TW460469B - Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines - Google Patents

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460469 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 A7 ______B7__五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係關'於三環5,6 -二氫- 9H -吡唑並[3,4-c]-l,2, [三唑並[4, 3-a]吡啶類化合物，其可作爲VI型磷酸二酯 酶（PDE)或製造腫瘤壞死因子（TNF)之選擇性抑制劑，因此 可用於治療氣喘、關節炎、支氣管炎、慢性氣道阻礙症、 牛皮癣、過敏性鼻炎、皮虜炎及其他發炎性疾病、以及 AIDS、敗血病、敗血性休克及其他與TNF之製造相關的疾 病例如惡病質，本發明之化合物可結合PDE IV及TNF抑制 活性。 本發明也關於在晡乳動物尤其是人類上使用此種化合 物治療上述疾病之方法，以及可用於此用途之藥學組成物 0 自從了解環系AMP爲細胞內第二信使後（E.W. Sutherland and T.W. Rail, Pharmacol. Rev,, 1960,12 ,26 5 ),抑制磷酸二酯酶已經成爲調節之目標，以便治療 性地阻撓疾病之發展，最近頃經確認獨特種類之PDE(J. A .Beavo and D.H. Reifsnyder, T i PS . 1 990, 1 1,150 ). 且其選擇性的抑制效應已導致改進薬物之療效（C.D. Nicholson, R.A. Chaliiss and M. Shahid, T ι PS _ 19 91 ,12, 19)，更具體地說，頃經證實V丨型PDE之抑制性可導 致抑制發炎性介體之釋放（M.W. Verghese et a 1 . . ,L_ Mol. Cell Cardiol.. 1989, U(Suppl. i[), S 61)及氣 道平滑肌之懸她（T.J. Torphy in Directions for New Ant i - Asthma Drugs . eds S.R. O'Donnell and C.G.A. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6046 9 Λ7 B7 五、發明説明（2 )

Persson, 1988, 37, Birkhauser~Verlag),因此，可抑 制VI型PDE但對其他類型PDE之對抗活性不良的化合物，可 抑制釋放發炎性介體及鬆弛氣道平滑肌，但不會造成心與 血管之效應及破壞血小板的效應。 TNF證實與許多傳染性及自體免疫性疾病相關，包括 惡質體（W F r i e r s , FEBS Letters, 1991, 285, 199), 而且頃經顯示TNF爲見於敗血病及敗血性休克中發炎性回 應之主要介體（C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology. 1992, 62, Sll)0 發明概沭 本發明係關於下式之化合物 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} R9 R1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及其製藥上可被接受之鹽類，其中 R1 爲氫、（Ci-Ce)烷基、（C^-Ce)烷氧基、（C2-C4)烯 基、苯基、二甲胺基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷基（ CT-C3)烷基或（Ci-Ce)醯基，其中烷基、苯基或烯基可被 多至兩個羥基、（CiU烷基或三氟甲基、或多至三個鹵 素取代： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 6046 9 A7 B7

五、發明説明（3 ) @與@彼此獨立地選自氫、（Ca-C14)烷基、（Ca-O )焼氧基（Ci-Ct)'焼基、（C2-C14)嫌基、（C3-C7)環院基、（ C3-C7)環烷基（Ci-C2)烷基、飽和或不飽和（C4-C7)雜環族 (CH2)n基團其中π爲0、1或2並含一或兩個包括氧、硫、 磺醯基、氮及M4之雜原子且其中R4爲氫或（Cx-Cd烷基 :或爲下式之基圃 f~, <R5)a ~(V)b-(Z)c-^ Λ". II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印震 其中a爲1至5之整數；b與c爲0或1; R5爲氫、羥基、（b-Cs)烷基、（C2-Cs)烯基、（Ch-Cs)烷氧基、（C3-C6)環烷氧 基、鹵素、三氟甲基、C〇2E6、C0NR6R7、NR6R7、N〇2或 S〇2NR6R7、其中R6與R7彼此獨立地爲氫或（d-CO烷基： 其中Z爲氧、硫、S〇2、C0或NR8且其中R3爲氫或（(^-(：4)烷 基；Y爲（C:-C5)烷揮基或（C2-C6)烯基並視需要被多至兩 個（Ci-C?)烷基或（C3-C7)環烷基取代：其中每個烷基、烯 基、環烷基、烷氧烷基或雜環基可被1至14個包括（Ci-Cz )烷基、三氟甲基或鹵素取代，以1至5個較佳：且 R9與R1G彼此獨立地選自包括氫、（Ci-Ce)烷基、（Cr C6)烷氧基、（Cs-C】。）芳基及（Ce-Ci。）芳氧基。 本案中所使用之"烷基"，除非另外說明，係包括具有 直鏈、枝鏈或環狀部份或其混合之飽和單價烴基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 Ο 4 6 :) Α7 ______ Β7____ __ 五、發明説明（4 ) 本案中所使用之"烷氧基係包括0 -烷基且其中"烷 基’’相同於上述之定義。 本案中所使用之’'瞜吩甲基_V除非另外說明，係指瞎 吩-CH2-。 本案中所使用之”芳基"，除非另外說明，係包括衍生 自移去一個氫的芳族烴之有機基團，例如苯基或棻基，並 視需要被1至3個獨立地選自包括氟、氯、氰基、硝基、三 氟甲基、（CrCe)烷氧基、（C6-C1<3)芳氧基、三氟甲氧基 、二氟甲氧基及（Ci-Ce)烷基之取代基取代。 本案中所使用之"芳氧基"，係包括0 -芳基且其中"芳 .基“相同於上述之定義。 本案中所使用之"醯基"，除非另外說明，係包括通式 爲RC0之基團且其中R爲烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳 烷氧基，且其中”烷基’‘或_'芳基"相同於上述之定義。 拿隹!的式1化合物包括其中R1爲甲基、乙基或異丙基 0 其他較佳的式I化合物包栝其中R3爲（Ci-Ce)烷基、（ C2-C6)嫌基、（C3-C7)環院基、（C3-C?)環院基（Ci-C6)^ 基或苯基並視需要被1或2個包括氫、羥基、（Ci-Cs)院基 、（C2-Cs)烯基、（Ci-C5)烷氧基、鹵素、三氟甲基、 C〇2R6、C0NR6R7、NRsii7、N〇2 或 S〇2NRsR7 取代，其φ R6與R7彼此獨立地爲氫或（CrCO烷基。 特別適宜的式l·化合物包括下列： 本紙張尺度通用中國國家標隼（匚阳）,\4規格（210乂297公釐）~--- -- - -----I I - -I - In I -- - i^n HI ·ιI - -iJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 d 6 0 d 6 :〕 A7 B7五、發明説明（5 ) 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-苯基- 9H-吡唑並[3,4-(：]-1，2,4-三唑並[4,31]吡啶； 9-環戊基-5 ,6-二氫-7-乙基- 3-(呋喃-2-基）-9H-吡唑 並[3,4-c]-l，2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶； 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 3-(2-吡啶基）-9H-吡唑 並[3,4-c]-l，2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶； 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 3-(4-吡啶基）-9H-吡唑 並[3,4-(：]-1，2,4-三唑並[4,31]吡啶； 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(3-瞜吩甲基）-911-吡 唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶； 3-笮基-9,環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 9H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶： 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-丙基- 9H-吡唑並[3,4-。3_1，2,4-三唑並[4)31]吡啶； 3,9-二環戊基-5,6-二氫-7-乙基，9H·吡唑並[3,4-c]-1，2,4-三唑並[4,3-&]吡啶： 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 3-(卜甲基環己-卜基）-911-吡唑並[3,4-(；卜1,2,4-三唑並[4,31]吡啶： 3-(第三丁基）-9_環戊基-5,6-二氫-7-乙基-9}1-吡唑 並[3,4-c]-l,2,4 -三唑並[4,3-a ]吡啶； 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 3-(2 -甲基苯基）-9Η·吡 唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶： 9-環戊基- 5,6-二氫-7 -乙基- 3-(2 -甲氧基苯基）-9H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4 -三唑並[4,3-a ]吡啶； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用令國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0 X297公釐） M濟部中央標芈局員工消f合作杜印製 460^6 - A7 ______B7__五、發明説明（6 ) 9-環戊基- 5,6-二氫-7-乙基- 3-(睡吩-2-基），9H-吡唑 並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶： 3-(2-氯苯基）-9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 9H-吡唑 並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶： 9-環戊基-5 ,6-二氫-7-乙基-3-(2-碘苯基）-9H-吡唑 並[3,4-c]-l，2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶： 9-環戊基- 5J-二氫-7-乙基- 3-(2-三氟甲基苯基）-9H -吡唑並[3,4-(：]-：1,2,4-三唑並[4,3-3]吡啶：及 5,6-二氫-7-乙基- 9-(4-氟苯基）-3-(卜甲基環己-1-基）-9H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶： 本發明也關於抑制IV型磷酸二酯酶（PDE)及TNF的製造 之方法，其中包括將有效劑量根據式I之化合物或其製藥 上可被接受之鹽類用蕖至病人身上。 本發明還關於在晡乳動物上治療發炎情形之方法，其 中包括將有效劑量根據式I之化合物或其製藥上可被接受 之鹽類用藥至該晡乳動物身上。 本發明也關於一種藥劑組成物，可供（a)治療氣喘、 關節炎、支氣管炎、慢性氣道阻礙症、牛皮癬、過敏性鼻 炎、皮虜炎及其他VI型磷酸二酯酶（PDE)活性特徵之發炎 性疾病、AIDS、敗血病、敗血性休克及其他與TNF之製造 相關的疾病例如惡病質，或（b)抑制丨V型磷酸二酯酶（PDE) 及TNF之製造，其中包含根據式丨之化合物或其製薬上可被 接受之鹽類以及製薬上可被接受之載劑。 ϋ m ί - —Ji · n In . ^^1 I »il— n ^^1 \~/ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 460469 A7 B7 五、發明説明（7 ) 本發明也關於治療或預防包括氣喘、關節炎、支氣管 炎、慢性氣道阻礙症、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮虜炎及其 他發炎性疾病、AIDS、敗血疴、敗血性休克及其他與TNF 之製造相關的疾病例如惡病質之方法，其中包括將有效劑 置根據式丨之化合物或其製藥上可被接受之鹽類用藥至病 人身上。 發明之詳細說明 下列反應圖例係非限定地說明艮據本發明化合物 之方法，除非另外指明，在圖例及討論中的R1、R2、R3、 R9及R1Q相同於上述之定義。 裝 I I I —r (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經涛部t央標芈局員工消f合作社印裝 本紙張尺度通汛中國國家標隼（CNS)A4規格（210 X 297公釐）.1〇 - 4 6 0 4 69 A7 B7 五、發明説明（8 ) 製備1 ο

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(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C3

V 本紙悵尺度適用中國國家橾荜（CNS > Μ規格（210X297公釐）-Π - 460469 A7 B7 五、發明説明（9 ) 製備2 Η

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1 R 2 111 經濟部中夹標準局I工消費合作社印裂

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X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 4 604B3 A7 B7 五、發明説明（10) 製備3

X (請先閱讀背面之注意事項再填.寫本頁) 裝.

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，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-13 - 460469 A7 _B7 五、發明説明（11) 圖例1

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1* R 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂

X 例 圖 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

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T1 X 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（l2) 圚例3 R9 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装

I 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210κ 297公釐）_】5 - ^^^1 ^m* fl^i ^^^^1 —Iss —^a^i flu ^^^^1 TJ ΧΛ. 二=e (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 _B7_五、發明説明（13) 在製備1之反應1中♦將式丨丨I之2 -吡咯啶酮化合物轉 化成相對應式丨V之N-(4 -甲氧基苯基）-2 -吡咯啶酮化合物 ，使ΙΠ與4-碘茴香醚或4-溴茴香醚在銅粉及碳酸鉀存在 下反應，在惰性反應情形下將反應混合物加熱至溫度範圍 爲約110至約170°C,以約1 5 0 9C較佳，歷時約14至約22小 時，以約18小時較佳。 在製備1之反應2中，將R1鹵化物，其中R1爲（C^-Ce) 烷基，添加至鎂在無水非質子溶劑中之懸浮液，將反應混 合物加熱至迴流直到耗盡全部的鎂，然後將其冷卻至溫度 範圔爲約-15至約15°C,以約0°C較佳，然後加入式IV之N-(4 -甲氧基苯基）-2 -吡咯啶酮化合物，並將反應混合物溫 熱至室溫同時並搅拌歷時約1 . 5小時至約2 . 5小時，以約2 小時較佳，合適的烷基鹵化物包括甲基溴、乙基溴或丙基 溴，較佳的無水非質子溶劑爲無水乙醚。 使沈澱物分散在非極性非質子溶劑與鹸之混合物中， 將所需的中間物分離並轉化成相對應式V之1,2,5,6 -四氫 吡啶化合物，加入乙基乙二醯氯並將反應混合物加熱至迴 流歷時約1 . 5小時至約4 . 5小時，以約3 . 0小時較佳，較佳 的非極性非質子溶劑爲苯且較佳的鹼爲氫氧化鈉，將溶劑 移除並用烷醇鈉在乙醇中之溶液處理所得的殘留物，加熱 至迴流歷時約丨小時至約3小時後，以約1 . 5小時較佳，在 減壓下將混合物濃縮並用氫氮酸將其酸化至pH爲約3。 在製備L之反應3中，將V與3-甲基-卜對甲苯基三氮烯 在非質子溶劑中之反應混合物加熱至迴流，以1,2 -二氯以-16 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） .= 1---- - - ----s I - - - -I . -- - H ^^1 - I- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 60469 A7 經濟部中夹標準局貝工消費合作社印裝 _B7__五、發明説明（I4) 烷較佳，歷時約30分鐘至約2小時，以約45分鐘較佳，將 式V化合物轉化成相對應式V丨之3 -甲氧基-1,2,5,6 -四氫吡 啶化合物。 在製備L之反應1中，使式VII之1,2,5,6-四氫吡啶化 合物，其中811爲氫或甲基，與式R3HNNH2之阱化合物反應 ，其中R3相同於上述之定義，將VII轉化成相對應式VI丨1 之4,5,6,7-四氫-7-酮基-111-吡唑並[3,4-(：]吡啶，式711 、3 -羥基極3 -甲氧基化合物之衍生物都可在一或三組不同 反應情形下作爲起始物質使用。 在其中一組反應情形下，將式VII之1,2,5,6-四氫吡 啶化合物轉化成相對應之式VI丨丨化合物，是經由將1ΠΙ與 肼鹽酸鹽極烷醇鈉在無水極性質子溶劑中反應，較佳的烷 酵鈉爲甲醇鈉且較佳的無水極性質子溶劑爲無水乙醇，將 反應混合物加熱至迴流歷時約9小時至約15小時，以約12 小時較佳。 在第二組反應情形下，將式V[I之1,2,5,6-四氫吡啶 化合物轉化成相對應之式VIII化合物，是經由將V丨I與肼 在無水極性質子溶劑中反應，以乙醇較佳，將反應混合物 加熱至迴流歷時約丨6小時至約24小時，以約20小時較佳。 在第三組反應情形下，將式V 1.1之1 , 2 , 5，6 -四氫吡啶 化合物轉化成相對應之式V丨ί I化合物，是經由將V I丨與肼 或肼鹽酸鹽在極性質子溶劑中反應，以甲醇較佳，將反應 混合物加熱至溫度範圍爲約70°C至約1 10°c ,以約90°C較 佳，在溫和氮氣流下直到移去全部的溶劑，然後將混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）—Γ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 6 CM 6 s A7 ___B7__五、發明説明（15) 加熱至溫度範圍爲約12(TC至約180°C ,以約15ITC較佳， 歷時約30分鐘至.約90分鐘，以60分鐘較佳。 在製備1之反應2中，將式VI II化合物轉化成相對應式 IX之6-H-4,5,6,7-四氫-7-酮基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶化 合物，是經由將VI【I在以乙睛較佳之極性非質子溶劑中的 溶液，與硝酸銨铈（VI)在水中之溶液反應，反應溫度爲約 -15°C至約15°C,以約（TC較佳，歷時約20分鐘至約50分鐘 ，以約35分鐘較佳，反應完成後，用水將混合物稀釋並用 醋酸乙酯萃取，合併的有機液依序用飽和的碳酸氫鈉及亞 硫酸鈉清洗。 在製備i之反應1中，將相同於美國專利3,423,4 1 4所 述的方法製備之式XII化合物轉化成相對應之式VIII化合 物，其中R1爲二甲胺基，是經由將XII用氫化鈉在極性非 質子溶劑中處理，例如在四氫玦喃中，反應溫度爲約〇°C 至約62°C,以約25°C較佳，歷時約1小時至約6小時，以約 1小時較佳，然後在室溫下將過量的甲基碘添加至反應混 合物中，並攪拌反應混合物歷時約1小時至約2 4小時，以 約2小時較佳。 在製備i之反應2中，根據上述製備1之反應2之步驟， 將式Vin化合物進一步反應而得到相對應式丨X之6-H-4,5, 6,7-四氣-7-酮基-111-吡唑並[3,4-(：]吡啶化合物。 在製備i之反應1中，將式X丨丨化合物轉化成相對應之 式ΧΙΠ化合物，是經由將XII用溴三甲基矽烷及亞硝酸鈉 在非質子溶劑中反應，例如在四氮化碳中，反應溫度爲約 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度過用令國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-18 - 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 A7 ____B7_五、發明説明（16) 0 °C至約2 5 °C，以約2 5 °C較佳，歷時約6小時至約4 8小時， 以約2 4小時較佳.。 在製備i之反應2中，將式ΧΠΙ化合物轉化成相對應之 式ΤΠ II化合物，其中R1爲乙烯基，是經由將ΧΠΙ用乙烯基 三丁基錫及催化劑量之肆（三苯基膦）鈀（0)在非極性非質 子溶劑中反應，例如在苯中，反應溫度爲約80 °C至約120 °C，以約10(TC較佳，歷時約24小時至約7 2小時，以約4 8 小時較佳。 在製備之反應3中，根據上述製備2之反應2之步驟， 將式VIII化合物進一步反應而得到相對應式IX之6-H-4,5, 6,7-四氫-7-萌基-111-批哩並[3,4-(；]妣陡化合物。 在圖例i之反應1中，將式IX之內醯胺化合物轉化成相 對應式X之硫內醯胺化合物，是經由將IX與五硫化二磷在 極性非質子溶劑中反應，例如在1,4 -二噁烷或吡啶中，將 反應混合物加熱至迴流歷時約12小時至約48小時，以約18 小時較佳。 在圖例i之反應2中，將式X之硫內醯胺化合物轉化成 相對應式I之三環5,6 -二氫- 9H -吡唑並[3,4-c]_l,2,4 -三 唑並[4,3-a]吡啶化合物，是經由在情性反應情形下將X 用無水胼在無水非質子溶劑存在下處理，例如在吡啶中， 將反應混合物加熱至溫度範圍爲約5Q°C至約1Q(TC,以約 70°C較佳，歷時約5分鐘至約3(3分鐘，以約5分鐘較佳，然 後在減壓下將揮發性物質去除，加入新鲜的無水非質子溶 劑，以吡啶較佳，隨後再加入式R2C0C1之適當醯基氯，其 本紙蒗尺度適用t國國家榡孳（CNS ) A4規格（210乂 297公釐）-19 - --------裝------訂 (請先閱讀背面之注^h項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消费合作社印策 五、發明説明（17) 中R2相同於上述之定義，將所得的反應混合物攪拌歷時約 1小時至約4小時、，以約2小時較佳，再度於減壓下將揮發 性物質去除，將殘留物溶解在非質子溶劑中，例如二甲基 甲醯胺，並加熱至迴流歷時約I小時至約4小時，以約2小 時較佳。 在圖例1之反應1中，將式X之硫內醯胺化合物轉化成 相對應式XI之甲硫基化合物，是經由將X及矽膠在非質子 溶劑中之混合物，例如在乙醚中，用重氮甲烷在乙醚中之 溶液處理，反應溫度範圍通常爲約-5°c至約itrc,以約〇 °C較佳，歷時約30分鐘至約5小時，以約1小時較佳。 在圖例之反應2中，將式XI之甲硫基化合物轉化成相 對應式I之三環5,6-二氮- 9H-吡唑並[3,4-cM,2,4-三唑 並[4,3-a]吡啶化合物，是經由在惰性反應情形下將XI與 式E2COIiHNH2之 化合物或其相對應之鹽酸鹽形式在非質 子溶劑中反應，例如在吡啶中，將反應混合物加熱至溫度 範圍爲約120°C至約150°C,以約135°C較佳，歷時約2小時 至約6小時，以約4小時較佳，然後在減壓下將揮發性物質 去除，並進一步將所得的油加熱至溫度範圍爲約135°C至 約165°C，以約150°C較佳，歷時約2小時至約6小時，以約 4小時較佳。 在圖例之反應1中，根據Canadian Journal of Chemistry, ϋ, 1 7 1 4 ( 1 955 )所述之步驟，將式XIV化合 物轉化成式X V之化合物。 在圖例之反應2中，將式XV化合物轉化成相對應之式 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X297公釐)~. 9〇 - ~ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中失橾準局員工消費合作社印装 A7 ___B7_五、發明説明（18) XVI化合物，其中R12爲（Ci-C6)烷基，是經由將XV與烷基 鋰在極性非質子溶劑中反應，例如在乙醚中，反應溫度爲 約-50°C至約-80°C,以約-78°C較佳，歷時約15分鐘至約2 小時，以約30分鐘_較佳。 在圖例i之反應3中，將式XVI化合物轉化成相對應式I 之 5,6-二 Μ-9Η-吡唑並[3,4-c]-l，2,4-三唑並[4,3-a ]耻 啶化合物，其中R1爲（C^-Cs)醯基，是經由在室溫下將XVI 用氯鉻酸 錠在非極性非質子溶劑中處理，例如在二氯甲 烷中，歷時約6小時至約2 4小時，以約1 2小時較佳。 本化合物及其製薬上可被接受鹽類的抑制磷酸二酯酶 IV之能力，以及因此而顯示其治療發炎性疾病之效應，係 用下列活體外試驗說明。 牛物試驗 人體嗜伊紅血球PDE4 將人體末梢血液收集在乙二胺四醋酸中，以1:2稀釋 在哌嗪- Ν,Ν-雙-2-乙磺酸（P丨PES)緩衝液中，然後在佩科 爾溶液中層析，在4°C及20G〇rprn下離心歴時30分鐘而形成 梯度，其餘的分離步驟則是根據Kita et a!., J. Immunol . , L51, 5 4 5 7 ( 1 9 9 4 )之步驟在41下進行，從佩 科爾梯度收集嗜中性白血球/嗜伊紅血球層並將紅血球細 胞溶解.剩餘的細胞在PIPES(1%FCS)中清洗，用抗- CD16 微球（MACS)孵育歷時1小時，然後移轉至磁性管柱將嗜中 性白血球移除，在溶離液中收集嗜伊紅血球並用錐藍分析 本紙張尺度邊用t國國家梂準（CNS > A4規格（210X297公釐)~~. - ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 60469 A7 B7 五、發明説明（19) 其生存力及用快速鑑定染色法分析其純度，使用此方法時 ，嗜伊紅血球之純度通常大於99%。 將純化的嗜伊紅血球再度懸浮在750微升PDE溶解緩衝 液（20毫莫耳濃度三乙胺、1毫莫耳濃度乙二胺四醋酸、 100微克/毫升桿菌紳、2奄莫耳滇度苯甲醯胺、50微莫耳 濃度亮紳素、50微莫耳濃度PMSF、100微克/毫升大豆胰蛋 白酶抑制劑）並在液態氮中快速冷凍，使細胞緩慢解凍並 施以超音波，將細胞膜漩渦攪拌（分裂是由碎片之錐藍染 色證實），分裂的細胞在4°C及45K rpm下離心歷時30分鐘 以便分離細胞膜，將胞液倒除並將細胞膜再度懸浮成200 微克/毫升供在水解試驗中作爲PDE來源以產生3000至5000 個計數。 化合物以10_ 2莫耳濃度溶解在二甲亞硯中，然後在水 中以1:25稀釋成4Χ11Γ4莫耳濮度，此懸浮液在4 %二甲亞碾 中以1:10依序稀釋，使試驗中最終二甲亞硒濃度微1%。 磷酸二酯醅抑制試驗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在12x75毫米玻璃管中添加： 25微升PDE試驗緩衝液（200毫莫耳漉度Tris/40毫莫耳 濃度MgC丨2) 25微升4毫微莫耳/毫升cAMP儲備溶液 25微升測試化合物 25微升PDE源（細胞膜） 背景對照組=沸騰1 0分鐘之細胞膜 本紙浪尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公釐} n A7 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 _________ B7五、發明説明（2〇) 正對照組=2 5微升未沸騰之細胞膜 在3 7°C水浴冲孵育歷時25分鐘。 將樣品沸騰5分鐘而停止反應，將樣品施加至先前用 0_25莫耳濃度醋酸再用0.1毫莫耳濃度N-[2-羥乙基]哌嗪-N '-2 -乙磺酸（HEPES)/0.1毫莫耳濃度NaCl清洗緩衝液（ PH8.5)平衡之Affi-矽膠管柱（1毫升矽膠床體積），用 HEPES/ NaC丨將cAMP洗離管柱，用0.25莫耳漉度醋酸以4毫 升體積溶離5’-AMP，1亳升溶離液在3毫升閃爍液中計數歷 時1分鐘（[3H]。 基質轉化=(cpni正對照組x4)/總活性，實驗之轉化率 必須介於3至丨5¾才有效。 抑制％=1-(溶離的cpm -背景cpm/對照組cpm-bkgd cpm) x 1 0 0 0 IC5〇是由抑制滴定曲線（線性部份）經線性回歸而產生 :並以；i it表示。 TNF 本化合物及其製藥上可被接受鹽類的抑制TNF產生之 能力，以及因此而顯示其治療關於TNF製造所引起的疾病 之效應，係用下列活體外試驗說明： 從人體自願者之末梢血（lOOmls)收集在乙二胺四醋酸 (EDTA),用Ficoll/Hypaque將單核細胞分離*並在不完 I I..... I - - I ϋ - - n I - - ^^1 n m ; Τ» *-* (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ2<Π公釐）-23 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 4 60469 A7 B7五、發明説明（21) 全Hanks'平衡鹽溶液（HBSS)清洗三次，將細胞再度旋浮在 預熱之RPMI(含5.%FCS、谷酿胺、pen/step及製徽菌素）使 最終濃度微每升含lxlQ6細胞，將單核細胞以1.0毫升含 lxlO6細胞培養在24-槽之培養盤中，在37°C(5%二氧化碳） 下培養細胞並使其連接至培養盤歷時2小時，然後經由溫 和清洗將未連接之細胞移除，然後將測試化合物（1Q微升） 各以3-4澳度添加至細胞並孵育歷時1小時，將脂多糖（LPS )(10微升）添加至適當的槽中，在37°C下將盆養盤孵育過 夜（18小時），在孵育結束後，用三明治ELISA分析TNF(R&D Quantikine Kit),以線性回歸爲基準測試各化合物之 I C 5 Ο ° 本發明化合物在藥學上可被接受之酸式加成鹽類包括 但不限定於與 HC 丨、HBr、 HN〇3n H2S〇4, H3PO4. CHaSOaH 、p-CH3C6H4S〇3ii、CH3C〇2H、葡糖酸、酒石酸、馬來酸及 琥珀酸所形成者，本發明其中R5爲C〇2R6且R6爲氫之式I化 合物在薬學上可被接受之陽離子性鹽類包括但不限定於與 鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、N,Ν'-二笮基乙二胺、Ν -甲基葡胺 (膽影葡胺）、乙醇胺及二乙醇胺所形成者。 供用薬至人體以治療或預防處理發炎疾病時，對於平 均成年病人（70公斤），式I化合物及其製藥上可被接受之 鹽類（以下統稱爲本發明之活性化合物）的每日口服劑量範 圍通常爲0.1-400毫克，因此對於典型的成年病人，使用 在適當的製藥上可被接受之媒劑或載劑中的個別片劑或膠 囊其中含0.1至50毫克活性化合物，靜脈用藥劑量通常每 本紙張尺度適闲中國國家標準（CNS ) A·»規格（210X29?公釐). ?Λ - (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 A 60469 A7 ______B7_五、發明説明（22 ) 單一所镰劑置爲0.1至40毫克，對於鼻內或吸入用藥，其 劑量通常調配成0.1至1¾(重量/體稹）溶液，竇際上S生將 根據個別病人的最適當需求而決定確實劑量，並隨著特定 病人之年齡、體重及反應而改變，上述劑置爲平均情形下 之實例，當然個別情形可高魚貨低於此劑量範圍，且全部 這些劑量範圍都包含在本發明範圍內。 用薬至人體供抑制TNF時，可使用多種習知的途徑， 包括口服、腸道外注射及局部用薬，一般而言，口服或腸 道外注射係每天以約0. 1至25毫克/公斤治療主體體重用藥 本活性化合物，以約0.3至5毫克/公斤較佳，式I化合物也 可以約0.5¾至約1¾濃度之軟育或乳液以局部方式用藥，每 天在感染部位使用2或3次，但決定於處理主體之情形，部 份劑量可加以改變，在任何情形下負責用藥者，將決定個 別主體之適當劑量。 對於在人體上使用，本發明化合物可單獨用薬，但通 常與根據用藥途徑及標準製薬實務而選澤之製藥稀釋劑或 載劑混合而一起用薬，例如其可用含例如澱粉或乳糖之賦 形劑的片劑形式、單獨或混含賦形劑之膠嚢、或含香料或 色素之酏劑或懸浮液形式口服用薬。其也可經由腸道外注 射用藥，例如靜脈注射、肌肉注射或皮下注射，對於腸道 外注射用藥，其最好是以無菌水溶液形式使用其中可含其 他物質，例如足量的鹽類或葡萄糖以便使溶液具有等滲性 α 本發明用下列賁例說明，但並不僅限於此範園內，在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-巧- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460469 五、發明説明（23) 製備1-4中所使用的起始物質係根據PCT Publication W0 95/0 1 98 0之揭示瞿備。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備1 卜瑷戊基-4.5-二氣-3-乙某-7-甲硫基-11吡唑並[3.4-<:1 吡啶 將在500毫升錐形瓶中磁性攪拌下的1-環戊基-3-乙基 -7-硫基-4,5,6,7-四氣-111-吡唑並[3,4-<:〕吡啶（0.322克 )、中性矽膠（10克）及乙醚（100毫升）混合物冷卻至0°C, 緩慢將過置偶氮甲烷在乙醚之溶液添加至此混合物中，氣 泡產生並在1小時後用醋酸（1滴）將反應停止，過濾並在眞 空下濃縮後得到黃色油，用層析法在矽膠管上純化此油， 以1:4醋酸乙酯/己烷溶離，得到0.232克黃色油，元素分 析 Ci4H2iN3S 理論値：，C, 63.85 : Η, 8.04： , Ν, 15.94 ，實驗値：C, 64.01: Η, 8.37: Ν, 15.71。 製備2 1-環戊基-3-乙基-7-硫基-4.5.6.7 -四氙-1Η -吡唑並「3.4-c 1妣陡 將卜環戊基-3-乙基-7-酮基-4,5,6,7-四Μ-1Η-吡唑 並[3,4-c]吡啶（10.0克）在無水1,4 -二噁烷中的溶液用五 硫二磷（3. 9克）處理，在迴流下攪拌歷時12小時後，使混 合物冷卻至環境溫度並在減壓下澳縮，將所得的黄色油溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-96 - ---------t农------1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印复 60469 A7 __B7 五、發明説明（24) 解在二氮甲烷並用水及鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥並在減壓 下濃縮，用餍析.法在矽膠管柱上純化此橙色殘留物，以己 烷在二氯甲烷之梯度混合物溶離，得到9.3克黃色固體， 熔點爲152-31,元索分析(：13}1191^5理論値：，（；，62,63 :H, 7.68: , N, 16.86，實驗値：C, 62.14: H,7.51: N ,16.35° 製備3 1-環戊某-3-乙基- 6-(4 -甲氧基苯某）-7-酮某-4.5.6.7-四 氣-ΙΗ-吡唑並「3 . 4-c 1吡啶 將3 -甲氧基-1-(3 -甲氧基苯基）-2-酮基-4-丙醢基-1, 2,5,6-四氫吡啶（0.49克，1.7毫莫耳）、環戊阱鹽酸鹽（ 0.40克）及甲醇鈉（46毫克，0.85毫莫耳）在無水乙醇中的 攪拌混合物加熱至迴流，歷時16小時後，在減壓下將混合 物濃縮，將所得的黃色油溶解在二氯甲烷並用水及鹽水清 洗，用硫酸鈉乾燥並在減壓下澳縮，用層析法在矽膠管上 純化，以1:4醋酸乙酯/己垸溶離後得到白色固體，從乙醚 中再結晶後得到白色針狀，熔點爲64-65 °C: MS m/z [M+] 3 4 0 . 2 0 2 5； HRMS [M+] 3 4 0.2 0 4 6 ° 製備4 卜環戊基-3-乙某-7-酮基- 4.5·6.7 -四瓿-1H-吡哗並f3.4-c 1 Btt：陡 在0°C下，將1-環戊基-3-乙基- 6-(4 -甲氧基苯基）-7- 本紙浪尺度適用f國國家標準（CMS ) A4规格（210X 297公釐）· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 6046b1 A7 B7五、發明説明（25 ) 酮基-4,5,6,7-四氫-111-吡唑並[3,4-(：]吡啶（2.58克， 7.60毫莫耳）在乙 中的搅拌溶液用硝酸銨铈（12.5克， 22.8毫莫耳）在水（110毫升）中之溶液處理，撅拌歴時35分 鐘後，用水（550毫升）稀釋並用醋酸乙酯（100毫升x4)萃取 ,合併的有機液依序用50¾飽和碳酸氫鈉（ 250毫升）及10¾ 亞硫酸鈉清洗，直到水洗液變成淡黃色，然後再用飽和碳 酸氫鈉及鹽水清洗有機層，並用脫色碳處理，攪拌歷時30 分鏟後將混合物經由硫酸鈉乾燥，棕色殘留物從乙醚中再 結晶後得到0.8 14克褐色固體，熔點爲1 4 3 - 1 4 5°C; MS U/ z ) 2 3 4 : M MR ( 250MHz， CDCU) 1 . 21(t , J = 7.6Hz , 3H )、1.62-2.13(m, 8H)、2.62(q, J = 7.6Hz, 2H)、2.73(t， J=6.8Hz,2H)、 3.51(dt, J=2.7及6_8Hz， 2H)、 5.47(s,lH )、5 . 6 1 ( p，J = 7 . 7 it z，1 H )。 實例1 9 -環戊基-5.6 -二氣-7-乙某-3- (3 -吡啶基）-9H -吡唑並「3. 4 - c卜1 . 2 . 4 -三哗並f 4 . 3 - a】吡啶 在經火燄乾燥後的燒瓶中，將1-環戊基-4,5 -二氫- 3-乙基-7-甲硫基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶（0.036克，0.14毫 莫耳）及尼古丁酸醯阱（G.Q21克，0.15毫莫耳）溶解在無水 吡啶（5奄升）中.添加經烤爐乾燥後之冷凝管，其係用隔 膜密封並有一出口至泡沫計，用長不銹鋼針管穿透隔膜及 冷凝管中心進入磁性攪拌之溶液中，經由長針通入氮氣， 將燒瓶加熱至135°C歷時4小時，然後在氮氣吹提下將吡啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）-28 _ 46046^ A7 B7 五、發明説明（26) 移除，將所得的油加熱至150°c歷時4小時，使燒瓶冷卻至 環境溫度並含有0.045克白色固體之粗標題化合物，用薄 層層析法無法測出粗產物中含任何雜質，此產物可用管柱 層析法在矽膠管柱上用醋酸乙酯/己烷之梯度混合物溶離 而純化，或從醋酸乙酯在己烷中的混合物再結晶而純化， 熔點爲 140-5°C(粗產物）；1 NMR ( 300MHz, CDC13) dl. 2 4 ( t , J = 7 . 6 Η z , 3 Η )、1 · 7 2 ( m，2 Η )、1 . 9 4 ( m，2 Η ) ' 2 . 1 6 ( m , 4 Η )、2 · 6 6 ( q , J = 7 . 6 Η z，2 Η )、2 . 9 8 ( t , J = 7 . 0 Η z , 2 Η ) 、4 . 2 5 (t，J = 7 . 0 H z , 2 H )、5 . 6 0 ( q , J = 7 . 7 H z，1 H )、7 . 4 8 (dd, J=4.9及7.8Hz，lH)、 8.05(d， J=8.0Hz，lH)、 8.75( (1(1,』=1.4及4.91^,111)、8.9([1,_1=1.7112，1}〇;元素分 析 C19H22N6理論値：♦ C , 68.23： Η, 6.63； , N , 25.13 ，實驗値：C, 67.39: Η,6.87: N, 24.00。 實例2 -1 8 類似於實例1之步驟，適當醯肼與卜環戊基-4,5 -二氫 經濟部中央橾準局員工消費合作社印$. ^^1 - - - I 1 I- - I l^i ^^1 ^^1---- TJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 -乙基-7-甲硫基-1H -吡唑並[3,4-c]吡啶反應，可得到 下列式I化合物其中R1爲乙基且R3爲環戊基。 本紙浪尺度通用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐）.29 - 4 6 4.、—- A7 B7 五、發明説明（27

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A B7 五、發明説明（3〇)

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Claims (1)

1. 460469 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 t i.r_ 附件一：第85105271號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年4月呈

   及其製藥上可被接受之鹽類，其中 R1 爲（Cl — C6 )烷基； R2爲（Ci — C6 )烷基、可爲（Ct— C2)烷基 所取代之（c3 — c7 )環烷基 '雜環基（<：112)11基 團（其中該雜環基爲吡啶基、呋喃基、吡唑基或_吩基且 可爲一至兩個（Cl — )烷基或鹵素所取代；〇爲〇 — III — I 11IIII^* — |— ||1|^_|| — 11 — — · - n n I C諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1或2 或爲下式之基團 —(ch2)„ (R5) 其中a爲1至3之整數；m爲Ο、1或2 ; s知 ，爲氫 、羥基、（Cn — C5 )烷基、（C: -c5 )院氧基 _素或三氟甲基 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 >： 297公:ϊ_) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^? AS 60469 g D8 六、申請專利範圍 R3爲（C3— C7)環烷基，或可爲鹵素所取代之苯 基；且 R 9與R i。各爲氫^ 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲甲 基、乙基或異丙基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 9 一環戊基—5，6 —二氫—7-乙基-3 —苯基一 9H —吡唑並〔3 ，4 — c〕一1 ，2，4 —三唑並〔4 ，3 — a〕II 比淀； 9—環戊基—5 ，6—二氣—7 —乙基—3— (4 — 吡啶基）-9H —肶唑並〔3 ，4 — c〕-1 ，2，4~ 三唑並〔4 *3 — a〕吡啶； 9 一環戊基-5 ，6 —二氫-7-乙基-3- (3 — 瞎吩甲基）- 9H~吡唑並〔3，4-c〕一 1 ，2，4 -三唑並〔4，3 — a〕吡啶； 3，9 —二環戊基一 5 ，6 —二氫—7 —乙基—9H -吡唑並〔3，4 — c〕-1 ，2 ，4-三唑並〔4，3 _ a〕耻陡； 9 —環戊基—5 ’ 6—二氫—7 —乙基—3 — （1 — 甲基環己-1-基）-9H-吡唑並〔3 ，4 一 c〕— 1 ，2 ，4 -三唑並〔4，3 — a〕吡啶； 3_ (第三丁基）一 9 —環戊基—5 ，6 —二氫一 7 —乙基一9H — 吡唑並〔3 ，4-c〕一 1 ，2 ，4 -三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公爱) ------------ 於--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 - 經濟部智慧財產局員工消t合作社印- A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 哩並〔4 ’ 3 — a〕吡啶； 9 —環戊基—5，6 —二氮一 7 —乙基—3— (D塞吩 一 2 -基）—9H —吡唑並〔3 ，4 一 c〕— 1 ’ 2，4 一三唑並〔4，3 — a〕吡啶； 3 -（2-氯苯基）—9 —環戊基—5，二氫一 乙基—9H — D比嗤並〔3 ，4 — c〕— 1 ’ 2 ’ 4_ 三唑並〔4，3 — a〕吡啶； 9_環戊基一 5，6 —二氮一7 —乙基一 3 - （2_ 碘苯基）—9H —吡唑並〔3，4 一 c〕一 1 ，2 ，4- 三唑並〔4 ’ 3 ~ a〕吡啶；及 5 ，6 —二氫一7 -乙基一9 - (4 一氟苯基）-3 —(1—甲基環己一1—基）- 9H —吡唑並〔.4 ’ 4 — c〕一 1 ，2 ，4 一 三哩並〔4 ，3 — a〕口比 π桌K? * 4. —種用於抑制VI型磷酸二酯酶（PDE> 瘤壞死因子（TN F )製造之醫藥組成物，其包含有效量 之如申請專利範圍第i項之化合物。 5. —種用於治療晡乳動物發炎性疾病之醫藥組成物 ，其包含抗發炎量之如申請專利範圍第1項之化合物及其 藥學上可被接受之鹽類》 6. —種用於（a)治療氣喘、關節炎、支氣管炎、 慢性氣道阻礙症、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮膚炎及其他 V I型磷酸二酯酶（PDE )活性特徵之發炎性疾病、 A I D S、敗血病、敗血性休克及其他與TNF之製造相 關的疾病（例如惡病質），或（b )抑制1 V型磷酸三酯 本紙張尺度適用中國國家標進（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注急事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 I . 4 60469 AS B8 CS D8 t、申請專利範圍 酶（PDE)及TNF之製造的醫藥組成物，其包含有效 量之如申請專利範圍第1項之化合物及製藥學上可被接受 之載劑。 1 ί - - 1 - -- - Ϊ. n Ϊ— n · n I I p - - - n i— n 一 口H 1^1 i n E (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部-智慧財產局員工消f合作社印制π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公S ) 460469 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 t i.r_ 附件一：第85105271號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年4月呈

   及其製藥上可被接受之鹽類，其中 R1 爲（Cl — C6 )烷基； R2爲（Ci — C6 )烷基、可爲（Ct— C2)烷基 所取代之（c3 — c7 )環烷基 '雜環基（<：112)11基 團（其中該雜環基爲吡啶基、呋喃基、吡唑基或_吩基且 可爲一至兩個（Cl — )烷基或鹵素所取代；〇爲〇 — III — I 11IIII^* — |— ||1|^_|| — 11 — — · - n n I C諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1或2 或爲下式之基團 —(ch2)„ (R5) 其中a爲1至3之整數；m爲Ο、1或2 ; s知 ，爲氫 、羥基、（Cn — C5 )烷基、（C: -c5 )院氧基 _素或三氟甲基 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 >： 297公:ϊ_)