TW470745B - Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives - Google Patents

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470745 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明關於具有在精神疾病之赞療潛力之六氫-cnt啶並 [4，3-b】吲〇朵衍生物，及其製備方法；另尚關於含有此等 衍生物之組成物，以及其在酱蒴上之用途。， 若干六氫-她啶[4,3-b]n5|^化合物，在2位帶有被取代 的苯基和-經基和垸基者，經證明因具阻斷中樞神經系統 多巴胺受鱧之能力而有抗拮性質，已見於j Med. Chem. (醫禁化學誌 >22:677-683 (1979)及J, Med. Chem. 29: 2093-2099 (1986),而J. Med. Chem. 23:949-952 (1980) 則敘述4a，9b-反式-8-氟-5- ( 4-氟苯基）-2-〔 4- ( 4-氟 苯基 > -4-m-丁基〕-2,3,4,43,5,91)-六氫-111-〇比啶並[4, 3-b]n5丨鹽酸鹽爲一種能阻斷多巴胺受體之類神經病症狀 用劑。 本發明所欲解決之問題除提在同一劑量具有中樞多巴胺 抗枯活性外亦提供中樞血清素抗拮活性之化合物，其係被 認爲有利於作爲具潛力之抗精神病症禁物之結合。 本發明之化合物在結構上乃異於已列舉之化合物，其差 異處在於其三環的六氫-她啶[4,3-b]叫〇朵部分（亦稱作六 氫-7 -时啉部分）在位置2處不變地被帶有嘧啶基衍生物 之垸基所取代；以及依其可觀之酵理性質，术其是除了優 異之中樞多巴胺拮抗活性之外，本發明化合物亦具有強力 之中樞血清素抗拮活性。 本發明有關如下式之化合物

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、1T 本紙張又度賴巾_家縣（CNS )从規格（21()><297公瘦） 470745 A7 B7 五、發明説明（2 ) Ο

R' RYN' r7，nY

R3 (0, 其Ν-氧化物、禁理上可接受之加成鹽以及立體化學異構物 ，其中 Aik爲Ci-6烷二基； R1爲氫、Ci-6烷基、芳基、或芳基Cl-6垸基； R2、R3及R4各自獨立而選自氫、南基、鲽基、硝基、 氰基、三氟甲基、Cl-6烷基、Cl-6烷氡基、Cl-6烷硫 基、氫硫基、胺基、單-及雙（Cl-6垸基）胺基、歟 基、Cl-6烷氧基羰基及Cl-6垸基羰基； R5爲氨、Cl-6燒基、苯基或苯基Cl-6燒基； R6爲氮、Cl-6燒基、Cl-6统氧基、Cl-6燒硫基、或式 -NR8 R9之基，其中R8及R9爲各自獨立而選自氫 、（:1-6烷基、苯基或苯基Cl-6烷基； R 7爲氫或Cl-6烷基；或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R6與R7合併而可成如式-R{ 其中-R6 -R7 -代表 i -R v - -CH2-CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2), -ch=ch-ch2- (a-3), -ch2-ch=ch- (a-4)或 -CH=CH-CH=CH- (a-5); 其中該（a-Ι)至（a-5)等基之一或兩個氫原子各自獨立而可 肆理丨 師叫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470745 經濟部中央標準局員工消費合作、社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 被由基、C!-6烷基、芳基Cl_6垸基、三氟甲基、胺基、规 基、Ci-e垸氧基或Ci-ιο垸基羰氧基所置換；或於其間可 能有兩個成對之氫原子被Ci-6伸烷基或芳基Ci-6仲垸基所 置換；或 -R 6 -R 7 -也翁以是 -S-CH2-CH2- (a-6), -S-CH2-CH2-CH2- (a-7), -S-CH=CH- (a-8), -NH-CH2-CH2- (a-9), -NH-CH2-CHerCH2- (a-10), -NH-CH=CH- (a-11), -NH-CH=N- (a-12), -S-CH=N- (a-13)或 -CH=CHO- (a-14); 其中在（a-6)至（a-14)等基中之一個或其間可能之二或三 個1L原子可以被Ci-6炫基或芳基所取代；以及 芳基爲苯基或被一、二或三個選自由基、雖基、硝基、氰 基、三氟甲基、C卜6燒基、Ci-6坑氡基、C卜6燒硫基、氫 硫基、胺基、單-及雙（Ci.6垸基）胺基、羧基、d-6境 氧基获基和ci-δ垸基m基所取代之取代基。 作爲前述之定義以及在下文之中，由基是指氟、氣、澳 、和破等基；Ci-6坑基定義爲直與支鏈之飽和择基而具有 1至6個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、卜甲基 乙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基、戊基、己基、3_甲 基丁基、2-甲基戊基等；Clio烷基意爲包含Cl-6燒基及 更高而與之相似具有7至10個碳原子者，例如庚基、辛基 -5 師八 . 本紙i·尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐j — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 470745 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（4 ) 、壬基、癸基等；Ci-2烷二基定義爲二價直健飽和烴基而 具1或2個碳原子之如：伸甲基及12_乙烷二基；Ci 6垸 一基意爲含Ci_2烷二基及與之相似之更高之直及交鏈飽和 而具3至6個碳原子之烴化物，例如13_丙二基、14_丁 一基、1，5_戊二基、1，6-己二基等；（^_6伸垸基一詞定義 爲二償直式支鏈而有1至6個碳原子之伸垸基，如伸甲基 、伸6基、1-仲丙基、卜仲丁基、1-伸戊基、卜伸己基等 〇 如上所述在樂理上可接受之加成鹽意指在治療上有效之 無毒性酸和無毒性鹼之加成鹽形式而可形成如式（〗）者。 式（I )化合物之呈現於其自由形式如一種蜍者，可以用適 當之酸處理該自由鹼而被轉化成其酸加成鹽。適當之酸包 含例如無機酸之如氫由酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；確 酸，磷酸等；或有機酸之如乙酸、两酸、m基乙酸、乳酸 、两鲷酸、草酸、丙二酸、破珀酸（即丁二酸）、馬來酸 、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、已項酸、 苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺基磺酸（Cyclamic aeid)、 水楊酸、對-胺基水楊酸、4,4’次甲基雙（3-羥-2-篆甲酸) (Pamoic acid)等。 式（I )化合物之呈現於其如酸之自由形式者，亦即具有 至少一個酸質子，可以用適合之有機或無機蜍處理該自由 酸形式而轉化成禁理上可接受之鹼性加成鹽。適當之驗鹽 形式包含例如銨鹽、鹼和鹼土金屬鹽、亦即鋰、辦、钟、 鎂、鈣等之鹽，有機鹼之鹽則如Ν,Ν’-二苯甲乙境二胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

470745 A7 ___ B7 經濟部中央標準局員工消費合作·杜印製 五、發明説明) (Benzathine)，N-甲基-(1-胺基-p脱氧_D_山梨糖醇（N_ metliy卜D-glucamine)，Μ’-雙（脱羥-松香基〉-乙烯二 胺（Hydrabamine)之鹽，和例如精胺酸、賴胺酸等胺基酸 之鹽。 反之，該等鹽之形式可以用適當之鹼或酸處理而變成自 由酸或鹼之形式。 ' 用於上文之加成鹽一詞也包含式（丨）化合物及其鹽之溶 劑化物。此種溶劑化物爲例如水合物，醉化物等。 立體化學異構物形式一詞用於上述定義爲可能由式（j ) 化合物具有之不同異構體及構形。除非另有指定，化合物 之化學名稱表示一種混合《物，尤其是所有可能的立雜化學 和構形上之異構物形式的消旋性混合物，該等混合物包含 所有基本分子結構的非對映異構物、對映異構體及/或異 形異構物》式（I )化合物的所有立體化學異構物形狀，其 爲單純形式或互相混合兩者均在本發明所包容範圍之内。 表示於式（I )化合物三環中的編號，依化學摘要 (Chemical Abstract)所訂命名原則見於式（I，）之中：

(1，)· 式（I )化合物存在有「順」式或「反J式異構體。根據 化學摘要命名原則，此兩詞彙是指六氫-毗啶並[4,3-b]e引 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 470745 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（e ) 口朵部份在4a和9b碳原子上的氫原子之形態。當兩氫原子在 六氫-〇比啶並[4,3-b】n5l〇l部份所決定之中間平面之同一側 ，則該形態以Γ順」式表示，否则，該形態以「反」式表 示0 式（I )化合物之Ν-氧化物形式意指所包含之式（I )化合 物之中，一或若干個氮原子被氧化而成所謂Ν-氧化物。 一組特别4柯匕合物爲式（I )化合物中（a-1)至（a-5)各基 中之一或兩個氫原子各自獨立而爲Cl-6烷基、Cl-6垸氧基 、羥基或Ci-io烷基羰氧基所置換；而且在（a-6)至（a-14) 各基中之一或其間可能兩個氫原子各自獨立而爲Cl-6烷基 所置換者。 一組有意義之化合物爲式（I )化合物，其中之R 6和R 7 合併形成一個二價基如式-R6 -R7 -，尤其是如式（a-Ι)、 (a-5)、（a-6)或（a-8)之二價基，其中氫原子之一可被 Cl-6垸基，特别是甲基，所置換；而R5爲苯基或Cl-6垸基 ，而且較佳爲甲基。 特别之一組化合物爲如式（I )化合物，其中之Aik爲Ci-6 坑二基。 另一特别之一組化合物爲如式（I )化合物，其中R 1爲 氫、Cl-6垸基或被_基取代之苯基。 再另一特别之一組化合物爲如式（I )化合物，其中R2 爲鹵基或Ci-6垸氧基，尤其爲甲氧基者；而R 3與R4爲氫 〇 較佳化合物爲如式（I )之化合物，其中六氫-毗啶並[4, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（7 ) = :: = =上之氳原子一上之氫 =之式⑴化合物爲其中<R1爲氟，R2U基並位 •的8位，R3州兩者爲 ;二爲:亦基:R5爲笨基或甲基;而R6州合 Π基如式7'，尤其是如式（H)、（a_5) 。（以）或U-8)之雙價値，其中⑼子之—可被甲基置換 最佳之式（I )化合物爲 二-〔22基(、8食1,3,4,4",5,91)~六氫'2111咬並[4,3_刚 6- Γ2 ^基〕_2_甲基魯㈣並[1，2_a]料+躺； ^2-甚、1，M，4a，5,9b'六氫魯0比咬並[4,3姻 和 6基〕个甲基督B塞輕[3,2-aH咬-5-酮； L-W(、8_氣_1，3,4,43,5,9卜四氫督毗啶並[4,3_b㈣ 乙基〕7甲基·5Η11並[3,2-a]咕咬-5-酮； 氣=異構物形式和在藥理上可接受之 氧化物<形式。 以化合一般可以用式(ffl)中間物對式⑴中間物 、溴：、❿製備’其中1爲一適當之釋離基，例如氣基 缺射推Γ項氧基或苯續氧基。反應可以在無作用之惰性 二二甲基二ίί在:苯、二氣甲垸、甲基異丁基銅或N， 基甲軸中，存在可適狀粉，例如械釣碳酸 風釣或二乙基胺，並可選擇存有琪化绅。攙掉可以提高反 郦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張又纽财㈤謂公幻 470745 A7 B7 五、發明説明6 ) 應逡率。反應可以在室溫和迴流溫度間之溫度範園内輕易 進行。

+ Ν' • -Ν

(II) R2

Ν-烷基化 —(I) 式Π )化合物中，Aik之碳原附接至六氫-她啶並[4,3-b] ⑸叫部份之位置2處之氮子者具有至少一個氳原子者， 該化合物係以式[卜a]表示，且其Aik以Alk，H代表，此等 化1合物可以用式（IV)之醛或酮對式（H )中間物行還原性的 N~垸基化而製成，其中之-Aik，=0部份係利用氧代基取代 兩個成對之氳原子而衍自-Alk，H 2部份，其係依照業者已 知之還原性N-垸基化程序進行。

Alk'=〇 Ο (IV) +

R3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 R·

經濟.部中央操隼局MC Η消費合作杜印製 該還原性N-垸化作用可以在對反應呈惰性之溶劑中進行 ，例如在二氣甲垸、乙醇、甲苯或其間之混合物之中，並 且存在有還原劑，例如硼氫化物，例如硼氫化鈉、氰蝴氫 10 師人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470745 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ). 化鈉或三乙醯氧基氫化硼。也可以便利使用氳作還原劑， 與適當之觸媒化合，例如在炭上之鈀或在炭上之鉑。如用 氫作邁原劑，可以加入脱水劑至反應混合物中，而較有利， 例如第三丁氧鋁。爲防非所期望之其他氫化發生於反應物 中之功能基和反應成物之中，也可以加入適當觸媒毒劑至 反應混合物之中而較有利，其如D塞吩或D奎琳-硫。爲提高 反應速率，溫度可以提昇至在室溫與反應混合物迴流溫度 之間的園並適當昇高氣氣之壓力。 式（I )化合物另可依據業者習知對基轉變之反應予以轉 化而製備。 式（I )之化合物也可以依業者已知將三償氮轉化爲其N-氧化物形式之程序使之轉化成對應之氧化物。該^|-氧化 反應一般可以使式（I )之起始原料與一適當之有機或無機 過氧化物反應而進行。籩當無機過氧化物包括例如過氧化 氫、鹼金屬或鹼土金屬之過氧化物，如過氧化鈉、過氧化 鉀；適當之有機過氧化物可包括過氧酸之如苯羰過氧酸 (Benzenecarboperox〇ic acid)或自代苯默過氧酸，如3- 氣苯羰過氧酸；過氧代烷酸，如過氧代乙酸；烷基過氧化 氫，如第二丁基過氧化氫。適合之溶劑爲例如水、低酵類 如乙醇等；烴化物如甲苯；酮類如2_丁酮；邊化烴化物如 二氣甲垸，以及此等溶劑之混合物。 如式（Π )之中間物一般可以製備如下節之所概述，若干 式（in之中間物業者可自j Med Chem (臀禁化學誌） 22:677-683(1979)^j. Med. Chem. 29:2093-2099(1986) 本紙張尺度適财酬家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 470745 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) ' 查得。 例如，式（I )中間物可以將式（VI)中間物氳化而製得， 其中R1爲氫而P爲適當之保護基如苯甲基者，並於随後 除去保護基P。例如，當P爲苯甲基，Ρ可以用碳上鈀在 無反應溶劑中，以氫行觸媒氫化而予除去。

R1

R3 除去Ρ (II)

經濟部中央標準局員工消費合作社印I (V-2)反 該氫化反應可以產生式（V-1)之.中間物，其中六氮-〇比嚏 並[4,3-b]i引吆部份在4a碳原子上之氫原子與在9b碳原子 上之氫原子之間之形態定義爲順式，當式（VI)中間物受公 知觸媒氫化程序之如在對反應呈惰性之溶劑如甲醇或甲醇 氨液中，在存有適當觸媒如Raney鎳或碳上他者，並有氫 存在時予以攪拌。爲提高反應速率，可在室溫與反應混合 物迴流溫度間之範園昇高溫度、並昇高氫氣壓力。式（V-2) 之中間物，其中在六氫-毗咬並[4,部份之4a碳原 子上氫原子與在9b碳原子上之氫原子之間之形態被定義爲 反式’可以用適當禁劑例如BH3 -四氫时喃複合物在無反 應惰性溶劑如四氫〇夫喃之中，處理式（VI)中間物而製成， 見於 J. Med. Chem· 23:949-952 (1980);或用 NaBH4 在 無反應惰性溶劑之如2-甲氧基乙基醚中而處理。 式（V-a)之中間物，是以式（v)之中間物而定義其Ri爲 12 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4规格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 470745 A7 B7 五、發明説明（11 ) 氫者，可以被轉化成式（v-b)之中間物而其中之R1，與R1相 同但不爲氫，以式（V-a)之中間物承受如上述公知之N_^ 基化方法。

烷基化 p一

u . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (V-a) " (V-b) 若干中間物和起始材料爲已知化合物，可以依習知方法 製備。例如式（VI)中間物和其製法見於j. Med. Chem. 9: 436-438 (1966), J.C.S.(化學會誌）（C) 123'5 (1967), J. Org. Chem.(有機化學會誌）44:1063-1068 (1979)和 J . Med. Chem. 23:635_643( 1980)。而且，式（ΙΠ )中間物 及其製法見於歐洲專利ΕΡ-Α-0,037,265, ΕΡ-Α-0,070,053 ,ΕΡ-Α-0,110,435, ΕΡ-Α-0,196,132和ΕΡ-Α-0,378,255。 在本發明中之式（I )化合物和若干中間物至少含有一個 非對稱的碳原子。該等化合物和該等中間物之純爲立體化 學的異構物形式者可以利用已知程序而獲得。例如，非對 映異構物可以用物理方法如選擇性結晶或色層分析技術， 如逆流分佈、液態色層分析等方法而予分離。對映異構體 可以獲自消旋性混合物，先用適當的解析劑轉化該消旋性 混合物，例如用對掌性酸（Chiral acids)於非對映異構形 里或化合物之混合物中；然後以例如選擇性結晶或色層分 析技術’如液態色層分析等方法對該非對映立體異構豫或 化合物之混合物作物理性分離；最後將該已分離之彝對映 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 470745 A7 ------- ---- -B7 五、發明説明（l2 ) 異構形鹽或化合物轉化而對應之對映異構物。另種分離式 (I )化合物和中間物對映異構體之方式涉及液態色層分析 法，尤其是用對掌性駐相的液態色層分析法。 式（I )化合物之純立體化學的異構體也可以得自以適當 的中間物和起始材料的純立體化學的異構體，以發生立體 選擇之干接反應爲條件。式（I )化合物的純的和混合的， 尤其是消旋性的立體化學異構體均被包容於本發明範園之 内。 式（I )化合物展現多巴胺抗拮功能並結合中樞血清素抗 拮功能，可以見於藥物實施例C.I.所述之「阿朴嗎啡、色 胺、正腎上腺素在鼠中之試驗」（ATN)。中樞作用之多巴 胺抗拮劑爲有潛力之抗精神病症之藥物，尤其在同時展現 血清素抗拮作用。再者，大部份化合物在正腎上腺素試驗 中缺乏適切的〇(腎上腺素激導性的抗拮作用功效，表示無 高血壓作用。 本發明化合物在W0 96/14320專利所述「對鼠之mCPP試 驗」中顯示有意義之藥理作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . - ^^1 1 I- - ί -. - - - II : 1^1 n 1^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（I )化合物，其在藥學上可接受的加成鹽，立體化學 上的異構體，或其N-氧化物形式均爲神經介質多巴胺和血 清素的抗拮劑。對抗該神經介質將抑制或舒解各種由於此 等神經介質之釋出與所引起之現象相關之症候，尤其是過 份釋出者。使用本化合物之治療病理主要在於中樞神經系 統，特别是精神病的病症，其如精神分裂症、精神疽喪、 神經病、精神病、兩極性病症、攻擊性行爲、焦慮、偏頭

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X四7公釐） 470745 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 痛等等。另外，血清素是有力的支氣管和血管收縮藥，因 此本抗拮劑可以用於對抗高血壓和血管的失序。此外，血 清素抗拮劑曾結合其若干其他性質，諸如食欲的抑制和減 重的提昇，經證明可以有效對抗肥胖症；也可減輕試行停 止酗酒和吸煙習慣之瘾者之戒斷症候。本化合物呈現爲對 抗自閉症有效之治療藥劑。 因此本發明也關係於如上所定義之式（I )化合物用作一 種醫藥。 關於標題之化合物在治療或預防由於釋出多巴胺及/或 血清素所引起之病症，尤其對過度释出者，本發明提供方 法以治療患有此種病症之熱血動物，尤其是對精神病的病 症，該方法包含以式（I)化合物以有效治療用量作系統性 之給禁，用其1氧化物或藥學上可接受之加成鹽，有效治 療由於釋出或過度釋出多巴胺及/或血清素之病症，尤^ 是精神病的病症，諸如精神分裂症、精神疽喪、神經病了 精神病、兩極性病症、攻擊性行爲、焦慮、偏頭痛等等。 爲了給禁之目的，標題化合物可以配製成各種蔡劑。爲 配製本發明的藥用組成物，特定化合物之療效用量，、w 成鹽或自由酸或自由鹼之形式，作爲有效成份與穰學 接受之載體結合成密切之混合物’随給藥所需製劑形° 廣泛採取各種形式。遑些禁用組成物是依所 而 單一製劑，較佳爲，以口服、透皮、或以肌肉 而給藥。例如，在製成口服製劑組成物時，可用佐和/王射 藥用介質’例如水、二醇、油、醇等製成懸浮液、=知 15 - ^1-·.:;；： 師'八丨 ϋ尺度適用中國(CNS)八视格（ —^1- ^^^1* —^^^1 ϋ^— n^v ^ 、 牙 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470745 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 香酒劑和溶液等口服液；或用固態載體如澱粉、蔗糖、高 嶺土、潤滑劑、膠合劑、粉散劑等製成藥粉、藥丸、膠囊 、和藥片。由於給藥方便，藥片和膠囊代表最有效之口服 藥劑單位形狀，其中顯然利用固態藥用載體。用於注射之 組成物，其載體通常包含無菌水，至少爲大部份，雖然也 可含有其他成份，例如有助於溶解度者。可注射之溶液， 例如，可以用包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖 溶液混合物製備。含有式（I )化合物之可注射溶液可以配 成一種油以延長作用。適合於此項目的之油，例如花生油 、麻油、棉子油、玉米油、黄豆油、長鏈脂肪酸之合成甘 油脂以及此等油類及其他油類之混合物。可注射之懸浮液 也可以在適當液態載體中製成，可採用懸浮劑等。在適於 透皮給藥之組成物中，載體可選用者包括穿透促進劑及/ 或適合之濕著劑、選優結合少量各種性質之適當添加劑， 對皮膚應不致造成任何顯著有害效應者。該添加劑可以促 進對皮膚之給藥及/或有助於製備所需之組成物。這些组 成物可以用多種方式施用，例如作爲透膚貼劑，以滴點劑 或作成油膏。式（I )化合物之加成鹽囡比對應之自由鹼或 自由酸形式有更大之水溶解度，因此更適於製成水劑。 將上述藥用組成物配製成劑量單元形式，對藥劑之易於 服用和均句性均特别有利。在説明書和申請專利範園中所 用劑量單位作爲適合於單一劑量之物理分隔單位，每一單 位含有所需治療效果計算所得有效成份之預定用量，配合 所需藥用載體。如此之劑量單位形狀之實例爲藥片（包括 - 16 _

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 470745 A7 B7 五、發明説明（15 ) 沖打或塗包之藥片）、膠囊、藥丸、粉包、夾片、可注射 溶液或懸浮液、茶匙份、湯匙份等等，以及其分開之多件 包裝。 治療此種病症之技巧可從下列所述試驗之結果決定有效 治療之每日劑量。有效治療每曰劑量可自约〇 〇〇1毫克/ 公斤至約1毫克/公斤體重，較佳爲自約〇 至约0.2毫克/公斤體重。 下列各實施例專爲表示舉例之用而非限制本發明之範圍 〇 實驗部t 下文中"THF"表示四氫蚨喃，"DIPE"意爲二異丙基醚， "DCM"意爲二氣甲垸，"DMF"指N，N-二甲基甲醯胺，而"ACN" 指丙婦骑。

A.中間物之製備 實施例U 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m- ^^^^1 m^i —mu ti^^i nt— UBi —^n UK ϋ^— \ * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1,3,4,5-四氫啶並[4,3-b]i引u朵-2-羧酸乙酯之混 合物（49.2克），依J. Med. Chem. 23:635-643 (1980)所 述製備，在NH 3 /CH 3 0H ( 400毫升）中，以Raney鎳（5克） 作觸媒而氫化。冷卻後混合物，濾去觸媒。蒸發濾液。將 蒸蒸餘物溶於無水二乙基醚（600毫升）中，並用HC1(氣）通 過溶液品泡30分鐘。將所得沉澱物滤出，溶於水（2〇〇毫升） 中，並用二乙基醚（100毫升）萃取。分出有機層’乾燦’ 過濾並蒸去溶劑。蒸餘物在DIPE (150毫升）中固化，冷卻 至〇°C，過濾並乾燥，產得34.3克（70%)之（土）-順_1，3,4, 师入j ——--------> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公鼇） 470745 A7 —__ _B7 五、發明説明（16 ) 4a，5,9b-六氫-2H-毗啶並[4,3-b]n引轉-2-羧酸乙酯（中間 物1 )。 實施例A.2 中間物1之混合物（22.46克）、苯甲酸（118克）和11塞吩（ 4%，2毫升）於甲醇（440毫升〉中被用披鈀碳（⑽，3克） 作爲觸嫖而氫化。在吸取氫（〗當量）之後，將觸媒濾去。 將濾液蒸發，產得30克（99¾)之（±)順-l,3,4,4a,5,9b-六 氫5 (苯基甲基）-2H-〇比啶並[4,3-b]if引口朵-2-羧酸乙酯 (中間物2 )。在相似之方法中，製成（土）順_134,43, 5，％-穴氫-5-(苯基甲基>-211-〇比啶並[4,3-13]»引口朵-2-羧 酸乙酯（中間物3 )和（士）順-i，3,4,4a，5,9b-六氫-5-( 苯基甲基> -2H-0比啶並[4,3-b]fl引0|-2-羧酸乙酯（中間物 4)〇 實施例A.3 中間物4之混合物（30.2克）和氳氧化鉀（5〇克）在2_丙醇 (300毫升）中被攪拌並迴流4小時。蒸去溶劑◊加入水（ 250毫升）至蒸餘物中，用縣蒸餾除去有機溶劑。冷卻 水性蒸餘物，並用DCM( 2X 200毫升）萃取。分出有機層 ，乾燥，職，並蒸去溶劑。蒸餘物用石油酸（1〇〇毫升） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 洗滌，過渡並乾燥，產得15.5克（65%)之（士）順_2,3 4 4a ，5,9b-六氫-5-(苯基甲基）-2Η-〇Α咬並[4,3_b]·朱 間物5 )。 以相似之方法製得（±)順-2,3，«5,%_六氫_5(2_ 苯基乙基）-ΙΗ-她啶並[4,3-b]_ (中間物6 )和(±)_ -18 ^

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公麓) 470745 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) 順-2,3,4,4a，5,9b-六氫-5-甲基-1H-口比啶並[4,3-b]ii引 〇朵 (中間物7 )。 實施例A. 4 2,3,4,5-四氫-8-甲氧基-2-(苯基甲基）-1H-口比啶並[4 ，3-b]n引时單氣化氫之混合物依J. Org. Chem.(有機化學 會誌）44:1063-1068 (1979)所述，是在2-甲氧基乙基醚 (250毫升）中被攪拌，並於冰浴中冷卻，並在N 2氣流之 下製備。該混合物在室溫被攪拌過夜，然後冷卻至5eC。 逐滴加入冰水。得沉澱物。混合物被攪拌2小時。濾去沉 澱物。加入二噁烷（350毫升）並攪拌混合物。缓慢加入HC1 ( 200毫升，12N(當量）），加熱於混合物至迴流溫度。混 合物被攪拌並迴流1小時，然後冷卻並將溶劑蒸發。蒸餘 物在水（300毫升）中攪拌，並用NaOH水溶液鹼化混合物 。攪拌混合物1小時。用DCM (2x 200毫升）萃取混合物。 合併萃取液並予乾燥，過濾並蒸發溶劑。溶解蒸餘物於 DIPE (300毫升）中，然後過濾並蒸發濾液，產得11.3克 (32%)之（土）-反-2,3,4,43,5，％-六氫-8-甲氧基-2-(苯 基甲基）-lH-cnt咬並[4,3-b]u引α采（中間物8 )。 以相似方法製得（土）-反-8-氣-2,3,4,4a,5,9b-六氫-2-(苯基甲基）-lH-o比啶並[4,3-1)]11弓丨〇朵（中間物9 )。 實施例A. 5 中間物8之混合物（11.3克）在甲醇（250毫升）中用披鈀 碳（10%，2克）作觸媒予以氫化。吸取氫（1當量）之後，濾 去觸媒並蒸發濾液。濾餘物在DIPE (30毫升）中固化。濾 -19 - 马理 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 470745 A7 __—_____B7_____ 五、發明説明（18 ) 出沉殿物並予乾燥，產得6.1克（78%)之士-反-2,3,4,4a,5 ，9b-六氫-8-甲氧基-(Η-0比啶並[4,3-b]i5|㈣（中間物10) 〇 實施例A.6 加碳酸鈉（20.1克）至中間物9 (45克）在DCM ( 500毫升） 之溶液中。於5·<〇逐滴加入氣甲酸乙醏（20.6克）中。於5¾

攪拌反應混合物1小時，然後於室溫攪拌24小時。再加入 碳酸鈉（20.1克）。逐滴加入更多的氣甲酸乙酯（20.6克）並 於室溫挽拌反應混合物過夜。減去沉殿物並蒸發減液。蒸 餘物懸浮於石油醚（200毫升）中，傾除後將餘渣溶於ACN r (100毫升）中。結晶出北合物。冷卻混合物至〇*c。濾得 沉澱物並予乾燥，產得26.5克（50%)之（±)_反-8-氣-3,4， 48,91)-六氫-211-〇比啶並[4,3-1)]^引11朵-2,5(111)-二援酸二乙 酯（中間物11)。 宜施例A·7 用與實施例A.3所述相Τ»同之反應程序，將中間物11水解 而成（±)-反-8-氣-2,3,4,43,5,91)-六氫-111-蚍啶並[4,3-1)】吲吆（中間物12)。 j[施例A.8 將甲堋垸-THF複合物（1:1) ( 400毫升）用針筒移入一四 頸燒瓶（在N 2氣流中進行〉。將此溶液冷卻至〇t!。在〇-5·〇於 1 小時期間將依J. Med. Chem. 9:436-438 (丄966) 所述而製備之2,3,4,5-四氫-2-(苯基甲基）-ΙΗ-毗啶並 [4,3_1)]115丨〇1(52.5克)在1'1^(400毫升）中之溶液加入。 -20 - ^^5"適用中國國家標準（€邴）八4規格（210'/297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 470745 A7 ---------B7_ _ 五、發明説明（19 ) 在室溫對反應混合物攬拌1小時〇攪拌並迴流反應混合物 4小時，然後冷卻至室溫。加入⑽之阢丨（300毫升）。以 蒸發除去有機溶劑。二噁垸（4〇〇毫升）被加至蒸餘物中 並攪拌混合物且迴流1小時。蒸去溶刑。加入水（3〇〇毫升） 至蒸餘物，並用稀NaOII溶液鹼化該混合物。用DCM萃取該 混合物。分出有機層，乾燥，過濾並蒸去溶劑。用柱析祛 經過秒凝膠純化蒸餘物（洗液：CHC丨3 /CH3 0H 95/5)。 收集純化部份並將溶劑蒸去。蒸餘物（2〇克）從01叩（ 1〇〇升）結晶。濾出結晶並予乾燥，產得7·5克（14%)之（±) -反-l，3,4,4a，5,9b-六氫-2-(苯基甲基）-2H-〇it啶並[4, 3-b]吲α朵（中間物13)。 實施例Α.9 用與實施例Α.5所述相同之反應程序，將中間物13轉化 成（±)-反_2,3,4,4&，5,91)-六氫-111-口比咬並[4,3-13]115丨〇条 (中間物14)。 Β.最终化合物乏制借 實施例Β.1 一混合物包含3-(2-氣乙基）-2 -甲基-4Η-Π比咬並[1,2、 »]嘴咬-4-酮（2.45克），如£?-〇，196*132所揭示者，中間 物5 ( 2.7克）碳酸鈉（3.3克）和碘化鉀（〇.1克）攪拌入甲 基異丁基酮（250毫升）中並迴流18小時。冷卻反應混合 物，過濾並蒸發濾液。用柱析法經過矽凝膠純化蒸餘物（ 洗液：CHC1 3 /CH；} 90/10)。純化部份被收集並蒸去 溶劑。蒸餘物從ACN ( 25毫升〉中結晶。濾出結晶並予乾 f請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁} -訂 -21 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 470745 A7 B7 ^^ 五、發明説明（20 ) 燥，產得2.3克（5狀)之（士）-順-3-(2-(1,3,4,4&,5,91)- 六氳-5-(苯基甲基〉_2H_咣啶並[4,3-b】ii5l妓-2-基〕乙 基〕-2-甲基-4Η-〇Λ咬並[l，2-a]嘧啶-4-酮（化合物9， 熔點 145.ΓΟ )。 實施例B. 2 一混合物包含6_ ( 2_氣乙基）-7-甲基-5H-II塞唑並[3,2-a]嘧啶-δ-酮（3.4克），依EP-A-〇,〇7〇,〇53所述·製備，中間 物14 ( 2.6克），破酸鈉（4.8克）和破化鉀（0.1克）於9〇 C挽摔於甲基異丁基酮（7〇毫升）中18小時β分出有機層 並予乾燥，過濾並蒸去溶劑。用柱析法經過矽凝膠純化蒸 餘物（洗液：CHCl3/CH3〇H 95/5>。收集純化部份並篆 去溶劑。用ACN (15毫升）處理蒸餘物。攄出固, ，產得 1.5克（2W之（士）_反+〔2- (1，3,4,43,5,%_六 氫啶並[4,3-b]n5丨口1-2-基〕乙基〕-7_甲基_5H b塞 唑並[3,2-a]嘧啶-5-酮（化合物11，炼點〗52.5，c )。 實施例B.3 用與實施例B.1所述相同之反應程序，以依ep_a_〇,〇7〇, 053所述製備6- (2-氣已基）-7-甲基-5H-b塞嗅並[3,2-a] 咕咬-5-銅（3.4克）’與依J. Med‘ Cliem. 22.677-(1979) 所述製成之（± )-反-8-氟基-2,3,4,4a，5,9b-六氫-1H-口比 咬並[4,3-b]u5|a栗反應使形成（士）-反-6-〔2- (8-氟基-1, 3,4,48,5,91)-六氫-211-0比咬並[4,3-1)】115丨〇朵-2-基）乙基〕 _7-甲基-5H-B塞唑並[3,2-a]嘧啶-5-酮（化合物15,熔點 140.9¾ )。 -22 -

本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 470745 A7 B7 五、發明説明h ) ' 實施例B.4 一混合物包含依£：1)-〇,110,435所述製成之6_(2_溴乙基 > -2,3_二氳-7-甲基-5Η-ί塞唑並[3,2-a】嘧啶-5-酮單溴化 氫（3.6克），依Med. Chem. 29:2093 (1986)所述製成之 (土）-反-8-紙基 _5- (4-氟苯基 > _2,3,4,48,5,91)-六氩-2H-0it啶並[4,3-b]i^|ti朵（2.9克）’和碳酸釣（3.2克）’於 901〇在DMF (70毫升）中攪拌18小時。將反應混合物傾入水 中（400毫升），過濾所得混合物，溶解於DCM ( 200毫升） 节’用水（50毫升）洗滌該有機溶液，乾燥，過濾並蒸去 溶劑。在DIPE (5〇毫升）中固化蒸餘物，濾出並溶解於甲 醇（300毫升）中。用活性炭處理該溶液3〇分鈸。該泥合 物經過Dicalite過濾。蒸發濾液。在甲醇（20毫升）中洗 滌蒸餘物。將，沉滅;濾出〃乾燥，並以層析法經過矽凝膠純 化（洗液：CH2 Cl 2 /CH:3 0H 98/2)。收集純化部份並蒸 去溶劑。用甲哮（5毫升）洗滌蒸餘物並予乾燥，產得： 1.5克（31¾)之（±)_反_6_ (2_ (8_氟基_5_ ( 4_氟苯基）_ l，3,4,4a，5,9b~六氫啶並[4,3-b]i5l〇|-2-基〕乙基 〕2,3-二氫-7-甲基-5H-蟓唑並[3,2-a]。密啶-5-酮（化合 物22，熔點li〇*c ) β 鯉濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1與2列出根據以上各實施例製得之各化合物。 -23 - 師八 本紙張-尺度適用中國-- 470745

A7 B7 五、發明説明（22 表 ,R7、k

N

R6"^V CH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化 合 物 编 號 實 施 例 編 號 R2 R1 I < l i i -R6_R7_ 物理數據 (熔ftt!> 1 B.2 Η Η 順 -S-CH=CH- 熔點丨65.4°C 2 B.4 Η Η 順 •s-ch=c(ch3)- 熔點 3 B.2 Η Η 順 -CH=CH-CH=CH- 熔點丨09.6oC 4 B.2 Η -ch3 順 -S-CH=CH- •HC1.2(H20)/ 熔點 167.40C 5 B.1 Η . -ch3 Μ -CH=CH-CH=CH- .3HC1.3/2H20 熔點194°C 6 B.4 Η -ch3 順 -(CH2)4- .2HC1.1/2(H20) 熔點 210.4oC 7 B.1 Η -ch2c6h5 順 -S-CH=CH- 熔點 132.8°C 8 B.1 Η -ch2c6h5 順 -S-CH2-CH2- •1/2(H20) 熔點126.PC 9 B.I Η -ch2c6h5 順 -CH=CH-CH=C：H- 10 -B.1 Η (CH2)2C6H5 顺 -CH=CH-CH=CH- 熔點丨〇8°C 11 B.2 Η H 反 -S-CH=CH- 熔點 152.5°C 12 B.4 Η H 反 -S-CH=C(CH3)- 熔點 215.70C 13 B.4 Η H 反 -S-CH2-CH2- 熔點99.10C 14 B.2 Η H 反 -CH=CH-CH=CH- 熔點 172.80C 15 B.3 F H 反 -S-CH=CH- 熔點 140.9oC 16 B.1 F H 反 -S-CH=C(CH3)- 熔點83.2°C 17 B.2 F H 反 -CH=CH-CH=CH- 熔點 193.7°C 18 B.I F H 反 -(CH2)4- 熔點 203.5oC 19 B.2 Η -ch3 反 -S-CH=CH- (E)-丁烯二酸醏 烯點 2()5.0οΓ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

470745 A7 B7 五、發明説明（23 ) 化 合 物 Λ 實 施 Η 編 Λ R2 r· I \ < l i i -r6-r 乙 物埋麩槺 20 Β.2 Η -ch3 反 -CH=CII-CII«Cll· .2IICI.H2O 熔點240oC 21 Β.2 Η -ch3 反 -(CH2)4- •2HC1 熔點 >260oC 22 Β.2 F 反 -S-CH=CH- 馆點197.2X 23 Β.3 F 反 -S-CH2-CH2- 馆》丨10°C 24 Β.4 F -〇~F 反 -S-CH=C(CH3)- ' 馆點丨84.7°C 25 Β.2 F 反 -(CH2)4- 熔點 145.50C 26 Β.1 Cl H 反 -s-ch=ch- 熔期 224.90C 27 Β.1 Cl H 反 -S-CH=C(CH3)- 榕點 201.3°C 28 Β.1 Cl H 反 -CH=CH-CH=CH- 熔點 192,60C 29 Β.1 -OCH3 H 反 -S-CH=CH- 熔點 201.4。(： 30 Β.1 -och3 H 反 -CH=CH-CH=CH-， 熔點 166.8°C 表2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裂 化編 合垅 物 實编 施號 例 R2 RI R5 R6 R7 物理數據 (熔點.c) 31 B.1 F Η •ch3 -nhch2c6h5 -ch3 馆點96.8°C 32 B.2 F ~〇-r -ch3 -nhch2c6h5 -ch3 熔點 217.2°C 33 B.2 Η -ch3 -c6h5 > -CH=CH-CH=CH-* •2HC1.H20 熔點 198.2°C :R6與R7合併形成一二償基如<_R6_R?_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 470745 Α7 Β7 五、發明説明（24) €.薄_$實施例 實施例C.1 : 二_在鼠中名Jlih嗎啡、色胺、正賢上成素（ATN)試驗」 標題化合物之中樞多巴胺抗拮和血清素抗拮功能從在鼠 中之阿朴嗎啡（APO)、色胺（TRY)和正賢上腺素（NOR)之複 合試驗中所得實驗數據獲得證明。該結合阿朴嗎啡、色胺 和正腎上腺素之試驗見於Arch. Int. Pharmacodyn.(國 際藥效文集），227, 238-253 (1977),並提供該項藥物對 待定之中樞神經系統（CNS)以及末梢神經系統可能影饗之 •1. 相關特性之實驗評償》在此試驗中觀察鼠對指示末梢和中 搞活動的效應和反應。中樞多巴胺拮抗機能是以激發之鼠 評估，用所試驗化合物之不同劑量作皮下前處理，所使用 者爲多巴胺促效劑之阿朴嗎啡。其次，血清素之拮抗機能 以激發相同之鼠而評估，用所試驗化合物之不同劑量作皮

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下前處理’絡用作促效劑之色胺施於血清素5HT 2 _感器。 中樞和末梢兩者的血清素拮抗機能均可從試驗中評定。作 用於中樞之血清素拮抗劑爲有潛力之抗精神病症镔物，尤 其在本試驗第一部份中同時表現多巴胺拮抗機能之時。最 後，所試驗化合物之α-腎上腺素激導之拮抗功能以激發 相同之鼠而予評定，用所試化合物之不同劑量作皮下預處 理’按用作α-腎上腺素促進劑之正腎上腺素。 實驗數據综合於表3之中，以EDso之値用毫克/公斤體 重表示，其定義爲所試驗化合物之劑量保護50%被試驗動 物免於受上述激發物質所引起之相關反應。ΑΡ0攔列出阿

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 470745 A7 B7 五、發明説明（25 ) 朴嗎啡所激發之結果，指出中樞巴多胺拮抗效能。TRY痙 攣攔和TRY充血棚爲色胺激發之結果，分别指出中樞和末 梢的血清素拮抗功能。NOR棚列出正腎上腺素漱發之結果 ，指出〇(-腎上腺素激導之拮抗功能。式（j )化合物之優 良禁在於其強力之中樞多巴胺（AP0攔）和血清素（TRY痙攣 攔）之拮抗功能〇 (請先聞讀'背面之注意事項再填、寫本頁j 、-β 丁— 經濟部中央標隼局員工消費合作衽印製 適 度 ，尺 張 -紙 本 準 /檩 家 /國 27 釐 公 7 29 470745 經濟部中央篇準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ). ' 表 3 : 化合物 編號 鼠的複合試驗，ED50 (毫克/公斤） ΑΡ0 TRY痙擎 TRY充血 N0R 11 0.31 0.31 各 0.04 >10 12 1.25 1.25 0.02 >10 13 2.5 5 ^0.04 >10 14 0.31 1.25 $0.16 >10 15 0.31 0.31 $0.0025 >10 16 0.25 0.45 0.015 >10 17 0.08 0.5 $0.04 >10 18 0.31 2 0.02 >10 19 8 1.25 0.31 5 20 1.25 1.25 $0.63 5 22 1.25 1.25 0.08 0.5 23 0.12 0.08 ^0.01 0.03 24 為 4.25 $0.04 0.31 25 0.31 0.12 0.02 0.08 26 0.03 0.02 0.005 >10 27 0.31 0.31 0.005 >10 28 0.08 0.12 0.005 >10 29 5 5 0.02 ^10 30 ^10 2 ^0.16 >10 31 1.25 ^10 $0.16 >10 -28 -

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470745 Α7 Β7 五、發明説明（27 ). D.組成物會施例 「有效成份j (Active ingredient-A.I.)用於各實施例 用是指式（I )化合物之一種辨理可接受之加成A或一種立 體化學異構物之形式。 實施例D.1 :膠囊 以20克之A.I., 6克月桂硫酸鈉，56克澱粉，56克乳糖 ，0.8克膠狀二氧化矽，和1.2克硬脂酸鎂共同強烈攪拌。 然後將所得混合物裝填於1000個適當之硬化明膠膠囊之中 ，每個含20毫克之A.I.。 實施例D.2 :塗膜糗片 樂片芯之製備 mm «Μ 以100克之A.I.，570克乳糖和200克澱粉妥爲混合成混 合物，然後用以5克十二烷基硫酸鈉和10克衆乙烯毗咯垸 酮於約200毫升水中之溶液濕潤。此濕粉混合物過篩後， 經乾燥再過篩。然後加入100克微結晶之纖維素和15克氫 化植物油。全部經妥爲混合後壓片，得10,〇〇Q片，各含10 毫克之有效璣份。 塗複 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於以10克甲基纖維素溶於75毫升變性乙酵中之溶液，加 入以5克乙基纖維素溶於150毫升二氣f烷溶液。然後加 入75毫升二氟甲烷和2.5毫升1,2,3-丙三酵β將1〇克聚乙 二醇熔融並溶解於75毫羿之二氣甲垸中。將後一溶液加於 前者，然後加入2.5克之十八烷酸鎂，5克聚乙烯她咯垸 酮和30毫升濃縮著色懸浮液，全部使句。镔片芯於是在一 -29 -

本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） 470745 • A7 丨 _ B7___五、發明説明（28) 塗複裝置中被塗以所得瀑合物。 實施例D.3 ·· 口服液 以9克之4-m基苯f酸甲醏和1克之4 m基苯甲酸丙醏 溶於4公升煮沸純水中。在3公升此種溶液中溶入首份10 克之2,3-二羥基丁二酸和随後20克之A.I.。將後一溶液與 前一溶液留下之部份合併，並加入12幺升1,2,3-丙三醉和 3公升山梨糖醇之70%溶液。以40克之鈉糖精溶於0.5公升 水中，並加入2毫升覆盆子和2毫升醋栗香精。將後一溶 液與前者合併，加水使成20公升之容積，成爲每茶匙（5 毫升）含有5毫克有效成份之口服液。將製成之溶液裝於 適當容器之中。 實施例D.4 :可注射溶液 以1.8克之4-·基苯甲酸甲s旨和0.2克4-雞基苯甲酸丙醏 溶於約0.5公升供注射用之沸水之中。冷卻至約5〇·〇，在 攪拌中加入4克乳酸，0.05克丙二醇和4克之A.I·。冷卻 此溶液至室溫並以注射用水補充，加入1公升溶液，其中 含4毫克/毫升之A.I.。此溶液經過濾殺菌並裝入已消毒 之容器中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 470745f A8 B8 C8 D8 專利申請案第86105765號 ROC Patent Appln. No. 86105765 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國89年12月13日送呈) (Submitted on December 13 , 2000) 1. 一種如式（I )之化合物

   (請先閲讀背而之注意事項再填寫本瓦) 經濟部晳慧財是局M工消費合作社印製 其N-氧化物、镔學上可接受之加成鹽或一種立體化學異 構體，其中 Aik 為-CH2-CH2-; R1 為氫、C1-4烧基、1¾代苯基、或笨基Cl-4烧基； R 為鼠、鹵基或Cl-4烧氧基； R3及R4為氫； R5 為Cl-4烷基或苯基； R6 為-NIKCh烷基（：收）； R 為Cl-4烧基；或 R6與 R7— 起可形成-CH2-CHrCH2-CH2---CH=CH-CH=CH-、 -SH-CH=CH---S-CH2-CH2-或-S-CH=C(Cw 烷基）-。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在六氫-吡啶並 [4, 3-b]吲哚部份之碳原子4a上之氫原子與在碳原子9b 上之氫原子之間被定義為反式。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ2ίΠ公釐） 470745 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經漓部智慧財產局Μ工消費合作社印製 3.根據申請專利範圍第丄項之化合物，其中之化合物為 3-〔2- ( 8-氟-l，3,4,4a,5,9b-六氫-2H-0比啶並[4 3 _·2-基）乙基〕-2-甲基-4H-口比咬並[l，2-a]喻交_4_ 闹；或 6 〔2 (8-氟-1，3,4,<知，5,91)-六氫-211-〇比崚並[4,3_1)】 吲口 12-基〕-7-甲基_5ίΗ塞唑並[32_a]嘧啶_5 ^ ;或 6〔2 (8 氣基-l，3,4,4a,5,9卜六氫-2H-〇jt咬並[4 3_ 1)】》引〇|-2-基〕-7-甲基-5IH塞唑並[3,2-a]嘧啶; 其立體異構體與藥學上可接受之加成鹽，或其N氧化物 〇 4· 一種用於治療精神疾病之醫藥組成物，其係包含如申請 專利範圍第1項之化合物作為活性成份。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為多巴胺及 血清素之拮抗劑。 6. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其特 徵為 a)利用式（ffl)之中間物（其中R5、R6、R7和Aik如申 請專利範固第1項中所定義者，而w爲一種適當之释 離基）將式（I)之也間物N-烷基化（其中R1、R2、 R3與R4定義如申請專利範固第1項中所述者）； R1

   H' R2

   N-烷基化 在一反應一惰性溶劑中並在適當之缺存在下進行 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 47Θ745 A8 B8 C8 D8 六 、申請專利範圍 b)以還原作用而用如式（IV)之醛或酮將式（H )之中間物 N-垸基化，其中Alk’=0是衍自Aik以一氧代基置換兩 個成對之氫原子，而R5、R6、R7如申請專利範圍 第1項中所定義者， I

   經濟郎智慧財4局Μ工消費合作社印製 所製式（Ι-a)化合物，其中一Alk’H與Aik相同，但其中 Aik之碳原子中用來附接至六氫-〇比啶並[4,3-1)]11引口采部 份之第2位置之氮原子者具有至少一個氫原子；或’如 有需要，令式(I)化合物彼此相互轉換；另外，如有需要用酸 處理轉化式(I)化合物成為一種酸加成鹽，或用鹼處理使成一 種鹼加成鹽，或反之，用鹼處理，將酸加成鹽形式轉化成自 由驗，或用酸處理將驗加成鹽轉化成自由酸；而且，如有需 要，製成其N-氧化物及/或立體化學的異構物形式。 (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁)

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