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JPH08268949A - ジフェニルメチレン誘導体 - Google Patents

ジフェニルメチレン誘導体

Info

Publication number
JPH08268949A
JPH08268949A JP7071399A JP7139995A JPH08268949A JP H08268949 A JPH08268949 A JP H08268949A JP 7071399 A JP7071399 A JP 7071399A JP 7139995 A JP7139995 A JP 7139995A JP H08268949 A JPH08268949 A JP H08268949A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
bis
methoxyphenyl
methoxy
tlc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7071399A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiro Senaga
雅弘 世永
Yoichi Iimura
洋一 飯村
Atsushi Sasaki
淳 佐々木
Koki Kawano
弘毅 川野
Teiji Kimura
禎治 木村
Kazutaka Nakamoto
和孝 中本
Takashi Ozasa
貴史 小笹
Yoshiaki Furuya
嘉章 古谷
Hiroo Ogura
博雄 小倉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to JP7071399A priority Critical patent/JPH08268949A/ja
Publication of JPH08268949A publication Critical patent/JPH08268949A/ja
Pending legal-status Critical Current

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アセチルコリン賦活作用および/またはモノ
アミン賦活作用が有効な疾患の予防・治療・改善剤、好
ましくは痴呆症予防・治療・改善剤、さらに好ましくは
脳血管障害性痴呆症、老年性痴呆症またはアルツハイマ
ー型痴呆症に対する臨床上有用性の高い予防・治療・改
善剤を提供する。 【構成】 下記一般式で表されるジフェニルメチレン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩。 【化1】 [式中R1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ
基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基等を、R2
は低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカ
ルバモイル基、ヘテロアリール基等を、R3は低級アル
コキシ基、低級アシル基等を、nは0または1〜4の整
数を意味する。]

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、アセチルコリン賦活作
用および/またはモノアミン賦活作用が有効な疾患の予
防・治療・改善剤、好ましくは痴呆症予防・治療・改善
剤、さらに好ましくは脳血管障害性痴呆症、老年性痴呆
症またはアルツハイマー型痴呆症に対する臨床上有用性
の高い予防・治療・改善剤に関する。
【0002】
【発明の背景】痴呆症は脳血管障害性痴呆症、老年性痴
呆症またはアルツハイマー型痴呆症に大別されるが、脳
血管障害性を除いては原因が明らかになっていない。し
かし、痴呆症は高齢者のみならず若年者や壮年者にも認
められ、常時介護を必要とし、周囲にも多大な負担を強
いることになるので、社会的に大きな問題となってい
た。このため患者や家族からはもちろん、また社会的に
も、痴呆症を内科的に予防・治療・改善できる、臨床上
有用性の高い医薬品が求められていた。
【0003】
【従来の技術】現状では、このような疾患に対する治療
剤として許可されたものは、タクリン(Tacrine、CAS登
録番号;321-64-2)のみである。
【0004】また新たな抗痴呆症薬を目指して、例えば
特開昭54-117468号公報、特開平2-273669号公報、特開
平2-273695号公報、特開平3-47158号公報、特開平5-507
075号公報、特開平5-70352号公報などに新規化合物が開
示されている。
【0005】
【本発明が解決しようとする問題点】しかしタクリンは
肝毒性が極めて強く、定期的な血液検査による副作用チ
ェックが必須であり、また血中半減期が短いため、1日
4回投与を必要とする問題点があった。
【0006】一方、特開昭54-117468号公報等に開示さ
れた新規化合物は、まだヒトにおける有効性あるいは安
全性が確認されておらず、臨床上の有用性が確認されて
いない。
【0007】このように、痴呆症予防、特に脳血管障害
性痴呆症、老年性痴呆症またはアルツハイマー型痴呆症
に対する、臨床上有用性が高く、かつ安全性に優れた治
療・改善剤はないのが現状であった。
【0008】
【課題を解決するための手段】このような現状を打開す
るため、永年本発明者らは痴呆症に対する研究を鋭意重
ねてきた。その結果、アセチルコリン賦活作用および/
またはモノアミン賦活作用に注目し、優れた薬効を有し
つつ、安全性・有用性の高い痴呆症予防・治療・改善
剤、特に脳血管障害性痴呆症、老年性痴呆症またはアル
ツハイマー型痴呆症の予防・治療・改善剤を求めて研究
を重ねた。その結果、新規なジフェニルメチレン誘導体
(I)、ジフェニルメチレン誘導体(II)、ジフェニルメチ
レン誘導体(III)、ジフェニルメチレン誘導体(IV)また
はそれらの薬理学的に許容される塩が、アセチルコリン
賦活作用および/またはモノアミン賦活作用が有効な疾
患の予防・治療・改善剤として有用であり、かつ安全性
にも優れており、前記課題を解決できることを見出し本
発明を完成した。
【0009】従って本発明の目的は、タクリンの欠点を
改善し、臨床上安全性・有用性の高いアセチルコリン賦
活作用および/またはモノアミン賦活作用が有効な疾患
の予防・治療・改善剤、特に痴呆症予防・治療・改善
剤、さらに詳しくは脳血管障害性痴呆症、老年性痴呆症
またはアルツハイマー型痴呆症の予防・治療・改善剤を
提供することにある。
【0010】ここで、本発明にかかるジフェニルメチレ
ン誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【0011】
【化9】
【0012】式中R1は、水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、シアノ基、ハロゲン化低
級アルキル基、シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルコ
キシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ジ低級アルキル
アミノアルコキシ基または低級アルキルチオ基から選ば
れた同一または相異なる基を意味する。R2は、低級ア
ルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモ
イル基、ヒドロキシイミノ低級アルキル基、ヒドロキシ
(アミノ)イミノ基、アミノ低級アルキル基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキル
スルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリール
基、ジメチルアミノイミノ基、(4-エチルピペラジン-1-
イル)カルボニル基または下式から選ばれた基を意味す
る。
【0013】
【化10】
【0014】R3は、水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキルスルホニル
基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、置換されていてもよ
いカルバモイル基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アシルオ
キシ基または低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、
置換されていてもよいヘテロアリールアルキルカルボニ
ル基または(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル基
を意味する。
【0015】また、nは0または1〜4の整数を意味す
る。下記化学式で表される結合は、
【0016】
【化11】
【0017】単結合(C-C)または二重結合(C=C)を意味す
る。
【0018】ここでR1、R2またはR3などの定義にお
ける、ハロゲン原子としてさらに詳しくは、塩素原子、
フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることが
できる。次に低級アルキル基として、例えばメチル基、
エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、
i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の
炭素数1〜6のアルキル基を、低級アルキルアミノ基と
は前記低級アルキル基がアミノ基に1つ結合した基を、
ジ低級アルキルアミノ基とは同一または相異なる2つの
低級アルキル基がアミノ基に結合した基を、ハロゲン化
低級アルキル基として、例えばクロロメチル基、ブロモ
メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ト
リフルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロ
ピル基、クロロブチル基、クロロペンチル基等の低級ア
ルキル基が1個以上のハロゲン原子で置換された基を、
シアノ低級アルキル基とはシアノ基が低級アルキル基に
結合した基を、ヒドロキシ低級アルキル基とはヒドロキ
シ基が低級アルキル基に結合した基を、低級アルコキシ
基として、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基等の前記低級アルキル基に酸素原子が結合した基を、
低級アルコキシアルコキシ基とは低級アルコキシ基が低
級アルコキシ基に結合した基を、ヒドロキシ低級アルコ
キシ基とはヒドロキシ基が低級アルコキシ基に結合した
基を、ジ低級アルキルアミノアルコキシ基とは同一また
は相異なる2つの低級アルキル基が結合したアミノ基が
さらに低級アルコキシ基に結合した基、例えばジエチル
アミノメトキシ基、ジメチルアミノエトキシ基等を、低
級アルキルチオ基とは低級アルキル基が硫黄原子に結合
した基を、それぞれ具体的に挙げることができる。
【0019】次にR2の定義における、低級アルコキシ
カルボニル基として、例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基等を、置換されていてもよいカルバモイ
ル基として、例えば式(-CONH 2)で表されるカルバモイル
基、式(-CONHCH3)で表されるメチルカルバモイル基、式
[-CON(CH3)2]で表されるジメチルカルバモイル基等を、
ヒドロキシイミノ低級アルキル基とはヒドロキシイミノ
基(-CH=N-OH)が結合した低級アルキル基を、ヒドロキシ
(アミノ)イミノ基とは式[-(NH2)C=N-OH]で表される基
を、アミノ低級アルキル基とはアミノ基が結合した低級
アルキル基を、低級アルキルスルフィニル基とは低級ア
ルキル基(R)がスルフィニル基(>SO)と結合した式(-SO-
R)で表される基を、低級アルキルスルホニル基とは低級
アルキル基(R)がスルホニル基(>SO2)と結合した式(-SO2
-R)で表される基を、置換されていてもよいヘテロアリ
ール基として、例えばピリジル基、クロロピリジル基、
アミノピリジル基、メチルピリジル基(ピコリル基)、
ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミ
ダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサ
ゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジ
アゾリル基等を、それぞれ具体的に挙げることができ
る。
【0020】またR3の定義における、低級アシル基と
して、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル
基、バレリル基、ピバロイル基等の炭素数6以下の脂肪
酸から誘導される基を、低級アルキルカルバモイルオキ
シ基とは低級アルキル基がカルバモイルオキシ基の窒素
原子に結合した基を、低級アシルオキシ基とは低級アシ
ル基が酸素原子に結合した基を、低級アルキルアミノカ
ルボニルオキシ基とは低級アルキル基が窒素原子に結合
した式[-OC(O)NHR']で表される基を、置換されていても
よいヘテロアリールアルキルカルボニル基として、例え
ばピリジルメチルカルボニル基、ピリミジニルエチルカ
ルボニル基等を、それぞれ具体的に挙げることができ
る。
【0021】本発明にかかるジフェニルメチレン誘導体
(I)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙
げることができるが、本発明にかかるジフェニルメチレ
ン誘導体(I)はこれらに限定されない。 (1) 4,4-ジフェニル-3-(4-ピリジル)-1-(4-ピリジル)-2
-ブタノン (2) 2-(2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジル)エトキシ)エタ
ノール (3) エチル [2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジル)]エチル
スルホン (4) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-シアノ-5-メトキ
シ-1-ペンテン (5) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4-メチルチアゾ
ール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (6) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
ロピル)]プロペン酸アミド (7) N-[[1-{[1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メトキ
シ-1-ペンテン-2-イル]カルボニルイミノ}エチル]]ヒド
ロキシルアミン (8) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[3-メチル-(1,2,
4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メトキシ-1-ペンテン (9) [1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ-1-ペ
ンテン-2-イル]オキシム (10) 1-[1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ-1-
ペンテン-2-イル]-1-アミノオキシム (11) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[5-メチル-(1,
2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-メトキシ-1-ペンテン (12) 3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
ロピル)-2-プロペナール (13) 3,3-ビスフェニル-2-エチルチオプロペン酸アミド (14) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メチル-1H-
1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (15) 2,2-ジ(4-メトキシフェニル)-1-(2-エトキシエチ
ル)エチル メチル スルホン (16) 3,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2-(3-メトキシ
プロピル)プロペン酸アミド (17) 3,3-ビス(4-メチルチオフェニル)-2-(3-メトキシ
プロピル)プロペン酸アミド (18) 酢酸[3,3-ジフェニル-2-(4-ピリジル)]プロピル (19) N-{[3,3-ジフェニル-2-(4-ピリジル)]エトキシカ
ルボニル}エチルアミン (20) 1,1-ジフェニル-2-(4-ピリジル)-3-ヘプタノン (21) 2,2-ジフェニル-1-(2-ピリジル)エチル メチル エ
ーテル (22) 2,2-ジフェニル-1-(4-ピリミジニル)エチル プロ
ピル スルホン (23) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-ペンチル]プロ
ピオン酸アミド (24) 3,3-ジ(4-エトキシフェニル)-2-(3-メトキシプロ
ピル)プロピオン酸アミド (25) 3,3-ジ(4-プロポキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
ロピル)プロピオン酸アミド (26) 3,3-ジ(4-ヒドロキシメチルフェニル)-2-(3-メト
キシプロピル)プロピオン酸アミド (27) 3,3-ジ[4-(2-ヒドロキシエトキシ)]フェニル-2-(3
-メトキシプロピル)プロピオン酸アミド (28) 3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
ロピル)プロピオン酸アミド (29) [3,3-ビス(4-エトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
ロピル)]プロペン酸アミド (30) [3,3-ビス(4-プロポキシフェニル)-2-(3-メトキシ
プロピル)]プロペン酸アミド (31) [3,3-ビス(4-メトキシメトキシフェニル)-2-(3-メ
トキシプロピル)]プロペン酸アミド (32) [3,3-ビス[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-2
-(3-メトキシプロピル)]プロペン酸アミド (33) [3,3-ビス[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニ
ル]-2-(3-メトキシプロピル)]プロペン酸アミド (34) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4-メチルペン
チル)]プロペン酸アミド (35) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メチルアミ
ノプロピル)]プロペン酸アミド (36) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-ジメチルア
ミノプロピル)]プロペン酸アミド (37) 3,3-ビス(4-ジメチルアミノフェニル)-2-(3-メト
キシプロピル)プロペン酸アミド (38) 3,3-ビス(4-メトキシメチルフェニル)-2-(3-メト
キシプロピル)プロペン酸アミド (39) 3,3-ジフェニル-2-エチルスルホニルプロペン酸ア
ミド (40) 1-[3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-メトキシプ
ロピル]プロペノイル-4-エチルピペラジン (41) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
ロピル)]-2-プロペニルアミン (42) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4-クロロメチ
ルチアゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (43) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4-ジメチルア
ミノメチルチアゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (44) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[5-トリクロロ
メチル(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)]-5-メトキシ-
1-ペンテン (45) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[5-ジメチルア
ミノ(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)]-5-メトキシ-1-
ペンテン (46) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(ジメチルアミ
ノイミノ)-5-メトキシ-1-ペンテン
【0022】次に、本発明にかかるジフェニルメチレン
誘導体(II)は、下記一般式で表される。
【0023】
【化12】
【0024】式中、R1は前記と同様の意味を有する。
4、R5は同一または相異なる、水素原子、低級アルキ
ル基またはヒドロキシ低級アルキル基を意味する。R6
は、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、低級ジアルキルアミノ基、水酸基、水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アル
キルスルホニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、置換
されていてもよいカルバモイル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アシルオ
キシ基、低級アルキルアミノカルボニルオキシ基または
(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル基から選ばれ
た基を意味する。また、nは前記と同様の意味を有す
る。
【0025】下記化学式で表される結合は、
【0026】
【化13】
【0027】単結合(C-C)または二重結合(C=C)を意味す
る。
【0028】本発明にかかるジフェニルメチレン誘導体
(II)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙
げることができるが、本発明にかかるジフェニルメチレ
ン誘導体(II)はこれらに限定されない。 (1) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4,5-ジメチル-1
H-イミダゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (2) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(1,4,5-トリメチ
ルイミダゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (3) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4,5-ジメチルイ
ミダゾール-2-イル)-5-メトキシペンタン (4) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[(N-メチルイミ
ダゾール-2-イル)ヒドロキシメチル]-5-メトキシ-1-ペ
ンテン (5) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルイミダ
ゾール-2-イル)カルボニル-5-メトキシ-1-ペンテン
【0029】次に、本発明にかかるジフェニルメチレン
誘導体(III)は、下記一般式で表される。
【0030】
【化14】
【0031】式中R1、R5、R6は前記と同様の意味を
有する。また、nは前記と同様の意味を有する。
【0032】下記化学式で表される結合は、
【0033】
【化15】
【0034】単結合(C-C)または二重結合(C=C)を意味す
る。
【0035】本発明にかかるジフェニルメチレン誘導体
(III)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を
挙げることができるが、本発明にかかるジフェニルメチ
レン誘導体(III)はこれらに限定されない。 (1) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(テトラゾール-5
-イル)-4-ペンテン酸メチル (2) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)-4-ペンテン酸メチル (3) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)-4-ペンテノール (TLC低極性異性体) (4) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)-4-ペンテノール (TLC高極性異性体) (5) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC低極性異
性体) (6) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC高極性異
性体) (7) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラゾ
ール-5-イル)-プロパノール (TLC低極性異性体) (8) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラゾ
ール-5-イル)-プロパノール (TLC高極性異性体) (9) 1,1-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラゾ
ール-5-イル)-3-エトキシプロパン (TLC低極性異性体) (10) 1,1-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)-3-エトキシプロパン (TLC高性異性体) (11) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)プロピル プロピル エーテル (TLC低極
性異性体) (12) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)プロピル プロピル エーテル (TLC高極
性異性体) (13) 3,3-ジ(4-フルオロフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)プロピル プロピル エーテル (TLC低極
性異性体) (14) 3,3-ジ(4-フルオロフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)プロピル プロピル エーテル (TLC高極
性異性体) (15) N-[3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテト
ラゾール-5-イル)]プロピル-N-プロピルアミン (TLC高
極性異性体) (16) 1,1-ビスフェニル-2-(N-メチルテトラゾール-5-イ
ル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC低極性異性体) (17) 1,1-ビスフェニル-2-(N-メチルテトラゾール-5-イ
ル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC高極性異性体) (18) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテト
ラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸 (TLC低極性異性体) (19) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテト
ラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸 (TLC高極性異性体) (20) 4,4-ビス(4-メトキシフェニル)-3-(N-メチルテト
ラゾール-5-イル)-3-ブテニル二トリル (21) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテト
ラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸アミド (TLC高極性異性
体) (22) 1-[5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテ
トラゾール-5-イル)]-4-ペンテノイル]-4-エチルピペラ
ジン (TLC高極性異性体) (23) N,N-ジメチル-[4,4-ビス(4-メトキシフェニル)-3-
(N-メチルテトラゾール-5-イル)-3-ブテニル]アミン (T
LC高極性異性体) (24) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[N-(2-ヒドロキ
シエチル)テトラゾール-5-イル]-5-メトキシ-1-ペンテ
ン (TLC低極性異性体) (25) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[N-(2-ヒドロキ
シエチル)テトラゾール-5-イル]-5-メトキシ-1-ペンテ
ン (TLC高極性異性体)
【0036】次に、本発明にかかるジフェニルメチレン
誘導体(IV)は、下記一般式で表される。
【0037】
【化16】
【0038】[式中式中R1は前記と同様の意味を有す
る。R7は、ホルミル基、カルボキシ基、低級アルコキ
シアルキル基またはシアノ基を意味する。R8は低級ア
ルコキシ基を意味する。また、nは前記と同様の意味を
有する。
【0039】本発明にかかるジフェニルメチレン誘導体
(IV)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙
げることができるが、本発明にかかるジフェニルメチレ
ン誘導体(IV)はこれらに限定されない。 (1) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
ロピル)]プロペン酸 (2) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
ロピル)]プロペン酸メチル (3) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-シアノ-5-メトキ
シ-1-ペンテン (4) 3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプロ
ピル)-2-プロペナール
【0040】上記、ジフェニルメチレン誘導体(I)、ジ
フェニルメチレン誘導体(II)、ジフェニルメチレン誘導
体(III)あるいはジフェニルメチレン誘導体(IV)の中で
も、薬理活性上より好ましい化合物を挙げれば、以下の
通りである。 (1) 4,4-ジフェニル-3-(4-ピリジル)-1-(4-ピリジル)-2
-ブタノン (2) N-{[3,3-ジフェニル-2-(4-ピリジル)]エトキシカル
ボニル}エチルアミン (3) 1,1-ジフェニル-2-(4-ピリジル)-3-ヘプタノン (4) 2-(2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジル)エトキシ)エタ
ノール (5) エチル [2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジル)]エチル
スルホン (6) 2,2-ジフェニル-1-(2-ピリジル)エチル メチル エ
ーテル (7) 2,2-ジフェニル-1-(4-ピリミジニル)エチル プロピ
ル スルホン (8) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC高極性異
性体) (9) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC低極性異
性体) (10) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4-メチルチア
ゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (11) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
ロピル)]プロペン酸アミド (12) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[3-メチル-(1,
2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メトキシ-1-ペンテン (13) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[5-メチル-(1,
2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-メトキシ-1-ペンテン (14) 1,1-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)-3-エトキシプロパン (TLC高性異性体) (15) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
ゾール-5-イル)プロピル プロピル エーテル (TLC高極
性異性体) (16) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルイミ
ダゾール-2-イル)カルボニル-5-メトキシ-1-ペンテン (17) [3,3-ビス(4-エトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
ロピル)]プロペン酸アミド (18) 3,3-ジ(4-エトキシフェニル)-2-(3-メトキシプロ
ピル)プロピオン酸アミド (19) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4,5-ジメチル-
1H-イミダゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (20) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(1,4,5-トリメ
チルイミダゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (21) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4,5-ジメチル
イミダゾール-2-イル)-5-メトキシペンタン
【0041】ここで、本発明にかかる薬理学的に許容さ
れる塩とは、本発明化合物の遊離体と塩を形成したもの
であれば限定されないが、具体的には例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等の無機酸の付加塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸の付加塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン
酸塩等のスルホン酸の付加塩などを挙げることができ
る。
【0042】また、特開昭61-176571号公報、特開昭63-
10743号公報、特開昭63-290872号公報、特開平5-170696
号公報などに、ビスジフェニル置換誘導体が開示されて
いる。しかし、本発明にかかるジフェニルメチレン誘導
体は、これらとは全く異なる新規化合物であり、さらに
全く異なった薬理作用を有するものである。
【0043】次に本発明化合物の投与剤型としては、例
えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤、坐剤等の外用剤およ
び注射用製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製
剤担体を用いて常法により製造することができる。
【0044】すなわち経口製剤を製造するには、ジフェ
ニルメチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散
剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等と
する。
【0045】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることはもちろん差支えない。
【0046】また注射用製剤を製造する際には、ジフェ
ニルメチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶
解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化す
る。
【0047】外用剤を製造する際の方法は限定されず、
常法により製造することができる。すなわち製剤化にあ
たり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、
化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能
である。
【0048】使用する基剤原料として具体的には、例え
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン
脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分
子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さら
に必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐
防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、
本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されな
い。また必要に応じて他の分化誘導作用を有する成分、
血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン
類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合する
こともできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用
剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【0049】本発明におけるジフェニルメチレン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩の臨床投与量は、症
状、重症度、年齢、合併症などによって異なり限定され
ず、また塩の種類・投与経路などによっても異なるが、
通常成人1日あたり0.01mg〜2000mgであり、好ましくは
0.1mg〜1500mgであり、さらに好ましくは1mg〜1000mgで
あり、これを経口、静脈内、坐剤としてまたは経皮投与
する。なお、本発明化合物のLD50値は極めて高く、安全
性が極めて高い。
【0050】続いて本発明を具体的に説明するために、
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されな
いことは言うまでもない。
【実施例】実施例1 4,4-ジフェニル-3-(4-ピリジル)-1-(4-ピリ
ジル)-2-ブタノン・二塩酸塩の合成
【0051】
【化17】
【0052】(1) 3,3-ジフェニル-2-(4-ピリジル)プロ
ピオン酸エチル
【0053】
【化18】
【0054】(4-ピリジル)酢酸エチル 10.5g(64mmol)を
THF(100ml)に溶解し、ヘキサメチルホスホルアミド(HMP
A) 11.1ml(64mmol)を加えた。窒素雰囲気下、-78℃にて
1.5M-リチウムジイソプロピルアミド(LDA)/シクロヘキ
サン溶液 46.6ml(70mmol)を加え、10分間攪拌した。こ
こにブロモジフェニルメタン 17.3g(70mmol)を加え、さ
らに36時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキ
サンから再結晶化し、標題化合物 18.7gを得た。(収
率:89%)
【0055】融点; 144-145℃.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.98(3H,t,J=8Hz)、3.
86-4.03(2H,m)、4.43(1H,d,J=15Hz)、4.64(1H,d,J=5Hz)、
7.00-7.42(12H,m)、8.44(2H,br-s).
【0056】(2) 4,4-ジフェニル-3-(4-ピリジル)-1-(4
-ピリジル)-2-ブタノン・二塩酸塩
【0057】
【化19】
【0058】4-ピコリン 19.7g(0.21mmol)をTHF(100ml)
に溶解し、窒素雰囲気下、-78℃にて1.5M-リチウムジイ
ソプロピルアミド(LDA)/シクロヘキサン溶液 141ml(0.
21mol)を加え、さらに10分間攪拌した。ここに前記 3,3
-ジフェニル-2-(4-ピリジル)プロピオン酸エチル 7.00g
(21mmol)を加え、室温にてさらに5時間攪拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化
メチレン/メタノール系)にて精製し、標題化合物の遊
離体 6.03gを得た。(収率:75 %) これを常法により塩酸塩とし、イソプルピルアルコール
/アセトンから再結晶化し、標題化合物の塩酸塩 6.00g
を得た。(収率:75 %)
【0059】融点; 160-165℃.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 3.53(2H,q,J=15.6H
z)、4.72(2H,dd,J=5.2Hz,J=12.4Hz)、6.71(2H,dd,J=1.6H
z,J=6Hz)、7.00-7.31(12H,m)、8.41-8.46(4H,m). FAB-MS: [M+H]+; m/z=379.
【0060】実施例2 2-(2,2-ジフェニル-1-(4-ピリ
ジル)エトキシ)エタノール・塩酸塩の合成
【0061】
【化20】
【0062】(1) 4-(ジフェニルアセチル)ピリジン
【0063】
【化21】
【0064】ジフェニルメタン 25.6g(0.152mol)をTHF
(120ml)に溶解し、室温にて、2.5M-(n-ブチル)リチウム
/ヘキサン溶液 63.9ml(0.160mol)を滴下した。10分間
攪拌後、この反応液を、イソニコチン酸エチル 11.5g(7
6mmol)のTHF(100ml)溶液中に滴下した。室温にてさらに
10分間攪拌後、10分間加熱還流した。放冷後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、こ
れを2N-塩酸にて逆抽出した。8N-水酸化ナトリウム水溶
液にてアルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出し、乾
燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ n-ヘキサン
から再結晶化して標題化合物 14.6gを得た。(収率;70
%)
【0065】融点; 100-101℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 5.93(1H,s)、7.22-7.3
6(10H,m)、7.73(2H,dd,J=1.6Hz,4.4Hz)、8.73(2H,dd,J=1.
6Hz,4.4Hz).
【0066】(2) 2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジル)エタ
ノール
【0067】
【化22】
【0068】前記 4-(ジフェニルアセチル)ピリジン 1
0.0g(36.6mmol)をメタノール(200ml)に溶解し、氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム 1.38g(36.5mmol)を加え
た。氷冷下、1時間攪拌した後、酢酸にてpH6に調整し、
減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸
ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。乾燥後、
減圧濃縮して標題化合物 10.1gを得た。(収率;定量
的)
【0069】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 4.16(1
H,d,J=10Hz)、5.36(1H,d,J=10Hz)、7.02-7.40(12H,m)、8.3
1(2H,br-s).
【0070】(3) 2-(2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジル)エ
トキシ)エタノールおよびその塩酸塩
【0071】
【化23】
【0072】前記 2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジル)エタ
ノール 0.70g(2.54mmol)をDMF(20ml)に溶解し、氷冷
下、55%-水素化ナトリウム 0.17g(3.90mmol)を加えた。
氷冷下、15分間攪拌後、ヨウ化(2-トリフェニルメトキ
シ)エチル [Justus Liebigs Ann. Chem.,635,1(1960).]
1.58g(3.81mmol)を加えた。室温にて2.5日間攪拌した
後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄した。乾燥
後、減圧濃縮して残査 1.92gを得た。この残査を精製す
ることなくメタノール(25ml)に溶解し、p-トルエンスル
ホン酸一水和物 1.21g(6.36mmol)を加えた。室温にて1
時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶
解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄
した。乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル系)にて精
製し、標題化合物 0.59gを得た(収率;76%)。これを
常法により塩酸塩とし、エタノール/イソプロピルエー
テルから再結晶して標題化合物の塩酸塩 0.45gを得た。
(収率;52%)
【0073】融点; 200-205℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 3.35(1H,ddd,J=3.6H
z,7.2Hz,10.4Hz)、3.46(1H,ddd,J=3.2Hz,4.8Hz,10.4Hz)、
3.52-3.64(2H,m)、4.16(1H,d,J=9.2Hz)、4.94(1H,d,J=9.2
Hz)、7.02-7.38(12H,m)、8.41(2H,dd,J=1.6Hz,4.4Hz). FAB-MS;[M+H]+; m/z=320.
【0074】実施例3 エチル [2,2-ジフェニル-1-(4-
ピリジル)]エチル スルホンの合成
【0075】
【化24】
【0076】(1) (4-ピリジル)メチル エチル スルフィ
【0077】
【化25】
【0078】4-ピコリン 20.0ml(0.21mol)をTHF(200ml)
に溶解し、窒素雰囲気下、-78℃にて1.5M-リチウムジイ
ソプロピルアミド(LDA)/シクロヘキサン溶液 137ml(0.
21mol)を加え、さらに30分間攪拌した。ここにジ(n-プ
ロピル)ジスルフィド 16.1ml(0.10mol)を加え、さらに1
5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し
て標題化合物 7.74gを得た。(収率;45%)
【0079】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.96(3
H,t,J=6.0Hz)、1.58(2H,sextet,J=7.2Hz)、2.39(2H,t,J=
7.2Hz)、3.65(2H,s)、7.25(d,2H,J=6.0Hz)、8.54(2H,d,J=
6.0Hz).
【0080】(2) エチル [2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジ
ル)]エチル スルフィド
【0081】
【化26】
【0082】前記 (4-ピリジル)メチル エチル スルフ
ィド 1.13g(6.73mmol)をTHF(5ml)に溶解し、窒素雰囲気
下、-78℃で攪拌した。ここに、2.5M-(n-ブチル)リチウ
ム/ヘキサン溶液 2.70ml(6,73mmol)をTHF(5ml)に溶か
して加え、さらに30分間攪拌した。ここにジフェニルメ
チルブロミド 1.66g(6.73mmol)を加え、さらに16時間攪
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(n-ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、標題化
合物 1.26gを得た。(収率;56%)
【0083】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.81(3
H,t,J=7.2Hz),1.32-1.52(2H,m),2.05(1H,ddd,J=7.2Hz,
8.4Hz,12.6Hz),2.16(1H,ddd,J=6.0Hz,8.0Hz,12.6Hz),4.
26(1H,d,J=11.6Hz),4.54(1H,d,J=11.6Hz),6.85-7.03(1
H,m),7.05-7.10(4H,m),7.17(2H,d,J=6.0Hz),7.22-7.26
(1H,m),7.31-7.35(2H,m),7.41-7.45(2H,m),8.40(2H,d,J
=6.0Hz). FAB-MS;[M+H]+; m/z=334.
【0084】(3) エチル {2,2-ジフェニル-1-[4-(N-オ
キシ)ピリジル]エチル}スルホン
【0085】
【化27】
【0086】前記 エチル [2,2-ジフェニル-1-(4-ピリ
ジル)]エチル スルフィド 0.986g(2.96mmol)を酢酸(15m
l)に溶解し、30%-過酸化水素水 0.453mlを加え、60℃で
30分間攪拌した。さらに 30%-過酸化水素水 0.906mlを
追加し、さらに30分間攪拌した。さらに30%-過酸化水素
水 0.906mlを追加し、さらに1時間攪拌した。再び 30%-
過酸化水素水 0.906mlを追加し、さらに23時間攪拌し
た。水を加え溶媒を減圧濃縮した。この際、数回この動
作を繰り返しつつ、徐々に体積を減らすようにした。さ
らにベンゼン及びエタノールを加えて減圧濃縮し、水を
除去した(3回)。残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸
カリウムを加え、室温で30分間攪拌し、遊離体とした。
不溶物を濾去し、減圧濃縮して標題化合物 1.26gを得
た。(収率;定量的)
【0087】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.77(3
H,t,J=7.4Hz)、1.54-1.77(2H,m)、2.08(1H,ddd,J=5.2Hz,1
0.0Hz,13.0Hz)、2.17(1H,ddd,J=5.6Hz,10.8Hz,13.0Hz)、
4.90(1H,d,J=11.6Hz)、4.95(1H,d,J=11.6Hz)、7.04-7.10
(1H,m)、7.14-7.15(4H,m)、7.25-7.32(3H,m)、7.36-7.41(2
H,m)、7.54-7.56(2H,m)、8.03(2H,d,J=7.2Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=382.
【0088】(4) エチル [2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジ
ル)]エチル スルホン
【0089】
【化28】
【0090】前記 エチル [2,2-ジフェニル-1-[4-(N-オ
キシ)ピリジル]エチル スルホン 1.20g(3.15mmol)を塩
化メチレン(15ml)に溶解し、氷冷下攪拌した。ここに三
塩化リン 275ml(3.15mmol)を加え、室温で1時間攪拌し
た。氷にあけ、5N-水酸化ナトリウム水溶液でpH10と
し、クロロホルムで希釈後、有機層を分離した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/
メタノール系)にて精製し、標題化合物 0.844gを得
た。(収率;73%)
【0091】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.78(3
H,t,J=7.4Hz)、1.58-1.76(2H,m)、2.09(1H,ddd,J=5.6Hz,1
0.4Hz,13.6Hz)、2.20(1H,ddd,J=5.6Hz,10.4Hz,13.6Hz)、
4.94(1H,d,J=11.2Hz)、5.01(1H,d,J=11.2Hz)、6.98-7.03
(1H,m)、7.08-7.12(2H,m)、7.14-7.17(2H,m)、7.26-7.32(3
H,m)、7.35-7.39(2H,m)、7.55-7.58(2H,m)、8.48(2H,d,J=
6.0Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=366.
【0092】実施例4 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)
-2-シアノ-5-メトキシ-1-ペンテンの合成
【0093】
【化29】
【0094】水素化リチウムアルミニウム 2.37g(62mmo
l) をTHF(200ml)に懸濁し、氷冷下、4-シアノ-5,5-ビス
(4-メトキシフェニル)-4-ペンテン酸メチル(特開昭63-
10743号)24.6 mg(62mmol)のTHF(50ml)溶液を滴下し
た。45分後、水(2.3ml)、5N-水酸化ナトリウム水溶液
(2.3ml)、水(6.9ml)を順次加え、不溶物をセライトを用
いて濾別し、濾液を減圧濃縮して残査を得た。55%-水素
化ナトリウム 4.08g(94mmol)をDMF(200ml)に溶解し、氷
冷下、上記残査のDMF(50ml)溶液を滴下した。室温にて1
時間攪拌後、再び氷冷し、ヨウ化メチル 7.8ml(125mmo
l)を加えた。窒素雰囲気下、室温にて10時間攪拌後、水
を加え酢酸エチルにて抽出した。乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
/酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物 18.7gを得
た。(収率;89%)
【0095】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.88-1.
97(2H,m)、2.43-2.48(2H,m)、3.28(3H,s)、3.39(2H,t,J=6.
2Hz)、3.82(3H,s)、6.86(2H,d,J=8.8Hz)、6.89(2H,d,J=8.8
Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.28(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M]+; m/z=337.
【0096】実施例5 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)
-2-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテ
ンの合成
【0097】
【化30】
【0098】(1) [1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メ
トキシ-1-ペンテン-2-イル]チオアミド
【0099】
【化31】
【0100】実施例4で得た 1,1-ビス(4-メトキシフェ
ニル)-2-シアノ-5-メトキシ-1-ペンテン 13.6g(40mmol)
を2-プロパノール(13.6ml)に溶解し、水(8.7ml)とジチ
オリン酸ジエチル[CAS登録番号 298-06-6] 25.5ml(161m
mol)を加えた。3時間加熱還流した後、放冷し、酢酸エ
チルにて希釈後、1N-水酸化ナトリウム水溶液にて中和
した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩
水で順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチ
ル系)にて精製し、標題化合物 3.56gを得た。(収率;
25%)
【0101】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.73-1.
82(2H,m)、2.64-2.70(2H,m)、3.31(3H,s)、3.37(2H,t,J=6.
6Hz),3.78(3H,s)、3.81(3H,s)、6.78(2H,d,J=8.8Hz)、6.86
(2H,d,J=8.8Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.25(2H,d,J=8.8H
z).
【0102】(2) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4-
メチルチアゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン
【0103】
【化32】
【0104】前記 [1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-
メトキシ-1-ペンテン-2-イル]チオアミド 0.50g(1.4mmo
l)をメタノール(5ml)に溶解し、クロロアセトン 0.129m
l(1.6mmol)を加えた。10時間加熱還流した後、放冷し、
飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物 0.50gを得
た。(収率;87%)
【0105】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.70-1.
80(2H,m)、2.40(3H,s)、2.67-2.73(2H,m)、3.26(3H,s)、3.3
2(2H,t,J=7.0Hz)、3.75(3H,s)、3.81( 3H,s)、6.66(1H,d,J
=0.8Hz)、6.72(2H,d,J=8.8Hz)、6.87(2H,d,J=8.8Hz)、6.97
(2H,d,J=8.8Hz)、7.14(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=410.
【0106】実施例6 [3,3-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(3-メトキシプロピル)]プロペン酸アミドの合成
【0107】
【化33】
【0108】実施例4で得た 1,1-ビス(4-メトキシフェ
ニル)-2-シアノ-5-メトキシ-1-ペンテン 2.0g(5.9mmol)
をエチレングリコール(50ml)に溶解し、2N-水酸化ナト
リウム水溶液(30ml)を加え、200℃にて29時間加熱攪拌
した。これを氷水中にあけ酢酸エチルで抽出し、乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(塩化メチレン/メタノール系)にて精製し、
標題化合物 0.297gを得た。(収率;14%)なお、本化合
物はイソプロピルエーテルから粉末化した。
【0109】融点; 158-159℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.75-1.85(2H,m)、2.4
1-2.47(2H,m)、3.00(3H,s)、3.37(2H,t,J=6.6Hz)、3.79(3
H,s)、3.82(3H,s)、5.22(2H,br-s)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、
6.86(2H,d,J=8.8Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.15(2H,d,J=
8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=356.
【0110】実施例7 N-[[1-{[1,1-ビス(4-メトキシ
フェニル)-5-メトキシ-1-ペンテン-2-イル]カルボニル
イミノ}エチル]]ヒドロキシルアミンの合成
【0111】
【化34】
【0112】前記 [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-
(3-メトキシプロピル)]プロペン酸アミド 0.20g(0.56mm
ol)にN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール 10
ml(68.4mmol)を加え、4時間加熱還流した。放冷後、減
圧濃縮し、残渣に塩酸ヒドロキシルアミン 50mg(0.72mm
ol)、1N-水酸化ナトリウム 0.72ml(0.72mmol)、70%-酢
酸水溶液を加え、30分間室温で攪拌した。塩化メチレン
にて抽出し、飽和重曹水と飽和食塩水にて洗浄した。乾
燥後、減圧濃縮し、プレパラティブTLC(トルエン/
アセトン系)にて精製し、標題化合物 93mgを得た。
(収率;40%)
【0113】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.73-1.
80(2H,m)、2.19(3H,s)、2.45-2.50(2H,m)、3.30(3H,s)、3.3
8(2H,t,J=6.6Hz)、3.78(3H,s)、3.82(3H,s)、6.05(1H,br-
s)、6.78(2H,d,J=8.8Hz)、6.87(2H,d,J=8.8Hz)、7.07(2H,
d,J=8.8Hz)、7.09(2H,d,J=8.8Hz)、8.04(1H,br-s). FAB-MS: [M+H]+; m/z=413.
【0114】実施例8 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)
-2-[3-メチル-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メ
トキシ-1-ペンテンの合成
【0115】
【化35】
【0116】前記 N-[[1-{[1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-5-メトキシ-1-ペンテン-2-イル]カルボニルイミノ}
エチル]]ヒドロキシルアミン 50mg(0.12mmol)を酢酸(3m
l)に溶解し、80-90℃にて1時間加熱攪拌した。酢酸を減
圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(塩化メチレ
ン)にて精製し、標題化合物 34 mg(収率;71%)を得
た。
【0117】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.70-1.
79(2H,m)、2.34(3H,s)、2.62-2.68(2H,m)、3.26(3H,s)、3.3
3(2H,t,J=6.4Hz)、3.76(3H,s)、3.83(3H,s)、6.72(2H,d,J=
8.8Hz)、6.89(4H,d,J=8.8Hz)、7.13(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=395.
【0118】実施例9 [1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-5-メトキシ-1-ペンテン-2-イル]オキシムおよび1-
[1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ-1-ペンテ
ン-2-イル]-1-アミノオキシムの合成
【0119】
【化36】
【0120】実施例4で得た 1,1-ビス(4-メトキシフェ
ニル)-2-シアノ-5-メトキシ-1-ペンテン 1.01g(2.99mmo
l)をエタノール(20ml)に溶解し、炭酸カリウム 2.07g(1
5.0mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩 1.04g(15.0mmol)
を加えた。封管中 90℃にて3日間加熱攪拌した後、減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン/メタノール系)にて精製し、[1,1-ビ
ス(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ-1-ペンテン-2-イ
ル]オキシム 0.30g(収率;28%)と、1-[1,1-ビス(4-メ
トキシフェニル)-5-メトキシ-1-ペンテン-2-イル]-1-ア
ミノオキシム 0.35g(収率;32%)を得た。
【0121】[1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メトキ
シ-1-ペンテン-2-イル]オキシム
【0122】
【化37】
【0123】融点; 169-170℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.76-1.84(2H,m)、2.4
1-2.46(2H,m)、3.30(3H,s)、3.38(2H,t,J=6.6Hz)、3.78(3
H,s)、3.82(3H,s)、5.22-5.34(2H,m)、6.80(2H,d,J=8.8H
z)、6.84(2H,d,J=8.8Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.14(2H,
d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=356.
【0124】1-[1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メト
キシ-1-ペンテン-2-イル]-1-アミノオキシム
【0125】
【化38】
【0126】融点; 122-123℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.76-1.86(2H,m)、2.3
6-2.42(2H,m)、3.29(3H,s)、3.36(2H,t,J=6.6Hz)、3.77(3
H,s)、3.82(3H,s)、4.44(2H,br-s)、6.77(2H,d,J=8.8Hz)、
6.83(2H,d,J=8.8Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.16(2H,d,J=
8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=371.
【0127】実施例10 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-[5-メチル-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-
メトキシ-1-ペンテンの合成
【0128】
【化39】
【0129】前記 1-[1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5
-メトキシ-1-ペンテン-2-イル]-1-アミノオキシム 0.10
g(0.27mmol)を酢酸(3ml)に溶解し、無水酢酸 0.031ml
(0.32mmol)を加えた。室温にて2時間攪拌した後、30分
間加熱還流し、放冷後、減圧濃縮し、残渣をプレパラテ
ィブTLC(n-ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、
標題化合物 17 mgを得た。(収率;16%)
【0130】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.66-1.
75(2H,m)、2.49(3H,s)、2.53-2.60(2H,m)、3.25(3H,s)、3.3
2(2H,t,J=6.7Hz)、3.74(3H,s)、3.82(3H,s)、6.68(2H,d,J=
8.8Hz)、6.87(2H,d,J=8.8Hz)、6.92(2H,d,J=8.8Hz)、7.14
(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=395.
【0131】実施例11 3,3-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(3-メトキシプロピル)-2-プロペナールの合成
【0132】
【化40】
【0133】実施例4で得た 1,1-ビス(4-メトキシフェ
ニル)-2-シアノ-5-メトキシ-1-ペンテン 2.06g(6.11mmo
l)をジエチルエーテル(50ml)に溶解し、氷冷下、水素化
リチウムアルミニウム 0.23g(6.06mmol)を加えた。氷冷
下1時間、室温で30分間攪拌した後、メタノール/水/
酢酸(8/2/1)混合溶液(11ml)を氷冷下滴下した。
室温にて30分間攪拌した後、不溶物を濾別し、酢酸エチ
ルを加え、飽和食塩水にて洗浄した。乾燥後、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘ
キサン/酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物の遊離
体 1.26gを得た。(収率;61%)
【0134】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.71-1.
78(2H,m)、2.44-2.48(2H,m)、3.26(3H,s)、3.33(2H,t,J=6.
6Hz)、3.84(3H,s)、6.85(2H,d,J=8.8Hz)、6.89(2H,d,J=8.8
Hz)、7.07(2H,d,J=8.8Hz)、7.11(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=341.
【0135】実施例12 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メト
キシ-1-ペンテン・塩酸塩の合成
【0136】
【化41】
【0137】前記 3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3
-メトキシプロピル)-2-プロペナール 0.40g(1.18mmol)
を酢酸(20ml)に溶解し、酢酸ナトリウム 0.91g(11.8mmo
l)とジアセチル 0.11ml(1.28mmol)を加えた。110℃にて
5時間攪拌した後、放冷し、減圧濃縮した。残渣に酢酸
エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
にて洗浄した。乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール
系)にて精製し、標題化合物の遊離体 0.16gを得た。
(収率;33%) これを常法にて塩酸塩とし、凍結乾燥により標題化合物
の塩酸塩 0.17gを得た。
【0138】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.72-1.
78(2H,m)、2.01(3H,s)、2.60-2.68(2H,m)、3.25(3H,s)、3.3
3(2H,t,J=6.9Hz)、3.77(3H,s)、3.80(3H,s)、6.77(2H,d,J=
8.8Hz)、6.85(2H,d,J=8.8Hz)、6.98(2H,d,J=8.8Hz)、7.09
(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=407.
【0139】実施例13 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(1,4,5-トリメチルイミダゾール-2-イル)-5-メト
キシ-1-ペンテンの合成
【0140】
【化42】
【0141】前記 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-
(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メトキシ-1
-ペンテン 0.75g(1.84mmol)をDMF(10ml)に溶解し、60%-
水素化ナトリウム 0.11g(2.75mmol)を加えた。10分間攪
拌後、ヨウ化メチル 0.17ml(2.75mmol)を加え、5時間攪
拌した。酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、減圧濃縮し、残渣を(NH)シリカゲル*カラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、
標題化合物の遊離体 0.30gを得た。(収率;39%) これを常法にて塩酸塩とし、凍結乾燥により標題化合物
0.31gを得た。* ; 富士シリシア化学(株)製、NH-DM 2035
【0142】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.62(2
H,br-s)、1.96(3H,s)、2.26(3H,s)、2.52(2H,br-s)、2.72(2
H,br-s)、2.81(3H,s)、3.26(3H,s)、3.29(2H,t,J=6.8Hz)、
3.73(3H,s)、3.84(3H,s)、6.62(2H,d,J=8.8Hz)、6.74(2H,
d,J=8.8Hz)、6.89(2H,d,J=8.8Hz)、7.12(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=421.
【0143】実施例14 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(4,5-ジメチルイミダゾール-2-イル)-5-メトキシ
ペンタンの合成
【0144】
【化43】
【0145】前記 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-
(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メトキシ-1
-ペンテン 0.32g(0.79mmol)を酢酸エチル(15ml)に溶解
し、20%-パラジウム炭素 0.1gを加えた。室温、常圧に
て一晩水素添加し、触媒を濾別後減圧濃縮し、残渣を(N
H)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢
酸エチル系)にて精製し、標題化合物の遊離体 0.21gを
得た。(収率;65%) これを常法にて塩酸塩とし、凍結乾燥により標題化合物
0.22gを得た。
【0146】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.38-1.
46(2H,m)、1.60-1.76(2H,m)、1.90(3H,br-s)、2.04(3H,br-
s)、3.21-3.30(2H,m)、3.24(3H,s)、3.35(1H,dt,J=4Hz,J=1
0.8Hz)、3.68(3H,s)、3.76(3H,s)、4.19(1H,d,J=10.8Hz)、
6.65(2H,d,J=8.8Hz)、6.83(2H,d,J=8.8Hz)、7.03(2H,d,J=
8.8Hz)、7.20(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=409.
【0147】実施例15 5,5-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-4-(テトラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸メチルの合
【0148】
【化44】
【0149】4-シアノ-5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-
4-ペンテン酸メチル(特開昭63-10743号)33.9g(96.4mm
ol)に、トリ(n-ブチル)スズアジド 64.0g(0.193mol) を
加え、110℃にて36時間攪拌した。放冷後、5N-塩酸とメ
タノールを加えて30分間攪拌し減圧濃縮した。これに酢
酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧
濃縮した。この残渣にヘキサンを加えて析出物を濾取
し、これを酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶化し、標
題化合物 23.3gを得た。(収率;61%)
【0150】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.60(2
H,t,J=7.8Hz)、3.09(2H,t,J=7.8Hz)、3.63(3H,s)、3.80(3
H,s)、3.83(3H,s)、6.84(2H,d,J=8.8Hz)、6.90(2H,d,J=8.8
Hz)、6.98(2H,d,J=8.8Hz)、7.12(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=395.
【0151】実施例16 5,5-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-4-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸メ
チルの合成
【0152】
【化45】
【0153】前記 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-
(テトラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸メチル 10.0g(25.
4mol)をTHF(100ml)に溶解し、氷冷下、N-メチル-N-ニト
ロソウレアから発生させたジアゾメタンのジエチルエー
テル溶液を、反応液が黄色になるまで加え、酢酸で過剰
のジアゾメタンを分解した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン/アセト
ン系)にて精製し、TLCにて低極性の異性体 3.13g(収
率;30%)と高極性の異性体 4.26g(収率;41%)を得
た。
【0154】TLC 低極性の異性体 TLC(トルエン:アセトン=25:1); Rf=0.20.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.46(2H,t,J=8.2Hz)、
2.93(2H,t,J=8.2Hz)、3.60(3H,s)、3.73(3H,s)、3.83(3H,
s)、4.22(3H,s)、6.65(2H,d,J=8.8Hz)、6.85(2H,d,J=8.8H
z)、6.89(2H,d,J=8.8Hz)、7.15(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=409.
【0155】TLC 高極性の異性体 TLC(トルエン:アセトン=25:1); Rf=0.16.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.40(2H,t,J=7.6Hz)、
2.96(2H,t,J=7.6Hz)、3.34(3H,s)、3.58(3H,s)、3.73(3H,
s)、3.85(3H,s)、6.70(2H,d,J=8.8Hz)、6.75(2H,d,J=8.8H
z)、6.93(2H,d,J=8.8Hz)、7.65(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=409.
【0156】実施例17 5,5-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-4-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-4-ペンテノール
(TLC低極性異性体)の合成
【0157】
【化46】
【0158】水素化リチウムアルミニウム 0.126g(3.3m
mol)をTHF(10ml)に懸濁し、氷冷下、前記 5,5-ビス(4-
メトキシフェニル)-4-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-
4-ペンテン酸メチルのTLC低極性異性体 0.903 mg(2.2mm
ol)のTHF(2ml)溶液を滴下した。1時間後、水(0.126m
l)、5N-水酸化ナトリウム水溶液(0.126ml)、水(0.378m
l)を順次加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチ
レン/メタノール系)にて精製し、標題化合物 0.791g
を得た。(収率;95%)
【0159】TLC(塩化メチレン:メタノール=50:1); Rf
=0.36.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.65(2H,dt,J=6.4Hz,
J=7.2Hz)、2.68(2H,t,J=7.2Hz)、3.57(2H,t,J=6.4Hz)、3.7
1(3H,s)、3.80(3H,s)、4.18(3H,s)、6.65(2H,d,J=8.8Hz)、
6.84(2H,d,J=8.8Hz)、6.88(2H,d,J=8.8Hz)、7.17(2H,d,J=
8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=391.
【0160】実施例18 5,5-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-4-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-4-ペンテノール
(TLC高極性異性体)の合成
【0161】
【化47】
【0162】前実施例と同様にして、前記 5,5-ビス(4-
メトキシフェニル)-4-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-
4-ペンテン酸メチルのTLC高極性異性体から標題化合物
(収率;定量的)を得た。
【0163】TLC(塩化メチレン:メタノール=50:1); Rf
=0.34.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.60(2H,dt,J=6.4Hz,
J=7.2Hz)、2.71(2H,t,J=7.2Hz)、3.62(2H,t,J=6.4Hz)、3.3
3(3H,s)、3.74(3H,s)、3.85(3H,s)、6.66(2H,d,J=8.8Hz)、
6.76(2H,d,J=8.8Hz)、6.93(2H,d,J=8.8Hz)、7.17(2H,d,J=
8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=391.
【0164】実施例19 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-
ペンテン (TLC低極性異性体)の合成
【0165】
【化48】
【0166】55%水素化ナトリウム 85mg(2.0mmol)をDMF
(10ml)に溶解し、氷冷下、実施例17で得た 5,5-ビス
(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテトラゾール-5-イ
ル)-4-ペンテノール (TLC低極性異性体) 0.493g(1.3mmo
l)のDMF(5ml)溶液を滴下した。室温にて1時間攪拌後、
再び氷冷し、ヨウ化メチル 0.146ml(2.3mmol)を加えて1
0分間攪拌した後、室温に戻した。10時間攪拌後、水を
加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。
乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、標
題化合物 0.419gを得た。(収率;85%)
【0167】TLC(塩化メチレン:メタノール=50:1); Rf
=0.60.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.63-1.71(2H,m)、2.6
1-2.67(2H,m)、3.23(3H,s)、3.30(2H,t,J=6.6Hz)、3.71(3
H,s)、3.81(3H,s)、4.19(3H,s)、6.63(2H,d,J=8.8Hz)、6.84
(2H,d,J=8.8Hz)、6.88(2H,d,J=8.8Hz)、7.16(2H,d,J=8.8H
z). FAB-MS: [M+H]+; m/z=395.
【0168】実施例20 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-
ペンテン (TLC高極性異性体)の合成
【0169】
【化49】
【0170】前実施例と同様にして、実施例18で得た
5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテトラゾ
ール-5-イル)-4-ペンテノール (TLC高極性異性体)から
標題化合物を得た。(収率;73%)
【0171】TLC(塩化メチレン:メタノール=50:1); Rf
=0.56.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.56-1.64(2H,m)、2.6
5-2.71(2H,m)、3.20(3H,s),3.27(2H,t,J=6.4Hz)、3.31(3
H,s)、3.71(3H,s)、3.83(3H,s)、6.63(2H,d,J=8.8Hz)、6.74
(2H,d,J=8.8Hz)、6.91(2H,d,J=8.8Hz)、7.13(2H,d,J=8.8H
z). FAB-MS: [M+H]+; m/z=395.
【0172】実施例21 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)
-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)プロピオン酸エチル
の合成
【0173】
【化50】
【0174】(1) 2-シアノ-3-(4-メトキシフェニル)プ
ロペン酸エチル
【0175】
【化51】
【0176】シアノ酢酸エチル 21.3ml(0.20mol)とp-メ
トキシベンズアルデヒド 24.3ml(0.20mol)をトルエン(2
00ml)に溶解し、ピペリジン(1ml)を加え、テ゛ィーン・スターク(D
ean-Stark)管を付け、 40分間加熱還流後、放冷し、減
圧濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再結
晶し、標題化合物 43.5g得た。(収率;94%)
【0177】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.39(3
H,t,J=7.1Hz)、3.90(3H,s)、4.37(2H,q,J=7.1Hz)、7.00(2
H,d,J=8.8Hz)、8.01(2H,d,J=8.8Hz).
【0178】(2) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-シア
ノプロピオン酸エチル
【0179】
【化52】
【0180】p-ブロモアニソール 22.5g(0.19mol)、マ
グネシウム 3.249g(0.19mol)、THF(60ml)からグリニア
試薬(4-メトキシフェニルマグネシウムブロミド)を調製
した。一方、前記 2-シアノ-3-(4-メトキシフェニル)プ
ロペン酸エチル 20.9g(0.12mol)をトルエン(200ml)に溶
解し、窒素雰囲気下、上記グリニア試薬を30分間で滴下
した。さらに80℃で30分間攪拌した。放冷し、反応液を
飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、少量の水で希釈
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル系)にて精
製し、標題化合物 28.1gを得た。(収率;92%)
【0181】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.12(3
H,t,J=7.2Hz)、3.77(3H,s)、3.78(3H,s)、4.08-4.16(3H,
m)、4.64(2H,d,J=8.4Hz)、6.84(2H,d,J=8.8Hz)、6.87(2H,
d,J=8.8Hz)、7.19(2H,d,J=8.8Hz)、7.26(2H,d,J=8.8Hz).
【0182】(3) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(テト
ラゾール-5-イル)プロピオン酸エチル
【0183】
【化53】
【0184】前記 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-シア
ノプロピオン酸エチル 14.1g(0.416mol)にトリ(n-ブチ
ル)スズアジド 27.7g(0.832mol)を加え、窒素雰囲気
下、100℃で11時間攪拌した。放冷後、5N-塩酸、メタノ
ールを加えて均一とし、室温で30分間放置した。減圧濃
縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチ
ル系)にて精製し、標題化合物 14.9gを得た。(収率;
94%)
【0185】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.99(3
H,t,J=7.2Hz)、3.69(3H,s)、3.77(3H,s)、3.97-4.03(2H,
m)、4.63(1H,br d)、5.09(1H,d,J=5.6Hz)、6.70(2H,d,J=8.
8Hz)、6.84(2H,d,J=8.8Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.27(2
H,d,J=8.8Hz).
【0186】(4) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メ
チルテトラゾール-5-イル)プロピオン酸エチル
【0187】
【化54】
【0188】前記 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(テ
トラゾール-5-イル)プロピオン酸エチル 14.7g(0.385mo
l)をTHF(100ml)に溶解し、氷冷下、N-メチル-N-ニトロ
ソウレア 10gから発生させたジアゾメタンのジエチルエ
ーテル溶液を加え、酢酸で過剰のジアゾメタンを分解
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(n-ヘキサン/ジエチルエーテル)にて精製
し、TLCにて低極性の異性体 5.70g(収率;37%)と高極
性の異性体 8.79g(収率;58%)を得た。
【0189】TLC 低極性の異性体1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.98(3H,t,J=7.2Hz)、
3.68(3H,s)、3.76(3H,s)、3.92-3.97(2H,m)、4.23(3H,s)、
4.92(2H,s)、6.67(2H,d,J=8.8Hz)、6.82(2H,d,J=8.8Hz)、
7.11(2H,d,J=8.8Hz)、7.30(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=397.
【0190】TLC 高極性の異性体1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.01(3H,t,J=7.2Hz)、
3.69(3H,s)、3.78(3H,s)、3.79(3H,s)、3.99-4.05(2H,m)、
4.71(1H,d,J=12.2Hz)、4.92(1H,d,J=12.2Hz)、6.67(2H,d,
J=8.8Hz)、6.87(2H,d,J=8.8Hz)、6.98(2H,d,J=8.8Hz)、7.2
9(2H,d,J=8.8Hz).FAB-MS: [M+H]+; m/z=397.
【0191】実施例22 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)
-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-プロパノール (TLC
低極性異性体)の合成
【0192】
【化55】
【0193】水素化アルミニウムリチウム 0.54g(13.4m
mol)をTHF(5ml)に懸濁させ、氷冷下、前記 3,3-ジ(4-メ
トキシフェニル)-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)プ
ロピオン酸エチル (TLC低極性異性体) 5.14g(13.4mmol)
のTHF(50ml)溶液を滴下し、さらに氷冷下7時間攪拌し
た。ここに水(535ml)、5N-水酸化ナトリウム水溶液(535
ml)、水(1.605ml)を順に加えた後、酢酸エチルで希釈
し、不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エ
チル系)にて精製し、標題化合物 3.87gを得た。(収
率;81%)
【0194】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:2); Rf=0.
33.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.05(1H,t,J=6.4Hz)、
3.68(3H,s)、3.76-3.79(5H,m)、4.04(1H,dt,J=12.0Hz,4.6
Hz)、4.52(1H,d,J=12.0Hz)、6.67(2H,d,J=8.8Hz)、6.86(2
H,d,J=8.8Hz)、7.13(2H,d,J=8.8Hz)、7.30(2H,d,J=8.8H
z). FAB-MS: [M+H]+; m/z=355.
【0195】実施例23 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)
-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-プロパノール (TLC
高極性異性体)の合成
【0196】
【化56】
【0197】前実施例と同様にして、前記 3,3-ジ(4-メ
トキシフェニル)-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)プ
ロピオン酸エチル (TLC高極性異性体)から標題化合物を
得た。(収率;76%)
【0198】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:2); Rf=0.
31.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.92(1H,dd,J=4.8Hz,
7.2Hz)、3.51(3H,s)、3.69(3H,s)、3.75-3.81(1H,m)、3.80
(3H,s)、3.85-3.89(1H,m)、3.98(1H,dd,J=11.2Hz,7.4Hz)、
4.42(1H,d,J=12.0 Ha)、6.65(2H,d,J=8.8Hz)、6.89(2H,d,
J=8.8Hz)、6.92(2H,d,J=8.8Hz)、7.33(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=355.
【0199】実施例24 1,1-ジ(4-メトキシフェニル)
-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-3-エトキシプロパ
ン (TLC低極性異性体)の合成
【0200】
【化57】
【0201】55%-水素化ナトリウム 0.053g(1.2mmol)を
n-ヘキサンで洗い、DMF(0.5ml)に懸濁させた。氷冷
下、実施例22で得た 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-
(N-メチルテトラゾール-5-イル)-プロパノール (TLC低
極性異性体) 0.22g(0.61mmol)のDMF(3ml)溶液を加え、
室温で30分間攪拌した。再び氷冷し、ヨウ化エチル 1.5
1ml(6.1mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で6時間
攪拌した。反応液中に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘ
キサン/酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物 0.23g
を得た。(収率;98%)
【0202】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1); Rf=0.
50.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.01(3H,t,J=7.0Hz)、
3.25(1H,dq,J=7.0Hz,9.6Hz)、3.36(1H,dq,J=7.0Hz,9.6H
z)、3.54(1H,dd,J=3.6Hz,9.4Hz)、3.64(1H,dd,J=8.4Hz,9.
4Hz)、3.67(3H,s)、3.77(3H,s)、4.11-4.17(1H,m)、4.18(3
H,s)、4.44(1H,d,J=12.4Hz)、6.65(2H,d,J=8.8Hz)、6.84(2
H,d,J=8.8Hz)、7.10(2H,d,J=8.8Hz)、7.27(2H,d,J=8.8H
z). FAB-MS: [M+H]+; m/z=383.
【0203】実施例25 1,1-ジ(4-メトキシフェニル)
-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-3-エトキシプロパ
ン (TLC高性異性体)の合成
【0204】
【化58】
【0205】前実施例と同様にして、実施例23で得た
3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラゾー
ル-5-イル)-プロパノール (TLC高極性異性体) から標題
化合物を得た。(収率;81%)
【0206】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1); Rf=0.
47.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.99(3H,t,J=7.0Hz)、
3.21(1H,dq,J=7.2Hz,9.2Hz)、3.29(1H,dq,J=7.2Hz,9.2H
z)、3.60-3.69(2H,m)、3.66(3H,s)、3.77(3H,s)、3.78(3H,
s)、3.92-3.99(1H,m)、4.48(1H,d,J=12.0Hz)、6.65(2H,d,J
=8.8Hz)、6.89(2H,d,J=8.8Hz)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.30
(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=383.
【0207】実施例26 3,3-ビスフェニル-2-エチル
チオプロペン酸アミドの合成
【0208】
【化59】
【0209】(1) 3,3-ジフェニルピルビン酸メチル
【0210】
【化60】
【0211】ジフェニルメタン 20g(0.119mol)をTHF(15
0ml)に溶解し、氷冷下、1.6M-(n-ブチル)リチウム/ヘ
キサン溶液 74ml(0.118mol)を 5分間かけて滴下した。
氷冷下、20分間攪拌後、この反応液をシュウ酸ジメチル
14g(0.118mol)のTHF(200ml)溶液中に、-40℃にて10分
間かけて滴下した。-40℃にて1時間攪拌後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、標
題化合物 12.8gを得た。(収率;43%)
【0212】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 3.75(3
H,s)、5.90(1H,s)、7.10-7.40(10H,m).
【0213】(2) 3,3-ビスフェニル-2-エチルチオプロ
ペン酸メチル
【0214】
【化61】
【0215】前記 3,3-ジフェニルピルビン酸メチル 6g
(23.6mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、氷冷下、10分
間塩酸ガスを通した。エタンチオール 35ml(0.472mol)
を加え、封管中17時間、室温にて攪拌後、9時間50-60℃
にて加熱攪拌した。放冷後、減圧濃縮して得られた残渣
を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水にて洗浄後、乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、標
題化合物 3.7gを得た。(収率;53%)
【0216】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.27(3
H,t,J=7.2Hz)、2.69(2H,q,J=7.2Hz)、3.55(3H,s)、7.18-7.
40(10H,m).
【0217】(3) 3,3-ビスフェニル-2-エチルチオプロ
ペン酸アミド
【0218】
【化62】
【0219】前記 3,3-ジフェニル-2-エチルチオプロペ
ン酸メチル 1.3g(4.3mmol)をTHF(30ml)、メタノール(60
ml)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加
え、6時間加熱還流した。減圧濃縮後、残渣に水を加え
酢酸エチルにて洗浄後、5N-塩酸にて酸性とし、塩化メ
チレンで抽出した。乾燥後、減圧濃縮して残査 1gを得
た。このものは精製することなく次の反応に用いた。こ
の残査 1gを塩化メチレン(100ml)に溶解し、塩化チオニ
ル 2.6ml(35.6mmol)を加え、50℃にて50分間加熱攪拌し
た。放冷後、減圧濃縮し、残渣をTHF(100ml)に溶解し、
氷冷下、濃アンモニア水(50ml)を加えた。10分間攪拌
後、酢酸エチルにて抽出し、乾燥後、減圧濃縮し、標題
化合物 1.3gを得た。(収率;定量的) この一部をイソプロピルエーテルから粉末化した。
【0220】融点; 93-95℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、
2.78(2H,q,J=7.2Hz)、5.75(1H,br-s)、5.85(1H,br-s)、7.2
2-7.40(10H,m). FAB-MS: [M+H]+; m/z=284.
【0221】実施例27 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-メ
トキシ-1-ペンテンの合成
【0222】
【化63】
【0223】実施例6で得た [3,3-ビス(4-メトキシフ
ェニル)-2-(3-メトキシプロピル)]プロペン酸アミド 0.
258g(0.72mmol)にN,N-ジメチルアセトアミドジメチルア
セタール 10ml(68.4mmol)を加え、3時間加熱還流した。
放冷後、減圧濃縮し、残渣にヒドラジン一水和物 70mg
(1.1mmol)と酢酸(3ml)を加え、90℃にて1時間加熱攪拌
した。放冷後、減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、
塩化メチレンにて抽出した。乾燥後、減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン
/メタノール系)にて精製し、標題化合物 0.28gを得
た。(収率;98%)
【0224】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.68-1.
78(2H,m)、2.37(3H,s)、2.63-2.69(2H,m)、3.27(3H,s)、3.3
4(2H,t,J=7.5Hz)、3.76(3H,s)、3.82(3H,s)、6.76(2H,d,J=
8.8Hz)、6.88(2H,d,J=8.8Hz)、6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.12
(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=394
【0225】実施例28 2,2-ジ(4-メトキシフェニル)
-1-(2-エトキシエチル)エチル メチルスルホンの合成
【0226】
【化64】
【0227】(1) 2-(4-メトキシフェニル)-1-シアノビ
ニル メチル スルホン
【0228】
【化65】
【0229】メタンスルホニルアセトニトリル[CAS登録
番号 2274-42-2] 10g(84mmol)、4-メトキシベンズアル
デヒド 10ml(84mmol)、酢酸アンモニウム 0.65g(8.4mmo
l)、酢酸(2ml)をトルエン(200ml)に溶解し、70-80℃に
て7時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽
和重曹水にて洗浄し、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をイソ
プロピルエーテルから粉末化して標題化合物 15gを得
た。(収率;75%)
【0230】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 3.20(3
H,s)、3.90(3H,s)、7.02(2H,d,J=9.0Hz)、7.95(2H,d,J=9.0
Hz)、8.02(1H,s).
【0231】(2) [2,2-ジ(4-メトキシフェニル)-1-シア
ノ]エチル メチル スルホン
【0232】
【化66】
【0233】前記 2-(4-メトキシフェニル)-1-シアノビ
ニル メチル スルホン 15g(63mmol)をトルエン(70ml)と
THF(30ml)の混合溶媒に懸濁し、p-ブロモアニソール 8m
l(64mmol)とマグネシウム 1.55g(64mmol)から調製した
グリニア試薬(4-メトキシフェニルマグネシウムブロミ
ド)のTHF(10ml)溶液を、60℃にて10分間かけて滴下し
た。60℃にて20分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルにて抽出した。乾燥後、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化
メチレン)にて精製し、標題化合物 10gを得た。(収
率;46%)
【0234】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.57(3
H,s)、3.79(3H,s)、3.81(3H,s)、4.52(1H,d,J=4.8Hz)、4.82
(1H,d,J=4.8Hz)、6.88(2H,d,J=9.0Hz)、6.95(2H,d,J=9.0H
z)、7.28(2H,d,J=9.0Hz)、7.47(2H,d,J=9.0Hz).
【0235】(3) [2,2-ジ(4-メトキシフェニル)-1-シア
ノ-1-(2-エトキシエチル)]エチル メチル スルホン
【0236】
【化67】
【0237】前記 [2,2-ジ(4-メトキシフェニル)-1-シ
アノ]エチル メチル スルホン 3.3g(9.6mmol)をDMF(30m
l)に溶解し、炭酸カリウム 2.6g(18.8mmol)と触媒量の
ヨウ化カリウム、2-ブロモエチルエチルエーテル 2.3ml
(20mmol)を加え、50℃にて13時間攪拌した。放冷後、水
を加え酢酸エチルにて抽出した。乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチ
レン)にて精製し、標題化合物 2.47gを得た。(収率;
62%)
【0238】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.15(3
H,t,J=7.2Hz)、2.34(3H,s)、2.30-2.50(2H,m)、3.32-3.42
(2H,m)、3.55-3.75(2H,m)、3.77(3H,s)、3.78(3H,s)、4.42
(1H,s)、6.89(4H,d,J=8.8Hz)、7.54(2H,d,J=8.8Hz)、7.61
(2H,d,J=8.8Hz).
【0239】(4) 2,2-ジ(4-メトキシフェニル)-1-(2-エ
トキシエチル)エチル メチル スルホン
【0240】
【化68】
【0241】前記 [2,2-ジ(4-メトキシフェニル)-1-シ
アノ-1-(2-エトキシエチル)]エチルメチル スルホン 0.
45g(1.1mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、1N-水酸化
ナトリウム水溶液(10ml)を加え、24時間加熱還流した。
放冷後、溶媒を減圧濃縮し、塩化メチレンにて抽出し
た。乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(塩化メチレン/メタノール系)にて精
製し、標題化合物 72 mgを得た。(収率;17%)
【0242】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.19(3
H,t,J=7.2Hz)、1.99-2.09(1H,m)、2.12-2.24(1H,m)、2.18
(3H,s)、3.34-3.45(3H,m)、3.60-3.69(1H,m)、3.76(3H,s)、
3.77(3H,s)、3.88-3.96(1H,m)、4,42(1H,d,J=10Hz)、6.84
(4H,d,J=8.8Hz)、7.25(2H,d,J=8.8Hz)、7.31(2H,d,J=8.8H
z). FAB-MS: [M+H]+; m/z=393.
【0243】実施例29 3,3-ビス(4-ヒドロキシフェ
ニル)-2-(3-メトキシプロピル)プロペン酸アミドの合成
【0244】
【化69】
【0245】(1) 1,1-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2-
シアノ-5-ブロモ-1-ペンテン
【0246】
【化70】
【0247】実施例4で得た 1,1-ビス(4-メトキシフェ
ニル)-2-シアノ-5-メトキシ-1-ペンテン 3.30g(9.8mmo
l)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、2M-三臭化ホウ素/
塩化メチレン溶液(90ml)を加えた。14時間加熱還流した
後、放冷し、水を加えエーテルにて抽出した。有機層を
飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メ
タノール系)にて精製し、標題化合物 1.52gを得た。
(収率;44%)
【0248】1H-NMR(400MHz,CD3OD); δ(ppm) 2.11-2.
19(2H,m)、2.53-2.59(2H,m)、3.44(2H,t,J=6.6Hz)、6.76(2
H,d,J=8.8Hz)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、6.98(2H,d,J=8.8H
z)、7.16(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=360.(2) 1,1-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2-シアノ-5-メト
キシ-1-ペンテン
【0249】
【化71】
【0250】前記 1,1-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2-
シアノ-5-ブロモ-1-ペンテン 0.50g(1.4mmol)をメタノ
ール(1ml)に溶解し、氷冷下、28%-ナトリウムメチラー
ト/メタノール溶液 2.7ml(14mmol)を加えた。室温にて
一晩攪拌後、5N-塩酸にて酸性とし、エーテルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-
ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物 0.4
0gを得た。(収率;93%)
【0251】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.89-1.
97(2H,m)、2.44-2.49(2H,m)、3.30(3H,s)、3.41(2H,t,J=6.
2Hz)、5.53(1H,s)、5.71(1H,s)、6.78(2H,d,J=8.8Hz)、6.80
(2H,d,J=8.8Hz)、7.00(2H,d,J=8.8Hz)、7.22(2H,d,J=8.8H
z).
【0252】(3) 3,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2-
(3-メトキシプロピル)プロペン酸アミド
【0253】
【化72】
【0254】前記 1,1-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2-
シアノ-5-メトキシ-1-ペンテン 0.112g(0.36mmol)をエ
タノール(0.8ml)に溶解し、5N-水酸化ナトリウム水溶液
(0.8ml)と30%-過酸化水素水 0.82ml(7.2mmol)を加え
た。18時間加熱還流後、さらに30%-過酸化水素水 0.82m
l(7.2mmol)を加えた。さらに8時間加熱還流後、放冷
し、1N-塩酸にて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。
乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、
標題化合物 5 mgを得た。(収率;6%)
【0255】1H-NMR(400MHz,CD3OD); δ(ppm) 1.71-1.
80(2H,m)、2.32-2.38(2H,m)、3.30(3H,s)、3.37(2H,t,J=6.
4Hz)、6.65(2H,d,J=8.8Hz)、6.74(2H,d,J=8.8Hz)、6.96(2
H,d,J=8.8Hz)、7.02(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=328.
【0256】実施例30 3,3-ビス(4-メチルチオフェ
ニル)-2-(3-メトキシプロピル)プロペン酸アミドの合成
【0257】
【化73】
【0258】(1) 2-(4-メチルチオフェニル)-1-シアノ
ビニル メチル スルホン
【0259】
【化74】
【0260】メタンスルホニルアセトニトリル 10g(84m
mol)、p-メチルチオベンズアルデヒド 11ml(82.5mmo
l)、酢酸アンモニウム 0.165g(2.1mmol)、酢酸(0.5ml)
をトルエン(50ml)に溶解し、70-80℃にて12時間加熱攪
拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水にて洗
浄し、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をイソプロピルアルコ
ール/イソプロピルエーテルから粉末化して標題化合物
19.2gを得た。(収率;90%)
【0261】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.56(3
H,s)、3.20(3H,s)、7.32(2H,d,J=8.4Hz)、7.87(2H,d,J=8.4
Hz)、8.04(1H,s).
【0262】(2) [2,2-ジ(4-メチルチオフェニル)-1-シ
アノ]エチル メチル スルホン
【0263】
【化75】
【0264】前記 2-(4-メチルチオフェニル)-1-シアノ
ビニル メチル スルホン 19g(75mmol)をトルエン(350m
l)とTHF(130ml)に60℃にて溶解し、p-ブロモチオアニソ
ール22g(0.108mol)とマグネシウム 2.68g(0.11mmol)か
ら調製したグリニア試薬(4-メチルチオフェニルマグネ
シウムブロミド)のTHF(30ml)溶液を、10分間かけて滴下
した。60℃にて20分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。乾燥後、減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン/酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物 26gを
得た。(収率;92%)
【0265】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.47(3
H,s)、2.48(3H,s)、2.65(3H,s)、4.54(1H,d,J=4.6Hz)、4.83
(1H,d,J=4.6Hz)、7.20-7.28(6H,m)、7.45(2H,d,J=10Hz).
【0266】(3) [2,2-ジ(4-メチルチオフェニル)-1-
シアノ-1-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)]エチル メ
チル スルホン
【0267】
【化76】
【0268】前記 [2,2-ジ(4-メチルチオフェニル)-1-
シアノ]エチル メチル スルホン 17g(45mmol)をDMF(150
ml)に溶解し、炭酸カリウム 12.4g(90mmol)と2-(2-ブロ
モエチル)- 1,3-ジオキサン 12ml(88mmol)を加え、50℃
にて17時間攪拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルにて
抽出した。乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)にて
精製し、標題化合物 18gを得た。(収率;82%)
【0269】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.22-1.
30(1H,m)、1.80-2.40(3H,m)、2.18-2.30(1H,m)、2.34-2.43
(1H,m)、2.40(3H,s)、2.44(3H,s)、 2.46(3H,s)、3.59-3.68
(2H,m),3.95-4.04(2H,m)、4.37(1H,t,J=4.8Hz)、4.44(1H,
s)、7.21(2H,d,J=8.4Hz)、7.26(2H,d,J=8.4Hz)、7.52(2H,
d,J=8.4Hz)、7.60(2H,d,J=8.4Hz).
【0270】(4) [1,1-ビス(4-メチルチオフェニル)-2-
シアノ-4-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1-ブテン
【0271】
【化77】
【0272】前記 [2,2-ジ(4-メチルチオフェニル)-1-
シアノ-1-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)]エチル メ
チル スルホン 8g(16.3mmol)を t-ブチルアルコール(10
0ml)とTHF(100ml)に溶解し、カリウム(t-ブトキシド)
5.5g(49mmol)を加え、2時間加熱還流した。放冷後、減
圧濃縮し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。乾燥後、
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物
3.7gを得た。(収率;55%)
【0273】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.27-1.
35(1H,m)、1.90-2.10(3H,m)、2.48(3H,s)、2.50(3H,s)、2.4
5-2.52(2H,m)、3.66-3.75(2H,m)、4.02-4.09(2H,m)、4.54
(1H,t,J=5.0Hz)、7.03(2H,d,J=8.4Hz)、7.17-7.27(6H,m).
【0274】(5) [3,3-ビス(4-メチルチオフェニル)-2-
(1,3-ジオキサン-2-イル)エチルプロペン酸アミド
【0275】
【化78】
【0276】前記 [1,1-ビス(4-メチルチオフェニル)-2
-シアノ-4-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1-ブテン 2g(4.9m
mol)をエタノール(20ml)とTHF(10ml)に溶解し、5N-水酸
化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、封管中、140℃にて1
2時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、水を加え酢酸エ
チルにて抽出した。乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノ
ール系)にて精製し、イソプロピルアルコール/イソプ
ロピルエーテルから粉末化して標題化合物 0.77gを得
た。(収率;37%)
【0277】融点; 170-171℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.28-1.36(1H,m)、1.7
6-1.86(2H,m)、2.00-2.14(1H,m)、2.40-2.56(2H,m)、2.46
(3H,s)、2.49(3H,s)、3.68-3.78(2H,m)、4.03-4.12(2H,m)、
4.50(1H,t,J=5.2Hz)、5.24(1H,br-s)、5.28(1H,br-s)、7.0
5(2H,d,J=8.0Hz)、7.12-7.14(4H,m)、7.20(2H,d,J=8.0H
z).
【0278】(6) [3,3-ビス(4-メチルチオフェニル)-2-
(3-ヒドロキシプロピル)プロペン酸アミド
【0279】
【化79】
【0280】前記 [3,3-ビス(4-メチルチオフェニル)-2
-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチルプロペン酸アミド 0.3
g(0.7mmol)をTHF(10ml)に溶解し、2N-塩酸(4ml)を加
え、50℃にて2時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、飽
和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。乾燥後、減圧
濃縮して残査を得た。このものを精製することなく次の
反応に用いた。前記残査をメタノール(10ml)と酢酸エチ
ル(3ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 60mg(1.6mm
ol)を加え、室温にて15分間攪拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(塩化メ
チレン/メタノール系)にて精製し、標題化合物 0.10g
を得た。(収率;38%)
【0281】融点; 134-136℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.62-1.72(1H,m)、2.4
6(3H,s)、2.49(3H,s)、2.44-2.54(2H,m)、2.69(1H,br-s)、
3.63(2H,br-s)、5.28(1H,br-s)、5.45(1H,br-s)、7.07(2H,
d,J=8Hz)、7.10-7.16(4H,m)、7.21(2H,d,J=8Hz).
【0282】(7) 3,3-ビス(4-メチルチオフェニル)-2-
(3-メトキシプロピル)プロペン酸アミド
【0283】
【化80】
【0284】前記 [3,3-ビス(4-メチルチオフェニル)-2
-(3-ヒドロキシプロピル)プロペン酸アミド 60mg(0.16m
mol)をTHF(5ml)に溶解し、氷冷下、60%-水素化ナトリウ
ム20mg(0.5mmol)を加えた。10分間攪拌後、ヨウ化メチ
ル 0.01ml(0.16mmol)を加え、氷冷下、2時間40分攪拌し
た。水を加え酢酸エチルにて抽出し、乾燥後、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン/酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物 7mgを得
た。(収率;11%)
【0285】融点; 146-148℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.76-1.84(2H,m)、2.4
0-2.46(2H,m)、2.46(3H,s)、2.49(3H,s)、3.30(3H,s)、3.37
(2H,t,J=6.6Hz)、5.23(1H,br-s)、5.29(1H,br-s)、7.05(2
H,d,J=8Hz)、7.08-7.19(4H,m)、7.21(2H,d,J=8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=388.
【0286】以下、上記実施例1〜30と同様にして下
記化合物を得た。
【0287】実施例31 酢酸[3,3-ジフェニル-2-(4-
ピリジル)]プロピル・シュウ酸塩
【0288】
【化81】
【0289】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.86(3
H,s)、3.86(1H,dq,J=4Hz)、4.13(1H,dd,J=8Hz,J=11.2Hz)、
4.21(1H,dd,J=4Hz,J=11.2Hz)、4.27(1H,d,J=12Hz)、6.96-
7.41(12H,m)、8.40(2H,br-d). FAB-MS: [M+H]+; m/z=332.
【0290】実施例32 N-{[3,3-ジフェニル-2-(4-ピ
リジル)]エトキシカルボニル}エチルアミン・塩酸塩
【0291】
【化82】
【0292】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.03(3
H,t,J=8.0Hz)、3.11(1H,br-s)、4.29(1H,d,J=10.0Hz)、4.5
2(1H,br-s)、6.35(1H,d,J=9.6Hz)、7.01-7.33(12H,m)、8.4
1(2H,d,J=6.0Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=333.
【0293】実施例33 1,1-ジフェニル-2-(4-ピリジ
ル)-3-ヘプタノン・塩酸塩
【0294】
【化83】
【0295】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.71(3
H,t,J=7.4Hz)、1.00(2H,sextet,J=7.4Hz)、1.22-1.37(2H,
m)、2.21(1H,ddd,J=6.8Hz,8.0Hz,17.6Hz)、2.37(1H,ddd,J
=7.2Hz,7.6Hz,17.6Hz)、4.63(1H,d,J=12.2Hz)、4.75(1H,
d,J=12.2Hz)、6.98-7.03(1H,m)、7.06-7.10(4H,m)、7.15-
7.20(3H,m)、7.26-7.30(2H,m)、7.34-7.36(2H,m)、8.40(2
H,d,J=6.0Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=344.
【0296】実施例34 2,2-ジフェニル-1-(2-ピリジ
ル)エチル メチル エーテル・塩酸塩
【0297】
【化84】
【0298】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.11(3
H,t,J=7.2Hz)、3.35-3.47(2H,m)、4.44(1H,d,J=7.2Hz)、5.
07(1H,d,J=7.2Hz)、7.04-7.34(12H,m)、7.50(1H,dt,J=1.6
Hz,J=7.6Hz)、8.46(1H,d,J=6.0Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=304.
【0299】実施例35 2,2-ジフェニル-1-(4-ピリミ
ジニル)エチル プロピル スルホン・シュウ酸塩
【0300】
【化85】
【0301】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.81(3
H,t,J=7.4Hz)、1.60-1.70(1H,m)、1.71-1.80(1H,m)、2.17
(1H,ddd,J=5.2Hz,10.4Hz,14.6Hz)、2.33(1H,ddd,J=5.6H
z,10.4Hz,14.6Hz)、5.10(1H,d,J=11.8Hz)、5.25(1H,d,J=1
1.8Hz)、6.98-7.03(1H,m)、7.08-7.12(2H,m)、7.18-7.21(2
H,m)、7.26-7.30(2H,m)、7.35-7.41(3H,m)、7.56-7.58(2H,
m)、8.56(1H,d,J=5.2Hz)、9.13(1H,d,J=1.2Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=367.
【0302】実施例36 [3,3-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-ペンチル]プロピオン酸アミド
【0303】
【化86】
【0304】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.83(3
H,t,J=6.8Hz)、1.14-1.28(5H,m)、1.32-1.42(2H,m)、1.55
(br q)、2.85(1H,br t)、3.72(3H,s)、3.76(3H,s)、4.04(1
H,d,J=11.6Hz)、6.76(2H,d,J=8.8Hz)、6.83(2H,d,J=8.8H
z)、7.18(2H,d,J=8.8Hz)、7.20(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=356.
【0305】実施例37 3,3-ジ(4-エトキシフェニル)
-2-(3-メトキシプロピル)プロピオン酸アミド
【0306】
【化87】
【0307】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.36(3
H,t,J=7.2Hz)、1.38(3H,t,J=7.2Hz)、1.43-1.68(4H,m)、2.
99(1H,dt,J=2.8Hz,J=11.6Hz)、3.23-3.40(2H,m)、3.30(3
H,s)、3.95(3H,q,J=7.2Hz)、3.98(3H,q,J=7.2Hz)、4.00(1
H,d,J=11.6Hz)、5.11(1H,br-s)、5.45(1H,br-s)、6.76(2H,
d,J=8.8Hz)、6.82(2H,d,J=8.8Hz)、7.16(2H,d,J=8.8Hz)、
7.19(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=408.
【0308】実施例38 3,3-ジ(4-プロポキシフェニ
ル)-2-(3-メトキシプロピル)プロピオン酸アミド
【0309】
【化88】
【0310】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0,98(3
H,t,J=7.2Hz)、1.01(3H,t,J=7.2Hz)、1.43-1.68(4H,m)、1.
69-1.82(4H,m)、2.99(1H,dt,J=2.8Hz,J=11.6Hz)、3.22-3.
39(2H,m)、3.29(3H,s)、3.83(2H,t,J=6.6Hz)、3.87(2H,t,J
=6.6Hz)、3.99(1H,d,J=11.6Hz)、5.19(1H,br-s)、5.50(1H,
br-s)、6.75(2H,d,J=8.8Hz)、6.81(2H,d,J=8.8Hz)、7.16(2
H,d,J=8.8Hz)、7.18(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=414.
【0311】実施例39 3,3-ジ(4-ヒドロキシメチル
フェニル)-2-(3-メトキシプロピル)プロピオン酸アミド
【0312】
【化89】
【0313】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.14-1.
50(4H,m)、3.13(3H,s)、3.16-3.19(2H,br t)、3.41-3.45(1
H,m)、3.96(2H,d,J=11.6Hz)、4.37(2H,d,J=6.0Hz)、4.40(2
H,d,J=6.0Hz)、5.03(1H,t,J=6.0Hz)、5.07(1H,t,J=6.0H
z)、6.66(1H,br-d)、7.12(2H,d,J=8.4Hz)、7.19(2H,d,J=8.
4Hz)、7.23(2H,d,J=8.4Hz)、7.30(2H,d,J=8.4Hz)、7.35(1
H,Br-d). FAB-MS: [M+H]+; m/z=358.
【0314】実施例40 3,3-ジ[4-(2-ヒドロキシエト
キシ)]フェニル-2-(3-メトキシプロピル)プロピオン酸
アミド
【0315】
【化90】
【0316】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.42-1.
68(4H,m)、2.19(1H,br-s)、2.27(1H,br-s)、3.00(1H,t,J=1
1Hz)、3.22-3.40(2H,m)、3.30(3H,s)、3.86-3.96(4H,m)、3.
97-4.08(5H,m)、6.78(2H,d,J=8.8Hz)、6.85(2H,d,J=8.8H
z)、7.18(2H,d,J=8.8Hz)、7.20(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=418.
【0317】実施例41 3,3-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(3-メトキシプロピル)プロピオン酸アミド
【0318】
【化91】
【0319】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.44-1.
52(2H,m)、1.53-1.68(2H,m)、3.00(1H,dt,J=2.8Hz,J=11.6
Hz)、3.23-3.40(2H,m)、3.30(3H,s)、3.72(3H,s)、3.76(3H,
s)、4.01(1H,d,J=11.6Hz)、5.18(1H,br-s)、5.51(1H,br-
s)、6.77(2H,d,J=8.8Hz)、6.83(2H,d,J=8.8Hz)、7.18(2H,
d,J=8.8Hz)、7.20(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=358.
【0320】実施例42 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)
-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)プロピル プロピル
エーテル (TLC低極性異性体)
【0321】
【化92】
【0322】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1); Rf=0.
33.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.72(3H,t,J=7.2Hz)、
1.40(2H,sextet,J=7.2Hz)、3.12(1H,dt,J=7.2Hz,9.6Hz)、
3.26(1H,dt,J=7.2Hz,9.6Hz)、3.53(1H,dd,J=3.6Hz,9.2H
z)、3.64(1H,dd,J=8.4Hz,9.2Hz)、3.67(3H,s)、3.77(3H,
s)、4.12-4.19(1H,m)、4.17(3H,s)、4.44(1H,d,J=12.0Hz)、
6.65(2H,d,J=8.8Hz)、6.84(2H,d,J=8.8Hz)、7.11(2H,d,J=
8.8Hz)、7.27(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=397.
【0323】実施例43 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)
-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)プロピル プロピル
エーテル (TLC高極性異性体)
【0324】
【化93】
【0325】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1); Rf=0.
62.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.71(3H,t,J=7.2Hz)、
1.37(2H,sextet,J=7.2Hz)、3.09(1H,dt,J=7.2Hz,9.2Hz)、
3.21(1H,dt,J=7.2Hz,9.2Hz)、3.60-3.67(2H,m)、3.67(3H,
s)、3.79(3H,s)、3.93-4.00(1H,m)、4.49(1H,d,J=12.0Hz)、
6.65(2H,d,J=8.8Hz)、6.89(2H,d,J=8.8Hz)、7.01(2H,d,J=
8.8Hz)、7.30(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=397.
【0326】実施例44 3,3-ジ(4-フルオロフェニル)
-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)プロピル プロピル
エーテル (TLC低極性異性体)
【0327】
【化94】
【0328】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1); Rf=0.
78.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.74(3H,t,J=7.2Hz)、
1.41(2H,sextet,J=7.2Hz)、3.12(1H,dt,J=7.2Hz,9.6Hz)、
3.24(1H,dt,J=7.2Hz,9.6Hz)、3.52(1H,dd,J=4.0Hz,9.6H
z)、3.60(1H,dd,J=7.6Hz,9.6Hz)、4.10-4.16(1H,m)、4.19
(3H,s)、4.57(1H,d,J=12.0Hz)、6.79-6.84(2H,m)、6.99-7.
03(2H,m)、7.13-7.17(2H,m)、7.30-7.34(2H,m). FAB-MS: [M+H]+; m/z=373.
【0329】実施例45 3,3-ジ(4-フルオロフェニル)
-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)プロピル プロピル
エーテル (TLC高極性異性体)
【0330】
【化95】
【0331】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1); Rf=0.
74.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.72(3H,t,J=7.2Hz)、
1.38(2H,sextet,J=7.2Hz)、3.09(1H,dt,J=7.2Hz,9.6Hz)、
3.21(1H,dt,J=7.2Hz,9.6Hz)、3.58-3.60(2H,m)、3.85(3H,
s)、3.94-4.00(1H,m)、4.63(1H,d,J=12.0Hz)、6.81-6.86(2
H,m)、6.04-7.10(4H,m)、7.33-7.37(2H,m). FAB-MS: [M+H]+; m/z=373.
【0332】実施例46 N-[3,3-ジ(4-メトキシフェニ
ル)-2-(N-メチルテトラゾール-5-イル)]プロピル-N-プ
ロピルアミン・塩酸塩 (TLC高極性異性体)
【0333】
【化96】
【0334】TLC(クロロホルム:メタノール=10:1); Rf
=0.66.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.77(3H,t,J=7.6Hz)、
1.25-1.34(2H,m)、2.32-2.44(2H,m)、2.89(1H,dd,J=4.0H
z,12.0Hz)、3.18(1H,dd,J=10.0Hz,12.0Hz)、3.53(3H,s)、
3.67(3H,s)、3.76-3.82(1H,m)、3.80(3H,s)、4.29(1H,d,J=
11.6Hz)、6.63(2H,d,J=8.8Hz)、6.88(2H,d,J=8.8Hz)、6.91
(2H,d,J=8.8Hz)、7.33(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=396.
【0335】実施例47 1,1-ビスフェニル-2-(N-メチ
ルテトラゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC
低極性異性体)
【0336】
【化97】
【0337】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1); Rf=0.
50.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.65-1.73(2H,m)、2.6
2-2.66(2H,m)、3.23(3H,s)、3.30(2H,t,J=6.6Hz)、4.19(3
H,s)、6.94-6.98(2H,m)、7.10-7.14(3H,m)、7.25-7.32(3H,
m)、7.34-7.38(2H,m). FAB-MS: [M+H]+; m/z=335.
【0338】実施例48 1,1-ビスフェニル-2-(N-メチ
ルテトラゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC
高極性異性体)
【0339】
【化98】
【0340】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1); Rf=0.
47.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.59-1.65(2H,m)、2.6
6-2.70(2H,m)、3.21(3H,s)、3.28(2H,t,J=5.6Hz)、3.31(3
H,s)、6.84-6.86(2H,m)、7.11-7.20(3H,m)、7.23-7.25(3H,
m)、7.36-7.44(2H,m). FAB-MS: [M+H]+; m/z=335.
【0341】実施例49 5,5-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-4-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸
(TLC低極性異性体)
【0342】
【化99】
【0343】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.47-2.
52(2H,m)、2.89-2.95(2H,m)、3.73(3H,s)、3.82(3H,s)、4.2
1(3H,s)、6.65(2H,d,J=8.8Hz)、6.85(2H,d,J=8.8Hz)、6.88
(2H,d,J=8.8Hz)、7.14(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=383.
【0344】実施例50 5,5-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-4-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸
(TLC高極性異性体)
【0345】
【化100】
【0346】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.46(2
H,t,J=7.2Hz)、2.96(2H,t,J=7.2Hz)、3.33(3H,s)、3.73(3
H,s)、3.84(3H,s)、6.65(2H,d,J=8.8Hz)、6.75(2H,d,J=8.8
Hz)、6.92(2H,d,J=8.8Hz)、7.15(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=383.
【0347】実施例51 4,4-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-3-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-3-ブテニル二ト
リル
【0348】
【化101】
【0349】TLC(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1); Rf=0.
23.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.48(2H,t,J=7.2Hz)、
3.02(2H,t,J=7.2Hz)、3.36(3H,s)、3.75(3H,s)、3.86(3H,
s)、6.68(2H,d,J=8.8Hz)、6.78(2H,d,J=8.8Hz)、6.97(2H,
d,J=8.8Hz)、7.26(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=376.
【0350】実施例52 5,5-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-4-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸ア
ミド (TLC高極性異性体)
【0351】
【化102】
【0352】TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1); Rf
=0.33.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.37(2H,t,J=7.2Hz)、
2.95(2H,t,J=7.2Hz)、3.39(3H,s)、3.73(3H,s)、3.84(3H,
s)、5.25(1H,br-s)、5.85(1H,br-s)、6.64(2H,d,J=8.8Hz)、
6.75(2H,d,J=8.8Hz)、6.92(2H,d,J=8.8Hz)、7.20(2H,d,J=
8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=394.
【0353】実施例53 1-[5,5-ビス(4-メトキシフェ
ニル)-4-(N-メチルテトラゾール-5-イル)]-4-ペンテノ
イル]-4-エチルピペラジン (TLC高極性異性体)
【0354】
【化103】
【0355】TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1); Rf
=0.43.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.08(3H,t,J=7.2Hz)、
2.10-2.50(8H,m)、2.93(2H,t,J=7.2Hz)、3.34(2H,t,J=5.0
Hz)、3.38(3H,s)、3.50(2H,t,J=5.0Hz)、3.72(3H,s)、3.84
(3H,s)、6.64(2H,d,J=8.8Hz)、6.75(2H,d,J=8.8Hz)、6.93
(2H,d,J=8.8Hz)、7.22(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=491.
【0356】実施例54 N,N-ジメチル-[4,4-ビス(4-
メトキシフェニル)-3-(N-メチルテトラゾール-5-イル)-
3-ブテニル]アミン・塩酸塩 (TLC高極性異性体)
【0357】
【化104】
【0358】TLC(塩化メチレン:メタノール=10:1); Rf
=0.60.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.03(6H,s)、2.28(2H,
t,J=7.2Hz)、2.74(2H,t,J=7.2Hz)、3.35(3H,s)、3.71(3H,
s)、3.83(3H,s)、6.63(2H,d,J=8.8Hz)、6.75(2H,d,J=8.8H
z)、6.91(2H,d,J=8.8Hz)、7.16(1H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=394.
【0359】実施例55 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-[N-(2-ヒドロキシエチル)テトラゾール-5-イル]-
5-メトキシ-1-ペンテン (TLC低極性異性体)
【0360】
【化105】
【0361】TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1); Rf
=0.20.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.65-1.76(2H,m)、2.0
8(1H,t,J=6.8Hz)、2.69-2.75(2H,m)、3.25(3H,s)、3.33(2
H,t,J=6.6Hz)、3.74(3H,s)、3.83(3H,s)、3.88-3.94(2H,
m)、4.57-4.61(2H,m)、6.68(2H,d,J=8.8Hz)、6.86(2H,d,J=
8.8Hz)、6.89(2H,d,J=8.8Hz)、7.18(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=425.
【0362】実施例56 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-[N-(2-ヒドロキシエチル)テトラゾール-5-イル]-
5-メトキシ-1-ペンテン (TLC高極性異性体)
【0363】
【化106】
【0364】TLC(塩化メチレン:メタノール=20:1); Rf
=0.18.1 H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.64-1.72(2H,m)、2.7
4(2H,t,J=7.2Hz)、2.94(1H,t,J=6.2Hz)、3.17(3H,s)、3.31
(1H,t,J=6.0Hz)、3.62-3.77(4H,m)、3.73(3H,s)、3.85(3H,
s)、6,65(2H,d,J=8.8Hz)、6.74(2H,d,J=8.8Hz)、6.92(2H,
d,J=8.8Hz)、7.14(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=425.
【0365】実施例57 [3,3-ビス(4-エトキシフェニ
ル)-2-(3-メトキシプロピル)]プロペン酸アミド
【0366】
【化107】
【0367】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.40(3
H,t,J=7.2Hz)、1.42(3H,t,J=7.2Hz)、1.75-1.84(2H,m)、2.
41-2.47(2H,m)、3.30(3H,s)、3.37(2H,t,J=6.6Hz)、4.00(2
H,q,J=6.8Hz)、4.04(2H,q,J=6.8Hz)、5.21(2H,s)、6.78(2
H,d,J=8.8Hz)、6.84(2H,d,J=8.8Hz)、7.04(2H,d,J=8.8H
z)、7.13(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=384.
【0368】実施例58 [3,3-ビス(4-プロポキシフェ
ニル)-2-(3-メトキシプロピル)]プロペン酸アミド
【0369】
【化108】
【0370】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.02(3
H,t,J=7.6Hz)、1.04(3H,t,J=7.6Hz)、1.74-1.86(6H,m)、2.
41-2.47(2H,m)、3.30(3H,s)、3.37(2H,t,J=6.6Hz)、3.89(2
H,t,J=6.4Hz)、3.92(2H,t,J=6.4Hz)、5.23(1H,br-s)、5.24
(1H,br-s)、6.79(2H,d,J=8.8Hz)、6.85(2H,d,J=8.8Hz)、7.
04(2H,t,J=8.8Hz)、7.12(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=412.
【0371】実施例59 [3,3-ビス(4-メトキシメトキ
シフェニル)-2-(3-メトキシプロピル)]プロペン酸アミ
【0372】
【化109】
【0373】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.74-1.
83(2H,m)、2.39-2.46(2H,m)、3.29(3H,s)、3.36(2H,t,J=6.
6Hz)、3.46(3H,s)、3.48(3H,s),5.14(2H,2H,s)、5.17(2H,
s)、5.28(1H,br-s)、5.40(1H,br-s)、6.91(2H,d,J=8.8Hz)、
6.98(2H,d,J=8.8Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.13(2H,d,J=
8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=416.
【0374】実施例60 {3,3-ビス[4-(2-ヒドロキシ
エトキシ)フェニル]-2-(3-メトキシプロピル)}プロペン
酸アミド
【0375】
【化110】
【0376】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.75-1.
83(2H,m)、2.10-2.22(2H,m)、2.40-2.47(2H,m)、3.30(3H,
s)、3.37(2H,t,J=6.6Hz)、3.92-4.00(4H,m)、4.06(2H,t,J=
4.4Hz)、4.09(2H,t,J=4.4Hz)、5.28(1H,br-s)、5.33(1H,br
-s)、6.81(2H,J=8.8Hz)、6.88(2H,d,J=8.8Hz)、7.06(2H,d,
J=8.8Hz)、7.14(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=416.
【0377】実施例61 [3,3-ビス[4-(2-ジメチル
アミノエトキシ)フェニル]-2-(3-メトキシプロピル)]プ
ロペン酸アミド・二塩酸塩
【0378】
【化111】
【0379】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.73-1.
82(2H,m)、2.30(6H,s)、2.32(6H,s)、2.44-2.83(2H,m)、2.6
9(2H,t,J=5.8Hz)、2.71(2H,t,J=5.8Hz)、3.28(3H,s)、3.34
(2H,t,J=6.6Hz)、4.01(2H,t,J=5.8Hz)、4.05(2H,t,J=5.8H
z)、5.24(1H,br-s)、5.33(1H,br-s)、6.79(2H,d,J=8.8Hz)、
6.86(2H,d,J=8.8Hz)、7.02(2H,d,J=8.8Hz)、7.11(2H,d,J=
8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=470.
【0380】実施例62 [3,3-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(4-メチルペンチル)]プロペン酸アミド
【0381】
【化112】
【0382】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.86(6
H,d,J=6.4Hz)、1.10-1.25(2H,m)、2.30-2.38(2H,m)、3.79
(3H,s)、3.82(3H,s)、4.40-4.60(3H,m)、5.08(1H,br-s)、5.
18(1H,br-s)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、6.86(2H,d,J=8.8Hz)、
7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.14(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=368.
【0383】実施例63 [3,3-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(3-メチルアミノプロピル)]プロペン酸アミド・
塩酸塩
【0384】
【化113】
【0385】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.64-1.
73(2H,m)、2.38-2.45(2H,m)、2.40(3H,s)、2.57(2H,t,J=7.
0Hz)、3.79(3H,s)、3.82(3H,s)、5.25(1H,br-s)、5.47(1H,b
r-s)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、6.86(2H,d,J=8.8Hz)、7.06(2
H,d,J=8.8Hz)、7.14(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=355.
【0386】実施例64 [3,3-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(3-ジメチルアミノプロピル)]プロペン酸アミド
・塩酸塩
【0387】
【化114】
【0388】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.59-1.
68(2H,m)、2.18(6H,s)、2.23(2H,t,J=7.4Hz)、2.36-2.42(2
H,m)、3.77(3H,s)、3.80(3H,s)、5.30(1H,br-s)、5.71(1H,b
r-s)、6.79(2H,d,J=8.8Hz)、6.85(2H,d,J=8.8Hz)、7.05(2
H,t,J=8.8Hz)、7.13(2H,t,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=369.
【0389】実施例65 3,3-ビス(4-ジメチルアミノ
フェニル)-2-(3-メトキシプロピル)プロペン酸アミド・
二塩酸塩
【0390】
【化115】
【0391】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.78-1.
86(2H,m)、2.45-2.49(2H,m)、2.94(6H,s)、2.97(6H,s)、3.3
1(3H,s)、3.38(2H,t,J=6.8Hz)、5.16(2H,br-s)、6.59(2H,
d,J=8.8Hz)、6.66(2H,d, 8.8Hz)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.
08(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=382.
【0392】実施例66 3,3-ビス(4-メトキシメチル
フェニル)-2-(3-メトキシプロピル)プロペン酸アミド
【0393】
【化116】
【0394】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.76-1.
83(2H,m)、2.41-2.45(2H,m)、3.29(3H,s)、3.36(2H,t,J=6.
4Hz)、3.39(3H,s)、3.42(3H,s)、4.41(2H,s)、4.45(2H,s)、
5.21(1H,br-s)、5.26(1H,br-s)、7.12(2H,d,J=8.0Hz)、7.2
1(2H,d,J=8.4Hz)、7.24(2H,d,J=8.4Hz)、7.31(2H,d,J=8.0
Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=384.
【0395】実施例67 3,3-ジフェニル-2-エチルス
ルホニルプロペン酸アミド
【0396】
【化117】
【0397】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.35(3
H,t,J=7.6Hz)、3.20(2H,q,J=7.6Hz)、5.60(1H,br-s)、6.00
(1H,br-s)、7.20-7.40(10H,m). FAB-MS: [M+H]+; m/z=316.
【0398】実施例68 1-[3,3-ビス(4-メトキシフェ
ニル)-2-メトキシプロピル]プロペノイル-4-エチルピペ
ラジン・塩酸塩
【0399】
【化118】
【0400】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.98(3
H,t,J=7.2Hz)、1.65-1.85(4H,m)、2.03-2.10(1H,m)、2.20-
2.35(5H,m)、2.52(1H,dq,J=5.2Hz,J=11.2Hz)、2.87-2.94
(1H,m)、3.25-3.40(2H,m)、3.42-3.48(2H,m)、3.76(3H,s)、
3,82(3H,s)、6.75(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz)、6.87(2H,dt,J=
2Hz,J=8.8Hz)、7.07(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz)、7.10(2H,dt,
J=2Hz,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=453.
【0401】実施例69 [3,3-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(3-メトキシプロピル)]-2-プロペニルアミン・塩
酸塩
【0402】
【化119】
【0403】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.67-1.
76(2H,m)、2.28-2.34(2H,m)、2.89(2H,br-s)、3.26(3H,s)、
3.30(2H,t,J=6.6Hz)、3.41(2H,s)、3.77(3H,s)、3.78(3H,
s)、6.81(4H,d,J=8.8Hz)、7.04(4H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=342.
【0404】実施例70 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-[(N-メチルイミダゾール-2-イル)ヒドロキシメチ
ル]-5-メトキシ-1-ペンテン
【0405】
【化120】
【0406】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.05-1.
10(1H,m)、1.47-1.52(1H,m)、1.78-1.86(1H,m)、2.25-2.33
(1H,m)、3.10-3.15(2H,m)、3.16(3H,s)、3.34(3H,s)、3.78
(3H,s)、3.79(3H,s)、4.43(1H,br-s)、5.49(1H,s)、6.81(1
H,s)、6.82(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz)、6.86(2H,dt,J=2Hz,J=
8.8Hz)、6.96(1H,s)、7.05(2H. dt,J=2Hz,J=8.8Hz)、7.24
(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=423.
【0407】実施例71 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(N-メチルイミダゾール-2-イル)カルボニル-5-メ
トキシ-1-ペンテン・塩酸塩
【0408】
【化121】
【0409】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.82-1.
86(2H,m)、2.63-2.67(2H,m)、3.26(3H,s)、3.38(2H,t,J=6.
6Hz)、3.69(3H,s)、3.79(3H,s)、3.82(3H,s)、6.61(2H,dt,J
=2Hz,J=8.8Hz)、6.73(1H,s)、6.87(2H,dt,J=2Hz,J=8.8H
z)、6.95(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz)、6.96(1H,s)、7.22(2H,d
t,J=2Hz,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=421.
【0410】実施例72 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(4-クロロメチルチアゾール-2-イル)-5-メトキシ
-1-ペンテン
【0411】
【化122】
【0412】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.73-1.
82(2H,m)、2.69-2.76(2H,m)、3.27(3H,s)、3.33(2H,t,J=6.
6Hz)、3.77(3H,s)、3.82(3H,s)、4.65(3H,s)、6.75(2H,d,J=
8.8Hz)、6.87(2H,d,J=8.8Hz)、6.99(2H,d,J=8.8Hz)、7.08
(1H,s)、7.15(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=444.
【0413】実施例73 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(4-ジメチルアミノメチルチアゾール-2-イル)-5-
メトキシ-1-ペンテン・塩酸塩
【0414】
【化123】
【0415】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.71-1.
79(2H,m)、2.26(6H,s)、2.68-2.74(2H,m)、3.26(3H,s)、3.3
1(2H,t,J=6.8Hz)、3.56(3H,s)、3.75(3H,s)、3.82(3H,s)、
6.70(2H,d,J=8.8Hz)、6.87(2H,d,J=8.8Hz)、6.92(1H,s)、
6.97(2H,d,J=8.8Hz)、7.14(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=453.
【0416】実施例74 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-[5-トリクロロメチル(1,2,4-オキサジアゾール-3
-イル)]-5-メトキシ-1-ペンテン
【0417】
【化124】
【0418】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.76-1.
82(2H,m)、2.63-2.67(2H,m)、3.27(1H,s)、3.35(2H,t,J=6.
8Hz),3.74(1H,s)、3.83(1H,s)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、6.87
-6.94(4H,m)、7.16(2H,d,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=498.
【0419】実施例75 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-[5-ジメチルアミノ(1,2,4-オキサジアゾール-3-
イル)]-5-メトキシ-1-ペンテン
【0420】
【化125】
【0421】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.73-1.
78(2H,m)、2.48-2.52(2H,m)、3.06(6H,s)、3.26(3H,s)、3.3
3(2H,t,J=6.8Hz)、3.74(3H,s)、3.81(3H,s)、6.70(2H,dt,J
=2Hz,J=8.8Hz)、6.86(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz)、7.01(2H,d
t,J=2Hz,J=8.8Hz)、7.13(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=424.
【0422】実施例76 1,1-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(ジメチルアミノイミノ)-5-メトキシ-1-ペンテン
・塩酸塩
【0423】
【化126】
【0424】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.82-1.
86(2H,m)、2.45-2.48(2H,m)、2.75(6H,s)、3.27(3H,s)、3.3
3(2H,t,J=7Hz)、3.79(3H,s)、3.80(3H,s)、6.81(2H,dt,J=2
Hz,J=8.8Hz)、6.95(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz)、7.07(2H,dt,J
=2Hz,J=8.8Hz)、7.10(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz). FAB-MS: [M+H]+; m/z=382.
【0425】実施例77 [3,3-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(3-メトキシプロピル)]プロペン酸
【0426】
【化127】
【0427】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.76-1.
83(2H,m)、2.42-2.47(2H,m)、3.29(3H,s)、3.37(2H,t,J=6.
8Hz)、3.78(3H,s)、3.81(3H,s)、6.77(2H,dt,J=2Hz,J=8.8H
z)、6.86(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz)、7.06(4H,dt,J=2Hz,J=8.
8Hz). FAB-MS: [M]+; m/z=356.
【0428】実施例78 [3,3-ビス(4-メトキシフェニ
ル)-2-(3-メトキシプロピル)]プロペン酸メチル
【0429】
【化128】
【0430】1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.72-1.
80(2H,m)、2.42-2.47(2H,m)、3.28(3H,s)、3.35(2H,t,J=6.
8Hz)、3.50(3H,s)、3.78(3H,s)、3.81(3H,s)、6.78(2H,dt,J
=2Hz,J=8.8Hz)、6.86(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz)、7.03(2H,d
t,J=2Hz,J=8.8Hz)、7.07(2H,dt,J=2Hz,J=8.8Hz). FAB-MS: [M]+; m/z=370.
【0431】最後に、本発明化合物の脳内コリン系系賦
活作用、モノアミン系賦活作用、特にセロトニン系賦活
作用を示すため、以下にラット大脳皮質スライスからの
高濃度塩化カリウム刺激により誘発される放射性アセチ
ルコリンおよびセロトニン遊離を、マルチ・ウエル(mul
ti-well)法にて評価した結果を、発明の効果として掲げ
る。
【発明の効果】
【0432】なお、実験にはWistar系雄性ラットの大脳
皮質から調製したスライスを使用した。遊離実験はMinc
-Golombらの方法を参考にしてmulti-well法で行った。
スライスにあらかじめ放射性cholineあるいは放射性セ
ロトニンを取り込ませ、高濃度塩化カリウムで刺激した
ときに誘発される放射性アセチルコリンあるいはセロト
ニン遊離に対する作用を検討した。
【0433】(1) 被験化合物 以下の試薬を用いた。 Hemicholinium-3 (HC-3);SIGMA社製 Choline chloride ;東京化成(株)製3 H-choline ([3H-methyl]choline chloride, 2930.4GBq
/mmol);New England Nuclear社製)14 C-choline ([14C-methyl]choline chloride, 2.0GBq/
mmol);New EnglandNuclear社製)3 H-serotonin (5-[1,2-3H(N)]-hydroxytryptamine crea
tinine sulfate, 847.3GBq/mmol);New England Nuclea
r社製)
【0434】被験化合物は蒸留水、DMSO、50%-DMSO水溶
液、メタノールあるいは50%-メタノール水溶液に溶解
し、終濃度の50倍濃度に調製して使用した。HC-3は蒸留
水に溶解し10mM溶液を調製した。choline chloride は
蒸留水に溶解し、1mM-溶液を調製した。
【0435】(2) 大脳皮質スライスの調製 Wistar系雄性ラット(180-450g)を使用した。ラットを断
頭にて屠殺した後、直ちに脳を摘出して、あらかじめ 9
5%-O2/5%-CO2(混合ガス)で飽和した氷冷の Krebs-Hen
seleit bicarbonate buffer(NaCl:118.4,KCl:4.7,NaH2P
O4・2H2O:1.19,NaHCO3:25.0,MgSO4・7H2O:0.6,CaCl2・2H
2O:2.52,glucose:11.0mM) 中で洗浄した。この脳から吻
側および腹側部分を除く大脳皮質(約7x7mmが2枚とれ
る)を切り出した。この大脳皮質を McIlwain ティッシ
ュチョッパー(The Mickle Laboratory Engineering C
o. LTD., UK)を用い、multi-well法では350μm×500μ
m×大脳皮質の厚さの大きさの柱状のスライスに調製し
た。スライスを約20mlのbufferを含む50mlのディスポー
ザブル遠心管中に戻し、ボルテックスミキサーを用いス
ライスの固まりを静かにbuffer中に分散させた。buffer
を何度か交換することにより小さなスライス片をでき
る限り取り除いた。使用するbufferは混合ガスを通し、
37℃に加温しておいた。スライスを100mlガラスビンに
移し、約70mlのbufferを加え37℃のインキュベーター中
で1時間以上インキュベーションした。この間およびこ
の後のインキュベーションの間、スライスは常に混合ガ
スでバブリングし、37℃に加温しておいた。bufferは約
10分毎に新しいbufferに交換した。この後、[3H]アセチ
ルコリン遊離実験の場合には、bufferを50mM-塩化カリ
ウムを含むKrebs-Henseleit bicarbonate buffer(塩化
ナトリウムでモル濃度を補正する)に交換し、さらに約
30分間インキュベーションし内在性の アセチルコリン
を放出させた。約30分間インキュベーション の後50mM-
塩化カリウムを含むbufferをnormal bufferに交換し
た。[14C]-アセチルコリン遊離と[3H]-セロトニン遊離
の同時測定実験および[3H]-セロトニン遊離実験の場合
にはこの操作は行わなかった。この後、[3H]-アセチル
コリン遊離実験の場合には 1μMの非放射性cholineと約
0.013μMの[3H]-cholineを、[14C]-アセチルコリン遊離
と[3H]-セロトニン遊離の同時測定実験の場合には約5μ
Mの[14C]-cholineと0.05μM[3H]-セロトニンを、[3H]-
セロトニン遊離実験の場合には約0.05μM[3H]-セロトニ
ンを含むbuffer約70ml中でスライスを30分間インキュベ
ーションして放射性リガンドを取り込ませた。放射性リ
ガンドを含むbufferを捨て、スライスを新しいbufferで
十分に洗浄した。このようにして放射性リガンドを取り
込ませたスライスを遊離実験に使用した。
【0436】(3) Multi-well法による遊離実験 3-1 装置 装置はMinc-Golombらの装置(Brain Res.402,255-263,19
87.)を参考に作製した。装置はbufferの入る部分(well
部分)およびスライスを保持する部分(sieve部分) より
なる。Well部分には市販の細胞培養用24wellプレート(2
4 well tissue culture clusters, Costar, USA) およ
び液シン用プラスチックバイアル(Mini Poly Q vial, B
eckman, USA)を用いた。バイアルは、口の間隔が24well
プレートと同じになるようにセットできるバイアル立て
に立てて使用した。Sieve部分は24本のアクリルパイプ
(外径12mm, 内径10mm)を24wellプレートのwellの間隔
に合うように穴をあけたアクリル板の穴に張り合わせて
作製したパイプの長さはバイアルの深さよりも1mm短く
し、底にはナイロンメッシュを張り付けた。
【0437】3-2 遊離実験 実験は37℃に加温したホットブランケット上で行い、実
験に用いるプレートはあらかじめ40℃に加温しておい
た。放射性リガンドを取り込ませたスライスをさらに約
30分間normal buffer中でincubationした後に、buffer
を何度か交換することによりスライスを十分に洗った後
に実験に用いた。スライスを沈殿させ、上澄みのbuffer
をできる限り取り除いた。先端を切った200μl用チップ
を付けたマイクロピペットを用い、沈殿したスライスを
50μlずつ吸い上げ、1mlのbufferを入れたプレートに中
に浸したsieve部分のメッシュの上に加えていった。ア
セチルコリン遊離実験の場合には、以下の操作には10μ
M-(HC-3)を含むbufferを使用した。すべてのsieveにス
ライスを入れた後に、駒込ピペットを用いスライスにbu
fferをかけるようにしてスライスを5回洗浄しスライス
の小片をできる限り洗い流した。スライスを入れたsiev
e部分をbufferの入ったプレートに移し、サンプリング
を開始した。サンプリングはスライスを入れたsieve部
分を1mlのbufferを含むプレートに2分毎に順次移してい
くことにより行った。bufferは37℃のインキュベーター
中で混合ガスを通しながら加温しておき、スライスを含
むsieve部分を移す直前にプレート内に分注した。Fract
ion2はbasal releaseの測定用にバイアルにてサンプリ
ングした。Fraction3以降のプレートには予め50倍濃度
の被検体溶液20μlを加えておいた。Fraction4はbasal
releaseに対する被験物質の効果を見るためにバイアル
でサンプリングした。Fraction5は、塩化カリウム刺激
によるreleaseに対する薬物の効果を見るために高塩化
カリウムを含むbufferを加えたバイアルにてサンプリン
グした。アセチルコリン遊離実験の場合には15mM、アセ
チルコリン遊離とセロトニン遊離の同時測定実験および
セロトニン遊離実験の場合には20mM-塩化カリウムbuffe
rを使用した。Fraction2,4,5をサンプリングしたバイア
ルに5mlのシンチレーター(ACS-II, Amersham, Bucking
hamshire, UK)を加え、液体シンチレーションカウンタ
ー(LSC-3500, Aloka, 東京)を用いてbuffer中に放出
された放射活性を測定した。
【0438】3-3 遊離率の計算 実験はtriplicateで行った。遊離率は、塩化カリウム刺
激によるアセチルコリンおよびセロトニン遊離をそれぞ
れ100%とし、被験化合物を添加した際の遊離率を求め
た。したがって、本試験結果に示した遊離率は、塩化カ
リウム刺激による遊離に、被験化合物による遊離が上乗
せされたものを意味する。遊離率(%) S=dpm(Fraction
5)/dpm(Fraction4)x100
【0439】(4) 結果 表1に、本発明化合物の代表例のアセチルコリン賦活作
用評価結果を示す。
【0440】
【表1】
【0441】また、本発明化合物の代表例のモノアミン
賦活作用評価結果を表2に示す。
【0442】
【表2】
【0443】上記表1および2から、本発明化合物は優
れたアセチルコリン賦活作用および/またはモノアミン
賦活作用、特にセロトニン賦活作用を有するが明らかで
あり、本発明化合物が、これらの賦活作用が有効な疾患
の予防・治療・改善剤、好ましくは痴呆症予防・治療・
改善剤、さらに好ましくは脳血管障害性痴呆症、老年性
痴呆症またはアルツハイマー型痴呆症に対する臨床上有
用性の高い予防・治療・改善剤となり得ることが示され
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/165 A61K 31/165 31/275 31/275 31/41 31/41 31/415 31/415 31/425 31/425 31/44 AAM 31/44 AAM C07C 69/734 9546−4H C07C 69/734 B 235/34 235/34 255/37 255/37 257/14 257/14 259/14 259/14 317/18 317/18 317/44 317/44 317/46 317/46 323/56 323/56 323/60 323/60 323/66 323/66 327/44 327/44 327/48 327/48 C07D 213/30 C07D 213/30 213/34 213/34 213/50 213/50 213/55 213/55 233/64 103 233/64 103 249/08 512 249/08 512 257/04 257/04 D B 271/06 271/06 277/24 277/24 295/18 295/18 A (72)発明者 中本 和孝 茨城県つくば市春日 3−5−1−206 (72)発明者 小笹 貴史 茨城県筑波郡谷和原村絹の台 6−18−7 (72)発明者 古谷 嘉章 茨城県つくば市春日 4−19−13−211 (72)発明者 小倉 博雄 茨城県土浦市永国 1115−6

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記一般式で表されるジフェニルメチレ
    ン誘導体(I)またはその薬理学的に許容される塩。 【化1】 [式中R1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ
    ノ基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級
    アルキルアミノ基、シアノ基、ハロゲン化低級アルキル
    基、シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、
    ヒドロキシ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノア
    ルコキシ基または低級アルキルチオ基から選ばれた同一
    または相異なる基を意味する。R2は、低級アルコキシ
    カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、
    ヒドロキシイミノ低級アルキル基、ヒドロキシ(アミノ)
    イミノ基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホ
    ニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ジメ
    チルアミノイミノ基、(4-エチルピペラジン-1-イル)カ
    ルボニル基または下式から選ばれた基を意味する。 【化2】 3は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、低級アシル基、低級アルキルスルホニル基、ヒドロ
    キシ低級アルコキシ基、置換されていてもよいカルバモ
    イル基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
    ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級ア
    ルキルカルバモイルオキシ基、低級アシルオキシ基また
    は低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、置換されて
    いてもよいヘテロアリールアルキルカルボニル基または
    (4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル基から選ばれ
    た基を意味する。nは0または1〜4の整数を意味す
    る。下記化学式で表される結合は、 【化3】 単結合または二重結合を意味する。]
  2. 【請求項2】 下記一般式で表されるジフェニルメチレ
    ン誘導体(II)またはその薬理学的に許容される塩。 【化4】 [式中、R1は前記と同様の意味を有する。R4、R5
    同一または相異なる水素原子、低級アルキル基または低
    級ヒドロキシアルキル基を意味する。R6は、低級アル
    コキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級
    ジアルキルアミノ基、水酸基、水素原子、ハロゲン原
    子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルキルスル
    ホニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、置換されてい
    てもよいカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級ア
    ルキルカルバモイルオキシ基、低級アシルオキシ基、低
    級アルキルアミノカルボニルオキシ基または(4-エチル
    ピペラジン-1-イル)カルボニル基から選ばれた基を意味
    する。nは前記と同様の意味を有する。下記化学式で表
    される結合は、 【化5】 単結合または二重結合を意味する。]
  3. 【請求項3】 下記一般式で表されるジフェニルメチレ
    ン誘導体(III)またはその薬理学的に許容される塩。 【化6】 [式中、R1、R5、R6は前記と同様の意味を有する。n
    は前記と同様の意味を有する。下記化学式で表される結
    合は、 【化7】 単結合または二重結合を意味する。]
  4. 【請求項4】 下記一般式で表されるジフェニルメチレ
    ン誘導体(IV)またはその薬理学的に許容される塩。 【化8】 [式中R1は前記と同様の意味を有する。R7は、ホルミ
    ル基、カルボキシ基、低級アルコキシアルキル基または
    シアノ基を意味する。R8は低級アルコキシ基を意味す
    る。nは前記と同様の意味を有する。]
  5. 【請求項5】 下記化合物から選択された1種である請
    求項1ないし4記載のジフェニルメチレン誘導体または
    その薬理学的に許容される塩。 (1) 4,4-ジフェニル-3-(4-ピリジル)-1-(4-ピリジル)-2
    -ブタノン (2) 2-(2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジル)エトキシ)エタ
    ノール (3) エチル [2,2-ジフェニル-1-(4-ピリジル)]エチル
    スルホン (4) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-シアノ-5-メトキ
    シ-1-ペンテン (5) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4-メチルチアゾ
    ール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (6) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
    ロピル)]プロペン酸アミド (7) N-[[1-{[1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メトキ
    シ-1-ペンテン-2-イル]カルボニルイミノ}エチル]]ヒド
    ロキシルアミン (8) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[3-メチル-(1,2,
    4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メトキシ-1-ペンテン (9) [1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ-1-ペ
    ンテン-2-イル]オキシム (10) 1-[1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メトキシ-1-
    ペンテン-2-イル]-1-アミノオキシム (11) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[5-メチル-(1,
    2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-メトキシ-1-ペンテン (12) 3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
    ロピル)-2-プロペナール (13) 3,3-ビスフェニル-2-エチルチオプロペン酸アミド (14) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メチル-1H-
    1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (15) 2,2-ジ(4-メトキシフェニル)-1-(2-エトキシエチ
    ル)エチル メチル スルホン (16) 3,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2-(3-メトキシ
    プロピル)プロペン酸アミド (17) 3,3-ビス(4-メチルチオフェニル)-2-(3-メトキシ
    プロピル)プロペン酸アミド (18) 酢酸[3,3-ジフェニル-2-(4-ピリジル)]プロピル (19) N-{[3,3-ジフェニル-2-(4-ピリジル)]エトキシカ
    ルボニル}エチルアミン (20) 1,1-ジフェニル-2-(4-ピリジル)-3-ヘプタノン (21) 2,2-ジフェニル-1-(2-ピリジル)エチル メチル エ
    ーテル (22) 2,2-ジフェニル-1-(4-ピリミジニル)エチル プロ
    ピル スルホン (23) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-ペンチル]プロ
    ピオン酸アミド (24) 3,3-ジ(4-エトキシフェニル)-2-(3-メトキシプロ
    ピル)プロピオン酸アミド (25) 3,3-ジ(4-プロポキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
    ロピル)プロピオン酸アミド (26) 3,3-ジ(4-ヒドロキシメチルフェニル)-2-(3-メト
    キシプロピル)プロピオン酸アミド (27) 3,3-ジ[4-(2-ヒドロキシエトキシ)]フェニル-2-(3
    -メトキシプロピル)プロピオン酸アミド (28) 3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
    ロピル)プロピオン酸アミド (29) [3,3-ビス(4-エトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
    ロピル)]プロペン酸アミド (30) [3,3-ビス(4-プロポキシフェニル)-2-(3-メトキシ
    プロピル)]プロペン酸アミド (31) [3,3-ビス(4-メトキシメトキシフェニル)-2-(3-メ
    トキシプロピル)]プロペン酸アミド (32) [3,3-ビス[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-2
    -(3-メトキシプロピル)]プロペン酸アミド (33) [3,3-ビス[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニ
    ル]-2-(3-メトキシプロピル)]プロペン酸アミド (34) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4-メチルペン
    チル)]プロペン酸アミド (35) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メチルアミ
    ノプロピル)]プロペン酸アミド (36) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-ジメチルア
    ミノプロピル)]プロペン酸アミド (37) 3,3-ビス(4-ジメチルアミノフェニル)-2-(3-メト
    キシプロピル)プロペン酸アミド (38) 3,3-ビス(4-メトキシメチルフェニル)-2-(3-メト
    キシプロピル)プロペン酸アミド (39) 3,3-ジフェニル-2-エチルスルホニルプロペン酸ア
    ミド (40) 1-[3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-メトキシプ
    ロピル]プロペノイル-4-エチルピペラジン (41) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
    ロピル)]-2-プロペニルアミン (42) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4-クロロメチ
    ルチアゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (43) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4-ジメチルア
    ミノメチルチアゾール-2−イル)-5-メトキシ-1-ペンテ
    ン (44) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[5-トリクロロ
    メチル(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)]-5-メトキシ-
    1-ペンテン (45) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[5-ジメチルア
    ミノ(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)]-5-メトキシ-1-
    ペンテン (46) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(ジメチルアミ
    ノイミノ)-5-メトキシ-1-ペンテン (47) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4,5-ジメチル-
    1H-イミダゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (48) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(1,4,5-トリメ
    チルイミダゾール-2-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (49) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(4,5-ジメチル
    イミダゾール-2-イル)-5-メトキシペンタン (50) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[(N-メチルイミ
    ダゾール-2-イル)ヒドロキシメチル]-5-メトキシ-1-ペ
    ンテン (51) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルイミ
    ダゾール-2-イル)カルボニル-5-メトキシ-1-ペンテン (52) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(テトラゾール-
    5-イル)-4-ペンテン酸メチル (53) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテト
    ラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸メチル (54) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテト
    ラゾール-5-イル)-4-ペンテノール (TLC低極性異性体) (55) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテト
    ラゾール-5-イル)-4-ペンテノール (TLC高極性異性体) (56) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテト
    ラゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC低極性
    異性体) (57) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテト
    ラゾール-5-イル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC高極性
    異性体) (58) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
    ゾール-5-イル)-プロパノール (TLC低極性異性体) (59) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
    ゾール-5-イル)-プロパノール (TLC高極性異性体) (60) 1,1-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
    ゾール-5-イル)-3-エトキシプロパン (TLC低極性異性
    体) (61) 1,1-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
    ゾール-5-イル)-3-エトキシプロパン (TLC高性異性体) (62) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
    ゾール-5-イル)プロピル プロピル エーテル (TLC低極
    性異性体) (63) 3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテトラ
    ゾール-5-イル)プロピル プロピル エーテル (TLC高極
    性異性体) (64) 3,3-ジ(4-フルオロフェニル)-2-(N-メチルテトラ
    ゾール-5-イル)プロピル プロピル エーテル (TLC低極
    性異性体) (65) 3,3-ジ(4-フルオロフェニル)-2-(N-メチルテトラ
    ゾール-5-イル)プロピル プロピル エーテル (TLC高極
    性異性体) (66) N-[3,3-ジ(4-メトキシフェニル)-2-(N-メチルテト
    ラゾール-5-イル)]プロピル-N-プロピルアミン (TLC高
    極性異性体) (67) 1,1-ビスフェニル-2-(N-メチルテトラゾール-5-イ
    ル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC低極性異性体) (68) 1,1-ビスフェニル-2-(N-メチルテトラゾール-5-イ
    ル)-5-メトキシ-1-ペンテン (TLC高極性異性体) (69) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテト
    ラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸 (TLC低極性異性体) (70) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテト
    ラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸 (TLC高極性異性体) (71) 4,4-ビス(4-メトキシフェニル)-3-(N-メチルテト
    ラゾール-5-イル)-3-ブテニル二トリル (72) 5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテト
    ラゾール-5-イル)-4-ペンテン酸アミド (TLC高極性異性
    体) (73) 1-[5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-(N-メチルテ
    トラゾール-5-イル)]-4-ペンテノイル]-4-エチルピペラ
    ジン (TLC高極性異性体) (74) N,N-ジメチル-[4,4-ビス(4-メトキシフェニル)-3-
    (N-メチルテトラゾール-5-イル)-3-ブテニル]アミン (T
    LC高極性異性体) (75) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[N-(2-ヒドロキ
    シエチル)テトラゾール-5-イル]-5-メトキシ-1-ペンテ
    ン (TLC低極性異性体) (76) 1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[N-(2-ヒドロキ
    シエチル)テトラゾール-5-イル]-5-メトキシ-1-ペンテ
    ン (TLC高極性異性体) (77) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
    ロピル)]プロペン酸 (78) [3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシプ
    ロピル)]プロペン酸メチル
  6. 【請求項6】 請求項1ないし5記載のジフェニルメチ
    レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
    分とするアセチルコリン賦活作用および/またはモノア
    ミン賦活作用が有効な疾患の予防・治療・改善剤。
  7. 【請求項7】 モノアミンがセロトニンである請求項6
    記載のアセチルコリン賦活作用および/またはモノアミ
    ン賦活作用が有効な疾患の予防・治療・改善剤。
  8. 【請求項8】 請求項1ないし5記載のジフェニルメチ
    レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
    分とする痴呆症予防・治療・改善剤。
  9. 【請求項9】 痴呆症が脳血管障害性痴呆症、老年性痴
    呆症またはアルツハイマー型痴呆症である請求項8記載
    の痴呆症予防・治療・改善剤。
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Cited By (2)

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US6472436B1 (en) * 2000-07-17 2002-10-29 The Salk Institute For Biological Studies Methods for protecting cells from amyloid toxicity and for inhibiting amyloid protein production
KR101681041B1 (ko) * 2015-07-15 2016-12-22 경북대학교병원 ERRγ 비활성화 리간드로서의 신규한 방향족 고리 화합물 유도체

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