TW425390B - (ISO)Quinolyl-or quinoxalinyl-oxyethylamine derivatives for inhibition of 5-HT1A receptors, a preparation process and a pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

k-425390 A7 B7 五、發明説明（ -告本

Tf

On -W 修正. ；1 A,ij 5_HTia配合基可用於治療焦«，抑«及离血壓（Brain 5 - Β Τία Receptors：Behavioural and Neurocheaical Phareacology ； Editors C . T . Dour i s h , S . A 111 enius , P.H· Huston; Ellis Horwood Ltd., Chichester (1987))。 tfc顯示5-BTiA配合基可抑制H酸分泌<D，C. Evans, J. S. Gidda, Gastroenterology 104, A76 (19S3)); 具有止吐活性（F. OKada* Y. Torii, H· Saito, N. H a t s u k i，J p n J P h a r 親 a c o 1 , 6 4 , 1 〇 9 ( 1 9 9 4 ));且影 β 爾腸糸统活動力（S e r o t ο n i n a n d G a s t r o i n t e s t i n a 1 Function, Editors T. S. Gaginella, J.J. Galligan CRS Press, Boca Raton ¢1995)) 〇 本發明包含新類雜芳基氣乙胺其對5-HT1A受龌具有离 度親和力，其製法，含有該等化合物之醫藥組成物及其 特別用作»酸分泌抑制剤及止吐劑之用途。 本發明也包含通式I化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 此處

Ar表示襄捧性以1或多®取代基取代之*璨雜芳基； Ϊ 表示-C ( (〇 N B -或-N H C ( 0 )-; R表示低硪烷基；邁擇性以1或多鑣低磺烷基取代之琢 烷基：或苯基霑擇性以1或多鶴灌自羥基.《基，鹵 本紙張尺度適用中國歯家標隼（CMS > Α4规格（210X297公釐） 425390 A7 B7 五、發明説明（2 ) 膘子，三《甲基，低«烷基及飫碘烷軀基之取代基取 代； 及此等化合物之鹽β 本發明之目的特別如上定義之通式I化合物又有持撖 為Αγ表示含1或2镰氰璩子之雯瓌鶫芳*,及任钶由Ar 基钃載之取代基倮蠹自羥基，硝基•齟原子•低磺烷基 ，低硪烷氣基及低硪期基β 前述定«中曲原子一润表示氟，溴或磺•較佳為 氛。低硪烷基一謁表示含1至β «磺應子之直鑲或分支 烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，員丁基，觴 二丁基，第三丁基，異戊基，新戊*及己基》 環烷基可鏟自含3至7鹤磺廉子之銪和單琢基如璣丙 基，琢丁基，璨戊基·嫌己基，或琢庚基· 低碩烷《基對隳於如前指示之低磺烷基4以甲氧基， 乙《基或異丙氣基為佳》 含1或2 «氰捩子之雙璨韃芳基可邏自吲昤·吲睡， 異睹啉，β啉.β時琳，技__化合物· 式I化合物可奥酸，特別_理可接受性黷形成加成癱* a之範例列舉如下*驗乙節* 本發明待別包含具有通式1例如前逑化合又有待 撤為ΑΓ表示H麻基或《啤tt基及任何由ΑΓ基軀權之取代 基供邏自羥基，氯及甲基· 詳言之，本發明包含下列實例所述化合_且特別_於 相當於下述结構之化合物： 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐} ^ 「:,'ιτ； ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準爲貝工消費合作社印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 *· 4 2 5 3 9 0 at B7五、發明説明（3 ) -8-〔4-( {2-(8-β啉基氣）乙基}按基）丁基〕第 三丁醯胺， 一 N-〔4-( {2-(8-11样基氣）乙基}按基）丁基〕新 戊篇胺， 一 N-〔4-( {2-(8-«啉基氣 > 乙基}較基）丁基〕璨 己醯按， 一 4-甲基(2-(8-H琳基翥）乙基}按基） 丁基〕環己醯按， 一 N-〔4-( {2-(8-91_基氣）乙基}胺基）丁基]苯 甲醒胺， 一 S-〔4-( {2-(8-(5-氰）睹啉基氣> 乙基}胺* ) 丁基〕新戊K胺， _»-[4-({2-(8-(2-甲基）睹_基氣>乙基}胺基 )丁基]新戊鼸胺， -N* C 4- ( {2-(5-«电基氣）乙基}按基）丁基〕苯 甲醣按， —N-〔4-( {2-(8-«拷啉基氣）乙基}胺基）丁基] 苯甲醯按， _()-〔4-({2-(8-(2-羥>牲啉基氣）乙基}胺基> 丁基〕苯甲醯胺， -Ν-31己基- 5-〔 （2-M-K囀基氣}乙基）胺基]戊 釀胺， —Κ-新戊基-5-〔 （2- (m啭基氧}乙基）胺基]戊 蠆較， (請先閱讀背面之注意事項苒填寫本頁)

本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） …d 2 5 3 9 :: at _B7五、發明説明（4 ) _卜新戊基-5-〔（2-(5-11(署1«:基氣}乙基）胺基〕 戊釅胺， 及此等化合物輿無機及有機酸之衋〇 本發明也包含一種製进》式I <定義如上）之化合物 之方法，該方法之待數為式Η化合物

R

II 其中Ϊ及R定《I如上及X表示鹵應子或偽β原子， 與下式H-苄基乙酵按反應 kJ Η ,ΟΗ 獲得式m化合物

HO ill ^ ^Z·ΐτ丨-^ ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其轉成式IV化合相； 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

Z 其中Z表示鹵麋子或偽鹵隳子， 式IV化合相可轉成式V化合物 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X_29：?公釐） 4 2 53 9 0 Λ7 Β7 一*—" "" 丨··五、發明説明（5 )

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中Ar定義如上， 式V化合由剌裂去除苄基官能來轉成式I化合 而式I化合物可锤由對蠹_作用轉成酸_β 前述合成中X及Ζ分別表示鼸去基如*,溴，礒，甲 烷磯醑氧基，苯韻_氣基或對甲苯磺醯氣基，又_做_ 原子或偽Α原子基》 通式m化合物易理由通式π化合勘與過量N-苄基乙醪 胺於無溶雨存在下，較隹於《氣氛於70*0至85"C之a度 加熱製備β另外，«式瓜化合物可經由通式II化合物典 Ν-苄基乙酵胺於極性溶劑如二甲基甲醯按，於酸接受_ 如《酸》存在下，及*擇性於催化麵如碘化靜存在下單 純加熱裂備〇 如此所得通式m化合物例如可_成通式况氩化杨（ζ = ci),該反應供經由輿甲烷磺醱氯於情性溶如二《甲 烷及於有概錶如三乙味存在下於周霍度進行》 通式v化合物可由遍式IV化合物製備，其製法供經由 通式况化合物輿芳基氣化物陰離子（由適當式ArOH鼉芳 基化合ft産物）使用鱷如氬化納於》子懷性雙檯性溶_ 如二甲基甲醯K ;或式IV化合》於8〇·〇ΒΛ子檐性雙權 性溶爾如.二甲基甲醯較於鐮如焦機麯如磺酸錚存在下加 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2f0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 卜 4 2 5 3 9 7：#明説明告本 A7 B7 ±fer 熱反竈〇 通式I化合物换g由使甩專家己知之一般卜睨苄基方 法由通式V化合物脱去保護獲得，此等方法例如與氱甲 酸酯如α-氛乙基氦甲酸酯反鼴，接著進行甲酵分解反 醞或催化氫化反醮，惟其須與通式V化合物芳基梭上的 取代基相容《也可使用其它脱苄基方法例如述於 Protective Groups in Organic Synthesis {T . W. Green, P.G.H. Wuts, 2nd Ed., J. Wiley and Sons Inc . , p. 3 4 6 - 6 ( 1 9 9 1 ) ) * 式I化合物可能之鹽化反«也可利用如下實驗乙節指 示之尋常方法進行。 本發明之化合物具有令人«II趣之藥理性質•如ft發 明人發現本發明化合物對5HT1A受醭具有离度親和力* 如此本發明化合物可用於多種治療用途* 經濟部+央橾率局貝工消費合作杜印製 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 化合物可抑制Θ酸分泌*可抑制例如由cis-platin引 發的«吐。如此本發明化合物可用作止吐Λ或治療霈要 或希望減少霣酸分泌的疾病例如霣或十二指腸潰瘍（消 化性潰瘍 >,霣炎，费-食道潰瘍，宵消化不良•若林 加-艾力森（Zollinger-Ellison)症候群，《心β 本發明化合物也對潭棑空及腸活動力具有作用·因此 可用於防治便祕，手術後緊張力不足，》不金麻 也可用於治療若干神S条统疾病例如焦*、抑鬱、睡 眠障礙例如失眠.對某種藥物之依賴性眄海荑式病，眩 *.飲食縴凝例如缺乏食您。本發明化合物tfc可用於抬 ' 8 - 本紙張尺度適用中國國家橾牮（CNS ) A4現格{ 210X297公釐） 經濟部中央橾率局員工消费合作社印製 425 3 9 0 A7 B7五、發明説明（7 ) 療心Η血管条统疾病待別高血6。 下述實驗乙節中，提供對本發明化合物之藥理活性之 説明〇 此等性質使式I化合物嬢合供翳蕖使用。本*用也包 含如下定義之式I化合物及該式I化合物舆醫_可接受 性無機及有檐酸之加成η以及含有該等化合物作為活性 成分之醫藥组成物至少一種前文定義之藥物其作為藥物 之用途。 因此本發明钽含一種醫蕖组成«含有本發明化合嫌或 此種化合物之醫_可接受性醮之加成鹽達同醫麵可接受 性媒醫藥组成物可里固鐮形式例如齩劑，粒爾，鏟 爾，0囊劑或栓劑》漉當固體媒μ例如包含覉_酹、磧 脂酸镁、滑石、糖類、乳糖、期精、霣粉、明醪、織雄 索、甲基HK线索、羧甲基纖維索納、聚乙孀基略«及钃· 含本發明化合物之藥组成物也可里掖釀形式例如溶 液劑，乳液劑，懸浮掖_或糖疲_β鱅當掖_媒雨例如 包含水，有機溶劑例如甘油或二_類及含有不等比例之 溶Μ與水之混合物，也含有蕖可接受性油或脂霣。無 菌液體爾型可用於肌肉、賊内或皮下注射而無醣裂Μ也 可藉艨鼸途悝投蕖β 本發明也包含如上定義之式I化合物用於製備止吐麵 ,»少爾酸分泌槩，加逋霣株空藥，調整骣蠕動蕖*治 療焦*、抑鬌、睡鼷陣礙用麵，及治療心_血《疾病用 蕖β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印«. 5, - 4 2 5 3 9 0 at Β7 五、發明説明（β) 本發明也包含新潁工業産物，待拥為預期坷供製備式 I化合檐之新潁工業産物，亦邸對應於前述式V化合物 之産物β 本發明之起始物料為a知化合物或可由已知化合物製 備•值得一提者如下·· N-苄基乙酵較為ACROS公司出售 之化合物。 當Y = NBC(〇r時式Π化合物可根爐辱常龕化物成偽Λ 化杨合成方法由ω-羥-丁 胺裂備：例如當X表示甲烷 磺Κ基時式Π化合物可藉J. Org. Che·., 35(9>, 3195-β (1 9 7 0 >所述方法製備β 〇>-羥-丁醯胺可根癱已知方法經 由對窸羧酸或其衍生物如酸«於4-胺基-1-丁 » (ACR0S 公司出售之化合杨）縮合獲得。 當Y = - C ( 0 ) W時式K化合物可經由式RNB 2對應胺與 5位置含有Α索或偽β索基之戊酸（如溴原子或酸之活 化衍生物如釀氛化物）反軀獲得》 式ArOB化合物為市售化合物或可鞴參考文獻所述方法 ，^[J-0rg.Che_.,33(3)，i089-g2(1968);HelT· Chi·. Acta 34(2), 427-430 (1951)]* 下列實例供供舉例説明前述程序而绝婷视為囿鼉本發 明之範國> 實驗部份 實例1 η- r 4- r 甚氬 > -乙基ΐ «某）τ基1笼申 m m -10- 本紙張尺度通用中國囷家橾隼（CNS > A4规格（210X2^7公釐） ； _;t,訂 1^ ^ 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ - 4 2 5 3 9 0 A7 B7 經濟部中夫橾率局員工消資合作社印装 五、發明説明（9 ) (I, Ar = 8- H啉基，R =笨基：Y = -NHC(0卜：化合物5， 表1 > 步》1 H- 1： 4-(苄某-f 2-爾Λ某> ft X ) 丁篆1笼―里JI酹 (瓜，R =苯基，k-NBC (0> -> N-苄基乙酵胺（60.5g, 5β.8·1, 0.4·〇1)典 》-〔4-( 甲烷磷諸基《) 丁基〕苯甲Β胺（51.5g,0.19aol)之混 合物於75-80*0於《氣氛下加熱2小時p反應《合》S 冷》.於二«甲烷<40〇·1)«理；溶捩S洗滌（3X 1〇〇·1) 及以硫酸鎂脱水。於滅壓下通濾及蒸發去除溶ϋ雄得油 ，油以二異丙基»结晶。産率為51.5g(83X>所霈化合物 呈白色晶鼸·Ρ = δ1-02Τ! β 步Μ 2 Μ-「4- f笮某-(7.某、Κ某）丁某Ί茏甲鼸18 ((V , R =笨基，Y = -HHC (0)-> 甲烷鞴醒氰（14.8g, lOel, fl.l3aol)於懺拌下逐滴加 至R-〔4-{苄基（2-羥乙基）胺基} 丁基〕苯甲β胺 (35g, 0.11·〇1β)於二氦甲烷（300*1)之冷溶液 溶液被加熱至厢粗，且經i.5小時後，加入三乙基胺（13g ,18·1, 0.13 aole)再攝拌1.5小時。反鼴《合物以冰冷 水（1β0·1)洗滌，以鉋和ff水<2Χ 100·1)洗滌及以醆酸 钱脱水β於減e下遇濾及蒸發去除溶劑獲得36.eg(99X> 所須化合物里珐褐色油，於4*0结晶。'11- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) : t<vl - 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2[0X297公釐） 425 0 Α7 Β7 五、發明説明（10) IH-RMN (CDCI3), δ ： 1.58-1.67 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.40-3.45 (q, 2H, i = 6.5 Hz), 3.51 (t, 2H, J =6.8 Hz), 3.66 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.24-7.48 (m, 8H), 7.73-7.75 (m, 2H). · 步骤3 1 爷薑-(2-(8 ·皤tt某氬ΐ Z某）路蘿- 某 (V , Ar = 8-R 嘴基，R =苯基：Y = -HHC(0>-> 氰化納M.63g, 1β··ο1)於摄拌下分成數分加至8-理 β啉（2.3g, 1β·Β〇1>於無水二甲基甲»按（80·1>之冷癢 液（S^C)·溶掖於雇圓《度（25"C>«拌3fl分鐘然後逐滴 加入K-〔4-{苄基- (2-*乙基）按基} 丁基〕苯甲, 胺（5g, 14"〇1)於_水二甲基甲S胺（80·1>之溶液。反 鼴混合枚於60*C雄持2小時然後於減Β下蒸»去除溶Λ β嫌餘物以二氯甲烷（1 〇 〇 1) *理然後以水洗滌及以硫 酸錤脱水。进》及於減S下蒸發去除溶»樓得油，油於 矽矚藉急速層析純化，以乙_乙醯/庚烷（2/υ涵合物 作溶離得6.1g (9SX)所須化合物呈油。

請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 I 經濟部中央搡準局負工消費合作社印裝 iH-RMN(DMSO)，&:1.50-1.70(m，4H)，2.54-2.61(m，2H)，2.93(t，2H，J = 5Hz)，3.24- 3.30 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, i = 5Hz), 7.00-7.60 (m, 10H), 7.70-7.90 (m, 2H), 8.30 (ddf 1H, Ji = 2Hz, J2 = 12Hz), 8.45 (t, 2H, i = 7Hz), 8.85 (dd, 1H, Ji = 2Hz, J2 = 4Hz). 步* 4 ΐ A.~ ( f2-(8-牌酞蕞氬）驗基）1塞Ί蹵甲 -12 本紙张尺度適用令國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ；!97公瘦） Λ7 B7 五、發明説明（li) α-氰乙基氱甲酸醣（1.9al, 2.5g, 17.5鼸>〇1}於嫵水 1,2-二氰乙烷（10·1>之溶掖於氮氣氛下於5Ό逐滴加至 8-〔 4- {苄基〔2- ( 8-β畔基«)乙*}胺基} 丁基〕 苯甲Β胺（4g, 8.8*〇1>於無水1,2-二氯乙烷（40國1)之路 液〇於6ITC加熱1小時後於減壓下蒸發去除溶_及殘餘 热以甲β(40·1)處理及回碓加热1小時β於滅靨下濃嫌 去除溶_然後殘餘物以二氰甲烷（S0«U及水（50·1>8Κ理 β收集水相及以鉋和磺酸氳«洛掖麯化·然後産物以二 氰甲烷（30·1)洗液萃取三次β蒸發去除溶_後殤餘物於 敗謬以二氨甲烷/甲酵（90/10}含數滴三乙胺藉急遼靥 析姹化獲得1.8β (58Χ)所須化合物呈麵色油· 自由齡（1.7g}之乙酵溶液以反丁蟠二酸（0.57g)熱溶 液《理獲得1.5 g化合物5之反丁烯二薩_里白色晶黼 1> = 144-149"0 β 1H-RMN (DMSO), 6 : 1.60 (m, 4H), 3.ϋϋ (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.30 (m, 4H), 4.4« (t, 2H, J = 7.4Hz), 6.50 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H, Ji = l.3Hz, J2 = 6.23Hz), 7.40-7.60 (m, 6H), 7.85 (dd, 2H), 8.35 (dd, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.90 (dd, 1H). 經濟部中央櫺準局貞工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 13C-RMN (DMSO), 6 : 24.53 ; 26.55 ; 46.46 ; 47.64 ； 66.55 ; 112.73 ; 120.66 ； 121.98; 126.45 ; 127.09 ; 128.39 ; 129.10 ; 131.29; 134.64; 136.13 ; 139.82 ; 149.35 ; 153.88 ; 166.15 ; 167.59. IR (Nujol), cm'1 ： 3302 (NH), 1709 (C = O), 1630 (C = O), 1577 (C = C), 1546 (C-N). 實例2 Μ-·Ρ. 鼪甚 Μΐ 乙基）I» 甚 1 rKilBg (I, Ar = 8-W «基，B =琛己基，Y = -C(0)N1T :化合物 -1 3-本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 4 25 3 9 0 a? B7 五、發明説明（w) 11 ,表 1 ) 步》1 Η-，；=m- r y 甚-(?-拜 7,華）酱華 1 戊 atHL < ffl，R*珊己基，Y = -C(〇)8H·) N-苄基乙酵胺（l〇.14g，67*·〇1)·硪酸靜（18.53g, 134··ο1)及碘化ff (〇*5g, 3_·ο1)呈想浮液於無水二甲 基甲醯按U 〇 D 1)之混合物於6 0 加熱1 5分鐮。逐_加 入Η-璨己基-5-溴戊醻胺（17.6g，β7··ο1)於二甲基甲Β 按（35*U之溶液、反®混合換於此之溫度攪拌2小時* β濾去除画讎然後於混合物内加入乙酸乙明（70lBl>及水 (60·Π*收集有機相及以«酸納脫水· **及於減壓下 蒸S去除溶«後所得化合物呈油，於砂Β於二第甲依/ 甲酵/氨（90/10/1)藉急速層析楗化獲得12.7g (57ί)所 須化合物里無色油β 1 H-RHS (CDGla ), 0 ： 1.00-1.90 ί»* 14Η), 2.05 丨 t· 2Η, J = 6.4 Hz}, 2.40-2·β5 (，4R)，3.50-3.85 (K, 5H) , 5.30 (·, 1H) , 7.30 (s, 5B). 步骤2 H-aip,蠤- s-r笮甚-(?-值7^基1_-8?蕩1戊_朦一 (IV , R*璨己基，Y*-C(0) RB-) 甲烷磺 _ 氯 ί 3.8 g，2.5 6 I , 3 3 * 〇 1)於二氣甲探（3 0 1)之瘩液於鹰拌下於三乙肢<3.62g· 5·1· 36··〇1)存 在下逐滴加至Ν-顆己基-5- {苄基** ( ζ·®乙基）胺基} 戊Β胺（9.15g, 27.5"〇1)於二氰甲®® ^30·1)之冷溶液 -14*" 本紙浪尺度通用t國國家標準（CNS> Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 4 2 5 3 9 0 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（u) (5-0)入反*於2β*0鍮持1小時，然後反_混合物以冰 冷水（5 0 1 >洗《及以硫酸鐫脱水。*濾及於滅歷下蒸發 去除溶期獲得産物呈黄色油（3·βΜ，99Χ>及未纆銪化用 於次一步》。 步蹶3 M-礓F».某Ί Γ节箠-f 2- f fj-l*齡基氣}乙基）B蘂1 戌醢胺 (V, Ar = 8-it 啉基，0琢己基· ϊ = -Π〇)ΚΗ-) 氫化納{fl.23g, 5·7··〇1)於攪拌下分成數分加至8 -薄 睹# (fl.83g. 5.7··ο1)於鏽水二甲基甲麵按（1〇·Ι>之冷 溶液（5*0)。溶液於2fl°C攪拌15分鐘然後逐滴加入丨-燦 己基-4-{苄基-(2-氨乙基 > 按基} 丁爾胺（2g, 5·7 酿〇1)於無水二甲基甲醯肢（1〇·1)之溶掖•反應滬合物 於50Ό維持3小時然後加入乙酸乙_(1〇·1>及水U(UU 。收集有機相然後以It)氬氣化納溶液洗滌及以硫酸》说 水β通濾及蒸發後所得化合物於矽《於35/5二氛甲烷/ 甲酵混合物《急速《析鈍化«得1.UU1X)所須化合 里無色油。 步》4 H-fll F».某-S- Γ f 2- ί 齡某氬_).乙基ΐ 防薹1戍__R_ <x -氰乙基氨甲黷明（Ο . β 7 g , Ο . 5 U 1 · 4 . 7 ο 1)於無 水1,2-二氨乙烷<3·1)之溶液於氪氣氛下於5"C逐滴加至 N-環己基- 5-(苄基[2-(8-«啉基氣 > 乙基〕按基） -1 5 * C請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

1T 本紙張尺度通用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 2 5 3 9 0 A7 B7 五、發明説明（W)

戊醯胺（l.〇8g, 2.35*·〇1)於嫵水1·2-二氰乙结（1(UU 之溶液*於40*0加熱2小時後於減β下蒸發去除溶贿❶ 殘餘物以甲酵（3 0 1} Κ理及回猗加熱3 β分鑪。於滅Κ下 濰》溶爾然後殘餘物再以二氰甲烷（3D»U處理及以2Ν氫 氧化銪溶掖洗滌•有機梓經收集然後以破_納脱水•遇 濾及蒸發去除》甯後所得化合»於矽臞於二氯甲炼/甲 屏/氨（8Q/2G/2)之蘸合物藉急逋層析純化獲得〇.24g (28X)所須化合镌呈無色油》 自由鹹（0.2£)丙_之瘠液以反丁嫌二酸丙麵薄液處理 獲得0.12 g化合物U之反丁烯二醴91里_蟣色Α«Κ· «Ρ = 113-119-0 . 1H-RMN (DMS0), δ : 1.00-1.30 (m, 5H), 1.50-1.75 (m, 10H), 2.10 (t, 2H, J =6.4Hz), 3.00 (t, 2H, J = 7.2Hz), 3.30 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.50 (m, IH), 4.40 (t. 211, J = 5.2llz>, 6.50 (s, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.2Hz), 7.55 (m, 3H), 7.70 (d, IH, J = 7.8Hz), 8.35 (dd, 1HT Ji = 1.3Hz, J2 - 8.2Hz), 8.85 (dd, 1H, J! = 1.4Hz, J2 = 4Hz). 13C-RMN (DMS0), δ : 22.89 ; 24.79 ; 25.42 ; 26.32 ; 32.71 ; 35.12 ; 46.37 ; 47.47 ; 47.64 ; 66.44 ； 111.36 ; 120.87 ; 122.16 ; 127.05 ; 129.32 ; 135.11 ; 136.28 ; 140.00 ; 149.36 ; 153.99 ; 167.76 :170.90. IR (Nujol), cm-1 : 3308 (N-H), 1704 (C = O), 1641 (C =： O), 1540 (C-N). Μ濟部t央櫟準局真工消费合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述方法獲得本發明化合»里自由麯或里釀之加成· 形式》若本發明化合物供里典»之加成形式獲得，姻 鋟由以麯齡化加成靈箝疲可獲得自由麯》相反地，若该 程序壅供為自由鑰，捆典酸之加成豔，特獼典靄麵可接 受性馥之加成_可»由将自由鎗濬解於鳙翥有櫬镰爾及 -16- 本紙張尺度遑用中國國家橾车（CNS ) A4*tft· ( 210X297公釐） 經潦部中央橾隼局貝工消费合作杜印製

Jr- 4 25 3 ^ U at ____B7_五、發明説明（IS ) 使用一般用來由自由ϋ製镥與醆之加成蠻之程序使用_ 處理溶获獲得。 典酸之加成·像衍生自無機酸如嫌氬氨鷗，氫澳 酸及磷酸或有檐釀如酒石反丁烯二酸，順丁烯二酸 ,檸樣酸，辛酸，苯甲酸，甲烷磺酸，對甲苯磺酸.苯 饞酸，丁二酸及乙鸛。 至於含非對稱中心之本發明化合物，其外消族爨含物 及各拥瓤光性異構物亦考盧屬於本發明之螗鼷· 下表1顯示根鑪箱述程序《備之主要化合其僅供 示例说明本發明之用而绝非限觸其簡•化合物5及U 分玥對瓤於前述實例1及2之鏖物。其它魔βι羲藉相η 程序製ft » II.-I.·-----^上------訂丨^-----β 丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -17- 本紙張尺度ifti中ϋ家揉率(CNS ) Α4規格（210X297公釐》 --4 2 5 ::π， α7 Β7五、發明説明（I6 ) 經濟部令央揉準局負工消费合作社印製 ^k, P cu 醞 ΪΛ CO — 咖 — ㈣ I \Λ α e— CM 1 ΙΩ C4 • CO 1 05 1 CD 1〇 94 1 ua C4 CM ㈣ t"" 〇» 1 ΧΛ 〇i o t- ㈣ 1 g〇 «D 〇 00 1 0〇 卜 o 00 1 卜 E— 0» f-H 1 «•M — — f-H 1 iO 0> o — eo CO i — CO fM 麵 靨 _ m _ M 11 K 1 _ 顯 1 η m 鱷 齦 m m QO fi 鼴 ffi 霾 齷 s m 11 11 m » Π π 11 11 11 Η 11 κ 顏 s π Π n * 韁 « £ n s « Η fi H « m Η w H Η H 1 m H fli lei H 卜 卜 赵 U 1¾ 升 il 升 u Ifii e 權 J _ Η m m 孀 m m 權 m 11] e IU fr權 爾 e e 糊 m m rd e e 嫌 振 m Λιυ 擀 件 擀 m 淋 m 酱 鸛 >· 1 〇 'W as f il*-N o o 33 1 O 1 ο B3 1 ϋ^. ο U « 1 ^s ο CJ &Q 1 o u OS 1 〇 » 1 o CJ ess 1 i*·'% o o as 1 EE8 » 0"·^ 〇 1 m SB f^S· o 1 ad SB <>**% 〇 I 1 1 1 1 1 1 \ 1 1 t 1 塌 編 m m m 孀 爾 tf «Η 應 1 Μ m m 签 £ 1 m 權 m 签 甚 « * 鲁 ob 1 «0 1 益 m 00 t 甚 ft 膨 «Μ 息 «0 1 00 as j ao ffi 1 eo is 1 βο ^4 1 \£3 an 1 w 1 ΙΑ i 1 U9 83 〇 1 c«a IS 1 «0 S! 1 00 ifi! 1 ΙΟ 鼉《 <n — eo m QD t- 〇〇 03 o C4 CO 孕91 -18- 本紙法尺度適用中國國家搮準（CNS > Α4^•格（21 ΟΧ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

i：- - 4 2 5 3 9 0 A7 B7 五、發明説明（17 ) 使用前述«序也可《II下列化合《»，其也含括於本發 明之範國： 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 化合_ Ar Τ R A 8-lf啉基 -C(0)ΗΒ- 苯基 B 5-技丨f啉基 -C(0)HH- 4-翥苯基 C 5-F-8-RC 啉基 -C(0)HH- 獼B基 D 5-真11_基 -C(0)HH- 甲基 E 8-Me-7-異躞林基 -C(0>蜃Η- 琢戊基 F 8-技醵基 -C(0)»H- 4-，基_己基 G 8-Me-7-興 K «t 基 -c(〇)m- 囉庚塞 Η 5-β丨9_基 -MHC (0)- 3-Φ氣苯基 I 5-興ϋ «基 -»IC(0)- 琢戊碁 J 5-興H琳基 -SHC {0)- 丙基 -19- 本纸張尺度逋用中暉國家梯準（CNS ) ( 210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂- 425 3 3 五、發明説別 本 A7 B7 正 ->*補尤 經濟部中央橾率局貝工消费合作杜印装 本發明化合物之蕖理研究 本發明化合物對5-HTia受醒之親和力 化含物對5-HT1A血淸素激性受饑之親和力供使用 Peroutka等[J. Neuroche·.，47，523 (1987)1之方法 經由濟II抑制[3 H] 8 - « - 2 (二-正丙按基）四氫萊（I 3 Β ] 8-0H-DPAT)與大鼠»皮質之结合作用拥置· 雄史桕格拉力（Sprague Daweley)大β大臞皮質於Tris HC1 5 0·Μ, pH = 7.4均化及於4*C於40,00 08離心10分鏞。 九粒再度戀浮於相同鍰衝溶掖及於37*0培育10分饋，均 化物再度於4*0於40,000 g離心10分鐘· [3H]8-0H-DPAT结合之鏟爭性抑制作用研究供以朱加 樣記的競争劑重覆3次進行，使用濃度介於ΙΟΟρΗ至100 間。崧大鼷皮質膜（ΙΟΜ濕重/ ·1)於25*C於Tris-BCl 5 0 Η , p B = 7.4 含 4 # M C a C 1 2 , 1 〇 ** 巴古林 < P a r g y 1 i n e) 及〇·1Χ抗壤血酸，來典t3Kl8-0H-DPAT (InM)共苘培育30 分鑪 使用Vhataan βΡ/Β玻蔼鐵維過瀛器以Br&ndel细胞收集 器卽刻遇濾而由自由態（3HI8-0H-DPAT分離銪合雄[3H】8-0H-DPAT。濾器以相同緩衡液於0-4*0洗3次並使用液讎 閃爍光譜儀拥定其放射性》 特異性结合供經由於l#li 8-0H-DPAT存在下由«銥合* 中扣除所見结合量來決定•结合待歎供《重覆進行霣囁化 非结性回Ml分析，使用L i g a n d軟讎【M u n s ο n a n d it d b a r d， An&i. Bioche·., 107，22 0 ( 1 980 )]分析· -20 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2KJX297公釐） ^-----^------^.T:-----4- (讀先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 Α7 Β7 五 '發明説明（19) 本發明之代表性化合物结果示於下表2 β 表 2 化合输編轚 Ε i ( n(f) 化合物編Μ Ei(qH) 1 0,081 7 0,35 2 0,12 9 0,75 3 0,15 11 0,072 4 0,11 12 0,09 5 0,055 13 0,48 6 0,98 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾隼局貝工消费合作杜印裂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

1. ο 9 3 5 2 4 J- V 8 8 8 8 ABCD 申請皋 第8 (Π 1 4 11 6號「抑制5 - Η ΐ 1A受體之（異）n奎啉基-或唼喏啉 基氯基乙胺衍生物，其製法及含其醫藥組成物！」專利案 (89年11月修正） 力申請專利範圍： 種通式I化合物

   請- 閱 讀 背 之 注 意 事 項 經濟部中央揉準局員工消費合作社印I 式中 Ar表示（異）(¾啉環或喹喏啉環，無取代或為一或多個 取代基取代，該等取代基傺選自羥基，腐原子，或 Cj - β烷基； Υ 表示-C (0)ΝΗ-或-NHC (0)-; R表不Cl - δ院基；選擇性以1或多個Cl - 6院基 取代之C.3 - C 7環烷基；或苯蕋選擇性以1或多個 選自羥基，氡基，齒原子，三氟甲基，Ci - 6烷 基及C t - 0烷氣基之取代蕋取代； 或此等化合物之鹽。 如申諳專利範圍第1項之化合物，其中A r*表示（異）喹 唞基或吨喏啉基及任何由Ar基擺帶之取代基偽選自羥基 ，氮及甲基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其偽選自下列任一 者： -1 - 奮 裝 訂 線 表紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ο 9 3 5 2 4 ABC D 六、申請專利範圍 Η -〔 4 - ( { 2 - ( 8 -喳琳基氣）乙基}胺基）丁基〕 第三丁醯胺， 經濟部中央禕车局員工消費合作社印製 —Η -〔 4 - ( ( 2 - ( S -喳啉基氣）乙基）胺基）丁菡〕 新戊醒胺， -Ν- [ 4- ( { 2 - ( 8 -喹啉基氧）乙基）胺基）丁基〕 環己醯胺， -4 -甲基-Ν-〔 4- ( {2- (8 -喳啉基氣）乙基}胺基 )丁基〕環己醯胺， 一 Ν-〔 4- ( {2- (8 -喹啉基氧）乙基）胺基）丁基〕 苯甲醯胺， -N -〔 4 - ( ( 2 -（ 8 - ( 5 -氛）喹_基氣）乙基}胺基 )丁莪]新戊醯胺， N- C 4- ( {2- (8- (2 -甲基）喳啉基氧）乙基}胺 基）丁基〕新戊醯胺， N- [ 4- ( [2- (5-喳啉基氧）乙基）胺基）丁基〕 苯甲醯胺， -N- [ 4- ( ( 2 - ( 5 -喹喏啉基氧）乙基}胺基）丁基 〕苯甲醛胺， —N -〔 4 - ({ 2 - ( 8 - ( 2 -羥）喹_基氣）乙基）胺基 )丁基〕苯甲醯胺， —N-環己基-5-〔 （ 2- U-喹啉蕋氣.）乙基）胺基〕 戊醯胺， -N -新戊基-5 -〔（ 2 - { 8 -喳唞基氣）乙基）胺基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad规格（210X297公釐） 請. 鬩 讀 1¾ 之 注 項 賣 裝 訂 線 425390 以 C8 D8 六、申請專利範圍 ， 基 胺戊 Μ新 戊Ν- 基 胺 SIJ- 乙 氧 基 啉 喏 喹 傺 像 偽偽 傺傺該 其 其 其 其 其 其。， , , , . , ，藥法 物 物 物 物 物 物用方 合 合 合 合 合。合療之 化 化 化 化 化藥化治物 之 之 之 之 之用之之合 。項 項 項 項 項礙項壓，化 醑一 一 一 一 一障 一 .血之 之任 任 任 任 任眠任高項 酸中 中 。中 中 中 睡中是 1， 機項 項藥項。項 c 項、項別第物 有 3 3 用 3 藥 3 藥 3 鬱 3 特圍合 或至 至泌至用至用至抑至症範化 機 1 1 分 1 空 1 動 1 、1 病利 2 無第。第酸第排第蠕第慮第管專式 與圍藥11胃圍胃圍賜圍焦圍血請將 , 物範吐範少範速範整範療範臓申為 胺合利止利減利加利調利治利心如徵 醯化專 備專備 專備專 備專備.專 備造特 戊等誚製諳製請製請製請製請製製之 1 此申於申於申於申於申於申於種法 如用如用如用如用 I 方 或如用如用 (請先閲讀背面之注意事項—¥寫本頁) •裝. 訂 線 經濟部中央標準局员工消費合作社序裝 原磺應 i[苯反 示 、胺 表基醇 X 氣乙 及醯基 項磺苄 1 院 N 第甲式 圍 、下 範碘與 專溴基 請 、氧 申氮醯 如自磺 義選苯 定子甲 R 原對 及鹵或 Y 偽蕋 中或氣 其子醯 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公嫠） ^"425390 鉍 C8 D8 經濟部中央橾準局員Η消費合作社印製 六、申請專利範圍

   將式I化合物轉變成式IV化合物；

   R

   R 式應 成對 變成 轉變 而鞞 ，.能物 項 官 合 < 1 基化 ¥第干1 圍除式 範去將 利裂可 專割用 請由作 申經的 如物.酸 義合由 化藉 V , 中式物 其將合 定 Γ A 制 抑 來 用 c>ni-~ 種 1 V I 化鹽 申 如 有 含 其 物 成 組 藥 0 之 體 受 受 接 可 。 藥份 翳成 與性 物活 合為 化作 該鹽 或成 物加 合之 化成 之形 項酸 1 機 第有 圍或 範 酸 利機 專無 請之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 5 2 4 ABCD 六、申請專利範圍 32如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係用來作 爲止吐藥。 η如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係用於減 少胃酸分泌。 14. 如申請專利範圍第u項之醫藥組成物，其係用於加 速胃排空。 15. 如申請専利範圍第11項之醫藥組成物，其係用於調 整腸蠕動。 16. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係用於治 療焦慮、抑鬱、睡眠障礙。 17. 如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其係用於治 療心臟血管病症特別是高血壓治療。 1& —種結構如下之式V化合物： — II Ιΐ I r— f I 1 I I---一 ^ *llnm « - l· -----I » • (請先閱讀背面之注項再填寫本頁)

   V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 中 其 項 11- 第 圍 範 利 專 請 甲 如 義 定 R 及 Y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ti 申請曰期 Μ ^ 案 號 --- f If * } U/JW//4 類 別 Mile (以上各櫊由本局填註） A4 II專利説明書 發明 新型 名稱 發明 創作 人 中 文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 抑制5-ΗΊ1Α受體之（異）喹呦基-或喹喏呦基氧基乙胺衍 生物，其製法及含其翳藥組成物 （88年7月修ΪΕ) (ISO)QUINOLVL-OR QUINOXALINYL-OXYETHYLAMINE DERIVATIVES FOR IHHIBITIOH OF 5-ΗΤια RECEPTORS,A PREPARATION PROCESS AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITΙ0Η CONTAINIHG THEREOF 1·畢格丹尼斯 BIGG DENIS 2.阿希那馬瑞歐迪爾 Galcera Marie Odile 卜2皆為法國 .法國吉夫蘇爾葬堤9119G羅纽菲8號 .法國班多夫91070艾里傑愧斯安愧堤2號 裝 訂 經濟部电央棹準局貝工消費合作社印製 申請人 國 藉 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 應用科學研究公司 ^ Societe De Conseils De Recherches E t D'App1ications Scientifiques (S.C.R.A.S 法國 法國巴黎75D 16貝蘭契路51/53 格拉德fefc舆彿 Gerard BEAUF0UR 本紙張尺度逋用中國國家標华（CNS ) A*規格< 2丨〇><297公藿） 線 k-425390 A7 B7 五、發明説明（ -告本 Tf On -W 修正. ；1 A,ij 5_HTia配合基可用於治療焦«，抑«及离血壓（Brain 5 - Β Τία Receptors：Behavioural and Neurocheaical Phareacology ； Editors C . T . Dour i s h , S . A 111 enius , P.H· Huston; Ellis Horwood Ltd., Chichester (1987))。 tfc顯示5-BTiA配合基可抑制H酸分泌<D，C. Evans, J. S. Gidda, Gastroenterology 104, A76 (19S3)); 具有止吐活性（F. OKada* Y. Torii, H· Saito, N. H a t s u k i，J p n J P h a r 親 a c o 1 , 6 4 , 1 〇 9 ( 1 9 9 4 ));且影 β 爾腸糸统活動力（S e r o t ο n i n a n d G a s t r o i n t e s t i n a 1 Function, Editors T. S. Gaginella, J.J. Galligan CRS Press, Boca Raton ¢1995)) 〇 本發明包含新類雜芳基氣乙胺其對5-HT1A受龌具有离 度親和力，其製法，含有該等化合物之醫藥組成物及其 特別用作»酸分泌抑制剤及止吐劑之用途。 本發明也包含通式I化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 此處 Ar表示襄捧性以1或多®取代基取代之*璨雜芳基； Ϊ 表示-C ( (〇 N B -或-N H C ( 0 )-; R表示低硪烷基；邁擇性以1或多鑣低磺烷基取代之琢 烷基：或苯基霑擇性以1或多鶴灌自羥基.《基，鹵 本紙張尺度適用中國歯家標隼（CMS > Α4规格（210X297公釐） 425 3 3 五、發明説別 本 A7 B7 正 ->*補尤 經濟部中央橾率局貝工消费合作杜印装 本發明化合物之蕖理研究 本發明化合物對5-HTia受醒之親和力 化含物對5-HT1A血淸素激性受饑之親和力供使用 Peroutka等[J. Neuroche·.，47，523 (1987)1之方法 經由濟II抑制[3 H] 8 - « - 2 (二-正丙按基）四氫萊（I 3 Β ] 8-0H-DPAT)與大鼠»皮質之结合作用拥置· 雄史桕格拉力（Sprague Daweley)大β大臞皮質於Tris HC1 5 0·Μ, pH = 7.4均化及於4*C於40,00 08離心10分鏞。 九粒再度戀浮於相同鍰衝溶掖及於37*0培育10分饋，均 化物再度於4*0於40,000 g離心10分鐘· [3H]8-0H-DPAT结合之鏟爭性抑制作用研究供以朱加 樣記的競争劑重覆3次進行，使用濃度介於ΙΟΟρΗ至100 間。崧大鼷皮質膜（ΙΟΜ濕重/ ·1)於25*C於Tris-BCl 5 0 Η , p B = 7.4 含 4 # M C a C 1 2 , 1 〇 ** 巴古林 < P a r g y 1 i n e) 及〇·1Χ抗壤血酸，來典t3Kl8-0H-DPAT (InM)共苘培育30 分鑪 使用Vhataan βΡ/Β玻蔼鐵維過瀛器以Br&ndel细胞收集 器卽刻遇濾而由自由態（3HI8-0H-DPAT分離銪合雄[3H】8-0H-DPAT。濾器以相同緩衡液於0-4*0洗3次並使用液讎 閃爍光譜儀拥定其放射性》 特異性结合供經由於l#li 8-0H-DPAT存在下由«銥合* 中扣除所見结合量來決定•结合待歎供《重覆進行霣囁化 非结性回Ml分析，使用L i g a n d軟讎【M u n s ο n a n d it d b a r d， An&i. Bioche·., 107，22 0 ( 1 980 )]分析· -20 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2KJX297公釐） ^-----^------^.T:-----4- (讀先w讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 9 3 5 2 4 J- V 8 8 8 8 ABCD 申請皋 第8 (Π 1 4 11 6號「抑制5 - Η ΐ 1A受體之（異）n奎啉基-或唼喏啉 基氯基乙胺衍生物，其製法及含其醫藥組成物！」專利案 (89年11月修正） 力申請專利範圍： 種通式I化合物

   請- 閱 讀 背 之 注 意 事 項 經濟部中央揉準局員工消費合作社印I 式中 Ar表示（異）(¾啉環或喹喏啉環，無取代或為一或多個 取代基取代，該等取代基傺選自羥基，腐原子，或 Cj - β烷基； Υ 表示-C (0)ΝΗ-或-NHC (0)-; R表不Cl - δ院基；選擇性以1或多個Cl - 6院基 取代之C.3 - C 7環烷基；或苯蕋選擇性以1或多個 選自羥基，氡基，齒原子，三氟甲基，Ci - 6烷 基及C t - 0烷氣基之取代蕋取代； 或此等化合物之鹽。 如申諳專利範圍第1項之化合物，其中A r*表示（異）喹 唞基或吨喏啉基及任何由Ar基擺帶之取代基偽選自羥基 ，氮及甲基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其偽選自下列任一 者： -1 - 奮 裝 訂 線 表紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）