TW457243B - Piperidinylmethyloxazolidinones and pharmaceutical preparations containing the same - Google Patents

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457243 Λ7 Η7 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明係關於式I所之5 —〔4 一（4 一氟苄基）哌 啶—1 一基甲基〕一 3 -（4 —羥苯基）噁唑烷一 2 —酮 化合物

0 以及其生理上可接受的鹽類。 本發明係關於如申請專利範圍第1項之式I化合物， 還有其對映體及其鹽類， 由EP 〇 763 535可知哌啶甲基噁唑烷酮 衍生物爲具有藥理活性的物質。就保護權利方面來看，本 發明的化合物應視爲選擇性發萌》 本發明的目標係在於提供可用於製造藥劑的新穎化合 物，其較技藝上已知的活性化合物具有較顯著的活性分佈 範圍，且可選擇性地作用於中樞神經系統，副作用少，且 因其所具有的改良結構，其投用劑量可儘可能地少且若有 任何上隱的可能性的話，其上隱可能性係非常低的。 吾人發現式I化合物及其生理上可接受的鹽類不僅可 被充分耐受，同時還具有有用的藥理性質。彼等尤其對於 中樞神經系統有作用且具有安定鎭痛、鎭靜、抗焦慮、抗 抑鬱及加強記億的作用。 因此本發明係關於所示之式Ί化合物及彼等之鹽類， 還有彼等做爲藥理活性化合物的闬途。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_4 ϋ^— —-—^ϋ ·Γ.- mf m^i'I —^ϋ HI mu ^n— J-tfJ (請先閱讀背面之注意事項再填?£?本頁) 經濟部中央橾導局負4消费合作社印製 457243 Λ 7 Β" 五、發明説明（2 ) 然而，本發明亦關於供製備彼等化合物及/或彼等之 鹽類的適當方法。 詳而言之，所示之式I化合物及其鹽類具有安定鎭痛 作用；其可抑制大鼠之因阿朴嗎啡所誘發的攀登行爲、大 鼠之因阿朴嗎啡所誘發的重覆言動行爲（有關其方法，分 別可參見 Costall et al.，European J. Pharmacol. 50(1978)，39-50 及 Puech et al.，European J. Pharmacol. 50(1978) 291-300) 以及大鼠之有條件的逃避反應（其方法可參見Niemegeers et al_，Psychopharmacology 16 (1969)，161-174)，但卻不會導 致倔強症的發生（其方法可參見Stanley and Glick， Neuropharmacology 15 (1976)，393-394)，該不會有倔強症發 生的現象被視爲在錐體外運動副作用方面無副作用的表徵 (Hoffmann and Donovan, Psychopharmacology 120 (1995), 128-133 )。式I化合物可抑制大鼠在電刺激後所產生的超 音發聲作用（此爲抗焦慮作用的證明；其方法可參見De Vry et al., European J. Pharmacol. 249 (1 993), 33 1 -339 )， 且對於鼷鼠及大鼠的自發行爲具有壓抑作用（其方法可參 見 Irwin, Psychopharmacology 13 (1968), 222-257 )。此外， 在結合實驗中，本發明的活性化合物在大鼠前腦中取代了 在其結合位置上之經氚處理的伊分普羅第（ifenprodil)(其 方法可參見 Schoemaker et al.，European J. Pharmacol, 176 (1990)，249-150 )，該結合位置乃爲在N —甲基—D —天 冬氨酸（N M D A )受體/離子道複合體上的受體，其爲 穀胺酸受體的匪型。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -5- 457243 Λ7 H7 五、發明説明（3 ) 根據精神分裂症之穀胺酸不足的假說（Ishimaru and Toru, CNS Drug 7 (1997), 47-67; Carlsson et al., Int. Acad. Biomed. Drug Res.，4 (1993), 1 18 )，對於穀胺酸受體呈現 出拮抗作用的物質代表一種治療精神分裂症的全新作用理 論，反之，習知的安定鎭痛劑係以拮抗劑的形式，直接作 用於多巴胺受體上（根據傳統之精神分裂症的多巴胺過度 活動假說+，Carlsson et al.，Life Science 61 (1997)，75-94) ，且習知的安定鎭痛劑有造成典型錐體外運動副作用的缺 點，在某些情況下，在長期治療後，該副作用將無法被消 除1且該副作用會誘發精神損傷，諸如焦慮症等（Casey, Int. Clinical Psychopharmacology 10 Suppl. 3 (1995), 105-114)。 出乎意料地，吾人發現到本發明之化合物的5 S -對 映體在活體外，在nM的濃度範圍內，對於多元胺結合位 置乃強力的配體，且與式A、B及C之化合物（化合物C 參見EP 0 763 535)相較之下，具有安定鎭 痛作用。 ί ί I - -I I— n 1^1 -. - 1 %一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

457243 五、發明説明（4

C 0 藥理試驗數據彙整爲表I。 根據此等觀察結果’吾人發現到式I化合物及其生理 上可接受的酸加成鹽類可作爲藥劑的活性成份且亦可作爲 供製備其他之藥劑活性成份的中間物。 本發明還關於供製備如申請專利範圍第1項之式I化 合物的方法，其特徵在於： _ a)令式II所示的化合物 1 ! t I -- - - IK _ 二 ΊΊ 1 I -I- .^n I— 1^1 (請先閱讀背面之注意事項再填is?本頁)

經濟部中央標準局員工消f合作社印裝 (其中，L爲C 1、B r ' I或爲自由的或經反應性 官能基修飾的Ο Η基） 與式ΪII所示的化合物反應

或是 本紙張尺舰/¾7關家轉（CNS U4規格（21()><297公货） 457243 經濟部中央標準局貝工消費含作社印装 五、發明説明（5 ) b)令式IV所示的化合物hOyT'CuCt 與式v所示的化合物反應 义 V U L' (其中L及L’各自獨立爲C 1、Br、I或是自由的 或經反應性官能基修飾的0 Η基）， 或是 c )將式V I所示的化合物氫化 Η0 0

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VI 或是 d )藉由溶劑分解劑或氫解劑的處理’將式I化合物 自其官能衍生物中之一者釋出， 及/或藉由酸的處理，將式I之鹼化合物轉化爲其鹽 類。 在其他方面，式I化合物的製備係依文獻中所記載的 已知方法來進行（例如’在標準著述中所記載者，諸如 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公婊）_ 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填筠本寊) 訂 -.Λ. 4 5 7 2 4 3 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（6 ) of Organic Chemistry],Georg-Thieme-Verlag; J. March, Advanced Organic Chemistry 3rd· Ed.. (1984)或 Organic Reactions, both John Wiley & Sons, Inc. New York)，且特別 是在己知且適合該反應的反應條件下進行。此外，還可使 用已知但卻未於本發明中詳細說明的變異條件組合。 式I化合物宜藉由式II化合物與式III化合物的 反應製得。 式II及式III的起始物中有些係已知者。而那些 未知的化合物可藉由其本身爲已知的方法製得。 式I I所示之一級醇類可藉由，例如，將對應的羧酸 或其酯類還原而得。用亞硫醯氯、溴化氫、三溴化磷或類 似的鹵素化合物處理，可產生對應的式I I鹵化物。ta 式y之化合物可，例如，藉由與流程1類似的方法 製得。 ' (請先閱讀背面之注意事硕再填寫本頁) '1Τ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公赴）-9- 457243 Λ7 B7 五、發明説明（7 ) 流程1

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-- - In--- Ί >展-ί ---—訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作.社印製 式I I化合物與式I I I化合物的反應通常係於惰性 溶劑中、酸結合劑存在下進行，該酸結合劑宜爲鹼金屬或 鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽.，或是鹼金屬或 鹼土金屬（宜爲鉀、鈉、鈣或鉋）之其他弱酸鹽類。添加 有機鹼類，諸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或咱啉，亦是 有利於.反應的。依據所採甩之條件的不同，反應時間係在 幾分鐘至1 4天之間，反應溫度則爲〇.°c至1 5 0°C之間 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A45UL格（210X297*兹） -10- 457243 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7

bV 五、發明説明（8 ) ，通常爲 20°C— 130°C。 適當的惰性溶劑爲，例如.’烴類，諸如己烷、石油醚 、苯、甲苯或二甲苯；氯化的烴類，諸如三氯乙烯、1， 2 _二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，諸如 甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚類 ，諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃（TH F )或二噁烷；二 醇醚類，諸如乙二醇甲醚或乙二醇乙醚、乙二醇二甲醚（ diglyme );酮類，諸如丙酮或丁酮；醯胺類，諸如乙醯胺 、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺（DMF);腈類，諸如 乙腈：亞碩類，諸如二甲亞碾（DMSO):二硫化碳； 羧酸類|諸如甲酸或乙酸；硝基化合物，諸如硝基甲烷或 硝基苯；酯類，諸如乙酸乙酯；.或是前述溶劑的混合物。 式II之磺醯氧基化合物亩藉由對應的醇類與適當的 磺醯氯化合物反應而得。式I Γ之碘化合物可藉由，例如 |碘化鉀對相關的對甲苯磺醯酯類作用而得。 此外，式I之化合物還宜藉由式I V之化合物與式V 之化合物反應而得。較隹的式v化合物爲碳酸二烷酯類’ 諸如碳酸二甲酯、二（三氯甲基酯）或二乙酯：氯甲酸酯 類，諸如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯；N，N ——羰基二咪 哩或光氣。 式I V及V所示的化合物中，有些係已知者。那些未 知者可藉由其本身爲已知的方法製得。該反應係於如前文 所述的溶劑及溫度下進行。 式VI之化合物還可進一步還原性轉化爲式I所示的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.. (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i衣·

*1T 457243 Λ7 ΙΓ 五、發明説明（9 ) 化合物。就此反應的進行而言，宜採用催化性氫化法，例 如，以載於活性碳上的把及氫來進行者。 此外，亦可藉由令一前驅物（其含有一或多個可還原 的基團及/或一或多個額外的C — C及/或C 一 N鍵以取 代氫原子）與還原劑反應而得，此反應宜在_ 8 0°C至 2 5 0 °C、至少一惰性溶劑存在下進行。 可還原的基團（可被氫原子取代的基團）特別係指在 羰基、羥基 '芳磺醯氧基（例如甲苯磺醯氧基）、N -苯 基磺醯基、N-苄基或0 —苄基上的氧基。 原則上，可將僅含有一個前文所述基團或是同時含有 二或多個前述基團或其他鍵結的化合物還原性轉化爲式I 化合物。爲進行此一反應，宜採用以初生氫或某些錯合的 金屬氫化物（諸如Na BH4或L i A 1 H4)來進行的催 化性氫化法。 ~ 經濟部中失標挲局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填舄本頁j 適用於該催化性氫化法的催化劑爲，例如，貴金屬、 鎳及鈷催化劑。該貴金屬催化劑可爲載於載體上的形式（ 例如載於碳上的鉑或鈀、載於碳酸鈣或碳酸緦的鈀）、氧 化物催化劑（例如氧化鉑）或爲細碎的金屬催化劑。鎳及 鈷催化劑則以雷尼金屬（Raney metals)的形式使用爲佳，且 鎳還可載於矽藻土或浮石等載體上該氫化反應可在室溫 及大氣壓下進行，或是在升高的溫度及/或升高的氣壓下 進行。該反應宜在1至lOOba r及—80°(：至 +_ 1 5 0 °C的溫度（主要係於室溫至1 0 0 °C之間的溫度 )下進行。該反應宜在酸性、中性或鹼性範圍、溶劑存在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210X297公犮) ΓΪ^Ί 457243 Λ7

IP 五、發明説明（10 ) 下進行，該溶劑諸如爲水、甲醇、乙醇、異丙醇，正丁醇 、乙酸乙酯' 二噁烷、.乙酸或THF，此外亦可使用此等 溶劑的混合物。 若所使用的還原劑爲初生氫，其可藉由，例如，用弱 酸或鹼來處理金屬而產生。因此，例如，可使用鋅及鹼金 屬水溶液的混合物或是鐵與乙酸的混合物。使用在醇類（ 諸如乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或異戊醇）中的鈉或其他 鹼金屬，亦爲適合者。此外，還可使用在鹼一水溶液中的 鋁/鎳合金，視需要，還可添加乙醇。在水-醇溶液或水 溶液中的鈉汞合金或鋁汞合金亦適用於產生初生氫。該反 應亦可在異相中進行，在此情況下，以使用水及苯或甲苯 相爲佳。 ” 適當的還原劑還有錯合的‘屬氫化物，'諸如Na BH4 、二異丁基鋁氫化物或 ~ 經濟部中央標箏局負工消费合作社印裂 (請先聞讀背面之注意事項再填轉本頁)

NaAl (OCH2CH2〇CH3)2H2，且二硼烷亦爲 合適者，視需要，還可添加諸如B F 3、A 1 C 1 3或 L i B r·等催化劑。適用於此一目的之溶劑尤指醚類，諸 如乙醚、正丁醚、THF、二噁烷、乙二醇二甲醚或1， 2 —二甲氧基乙烷，還有烴類，諸如甲苯。對於以 N a BH4來進行的還原反應而言，醇（諸如甲醇或乙醇） ，還有水及含水的醇類乃主要的適當溶劑。依此等方法所 進行的還原反應宜在—8 0°C至+ 1 5 0°C (尤指0°C至 約1 0 0 °c )溫度下進行。 式I化合物亦可藉由以溶劑分解作用（尤指水解作用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公貉> -13 * 457243 Λ7 137 五、發明説明（11 ) )或藉由氫解作用，自彼等之官能衍生物將彼等釋離的方 法製得。 該溶劑分解作用或氫化作用的起始物爲如式I所示但 含有經適當保護之羥基以取代一或多個自由羥基的化合物 ，較佳者爲帶有羥基保護基以取代Η原子或羥基的化合物 〇 · 「羥基保護基」一詞係如一般所認知者且係指適用於 保護羥基不受化學反應的影響且在分子之任一部份所欲進 行之反應完成後可輕易地被移除的基團。此一類型的典型 基團爲前文所提及的未經取代或經取代的芳基、芳烷基或 醯基，此外還有烷基。羥基保護基的性質或大小並未有嚴 格性質，因爲彼等在所需的化學反應後即將被移除。然而 ，較佳者爲具有1至2 0個碳Μ子的保護塞，尤其甚者爲 具有1至1 0個碳原子者。如是之羥基保護基的例子尤其 包括有第三丁基、苯基、對硝基苯醯基、對甲苯基磺醯基 及乙醯基，尤以苯基及乙醯基爲佳。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 視所用之保護基的不同，式I化合物可藉由，例如， 強酸（諸如氫氯酸或硫酸）、強羧酸（諸如三氯乙酸）或 磺酸（諸如苯磺酸或對甲苯磺酸）之作用，由其官能衍生 物釋出。視需要，此反應可在額外的溶劑存在下進行。 適用於此一目的之惰性溶劑爲有機溶劑，尤指羧酸（ 諸如乙酸）、醚類（諸如四氫呋喃）、醯胺類（諸如二甲 基甲醯胺）、鹵化烴類（諸如二氯甲烷），還有醇類（諸 如甲醇、乙醇或異丙醇）以及水。然而，亦可使用前述溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公焚) Ζ7Τ. ^ 457243 Λ7 B7 五 '發明説明（12 ) 劑之混合物》對於此反應之進行而言，以選擇生理上可接 受之惰性溶劑或是留存在最終產物中的量極少且不會有任 何健康上之疑慮的溶劑。 三氯乙酸宜以過量使用，而不需添加另一個溶劑。反 之>過氯酸則係以9:1之乙酸與70%強度之過氯酸之 混合物的形式使用*保護基利於在約0°C至5 0 °C (以 1 5°C至3 0°C較佳）或室溫下去除。 第三丁氧基羰基宜使用在二氯甲烷中的4 0 %強度三 氟乙酸加以去除，或是在不可能使用其他方法的情況下， 則在1 5 °C至6 0°C下，用在二噁烷中之約3至5N的 HC 1予以去除。9 —萍基甲氧基羰基可在1 5 °C至50 t下，用約5 — 2 0%強度之二甲胺、二乙胺或哌啶的 DMF溶液予以去除。2, 4-二硝基苯塞的去除則係於 1 5 °C — 3 0°C下，用3 — 1 0'%強度之2 —氫硫基乙醇 的DMF溶液或水溶液來進行的。 經濟部中央標隼局貝工消f合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填荇本頁) 可藉由氫解法去除的保護基，諸如苄氧甲基、苄氧羰 基或苄基，可在催化劑存在下（例如，貴金屬催化劑，諸 如宜載於諸如碳之載體上的钯），藉由氫的處理予以去除 。適用於此一目的之溶劑爲如前文所述的溶劑，尤指醇類 (諸如甲醇或乙醇），或是醯胺類（諸如DMF)。該氫 解反應通常係於0至loot的溫度、1至200b a r 的壓力下進行（以20 — 30 °C及1 — 1 Ob a r較佳） 。苄氧羰基的氫解在5-10 %強度Pd-C、甲醇中、 2 0- 3 0°C的條件下，可成功地進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公f ) . -j 5 - 457243 經濟部肀失標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（13 ) 另外，亦可能視情況需要，藉由本身已知的方法，將 式I化合物轉化爲另一個式I化合物。 因此，適當的醚類可被裂解，而產生對應的羥基衍生 物。如是之醚類亦可在溶劑中（諸如甲苯、1，2 —二氯 乙烷、THF或二甲基亞硕），藉由二甲基硫/三溴化硼 錯合物之處理而被裂解，或是與吡啶氫鹵化物或苯胺氫鹵 化物一同融化而被裂解。該反應宜採用吡啶氫氯化物，在 約1 5 0 — 2 5 0°C下進行，或是以HB r /乙酸來進行 ’或是採用鋁之三鹵化物，在氯化烴類中（諸如1，2 — 二氯乙烷）進行。 式I化合物具有不對稱中心。因此，該化合物可以消 旋物的形式製得，或是在所使用的起始物具旋光性的情況 下，呈具旋光性的形式。視需萎，所獲得的消旋物可藉由 已知的化學方法或物理方法，加以分離。較佳的是，藉由 以具旋光性之解析劑所進行的化學反應，由消旋物形成對 映體。適合之解析劑例子有具旋光性的酸類，諸如D及L 形式的酒石酸、二苄醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、樟腦 磺酸、苯乙醇酸、蘋果酸或乳酸。藉由本身已知的方法， 例如分級結晶法，可將各不同形式的對映體分離，而且式 I所示之具旋光性的化合物可藉由本身已知的方法，由其 對映體釋離出來·> 所得之式I所示鹼化合物可藉由與酸反應，而轉化爲 相關的酸加成鹽類。特別適用於該反應的酸類爲可提供生 理上可接受之鹽類者。適用於此一目的之無機酸爲硫酸、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d. ，?τ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公疫） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 457243 Λ7

FP 五、發明説明（14 ) 氫鹵酸（諸如HCl'HBr)、磷酸（諸如正磷酸）、 硝酸及氨基磺酸，此外，適用的有機酸則尤指脂族、脂環 族、芳脂足、芳族·或雜環的單一或多元羧酸、磺酸或硫酸 ，諸如甲酸、乙酸、.丙酸、第三戊酸、二乙基乙酸、丙二 酸、琥珀酸'庚二酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、菸鹼 酸、異菸鹼酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2 — 羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單磺酸、萘二磺 酸及月桂基硫酸。非生理上可接受之酸加成鹽類可用於分 離及純化式I所示的鹼類。 視需要，式I之自由鹼類可藉由強鹼的處理，由彼等 之鹽類釋離出來，該強鹼可爲，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀 、碳酸鈉或碳酸鉀。 '— 通式I之化合物及彼等之i理上可接受的鹽類可用於 製造藥學製劑，其方法爲將彼等化合物連同至少一種載體 或佐劑及視需要使用之一或多種其他活性化合物轉化爲適 當的劑型。 所得之製劑可作爲人類用或獸用藥的製劑。 適合的載體爲適用於經腸（例如經口或經直腸）、非 經腸或局部投藥且不會與本發明之新穎化合物反應者，例 如，水、蔬菜油、苄醇類、聚乙二醇類、明膠、碳水化合 物（諸如乳糖或澱粉）、纖維素、硬脂酸鎂、滑石或凡士 林、三乙酸甘油酯及其他脂肪酸甘油酯類、大豆卵磷脂》 可用於口服的劑型尤指片劑、糖衣片劑、囊劑、糖漿 、液劑或點滴劑。其中較重要的是其包覆層或膠囊係抗胃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .東 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210Χ297公釐〉 -17- 457243 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Λ7 B? 五、發明説明（15 ) 液的薄膜包覆片劑及囊劑。可用於經直腸投藥的劑型爲栓 劑，用於非經腸投藥者爲溶液（以油或水溶液較佳），還 有懸浮液、乳液或插入劑，而用於局部投藥者爲軟膏、乳 油或粉劑。 亦可將本發明所請求的活性化合物冷凍乾燥並將所得 之冷凍乾燥物用於製造，例如，注射用製劑。 前文所提及的製劑可經過殺菌處理且/或含有佐劑， 諸如潤滑劑、防腐劑、安定劑及/或潤濕劑、乳化劑、供 影響滲透壓的鹽類、緩衝物質、色劑及/或增味劑。視需 要，彼等亦可含有一或多種其他活性化合物，例如，一或 多種維生素、利尿劑或抗炎劑。 式I化合物及其生理上可接受的鹽類可用於人體或動 物的身體治療處理，尤指疾病的控制。彼等可有效地治療 精神分裂症及情感病症（例如抑鬱症及/或焦慮症）。該 化合物亦可用於治療錐體外病症。本發明之化合物’可有效 地作爲安定鎭痛劑，但是有利地，卻不會引起顯著的倔強 症副作用。該化合物還可有效地用於治療中風。 本發明之式I化合物及其生理上可接受的鹽類通常係 以與已上市之用於前文所稱病徵的已知化合物（甲硫噠嗪 、氟哌啶醇）相似的劑量投服，以每一劑量單位含約 0.lmg至500mg的劑量較佳，更佳者爲每一劑量 單位含0 . 2至50ing »每曰劑量宜爲約0 . 002至 20mg/kg (體重），更佳者爲〇 . 2至0 . 4. m g / k g (體重）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 457243 經濟部t央標準局員工消费合作社印策 五、發明説明（16 ) 然而，各病患的特定劑量係取決於相當廣泛的因素， 例如，所使用之特定化.合物的活性、病患的年齡 '體重、 整體的健康狀態、性別 '飮食、投藥的時間及途徑、分泌 的速率、藥物的組合及該治療所適用特定病症的嚴重情形 «以口服較佳。下文所列之實施例係用於例示本發明，然 而本發明並非僅限於所列出的實施例。 基於其分子結構，本發明之式I化合物可呈二種對映 體形式。因此，該化合物可呈消旋或具旋光性的形式。 由於本發明化合物之消旋物與立體異構物的藥學活性 或許有所不同，因此，所欲使用者爲對映體在此等情況 下，終產物或甚至於中間物可藉由習於此技藝之士已知的 化學或物理方法，分離爲對映化合物，或是甚至可以彼等 原來的形式用於合成， ~ ' 就消旋胺而言，非對映體係藉由混合物與旋光性解析 劑反應而得。適合之解析劑的例子有：具旋光性的酸類， 諸如R及S形式的酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苄醯基酒 石酸、苯乙醇酸、蘋果酸、乳酸、Ν經適當保護的胺基酸 (例如，Ν-苄醯基脯氨酸或Ν-苯磺醯基脯氨酸）、或 是各種具旋光性的樟腦磺酸。利用層析法，使用具旋光性 的解析劑（例如，二硝基苄醯基苯基甘胺酸、纖維素三乙 酸酯或是其他烴類化合物的衍生物或固定於矽膠上之不對 稱衍生的甲基丙烯酸酯聚合物），亦可有利地分離對映體 。適用於此一目的之適當流動相爲含水或醇性的溶劑混合 物，諸如，己烷/異丙醇/乙腈（其比例爲’例如，82 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f} 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公矩）_ -jg. 457243 Λ7 B? 五、發明説明（17 ) :15:3) ° 與生理上不能接受之酸類所形成的鹽類，例如，苦味 酸鹽，可用於分離及/或純化式I化合物。 在下文的實施例中，「一般的處理程序」係指：視需 要’添加水、用二氯甲烷萃取、將混合物分離、令有機相 經硫酸鈉乾燥、過濾、蒸發及藉由矽膠層析法及/或結晶 法純化。所提示的溫度皆係以°C爲單位，而〔a〕D値係於 2 0 °C、二甲亞硕中測得者。 實施例1 經濟部t央標準局員工消费合作社印敦 ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於回流的條件下，將含有4 · 92g之5 (R) —（ 一）一 5 —（甲烷磺醯氧基甲基）一 3 —對羥苯基噁唑烷 —2 —酮〔由（5R) — ( — $ — 5—(甲院擴醯氧基甲 基）_ 3 _對甲氧基苯基噁唑烷一 2 —酮，於二氯甲烷中 ，與三溴化硼反應而得〕，65ml乙腈、4 . 70 g之 4一（4-氟苄基）-哌啶氫氯化物及4 . 43g之碳酸 氫鈉的混合物攪拌2 6小時。然後，用1 0 0m 1之二氯 甲烷稀釋該反應混合物，用少量水予以重覆萃取且予以乾 燥。乾燥後，蒸除溶劑並使用矽膠層柱，以層析法純化所 得的產物。依此方式i，可得晶析出之呈無色樹脂狀的反 應產物。 產物：（5S) —（一）一 5 —〔4 — (4 一氟苄基 )-1 一哌啶基甲基〕一 3 — ( 4 —經苯基）噁唑烷一.2 一酮· 本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Λ4規格（210X297公玆） 457243 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 Λ7 R7 五、發明説明（18 )

m· P . 164-165 °C 〔α〕D " = - 2 8 0。》

藉由在丙酮中與甲烷磺酸反應，可得（5S) —（一 )—5 —〔4 — (4 —氟苄基）一 1—哌啶基甲基〕一 3 —(4 —羥苯基）噁唑烷一 2 —酮，甲烷磺酸鹽， m.p. 234-236 °C 〔a〕D2() = -33.3。。 實施例？. 在大氣壓、20°C下，令lg之（5S) —（一）一 5 —〔4 — (4-氟苄基）一 1—哌啶基甲基〕一 3 —( 4 一苄氧基苯基）噁唑烷一 2 —酮〔由（5R) —（一） 一 5 —（甲烷磺醯氧基甲基）二3 —對苄氧基苯基噁唑烷 一 2 —酮與4 — (4 —氟苄基丫哌啶氫氯化物反應而得〕 於2 5m 1之甲醇中的溶液經雷尼鎳（Raney nicke_i )氫化 。然後過濾該混合物並移除溶劑，可得（5 S ) _ .(—) —5 —〔4 — (4 —氟苄基）一 1—哌啶基甲基〕一 3 — (4 —羥苯基）噁唑烷—2 —酮， m.p. 164-165 °C 〔a〕D2〇 = -28。。 實施例3 將 lg 之（5S) — (― ) — 5 —〔4— (4 —氟苄 基）—1 一哌啶基甲基〕一 3— (4 —甲氧基苯基）一噁 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) A4規格（210Χ297公费） οή 45724 Λ7 B7 五、發明説明（19〉 哩院—2 —酮〔由（5R) — (― ) — 5 —（甲烷磺醯基 甲基）-3 -對甲氧基.苯基噁唑烷一2 -酮與4 — (4 一 氣；基）哌啶氫氯化物反應而得〕於2 5m 1之二氯甲垸 &溶液與等克分子量之三溴化硼混合，且予以攪拌i小時 。經〜般處理程序後，可得（5S) —（一）一 5 —〔4 一（4-氟苄基）一1—哌啶基甲基〕一3 —（4 一羥苯 基）~噁唑烷—2 —酮， m.p. 164-165 eC 〔a〕D20=-28.0。 》 藥理試，輪 1 * 伊分普羅第（ifenprodit)結合（Schoemaker et al·， 1990 ) " ' 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 將大鼠前腦的勻漿重複離心。將最終的細胞膜上淸液 (10mg/ml )用於測定在 1 . 1 5nM〔3H〕_伊 分普羅第（於5m 1之pH7 . 4緩衝溶液中）存在下的 專一結合。非專一的結合係於1 0 0 之伊分普羅第存 在下測定。 2.在大鼠身上因阿朴嗎啡所誘發的重覆言動行爲的 抑制（Puech et al,，1978 ): 藉由投用0 . 5mg/kg (s . c .)之阿朴嗎啡 來誘發重覆言動行爲（無動機的抽鼻子、舔舐，咀嚼、前 爪有節律性的運動）。使用評分系統（〇 — 3 ),在3 〇 分鐘期間，對每一隻大鼠，每隔5分鐘，評估重覆言動行 本紙浪尺度適用中固國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t } 457243 Λ? Β7 五、發明説明¢20 ) 爲繼發的強烈程度。以總分來衡量重覆言動行爲的發生》 3 .大鼠身上倔強症的誘發（Stanley and GHck, 1976): 大鼠之倔強症發生的評估方法爲：將後爪置於一3 cm高的石塊上且以評分系統（0 — 3)，在30鐘期間 ，每隔5分鐘，對處於此不自然姿勢之大鼠進行評分。以 總分來衡量倔強症的強烈程度。 本發明化合物之對映體以及對照化合物A、B及C的 試驗結果彙集於下面的表I » 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）„ 23 - 457243 Λ7 ΪΓ 五、發明説明¢21 )

表I 〇 R = 〇H r=ch3 R = F r=och3 活體外的伊分 普羅第結合 50%置換 /IC5。 0.01 β Μ >1从M >1 /i M > 1 β M 在大鼠身上因 阿朴嗎啡所誘 發的重覆言動 行爲的抑制 5 0 %抑制 /EDso 2.8mg/kg > 1 Omg/kg > 1 Omg/kg > 1 Omg/kg 大鼠身上之倔 強症的誘發 30 mg/kg s.c. 0% 未試驗 未試驗 未試驗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ. -丁 . 4° 經濟部中央標隼局貞工消费合作社印聚 受試化合物係呈彼等之甲烷磺酸鹽形式》 在活體外，（5S) —（一）一 5 —〔4 — (4 一氟 苄基）一 1 一哌啶甲基〕—3 -（4 —羥苯基）—噁唑烷 一 2 -酮在十億分之一克分子濃度範圍（I (：5。= 1 0 η Μ )內，對於多元胺結合位置乃一強力的配位體，其代 表了穀胺酸結合位置之Ν -甲基- D -天冬氨酸亞型的調 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -24- 457243 Λ7 ____ Β7 經濟部中失標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明¢22 ) 整結合位置。此化合物可抑制大鼠身上因阿朴嗎啡所誘發 的重覆言動（EDsa2 . 8mg/kg，s · c .)，此 乃安定鎭痛作用的證明。由於此化合物在適當之動物模式 下’並未在活體內引發倔強症（ED5〇>> 3 0 m g / k g )，故可認爲該化合物不會造成任何錐體外副 作用。該化合物代表了精神分裂症治療之新的活性原理。 下面的實施例係有關藥學製劑： 實施例A :泮射瓶劑 用2N之氫氯酸，將1〇〇g之式I所示化合物與5 g之磷酸氫二鈉在3升之雙重蒸餾水（double-distilled water )所形成之溶液的p Η調至6 . 5，予以過濾殺菌， 分裝於小瓶內，於無菌狀態下'進行冷凍乾燥且予以無菌 密封。各注射用小瓶含有5 m έ活性化合物。 實施例Β :栓劑 令2 Omg之式I所示活性化合物與1 0 〇 g之大豆 卵磷脂及1 4 0 0 g之椰子油一同融化，將所得的混合物 倒入模具內且令其冷卻。各栓劑含有2 Omg之活性化合 物。 實施例C :液劑 製備由lg之式I所示活性化合物、9.38g之 NaHsPCU· 2H20、28 . 48g 之 NaHP〇4· 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS } Λ4規格（2Ι0Χ2ίΠ公釐） 457243 五、發明説明（23 ) 12H2〇及〇.lg之氯苄烷銨於940ml之雙重蒸餾 水所形成的溶液·將該溶液之pH調爲6 . 8，將其體積 湊足爲1升並以紫外線照射，進行殺菌。 實施例D :軟眘 在無菌狀態下，將5 0 Omg之式I活性化合物與 99 . 5g之凡士林混合。 實施例E :片劑 依習知的方式，將lkg之式I活性化合物、4kg 之乳糖、1 . 2kg之馬鈴薯澱粉、〇 . 2kg之滑石粉 及0 * 1 k g之硬脂酸鎂壓製成片劑，使每一片劑含有 1 0 m g之活性化合物。 ~ ' 窗施例F :糖衣片劑 經濟部中央標準局爲工消费合作社印掣 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 依與實施例E相似的方法，壓製片劑，接著依習用的 方法，塗上蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉、黃蓍膠及色料的 包覆層。 啻施例G :囊劑 依習用的方法，將2 k g之式I化合物裝塡於硬膠囊 內，使每一膠囊含有2 Omg之活性化合物。 啻施例Η =安瓿劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -26- 457243 Λ? _ ΒΊ 五、發明説明) 將含有1 k g之式I活性化合物及6 0升之雙重蒸餾 水的溶液過濾除菌，分置於安瓿中，於無菌狀態下進行冷 凍乾燥且予以無菌密封。各安瓿含有1 0 m g之活性化合 物。 (諳先閲讀背面之注意事項再填筠本頁) 、-=* 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 -27- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漤）

Claims (1)

1. 457243 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一（A ): I 夕-l W 側尤 Λ 第871 1 4732號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年7月修正 1 一種如式I所示之化合物5 (S) — — 5 —〔4一（4一氟苄基）哌啶—1—基甲基〕一3 — ( 4 一羥苯基）‘噁唑烷一 2 —酮 ‘ '

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Μ消費合作社印製 及其生理上可接受的鹽類。 2 . —種具有安定鎭痛作用之藥學製劑，其特徵在於 其含有有效量之如申請專利範圍第1項之式I所示之化合 物及/或其生理上可瑋受的鹽類。 3 .如申請專利範圍第1項之式I所示之化合物或其 生理上可接受之鹽類，其係用於製備藥劑。 4 如申請專利範圍第1項之式I所示之化合物及其 生理上可接受的鹽類，其係作爲安定鎭痛劑，用於控制精 神分裂症、情感病症或中風。 5 如申請專利範圍第1項之式I所示之化合物或其 生理上可接受的鹽類，其係用於製備具有安定鎭痛作用的 藥劑。 裝 - ------訂-ΙΪΙ 線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 公告木 附件2(A):第87114732號專利申請案 中文說明書修正頁 民國90年7月呈 申請曰期 87年 9 月 4日 案 號 87114732 類 則 (以上各欄由本局填註） A4 C4 457243 ||專利説明書 經濟部智祛財凌局員工消货合作社印製 發明々P 一、新型篇 中 丈 |噃啶甲基噁唑烷酮及含彼之藥學裂劑 英 文 Piperidinylmethyloxazolidinones and pharmaceutical preparations containing the same 姓_ 名 丨 - ' (1) 赫莫特•布奇爾Prucher，Helmut ¢2)始洛_ ♦ EffiH克 Bartoszyk, Gerd (3)喬秦•里布拉克 Lei brock, Joachim 國 籍 (1)德國 （2)德國 （¾ 徳國 ^ 發明 —'創作人 (1)德國達木士塔法蘭克福特路二五〇號 250 Frankfurter StraBe, 64293 Darmstadt, Germany 住 '居所 ¢2)德國達木士塔法閑克福特路二五O號 250 Frankfurter Strasse> 64293 Darmstadt, Germany (3)德國逹木士塔法蘭克福待路二五O號 250 Frankfurter Strasse, 64293 Darmstadt, Germany 姓 名 (名稱） (1)麥克專利有限公司 Merck Patent GmbH 國 籍 ⑴德國 ⑴德國達木士塔法蘭克福待路二五〇號 三，申請人 住、居所 (事務所） Frankfurter StraBe 250, 64293 Darmstadt Germany 裝 訂 線 代表人 姓 名 ⑴哈彳白瑞Haberer·， 俄_ Eiermann, 本紙張尺度適财國國家榡準（CNS ) A4^_ ( ^似挪公釐） !補充 曰 Α5 Β5 哌啶甲基噁唑烷酮及含彼之藥學製 劑本發明係關於式I所之5 -〔 4 一（ 4 -氟苄基）哌 啶一 1 一基甲基〕一 3 -（4 —羥苯基）噁唑烷—2 -酮 化合物 四、中文發明摘要（發明之名稱：

   以及其生理上可接受的鹽類。 此等化合物係作爲安定鎭痛劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 英文發明摘要（發明之名稱： , Piperidinylmethyloxazolidinones and pharmaceutical preparations containing the same The invention relates to the ： compound 5-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-l-ylmethyi]-3-(4-hydroxy-phenyl) oxazolidin-2-one of the formula I n^— - -ί —^n F-- <^—^1 _ 一 ^ - I .-- mml ijl/^ ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   and to physiologically acceptable salts thereof The compound acts as a neuroleDtic. 本紙張尺度適用中國國家榇準（CMS ) A4規格（210X297公釐_) - 2 - 457243 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一（A ): I 夕-l W 側尤 Λ 第871 1 4732號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年7月修正 1 一種如式I所示之化合物5 (S) — — 5 —〔4一（4一氟苄基）哌啶—1—基甲基〕一3 — ( 4 一羥苯基）‘噁唑烷一 2 —酮 ‘ '

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Μ消費合作社印製 及其生理上可接受的鹽類。 2 . —種具有安定鎭痛作用之藥學製劑，其特徵在於 其含有有效量之如申請專利範圍第1項之式I所示之化合 物及/或其生理上可瑋受的鹽類。 3 .如申請專利範圍第1項之式I所示之化合物或其 生理上可接受之鹽類，其係用於製備藥劑。 4 如申請專利範圍第1項之式I所示之化合物及其 生理上可接受的鹽類，其係作爲安定鎭痛劑，用於控制精 神分裂症、情感病症或中風。 5 如申請專利範圍第1項之式I所示之化合物或其 生理上可接受的鹽類，其係用於製備具有安定鎭痛作用的 藥劑。 裝 - ------訂-ΙΪΙ 線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）