TW455586B - Process and intermediates for preparing 5-lipoxygenase inhibitors - Google Patents

Description

45558 6 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明說明< ) 發明背景 本發明係關於製備5 —脂肪氧合酶抑制劑之方法及中 間物。根據本發明製備的5 -脂肪氧合酶抑制劑揭示於美 國專利應用申請序號09/020，0140，其爲於 1 9 9 7年六月1 3日發表而現在中止的 08/809，901之延續。此申請中的申請案命名爲 '' 5 -脂肪氧合酶抑制劑〃同時全部倂入參考。 根據本發明製備的5 -脂肪氧合酶抑制劑爲具選擇性 抑制劑作用的脂肪氧合酶酵素及可用來治療或緩和哺乳動 物的炎症性疾病、過敏症及心血管疾病。 發明槪述 本發明係關於一種製備下列化學式之化合物的方法 丫

A 其中A爲Ci— Cs院基、以P、C 1 、、 〇CH3、Cl — c3烷基或苄基之單或二取代的芳香基’ 其包括於Ci - c5烷基醇中以磺酸反應下列化學式之化合 物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • I * n ei I n n n - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - ,,-· 5 5 5 8 6 A7 ___B7五、發明說明纟 )

其中人爲！：！— C5、烷基、以F、C1 、Br、 ◦ CH3、Ci — <：3烷基或苄基之單或二取代的芳香基； 及利用加入比醇之極性小的有機溶劑沉澱化學式I之化合 物。 酸爲甲.烷磺酸及有機溶劑爲二異丙基醚或醋酸乙酯。 於本發明之進一步觀點中，化學式I I之化合物之製 i 備爲於醇溶劑中利用下列化學式之化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A爲C i 一 C 5烷基、以F、C 1 、B ]：、 ◦ CH3、Ci— <：3烷基或苄基之單或二取代的芳香基， 與氫氧化物反應。 氫氧化物爲氫氧化鉀及醇爲三級丁醇。 於本發明之進一步觀點中，化學式I I I之化合物利 用下列化學式之化合物

-ϋ I I I I* ^1 ^1 ^1 1« ^1 ^1 ^1 I I ΙΊ~/1 ϋ ϋ n - 1 n ί _ _ _ _ I n n n n _ _ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 4 5 5 5 8 6 A7 B7 五、發明說明纟 )

OR

0 其中 A.Ci— C5 烷基、以 F、C 1 、B r、 0 C H3、C i — C3烷基或苄基之單或二取代的芳香基， 與有機或無機酸反應而製備。 酸爲醋酸、硫酸、蟻酸或對-甲苯磺酸。較佳的酸爲 蟻酸。 於進一步觀點本發明中，化學式I I I之化合物可利 用下列化學式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 了

V 其中 A.Ci— c5 烷基、以 F、C 1 、Br、 〇CH3、Ci — Cs烷基或苄基之單或二取代的芳香基

' ϋ n 一0|' 1 I n I 1. n t— i I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 45558 6 A7 B7 五、發明說明4 ) 及其中X爲Cl 、Br 、 乙縮醛反應而製備° 胺基乙酸乙縮醛爲胺基乙酸二甲基乙縮酸或胺基乙醒 二乙基乙縮醛。 於本發明之進一步觀點中，其中X爲c 1、B r或I 的化學式V之化合物利用下列化學式之化合物 ' OCH3，與過量的胺基乙醒 η

〇 (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) ί,Λ

VI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Α爲C. i—C5烷基、以F、C 1、Br、 OCH3、Cz — <：3烷基或苄基之單或二取代的芳香基， 於惰性备劑中與五鹵化磷反應而製備。化學式V之化合物 亦可利用將化學式VI之化合物與（CH3) 3〇 — BF4 + 反應以形成x爲0 C Η 3的中間物來製備。 五鹵化物有五氯化磷、五碘化磷或五溴化磷及溶劑爲 甲苯。較佳的Α爲CH3。 於本發明的進一步觀點中，化學式V I之化合物利用 將下列化學式之化合物 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -n t— ^ I n I I I'Ί I- I Γ ί n I I I VI n n I n i at I ( I I n - 4 5 5 5 8 6 a? _ B7 五'發明說明6 )

其中X爲Cl、Br或I ，於惰性溶劑中與含鹼的過 多4 -胺基-硫酚反應而製備’以獲得下列化學式之化合 物 Η,Ν、

及利用與鹵化酸或酐醯化而進—步處理化學式V I I 之化合物。 另一個更佳的製備化學式VI之化合物的方法爲利用 將化學式VI I I之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中X爲C 1、B r或I ，於惰性溶劑中與含驗的過 多4一醯胺基一硫酚反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8-

Η,Ν: — 一. _—一

經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 45 558 6 五、發明說明$ )

4 -醯胺基硫酚爲4 -乙醯胺基硫酚。溶劑爲NMP 或D M S〇。 鹼爲碳酸鈉/碳酸絶。 於本發明的進一步觀點中，化學式VIII之化合物 可利用將下列化學式之化合物

、《夕CN

IX 其中X爲B r、C 1或I ，於惰性溶劑中與雙2 -氯 乙基醚、鹼及相轉換催化劑反應而製備。 相轉換催化劑爲四丁基銨氫硫酸鹽。鹼爲氫氧化鈉。 惰性溶劑爲四氫呋喃及水的混合物。 本發明亦關於一種新穎的下列化學式之化合物

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VII 本發明亦關於一種新穎的下列化學式之化合物 -------Ί-------^--------訂---------線--Τ------.---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家襦準（CNS)A4規格（210 * 297公釐〉 9 - 4 5 5 5 8 6 五、發明說明f A7 B7 Η Ο

yf A

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VI 其中A爲Ci— C5烷基、以F、C 1 、B r、 OCH3、Ci—Cs烷基或苄基之單或二取代的芳香基 本發明亦關於一種新穎的下列化學式之化合物 X、/N，

A

Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消黌合作社印製

V 其中人爲（：1— c5烷基、以F、C 1 、B r、 OCH3、（^—(^烷基或苄基之單或二取代的芳香基及 其中X爲Br、Cl或OCH3* 本發明亦關於一種新穎的下列化學式之化合物 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45558 6 五、發明說明自 ) A7 B7

〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OR .

'OR HN^^N.

、0' 其中六爲（：1-(：5烷基、以F、C 1 、Br、 OCH3、（^一（：3烷基或苄基之單或二取代的芳香基及 其中R爲Cl-C5烷基。 本發明亦關於一種新穎的下列化學式之化合物

MeS〇3H . 4 n 其中六爲（：1-(：5烷基、以F、C 1 、Br 、 OCH3、Ci—Cs烷基或苄基之單或二取代的芳香基 較佳的化合物爲 ---_-------------^--------訂---------線 ------------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - A7 B7 45 558 6 五、發明說明6 )

這些新穎的化合物使來製備5 -脂肪氧合酶抑制劑及 其藥物組成物可用來治療或緩和哺乳動物的炎症性疾病、 過敏症及心血管疾病。 發明之詳細描述 新的合成方法顯示於下列的反應圖解1 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I I \ n —i k— Γ— ] n n -^1 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） -12- 4 5 5 5 8 6 A7 _B7 五、發明說明（10 )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -13- 4 5 558 6 A7 B7 五、發明說明) 續圖解1

IV

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〇 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ，線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 455586 A7 B7 五、發明說明（12 ) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於四氫呋喃中的3 -溴苯基乙醯腈以N a 0H水溶液、四 丁基銨氫硫酸鹽及雙2 —氯乙基醚處理以獲得化學式 V I I I的芳香基溴化物化合物。 芳香基溴化物化合物VI I I與醚4 -胺基硫酚處理 以獲得苯胺化合物V I I接著醯化或與4 -醯胺基硫酚以 獲得醯胺化合物VI。藉由加熱化合物VI與五鹵化磷將 咪唑官能基倂入化學式V I醯胺基的轉換以獲得化合物V ，而將其與胺基乙醛甲基乙縮醛處理以獲得罙化合物IV 。釆化合物IV存在著不分離的互變體混合物及可立刻地 接受酸誘導環化以獲得咪唑化合物III。接著水解咪唑 化合物I I I的腈官能基而獲得脂肪氧合酶抑制劑化合物 I I 。藉由將化合物I I與甲烷磺酸處理以獲得化合物可 發現較佳的鹽形式。 本發明之新方法消除先前二種將硫醚連結導入至分子 的昂貴鈀（0 )耦合反應，如描述於美國專利申請0 9 / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 2 0，0 ：1 4 0其全部倂入參考。此外，上述較佳的硫 原子利用T I P S -硫試劑（T I P爲 TR I SOPROPYL SILYL)，其可從有毒的 氫硫醱及昂貴的T I P s_氯製備，而先前地導入。 A爲C Η 3的化合物I爲較佳的5 -脂肪氧合酶抑制劑 鹽形式而可用於治療或緩和哺乳動物的炎症性疾病、過敏 症及心血管疾病。特別地，化合物I使用以治療或緩和炎 症性疾病。 這些有用的5 -脂肪氧合酶抑制劑可以廣泛的不同劑 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 4 5 558 6 ______B7 _ 五、發明說明（13 ) 量形式服用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲了治療上述描述的不同症狀，於根據標準醫療進行 的醫藥組合物中可單獨或較佳地與藥物可接受的載體或稀 釋劑組合而服用化合物及其醫藥上可接受的鹽類至人類實 驗對象。化合物可以傳統的口服或非腸胃方式服用。 當化合物服用至人類實驗對象以防止或治療炎症性疾 病時’口服劑量範圍約0.1至10毫克/公斤，每位欲 處理的實驗對象之體重每天，較佳地約〇.1至4毫克/ 公斤，每天一次或分開的劑量。若想以非經腸式的服用法 ，則有效的劑量將約0.05至5毫克/公斤每位欲處理 的貫驗封象之體重每天。於某些例子中，需要使用大於這 些限制的劑量，因爲劑量必需根據各別患者的年齡、體重 及反應及病人症狀的嚴重度及欲服用的特別化合物之效力 而不同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於口服，可服用本發明之化合物及其醫藥可接受的 鹽類’例如，以錠劑、粉末、囊錠劑、糖漿或膠囊形式或 爲水溶液或懸浮劑。於口服用的錠劑實例中，通常使用的 載體包括乳糖及玉米澱粉。進一步通常加入諸如硬脂酸鎂 等潤滑劑。於膠囊實例中，有用的稀釋劑有乳糖及乾燥的 玉米澱粉。當口服使用需要水性懸浮劑時，活性成份則結 合著乳化及懸浮化特色。若需要，可加入某些增甜及/或 調味劑。用於肌肉內、腹膜內、皮下及靜脈內的使用，通 常地製備活性成份的無菌溶液同時應該合適地調整及緩衝 溶液的p Η値。對於靜脈內之使用，應該控制溶質的總濃 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 5 5 5 8 6 A7 B7 五、發明說明（14 ) 度以製得等滲壓物。 此外，特別地治療氣喘，本發明之化學式I化合物可 利用吸入由人類實驗對象服用。爲此目的它們可以噴灑或 噴霧方式根據標準進行服用。 本發明利用下列實施例來描述，但是非限制於其中的 細目。 實施例1 4 — (3 —溴一苯基}—四氫一吡喃一4-腈

CN

NaOH/cat. n-Su4NHS04 Cl、 ^Cl 80% Ο/Λ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於Τ Η 克）與4 ο 銨氫硫酸鹽 3 2毫升） 。混合物以 H C 1 ( 2 N a H C 0 獲得爲蠟狀 5 5 4 。以 F (300毫升）中的3 -溴苯基乙腈（5 1 %的水溶液NaOH(470毫升）、四丁基 (9克）處理及逐滴加入雙一 2 —氯乙基醚（ 。反應混合物在迴流之下加熱4小時然後冷谷口 EtOAc (400毫升）稀釋，以5% 00毫升）、水（200毫升）及飽和的 3淸洗。在以M g S 0 4乾燥之後，移除溶劑以 固體（75 _ 4克）的粗產物CP — 399 ’ 1 : 1的異丙基醚及己烷（100毫升）混合 物泥漿化固體以獲得4 — ( 3 —溴一苯基}_四氫一 D比喃 -4 —腈（55 .3 克，80%產率）。 — Mi---------------!| 訂--------線Ν, (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- A7 B7 4. 5 5 5 8 6 五、發明說明（15 )

實施例I I 4 —〔 3 — ( 4 —胺基一苯基—硫院基）—本基〕 四氫一吡喃一 4 —腈

4— (3-溴一苯基）一四氫—吡喃—4 —賸 133 . 4 克）、Na2C〇3 (363 6 克）’ C s 2 C 0 3 ( 2 2 3 . 1 克）及胺基硫酚（62， 於N -甲基吡咯烷酮（2 · 3L)中加熱至13〇°c24 小時。加入更多的胺基硫酚（3 5 . 6克）同時繼續力0 @ Τ Ί 及 另8小時。混合物冷卻至室溫，傾入冰水（6 . 8 L ; 過濾。將產物懸浮於水（2 · 5 L )中再次過濾同日寺以# (1 . 5L)淸洗。產物然後於EtOH(〇 · 5L)中 泥漿化，過濾及於4 0°C/ 2 0毫巴下乾燥以產生4 一〔 3 -（4_胺基一苯基硫烷基）—苯基〕_四氫一毗喃一 4 一腈（134. 3 克 86%)。

實施例I I I N — {4 —〔3 — (4 —氰基一四氫一 13比喃—4 —基 )-苯基硫院基〕-苯基}乙釀胺 11----；--------,ΛΙ^--------訂---------線 ¢.請先閱讀背面之注意事瑣存填寫本貢) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 4 5 5 5 8 6 A7 __ B7 五、發明說明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 — (3_溴一苯基）—四氫—卩比喃—4~臆（ 1.33 克）與Na2C〇3(1.59 克）、Cs2C0 (〇 . 651克）及於N —甲基吡咯烷酮（15毫升）中 的4 —乙醯基硫酚（1克）混合。於1 3 0 °C下加熱反應 混合物過夜。在冷卻之後，將混合物注入冰水。產物以固 體沉澱出來，利用抽氣過濾法收集。固體從E t 〇 A c及 己烷混合物中再結晶以獲得N - { 4 _〔 3 —（ 4 一氰基 -四氫-吡喃—4_基）-苯基硫烷基〕—苯基）乙醯胺 (1. 4克，80%產率）。 實施例II及III之結合 N - {4 —〔3 - (4-氰基一四氫一吡喃一4 一基 )一苯基硫烷基〕一苯基}乙醯胺 I 0

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I丨 C16HiaN2OS 將4 -四氫一吡项 升）溶解於EtOAc (1 . 23L)中同時加熱至50 一 60°C。以超過30分鐘的速度加入於EtOAc ( 73毫升）中的乙醯基氯（27 . 7毫升）至此溶液。過 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 4 5 5 5 8 6 A7 B7 五、發明說明07 ) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 濾獲得的懸浮劑同時以E t ◦ A c ( 3 X 1 5 0毫升）淸 洗過濾餅°結合的E t 0 A c溶液以水C 〇 . 5 L )、半 飽和的水性 N a 2 C Ο 3 (2x0 . 5 L )、水（0 . 5 L)及飽和的NaC1(0.25L)水溶液淸洗。有機 物以N a 2 S 〇4乾燥及於4 Ot下蒸發。從迴流的 E tOH (0 · 5 2L)中再結晶粗產物以在冷卻、過滅 及於40°C/20毫巴乾燥之後獲得N_ (4_〔3—( 4 一氰基—四氫—吡喃一 4 一基）一苯基硫烷基〕一苯基 }乙醯胺（55 .27克，52%產率）。

實施例I V 4 —丨3 —〔4— (2 —甲基—咪唑一 1—基）—苯 基硫烷基）一苯基}_四氫一吡喃_4一腈

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將N — 4—〔3— (4_胺基一苯基硫院基）—苯基 〕一四氫—吡喃—腈（49 . 77克）溶解於甲苯（ 5 4 5毫升）中及在共沸下加熱至6 0°C。從此溶液中共 沸掉2 0毫升的溶劑以移除殘餘的水。分數部分加入 PC Is (3 5 . 0克）至溶液中。在6〇 T：下攪拌1小時 20 本紙張尺度適用中困國家棉準（CNS)A4規格（210 297公釐） A7 4 5 5 5 8 6 ____ _ B7 五、發明說明（18 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 後’將溶劑蒸發掉。殘餘物冷卻至1 0 °c及加入E t 3 N ( 19 _ 8毫升）及於EtOAc (500毫升）中的胺基 乙醛二甲基乙縮醛（1 5 . 2毫升）混合物。獲得的懸浮 劑於1 0°C下攪拌3 0分鐘然後加入更多的E t 〇A c ( 1 5毫升）。以水（3 6 0毫升）淸洗混合物接著以飽和 的NaCl (15 0毫升）水溶液。有機物以Na2S〇4 (5 2克）乾燥及於5 0°C下蒸發。將殘餘物溶解於蟻酸 (2 5 0毫升）中同時加熱至迴流1小時。於5 0 °C / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 0毫巴下濃縮反應混合物至油狀。油狀物溶解於1 〇 %的水性檸檬酸（400毫升）及EtOAc (200毫 升）中。以EtOAc (350毫升）萃取水層。以半飽 和的K2C〇3溶液（1 7 5毫升）調整水層pH至9 一 10，及以EtOAc (200毫升）萃取溶液。萃取物 以Na2S〇4 (48克）乾燥及於5CTC/100毫升下 蒸發以在使用CH2C 1 2/Me 0H 10%爲沖提液過 濾過二氧化矽墊之後獲得4— { 3_〔4_ (2 —甲基一 咪唑一 1_基）—苯基硫烷基〕一苯基} 一四氫—吡喃一 4_腈（27 . 6克，55%全部產率）。

實施例V 4 — {3 -〔4_ (2 —甲基一咪唑一 1—基）一苯 基硫烷基〕-苯基}-四氳-毗喃-4 一羧酸醯胺 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 5 558 6 A7 B7 五、發明說明（19 )

C;;H：;N3〇-S nh2 [ 1 i ! 於5〇°C下將4 - {3 — 〔4一（2-甲基一咪唑一 1_基）一苯基硫院基〕—苯基丨一四氣一咽喃一 4 一腾 (27.35克）溶解於七—811〇11(280毫升）。 ，加入Κ Ο Η ( 1 2 . 2 8克）至溶液及混合物搜拌過 夜。懸浮液冷卻至室溫及加入水（1 8 0毫升）。過濾獲 得的懸浮液及於5 Ο ΐ乾燥過濾餅以產生4 -丨3 _〔 4 一（2 —甲基—咪唑-1-基）一苯基硫烷基〕一苯基} 一四氫一吡喃—4 -羧酸醯胺（17 . 52克，55%產 率）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例V I 4 一 {3 —〔4— (2—甲基—味哩一1—基）一苯 基硫烷基〕—苯基丨_四氫-吡喃- 4 -羧酸醯胺甲基磺 酸鹽

ΝΗ, CH3S03H 111 — —^ -Γ — — — — — - I -11111 « — — — — —— I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- A7 45 55? 6 B7____ 五、發明說明如 ） 於室溫下將4_ {3 —〔4_ (2 —甲基一咪唑_1 一基）一苯基硫院基〕—苯基}—四氮一,D比喃一4 一駿酸 醯胺（5 . 05克）懸浮於MeOH (39毫升）中。逐 滴地加入甲烷磺酸至懸浮劑直到全部物質溶解。過濾獲得 的溶液及以MeOH(20毫升）淸洗過濾器。結合的 Me 〇H溶液於室溫下以二異丙基醚（2 8 0毫升）處理 。在攪拌過夜後形成結晶，利用過濾法收集及於4 0 °C / 1 9毫巴下乾燥以產生4— { 3 —〔 4— ( 2 —甲基一咪 唑_1_基）_苯基硫烷基〕—苯基丨_四氫—吡喃一 4 —羧酸醯胺甲基磺酸鹽（4 . 85克，77%產率）。 1 1 ^1 ^1 ^1 ^1 ^1 - n n n 1 n I (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 45 558 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 C8 D8 申請專利範圍 1 . 一種製備下列化學式之化合物的方法 MeS03H· N丫N A XX I

   Λ 其中六爲（：1 — c5烷基、以F、Cl 、B r 、 OCH3、Ci—Cs烷基或苄基之單或二取代的芳香基 a .包括將下列化學式之化合物

   CONH. 其中△爲（：1-(：5烷基、以F、C1 、Br、. 〇CH3、Ci— C3烷基或苄基之單或二取代的芳香基， 與於Ci- 03烷基醇中的磺酸反應；及 b .利用加入極性小於該醇的有機溶劑沉澱化學式I 之化合物。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中酸爲甲烷 磺酸。 3 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中有機溶劑 爲異丙基醚或醋酸乙酯。 4 _根據申請專利範圍第1項之方法，其中將下列化 本紙張尺度通用千國國家標準（CNS > M規格（210X297公釐） 24- C請先Η讀背面之注意事項再填窝本頁) 45 558 6 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 學式之化合物

   其中△爲（：1 — Cs烷基、以F、c 1 、Br、 OCHs、Ci-Cs烷基或苄基之單或二取代的芳香基， 與於醇溶液中的氫氧化物反應來製備該化學式I I之化合 物。 5 .根據申請專利範圍第4項之方法，其中氫氧化物 爲氫氧化紳。 6 .根據申請專利範圍第4項之方法，其中醇爲第三 丁基醇。 7 .根據申請專利範圍第4項之方法，其中將下列化 學式之化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） -25 - 45 558 6 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 OR

   OR

   IV 〇· OR N, A

   u 中A爲C i 一 C 5烷基、以F、C 1 、B r、 ουψ (請先聞讀背面之注意事項再成寫本瓦) 其 O C H 與有機 8 酸、硫 9 爲蟻酸 3、C'-Cs烷基或苄基之單或二取代的芳香基， 或無機酸反應來製備該化學式Ϊ I I之化合物。 .根據申請專利範圍第7項之方法，其中該酸爲醋 酸、蟻酸或對-甲苯磺酸。 .根據申請專利範圍第8項之方法’其中較佳的酸 --^- X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 ,根據申請專利範圍第7項之方法’其中將下列 化學式之化合物 XI

   V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 45 55Β 6 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範園 其中厶爲（：1— c5烷基、以F、C 1 、B r、 〇CH3、Ci— C3院基或苄基之單或二取代的芳香基， 及其中X爲C 1、B r、I或OCH3，與過多的胺基乙醛 乙縮醛反應來製備該化學式IV之化合物。 1 1 .根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中胺基 乙醛乙縮醛爲胺基乙醛二甲基乙罈醛或胺基乙醛二乙基乙 縮醛。 1 2 ·根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中可將 下列化學式之化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   訂 其中八爲（：1— Cs烷基、以F、C 1 、B r、 〇CH3、Ci-Cs烷基或苄基之單或二取代的芳香基， 與於情性溶劑中的五鹵化磷反應以製備X爲C i 、B r或 I的該化學式V之化合物；或其中於化學式V中X爲 0 C Η 3與（C Η 3 ) 3 0 + B F 4 -以形成中間物。 1 3 .根據申請專利範圍第1 2項之方法，其中五鹵 化物爲五氯化磷、五碘化磷或五溴化磷及溶劑爲甲苯。 1 4 ·根據申請專利範圍第1 2項之方法，其中將下 列化學式之化合物 本紙張尺度逋用t國國家操準（CNS ) Α4规格（2!0Χ297公釐） -27 - 徠.· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印Μ 455586 申請專利範圍 AS B8 C8 D8

   VIM 其中X爲c 1、B r或I ，於惰性溶劑中與含鹼的過 多4一胺基-硫酚反應以製備該化學式VI之化合物以獲 得下列化學式之化合物

   及進一歩以鹵化酸或酐醯化處理化學式V I I之化合 物 {请先閱讀背面之注意事項再壤窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項之方法 試劑爲氯化乙醯。 1 6 .根據申請專利範圍第1 2項之方法 學式V I I I之化合物

   其中醯化 * I. 其中將化 a 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 - 4 5 5 5 8 6 as B8 C8 D8 t、申請專利範圍 其中X爲C 1 、B r或I ，於惰性溶劑中與含鹼的過 多4-胺基-硫酚反應以製備該化合物VI 。 1 7 .根據申請專利範圍第1 6項之方法，其中4 _ 醯胺基硫酚爲4 -乙醯胺基硫酚。 1 8 .根據申請專利範圍第1 6項之方法，其中鹼爲 NMP 或 DMSO ° 1 9 .根據申請專利範圍第1 6項之方法’其中鹼爲 碳酸鈉/碳酸絶。 2 0 .根據申請專利範圍第1 4項之方法，其中鹼爲 碳酸鈉/碳酸絶。 2 1 .根據申請專利範圍第1 4項之方法，其中該溶 劑爲DMSO或NMP。 2 2 .根據申請專利範圍第1 6項之方法’其中可將 下列化學式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ! a 〇v^ 其中X爲B r、C 1或I ，於惰性溶劑中與雙2 —氯 乙基醚、鹼及相轉換催化劑反應以製備該化學式V I I I 之化合物。 2 3 ..根據申J靑專利範圍第2 2項之方法，其中情性 溶劑爲四氫呋喃及水的混合物，鹸爲氫氧化鈉及相轉換觸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 4 5 558 6 8 8 8 8 ABCD ^、申請專利範圍 媒爲四丁基銨氫硫酸鹽。 2 4 . —種下列化學式之化合物 . I .. η,ν.

   〇· ! VII 2 5 . —種下列化學式之化合物 I Η r v\ 〇.

   ---Ί;—->-----1 f詩先閲¾背面之注意事¾异填窝本頁j VI 其中A爲C C 5烷基、以F、C 、B OCH3、Ci — C3院基或干基之單或二取代 2 6 . —種下列化學式之化合物 香基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Α爲C

   V CT C 5烷基、以F、C OCH3、. Ci— c3烷基或苄基之單或二 其中 X 爲 C 1 、Br 、OCHs。 π 取代的方苷 私紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30 - 4 5 558 6 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 7 . —種下列化學式之化合物

   其中A爲Ci — C5烷基、以F、C 1 、Br、

   N lv (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇CH3、Ci-Cs烷基或苄基之單或二取代的芳香基及 其中R爲Ci—Cs烷基。 .2 8 . —種下列化學式之化合物

   其中A爲C i 一 C 5烷基、以F、C 1 、B r、 0 C H.3、. C 1 — C 3院基或卡基之單或一取代的方香基。 r …--Ί 2 9 . —種下列化學式之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -31 - 4

   5558 6 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 (3 . —種下列化學式之化合物 'X I I i .Ό丨.1 I 其中X爲B r或C 1。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -32 - 本紙張尺度逍用令國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 29 7公釐）