CN102250138A - 一种杂氮锗三环类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种杂氮锗三环类化合物及其制备方法和应用。所述杂氮锗三环类化合物具有如式（I）所示结构。所述杂氮锗三环类化合物的制备方法为以王浆酸类化合物为原料依次与三氯锗仿、甲醇钠、三乙醇胺发生麦克尔加成反应、亲核取代反应、烷基转移反应制备得到。所述杂氮锗三环类化合物具有良好的抗肿瘤作用，因此，该类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药可以用于制备子宫颈癌抑制剂；
Description
技术领域
本发明属于有机化学及药物化学领域，具体涉及一种杂氮锗三环类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
子宫颈癌在世界各地都有发生，是常见的癌症之一，在女性生殖器官癌中占首位，其发病率有明显的地区差异。我国宫颈癌的发生，在地理分布上的特点是高发区常连接成片。各省宫颈癌相对高发区的市、县也常有互相连接现象。总的趋势是农村高于城市、山区高于平原。根据29个省、市、自治区回顾调查我国宫颈癌死亡率占总癌症死亡率的第四位，占女性癌的第二位。资料显示，1995～1999年卵巢癌的发生率排第一位，宫颈癌、子宫内膜癌分居第二、三位，2000～2004年宫颈癌的发病率上升为第一位，卵巢癌第二位，子宫内膜癌、绒毛膜癌居第三、四位，外阴癌的发生率也有明显升高。宫颈癌患者的平均发病年龄，各国、各地报道也有差异，我国发病年龄以40～50岁为最多，60～70岁又有一高峰出现，20岁以前少见。子宫颈癌的病因至今尚未明了，但大量资料表明，与早婚多年，性生活过频，宫颈裂伤，局部卫生不良感染和慢性炎症等因素有关，目前也有认为包皮垢中的胆固醇经细菌作用可转变为致癌物质，也可能是子宫颈癌的发病原因。临床主要治疗方法是化学药物治疗和放射方法治疗。但是到目前为止子宫颈癌对大多数抗癌药物不敏感，化疗的有效率不超过15％，因此研究新型高效低毒的化疗药物，预防和治疗各种肿瘤是21世纪化学和医学领域重要的研究课题之一。
有机锗化合物具有独特的抗肿瘤作用且毒性较小，在药物化学和医学领域已越来越受到人们的重视。自20世纪60年代以来，大量的动物实验和临床研究表明，有机锗化合物具有广泛地预防和治疗疾病的作用，并广泛应用于医疗、保健和食品等方面。而近年来，金属络合物特别是有机锗类化合物已成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一。近年将一些有活性的金属有机化合物引入到有抗肿瘤活性的天然活性结构中，增强彼此活性而降低毒性成为众多药物化学家研究的热点。1968年Voronkov，M. G. 首次报道了杂氮锗三环（化学名为5-氮杂-2，8，9-三氧杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷）类化合物有抗癌活性后，这类化合物的结构和合成方法得到了较为广泛的研究，1984年，化学工作者开始对这类化合物的生理活性进行研究，结果表明这类化合物具有抗癌活性和抑制Opate peptidase的活性。目前有关杂氮锗三环化合物的发明专利较少，专利报道了一类有抗癌活性的杂氮锗三环化合物，E. Lukevics等人也合成了一系列杂氮锗三环化合物并研究了其抗癌活性（E. Lukevics, L. Ignatovich, S. Belyakov,
Main Group Metal. Chem. 2002, 25, 183. E. Lukevics, L. Ignatovich, S. Belyakov,
J. Organomet. Chem., 1999, 588, 222）。本研究小组曾将杂氮锗三环的结构引入肉桂酸、羟基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸等天然活性结构中并测定其抗子宫颈瘤的活性，取得了较好的效果（Lianbao
Ye, Wanjin Zhang. Medicine Chemistry, 2007, 3, 466-468；Lianbao Ye，Yan
Luo，Xuedong Peng，Zhouyuping.Medicine Chemistry，2009，5，382-384），其中以引入阿魏酸中得到的杂氮锗三环类化合物活性最好。
将杂氮锗三环结构引入其它天然产物的结构中，得到具有更高活性的杂氮锗三环类化合物未见有报道。
发明内容
本发明的目的提供一种杂氮锗三环类化合物，该杂氮锗三环类化合物，杂氮锗三环结构引入具有较强生理活性的王浆酸及其类似物的结构中，进一步提升了杂氮锗三环类化合物的活性。
本发明的另一目的在于提供所述杂氮锗三环类化合物的制备方法。
本发明的另一目的，在于提供一种包含所述杂氮锗三环类化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的，在于提供所述杂氮锗三环类化合物在制备子宫颈癌抑制剂中的应用。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
一种杂氮锗三环类化合物，所述杂氮锗三环类化合物具有如式（I）所示的分子结构：
（I）
式中：
X为-OR1或-NR1R2;
R为氢、-CN、-CF3、oxo、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、-OR1、-NR1R2、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3CO-、R1R2NCO-、R1OCO-、R3COO-、R1R2NCOO-、R3CONR1-、R1R2NCONR4-、R1OCONR4-、R1S(=O)mNR4-、R1R2NS(=O)mNR4-、
、
、
、
或
;
R1、R2、R3、R4及R5独立地选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基；
m=0,1或2。
作为一种优选方案，当R1和R2连接于同一氮原子上时，R1、R2与该氮原子一起形成一个C3-6杂脂环，所述C3-6杂脂环包含一个或多个O、N、S(=O)m；
所述R1、R2、R3、R4及R5中的任意一个或多个氢可以独立地被G取代；
G选自-OH、-NH2、-CN、-CF3、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5-6杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、C5-6杂芳氨基、C3-6杂脂环氨基、C1-6烷氧基-CO-、C3-6环烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、C5-6杂芳氧基-CO-、C3-6杂脂环氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、C5-6杂芳氨基-CO-或C3-6杂脂环氨基-CO-。
作为一种优选方案，所述杂氮锗三环类化合物优选为具有如式（Ⅱ）所示结构：
（Ⅱ）；
R为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3CO-、R1R2NCO-、R1OCO-、
、
或，且R中的任意一个或多个氢可以独立地被G取代；R1为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基。
作为一种更优选方案，所述R1更优选为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、叔丁基或苯基；
所述R更优选为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、2-氨基-2-甲基丙酰基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、环丙磺酰基或苯磺酰基。
作为另一种优选方案，所述杂氮锗三环类化合物优选为具有如式（Ⅲ）所示结构：
（Ⅲ）；
R选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3CO-、R1R2NCO-、R1OCO-、
、
或
，且R中的任意一个或多个氢可独立地被G取代；R1、R2独立地选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基。
作为一种更优选方案，所述R1、R2更优选为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、叔丁基或苯基；
R更优选为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、2-氨基-2-甲基丙酰基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、环丙磺酰基或苯磺酰基。
作为一种更优选方案，所述杂氮锗三环类取代的化合物更优选为表1的化合物：
表1
| 序号 | 名称 |
| 1 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸 |
| 2 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-甲氧基-癸酸 |
| 3 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-乙氧基-癸酸 |
| 4 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-苯基-癸酸 |
| 5 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-氯-癸酸 |
| 6 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酰胺 |
| 7 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-甲氧基癸酰胺 |
| 8 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-乙氧基癸酰胺 |
| 9 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-氯-癸酰胺 |
| 10 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-苯基癸酰胺 |
| 11 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸甲酯 |
| 12 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-甲氧基-癸酸甲酯 |
| 13 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-乙氧基癸酸甲酯 |
| 14 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-氯-癸酸甲酯 |
| 15 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-苯基-癸酸甲酯 |
| 16 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸乙酯 |
| 17 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-甲氧基癸酸乙酯 |
| 18 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-乙氧基-癸酸乙酯 |
| 19 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-氯-癸酸乙酯 |
| 20 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-苯基-癸酸乙酯 |
| 21 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸叔丁酯 |
| 22 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-甲氧基-癸酸叔丁酯 |
| 23 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-乙氧基-癸酸叔丁酯 |
| 24 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-氯-癸酸叔丁酯 |
| 25 | 3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-苯基-癸酸叔丁酯 |
本发明所述的化合物可以是消旋体、对映异构体及别的立体异构体。
本发明的化合物还包括由所述杂氮锗三环类化合物构成的在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
本发明所述的杂氮锗三环类化合物可通过化学合成得到，作为一种优选方案，所述的杂氮锗三环类化合物的制备方法为：将式（Ⅳ）所示的化合物与三氯锗仿、甲醇钠、三乙醇胺分别发生麦克尔加成反应、亲核取代反应、烷基转移反应制成杂氮锗三环目标化合物。
（Ⅳ）
化合物（Ⅳ）可以通过与文献（李全，古昆，程晓红. 王浆酸的合成. 化学世界，2007,5,294; 张立康，钱以晖，张正，王浆酸的合成，江苏化工，1988,3,43;CN1280121A）类似的方法制备。
本发明所述的化合物具有抗子宫颈癌的活性。因此，提供了一种本发明的化合物（包括消旋体及对映异构体，或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药）在制备子宫颈癌抑制剂中的应用。优选的，所述化合物为式（Ⅱ）和（Ⅲ）的化合物(包括消旋体及对映异构体，或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；更优选的，所述化合物为表1中所列的化合物，包括消旋体及对映异构体，或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明的化合物（包括消旋体及对映异构体，或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药）可以通过与蛋白激酶接触，例如c-Met接触，从而抑制其激酶催化活性。
本发明所述的化合物在体内或体外的人造环境下（例如生化条件或细胞中）均有抗子宫颈癌的作用。所述的以上述式（I）化合物为活性成分，可以制成各种医学上常用的具体剂型，其中式（I）化合物的有效含量可根据需要实验确定。
本发明所述的化合物可与其他抗肿瘤药物共同使用从而起到协同（synergistic）或加合（additive）效应的方法。这些抗肿瘤药包括但不限于：有丝分裂抑制剂、烷基化剂（例如氟尿嘧啶(fluorouracil
or 5-FU)、Leukovorin、UFT、capecitabine、gemcitabine、cytarabine、busulfan、improsulfan、piposulfan、benzodepa、carboquone、meturedepa、uredepa、altretamine、triethylenemelamine、chlorambucil、cyclophosphamide、dacarbazine等）、抗代谢类药物（例如，methotrexale、pteropterin、mercaptopurine、thioguanine等）、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节基、抗体、细胞霉素、微管作用剂（例如，紫杉醇(Taxol)、多烯紫杉醇（Taxotere）、埃坡霉素A&B（Epothilone A&B等））、铂络合物（例如，卡铂、顺铂等）、抗生素类药（例如，博来霉素、更生霉素等）、激素类药（例如，性激素类、肾上皮质激素类等）、植物类药（例如，长春新碱、秋水仙碱、喜树碱等）、蛋白激酶抑制剂（Gleevec®,
Tarceva®, Avastin®, Iressa®, Herceptin®, Erbitux®, Sutent®, Naxavar®, Sprycel®,
Tykerb®等）、HDAC抑制剂（例如，Vorinostat®
(SAHA)等）、抗炎药物（例如，非甾体抗炎药（NSAIDs）、选择性或非选择性环氧化酶2（COX2）抑制剂等），例如，传统的NSAIDs（例如，布洛芬、奈普生、乙酰水杨酸等）及选择性的COX2抑制剂（例如，塞来昔布(Celebrex®)、伐地昔布(Bextra®)、帕瑞昔布(Dynastat®)、艾托昔布(Arcoxia®)等）及这些药物的任何组合。
本发明提供了一种本发明中的化合物与其他的肿瘤疗法，可以采用放射线疗法、介入疗法等使用方法。
本发明一种药物组合物，该药物组合物包含有上述本发明的任何化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，优选的，所述化合物为如式（Ⅱ）或式（Ⅲ）所示的化合物；更优选的，所述化合物为表1中所列的化合物（包括消旋体及对映异构体），或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。所述药物组合物还可以包含有一种或多种药学上可接受的载体。
所述药物组合物的制剂形式可为如下之任何一种：片剂、胶囊、注射剂、气雾剂、凝胶剂、栓剂、丸剂、糖浆、眼药水、滴剂、膏剂、贴剂、乳剂等。
术语的定义
除非特别说明，在本申请的权利要求及其它部分使用的术语的意思以下面定义的为准。在本节中使用的可变基团，例如Ra、Rb、m等只适用于本节。另外，本节中定义的许多基团都可以另外被取代。在本节中所列的典型的取代基只是起示例的作用，并非用来限制本申请的权利要求及其它部分的内容。
“烷基”指具有指定数目碳原子的直链或支链的饱和碳氢化合物基团，例如C1-12烷基指含最少1个，最多12个碳原子的直链或支链基团。C0烷基代表一个共价单键。本发明中的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、新戊基、2-甲基-1-己基等。烷基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基（oxo）、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“环烷基”或“环烷”指具有指定数目碳原子的单、双或多环的碳氢化合物基团，双环或多环时，可以以稠合（两个环或多个环共用两个相邻的碳原子）或螺合（两个环或多个环共用一个碳原子）的形式结合，例如C1-12环烷基指含最少1个，最多12个的单、双或多环的碳氢化合物基团。C0环烷基代表一个共价单键。环烷基中可以含有不饱和的双键或三键，但不具有完全共轭的π电子体系。本发明中的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环己基、环戊烯基、环庚三烯基、金刚烷等：
环烷基或环烷中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基（oxo）、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“烯基” 指含有至少两个碳原子及一个双键的烷基。本发明中的烯基包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。
“炔基” 指含有至少两个碳原子及一个三键的烷基。本发明中的炔基包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“烷氧基”指具有指定数目碳原子的烷基通过氧原子与其他基团相连，即烷基-O-。本发明中的烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、异丙氧基、新戊氧基、2-甲基-1-己氧基等。
“环烷氧基”指具有指定数目碳原子的环烷基通过氧原子与其他基团相连，即环烷基-O-。本发明中的环烷氧基包括但不限于：环丙烷氧基、环丁烷氧基、环己烷氧基等。
“芳基”指由6~12个碳原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少有一个环具有完全共轭的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共轭。芳基也可以以亚芳基的形式出现，即芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的芳基包括但不限于：苯基、萘基、茚基、二氢化茚基、四氢化萘等。芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基（oxo）、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“杂芳基”指由5-12个除了氢原子以外的原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少一个原子为O、N、S(=O)m（其中m = 0-2）、P或Si，并且，其中至少有一个环具有完全共轭的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共轭。杂芳基也可以以亚杂芳基的形式出现，即杂芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的杂芳基包括但不限于：吡啶、吡啶酮、四氢吡啶酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹咛等：
杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基（oxo）、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“杂脂环基或杂脂环”指由3至12个除了氢原子以外的原子组成的单环、双环或多环烷基或烷，其中至少一个原子为O、N、S(=O)m（其中m = 0-2）、P或Si。这种环中除单键外，还可含有双键或叁键，但这些双键或叁键不构成全部共轭的芳香结构。这些单环、双环或多环烷基或烷可以以稠环、桥环或螺环的形式存在。本发明中的杂脂环基或杂脂环包括但不限于：哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氢吡啶、四氢呋喃、托品醇等：
杂脂环基或杂脂环中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基（oxo）、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“芳氧基”指芳基通过氧原子与其他基团相连，即芳基-O-。本发明中的芳氧基包括但不限于：苯氧基、萘氧基等。
“杂芳氧基”指杂芳基通过氧原子与其他基团相连，即杂芳基-O-。本发明中的杂芳氧基包括但不限于：4-砒啶氧基、2-噻吩氧基等。
“烷氨基”指具有指定数目碳原子的烷基通过氮原子与其他基团相连，即烷基-NH-或(烷基)2N-。本发明中的烷氨基包括但不限于：甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基等。
“环烷氨基”指具有指定数目碳原子的环烷基通过氮原子与其他基团相连，即环烷基-NH-或(环烷基)2N-。本发明中的环烷氨基包括但不限于：环丙烷氨基、环丁烷氨基等。
“芳氨基”指芳基通过氮原子与其他基团相连，即芳基-NH-或(芳基)2N-。本发明中的芳氨基包括但不限于：苯氨基、萘氨基、二苯氨基等。
“杂芳氨基”指杂芳基通过氮原子与其他基团相连，即杂芳基-NH-或(杂芳基)2N-。本发明中的杂芳氨基包括但不限于：4-吡啶氨基、3-噻吩氨基等。
“氨基”指H2N-或其中氢原子被取代的H2N-，即RaHN-及RaRbN-。
“oxo” 或“氧基”指 =O，即氧原子通过双键与碳或N、S、P等杂原子相连接。被氧基取代的例子包括但不限于：
“羟基”指-OH。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-CO2H。
“巯基”指-SH。
“烷基巯基”指烷基-S-。
“芳基巯基”指芳基-S-。
“羰基”指-C(=O)-。
“硫羰基”指-C(=S)-。
“C-酰胺基”指-C(=O)NRaRb。
“N-酰胺基”指C(=O)NRa-。
“O-氨羰氧基”指-O-C(=O)NRaRb。
“N-氨羰氧基”指O-C(=O)NRa-。
“O-硫代氨羰氧基”指-O-C(=S)NRaRb。
“N-硫代氨羰氧基”指O-C(=S)NRa-。
“C-酯基”指-C(=O)ORa。
“乙酰基”指CH3C(=O)-。
“磺酰基”指-SO2Ra。
“三氟甲磺酰基”指CF3SO2-。
“药学上可接受的盐”指本发明中的化合物与无机或有机酸、或者无机或有机碱通过化学反应形成的盐，这种盐保留本发明中的化合物的生物活性及有效性。所述的无机或有机酸的例子为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸（例如，对甲基苯磺酸）、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸、山梨酸等。所述的无机或有机碱的例子为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁、碳酸氢化有机季铵盐等。
“溶剂合物”指本发明中的化合物与化学上常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华（Van der Waals）力、络合、包合（inclusion）等形成的稳定物质，其中的溶剂例如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮等。
“水合物”指溶剂合物，其中的溶剂为水。
“前药（prodrug）”指通过化学合成或物理的方法将本发明中的化合物转化为另一种化合物，当这种化合物被给予哺乳动物后，在其体内被转化成本发明中由式（I）代表的化合物。利用“前药”方法通常是为了克服药物化合物本身不良或欠佳的物理化学性质或成药性（drug-likeness）。
“消旋体、对映异构体及别的立体异构体”指化合物具有相同的分子式及分子量，然而由于原子之间的不同键合方式及空间安排顺序而形成不同的化合物，这样的化合物叫异构体或称立体异构体。当这些立体异构体互为镜像关系，即看起来很像，却不能完全重合，就如左手与右手，这些化合物叫对映异构体。对映异构体的绝对构型通常用(R)-及(S)-或R-及S-来标示。具体确定对映异构体的绝对构型的规则见Chapter
4 of “Advanced Organic Chemistry,” 4th edition（by J.
March, John Wiley and Sons, New York, 1992）。(R)-及(S)-对映异构体对偏振光具有相反的旋转作用，即左旋和右旋。当(R)-及(S)-对映异构体按1:1的比例混合或存在时，该混合物对偏振光没有旋转作用，这时该混合物称为消旋体。
本发明中的化合物还可能存在互变异构体（tautomers）、旋转异构体（rotamers）、顺反异构体等，这些概念都可在J. March的“Advanced
Organic Chemistry,” 4th
edition中找到并得到理解。这些异构体也涵盖于本发明中。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药学上可接受的载体”指药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖（例如乳糖、甘露醇等）、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶（gelatin）、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药（剂）学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
药物组合物及其应用
本发明中的化合物（包括消旋体、对映异构体及别的立体异构体）或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药通过制剂（formulation）过程，与适合的药学上可接受的载体及药学上常用的辅剂制备成容易给药的药物组合物。这个药物组合物用于治疗哺乳动物，例如人类病人，因各种原因引起的子宫颈癌。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便公众进一步理解本发明的有益效果。下面是将在实施例中出现的英文缩写及相应的中文含义。如果实施例中出现没有列于此的缩写，则代表普遍接受的含义。
DMSO：二甲基亚砜
TMS：四甲基硅烷
DCM：二氯甲烷
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
DME：1, 2-二甲氧基乙烷
THF：四氢呋喃
aq.：水溶液
TLC：薄层色谱
LC-MS：液相色谱-质谱联用
g：克
mg：毫克
mmol：毫摩尔
μM：微摩尔
μL：微升
nM：纳摩尔
M：摩尔浓度
N：当量浓度
m/z：质荷比
δ：化学位移。
一般实验条件：
质谱由液相色谱-质谱联用仪获得（采用ESI或APCI离子源ZQ4000，美国Waters公司）。红外光谱使用NICOLET6700红外光谱分析仪（KBr压片）。熔点的测定使用Electrothermal数字式熔点仪IA9100，并且未校正。
起始原料、试剂及溶剂一般从下列供应商购买：Beta-Pharma，Shanghai；Shanghai PI
Chemicals；AndaChem，Taiyuan；Shanghai FWD Chemicals；Sigma-Aldrich,
Milwaukee, WI, USA；Acros, Morris
Plains, NJ, USA；Frontier
Scientific, Logan, Utah, USA；Alfa Aesar, Ward
Hill, MA, USA等或利用文献报道的方法合成。除非特别指出，溶剂一般不经干燥，而直接使用供应商的产品或经过分子筛干燥。无水溶剂直接使用供应商（例如Sigma-Aldrich）的产品或经CaH或金属钠蒸出。
实施例 1：3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸的制备
（1）三氯锗仿的制备
按文献（上官国强，秦梅.羧乙基三氯化锗的合成、晶体结构及振动光谱，曲阜师范大学学报，1990，16（4）：54-58；上官国强，张树功，倪嘉缵等.β-（酚酯基）乙基锗倍半氧化物的合成及体外培养细胞作用，应用化学，1989，6（5）：59-62）的方法，将6.0克二氧化锗（0.057mol）和12.0克次亚磷酸钠（0.136mol）充分混合后放入装有搅拌器的125ml三颈烧瓶，向其中加入60mL浓盐酸和15ml蒸馏水，装上球型冷凝，使反应液的温度为80～90℃加热搅拌三小时后，溶液变澄清，升温至反应液的温度为115～120℃回流反应1.5小时，冷却至室温，用乙醚40ml分三次萃取，无水硫酸钠干燥，回收乙醚，得无色透明液体9.35克，沸点为82～84℃（理论值为83.1℃），产率为91.4%，分子式为HGeCl3， 分子量为179.96。
（2） 10-羟基-癸烯酸的制备
按文献（李全，古昆，程晓红. 王浆酸的合成. 化学世界，2007,5,294）的方法在100
mL单口烧瓶中加入9.11 g(0.063 mol)8-羟基辛醛、7.0 g(0.067 mol)丙二酸、37 mL吡啶、0.5 mL六氢吡啶，搅拌回流6 h，蒸去吡啶，l：1盐酸酸化至pH<3，30 mL×3乙醚萃取，合并萃取液，60 mL 5％(质量分数)氢氧化钠反萃，水层减压抽去残留乙醚，1：1盐酸酸化至pH=3～4，置于0℃环境中放置3 d，过滤，真空干燥得8.13 g白色固体产物，滤液30 mL×3乙醚萃取，蒸去乙醚，2.5 mL石油醚与2.5 mL乙醚混合液溶解，于冰箱中结晶得0.69 g白色固体，两次合并共得8.82 g10-羟基-癸烯酸，产率75.3％。熔点：53～55℃。
（3） 3-三氯锗基-10-羟基-癸酸的制备
取三氯锗仿4.6克（0.026
mol）和4.8克10-羟基-癸烯酸（0.026 mol）放入装有搅拌器的125ml三颈烧瓶中，向其中缓慢滴加浓盐酸90mL,室温搅拌12小时，有白色固体析出，继续搅拌20小时至白色固体不再增加，取白色固体及反应液，以薄层板鉴别反应终点（薄层条件：吸附剂—硅胶CMC-Na，展开剂选自：①苯：甲醇：乙酸=30：3：1；②氯仿：乙酸：乙酸乙酯=7：3：0.5；③苯：氯仿：乙酸=6：5：1，显色剂—乙醇：浓硫酸=9：1），用二氯甲烷50 ml分三次萃取，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，得粗品3.99克，用乙醚重结晶，得精品3.44克（0.0094 mol），产率为36%，分子式为C10H19O3GeCl3，分子量为366.26。元素分析结果（单位：m/m%）：C 32.78（32.79），H 5.24（5.23）, Ge19.82（19.83）；EI-MS(m/z,%): 365.96 [ M+ , 96 ], 200.16[ M+
- Ge ( OCH3 ) 3 ,14]。
（4）3-三甲氧锗基-10-羟基-癸酸的制备
将3-三氯锗基-3-（3-甲氧基-4-羟基苯基）丙酸1.83克（0.005 mol）和2.7 ml甲醇钠（0.05 mol）的甲醇溶液15ml放入装有搅拌器的125ml三颈烧瓶中，室温搅拌15小时，有黄色沉淀产生，取黄色固体的甲醇液及反应液，以薄层板鉴别反应终点（薄层条件：吸附剂—硅胶CMC-Na，展开剂选自：①苯：甲醇：乙酸=30：3：1；②氯仿：乙酸：乙酸乙酯=7：3：0.5；③苯：氯仿：乙酸=6：5：1，显色剂—乙醇：浓硫酸=9：1），回收甲醇，过滤，干燥，得黄色固体。将黄色固体溶于30ml水，用0.5 mol/l盐酸调pH至弱酸性，二氯甲烷20 ml分三次萃取，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，得粗品1.93克，用乙醚重结晶，得精品1.27克（0.0036 mol），产率为72%，分子式为C13H28O6Ge，分子量为353，元素分析结果（单位：m/m%）：C 44.21（44.23），H 8.01（8.00）, Ge20.59（20.58）, O27.20（27.19） 。EI-MS(m/z,%): 354.11[ M+ , 96
], 188.31 [ M+ - Ge ( OCH3 ) 3 ,13]
（5）3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸的制备
将3-三甲氧锗基-3-（3-甲氧基-4-羟基苯基）丙酸1.0克（0.0028 mol）、0.52 ml三乙醇胺（0.0038 mol）的乙醇溶液25ml和150μlKOH（在乙醇中的浓度为1N）放入装有搅拌器的125ml三颈烧瓶中，于80℃加热回流，反应进行2小时，反应液变为紫黑色，薄层板鉴别反应正在进行，继续反应3小时，有黄棕色沉淀产生，取黄棕色固体的甲醇液及反应液，以薄层板鉴别反应终点（薄层条件：吸附剂—硅胶CMC-Na，展开剂选自：①苯：甲醇：乙酸=30：3：1；②氯仿：乙酸：乙酸乙酯=7：3：0.5；③苯：氯仿：乙酸=6：5：1，显色剂—乙醇：浓硫酸=9：1），过滤，干燥，得黄棕色结晶粉末；将黄棕色固体溶于40ml水，用0.5 mol/l盐酸调pH至弱酸性，二氯甲烷30 ml分三次萃取，无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得粗品1.25克，用乙醚重结晶，得精品0.82克（0.002 mol），产率为73%，分子式为C16H31O6GeN，分子量为406.096。元素分析结果（单位：m/m%）：C 47.34（47.33），H 7.67（7.69），Ge17.88（17.89）, O23.66（23.64）, N 3.46（3.45）。IR（cm-1）：3076.21，3008.05，2895.64，2652，2526.49，1690.41（介吗川环上亚甲基振动吸收），1586.17，1497.13，1404.01，1282.30，907.77（强而尖），830.48（弱而尖），740.42（弱而尖）。EI-MS(m/z,
%):407.14[M+, 90], 220[Ge(OCH2CH2)3N,
100], 160[27], 146[13], 130[5], 116[5], 100[3] 。
实施例 2：3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸甲酯
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸0.41克（0.001 mol）和50 ml甲醇加至反应瓶中，常温滴加氯化亚砜5 ml,滴毕加热回流2 h，冷却至室温，继续搅拌5 h，减压蒸去甲醇和剩余氯化亚砜，乙醇重结晶得白色结晶粉末0.40克(0.88
mmol)。产率为88.9%，分子式为C17H33O6GeN，分子量为420.13。EI-MS(m/z,
%):421.09[M+, 92], 220[Ge(OCH2CH2)3N,
100], 160[25], 146[12], 130[5], 116[5], 100[3] 。
实施例 3：3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酰胺的制备
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸甲酯0.32克（0.77 mmol）和28%氨水20 ml加入反应瓶中，室温搅拌3 h，用二氯甲烷提取，浓缩至干，乙酸乙酯重结晶，得白色晶体0.22克（0.54 mmol），分子式为C16H32O5GeN2，分子量为405.08。EI-MS(m/z,
%):406.09[M+, 91], 220[Ge(OCH2CH2)3N,
100], 160[22], 146[14], 130[4], 116[5], 100[3] 。
其他化合物可以参照上述实施例进行制备。
实施例
4
本例为上述实施例所制得的化合物抑制宫颈癌活性的效果实验，具体实验方法如下所述。
1、体外抗肿瘤实验
用RPMI-1640完全培养液将U14瘤液稀释成2×107cells/L密度, 以每孔150 μl种于96孔板, 设阴性对照组、5-氟尿嘧啶阳性对照组及给药组(给药组的给药量分别为0.001 mg /L、0.01 mg /L、0.1
mg /L、1 mg /L、10 mg
/L、100mg /L) , 各设6个复孔，置于37℃、5% CO2培养箱中培养48 h。加入50μl MTT溶液(即5 mg /mL的磷酸缓冲液，pH=7.4) ，继续培养4 h。吸弃上清液，加入150μlDMSO, 待蓝色结晶物充分溶解后, 于570 nm 处测定各孔吸光度(A)值, 计算肿瘤细胞生长抑制率（肿瘤细胞生长抑制率= (1- 给药组值A / 对照组值 A) ×100%），如表2所示。
同时用IC50软件计算药物半数有效抑制浓度(IC50 )。若IC50 <50 mg /L, 表示药物具有强烈的细胞毒活性; 50
mg /L< IC50< 100mg /L, 表示药物具有较强或微弱的细胞毒活性。以阿魏酸杂氮锗三环化合物（化学试剂，2011,33（2），172~174制备得到）为对比例。各实施例的化合物IC50值如表3所示：
表2
表3
| 化合物 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 阿魏酸杂氮锗三环化合物 |
| IC50(mg /L) | 36.2 | 41.7 | 38.3 | 49.54 |
2、体内抗肿瘤实验
（1）小鼠U14肿瘤模型制备
小鼠U14瘤株引自上海药物研究所，本院病理室定期传代保存，取接种第7天的腹水，以无菌生理盐水按1:3稀释，调整细胞数约为2.08×109个/L，每只小鼠右肢皮下接种0.2ml。将小鼠随机分为5组：生理盐水对照组、环磷酰胺对照组、给药组（0.5mg/kg，1mg/kg和2 mg/kg剂量组）。
（2） 肿瘤抑制实验
从接种第2d开始每天定时分组给药，10d后处死，分离瘤体，称重计算均值，计算肿瘤抑制率：肿瘤抑制率=(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重) /对照组平均瘤重×100%。见表4所示：
表4
从实施例4可以看出，本发明所述的杂氮锗三环化合物的活性比已知的活性效果最高的阿魏酸杂氮锗三环化合物还要高，因此，本发明所述的杂氮锗三环化合物具有更大的应用价值。
Claims (10)
1.一种杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述杂氮锗三环类化合物具有如式（I）所示的分子结构：
（I）；
式中：
X为OR1或-NR1R2;
R为氢、-CN、-CF3、oxo、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、-OR1、-NR1R2、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3CO-、R1R2NCO-、R1OCO-、R3COO-、R1R2NCOO-、R3CONR1-、R1R2NCONR4-、R1OCONR4-、R1S(=O)mNR4-、R1R2NS(=O)mNR4-、
、
、
、
或
;
R1、R2、R3、R4及R5独立地选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基；
m=0,1或2。
2.如权利要求1所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，当R1和R2连接于同一氮原子上时，R1、R2与该氮原子一起形成一个C3-6杂脂环，所述C3-6杂脂环包含一个或多个O、N、S(=O)m；
所述R1、R2、R3、R4及R5中的任意一个或多个氢独立地被G取代；
G选自-OH、-NH2、-CN、-CF3、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5-6杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、C5-6杂芳氨基、C3-6杂脂环氨基、C1-6烷氧基-CO-、C3-6环烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、C5-6杂芳氧基-CO-、C3-6杂脂环氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、C5-6杂芳氨基-CO-或C3-6杂脂环氨基-CO-。
3.如权利要求1所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述杂氮锗三环类化合物具有如式（Ⅱ）所示结构：
（Ⅱ）；
R为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3CO-、R1R2NCO-、R1OCO-、
、
或
；R1为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基。
4.如权利要求3所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述
R1为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、叔丁基或苯基；
R为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、2-氨基-2-甲基丙酰基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、环丙磺酰基或苯磺酰基。
5.如权利要求1所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述杂氮锗三环类化合物具有如式（Ⅲ）所示结构：
（Ⅲ）；
R选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3CO-、R1R2NCO-、R1OCO-、
、或
；R1、R2独立地选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基。
6.如权利要求5所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述R1、R2为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、叔丁基或苯基；
R为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、2-氨基-2-甲基丙酰基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、环丙磺酰基或苯磺酰基。
7.如权利要求1所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述杂氮锗三环类取代的化合物为：
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-甲氧基-癸酸;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-乙氧基癸酸;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-苯基-癸酸;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-氯-癸酸;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酰胺;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-甲氧基-癸酰胺;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-乙氧基-癸酰胺;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-氯-癸酰胺;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-苯基-癸酰胺;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸甲酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-甲氧基-癸酸甲酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-乙氧基-癸酸甲酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-氯-癸酸甲酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-苯基-癸酸甲酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸乙酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-甲氧基-癸酸乙酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-乙氧基-癸酸乙酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-氯-癸酸乙酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-苯基-癸酸乙酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-羟基-癸酸叔丁酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-甲氧基-癸酸叔丁酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-乙氧基-癸酸叔丁酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-氯-癸酸叔丁酯;
3-（2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基）-10-苯基-癸酸叔丁酯。
8.权利要求1所述杂氮锗三环类化合物的制备方法，其特征在于将式（Ⅳ）所示的化合物依次与三氯锗仿、甲醇钠、三乙醇胺发生麦克尔加成反应、亲核取代反应、烷基转移反应得到式（I）所示的化合物；
（Ⅳ）。
9.权利要求1所述杂氮锗三环类化合物构成的在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
10.权利要求1或权利要求9中所述杂氮锗三环类化合物在制备子宫颈癌抑制剂中的应用。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1478782A (zh) * | 2003-02-19 | 2004-03-03 | 江西中医学院 | 咖啡酸锗及制备工艺 |
| WO2008079055A1 (fr) * | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Alexander Dmitrievich Isaev | Sels de 1-hydroxyhermatrane avec des acides oxy-, céto- et polycarboxyliques |
| CN102010308A (zh) * | 2010-10-18 | 2011-04-13 | 邵阳市科瑞化学品有限公司 | 合成王浆酸的中间体8-羟基辛醛的制备方法 |
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1478782A (zh) * | 2003-02-19 | 2004-03-03 | 江西中医学院 | 咖啡酸锗及制备工艺 |
| WO2008079055A1 (fr) * | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Alexander Dmitrievich Isaev | Sels de 1-hydroxyhermatrane avec des acides oxy-, céto- et polycarboxyliques |
| CN102010308A (zh) * | 2010-10-18 | 2011-04-13 | 邵阳市科瑞化学品有限公司 | 合成王浆酸的中间体8-羟基辛醛的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| EDMUNDS LUKEVICS等,: "Synthesis and molecular structure of phenyl and tolylgermatranes", 《JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY》 * |
| LIANBAO YE等,: "Synthesis and Biological Activity of 3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo [3.3.3.0] undecane-1-yl)-caffeic Acid", 《MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| LIANBAO YE等,: "Synthesis and Biological Activity of 3-(2,8,9-Trioxa-aza-1-germatricyclo [3.3.3.0]undecane-1-yl)-hydroxycinnamic Acids", 《MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 杨康林等,: "有机锗化合物的合成及其生物活性", 《广东微量元素科学》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102617632A (zh) * | 2012-03-08 | 2012-08-01 | 暨南大学 | 一种有机锗配合物及其制备方法和应用 |
| CN102617632B (zh) * | 2012-03-08 | 2014-11-12 | 暨南大学 | 一种有机锗配合物及其制备方法和应用 |
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