TW470742B - Benzimidazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

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470742 第86 i 0733 8號專利申請案 中文說明書修正頁(卵年1月） A7 B7 五、發明说明（1 ) ~一一~ 技術領域 本發明係有關新穎化合物，及其治療上可接受的略，戈 抑制經外源或内源地刺激出之胃酸分泌作用因而可:㈣ 防和治療胃腸炎病。於其他部分φ 太恭 /、 、 |刀肀，本發明係有關本發明 化合物的治療用途；有關製備彼等新穎化合物之方法；有 關含有1少、一種本發明化合物或其治療i可接受鹽作為活 性成份尤醫藥組合物；及有關該等活性化合物哿於製造上 述醫療用途所用醫藥之用途。 背景技藝 具有抗潰瘍劑活性的下式苯并咪唑衍生物揭示於EP_B_0 266 326 和 US 5,106,862 之中：

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(CR4Rf)nR6

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N •N R 式中R1為未在現場的（i.a.)，具有下式之芳基 ^mn flm flm n^i in « mB n —flu m ^ J. .¾. 、v云 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中R7，R8和R9獨立地各表未在現場的Η或C • ]鹵素； R2為未在現場的Η ; R3為未在現場的1^或C w烷基； 燒基，或 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公瘦） 470742 第86107338號專利申請案 中文說明書修正頁(沾年“） A7 _ B7 -- | | I ----------- II || --- 五、發明説明（·2 ) η為0-6的整數； R4，R5和R6為Η或C, <烷基； 1-6 Α為伸烷基，具有最多達6個碳原子且視情況為雜原子例 如0或N所中斷者。 有關胃酸泵（H+，K+ -ATPase)藥物學之評論可參看Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35 : 277-305。 發明揭示 頃人訝異地發現式I化合物一其為經取代的苯并咪吨衍 生物’其中苯基部分體在2-和6-位置上有低級烷基取代基 一為Ώ腸H+ '，BC+ -ATPase的特別有效抑制劑，由是為胃酸 分泌的抑制劑。 於一部分中，本發明因而有關通式I化合物： ! -1 —i » - - n I In I : ! 1 - - - -- ----- i n»i--aJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 R3 或其醫藥可接受的鹽，其中 R1為低級燒基； R2為低級烷基； R3，其係在苯環的3，4或5位置上者，為 ㈤H. -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~~~~ 470742 經濟部中央標率局負工消费合作社印li A7 _______B7_______ 、發明説明（3 ) (b)鹵素，或 ⑹低級烷基； R4爲 ⑻Η，或 (b)低級烷基； X，其係連接到雜環的4或7位置者，爲 (a)NH，或 ⑹Ο。 如本文所用者，”低級烷基”一詞表具有1至6個碳原子的 直鏈或分枝烷基。該等低級烷基的例子包括甲基，乙基， 正丙基’異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基 及直鏈和分枝戊基與己基。 鹵素"一 1司包括氣，氯，溴和碘。 純鏡像異構物，消旋混合物和兩種鏡像異構物的不等量 混合物都在本發明範園之内。必須了解者所有可能的非鏡 像異構形式（純鏡像異構物，消旋混合物和兩種鏡像異構物 的不等量混合物）都包括在本發明範園之内。此外，具有式 I化合物所具生物功能的式Ϊ化合物衍生物也包括在本發明 之内。 依程序條件而定，式I終端產物可爲中性或鹽形式取得 。這些終端產物的自由鹼和鹽都在本發明範園之内。 該等新穎化合物的酸加成鹽可用本身爲已知的方式用鹼 性藥劑例如鹼或經由離子交換而轉變成自由鹼，所得自由 驗也可與有機或無機酸形成鹽。 -6- 本纸瓜尺度適用中國國家標隼（CNS ) M規格（2丨OX297公釐） I-^— I-----装--------1T------^ (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 470742 經濟部中央標率局負工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（4 ) 在酸加成鹽的製備中，較佳者爲使用可形錢當的治療 可接受鹽（彼等酸。彼等酸的例子有氯函酸如鹽酸，碌酸 ，磷酸，硝酸；脂環族，芳族或雜環族羧酸或續酸，例如 ，甲酸，乙酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，乳酸，韻果酸， 酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，順丁晞二酸，羥基順丁烯二 酸，丙酮酸，對-羥基苯甲酸，雙羥莕酸，甲烷磺酸，乙烷 磺酸，羥基乙烷磺酸，_苯磺酸，甲苯磺酸或萘磺酸。 幸父佳的本發明化合物爲式χ中R1爲C%或; R2爲 CH3 或 CH2CH3 ; R_3 爲 Η，4-F或 4-C1 ; R4 爲 Η或 CH3 且 X爲 連接到雜環的4-位置上之nh或〇。 特別較佳的本發明化合物爲： 4-(2,6_二甲基苄胺基）_2_甲基苯幷咪峻； 4-(2,6-二曱基苄氧基）_2_甲基苯幷咪唑； 4-(2,6-二甲基_4_氟苯胺基）_2_甲基苯并咪唑； 4-(2,6-二曱基_4_氟苄氧基）_2_甲基苯并咪唑； 4-(2,6-二甲基苄胺基）-1,2-二曱基苯并咪峻； 4-(2-乙基_6_曱基苄胺基）_2_甲基苯幷咪唑； 4-(2,6-二乙基辛胺基）_2_甲基苯幷咪吨； 4-(2,6-二甲基-4-氟苄胺基）-1,2-二甲基苯并咪唑； 4-(2,6-二曱基-4-氟苄氧基）-i，2-二甲基苯幷咪唑。 製備

本發明也提出下列用以製備通式I化合物的方法A至C : 方法A 製備通式I化合物的方法A包括下列諸步驟： -7- 呆汰张尺度適甭中@國家標準（€阳>八4規格（210'；<297公釐） I!-----裝------訂------球 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470742 A7 B7 五、發明説明（5 ) a)用通式II化合物

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II 式中X1爲連接到雜環的位置4或7上之NH2或OH且R4爲對 式I所定義的；與通式III化合物

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III 經濟部中夾標準局負工消费合作社印製 式中R1，R2和R3皆爲對式工所定義者且¥爲脱離基，例如 _離子，甲苯磺醯氧基或甲烷磺醯氧基；反應而得式I化 合物。 方便上係在情性溶劑，如丙自同，乙赌，二甲氧基乙規， 甲醇，乙醇或二甲基甲醯胺之内有或無鹼之情況下進行此 反應。該鹼爲例如鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化 鉀；醇化鈉，#甲氧化鈉和乙氧化鈉；鹼金屬氫化物如氫 化鈉和氫化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鉀和碳酸鈉；或有 機胺，如三乙胺。 方法B 製備通式I化合物的方法B包括下列步驟_ . 用式IV化合物 -8- 本紙张乂度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ——— — —-----裝------訂------踝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 470742 A7 B7 五、發明説明（6 )

R

•N /)—CH;

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IV 式中R4爲對式I所定義者且丽2基係連接到雜環的…位 置上；與通式V化合物

V 式中R1，R2和R3皆爲對所定義者；在路以士酸，如氣 化鋅存在中反應而得式VI化合物 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製

/>-CH=

VI 式中R4爲對式Ϊ所定義者且亞胺氮係連接到雜環的4或7位 置上’然後用例如·氫化納或氰硼氫化納將通式VI化合物 還原而得通式I化合物。該反應可在惰性溶劑如甲醇或乙 -9- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

In· 1^1 Bn— 1^1 n I In n ^^1 m n^— m 1^1 I0¾ 、v> 口" (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) A7

VII 470742 五、發明説明（ 醇内於標準條件下進行。 方法c 通式I中R4爲"低級燒基"的化合物可經由將通式 Η的化合物在惰性溶劑如乙腈或丙酮中，有或無鹼之下用 通式VII化合物予以燒基化而製成 R4 X2 式中R4爲對式I所定義的且X2爲—脱離基，如南離子，甲 烷磺酸根或甲苯磺酸根。該鹼爲例如鹼金屬氫氧化物，如 氫氧化鋼和氫氧化醇化納，如f氧化納和乙氧化納； 鹼金屬氫化物例如氫化鈉和氳化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳 酸鉀和碳酸鈉；或有機胺，如三乙胺。 醫療用途 於另一部分中，本發明係有關式j化合物的治療用途， 特另]疋用以對抗5腸炎症者。本發明也提出式I化合物對 於製造抑制胃酸分泌，或治療胃腸炎症所用醫藥之用途。 因此本發明化合物可用以預防和治療哺乳動物包括人類 的s妨乂症及與胃酸相關的疾病，例如胃炎，胃溃瘍，十 二指腸潰瘍，回流性食管炎，及z〇Uinger_EUis〇n微候群。 再者，該化合物可用來治療其他需要抗胃分泌效應的胃腸 病’例如gastrinoma患者，急性上胃腸出血的患者。彼等化 合物也可用於加護狀態，及手術前和手術後的患者以阻止 酸吸引和壓力性溃癌。 -10- 本女v灰尺双適用中國國家標準（CNS ) M麟（训父297公 — l·--^-----裝------訂------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經淤部中央標率局買工消費合作社印製 經濟部中央標準局員H;消费合作杜印製 470742 A7 ----~~—____B7______ 五、發明説明（8 ) 醫藥方劑 於另一邵分中，本發明係有關醫藥組合物，其包含至少 種本發明化合物，或其治療上可接受的鹽作爲活性成份。 本發明化合物也可與其他活性成份，如抗生素例如羥胺 苄青黴素一起用於方劑之中。 對於臨床用途，本發明化合物係經調配成供口服，經直 腸，非經腸或其他給藥方式給藥的醫藥方劑。該醫藥方劑 含有本發明化合物組合著—或多種醫藥可接受的成份。該 載劑可爲固體，半固體或液體稀釋劑形式，或膠囊。這些 醫藥製劑爲本發明的另一目的。活性成份的用量通常爲製 蜊的0· 1-95重I /〇，較佳者供非經腸給藥時爲製劑的〇_卜如 重量％且於供經口給藥時爲製劑的〇丨至5〇重量％之間。 於製備含有本發明化合物呈口服劑量單位形式的醫藥方 劑中，可將所選化合物與固體，粉末狀成份，例如乳糖， 庶糖，山梨糖醇，甘露糖醇，澱粉，分枝澱粉，纖維素衍 生物，明膠，或另-種適當成份，以及與崩解劑和潤滑劑 例如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂基反丁烯二酸鈉和聚乙二 醇蠟混合。然後將混合物加工成粒劑或壓製成錠劑。 敕質明膠膠囊劑可用本發明活性化合物或諸化合物，植 物油，脂肪，或適用於軟質明膠膠囊劑的其他適當載劑之 混合物裝填膠囊而製成。硬質明膠膠囊劑可裝填活性化合 物粒。硬質明膠膠囊劑也可以裝填活性化合物組合著固2 粉末成份例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，馬鈴薯 /1又4¾，玉米澱粉，分枝澱粉，纖維素街生物或明膠。 -11- 本紙队尺度適语中I國家標隼（CNS ) A4規格（210X^97公釐） --'—~ --— I!----二衣------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470742 經濟部中央摞準局員工消費合作社印掣 A7 五、發明説明（9 ) — 經直腸給藥的劑量單位可製備成（i)栓藥形式，其含有混 合中性脂肪基質的活性物質；（ii)明膠直腸膠囊劑形式，其 中裝著活性物質與植物油，石蠟油或適用於明膠直腸膠囊 劑的其他載劑之混合物；（iH)做好的微灌腸劑形式；或（Ν') 乾微灌腸劑形式供給藥之前一刻重調到適當溶劑内之用。 供口服給藥的液體製劑可製備成糖漿或懸浮液形式，如 含有0_ 1至20重量％的活性成份且其餘爲糖或糖醇及乙醇， 水，甘油，丙二醇和聚乙二醇的混合物之溶液或懸浮液。 需要時，彼等液體製劑可含有著色劑，香味劑，糖精和羧 甲基纖維素或其他增稠劑。供口服給藥的液體製劑也可製 成乾粉末形式供使用前用適當溶劑重調。 供非經腸給藥的溶液可製備成本發明化合物在醫藥可接 受的溶劑中之溶液，較佳者其濃度爲〇1至1〇重量％。這些 溶液也可以含有安定性成份及/或缓衝性成份，且可調配成 針藥瓶或管瓶形式的單位劑。非經腸給藥所用溶液也可以 製備成乾製劑以在使用前即席地用適當溶劑予以重調。 活性物質的典型每日劑量係在寬廣範園内變異且決定於 夕種因素例如每一病人的個別要求，給藥途徑和疾病。— 般而έ，口服與非經腸劑量係在5至1 〇〇〇毫克活性成份/天 的範圍内。 本發明化合物也可以與其他活性成份一起用於方劑中， 例如用以治療或預防包括人類胃黏膜被幽門螺桿菌 (Micobactgj 的感染者。彼等其他活性成份可爲抗微 生物劑，特別者： -12- 本.紙张.尺度適用^國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ n I •裝^~ I -"訂 — — II I 銀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470742 86. 1. 21 第861〇7338號專利申請案 中文說明書修正頁(89年1月） Α7 Β7 五、發明説明（10) 一 β -内驢胺抗生素例如義胺芊青黴素，胺苄音黴素.，頭孢 菌素I’氣頭孢菌素或Cefixime ; 一大環内醋’如紅黴素或Clarithromycin ; 一四環素類如四環素或強力黴素； 一胺基糖甞類如愛大黴素’卡那黴素或丁胺卡那徽素； —二羥苯酮（qUin〇l〇nes)如 n〇rfl〇xacin，cipr〇n〇xacin enoxacin ； —其他例如滅滴靈（metronidazole)，吱喃妥因或氯徽素 —含有鉍鹽如次檸檬酸鉍，次柳酸鉍，次碳酸鉍，次硝酸 I必或次食子酸叙之製劑。 實施例 1.本發明化合物之製備 實施例1.1 4-(2,6-二〒基苄胺基）-2-甲基苯并咪唑之合成 或 或 (請先閱讀背面之注意事項#填寫本貫) 裝. *1Τ h-CH3

•N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,ΝΗ CH3 I ' 將4-胺基-2-甲基苯并咪唑（6.0克，0.041莫耳）溶解在乙腈 (120毫升）中。於該溶液中加入26_二甲基苄基氯（63克·， 0.041莫耳），碳酸鈉（16克，0.15莫耳）和催化量的碘化鈉並 將反應混合物回流3小時。過濾脫除碳酸鈉並用二氯甲烷洗 13 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚） 470742 經濟部中*標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 。眞空蒸掉溶劑得到油狀剩餘物，其在氧化矽凝膠上用二 氣甲烷：曱醇（10 : 1)快速層析分離。剩 '餘物用乙酸乙酯處 理結晶而得3.3克（30%)標題化合物。 CH-NMR, 300 MHz, CDC13): 2.35(s, 6H), 2.50 (s, 3H), 4.35(s, 2H), 4.45 (bs, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H) 實施例1.2 4-(2,6-二甲基苄氧基）_2-甲基苯幷咪唑之合成

將4-羥基-2-甲基苯并咪也（0.59克，4毫莫耳）溶解在乙腈 (15毫升）中。於該溶液内加入2,6_二甲基苄氫氣（〇 52克，4 毫莫耳）和氫氧化鈉（0.16克，，4毫莫耳）(溶在丨毫升水中）並將 反應混合物回流2小時。減壓蒸掉溶劑並將剩餘物溶在二氯 甲烷中，再用2MNa〇H萃洗。分出有機層，以硫酸納脱水 並減壓蒸乾。將油狀剩餘物以氧化矽凝膠管柱層析術純化 。用含有5%甲醇的二氯甲烷洗提產物。用乙腈結晶得到 0.18卑（18%)標題化合物。 CH-NMR，300 MHz，DMSO-d6): 2.3(S，6H)，2.40 (s，3H)， 5.25(s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.2 (t, 1H) -14~ 4： Ψ m ii r

y z A I I . I I I I 訂— — I I 球 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470742 A7 _________ B7 五、發明説明（l2 ) 實施例1.3 4-(2,6-二曱基-4-氟苄胺基）-2-甲基苯幷咪唑之合成

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標率局—工消費合作社印製 將4-胺基-2-甲基苯并咪唑（0.6克，4.1毫莫耳）溶解在乙腈 (1〇毫升）中。於該溶液内加入2,6-二甲基_4_氟-爷基节基漠 (0.89克，4.1莫耳）和碳酸鉀（〇_68克，4.9毫莫耳）並將混合物 置於70-80°C加熱3小時。將反應混合物冷却到室溫，加入 二氣甲烷（25毫升）和水（25毫升）。分出有機層，以硫酸納脱 水並減壓蒸發。剩餘物用乙酸乙酯結晶兩次並在氧化砂# 膠上，用含有10%甲醇的二氯甲烷作爲洗提劑以管柱層軒 術純化。轉到〇·26克（22%)標題化合物。 ('H-NMR, 300 MHz, CDC13): 2.3(s, 6H), 2.45 (s, 3H), 4.25(s 2H), 4.35 (bs, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.7(d, 1H), 7 Ί , 5 ·1 (t 1H) 實施例1.4 4-(2,6-二甲基-4-氟苄氧基）-2-甲基苯并咪唑之合成 -15- •'7〜-------------- 本纸張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

1T 丨冰 470742 A7 B7 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 五、發明説明（l3

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CH,

F 古將4鳧基-2-甲基笨幷咪唑(❹”克’ 3·8毫莫耳)溶在乙腈(4 先升）中於邊洛液内加入氫氧化納（0.17克，43毫莫耳）(溶 在1尾升水中）和落在乙腈（6毫升）中的2,6-二甲基-4-氟苄基 溴（0_82克’ 3.8¾莫耳）並將反應混合物回流8〇分鐘接著於 周温下揽拌20小時。於反應混合物中加入二氣曱燒（25毫升） 和水（25需升）。分出有機層，用2M NaOH次三次，以硫酸 鈉脱水並減壓蒸發。剩餘物用乙酸乙酯結晶後，在氧化矽 凝膠上用a)二氯甲烷：甲醇（1〇 : ο"乙酸乙酯：甲醇：乙 酸··水（96 ·· 6 ·· 6 : 4)進行管柱層析術純化兩次。得到〇 〇66 克（6%)標題化合物。 , CH-NMR，300 MHz, DMSO-d6): 2.3(s, 6H)，2.5 (s，3H)，5 〇5(s, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (t, 1H)? 7.25 (d,lH) 實施例1.5 4-(2,6-二甲基芊胺基甲基苯幷咪唑之合成 -16_ 本.纸张义度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ297公釐） I—---------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470742 A7 __________________B7____ 五、發明説明（η) CH_

I I /)—ch3 .Nil h3CvA^ch3

I 將4-(2,6-二甲基苄胺基）_2-甲基苯幷咪唑（026克，0.75亳 莫耳）溶解在乙腈（15毫升）中。於該溶液加入破化甲基（〇. 〇 5 毫升，0.82毫莫耳）和碳酸鉀（〇.2克，1.4毫莫耳）並將反應混 合物置於周溫下攪拌20小時。瀘掉固體並用二氣甲烷洗。 將溶劑眞空蒸發得到油狀剩餘物，將其在氧化秒凝膠以二 氯甲烷：甲醇（10 : 1)進行快速層析處理。用乙腈結晶得到 0.018克（9%)標題化合物。 ('H-NMR, 500 MHz, CDC13): 2.4 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.4 (d, 2H), 4.55 (bs, 1H), 6.55(d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (t, 1H) 實-施例1.6 4-(2-乙基-6-曱基芊胺基）-2-曱基苯幷咪唑之合成 I-------裝II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 準 標 家 國 國 中 「双 一尺 ^ · C 一纸 _^本 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ·

470742 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15) 將4-胺基-2-甲基苯并咪唑（〇4克，2.7毫莫耳）和2-乙基-6-甲基芊基氯（〇.46克，2.7毫莫耳）溶在10毫升二甲氧基乙烷 中。於該溶液内加入碳酸鈉（〇.5克，4.7毫莫耳）和碘化鉀 (0.2克，4.7毫莫耳）^將反應混合物回流2小時。濾掉無機 鹽並用二甲氧基乙規洗。將濾液蒸乾，剩餘物在氧化矽凝 膠上以管柱層析術純化。用二氣甲烷和乙酸乙酯的50 : 5〇 混合物洗提出產物。得到0.21克標題化合物。 CH-NMR，400 MHz，CDC13): 1.1 (t, 3H)，2.35 (s，3H), 2.45 (S, 3H), 2.70 (q, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.55(bs, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.95-7.20 (m, 4H) 實施例1.7 4-(2,6-二乙基草胺基）-2 -甲基苯幷味吐

將4-胺基-2-曱基苯幷味峻（0.79克，5.4毫莫耳）和2，6-二乙 基苯甲醛（1，1克，6.6毫莫耳）溶解在甲醇（3〇毫升）中。以小 部分加入ZnCl2(0.9克，6.6毫莫耳）及接著NaBH3CN(0_42克 ，6.6毫莫耳）並將混合物在氬氣下回流3小時後，在室溫下 攪拌16小時。將混合物倒在1M NaOH水溶液（50毫升）上。 用DCM萃取所得黃色懸浮液後，用食鹽水萃洗有機溶液， -18- 本双张尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4规格（210X297公釐） — .— — —II —裝 — — — ——— 訂 I— I- 線 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 470742 經濟部中央標準局貝工消費合作衽印製 五、發明説明（π 用邮〇4脱水再減壓蒸乾。油狀剩餘物（1.8克）用乙酸乙酿/ 乙腈混合物結晶純化而得〇 65克（41%)標題化合物。 (1腿蠢，_ MHZ，CDC13)·· 1.2 (t, 6Η)，2.5 (s，3H)，2.27 (q， 4H), 4.35 (d, 2H), 4.55 (bs, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.0-7.25 (m, 4H), 9.0 (bs,lH) 實施例1.8 4-(2>二甲基氟苄胺基Μ，2·二甲基苯并咪唑

CH

Ν

-CH 將4-(2,6-一甲基-4-氟苄胺基）_2_甲基苯并咪唑（〇1克， 〇·35毫莫耳）溶在1，2_二甲氧基乙烷（3毫升）之中。加入固體 氣氧化鈉（25¾克，0.63¾葛耳）和溴化四丁按（5毫克，〇_〇16 毫莫耳）。將混合物置於周溫下攪拌15分鐘。加入甲其碘 (60毫克，〇_42毫莫耳）並在周溫下攪拌反應混合物2·5小時 。減壓蒸掉溶劑，剩餘物在氧化矽凝膠上，用二氣甲烷： 乙酸乙酯（50 : 50)作爲洗提劑以管柱層析術純化。得到8〇 毫克（76%)標題化合物。 ('H-NMR, 300 MHz, CDC13): 2.38 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 3,67 (s 3H), 4.32 (d, 2H), 4.44 (bs, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), -19- • "*’、’* *，··__.— — I l_l·· _|ll _·Γ — ·. ^ 本紙队尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----- ------裝—-----訂--I---線 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁} 4 7 ο 7 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ ______________Β7 五、發明説明（1·7) 6.75(d，2Η), 7.18 (t，1Η)。 實施例1.9 4_(2,6·二甲基-4-氟苄氧基）-l，2-二甲基苯并咪唑之合成

將4-(2,6-二甲基_4_氟苄胺基）-2-甲基苯并咪唑（180毫克， 0.63毫莫耳）溶在丨，2_二甲氧基乙烷（6毫升）中。於該溶液加 入虱氧化鈉（26毫克，0.65毫莫耳）和甲基填（0.47毫升，0.76 鸯莫耳）。在周溫下攪拌反應混合物3·5小時。蒸掉溶劑後 ，剩餘物在氧化矽凝膠上，用二氯甲烷··甲醇·· 10 ·· 1以層 析術純化。將一份所得洗提液在氧化矽上用乙酸乙酯作爲 洗提劑進行層析術分離而得40毫克（21%)的標題化合物。 (^-NMR, 300 MHz, CDC13): 2.40 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.93 (d? 1H), 7.19(t，1H)。 實施例1.10 4-(2j-二甲基苄胺基）_2-甲基苯幷咪唑鹽酸鹽之製備 將4-(2,6-二甲基苄胺基）-2-甲基苯幷咪唑（0.5克，1.9毫莫 耳）溶於乙酸乙酯（20毫升）和甲醇（6毫升）之中。於該溶液内 -20- 本紙张>0請)彳]中U國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） "" ： ' ---------------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470742 經濟部中夾摞準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（is) 加入鹽酸（12M)(0.16毫升，1.9莫耳）並在同溫下攪拌混合物 5分鐘^'濾出沈澱鹽並乾燥而得白色結晶固體所欲產物 (0.45 克，79%)。 (^-NMR, 500 MHz, MeOD)： 2.4 (s, 6H), 2.8 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (d，1H), 7.1 (d，2H), 7.15 (t, 1H)，7.4(t， 1H)。 實施例1.11 4-(2,6-二甲基苄胺基）-2-甲基苯弁咪唑甲烷磺酸鹽之製備 將4-(2,6-一甲基+胺基）-2-甲基并味也（〇.5克，1.9毫莫耳） 溶在乙酸乙酯（20毫升）和甲醇（7毫升）中。於該溶液加入甲 烷磺酸（〇. 18克，1 _ 9毫莫耳）並在周溫下攪拌該混合物5分鐘 。濾出沈澱鹽並乾燥而得白色結晶固體所欲產物（0.58克， 85%)。 (【H-NMR, 500 MHz, MeOD)·· 2.4 (s，6H)，2.65 (s，3H), 2_75 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.15(t, 1H), 7.4 (t，1H)。 2.中間體之製備 實施例2· 1 2,6-二曱基-4-氟-苄基溴之合成 將3,5-二甲基-氟苯（5克，0.04莫耳），多聚曱酸（15克），氫 溴酸（70毫升）(30%在乙酸中）和乙酸（25毫升）的混合物置於 周溫下攪拌4.5小時。於該混合物中加入水和石油醚，將分 出的有機層以無水硫酸鈉脱水並在減壓下小心地蒸發。剩 餘物在氧化石夕凝膠上用石油醚作爲洗提劑以管柱層析術純 -21- 张尺度適扣中國Ϊ家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） · ----II----•裝------、1Τ------冰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 470742 Α» ) '1 i'% ) 第8<31〇7338號專利申請案 4 1 中文說明書修正頁(89年1月） A7 ____ B7 五、發明説明（19) 化而得標題產物（3.7克，43%>。 (^H-NMR, 300 MHz, CDC13): 2.5 (s, 6H), 4.55 (s, 2H), 6.75 (d 2H)。 ， 實施例2.2 2-乙基-6-甲基芊基氯之合成 將2-乙基-6-甲基苄醇（1〇克，6 67毫莫耳）溶在1〇亳升二 氯甲烷中。加入亞疏酿氯（1〇克，8 5毫莫耳）。在周溫下攪 拌混合物整個晚上。蒸發反應混合物。將剩餘物溶在二氯 甲烷中並濾經5克的氧化矽凝膠。蒸發濾液。得到丨.〇克 (8 9 %)的標題化合物（油）。 (Ή-NMR, 300 MHz, CDC13): 1.29 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 4.71 (s，2H), 7.0-7.2 (m, 3H)。 3.生物學檢驗 3.1活體外實驗 於分離出的兔子胃腺中的酸分泌抑制 在分離出.的兔子胃腺中對酸分泌的抑制效應係依

Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414所述測 量的。 根據實施例丨.1至1·7的化合物展現出低於1.6 μ M的IC5。值。 供比較用的化合物（A)(4_苄胺基_2_甲基苯并咪唑）為EP_B_ 〇 266 326申請專利範圍第1項中所揭示的化合物，其中： A為 CH2NH ; R2 ’ R3 ’ R4 ’ R5*r6皆為η ; η為1 ;且 -22 - 本紙張尺麟财( CNS )順格（21()><297公瘦~~ '~~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· --° 470742 A7 B7 五、發明説明（20) R1爲式ΙΓ基，其中R7，R8和R9皆爲Η。 比較用的化合物（Α)展現出12.9 "Μ之IC5〇値。

'N ^〇h3

-NH

I (A) 供比較用的化合物（B)(4-苄氧基-2-曱基苯幷咪唑）爲EP-B-0 266 326申請專利範園第1項中所揭示的化合物，其中： A爲 CH2〇 ; R2，R3 , R4，R5 和 R6 皆爲 Η ; η爲1 ;且 R1爲式ΙΓ基，其中R7，R8和R9皆爲Η。 供比較用的化合物（Β)展現出7.8 "Μ之IC5。値。 ----^--------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

'N /)—CH3 .〇

I (B) -23 - 本-紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470742 A7 B7 經 部 中 央 標 準 局 消 费 合 作 社 印 -、發明説明（21 ) 因此，本發明化合物比载著不含取代基的苯基之化合物 (A)和（B)具有明顯較佳的活體外酸分泌抑制效用。可以判 足該改良的效用係來自苯基，於本發明化合物中，係在2_ 和6-位置有低級烷基取代基所致。 3.2活體内實驗 於雌老鼠體内對酸分泌的抑制作用 使用雌sprague-Dawiy系老鼠，其在胃（腔）及十二指腸的 上部内裝設有導入療管分別用以收集胃分泌物及給入試驗 物處^在手術後，開始檢驗之前有14天的恢復期。 於分泌檢驗之前，將動物禁食但不禁水2〇小時。重複地 用自來水（37。〇經由胃導管洗胃，同時經皮下給予6毫升 —ger-Glucose。以2.5_4小時注輸（12毫升/時，皮下）五肽胃 泌素（pentagas—和胺甲驢膽驗（Carbach〇i)(分別爲2〇和⑽ 晕微莫耳/公斤.小時）刺激酸分泌，於該段時間内，㈣一 分部分收集胃分泌物。於起始刺激後6〇分鐘(靜脈内和十二 指賴，i毫升/公斤)或在起始刺激之前2小時(口服給藥 ’二升/公斤’胃導管封閉)給服檢驗物質或載劑㈣ 。給樂與刺激之間的時間間隔可增加以研究作用持續期。 用〇. 1M NaOH滴定胃汁樣品到pH 7 〇並以 的乘積計算酸輸出値。 根據4·6隻老鼠的组平均回應値進行其他的計算。於刺激 中给樂妁情況中，在給服檢驗物質或 ' 酸輸出値係表成分數回應値。將給藥==内所得 酸輸出値定爲i.0。用檢驗物質和載 里』間所传 々濟發的分數回應値 -24- 請 先 閱 裝 訂 龈 本纸5丨(尺双.適用中國國家標準（CNS ) Α4規格 (210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 470742 A7 --"""""" — ----- 五、發明説明（22) *十算百分抑制率。於刺激前給藥的情況中，係從檢驗化合 物和載體之後所記錄的酸輸出値直接計算百分抑制率。 老鼠體内的生物利用率 使用Sprague-Dawly系老鼠。在實驗前的一至三天，將所 有老鼠於麻醉下在左頸動脈插管。靜脈内實驗所用的老鼠 也在頸靜脈内插管（Popovic (I960) J. Appl. Physiol. 15, 727- 728)。各插管都在頸部賦以外形。 在給藥後以長達5.5小時的期間重複從頸動脈抽取血樣 (〇· 1-0·4克）。將各樣品冷凍到分析檢驗化合物爲止。 經由分別計算老鼠或狗在（i)十二指腸内（i d )或口服（P 0) 鲒藥後及（ii)靜脈内（i.v.)給藥後在血液/血漿濃度（auc)曲線 下的面積之間的商數而許估生物利用率。 在血液濃度對時間曲線下的面積AUC，後用對數/線型梯 形律測定且經由用最後測得之血液濃度除以終端期内的消 去速率常數而外插到無限。依下式計算十二指腸給藥或口 服給藥後的系統生物利用率。 F(%)=(AUC(p.o.或 i_d.)/AUC(i.v.))x 1〇〇 在有意識狗體内的胃酸分泌抑制與生物利用率 使用任一性別的拉布拉多獵犬或獵兔狗。彼等裝著十二 指腸瘻管以給入檢驗化合物或載劑及插入胃瘻管或 Heidenhaim-陷凹以收集胃分泌物。 在分泌試驗之前，將動物禁食約18小時但水則自由給用 。用產生約80%個別最大分泌回應的劑量注輸組織胺二鹽 -25- 本纸张尺度適州中Ϊ國家標準（CNS ) A4規格（210x297公疫) ----- ---：___：------裝------訂------龈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) VU742 A7 五、發明説明（23 酸鹽（12毫升/小時）長, t 的3。-分鐘部分收二激胃酸分泌’並於連續 小睡 Λ . 在起始組織胺注輪後的1或1.5 時，以0.5¾升/公斤體重的體積經口，i 物質或載劑，於口服办藥心ώ .成U滅驗 八物…u 情況中’必須指出者，試驗化 物係-到取1—-陷凹狗的酸分泌性主胃内。 21樣：=度係經由滴定筆7_°並計算酸輸出値而 =矣將試驗化合物或載劑給藥後的收集期内測得之酸 :心”：數回應値，將給藥前所得部分測得之酸輸出 :二…驗化合物和載劑誘發的分數0應値計算 =藥後的長達4小時期間間隔地採用血樣以 物濃度。在收集後3❶分鐘内分離出血聚並冷凌 的1刀析。依上文老鼠模財所述計算口服或Μ給藥後 的系統生物利用率（F%)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 麵濟部中央檩準局貝工消f合作社印製

紙 I準 ί楹 一家 .囤 -國 φI则 一1 - - " |釐 一公 470742

第86i〇7338號專利申請案 中文補充說明書(89年1月） 比較數據 本發明 D1 化合物 Κ) ςχρ NH CH3 ΜΗ 體处 H3C^ Q H+K+-ATPase (IC5〇, μΜ) 1.4 35 胃腺(Ι(：50，μΜ) 0.58 13 體内 十二指腸内，5 μιηοΐ/kg， 靜脈内，10 μιηοΐ/kg, 大鼠 100%最大抑制 無作用 靜脈内μπιοΐ/kg， 靜脈内，10 μπχοΐ/kg， 狗 84%最大抑制 口服，3 pmol/kg，77% 最大抑制 87%最大抑制

U:\TYPE\LUALUI-fI213.DOC\14 470742 本發明 D1 化合物 NH CH3 ^.ΝΗ Vi 0 體外 H+K+-ATPase (IC5〇, μΜ) 胃腺(IC50, μΜ) 體内 大鼠 狗 2.3 0.7 十二指腸内，5 μπιοΐ/kg， 100%最大抑制 韻腯内，1.5 μιηοΐ/kg， 85%最大抑制 35 13 靜脈内，10 pmol/kg， 無作用 靜脈内，10 μιηοΐ/kg， 87%最大抑制 本發明 D1 化合物 ζχν-= cc>- J^ch3 γ π r r ^-ΝΗ VS Γ ' Vi ch3 體外 H+K+-ATPase (IC5〇, μΜ) 4.4 35 胃腺(IC50, μΜ) 1.6 13 體内 大鼠 十二指腸内，5 μπιοΐ/kg， 靜脈内，10 μιηοΐ/kg， 89%最大抑制 無作用 靜脈内，10 μιηοΐ/kg， 狗 87%最大抑制 l.J:\TYPU\LUl\LUI-H2)3.DOC\14 -2- 470742

U :\ΤΥΡΚ\ΐυΐ\Ι,υΐ-Η213. DOC\l 4 470742 追加數據 本發明 D1 化合物 體外 ETK"-ATPase (IC5〇, μΜ) 胃腺（IC5G，μΜ) 體内 大鼠 狗

十二指腸内，5 μιηοΐ/kg, 100%最大抑制 靜脈内，1.5 μιηοΐ/kg， 91%最大抑制 口月I，3 μπιοΐ/kg，61% 最大抑制

92 8 靜脈内，10 μιηοΐ/kg， 65%最大抑制 靜脈内，6 μπιοΐ/kg, 50% 最大抑制 本發明 D1 化合物 ch3 Q：v- 了 Η NH CH3 r° Vv. Q 體外 H+K+-ATPase (IC5〇, μΜ) 2.3 92 胃腺(IC50, μϊνΐ). 0.13 8 體内 十二指腸内，5 μιηοΐ/kg， 靜脈内，10 μηιοΐ/kg， 大鼠 99%最大抑制 65%取大抑制 靜脈内，ό μπιοΐ/kg，50% 狗 最大抑制

UATYPENLUINLUI-Hin-DOCXH 470742

U:\TYPE\LUI\LUr-H2I3.DOC\U 470742 實驗程序 H^KtATPase活性之測定 胃膜囊胞之製備：含H"，K+-ATPase之胃膜囊胞係製備自狗胃，如先前 Saccomani 等人（1977) Biochim. Biophys. Acta 465, 311-330 頁所述。 通逢性囊胞：膜碎片以ImM PIPES/Tris (pH 7.4)稀釋以達到1%蔗糖濃 度，並均質及在100,000 xg下離心2小時。所得團塊懸浮於水中並冷凍乾 燥2次。 HUC-ATPase活性之測定··通透性膜囊胞（2.5 - 5pg)在37 °C，以含有 2mM Mgd2, 10 mM Kcl 及 2mM ATP 之 18 mM ATPase 活性以自 ATP 釋出 之無機鱗酸鹽計算，如LeBel等人（1978) Anal. Biochem. 85, 86-89頁所述。 U:\TYPG\LUI\LUI-H213.D0C\14

Claims (1)

1. 4 一T:~ro|餐# 一 i ρ°Γ 月 11 1X 年 (90 案本 請正 申修 利圍 #範 4PUtu MV 38專 3主3 —Fk.p A BCD 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物

   或其醫藥可接受的鹽，其中 R1為Ci - (：6烷基； R2為C! - C6烷基； R3，其係在苯環的3，4或5位置上者，為 ⑻Η (b)鹵素，或 ((：)(：,-C6烷基； R4為 ⑻Η，或 ⑸CrQ烷基； X，其係連接到雜環的4或7位置者，為 ⑻NH，或 ⑸0。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥可接受鹽， 其中X係連接到雜環的位置4者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐） 申請專利範園 :據中請專利範圍第2項之化合物，或其醫藥可接受鹽， ，中 為 CH3 或 CH2CH3 ; R2 為 CH 或 CH CH ; r3 广4顺丨;且心或為叫。 4’根據：請專利範圍第3,之化合物，其為化合物4_(2,6_二 甲基下基)-2-甲基苯并咪唑’或其醫藥可接受的鹽。 •根據:請專利範園第3嚷之化合物，其為化合物4_(2,6_二 甲基下氧基）·2-甲基苯并咪如或其醫藥可接受的鹽。 據申請專利範園第3項之化合物，其為化合物4_(2,6-二甲 基…胺基)_2_甲基苯并咪吐，或其醫藥可接受的鹽。 •根據申請專利範圍第3項之化合物，其為化合物Μ。二 I基…氧基)-2-甲基苯并咪唆，或其醫藥可接受的 δ·根據中請專利範項之化合物，其為化合物4_(26_二 ::卞胺基Η，2-甲基苯并咪峻，或其醫藥可接受的鹽。 據申請專利範圍第3项之化合物，其為化合物4-(2-乙基_ 基爷胺基)-2-甲基苯并咪峻，或其醫藥可接受的鹽。 .根據申請專利範圍第3项之化合物，其為化合物4_(2,6_二 乙基节胺基）·2•甲基苯并咪心或其醫藥可接受的鹽。 據申請：利範圍第3项之化合物，其為化合物够二 的^。4狀下月女基Η’2_二甲基苯并咪也’或其醫藥可接受 12.根據申請專利範圍第3项之化合物，其為化合物4_(26二 氣节氧基）_1，2·二甲基苯并味吐，或其醫藥可接受 -2 本紙張尺度適用r國國家標準(CNS) A4^(2J~—^ A8 B8 C8 申請專利範 ___D8 Ϊ~^ 一 據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其係為 尋酸鹽。 14才艮擔1 1 •媒申請專利範圍第1至I2項中任一項之化合物，其係為 甲故續酸鹽。 種氣備根據申請專利範圍第1至12項中任一項所述化合 物之方法，其包括用通式π化合物 X1 ： r, 式中X1為連接到雜環的位置4或7上之NH2或〇11且反4為 對式Ϊ所定義的；與通式ΙΠ化合物 16.

   111 式中R1 ，R2和！^皆為對式！所 在情性溶劑内於有或無鹼之條件下 —種製備根據申請專利範圍第1至丨2巧 物之方法，其包括 (a)用式IV化合物 定義者且Y為脫離基 反應而得式I化合物。 中任一項所述化合 1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 2^57 ~~~~-—

   FT NH IV 基係連接到雜環的4或7 式中R為對式I所定義者且 位置上；與式V化合物

   V 式中R1 ，R2和R3皆為對式！戶斤定義者；在路以士酸存 在中於惰性溶劑内反應得到式VI化合物

   R: R。 Vi 式中Μ為對式】所定義者且亞胺氮係連接到雜環的如 位置上； (b)將式VI化合物在惰性溶劑内於標準條件下還原成通式1 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) U8 、申请專利把園 17.種敗備根據申請專利範圍第卜2、3或8項中任一項所述 ^合物之方法，其中基,，，該方法包括將式 R為⑽化合物置於惰性溶劑中於有或無鹼之下用式 ^化合物予以燒基化而得式I fWcA燒基"的化 合物 VII R4X2 ”中R4為對式ί所定義者且Χ2為一脫離基。 係用於 係用於 丨8’根據申請專利範圍第1至12項中任-項之化合物 製造抑制胃酸分泌之藥劑。 丨9·根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物 製造治療胃腸炎病之藥劑。 加.根：申請專利範圍第丨至12項中任一項之化合物，係用於 ,迻化療或預防包含人類胃黏膜被幽門螺桿菌 (HeliC〇bacter pylori)感染病況之藥劑，其中該鹽係調配成 結合至少一種抗微生物劑而投藥。 21’-種用於抑制胃酸分泌的醫藥組合物，其中該活性成份為 根據申請專利範圍第丨至12項中任一項之化合物。 义種用於治療胃腸炎病的醫藥組合物，其中該活性成份為 根據申請專利範圍第！至12項中任一項之化合物。 L 一種用於治療或預防包含人類胃黏膜被幽門螺桿菌感染的 病況之醫藥組合物，其中該活性成份為根據申請專㈣圍 第1至12項中任一項之化合物結合i少—種抗微生物劑。 -5 -