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TW505637B - Novel substituted imidazole compounds - Google Patents

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TW505637B
TW505637B TW086112053A TW86112053A TW505637B TW 505637 B TW505637 B TW 505637B TW 086112053 A TW086112053 A TW 086112053A TW 86112053 A TW86112053 A TW 86112053A TW 505637 B TW505637 B TW 505637B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
imidazole
patent application
phenyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
TW086112053A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry L Adams
Jeffrey C Boehm
Dennis Lee
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
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Publication date
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Description

505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明關於一組新穎之咪唑化合物，其製備方法，彼等 用於治療由細胞活素居間作用之疾病的用途，以及用於此 類治療法之組合物。 gjg背景 間白素-1 (IL-1)與腫瘤壞死因子（TNF)爲由各種不同細 胞，例如單核細胞或巨噬細胞所製造之生物物質。業 經證實居間作用各種被認爲在免疫調節作用上爲重要之生 物活性’以及其他生理學病況如發炎〔參見’例如，地那 瑞羅（Dinarel 1〇)等人，Rev infect · Disease , 6, 51 (1984)〕。IL-1許多的已知生物活性包括，活化τ輔助細 胞，謗發熱病，刺激前列腺素或膠原蛋白|每製造，嗜中性 白血球趨化性，謗生急性相蛋白質以及壓制血漿之鐵含量 〇 已存在許多其中因過度或未經調節之IL-1製造，而使疾 病惡化及/或發生之疾病狀況。此等包栝，類風濕性關節 炎、骨關節炎、内毒血症及/或毒性休克徵候群、其他急 性或慢性發炎病況，例如由内毒素謗發之發炎反應、或發 炎性腸疾病；結核病、動脈粥瘤硬化、肌肉變性、惡質病 、牛皮癖性關節炎、賴透氏病、類風濕性關節炎、痛風、 外傷性關節炎、風疹性關節炎、與滑膜炎。最近亦證實 IL-1活性與糖尿病及胰臟之>5細胞具有關聯性。 迪那瑞羅（Dinarel 1〇)，臨床免疫學期刊（J Immunology)，5(5)，287-297 (1985)，評論已由 il_1產 生之生物活性。應注意，有些此等作用已由其他作者敘述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（2 ) " 爲IL-1之間接作用。 過度或未經調節之TNF製造，已與許多疾病之惡化或導 因有關，其包栝類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關 節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病況；敗血病、敗血性 休克、内毒性休克、革蘭氏陰性敗血病、毒性休克徵候群 、成人呼吸窘迫徵候群、腦癔、慢性肺炎病、梦土沉著病 、肺類肉瘤病、骨質吸收疾病、再灌流損傷、移植物與宿 主間之反應、同種異體移植排斥、目感染引起纟發熱與肌 痛，如流行性感冒、次於感染或惡性之惡質病、次於後天 免疫缺陷徵候群（AIDS)之惡質病、AIDS、ARC (MDS相關 之複徵）、瘢瘤形成、疤組織形成、克隆氏病、潰瘍性結 腸炎、或熱病。 AIDS係因T淋巴細胞受人類免疫缺陷病毒（HIV)感杂所 造成。已鏗定出至少三種或三株HIV，即，HIV-1、HIV-2 與HIV-3。因HIV感染所造成之結果，由τ-細胞居間作用之 免疫作用受到損害，且受感染之個體顯現出嚴重的伺機感 染及/或不尋常之贅瘤。HIV進入Τ—淋巴細胞需要Τ-淋巴 細胞活化作用。其他病毒，例如HIV-1、HIV-2係於Τ-細胞 活化作用後感染Τ-淋巴細胞，且此類病毒之蛋白質合成及 /或複製作用，係由此種Τ-淋巴細胞活化作用居間作用或 維持。一旦經活化之Τ-淋巴細胞受HIV感染後，該Τ-淋巴 細胞必須持續保持在被活化狀態，以使能進行HIV基因表 現及/或HIV複製作用。單核因子，特别是TNF，藉由在維 持T-淋巴細胞活化作用上扮演要角，而與由經活化T-細胞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-訂_ Φ. 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 一丨丨 一—-— 1 __—五、發明说明（3 ) 所居間作用之蛋白質表現及/或病毒複製作用相關。 因此，於受HIV-感染個體中干擾單核因子之活性，例如藉 由抑制單核因子（特别指TNF)之製造，有助於限制T-細 胞活化作用之維持，藉此減低對原先未受感染細胞進 行感杂，而促使減缓或消砰因HIV感染所造成免疫功能障 礙之發展。單核細胞、巨嗤細胞、及相關之細胞如庫弗氏 細胞與神經膠質細胞，亦已發現與HIV感杂之維持相關。 此等細胞，類似T-細胞，爲病毒複製作用之標靶物，且病 毒複製作用之程度係依該等細胞之活化狀態而定。單核因 子，例如TNF ’已顯示於單核細胞及/或巨嗤細胞中活化 HIV複製作用〔參見波利（P〇li)等人，proc. Natl. Acad. Sci·，87:782-784 (1990)〕，因此，抑制單核因子之製 造或活性，有助於限制HIV發展成如上所述之τ_細胞狀態。 TNF亦已發現參與其他病毒感染症，如巨細胞病毒（CMv) 、流行性感冒病毒、及泡療病毒以彼等所指示之成因扮演 要角。 間白素-8 (IL-8)係一種首先於1987年鑑定得，且經特 徵化之趨化性因子。間白素-8係由數類細胞，包括單核細 胞、纖維母細胞、内皮細胞、及角質細胞製造。其由内皮 細胞之製造，係由IL-1、TNF或脂多醣類（Lps)所謗發。人 類IL-8已顯示作用於老鼠、天竺鼠、大鼠、與兔子之嗜中 性白血球。許多不同名稱已應用於IL-8，例如嗜中性白血 球引謗劑/活化蛋白質-1 (NAP-1)、單核細胞所衍生之嗜 中性白血球趨化性囡子（MDNCF)、嗜中性白血球活化因子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公餐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、?τ Φ 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) (NAF)、T-細胞淋巴細胞趨化性因子。 IL-8於活體外刺激許多作用。業已顯示，其對嗜中性白 血球、T-淋巴細胞與嗜鹼性白血球具有化學引謗特性。此 外，其謗使組織胺從得自正常與特應性個體之嗜鹼性白血 球中釋出，以及謗發溶|每體之酵素釋出與來自嗜中性白血 球之呼吸爆發。IL-8亦已顯示增加Mac-1 (CDllb/CD18)於 嗜中性白血球上之表面表現，而無重新之蛋白質合成，這 可能係由於嗜中性白血球對血管内皮細胞之附著增加。有 許多疾病係，以大量嗜中性白血球浸入爲特徵。與IL-8產 量增加相關之病況（其成爲嗜中性白血球進入發炎部位之 趨化性的主因），將可藉由抑制IL-8生產之化合物幫助改 善0 IL-1與TNF影響許多不同類細胞及組織，且此等細胞活 素與以及其他由白血球所衍生之細胞活素，爲許多不同類 疾病狀態與病況之重要且嚴苛的發炎介體。此等細胞活素 之抑制作用有助於調控、減少及缓和許多此等疾病狀態。 於此領域中，仍有需要做爲細胞活素抑制性消炎藥劑之 化合物’亦即’能夠抑制細胞活素，例如IL -1、IL - 6、 IL-8與TNF之化合物。 發明提要 本發明關於新穎之式（j )化合物，以及包含式（I )化合 物及藥學上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。 本發明係關於一種於哺乳動物體内治療CSBP/PK/p38激 商每居間作用之疾病之方法，其包括將有效量之式（I )化合 本紙張尺度適财關家#格（21GX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 五、發明説明（7 5 、 物施用至需此種治療之哺乳動物體内。 本發明亦_-種^哺乳動物體内抑制細胞素及治療細 胞素居間作用之疾病之方法，其包括將有效量之式（j )化 合物施用至需此種治療之哺乳動物體内。 更特定地，本發明係關於一種於需要抑制生產IL1之哺 乳動物中抑制IL-1生產之方法，其包括將有效量之式（工） 化合物施加至該哺乳動物體内。 更特定地，本發明係關於一種於需要抑制生產IL_8之哺 乳動物中抑制IL-8生產之方法，其包括將有效量之式（j ) 化合物施加至該哺乳動物體内。 更特别地，本發明係關於一種於需要抑制生產Tnf之哺 乳動物中抑制TNF生產之方法，其包括將有效量之式（工） 化合物施用至該哺乳動物體内。 因此’本發明提供式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11
R ⑴ 式中 赛爾 ί4 ^ Μ Φ 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 R 1爲4-毗啶基、嘧啶基、11奎D林基、異D奎琳基、D奎唑Β林-4-基、1-咪唑基或卜苯並咪唑環，該環乃經-Y-Ra取 代且選擇地具另一獨立之選自下列之取代基：Cl-4烷 基、卣素、羥基、CH烷氧基、Cl-4垸硫基、Cl-4垸 基亞磺醯基、CH2 0Rl2、胺基、單及雙-Cl-6烷基取 -7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505637 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 代之胺基、N(R1G )C(0)Rb 或NHRa ; Y 爲氧或硫； R4爲苯基、萘-I-基或蒸-2-基，或雜芳基，其係選擇地 經一或兩個取代基取代，各取代基乃獨立地選自：（ 對於4-苯基、4-蒸-1-基、5-蓁-2-基或6-萘-2-基之 取代基而言爲）鹵素、氰基、硝基、-C(Z)NR7Rl7、 -C(Z)0Ri6、-(CRi〇 R20 ) v COR 12、-SR 5、_SOR 5、 -OR12、鹵素取代之Cl-4燒基、Cl-4燒基、_ZC(Z)Rl2 、-NRi〇 C(Z)Rig、或-(CRi〇 R20 ) v NRi〇 R20，以及（ 其他位置之取代基爲）鹵素、氰基、-C(Z) NR 13 R14、 -C(Z)0R 3、-（CR10 R20 ) m" COR 3、_S(0) m R 3、 -OR3、鹵素取代之Ci-4燒基、Cl-4燒基、 ~(CRi〇 R20 ) m#/ NRi〇C(Z)R3 > ~NRi〇S(0)m» Rs " -NR10S(0)ffi, NR7 R17、-ZC(Z)R3 或 -(CRi〇 R20 ) m·· NR 13 R14 ； v 爲0或爲1或2之整數； m 爲0或爲1或2之整數； m7 爲整數1或2 ; m" 爲0或爲1至5之整數； R 2爲-（CRlO R20 )n，〇R 9、雜環基、雜環基Cl-ίο燒基、 Cl-ίο燒基、卣素取代之Cl-ίο燒基、C2-10烯基、C2-10 坱基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cl-IG烷基、C5-7環烯 基、C5-7環烯基-Cl-IG-垸基、芳基、芳基-Cl-IG垸基 、雜芳基、雜芳基-Cl io燒基、（CRl〇R20)n〇Rll， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 MW. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 B7 __^ . -~- ^ 丨,：^ 專- 五、發明説明（7 ) I中 (CRi〇R20)nS(〇)mRl8,（CRl〇R20)nNHS(0)2Rl8,（CRi〇R2〇)nNRl3Rl4， (CRi〇R2〇)nN〇2, (CRi〇R2〇)nCN，（CRl〇R2〇)n，S〇2Rl8， |啼人 (CRl〇R20)nS(0)m’NRi3Rl4,（CRl〇R20)nC(Z)Ril，（CRi〇R2〇)n〇C(Z)Rii， (CRi〇R2〇)nC(Z)ORi 1，（CRi〇R2〇)nC(Z)NRi3Rl4,（CRl〇R20)nC(Z)NRi 1OR9· (CRl〇R2〇)nNRl〇C(Z)Ri 1，（CRi〇R2〇)nNRl〇C(Z)NRi3Rl4， (CRl〇R20)nN(OR6)C(Z)NRi3Rl4,（CRl〇R20)nN(OR6)C(Z)Ri 1， (CRi〇R20)nC(=NOR6)Rl 1，（CRi〇R2〇)nNRl〇C(=NRi9)NRi3Ri4, (CRi〇R2〇)n〇C(Z)NRi3Ri4, (CRi〇R2〇)nNRi〇C(Z)NRi3Rl4, (CRi〇R2〇)rANRi〇C(Z)ORi〇, 5_(Ri8 )-l，2,4-ii夸二口坐-3-基或4-(R]2 )-5-(Ri8Ri9 )— 4,5-二氫-1，2,4_巧二唑-3-基；其中芳基、芳垸基、 雜芳基、雜芳基垸基、環垸基、環垸基垸基、雜環基 及雜環烷基可選擇地經取代； η 爲1至10之整數； η’爲0或1至10之整數； Ζ 爲氧或硫；
Ra爲芳基、芳基Cl_6院基、雜環基、雜環Ci-6蜿基、雜 芳基、雜芳基Ci-e垸基，其中各基可選擇地經取代；
Rb爲氫、Ci_6垸基、Cw環垸基、芳基、芳基Ci-4烷基 、雜芳基、雜芳基C1-4燒基、雜環基或雜環基〇1-4燒 基；
Rs爲雜環基、雜環基Ci，垸基或r8 ; R 5爲氳、Ci-4垸基、C2-4烯基、C2-4块基或NR 7 R17，但 _SR5 爲-SNR7 R17 及-s〇R5 爲-S0H者除外；
Re爲氫、禁學上可接受之陽離子、Cl_1G烷基、（；3_7環 燒基、芳基、芳基Ci_4燒基、雜芳基、雜芳基心烷 本紙張尺度適用悄國家^^⑽丨Μ規格⑺Qx -—- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ψ 505637 A7 B7 _-__.一—1 五、發明説明（8 ) 基、雜環基、芳醯基、或Cl-Η)烷醯基； R7及Rl7各自獨立地選自氫或Cl-4垸基，或R 7及R17與其 鍵接之氮一起形成一5至7員之雜環，此環選擇地另 含有一選自氧、硫或NR15之雜原子； R 8爲Ci-io烷基、鹵素取代之Ci-io烷基、C2-10烯基、
Cm坱基、C3_7環境基、C5_7環婦基、芳基、芳基 Ci-ig烷基、雜芳基、雜芳基Ci-ig垸基、 (CRl〇 R20 ) n OR 11 ^ (CRio R20 ) Π S(0) ffl Ri8 ^ (CR10 R20 ) n NHS(O) 2 R18 > (CR10 R20 ) n NR13 R14 ; 其中芳基、芳垸基、雜芳基、雜芳基烷基可選擇地經 取代； R 9爲氫、-C(Z)Rii或選擇地經取代之Chg垸基、 S(0) 2 Ri8、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之 芳基_Cl-4垸基；
Rio及R20分别獨立地選自氫或Cl-4烷基；
Rll爲氫、Cl-IG烷基、C3-7環烷基、雜環基、雜環基 Cl-lG烷基、芳基、芳基Cl-IG烷基、雜芳基或雜芳基 Cl-1G燒基；
Rl2爲氫或Rl6 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Ψ R13及R14分别獨立地選自氫或選擇地經取代之Cl_4垸基、 選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Cl-4烷 基，或與其鍵接之氮一起形成5爻7員之雜環，此環 選擇地含有另一選自氧、硫或NR 9之雜原子；
Ri5 爲Rio 或C(Z)_Ch燒基； -10 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) M規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 _____B7 五、發明説明（9 )
Rl6爲Cl-4垸基、鹵素取代之Cl-4垸基或C3-7環烷基；
Rl8爲CH0垸基、Cw環垸基、雜環基、芳基、芳基 Cl-1G燒基、雜環基、雜環基-Cl-IG垸基、雜芳基或 雜芳基Cl-IG烷基；
Rl9爲氫、氰基、C卜4燒基、C3-7環繞基或芳基。 太發明之詳細説明 於式（I )中，適合之R 1部分包括4-〇比咬基、4-。密咬基 、4-11奎11林基、6-異d奎嗓ϋ林基、4-0奎0坐琳基、1-咪咬基及1-苯並咪唑基，其中以4-mt啶基、4^密啶基及4-β奎d林基較佳 ，更佳者爲4-嘧啶基或4-mt啶基，且最佳者爲4-嘧啶基。 該R 1部分係經-Y-R a基困取代，其中Y爲氧或硫，且 Ra爲芳基、芳基Cl~6燒基、雜環基、雜環基Ci-6燒基、 雜芳基或雜芳基Ci_6燒基；且其中各Ra部分可選擇地經 下述方式取代。 當Ra爲芳基，其宜爲苯基或蓁基，當爲芳烷基，其 宜爲苄基或蒸甲基；當Ra爲雜環基或雜環基烧基，該雜 環基部分宜爲咪略啶基、六氫毗啶基、嗎福琳基、四氫口比 喃基、四氫硫代mt喃基、四氫硫代〇tt喃亞磺酿基、四氫硫 代口比喃續酿基、ott洛咬基、…〇朵基或向曰葵基；需注意的 是此處之雜環可能包含不飽和鍵’例如，於色胺環中。 當R a爲一如下定義之雜芳環，其宜爲毗啶或四唑環。 該Ra芳基、雜環基及雜芳基可選擇地經下列取代基獨 立地取代一次或多次，宜爲一至三次：鹵素；c14垸基， 如：甲基、乙基、丙基、異丙基或第三丁基；鹵素取代之 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 505637 A7 _ B7 五、發明説明（1Q) 燒基’如：CF 3 ;經基；經基取代之C1-4燒基；C1-4燒氧 基，如：甲氧基或乙氧基；s(0) m垸基及s(0) m芳基（其 中m 爲0、1或2) ; C(0)0Ru，如：C(0)Ci-4垸基或 C(0)0H基；C(0)Ru ; -〇C(〇)Rc ; -(HCH2 )s«〇-，例如 呈一縮睡或二氧伸燒基橋；氨基；單-及雙-Ci_6境基取代 之胺基；_N(R10 )C(0)R b ; _C(〇)NR10 R20 ;氰基、硝基、 或N-雜環基，此環具有5至7員且選擇地另含有一選自氧 、硫或NRis之雜原子；芳基’例如表基；選擇地經取代之 芳垸基，如：苄基或苯乙基；芳氧基，如：苯氧基；或芳 燒氧基’如：_氧基。
Rb宜爲氫、Cl-6烷基、C3-7環烷基、芳基、芳基Cl_4 垸基、雜芳基、雜芳基C1-4垸基、雜環基或雜環基 基；各基可選擇地經下述方式取代。 R c宜爲Ci_6燒基、C3-7環燒基、芳基、芳基Ci-4燒基 、雜芳基、雜芳基Cl_4烷基、雜環基、或雜環基Ci-4境基 ，各基可選擇地經下述方式取代。 適合之R a基包括（但非侷限至）苄基、卣素取代之节 基、萘甲基、苯基、由素取代之苯基、胺羰基苯基、境苯 基、氰苯基、垸硫苯基、麟苯基、垸氧基苯基、苯氧基苯 基、苄氧基苯基、苯基苯基、亞甲二氧基苯基、三氟甲基 苯基、甲磺酿苯基、四咬基、甲基四咬基、嗎福11林丙基、 向曰葵基、六氫ott咬-4-基、燒基取代之六氫cnt咬基，例 如：1_甲基六氫σ比咬基，或2，2，6，6 -四甲基六氫σ比变—4 -基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ----一---— B7_____ 五、發明説明（） 11 } 按Κι基可再經下列之取代基獨立地取代一或多次：Cl_4 燒基、卣素、OH、C1-4烷氧基、C1-4燒硫基、Ci-4燒基亞 磺醯基、0Rl2、氨基、單-及二-Cl_6垸基取代之胺基 、N(R1() )C(〇)Rb、NHRa或N-雜環基，此環具有5至7員 ，且選擇地另含有一選自氧、硫或NR15之雜原子。 當Ri之另一選擇性取代基爲N(R10 )C(0)Rb，Rb宜爲 Ci_6烷基；R10宜爲氫。另亦需認知者爲r b基，尤其是 Ci_6梡基可選擇地經取代，宜經卣素（如：氟）取代一至 三次，例如三氟甲基或三氟乙基之情形。 YRa於R i取代基上適合之環置換位置在4-毗啶基衍生 物上爲位置2，而於4-嘧啶環上之較佳環置換位置亦爲位 置2〇 適宜地，爲苯基、萘-1-基或萘-2-基、或雜芳基， 其視需要經一或二個取代基取代。更佳地，R4爲苯基或 蓁基環。對於當R4爲4-苯基、4-蓁-1-基、5_蓁-2-基或 6-蓁-2-基部分時之適宜取代基，係一或二個各自獨立地 選自卣素、-SR 5 …S0R 5、_0Ri2、CF 3、或- (CRig R2G ) V NRl〇 R2G之取代基，而對於其他位於此等環上 之取代位置而言，較佳之取代基爲由素、、_OR 3、CF 3、一（CRlO R20 ) m.· NR13 R14、,10 C(Z)R 3 及 -NRio S(0) m，R 8。對於位於苯基與萘-1-基中之4_位置， 以及蓁-2-基中之5-位置上的較佳取代基包括由素（特别 是氟與氣）以及-SR5與-S0R5，其中Rs較佳爲Ci 2垸基 ，更佳爲甲基；而其中以氟與氣更佳，且特别最佳爲氣。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 505637 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 對於苯基、蓁基環中之3-位置的較佳取代基包括：鹵 素，特别是氟與氣；-0R3，特别是Ci-4燒氧基；CF3， NRi3Ri4，如胺基；—NR1()C(Z)R3，特别是-NHCO(Ci-io烷 基）；-狀1〇3(0)111’^，特别是-仙3〇2((：卜1〇燒基）；以 及-SR 3與3 ’其中R 3較佳爲Ci_2境基，更佳爲甲基 。當苯基環經取代時，其較佳地爲兩個獨立的由素部分， 如氟與氣，較佳係二-氣基，且更佳地位於3,4_位置上。 較佳地，對於-OR3與-ZC(Z)R3部分之3-位置，R3亦可 包括氫。 較佳地，IU部分爲未經取代或經取代之苯基部分。更 佳地，R4爲苯基或於4-位置上經氟取代且/或於3-位置 上經氟、氣、Ci·4烷氧基、甲磺醯胺基或乙醯基取代之苯 基，或R4爲於3,4-位置上獨立地經氣或氟（更佳地爲氯） 二-取代之苯基。最佳地，R4爲4 -氟苯基。 於式（I )中，Z爲氧或硫，較佳地係氧。 適合地，1^2爲-(^{101{20)11，〇1{9、雜環基、雜環基
Ci-io燒基、Ci-io燒基、卣素取代之Ci-i〇燒基、C2-10稀 基、C2-1G坱基、C3-7環垸基、C3-7環垸基Cl-1G垸基、 C5-7環燒基、C5-7環稀基Cl-1G燒基、芳基、芳基 基、雜芳基、雜芳基Cl 1G燒基、（CRioI^C^nORllIl d (CRi〇R20)nS(0)mRi8,（CRi〇R2〇)nNHS(0)2Rl8,（CRl〇R2〇)jiB^bRl4， (CRi〇R2〇)nN〇2, (CRi〇R2〇)nCN, (CRi〇R2〇)n'S〇2Rl8, |師入j (CRi〇R2〇)nS(〇)m,NRi3Rl4, (CRl〇R2〇)nC(Z)Rn, (CRi〇R2〇)n6C(Z)Rii, (CRi〇R2〇)nC(Z)ORn, (CRi〇R2〇)nC(Z)NRi3Rl4, (CRl〇R2〇)nC(Z)NRn〇R9, (CRi〇R2〇)nNRl〇C(Z)Ri 1, (CRi〇R2〇)nNRl〇C(Z)NRi3Ri4， (CRi〇R2〇)nN(OR6)C(Z)NRl3Rl4,（CRl〇R20)nN(OR6)C(Z)Ri 1, -14 - l氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
505637 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ f _Rl〇R2〇)nC(=NOR6)Rll，（CRi〇R20)nNRl〇C(=NRi9)NRl3Rl4， 售 #Rl〇R2〇)n〇C(Z)NRl3Rl4,（CRl〇R20)nNRl〇C(Z)NRi3Rl4， I |gRl〇R2〇)nNRi〇C(Z)ORl〇, ^^5-（尺18)_1，2,4-11夸二咬-3-基或4-（只12)-5-（尺18&19)-4, 5-二氫-1,2,4-择二唑-3-基；其中環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳垸基、雜芳基、雜芳垸基、雜環基、及雜環基垸 基可選擇地經取代。 適合之η爲1至10之整數，Μ爲〇或整數1或2 ; η ’爲 0或1至10之整數；且m’爲1或2。11宜爲1至4。
R2宜爲一選擇地經取代之雜環基、選擇地經取代之雜 環基Ci-ig烷基、選擇地經取代之Ci-io垸基、選擇地經取 代之C3-7環垸基、選擇地經取代之C3·7環垸基Ci-ig垸基 、（CR10R20K C(Z)0RU 基困、（CR10R20)n NR13Ri4、 (CRlO R20 ) n NHS(O) 2 Rl8、（CRlO R20 ) n s(0) m Rl8、選擇 地經取代之芳基；選擇地經取代之芳基Cl，烷基、 (CR10R2〇)n ORu、（CRi〇R2〇)n C(Z)Ru 或（CR10R2〇)n C (二N0R6 )Rii 基團。 更佳之R2爲選擇地經取代之雜環基、選擇地經取代之 雜環基Ci-io烷基、選擇地經取代之芳基、選擇地經取代 之C3-7環垸基、選擇地經取代之Cs-7環烷基Cl，烷基、 (CRlO R20 ) n NR13 Rl4 或（CRio R20 ) n C(Z)〇Ru 基困。 當R2爲一選擇地經取代之雜環基，該環宜爲嗎福琳基 、口比洛咬基或六氫⑽淀基，當該環爲選擇地經取代，取代 基可直接鍵接至自由氮，例如於六氫毗啶基或mt咯環中之 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14) 氮，或键接至其環上，該環宜爲六氫Wt咬或她洛，更宜爲 六氫mt啶。該雜環基可選擇地經下列取代基獨立地取代一 至四次：鹵素；Cl-4垸基；芳基，如：苯基；芳烷基，如 :苄基，其中芳基或芳垸基本身可選擇地經取代（如同下 述之定義部分中之情形）；C(0)0Ru，如：C(0)Ci-4烷基 或C(0)0H) ; C(0)H ; C(0)Ci-4垸基、羥基取代之Cho垸 基、Ci-io垸氧基、S(0) m Ci-4垸基（其中m爲0、1或2) 、NRi〇 R20 (其中Rio及R20獨立地爲氫或Ci-4燒基）。 較佳地，當該環爲六氫mt啶時，該環係接合至咪唑之位 置4處，且取代基爲直接地位於可被取代之氮上，例如： 1 -甲醯基-4-六氫mt啶、1-苄基-4-六氳〇比啶、1-甲基-4-六氫αΛ咬、1_乙氧默基-4-六氫她咬。當該環係經燒基取 代且環係接合至位置4時，其宜於位置2或6或兩處取代 ，如：2,2,6,6_四甲基-4 -六氫她咬。類似地，當該環爲 口比咯時，該環係接合至咪唑之位置3處，且取代基皆係直 接位於可被取代之氮上。 當R2爲選擇地經取代之雜環基Cl-IG烷基，該環宜爲一 嗎福琳基、她洛咬基或六氫她咬基，此處燒基部分宜具1 至4個，更宜具3或4個，最好具3個碳原子，如同丙基 。較佳之雜環垸基包括（但非侷限至）嗎福d林乙基、嗎福 琳丙基、wt洛咬丙基、及六氫0比咬丙基。此處之雜環亦可 選擇地以類似上述雜環基之直接取代方式被取代。 當R2爲一選擇地經取代之C3-7環垸基或一選擇地經取 代之C3-7環垸基Cl-10垸基，該環垸基宜爲C4或C6環，最 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ΜΨ. 505637 A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 宜爲C6環，此環可選擇地經取代。此環烷基可選擇地被 下列取代基獨立地取代一至三次：由素，如：氟、氣、溴 或碘；m基；烷氧基，如：甲氧基或乙氧基；s(o)m 烷基，其中m爲0、1或2,如：甲硫基、甲亞硫醯基或甲 確酿基，8(0)^芳基；氰基、靖基、氛基、單或雙-取代 之胺基，如同NR7尺17基之情形，其中R?及R17係如式（I ) 中之定義，或其中R 7 R17可與其鍵接之氮原子一起環合成 5至7員之環，此環選擇地含有另一選自氧、硫或NR15 ( Ri5係如式（I )中之定義）之雜原子；N(R10 )C(0)X〗（其 中Rio係如式（I)中之定義〉，且Χι爲Ci-4烷基、芳基或 芳基Ci-4垸基）；N(Ri0 )C(0)芳基；Ci-io垸基，如：甲 基、乙基、丙基、異丙基或第三丁基；選擇地經取代之燒 基，其中取代基爲鹵素（如·· cf3 )、羥基、硝基、氰基 、氨基、單及雙-取代之胺基（例如NR 7 R17基中之情況） 、S(0) ^垸基及S(0) ^芳基，其中m爲〇、1或2 ;選擇地 經取代之稀，如：乙烯或丙烯；選擇地經取代之缺，如： 乙缺；C(0)0Ru (其中Rii係如式（I)中之定義），如： 游離酸或曱基酯衍生物；Re基團；-C(0)H ; =〇 ; =N-〇Ru ;-N(H)-〇H (或其氮上或肟部分經取代之垸基或芳基衍生 物）；-N(0Rd)-C(0)_Rf ;選擇地經取代之芳基，例如 :苯基；選擇地經取代之芳基Ci_4烷基，如：苄基或苯乙 基；選擇地經取代之雜環或雜環Ci-4烷基，同時這些芳基 、芳烷基、雜環基及雜環垸基部分可選擇地經下列取代基 取代一至兩次：鹵素、羥基、Ci-io垸氧基、S(0) m垸基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） i In I— · (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 φ Μ B7__ 五、發明説明（1Λ) 一 ^ 16 、氰基、硝基、氨基、單及雙-取代之胺基（如同NR 7 R17 基之情形）、垸基、自素取代之垸基。 適合之Rd爲氫、藥學上可接受之陽離子、芳醯基或
Cl-1G境酿基。 適合之Re爲具式-0-(CH2 ) S -0-之1,3-二氧伸烷基， 其中s爲1至3,宜爲2以生成1，3_二氧伸乙基，或縮酮 官能基。 適合之Rf爲NR21R22 ; Ci-6烷基；鹵素取代之Ci-6烷基 ;羥基取代之Cl_6燒基；C2-6烯基；芳基或雜芳基，其可 選擇地經鹵素、Cl-6垸基、鹵素取代之C〗-6燒基、羥基或 Ci_6燒氧基取代。 適合之R21爲氫或Cl-6烷基。 適合之R22爲氫、Ci-6垸基、芳基、苄基、雜芳基、經 卣素或羥基取代之垸基、或經下列基取代之苯基：卣素、 氰基、Cl-〗2烷基、Cl-6垸氧基、鹵素取代之Cl-6烷基、 燒硫基、烷磺醯基或烷亞磺醯基；或r21及r22可與其鍵接 之氮原子一起形成一5至7員環（各員可選擇地經選自氧 硫或氮之雜原子置換）。該環可爲飽和的或含有超過一個 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) φ>. 的不飽和鍵；Rf宜爲NR21R22，且更宜爲R21及R22皆爲氫 者。 當R 2環燒基部分係經NR 7 R17基團或NR 7 R17 Ci-ίο燒基 取代（R7與R17係如式（I )中之定義）時，取代基宜爲胺 基、胺垸基或選擇地經取代之nit咯啶基。 環垸基上之較佳環取代位置爲位置4，例如於c 6環中之 -18 - 本、，、氏張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 505637 A7 B7 五、發明説明（ 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其宜於位置4處經雙 情形。當該環烷基環係經雙 取代，例如： U HΜ, 其中R1’及R2,獨立地爲如前述選擇性取代基；Ri’及 R2’宜爲氫、羥基、燒基、經取代之垸基、選擇地經取代 之缺基、芳基、芳烷基、NR 7 Rl7 &N(Rio )C(0)Ru ;適合 地，烷基爲Ci-4烷基，如：甲基、乙基或異丙基；NR 7 Rl7 及卵7 R17垸基，如：胺基、甲胺基、胺曱基、胺乙基； 經取代之垸基，例如氰甲基、氰乙基、硝乙基、〇比咯啶基 •，芳基’如：苯基；芳烷基，如•·苄基；選擇地經取代之 缺基，例如：乙坱或丙缺基；或者R1’與R2,一起爲一S同基 官能基。 當1^ 爲（CR1()R2())n NRi3Rl4 時，R13 及 Rw 係如式（1 ) 中之定義，亦即R13及r14分别獨立地選自氫、選擇地經取 代之Cim境基、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳 基吒1_4垸基，或與其鍵接之氮一起形成一5至7員之雜 環，該環選擇地另含有選自氧、硫或NR 9之雜原子。於某 些情況下，其可產生與前述雜環Ci-io垸基相同之基困（ 其亦爲R2之適當選擇）。^13及1^4宜分别獨立地爲氫、 Ci_4燒基（宜爲甲基）、或苄基。n宜爲1至4，更宜爲 3或4，最佳爲爲3，例如：丙基之情形。較佳之基團包栝 (但非侷限至）胺丙基、（Ν-甲基-Ν-苄基）胺丙基、（ Ν-苯甲基）胺基卜丙基或二乙胺基丙基。 #R2 爲（CR10R20)n C(Z)0Rii 基團時，Ru 宜爲氫、Cl_4 -19 -
C請先閱讀背面之注意事項存填寫本貫)
IT φ 度適用 (CNS) A4 規格(210_έιι· 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18) 垸基，尤其是甲基。n宜爲1至4 ,較佳者爲2或3 ,如同 乙基或丙基之情形。較佳之基包括（但非偏限至）羧甲基 -1-丁基、羧-卜丙基或乙醯氧乙基。 當R2 爲（CRl〇R20)n S(〇)m Rl8 基圏，m 爲0、W2,且 Rl8宜爲芳基（尤其是苯基）或^，垸基（尤其是甲基） ;η宜爲1至4，更宜爲2或3’如同乙基或丙基之情形。 當R2爲（CRl〇R20)n 0Rl1基图時，RU宜爲氫、芳基（ 尤其是苯基）或Ci-io烷基（尤其是甲基或乙基）；n宜 爲1至4,更宜爲2或3,如同乙基或丙基之情形。 當R2爲（CRl〇R20)n NIIS(0) 2 Rl8基固時，Rl8宜爲烷基 (尤其是甲基）；n宜爲1至4，更宜爲2或3,如同乙基 或丙基之情形。 當R 2爲一選擇地經取代之芳基時’該芳基宜爲苯基。 該芳基可選擇地經取代一或多次’宜經一或兩個分别選自 下列之取代基取代·· Ci_4烷基、由素（尤其是氟或氣）、 (CRi〇 R2〇) t 〇Rii、（Ri〇 R20) 1 NRl0 R20 (尤其是胺基或單 -或二-烷胺基）；（CR10R20) t 3(0)^ R18，其中m 爲〇、1 或2 ; SH-、（CRi〇R2〇)n NR13R14、NR10C(Z)R3 (如： NHC0(Ci-ig烷基）；NRigS(〇)hiR 8 (如：NHS02(Ci-io烷 基））；且t爲0或整數1至4，該苯基之位置3或4處宜 經（CRi〇 R2〇 ) t S(0) m Rl8 取代，且R18 宜爲 Cl-10烷基，尤 其是甲基。 當R2爲選擇地經取代之雜芳基或雜芳垸基時’該環可 選擇地經取代一或多次，宜經一或兩個獨立地選自下列之 取代基取代·· Cl-4垸基、鹵素（尤其是氟或氣）、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-訂 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 505637 A7 B7 ___ _ ——— —""一 _ 1 丨丨_— _ -— -- 五、發明説明（19) (CRi〇 R20 ) t OR11、（⑶10 尺20 ) t NRl0 R2〇，尤其是胺基或 單-或二-燒胺恭一（〔尺1〇只2〇)七8(〇)10尺18，其中111爲〇、1 或2 ; SH、（CRio R20 ) n NRi3 Ri4、NRi〇 C(Z)R 3 (例如 NHCO(Ci-io燒矣））’⑽10 S(〇) m R 8 (例如NHSO 2 (Ch〇 烷基））；t爲〇或整數1至4。 凡精於此方而秩藝者可簡易辨識當R2爲 (CR1()R2〇)n 〇C(Z)Ru、或（CR10R20K 〇C(Z)NR13R14、或 任何類似之經取代之基圏時，11宜爲至少2，以便合成出 安定之化合物。 R2宜爲Ci-4垸裊（分支狀及未分支者），尤其是甲基 、曱硫基丙基、〒亞硫酿基丙基、胺基甲基、N-甲基-N-苄胺基丙基、>乙胺基丙基、環丙基甲基、嗎福D林丁基、 嗎福琳丙基、嗎福琳乙基、六氫毗啶或經取代之六氫〇比啶 。較佳地，R2爲中基、異丙基、丁基、第三丁基、正丙 基、甲硫丙基、戒甲亞磺醯基丙基、嗎福琳丙基、嗎福11林 丁基、經由素取代之苯基、硫代垸基或亞磺醯烷基，如： 甲硫基、甲爻磺磕基或甲磺醯基；六氫〇比啶基、1-甲醯基 -4-六氫毗啶、I笮基+六氫Wt啶、1-甲基-4-六氫〇比啶 、或^乙氧羰基六氫0比啶。 所有於本文所述含有烯基或坱基部分作爲取代基之實例 中，未飽和之鍵聯（亦即，伸乙烯基或伸乙坱基鍵聯）較 佳地不直接接附奚，例如位於〇R3，或對於特定r2部分 之氮、氧或硫部分上。 用於本文，"視需要經取代"除非於本文特别指定，應意 _ 21 - 度適财^^®TcNS ) A4規格（21GX297公釐 1 ^----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2Q) 指諸如卣素，例如氟、氣、溴或碘；m基；經羥基取代之 Ci-ιο垸基；6-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；S(0) 烷基，其中m爲ο、1或2，例如甲硫基、曱亞磺醯基或甲 瑣酿基；胺基，經單與二-取代胺基，例如呈NR 7 R17基； 或其中該R7R17可與其所接附之氮一起環化而形成具5至 7員之雜環，該環視需要包含额外選自0/N/S之雜原子； Ci-io烷基、環垸基或環烷基垸基，如甲基、乙基、丙基 、異丙基、第三-丁基等，或環丙甲基；經鹵素取代之 Ci-io梡基，如-CF 2 CF 2 Η、或-CF 3 ;視需要經取代之芳 基，如苯基，或視需要經取代之芳垸基，如苄基或苯乙基 ，其中此等芳基可經_素；經基；經羥基取代之烷基； Ci-IG烷氧基；S(0) m垸基；胺基，經單與二-取代胺基， 例如呈NR7 R17基；垸基或CF3 —或二次取代。 於較佳之次組式（I )化合物中，Ri爲2-燒氧基-4-σ比咬 基，或2-垸氧基-4-嘧啶基，R2爲嗎福琳基丙基、六氳口比 咬基、Ν-竿基-六氫cnt咬基、或Ν-甲基-4-六氫cnt咬基； 且R4爲苯基或視需要經氟、氣、Cl-4垸氧基、S(0) 垸 基、甲磺醯胺基或乙醯基一或二次取代之苯基。 適宜之醫藥上可接受鹽類爲習於該項技藝人士所熟知， 且包括無機酸與有機酸，例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、嶙 酸、甲續酸、乙磧酸、酷酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、 乳酸、草酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、苯甲酸 、水楊酸、苯乙酸與苯乙醇酸之鹼性鹽類。此外，式（I ) 化合物之醫藥上可接受鹽類亦可與醫藥上可接受陽離子形 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505637 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21) 成，例如，若取代基包含一羧基部分時。適宜之醫藥上可 接受陽離子爲習於該項技藝人士所熟知，且包括鹼金屬、 鹼土金屬、銨與四級銨陽離子。 用於本文，以下之術語意指： •"鹵基"或"鹵素"，包括鹵素：氟、氣、溴及破。 • "Clio垸基"或"垸基"-皆爲具有1至10個碳原子（除 非鏈長另行限定）之直鏈與支鏈自由基，包括（但非限定 於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二-丁基 、異丁基、第三-丁基、正戊基等。 •用於本文，術語"環垸基"意指較佳具有3至8個碳子 之環狀自由基，包括（但非限定於）環丙基、環戊基、環 己基等。 •用於本文，術語"環烯基"意指較佳具有5至8個碳子 ，其具有至少一個雙键之環狀自由基，包括（但非限定於 )環戊烯基、環己烯基等。 •用於本文，術語"烯基"於所有情形下意指具有2至10 個碳原子（除非對其鏈長另行限定）之直鏈與支鏈自由基 ，包括（但非限定於乙烯基、卜丙烯基、2-丙烯基、2-甲 基丙烯基、1_丁稀基、2_丁烯基等。 •'芳基"爲苯基與蓁基。 •"雜芳基"（本身或於任何組合如”雜芳氧基"中）爲δ-ίΟ 員芳香環系， 其中一或多個環含有 一或多 個選自 N、0或 S之雜原子，例如（但非限定於）故洛、故4、政喃、ί塞 吩、fl奎琳、異D奎Β林、11奎0坐琳基、她咬、。密咬、11夸0坐、碟°坐 -23 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 隼· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（22/ 、瓌二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。 • •’雜環’’（本身或於任何組合如"雜環梡基，，中）爲飽和 或部分未飽和之[10員環系，其中一或多個環含有一或多 個選自N、G或S之雜原子；例如（但非限定於）规略咬基 、六氫mt啶、六氫mtB井、嗎福琳、四氫哌喃或咪唑啶。 主•用於本文，術語”芳垸基"或"雜芳烷基"或"雜環烷基" 忍指如上所定義接附於亦如上所定義（除非另行指定）之 芳基、雜芳基或雜環基部分的(^_4垸基。 •亞磺酿基-爲相對應硫化物之氧化物,術語"硫 基"意指硫化物，而術語”磺醯基"意指完全經氧化之s(0) 2 部分。 •"芳醯基"-爲C(0)Ar，其中Ar爲苯基、蓁基、或如上 所定義之芳燒基衍生物，此類基图包括（但非限定於）节 基與苯乙基。 •院酿基-爲C(0)Ci ίο燒基，其中該狡基係如上所定 義。 爲達本文所述之目的，對於R i或1{ 2之"核心"4-嘧啶基 部分，係指呈下列分子式者二— 察專
按本發明化合物可能以立體異構物、部位異構物或非對 映異構物型式存在，這些化合物可包含一或多個非對稱性 碳原子且可以消旋或光學活性型式存在，所有的這些化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 B7 五、發明説明（） 物皆屬於本發明範轉内。 例示之式（I )化合物包括： 1_ ( 4-六氫她淀基）-4- ( 4-氟苯基）_5_ ( 2-苯氧基°密咬 4-基）咪唑 1- ( 4-六氫〇比咬基）-4- ( 4-氣苯基）-5- ( 2-苯氧基-4-〇比啶基）咪唑 1- (4_六氫〇比咬基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔2- (4 -甲氧苯 氧基）-4-wt咬基〕咪。坐 1- (4 -六氳ojt咬基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔2- (4 -氟苯氧 基）-4_wt啶基〕咪唑 卜（六氫口比啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- ( 4-甲氧 苯氧基）°密咬-4-基〕咪。坐 1-(六氫此淀-4-基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔2- (4 -氟苯 氧基）。密咬基〕咪0坐 (六氳σ比咬_4_基）-4- ( 4 -氟苯基）-5-〔2- ( 4 -胺缓 基苯氧基）咕咬-4 -基〕咪°坐 1-(六氫〇比淀基）-4- ( 4 -氟苯基）_5_〔2~ ( 4 -乙基 苯氧基）°密咬_4_基〕咪0坐 卜（六氫mt啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- ( 4-苄氧 苯氧基）。密咬_4_基〕咪。坐 1-(六氫咬基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- ( 4-氰基 苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 1-(六氫σ比交_4_基）-4- ( 4 -氟苯基）-5-〔2- ( 4 -羥基 ,苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 Α7 Β7 五、發明説明（）
La^T 1- ( 4-經基環己基）-4- ( 4-氟苯基〉-5-〔2-(苯氧基） 嘧啶-4-基〕咪唑 1-（六氫〇比咬-4-基）_4_ (4-氟苯基）-5-〔2- (2,6_二 甲基苯氧基）〇比啶-4-基〕咪唑 1-（六氫口比唉-4-基）-4- ( 4 -氟苯基）-5_〔2- ( 4 -甲基 苯氧基）mt啶-4-基〕咪唑 1-(六氫mt咬-4-基）-4- (4-氟苯基）-5-〔2- (4-氣苯 氧基）咬-4-基〕咪0坐 I-〔3- (N -嗎福II林基）丙基〕(4 -氟苯基）〔2-(苯氧基）。密咬-4-基〕咪。坐 1-(六氫α比咬-4-基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔2- (3 -甲氧 基苯氧基）嘧啶_4_基〕咪唑 1-（六氫口比咬基）-4- ( 4 -氟苯基）-5-〔2- ( 4-苯基 苯氧基）密咬_4_基〕咪咬 1-(六氫mt啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- ( 4-苯氧 基苯氧基）°密咬-4-基〕咪。坐 1-(六氳σ比淀-4-基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔2- (3 -經基 苯氧基）°密咬-4-基〕咪°坐 1- (3_ (N -嗎福琳基）丙基〉(4 -氟苯基）-5-〔2-(4-氟苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 1-(六氫σ比唉-4-基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔2- (2 -程基 苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 1-(六氫α比咬-4-基）-4- (4-氟苯基）-5-〔2- ( (3,4_ 亞甲二氧基）苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 - 26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六氫M-4-基氟笨基）5_〔2_(3_氣苯 乳基）13密咬-4-基〕咪u坐 1-(六氫M-4-基）-4-(4_氟苯基）5_〔2_(2氣苯 氧基）°密咬-4-基〕咪咬 1 乂六氫㈣+基）]-(4-孰苯基）-5-〔2- (2-甲氧 基苯氧基）0密咬-4-基〕咪。坐 卜（六氫mt咬-4-基H'(卜氟苯基）_5_〔2(3三氣 甲基苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唆 Η六氫M-4-基）-4- (4_氟苯基）_5_〔2_ (认二 氟苯氧基）°密交基〕咪。坐 卜（六氫口比啶-4-基）-4-(4_氟苯基）_5_〔2 (4甲磺 醯苯氧基）嘧啶-4-基〕咪。坐 1 ( π氫口比唉-4-基卜4- ( 4〜氟苯基）—5 ( 2硫代苯氧 基）°密咬-4-基〕咪。坐 1 ( 4^氫基）+ ( 4〜氟苯基）_5_〔2_ (卜甲基四 唑-5-基硫基）毗啶-4-基〕咪唆 式（I )化合物可藉由應用合成程序獲得其中有些經説 明於下文之流程圖I至XI中。於此等流程圖中所提供之合 成作用，可應用於利用經適當保護，以達到適於本文概述 之反應之視需要取代基，製造具有各種不同受反應的1{ 1 、R2與R 4之式（I )化合物。於該等情況下，然後經後續 之去保護作用，而提供具有一般所揭示之化合物，當這些 流程圖説明Y爲氧之式（I )化合物，凡精於此技藝之人士 可簡易地利用類似例示的反應方法製得Y爲硫之式（I )化 _ 27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Ψ 505637
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合物。 :旦已建立得該咪唑核心，其他式（j )化合物可藉由應 用該項技騎熟知料官能基相互轉換之標準技術製備得 〇 舉例而f : 係藉由含或不含催化性氰化物
(例如NaCN)下之加熱作用，自-c〇2CH3與存在CH3〇H 中之NRbRw獲得；-0C(0R3 )係自，與例如，存在〇比啶 中之C1C(0)R 3 獲得；-NR10 CONRb Rl4 係自-NHRl〇 與垸 基異硫氰酸酯或硫氰酸獲得；-NR 6 c(〇)〇R 6係自-nhr 6 與垸基氣甲酸酯獲得；-NR10 係自-NHRl〇藉由 以異氰酸酯，例如HN=C=0或Ri〇N=C=0處理獲得；- NRio C(0)R 8係自-NHRi〇藉由以存在口比啶中之◦卜c(〇)R 3 處理獲得；-C(=NRi〇 )NRi3 Rw 係自 _C(NR13 R14 )SR 3 與 H3 NR3 +0A(T藉由於醇中加熱獲得；-C⑽13Ri4 >邡3 係自-C(S)NRi3 Rw與R 6 -I於惰性溶劑，例如丙酮中獲得 ;-C⑸NRis (其中R13或不爲氫係自-C(S)NH 2與 hnr13r14獲得；-c(=NCN)-NRl3Rl4係自—c(:zNRi3{{i4); 與NH 2 CN藉由於無水醇中加熱，另供選擇地，係自_ C(二藉由以BrCN與存在EtOH之Na〇Et處理獲得· -NRi〇 -C(=NCN)SR 8 係自一NHRi〇 藉由以（R 8 s) 2 〇NCN處理 獲得；-NR10 SO 2 R 3係自_NHRi〇藉由以C1S0 2 R 3於口比咬 中加熱處理獲得；-NRi〇C(S)R3係自-nr10C(〇)R8藉由以 拉威森氏（Lawesson’s)試劑〔2,4_雙（4-甲氧苯基> —1 3 ，2,4-二碗二嶙烷（(^1:11丨叩11〇301^七31^)-2,4-二硫化物〕 -28 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 505637 A7 B7 五、發明説明（27) 處理獲得；-NRi〇 SO 2 CF 3係自_NHR 6與三氟甲磺酸肝及 驗獲得，其中上述之R 3、R 6、RlO、R 13與R 14係如本文 式（I )中所定義。 基團Ri、R2與R4之前驅物可爲其他可藉由應用對於 官能基相互轉換之標準技術而相互轉換之Ri、R2與R4 。例如其中R2爲經鹵素取代Ci-IG垸基之式（I )化合物可 藉由將其與適宜之疊氮化物鹽類反應，而轉化成相對應之 Ci-IG烷基N3，且若希望可於其後經還原成相對應之Cl-10 垸基NH2化合物，其依次可與R18S(0) 2 X，其中X爲鹵基 (如氣基）反應而產生相對應之Cl-ίο垸基NHS(O) 2 R18化 合物。 可供選擇地，其中R2爲經南素取代之Ci-io烷基之式 (I )化合物可與R13 R14 NH反應，而產生相對應之Ci-io燒 基NHR13R14化合物，或與Ri8SH反應，而產生相對應之 Ci-io垸基SR18t合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 505637 A7 B7 五、發明説明（。）28
R4CHO (V) +ArS(0)pH H^CHO V
CHC13 NaOH CH2C12 Η20· PTC
Ar-S(O)丨
r4ch2nh2 (vm) \甲鑲化試劑 Λ R4CH2NHCHO 脱水劑 R4CH2NC (VI) 脱水劑
Ar-S(O),
R,CHO + R2NH2 (in) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
(i) Φ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 關於流程圖I，式（I)化合物可適宜地藉由將式（Π)化 合物與式（1Π )化合物，其中P爲〇或2，Ri、R2與R4係 如本文對於式（I)所定義，或爲基圏Ri、R2與IU之前 驅物，且Ar爲視需要經取代之苯基反應，並若需要於其後 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505637 A7 B7 五、發明説明（ 29 將Ri、R2與R4之前驅物轉換成基圏Ri、R2與R4。與 R 1 CH0反應生成式（ΙΠ )亞胺之R2 NH2中，當R2含有一反 應性官能基（如：初級或二級胺、醇或硫醇化合物）時， 該基須予以適當保護，適合之保護基可於"Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene TW，Wi1ey-Interscience，紐約，1981"中發現，其揭示之内容乃併 入本文中參考；例如，當R 2爲雜環（如：六氫毗啶環） 時，氮係利用例如t - Bo C、CO 2 R 18或經取代之芳燒基等基 團予以保護。 適宜地，該反應係於包圍溫度下或伴随冷卻（例如-50° 至1(Γ )或加熱，於惰性溶劑如二氣甲垸、DMF、四氫〇夫 喃、甲苯、乙骑、或二甲氧乙燒中，於適當驗如1，8_偶氮 雙環[5.4.0]十一-7-烯（DBU)或胍鹼類如1，5,7-三氮-雙環 [4.4.0]癸-5-烯（TBD)存在下完成。業經發現式（I )中間 物爲非常穩定，且能夠儲存一段長時間。較佳地，Ρ爲2 。PTC係定義爲相轉移觸媒。 式（I )化合物具有下列結構：
Ar 一 S(0)D (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 irl ^:代丨 丨啼人 其中P爲0或2 ; R4係如式（I )所定義且Ar係如本文所 定義之視需要經取代芳基。適宜地，Ar爲視需要經Ci-4烷 基、Ci-4烷氧基或由素取代之苯基。較佳地，Ar爲苯基或 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Ψ 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3Q) 4-曱基苯基，即甲苯磺醯基衍生物。 其中p=2之式（π )化合物與式（m )化合物-流程圖I之反 應，一貫地提供較p=〇時爲更高產量之式（I )化合物。此 外，其中P=2之式（I )化合物的反應，於環境及經濟上更 爲引人注意。於與使用如本文另述之經濟上引人注意的合 成作用（p=2)相較，當p=0時，所使用之較佳溶劑爲二氣甲 垸，其對於大規模方法在環境上較爲不利，而較佳之鹼 (TBD)亦昂貴，且產生某些副產物與雜質。 如所附註，流程圖I利用1，3_二極性環加成作用，將經 取代芳基硫甲氧基異氰酸酯（當P=〇時）之陰離子加至亞 胺。更特别地，此反應需要用於去質子步騍之強鹼，例如 胺鹼。以市售可得之TBD爲較佳，然亦可使用第三-丁氧化 物、Li+或Na+或K+六甲基二矽疊氮化物。而二氣甲烷亦爲 較佳之溶劑，其他亦可使用經由化之溶劑，如氣仿或四氣 化碳；酸類，如THF、DME、DMF、二乙謎、第三_丁基甲基 醚；以及乙骑、甲苯或其混合物。該反應可發生於約-20°C 至約40°C，較佳地約〇eC至約23eC，更佳地約〇°C至約l〇°C ，且最佳地對於涉及Ri基爲°密咬之反應爲4°C。對於其中 Ri爲啶之化合物，經暸解可能需要改變溫度與溶劑之 反應條件，例如降低溫度至約-50eC或將溶劑改爲THF。 於另外方法中，式（I )化合物可藉由將式（IX)化合物之 適宜衍生物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ⑽637 ⑽637 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（） 3Γ «2 N 卜.！ :'，、 *， N •年：¾ (ix)舛、 其中Tl爲氫且T4爲R4，或可供選擇地Τι爲Rl且T4爲 Η其中Ri、R2與R4係如前文所定義；（◦當!'〗爲氫時 ’與雜芳環R 1 Η之適宜衍生物，於環偶合條件下偶合，而 完成雜芳環R〗接至咪唑核心位置5上之偶合作用；（i)當 τ4爲氫時，與芳環R4 Η之適宜衍生物，於環偶合條件下 偶合，而完成芳環R4接至咪唑核心位置4上之偶合作用。 此類芳基/雜芳基偶合作用爲習於該項技藝人士所熟知 。一般，係將一種組成物之陰離子的有機金屬合成等價物 與第二種組成物之反應性衍生物，於適宜觸媒存在下偶合 。該陰離子等價物可自式（IX)咪唑形成，於該個案中芳基 /雜芳基化合物係提供具反應性之衍生物，或自芳基/雜 芳基化合物形成，而於該個案中咪唑係提供具反應性之衍 生物。據此，式（IX)化合物或芳基/雜芳基環之適宜衍生 物包括有機金屬衍生物，如有機鎂、有機鋅、有機錫與硼 酸衍生物，而適宜之具反應性衍生物包括溴、碘、氟磺酸 鹽及三氟甲磺酸鹽衍生物。適合之程序經敘述於W0 91/ 19497中，其揭示内容併入本文做爲參考文獻。 可將式（IX)化合物之有機鎂與有機鋅衍生物與雜芳基或 芳基之由素、氟磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽衍生物，於環偶合 作用觸媒，如鈀（〇)或鈀（Π )觸媒存在下，依照熊田 -33 - ^紙張尺度適用中國國在^準（CNS ) A4規格（21(^^97公釐] ' --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(Kimata)等人，四面體書信（Tetrahedr〇n utters)，22, 5319 (1981)所述之程序反應。適宜之此類觸媒包括肆一（ 三苯基鱗）鈀與PdCl 2 [1,4-雙-(二笨基鱗基）-丁烷]， 視需要有氣化鋰及鹼如三乙胺存在。此外，對於將芳基環 依照普利根（Pridgen)等人，有機化學期刊（j Chem.)，1982，47，4319所述之程序進行之環化作用，亦 可使用鎳（I)觸媒，例如Ni(II)Cl2 (12_二苯基鱗基）乙 烷。適宜之反應溶劑包括六甲基磷醯胺。當雜芳基環爲4一 口比咬基時，適宜衍生物包括4-溴與4-峨-⑽咬，以及4-經 基〇比咬之氟磺酸自旨及三氟曱續酸酷。同樣地，對於當芳基 環爲苯基時之適宜衍生物包括，溴、氟磺酸酯、三氟甲磺 酸酯以及較佳地碘衍生物。適宜之有機鎂與有機鋅衍生物 可藉由將式（IX)化合物或其溴衍生物與垸基鋰化合物反應 ，而分别經由去質子化作用或轉金屬化作用產生相對應之 鐘試劑而獲得。然後可將此鐘中間物以過量卣化鎂或鹵化 鋅處理，而產生相對應之有機金屬試劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 可將式（IX)化合物之三烷基錫衍生物，與芳基或雜芳基 環化合物之溴化物、氟橫酸酯、三氟甲磺酸酯或（較佳地 )碘化物衍生物，於適宜之環偶合作用觸媒，如鈀（〇)觸 媒例如肆_ (三苯基麟）鈀存在下，經由史迪耳（Stille) ，美國化學學會期刊（J· Am· Chem· Soc·)，1987，109， 5478，美國專利案4,719,218與5,002,942中所述之方法， 或藉由使用鈀（I )觸媒於氣化鋰，視需要具有所添加之鹼 如三乙胺存在下，於惰性溶劑如二甲基甲醯胺中反應。三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 B7 五、發明説明（％) 垸基錫衍生物可方便地藉由相對應式（K)化合物，與鋰氧 化試劑（lithiating agent)如第二-丁基鋰或正丁基鋰， 於酸性溶劑如四氫〇夫喃中之金屬化反應，或藉由將相對應 式（IX)化合物之溴衍生物以垸基鐘處理，並隨後（於各情 形下）以卣化三烷基錫處理而獲得。可供選擇地，可將式 (K)化合物之溴衍生物以適宜之雜芳基或芳基三垸基錫化 合物，於觸媒如肆-(三苯基鱗）鈀存在下，於類似上述 之條件下處理。 亦可使用硼酸衍生物。因此，可將式QX)化合物之適宜 衍生物，如溴、破、氟磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物與雜 芳基或芳基硼酸，於鈀觸媒如肆-(三苯基膦）鈀或 PdCl 2 [1,4-雙-(二苯基膦基）_丁垸]存在下，於鹼如碳 酸氫鈉存在下，於迴流條件下於溶劑如二甲氧乙燒中反應 (參見費許（Fischer)與哈維尼佳（Haviniga)，Rec. Trav. Chim· pays Bas，84，439，1965，史尼克魯斯（snieckus) ，V•等人，四面體書信（Tetrahedron Letters)，29， 2135，1988，及特拉許米亞（Terashimia), M·，Chim. Pharm· Bull·，11，4755，1985)。亦可使用非水性條件 ’例如，諸如DMF之溶劑，於約100°C之溫度下，於Pd(I) 觸媒存在下（參見湯普森（Thompson), WJ等人，有機化學 期刊（J. Org. Chem.)，49, 5379，1984)。適宜之硼酸衍 生物可藉由將鎂或鋰衍生物以三烷基硼酸酯如三乙基、三 異丙基或三丁基硼酸酯，根據標準程序製備得。 於此等偶合反應中，據瞭解必須審愼注意到存在式（IX) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 _隼 ^05637 Α7 Β7 五、發明説明（34) 化合物中之官能基。因此，一般而言，胺基與硫取代基應 爲未經氧化或受到保護。 式（IX)化合物爲咪唑類，且可藉由任何一種本文前述用 於製備式（I )化合物之程序獲得。特别地，可將α _由基一 酮類或其他經適當活化之酮類R 4 C0CH 2 Hal (對於其中 Τι爲氫之式（IX)化合物）或r ! C0Ch2 Hal (對於其中T4 爲氫之式（IX)化合物），與具分子式r2 NH-ONH之牌類’ 其中R 2係如式（I )中所定義，或其鹽類，於惰性溶劑如 經鹵化之烴類溶劑（例如氣仿），於適度上升之溫度下， 及（若需要）於適宜縮合試劑如鹼存在下反應。適宜〇(-卣基-酮類之製備經敘述於W0 91/19497中。適宜具反應性 之酷類包括強有機酸如低碳數烷磺酸或芳磺酸，例如甲磺 酸或對-甲苯磺酸之酯類。脒較佳係呈鹽類（適宜地爲鹽 酸鹽）使用，然後其可藉由使用雙相系統，其中具反應性 酉旨類存於惰性溶劑如氣仿中，而鹽類存於水相中，將水性 驗以二倍莫耳量緩慢地加入該系統並劇烈攪拌，而於原位 經轉換成自由態之脒。適宜之脒類可藉由標準方法獲得， 參見例如，蓋瑞吉普迪（Garigipati) R，四面體書信 (Tetrahedron Letters), 31， 190， 1989〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（I )化合物亦可藉由一種包含將其中T i爲氳之式（κ) 化合物與Ν-乙醯基雜芳基鹽類，根據美國專利案4,8〇3,279 、美國專利案4,719,218與美國專利案5,〇〇2,942中所揭示 之方法反應，而得其中該雜芳環係接附於咪唑核心，且以 其1，4 一氫知生物存在之中間物，然後將該中間物進行氧 準 標家 I錢 505637 A7 B7
五」發明説明（35 J ........."............. ............................................ 化-脱乙醢基作用（流程圖I)之方法製備得。該雜芳基 鹽類如cnfc啶陽離子鹽類，可預先形成或（更佳地）於原位 藉由將經取代之羰基卣化物（例如醯基卣化物、芳酿基卣 化物、芳垸基商甲酸酯或（較佳地）垸基卣甲酸酯，如溴 化乙醯基、苄醯氣、氣甲酸苯甲酯或（較佳地）氣甲酸乙 酯）加至式（IX)化合物溶於雜芳基化合物R i H或溶於已添 加入雜芳基化合物之惰性溶劑如二氣甲烷之溶液中而製備 得。，合之脱乙醯基與氧化作用條件經描述於美國專利案 4,803,279、4,719,218與5,002,942中，其以完整内容併 入本文做爲參考文獻。適宜之氧化系統包括存於惰性溶劑 或溶劑混合物，例如十氫萘、十氫萘與雙（2-甲氧乙）醚 、對-異丙基甲苯、二甲苯或三甲苯之硫，於迴流條件下 ，或較佳地，存於第三-丁醇中之第三-丁醇化鉀以及乾燥 空氣或氧。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT λ hS：
S/+氲蒸，△或 7第三，丁制匕人》 物/空氣 R4 P2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 流程圖 於另一種方法（以下示流程圖in説明）中，式（I )化合 物可藉由將式（X)化合物以加熱方式或借助於環化劑如氧 氣化磷或五氣化磷處理而製備得（參見英格（Engel)與史 提里奇（Steglich), Liebigs ann Chem, 1978，1916 以及齊柏尼（Strzybny)等人，有機化學期刊（j 〇rg Chem )， WM，28，3381〉。式（X)化合物可藉由，例如，將相對 .9 尽、，氏張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505637 B7 五、發明説明（36 ) 應之α -酮基胺類與經活化之甲酸酯衍生物如相對應之野 ，於標準醯化條件下進行醯化作用，隨後與R 2 NH 2形成 亞胺而獲得。該胺基酮類可藉由肟化與還原作用衍生自母 體酮類，且該必要之酮類可依序藉由將得自芳基（雜芳基 )醋酸酯與R 1 C0X組成物之縮合作用的貝他-酮基酯進行 去羧基化作用而製備得。 h 丫0 1^Me ^ 2.)NH2R2, -HgO ° 式(X) 流程圖M 於下式流程圖IV中，説明兩（2)種使用酮類（式XI)製備 式（I )化合物之途徑。雜環酮類（IX)係藉由將垸基雜環如 4-甲基1奎琳之陰離子（藉由將其以垸基鋰如正丁基鋰處 理而製備得）添加至N-垸基烷氧基苯甲醯胺、酯、或 其他具有相同氧化態之經適度活化衍生物而製備得。可供 選擇地，可將該陰離子與苯甲醛縮合，而得一種醇類，然 後將其氧化成酮類（IX)。 1.)NaNQ2t HCl, Η^Ο 2丫縣 '
R1v.O R,x? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X Rw R A〇 -- 4 〇4
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流程圖IV
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於另一種方法中，N-取代之式（I )化合物可藉由將式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
505637 A7 B7 -1〜一_ ι_. 一- - ' M | .1-1-1,- . — :^： J發明説明（37) (ΧΠ)醯胺之陰離子： R ! CH 2 NR 2 COH (XII) 其中R丨與!^ 2係如前文所定義，以； (a) 具式（ΧΠΙ)之胩類： CN (XIII) 其中係如前文所定義，或 (b) 過量之式（XIV)酿基卣化物，如酿基氣化物： R 4 COHal (XIV) 其中R4係如前文所定義且hi爲鹵素，或相對應之盱處理 ，而得經雙-婊化之中間物，然後將其以氨源如醋酸銨處 理而製備得。 0^H - R1\J2
C 0 R/ (XII) 流程圖V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 此策略之一種變異方法係説明於上述流程圖V中。將第 一級胺（R2 NH2 )以式R 1 CH2 X之鹵甲基雜環處理，而得 弟一^級胺，然後將其經由標準技術轉換成酿胺。可供選擇 地，該醢胺可如流程圖V所説明，將甲醯胺與R 1 CH 2 X進 行垸化作用而製備得。將此醢胺以強醢胺鹼，如二-異丙 醯胺鋰或雙-(三甲矽垸基）醯胺鈉去質子化，隨後添加 過量之芳醯氣化物而產生經雙-醯化之化合物，然後將其 藉由於含有醋酸鍵之醋酸中加熱而閉合成式（I )咪咬化合 物。可供選擇地，可將該醢胺之陰離子與經取代之芳基月音 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） mataaa· mw M······ mmiB· ewmea aaomn IV ml·* nn 11_1 nn 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 505637
反應’而直接產生式（i )咪唑化合物。 以下敘述與流程圖進一步例舉説明，先前敘述於流程圖 I <方珐。各種如下示流程圖Y!所述之嘧啶醛衍生物6與 7，可藉由雷得瑞克（Bredereck)等人所述程序（Chem. Ber*· 1964, 97, 3407 ),其揭示内容併入本文做爲參考 文獻之修飾方法製備得。然後將此等嘧啶醛用於本文進一 步所述之合成作用中，做爲中間物。
流程圖V[ |亞胺類與甲苯磺醯基甲基異Η類之反應首先由凡路森 (van Leusen)(凡路森等人，j 〇rg chem，1977，42, 1153)報導。所報導之條件如下：第三丁胺（tBuNH2 )於二 甲氧乙燒（DME)中’【2 C〇3於MeOH中，以及NaH於DME中。 於再次檢測此等條件時，發現製造產量低。第二種涉及胺 類交換產生第三丁亞胺，隨後將其與異氰酸酯反應而產生 Ι-tBu咪嗤之途徑亦爲可行。此將同樣地使用任何做爲鹼 的第一級胺而發生。雖然可非較佳地使用第二級胺，但亦 可能使異胩類缓慢分解。反應將同樣地需要約3當量之胺 -40 _ 本紙張尺度適用中國國家標) A4規格（210X297公釐） "" (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 505637 A7 B7 __ ——~~ --------------- 五、發明説明（39) 以達完全，產生约50%分離產率。雖可使用經阻斷之第二 級胺類（二異丙胺），但反應非常缓慢且通常不太有效率 。於某些測試條件下，使用第三級與芳香性胺類如冰咬與 三乙胺，不發生反應，但是其更鹼之種類如DBU與扣中胺 基啶（DMAP)雖然進行缓慢，但的確產生些許產責，而因 此可適用於本發明。 如下示流程圖VII與VIII所述，可將流程圖VI之嘧攻酸 與第一級胺縮合，而產生亞胺，可適宜地將其分離或於原 位與所希望之異胩類，於各種適宜鹼類以及本文所述溶劑 存在下反應，而得5- (4-。密咬基）_咪。坐，其中R 1與R 2 係如本文對於式（I )化合物所定義。 一種用於製備式（I )化合物之較佳方法，係列示於下示 流程圖VII中。於另外分離步騍中所製備或分離得之爻胺類 通常爲焦油，而難以操控。最終產物亦常掺入黑色。對於 製造亞胺類之產率多變，且環境上較不可接受之溶刻如 CH2C12，亦常用於其製備方法中。 此項反應，其中p=2，需要適合之鹼用於反應之進行。 該反應需要強度足以使異財類去質子之驗。適宜之驗包括 胺、碳酸鹽、氫化物、或烷基或芳基鋰試劑；或其混合物 。驗類包括（但非限定於）碳酸#f、碳酸釣、第一級與第 二級胺如嗎福琳、六氫眯啶、wt咯啶、及其他非親核性鹼 類，例如DBU、DMAP及 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛垸（DABC0) 〇 用於本文之適宜溶劑包括（但非限定於）N，N-二甲基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1 A7 B7 40
五、發明説明（
醯胺（DMF)、MeCN、經鹵化之溶劑如二氣甲烷、四氫〇夫喃 (THF)、二甲亞ί風（DMSO)、醇類如甲醇或乙醇、苯、甲苯 、DME或EtOAc。較佳地，該溶劑爲、或MeCN ，更佳地爲DMF。產物之分離通常可藉由添加水並將產物 過濾呈純淨之化合物而完成。
SQ 雖然不方便用於大規模製程，同樣仍需要將NaH添加至 該異骑類中，其溫度大約爲低於25¾ (於THF中）此外， BuLi亦經報導係一種用於將甲苯磺醯基苄基異胯類於_5〇 •C下去質子之有效鹼。（迪聖多（DiSanto)等人，合成通 報（Synth. Commun·) 1995，25，795 ) 〇 可視較佳之驗而決定使用不同的溫度條件。例如，第 三-BuNH 2 /DME，K 2 CO 3 /MeOH，K 2 C0 3 於DMF中，於高 於40eC之溫度下，其產率可能降至約20%，但預期介於0eC 至25eC之間差異甚小。因此，考慮低於0¾，以及高於80 •C之溫度範園且亦包含於本發明之範園内。較佳地，該溫 度範園爲約0eC至約25°C。此處室溫通常係指25eC，但需 知其可於20eC至3〇°C間變化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------------IT------β— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41 505637 A7 B7 五、發明説明（ 如下示流程圖VIII中所述，該亞胺較佳係於原位於溶劑 中形成。此較佳之合成作用爲一種呈一容器合成作用之方 法。適宜地，當第一級胺呈鹽類形式（例如實例中之二鹽 酸鹽）使用時，則該反應可於添加該異骑類之前，進一步 包括一種鹼如碳酸鉀。可供選擇地，該六氳mt啶氮可能需 要以如下所述保護（適合之保護基爲BOC或C(0) 2 R，其中 R宜爲此方面技藝熟知之垸基、芳基、芳烷基）。反應條 件，例如溶劑、鹼類、溫度等係與如上對於列示於流程圖 W中之經分離胺類所説明及敘述者相似。習於該項技藝人 士應瞭解，於某些情況下，亞胺類之原位形成作用可能需 要脱水條件，或可能需要酸催化作用。
BOC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
BOC
CHO + 0 NH2
DMF 5h
NrV YRa
i^co3 DMF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 SOfeTol 人
流程圖VIII
-43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 505637 A7 B7 五、發明説明（42 ) 於流程圖IX中，敘述另一種用於製備式（j )化合物之方 法。於此特例中，係將甲硫基部分與適宜之燒氧基部分反 應，而氧化成甲亞ί風基或ί風基部分。
OXONE
R(〇n)S
η = 1,2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 流程圖IX 本發明另一具體實施例爲2-硫垸基或垸氧基嘧咬縮塔成 爲2-硫垸基或垸氧基嘧啶醛類之新穎水解作用，其係列示 於下示流程圖X中。使用各種已知反應條件，例如甲酸之 使縮睡成爲酸類的水解作用，無法製造出令人滿意之酸類 產量（獲得〈13%)。較佳的合成作用包含使用Ac〇H (新鮮） 做爲溶劑，以及瑜珈熱條件下之濃H〗S〇4，較佳係催化 量之硫酸。加熱條件包括約60至85eC，較佳地約70至約8〇 •C之溫度，當使用更高溫度時呈現使反應混合物變暗之現 象。待反應達完全後，將混合物冷卻至约室溫，並將醋酸 去除。對此方法之另可供選擇程序涉及將縮醛於3N HC1中 於401〇下加熱約18小時，冷卻並將該經碳酸氫鹽中和之溶 液萃取至EtOAc中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂· •I.
、最後之式（I ) 2-({{aY)嘧啶_4-基咪唑化合物以及類似 之含毗啶之化合物可藉下列三種方法之一而製得：（1)由 2 (RaY)嘧啶亞胺直接與異壯反應；（2)將2-烷硫基嘧啶衍 生物氧化爲對應之亞颯，接著於鹼性條件下以所需之HYPa 置換之’例如利用HYRa之金屬鹽或於非親核性胺或鹼金屬 驗存在下進行；或（3)令2-由代嘧啶或毗啶亞胺與異骑反 應’接著以HYRa在如同第二種方法之鹼性條件下置換，亦 可參見Adams等人，USSN 08/659,102，1996年6月3曰申請 ，反應式XI，其揭示内容乃併入本文供參考用。 當本文中這些流程圖係以，例如，具有一選擇地經取代 之六氫mt啶於生成之R?位置處或具4-氟代苯基於r4處之 型式表示時，任何適當之R2或R4部分若可在初級胺上製 得，則其可以此種方式添加；類似地，任何適合之r4可 經由異胯途徑添加。 流程圖I中之式（I)化合物可藉由上述凡路森（van Leusen)等人之方法製得，例如式（H )化合物可藉由將式 (IV)化合物"流程圖1(其中Ar、R^與P係如本文所定義） 進行脱水而製得。 適宜之脱水劑包括，於適宜驗如三乙胺或二異丙基乙胺 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） ----------Φ------1T------·1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 JUJOJ/ A7 五、發明説明（44 ) 、或類似之驗類等如_存在下之氧氣㈣、草酿氣、硫 _、光氣、或甲笨續酿氣。適宜之溶劑爲二甲氧基酿、 四氫α夫喃、或經自化之溶劑，較佳爲THF。當反應溫度保 持於-_至叱之間時，該反應最有效率 。於較低溫度下 ’將發生不完全《反應，而於較高溫度下，溶液轉變爲暗 色且產物產率下降。 式Ον Η匕合物虎程圖I可藉由將式（V)化合物_流程圖 I ’ R4 CH0其中R4係如本文所定義，與ArS⑼ρ Η及甲酿胺’包含或不包含水之去除，較佳地脱水條件下，於包園 或上升之溫鈔㈣至阶C下（方便地魏舒），視需要於酸觸媒存在下反應而製備得。可供選擇地，可使用 氣化二曱魏基替代酸㈣。酸㈣之實例包括樟腦_10- 磺酸、曱酸、對-甲笨魏、氣化氫或硫酸。 一種適合用於製備式（H )化合物之方法，係列示於下示 流程圖XI中。
甲醢胺 CH0 TMSCI (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製
PhMe: MeCN 1:1 50 °C NHCHO NHCHO 2 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
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4 、發明説明（45)
0 5 M THF P〇CI3 Et,N
-10too °Q 30分鐘 70¾產率
流程圖XI 勝類轉化成甲苯磺醯苄基甲醯胺之作用，可籍由 摄:磁软4程圖ΧΙ)與酸類如對~甲苯磺酸、甲酸 ㈣劑如MF、DMSf；；l成地，不使麟劑。當使 0甲苯、乙胩、或過量之甲醯胺時， 31:的產率(<3〇%)。低於，〇之溫度在製造所 、之万面一般較差，而高於6〇eC之溫度可能產生 分解之產物，或得到节基之雙—甲酿胺，2-流程圖XI。 本發明另-具體實施例係f苯磺鮮基甲義之合成作 用’其係藉由將雙甲驢胺中間物（2一流程圖χι)與對甲 苯亞磺酸反應。於此較佳途徑中，該雙曱醯胺從醛類之製 備方法，係藉由將醛類與甲醯胺，於適宜含酸觸媒之溶劑 中加熱而完成。適宜之溶劑爲甲苯、乙胩、DMF與MS〇或 其混合物。酸觸媒係該項技藝所熟知者，且包括（但非限 定於）鹽酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸及其他無水酸類。 該反應可於约251C至ll〇°C間，較佳地约50¾之溫度範園 下，適宜地進行約4至約5小時，亦可接受較長之反應時 時。於更高溫度（>700下於延長之反應時間，可觀察到 產物分解及較低產量。完整之產物轉化作用，通常需要將 -47 - 本紙張尺度適( CNS ) A4規格（2H)X297公釐） IT— C請先閲讀背面之注意事項再填寫本百c 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 水從反應混合物中去除。 對於將雙甲醯胺衍生物轉化成甲苯磺醯苄基曱醯胺之較 佳條件，係藉由將該雙甲醯胺於適宜溶劑中與酸觸媒及對 -甲苯亞磺酸加熱而完成。用於此反應之溶劑包括（但非 限定於）甲苯、與乙胯或其混合物。另外亦可使用此等溶 劑輿DMF或DMS0之混合物，但可能導致較低的產量。溫度 可於约30¾至約l〇〇°C間之範園内變化。低於40eC以及高 於601〇之溫度較爲不佳，因使產量與速率減低。較佳地， 該範園係從約40eC至60¾，最佳地係约50¾。最適之時間 爲約4至5小時，然而其亦可能更長。較佳地，所使用之 酸包括（但非限定於）甲苯磺酸、樟腦磺酸與、鹽酸及其 他無水酸類。最佳地係將該雙曱醯胺於以1:1比例之甲苯 :乙胩中，與樟腦績酸及鹽酸加熱。 本發明另一具體實施例係用於合成甲苯續醯辛基甲醯胺 化合物之較佳合成作用，其係使用一種一容器程序完成。 此方法首先將醛類轉化成雙甲醯胺衍生物，並接著將該雙 甲酿胺衍生物與甲苯亞磺酸反應。此程序將最適之條件組 合於簡單、有效率之方法中。以此類方法可獲得高產率 (>90%)之芳基苄基甲醯胺。 較佳之反應條件係使用觸媒，例如氣化三甲矽烷基 (TMSC1)，於較佳溶劑，甲苯：乙胯（較佳係以1:1比例） 中。以可與於其中所產生之水反應，且同時製造出用以催 化該反應之氣化氫的試劑如TMSC1爲較佳。亦較佳者係使 用氣化氫與對—甲苯磺酸。於是，三種適合用於本發明之
本紙ϋ度適用格㈤x297/;iT ------1T------^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
圖 發明説明（47) Z條件包括υ使用亦可提供氣化氫之脱水劑，例如 ，或精由2)使用適宜之脱水劑與適宜之酸來源，例 可^非限定於）樟腦磺酸1酸或甲_酸；以及3)另 中P爲2之式（H )化合物，亦可藉由於強驗存在下將 ^ 化合物-流程圖I，R4ch2NC與式（νπ)化合物-流 A I，ArS〇2 L!反應而製備得，其中u與紅係如本文 =義，且h爲脱離基如由基，例如氟基。適宜之強鹼 ^ (但非限定於）境基絲丁基喊二異丙基酿胺經（ 路森等人，gjg^^Tetrahedr0I1 Letters)，No 23 2367、68 (1972) ) 〇 式（VI)化合物-流程圖〗可藉由將式（vm)化合物_流程 1 ’R4CH2CH2與垸基甲酸酯（例如甲酸乙酯）反應 #而產生一種能藉由與熟知之脱水劑，例如（但非限定於） 草酿氣、氧氣化嶙或甲苯磺醯氣，於適宜鹼如三乙胺存在 下反應，而轉化成所希望異胩類之中間物醯胺。 可供選擇地，式（VIII)化合物-流程圖I可藉由與氣仿 及氫氧化鈉於水性二氣甲烷中，於相轉移觸媒下反應，而 轉化成式（VI)化合物-流程圖I。 式（ΠΙ )化合物-流程圖I可藉由將式R 1 CH0化合物，與 第一級胺R 2 NH 2反應而製備得。 式（VIII)胺基化合物-流程圖I爲已知，或可從相對應 之醇類、肟類或醯胺類，使用標準之官能基相互轉換作用 -49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------Aw.ITAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 、發明説明（48 ) 製備得。 j於與縣及咪錢共用之適宜保護料， ，藝所熟知，且經敘述於許多參考文獻中，例如.，公 成中之保護基 1' (Protective Gr〇ups in 〇rganic 〇
Synthesis)，格林（Green) TW,威利國際科學 =rree)，減，1981。縣保護基之適宜實例包 括矽垸基醚類，例如第三-丁基二甲基或第三_丁基二苯基 二與垸基醚類，例如藉由可變數量之垸基鏈鍵聯而：連之 疋基’（CR10R20)n。咪錢保護基之適宜實例包括四氫 酿喃基。 式（I)化合物之醫藥上酸加成鹽類可以已知方法，例如 措由將其以適量酸，於適宜之賴存在下處理 式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽類，可用於製造一 種預防或治療人類（或哺乳動物）中任何由於此類哺乳動 物細胞，例如（但非限定於）單核細胞及/或巨噬細胞之 過度或未經調節製造細胞活素，而使疾病惡化或發生之疾 病狀況。 式（I )化合物能夠抑制前炎性之細胞活素，例如、 IL 6、IL-8與TNF ’而因此可用於治療。il-1、il-6、IL-8 與TNF作用於許多各種細胞與組織，且此等細胞活素，及 其他由白血球細胞衍生之細胞活素，爲許多各種疾病狀態 與病況之重要及臨床的發炎居間作用者。此等前炎性細胞 活素之抑制作用，有助於調控、減少及缓和許多此等疾病 -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210x297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂-
T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 B7__ 五、發明説明（49 ) 狀態。 於是，本發明提供一種治療由細胞活素居間作用之疾病 的方法，其包含投藥有效量之式（I )化合物或其醫禁上可 接受之鹽類。 式（I )化合物能夠抑制可謗發性前炎性之蛋白質，例如 C0X-2,亦由其他名稱指爲例如前列腺素内過氧化物合成 J|_2(PGHS-2)，而因此可用於治療。此等環氧化|每（c〇)途 徑之前炎性脂質居間作用者，係由可謗發性C0X-2酵素製 造。因此，C0X-2調節作用成爲衍生自花生油酸，例如前 列腺素之產物的成因，其作用於許多各種細胞與組織，且 爲許多各種疾病狀態與病況之重要及臨床的發炎居間作用 者。C0X-1之表現不受式（I )化合物影響。此對C0X-2之選 擇性抑制作用，可減輕或免除與抑制⑶5^1並因此抑制， 對細胞保護作用爲必需之前列腺素有關之潰瘍生成傾向。 於是，此等前炎性居間作用者之抑制作用，有助於調控、 減少及缓和許多此等疾病狀態。最引人注意地’此等前炎 性居間作用者，特别是前列腺素’業經發現爲疼痛，例如 爲疼痛受體之敏化作用，或水腫之成因。因此，關於此項 疼痛調理方面包括，治療神經肌肉之疼痛、頭疼、癌症疼 痛、以及關節炎疼痛。式（I )化合物或其醫藥上可接受之 鹽類，係藉由抑制⑶^-2酵素之合成’而用於預防或治療 人類（或其他哺乳動物）之療法中。 於是，本發明提供一種抑制⑶X 2合成之方法，其包含 投藥有效量之式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽類。本 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 争· 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（50) 發明亦提供一種藉由抑制C0X-2酵素之合成，而用於人類 (或其他哺乳動物）之預防性治療方法。 尤其，式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽類，係用於 預防或治療人類（或其他哺乳動物）中任何由於此類哺乳 動物細胞，例如（但非限定於）單核細胞及/或巨噬細胞 之過度或未經調節製造IL-1、IL-8或TNF,而使疾病惡化 或發生之疾病狀況。 於是，於另一方面，本發明係關於一種於有需要受治療 哺乳動物中抑制IL-1製造之方法，其包含對該哺乳動物投 藥有效量之式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽類。 已存在許多其中因過度或未經調節之IL-1製造，而使疾 病惡化及/或發生之疾病狀況。此等包括，類風濕性關節 炎、骨關節炎、内毒血症及/或毒性休克徵候群、其他急 性或慢性發炎病況，如由内毒素謗發之發炎反應、或發炎 性腸疾病；結核病、動脈粥瘤硬化、肌肉變性、惡質病、 牛皮癣性關節炎、賴透氏病、類風濕性關節炎、痛風·、外 傷性關節炎、風疹性關節炎、與滑膜炎。最近亦證實IL-1 活性與糖尿病、胰臟之乃細胞及阿耳滋海默氏病具有關聯 性。 於再一方面，本發明係關於一種於有需要受治療哺乳動 物中抑制TNF製造之方法，其包含對該哺乳動物投禁有效 量之式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽類。 過度或未經調節之TNF製造，已與許多疾病之惡化或導 因有關，其包括類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關 _ 52 - 本紙張尺度適财關家^?7"^) ( 2ί()χ297公釐) ~ --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 505637 A7 B7 五、發明説明（51 ) 一 節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病況；敗血病、敗血性 休克、内毒性休克、革蘭氏陰性敗血病、性休克徵候群、 成人呼吸窘迫徵候群、腦瘧、慢性肺炎病、矽土沉著病、 肺類肉瘤病、骨質重吸收病、再灌流損傷、移植物與宿主 間之反應、同種異構移植排斥、因感染引起之發熱與肌痛 ，如流行性感冒，次於感染或惡性之惡質病、次於後天免 疫缺陷微候群（AIDS)之惡質病、AIDS、ARC ( AIDS相關之 複徵）、瘢瘤形成、疤組織形成、發炎性腸疾病、克隆氏 病、潰瘍性結腸炎及熱病。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（I )化合物亦可用於治療病毒性感染，而此類病毒於 活體内對於由TNF引起之增量調節敏感，或其會TNF謗導製 造。本發明欲治療之病毒係該等由於感染而製造TNF之病 毒’或該等藉由抑制TNF之式（I )化合物的作用，而直接 或間接對抑制作用敏感（例如減低複製）者。此類病毒包 括（但非限定於）HIV-1、HIV-2與HIV-3、巨細胞病毒 (CMV)、流感病毒、腺病毒及泡療族病毒，例如（但非限 定於）帶狀泡疹與單純泡診病毒。於是，於再一方面，本 發明係關於一種治療受人類免疫缺陷病毒（HIV)病痛之哺 乳動物之方法，其包含對該哺乳動物投藥有效抑制TNF量 之式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽類。 式（I )化合物亦可用於與獸醫學相聯，治療需要抑制 TNF製造之哺乳動物（除了人類以外者）。對於動物中所 欲治療性或預防性處理之由TNF居間作用的疾病，包括該 等於前文所註明者，但特别係指病毒性感染。此類病毒之 _ 53 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 ----------B7 五、發明説明（52 ) ~- 實例包括（但非限定於）慢病毒感染如馬感染型貧血病毒 、山丰關節炎病毒、visna病毒或maedi病毒，或逆轉綠病 毒感染，例如（但非限定於）猫免疫缺陷病毒（間牛 免疫缺陷病毒、或太免疫缺陷病毒或其他逆轉綠病毒之感 染。 式⑴化合物亦可局部用於治療或預防例如分别由ri 或TNF居間作用或因過量細胞活素而惡化之局部病狀例 如已發炎之外傷、歸、接觸性皮廣炎、牛皮癖與其他發 炎性皮膚病況如曬傷；發炎性眼病包括結膜炎；熱病痛 病及其他與發炎有關之病況。 式（I )化合物亦業經顯示可抑制IL-8(間白素_8 , NAp) 製造。於是，於再-方面，本發明係關於一種於有需要受 治療哺乳動物中抑制IL-8製造之方法，其包含對該哺乳動 物投藥有效量之式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽類。 已存在許多其中因過度或未經調節之丨卜丨製造而使疾 病惡化及/或發生之疾病狀況。此等疾病特徵在於大量嗜 中性白血球浸入，例如牛皮廯、發炎性腸疾病、氣喘、心 與腎之再灌流損傷、成人呼吸窘迫微候群、血栓形成及絲 球體性腎炎。此等疾病皆與IL-8產量增加相關（其成爲^ 中性白血球進入發炎部位之趨化性的主因）。與其他發 性細胞活素（IL-l、TNF、及IL-6)相反，IL-8具有促連’ 嗜中性白血球趨化性與活化之特有性質。因此，藉由 IL-8生產將可直接使嗜中性白血球浸入減少。 制 式（I )化合物係以足夠抑制細胞活素（特别是、 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------Φ II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #- 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（53 ) IL-6、IL-8或TNF)製造，而使其能減量調節至正常濃度 ,或於某些情況下調整至次正常濃度，因而減輕或預防疾 病狀況之量投藥。IL-l、IL-6、IL-8或TNF之異常濃度， 例如關於本發明，構成：i)大於或等於〗微微克每升之自 由態（非與細胞結合者）IL_i、il-6、IL-8或TNF的濃度 ;")任何與細胞相連之况—卜IL_6、IL_^TNF;丨⑴高 出存在分别製造IL-l、IL-6、IL-8或TNF之細胞中基本量 之IL-1 、 IL-6 、 IL-8或TNF mRNA。 式（I )化合物爲細胞活素（特别是^-丨、IL_6、^^或 TNF)抑制劑之發現，係基於本文所述活體外分析中，式 (I )化合物影響IL-1、IL_6、IL-8或TNF之製造而得。 用於本文，術語"抑制IL-1 ( il-6、IL-8或TNF)之製 造π意指： a) 藉由抑制活體内由所有細胞，包括（但非限定於）單 核細胞或巨噬細胞之釋放，而於活體内降低人體内過量細 胞活素（IL-l、IL-6、IL-8或TNF)至正常或次正常濃度； b) 於基因階層活體内減量調節人體内過量之細胞活素（ IL-1、IL-6、IL-8或TNF)濃度至正常或次正常濃度； 0藉由於轉譯後階段直接抑制細胞活素（IL —〗、IL_6、 IL-8或TNF)之合成，而達減量調節；或 (1)於轉譯作用階層活體内減量調節人體内過量之細胞活 素（IL-1、IL-6、IL-8或TNF)濃度至正常或次正常濃度。 用於本文，術語”由TNF居間作用的疾病或疾病狀況"意 指，任何或所有其中以TNF粉演要角（藉由製造TNF本身， -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公董） ----------^9------1Τ------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 505637 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（54) 或藉由導致另一種單核因子，例如（但非限定於）IL1、 IL-6或IL-8釋出）之疾病狀況。其中（例如）以TNF爲主 要成因，且其產生或作用係因TNF而惡化或隱匿之疾病狀 況，將被視爲一種由TNF居間作用的疾病狀況。 用於本文，術語"細胞活素"意指，任何影響細胞功能且 爲在免疫、發炎或血壓反應上，調節細胞間交互作用之分 子的分泌性肽類。細胞活素包括（但非限定於）單核因子 與淋巴因子，而不論其係由何種細胞製造。例如，單核囡 子一般意指由單核細胞，例如巨嗤細胞及/或單核細胞製 造及分泌者。然而，許多其他細胞亦製造單核因子，例如 天然殺手細胞、纖維母細胞、嗜鹼性白血球、嗜中性白血 球、内皮細胞、腦星形細胞、骨髓基質細胞、表皮角質細 胞與B-淋巴細胞。淋巴因子一般意指由淋巴細胞製造者。 淋巴因子之實例包括（但非限定於）間白素（IL_1)、 間白素-6 (IL-6)、間白素―8 (IL；"8)、腫瘤壞死因子_阿 伐（TNF-α )及腫瘤壞死囡子-貝他（TNF_厶）。 用於本文，術語"細胞活素干擾"或"細胞活素抑制量意 指，式（I )化合物當爲預防或治療由於過度或未經調節之 細胞活素製造，而使疾病惡化或發生的疾病狀況之目的給 予病患時，將使細胞活素之活體内濃度降低至正常或次正 常濃度之有效量。 用於本文，在片語"用於治療受感染人類之細胞活素抑 制作用’·中所引述之細胞活素，係指造成（a)引發且/或維 持T細胞活化，及/或由經活化T細胞居間作用之HIV基 - 56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2川><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 0 m m —ϋ 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（55 ) 因表現，及/或b)任何與由細胞或素居間作用之疾病相關 問題的細胞活素。 因爲TNF-厶（亦已知爲淋巴毒素）具有與TNF-a (亦已 知爲惡液質素）相當接近之結構相似性，且由於其各謗發 相似之生物反應及結合至相同的受體，故TNF-〇(與TNF->8 皆受本發明之化合物抑制，且因此於本文中除非另行指定 ，皆以集合名詷"TNF"表示。 最近已由數實驗室獨立地鑑定得一種map激s每家族新成 員，其另可供選擇地命名爲CSBP、p38、或RK〔參見李 (Lee)等人，自然（Nature)，卷300 n(72)，739-746 (1994)〕。此蛋白質激|每經由重複磷酸化之活化作用，已 於不同細胞系統中，於藉由廣譜刺激（例如生理化學壓迫 及以脂多糖類或前炎性細胞活素如間白素-1與腫瘤壞死因 子處理）之作用時觀察到。本發明之細胞活素生物合成抑 制劑（式（I )化合物）業經測定爲CSBP/p38/RK激酹活性 之有效且具選擇性之抑制劑。此等抑制劑有助於測定涉及 發炎反應之傳訊途徑。尤其，第一次可將決定性之訊號傳 導途徑’描述爲脂多_類作用於巨嗤細胞中之細胞活素製 造。除了該等已註明之疾病外，尚包括猝發、神經外傷、 心與腎之再灌流損傷、血栓形成、絲球體性腎炎、糖尿病 及胰臟之乃細胞、複發性硬化、肌肉變性、濕疹、牛皮癖 、曬傷與結膜炎。 接著將細胞活素抑制劑於許多動物模式中，測試其消炎 活性。所選擇之模式系統爲對環氧化酹相對上較不敏感者 -57 - 本紙張尺度適财 ( CNS ) Α4^ ( 210X297^ ) '〜-- ----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π •I. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（％ ) 以類現出細胞活素抑制劑之獨特活性。該等抑制劑於許 此類;舌體研究中展現有意義的活性。最顯著者爲其在經 原蛋白誘發之關|p炎模式中的功效，以及其抑制在内毒 性T克模式中的TNF製造。於後者研究中，TNF血漿濃度之 減^ ’與得自内毒性休克相關死亡率之存活與保護作用相 關。葛利斯伍得（Griswold)等人，（1988) Arthritis Rheum· 31:1406-1412 ; n 格（Bager)等人，（1989) Circ· Shock 27，51-61 ;渥塔（Votta)等人，（1994)於活體外骨
骼（u vitro· bone) 15，533-538;李（Lee)等人，（1993) ’ β ann· Ν· Υ· Acad. Sci· 696, 149-17CN 爲使式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽類用於治療， 可將其正常地根據標準醫藥措施，調配成醫藥組合物。因 此，本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含有效、無毒性 量之式（I )化合物及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 式（I )化合物、其醫禁上可接受之鹽類與併入彼等之醫 藥組合物，可方便地藉由任何習知用於藥物投藥之途徑， 例如，經口服、局部、非經腸道或藉由吸入投禁。式（工） 化合物可以習知藉由將式（J)化合物，根據習知程序與標 準醫禁載體組合，而製備得之劑量形式投禁。式（J)化合 物了以習知與第'一種已知具治療活性化合物組合之劑型投 藥。此等程序可包括依對所希望製備方法爲適當者，將各 成份混合、粒化與壓縮。應瞭解，醫藥上可接受賦形劑或 稀釋劑之形式及特質，係由與其組合之活性成份量、投禁 途徑及其他熟知之變數導引。該載體在與配方中其他成份 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 可相容，以及對其接受者爲無毒害之意義上，必需爲"可 接受的。 所使用之醫藥載體可爲，例如，固體或液體。固體載體 之實例爲乳糖、黏土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、 阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體之實例爲糖漿 、花生油、橄挽油、水等。同樣地，載體或稀釋劑可包括 該技藝所熟知之時間延遲物質’例如甘油單硬脂酸g旨或甘 油二硬脂酸酯，單獨或與蠟質混合。 可使用許多各種醫藥形式。因此，若使用固體載體時， 製劑可爲經片劑化，以粉末或丸粒形式放置於硬明膠膠囊 中，或呈錠劑或糖錠形式。固體載體之含量將廣泛地變化 ，但較佳地爲約25毫克至约1克。若使用固體载體時，製 劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊、滅菌可注紂液體如安 瓿或非水性液體懸浮液之形式。 式（I )化合物可於局部投藥，亦即，藉由非全身性投禁 施用。此包括將式（I )化合物塗覆於表皮或口腔，與將此 類化合物滴入耳朵、眼睛及鼻子中，以使該化合物不會明 顯地進入血流中。相反地，全身性投藥係指口服、靜脈内 、腹膜内及肌肉内投禁。 適用於局部投禁之調合物包括適於經由皮膚穿透至發炎 部位之液體或半液體製劑，例如擦劑、洗劑、面霜、軟膏 或膏劑，以及適用於投藥至眼睛、耳朵或鼻子之滴劑。對 於局部投禁，活性成份可包含該製劑之〇·〇〇1%至10% w/ff ’例如1%至2% (以重量計）。然而，其可包含該製劑之多 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（58 ) 於10% ff/ff，但較佳地包含少於5% ff/ff，更佳地爲〇 1%至 1% 〇 根據本發明之洗劑包括該等適合施用於皮膚或眼晴者。 眼部洗劑可包含視需要含有殺菌劑之滅菌水溶液，且其可 藉由類似於製備滴劑之方珐製備得。施用於皮廣之洗劑或 擦劑，亦可包括促進皮廣乾燥及使皮廣冷卻之試劑，例如 乙醇或丙酮，及/或濕潤劑如甘油或油類，例如蓖麻油或 花生油。 根據本發明之面霜、軟膏或膏劑，爲用於外用之半固體 活性成份製備。彼等可藉由將呈細級分化或經粉末化之形 式的活性成份（單獨或存於水性或非水性液體之溶劑或懸 浮液中），借助於適宜之機械幫助，與油腻或不油腻基質 混合而製得。該基質可包含烴類如硬、軟或液態石蠟甘 油、封蠟、金屬皂；黏液；來自天然之油類如杏仁玉米 、花生或橄欖油；羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸如硬脂酸 或油酸，與醇類如丙二醇或巨凝膠。該調合物可併入任何 適宜之界面活性劑，例如陰離子、陽離子或非離子性界面 活性劑，如山梨醇酯或其聚氧乙醯衍生物。亦可包括4浮 劑如天然膠質、纖維素衍生物或無機物質如矽質氧化矽， 與其他成份例如羊毛脂。 根據本發明之滴劑可包含滅菌之水性或油性溶液懸浮液 ，且可藉由將活性成份溶於適合之殺菌劑及/或殺眞菌劑 及/或任何其他適宜之防腐劑（且較佳地包括界面活性劑） 的水溶液中而製備得。然後可將所成之溶液經由過濾澄清 -60 ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 _____B7_____ 五、發明説明（59 ) ，轉移至適宜容器中，然後將其密封並以高壓滅菌或維持 於98-100¾下半小時進行減菌。可供選擇地，該溶液可經 由過濾滅菌，並以無菌技術轉移至容器中。適合包含於滴 劑中之殺菌劑及殺眞菌劑實例爲硝酸或乙酸苯基汞（〇· 0〇2 %)，潔爾滅（〇 · 01Z)與贈酸洗必太（〇 01%)。用於製備油性 溶液之溶劑包括甘油、經稀釋之醇與丙二醇。 式（I )化合物可以非經腸道投禁，亦即，藉由靜脈内、 肌肉内、皮下、鼻内、直腸内、陰道内或腹膜内投藥。通 常以非經腸道投禁之皮下與肌肉内形式爲較佳。用於此類 投藥之適當劑型，可藉由習知技術製備得。式（I )化合物 亦可藉由吸入投藥，亦即，藉由鼻内與口部吸入投藥。用 於此類投藥之適當劑型，例如氣溶膠調合物或計量吸入器 形式，可藉由習知技術製備得。 對於所有本文所揭示式（I )化合物用途之方法，每曰口 服療程劑量將較佳爲約〇·1至约80毫克/公斤總體重，較 佳地約0.2至30毫克公斤，且更佳地約0.5毫克至15毫克。 每曰局部療程劑量將較佳爲约0.1毫克至150毫，每曰施用 一至四次，較佳地二至三次。每日吸入療程劑量將較佳爲 约〇·〇1毫克/公斤至約1毫克/公斤每天。習於該項技藝 人士亦瞭解，個别式（I )化合物或其醫禁上可接受鹽類之 劑型的最適量與取用間隔，將由受治療病況之本質與程度 ，投藥形式、途徑與部位，以及受治療之特别病患而定， 且應暸解此等最適宜條件可由習知技術決定。習於該項技 藝人士亦瞭解，最適之治療程序，亦即，於確定天數中， -61 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------Φ II (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 •1 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7_ 五、發明説明（6〇 ) 每曰所給予式（I )化合物或其醫藥上可接受鹽類劑量之數 目’可由習於該項技藝人士使用習知之療程決定試驗確定 新穎之式（I )化合物亦可用於與獸醫學相聯，治療需要 抑制細胞活素活性或製造之哺乳動物（除了人類以外者） 。尤其，治療性或預防性處理哺乳動物中由細胞活素居間 作用之疾病，包括於本文治療方法章節所註明之疾病，但 特别係指病毒性感染。此類病毒之實例包括（但非限定於） 慢病毒感染如馬感染型貧血病毒、山羊關節炎病毒、 visna病毒或maedi病毒，或逆轉綠病毒感染，例如（但非 限定於）貓免疫缺陷病毒（FIV)、牛免疫缺陷病毒、或犬 免疫缺陷病毒或其他逆轉綠病毒之感染症。 現在本發明將引述以下生物學實施例進一步敘述，其僅 作説明用，而非用以限制本發明之範園。 生物學實施例 本發明化合物抑制細胞活素之功效，係藉由下列活體外 分析決定： 間白素-1 (IL -1) 人類周邊血液單核白血球係根據科羅塔（C〇 i〇tta)等人 ，免疫學期刊（J Immunol), 132，936 (1984)之程序，從 得自自願供己者之新鮮血液製劑，或從血庫血塊黄層分離 與純化得。使此等單核白血球（IX 1〇 6 )以1-2百萬個/毫 升每槽之濃度，平佈於24-槽平盤中。該細胞附著2小時 ’之後將未附著之細胞藉由溫和洗滌去除。然後將測試化 - 62 _ 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------------.I訂------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 505637
經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 合物於添加脂多糖（5G毫微克/毫升）前约1小時加至該 細胞’並將培養物於抑下再另培f24小時。於此時期結 束後，將培養物上清液移^，並賴有細胞與碎片清除。 然後將培養物上清液立刻進行丨卜以物雜分析，其係藉 由西門等人，免疫學方法期刊（j I觀un〇l Meth〇ds)， 84，85，（1985)之方法（其以IL_〗可與A23187離子載體共 同’刺激製造間白素2之細胞系邙^4)分泌出IL-2之能力 爲基礎）或藉由李等人，免疫療法期刊（j immuno Therapy)，6(1)，1-12 (1990)之方法（ELISA分析）完成。 腫瘤壞死因子（TNF): 人類周邊血液單核白血球係根據科羅塔（C〇i 〇tta)等人 ，免疫學期刊（J Immunol)，132，936 (1984)之程序，從 血庫血塊黄層或從血小板去除法之殘餘物分離與純化得。 使此等細胞以1X106個/毫升培養基/槽之濃度，平佈 於24-槽多孔平盤中。讓細胞附著1小時，之後將上清液 抽出，並將含有1%胎牛血清加青霉素與鏈霉素（10單位/ 升），之新鮮培養基（1毫升，RPMI-1640，威塔克生物 醫學產物（Whitaker Biomedical Products)，威塔克，CA )加入。將細胞於以1 ηΜ-10 ιιιΜ劑量範園之測試化合物（ 化合物係溶解於二甲亞ί風/乙醇中，而使培養基中之最終 溶劑濃度爲0.5%二甲亞颯/0.5%乙醇），存在或不存在下 培育45分鐘。然後將細菌之加脂多糖（大腸桿菌055:Β5 [LPS]，購自西格馬化學品公司（Sigma Chemicals Co·)) 加入（100毫微克/毫升存於1〇毫升經磷酸鹽缓衝之食鹽 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 505637 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62) 水中），並將培養物於37eC下於5%C〇2培養箱中培育16-18小時。於培育時期結束後，將培養物上清液從細胞移出 ，於3000rpm下離心以將細胞碎片清除。然後將上清液使 用放射性免疫或EILSA分析，如W0 92/10190與貝克 (Becker)等人’免疫學期刊（j· immun〇i )，1991，147， 4307中所述，進行TNF活性分析。 IL-1與TNF抑制活性似乎不與式（j )化合物，在居間參 與花生烯酸代謝抑制作用上之特性相關。而且具有效抑制 環氧化絲及/或脂氧化酹活性之非類固醇消炎藥，能夠抑 制前列腺素製造及/或白三埽合成之能力，亦不意味該化 合物亦必要地可於無毒性劑量下抑制TNF或IL-1製造。 活體内TNF分析： 雖然其已於上述活體外分析中受試，式（j )化合物亦可 於下列文獻中所述之活體内系統中進行測試： ⑴葛利斯伍德（Griswold)等人，於實驗與臨床研究下之 藥劑（Drugs Under Exp· and Clinical Res·), XIX (6)， 243-248 (1993);或 ⑵包姆（Boehm)等人，醫藥化學期刊（journai 〇f Medicinal Chemistry) 39，3929-3937 (1996)，其揭示 内容以全文併入本文做爲參考文獻。 利用上述之試驗，代表性式（I )化合物一實例1至6、 11、12、16、17、20至24、26及31—於此試驗中表現出 〈50 uM之正性抑制活性。 將初級人類臍帶上皮細胞（HUVEC)(細胞系統，科藍 _ 64 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 .·! A7 ____________ B7 五、發明説明（63 ) (Kirland), Wa)維持於補充以15%胎牛血清與1%含有aFGF 與肝素之CS-HBGF的培養基中。然後將細胞稀釋2〇-倍，再 平佈（250微升）至經明膠塗覆之槽平盤中。於使用前， 將培養基以新鮮培養基（200微升）置換。然後將缓衝液或 測試化合物（25微升，濃度爲丨，以四次重複 加至各槽中，並將平盤於37亡下於5% c〇2大氣之濕潤化 培養箱中培育6小時。於培育時期結束後，將培養物上清 液移出，並用於使用得自R&D系統（明尼波里斯 (Minneapolis), MN)之IL-8 ELISA套組分析濃度。所有 數據係以重複樣本根據標準曲線之平均値（毫微克/毫升） 表示。若適當，IC50値係經由非線性回歸分析產生。 細胞活素特異性結合蛋白分析 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
發展一種放射性競爭結合分析，以提供用於結構-活性 研究之具可高度再現性篩選。此分析提供許多超越習知， 使用新鮮分離得之人類單核細胞做爲細胞活素來源，及用 以定量彼等之ELISA分析的生物分析法之優點。除了其爲 更容易之分析以外，結合分析已經廣泛地認爲與生物分析 結果有高度關聯性。一項專一且具再現性之細胞活素抑制 劑結合分析，係使用得自THP.1細胞之可溶性細胞液部分 ，及經放射性標記之化合物發展得。專利申請案USSN 08/123175李（Lee)等人，申請曰爲1993年9月，USSN ;李 (Lee)等人，pCt 94/10529，申請日爲1994年9月16日，以 及李（Lee)等人，自然（Nature) 300 n(72), 739-746 (1994年12月），其以完整内容併入本文做爲參考文獻，敛 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 505637 A7 ____________B7 五、發明説日^ 述上註用於篩選禁劑之方法，以鑑定出可與細胞活素特異 性結合蛋白（本文以下稱爲CSBP)交互反應及結合之化合 物。然而，爲達本發明之目的，該結合蛋白可呈分離形: 存，溶液中，或呈固定形式，或可經遣傳工程而表現於^ 組宿主細胞之表面上，例如存於噬菌體表現系統或呈融合 蛋白質。可供選擇地，可將整個包含CSBp之細胞或細胞二 部分，用於篩選措施中。不論結合蛋白之形式爲何，將許 多化合物於足以形成化合物/結合蛋白複合物之條件下^ 結合蛋白接觸，並偵測出能夠形成、增加或干擾該等複^ 物之化合物。 ~ 於此結合分析中經證明，代表性之最終式（1)化合物（ 實施例1至4，與6 )皆具有ICso値〈50U M之正面抑制活 性。 ’ CSBP激聘分析： 此分析係測量具有下列序列：
IREiWPi TPSGEAPNQALLS (殘基 661-681)之表皮生長因子 受體（EGFR)-衍生肽類（T669)中，32P 從[a-32P]ATP 經 CSBP 催化轉移至蘇胺酸殘基之作用。（參見葛列格（Gallagher^ 等人，”藉由mt咬基咪咬類調節由細胞活素製造所誘發之 壓迫：CSBP激縣之抑制作用"，生物有機與醫藥化學 (BioOrganic & Medicinal Chemistry)，將於 1996年出版 )° 激酉每反應（總體積爲30微升）含有：25mM Hepes缓衝液 ，pH 7·5; 10mM MgCl 2 ; 170UM ATP(”； 10UM鄰訊酸 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂. t 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65)
Na; 0.4 ηιΜ T669肽類；及20-80毫微克由酵母菌表現之經 純化CSBP2(參見李（Lee)等人，自然（Nature) 300 n(72) ，739-746 (1994年12月））。將化合物（5微升得自[6χ] 儲存液(2))於開始與32P/MgATP反應前，先和酵素及肽類 預先培育20分鐘。將反應於30¾下培育10分鐘，並藉由添 加10微升0·3Μ磷酸而停止。將經32 p標記之肽類藉由點上 30微升反應混合物，於嶙纖維素（懷特曼（wattman，pgi) 上分離。將濾液以3次75mM嶙酸，隨後以2次Η 2 0洗藤， 並計數32Ρ〇 ⑴CSBP對ATP之Km値經測定爲170UM。因此，化合物係 於該ATP之Km値下進行篩選。 ⑵通常將化合物溶於DMS0中，並於25mM Hepes缓衝液中 稀釋，而得DMSO之終濃度爲0.17%。 於此激S每分析中經證明，代表性之式（I )化合物（實施 例1至19、30與31 )皆具有IC50値〈50 Μ之正面抑制活性 〇 前列腺素内過氧化物合成鉍_2 (PGHS-2)分析： 以下分析係描述用於測定式（I )化合物對，於經LPS刺 激之人類單核細胞中表現人類PGHS-2之抑制功效的方法。 方法：人類周邊血液單核白血球係從血庫血塊黄層，藉由 通過Ficol與Percoll梯度之離心分離得。將此等細胞以2 X106個/槽之濃度，接種於24-槽平盤中，並讓其於補 充以1%人類AB血清、20mM卜谷胺酸、青霉素-鏈霉素與 10 mM HEPES之RPMI中附著1小時。將各種不同濃度之化 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------訂------^91 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 五、發明説明（66 ) 合物加入，並於37¾下培育10分鐘。將LPS以50毫微克/ 槽加入（以謗發酵素表現），並於37«c下培育過夜。將上 清液移除，並將細胞於冰PBS中洗滌。將細胞置於;[〇〇微升 冰溶胞作用缓衝液（50 mM Tris/HCl pH 7.5，150 mM NaCl，1% NP40，0.5%脱氧綠酸鈉，〇·ι% SDS，300微克/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 毫升DNAse, 〇·ΐ% TRIT0N χ-100，} mM pMSF，1 mM亮抑 蛋白縣肽，1 mM抑胃S每肽）中溶胞。將溶胞產物離心（於 4°C下10,000Xg進行10分鐘）以去除碎片，並將可溶部分 進行分析（12%凝膠）。將於凝膠上分離之蛋白質，藉由於 60伏特下進行電泳2小時之方式，轉移至硝基纖維素膜上 。將該膜於含有5%脱脂奶粉之PBS/0.1% Tween 20中預先 處理一小時。經於PBS/Tween缓衝液中清洗3次後，將該 膜與對抗PGHS-2之單特異性抗血清的1:2000稀釋液，或對 抗PGHS-1之抗血清的1: 1〇〇〇稀釋液於含有bsA之PBS/ Tween中，伴隨持續搖晃培育一小時。將該膜於PBS/Tween 缓衝液中清洗3次，然後與對抗兔子Ig (艾默遜 (Amersham))之經辣根過氧化醃共軛的驢子抗血清的稀釋 液，於含有1% BSA之PBS/Tween中，伴隨持續搖晃培育一 小時。然後將該膜於PBS/Tween缓衝液液中清洗3次，並 使用ECL免疫偵測系統，來偵測前列腺素内過氧化物合成 香每_2之表現程度。 結果:測試下列化合物，並發現其具有活性（以與所指示 分析中抑制細胞活素製造相似之相當程度功效，抑制由 LPS謗發之PGHS-2表現）：4_ ( 4-氟苯基）-2- ( 4-甲爻 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 B7 五、發明説明（67 ) 磺醯基苯基）-5- (4-毗啶基）咪唑、6- (4-氟苯基）_2, 3-二氫( 啶基）咪唑並[2，1-1)]11塞唑與地塞米松。 測試下列化合物，並發現其不具有活性（至多達1〇“Μ) :2- ( 4-甲爻磺醯基苯基）-3- ( 4-〇比啶基）-6,7-二氫-(5H)_mt 咯並[2，l-a]咪咬；rolipram;苯茚滿酮與 NDGA。 此等受測試之化合物於相似之實驗中，未發現可抑制 PGHS-1或cPLA2蛋白質濃度。 TNF-r/於外創性腦損傷分柝 本分析提供於大鼠中依循實驗上謗發外侧液體叩診外創 性腦損傷（TBI)之特殊大腦區域中，檢測腫瘤壞死因子 mRNA之表現。將成熟之Sprague-Dawley大鼠（n=42)以戊巴 比妥（60毫克/公斤，i.p.)麻醉，並於通過左頮骨與頂骨 之皮質中央，進行中度嚴重性（2·4 atm.)的外惻液體叩轸 外創性腦損傷（n=18)，或進行π僞造π處理（麻醉及手術但 無造成損傷，η=18)。於損傷後1、6與24小時，將動物以 斷頭犧牲，將大腦取出並製備左（受損傷）壁皮質（LC)、 位於對側右皮質中之相對應區域（RC)、鄰近受損傷壁皮質 之皮質（LA)、位於對側右皮質中之相對應鄰近域（RA)、左 海馬（LH)與右海馬（rh)之組織樣本。分離出總RNA並完成 北方點潰雜交作用，且相對於TNF-α正對照組RNA (巨噬 細胞=100%)定量。於損傷後1小時之受外傷半球中，在 LH ( 104士 17%正對照組，ρ〈〇·〇5相較於僞造處理）、LC (105土21%，ρ〈〇·〇5)與LA (69士8%，ρ〈〇·〇1)觀察到TNF-a mRNA表現顯著増加。於損傷後6小時，在LH (46土 8%， ~ 69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 訂 .—~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 Α7 Β7 五、發明祝明（68 ) p〈0.05)、LC (30士3%， ρ〈0·01)與LA (32士3%， ρ〈〇·〇ι) 亦觀察到TNF_a mRNA表現增加，而於損傷後24小時時還 原。於對侧半球中，TNF-a mRNA表現係於損傷後1小時 ，在 RH (46 士 2%，p〈〇.〇l)、RC (4士 3%)與 RA (22士8%)處 增加，以及於損傷後6小時，在RH (28土 11%)、RC (7士 5%)與RA (26 士 6%，ρ〈〇·〇5)處增加，而於損傷後24小時則 無增加。於受僞造處理（手術但無造成損傷）或自然狀態 動物中，在任何時間於任一兩側半球之6個腦區域中，皆 未觀察到一致的mRNA表現。此等結果顯示，在外 侧液體叩診外創性腦損傷後，暫時性TNF-a mRNA表現係 於特定腦區域中改變，包括於未受損傷之半球内的。由於 TNF-οί能夠謗生神經生長因子（NGF)及刺激其他細胞活素 從經活化之星形細胞釋放出，故此於外傷後之TNF-〇(基因 表現改變，在對CNS外傷之急性與再生性反應上，扮演著 重要角色。 掛於IL-厶 mRNA之CNS損傷模式 此分析係於大鼠中依循實驗上之外側液體叩診外創性腦 損傷（TBI)之特殊大腦區域中，特徵化間白素(IL-1>5 ) mRNA之表現。將成熟之Sprague-Dawley大鼠（11二42) 以戊巴比妥（60毫克/公斤，ί·ρ·)麻醉，並於通過左頮骨 與頂骨之皮質中央，進行中度嚴重性（2·4 atm·)的外侧液 體叩診外創性腦損傷（n=18)，或進行"僞造π處理（麻醉及 手術但無造成損傷，η=18)。於損傷後1、6與24小時，將 動物以斷頭犧牲，將大腦取出並製備左（受損傷）壁皮質 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I-------ΦΙ------訂------9— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 邮637 五 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明（69 ) (LC)、位於對側右皮質中之相對應區域（RC)、鄰近受損傷 壁皮質之皮質（LA)、位於對侧右皮質中之相對應鄰近域 (RA)、左海馬（LH)與右海馬（RH)之組織樣本。分離出總RNA 並完成北方點潰雜交作用，而腦組織IL-1>8 mRM之量係 以加樣於相同凝膠上之IL-1>8陽性巨噬細胞inRNA之相對放 射活性百分率表示。於腦損傷後1小時之受外傷半球中， 在Lc (2〇·〇士 〇·7%正對照組，n=6，p<0.05相較於僞造處 理）、LH (24·5士0.9%， ρ〈〇·〇5)與LA (21.5士3·1%， P〈 0·05)觀察到IL-1>5 mRNA表現顯著增加，其於LC (4·0士 0·4%，η=6，ρ〈〇·〇5)與LH (5·0士 1·3%，ρ<〇·〇5)中持續上 升至損傷後6小時。於受僞造處理或自然狀態動物中，在 任一具代表性腦區域中，皆未觀察到IL-1厶mRNA表現。 此等結果顯示，在TBI後，暫時性IL-l^ mRNA表現係於特 定腦區域中區域性地受刺激。此等細胞活素（例如IL1厶 )之區域性改變，在外傷後病理學或腦損傷之再生性續發 症上，扮演著重要角色。 合成實施例 現在本發明將引述以下實施例進一步敘述，其僅作説明 用，而非用以限制本發明之範園。所有溫度皆二攝氏度數 表示，所有溶劑皆爲最高可得純度，且除非另行指定，所 有反應皆於無水條件下於氬大氣下進行。 於實例中，所有的溫度皆以攝氏度（.c)表示，除非另行 指定，質譜分析係祕Zab質儀上使用快速原子碰撞，或 於微質台電灑離子化質譜儀上以正性離子模式利用95.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21()χ297公羡） ---------磕II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 505637 A7 B7 五、發明説明（70 ) CH3 CN/CH3 〇H以1%甲酸作爲載體溶劑而完成。1 H-NMR ( 以下稱"NMR")光譜係於250 MHz下，使用Bruker AM 250 或Am 400光譜儀記綠。所指示之多樣性爲：s=單峰，仁雙 峰，t=三峰，四峰，f多峰以及肚意指爲寬訊號。Sat 意指飽和溶液，eq意指試劑相對於理論反應物之莫耳當量 比例。 快速層析法係通過默克（Merck)矽石凝膠Silica gel 60 (230-400篩目）進行。 實例1 、 1-（4 -六氫〇比咬基）(4 -氟苯基）-5- (2 -苯氧。密咬一 4-基）味咬 a) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛二甲基乙縮醛 令丙酮醛二甲基乙縮醛（60毫升，459毫莫耳）及N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（60毫升，459毫莫耳）一起 於100eC下攪拌18小時；冷卻此混合物。 將甲醇（300毫升）、硫脒（69.6克）及甲醇鈉（231毫升， 25重量％iMeOH溶液）添加至上述混合物中並於70¾下挽 拌2小時；於冷卻後，將琪甲垸（144毫升）遂滴添加並於 室溫下攪拌此混合物3小時。以EtOAc及H2 0稀釋後，分 離出有機相並予乾燥（Na2S04 )及濃縮至生成褐色油狀之 標題化合物（75·5克，82%產率）1 H NMR (CDC1 3 ) : d 8.17 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.40 (s, 6H) 〇 b) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7_ 五、發明説明（71 ) 將實例1(a)之產物（9.96克，50毫莫耳）及3N HC1 ( 42 毫升，126毫莫耳）合併並於48eC攪拌16小時，冷卻至23 eC，與EtOAc ( 200毫升）合併，並藉固體Na2 C03 ( 12.6 克，150毫莫耳）之添加予以驗化；令其水相以j；t〇Ac ( 4 X150毫升）萃取、乾燥（Na2 S04 )、濃縮並利用二氧化 矽（约150毫升）墊以CH 2 C1 2過濾其殘餘物，生成7.49 克（97%)之標題化合物 1 H NMR (CDC1 3 ) : δ 9·96 (s， 1)， 8.77 (d， 1)， 7·44 (d， 1)， 2.62 (s， 3)。 (：)卜第三丁氧羰基-4-胺基六氫σ比啶 將卜第二丁氧默基六氫〇比咬-4-酮（由Lancaster Chem 商業取得）（39·9克，0.20莫耳）、THF (150毫升）、水（ 300毫升）及Η2 Ν0Η · HC1 ( 55.2克，0.80莫耳）溶在一起 並逐份添加Na 2CO3 (55·2克，0·53莫耳），於23¾挽拌 混合物14小時，於眞空中蒸除大部分的THF，以50% NaOH 水溶液調至pH>10，以EtOAc ( 5X 50毫升）萃取並濃縮成 白色泡沫，以己垸碾製，過濾並於眞空中乾燥固體至生成 40.31克 。 將上述殘餘物溶於絶對酒精（1升）中並添加阮來鎳（50 毫升之於EtOH中形成之漿），且於H2 (50psi)下還原此混 合物3·5小時。濾除催化劑並以EtOH洗滌，濃縮生成38.44 克（總共96%)無色油狀之標題化合物，於-20°c下靜置後 固化生成白色固體。 d)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛〔卜第三丁氧羰基-4-胺基六氫口比 啶〕亞胺 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 505637 A7 ______B7 五、發明説明（72) 將前一步驟之產物（6.51克，32.6毫莫耳）、]^3〇4(約 2克）、實例1(b)之產物（4.84克，31·4毫莫耳）及 CH2 Cl 2 ( 100毫升）合併並於23eC攪拌16小時；過濾且 濃縮滅液後生成黄色油狀之標題化合物。 1 H NMR (CDC1 3 ) : <$ 8.57 (d, 1)，8.27 (s，1)， 7.58 (d, 1), 4.05 (m; 2); 3.55 (m; 1), 3.00 (m; 2) ，2·60 (s, 3)， 1·75 (m, 4), 1.48 (s, 9)· e)4-氟苯基-甲苯i風甲基甲醯胺 於一由對-甲苯亞磺酸鈉鹽（30克）於Η2〇(ι〇〇毫升）中 形成之懸浮液中添加甲基第三丁基醚（5〇毫升），接著逐 滴添加濃鹽酸（15毫升〉，於挽拌5分鐘後，去除有機相 並以甲基第三丁基醚萃取其水相，將有機相乾燥 (Na2 S〇4 )及濃縮至幾近乾燥，添加己境並收集生成之沉 澱物，生成對-甲苯亞磺酸；產量22克。 將對-甲苯亞磺酸（22克，140.6毫莫耳）、對-氟苯甲 酸（22¾升，206毫莫耳）、甲酿胺（2〇毫升，503毫莫耳） 及樟腦磺酸（4克，17.3毫莫耳）合併並於6〇亡下攪拌18 小時，將生成之固體搗碎並與MeOH ( 35毫升）及己燒（82 毫升）之混合物一起挽拌，然後過濾。將固體再懸浮於 MeOH/己烷（1 : 3，200毫升）中並予劇烈攪拌以碎裂殘 餘的厚塊，過濾後生成標題化合物（27克，產率62%): 1 H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) d 8.13 (s, 1H), 7.71 (d; 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 2.45 (s, 3H). -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------Φ------1T-----1·1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 505637 A7 B7 五、發明説明（73 ) f)4-氟苯基-甲苯颯甲基異氰化物 令4-氟苯基-甲苯m甲基曱醯胺（2.01克，6.25毫莫耳） 於DME (32毫升）中冷卻至-10eC，添加P0C1 3 (1·52毫升， 16·3毫莫耳），接著逐滴添加三乙胺（4.6毫升，32.6毫 莫耳）於DME ( 3毫升）中之溶液，並保持内溫低於_5t! ;於1小時内令此混合物逐漸暖至周溫，倒入水中並以 EtOAc萃取之，以飽和之NaHCO 3水溶液洗務其有機相，乾 燥之（Na2 S04 )並予濃縮，以石油醚碾製其生成之殘餘物 並予過濾，生成標題化合物（1.7克，產率90%): 1 H NMR (CDC1 3 ) d 7.63 (d， 2H)， 7.33 (m， 4H)， 7.10 (t， 2H)， 5.60 (s， 1H)， 2·50 (s， 3H). 8)1-〔（1-第三丁氧默基）六氫〇比咬-4-基〕-4-(4_氟苯 基）-5-〔（2 -甲硫基（°密咬-4-基）〕咪咬 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將實例Id)之產物及前一實例之產物（9.41克，32.6毫 莫耳）、DMF (64毫升）及K2 C03 (4·43克，32·4毫莫耳）合 併攪拌2夭，以Et 2 0稀釋並予過滤，以Et 2 0洗滌該固體 並將濾液濃縮至一黄色固體，以Et 2 0磔製固體、過濾及 再以Et 2 0洗滌後，在眞空中乾燥，生成9.07克白色固體 之標題化合物（由實例1(b)產物製得之產率爲62%)，MS ES+ m/z二470 (MH+ ) 〇 h)l-〔（1-第三丁氧羧基）六氳〇比咬-4-基〕-4- (4 -氟苯 基）-5-〔（2 -甲磺酿基密咬基）〕咪。坐 將前一實例之產物（9.07克，19.3毫莫耳）溶於THF中 之溶液冷卻至-10eC及逐滴添加臭氧（28.5克，46.4毫莫 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74) 耳）於水（250毫升）中之溶液，令生成之混合物於23¾下 攪拌24小時，與冰（1〇〇毫升）及⑶^ C1 2 ( 7〇〇毫升）合 併及搖盪並分離其水相，以鹽水（1〇〇毫升）洗滌其有機 相’並予乾燥0&23〇4)、濃縮及眞空中乾燥，生成8.27 克（85%)白色泡沫狀標題化合物。MS ES+ 111/^=502 (MH+ ) ο i) l-〔（卜第三丁氧羰基）六氫〇比咬-4-基〕-4-(4_氟笨 基）(2 -苯氧0密咬-4-基）味。坐 以無水THF洗滌NaH ( 60%於礦油中）（1.6克，40毫莫耳） 並以更多的THF (75毫升）予以平層化，添加固態之苯酚（ 4· 14克，44毫莫耳）；劇烈的反應在5分鐘内平息，然後 逐份添加前一實例之產物（5·01克，10毫莫耳），將反應 混合物攪拌90分鐘，於眞空中濃縮並將殘餘物溶於 CH2 C1 2 ( 300毫升）中，且以10% NaOH水溶液洗滌2次 並予乾燥（Na2 S04 )，經由矽膠墊利用0-2% MeOH之 CH2 C1 2溶液過濾，將所需之濾液部分濃縮並令其殘餘物 由丙酮/己垸中結晶出來，生成2.79克（54%)，MS ES+ m/z=502 (MH+ ) 〇 j) 1-(六氫砒啶基）-4- ( 4-氟苯基）-5- ( 2-苯氧基嘯咬 -4-基）咪唑 將前一實例的產物（3·91克，7·59克毫莫耳）與冰冷 TFA ( 75毫升）合併，接著暖至23eC並攪拌15分鐘，並於 眞空中濃縮反應混合物且將殘餘物溶於Et0Ac (2〇〇毫升） 中，以10% NaOH水溶液（2X 100毫升）洗滌，並予乾燥 本紙張尺度適用中國國家標準€ CNS ) M規格（210X297公釐） ί - im —ϋ n^i m ϋ mi HI mi I -1i ml I n^i ϋ— mu (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75 ) (Na 2 S0 4 )、濃縮，令其殘餘物由丙_ /己燒中結晶出來 ，生成2.24克（71%)白色結晶之標題化合物，熔點=182 -183eC。 實例2 1-（ 4-六氫毗啶基）-4- ( 4-氟苯基）-5- ( 2-苯氧基-4-口比咬基）咪咬 a) 2-氣-4-麟甲基口比啶 於一由NaBH4 ( 4·66克，123毫莫耳）於THF (400毫升） 中形成之懸浮液中，在0eC下逐份添加2-氣-4-wt啶羧酸（ 12.9克，82.1毫莫耳），令生成之溶液暖至室溫並予攪摔 1.5小時，然後在3小時内添加BF 3 0(Et) 2 ( 19·2毫升， 156毫莫耳）於THF (125毫升）中之溶液，令此反應於室溫 下再攪拌20小時，冷卻至0ec，並逐滴添加1·5Ν HC1 ( 1〇〇 毫升），令此反應暖至室溫，於減壓下蒸除THF並添加4Ν NaOH溶液將pH調至10-Π，以EtOAc萃取此溶液三次並以飽 和之NaCl溶液洗滌其有機層，將有機層合併，以硫酸鎂乾 燥’過濾之並於減壓下濃縮至生成白色固態之標題化合物 (1〇·8克，產率92%)。1 H NMR (CDC1 3 ) : δ 8·30 (d， 1H， J=4.9 Hz), 7.37 (s， 1H), 7.22 (d， 1H), J=4.9
Hz); 4.76 (s, 2H), 2.50 (br-s, 1H). b) 2-氣-4-a比啶甲醛 令2-氣-4-羥甲基〇比啶（8·0克，55·9毫莫耳）、NBS ( 14 ·9克，83 ·9毫莫耳）及K 2 CO 3 (11.75克，97 ·1毫莫耳） 於乙酸乙酯中形成之懸浮液迴流3小時，另添加NBS( 14.9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） ----------------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 __B7 五、發明説明（76 ) 克，83.9毫莫耳）及以2〇〇3(12.0克，114毫莫耳）並 再持續加熱3·5小時，將反應滿合物冷卻，以塞里塑料墊 過濾，於減壓下濃縮並以0.5-4% CH3 0H/CH2 C1 2層析， 以NaHC03 (飽和）、10% Na2 S 2 0 3及NaCl (飽和）洗滌合 併之分離液，並予乾燥、過濾及蒸發至生成淡黄色固態之 標題化合物（5.3克，產率67%)。 1 H NMR (CDC1 3 ) : δ 10.06 (s, 1H)，8.66 (d，1H， J=5.0 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=5.0 Hz). c) 2-氣-4-0比啶甲醛（卜第三丁氧默基-4_胺基六氫毗啶） 亞胺 依照實例1(d)之步驟，但採用2-氣-4-0比啶甲醛，製得 標題化合物。1 H NMR (CDC1 3 ) ·· δ 8·45 (d，1H，J = 5.1 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, ^5.1 Hz), 4.05 (br-s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). d) 卜（卜第三丁氧羰基-4-六氫毗啶基）-4- (4-氟苯基） 一5- ( 2-氣-4-mt啶基）咪唑 依照實例1(g)之步驟，但採用前一步驟之化合物，生成 標題化合物，其經0-5% CH3 0H/CH2 C1 2快速層析，接著 由乙酸乙酯/己垸中再結晶出來後，生成淡黄色固體。 e) l- ( 1-第三丁氧默基-4-六氫〇比咬基）-4- (4 -氣苯基） -5-（ 2-苯氧基-4-«t啶基）咪唑 於一攪拌中且由NaH ( 120毫克，3.0毫莫耳）於DMA ( 13毫升）中形成之懸浮液中添加苯酚（〇 40克，4.25毫 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（77 ) 莫耳 >，當停止起泡後，添加1- ( 1-第三丁氧羰基—4 —六 風口比咬基）-4- (4 -氟苯基）-5- (2 -氣-4-cnt咬基）咪座 (〇·20克，0.44毫莫耳），並於12〇它下加熱生成之溶液 直至質譜儀檢視無起始物質（1 — 3天）。於經冷卻之溶液 中添加1M NaOH並以EtOAc萃取該混合物三次，令合併之有 機層經飽和之NaCl洗滌、以NgS〇4乾燥、過濾並於減壓下 蒸發至生成淡黄色固體，然後以50-80% EtOAc/己梡層析 該固體，生成白色固態之標題化合物（143毫克，產率64%) 。ES ( + ) MS m/eAlS (MH+ ) 卜（4-六氫毗啶基）-4- ( 4-氟苯基> -5- ( 2-苯氧基-4- 口比啶基）咪唑 在-l〇eC下，將冰冷之TFA溶液（10毫升）加至前一步骤之 化合物（143毫克，0.28毫莫耳），令反應混合物暖至室 溫，於室溫下攪拌30分鐘，於減壓下蒸發至生成橙色油， 將其溶於水（10毫升）中並添加3N HC1 ( 〇·5毫升），以 EtOAc洗滌其水層兩次，以50% NaOH鹼化之，並以Et〇Ac萃 取其水層兩次，以NaCl洗滌合併之有機層，以jjgS〇4乾燥 ，過濾之並於減壓下蒸發，生成白色泡沫物（80毫克， 70%)，ES ( + ) MS m/e:415 (MH+ ) 〇 實例3 1— (4-六氫〇比咬基）-4- (4-氟苯基）-5-〔2- (4 -甲氧苯 氧基）-4-毗啶基〕咪唑
依照實例2e及2f之步騍，但採用4-甲氧基苯酚，生成白 色泡沫狀標題化合物，此二步驟之產率爲74%。ES ( + ) MS 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 505637 A7 B7 五、發明説明（78 ) m/e=445 (MH+ ) 〇 實例4 1- (4 -六氫灿咬基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔2- (4 -氟苯氧 基）-4-mt啶基〕咪唑 依照實例2e及2f之步驟，但採用4-氟苯酚，生成白泡沫 狀標題化合物，此二步驟之產率爲35%。ES ( + ) MS m/e二 433 (MH+ ) 〇 實例5 1-(六氫〇比啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- ( 4-甲氧 苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但採用 4-甲氧基苯酚。熔點=190-191¾。 實例6 1-(六氫mt啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- ( 4-氟苯 氧基）嘧啶-4-基〕咪。坐 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但採用 4-氟苯酚，熔點=186-187¾。 實例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1_ (六氳〇比咬基）-4- ( 4 -氟苯基）-5-〔2- ( 4 -胺默 基苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但採用 4-苯基苯甲醯胺，熔點= 229-230¾。 實例8 1-(六氫σ比咬_4_基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔2- (4 -乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 505637 A7 B7 五、發明説明（79) 苯氧基）0密咬-4-基〕咪咬 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但採用 4-乙基苯酚，熔點= 173-174eC。 實例9 （六氫〇比咬-4-基）-4- ( 4 -氟苯基）-5-〔2- ( 4 -辛氧 苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但採用 4-苄氧苯酚，熔點= 178-179¾。 實例10 1_ (六氫⑽咬-4-基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔2- (4 -氰基 苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但採用 4-氰基苯酚，熔點=192-193eC。 實例11 1-（六氫〇比啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- ( 4-難基 苯氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但採用 對苯二酚，熔點= 255-260¾ (分解）。 實例12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1- (4 -經基環己基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔2- (4 -苯氧基 )ΰ密咬_4_基〕味咬 a)l-胺基-4- ( 1，3_二氧基環戊基）環己烷 於一由1,4-環己二酮單乙烯縮酮（27·6克，177毫莫耳） 及經胺鹽酸鹽（49·2克，708毫莫耳）於HW ( 250毫升） ~ 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505637 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（80 ) 中形成之混合物中逐份添加Na2C〇3 (49‘2克，547毫莫 耳），於攪拌1小時後，以EtOAc萃取該混合物，將有機 相乾燥（Naz S〇4 )炎濃縮’生成4- ( 二氧基環戊基） -環己酮0(27.5克，產率90%)。 將此0 ( 27.5克，161毫莫耳）、阮來鎳（约13·5毫升 之EtOH懸浮液）及(200毫升）合併並於50 psi Η2 下搖盪4小時，濾出催化劑並將濾液濃縮至生成無色油狀 之標題化合物（23·6克，產率93%)，1 H NMR (CDC1 3 ) :δ 2·64 (m，1Η)，1·75_1·25 (m，12Η)。 b) 2 -甲硫基。密咬-4-甲搭（4 -已稀縮6同環己基）並胺 令實例1(b)中製得之2-甲硫基°密咬-4-甲趁（9·5克，6·9 亳莫耳）及前一步驟之卜胺基-4- ( 1，3_二氧基環戊基） 環己燒（10.8克，6.9¾莫耳）形成之混合物於DMF ( 150 毫升）中攪拌18小時，此標題化合物無需任何純化處理即 可使用。1 H NMR (CDC1 3 ) : δ 8.51 (d，1H)，8·21 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 3.93, (s, 4H), 3.40 (m, 1H) ,2.55 (s, 3H), 1.94-1.70 (m, 6H), 1.61 (m, 2H). c) l- ( 4-乙烯縮酮環己基）咪唑_4- ( 4-氟苯基）-5-〔（ 2-甲硫基）嘧啶-4-基〕咪唑 令獲自前一實例之產物於冷卻至〇eC之DMF中添加實例 1(f)所製得之4-氟苯基-甲苯ί風甲基異氰化物（26克，90 毫莫耳）及K2C03 (15·7克，Π3·6毫莫耳），於0eC下 攪拌此混合物3小時，然後逐漸暖至室溫並攪拌18小時。 添加EtOAc，過濾此混合物，以EtOAc洗其固體，將Η 2 〇加 -82 - 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS) Α4規格（21GX297公釐） ---------•衣 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 505637 A7 B7 五、發明説明（81 ) 至滤液中並將有機相分離出、乾燥（Na 2 S0 4 )且濃縮；將 混合物蒸發至幾乎乾並以1:1 EtOAc/洗滌濾出物，生成 淡黄色結晶之標題化合物。1 H NMR (CDC1 3 ) : δ 8.33 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (q, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.78 (d， 1H)， 4.74 (m， 1H)， 4.00 (s， 4H)， 2·59 (s， 3H), 2.18 (dd, 2H), 2.04 (dq, 2H), 1.89 (dd, 2H), 1.70 (dt, 2H). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1)1-(4-乙烯縮酮環己基）〕-4-(4-氟苯基）-5-〔（2-甲磺醯基）嘧啶-4-基〕咪唑 令獲自前一步驟之化合物（〇·20克，0.48毫莫耳）於 THF ( 2毫升）及MeOH ( 1毫升）中在0¾下添加溶於水（2 毫升）中之臭氧（0.36克，0.56毫莫耳），擾拌此混合物 (K5小時，然後倒入10% NaOH中並以EtOAc萃取，將有機相 乾燥（Na2 S〇4 )並濃縮，令生成之殘餘物以EtOAc萃取， 將有機相乾燥（Na 2 SO 4 )並濃縮，令生成之殘餘物以Et 2 〇 碾製並予過濾，生成白色固態之標題化合物（0.089克， 產率45%) 1 H NMR (CDC1 3 ) : δ 8·36 (d，1H)，7·82 (s， 1Η), 7·42 (q， 2Η)， 7·02 (t， 2Η)， 6·79 (d， 1Η)， 4·80 (m， 1H)， 4.00 (s， 3H)， 2·20 (m， 2H)， 2.06 (m， 3H)， 1·89 (m， 2H)， 1.70 (m， 5H). e)l- (4 -乙烯縮酮環己基）-4- (4 -氟苯基）-5-〔（2_苯 氧基）哺咬-4-基〕咪。坐 將苯酚（0.43克，4·6毫莫耳）加至氫化鈉（0·18克， 60%，4.6毫莫耳）於無水THF ( 6毫升）中之懸浮液中，當 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 505637 A7 B7 五、發明説明（82) 氣體停止釋出後，添加前一步驟之亞ί風（0.242克，2.3毫 莫耳）並攪拌此混合物過夜。將混合物以水驟冷並以乙酸 乙酯（EtOAc)萃取，將有機相乾燥（Na2 S04 )並濃縮。以 EtOAc/己垸碾製其殘餘物，生成白色固態之標題化合物 (0.628克，產率57%)。1 H NMR (CDC1 3 ) : d 8·40 (d， 1H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7·04 (t， 2H)， 6·85 (d， 1H)， 4.57 (m, 1H)， 3·99 (t， 4H), 1.89 (m, 4H), 1.72 (d, 2H), 1.43 (m, 2H). f) l- (4-氧代環己基）-4- (4-氟苯基）-5-〔（2-苯氧基 )°密咬_4 -基〕味15坐 令前一步騍之化合物（0.628克，1.3毫莫耳）於3N HC1 (6毫升）中之混合物授拌36小時，然後以飽和之Na2 C〇3 水溶液中和並予過濾，以水洗滌固體並以EtOAc萃取該含 水之混合物，將有機相乾燥（Na 2 SO 4 )並濃縮，生成白色 結晶之標題化合物（0.439克，79%)。IR (簡潔）1717， 1570, 1506, 1 H NMR (CDC1 3 ) 8.41 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.29 (m, 3H), 7.08 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 2.37 (dd, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.15 (dt, 2H), 2.02 (dq, 2H). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) g) 反式(4-幾基環己基）-4- (4-氟苯基）-5-〔（2-苯氧基）密咬-4-基〕咪嗤 於一由上面實例之化合物（0.439克，1.03毫莫耳）於 MeOH/THF ( 1毫升，1:1 )中形成之溶液中添加NaBH4溶 液〔1毫升，1M溶液，利用合併1.52克NaBH4、MeOH ( 30 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 _____B7_ 五、發明説明（83 ) 毫升）及25% NaOMe於MeOH (2毫升）中而製得〕，攪掉3〇 分鐘後，以飽和之Na? C〇s骤冷該混合物並蒸發其溶劑， 令其殘餘物由MeOH/H 2 〇中再結晶出來生成白色針狀之標 題化合物（〇·275克，產率64%)，熔點212-215¾。 1 H NMR (CDC1 3 ) 8.40 (d， 1H)， 7.70 (s， 1H)， 7·44 (m， 4H)， 7·28 (m， 3H)， 7·05 (t， 2H)， 6·85 (d， 1H)， 4·51 (m， 1H)， 3.63 (m， 1H)， 1·96 (d， 4H)， 1 62 (q 2H), 1·17 (q, 2H)· ’ 免施例13 1-（六氫mt啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔 2- ( 2,6-二 甲基苯氧基> 〇比咬-4-基〕咪咬 依照實例2(e)及2(f)之步驟，但採用2,6_二甲基苯盼， 生成白色泡沫狀標題化合物，兩步驟之產率爲34%。 ES (+) MS m/e二443 (MH+ ) 〇 14 1-（六氫〇比啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔 2-([甲基 苯氧基）啶-4-基〕咪唑 依照實例2(e)及2(f)之步驟，但採用4-甲基笨酴生成白色 泡沫狀標題化合物，兩步驟之產率爲49%。ES ( + ) MS m/e =429 (MH+ ) 〇 實例15 卜（六氫mt啶+基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔 2- ( 4-氣苯 氧基）毗啶-4-基〕咪唑 依照實例2(e)及2(f)之步驟，但採用4-氣苯酚，生成白 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（） 84 ; 色泡沫狀標題化合物，兩步驟之產率爲扣％。 ES (+) MS m/e=449 (MH+ )。 實例16 1-〔 3- ( N-嗎福d林基）丙基〕-4-(4-氟苯基）-5-〔2-（ 苯氧基）°密咬-4-基〕咪咬 a) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛-3- (N-嗎福琳基）丙胺亞胺 將實例1(d)之產物（2.75克，17.8毫莫耳 > 及卜（胺基 丙基）嗎福琳（2·87毫升，19.4毫莫耳）、CH2C12 (75 毫升）及一些MgS〇4混合並攪拌16小時，過濾、濃縮至生 成褐色油。1 H NMR (CDC1 3 ) : d 8.57 (d，1)，8.23 (s, 1)， 7·55 (d， 1), 3.73 (m， 6)， 2.58 (s， 3)， 2.42 (m, 6), 1.91 (m, 2). b) 卜〔3- ( N-嗎福d林基）丙基〕-4- ( 4-氟苯基）-5-〔 2-(甲硫基）ΰ密咬-4-基〕味咬 令前一實例之產物與實例1(f)之產物利用實例1(g)之步 驟反應，生成5·3克產物（由實例1(d)之產物計爲72%)。 1 H NMR (CDC1 3 ) ： d, 8.32 (d, 1), 7.67 (s, 1), 7.46 (m, 2), 7.04 (t, 2), 6.80 (d, 1), 4.42 (t, 2), 3.69 (m, 4), 2.60 (s, 3), 2.38 (m, 4), 2.29 (t， 2)， 1·86 (m， 2)· 01-〔3- (N-嗎福d林基）丙基〕-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 505637 A7 B7 五、發明説明（85 ) (苯氧基）嘴淀-4-基〕咪咬 令前一實例之產物藉實例1(h)及l(i)之步騍反應，生成 蠟狀固體之標題化合物。熔點= 95-96。 實例17 1-（六氫口比咬基）-4_ (4-氟苯基）-5-〔2- (3 -甲氧 苯氧基）°密咬_4_基〕咪°坐 此標題化合物係藉實例1(0及l(j)之方法製得，但係採 用3-甲氧基苯酚，熔點=117-118¾。 實例18 1-（六氫〇比咬_4_基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- ( 4-苯基 苯氧基）13密咬_4-基〕咪咬 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但係採 用4-苯基苯酚，熔點= 192-193¾。 實例19 1-（六氫mt咬-4-基）-4- (4-氟苯基）-5-〔2- ( 4-苯基笨氧 基）嘧啶-4-基〕咪唑 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但係採 用4-苯氧基苯酚，熔點=174-175¾。 實例20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) （六氫Wt咬-4-基）-4- (4 -氟苯基）_5_〔2- (3 -幾基篆氧基 )c密咬-4-基〕咪咬 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但係採 用間苯二酚，MS ES+ m/z=431 (MH+ )。 實例21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505637 A7 B7 — *--------- ^--^ 五、發明説明（86 ) '·^ 二、· · ·--- …- - .................................-.—— -..……… ，ου， ' ' 1- ( 3_Ν-嗎福琳基-1-丙基）-4- ( 4-氟苯基> -5-〔2-( 4-氟苯氧基）。密咬-4-基〕咪咬 此標題化合物係藉實例16之方法製得，但係採用4-氟苯 酚。MS ES+ m/z=278 (ΜΗ+ )。 實例22 1-（六氫mt咬-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔 2- ( 2〜裡基篆氣基 )啼咬-4-基〕味嗤 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但係採 用鄰苯二酚，MS ES+ m/z二431 (MH+)。 實例23 1_(六氫〇比唉-4-基）-4-(4-氟苯基）-5~〔2-(3,4-亞 甲二氧基篆氡基）嘴咬-4-基〕咪0^ 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但係採 用芝麻酚，熔點=131-132¾。 實例24 丨1-(六氫毗啶-4-基）-4- (4-氟苯基> -5- C2- (3、氟笨 氧基）鳴咬-4-基〕咪咬 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但係採 用3-氟苯酚，熔點= 155-156eC。 實例25 1-(六氫毗啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- ( 2〜氟笨 氧基）嘧啶-4-基〕咪唑 此標題化合物係藉實例l(i)及10)之方法製得’但係採 用2-氟苯盼，熔點=154_155eC。 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
e mKBmMe. mMmKMmamB ml iv--:1> Bn BaeKmm mmmKmtt 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J •訂· 川5637 A7 B7 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（87 ) 复匈26 1—(六氫σ比咬基〉-4- (4 -氟苯基）_5_〔2- (2 -甲氧 基）嘧啶-4-基〕咪唑 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但係採 用 2-甲氧苯酚，MS ES+ m/z二446 (MH+)。 心丨J27 1—(六氫mt啶-4-基）-4- (4-氟苯基）-5-〔2- (3-三氟 甲基）°密咬-4-基〕咪。坐 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但係採 用3-三氟甲基苯酚，熔點= 137-138°C。 复例28 卜（六氫〇比啶-4-基）_4-(4-氟苯基）-5-〔2-(3,4-二 氟苯氧基）17密咬-4 -基〕咪咬 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但係採 用 3,4_二氟苯酚，MS ES+ m/z=452 (MH+)。 實例29卜（六氫〇比啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔2- ( 4-甲磺 醯苯氧基）°密咬-4-基〕咪， 此標題化合物係藉實例l(i)及l(j)之方法製得，但係採 用 4-甲磺醯苯酚，MS ES+ m/z二494 (MH+) 實例30 卜（六氫mfc啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-5-〔（ 2-(苯硫 基）毗啶-4-基〕咪唑 依照實例2(e)及2(f)之步驟，但採用硫代苯酚，生成黄 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（BOX297公釐） -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 •I. 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 A7 ---_ B7 ____ 五、發明説明（88) 色泡沫狀標題化合物，兩步驟之產率爲36%，ES ( + ) MS m/e：::43l (MH+ ) 〇 卜（六氫ο比啶-4-基）-4_(4-氟苯基）-5-〔（2-(卜甲 基四唑-5-基硫基）mt咬-4-基〕咪唑 依照實例2(e)及2(f)之步驟，但採用5-鈸基-1-甲基四 嗤，製得淡黄色泡沫狀標題化合物。令此泡沫進一步以逆 相層析法利用60-70% CH3 CN/H2 0及0·1% TFA純化，將相 關之分離液合併並以1Μ NaOH鹼化且以EtOAc萃取三次，令 合併之有機相以NgS〇4乾燥、過濾、減壓下蒸發，生成褪 白色泡沫，兩步驟之產率爲13%。ES ( + ) MS m/e=437 (MH+ ) 〇 所有於本説明書中所引述之公開文件，包括（但非限定 於）專利與專利申請案，皆恰如各個别之公開文件係特别 且獨自地經指不以其完整揭示内容併入本文，而併入本文 做爲參考文獻。 以上之敘述已完整揭示包括其較佳具體實施例之本發明 。特别於本文所揭示之具體實施例的修飾與改良，皆包含 於下列申請範固之範園内。未經進一步推敲，據信習於該 項技藝人士可，使用以上敘述，而將本發明利用至極致。 因此本文之實施例僅作説明用，而非用以限制本發明之範 固。本發明其中具有所申請專利之排他性質或獨占權的具 體實施例，係如下所定義。 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） ---------Φ------tr------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 505637 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 公 X2 兔 專利申請案第86112〇53號 ROC Patent Appln. No. 86112053 正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amend Claims in Chinese - EncL (I) (民國91年8月>1曰蹲專)-—-一— (Submitted on August x| ?|#)6fe)r 補充…‘ 1. 一種如下式（I)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽類 Ri N /> N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) 式中 Ri為4-吡啶基或4-嘧啶基環，該環乃經-Y-Ra取代； Y為氧或硫； R4為苯基或經鹵素取代之苯基； R2為六氫吡啶基、經羥基取代之C3_7環烷基，或嗎福 ϋ林-Ci_i〇烧基， Ra為經Cu烷氧基、鹵素、胺羰基、Cu烷基、苯基 Q_6烷氧基、氰基、羥基、苯氧基、Q_6伸烷二氧 基、鹵素Ci_6烧基、Ci_6院績酸基或苯基取代之苯 基，或 Ra為Ci_6烧四α坐基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中^為經取代 之4-啦°定基。 96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 85566B 505637 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中心為經取代 之4-嘴咬基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中仏係經鹵素 取代一或多次之苯基；Cm烷基；經鹵素取代之烷 基；羥基；Cm烷氧基；S(0)m烷基(其中m為2)及苯 基；-0-(CH2)s-0 ;胺羰基；氰基；經烷基取代之四唑 基；苯氧基；或苯烷氧基。 5. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中取代基為鹵 素、經鹵基取代之烧基、經基、氰基、烧基、苯基、 烷氧基、苯氧基、苯烷氧基、烷磺醯基、胺羰基或亞 曱二氧基。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R4係經氟取 代之苯基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係嗎福咁 丙基、六氫。比σ定基。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為羥基環 己基。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： 1-(4-六氮咐》σ定基)-4-(4-亂苯基)-5-(2-苯氧基°密ϋ定-4-基) 味。坐 1 -(4-六鼠11比唆基)-4-(4-氣本基)-5-(2-本氧基-4-吼σ定基) 咪唾 1-(4-六鼠ϋ比ϋ定基)-4-(4-亂苯基)-5-[2-(4-甲氧苯乳基)-4_ 吡咬基]咪嗤 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505637 Δ8 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、 申請專利範圍 1 -(4-六鼠11比σ定基)-4-(4-亂苯基)-5-[2-(4-氣苯氧基)-4- °比 ϋ定基]17米ϋ坐 1 -(六氫吨啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-曱氧苯氧基)嘧 啶-4-基]咪唑 1 -(六鼠°比σ定*·4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-氣苯氧基)嘴唆_ 4-基]咪唑 1 -(六鼠17比0定-4-基）-4-(4-氣苯基）-5-[2-(4-胺被基苯氧基） 。密咬-4-基]11米σ坐 1-(六鼠π比咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5·[2-(4-乙基苯氧基）嘴 啶-4-基]咪唑 1-(六鼠0比°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-卞氧苯氧基）♦ 唆-4-基]咪峻 1 -(六鼠σ比咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-氣基苯乳基）1¾¾ 啶-4-基]咪唑 1 -(六鼠^比ϋ定-4-基)-4-(4-氣本基)-5-[2-(4-經基苯乳基）¾ 。定-4-基]咪唾 1 -(4-髮基ί展己基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(苯氧基)11密咬-4-基] 口米。坐 1-(六氫吨啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(2,6-二甲基苯氧 基)°比咬-4-基]味吐 1-(六鼠17比咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-曱基苯乳基）ϋ比 啶-4-基]咪唑 1 -(六鼠°比咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-氣苯乳基户比口定-4-基]咪唑 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    505637 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[3-(N-嗎福σ林基）丙基]-4-(4-氣苯基)-5-[2-(苯氧基）σ密 唆-4-基]咪嗤 1-(六氮^比咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3 -甲氧基苯乳基） 嘧。定-4-基]咪唑 1 -(六氮11比°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-苯基苯氧基)°密 啶-4-基]咪唑 1-(六氮σ比淀-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-苯氧基苯氧基） 喊唆-4-基]味吐 1-(六氮p比°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3-¾基苯氧基)喷 啶-4-基]咪唑 1-(3-(N-嗎福ϋ林基）丙基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氣苯乳基) 嘴淀-4-基]味唾 1-(六鼠吼°定-4-基)-4-(4-亂苯基)-5-[2-(2-經基苯氧基密 咬-4-基]咪吐 1-(六氫吡啶-4·基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-((3,4-亞甲二氧基） 苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑 1-(六鼠°比°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3 -亂苯氧基密17定_ 4-基]味嗤 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(六氳咐啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪嗤 1-(六氮^比唆-4-基)-4-(4-敦苯基)-5-[2-(2-曱氧基苯氧基） 。密。定-4-基]味唾 1-(六氮口比°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3-二氣曱基苯氧 基)鳴唆-4-基]0米吐 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 505637 Αδ Α8 Β8 C8 D8 」、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 1-(六氮0比唆-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(3,4-二氟苯氧基) σ密唆-4-基]味唾 1-(六氮11比11 定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-曱績酸苯乳基) σ密唆-4-基]味嗤 1-(六氮0比°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-硫代苯氧基11密11定-4-基]咪唑 1-(4-六氫吡啶基:Μ-(4-氟苯基)-5-[2-(1-甲基四唑-5-基 硫基)σ比唆-4-基]味嗤 或其藥學上可接受之鹽。 10 —種具有TNF-α抑制活性之醫藥組成物，其包括根據 申請專利範圍第1至9項中任一項之式（I )化合物作為 活性成分。 11.根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中其係用 以治療選自下列之經TNF-a傳介之疾病：牛皮癬性關 節炎、賴透氏病、痛風、外傷性關節炎、風疹性關節 炎、與急性滑膜炎、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎 炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病況、敗 血病、敗血性休克、内毒性休克、革蘭氏陰性敗血 病、毒性休克徵候群、阿耳滋海默氏病、猝發、神經 外傷、成人呼吸窘迫徵候群、腦瘧、慢性肺炎病、矽 土沉著病、肺類肉瘤病、骨質重吸收病、骨質重收 病、骨質疏鬆症、再狹窄、心與腎之再灌流損傷、血 栓形成、絲球體性腎炎、糖尿病、移植物與宿主間之 反應、同種異體移植拆斥、發炎性腸疾病、克隆氏 -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505637 Δδ Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 病、潰瘍性結腸炎、複發性硬化、肌肉變性、濕疹、 牛皮癬、曬傷與結膜炎。 12. —種用於治療哺乳動物中由CSBP/RK/p38激酶居間作 用之疾病的醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第 1項的式（I )化合物作為活性成分。 13. 根據申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中由 CSBP/RK/p38激酶居間作用之疾病係選自牛皮癣、賴 透氏病、痛風、外傷性關節炎、風疹性關節炎、與急 性滑膜炎、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關 節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病況、敗血病、敗 血性休克、内毒性休克、革蘭氏陰性敗血病、毒性休 克徵候群、阿耳滋海默氏病、猝發、神經外傷、成人 呼吸窘迫徵候群、腦瘧、慢性肺炎病、矽土沉著病、 肺類肉瘤病、骨質重吸收病、骨質重收病、骨質疏鬆 症、再狹窄、心與腎之再灌流損傷、血栓形成、絲球 體性腎炎、糖尿病、移植物與宿主間之反應、同種異 體移植拆斥、發炎性腸疾病、克隆氏病、潰瘍性結腸 炎、複發性硬化、肌肉變性、接觸性皮膚炎、牛皮 癣、曬傷與結膜炎。 14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中化合物 為： 1-(4-六氮。比°定基)-4-(4-氣苯基)-5-(2-苯氧基σ密17定-4-基) 口米ϋ坐 1 -(4-六氫吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基-4-吡啶基) -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505637 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 」、 In Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 口米ϋ坐 1 -(4-六氫吨啶基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲氧苯氧基)-4-吡啶基]咪唑 1 -(4-六氫吼啶基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)-4-吼 咬基]味唾 1-(六氳吨啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲氧苯氧基)嘧 啶-4-基]咪唑 1-(六氫咕啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑 1 -(六鼠11比咬-4_基)-4-(4-氣苯基)-5-[2_(4-胺綠基苯乳基) 鳴淀-4-基]咪唾 1 -(六鼠^比σ定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-乙基苯乳基）¾ 啶-4-基]咪唑 1-(六氮吼13定-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-卞氧苯氧基）ϋ密 啶-4-基]咪唑 1-(六氮^比咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-鼠基苯氧基密 啶-4-基]咪唑 1-(六鼠。比唆-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-經基苯乳基）¾ 唆-4-基]味。坐 1-(4-經基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(苯氧基)♦ϋ定-4-基] 咪唾 1 -(六鼠ϋ比°定-4-基）-4-(4-氣苯基)-5-[2-(2,6-二曱基苯氧 基)吡啶-4-基]咪唑 1_(六鼠°比°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4_甲基苯乳基）ϋ比 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505637 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 啶-4-基]咪唑 1-(六氮°比咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-氣苯氧基)17比淀-4-基]味嗤 1-[3-(N-嗎福σ林基）丙基]-4-(4-氣苯基)-5-[2-(苯氧基）σ密 啶-4-基]咪唑 1-(六氮°比咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3-甲氧基苯氧基） 嘧唆-4-基]咪唑 1-(六氮σ比贫-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-苯基苯氧基密 唆-4-基]味峻 1-(六鼠13比σ定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-苯乳基苯乳基） 喷唆-4-基]味唾 1 -(六鼠咐》ϋ定-4-基)-4-(4-象苯基)-5-[2-(3-經基苯乳基）。密 咬-4-基]味嗤 1-(3-(Ν-嗎福11林基）丙基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-氣本氧基) 嘴唆-4-基]咪嗤 1 -(六鼠吨°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(2-¾基苯乳基）¾ 唆-4-基]味嗤 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(六鼠ϋ比唆_4_基)-4-(4-^苯基)-5-[2-((3,4-亞曱二氧基） 苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑 1 -(六氮。比°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3 -氣苯乳基）¾、咬_ 4-基]咪嗤 1 -(六氮σ比。定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(2-氣苯氧基）°密°定_ 4-基]咪嗤 1-(六氮σ比ϋ定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(2-甲氧基苯氧基） -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505637 A8 B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 喊咬-4-基]味嗤 1-(六氮σ比唆-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3-二氣甲基苯氧 基)。密咬-4-基]味嗤 1-(六鼠°比°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3,4-二氣苯氧基) ,。定-4-基]味唾 1 _(六鼠ϋ比淀-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-曱續酷苯乳基) 口密唆-4-基]味唾 1 -(六氮。比唆-4-基)-4-(4-貌苯基)-5-(2-硫代苯氧基密。定_ 4-基]咪嗤 1-(4 -六鼠ϋ比ϋ定基）-4-(4-氣苯基）-5-[2-(1-甲基四σ坐-5-基 硫基)吡啶-4-基]咪唑 或其藥學上可接受之鹽。 15. —種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物之方 法，其包括令式(II)化合物： Ar-S(0)p 與式（m)化合物 R
    其中P為0或2 ; 以及一強度足夠將式（II)之異腈部分去質子化之鹼反 -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505637 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \ A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 應；且心、化2及R4係如申請專利範圍第1項中所定 義者或為Ri、R2及R4之前驅物，且Ar為一選擇地經 取代之苯基，且其後若需要，將、R2及R4之前驅 物轉化為心、R2及R4基。 16根據申請專利範圍第15項之方法，其中當p = 0時， 反應係採用TBD作為鹼。 17.根據申請專利範圍第15項之方法，其中當P = 2時， 反應係採胺、碳酸鹽、氫化物、或烷基或芳基鋰試劑 作為鹼。 18·根據申請專利範圍第15項之方法，其中式（皿）之亞胺 係於與式(II)化合物反應前被分離。 19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中式（ΠΙ)之亞胺 係於與式(II)化合物反應前於原處生成。 20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中亞胺係於原處 由式RiCHO之醛類（其中R!係如式(I)中之定義）與式 R2NH2之初級胺（其中R2係如式(I)中之定義）反應而形 成。 21. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中亞胺於原處之 形成係利用脫水條件。 22. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中溶劑為N，N-二曱基-曱醯胺(DMF)、鹵化溶劑、四氫呋喃（THF)、二 甲亞砜(DMSO)、醇類、苯、甲苯、MeCN或DME。 23. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中醛RiCHO為 具下式之嘧啶醛： -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505637 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍
    X 式中 X為YRa，其中Y及Ra如申請專利範圍第1項之式(I) 中所定義， 生成式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。 24.根據申請專利範圍第20項之方法，其中醛ICHO為 具下式之吡啶醛：
    其中 X為YRa，其中Y及Ra如申請專利範圍第1項之式(I) 中所定義， 生成式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。 25. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中初級胺R2NH2 之R2基團為六氫吡啶、1-甲醯基-4-六氳吡啶、l-苄基-4-六鼠11比咬、1 -曱基-4-六鼠°比ϋ定、1 -乙氧讓基-4-六氮 17比咬、2,2,6,6-四甲基-4-六鼠17比唆、嗎福σ林乙基、嗎福 咐丙基、σ比洛咬丙基或六氫σ比淀丙基。 26. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中化合物為： -106 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 505637 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 -(4-六鼠0比π定基）-4-(4-氣本基)-5-(2-本氧^基咕咬-4-基) 咪ϋ坐 1 -(4-六氮。比σ定基)-4-(4-氣苯基)-5-(2-本乳基-4-ϋ比σ定基) 口米嗤 1-(4-六氮。比σ定基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4*曱乳苯乳基)-4_ 吡淀基]味唾 1-(4-六氫批啶基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)-4-口比 啶基]咪唑 1-(六氮σ比唆-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-曱氧苯氧基)σ密 啶-4-基]咪唑 1-(六氫吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]味嗤 1-(六鼠11比淀-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-胺被基本氧基) 嘴唆-4-基]咪嗤 1-(六氮吼°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-乙基苯氧基）¾ 唆-4-基]咪嗤 1-(六氮吼淀-4·-基）-4-(4-氣本基）-5-[2-(4-卞氧i本氧基）¾ 唆-4-基]咪嗤 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(六氮σ比咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-氣基苯氧基）¾ 咬_4_基]味唾 1 -(六氮π比唆-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-經基苯乳基）°密 。定-4-基]喃唾 1-(4-經基j辰己基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(苯氧基)°密°定-4-基] 咪ϋ坐 -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 505637 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-(六鼠σ比唆-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(2,6-二甲基苯氧 基)吼唆-4-基]哺嗤 1 -(六鼠咐°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-曱基苯乳基）口比 啶-4-基]咪唑 1-(六鼠。比唆-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-氯苯氧基)11比唆-4-基]咪唑 1-[3-(Ν-嗎福σ林基）丙基]-4-(4-氣苯基)_5-[2-(苯氧基）♦ 唆-4-基]咪吐 1-(六氮0比咬-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(3-曱氧基苯氧基) 痛唆-4-基]味嗤 1-(六氮11比ϋ定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-苯基苯氧基)♦ 唆-4-基]咪嗤 1 -(六鼠1:1比11 定-4-基)-4-(4-亂苯基)-5-[2-(4-苯乳基苯氧基) π密ϋ定-4-基]咪嗤 1-(六氮吼°定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3-經基苯乳基)嘴 啶-4-基]咪唑 1 -(3-(N-嗎福林基）丙基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-氣苯乳基) 嘴咬-4-基]味唾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(六氩吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(2-羥基苯氧基)嘧 唆-4-基]咪嗤 1-(六氢吡啶冬基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-((3,4-亞曱二氧基) 苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑 1-(六氮11比1?定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3-氣苯氧基)0密11定-4-基]咪唾 -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505637 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六
    A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 1 -(六鼠17比咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(2•氣苯氧基)嘴咬_ 4-基]咪唑 1-(六氮°比唆-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(2-甲氧基苯氧基) 嘴唆-4-基]咪嗤 1-(六鼠°比σ定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3-二氣甲基苯乳 基)嘴唆-4-基]咪哇 1-(六鼠σ比σ定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3,4-二亂苯氧基) β密唆-4-基]咪吐 1-(六氮吼咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(4-曱石黃酿苯氧基) 嘴咬-4-基]喷嗤 1 -(六鼠0比σ定-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-(2-硫代苯氧基)續淀-4-基]咪唑 1 -(4-六氫吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-( 1 -甲基四唑-5-基 硫基户比唆-4-基]味唾 或其藥學上可接受之鹽。 27. —種下式化合物： CHO rv ⑴ X (la) 其中 X 為 YRa ; Y為氧或硫； -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505637 A8 B8 C8 D8 、 -XN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 Ra為經Cw烷氧基、鹵素、胺羰基、Cw烷基、苯 烷氧基、氰基、羥基、苯氧基、CN6伸烷二 氧基、鹵素Cu烷基、Cm烷磺醯基或苯基取代 之苯基，或 1^為Ci-6烧四唾基。 28. 根據申請專利範圍第27項之化合物，其為式(I)。 29. 根據申請專利範圍第27項之化合物，其為式(la)。 30. 根據申請專利範圍第27項之化合物，其中Y為氧。 3L根據申請專利範圍第27項之化合物，其中Y為硫。 32.根據申請專利範圍第27項之化合物，其中Ra為經取 代之苯基。 -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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