[go: up one dir, main page]

RU2086535C1 - Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина - Google Patents

Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина Download PDF

Info

Publication number
RU2086535C1
RU2086535C1 SU905010446A SU5010446A RU2086535C1 RU 2086535 C1 RU2086535 C1 RU 2086535C1 SU 905010446 A SU905010446 A SU 905010446A SU 5010446 A SU5010446 A SU 5010446A RU 2086535 C1 RU2086535 C1 RU 2086535C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrahydro
hydrochloride
naphthylamine
methoxy
propenyl
Prior art date
Application number
SU905010446A
Other languages
English (en)
Inventor
Чиу-Хонг Лин
Монтфорд Ф. Перси
Вилльям Х. Дарлингтон
Сьюзанн Р. Хаадсма
Артур Г. Ромеро
Original Assignee
Дзе Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Апджон Компани filed Critical Дзе Апджон Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2086535C1 publication Critical patent/RU2086535C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/48—N-alkylated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/04—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина, а также их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами оказывать воздействие на 5-ГТIA млекопитающих и человека, а также на подкласс допаминовых D2-рецепторов, и может найти применение в фармацевтической промышленности. 22 з. п. ф-лы, 36 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина, обладающих свойствами оказывать взаимодействие на 5-ГТIA млекопитающих и человека, а также на подкласс допаминовых D2-рецепторов, и может найти применение в фармацевтической промышленности.
Психические заболевания, как полагают, являются следствием нарушений в моноаминэргических нейронных системах, в частности в системах, включающих серотонин (5-ГТ) и допамин (ДА).
Тревожное состояние связано с повышение активности в 5-ГТ-системах. У животных, у которых было снижено содержание 5-ГТ, в антифобических испытаниях бенздиазепиновые анксилиотики, эффективные во всех других случаях, в данном случае активности не проявляли. Серотониновые нейроны имеют авторецепторы, которые при активации агонистом подавляют степень сжигания 5-ГТ клеток. Такие рецепторы относятся к 5-ГТIA подтипу. 5-ГТIA агонисты являются анксилитиками. Буспирон является продажным 5-ГТIA агонистом с анксиолитическим действием. Другим 5-ГТIA агонистом является гепирон и для него клинически показана антифобическая активность.
Депрессия это психологическое состояние, которое, как полагают, связано с уменьшением выделения 5-ГТ. Многие антидепрессанты активизируют действие 5-ГТ путем блокирования прекращения его активности при повторном попадании в нервные окончания. 5-ГТIA агонисты способны активировать постсинаптически, вследствие чего они могут также служить и антидепрессантами. Для гепирона также показано улучшающее действие на отдельные симптомы у некоторых страдающих депрессией больных.
Серотонин также участвует в регуляции питания и сексуального поведения и, кроме того, в сердечно-сосудистой регуляции. Таким образом, 5-ГТIA агонисты могут быть использованы при лечении ожирения и сексуальных расстройств. Показано, что эти соединения меняют питание и сексуальное поведение животных. Соединения также могут быть использованы для лечения обсессивных (компульсивных) нарушений алкоголизма и буйного поведения. Также известно, что 5-ГТIA агонисты подавляют разряд симпатического нерва и в результате понижают кровяное давление. Таким образом, эти соединения могут быть использованы для лечения гипертонии, застойной сердечной недостаточности (путем снижения сердечно-сосудистой нагрузки) и сердечных приступов (путем снятия симпатического воздействия на сердце).
Шизофрения, как полагают, вызывается сверхактивностью в ДА-системах. Так, используемые в настоящее время противопсихозные средства являются ДА-антагонистами. Допаминовые авторецепторы подавляют степень сгорания ДА-нейрона, синтез ДА и его выделение. Поэтому можно ожидать, что агонисты авторецепторов ДА будут также являться и противопсихозными средствами. Кроме того, ДА-агонисты могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона - заболевания, вызываемого вырождением ДА-нейронов, и гиперпролактемии, поскольку ДА-агонисты подавляют выделение пролактина.
Антагонисты допаминовых авторецепторов относятся к новому классу лекарств, повышающих выделение ДА за счет освобождения ДА-нейронов из-под контроля авторецепторов. Поэтому можно ожидать, что эти лекарства окажутся полезными для лечения состояний, излечиваемых амфетамином и другими аналогичными стимуляторами, непосредственно выделяющими ДА. Однако агонисты ДА-авторецепторов будут более мягкими стимуляторами, поскольку они не выделяют непосредственно ДА, а скорее просто повышают его выделение, связанное с нормальной активностью ДА, путем освобождения клеток из-под контроля авторецепторов. Таким образом, можно ожидать, что антагонисты ДА-авторецепторов могут быть использованы для лечения переедания, расстройств, связанных с дефицитом внимания, психических, познавательных и моторных задержек у слабоумных и престарелых больных, а также для избавления от тошноты и головокружения при космических путешествиях.
Соединения изобретения оказывают разнообразное действие на 5-ГТIA- и ДА-рецепторы, в связи с чем применимы в различных областях, связанных с проявлением такой активности.
Клинически 5-ГТIA-агонистами также показаны и анксиолитические свойства. Такое лекарство как буспирон является в настоящее время единственным продажным 5-ГТIA-агонистом с анксиолитической активностью. Данное соединение оказывает антагонистическое действие на допаминовые рецепторы в той же дозировке, при которой оно стимулирует 5-ГТIA-рецепторы. Аналогичное лекарство гепирон также обладает свойствами антагониста допамина. Однако такие свойства антагониста допамина уменьшают клиническую применимость указанных соединений, поскольку длительное лечение антагонистами допамина может привести к запоздалой дискинезии.
Лекарства, действующие на центральную трансмиссию допамина, клинически эффективны при лечении различных расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, шизофрения и маникально-депрессивное состояние. В случае болезни Паркинсона, например, неостриатальная гипофункция может быть восстановлена путем возрастания стимуляции постсинаптического допаминового рецептора. В случае шизофрении состояние может быть нормализовано путем достижения уменьшения стимуляции постсинаптического допаминового рецептора. Такого же эффекта можно достигнуть ингибированием внутринейронных предсинаптических актов, существенных для установления адекватных нейротрансмиссии, механизма транспортировки и синтеза трансмиттера.
В последние годы большой массив фармакологических, биохимических и электрофизических данных создал значительную базу в пользу существования специфичной популяции центральных авторегуляторных допаминовых рецепторов, расположенных в самом допаминэнергическом нейроне. Эти рецепторы являются частью гомеостатического механизма, модулирующего ток нервного импульса и синтез трансмиттера и регулирующего количества допамина, выделяющегося из нервных окончаний.
Прямые агонисты допаминового рецептора, подобные апоморфину, способны активировать допаминовые рецепторы, а также и постсинаптические допаминовые рецепторы. Действие стимуляции авторецепторов, видимо, преобладает при введении апоморфина в малых дозах, в то время как при его более высоких дозах ослабление трансмиссии допамина перевешивается усилением стимуляции постсинаптического рецептора. Противопсихозное и противодискинетическое действие на человека малых доз апоморфина скорее всего связано с авторецепторными-стимуляторными свойствами этого агониста допаминового рецептора. Имеющийся массив знаний указывает на то, что стимуляторы допаминового рецептора с высокой селективностью к центральным нервным допаминовым авторецепторам были бы весьма ценными при лечении психических расстройств.
Известны гидрокси-2-аминотетралины, в которых амин замещен одним н-пропилом, одним бензилом или двумя н-пропилами (см. Arvidsson L. E. и др. J. Med. Chem. 24, 921, 1981). Приведены 5-, 6- и 7-гидроксипроизводные в качестве активных агонистов центральных допаминовых рецепторов и 8-гидроксипроизводное в качестве агониста центрального 5-ГТ-рецептора, не обладающего стимулирующей допаминовый рецептор активностью.
Известны 2-аминотетралины, в которых аминогруппа замещена одним или двумя метилами, этилами, н-пропилами, изопропилами, н-бутилами или бензилами (см. Arvidsson L. E. и др. J. Med. Chem. 27, 45, 1984). Кроме того, описан 2-пиперидинилтетралин. Найдено, что некоторые из этих соединений являются мощными 5-ГТ-агонистами, не обладающими имитирующими допамин действием.
Описаны 8-гидрокси-1-метил-2-(ди-н-пропиламино)тетралины, являющиеся агонистами 6-ГТ-рецепторов (см. Arvidsson L. E. и др. J.Med.chem. 30, 2105, 1987).
Также описаны 8-гидрокси- и 8-метокситетралиновые производные (см. Dervent 003891/47, 949981/51 и 0455351/48 (Arvidsson L.E. и др.)).
Известны 5,6-дигидрокси-2-аминотетралины (см. Mc. Dermed и др. J. Med. Chem. 18, 362, 1975) Кроме того, описаны 5,6-дигидрокси-2-аминотетралины, 5,8-и 7,8-дизамещенные производные. Аминогруппа может быть моно- или дизамещена простой алкильной группой, бензилом или алкилоксигруппами или же аминогруппа может быть представлена 5- или 6-членным углеводородным или гетероциклическим амином. Указано, что эти соединения обладают допаминэнергическими свойствами, хотя там же указано, что некоторые из этих соединений неактивны.
Описаны 5-, 6- или 7-гидрокси-2-дипропиламинотетралины, охарактеризованные как допаминэргические соединения (Mc. Dermed и др. J. Med. Chem. 19, 547, 1976).
Также описаны 5,8-дизамещенные 2-аминотетралины, в которых аминогруппа не замещена или замещена метилом или цианпропилом (см. Rusterholz и др. J. Med. Chem. 19, 99, 1976). Некоторые из указанных соединений являются ингибиторами пролактина и, как полагают, являются агонистами допамина.
Известен синтез большого числа соединений, в которых ароматический цикл замещен в 5- или 8-положении метокиси-, этокси-, н- или изопропокси, или н-, втор- или третбутоксигруппой, а аминогруппа не замещена или замещена алкилом с 1 4 атомами углерода (см. Атей и др. J. Med. Chem. Soc. 2636, 1965). Указано, что соединения синтезированы для фармакологических испытаний. Однако ничего не известно о применении или фармакологической активности упомянутых выше соединений.
Известны 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины в качестве селективных ингибиторов повторного усвоения (см. Заявку EP 89304935.3).
Были также описаны 2-аминотетралины, в которых ароматический цикл замещен в 5, 6, 7 или 8 положении группой R1, где R1 водород, алканоил с 1 20 атомами углерода или группа -CO-(CH2)n-R7; n 0 5; R7 фенил, замещенный различными заместителями; R2 - водород, гидроксил, галоген или алкилсульфониламиногруппа; R3 водород; R4 водород, CH2OH, CH2-O=CO-R8 или CH2-O-CO-(CH2)n-R с последующими разъяснениеями; R5 и R6 водород, алкил, или арил или аралкил, или R5 и R6 совместно представляют алкилен с 4 6 атомами углерода (см. Патент ФРГ DE 2803582). Указано, что соединения обладают фармакодинамической активностью, в частности стимулирующим действием, оказываемым на альфа- или бета- адренорецепторы и допаминовые рецепторы. В числе описанных соединений имеются соединения с группой R10 в положении и имеющие группу R2 или R4, отличные от водорода.
Описаны также 2-аминотетралины, в которых ароматический цикл не замещен или замещен в 5, 6, 7 или 8 положении группой R1, представляющей собой метил, а насыщенный цикл замещен группой R2, представляющей собой алкил с 1 6 атомами углерода, а аминогруппа замещена группой R3, представляющей водород или алкил с 1 6 атомами углерода (см. Патент Великобритании 1377356). Сообщается, что эти соединения обладают анальгетической активностью. В качестве примера соединения упомянут 1,1-диметил-2-(N, N-диметиламино)-7-гидрокситетралин. Те же соединения указаны и в Chem. Abstr, 79, 146294, как соединения с анальгетическими и ускоряющим работу кишечника действием.
Описан 1-метил-2-(циклопропиламино)-5-метокситетралин и указано, что соединение обладает местной анестезирующей активностью (см. J. Pharm. Sci. 67, 880-82, 1976)
Публикации в Derwent 58247B/32, 40378A/23, 83-729388/32, 83-72987/32, 29348/17 и 06733/05 относятся к карбоксиаминотетралинам. Дополнительный документ 07833/05 относится к 8-амидо- и 8-алкиламидотетралину.
В заявке на патент EP 270947 (1988) раскрыты 8-гидрокси и 8-метокситетралины.
В заявке на патент EP 272534 (1988) раскрыты аминотетралины, в том числе 8-амидопроизводные.
Известны соединения, аналогичные изобретению (см. Hjorth S. Carlsson A. Lindberg P. Sanches D. Wikstron H. Arvidsson L.E. Hacksell V. Nilsson J.L.G. J. Neural Transm. 1982, 55, с. 69; Mellin C. Bjork L. Karlen A. Johansson A. M. Sundell S. Kenne L. Nelson D. L. Anden H. E. Hacksell V. J. Med. Chem. 1988, 31, с. 1130; Cossery J. M. Gozlan H. Sapampinato V. Perdicakis C. Guillaument G. Pichat L. Yamon M. Eiropean J. Pharmacol, 1987, с. 140 143).
Цель изобретения заключается в создании соединений для использования в медицине, особенно соединений с терапевтической активностью по отношению к центральной нервной системе. Другая цель изобретения заключается в создании соединений, оказывающих воздействие на 5-ГТIA-рецепторы млекопитающих, включая человека. И еще одна цель изобретения заключается в создании соединений, оказывающих воздействие на подкласс допаминовых рецепторов, известных под названием D2-рецепторов.
Способы получения этих соединений, их фармацевтическое применение и фармацевтические препараты, использующие подобные соединения, составляют дополнительные аспекты изобретения.
Согласно изобретению предлагаются производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламины общей формулы I
Figure 00000001

где R водород или OCH3;
R1 представляет собой: a) водород, b) -OH, c) -O(C1-С4)алкил, o) -CONR7R8, e) -гет, f) -C(O)гет, g) -CF3, h) -SO2NH2, i) галоген, где значение "гет" представляет собой остаток пятичленного гетероцикла, содержащего азот, углерод и в некоторых случаях кислород;
R2 представляет собой: a) водород, b) -(C1-C8)алкил, c) -(C3-C5)алкенил, d) -(C3-C8)алкинил, e) -(CH2)m-(C3-C8)циклоалкил, f) -(CH2)m-арил, g) -триметилсилилметил, h) -(CH2)m-CO2R6 и C(O)CH3;
R3 принимает значения R2 (a h) или i) (CH2)m-индол, замещенный C1-C4алкоксилом, j) (CH2)m-6-фенил-4H-5-триазоло[4,3-a][1,4]бензходиазепинил-1,6-фенил, замещенный в ароматическом кольце галогеном, k) [(2,3-дигидро-1,1-диоксо -3- оксобоензизотиазолил)-(CH2)n] -, i) 1,3-бензодиоксолил-(CH2)n-, m) R2 и R3 вместе с атомом азота образуют
Figure 00000002

R4 представляет собой: a) водород, b) -(C1-C8)алкил, c) -(C2-C8)алкилен, d) -(CH2)m-(C3-C8)циклоалкил, e) -(CH2)m-CO2R6, f) метилен;
R5 водород или -(C2-C8)-алкенил;
где R6 R7 и R8 независимо означают: a) водород, b) -(C1-C4)алкил, c) -(C1-C4)алкарил;
где X является: a) -(CR6R6)n-, b) -(CR6R6)n-O-(CR6R6)q-, c) -(CR6R6)n-S-(CR6R6)q-;
где m 0 4, n 4 6, p 0 1; g 1 3;
а также их фармацевтические приемлемые соли;
при условии, что, когда R1 является гидроксилом или метоксилом, R4 и оба R2 и R3 не могут быть водородом, алкилом или циклопропилметилом, R2 и R3, взятые вместе с атомом азота, не могут быть пиперидином; что, когда R1 -альфа-CONH2, R2 и R3 оба не могут быть пропилом; когда R1, R4 и R5 являются водородом, и либо R2 или R3 являются водородом, другой не может быть этиленом.
Предпочтительными являются соединения формулы I, выбранные из следующей группы: 8-(оксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N-ди-н-пропиламинонафталин или его гидрохлорид; 8-(3-бромизоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N-ди-н-пропиламинонафталин или его гидрохлорид.
Особенно предпочтительны соединения I, где R1 -CO-NR7R8, в частности соединения, где группа -CONR7R8 является N-алкиламинокарбонилом.
Такими соединениями являются соединения, выбранные из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N-ди-н-пропиламинонафталин-8-ил-N- бензилкарбоксамид или его соль с малеиновой кислотой; 1,2,3,4-тетрагидро-2,N,N- дициклопропилметиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамид; 1,2,3,4-тетрагидро-2-N- циклопропилметиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамид, а также 1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N- дипропиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамид.
Предпочтительны также соединения I, где R1 -(CO)-гет, в частности (1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N- дициклопропилметиламинонафталин-8-ил)(2-пирролил)кетон.
Предпочтительны соединения I, где R2 и R3 вместе с атомами азота, к которому они присоединены, образуют цикл
Figure 00000003

В частности, эти соединения выбраны из группы, включающей цис-2,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-2-нафталинил)морфолин; транс-2,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-2-нафталинил)морфолин; 4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)тиоморфолин или его гидрохлорид; 7-[гексагидро-1(2H)-азоцинил] -1-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин или его гидрохлорид; 7-[гексагидро-1(2H)-азоцинил] -5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинол или его гидрохлорид; 2-(1-пирролидинил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин или его гидрохлорид.
К предпочтительной группе относятся соединения, где R4 выбирают из группы, включающей C1-C8-алкил, C3-C8-алкенил, -(CH2)m-C3-C8-циклоалкил,
-(CH2)m-CO2R6 и -(CH2)m-OR6, где R6 принимает значения, указанные выше.
К этим соединениям, в частности, относятся соединения, выбранные из следующей группы: транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2- пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидно-8-метокси-1-(2-пропенил)-N,N-дипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-дипропил-2-нафтиламино или его гидролхлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-N, 1-дипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-N,N,1-трипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,N,1-трипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1- циклопропилметил-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,1-бис-циклопропилметил-2-нафтиламин или его гидролхлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2- пропенил)-N-циклопропилметил-2-нафтиламин или его гидролхлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-бис-циклопропилметил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-циклопропилметил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксиметил-8- метокси-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1- гидроксиметил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид, транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-гидроксиметил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-гидро-N, 1-ди-(2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид.
Также следует выделить соединения I, где R1 метоксигруппа, R5 C2-C8-алкенил, а R2 и R3 принимают значение, указанные выше.
К ним, в частности, относятся соединения, выбранные из группы, включающей цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 3-дипропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокми-N,3-дипропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-3-пропенил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-3-пропенил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.
Предпочтительными являются соединения формулы I, где R2 и R3 одинаковы или различны и выбраны из группы, включающей водород, C3-C5-алкенил и C3-C8-алкенил, и R1 принимает значения, указанные выше, при условии, что, когда один из R2 или R3 водород, тогда другой не может быть 1-пропенилом.
В частности, это относится к соединениям, выбранным из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,N-ди-2-пропинил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2-пропинил-2-нафтиламин,
1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, N-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-этил-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N-2-пропинил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-N, N-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-2-пропинил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N, N-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1- гидроксиметил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-N,1-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-1- гидроксиметил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.
А также к соединениям, выбранным из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид, или соединениям, выбранным из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-2-пропенил-2-нафтиламин и его гидрохлорид или 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2-пропинил-2-нафтиламин.
Из соединений формулы I следует выделить соединения формулы I
Figure 00000004

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше.
В частности, это относится к соединениям из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-1-метенил-8-метокси-N-(2- пропенил)-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-1-метенил-8-метокси-N-метил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.
К предпочтительным группам относятся соединения, где R водород, R1 выбирают из группы, включающей CF3, -SO2NH2 и 5-оксаазолил, и R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и их выбирают из группы, включающей водород и C1-C8-алкил.
Особо предпочтительными соединениями формулы I являются соединения из группы, включающей (+)-8-трифторметил-2-N-н-пропиламинотетралин; (-)-8-трифторметил-2-N-н-пропиламинотетралин; (+)-8-трифторметил-2-N,N-ди-н-пропиламинотетралин; (-)-8-трифторметил-2-N, N-ди-н-пропиламинотетралин; 8-бром-2-N, N-ди-н-пропиламинотетралин, 8-формил-2-N,N-ди-н-пропиламинотетралин; 8-(5-оксазолил)-2-N,N-ди-н-пропиламинотетралин; 8-аминосульфонил-2-N-н-пропиламинотетралин; 8-аминосульфонил-2-(N-аллиламино)тетралин; 8-аминосульфонил-2-(N,N-дипропиламино)тетралин; 8-аминосульфонил-2-(N-(3-фенипропил)амино)тетралин.
Отдельные соединения изобретения обладают селективными фармакологическими свойствами и применимы для лечения расстройств центральной нервной системы, в том числе симптомов депрессии, симптомов психоза, анксиолитических симптомов: приступов паники, обсессивных-компульсивных нарушений, старческого слабоумия, эмоциональных нарушений, связанных со слабоумием, а также для стимулирования сексуальной активности. Отдельные соединения изобретения также применимы для снятия агрессивного состояния, определяемого спутанным делирозным сознанием, и для лечения импотенции. Отдельные соединения изобретения, кроме того, применимы в качестве антидиабетических, противогипертониических средств и средств против ожирения и для лечения сексуальной импотенции.
Соединения изобретения идентифицируются двумя путями: с помощью химического наименования и ссылкой на структурную формулу, указанную на соответствующей схеме. В необходимых случаях на схеме также указана и соответствующая стереохимия.
Разнообразные углеродные фрагменты определяются следующим образом.
Алкил относится к алифатическому углеводородному радикалу нормального или изо-строения, такому как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил и н-октил.
Алкоксигруппа, представленная в виде OR1, где R1- C1-C8, относится к алкильному радикалу, присоединенному к остатку молекулы кислорода, и включает разветвленные или неразветвленные формы, такие как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, н-пентокси-, изопентокси-, неопентокси-, н-гексокси-, изогексокси-.
Алкенил относится к алифатическому радикалу ненасыщенного углеводорода, имеющему двойную связь, и включает как разветвленные, так и неразветвленные формы, такие как этенил-, 1-метил-1-этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 1-пентил, аллил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-гексенил, 1-метил-4-гексенил, 3-метил-1-гексенил, 3-метил-1-гексенил, 3-метил-2-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-метил-1-гептенил, 3-метил, 2-гептенил, 1-октенил, 2-октенил или 3-октенил.
Циклоалкил относится к радикалу насыщенного циклического углеводорода, такого как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.
Гет относится к гетероциклу с пятью атомами, содержащему азот, углерод и в некоторых случаях кислород, в том числе 2-пирролил, 2-оксазолил, 2-имидазолил, 2-оксазолинил, 2-имидазолинил.
Галоген относится к брому, хлору или фтору.
6-фенил-4H-5-триазоло[4,3-а] [1,4] бензодиазепинил относится к остаткам бензодиазепинов (см. Патенте США 3987052), в том числе к остаткам таких известных CHC-соединений как альпразол и триазол.
Для специалиста очевидно, что соединения изобретения должны иметь хиральные центры. Объем изобретения включает все энантиомерные или диастереомерные формы соединений формулы I как в чистом виде, так и в виде смесей энантиомеров или диастереомеров. Соединения формулы I содержат 1 3 асимметрических атома углерода во фрагменте насыщенного цикла, в том числе атомы углерода цикла, соседствующие с атомами азота. Лечебные свойства соединений могут в большей или меньшей степени зависеть от стереохимии конкретного соединения. Чистые энантиомеры, такие как энантиомерные или диастереомерные смеси, охватываются объемом изобретения.
Для образования неядовитых фармацевтически приемлемых солей соединений изобретения с кислотами могут быть использованы как органические, так и неорганические кислоты. Для иллюстрации приводятся такие кислоты, как серная, азотная, фосфорная, хлористоводородная, лимонная, уксусная, молочная, винная, пальмитиновая, этандисульфоновая, сульфаминовая, янтарная, циклогексилсульфаминовая, фумаровая, малеиновая и бензойная кислота. Такие соли легко получают известными способами.
Соединения изобретения могут быть получены одним из способов, описанных ниже и отраженных на приведенных схемах.
Соединения изобретения, в которых R1 алкиламидо- или диалкиламидогруппа, а R2 и R3 водород или алкил, могут быть синтезированы способом, иллюстрируемым схемой А.
На стадии 1 схемы А замещенный 2-тетралон-А-1 обрабатывают этиленгликолем в присутствии n-толуолсульфокислоты и растворителя, такого как бензол, при температуре кипения в течение примерно 1 8 ч с получением А-2. Исходный замещенный тетралон, к примеру 8-метокситетралон, легко доступен или может быть получен известными способами.
На стадии 2 соединения А-2 превращают в соответствующее гидроксипроизводное А-3 кипячением в реакционной смеси дифенилфосфина и н-бутиллития.
На стадии 3 соединение А-3 вводят в реакцию с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии хлористого метилена и пиридина с получением тетралина А-4.
На стадии 4 через смесь соединения А-4, ацетата палладия, бис(дифенилфосфино)пропана, диизопропилэтиламина, метанола и диметилсульфоксида пропускают окись углерода и получают соединение А-5.
На стадии 5 соединение А-5 гидролизуют в присутствии основания, такого как гидроокись калия, с получением соединения А-6.
На стадии 6 соединение А-6 и карбонилдиимидазол растворяют в растворителе, таком как ТГФ, и полученный раствор вводят в реакцию с насыщенным раствором аммиака в ТГФ с образованием соединения А-7.
На стадии 7 соединение А-7 растворяют в растворителе, таком как уксусная кислота, и в результате нагревания получают соединение А-8.
На стадии 8 соединение А-8 вводят в реакцию с соответствующим амином в присутствии цианоборгидрида натрия, метанола и уксусной кислоты с получением 2-N-алкиламинопроизводного А-9.
На стадии 9 кипячением соединения А-9 с н-галоидалканом в присутствии карбоната натрия и ацетонитрила получают 2-N, N-диалкиламинопроизводное А-10.
Кроме того, соединения А-5 (B-1) могут быть превращены в соединения формулы I, где R1 арилкарбонил, способом, иллюстрируемым схемой B.
На стадии 1 раствор соединения B-1 (A-5) вводят в реакцию с аддуктом пиррола в присутствии этилмагнийбромида с получением соединения B-2.
На стадии 2 проводят реакцию соединения B-2 с N-алкиламином в присутствии уксусной кислоты, оксида платины и абсолютного этанола в атмосфере водорода и получают N-алкиламинопроизводное B-3.
На стадии 3 N,N-диалкиломинопроизводное B-4 получают реакцией соединения B-3 с н-галоидалканом в присутствии основания, такого как карбонат натрия, и растворителя, такого как ацетонитрил.
Способы получения соединений формулы I, в которых R1 представляет водород, OR6 или SR6, отражаются способами, иллюстрируемыми схемами C K. В каждом из таких способов в качестве исходных продуктов используют производные 2-тетралона.
Схема C.
На стадии 1 замещенный 2-тетралон C-1, где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают известным методом восстановительному аминированию.
Схема D.
На стадии 1 замещенный 2-тетралон D-1 восстановительным аминированием превращают в замещенный аминотетралин D-2. На стадии 2 соединение D-2 превращают в 2-аминотетралин D-3, который на стадии 3 восстановительным аминированием превращают в N-замещенный аминотетралин D-4.
Схема E.
На стадии 1 замещенный 2-тетралон E-1 алкилируют в 2-положении алкилгалидом в присутствии основания согласно хорошо известным методам алкилирования с получением соединения E-2. На стадии 2 соединение E-2 подвергают восстановительному аминированию и получают соединение E-3.
Схема F.
На стадии 1 замещенный тетралон F-1 вводят в реакцию с диметилкарбонатом в присутствии основания, такого как ЛДА, с получением соединения F-2. На стадии 2 реакцией соединения F-2 с алкилгалидом в присутствии основания получают соединение F-3. На стадии 3 декарбоксилированием соединения F-3 получают соединение F-4. На стадии 4 соединение F-4 подвергают восстановительному аминированию и получают соединение F-5.
Соединение G.
На стадии 1 замещенный тетралон G-1 (F-2) по известным методикам подвергают восстановительному аминированию. Соединение G-2 реакцией с пропионовым ангидридом в пиридине алкилируют с образованием амида G-3. Восстановлением соединения G-3 восстановителем, таким как ЛАГ, получают соединение G-4. Соединение G-4 на стадии 4 тозилированием с последующим элиминированием в присутствии приемлемого основания превращают известными методами в соединение G-5.
По схеме H, исходя из 2-бромфенилацетилхлорида, получают оптически активный 8-трифторметил-2-N-[(R)-альфа-метилбензил]-2-N-пропиламинотетралин H-8, который затем превращают в соответствующее соединение Н-10.
Схема I показывает получение 8-(5-оксазолил)-2-ди-н-пропиламинотетралина I-4, исходя из 8-бром-2-тетралона.
На схема J показана возможность получения 8-аминосульфонил-2-тетралона, исходя из 8-бром-2-(спиро- 1,3-диоксолан-2-ил)тетралина.
На схеме K показано получение 8-тиоамидо-2-ди-н-пропиламинотетралина.
Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Способы восстановительного аминирования хорошо известны и в вышеприведенных методиках может быть использован любой из таких способов. Один из таких способов включает реакцию тетралона с амином в присутствии цианоборгидрида натрия и ледяной уксусной кислоты в смеси тетрагилрофуран-метанол.
8-Амидопроизводные A-10 могут быть превращены в соответствующие 8-цианопроизводные реакцией соединения с солью Бургесса с использованием хорошо известных условий реакции. Соль Бургесса может быть получена по известной методике (см. Organic Synthesis, 56, с. 40).
В условиях клиники соединения изобретения обычно могут быть введены перорально, ректально или в виде инъекций в виде фармацевтических препаратов, включающих активный компонент либо в виде свободного основания, либо в виде фармацевтически приемлемой неядовитой соли с кислотой, такой как гидрохлорид, лактат, ацетат, сульфамат, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Применение и введение препаратов больному, подвергаемому лечению в клинике, совершенно очевидно для обычного специалиста в данной области.
В лечебных целях приемлемые ежедневные дозировки соединений изобретения составляют 1 2000 мг для перорального введения, предпочтительно 50 500 мг, и 0,1 100 мг для парентерального введения, предпочтительно 0,5 50 мг.
Соединения изобретения, в которых R1 находится 8-положении в ароматическом цикле, являются очень селективными агонистами 5-ГТIA-рецептора с незначительной допаминэргической активностью или ее отсутствием. Отношение ИК50 допамина D2 к 5-ГТIA для данных по связыванию, полученных in vitro и приведенных в табл. 1, для одного из соединений изобретения показывает селективность к 5-ГТIA-рецептору.
Соединения изобретения, как показано, обладают высокой пероральной потенцией и продолжительной длительностью действия. Оба эти признака полезны для эффективного клинического лечения.
Возможность применения соединений изобретения для лечения расстройств центральной нервной системы показана в поведенческих, физиологических и биохимических испытаниях, методики которых приводятся ниже.
Связывание. Ингибирование связывания 8-OH-DPAT в гомогенате бычьего мозга. Потенция приведена в дозировке (нМ), необходимой для ингибирования на 50 связывания DPAT (ИК50). Данным испытанием измеряют способность связывания с 5-гидрокситриптаминовым (5-ГТIA) рецептором.
Гипотермия. Четырем мышам подкожно инъектируют испытываемое соединение, начиная с дозировки 30 мг/кг. Спустя 20 мин подсчитывают число зверьков, температура тел которых понизилась на 2oC или ниже. Если все четыре мыши достигают указанного критерия, в этом случае лекарство считают активным и последующие показания снимают через 60 и 120 мин после введения лекарства. В минутах указывают время для последнего статистически значительного влияния лекарства на среднюю температуру тела. Для всех активных соединений дозировки снижают с интервалом 0,5log до момента, пока не обнаружится доза, не понижающая температуру тела на 2oC ни у кого из испытываемых зверьков. Потенцию выражают в ЭД50 в мг/кг (доза, необходимая для понижения температуры у двух из четырех мышей) и подсчитывают согласно статистике Спирмана-Карбера.
Разряд симпатического нерва (РСН). Выявляют вводимую (в. в. ) дозу (мг/кг), вызывающую снижение на 50 РСН у анестезированных хлоралозом кошек, а также максимальное ингибирование симпатической активности, наблюдаемой в испытываемом интервале дозировок (0,002 1 мг/кг в.в.).
КД РСН/МАКС. Кровяное давление у анестезированных хлоралозом кошек в процентах от контроля при дозировке, вызывающей снижение РСН на 50 и максимальное понижение кровяного давления в процентах от контроля для тех же кошек, наблюдаемое в интервале дозировок (0,001 1 мг/кг в.в.).
Биологические данные для ЦНС и противогипертонические биологические данные приведены соответственно в табл. 1 и 2.
Соединения изобретения применимы в качестве антидиабетических средств и средств против ожирения. Хотя все соединения обладают всей указанной фармакологической активностью, тем не менее применимость конкретного соединения может быть определена специалистом при использовании следующих тестов.
1. Антидиабетический.
A. Тестирование на понижение глюкозы в крови на ККАУ мышах.
Всех используемых ККАУ мышей получают и отбирают по известной методике (см. T. Fujita и др. Diabets, 32, с. 804 10, 1983). Отбором создают группы по шесть мышей в группе.
За пять дней до начала отбора, проводимого по ранее описанным методикам, собирают образцы несвязаной глюкозы крови (НСГК) для необработанных мышей. Полученные значения сахара в крови используют для размещения животных по группам с равными средними концентрациями сахара в крови и для исключения мышей со значением НСГК < 250 мг/дл. Накануне выбранные для испытаний соединения вводят в размолотую пищу мышей (Пурина 5015). Соединения вводят в дозировке 1 мг/г пищи. Как правило, для каждой группы готовят 300 г содержащей лекарство пищи. Мыши, получающие только размолотую пищу, служат отрицательным контролем.
В каждой серии отбора также используют циглитазон (см. T. Fujita и др. см. выше) в качестве положительного контроля (0,5 1 мг/г) пищи.
В первый день определяют начальную массу тела и пищи. Пищу помещают в кормушку в количестве, достаточном на весь период проведения испытания. Для того, чтобы приучить привыкших к гранулированной пище мышек к размолотой пище, мышам скармливают размолотую пищу в течение девяти дней перед их отбором. На четвертый день испытаний вновь отбирают образцы НСГК, а также вновь определяют массу тела и пищи. Определения потребления пищи проводят с целью определения средней дозы (мг/г), получаемой мышью в ходе испытания, а также для выявления влияния соединения на потребляемую пищу.
Приемлемость и активность соединений определяют, руководствуясь следующими критериями.
A. Отрицательный контроль.
Эта группа не должна показывать значительного изменения (p < 0,05) до и после обработки. При наличии значительного понижения сахара в крови опыт считают недействительным.
Б. Положительный результат.
Данная группа должна показывать значительное снижение средних значений содержания сахара в крови до и после обработки. Отсутствие активности в этой группе также приводит к признанию опыта недействительным.
В. Отрицательный контроль в сравнении с положительным контролем.
Сравнение должно давать значительные результаты. Это служит дополнительной гарантией того, что обе контрольные группы ведут себя согласно ожиданиям.
Г. Соединение.
Активность соединения определяется несколькими критериями:
1) значительное понижение средних значений содержания сахара в крови до и после обработки;
2) отрицательный контроль в сравнении с положительным контролем.
Выявленная разница позволяет определить отличие между группами, что необходимо для того, чтобы считать соединение активным.
II. Активность против ожирения.
Крыс линии Арджон Спраг-Доули помещают в отдельные клетки, где они получают питание и воду ad Libitum. Ежедневно определяют потребление пищи. Животным перорально вводят соединение в Твин 80 в дозировке 100 мг/кг или 200 мг/кг. Контроль получает эквивалентный объем (0,25) Твин 80. Если ежедневное потребление пищи обработанными крысами меньше, чем контрольными, в пределах 4 г, в этом случае считают, что соединение обладает анорексической активностью.
Экспериментальные методики.
Используя вышеуказанные методики можно осуществить на практике изобретение в полном объеме. Нижеследующие подробные примеры показывают как получать различные соединения и/или осуществлять различные процессы изобретения, и эти примеры следует считать всего лишь иллюстративными, а ни в коей мере не ограничивающими предшествующее описание. Для специалиста будет не трудно выявить возможные вариации приведенных методик как в отношении реагентов, так и в отношении условий и технологии.
Препаративный пример 1. 8-Метокси-2-[спиро-2-(1,3-диоксолил)тетралин] (А-2, схема А).
В круглодонную колбу загружают 8-метокси-2-тетралон (50 г, 284 моль), этиленгликоль (35,2 г, 2 экв.), п-толуолсульфокислоту (80 мг) и бензол (600 мл). Раствор кипятят 7 ч с удалением образующейся воды в ловушку Дина-Старка. Затем раствор охлаждают и переносят в насыщенный водный раствор карбоната натрия. Добавляют эфир (500 мл) и проводят экстракцию. Органический слой промывают водой (300 мл) и рассолом (300 мл). Водные слои вновь экстрагируют эфиром (500 мл). Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия и после удаления растворителя в вакууме получают 56 г заглавного соединения (выход 96).
Препаративный пример 2. 8-Гидрокси-2-[спиро-2-(1,3-диоксолил)]тетралин (А-3, схема А).
К охлажденному до 0oC раствору дифенилфосфина (30,65 мл, 176 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляют н-бутиллитий (170 ммоль). Образовавшейся анион красного цвета перемешивают 30 мин, после чего прибавляют 8-метокси-2-[спиро-2-(1,3-диоксолил)]тетралин (25 г, 113,6 ммоль) в ТГФ (100 мл). Раствор кипятят 24 ч, затем охлаждают в бане со льдом и добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Затем добавляют эфир (800 мл) и проводят экстракцию. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), затем рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, остаток помещают в хроматографическую колонку с силикагелем (6 см х 40 см) и элюируют смесью этилацетат-гексан (5 95, с переходом 30 70 для элюирования продукта). Удалением растворителя в вакууме получают 21,2 г белого твердого вещества (102,9 ммоль, выход 90).
Препаративный пример 3. 8-Трифторметансульфонил-2-[спиро-2-(1,3-диоксолил)]тетралин (А-4, схема А).
К охлажденному до 0oC раствору 8-гидрокси-2-[спиро-2-(1,3-диоксолил)] тетралина (52,2 г, 253 ммоль) в хлористом метилене (400 мл) и пиридине (200 мл) добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (93 мл, 329 ммоль). Раствор оставляют на 15 ч при 5oC и затем нейтрализуют добавлением в охлажденный насыщенный водный раствор карбоната натрия. К раствору добавляют эфир (80 мл) и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом (400 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток помещают в хроматографическую колонну с силикагелем (6 см х 40 см) и элюируют смесью эфир-гексан (2 98, затем 7 93). Удалением растворителя в вакууме получают 64,5 г заглавного соединения.
Препаративный пример 4. 8-Карбометокси-2-[спиро-2-(1,3-диоксилил)]тетралин (А-5, схема А).
В круглодонную колбу загружают 8-трифторметилсульфонил-2-[спиро-2-(1,3-диоксолил)] тетралин (62 г, 186,4 ммоль), ацетат палладия (2,88 г, 7 ммоль), бис(дифенилфосфино)пропан (6,81 г, 9 ммоль), диизопропиламин (70,3 мл, 2,2 экв.), метанол (183 мл) и диметилсульфоксид (550 мл). Колбу тщательно продувают окисью углерода, которую затем пропускают через раствор. Раствор нагревают до 70oC и перемешивают 4 ч. Затем раствор охлаждают и добавляют 400 мл хлористого метилена и 800 мл эфира. Полученный раствор промывают водой (4 х 500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Удалением растворителя в вакууме, фильтрованием через слой хроматографического силикагеля (6 см х 30 см) вместе со смесью этилацетат-гексан (25 75) с последующим удалением растворителя получают 39 г (выход 85) заглавного соединения в виде масла.
Препаративный пример 5. 1,2,3,4-Тетрагидроспиро[-2(1,3-диоксолан)-2-нафталин]-8-ил-карбоновая кислота (А-6, схема 6).
В смеси воды (50 мл) и метанола (150 мл) растворяют метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидроспиро[2-(1,3-диоксолан)-2-нафталин] -8-ил-карбоновой кислоты (25 г, 101 ммоль) и гидроокись калия (28,2 г, 5 экв.) и раствор кипятят 2 ч. Затем раствор охлаждают и большую часть растворителя удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде (300 мл) и экстрагируют эфиром (2 х 200 мл). Водный раствор охлаждают в бане со льдом и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2. Водный раствор быстро экстрагируют эфиром (2 х 600 мл), органические слои объединяют, промывают рассолом (2 х 300 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и после удаления растворителя в вакууме получают 21,5 г (выход 91) карбоновой кислоты в виде белого вещества т. пл. 142oC.
Препаративный пример 6. 1,2,3,4-Тетрагидроспиро[2-(1,3-диоксолан)-2-нафталин-8-ил]карбоксамид (А-7, схема А).
В 100 мл ТГФ растворяют 1,2,3,4-тетрагидроспиро[2-(1,3-диоксолан)-2-нафталин] -8-ил-карбоновую кислоты (12,34 г, 56,6 ммоль) и карбонилдимидазол (11 г, 1,2 экв.) и перемешивают 6 ч, после чего при охлаждении до 0oC добавляют раствор ТГФ (40 мл), насыщенный при 0oC аммиаком. Реакционную смесь закрывают для удержания аммиака, нагревают до 25oC и перемешивают 5 ч. Затем добавляют хлористый метилен (200 мл) и эфир (200 мл), раствор переносят в воду (500 мл) и экстрагируют. Органический слой промывают 2 н. соляной кислотой (300 мл), водой (300 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл), рассолом (300 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Удалением растворителя в вакууме получают 7,88 г (выход 60) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.
Использованием способа, аналогичным препаративному примеру 6, но с заменой аммиака соответствующим амином, получают соответствующее N-алкилкарбоксамиды аминотетралинов.
Препаративный пример 7. 1,2,3,4-Тетрагидро-2-оксинафталин-8-ил-карбоксамид (А-8, схема А).
В смеси уксусная кислота-ТГФ-вода (3 1 1) растворяют 1,2,3,4-тетрагидроспиро[2-(1,3-диоксолан)2-нафталин]-8-ил-карбоксамид (7,88 г, 33,8 ммоль) и нагревают 5 ч при 60oC. Затем раствор охлаждают и удалением растворителя в вакууме получают белое вещество, перекристаллизацией которого из 95 этанола-гексана получают 6 г (выход 94) белых кристаллов т. пл.243oC.
Препаративный пример 8. (1,2,3,4-Тетрагидро-2-оксонафталин-8-ил)(2-пирролил)кетон(В-2, схема В).
В 40 мл толуола растворяют пиррол (3,17 мл) и охлаждают до 0oC с добавлением этилмагнийбромида (15,2 мл и 3 М раствора в эфире). Полученный раствор оставляют нагреваться до 25oC м перемешивают 30 мин. Затем добавляют раствор метилового эфира 1,2,3,4-тетрагидроспиро-2-[2-(1,3-диоксоланин)]нафталин-8-ил-карбокислоты (5,15 г, 20,8 ммоль) в толуоле (200 мл) и полученный раствор кипятят 24 ч. Затем раствор охлаждают и нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствор хлорида аммония. После добавления эфира (100 мл) раствор экстрагируют. Органический слой промывают водой (2 х 100 мл) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл). Высушиваем над безводным сульфатом натрия и удалением растворителя в вакууме получают темное масло, которое переносят в смесь уксусная кислота-ТГФ-вода (3 1 1) и нагревают 5 ч при 50oC. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, а остаток переносят в хроматографическую колонку с силикагелем (3 см х 40 см) и элюируют смесь этилацетат-гексан (40 60) (добавляют хлористый метилен для смывания с колонки кристаллического продукта). Удалением растворителя получают 3,7 г (выход 74 заглавного соединения) в виде светло-желтых игл (т. пл. 174oС).
Препаративный пример 9. 4-Йод-N-бутил-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-бензизотиазол).
Смесь сахарина натрия (20 г), 1-хлор-4-бромбутана (16,8 мл) и ДМФА (150 мл) перемешивают 15 ч при 90oC. Затем раствор охлаждают и добавляют эфир (200 мл) и воду (400 мл. Полученную смесь экстрагируют и органический слой промывают водой (4 х 300 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток переносят в хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью этилацетат-гексан (20 80). Удалением растворителя в вакууме получают масло (24,5 г). Масло растворяют в ацетоне, к раствору добавляют йодид натрия (2 экв. ) и кипятят 6 ч. После фильтрования и удаления растворителя в вакууме остаток фильтруют через слой хроматографического силикагеля вместе со смесью этилацетат-гексан (30 70). Удалением растворителя получают масло, затвердевшее при стоянии.
Препаративный пример 10. 3-Йод-N-пропил-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-бензизотиазол) и 5-йод-N-пентил-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-бензизотиазол) синтезированы по методике, аналогичной методике препаративного примера 9.
1-Фенил-2-имидазолидон, 1-(3-хлорфенил)-2-имидазолидон и 1-(2-метоксифенил)-2-имидазолидон получены согласно известному способу (см. W. B. Wright Jr. H. J. Bradander, P. A. Hardy Jr. A. C. Osterberg, J. Med. Chem. 9, 852, 1966).
Препаративный пример 11. 1-Фенил-(4-хлорбутил)-2-имидазолидон.
Смесь 1-фенил-2-имидазолидона (см. W. D. Wright Jr. H. J. Braban der, P. A. Harday Jr. A. C. Octerberg, J. Med. Chem. 9, 852, 1966) (3,24 г, 0,02 моль), 1-бром-4-хлорбутана (10,29 г, 0,06 моль) тетрабутиламмонийбромида (0,64 г, 2 ммоль) и 50-ной водной гидроокиси натрия (60 мл) в толуоле (100 мл) интенсивно перемешивают 9 ч на масляной бане при 60oC и примерно сутки при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют водой и диэтиловым эфиром и слои разделяют. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные органические слои промывают рассолом и сушат (MgSO4). Удалением растворителя в вакууме получают масло (9,2 г). Очисткой вытеснительной хроматографией (SiO2, 230 400 меш. гексан-этилацетат 3 1) получают бесцветное твердое вещество (4,83 г), перекристаллизацией образца которого (0,5 г) из смеси диэтиловый эфир-гексан получают бесцветные кристаллы заглавного соединения (0,489 г) т. пл. 47,5oC.
Препаративный пример 12. 1-Фенил-(4-йодбутил)-2-имидазолидон.
Смесь 1-фенил-(4-хлорбутил)-2-имидазолидона (1,87 г, 7,4 ммоль) и йодида натрия (5,55 г, 37 ммоль) в ацетоне (60 мл) кипятят с перемешиванием 16 ч. Затем смесь разбавляют диэтиловым эфиром, фильтруют, испаряют досуха. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой и водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом и сушат (MgSO4). Удалением растворителя в вакууме получают заглавное соединение в виде желтого твердого вещества (2,28 г, 90).
Аналогичным образом синтезированы 1-фенил-(3-йодпропил)-2-имидазолидон, 1-(3-хлорфенил)-(4-йодбутил)-2-имидазолидон, 1-(3-хлорфенил)-(3-йодпропил)-2-имидазолидон, 1-(2-метоксифенил)-(4-йодбутил)-2-имидазолидон, 2,4-дигидро-2-(4-йодбутил)-1H-[1,2,4] триазоло[3,4-с][1,4]бензоксазин-1-он и 2,4-дигидро-2-(3-йодбутил)-1H-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,5]бензоксазин-1-он.
Препаративный пример 13. 1,2,3,4-Тетрагидро-2-оксо-(2-пропенил)нафталин (E-2, схема E) и 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксо-1,1-ди(2-пропенил)нафталин.
К раствору 7,3 г (50 ммоль) 2-тетралона в 75 мл ТГФ в трехгорлой колбе, снабженной вводом для газа и пробкой, в атмосфере азота при -30oC добавляют 36,7 мл ЛДА (55 ммоль, 1,5 М в циклогексане). Раствор оставляют нагреваться до 0oC в течение 30 мин, после чего прибавляют 5,6 мл (65 ммоль) алилбромида. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После перемешивания 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют 10-ным бисульфатом натрия до pH 2-3. После удаления ТГФ при пониженном давлении смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 - 400 меш.) с элюированием 1 л гексана, затем 5 л 5 этилацетата в гексане и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 65 82 получают 3,1 г (33) чистого 1,2,3,4 -тетрагидро-2-оксо-1-(2-пропенил)нафталина в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМЦ): 7,27 7,16 (м, 4H), 5,81 4,95 (м, 3H), 3,54 2,45 (м, 7H).
ИК (пленка): λmax (лямбда макс.) 1717, 1640 и 1582 см-1.
МС: М+ 186, другие ионы при m/z 168, 145, 128, 117.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,51 в гексан-этилацетате (4 1).
Из фракций 41 64 получены 4,2 г (37) чистого 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксо-1,1-ди(2-пропенил)нафталина в виде бесцветного масла.
Препаративный пример 14. 1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-2-оксо-1-(2-пропенил)нафталин и 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-оксо-1-ди(2-пропенил)нафталин (E-2, схема E).
К раствору 8,8 г (50 ммоль) 8-метокси-2-тетралона в 250 мл ТГФ в трехгорлой колбе, снабженной вводом газа и пробиркой в атмосфере азота, при -30oC добавляют 40 мл ЛДА (60 ммоль, 1,5 М в циклогексане). Раствор оставляют нагреваться в течение 30 мин до 0oC, после чего прибавляют 6,5 мл (75 ммоль) алилбромида. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После перемешивания смеси 3 ч при комнатной температуре и 1 ч при 40oC смесь нейтрализуют добавлением 10 -ного бисульфата натрия до pH 2 3. После удаления ТГФ при пониженном давлении смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло (после очистки жидкостной хроматографией (3b/226b-4) в прогоне малого масштаба) без дальнейшей очистки используют на следующей стадии. Для аналитических целей небольшое количество сырого продукта (<1 г) очищают жидкостной хроматографией на 185 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (19 1). Чистые заглавные соединения выделяют в виде бесцветных масел.
Физические данные для 1,2,3,4-тетрагдро-8-метокси-2-оксо-2-(2-пропенил)нафталина:
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,21 6,76 (м, 3H), 5,73 4,87 (м, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,88 3,82 (м, 1H), 3,32 2,43 (м, 6H).
ИК (пленка): λmax 1712, 1640, 1586 см-1.
МС: C14H16O2.
Вычислено: С 216, Н 1150.
Найдено: С 216, Н 1151.
Анализ: C14H16O2.
Вычислено: C 77,75, H 7,46.
Найдено: С 77,56, H 7,68.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,32 в гексан-ацетоне (4 1).
Физические данные для 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-оксо-1-ди(2-пропенил)нафталина.
1H-ЯМР(CDCl3, ТМС): 7,22 6,73 (м, 3H), 5,44 4,77 (м, 6H), 3,85 (с, 3H), 4 2,52 (м, 8H).
ИК (пленка): λmax 1712, 1639, 1582 см-1
МС: C17H20O2.
Вычислено: С 256, Н 1463.
Найдено: С 256, Н 1470.
Анализ: C17H20O2.
Вычислено: C 79,65, H 7,86.
Найдено: C 79,56, H 8,29.
ТСХ (силикагель CF): Rf 0,46 в гексан-ацетоне (19 1).
Препаративный пример 15. 1,2,3,4-Тетрагидро-5-метокси-2-оксо-1-(2-пропенил)нафталин (E-2, схема E) и 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-2-оксо-1,1-ди(2-пропенил)нафталин.
К раствору 5,3 г (30 ммоль) 5-метокси-2-тетралона в 45 мл ТГФ в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной газовым вводом и пробкой, в атмосфере азота при -30oC добавляют 22 мл ЛДА (33 ммоль, 1,5 М в циклогексане). Раствор оставляют нагреваться в течение 30 мин до 0oC, после чего прибавляют 3,4 мл (39 ммоль) аллилбромида. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После пятичасового перемешивания реакционную смесь нейтрализуют добавлением 10-ного бисульфата натрия до pH 2 3. После удаления ТГФ при пониженном давлении смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием 1 л гексана и 5 л смеси гексан-этилацетат (19 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 45 87 получено 2,5 г (32,5) чистого 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-2-оксо-1,1-ди(2-пропенил)нафталина в виде почти бесцветного масла, а из фракций 88 140 получено 1,07 г (16,5) чистого 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-2-оксо-1-(2-пропенил)нафталина в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3ТСМ): 7,23 6,77 (м, 3H), 5,75 4,97 (м, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,52 2,49 (м, 7H).
ИК (пленка): λmax 1717, 1641, 1586 см-1.
МС: М+ 216, другие виды m/z 175, 159, 147.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,42 в гексан-этилацетате (4 1).
Препаративный пример 16. 1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-1-(циклопропилметил)-2-оксонафталин (Е-2, схема Е).
К раствору 3,52 г (20 ммоль) 8-метокси-2-тетралона в 50 мл ТГФ в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной газовым вводом и пробкой, в атмосфере азота при -30oC добавляют 14,3 мл ЛДА (22 ммоль, 1,5 М в циклогексане). Раствор оставляют нагреваться в течение 30 мин до 0oC, после чего прибавляют 2,4 мл (24 ммоль) алилбромида. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. После двухчасового перемешивания реакция по данным ТСХ почти не начинается. Поэтому реакционную смесь обрабатывают 1,1 мл (12 ммоль) аллибромида и смесь кипятят 72 ч. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 10-ного бисульфата натрия до pH 2 3. После удаления ТГФ при пониженном давлении смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (9 1) и отбором фракций по 40 мл. Однородные фракции (ТСХ) объединяют и их концентрированием в вакууме получают 4,5 г (97,8) чистого заглавного соединения в виде почти бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,2 6,75 (м, 3H), 3,91 ( т, J 7 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,33 1,62 (м, 6H), 0,64 0,09 (м, 5H).
ИК (пленка): λmax 1711 см-1.
МС: C15H18O2.
Вычислено: С 230, Н 1307.
Найдено: С 230, Н 1290.
Анализ: C15H18O2.
Вычислено: C 78,23, H 7,88.
Найдено: C 77,93, H 8,06.
TCX (силикагель GF): Rf 0,46 в гексан-ацетоне (4 1).
Препаративный пример 17. Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-оксо-1-нафталинкарбоновой кислоты (F 2, схема F).
К раствору 17,6 г (0,1 моль) 8-метокси-2-тетралона в 200 мл ТГФ в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной газовым вводом и пробкой, в атмосфере азота при -30oC добавляют 86,7 мл ЛДА (0,13 моль, 1,5 М в циклогексане). Раствор оставляют нагреваться в течение 30 мин до 0oC, после чего прибавляют 84,3 мл (1 моль) биметилкарбоната. После кипячения 24 ч (температура бани 70oC) по данным ТСХ исходные продукты отсутствуют. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 1 н. HCl до pH 2 3. После удаления ТГФ при пониженном давлении смесь экстрагируют хлористым метиленом (1 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентирируют в вакууме. Полученное масло очищают вытеснительной хроматографией на 1 кг силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием 1 л гексана, 2 л 10 и 8 л 20 этилацетата в гексане и отбором фракций по 500 мл. Из фракций 7 9 получено 0,5 г (2) желтого масла, которое согласно 1H-ЯМР является 1,1-дикарбометоксипроизводным. Из фракций 11 22 получено 21,1 г (90) чистого заглавного соединения в виде желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,28 6,77 (м, 3H), 4,72 (с, 1H), 3,8 (с, 3H), 3,72 2,17 (м, 7H).
ИК (пленка): λmax 1750, 1718 и 1588 см-1.
МС: М+ 234, другие ионы при m/z 202, 191, 174, 147, 131, 115, 103, 91.
Анализ: C13H14O4.
Вычислено: C 66,65, H 602.
Найдено: C 63,49, H 5,93.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,33 в гексан-этилацетате (3 1).
Препаративный пример 18. Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-оксо-3-(2-пропенил)-1-нафталинкарбоновой кислоты (F-3, схема F).
К раствору 10,2 г (43,5 ммоль) метилового эфира 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-нафталинкарбоновой кислоты в 108 мл ТГФ в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой, в атмосфере азота при температуре от -30oC до -40oC прибавляют по каплям 63,8 мл (95,7 ммоль) ЛДА (1,5 М в циклогексане). Раствор оставляют нагреваться до 0oC, после чего добавляют 6 мл (69,6 ммоль) аллилбромида. После перемешивания 1 ч при комнатной температуре ТСХ-анализом показано отсутствие исходных продуктов. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 3 н. соляной кислоты до pH 2 3 и экстрагируют этилацетатом (2 х 1 л). Объединенные органические соли промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (3 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 36 63 получено 10,3 г (87) чистого заглавного соединения в виде желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,27 6,76 (м, 3H), 5,89 5,02 (м, 3H), 4,75 (два с, 1H), 33,8, 3,81 (два с, 6H), 3,3,2 1,64 (м, 5H).
ИК (пленка): лямбда макс. 1751, 1717 и 1589 см-1.
МС: М+ 274, другие ионы при m/z 242, 233, 214, 201, 187, 173, 159, 145.
Анализ: C16H18O4.
Вычислено: C 70,05, H 6,61.
Найдено: C 69,73, H 6,65.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,34 в гексан-этилацетате (3 1).
Препаративный пример 19. 1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-3-(2-пропенил)-2-оксонафталин (F-4, схема F).
К раствору 10,3 г (37,6 ммоль) метилового эфира 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-оксо-3-(2-пропенил)-1-нафталинкарбоновой кислоты в 26,3 мл ДМСО и 1,1 мл воды добавляют 1,9 г (45,1 ммоль) хлорида лития и реакционную смесь нагревают 5 ч при 125oC (температура бани). С помощью ТСХ-анализа определяют отсутствие исходных продуктов. Смесь охлаждают при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом (1 л). Органический слой промывают 10-ным водным раствором сульфата кальция (эффективный способ удаления ДМСО из органического слоя), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-этилацетат (3 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 26 53 получено 7,65 г (94) чистого заглавного соединения в виде желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, ТСМ): 7,18 6,74 (м, 3H), 5,95 4,95 (м, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,7 2,08 (м, 7H).
ИК (пленка): лямбда макс. 1756, 1710 и 1589 см-1.
МС: М+ 216, другие ионы при m/z 185, 174, 159, 146, 134, 115, 104.
Анализ: C14H16O2.
Вычислено: C 77,75, H 7,46.
Найдено: C 77,21, H 7,65.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,53 в гексан-этилацетате (3 1).
Препаративный пример 20. Метиловый эфир (±)-1,2,3,4- Тетрагидро-8-метокси-2-(2-пропенил)-N-[3-оксопропиламино)-1-нафталинкарбоновая кислота (G-3, схема G).
Раствор цис- и транс-изомеров метилового эфира 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-(2-пропениламино)-1-нафталинкарбоновой кислоты в виде свободного основания в 5 мл пиридина и 10 мл хлористого метилена обрабатывают 2,5 мл (20 ммоль) пропионового ангидрида. После перемешивания 3 ч при комнатной температуре ТСХ-анализом показано отсутствие исходных продуктов. Для разрушения избытка реактива смесь нейтрализуют 1 мл молочной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают 10-ным раствором бисульфата натрия, рассолом, 10-ным раствором гидроокиси натрия, рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и после концентрирования получают светло-желтое масло, которое очищают ЖХ с элюированием смесью ацетон-гексан (2 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 10 20 получено 1,4 г (84) заглавного соединения.
1H-ЯМР(CDCl3, ТМС): 7,2 6,6 (м, 3H), 5,9 5,1 (м, 3H), 4,85 4,3 (м, 1H), 4 3,6 (м, H), 3,75 ( с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,1 1,82 (м, 6H), 1,17 (т, 3H).
Препаративный пример 21. 1,2,3,4 -Тетрагидро-8-метокси-Т-гидроксиметил-2-(2-пропенил-N-пропиламино)нафталин (C-4, схема С).
В 40 мл ТГФ растворяют 1,33 г (4 ммоль) метилового эфира 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-[2-пропенил-[2-оксопропил] амино]нафталинкарбоновой кислоты и раствор обрабатывают 0,91 г (24 ммоль) литийалюминийгидрида. Смесь кипятят 3 ч, после чего нейтрализуют насыщенным раствором сульфата натрия, разбавляют в 500 мл ТГФ, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрированием получают масло. Масло очищают ЖХ с элюированием смесью гексан-ацетон (2 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 24 28 получено заглавное соединение в виде светло-желтого масла, не кристаллизирующегося после превращения в HCl-соль.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,13 6,64 (м, 3H), 6 5,14 (м, 3H), 3,92 3,7 (м, 2H), 3,82 (м, 3H), 3,68 1,42 (м, 10H), 0,9 (т, 3H).
Препаративный пример 22. 8-Бромтетралон (H-2, схема H).
В известной методике (см. А. Horn G. J. Grol, D. Dijkstra, A. H. Mulder, J. Med. Chem. 21, 825, 1978) использован 2-бромфенилацетилхлорид.
Препаративный пример 23. 8-Бром-2-(спиро-1,2-диоксолан-2-ил)-тетралин (H-3, схема H).
Смесь 8-бром-2-тетралона (29 г), этиленгликоля (24 г), п-толуолсульфокислоты (0,5 г) и бензола (50 мл) кипятят 16 ч с азеотропным удалением воды. Раствор охлаждают и экстрагируют водным раствором карбоната натрия, водой и рассолом. Раствор сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме.
Препаративный пример 24. 8-Трифторметил-2-(спиро-1,2-диоксолан -2-ил)-тетралин (H-4, схема H).
Смесь 8-бром-2-(спиро-1,3-диоксолан -2-ил)тетралина (12,4 г), трифторацетата натрия (25 г), йодида меди (1) (17,5 г) и N-метилпирролидона (368 мл) нагревают в атмосфере азота 4 ч при 160oC. Раствор охлаждают и добавляют эфир с гексаном. Взвесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат промывают водой (3х) и рассолом. Раствор сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Вытеснительной хроматографией с элюированием смесью эфир-гексан (1 9) получают 9,9 г чистой жидкости.
Препаративный пример 25. 8-Трифторметил-2-тетралон (H-5, схема H).
Смесь 8-трифторметил-2-(спиро-1,3-диоксолан-2-л) тетралина (9,9 г), воды (15 мл), ТГФ (120 мл) и 2 н. воду. HCl (12 мл) нагревают 15 ч при 50oC. Раствор охлаждают, экстрагируют эфиром и органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Высушиванием над безводным сульфатом натрия и удалением растворителя получают прозрачную жидкость.
Препаративный пример 26. 8-Трифторметил-2-аминопроизводные в оптически активной форме (H-6, схема-Н).
Смесь 8-бром-2-тетралона (15,2 г), (R)-(+)-альфа-метилбензиламина (46 мл), уксусной кислоты (добавляют до pH 5), метанола (100 мл) и ТГФ (100 мл) перемешивают 30 мин при 0oC. Затем добавляют цианоборгидрид натрия (9 г) и реакционную смесь перемешивают 3 ч при 0oC. Растворитель удаляют в вакууме, остаток переносят в колонку для вытеснительной хроматографии с силикагелем (ширина 5 см) и элютируют смесью этилацетат-гексан (8 92 с переходом на 15 85). Диастереомер с более высоким значением Rf отверждается при стоянии, а диастереомер с более низким значением Rf остается в виде масла.
Препаративный пример 27. Оптически активный 8-трифторметил-2-N-[(R)-альфа-метилбензил]пропионамид -2-илтетралин (H-7, схема H).
Примечание. Оба диастереомера по отдельности проводят через эту стадию. Продукт восстановительного аминирования (см. выше, 8,4 г) растворяют в хлористом метилене (50 мл) и триэтиламине (4 мл) и охлаждают до 0oC. Затем добавляют пропионилхлорид (2,5 мл) и раствор перемешивают 1 ч. Добавляют эфир и реакционную смесь промывают водой (2х), водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Высушиванием органического слоя над безводным сульфатом натрия и удалением растворителя в вакууме получают 10,2 г прозрачной жидкости.
Препаративный пример 28. Оптически активный 8-трифторметил-2-N-[(R)-α-метилбензил]-2N-пропиламинотетралин (H-8, схема H).
Примечание. Этой операции подвергнуты оба диастереомера по отдельности. В 60 мл ТГФ растворяют 8-трифторметил-2-N-[(R)-альфа-метилбензил]пропионамид-2-ил-тетралин (10,2 г), добавляют комплекс борандиметилсульфида (13,5 мл 10 М раствора) и раствор кипятят 3 ч.
Реакционную смесь охлаждают до 0oC и медленно прибавляют 2 н. водн. HCl. Затем добавляют 3 н. водный раствор гидроокиси натрия до pH 12 и раствор экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и рассолом, растворитель удаляют в вакууме, а остаток переносят в верхнюю часть колонки (1 см) с силикагелем для вытеснительной хроматографии и элюируют эфиром. После отгонки растворителя получают 9 г чистого заглавного соединения.
Препаративный пример 29. 8-Аминосульфонил-2-(спиро-1,3-диоксолан-2-ил)тетралин (J-2, схема J).
К покрытому сухим тетрагидрофураном (50 мл) магнию (3,83 г, 0,158 моль) добавляют 8-бром-2-(спиро-1,3-диоксолан-2-ил)тетралин (28,29 г, 0,105 моль), вносят несколько кристаллов йода и смесь кипятят на водяной бане до начала экзотермической реакции. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения реакции, после чего осторожно нагревают до кипения на водяной бане еще 40 мин. Раствор реактива Гриньяра отделяют от избытка магния с помощью игольчатого приспособления и охлаждают до -15oC. Затем через раствор 30 мин пропускают газообразную двуокись серы. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают разбавленной соляной кислотой и рассолом, содержащим бикарбонат натрия. Раствор сушат (MgSO4) и после удаления растворителя в вакууме получают 27, 26 г сульфиновой кислоты в виде снежно-белого твердого вещества.
(J 3, схема J). К гидриду натрия (5,3 г, 50 в масле, 0,11 моль), дважды промытому гексаном и покрытому сухим тетрагидрофураном (400 мл), с помощью игольчатого приспособления прибавляют раствор сульфиновой кислоты (26,38 г, 0,104 моль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл). Смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре, после чего кипятят 15 мин. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром и осадок отфильтровывают с продуванием аргона над поверхностью соединения. Соединение несколько раз промывают диэтиловым эфиром и после высушивания в вакууме получают 26,77 г сульфината натрия в виде твердого вещества.
(J 4, схема J). Суспензию сульфината натрия (26,77 г, 0,0969 моль) в хлористом метилене (400 мл) охлаждают льдом и затем добавляют N-хлорсукцинимид (13,75 г, 0,103 моль). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют диэтиловый эфир и смесь промывают водой и рассолом. Раствор сушат (MgSO4) и после удаления растворителя в вакууме получают 23,3 г сульфонилхлорида в виде твердого вещества янтарного цвета.
(J 5, схема J). К охлажденному льдом раствору гидроокиси аммония (100 мл) в ацетоне (500 мл) добавляют раствор сульфонилхлорида (23,3 г), баню со льдом удаляют и смесь перемешивают 2 ч. Раствор испаряют, а остаток распределяют между смесью диэтиловый эфир-тетрагидрофуран (4 1) и рассолом. Раствор дважды промывают 2-ной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (MgSO4) и после удаления растворителя в вакууме получают 19,8 г сульфонамида в виде коричневого твердого вещества. Образец продукта (0,75 г) кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают снежно-белые кристаллы сульфонамида (0,68 г) т. пл. 127 128oC.
Препаративный пример 30. 8-Аминосульфонил-2-тетралон (J-6, схема J).
В 400 мл ацетона растворяют 8-аминосульфонил-2-(спиро-1,3-диоксолан-2-ил)-тетралин (18,36 г, 0,0682 моль), к раствору добавляют п-толуолсульфокислоту (1,85 г, 9,7 ммоль, 14 мол.) и смесь перемешивают 21 ч при комнатной температуре. Затем добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток разбавляют водой и охлаждают льдом. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Соединение кипятят в этилацетате (350 400 мл) до момента растворения большей части твердого вещества и затем фильтруют. Добавлением гексана вызывают кристаллизацию кетона в виде оранжевого вещества (10,34 г) т. пл. 173 175oC.
Пример 1. 1,2,3,4-Тетрагидро-2-N-пропиламинонафталин-8-ил-карбоксамид (А 9, схема А).
Смесь 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксонафталин-8-илкарбоксамида (1,8 г, 9,5 ммоль), уксусной кислоты (2,27 мл, 4 экв.), N-пропиламина (3,12 мл, 4 экв.), цианборгидрида натрия (900 мг) и метанола (15 мл) перемешивают 2 ч при 25oC. Затем добавляют эфир (100 мл) и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), водой (50 мл) и рассолом (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Удалением растворителя в вакууме получают белую пену. Кристаллизацией в виде гидрохлорида из смеси метанол-эфир получают заглавное соединение в виде белых игл (т. пл. 225oC).
По методике примера 1, но использованием соответствующего амина вместо N-пропиламина получены следующие соединения: 1,2,3,4-тетрагидро-2-N-(2-пропенил)аминонафталин-8-илкарбоксамид, перекристаллизованный в виде соли с малеиновой кислотой из ацетонитрила (т. пл. 136oC); 1,2,3,4-тетрагидро-2-N- циклопропилметиламинонафталин-8-илкарбоксамид, перекристаллизованный в виде соли с малеиновой кислотой из смеси метанол-диэтиловый эфир (т. пл. 112oC).
Пример 2. 1,2,3,4-Тетрагидро-2-N- циклопропилметиламинонафталин-8-илкарбоксамид, оксалат.
Используют методику, аналогичную методике примера 1, но вместо карбоксамида применяют соответствующий N-метилкарбоксамид и получают заглавное соединение, перекристаллизованное в виде оксалата из смеси метанол-диэтиловый эфир (т. пл. 225oC, разл.).
Пример 3. 1,2,3,4-тетрагидро-2-N,N-дипропиламинонафталин-8-илкарбоксамид (A-10, схема A) (соединение 3а).
Смесь 1,2,3,4-тетрагидро-2-N-пропиламинонафталин-8-илкарбоксамида (1,3 г, 5,6 ммоль), карбоната натрия (712 мг), н-бромпропана (0,66 мл) и ацетонирила (15 мл) кипятят 30 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и переносят в смесь хлористого метилена (50 мл) и эфира (50 мл). Полученную смесь экстрагируют водой (2 х 50 мл) и рассолом (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Удалением растворителя в вакууме получают 1,38 г (выход 90) продукта. Заглавное соединение кристаллизуют в виде гидрохлорида из смеси метанол-эфир (т. пл. 142oC).
По методике, аналогичной примеру 2, получен 1,2,3,4-тетрагидро-2-N-н-пропил-N-циклопропилметиламинонафталин-8- илкарбоксамид, перекристаллизованный в виде фумарата из смеси метанол-эфир (т. пл. 109oC) (соединение 3б).
Пример 4. 1,2,3,4-Тетрагидро-2-N,N- дициклопропилметиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамид (соединение 4а).
По методике примера 3, но с использованием 1,2,3,4-тетрагидро-2-N-циклопропилметиламинонафталин-8-илдкарбоксамида и бромметилциклопропана получено заглавное соединение т. пл. 120oC из смеси этилацетат-гексан.
Кроме того, с использованием методики примера 3, но с заменой на соответствующие карбоксамиды и галоидзамещенные производные, получены следующие соединения: 1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N-ди-н-пропиламинонафталин-8-ил-N-бензилоксикарбонилкарбоксамид, соль с малеиновой кислотой (т. пл. 147oC) (соединение 4б); 1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N- дициклопропилметиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамид (т. пл. 120oC) (соединение 4с), соль с малеиновой кислотой (соединение 4d).
Пример 5. По методике, аналогичной методике примера 2, но с заменой н-бромпропана соответствующим галоидалканом, а где необходимо N-пропиламинотетралина соответствующим N-алкиламинотетралином, получены следующие соединения: 1,2,3,4-тетрагидро-2-N-н-пропил-2-N-[4-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-бензизотиазолил)бутил] нафталин-8-илкарбоксамид, перекристаллизованный в виде белой пены (т. пл. 80oC) (соединение 5а); 1,2,3,4-тетрагидро-2-N-циклопропилметил-2-N-пропиламинонафталин-8-илкарбоксамид, перекристаллизованный из смеси метанол-эфир (т. пл. 97oC) (соединение 5b); 1,2,3,4-тетрагидро-2-N-н-пропил-2-(N-триметилсилил)-аминонафталин-8-илкарбоксамид (т. пл. 229oC) (соединение 5в).
Пример 6. (1,2,3,4-Тетрагидро-2-N- пропиламинонафталин-8-ил)-(2-пирролил)кетон (B-3, схема B) (соединение 6).
В аппарате Парра смешивают (1,2,3,4 - тетрагидро-2-оксонафталин-8-ил)(пиррол-2-ил)кетон (2,27 г, 9,5 ммоль, получение см. препаративный пример 8), N-пропиламин (3,12 мл, 4 экв.), уксусную кислоту (2,17 мл, 4 экв.), оксид платины (200 мг) и абсолютный метанол (30 мл) и перемешивают 3 ч. Создают давление водорода 50 psi (3,5 кг/см2) и смесь встряхивают 3 ч, затем фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром (150 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (25 мл). Органический слой промывают водой (50 мл) и рассолом (50 мл) и сушат над безводным раствором натрия.
Удалением растворителя в вакууме получают пену, кристаллизацией которой в виде гидрохлорида из смеси метанол-эфир получают заглавное соединение в виде игл (т. пл. 256oC).
Пример 7. (1,2,3,4-Тетрагидро-2-N,N- дипропиламинонафталин-8-ил)(2-пирролил)кетон (B-4, схема B) (соединение 7).
Смесь (1,2,3,4-тетрагидро-2-N-пропиламинонафталин-8-ил)(2-пирролил)кетона (1,58 г, 5,6 ммоль), карбоната натрия (712 мг), н-бромпропана (0,66 мл) и ацетонитрила (10 мл) кипятят 24 ч. Затем реакционную смесь переносят в эфир (150 мл) и насыщенный раствор карбоната натрия (20 мл) и экстрагируют. Органический слой промывают водой (2 х 50 мл), рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток переносят в колонну для вытеснительной хроматографии с силикагелем (2 см х 40 см) и элюируют смесью этилацетат-гексан (с последовательным переходом от 15 85 к 20 80 и 40 60). Удалением растворителя в вакууме получают темное масло, которое при стоянии отверждается в заглавное соединение (т. пл. 75oC).
Пример 8. 8-Метокси-N-пропил-N-[3-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-оксо-1,2-бензизотиазолил)пропил]-2-аминотетралин (U-81349).
Смесь 8-метокси-N-пропил-2-аминотетралина (см. Arvidsson L. E. и др. J. Med. Chem. 27, 45, 1984) (2 г, 10 ммоль), N-(3-йодпропил)-2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-бензизотиазолона (7,5 г), карбоната натрия (2,5 г) и ацетонитрила кипятят 24 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, а остаток переносят в колонну для вытеснительной хроматографии с силикагелем (2 см х 35 см) и элюируют смесью этилацетат-гексан (последовательно 5 95, 10 90, 15 85, 20 80). После удаления растворителя в вакууме получают заглавное соединение в виде белого порошка (т. пл. 131oC).
Пример 9. 8-Метокси-N-пропил-N-[4-(2,3- дигидро-1,1-диоксо-3-оксо-1,2-бензизотиазолил)бутил]-2-аминотетралин.
По методике, аналогичной методике примера 8, получают в виде масла 8-метокси-N-пропил-N-[4-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-оксо-1,2-бензизотиазолил)бутил]-2-аминотетралин.
Пример 10. 8-Метокси-N-пропил-N-[5-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-оксо-1,2-бензизотиазолил)пентил]-2-аминотетралин.
По методике, аналогичной примера 8, получают в виде масла 8-метокси-N-пропил-N-[5-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3- оксо-1,2-бензизотиазолил)пентил]-2-аминотетралин.
Пример 11. 8-Гидрокси-N-пропил-N-[3-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-оксо-1,2-бензизотиазол]пропил]-2-аминотетралин.
8-метокси-N-пропил-N-[3-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-оксо-1,2-бензизотиазол)пропил] -2-аминотетралина (2,12 г, 4,65 ммоль) и 48-ной бромистоводородной кислоты (20 мл) нагревают 20 мин при 135oC. Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток распределяют между эфиром (100 мл) и гидроокисью аммония (100 мл). Органический слой промывают водой (2 х 100 мл) и рассолом (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Удалением растворителя в вакууме получают масло, которое переносят в колонку для вытеснительной хроматографии с силикагелем (3 см х 35 см) и элюируют смесью этилацетат-гексан (25 75). Удалением растворителя в вакууме с последующей кристаллизацией в виде гидрохлорида из смеси метанол-эфир получают заглавное соединение в виде мелкого белого порошка т. пл. 191oC.
Пример 12. 8-Гидрокси-N-пропил-N-[4-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-оксо-1,2-бензизотиазолил)бутил]-2-аминотетралин, хлоргидрат.
По методике примера 11, но с использованием соответствующего аминотетралина, получают 8-гидрокси-N-пропил-N-[4-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-оксо-1,2-бензизотиазолил)бутил]-2-аминотетралин, перекристаллизованный в виде гидрохлорида (т. пл. 262oC) и 8-гидрокси-N-пропил-N-[5-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-оксо-1,2-бензизотиазолил)пентил-2-аминотетралин, перекристаллизованный в виде хлоргидрата (т. пл. 169oC) (12a).
Пример 13. 8-Циано-N,N-дипропил-2-аминотетралин.
В 15 мл хлористого метилена растворяют 8-карбоксамида, N,N-дипропил-2-аминотетралина (1 г, 3,6 ммоль) и к полученному раствору порциями в течение 20 мин прибавляют соль Бургесса (внутренняя соль метил(карбоксисульфамоил)-триэтиламмонийгидроксида, см. "Organic Synthesis", 56, с. 40) (2,4 г). Реакционную смесь перемешивают 3 ч, после чего непосредственно переносят в колонку для вытеснительной хроматографии с силикагелем (2 см х 35 см) и элюируют смесью этилацетат-гексан (30 70). Удалением растворителя в вакууме получают 0,87 г масла, которое кристаллизуют из смеси метанол-эфир (т. пл. 158oC).
Пример 14. 8-Циано-N-циклопропил-N-2-аминотетралин синтезирован по выше приведенной методике (т. пл. 158oC).
Пример 15. (±)-Октагидро-1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталин)азоцин, гидрохлорид (соединение 15a).
К раствору 1,76 г (10 ммоль) 8-метокситетралона и 5,66 г (50 ммоль) гептаметиленамина в 30 мл MeOH-ТГФ (1 1) по каплям прибавляют HOAc до pH 4 - 5. Реакционную смесь перемешивают 15 мин в атмосфере N2, после чего добавляют 1,26 г (20 ммоль) NaCNBH3. По окончании по данным ТСХ реакции (24 ч) для нейтрализации реакционной смеси добавляют 1 н. NaOH (25 мл) и H2O (200 мл). Раствор экстрагируют CH2Cl2 (2 х 500 мл), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (5 1). Фракции, однородные по данным ТСХ, объединяют и после концентрирования в вакууме получают чистое соединение в виде масла. Соль с HCl получают с использованием раствора HCl в MeOH. Заглавное соединение выделяют в виде белого вещества перекристаллизацией из E10Ac-MeOH (2,65 г, 86), т. пл. 211 213oC.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,13 (т, 1H), 6,69 (т, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,54 (м, 3H), 3,31 3,18 (м, 3H), 2,94 2,67 (м, 4H), 2,17 (м, 2H), 2,1 1,46 (м, 8H).
ИК (паста): lmax 2529, 2503, 1585, 1470, 1463, 1453, 1251 см-1.
Анализ: C18H27NO • HCl.
Вычислено: C 9,769, H 9,108, N 4,521.
Найдено: C 69,6, H 9,24, N 4,65.
По методике, аналогичной методике примера 15, но с заменой гептаметиленамина соответствующим амином получены следующие соединения:
(+)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин, гидрохлорид в виде белого вещества т. пл. 184 184,5oC (соединение 15b).
1H-ЯМР(CDCl3, ТМС): 7,15 (т, 1H), 6,7 (к, 2H), 5,29 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,65 (м, 2H), 3,4 3,2 (м, 3H), 2,97 (м, 2H), 2,8 2,77 (м, 3H), 2,16 (т, 2H), 1,9 (м, 1H), 1,6 (с, 3H).
ИК (паста): λmax 2867, 2855, 2556, 2541, 1648, 1589, 1443 см-1.
Анализ: C16H23NO • HCl.
Вычислено: C 68,435, H 8,256, N 4,988.
Найдено: C 68,23, H 8,46, N 5,21.
(±)-N-(1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-2-нафталин)глицин, этиловый эфир, гидрохлорид в виде белого твердого вещества (соединение 15c).
(±)-5-Метокси-N-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)-1H-индол-3-иламид, моногидрохлорид, белое вещество т. пл. 203 204oC (соединение 15g).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,28 6,7 (м, 7H), 3,84 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,62 1,72 (м, 11H).
ИК (паста): λmax 3260, 1608, 1590 см-1.
Анализ: C22H26O2 • HCl.
Вычислено: C 68,29, H 7,03, N 7,24.
Найдено: C 68,31, H 7,09, N 7,24.
(±)-Транс-3,5-диметил-1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)пиперидин, гидрохлорид, белое вещество, 1,78 г (33), т. пл. 230 232oC.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,09 7,04 (т, 1H), 6,71 6,6 (к, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,87 2,27 (м, 9H), 1,91 (м, 2H), 1,6 (м, 2H), 1,32 1,28 (м, 2H), 0,98 (с, 3H), 0,87 (с, 3H).
ИК (паста): λmax 3005, 3035, 2200, 1590 и 1460 см-1.
Анализ: C18H27NO • HCl.
Вычислено: C 67,77, H 9,1, N 4,52.
Найдено: C 69,61, H 9,05, N 4,57.
Цис-3,5-диметил-1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинл)пиперидин, гидрохлорид, белое вещество, 2,36 г (43), т. пл. 231 233oC.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,14 (т, 1H), 6,77 6,67 (к, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,6 3,36 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 2,75 (м, 4H), 2,45 (к, 1H), 2,3 (к, 1H), 1,9 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 0,99 (с, 3H), 0,97 (с, 3H).
ИК (паста): λmax 3005, 3035, 2200, 1590 и 1460 см-1.
Анализ: C18H27NO • HCl.
Вычислено: C 69,77, H 9,08, N 4,77.
Найдено: C 69,71, H 9,08, N 4,77.
3,5-Диметил-1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)пиперидин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 200oC (соединение 15h).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,15 (т, 1H), 6,69 (т, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,71 (м, 1H), 3,5 2,3 (м, 9H), 1,6 (с, 6H), 1,53 (м, 2H), 0,98 (м, 3H).
ИК (паста): λmax 3000, 2450 см-1.
Анализ: C18H27NO • HCl.
Вычислено: C 68,77, H 9,11, N 4,52.
Найдено: C 68,99, H 9,07, N 4,67.
(±)-N-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое твердое вещество.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,14 (т, 1H), 6,7 (к, 2H), 6,35 (м, 1H), 5,54 5,416 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,75 3,49 (м, 2H), 3,19 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,57 1,49 (м, 3H), 2,75 2,7 (м, 2H).
ИК (паста): λmax 2474, 1647, 1603, 1584, 1473, 1466, 1400 и 1257 см-1.
Анализ: C16H23NO • HCl.
Вычислено: C 68,19, H 8,584, N 4,97.
Найдено: C 67,76, H 7,60, N 5,03.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,59 в гексан-ацетоне (3 1).
1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-2-пропенил-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое твердое вещество, т. пл. 191 192oC (соединение 15i).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,16 (м, 1H), 6,75 6,69 (м, 2H), 6,45 (м, 1H), 5,55 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,81 3,5 (м, 2H), 3,1 3,5 (м, 6H), 1,9 (м, 1H), 1,61 (с, 3H).
ИК (паста): λmax 2469, 1644, 1604, 1586, 1472, 1434 и 1251 см-1.
Анализ: C15H21NO • HCl.
Вычислено: C 67,277, H 8,281, N 5,231.
Найдено: C 67,33, H 8,25, N 5,58.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,5 в гексан-ацетоне (3 1).
(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-(фенилметил)-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 219,8oC (соединение 15j).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,37 7,24 (м, 5H), 7,08 (т, 1H), 6,68 (к, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,1 (дв. д, 1H), 2,99 2,7 (м, 3H), 2,38 (к, 1H), 1,66 1,55 (м, 3H).
ИК (паста): λmax 2440, 1604, 1590, 1500, 1469, 1313, 1300 и 1264 см-1.
Анализ: C18H21NO • HCl.
Вычислено: C 71,57, H 7,29, N 4,611.
Найдено: C 70,68, H 7,47, N 4,76.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,38 в смеси гексан-ацетон (4 1).
(±)-N-Циклогексил-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 247 248oC (соединение 15k).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,13 (т, 1H), 6,78 (к, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,59 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 2,49 (к, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,09 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,39 1,29 (м, 5H).
ИК (паста): λmax 2645, 2582, 2487, 2390, 1931, 1604, 1589 1472, 1437 и 1253 см-1.
Анализ: C17H25NO • HCl.
Вычислено: C 69,067, H 8,859, N 4,735.
Найдено: C 68,46, H 8,99, N 4,82.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,39 в смеси гексан-ацетон (4 1).
N-Циклогептил-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 234 236oC (соединение 15l).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,12 7,07 (т, 1H), 6,69 6,63 (к, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,41 3,3 (м, 3H), 2,96 2,87 (м, 3H), 2,6 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,25 2,1 (м, 2H), 2,1 1,87 (м, 4H), 1,65 1,4 (м, 8H).
ИК (паста: λmax 2490, 1602, 1586, 1529, 1470, 1455, 1436, 1257 см-1.
Анализ: C18H27NO • HCl.
Вычислено: C 69,77, Н 9,10, N 4,52.
Найдено: C 69,76, H 9,17, N 4,76.
N-(1,1-Диметил-2-пропинил)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 225 227oC (соединение 15m).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,17 7,12 (т, 1H), 6,7 6,6 (т, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,67 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,97 2,8 (м, 3H), 2,56 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 1,82 (с, 3H).
Анализ: C16H21NO • HCl.
Вычислено: C 68,681, H 7,926, N 5,006.
Найдено: C 68,46, H 8,26, N 5,15.
(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 175 177oC (соединение 15n).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,13 7,09 (т, 1H), 6,7 6,63 (к, 2H), 5,31 (с, 1H), 5,2 (с, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,7 (м, 2H), 3,4 (м, 2H), 2,98 (м, 3H), 2,59 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 2,03 (с, 3H).
ИК (паста): λmax 2950, 2655, 2409, 1610, 1600 и 1440 см-1.
Анализ: C15H21NO • HCl.
Вычислено: C 67,277, H 8,281, N 5,23.
Найдено: C 67,37, H 8,46, N 5,21.
(±)-N-(1-Этилпропил)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафтиламина, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 174 175oC (соединение 15o).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,1 (т, 1H), 6,7 6,63 (к, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,49 3,3 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 3,05 2,89 (м, 3H), 2,27 2,1 (м. 1H).
ИК (паста): λmax 2900, 2850, 2519, 2467, 1600, 1475 и 1460 см-1.
Анализ: C16H25NO • HCl.
Вычислено: С 67,706, H 9,234, N 4,935.
Найдено: C 67,79, H 9,46, N 5,06.
N-Циклобутил-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 198 202oC (соединение 15p).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,12 7,06 (т, 1H), 6,7 6,66 (к, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,57 (д, 2H), 3,2 3,03 (м, 2H), 2,86 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2 (м, 1H), 1,61 (м, 1H).
ИК (паста): λmax 2950, 2910, 2860, 2400, 1600, 1460 см-1.
Анализ: C15H21NO • HCl.
Вычислено: C 67,277, H 8,281, N 5,231.
Найдено: C 67,18, H 8,39, N 5,16.
N-(1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-2-нафтиланил)бицикло [2,2,1]-гептан-2-амин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 254 256oC (соединение 15q).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,15 7,1 (т, 1H), 6,78 6,71 (к, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,3 (м, 3H), 2,9 (м, 2H), 2,6 2,3 (м, 4H), 1,7 1,63 (м, 6H), 1,4 1,2 (м, 3H).
ИК (паста): λmax 2945, 2600, 2455, 2420, 1602, 1587, 1460 см-1.
Анализ: C18H25NO • HCl.
Вычислено: C 70,226, H 8,513, N 4,55.
Найдено: C 69,92, H 8,73, N 4,59.
(±)-Гексагидро-1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)-1H-азепин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 236 237oC (соединение 15r).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,12 7,04 (т, 1H), 6,71 6,64 (к, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,03 2,76 (м, 7H), 2,45 (к, 1H), 2 (м, 1H), 1,62 (м, 10H).
ИК (паста): λmax 3000, 2600, 2550, 1590, 1480 см-1.
Анализ: C17H25NO • HCl.
Вычислено: C 69,017, H 8,859, N 4,735.
Найдено: C 68,91, H 9,04, N 4,57.
TCX (селикагель GF): Rf 0,3 в гексан-ацетоне (4 1).
(±)-N-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 155 156oC (соединение 15s).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,1 7,4 (т, 1H), 6,71 6,64 (к, 2H), 4,93 (с, 1H), 4,79 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,06 (с, 2H), 2,93-2,86 (м, 4H), 2,59 2,53 (м, 4H), 2 (м, 1H), 1,74 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,06 1,01 (т, 3H).
ИК (паста): λmax 3078, 2950, 2420, 1648, 1591 см-1.
Анализ: C17H25NO • HCl.
Вычислено: C 69,017, H 8,859, N 4,735.
Найдено: C 67,67, H 8,77, N 4,73.
(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N-[[3-(трифторметил)-фенил]метил]-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 204 207oC (соединение 15t).
ИК (паста): λmax 3000, 2950, 2800, 2600, 2550, 2400, 1570, 1460 см-1.
Анализ: C19H20NOF3 • HCl.
Вычислено: C 67,844, H 6,293, N 4,164.
Найдено: C 58,50, H 5,29, N 4,01.
3,3-Диметил-1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)пиперидин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 223 229oC (соединение 15u).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,09 7,04 (т, 1H), 6,71 6,63 (к, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,8 (м, 4H), 2,56 (м, 3H), 2,23 (с, 2H), 2 (м, 1H), 1,6 (м, 4H), 1,25 (м, 2H), 0,95 (с, 3H), 0,94 (с, 3H).
ИК (паста): λmax 2500 и 1590 см-1.
Анализ: C18H28NO • HCl.
Вычислено: C 69,543, H 9,403, N 4,506.
Найдено: C 67,53, H 9,18, N 4,88.
4-(1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)тиоморфолин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 259 260oC (соединение 15v).
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,1 7,05 (т, 1H), 6,71 6,64 (к, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,97 2,7 (м, 12H), 2,53 2,44 (к, 3H), 1,98 (м, 1H), 1,7 1,49 (м, 2H).
ИК (паста): λmax 2609, 2474, 1602, 1590, 1473, 1417 и 1257 см-1.
Анализ: C15H21NOS • HCl.
Вычислено: C 60,084, H 7,386, N 4,672.
Найдено: C 59,15, H 7,50, N 4,70.
1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N, N-ди-2-пропенил-2-нафталамин, гидрохлорид, (2,1 г, 83), гигроскопическая пена (соединение 15w).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,1 7,05 (т, 1H), 6,71 6,60 (к, 2H), 5,96 5,81 (м, 2H), 5,24 2,09 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 3,27 3,24 (м, 4H), 3,04 2,9 (м, 2H), 2,85 2,8 (м, 2H), 2,51 (м, 1H), 2 (м, 2H), 1,64 - 1,58 (м, 1H).
ИК (паста): λmax 3400, 3000, 2990, 2200, 1590 и 1460 см-1.
Анализ: C17H25NO • НCl.
Вычислено: C 69,40, H 8,23, N 4,76.
Найдено: C 67,65, H 7,48, N 5,86.
1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 179 181oC (соединение 15х).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,11 7,06 (т, 1H), 6,73 6,64 (к, 2H), 6,02 5,89 (м, 1H), 5,24 5,08 (к, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,4 3,38 (д, 2H), 3,12 3,05 (дв. д, 1H), 2,95 2,83 (м, 3H), 2,36 2,28 (к, 1H) 2,01 (м, 1H), 1,63 1,54 (м, 1H).
ИК (паста): λmax 1610, 1590, и 1460 см-1.
Анализ: C14H19NO • HCl.
Вычислено: C 66,26, H 7,94, N 5,52.
Найдено: C 65,80, H 8,10, N 5,63.
1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N-2-пропинил-2-нафтиламин, белое вещество, т. пл. 85 84oC (соединение 15y).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,13 7,07 (т, 1H), 6,69 6,63 (к, 2H), 3,9 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,89 2,3 (м, 10H), 2 (м, 2H), 1,7 (м, 1H).
ИК (паста): λmax 3250, 3190, 1475, 1425, 1370 см-1.
Анализ: C14H17NO.
Вычислено: C 77,60, H 7,92, N 7,25.
Найдено: C 77,88, H 8,73, N 6,89.
1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N, N-ди-2-пропинил-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество, т. пл. 182 183oC (соединение 15z).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,11 7,06 (т, 1H), 6,72 6,64 (к, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,68 (с, 4H), 3,1 3 (м, 1H), 2,9 2,8 (м, 3H), 2,53 - 2,44 (4м, 1H), 2,24 2,17 (м, 3H), 1,67 1,57 (м, 1H).
ИК (паста): λmax 3200, 2200, 2050, 1600, 1450 см-1.
Анализ: C17H19NO • HCl.
Вычислено: C 70,46, H 6,96, N 4,83.
Найдено: C 70,33, H 7,32, N 5,13.
(±)-Цис- и транс-2,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)морфолин.
Выделены чистый цис-изомер (соединение 15aa) заглавного соединения в виде масла и транс-изомер (соединение 15 bb) заглавного соединения в виде белого вещества, т. пл. 72 74oC.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,17 (т, 1H), 6,7 6,6 (к, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,7 3,5 (м, 2H), 3-2,4 (м, 8H), 2 (к, 1H), 1,9 (м, 2H), 1,5 (м, 1H), 1,2 (с, 3H), 1,19 (с, 3H).
ИК (паста): λmax 1590, 1480 см-1.
Анализ: C17H25NO.
Вычислено: C 74,145, H 9,15, N 5,087.
Найдено: C 7317, H 9,17, N 5,1.
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,14 (т, 1H), 6,66 6,64 (к, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,76 3,68 (м, 2H), 3,06 3,01 (к, 1H), 2,93 2,78 (м, 4H), 2,66 2,61 (м, 1H), 2,5 2,44 (к, 1H), 2,18 2,09 (м, 1H), 2,08 2,03 (м, 2H), 1,58 1,45 (м, 1H), 1,22 (с, 3H), 1,21 (с, 3H).
ИК (паста): λmax 1603, 1590 и 1480 см-1.
Анализ: C17H25NO2.
Вычислено: C 74,145, H 9,15, N 5,087.
Найдено: C 7394, H 9,30, N 5,04.
8-Хлор-6-фенил-N-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,4] бензодиазепин-1- метиламин, снежно-белое вещество, т. пл. 138 150oC (соединение 15 cc).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,61 7,38 (м, 5H), 7,09 (т, 1H), 6,66 (к, 2H), 2,53 5,48 (д, 1H), 4,13 4,06 (м, 1H), 3,8 3,7 (м, 3H), 3,4 3,2 (м, 2H), 3,1 3,7 (м, 5H), 2,4 (м, 1H), 2 (м, 4H), 1,7 (м, 1H).
ИК (паста): λmax 2900, 2640, 1600, 1590, 1490, 1460 см-1.
Анализ: C28H26N5OCl.
Вычислено: C 69,49, H 5,41, N 14,47.
Найдено: C 68,71, H 5,82, N 13,92.
Пример 16. (±)-7-(1-Этилпропиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинол, гидрохлорид (C-3, схема C) (соединение 16a).
Раствор 1 г (3,5 ммоль) гидрохлорида N-(1-этилпропил)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафтиламина и 20 мл 48-ной HBr нагревают при 110oC и затем кипятят 24 ч. По окончании реакции (TCX) добавляют 20 NaOH и H2O до pH 13. Смесь экстрагируют EtOAc (3 x 400 мл) и объединенные органические соли промывают рассолом, сушат (MgCO4), фильтруют и после концентрирования получают продукт. Перекристаллизацией из EtOAc-MeOH получают 0,85 г (91) заглавного соединения в виде белого вещества т. пл. 268oC.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,1 (т, 1H), 6,65 (т, 1H), 3,5 3,37 (м, 3H), 3,36 3,2 (м, 2H), 3,1 2,9 (м, 2H), 2,7 (к, 1H), 2,35 (м, 1H), 1,83 (м, 4H), 1,08 1,03 (м, 6H).
ИК (паста): λmax 3206, 1584, 1466 см-1.
Анализ: C15H23NO • HCl.
Вычислено: C 66,77, H 8,966, N 5,19.
Найдено: C 66,32, H 8,72, N 5,37.
(±)-Транс-7-(3,5-диметил-1-пиперидинил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинол, гидрохлорид (0,62 г, 65) т. пл. 273 276oC (соединение 16b).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 6,96 (т, 1H), 6,62 6,59 (д, 2H), 3,6 2,7 (м, 8H), 2,3 1,7 (м, 6H), 1,24 (с, 3H), 1,033 (с, 3H).
ИК (паста): λmax 3328, 3047, 2816, 1629, 1488, 1460, 1440 см-1.
Анализ: C17H25NO • HCl.
Вычислено: C 69,02, H 8,859, N 4,735.
Найдено: C 66,15, H 8,43, N 4,82.
(±)-Цис-7-(3,5-Диметил-1-пиперидинил)-5,3,7,8-тетрагидро-1-нафталинол, гидрохлорид (0,63 г, 67) т. пл. 292 295oC (соединение 16c).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 6,96 (т, 1H), 6,67 6,57 (д, 2H), 3,6 2,7 (т, м, 8H), 2,2 1,7 (м, 6H), 1,22 (с, 3H), 1,1 (с, 3H).
ИК (паста) λmax 3093, 3014, 2551, 1590, 1433 см-1.
Анализ: C17H25NO • HCl.
Вычислено: C 69,02, H 8,859, N 4,735.
Найдено: C 68,58, H 8,97, N 4,69.
Пример 17. (±)-7-(Гексагидро-1(2H)-азоцинил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинол, гидрохлорид (C-3, схема C) (соединение 17).
Раствор 1 г гидрохлорида (±)-гексагидро-1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталин)-1H-азепина и 20 мл 48 HBr нагревают до 110oC и кипятят 24 ч. По окончании реакции (TCX) добавляют 20 NaOH и H2O до pH 13. Смесь экстрагируют EtOAc (3 x 400 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют с получением продукта. С использованием раствора HCl в MeOH получают HCl-соль. Перекристаллизацией из EtOAc-meOH получают 0,73 (77) заглавного соединения в виде белого вещества т. пл. 211 213oC.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 6,96 (т 1H), 6,59 (д, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,44 (м, 4H), 3,3 (т, 3H), 2,94 (м, 2H), 2,75 (к, 1H), 2,3 (м, 1H), 1,98 1,77 м, 9H).
ИК (паста): λmax 3127, 2953, 2855, 2615, 2563, 1594, 1467 см-1.
Анализ: C16H23NO • HCl.
Вычислено: C 68,19, H 8,58, N 4,97.
Найдено: C 67,98, H 8,80, N 4,97.
Пример 18. (±)-α-Метил-N-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)-1,3-бензодиоксол-5-этиламин, гидрохлорид (соединение 18).
К раствору 1 г (5,6 ммоль) 8-метоксиаминотетралина и 4,2 мл (28 ммоль) [3,4-метилендиокси)фенил] -2-пропанона в 30 мл MeOH-ТГФ (1 1) для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc. Реакционную смесь перемешивают 15 мин в атмосфере N2, после чего прибавляют 0,7 г (11,2 ммоль) NaCNBH3. После окончания реакции (TCX) для нейтрализации реакции добавляют 1 н. NaOH (20 мл) и H2O (200 мл).
Раствор экстрагируют CH2Cl2 (2 x 500 мл), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (4 1). Однородные по данным TCX фракции объединяют и концентрированием их в вакууме получают в виде масла чистое соединение. Использованием раствора HCl в MeOH получают HCl-соль. Перекристаллизацией из EtOAc-MeOh получают 1,27 г (60 заглавного соединения) в виде белого вещества т. пл. 245 254oC.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,4 7,35 (м, 1H), 7,27 7,1 (м, 12H), 6,8 6,73 (м, 4H), 5,96 (с, 2H), 4 3,5 (м, 7H), 3,83 (с, 3H), 3,37 (с, 1H), 3 2,4 (м, 3H, 2,19 (с, 3H), 1,34 (с, 3H).
ИК (паста): lmax 2792, 2707, 2461, 1586, 1490, 1440, 1254 см-1.
Анализ: C21H25NO5 • HCl.
Вычислено: C 67,102, H 6,972, N 3,727.
Найдено: C 67,31, H 6,98, N 3,84.
Пример 19. (±)-7-(Циклопропилметил)-амино-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинол, гидрохлорид (C-3, схема C) (соединение 19a).
В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную обратным холодильником, загружают 7,52 мл (43,2 ммоль) дифенилфосфина и ТГФ в атмосфере азота. К полученному бесцветному раствору добавляют 27 мл (43,2 ммоль) н-бутиллития и покрасневший раствор перемешивают 10 мин. Затем добавляют 2,5 г (10,8 ммоль) (±)-N-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-2-нафтиламина в 10 мл ТГФ и полученную смесь кипятят (70oC) 30 ч. Для остановки реакции добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc (2 х 500 мл + 2 х 250 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и после испарения в вакууме получают масло, которое очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (4 1 2 1). Однородные по данным TCX фракции объединяют и концентрированием их в вакууме получают масло. С использованием раствора HCl в MeOH получают HCl-соль. Перекристаллизацией из EtOAc-MeOH получают 1,43 г (52) заглавного соединения в виде белого вещества т. пл. 240 244oC.
1H-ЯМР (MeOH, TMC):(сдвиг в 0,17 ч/мин) 6,76 (т, 1H), 6,42 (д, 2H), 3,17 (м, 1H), 2,95 (дв. д, 1H), 2,8 2,12 (м, 6H), 1,45 1,31 (м, 1H).
ИК (паста): λmax 3217, 2443, 1591, 1452, 1274 см-1.
Анализ: C14H19NO • HCl.
Вычислено: C 66,40, H 7,51, N 5,53.
Найдено: C 65,11, H 7,84, N 5,48,
5,6,7,8-Тетрагидро-7-(2-пропенил)амино-1-нафталинол, гидрохлорид (1,4 г, 67), т. пл. 241 242oC. (соединение 19b).
ИК (паста): λmax 3210, 2960, 2449, 2411 см-1.
Анализ: C13H17NO • HCl.
Вычислено: C 65,129, H 7,568, N 5,843.
Найдено: C 65,28, H 7,67, N 5,93.
Пример 20. (±)-7-(Ди-2-пропениламино)-5,6,7,8- тетрагидро-1-нафталинол, гидрохлорид (C-3, схема C) (соединение 20).
Синтезирован по вышеприведенной методике (т. пл. 173 175oC).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 6,98 (т, 1H), 6,65 (к, 2H), 5,98 - 5,85 (м, 2H), 5,26 5,12 (м, 4H), 3,3 3,26 (м, 4H), 3,12 (м, 1H), 2,97 - 2,5 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,63 (м, 1H).
ИК (паста) λmax 3318, 3092, 2955, 1590, 2868, 1466, 1458 см-1.
Анализ: C16H21NO • HCl.
Вычислено: C 68,68, H 7,926, N 5,00.
Найдено: C 68,21, H 8,17, N 5,14.
Пример 21. (±)-1,2,3,4-Тетрагидро-N-2-(м- трифторметилбензил)-2-нафтиламин, гидрохлорид (C-2, схема C) (соединение 21a).
К раствору 1,4 г (10 ммоль) тетралона и 7,16 мл ((50 ммоль) м-трифторметилбензиламина в 30 мл MeOH-ТГФ (1 1) для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc. Реакционную смесь перемешивают 15 мин в атмосфере N2 и затем добавляют 1,26 г (20 ммоль) NaCNBH3. По окончании по данным TCX реакции (24 ч) для нейтрализации реакции добавляют 1 н. NaOH (20 мл) и H2 (200 мл). Раствор экстрагируют CH2Cl2 (3 х 500 мл), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное темно-желтое масло очищают жидкостной хроматографией на 400 мл в силикагеле 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-этилацетат (4 1). Однородные согласно TCX фракции объединяют и их концентрированием в вакууме получают чистое соединение в виде масла. Используя раствор HCl в MeOH, получают HCl-соль. Перекристаллизацией из EtOAc-MeOH получают 2,71 г (74) заглавного соединения в виде белого вещества т. пл. 231 233oC.
1Н-ЯМР (CDCl3, TMC) 7,97 7,94 (м, 2H), 7,69 7,59 (м, 2H), 7,16 7,09(м, 4H), 4,31 (с, 2H), 3,37 2,96 (с, 4H), 2,5 (м, 1H).
ИК (паста): λmax 2951, 2853, 2784, 2591, 2509, 1597, 1498, 1452, 1376, 1259, 1233 см-1.
Анализ: C18H18NF3 • HCl.
Вычислено: C 63,25, H 5,60, N 4,098.
Найдено: C 63,00, H 5,89, N 3,99.
(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-N-бензил-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество т. пл. 244 246oC (соединение 21b).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,64 (м, 2H), 7,41 7,36 (м, 3H), 7,13 7,05 (м, 4H), 4,18 4,15 (м, 2H), 3,23 (м, 3H), 2,89 (м, 1H), 2,76 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 2,42 (м, 1H), 2,15 (м, 2H).
ИК (паста): λmax 3063, 3045, 2607, 2574, 2505, 2452, 2430, 1591, 1497, 1458, 1355 см-1.
Анализ: C17H19N • HCl.
Вычислено: C 74,57, H 7,36, N 5,11.
Найдено: C 74,80, H 7,19, N 5,12.
(±)-N-(Циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество т. пл. 231 233oC (соединение 21с).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,16 7,09 (м, 4H), 3,57 1,94 (м, 8H), 1,28 0,44 (м, 5H).
ИК (паста): λmax 1716, 1613, 1596, 1583 см-1.
Анализ C14H19N • HCl.
Вычислено: C 70,72, H 8,68, N 5,89.
Найдено: C 74,63, H 8,38, N 6,04.
(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество т. пл. 244 246oC.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,16 7,12 (м, 1H), 3,52 1,84 (м, 11H), 1,05 (т, 3H).
ИК (паста): λmax 1609, 1593 см-1.
Анализ. C13H19N • HCl.
Вычислено: C 69,16, H 8,93, N 6,20.
Найдено: C 69,10, H 9,22, N 6,25.
(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-N-пропилин-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество т. пл. 255 257oC (соединение 21d).
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,19 7,06 (м, 4H), 3,98 3,97 (д, 2H), 3,72 1,92 (м, 11H).
ИК (паста): λmax 1605, 1587 см-1.
Анализ. C13H15N • HCl.
Вычислено: C 70,42, H 7,27, N 6,32.
Найдено: C 70,37, H 7,48, N 6,41.
(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-N, N-ди-2-пропенил-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество т. пл. 138 139oC (соединение 21e).
1Н-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,18 7,12 (м, 4H), 6,41 5,46 (м, 6H), 3,81 1,71 (м).
ИК (паста): λmax 2426, 1605, 1585 см-1.
Анализ. C16H21N • HCl.
Вычислено: C 72,85, H 8,41, N 5,31.
Найдено: C 72,76, H 8,49, N 5,37.
(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-N-пропенил-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество т. пл. 235 237oC (соединение 21f).
1H-ЯМР (CDCl, TMC): 7,07 (м, 4H), 6 5,87 (м, 1H), 6 5, 87 (м, 1H), 5,23 5,07 (к, 2H), 3,36 (д, 2H), 3,02 2,57 (м, 5H), 2,06 (м, 1H), 1,61 (м, 1H), 1,35 (м, 1H).
ИК (паста) λmax 2444, 1648, 1609, 1591, 1497, 1462, 1442 и 1424 см-1.
Анализ: C13H17N • HCl.
Вычислено: C 69,786, H 8,109, N 6,261.
Найдено: C 69,82, H 8,11, N 6,32.
Пример 22. (±)-(Циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-2-нафтиламин, белое твердое вещество (соединение 22).
К раствору 2,64 г (15 ммоль) 8-метокситетралона, 6 г (60 ммоль) метилциклопропиламина HCl и 4,92 г (60 ммоль) NaOAc в 30 мл MeOH-ТГФ (1 1) для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc. Реакционную смесь перемешивают 15 мин в атмосфере N2, после чего прибавляют 1,26 г (20 ммоль) NaCNBH3. По окончании по данным ТСХ реакции (20 ч) для нейтрализации реакции добавляют 1 н. NaOH (20 мл) и H2O (200 мл). Раствор экстрагируют CH2Cl2 (2 х 500 мл), объединеные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (3 1). Однородные согласно ТСХ фракции объединяют и их концентрированием получают чистый продукт в виде масла. Перекристаллизацией из EtOAc-MeOH получают HCl-соль. Перекристаллизацией из EtOAc-MeOH получают 1,77 г (44) заглавного соединения в виде белого твердого вещества т. пл. 216 218oC.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,11 (т, 1H), 6,67 (к, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,5 3,3 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,89 (м, 3H), 2,58 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,67 (с, 3H), 1,4 (м, 1H), 0,74 (м, 2H), 0,5 (м, 2H).
ИК (паста): λmax 3076, 2785, 2738, 2433, 1603, 1586, 1472, и 1257 см-1.
Анализ: C15H21NO • HCl.
Вычислено: C 67,277, H 8,281, N 5,231.
Найдено: C 66,94, H 8,43, N 5,24.
Пример 23. 1,2,3,4-Тетрагидро-5-метокси-N, N-бис(2- метоксиметил)-2-нафтиламин (C-2, схема C).
Раствор 1,76 г (10 ммоль) 8-метокситетралона, 2,66 г (20 ммоль) N,N-бис(2-метоксиэтил)амина и 25 г п-толуолсульфокислоты кипятят в атмосфере N2. Для удаления H2O реакционная колба снабжена насадкой Дина-Старка. Для контроля реакции используют ТСХ. Спустя 48 ч растворитель удаляют в вакууме. Сырой енамин гидрируют в присутствии 450 мг 10 Pd/C в 50 мл MeOH при 50 psi (3,5 кг/см2) в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через цеолит и фильтрат очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-этилацетат-изопропанол (10 5 1). Гомогенные по данным ТСХ фракции объединяют и их концентрированием в вакууме получают 2,3 г (80) заглавного соединения в виде желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,1 7,04 (т, 1H), 6,7 6,63 (к, 2H), 3,8 (с, 3H), 3,43 (т, 4H), 3,35 (с, 6H), 3,01 2,79 (м, 8H), 2,38 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,64 1,55 (м, 1H).
ИК (паста): λmax 3000, 2950, 1590 и 1460 см-1.
Анализ: C17H27NO3.
Вычислено: C 69,59, H 9,28, N 4,77.
Найдено: C 69,64, H 9,14, N 5,34.
Пример 24. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 24а) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 24b) (E-3, схема E).
К раствору 9,31 г (50 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-пропенил)-2-оксанафталина и 20,6 мл (250 ммоль) аллилбромида в 60 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0 5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (около 32 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего прибавляют 6,3 г (100 ммоль) цианборгидрида натрия. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ, после перемешивания реакционной смеси 24 ч при комнатной температуре нейтрализуют 20-ной гидроокисью натрия до pH > 13. Раствор экстрагируют хлористым метиленом (2 х 1 л), объединенные органические соли промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (4 1) и отбором фракций по 40 мл. Однородные по данным ТСХ фракции объединяют их концентрированием в вакууме получают 7,9 г (69) смеси цис- и транс-изомера. Смесь обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле (готовят смешиванием ацетилхлорида с метанолом (при 0oC) и концентрируют в вакууме. Полученный осадок перекристаллизовывают растворением смеси этилацетат-метанол концентрированием на водной бане до начала появления кристаллов и выдерживанием смеси в холодильнике (при -20oC). Выделенное белое твердое вещество (4,7 г) является чистым цис-изомером. Маточный раствор подщелачивают обработкой насыщенным бикарбонатом натрия до pH > 8 и экстрагируют хлористым метиленом. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-этилацетат-метанол (40 10 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 50 61 дополнительно получают 1,6 г чистого цис-изомера заглавного соединения после перевода в HCl-соль и перекристализации из смеси этилацетат-метанол. В результате выделено 6,3 г чистого цис-изомера заглавного соединения, т. пл. 150 151oC.
Из фракций 62 84 получено 1,1 г масла, из которого после перевода в HCl-соль и перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получен 1 г чистого транс-изомера заглавного соединения в виде белого вещества, т. пл. 186 - 187oC.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,23 7,02 (м, 4H), 5,94 4,96 (м, 3H), 3,53 1,6 (м, 13H), 1,02 (т, J 7 Гц, 3Н).
ИК (паста): λmax 1641 и 1590 см-1.
Анализ: C16H23N • HCl.
Вычислено: C 72,29, H 9,10, N 5,27.
Найдено: C 72,09, H 9,16, N 5,32.
Физические данные для транс изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,15 7,12 (м, 4H), 5,69 5,07 (м, 3H), 3,5 1,64 (м, 13H), 0,95 (т, J 7 Гц, 3H).
ИК (паста): λmax 1641 и 1592 см-1.
Анализ: C16H23N • HCl.
Вычислено: C 72,29, H 9,10, N 5,27.
Найдено: C 72,04, H 9,07, N 5,29.
Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-N, 1-ди-(2-пропенил)-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество т. пл. 138 139oC и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-N,1-ди(2-пропенил)-н-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид, белое вещество т. пл. 151 153oC.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,23 7,01 (м, 1H), 6,28 5,03 (м, 6H), 3,82 1,65 (м, 11H).
ИК (паста): λmax 1641 и 1589 см-1.
Анализ: C16H21N • HCl.
Вычислено: C 72,85, H 8,41, N 5,31.
Найдено: C 72,86, H 8,42, N 5,27.
Физические данные для транс изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,17 7,11 (м, 4H), 6,14 5,04 (м, 6H), 3,62 1,64 (м, 11H).
ИК (паста): λmax 1641 и 1589 см-1.
Анализ: C16H21N • HCl.
Вычислено: C 72,85, H 8,41, N 5,31
Найдено: C 72,91, H 8,54, N 5,37
MC: C16H21N.
Вычислено: 227, 1674
Найдено: 227, 1660.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,32 в гексан-ацетоне (4 1).
Пример 25. Цис-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 25а) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 25b) (E-3, схема E).
К раствору 22 г (0,1 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-пропенил)-8-метокси-2-оксонафталина и 32, 8 мл (0,4 ммоль) пропиламина в 400 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0 5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (около 80 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего прибавляют 12,6 г (0,2 моль) цианборгидрида натрия. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ. Перемешивают реакционную смесь 48 ч при комнатной температуре, нейтрализуют добавлением 20-ной гидрокиси натрия до pH > 13. Раствор экстрагируют этилацетаном (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 1 кг силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием 4 л хлористого метилена и 3 л смеси хлористый метилен-метанол (19 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 39 56 выделяют 3,4 г (13) диаллилкетона в виде желтого масла. Из фракций 58 70 получают 3,3 г (15) спирта (продукт восстановления 3b), перекристаллизован из гексан-этилацетата, т. пл. 75 76oC.
Из фракций 72 112 получают 15,5 г (60) смеси целевых цис- и транс-изомера. Смесь обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле (получают смешиванием при 0oC ацетилхлорида с метанолом) и концентрируют в вакууме. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают растворением в смеси этилацетат-метанол, концентрированием на водяной бане до начала появления кристаллов и выдерживанием смеси в холодильнике (при -20oC). Выделенное белое вещество (14 г) является чистым цис-изомером заглавного соединения (т. пл. 199 201oC). Маточный раствор подщелачивают обработкой насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH > 8 и экстрагируют хлористым метиленом. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 600 г силикагеля (230 400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен-метанол (20 1) и отбором фракций по 40 мл. Гомогенные по данным ТСХ фракции объединяют и концентрируют. Полученное масло превращают в HCl-соль и после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают 2,6 г белого вещества, которое является чистым транс-изомером заглавного соединения, т. пл. 178 - 180oC.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,2 6,62 (м, 3H), 5,94 4,92 (м, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,72-1,68 (м, 13H), 1,02 (т, J 7 Гц, 3Н).
ИК (паста): λmax 1638, 1586 и 1567 см-1.
Анализ: C17H25N • HCl.
Вычислено: C 69,02, H 8,86, N 4,74.
Найдено: C 69,21, H 8,97, N 4,82.
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,27 6,68 (м, 3H), 5,32 4,86 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,62 1,82 (м, 13 H), 0,93 (т, J 7 Гц, 3H).
ИК (паста): λmax 1640, 1606 и 1583 см-1.
Анализ: C12H25N • HCl.
Вычислено: C 69,02, H 8,86, N 4,74.
Найдено: C 68,25, H 8,86, N 4,86.
Пример 26. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N,1-ди-(2-пропенил)-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 26a) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,1-ди(2-пропенил)-2- нафтиламин, гидрохлорид (соединение 26b) (E-3, схема E).
К раствору 9 г (40 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-2-оксонафталина (сырой продукт, полученный алкилированием) и 12 мл (160 ммоль) аллилбромида в 160 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0 5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (примерно 32 мл.) Реакционную смесь перемешивают тридцать мин, после чего добавляют 5 г (80 ммоль) цианборгидрида натрия.
Ход реакции контролируют TCX-анализом. После перемешивания реакционной смеси 48 ч при комнатной температуре для ее нейтрализации добавляют 20-ную гидроокись натрия до pH > 13. Раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля (230 400 меш) с элюированием 2 л хлористого метилена и 4 л хлористого метилена (20 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 105 106 получают 0,42 г (4,8) спирта. Из фракций 107 122 получено 8,56 г (83) смеси цис- и транс-изомера. Смесь обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле (получают смешиванием при 0oC ацетилхлорида с метанолом) и концентрируют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают растворением в смеси этилацетат-метанол, концентрированием на водяной бане до начала появления кристаллов и выдерживанием смеси в холодильнике (при -20oC). Выделенное белое вещество (6,15 г) соответствует чистому цис-изомеру, т. пл. 187 188oC.
Маточный раствор подщелачивают обработкой насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH > 8 и экстрагируют хлористым метиленом. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-этилацетат-метанол (20 10 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 57 74 получено желтое масло, превращенное в HCl-соль и перекристаллизованное из смеси этилацетат-гексан. Выделенное в результате белое вещество (1,2 г) является чистым транс-изомером, т. пл. 143 - 144oC.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,16 6,67 (м, 4H), 6,72 4,93 (м, 6H), 3,8 (с, 3H), 3,95 1,64 (м, 11H).
ИК (паста): λmax 1604 и 1585 см-1.
Анализ: C17H23N • HCl.
Вычислено: C 39,49, H 8,23, N 4,77.
Найдено: C 69,41, H 8,52, N 4,79.
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,18 6,65 (м, 4H), 6,18 4,92 (м, 6H), 3,79 (с, 3H), 3,58 1,67 (м, 11H).
ИК (паста): λmax 1595 и 1587 см-1.
Анализ: C17H23N • HCl.
Вычислено: C 69,49, H 8,23, N 4,77.
Найдено: C 69,38, H 8,48, N 4,57.
Пример 27. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-1-(циклопропилметил)-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 27a) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1- (циклопропилметил)-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 27b) (E-3, схема E).
К раствору 3,52 г (20 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-1-(циклопропилметил)-2-оксонафталина и 6,6 мл (80 ммоль) н-пропиламина в 80 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0 5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (примерно 16 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего добавляют 2,5 г (40 ммоль) цианборгидрида натрия. Ход реакции контролируют TCX-анализом. После перемешивания реакционной смеси 48 ч при комнатной температуре ее нейтрализуют 20-ной гидроокисью натрия до pH >13. Раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен-метанол (20 1) и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 44 56 выделено 0,6 г спирта. Из фракций 57 105 получено 4,3 г (78 ) смеси цис- и транс-изомера. Смесь обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле (получают смешиванием при 0oC ацетилхлорида с метанолом) и концентрируют в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают растворением смеси этилацетат-метанол, концентрированием на водяной бане до начала появления кристаллов и выдерживанием смеси в холодильнике (при -20oC). Выделенное белое вещество (3,2 г) соответствует чистому цис-изомеру. Из маточника выпариванием и перекристаллизацией из смеси гексан-ацетон получают белое вещество (0,58 г), которое соответствует чистому транс-изомеру заглавного соединения (т. пл. 136 140oC).
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,17 6,66 (м, 3H), 3,88 1,26 (м, 13H), 1,04 (т, J 7 Гц, 3H), 1,02 0,0 (м, 5H).
ИК (паста): λmax 1600 и 1585 см-1.
Анализ: C18H27NO • HCl.
Вычислено: C 69,77, H 9,11, N 4,52.
Найдено: C 69,53, H 9,35, N 4,61.
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,27 6,66 (м, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,92 1,3 (м, 13H), 0,95 (т, J 7 Гц, 3H), 0,8 0,0 (м, 5H).
ИК (паста): λmax 1601 и 1587 см-1.
Анализ: C18H27NO • HCl.
Вычислено: C 69,77, H 9,11, N 4,52.
Найдено: C 69,45, H 9,17, N 4,62
Пример 28. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-1-(циклопропилметил)-(2-пропенил)-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 28a) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1- (циклопропилметил)-N-(2-пропенил)-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 28b) (E-3, схема E).
К раствору 3,52 г (20 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-1-(циклопропилметил)-8-метокси-2-оксонафталина и 6 мл (80 ммоль) аллиламина в 80 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0 5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (примерно 16 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего добавляют 2,5 г (40 ммоль) цианборгидрида натрия. Ход реакции контролируют TCX-анализом. После перемешивания реакционной смеси 48 ч при комнатной температуре ее нейтрализуют добавлением 20-ной гидроокисью натрия до pH >13. Раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен-метанол (20 1) и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 31 77 получено 4,83 г (89) смеси цис- и транс-изомера в виде желтого масла. Смесь обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле (получают смешиванием при 0oC ацетилхлорида с метанолом) и концентрируют в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают растворением в смеси этилацетат-метанол, концентрированием на водяной бане до начала появления кристаллов и выдерживанием смеси в холодильнике (при -20oC). Выделенное белое вещество (3,35 г) соответствует чистому цис-изомеру заглавного соединения, т. пл. 214 215oC. Концентрированием маточного раствора в вакууме и перекристаллизацией из смеси гексан-этилацетат получено (0,8 г) белого вещества, которое соответствует чистому транс-изомеру заглавного соединения, т. пл. 146 148oC.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,18 6,64 (м, 3H), 6,3 5,41 (м, 3H), 3,78 (м, 3H), 3,98 1,24 (м, 11H), 0,92 0,0 (м, 5H).
ИК (паста): λmax 1600 и 1585 см-1.
Анализ: C18H25NO • HCl.
Вычислено: C 70,23, H 8,51, N 4,55.
Найдено: C 70,23, H 8,70, N 4,59.
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,26 7,09 (м, 3H), 6,73 5,46 (м, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,92 1,22 (м, 11), 0,92 0,0 (м, 5H).
ИК (паста): λmax 1604 и 1585 см-1.
Анализ: C18H25NO • HCl.
Вычислено: C 70,23, H 8,51, N 4,55.
Найдено: C 69,97, H 8,86, N 4,64.
Пример 29. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N,1-ди-(циклопропилметил)-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 29a) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,1-ди-(циклопропилметил)-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 29b) (E-3, схема E).
К раствору 3,52 г (20 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-1-(циклопропилметил)-8-метокси-2-оксонафталина и 8,6 г (80 ммоль) гидрохлорида циклопропилметиламина и 6,6 г (80 ммоль) моногидрида ацетата натрия в 100 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0 5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (примерно 16 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего прибавляют 2,51 г (40 ммоль) цианборгидрида натрия. Ход реакции контролируют TCX-анализом. После перемешивания реакционной смеси четыре дня при комнатной температуре ее нейтрализуют 20-ной гидроокисью натрия до pH >13 с последующим удалением в вакууме ТГФ-MeOH. Концентрат обрабатывают 600 мл этилацетата, органические слои экстрагируют 3 н. соляной кислотой (2 х 100 мл) с переводом в результате органических соединений основного характера в водный слой с оставлением в органическом слое нейтральных и кислотных соединений. После высушивания органического слоя над безводным сльфатом натрия, его подщелачивают добавлением 20-ной гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом (2 х 1 л). Объединенные органические слои промывают и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (4 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 32 70 выделено 4,3 г (40) смеси цис- и транс-изомера. Смесь обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле (получают смешиванием при 0oC ацетилхлорида с метанолом) и концентрируют в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают растворением в смеси этилацетат-метанол, концентрированием на водяной бане до начала появления кристаллов и выдерживанием смеси в холодильнике (при 20oC). Выделенное белое вещество (1,63 г) соответствует чистому цис-изомеру заглавного соединения, т. пл. 218 219oC.
Маточный раствор подщелачивают обработкой насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH > 8 и экстрагируют хлористым метиленом. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 мл силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (4 1) и отбором фракций по 40 мл. Однородные по данным TCX фракции объединяют и их концентрированием получают желтое масло, из которого после превращения в HCl-соль и перекристаллизации из этилацетат-гексана получают 0,45 г чистого трансизомера заглавного соединения в виде белого вещества т. пл. 149 150oC.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,27 6,66 (м, 3H), 3,8 (с, 3H), 3,82 1,32 (м, 11H), 0,92 0,0 (м, 10H).
ИК (паста): λmax 1602 и 1584 см-1.
Анализ: C19H27NO • HCl.
Вычислено: C 70,90, H 8,77, N 4,35.
Найдено: C 70,88, H 8,92, N 4,52.
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,26 6,67 (м, 3H), 3,8 (с, 3H), 4,1 1,28 (м, 11H), 0,82 0,0 (м, 10H).
ИК (паста): λmax 1602 и 1591 см-1.
Анализ: C19H27NO • HCl.
Вычислено: C 70,90, H 8,77, N 4,35.
Найдено: C 70,66, H 8,64, N 5,03.
Пример 30. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-циклопропилметил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 30a) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1- (2-пропенил)-N-циклопропилметил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 30b) (E-3, схема E).
К раствору 2,6 г (12 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-пропенил)-2-оксо-8-метоксинафталина, 5,16 г (48 ммоль) гидрохлорида циклопропилметиламина и 3,9 г (48 ммоль) моногидрата ацетата натрия в 60 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0 5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (примерно 9,6 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего прибавляют 1,5 г (24 ммоль) цианборгидрида натрия. Ход реакции контролируют TCX-анализом.
После перемешивания реакционной смеси четыре дня при комнатной температуре ее нейтрализуют 20-ной гидроокисью натрия до pH > 13 с последующим удалением в вакууме ТГФ-MeOH. Концентрат обрабатывают 600 мл этилацетата и органические слои экстрагируют 3 HCl (2 х 100 мл) с переводом в результате органических соединений основного характера в водный слой с оставлением в органическом слое нейтральных и кислотных соединений. После высушивания органического слоя над безводным сульфатом магния и концентрирования в вакууме выделяют 0,84 г (32) спирта. Водный слой, содержащий целевые соединения, подщелачивают 20-ной гидроокисью натрия и экстрагируют этилацетатом (2 х 600 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (4 1) и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 35 70 выделен 1 г смеси цис- и транс-изомера. Смесь обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле (получают смешиванием при 0oC ацетилхлорида с метанолом) и концентрируют в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают растворением в смеси этилацетат-метанол, концентрированием на водяной бане до начала появления кристаллов и выдерживанием смеси в холодильнике (при -20oC). Выделенное белое вещество (0,67 г) соответствует чистому цис-изомеру заглавного соединения, т. пл. 186 187oC.
Маточный раствор подщелачивают обработкой насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH > 8 и экстрагируют хлористым метиленом. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (4 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 30 70 после превращения в NCl-соль и перекристаллизации из этилацетат-гексана получают 0,2 г чистого транс-изомера заглавного соединения в виде белого вещества т. пл. 185 186oC.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,26 6,67 (м, 3H), 5,96 4,92 (м, 3H),3,8(с, 3H), 3,78 1,29 (м, 11H), 0,72 0,42 (м, 5H).
ИК (паста): λmax 1600 и 1584 см-1.
Анализ: C18H25NO•HCl.
Вычислено: C 70,23, H 8,51, N 4,55.
Найдено: C 69,99, H 8,63, N 4,64.
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР(CDCl3, ТМС): 7,26 6,66 (м, 3H), 6,02 4,92 (м, 3H), 3,8 (с, 3H), 3,92 1,28 (м, 11H), 0,78 0,42 (м, 5H).
ИК (паста): λmax 1639 и 1595 см-1.
Анализ: C18H25NO • NCl.
Вычислено: C 70,23, H 8,51, N 4,55.
Найдено: C 69,91, H 8,57, N 4,61.
Пример 31. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-5-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 31а) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 31b) (Е-3, схема Е).
К раствору 0,97 г (15 ммоль) 1,2,3,4- тетрагидро-1-(2-пропенил)-5-метокси-2-оксонафталина и 1,8 мл (22,5 ммоль) н-пропиламина в 8 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0-5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (примерно 3 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего добавляют 0,57 г(9 ммоль) цианборгидрида натрия. Ход реакции контролируют ТСХ-анализом. После перемешивания реакционной смеси 18 ч при комнатной температуре ее нейтрализуют 20-ной гидроокисью натрия до pH >13. Раствор экстрагируют хлористым метиленом (2 х 1 л), органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-этилацетат-метонол (40 10 1) и отбором фракций по 40 мл. Из фракций 32 46 выделяют 0,9 г (78) светло-желтого масла, обработанного избытком безводного хлористого водорода в метаноле и сконцентрированного в вакууме. Перекристаллизацией полученного продукта из этилацетат-метанола получают 0,75 г бледно-желтого вещества т. пл. 183 184oC, которое соответствует цисизомеру заглавного соединения. Из фракций 44 47 получают 0,1 г светло-желтого масла, также превращенного в гидрохлорид по вышеприведенной методике. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексана получают белое вещество т. пл. 197 198oC, которое соответствует транс-изомеру заглавного соединения.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,12 6,65 (м, 3H), 5,89 5,02(м, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,4 1,7(м, 13H), 1,02 (т, J 7 Гц, 3H).
ИК (паста): λmax 1641 и 1586 см-1.
МПС: C17H25NO.
Вычислено: 259, 1936
Найдено: 259, 1959.
Анализ: C17H25NO • HCl.
Вычислено: C 69,02, H 8,86, N 4,74.
Найдено: C 68,64, H 9,01, N 4,62.
ТСХ (силикагель GF): Rf 0,34 гексан-этилацетат-метанол (40 10 1)
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,14 6,68 (м, 3H), 5,78 5,04 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,52 1,54 (м, 13H), 0,95 (т, J 7 Гц, 5H).
ИК (паста): λmax 1641 и 1588 см-1.
Анализ: C17H25NO • HCl.
Вычислено: C 69,02, H 8,86, N 4,74.
Найдено: C 70,38, H 8,93, N 4,12.
Пример 32. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропениламино)-1-нафталинкарбоновая кислота, метиловый эфир (соединение 32а) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-(2-пропениламино)-1-нафталинкарбоновая кислота, метиловый эфир (соединение 32b) (G-2, схема G).
К раствору 18,74 г (0,08 ммоль) 1,2,3,4-тетргаидро-8-метокси-2-оксо-1-нафталинкарбоновой кислоты в виде метилового эфира и 30 мл (0,4 ммоль) аллиламина в 320 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0 5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (около 50 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего прибавляют 10 г (0,16 моль) цианборгидрида натрия. Ход реакции контролируют ТСХ-анализом. После перемешивания реакционной смеси три дня при комнатной температуре ее нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH смеси 8 9 (не следует применять гидроокись натрия, поскольку это приведет к гидролизу метилового эфира сильным основанием). Раствор экстрагируют хлористым метиленом (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 1 кг силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-этилацетат (2 1) и отбором фракций на 40 мл.
Из фракций 98 106 выделено 4,2 г (19) светло-желтого масла, которое соответствует транс-изомеру в виде свободного основания.
Из фракций 107 139 получено 14,3 г (65) светло-желтого, которое соответствует цис-конфигурации. Оба масла переведены в HCl-соль обработкой избытком безводного хлористого водорода в метаноле (получают смешиванием при 0oC ацетилхлорида с метанолом) и концентрированием в вакууме.
Преобладающий цис-изомер перекристаллизован из смеси этилацетат-метанол в белое вещество т. пл. 223 225oC. Перекристаллизацией образующегося в меньшем количестве транс-изомера из этилацетат-гексана получают белое вещество т. пл. 170 173oC.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР(CDCl3, ТМС): 7,25 6,78 (м, 3H), 6,01 5,51 (м, 3H), 3,81(с, 3H), 3,71 (с, 13H), 4,46 1,82 (м, 9H).
ИК (паста): λmax 1731, 1604 и 1579 см-1.
Анализ: C16H21NO3 • HCl.
Вычислено: C 61,63, H 7,11, N 4,49.
Найдено: C 61,98, H 7,34, N 4,73.
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,26 6,85 (м, 3H), 6,01 5,51 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 4,23 2,02 (м, 9H).
ИК (паста): λmax 1735, 1632, 1592 и 1574 см-1.
Анализ: C16H21NO3 • HCl.
Вычислено: C 61,63, H 7,11, N 4,49.
Найдено: C 61,47, H 7,29, N 4,56.
Пример 33. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-3-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 33а) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-3-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 33b) (F-5, схема F).
К раствору 3 г (14 ммоль)1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-3-(2-пропенил)-2-оксонафталина и 4,6 мл (56 ммоль) н-пропиламина в 70 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0 - 5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (около 11 мл).
Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего добавляют 1,8 г (28 ммоль) цианборгидрида натрия. Ход реакции контролируют ТСХ-аналитом. После перемешивания реакционной смеси 24 ч при комнатной температуре ее нейтрализуют 20-ной гидроокисью натрия до pH > 13. Раствор экстрагируют хлористым метиленом (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагель 60 (30-400 меш) с элюированием 1 л 10-ного и 2 л 25-ного ацетона в хлористом метилене.
Из фракций 21 70 получают 2,87 г (79) смеси цис- и транс-изомера. Смесь обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле (получают смешиванием при 0oC ацетилхлорида с метанолом) и концентрируют в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают растворением в смеси этилацетат-метанол, концентрированием на водяной бане до начала появления кристаллов и выдерживанием смеси в холодильнике (при -20oC). Выделенное белое вещество (2,4 г) соответствует цис-конфигурации.
Маточный раствор подщелачивают обработкой насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH > 8 с последующим экстрагированием хлористым метиленом. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью метилен-ацетон (3 1) и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 24 31 дополнительно получено 0,14 г чистого продукта после превращения в HCl-соль и перекристаллизации из этилацетат-метанола. В итоге получено 2,38 г чистого цис-изомера заглавного соединения, т. пл. 216 - 219oC.
Из фракций 33 72 получено 0,4 г масла, из которого получено 0,38 г чистого транс-изомера заглавного соединения после перевода в HCl-соль и перекристаллизации из этилацетат-гексана (белое вещество т. пл. 153 - 155oC).
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,27 6,5(м, 3H), 5,92 4,95 (м, 3H), 3,78( с, 3H), 3,54 1,55 (м, 13H), 1,02 (т, J 7 Гц, 3H).
ИК (паста): λmax 1604 и 1587 см-1.
Анализ: C17H25NO • HCl.
Вычислено: C 69,02, H 8,86, N 4,74.
Найдено: C 68,97, H 8,91, N 4,92.
Физические данные для транс-изомера:
1H-ЯМР(CDCl3, ТМС): 7,26 6,65 (м, 3H), 5,88 5,06 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,38 1,6 (м, 13 H), 0,99 (т, J 7 Гц, 3H).
ИК (паста): λmax 1605 и 1593 см-1.
Анализ: C17H25NO • HCl.
Вычислено: C 69,02, H 8,86, N 4,74.
Найдено: C 63,73, H 9,12, N 4,94.
Пример 34. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N,3-ди-(2-пропенил)-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 34а) и транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,3-ди-(2-пропенил)-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 34b) (F-5, схема F).
К раствору 3,24 г (15 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-оксо-3-(2-пропенил)нафталина и 4,5 мл(60 ммоль) аллиламина в 75 мл MeOH-ТГФ (1 1) в атмосфере азота при 0 5oC для установления pH 4 5 по каплям прибавляют HOAc (примерно 12 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего добавляют 1,9 г (30 ммоль) цианборгидрида натрия. Ход реакции контролируют ТСХ-анализом. После перемешивания реакционной смеси 24 ч при комнатной температуре ее нейтрализуют 20-ной гидроокисью натрия до pH > 13. Раствор экстрагируют хлористым метиленом (2 х 1 л), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 40 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием 2 л 10-ного и 1 л 25-ного хлористого метилена в ацетоне и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 14 56 получено 3,3 г (86,3) смеси цис- и транс-изомера. Смесь обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле (получают смешиванием при 0oC ацетилхлорида с метанолом) и концентрируют в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают растворением в смеси этилацетат-метанол, концентрированием на водяной бане до начала появления кристаллов и выдерживанием смеси в холодильнике (при -20oC). Выделенное белое вещество (2,74 г) соответствует чистому цис-изомеру заглавного соединения.
Маточный раствор подщелачивают обработкой насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH > 8 с последующим экстрагированием хлористым метиленом. Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью метилен-ацетон и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 20 22 дополнительно получено 0,11 г чистого цис-изомера после перевода в HCl-соль и перекристаллизации из этилацетат-метанола. В итоге выделено 2,85 г чистого цис-изомера заглавного соединения, т. пл. 165 - 167oC.
Из фракций 23 43 получено 0,48 г масла, из которого получают 0,46 г чистого транс-изомера заглавного соединения, представляющего собой белое вещество т. пл. 123 125oC после перевода в HCl-соль и перекристаллизации из этилацетат-гексана.
Физические данные для цис-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,13 6,65 (м, 3H), 6,3 4,95 (м, 6H), 3,78 (с, 3H), 3,96 1,88 (м, 11H).
ИК (паста): λmax 1640 и 1587 см-1.
Анализ: C17H23NO • HCl.
Вычислено: C 69,49, H 8,23, H 4,77.
Найдено: C 69,75, H 8,48, N 4,82.
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,14 6,64 (м, 3H), 6,22 4,95, (м, 6H), 7,79 (с, 3H), 3,82 1,6 (м, 11H).
ИК (паста): λmax 1602, 1592 и 1582-1.
Анализ: C17H23NO • HCl.
Вычислено: C 69,49, H 8,23, N 4,77.
Найдено: C 69,86, H 8,43, N 4,81.
Пример 35. Цис-(±)-5,6,7,8-Тетрагидро-8-(2-пропенил)-7-(2-пропениламино)-1-нафталинол, гидрохлорид (соединение 35а) и (±)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-2-метил-3-(2-пропенил)(1H)бензо(е)индол-9-ол, гидрохлорид (соединение 35b) (E-4, схема E).
В трехгорлой колбе, снабженной холодильником и пробкой, в атмосфере азота при 0oC обрабатывают раствор 1 мл (6 ммоль) дифенилфосфина в 12 мл ТГФ 4,4 мл (6 ммоль) н-бутиллития (1,6 M в гексане). Смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, после чего добавляют 0,77 г (3,0 ммоль) цис-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-ди-(2-пропенил)-2-нафтиламина в 12 мл ТГФ. Раствор красного цвета кипятят (температура бани 70oC) 48 ч. Реакционную смесь нейтрализуют водой и экстрагируют этилацетатом (2 х 500 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрированием в вакууме получают масло, которое очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием 1 л 10-ного и 3 л 33-ного ацетона в гексане и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 31 50 получено 0,32 г (44) свободного основания транс-(±)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-2-метил-3-(2-пропенил)-1H-бензо(e)индол хлорида в виде светло-желтого масла. Масло обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле и концентрируют в вакууме. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-метанол получают чистый транс-(±)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-2-метил-3-(2-пропенил)(1H)бензо(е)индол-9-ол, гидрохлорид в виде белого вещества т. пл. 257 258oC.
Из фракций 68 100 выделено 0,25 г (34) свободного основания цис-изомера заглавного соединения в виде светло-желтого масла. Полученное масло по вышеприведенной методике переводят в HCl-соль и после перекристаллизации из этилацетат-метанола получают чистый цис-(±)-5,6,7,8-тетрагидро-8-(2-пропенил)-7-(2-пропениламино)-1-нафталинол, гидрохлорид, т. пл. 190 191oC.
Физические данные для транс-изомера.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7 6,6 (м, 3H), 6,13 5,61 (м, 3H), 4,03 1,5 (м, 11H), 1,5 1,48 (д, 3H).
ИК (паста): λmax 1606 и 1584 см-1.
Анализ: C16H21NO • HCl.
Вычислено: C 68,68, H 7,93, N 5,01.
Найдено: C 68,64, H 8,25, N 5,51.
Физические данные для цис-изомера.
1Н-ЯМР (CDCl3, ТМЦ): 7 6 (м, 3H), 6,03 5,5 (м, 6H), 3,83 1,6 (м, 11H).
ИК (паста): λmax 1610 и 1587 см-1.
Анализ: C16H21NO • HCl.
Вычислено: C 68,68, H 7,93, N 5,01.
Найдено: C 68,64, H 8,07, N 4,98.
Пример 36. Цис-(±)-5,6,7,8-Тетрагидро-8-(2-пропенил)-7-(2-пропиламино)-1-нафталинол, гидрохлорид (соединение 36) (E-4, схема E).
В трехгорлой колбе, снабженной холодильником и пробкой, в атмосфере азота при 0oC раствор 2,8 мл (16 ммоль) дифенилфосфина в 16 мл ТГФ обрабатывают 10 мл (16 ммоль) н-бутиллития (1,6 M в гексане). Смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, после чего добавляют 1 г (4 ммоль) цис-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метоки-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламина в 16 мл ТГФ. Полученный красный раствор кипятят (температура бани 70oC) 48 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют водой и экстрагируют этилацетатом (2 х 500 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и после концентрирования в вакууме получают желтое мало, которое очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием 2 л 10-ного и 3 л 20-ного ацетона в гексане и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 88 115 получено 0,85 г (87) свободного основания в виде светло-желтого масла. Масло обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле и концентрируют в вакууме. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-метанол получают чистое заглавное соединение в виде белого вещества т. пл. 162 164oC.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7 6,59 (м, 3H), 6 4,9 (м, 3H), 3,73 1,73 (м, 13H), 1,05 (т, J 7 ГЦ, 3H).
ИК (паста): λmax 3405, 1610 и 1588 см-1.
Анализ: C16H23NO • HCl.
Вычислено: C 68,19, H 8,58, N 4,97.
Найдено: C 67,85, H 8,86, N 4,87.
Пример 37. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропилен)-N-2-пропил-2-нафталинилацемид (соединение 37).
Раствор 3,5 г (13,5 ммоль) цис-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропилен)-N-2-пропил-2-нафтиламина в виде свободного основания, 10 мл уксусного ангидрида, 10 мл пиридина и 13,5 мл хлористого метилена перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 10 мл метанола, перемешивают 30 мин, после чего добавляют 10 мл воды. Смесь экстрагируют хлористым метиленом (2 х 500 мл) органический слой промывают 10-ным водным бисульфатом натрия, рассолом, 1 н. гидроокисью натрия, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме.
Полученное масло очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен-ацетон (9 1) и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 24 42 получено 3,75 г (92) чистого заглавного соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,1 6,63 (м, 3H), 5,8 4,83 (м, 3H), 4,06 3,92 (м, 1H), 3,8 3,76 (с, 3H), 3,85 1,24 (м, 11H), 2,14 2,1 (с, 3Н), 0,92 0,9 (с, 3H).
ИК (паста): λmax 1643 и 1586 см-1.
МА: M+ 301, другие ионы при m/z 260, 218, 200, 185, 169, 159, 145, 126.
Анализ: C19H27NO2.
Вычислено: C 75,71, H 9,03, N 4,65.
Найдено: C 75,21, H 9,30, N 4,64.
Пример 38. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокис-N,1-дипропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 38) (E-3, схема E).
Смесь 2,95 г (10 ммоль) цис-(±)1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламина, 0,3 г 10 палладия на угле и 100 мл метанола встряхивают в аппарате Парра для гидрирования под давлением 40 psi (2,8 кг/см2) в течение 2 ч. ТСХ-анализом установлено отсутствие исходных продуктов. Смесь фильтруют через слой цеолита и контактируют вакууме. Перекристаллизацией полученного остатка из смеси этилацетат-метанол получают 2,74 г (92) заглавного соединения в виде белого вещества т. пл. 249 250oC.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,16 6,73 (м, 3H), 3,68 3,55 (м, 1H), 3,38 1,2 (м, 14H), 1,04 0,93 (т, J 7 Гц, 6H).
ИК (паста): λmax 1601 и 1584 см-1.
Анализ: C17H27NO • HCl.
Вычислено: C 68,55, H 9,48, N 4,70.
Найдено: C 68,67, H 9,50, N 4,96.
Пример 39. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N,N-дипропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 39) (E-3, схема E).
В круглодонную колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка для воды, загружают 7,05 г (40 ммоль) 8-метокси-1-(2-пропенил)-2-тетралона, 11 мл (80 ммоль) дипропиламина, 76 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты и 100 мл толуола и кипятят в атмосфере азота. Через 24 ч добавляют еще 11 мл дипропиламина и кипячение продолжают еще 24 ч. Отбирают аликвотное количество, которое концентрируют и анализируют с помощью 1H-ЯМР на наличие водородного пика енамина. Согласно анализу реакция прошла на 85 Затем смесь концентрируют в вакууме. Концентрат растворяют в 100 мл ТГФ и 13,8 мл (160 ммоль) аллилбромида и смесь кипятят 48 ч. После удаления растворителя в вакууме 1H-ЯМР-анализом установлено отсутствие енамина. Сырой продукт растворяют в 160 мл смеси 2-пропанол-ТГФ (1 1) и в атмосфере азота добавляют 5 мл уксусной кислоты. Смесь обрабатывают 5,03 г (80 ммоль) цианборгидрида натрия и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют 50 мл воды, перемешивают 30 мин, подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают водой, рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают жидкостной хроматографией на 560 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием 10 этилацетата в гексане с добавлением (0,5 триэтиламина) и отбором фракций по 40 мл.
Фракции 22 53 объединяют и концентрируют в вакууме. Полученное коричневое масло повторно очищают в той же колонке, но с элюированием на этот раз 2 л хлористого метилена и 4 л смеси хлористый метилен-метанол (20 1) и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 64 115 получено 2,96 (24,5) целевого соединения в виде желтого масла. Полученное масло обрабатывают избытком безводного хлористого водорода в метаноле и концентрируют в вакууме. Перекристаллизацией из этилацетат-метанола получают 2,14 г чистого заглавного соединения в виде белого вещества т. пл. 159 160oC.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,18 6,74 (м, 3H), 5,78 489 (м, 3H), 3,8 (с, 3H), 3,58 1,74 (м, 16H), 1,05 (т, J 7 Гц, 6H). Опыты по расщеплению дали значение для константы расщепления протонов C-1 и C-2, равное 4,31, что указывает на диэкваториальность протонов, т. е. на то, что продукт является цис-соединением.
ИК (паста): λmax 1640 и 1586 см-1.
Анализ: C20H31NO • HCl.
Вычислено: C 71,09, N 9,55, N 4,15.
Найдено: C 71,03, H 9,79, N 4,23.
Пример 40. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-N,N,1-трипропил-2-нафтиламин, гидрохлорид (соединение 40).
Раствор 1,79 г (6 ммоль) гидрохлорида цис-(±)-1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-N, 1-дипропил-2-нафталамина (пример 47), 9,6 мл пиридина, 4,2 мл (48 ммоль) пропионилхлорида и 24 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 24 ч ТСХ-анализом установлено отсутствие исходных продуктов. Реакционную смесь нейтрализуют 4 мл метанола и перемешивают 1 ч. Затем смесь обрабатывают водой с последующим добавлением 20-ной гидроокиси натрия до pH > 7 8 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, 10-ным бисульфатом натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное коричневое масло очищают жидкостной хроматографией на 560 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (9 1) и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 38 70 получено 1,8 г желтого масла, которое растворяют в 96 мл ТГФ и обрабатывают 0,91 г (24 ммоль) литийалюмогидрида (Альфа) в атмосфере азота. Полученную смесь кипятят 5 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 200 мл ТГФ и переносят в колбу Эрленмейера, снабженную магнитной мешалкой, куда добавляют по каплям насыщенный раствор сульфата натрия для разрушения избытка литийалюмогидрида. После того, как серая суспензия становится белой смесью, разбавляют этилацетатом (800 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Фильтрованием и концентрированием получают светло-желтое масло, которое очищают жидкостной хроматографией на 800 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (9 1) и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 41 48 получено 1,27 г (70) свободного основания 12 в виде почти бесцветного масла. Примерно 0,5 г полученного продукта обработкой HCl в метаноле и перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексана переведено в гидрохлорид заглавного соединения, представляющего собой белое вещество т. пл. 152 154oC.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,15 6,7 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,78 1,24 (м, 18H), 1,06 0,99/0,94 (3т, J 7 Гц, 9H).
ИК (паста):λmax 1599 и 1588 см-1.
Анализ: C20H33NO • HCl.
Вычислено: C 70,66, H 10,08, N 4,12.
Найдено: C 70,44, H 10,22, N 4,32.
Пример 41. Цис-(±)-5,6,7,8-тетрагидро-8-пропил-7-(пропиламино)-1-нафталинол, гидрохлорид (соединение 41) (E-4, схема E).
Раствор 0,57 г (2 ммоль) цис-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,1-дипропиламинонафталина, гидрохлорида в 10 мл 48-ной бромистоводородной кислоте кипятят (температура бани 120oC) 8 ч. ТСХ-анализом установлено отсутствие исходных соединений. Смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 20-ной гидроокисью натрия до pH > 7 8 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло действием избытка безводного хлористого водорода переводят в HCl-соль, перекристаллизацией которой из этилацетата получают 0,36 г (64) заглавного соединения в виде белого вещества т. пл. 244 245oC.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 6,98 6,59 (м 3H), 3,63 1,36 (м, 14H), 1,05 0,91 (2т, J 7 Гц, 6H).
ИК (паста): λmax 3226, 1609 и 1586 см-1.
Анализ: C16H26NO • HCl.
Вычислено: C 67,71, H 9,23, N 4,94.
Найдено: C 67,52, H 8,82, N 5,50.
Цис-(±)-5,6,7,8-тетрагидро-7-(дипропиламино)-8-пропил-1-нафталинол, гидрохлорид, белое вещество т. пл. 237 239oC.
1H-ЯМР (CDCl3, ТМС): 7,01 6,61 (м, 3H), 3,82 1,22 (м, 19H), 1,03 (2т, J 7 Гц, 6H), 0,93 (т, J 7 Гц, 3H).
ИК (паста): λmax 3400, 1607 и 1591 см-1.
Анализ: C19H31NO.
Вычислено: C 70,02, H 9,90, N 4,30.
Найдено: C 69,99, H 10,14, N 4,39.
Пример 42. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-2-(2-пропениламино)-1-нафтиленметанол, гидрохлорид (соединение 42) (G 4, схема G).
Раствор 4,13 г (15 ммоль) метилового эфира цис-(±)- 1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-2-(2-пропениламино)-1- нафталинкарбоновой кислоты в 30 мл ТГФ, охлажденной до 0 5oC, в атмосфере азота обрабатывают 1,14 г (30 ммоль) литийалюмогидрида. После перемешивания смеси 24 ч при комнатной температуре ТСХ-анализом установлено отсутствие исходного раствора сульфата натрия до момента превращения серой суспензии в белую. К образовавшейся смеси добавляют 20 мл метанола и 500 мл ТГФ и затем сушат перемешиванием примерно 1 ч над безводным сульфатом магния. Полученную смесь фильтруют через слой цеолита и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием 1 л 25-ного и 2 л 50 -ного ацетона в гексане и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 42 95 получают 3,22 г (87 целевого спирта. Обработкой избытком HCl в MeOH и перекристаллизацией из этилацетат-метанола получают 2,24 г чистого заглавного соединения в виде белого вещества т. пл. 203 204oC.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,2 6,65 (м, 3H), 6,3 5,38 (м, 3H), 3,84 (с, 3H), 4,12 2,1 (м, 12H).
ИК (паста): λmax 3220, 1645, 1608 и 1585 см-1.
Анализ: C15H21NO2 • HCl.
Вычислено: C 63,48, H 7,81, N 4,94.
Найдено: C 63,14, H 7,92, N 4,95.
Транс-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-(2-пропениламино)-1-нафталинол, гидрохлорид, белое вещество т. пл. 161 162oC.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,18 6,62 (м, 3H), 6,24 5,42 (м, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,38 1,9 (м, 12H).
ИК (паста): λmax 3370, 1649, 1603 и 1594 см-1.
Анализ: C15H21NO2 • HCl.
Вычислено: C 63,48, H 7,81, N 4,94.
Найдено: C 63,47, H 7,92, N 5,06.
Пример 43. Цис-(±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-2-пропиламино-1-нафталинол, гидрохлорид (соединение 43).
Смесь 0,99 г (4 ммоль) гидрохлорида цис-(±)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-(2-пропениламино)-1-нафталинола, 0,5 г 10 палладия на угле и 80 мл 95 -го этанола встряхивают в аппарате Парра под давлением водорода 50 psi (3,5 кг/см2). Через 18 ч смесь фильтруют через слой цеолита и концентрируют в вакууме. Обработкой полученного масла избытком HCl в MeOH с последующей перекристаллизацией из этилацетат-метанола получают чистое заглавное соединение в виде белого вещества т. пл. 233 234oC.
1H-ЯМР (CDCl3 TMC): 7,17 6,67 (м, 3H), 3,83 (с, 3H), 4,14 1,9 (м, 14H), 1,05 (т, J 7 Гц, 3H).
ИК (паста): лямбда макс. 3308, 1602, 1585 и 1561 см-1.
Анализ: C15H23NO2 • HCl.
Вычислено: C 63,04, H 8,47, N 4,9.
Найдено: C 63,05, H 8,54, N 4,9.
Пример 44. (±)-1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-1-метилен-2-(2-пропенил)-2-попиламинонафталин, гидрохлорид (соединение 44).
1,2,3,4-Тетрагидро-8-метокси-1-гидроксиметил-2-(2-пропенил)-N-пропилнафтиламин растворяют в растворе, содержащем 2 мл пиридина и 4 мл хлористого метилена, обрабатывают 0,76 г (4 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида и полученную смесь перемешивают 24 ч. Затем смесь нейтрализуют 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем 2 мл метанола. После перемешивания смеси 1 ч раствор экстрагируют хлористым метиленом (2 х 300 мл). Органический слой промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и после концентрирования получают коричневое масло, которое очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (4 1) и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 15 22 получают 0,53 г светло-желтого масла, которому по данным 1H-ЯМР отвечает структура тозилата. Полученное масло растворяют в 4 мл ТГФ, обрабатывают 2 мл (2 ммоль) трет-бутокси калия (1 М в ТГФ) и кипятят 2 ч. Полученную смесь обрабатывают рассолом и экстрагируют хлористым метиленом (2 х 300 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Концентрат очищают жидкостной хроматографией на 400 г силикагеля 60 (230 400 меш) с элюированием смесью гексан-ацетон (9 1) и отбором фракций по 40 мл.
Из фракций 13 18 получают 0,11 г светло-желтого масла, переведенного обработкой избытком HCl в HCl-соль. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получают чистое заглавное соединение в виде снежно-белого вещества т. пл. 131 132oC.
1H-ЯМР (CDCl3, TMC): 7,28 6,78 (м, 3H), 6,18 5,92 (к, 2H), 6,6 5,24 (м, 3H), 405 (т, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,83 1,55 (м, 10H), 0,91 0,8 (т, 3H).
ИК (паста): лямбда макс. 1630, 1600 и 1580 см-1.
Пример 45. (±)-8-Трифторметил-2-N-н-пропиламинотетралин (H-9, схема H)
Диастереометр 8-трифторметил-2-N-[(R)-α-метилбензил] -2-N-н-пропиламинотетралина, полученный в виде соединения с более низким значением Rf при восстановительном аминировании (см. выше) (8 г), растворяют в этаноле (25 мл) и 2 н. водн. HCl. Добавляют 10 палладий на угле (4 г) и взвесь гидрируют 4 ч в аппарате Парра под давлением 50 psi (3,5 кг/см2). Затем взвесь фильтруют через диатомовую землю и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между эфиром и 10-ным водн. карбонатом натрия. Эфирный слой промывают водой и рассолом. После высушивания над безводным сульфатом магния и удалением растворителя в вакууме получают 5,6 г прозрачной жидкости. Т. пл. HCl-соли (метанол-эфир) 282oC (соединение 45-А-энантиомер).
Пример 46. (-)-8-Трифторметил-2-N-н-пропиламинотетралин (H-9, схема H).
Диастереометр 8-трифторметил-2-N-[(R)-a-метилбензил] -2-N-н-пропиламинотетралина, полученный в виде соединения с более высоким значением Rf при восстановительном аминировании (см. выше), подвергают гидрогенолизу по вышеприведенной методике. Т. пл. HCl-соли (метанол-эфир) 282oC (соединение 47-B-энантиомер).
Пример 47. (+)-8-Трифторметил-2-N, N-ди-н-пропиламинотетралин (H-10, схема H).
Смесь (+)-8-Трифторметил-2-N-н-пропиламинотетралина (2 г), карбоната натрия (2,5 г), н-бромпропана (2,1 мл) и ацетонитрила (18 мл) кипятят 16 ч. Затем раствор охлаждают и распределяют между эфиром и водн. карбонатом натрия. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Полученное в остатке масло превращают в соль фумаровой кислоты, т. пл. (метанол-эфир) 167oC и [α] 25 D = + 30,74° (с 3,1 метанол) (1-изомер, соединение 47).
Пример 48. (-)-8-Трифторметил-2-N, N-ди-н-пропиламинотетралин (H-10, схема H).
По вышеприведенной методике (-)-8-Трифторметил-2-N-ди-н-пропиламинотетралин алкилируют. Соль фумаровой кислоты имеет т. пл. (метанол-эфир) 167oC, [α] 25 D = - 31,4°C (с 2,67, метанол) (альфа-изомер, соединение 48).
Пример 49.
8-Бром-2-N,N-ди-н-пропиламинотетралин (I-2, схема I).
К охлажденной до 0oC смеси 8-бром-2-тетралона (25 г), метанола (110 мл), тетрагидрофурана (110 мл) и ди-н-пропиламина (124 мл) добавляют ледяную уксусную кислоту (96 мл). Спустя 10 мин добавляют цианоборгидрид натрия (15,5 г) и смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют эфир и раствор экстрагируют водн. карбонатом натрия. Эфирный слой подкисляют 2 н. HCl, водный раствор экстрагируют эфиром, из которого было выведено исходное соединение (соединение 49). Водный слой подщелачивают 15-ной гидроокисью натрия и экстрагируют эфиром. Эфирный слой экстрагируют рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и после удаления растворителя в вакууме получают 11 г желтой жидкости (соединение 49 гидрохлорид).
Пример 50. 8-Формил-N,N-ди-н-пропиламинотетралин (I-3, схема I).
К охлажденному до -50oC раствору 8-бром-2-N,N-ди-н-пропиламинотетралина (7,6 г) в тетрагидрофуране (50 мл) прибавляют третбутиллитий (1,7 М в пентане, 32 мл) с последующим прибавлением через 15 мин диметилформамида (9,5 мл). Раствор нагревают до комнатной температуры и после добавления эфира промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и удалением растворителя в вакууме получают 1,6 г желтой жидкости.
Пример 51. 8-(5-Оксазолил-2-N,N-ди-н-пропиламинотетралин (I-4, схема I).
Смесь 8-формил-2-N, N-ди-н-пропиламинотетралина (2 г), тозилметилизоцианида (1,5 г), метанола (15 мл) и карбоната калия (2 г) кипятят 2,75 ч. Метанол удаляют в вакууме, к остатку добавляют эфир, раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Осуществляют хроматографию на колонке для вытеснительной хроматографии (2 х 30 см) с силикагелем и элюированием 25 этилацетата в гексане. Т. пл. HCl-соли (эфир-ацетонитрил 2,3 1) 160oC (соединение 51a).
Пример 52. 8-Аминосульфонил-2-N-н-пропиламинотетралин.
К раствору 8-аминосульфонил-2-тетралона (1,13 г, 5 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (25 мл) добавляют уксусную кислоту (3 г, 50 ммоль) и затем н-пропиламин (1,5 г, 25 ммоль). Смесь перемешивают 45 мин при комнатной температуре, после чего добавляют цианборгидрид натрия (0,63 г, 10 ммоль). Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между смесью диэтиловый эфир-тетрагидрофуран (2 1) и разбавленной гидроокисью аммония (pH 9 10). Эфирный раствор вновь промывают разбавленной гидроокись аммония, а водные промывные растворы вновь трижды экстрагируют смесью диэтиловый эфир-тетрагидрофуран (2 1).
Объединенную органическую фазу сушат (MgSO4) и после удаления растворителя в вакууме получают янтарное масло (1,38 г), масло растворяют в небольшом количестве тетрагидрофурана и к раствору добавляют избыток HCl в эфире. Затем добавляют эфир, осадок центрифугируют, промывают диэтиловым эфиром и после кристаллизации из метанол-диэтилового эфира получают 1,29 г амина в виде снежно-белого вещества т. пл. 257,5 258oC (HCl-соль, соединение 52).
Пример 53. 8-аминосульфонил-2-(N-аллиламино)тетралин.
Соединение синтезировано аналогично получению н-пропиламинопроизводного использованием 8-аминосульфонил-2-тетралона (1,13 г, 5 ммоль), аллиламина (1,45 г, 25 ммоль), уксусной кислоты (3 г, 50 ммоль), цианборгидрида натрия (0,63 г, 10 ммоль), тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (25 мл). Получено 0,72 г гидрохлорида аллиламинопроизводного в виде коричневого вещества т. пл. (метанол-диэтиловый эфир) 268 268,6oC (соединение 53).
Пример 54. 8-Аминосульфонил-2-(N, N-дипропиламино)тетралин (J-7, схема J).
Смесь 8-аминосульфонил-2-тетралона (1,13 г, 5 ммоль), дипропиламино (2,6 г, 25 ммоль) и моногидрита п-толуолсульфокислоты (0,1 г, 0,53 ммоль) в бензоле (30 мл) кипятят 19 ч при использовании насадки Дина-Старка. Затем добавляют этанол (30 мл) и оксид платины (0,3 г) и смесь гидрируют в аппарате Парра под давлением 50 psi (3,5 кг/см2) в течение 5 ч. Смесь фильтруют, катализатор тщательно промывают этанолом и объединенный фильтрат испаряют в вакууме. Остаток растворяют в смеси диэтиловый эфиртетрагидрофуран (2 1) и дважды промывают разбавленной гидроокисью аммония (pH 9 10). Водные промывные растворы вновь промывают смесью диэтиловый эфир-тетрагидрофуран (2 1), экстракты промывают рассолом и сушат (MgSO4). Удалением растворителя в вакууме получают коричневое масло (1,58 г). Полученное соединение (1,3 г) смешивают с п-толуолсульфокислотой (0,8 г) и кристаллизацией смеси из метанол-диэфтилового эфира получают дипропиламинопроизводное в виде желтого вещества т. пл. 192 194, 225 - 226oC (соединение 54).
Пример 55. 8-Аминосульфонил-2[N-(3-фенилпропил)амино]тетралин.
Соединение синтезировано способом, аналогичным вышеприведенному способы получения дипропиламинопроизводного, с использованием 8-амино-сульфонил-2-тетралона (1,13 г, 5 ммоль), 3-фенил-1-пропиламина (0,75 г, 5,3 ммоль), п-толуолсульфокислоты (0,1 г, 0,53 ммоль) и оксида платины (0,3 г) в бензоле (20 мл) и этаноле (35 ил) с получением 1,71 г твердого продукта, перекристаллизованного из ацетонитрила и переведенного в гидрохлорид по вышеприведенной методике (т. пл. 105 130oC) (соединение 55).
Пример 56. 8-Тиокарбоксамидо-2-(N,N-ди-н-пропиламино)тетралин.
К охлажденному до -78oC растворе 8-бром-2-N,N-ди-н-пропиламинотетралина (620 мг) в ТГФ добавляют трет-бутиллитий (2 экв.) и раствор перемешивают 5 мин. Затем добавляют триметилсилилизотиоцианат (300 мг) и раствор оставляют нагреваться до 0oC. После добавления воды и эфира реакционную смесь экстрагируют. Органический слой промывают рассолом, сушат на безводным сульфатом натрия и после удаления растворителя в вакууме получают заглавное соединение.
В табл. 3 36 приведены данные по связыванию 5-окситриптамина (5-HTIA).

Claims (22)

1. Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина общей формулы I
Figure 00000016

где R водород или ОСН3;
R1 водород, ОН, О(С1 С4)алкил, -CONR7R8, гет, где гет остаток пятичленного гетероцикла, содержащего азот, углерод и в некоторых случаях кислород; -С(О)гет, -CF3, -SO2NH2, галоген;
R2 водород, С1 С8-алкил, С3 - С5-алкенил, С3 С8-алкинил, (CH2)m - (С3 С8)циклоалкил, -(CH2)m-арил, триметилсилилметил, -(CH2)m-CO2R6 или С(О)СН3, R3 имеет значения R2 или (CH2)m-индол, замещенный С1 С4- алкоксилом, (CH2)m-6-фенил-4Н-5-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепинил-1,6-фенил, замещенный в ароматическом кольце галогеном, [(2,3-дигидро-1,1-диоксо-3-оксобензизотиазолил)-(СН2) n] -1,3-бензодиоксолил(СН2)n, R2 и R3 вместе с атомом азота означают группу
Figure 00000017

R4 водород, С1 С8-алкил, С2 - С8-алкенил, (CH2)m (C3 C8)-циклоалкил, (CH2)m CO2R6, метилен;
R5 водород или С2 С8 -алкенил;
R6, R7 и R8 независимо водород, С1 - С4-алкил, С1 С4-алкарил;
X (CR6R6)n -, (CR6R6)n-O-(CR6R6)q-, (CR6R6)n-S-(CR6R6)q-; m 0 4;
n 4 6;
p 0 1;
q 1 3;
а также их фармацевтические приемлемые соли, при условии, что, когда R1 гидроксил или метоксил, R4 и оба R2 и R3 не могут быть водородом, алкилом или циклопропилметилом; R2 и R3, взятые вместе с атомом азота, не могут быть пиперидином; когда R1 -α-CONH2, R2 и R3 оба не могут быть пропилом, когда R1, R4 и R5 водород, один из R2 или R3 является водородом, а другой не может быть этиленом.
2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что они выбраны из групп, включающих 8-(оксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N-ди-н-пропиламинонафталин или его гидрохлорид, 8-(3-бромизоксазол 5-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-N, N-ди-н-пропиламинонафталин или его гидрохлорид.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 - CONR7R8.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что радикал -CONR7R8 представлен N-алкиламинокарбонилом.
5. Соединение по п.3, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N-ди-н-пропиламинонафталин-8-ил-N-бензилкарбоксамид или его соль с малеиновой кислотой, 1,2,3,4-тетрагидро-2, N,N-дициклопропилметиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамид, 1,2,3,4- тетрагидро-2-N-циклопропилметиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамид.
6. Соединение по п.4, отличающееся тем, что представлено 1,2,3,4-тетрагидро-2-N,N-дипропиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамидом.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 (СО)-гет.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей (1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N- дициклопропилметиламинонафталин-8-ил))(2-пирролил)кетон.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл
Figure 00000018

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей цис-2,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил) морфолин, транс-2,6-диметил-4-(1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)морфолин, 4-(1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)тиоморфолин или его гидрохлорид, 7-(гексагидро-1-(2Н)-азоцинил)-1-метокси-5,6,7,8- тетрагидронафталин или его гидрохлорид, 7-(гексагидро-1(2Н)-азоцинил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинол или его гидрохлорид, 2-(1-пирролидинил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин или его гидрохлорид.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R4 выбирают из группы, включающей C1 C8-алкил, С3 С8-алкенил, -(СН2)m С3 С8 -циклоалкил,- (СН2)m
СО2R6, где R6 и m имеют значения по п.1.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропилен)- N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N, N- дипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-дипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4- тетрагидро-8-гидрокси-N,1-дипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-N,N,1-трипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,N,-1- трипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-N,1-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-1-циклопропилметил-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-циклопропилметил-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,1-бис-циклопропилметил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-циклопропилметил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,1-биссциклопропилметил-2-нафтиламин или его гидрохлорид,
транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-циклопропилметил- 2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-пропенил)-N- пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4- -тетрагидро-1- (2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-(2-пропенил)-N- пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро 5-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксиметил-8-метокси -N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N- 2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-1-гидроксиметил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-гидроксиметил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-N, 1-ди(2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид.
13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 метоксигруппа, R5-С2 С8-алкенил, а R2 и R3 принимают значение по п.1.
14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,3-дипропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,3-дипропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид, цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-3-пропенил-N -н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-3-пропенил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.
15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 и R3 одинаковы или различны и выбраны из группы, включающей водород, С3 - С5-алкенил и С3 С8-алкинил и R1 принимает значение по п.1 при условии, что когда один из R2 или R3 водород, тогда другой не может быть 1-пропенилом.
16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-N,N-ди-2-пропинил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N- 2-пропинил-2-нафтиламин; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2- пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-N, N-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-этил-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-(2- метил-2-пропенил) -2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-N- 2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N-2-пропинил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-N, N-ди-2-пропенил-2- нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4- тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-2-пропинил-2-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N, N-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-гидроксиметил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4- тетрагидро-N,1-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-1-гидроксиметил-N- н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-(циклопропилметил)- 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-(циклопропилметил)-1,2,3,4- тетрагидро-8-гидрокси-2-нафтиламин или его гидрохлорид и 1,2,3,4- тетрагидро-N-метил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.
18. Соединение по п.16, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N- метил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.
19. Соединение по п.16, отличающееся тем, что представлено 1,2,3,4 -тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-2-пропинил-2-нафтиламином.
20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой соединение общей формулы I
Figure 00000019

где R1, R2, R3, R4 имеют значения, указанные в п.1.
21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-1-метенил-8-метокси-N- (2-пропенил)-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид, 1,2,3,4- тетрагидро-1-метенил-8-метокси-N-метил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.
22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R водород, R1 выбирают из группы, включающей CF3, -SO2NH2 и 5-оксазолил, а R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и их выбирают из группы, включающей водород и С1 С8-алкил.
23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей (+)-8-трифторметил-2 -N-н-пропиламинотетралин, (-)-8-трифторметил-2-N- н-пропиламинотетралин, (+)-8-трифторметил-2-N, N- ди-н-пропиламинотетралин, (-)-8-трифторметил-2-N, N- ди-н-пропиламинотетралин, 8-бром-2-N,N- ди-н-пропиламинотетралин, 8-формил-2-N, N-ди-н-пропиламинотетралин, 8-(5-оксазолил)-2-N, N-ди-н-пропиламинотетралин, 8-аминосульфонил-2-N-н-пропиламинотетралин, 8-аминосульфонил-2-(N-аллиламино)тетралин, 8-аминосульфонил-2-(N, N-дипропиламино)тетралин, 8-аминосульфонил-2-[N-(3- фенилпропил)амино]тетралин.
SU905010446A 1989-05-31 1990-05-22 Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина RU2086535C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36019089A 1989-05-31 1989-05-31
US07/360,190 1989-05-31
PCT/US1990/002726 WO1990015047A1 (en) 1989-05-31 1990-05-22 Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2086535C1 true RU2086535C1 (ru) 1997-08-10

Family

ID=23416951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU905010446A RU2086535C1 (ru) 1989-05-31 1990-05-22 Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6331636B1 (ru)
EP (1) EP0476016B1 (ru)
JP (1) JP2785879B2 (ru)
KR (1) KR100195656B1 (ru)
AT (1) ATE172712T1 (ru)
AU (1) AU654653B2 (ru)
CA (1) CA2051399C (ru)
DE (1) DE69032725T2 (ru)
DK (1) DK0476016T3 (ru)
ES (1) ES2123500T3 (ru)
FI (1) FI915656A0 (ru)
HU (1) HUT61719A (ru)
NO (1) NO176437C (ru)
RU (1) RU2086535C1 (ru)
WO (1) WO1990015047A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2473538C2 (ru) * 2008-10-13 2013-01-27 Интерким, С.А. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-(-)-2-(N-ПРОПИЛАМИНО)-5-МЕТОКСИТЕТРАЛИНА И (S)-(-)-2-(N-ПРОПИЛАМИНО)-5-ГИДРОКСИТЕТРАЛИНА, ИХ СОЛИ С N-(3,5-ДИНИТРОБЕНЗОИЛ)-α-ФЕНИЛГЛИЦИНОМ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (6S)-(-)-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-6-[ПРОПИЛ(2-ТИЕНИЛ)ЭТИЛ]АМИНО-1-НАФТОЛА (РОТИГОТИНА) (ВАРИАНТЫ)
RU2482107C2 (ru) * 2007-12-11 2013-05-20 Тереванс, Инк. Производные 3-карбоксипропил-аминотетралина и родственные соединения в качестве антагонистов mu-опиоидного рецептора

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
US5486611A (en) * 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SE8904127D0 (sv) * 1989-12-07 1989-12-07 Astra Ab New biocyclic amino-substituted compounds
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
EP0712837B1 (en) * 1991-02-08 2000-10-25 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes and 3-aminochromanes
ES2103374T3 (es) * 1991-05-20 1997-09-16 Upjohn Co Derivados de carboxamido-(1,2n)-carbociclo-2-aminotetralina.
PT100639A (pt) * 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
TW239127B (ru) * 1991-12-20 1995-01-21 Hoffmann La Roche
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
EP0714292A4 (en) * 1993-06-23 1996-10-09 Cambridge Neuroscience Inc SIGMA RECEPTOR LIGANDS AND THEIR USE
AU1106195A (en) * 1994-11-09 1996-06-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
FR2792529B1 (fr) 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
CA2307390C (en) 2000-05-01 2005-06-28 Torcan Chemical Ltd. Enzymatic resolution of aminotetralins
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
KR20060128976A (ko) * 2003-12-29 2006-12-14 세프라코 아이엔시. 피롤 및 피라졸 디에이에이오 억제제
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
AR054044A1 (es) * 2005-05-23 2007-05-30 Astrazeneca Ab Derivados de cromano y tetrahidronaftaleno como moduladores del receptor 5 - ht6; intermediarios en su preparacion; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empelo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del snc y de la obesidad.
CN101553217A (zh) 2005-07-06 2009-10-07 塞普拉科公司 艾司佐匹克隆与反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－n－甲基－1－萘胺或反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－1－萘胺的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法
CA2636324C (en) 2006-01-06 2012-03-20 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
US8053603B2 (en) 2006-01-06 2011-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
CA2648121C (en) 2006-03-31 2013-08-06 Sepracor Inc. Preparation of chiral amides and amines
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
JP2010516697A (ja) * 2007-01-18 2010-05-20 セプラコール インク． Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤
KR101581289B1 (ko) 2007-05-31 2015-12-31 세프라코 아이엔시. 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민
SI2215072T1 (sl) * 2007-11-28 2015-10-30 Ucb Pharma Gmbh Polimorfna oblika rotigotina
EP2527328A1 (en) 2008-04-01 2012-11-28 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20100120740A1 (en) * 2008-08-07 2010-05-13 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
EP2338873A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-29 Gmeiner, Peter New aminotetraline derivatives
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013020930A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2780328A1 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MY172994A (en) 2012-07-20 2019-12-18 Bayer Pharma AG Novel 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof
JP6324956B2 (ja) 2012-07-20 2018-05-16 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016533375A (ja) 2013-10-17 2016-10-27 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
MX2016004936A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, aminotiocromano y amino-1,2,3,4-tetrahi droquinilina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
ES2975689T3 (es) * 2016-01-29 2024-07-11 Ono Pharmaceutical Co Derivado de tetrahidronaftaleno
CN106279139B (zh) * 2016-08-08 2018-12-28 湘潭大学 可用作sglt2抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN106699576A (zh) * 2016-12-23 2017-05-24 常州瑞明药业有限公司 盐酸甲氧那明的合成方法
AR128147A1 (es) 2021-12-29 2024-03-27 Bayer Ag Procedimiento para la preparación del ácido (5s)-[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-[3-cloro-4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxifenil)etil]amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico y sus formas cristalinas para su uso como compuesto farmacéuticamente activo
JP2025501309A (ja) 2021-12-29 2025-01-17 バイエル アクツィエンゲゼルシャフト 心肺障害の治療

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352020A (en) 1939-11-17 1944-06-20 Scheuing Georg Process for the production of analgetically active tetrahydronaphthols
DE2129012A1 (de) * 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
JPS5124508B2 (ru) * 1972-08-14 1976-07-24
JPS5826332B2 (ja) * 1974-04-25 1983-06-02 武田薬品工業株式会社 テトラロ−ルカゴウブツ ノ セイゾウホウ
JPS6045180B2 (ja) * 1977-05-17 1985-10-08 第一製薬株式会社 ２−アミノテトラリン誘導体
DE2834372A1 (de) 1977-08-04 1979-02-15 Squibb & Sons Inc Perhydronaphthalinpentolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2803582A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4876269A (en) 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
WO1990007490A1 (en) * 1989-01-09 1990-07-12 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. DE, патент, 2803582, кл. C 07 C 91/28, 1979. 2. ER, 270947, кл. C 07 C 93/14, 1988. 3. EP, 272534, кл. C 07 C 87/457, 1988. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2482107C2 (ru) * 2007-12-11 2013-05-20 Тереванс, Инк. Производные 3-карбоксипропил-аминотетралина и родственные соединения в качестве антагонистов mu-опиоидного рецептора
RU2473538C2 (ru) * 2008-10-13 2013-01-27 Интерким, С.А. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-(-)-2-(N-ПРОПИЛАМИНО)-5-МЕТОКСИТЕТРАЛИНА И (S)-(-)-2-(N-ПРОПИЛАМИНО)-5-ГИДРОКСИТЕТРАЛИНА, ИХ СОЛИ С N-(3,5-ДИНИТРОБЕНЗОИЛ)-α-ФЕНИЛГЛИЦИНОМ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (6S)-(-)-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-6-[ПРОПИЛ(2-ТИЕНИЛ)ЭТИЛ]АМИНО-1-НАФТОЛА (РОТИГОТИНА) (ВАРИАНТЫ)

Also Published As

Publication number Publication date
AU5822190A (en) 1991-01-07
US6331636B1 (en) 2001-12-18
NO914714D0 (no) 1991-11-29
KR100195656B1 (ko) 1999-06-15
DE69032725D1 (de) 1998-12-03
CA2051399C (en) 2003-12-30
NO176437C (no) 1995-04-05
ES2123500T3 (es) 1999-01-16
WO1990015047A1 (en) 1990-12-13
AU654653B2 (en) 1994-11-17
CA2051399A1 (en) 1990-12-01
EP0476016A1 (en) 1992-03-25
DE69032725T2 (de) 1999-04-08
JPH04505618A (ja) 1992-10-01
EP0476016B1 (en) 1998-10-28
NO176437B (no) 1994-12-27
DK0476016T3 (da) 1999-07-05
HU905095D0 (en) 1992-02-28
KR920701134A (ko) 1992-08-11
ATE172712T1 (de) 1998-11-15
FI915656A0 (fi) 1991-11-29
NO914714L (no) 1991-11-29
JP2785879B2 (ja) 1998-08-13
HUT61719A (en) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2086535C1 (ru) Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
US5545755A (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5461061A (en) Centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3H-benz(E)indole heterocyclics
KR100207876B1 (ko) 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
JP2002508366A (ja) キノリンピペラジンおよびキノリンピペリジン誘導体、それらの製造方法、ならびに複合的５−ｈｔ１ａ、５−ｈｔ１ｂおよび５−ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのそれらの用途
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
JP2001507351A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環式置換ピペラジノ誘導体
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
TW470745B (en) Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives
EP0452390B1 (en) Halo substituted aminotetralins
JP3005287B2 (ja) （１，２ｎ）および（３，２ｎ）―炭素環式―２―アミノテトラリン誘導体
KR20090084874A (ko) 인돌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
FI80690B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro- indolderivat.
EP0586525A1 (en) Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives.
CA2118920A1 (en) Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics
RU2451017C2 (ru) Бензимидазольное соединение и его фармацевтическое применение
KR20100029262A (ko) 나프탈렌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
AU644493B2 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
CA2059142A1 (en) 11-hydroxyaporphines and their biologically active salt forms as 5-ht1a inhibitors
CA2503992A1 (fr) Nouveaux derives du phenylnaphtalene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2002543071A (ja) うつ病治療用のテトラヒドロイソキノリニルインドール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080523

REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20080523