0.1 g，71%): NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br s，1H)，8.23 (d, J = 8 Hz，1H), 7.66 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(m, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.02 (s, 2H), 4.61 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.82-2.52 (complex m, ABX pattern, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.49 (s，3H)，U1 and UO (二重叠 triplets, J = 7 Hz，6H); MS(-ESI): [ΜΗ]] 溴同位素式樣，569/571; Anal. Calc, for C33H31Br04: C, 69.35, H， 5.47, N, 0.00. Found: C, 69.93, H, 5.84, N, 0.19; Analytical HPLC 顯示主成分（9 8 . 3 )。例7 1 (R) -2-Γ2-擐戍某-4-（2一 3-二印某-棻_「2. 3 - b 1 -隍― 盼-4-某）-茱氩某1-丙_ 步驟 1 (2R)-2-「2 -瑗）戈某 _4 一（2.3 — 二申某一着· Γ 2 * 3 ~ b 1_ -ϋ拿盼-4-某）-茱氳甚1-丙酴申酯仿例49步驟6之方法，由2-環戊基-4- (2，3-二甲基-萘駢[2，3-b卜瞎吩-4-基）-酚（0·80克，2·2毫莫耳），（S) -(-)-乳酸甲酯（(Κ 2 4克，3.3毫莫耳），三苯膦（0.84克， 3 · 2毫莫耳偶氮二羧酸二乙酯（0 · 5 1毫升，3 2毫莫耳）及無水苯（5毫升），於9 G°C下反應可製得標題化合物之白色固體（〇 · 6 ?克，6 8 % :熔點6 5〜6 6 °C ·♦ N M R ( D M S 0 d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.09 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 and 7.08 (two dd，J = 2, 8 Hz，直生異構物，1H)，6.95 and 6.92 (two d，J = 8 Hz，直生異構物，1H), 5· 14 and 5.11 (two quartets, J = 7 Hz，直生異構物，1H), 3,75 and 3·70 (two s,直生異構物、3H), 3·43 (m, 1H)，2·41 (s，3H)，2.00 (m, 2H), 1.77-1.50 (m 含一雙線（J = 7 Hz) at δ 1·61 and a singlet at δ 1·57, 12H); MS(EI): [M+], 458; Anal. Calc, for C29H30O3S: C, 75.95, H, 6.59, N, 0.00. Found: C, 74.93, H, 6.55, N, -0.09. 步驟2 ( 2 R ) - 2 - F 2 -璟戍某-4 - ( 2 · 3 -二申某-赛駢「2 , 3二上丄 -1 5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 _____κι___ 五、發明說明（（奸） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二唆—盼-4 -甚）-茱氤某丙酴仿例49步驟7之方法，由（2R)-2-[2-璟戊基-4-(2, 3-二甲基-萘駢[2, 3- b卜瞎盼-4-基卜苯氧基卜丙酸甲酯（〇·6 克，U毫莫耳），Κ0Η溶液（1·98毫升之IN溶液，1.98毫莫耳），四氫呋喃（9毫升），及甲醇（3毫升）可製得標題化合物白色固體（0.55克，95%):0pt.Rot.[a]25/D=+7.95° (10·068) mg/mL, MeOH); NMR (DMSO-d6): δ 13Ό2 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8

Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.13 and 7.12 (two doublets, J = 2 Hz,直生異構物 1H)，7.11 and 7.09 (two dd，J = 2, 8 Hz,直生異構物乂1H)，6·93 and 6.91 (two doublets，J = 8 Hz,直生異構物,1H)，4.95 (q，J = 7 Hz，1H)，3.44 (m，1H)，2·41 (s，3H)，2·00 (m，2H)，1.79-1.50 (m 含一單線在（J = 7 Hz) at δ 1.60 and a

singlet at δ 1.58, 12H); MS(EI): [M+]，444; Anal. Calc, for C28H2803S: C，75.64, H, 635, N, 0.00. Found: C, 74.10, H, 6.32, N,-0.09; Analytical HPLC 顯示主成分9 9 · 9 9 % )。例72 (R ) - 2 - U - ( 9 -湟-2 · 3 -二甲某-赛駢 Γ 2 . 3 - h 1 - Pf 盼-4- 某）-2 -璟1¾某-茱氩某1-丙麟仿例49步驟6之方法，由2-璟戊基-4- ( 9-溴-2，3-二甲基-萘駢[2, 3-b卜睹盼-4-基）-酚（0.37克，0.99毫莫耳），（S) _ ( -乳酸甲酯（0 · 75克，7 · 9毫莫耳）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣，三苯_( 2 · 1克，8 · 0毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯 (1 · 2 3毫升，7 · 8毫奠耳）及無水苯（1 · 〇毫升），於9 〇 X；下反應1 8小時可製得標題化合物之固體（0 · 2克，2 8 % ) ，其可不經純化而使用。彷例4 9步驟7之方法，由（2 R ) - 2 - [ 4 - ( 9 -溴-2，3 - -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 510900 A7 ________ B7 五、發明說明（d) 二甲基-蔡駢[2，3- b卜睹吩-4-基）_2_環戊基-苯氯基】 -丙酸甲酯（〇·2克，〇·37毫莫耳），KOH溶液（0·7 4毫升之1Ν溶液，0.74毫莫耳），四氫呋喃（3.7毫升），及足量甲醇可製得含檫題化合物摻白色固體（〇 · i 8克，9 5 X ) 均質溶液：NMR(DMSO-d6): δ 13.00(br s，1H)，8.18 (d，J = 8 Hz, 1H), 7·63 (m，1H)，7.50-7.40 (m, 2H), 7.14 and 7· 13 (two doublets，J = 2 Hz，直生異構物，1H)，7·10 and 7.09 (two dd，J = 2,8 Hz,直生異構物· 1H)，6.93 and 6·91 (twodoublets, J = 8Hz,直生異構物，1H),4.94 (η, J = 7 Hz· IH)，3,41 (m· m). 2.42 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.78-1.46 (m 含二單線在 δ 1.59 and 1,58 (J = 7 Hz，直生異構物）and a singlet at δ 1.54, 12H); MS(-ESI): [M-H], 1 溴同位素式樣，521/523; Anal.Calc. forC28H27Br03S: C，64.24，H，5.20, N, 0.00. Found: C, 64.11, H, 5.52, N, 0.10. 例 4 '[A:—m -2· 3 -二甲某-寨駢 l~2· 3 - hl-Pt 盼-4 -某、 -2 -環戍某-荣氩某1- 丁酴

步驟 1 4_r—L4: ( 9 -海-？·. 2 -二申某-赛 _「2 . 3 - h 1- _ 盼-I 基）-2 -爝戍某-茱饈某1-丁酴申酯將2 -璟戊基-4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-蔡駢[2，3 - b ]- 時盼-4 -基）-酚（〇 · 3 0克，0 · 8 1毫莫耳），4 -溴丁酸甲酯（】· 5毫升，1 3 · 0毫莫耳），6 0 % N a H ( G · 0 9克，2 · 3毫莫耳）

及磺酸鉀U · (1克，7 . 2毫奠耳）及無水苯（2毫升）加熱至10 fl°C 3 小時。層析以己烷/乙酸乙麵可製得標題化合物之固體 (0 · 2 3 克，5 2 % ) : δ 8.18 (d，J = 8 Ηζ，1Η)，7.62 (ddd，J = 2,6,8 Hzf 1Η)， 7.50-7.41 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.31 (quintet, J = 8 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 1.95 -1 5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --II - I I I I 11111111 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 / ' \ / _B7___ 五、發明說明（、P) (!11521〇51.74-1.4 5(1!1 含二單線 d 1.569H); MS(EI): [Μ +1溴同位素式樣，5 5 0 / 5 5 2。步驟 2 4 -「4 -___( 9 -淳-2 ,—3~二二甲某-養辦 Γ 2 ^ 3 - bl~ 嗦盼 ~4-某）-2 -環戍某-茱氤某Ί - 丁醱仿例4 9步驟7之方法，由4 - [ 4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b卜B塞盼-4 -基）-2 -璟戊基-苯氯基]-丁酸甲酯（123克，（K42毫莫耳），Κ0Η溶液（1·66毫升之1N 溶液，L 66毫莫耳），四氫呋喃（9 , 2毫升），及足量甲醇可製得含標題化合物摻白色固體（〇 . 2 2克，1 0 0 %) 均質溶液：NMR iDMSO· (0.22 g, 100%): NMR (DMSO-d6): δ 12.15 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 2,6,8 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 4.10 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.04 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H)，1.72-1.44 (m 含一單線在 δ1.56,9Π); MS(-ESl)MM-nj，l 溴同位素式樣，535/537; Anal. Calc, for C29H29Br03S: C，64.80, H，5.44, N， 0.00. Found: C, 64.20, H, 5.50, N, 0.03. 例74 2 -環戊基-4 -( 2« 3'二甲某-養駢「2, 3-b卜喃-4 -某） -酚仿例49步驟1之方法，由3-環戊基-對-大菌香醇酸（10 克，4 5 s 4毫莫耳，R N - 5 9 2 1 6 - 8 2 - 9 )，草酸氯（4 · 4毫升 ,5 0 · 4毫莫耳），N， N -二甲基甲醯胺（2滴），2， 3 - 二甲基-5 -芣呋喃（1 0 · 1克，5 4 · 2毫莫耳），氯化錫（I V ) (5 · 8毫升，4 9 · 6毫莫耳），及無水二氯甲烷（1 8 3毫升）可製得油（1 8 · 8克），其可不經純化而使用。仿例4 9步驟2之方法，由（2 -苄基-4 , 5 -二甲呋喃 -1 5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 510900 A7 B7_ 五、發明說明 -3 _基）-(3 _環戊基-4 -甲氧苯基）-甲酮（1 8 · 8克， 48 «4毫莫耳），三溴化聰（34 β 8毫升，3 6 8毫莫耳），及二氯甲烷（1 6 7毫升），於5 0 - 5 5 °C下反應2小時可製得標題化合物之淡棕色固體（1.56克，9.6%): (DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2, 8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.36(s，3H), 1.96 (m，2H), 1.74-1.44 (m 含一單線在 δ 1.55, 9H); MS(EI): [M+] 356; Anal. Calc, for C25H2402: C, 84.24, H, 6.79, N, 0.00. Found: C, 83.48, H, 6.71, N, 0.04 例75 乙_2-環戍某-4-(2,3-二甲某-赛_「2.3-1>1-眹_二4二某）-¾ _ 仿例4 9步驟3之方法，由2 -環戊基-4 - ( 2，3 -二甲基-蔡駢[2, 3-b卜呋喃-4-基卜酚（4. 8】克，13. 5毫莫耳），乙酐 (1 · 6 0毫升，1 7 „0毫莫耳），毗啶（2 7毫升）及二氯甲烷（2 7毫升）可製得産物，層析以己烷/乙酸乙酯可製得標題化合物之固體（0,92 克 5】7%):NMR(DMS0-d6):(y 8.00(d，J = 8Hz，lH)， 7.97 (s, 1H), 7.42 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.74-1.44 (m 含一單線在 δ 1.52, 9H); MS(+ESI): [Μ+ΗΓ 399; Anal· Calc· for C27H2603: C，81.38, H，6·58, N， 0.00. Found: C, 80.76, H, 6.65, N, 0.05. 5.24, N, 0.03. 例76 (R ) _2~「4-__( 2 >__3~二甲基-養 fel i 2 « 3 - 瞎盼-4-基） -1 5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ---------I I I - I------訂--- ----I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7 五、發明說明（叫） -2二氳某1 - 3 -茉丙酴仿例4 9步驟6之方法，由2 —乙基_ 4 — ( 2， 3 _二甲基-萘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 駢[2，3-b卜晴盼-4-基）-酚（1β47克，4·42毫莫耳）， (S) -2-羥基-3_苯丙酸甲酯（4β78克，26·5毫莫耳），三苯麟（6·96克，26. 5毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯 (4·18毫升，26·5毫莫耳）及無水苯（8川毫升）可得固鎖，其可不經純化而使用。彷例4 9步驟7之方法，由（R ) - 2 - [ 4 - ( 2， 3 -二甲基 -萘駢[2，3-b]-瞎吩-4-基）-2-乙基-苯氣基】-3-苯丙酸甲_ (〇·16克，0·32毫莫耳），KOH溶液（0·65毫升之1Ν溶液，0.65毫莫耳），四氫呋喃（3· 2毫升），及足量甲醇可製得含檫題化合物黃色泡沫（0 . 1克，63%)均質溶液：NMR (DMSO-d6): δ 13.11 (br s，1Η)，8.43 (d，J = 2 Ηζ，1Η)，7,93 (dd，J =3, 8 Hz, 1H), 7.48-7.20 (m, 8H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H), 5.08 and 5·04 (two dd, J = 4, 8 Hz,直生異構物，1H)，3·42 (m，ABX pattern，2H), 2.75-2.52 (complex m，ABX pattern，直生異構物，2H)，2.38 (s, 3H), 1·56 and 1.54 (two s,直生異構物，3H), 1.08 and 1.06 (two t，J = 7 Hz, 3H); MS(EI): [M+], 480; Anal. Calc, for C31H2803S: C, 77.47, H, 5.87, N, 0.00. Found: C, 74.55, H, 5.87, N, 0.20. 例” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R ) - U -（ 9 -淳-?· ‘ 3 -二申某-赛駢— 某）7.甚-茶氩甚1 Ί茱丙酸步驟 1 7.酪 4 _(厂 3 -二申某-萘駢一1 二bJ二ΑΑ二^ ，-乙某_本醋仿例4 9步驟3之方法，由2 -乙基-4 - ( 2，3 -二甲基-蔡’駢 -1 5 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明 [2 , 3-b卜瞟吩-4-基卜酚（1 · 4克，4 · 2毫莫耳），乙酐（fl · 52 毫升，5 . 5毫莫耳），及吡啶（8 · 4毫升）可製得産物，層析以己烷/乙酸乙酯可製得標題化合物之固體（1.62克， >100%): NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m，1H)，7·40-7·35 (m, 2H), 7.27 (s，1H), 7.21 (s，2H), 2.57 (二重叠 quartets,J = 8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.13 (t, J = 8Hz, 3H); MS(EI): [M+]374; Anal. Calc, for C24H2202S: C, 76.97, H, 5.92, N, 0.00. Found: C, 75.72, H, 5.92, N, 0.03. 步驟2 乙 4 -（ 9 -海- 2 > 3 -二甲某-赛駢Γ 2 · 3 - b 1 -瞎盼 -4 _基)___-~2~乙某-篆酷仿例49步驟4之方法，由乙酸4- ( 2，3-二甲基-禁駢[2，3-b卜時吩-4-基）-2-乙基-苯_ (1·53克， 4 s 1毫莫耳），氯化鐵（4 1毫克，0 · 2 2毫莫耳），溴 (0·23毫升，4·5毫莫耳）及二氯甲烷（35毫升）可

製得標題化合物之固體（〇 · 4 8克，2 6 % ) ’· N M R (DMS0-d6): δ 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, iH), 7.57-7.40 (m, 2H)，7·30 (s，1H), 7.23 (s，2H), 2.56 (二重叠 quartets, J = 8 Hz，2H)，2·43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.13 (t, J = 8 Hz, 3H). 步驟 3 4 - ( 9-m - 2 . 3 H g I 一 M if 「2 · 3 - b 1 - m - 4 ~ 基)__m 仿例49步驟5之方法，由乙酸4 - (9-溴-2，3-二甲基-萘駢f 2，3 ~ b ] - P窜吩-4 -基）-2 -乙苯酷（1 · 5克，3 · 3毫莫耳）， K0H溶液（4 · 0毫升之1N溶液，4 · 0毫莫耳），四氫呋喃（55 毫升），及甲醇（3 7毫升）可得標題化合物之緣色泡沫（1 · 4 克，> 1 〇 fU ) : NMR (DMSOd6): δ 9.55 (s，1H)，8.16 (d，J = 9 Hz，1H)， 7.62 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.05-6.87 (m, 3H), 2.60 (complex m, ABX pattern, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.13 (t, J = 8 Hz, 3H). 457- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 ^_B7_______ 五、發明說明（Μ)

步驟 4 ( 2 R ) - 2 _「4 職(9 齡漳-2 · 3 - 「Zj_lriLL -嗦朌-甚）- 7.某，茱氬基1二·1」1丙酸甲酯— 仿例4 9步驟6之方法，由4 - ( 9 -溴-2，3 -二甲基-葉駢【2,3-1)卜瞎吩-4-基）-2-乙酚（0.4 5克，1.16毫莫耳），（3) 羥基-3-苯丙酸甲酯（〇·31克，1·?2毫莫耳，三苯瞵（fl·45 克，1 · 7 2毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（〇 · 2 7毫升，1 · 7 1毫莫耳）及無水苯（5毫升），於9 0 °C下反應1 8小時可製得標題化合物之玻狀物（G · 2 2克，3 3 % : NMR (DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 3, 6, 8 Hz, 1H), 7.59-7.22 (m, 7H), 7.20-7.02 (m, 2H). 6.92 (dd. J = 2, 8 Uzt 111), 5.31 (m, 1H)，3.74 and 3.70 (two s,直生異構物，3H), 3.32 (m，2H), 2·64 (complexm, 2H), 2.45(s，3H)，1.55 (s, 3H), U2 and 1.10 (two t，J = 7 Hz,直生異構物，3H). 步驟 5 ( 2R ) -B案盼-4 -某）-2 - 某-茉氬基1二仿例4 9步驟7之方法，由（2 R ) - 2 - [ 4 - ( 9 -溴-2， 3 -二甲

基-萘駢[2, 3-b卜時盼-4-基）-2-乙基-苯氧基卜卜苯丙酸甲酯（0*22克，（1.38毫莫耳），K0H溶液（〇·46毫升之1N溶液，0.46毫莫耳），四氫呋喃（15毫升），及甲醇（5毫升）可製得標題化合物白色固體（〇 . 1 9克，9 0 % ) 〇 P t · R 〇 U [ a ] 2 5 / D = +1.55° (8.396 mg/mL,MeOH); NMR (DMSO-d6): 5 13.15(brs, 1H), 8.17 (dd, J =4, 9 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.50-7.21 (m, 7H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 4, 9 Hz，1H)，5·09 and 5.06 (two dd，J = 4, 8 Hz,直生異構物，1H)，3.24 (complex m，ABX pattern, 2H)，2·66 and 2·56 (四線之二重餐雙線， ABX pattern,直生異構物>2H)，2.42 and 2·40 (two s，直生異構物，3H)，1·53 and 1.52 (two s，直生異構物，3Η)，1.08 and 1.06 (two t，J = 8 Ηζ，直生異構物， 3H); MS(EI): [M+], 1 溴同位素式樣，558/560; Anal. Gale, for C31H27Br03S: C，66.54, Η, 4·86,Ν，0.00· Found: C，66.91，Η，5·28，Ν，-0·07· -1 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（⑺）例78 2 -海- 4 - ( 2 , 3 -二申某-赛駢「2 > 3 - b Ί -眹 P南- 4 -某）- 6 - 乙1 仿例49步驟1之方法，由3-溴-5-乙基-對-大舖香醇酸 (4.95克，：19<1毫莫耳），草_氯（1.8毫升，20.6毫莫耳），N，N -二甲基甲醯胺（2滴），2， 3 -二甲基-5 - 苄呋喃（4 · 3克，2 3 · 1毫莫耳），氯化錫（I V ) ( 2 · 5毫升，21· 4毫莫耳），及無水二氯甲烷（72毫升）及可製得油（7 · 8 5克），其可不經純化而使用。仿例4 9步驟2之方法，由（2 -苄基-4，5 -二甲呋喃-3-基）-(3 -溴-5 -乙基-4 -甲氯苯基）-甲顚| ( 7 · 8 5克， 1 8 · 4毫莫耳），三溴化硼（】.3 · 2毫升，1 4 · 0毫莫耳），及二氯甲烷（6 3毫升），於5 0 °C下反應2小時可製得標題化合物之白色固體（〇_85克，12%): (DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.80-2.60 (complex m, ABX pattern, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.15 (t, J = 8 Hz，3H); MS〇EI): [M+]，1 溴同位素式樣，394/3%; Anal· Calc, for C22H19Br02: C, 66.85, H, 4.84, N, 0.00. Found: C, 67.07, H, 4.85, N, 0.05. 例79 (R ) -2 -「2-淳-(2*__3-二甲某-養 Etf Γ 2 . 3 - bl-映喃-4~~ 某）- π某-茱氩甚1 - 3-茉丙酴步驟 1 ( 2 R ) - 2 -「2 -淳 _ 4 - ( 2 * 3 - 二甲某-養駢 f 2 · 3 - h 1 -映喃-4 -基）-6 -乙某-茱氩某1 - 3 -茱丙酴申酯彷例4 9步驟6之方法，由2 -溴-4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢 -1 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 510900 A7 B7 五、發明說明（αί) [2，3-b卜呋喃-4-基）-6-乙酚（0·3克，0.76毫莫耳），（S ) - 2 -羥基-3 -苯丙酸甲酯（〇 · 5 4克，3 · 0毫莫耳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，三苯瞵（0.80克，3·1毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酷 (〇·48毫升，3.0毫莫耳）及無水苯（1·〇毫升），於 10fl°C下反應12小時可製得檫題化合物之固體（D · 37克， 88%): NMR (DMSO-d6): δ 8·02 (d，J = 8 Hz, 1H)，7·99 (s，1H)，7.54-7.22 (m， 10H)，5.08 and 5.02 (two dd，J = 6, 8 Hz，直生異構物，3H)，3.60 and 3·57 (two s，直生異構物，3H)，3·47-3·30 (m，2H)，2.80-2.52 (complex m，ABX pattern,直生異構物，2H)，2·40 and 2·39 (two s，直生異構物，3H)，1·58 and 1·53 (two s，直生異構物,3H)，1·12 and 1·10 (two t，J = 8 Hz，直生異構物,3H); MS(EI): [M + ]，〗溴同位素式樣，5 5 6 / 5 5 8。步驟 2 ( 2 R )嫌 2 -「一漳-4 - ( 2 · 一二 _里一基一一―養駢 12 ·. J.·二bl -眹醸-4-某> 某-茱氯基丄仿例4 9步驟7之方法，由（2 R ) - 2 - [ 2 -溴-4 - ( 2，3 -二甲基 -葉駢[253-b卜呋喃-4-基卜6-乙基-苯氣基】-3-苯丙酸甲酯（G.34克，Q.61毫莫耳Κ0Η溶液（1·2毫升之1N溶液， 1.2毫莫耳），四氫呋喃（6.0毫升），及足量甲醇可製得含檫題化合物白色泡沫（〇· 31克，94%)之均質溶液：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6): δ 8.bl (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9 Hz，2H)，7.46-7.22 (m, 9H), 7.20 (dd，J = 2, 6 Hz, 1H)，5.03 (m，1H)，3.35 (m， 2H), 2·94-2·55 (complex m，ABX pattern, 2H), 2.38 and 2·36 (two s，直生異構物， 3H)，1.56 and 1.51 (two s，直生異構物_ 3H)，1·11 and 1·10 (two t，J = 7 Hz，直生異構物，3H); MS(EI): [M+】，1溴同位素式樣，542/544; Anal. Calc, for C31H27Br04: C，68.51, H，5.01, N，0·00· Found: C，68.22, Η, 5.42, N，0.10. 例8 0 「2_溴 ( 2 , 3-二申甚-養駢—IH—T_rJ去喃-4 二基-1 _ 一 1 6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---___B7_____ 五、發明說明（W) 二Ir Z,某-茶氩某Ί - 丁酿步驟 1 4 -「2 -漳-4 - ( 2 · 3 -二 S 某-養駢丄2 _，—3 二上 Ir J夫醴.二Ir· 甚）-R - Γ,甚-莱氤某1 - 丁酸甲1 將2-溴-4- ( 2，3-二甲基-萘駢[2，3-b卜呋喃-4-基）一乙基酚（〇·30克，（K76毫莫耳），60%NaH(33毫克，〇·83毫莫耳），4 -溴丁酸甲酯（0.44毫升，3·82毫莫耳），及無水苯（]毫升）加熱至100°C6小時。加入4-溴丁酸甲酯（0 · 4 5毫升，3 · 9 1毫莫耳）及磺酸鉀（〇 · 5克， 3 . β 2毫莫耳）並加熱至1 〇〇 °C 6小時。層析以己烷/乙酸

乙酯可製得檫題化合物之固體（〇 · Η克，8 U) : N MR (DMSO-d6): δ 8.00 (d，J = 8 Hz，1H)，7.98 (s, 1H)，7.48 (d, J = 8 Hz，1H)，7·46 (d， J = 2 Hz，1H)，7.43 (ddd，J = 1，7, 8 Hz, 1H)，7.35 (ddd，J = 1，7, 8 Hz，1H)，7·26 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.74 (d of quartets, J = 7, 15 Hz, 1H), 2.69 (d of quartets, J = 7, 15 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.18 (t.，J d H z，3 H ) ; M S ( E I ) : [ M + ]，1 溴同位素式樣，4 9 4 / 4 9 6。步驟 2 4 _ r m 4 - ( 2 · 3-二一m:m:_ 華）-6 -乙基-篆氫某1二丁酸一彷例4 9步驟？之方法，由4 - [ 2 -溴-4 - ( 2，3 -二甲基-蔡駢 [2，3-b] -呋喃-4-基0-6 -乙基-苯氧基卜丁酸甲酯（〇·31克，0 β 6 3毫莫耳），K 0 Η溶液（1 · 2 5毫升之1 N溶液，1 · 2 5毫莫耳），四氫呋喃（6 · 3毫升），及足量甲_可製得含標題化合物白色泡沫（〇 β 2 6克，8 7 % )之均質溶液：Ν Μ β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（、k) (DMS0-d6): δ 12.15Xbr s, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8

Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 2.74 (d of quartets, J = 7, 15 Hz, 1H), 2.71 (d of quartets, J = 7, 15 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 7 Hz, 2H)，2·38 (s，3H), 2·06 (quintet, J = 7 Hz, 2H)，1.56 (s，3H)，1.19 (t，J = 7 Hz，3H); MS(-ESI): [M-H]，l 溴同位素式樣，479/481; Anal. Calc, for C26H25Br04: C, 64.87, H，5·23, N，0·00· Found: C，64·94, H，5.34, N，0.08. 例8 1 4-C2-溴-4-（2. 3 - 二甲某-養酣「2· 3-bl -呋喃 γΙγ.基」I__ -fi-7，某-荣氬某1-丁醱胺0.4水合物將4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘駢丨2，3-1)]-呋喃-4-基）-6-乙基-苯氣基卜丁酸（60毫克，0·12毫莫耳），草_ 氯（1 0 · 8 U 1，0 · 1 2毫莫耳），Ν，Ν _二甲基甲醯胺（2 · 0 # 1 )，及二氯甲烷（1 . 〇毫升）於室溫下攪拌。2 · 5小時後加入含氨之乙腈（5毫升）飽和溶液，於室溫下攪拌2天。減壓濃縮，懸浮於3 %乙醇之水（3 1毫升），於室溫下攪拌1 8 小時。過濾，水洗並風乾可製得標題化合物之樣白色固體（5 2 · 6 毫克，8 8 % ) ·· NMR (DMSO-d6): δ 8.00 (d，J = 8 Ηζ，1Η)，7·98 (s， 1Η)，7.49 (d，J = 8 Hz, 1Η), 7.45 (d, J = 2 Ηζ，1Η)，7.43 (ddd，J = 1，7, 8 Ηζ，1Η)， 7.35 (ddd overlapping with a br s, J = 1, 7, 8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.79 (br s, 1H), 4Ό1 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 2.75 (d of quartets, J = 7, 15 Hz, 1H), 2.71 (d of quartets, J = 7, 15 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.04 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.19 (M = 7 Hz, 3H); MS(+ESI): [M+H]+, 1 溴同位素式樣，480/482; Anal. Calc, for C26H26BrNO3¥0.4H2O: C, 64.04, H, 5.54, N, 2.87. Found: C, 64.01, H, 5.43, N, 2.89. 例82 4 - ( 2 · 3 -二 g 某-赛 _「2· 3 - h 1 -眹瞒-4 -基 j„: 6 二乙-Α- -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7_ 五、發明說明（) 步驟1 (2 -苄某-4· 5 -二申眹P南-3-某）-申氳某-3- 仿例49步驟1之方法，由3-乙基-對-大顔香醇酸（5.0 克，2 7 s ?毫莫耳），草醯氯（2 J毫升，3 1 · 0毫莫耳），N， N -二甲基甲醯胺（2滴），2， 3 -二甲基-5 -苄呋喃（6 · 2克， 3 3 . 3毫莫耳），氯化錫（I V ) ( 3 β 6毫升，3 0 . 8毫莫耳），及無水二氯甲烷（1 7 7毫升）及可製得標題化合物之油

(7.24 克，7 5%) : (DMS0-cl6):<y 7.61(dd,J = 2.8Hz,lH 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7 Hz, 3H). 步驟2 4 - ( 2 > 3-二申某-棻酣f2· 3-bl-眹喃-4-某）-2- 彷例4 9步驟2之方法，由（2 -苄基-4，5 -二甲呋喃 -3 -基）-(4 -甲氣苯基-3 -乙苯基）-甲酮（7 · 0克， 2(Κί毫莫耳），三溴化硼（14.4毫升，152.3毫莫耳），及二氯甲烷（6 9毫升），可製得標題化合物之戀白色固讎（0 · 6 1 克，9 · 6 % ) : ( D M S 0 - d 6 ) : β 9 · 4 5 ( s， 1Η), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.63 (d of quartets, J = 7, 14 Hz, 1H), 2.58 (d of quartets, J = 7, 14 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H); MS(EI): [M+]316. 例83 (R) - 2 - U -（ 9 -淳- 2 , 3 -二甲某-赛駢 f 2 * 3 - h 睐盼-4- 甚）-2 -丙某茱氫某]Ί茱丙酴步驟1 ( 2 -节某-4 · 「)-二申睐盼- 3 '某）--申氣某Ί -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 B7_ 五、發明說明丙某茱某1 -申_ 仿例49步驟1之方法，由3-丙基-對-大歸香醇酸（3.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克，15。4毫莫耳），草醯氯（1·48毫升，17·0毫莫耳），Ν， Ν -二甲基甲醯胺（2滴> ，2， 3 -二甲基-5 -苄睹盼 (3 . 7 5克，]8 · 5毫莫耳），氯化錫（I V ) ( 1 · 9 9毫升， 1 7 . 0毫莫耳），及無水二氯甲烷（9 9毫升）及可製得標題化合物之油（2 « 1 1 克，3 8 % ) : ( D M S 0 - d 6 ) : 7 · 5 8 ( d d， J = 2, 8 Hz，1H)，7·53 (d，J = 2 Hz，1H)，7.25-7.11 (m，3H)，7·10-7·03 (m，3H)， 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.54 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.51 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H); MS(EI): [M+] 378. 步驟 2 4-(2. 3 - 二某-藜駢 f 2 · 3 - h ] - gt 盼、4 _ 某）- 2 - 丙酚仿例4 9步驟2之方法，由（2 -芣基-4 , 5 -二甲瞎吩 - 3 -基）-(4 -甲氧苯基-3 -丙苯基）-甲酮（2 · 7 0克， 7 ·1毫莫耳），三溴化硼（5. 12毫升，54· 2毫莫耳），及二氯甲烷（2 4 . 5毫升），可製得標題化合物之固體 (ί · 7 7 克，7 1%) : (DMS0-d6):5 9.44(s,lH), 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 3H), 7.05-6.88 (m, 3H), 2.61 (m, 1H)，2·52 (m，1H)，2.39 (s，3H), 1.70-1.50 (m 含一單線在 δ 1.63, 5H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H); MS(EI): [M+] 346. 步驟3 乙酸4 - ( 2 , 3 -二甲某-赛駢F 2 , 3 - b 1 - B家盼- 4 -某）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 2 -丙某茉酯仿例4 9步驟3之方法，由4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢[2， 3 - b ] - 瞎吩-4-基）-2-丙酚（1.3克，3·8毫莫耳），乙酑（0·46 毫升，4.9毫莫耳），及吡啶（7 ·5毫升）可製得産物，層析以己烷/乙酸乙酯可製得標題化合物之固體（0 . 8 1 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明克，5 0%) : NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s，3H)，1.64-1.53 (m 含一雙線在 δ 1.61，5H), 0·88 (t, J = 7 Hz，3H); MS(EI): [M+]388. 步驟4乙酴4 _ ( 9 -淳-2 . 2 -二田甚-養駢f 2 · 3 - h Ί -睐盼 -4 -某）-2 -丙甚茱酯仿例49步驟4之方法，由乙酸4- ( 2, 3-二甲基-萘駢[2，3-h卜瞎吩-4-基）-2-丙基-苯_ (〇.80克， 2」毫莫耳），氯化鐵（16·7毫克，〇·1毫莫耳），溴（0.1 2毫升，2.3毫莫耳）及二氯甲烷（21毫升）

可製得標題化合物之固體（0 . 38克，39¾) : NMR

(DMSO-d6): δ 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 1, 6, 8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 1, 6, 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.43 (s,3H)，2.36 (s,3H)，1.63-1.50 (m 含一雙線在 δ 1.57, 5H)，0.86 (t，J 二 7 H z，3 H ) ; M S ( E I ) : [ M + 】，1 溴同位素式樣，4 6 6 / 4 6 8。步驟 5 ( 2 R ) - 2 - Γ 4 - ( 9 -淳-2 . 3ϋ_见盖二览」!LJL2-_t_.3- :!)」— -時盼-4 -某）-2 —丙某茱氛基二3二jim 仿例49步驟5之方法，由乙酸4- (9-溴-2， 3-二甲基- 禁駢[2, 3-b】-瞎盼-4-基）-2-丙基苯酯（〇·36克，0,77 毫莫耳），Κ0Η溶液（0.92毫升之1Ν溶液，0·92毫莫耳），四氫呋喃（1 1 . 4毫升），及甲醇（7 · 6毫升）可得4 -(9 -溴-2，3 -二甲基-萘駢[2，3 - b卜瞎盼-4 -基）-2 -丙酚（（K 6 2克）之固體（G β 6 2克），其可不經純化而使用。彷例49步驟β之方法，由4- (9-溴-2, 3-二甲基-萘駢 ί 2 , 3 - b卜睹吩-4 -基）_ 2 -丙酚（〇 · 7 ?毫莫耳），（S ) -1 6 5 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 1^^"" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510900 A7 _B7________ 五、發明說明水洗i次，於硫酸鈉下乾燥。減壓濃縮並層析以己烷/ 乙酸乙酯可製得標題化合物之黃色泡沫（〇·36克，27%)， (DMSO姻：δ 8.41 (s· 1Η), 8·21 (d, J * 9 Hz, 1Η), 7·68 (ddd, J * 2, 6, 8 Ha 1Η)， 7·57-7·45 (吼 2H># 7·05 (s, 2H)· 3·78 (s, 3H)· 2·30 (s, 6Η>· 2·08 (a· 3H)· 1·68 (»· 3H); MS(EI): ΙΜ+】，1 HI 冊位索式檨，482/484;>\||<|1£咖· for C25H23BrCMS: C· 62*11, Η* 4·80, N, 0·00. Found: C, 61·86, Η, 4·75, N, 0·04· 例85 乙酴 4-(9·溴 _(2· 3_ 二 W 甚-赛駢「2. 3-bl-Pf 盼-4 -某

I 酯茱甲 0 乙 1 驟步駢赛 - 某 & 二甚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 I 2- 驟耳步莫 49毫例2 仿60 法方 _1|之茱由氯0 草二S毫香 1 鐘 6 6 大 1 5 對升基Ϊ 甲4· 克經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν, Ν -二甲基甲醯胺（2滴），2, 3-二甲基-5-苄基瞎吩 (14 · 6克，72 · 2毫莫耳），氮化錫（IV) (7·75毫升， 66·2毫莫耳），及無水二氯甲烷（ 3 0 0毫升）及油（24·4 克）製得，其可不經純化而使用。仿例4 9步驟2之方法，由（2 -芣基-4 , 5 -二甲瞎盼-3 - 基）-(4 -甲氣苯基）-甲顚1 (22.4克），三溴化硼 (17.1毫升，180.9毫莫耳），及二氯甲烷（120毫升）製得，殘渣以乙酐（7.4ffll，78.4mraol)，Bit聢58·1及二氯甲烷4 0 0 ml仿例49，步驟3處理，得固體9 · 83克，45.5%): NMR (DMSOd6): δ 8.48 (s, 1Η), 7.97 (d, J = 8 Hz, lH)f 7.50-7.33 (mt3H), 7.27 (s, iH), 121 (s, 2H)* 2.40 (s, 3H), 2.36 (sf 3H)t 2.19 (s, 3H), 1.58 ($, 3H); MS(+APC1): tM-PHJ 361. -1 8 7 - --------訂·--------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 510900 A7 __ B7 五、發明說明（从）步驟2 乙·盤二1二—mm -二甲基-赛駢「？. h 1 - gft 二·4二基.JL· 2 -二申某茱B§ 仿例4 9步驟4之方法，由乙酸4 - ( 2，3 -二甲基-萘駢 [233-b卜睹盼-4-基）-2 -甲基苯酯（5·0克^ 13·9毫莫耳），氯化鐵（0.11克，0.68毫莫耳），溴（14.3毫升於1.〇7柯四氯化确（15·3毫莫耳），及二氯甲烷（63毫升），可製得 (5 · 4 4 克，9 0 · 7 % )標題化合物：NMR (DMSO-d6): δ 8.20 (d，J = 9 Hz, 1Η)， 7.65 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 1.56 (s，3H); MS(EI): [M+】，1 溴同位素式樣，438^: Anal· Calc· for C23H19B^2S: C, 62.87, Η, 4·36· Ν鎮 Faunck 例8 6 乙—酸二生二丄i二漠-2 -二胺甲某-3 -申某-棻駢「2 ▲ 3 - h 1 - Bt 盼—-4-基1 - 2 . β-二田某茱酯步驟1 乙酸一 4 - ( 9 - ?馨· 2 -溴申某-3 -申某-着_「2 , 3 - b 1 zM—盼-4-基1-2 > ft-二申某茱酯仿例4 9步驟4之方法，由乙酸4 - ( 2 -二乙胺甲基-3 -甲基-蔡駢[2，3-b] -瞎盼-4-基）-2，6 -二甲基苯酯（10.0 克，26·7毫莫耳），氯化鐵（0.23克，1.42毫莫耳），溴（1.51毫升於二氯甲烷（38毫升），29.4毫莫耳），及二氯甲烷（231毫升），可製得乙酸-4- ( 9-溴-2，3-二甲基-萘駢[2，3 - b卜睹吩-4 -基卜2，6 -二甲基苯酯 (6· G8克，55%)及標題化合物之黃色固體（1.60克）·♦ NMR (DMSO-d6): δ 8.28 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.72 (s, 3H); MS(EI): [M+], 2 溴同位素式樣，530/532/534; Anal· Calc, for C24H20Br2O2S: C，54.15, H, 3.79, N, 0.00. Found: C, 53；81, H, 3.61, N, 0.10. —168— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------^ —^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 五、發明說明（步驟2 7,醱-4- ( Ώ-漳-2-二乙胺二甲基-蓋—駢— Γ 2 . 3 - b卜_盼-4 -某1 - 2 t 6二二甲某茱酯將乙酸- 4- (9-溴-2-溴甲基-3 -甲基-萘駢[2,3-b]-瞎盼 -4-基卜2，6-二甲基苯醋（1.21克，2·27毫莫耳）處理以二乙胺（〇·71毫升，6·82毫莫耳），磺酸鉀（0.94克，6·82毫莫耳）及Ν，Ν -二甲基甲醯胺（1 2 J毫升）。於室溫下1小時，倒入水（2 5 0毫升），過濾並水洗。風乾可製得標題化合物之黃色固體（lt13克，94·5¾):NMR(DMS0-(i6):3 8·19(d,lH), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.47 (d, 2 Η), 7.13 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.58-2.52 (q, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.61 (s，3H), 1.02 (t, 6H); MS(EI): [M+]，1 溴同位素式樣，523/525; Anal· Calc· for C28H30BrNO2S: C，64.12, H, 5.77, N, 2.67. Found: C, 63.30, H, 5.67, N, 2.55. 例87 2-「4-(9-漳-2-二乙胺申某-3_甲基-養駢『2*3-1>1-11家盼 - 4-某1-2· 6-二申茉氣甚-3_荣丙_ 步驟1 4 - ( 9 -漳-?-二^胺甲基'3 -甲某-赛 Γ 2 , 3 - h 1 - B寒盼- 4 -某1 - 2 · fi -二申酚仿例49步驟5之方法，由乙酸4 - (9-溴-2-二乙胺甲基- 3- 甲基-萘駢[2, 3-b卜B塞吩-4-基]-2, 6-二甲基苯酯（1.1 3克，2 · 15毫莫耳），Κ0Η溶液（2 6 58毫升之1N溶液，2 · 58毫莫耳），四氫呋喃（28毫升），及甲醇（19毫升）可得標題化合物之黃色固體（1·0克，9 6sl%):NMR(DMS0-d6):<y 8.47(s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.64 (s, 3H), 1.01 (m, 6H). 步驟2 _ ( 2 R ) - 2 -「4 -（ 9 -淳-2 -二乙胺田甚-3 -申某-赛駢 -1 6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0900 A7 B7 五、發明說明GW) 「2 - 3-b 卜啤吩-4-基)—_ζ_2_^_5·Τ„Ξΐ·Μ·ϋ 氣基 1二 I 里.__·.酯— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿例49步驟6之方法，由4- ( 9-溴-2-二乙胺甲基-3- 甲基-萘駢[2 , 3 - b】-B富盼-4 -基卜2，6 -二甲酚酚（0 · 9 克，1.8?毫莫耳），（S) -2-羥基-3-苯丙酸甲酯（〇*67克，3.73毫莫耳），三苯_(0*98克，3.73毫莫耳：），偶氮二羧酸二乙酯（0 · 5 9毫升，3 * 7 3毫莫耳）及無水苯（1 0毫升），於87 °C下反應6小時可製得標題化合物之固體（〇 · 4 6 克，3 8 % ) : N M R ( D M S 0 - d 6 ) : 5 8.19 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.34 (d, 4H), 7.32-7.26 (ra, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.80 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.55 (q, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.03 (t, 6H); MS(+ESI): [M+H]% 1 溴間位素式樣，644/646; Anal. Calc, for C36H38BrN03S: C, 67.07 H, 5.94, N, 2.17. Found: C, 66.73, H, 5.93, N, 2.15. 步驟 3 ( 2R) -2-R-(卜海-2-二乙甲基- Γ 2 , 3 - b Ί - Β窜盼- 4· -某）- 2 * 6 二氫基—Ί - 3 Ί-SlM— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

仿例49步驟7之方法，由（2R)-2-[4-(9 -溴-2-二乙胺甲基-3-甲基-葉駢[2, 3 -b]-睹盼-4-基）-2，6-二甲苯氧基] -3-苯丙酸甲酯（0·35克，0·98毫莫耳），K0H溶液（1.95毫升之1 Ν溶液，1. 9 5毫莫耳），四氫呋喃（9毫升），及甲醇 (3毫升）可製得標題化合物固體（〇·35克，>100%): NMR (DMSO-d6): δ 12.90 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.72 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.60-2.53(q, 4H), 2·26 (s, 3H)，2.23 (s, 3H)，1·60 (s, 3H), 1.02(tf6H); MS(-ESI): f 1 溴同位素式樣，628/630: AmU· Ctt丨c, for C35H36BrN03S: C，66.66, H，5·75, N, 2·22· Found: C, 66.95, Η, 5·99, N, 2·26· -170^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐） 510900 A7 B7_ 五、發明說明（啊）例88 (2 R) - 2 -「4 - ( 9 -海-2 -二乙胺申基-3 -甲某-棻駢「2 . 3 - b Ί 二座—盼- 4 -某）- 2 . 6 -二異丙茱氫某1-3- ¾丙酴仿例8 7 5用適當起始物，得標題化合物，黃色固體（D M S 0 - d6): δ 13.00 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.36-

7.24 (m, 5H), 7.06 (s, 2H), 4.46 (t, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.54 (q, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.13 (d, 6H), 1.06 (d, 6H), 1.00 (t, 6H); MS(-ESI): [M-H]·，1 溴間位素式樣，684/686; Anal· Calc· for C39H44BrN03S: C， 68.21, H, 6.46, N, 2.04. Found: C, 68.04, H, 6.52, N, 1.92; HPLC 顯示主成分（9 7 · 4 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）公. 申請曰期- 1 〇 . 案號類別乙 17义餐«/ (以上各欄由本局填註）鉱5U 年月曰 •险止兄 C4 510900 4 % 為* ^專利説明書 η 口 J用於治療抗胰島素征及高血糖症 , 之苯駢瞎吩類，苯駢呋喃類及吲n朵類發明新型名稱

BENZOTHIOPHENES, BENZOFURANS, AND INDOLES 英文 USEFUL IN THE TREATMENT 〇F INSULIN RESISTANCE AND HYPERGLYCEMIA 姓名國籍發明創作人住、居所姓名 (名稱） be特Di塔· ΓΟ狄·安Μ 桕 WJJMne 瑞E.林ne林le E y爾1達d 國國國 a tc, Γ § a ___ 咨J +Λ Α巨：Μ , _寒. 1 2 3 12 3 奇Γ1 1瑞et尼

A 虎 ft § 5 1 1 2 道號14 樹13庭瑰路利玫爾瑪市尼市飛寇飛西市西倫倫倫勞達勞 8 5 8 4 7 4 6 0 6 8 8 8 ο ο ο 4— J1 4— 西西西澤澤澤紐紐紐國國國美美美 12 3 惠氏公司（Wyeth) 裝訂線經濟部中央標隼局員工消費合作社印製國籍美國三、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名美國紐澤西州07940曼迪森5吉拉德農場依岡 E.貝格（Egon E. Berg) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 510900 A7 ea.8,3〇 __B7_____ 五、發明說明（"）例1 2 · ,4-(2,3-二甲基-9-苯磺醯某-龚駢『2,3邛1-噻吩-_1^1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於含甲礦酸-4 - （ 9 -碑-2久S·- —甲奈餅[2， 3-b] 吩-4 -基）-苯醋（t) · G 2 0克，1 · 2 2毫莫耳）及氯化銅1 (:0 β 1 9 2克，1 · 3 4毫莫耳）之無水N， N -二甲基甲酿胺，於乾氬氣下加人蹲吩（〇 · 2 7 ϋ毫升，2 · G 8毫莫耳）及微細N a 0 Η粉（0 · 1 G 7克，2 · G 8毫莫耳）。於室溫下携拌8小時，加至水中，以1 0% H C 1酸化，並以乙醚萃取。結合萃取液，過濾，水洗並濃縮。將黃色固體溶於11 鸣烷（8毫升），加入2_5NNa0H(4.5毫升）。密封瓶子並加熱至1 Q 2 °C。反應後（由薄層層析指示），冷卻牵室溫，以水稀釋並以H C 1酸化。以乙醚萃取，結合萃取液以矽膠，移除溶劑。將吸附物驟層析（9 ϋ / 1 0 〜8 5 / 1 5石油_/乙酸乙酯），追加苯及石油醚可得標

題化合物之白色固體（〇 · 4 2 6克，8 5 % ) : N M R (DMSO-d6);6 9.70 (s, 1H, OH), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, IH), 7·25·7·12 (m, 5H)，7.02 (d, J = 7 Hz，2H)，6.93 (d，J = 9 Hz，2H)， 3.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS(EI): [M+] 412 (100%); Anal. calc, for C26H20OS2: C, 75.69, H, 4.89, N, 0.00. Found C, 74.98, H, 4.86, N, 0.13. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例1 3 2« 6-二海-4-（2· 3-二甲某 _9_ 苯礎酿基-赛 Srf「2· 3 - b Ί ~ 陳盼-4-基）-齡於含4- (2， 3-二甲基-9-苯礎酿基-萘駢[2， 3-b]-B塞吩-4 -基）-酚（〇 · 4 1 4克，1 · 0 0毫莫耳），及乙酸鉀（ 0 · 9 8 2克，1 0 · 0毫莫耳）之冰醋酸（2 · 5 0毫升），於1 0分 -83-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Λ7 B7 51〇9〇〇 i、發明說明（97 ) ί.2^ .二4二二滢二. 3 -上JjiJg ..败·^ 強-.)一二 2 二胤農蓋丄二仿例3 0之方法，由2 -漠—4 - ( 9 -漠_ 2， 3 —二甲银*"萊餅 f 2，；卜b 1 -幃吩—4 -难_) - 6 -硝酚（例2 1 )及（S ) - 2 -羥银〜3 ~苯丙酸甲酯（例2 5 )可製得臼色固體·：熔點2 4 3 ~ 245°C: NMR (DMS0-d6); δ 11.30 (broad s, 1H), 8.23, 8.22 (2d, J = 3 Hz, 1H), 8.06, 8.04 (2d, J = 3 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 2, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7·45 (d, J = 8 Hz, 1Η)，7.34·7·24 (m，6H), 5.28 5.22 (2t, J = 6Hz，IH)，3,40-3.23 (m, 2H), 4.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.59 1.57 (2s, 3H); MS (+FAB): 2 溴同位素式樣 653,655,657; Anal· Calc· for C29H21Br2N05S:C, 53·15, H, 3.23, N, 2.14. Found: C, 53.77, H, 3.73, N, 2.04. 例39 2 - - 生二」Q -》京一 2 · 3 --二甲某-縈！^ 「2 . 3 - b_ 1 - HI： P分-4 -基）步驟 1 : 2-遝丙猓-4. - ( ? · 3 -二甲基-_藶 -Al.n.Ht- 阶 ~ 4 ~ .¾ ) -聯仿例4 3之方法，由3 -異丙锥-對大阔番醇酸（3 · 0克， 1 G · 5 毫莫耳：，R. N - 3 3 5 3 7 - 7 8 - 9 )，草 _ 氯（1 · 7 毫升，1 9 · 5 毫莫耳），N， N -二甲基甲醯胺（2滴），2， 3 -二甲基- 5 -芣{1寒吩（4 · 0克，1 9 · 8毫莫耳），氯化錫（I V ) (2.1 毫升，18. 2毫莫耳），及無水一氣甲院（65笔：升），可製得標題化合物之暗紅色油（6 · 5克），其可不經純化育接使用。仿例4 9步驟2之方法，由（2 -节棊-4 , 5 -二甲蕋-瞎吩 - 3 -难）-(3 -異丙基-4 -甲氧苯棊）-甲酮（G · 5克，1 7 . 8毫莫耳），三溴化硼（9 . 4毫升，9 9毫莫耳），及二氯甲烷（7 5毫升） -9 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _____________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----^----線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 ί A7 _B7_ 五、發明說明) 仂例4 ί)步驟7之方法，由（R ) - 2 - [ 4 - ( 9 -溴_ 2， 3 -二甲棊-萘駢[2 , 3 - h ]-卩本吩-4 -基）-2 -環戊苯氣基1 - 3 -苯丙酸甲酯（〇 · 1 8克，0 · 3毫莫珲），K 0 Η溶液（0 · 3 9毫升之1 Ν溶液，0 · 3 9毫冥再），四氫呋喃（6毫升），及甲醇（2毫升）可製得標題化合物之白色固體（G . 1 5克， 8 4%) : NMR (DMS0-d6) : d 13.12(寬 s , 1 Η ) , 8 . 18 - 8 . 1 5 (m,lH) ,7.64-7.58(m,lH) ,7.47-7.Z2(m,7H) ,7.10-7.40 (ΐϊΐ,2Η),0.89-β.86(ηι,]. Η),5.10-5.03(πι,1Η),3.32-3.18 (m , 3 H) , 2.40(s,3H),1.90(ra,lH),1.76(m,lH),1.70- 1 . 3 (3 ( m含二單線ί 1 · 5 1和].· 5 0 (旋轉異構物），9 H ); M S ( - f： S I ) : [ Η - Η ],溴同位素式樣，5 9 7 / 5 9 9 ·，A n a 1 . Calc, for C34H31Br03S : C,68.11, H, 5 . 21 , N, 0.0 0. Found : C , G 8. 10 , H, 5 . 3 1 , N ,0 .01〇例48 (R) -2 -「2 -湟-4- (9 -溴-2· 3-二甲基-赛駢「2. 3-bl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ϋ n n n VI I n 1 ^ · —1 I— n n mmmM— ϋ— I n -睞P分-4 -甚）-6 -璟戍荣Μ某1 Ί茱丙酪步驟 1 2 - - 4 - （ 9 - ?尊一 2 . 3 -二申基一蔡駢「2 . 3 - b 1 - H寒盼-4、甚）-6-環戍酚於含2_環丨戈基-4- ( 9-漠-2， 3_二甲基-蔡駢[2， 3-b] -嘑吩-4 -蕋）-酚（2 . 0克，4 · 4毫莫耳）及乙酸鉀（4 · 4 克，44. 3毫莫耳）之冰醋酸（GG毫升），於17分内滴加入含溴（（1.2 7毫升，5 .3毫莫耳）之冰醋酸（8毫升）。稀釋以冰醋酸（.2 G毫升）。於室溫下攪拌2小時後倒至水（5 0 0毫升）中。以乙醚（2 5 G毫升）萃取再以乙醚 -117- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510900 A7 B7 三苯五、發明說明 -2 -羥基-3 -苯丙酸甲酯（1」2克，6 · 2毫莫耳）膦Μ . Π 0克，G ·]毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（〇 · 9 6 毫升，（；.1毫莫耳）及無水苯（2 · 5毫升），於8 i) DC下反應3天可製得（2 R.) - 2 -丨4 - ( 9 -溴-2， 3 -二甲基-萘駢 [2，3 - h ]_ P窜吩-4 -基）-2 -丙基苯氣基]-3 _苯丙酸甲醋 (0 . 2 3克）之固體，其可不經純化而使用。彷例4 9少驟7之方法，由（2 R ) - 2 - [ 4 - ( 9 -溴-2 , 3 - 二甲棊-萘駢[2， 3 _ b卜睹吩-4 _基）-2 -丙基苯氧基]-3 - 苯丙酸甲酯（〇·23克，（K3 9毫莫耳），Κ0Η溶液（0.93 毫升之溶液，0 · 9 3毫莫耳），四氫呋喃（4 · 6毫升），及足景甲醇可製得含檫題化合物黃色泡沫（0 · 1 7克，7 U )之均質溶液：NMR (DMSO-d6): δ 13.15 (br s，1Η)，8.18 (d，J = 3, 9 Ηζ，1Η), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.50-7.23 (m, 7H), 7.52-7.40 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.60-1.40 (m containing two singlets at δ 1.56 and 1.54,直生異構物，5H), 0.87 and 0.85 (two t，J = 7 Hz,直生異構物,3H); MS(EI): [M+]，1溴同位素式樣， 572/574. 例84 「9-溴-4-(4-甲氧基-3,5-二甲苯基）1-3-甲基-萘駢1~2,3-1)1 請先閱讀背 © 之注意事項再填頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酷甲酸乙飄 I— 某 4 盼 0 將 ( 升氯« 駢，萘克 1 ο 基 2 甲 ί 二醚 3-香，0 2 I 甲溴二吩 if 耳莫毫硫升毫耳莫毫基 t 丙烷異甲二氯，二 ) 水耳無莫及毫，次 2 洗水醚乙以釋稀〇時小 2 拌攪下 °c 9 於鹽 ο }食 {升以胺毫並乙24, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

々、申請專利範圍第88 1 07532號「可用於治療抗胰島素症及高血糖症之苯駢噻吩類，苯駢呋喃類及吲哚類」專利案（9 1年5月修正）六申請專利範圍： 1. 一種如下式I之化合物，

A爲氫； B及D各爲氫，鹵素，CV6烷基，C3_8環烷基，硝基，胺基，或-NRiCC^R13 ; Rla爲氫，或CV6烷基； R1 爲氫，CV6 烷基或-CH'C^R1’ ； R1’爲氫或CV6烷基； E爲S或〇； 510900 ^、申請專利範圍 X爲氫，鹵素，Cm烷基或苯磺醯基； Y爲氫，鹵素，烷基或NR3R3a ; R3及R3a各爲氫或CV6烷基； C爲氫或OR4 ; R4爲氫，烷基或-CH ( R5) W ; R5爲氫，CV6烷基或苯CV6烷基； W爲C〇2R6，其中R6爲氫，ίν6烷基，或苯基；或W爲 -C〇NR6bCHR7bC〇2R6，其中R6b，R7b,R6各爲氫，CV6烷基，或苯基； Z1及Z2可以二烯單位共形成- CH = CH-CH = CH ; 或其製藥容許鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R ) -2-[2,6-二溴-4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）苯氧基]-3- 苯丙酸或其製藥容許鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R) -2-[2-溴-4- (9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-6-乙基-苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R ) -2-[4- ( 9-溴-2，3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2,6-二甲基-苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R) -2-[4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-氟苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4- ( 9-溴-2,3-二 510900 t、申請專利範圍甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2,6-二異丙苯氧基]-乙酸或其製藥容許鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R ) -2-[2-溴- 4- (9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-6-第二丁基-苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R) 溴-4- (9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-6-異丙基-苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R) -2-[2-溴-4- (9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-環戊基-苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R) -2-[4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4_基）-6-異丙基-苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R ) -2-[4- ( 9-溴-2,3-二甲基萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-環戊基-苯氧基]-3- 苯丙酸或其製藥容許鹽。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R ) -2-[2,6-二溴-4- ( 2,3-二甲基-9-苯磺醯基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R) _2-[2,6-二溴-4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯氧基]-3-苯丁酸或其製藥容許鹽。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（S) -2-[2,6-二

510900 六、申請專利範圍溴-4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4·基）-苯氧基卜 4-苯丁酸或其製藥容許鹽。 15_如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2-[2,6-二溴-4-( 9-溴-3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R ) -2-[2,6-二溴-4- ( 2,3-二甲基-9-苯磺醯基萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯氧基]-丙酸或其製藥容許鹽。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-溴-4-( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-硝苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2,6-二溴-4-( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）·酚或其製藥容許鹽。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2-溴-4- ( 9-溴-2，3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-硝酚或其製藥容許鹽。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R ) -2-[2,6-二溴-4- ( 9-溴-2-二乙胺甲基-3-甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R) -2-[2,6-二溴-4- ( 2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]-呋喃-4_基）-苯氧基苯丙酸或其製藥容許鹽。 22·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（2R) -2-[4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2,6-二異丙苯氧 510900 六、申請專利範圍基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 23. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲（R) _2_[4_ ( 9_ 溴-2,3 -二甲基萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）_2,6 -二乙苯氧基卜3 苯丙酸或其製藥容許鹽。 24. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲{ ( 2R) -2_[4_ ( 9_ 溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2,6-二甲苯氧基]·^ 苯丙醯胺基卜乙酸或其製藥容許鹽。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲{ ( 2R) -2-[4_ ( 9· 溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2,6_二乙苯氧基]_3· 苯丙醯胺基}乙酸或其製藥容許鹽。 26如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（2R) -2-[4- ( 9-溴-2,3-二甲基-奈駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯氧基卜3 -苯丙酸或其製藥容許鹽。 27_如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（2S ) -2-[4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4·基）-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 2δ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲{ ( 2R) -2-[4- ( 2,3-二甲基-萘餅[2,3-b]I®吩-4 -基）-2,6 -二乙苯氧基]-3 -苯丙醯胺胺}乙酸或其製藥容許鹽。 29.如申請專利範圔第1項之化合物’其爲（R ) -2 - [ 4 - ( 9 -溴 -2,3-二甲基-萘駢[2,34]-呋喃-4_基）-2,6-二乙苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。犯如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R) -2-[2-環戊基 -4-(2,3-二甲基-萘駢[2，％1)]暖吩-4-基）-苯氧基]-3-苯丙

510900 六、申請專利範圍酸或其製藥容許鹽。 3丄如申請專利範圔第1項之化合物，其爲（R) _2_[4_ (卜溴 -2,3·二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-環戊基-苯氧基]-丙酸或其製藥容許鹽。 32如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲（r) （ 2> 二甲基-萘駢[2,3_b]噻吩-4-基）-2-乙基-苯氧基μ3_苯丙酸或其製藥容許鹽。 33如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲2-溴_4- ( 2,3_二甲基-萘駢[2,3-b]呋喃-4-基）-6-乙酚或其製藥容許鹽。 34如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R)_2-[2-溴2,3_ 二甲基-萘駢[2,3-b]呋喃-4-基）-6-乙基-苯氧基苯丙酸或其製藥容許鹽。 35如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R) _2_[4_ ( 9-溴_ 2,3-二甲基-萘駢[2,3 -b]噻吩-4-基）-2-丙基-苯氧基卜3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 36如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（2R) -2-[4- ( 9-溴-2-二乙胺甲基-3-甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2,6-二異丙基-苯氧基]-3-苯丙酸或其製藥容許鹽。 37.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲4- ( 2，3-二甲萘駢 [2,3-13]噻吩-4-基）-酚；4-(9-溴-2,3-二甲萘駢[2,3-1)]噻吩 -4-基）-酚；4- ( 2,3-二甲基-9-苯磺醯基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-酚；2,6-二溴·4-( 2,3-二甲基-9·苯磺醯基-萘駢[2,3-b] 噻吩-4-基）-酚；4-( 9-溴-3-甲基-2-嗎啉-4-基）-甲萘駢[2,3-b] 噻吩-4-基）-酚；4-( 9-溴-2-二乙胺甲基-3-甲基-萘駢[2,3-b] 510900 t、申請專利範圍噻吩-4-基）-乙酸鹽；4- ( 9-溴-2-二乙胺甲基-3-甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-酚；2,6-二溴-4- ( 9-溴-2-二乙胺甲基-3-甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-酚；2,6-二溴-4- ( 9-溴 -3-甲基-2-嗎啉-4-基甲萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-酚；4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-硝酚；2-胺基-4-(9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-酚；2-胺基-6-溴-4-(9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-酚；[2-溴-4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-硝苯氧基]-乙酸；（1〇-2-[2,6-二溴-4-(9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-13] 噻嗯-4-基）-苯氧基]-丙酸；2-[2,6-二溴-4- ( 9-溴-3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯氧基]-丙酸； 2-溴-4- ( 9-溴-2,3·二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-6-異丙酚；（R) -2-[4- ( 2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-異丙苯氧基]-3-苯丙酸；（R ) -2-[2-環戊基-4- ( 2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯氧基]-3-苯丙酸；（R)-2-[4-( 2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2,6-二甲苯氧基]-3-苯丙酸；（1〇-2-[4-(2,3-二甲基-萘駢[2,3-1)]噻吩-4-基）-2,6-二異丙苯氧基]-3-苯丙酸；（R) -2-[4- (2,3-二甲基-萘駢 [2,3-b]噻吩-4-基）-2-氟苯氧基]-3-苯丙酸；（R) -2-[4-(9-溴- 2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-乙基-苯氧基]-3-苯丙酸；3-溴-5- ( 9-溴- 2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-甲氧苯胺；或[3-溴-5- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-甲氧苯胺基]-乙酸；（2R) -2-[4 - ( 9-溴-2,3-二甲基-1-氧_1小萘駢[2,3-1)]噻吩-4-基）-2,6-二甲

510900 六、申請專利範圍基-苯氧基]-3-苯丙酸；（R) -2-[4- ( 2,3-二甲基-萘駢[2,3-b] 噻吩-4-基）-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯丙酸；4- (2，3-二甲基-萘駢[2,3-b]呋喃-4-基）-2,6-二乙酚；4-[4- ( 9-溴- 2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-環戊基-苯氧基]-丁酸； 2- 環戊基-4- ( 2,3-二甲基-萘駢[2，3-b]呋喃-4-基）-酚；2-環戊基-4-( 2,3_二甲基-萘駢[2,3-b]呋喃-4-基）-乙酸苯酯； (R) -2-[4-(9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-乙基-苯氧基]-3-苯丙酸；4-[2-溴-4-( 2,3-二甲基-萘駢[2，3-b] 呋喃-4-基）-6-乙基-苯氧基]-丁酸；4-[2-溴-4- ( 2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]呋喃-4-基）-6-乙基-苯氧基]-丁醯胺；4-( 2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]呋喃-4-基）-2-乙酚；[9-溴-4- ( 4-甲氧基-3,5-二甲苯基）-3-甲基-萘駢[2，3-b]噻吩-2-基]-乙酸甲酯；4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-甲基-乙酸苯酯；4- ( 9-溴-2-乙胺甲基-3-甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2,6-二甲基-乙酸苯酯；2-[4- (9-溴-2-二乙胺甲基- 3- 甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2，6-二甲基-苯氧基卜3-苯丙酸；或其製藥容許鹽。 3S如申請專利範圍第1項之化合物，其爲乙酸4- ( 2,3-二甲基-萘駢[2,3-1)]噻吩-4-基）-苯酯；乙酸4-(9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯酯；甲磺酸4-(2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯酯；甲磺酸4-(9-碘-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯酯；乙酸4- ( 9-溴-2-氯甲基-3-甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯酯；（R) -2-[2,6·二溴-4- ( 9-溴-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-苯氧基]-

510900 、申請專利範圍 3-本丙酸甲醋，[3 -漠-5- (9 -漠-2,3-二甲基-蔡餅[2,3-b]嚷吩-4-基）-2·羥苯基]-胺甲酸第三丁酯；9-溴-4- ( 3-漠·甲氧基-5-硝苯基）-2,3-二甲基-萘駢[2,3-b]噻吩；或[3-漠 (9-溴-2,3-二甲基·萘駢[2,3-b]噻吩-4-基）-2-甲氧基、苯月安基]-乙酸甲酯。 39. —種用於有其需要之動物體中調控葡萄糖量之醫藥組$ 物，含有如申請專利範圍第1項定義之式I化合物或#_ 藥容許鹽爲活性成分，以及製藥容許載劑。 40. —種用於有其需要之動物治療經由抗胰島素症或高血糖症仲介之代謝異常之醫藥組成物’含有如申請專利範圍第1 項定義之式I化合物或其製藥容許鹽爲活性成分，及製藥容許載體。