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TW408126B - N-substituted azabicycloheptane derivatives and use thereof - Google Patents

N-substituted azabicycloheptane derivatives and use thereof Download PDF

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TW408126B
TW408126B TW082110584A TW82110584A TW408126B TW 408126 B TW408126 B TW 408126B TW 082110584 A TW082110584 A TW 082110584A TW 82110584 A TW82110584 A TW 82110584A TW 408126 B TW408126 B TW 408126B
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azabicyclo
ethyl
hept
methyl
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Prior art date
Application number
TW082110584A
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Gerd Steiner
Liliane Unger
Berthold Behl
Hans-Juergen Teschendorf
Rainer Munschauer
Original Assignee
Basf Ag
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Description

M S 2 11 Ο 5 8 4號專利申請案 lA7 ' 中文說明螬鏐韵.¾睽 8年元月·Ά7 五、發明説明（ -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-嗣 熔點164-165 °C (馬來酸鹽） 22. 6-泠-[外向-6 -噻吩-3-基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 23. 6->3 -[外向-6 -(5-氮噻吩-2-基）-3-氮雙環并 [3.2.0]庚-3-基]乙基-7,甲基-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮 24. 6-卢-[外向-6-吡咯-2-基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-嗣 25. 6-;9 -[外向-6 -吡啶-4 -基-3 -氮雙環并[3.2,0]庚 -3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶 26. 6-召-[外向-6-吡啶-3-基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3 -基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-銅 27. 6-/3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3 -基]乙基-7-甲基- 2,3 -二氫- 5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5 -嗣，熔點2 5 3 - 2 5 5 28. 6-yS -[外向-6-間-氯苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 2,3-二氫- 5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項 再 奮 π '線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二 Γ-* 向基 向基 外乙 外乙 基 笨 氟 - 對 基 甲 三 并并 瑗唑 雙唾 氮Η- 啶 庚嘧 基[3 笨并 氟唑 對| 3 嗣 一—- _ 并？ 環啶 雙嘧 氮 3 庚點 0]熔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X 297公釐） 408126 A6 B6 五、發明説明（〗） 本發明是翮於新穎的N-經取代氮雙環庚烷衍生物，其製 備及其製備藥劑之用途。 B知，含有鹼性取代基的5-或6-員雜環氮衍生物，具有 致類神經病症狀的作用（EP 196 132, EP 70 053 , EP 110 435) 〇 除了對度巴明（dopamine)的親和性外，尤重要是對5-羥 色胺之受體有高度親和性。 吾等現經已發現式I的N-經取代3-氮雙環[3.2.0]庚烷 衍生物· (請先閲讀背面，之沮意事項再項寫本頁} 其中 Ri R1 N—(CH2)n
I -裝. 訂- 經 濟 部 中 央 標 準 居 Ά X 消
Z R2 n R3 是氫或笨基，吡啶基，噻吩基或吡咯基*每個基未 經取代，或被鹵素、G-C4-烷基、三氟甲基、羥基 、烷氧基、胺基、單甲胺基、二甲胺基、氰 基或硝基軍取代或二取代， 是氫或未經取代•或被鹵素、甲氣基、羥基、或胺 基取代之笨基* 是 0、1、2、3或 4， 是氫、羥基、Ci-Cc烷基或C：i-C4-焼氧基’或與鄰 近的碳原子一起形成C = 0或C = S ， 與 Y 各為 C 、CH、CH2 、NH 或 Cjl-Ca-烷基-N或 N ， 本紙張尺度適用10國標準（CNS)屮4規格（210 X 297欠釐） 82_ 9. 6,〇〇〇 第S 2 U Ο 5 8 4號專利申請案 中文說明書修2月五、發明説明（
_^^daxl>7. 1 1+ f、一一 經濟部中央標芈局貝工消費合作社印製謂諝委員明示’本案修I後是否變更原實4i:r'J容.
164-166¾ (二鹽酸鹽 X Η20). 31. 6-0 -[外向-β-對-二苯基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-5Η-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-嗣 簧例 32 7-3 -[外向-β-對-氟苯基-3-氮雙環并[3-2.0]庚-3-基]乙 基-8 -甲基 ~ 3 , 4-二氫-2 H，6Η -嘧啶并[2 , ：l. - b ] [ 1, 3 ]唾畊 -6-酮二鹽酸鹽F气' N
將3.3克（1,3.6毫莫耳Π -氯乙基-8-甲基- 2H,6H -嘧啶并 [2, l-b][l , 3]噻畊-δ-_ -與5.'0克（36毫莫耳）细粉狀的碳 酸鉀和0 . 5克碘化鉀加人2 . 5克（1 3 . 1毫莫耳）外向-6 -對 -氟笼基-3-氮雙環并[3.2.0]康烷於40毫升二甲苯中，將 肽混合物_烈地搖動並使之迴流1 2小時。 冷卻後*用旋轉蒸發器使之濃縮，殘留物則被分配到二 氯甲烷與水中。 用二氛甲烷萃取水層兩次，再用硫酸鈉加以乾燥並濃縮 之。粗產物¢5.6克）用管柱層析術（矽膠，二氯甲烷/甲 醇，9 3 / 7 1加以鈍化= 將自由態鹼溶於2 0 0毫升醚中·過據此混合物Μ移去不 溶物。將過量的醚_酸加入眈溶液中。在低溫與氮氣下， -25 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) A4規格{ 210·Χ；297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ij^------訂------ii.J----- ----
I 408126 δλ Α6 Β6 堍濟部中央樣準渴Λ工消費合作社印製 五、發明説明（2) Z 是直接鍵結、CO、CS或CH或CH2 ，其中的一儸氫可 被羥基、瞭基、G-C烷氧基，或鹵素所取代•與 A 是氫、羥基、胺基、疏基、Ci-Cr烷基-胺基、二 烷胺基、“吖4-烷硫基、-烷氧基、 或與鄰·近的c 一起形成c=：0，或 A 是c3-C4_伸烷基’其連於Ϊ上且其可含有一或二個 非累積雙鍵’而其中的—個CH或CH2可被N 、S 、 HH或H-CH3所取代且其中的環可被氟、氯、甲基、 甲氧基、硝基、或胺基單取代|若為笨環，則可被 氟、氯、甲基、三氟甲基、硝基、羥基、甲氧基、 胺基、單甲胺基、或二甲胺基單取代、雙取代*或 三取代， 而在式I的右環上*可有G-Cc烷基、烯丙基或苄基•連 於H-1上且其可含有1-3個非累積雙鐽且其具有生理上可 接受酸性之盥類係具有價值的槩理特性。 下列定義可特別用於R1、！?2、！^與η : R1: 苯基其未經取代，或被氟、氯、碘、甲氧基、硝基 、三氟甲基、羥基或胺基取代， R2 · 氫， R3 : 甲基與羥基， η ： 2 〇 式I的右環糸统，特別係有： -4 - 各紙張尺度通用中西國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 H )
82. 9. 6,00D ρ-4_- (請先閲讀背面.¾意事項再填寫衣頁) 丨装·
I 訂. > 第82U0584號專利申請案 中文說明書修4¾)¾ 2月）五、發明説明(XZ)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用抽吸過濾法將固狀物過滹掉，用大量的醚洗滌，並在氮 氣_下，在漏斗上加Μ乾燁，可分離出3.2克（52%)產物 X 2 H C 1 ，熔點 1 2 0 - 1 2 1 它。 Μ下的物質可用相同的方法製備： 33. 7-/3 -[外向-6-苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3 -基] 乙基-8-甲基-3,4-二氫-2Η,6Η-嘧啶井 [2，卜b] [1 , 3]噻畊-S-酮 * 34. 7-卢-[外向-6-間-氛苯基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-8-甲基- 3,4-二氫- 嘧啶并 [2，1 - b ] [ 1，3 ] _ 畊-6 -銅* 35. 7-/S -[外向-6-對-氣笼基-3-氮雙環并[3.2,0]庚 -3-基]乙基-8-甲基-3,4-二氫- 2H，6H-嘧啶并 [2，1 - b ] [ 1 , 3 ]噻哄-β -酮， 38. 7 -冷-[外向-6-對-甲氧苯棊-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3 -基]乙基-8 -甲基- 3,4 -二氫- -嘧啶并 [2 , 1 - b ] [ 1，3 ]曙畊-6 -嗣， 37. 7-/3 -[外向-6-間-羥苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3 -基]乙基-8-甲基- 3,4 -二氫- 2H，6H -嘧啶并 [2 , - b ] [ 1，3 ]噻卩# - 6 - _ (亦參考例 4 9 )， 38- 3 - Θ -[外向-6 -對-氟苯基-3 -氮雙環并[3 . 2 . 0 ]庚 -3 -基]乙基- 2,4UH,3H)-喹唑啉二酮*熔點 158-160。。》 3 8s . 3 - /3 -[舛向-f對-氟苯基-3 -氮雙環并 - [3 . 2 . 0 ]庚-3 -基]乙基-2，4 (1 Η，3 Η )-喹唑啉二酮 * -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭 .1’ 、1 * ΊΛ 五、發明説明（3) 408126
(請先閲讀背面之ill.意事項再填寫本頁) •裝， 蛭濟郯中央標準局β:工消费合作杜印製 特佳的化合物，是那些其中 R1 是笨基，其最好在對位被氟或氯取代*或在間位被 氟或氯取代， R2 是氫，而 R3 是甲基與羥基， 在此分子中的右環糸统係衍生於： 7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮， 7-甲基-2,3-二氫-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-醑* 8 -甲基- 2H.6H -嘧啶并[2,l-b][l,3]噻畊-6 -醑， 2，4 (1H , 3H)-蝰唑啉二酮， 2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-嗣， 6,7,8,9-4氫-2-甲基-41}-吡啶并[1,2-3]嘧啶-4-酮*或 2-甲胺基-3,6-二甲基-4 (3H)-嘧啶萌。 -5 _ 衣紙張尺度適用中a a家標準（CNS)甲4 Λ格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 .m > 經濟部中央標準局員工消贤合作社印裝 第S 2 11 Ο 5 S 4號專利申請案 A 7 :丨 ·.·····. · '··' \ 中文說0¾考接:1¾¾ (δ3年元月匕7 ;七:.'八.".'丨 --L-. ί- 五、發明説明。έ) -3-基]乙基-2,3-二氫笨并眯唑-2-酮， ' 115. 2-[外向-6-間-甲氧苯基-3-氮雙環并[3 . 2 . 0]庚 -3-基]甲基苯并咪唑， 116. 3-/Ϊ -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基吲哚，熔點1 93- 1 95 10.(鹽酸鹽）， 117. 3-召-2-[外向-6-間-氯苯基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3 -基]乙基吲哚， 118. 3-/S -[外向-6-笨基-3-氮雙環并[3.2,0]庚-3-基] 乙基吲哚，熔點1 0 4 -1 0 5 C (鹽酸鹽）* 119. 3-〆-[外向-6-間-甲氧笨基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 _ 3 -基]乙基吲哚’ 120. 2-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基 ]甲基-3,4-二氫-4-喹唑啉嗣，熔點152-1541， 121 . 2-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3 . 2 . 0]庚· - 3-基 ]甲基-3,4 -二氫-4-喹唑啉硫嗣* 122. 2-[外向-6-笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基]甲基 -3,4-二氫-4-喹唑啉銅，熔點147-1491：， 123. 2-[外向-6-間-氯笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基 ]甲基-3,4 -二氫-4 -喹唑啉嗣， 124. 2-[外向-6-鄰-甲氧笨基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3 -基]甲基-3,4 -二氫-4-喹唑啉·， 125. 2-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基 ]甲基-4 -羥基-6 -甲基嘧啶，熔點174-175¾， 126. 6-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基 -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =,裝. 訂 A6 408126 B6_ 五、發明説明（4 ) (讀先閲讀1|-面之浼兔事項再項寫本頁) 下列是較佳的化合物： 6-泠-〔外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷-3-基 ]-乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-銅， 6-召-[外向-6-對-氯苯基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚烷-3-基 ]-乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧堆-5-酮， 6-卢-[外向-6-對-氣苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷-3-基 ]-乙基-7 -甲基- 2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮， 6-/3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙瑁并[3.2.0]庚烷-3-基 ]-乙基-8-甲基- 2H.6H-嘧啶并[2,l-b][l,3]噻畊-6-酮， 6-召-[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷-3-基 卜乙基-2,4-(1H , 3H)-唼唑啉二酮， + 3-冷-[外向-6-對-三氟甲笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 -3-基]-乙基-2,4-(1Η，3Η)_喹唑啉二酮， 3-泠-[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙瓌并[3.2.0]庚烷-3-基 ]-乙基-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-_， 3-yS -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷-3-基 ]-21基-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4卜吡啶并[1,2-3]嘧啶 _ 4 嗣 * 5-芦-[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷-3-基 ]-乙基-2-甲胺基-3,6-二甲基-4(3H)_嘧啶酮* «濟部中央標準局工消势合作社印製 5-y3 -[外向-6-間-氯笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚垸-3-基 ]-乙基-2-甲胺基-3,6-二甲基-4(3 H.)-嘧啶豳， 本發明式I的化合物係將下式II的化合物 -6- 本紙張又度適用中Θ囯家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）~~" '~~~82.9. 6,000
煩諸委員明示-本裳修正欲是否變更原實質内容 408126 第82110584號專利申請案 中文補充説明書A(85年2月） 下列之實驗被用來檢驗受體結合活性，而下表顯示該等新穎化合 物爲極強之多巴胺D4受體拮抗劑。結合試驗是利用經轉移感染之
Cos7細胞進行，該細胞表現有轉殖而成之人類受體： 將分解之後的細胞懸浮於含有5mMEDTA、L5mM CaCl2、5mM Κα、120nMNaCl及5mMMgCl2之培養液中(50mMTris-Ha，pH7.4) ，其濃度爲105細胞/試驗物。在25°C之下，於50pM [125I]螺甾酮及 有或無受試化合物存在之情形進行培養。i〇_6m卣吡醇測定非專一性 之結合。在培養60分鐘之後，利用Skatron細胞收集器(Skatron, Lier， Norway)，使培養液快速通過GF/B玻璃纖維過濾器(Whatman, England) 過ϊ慮3分離結合與自由之放射活性。以含有20mMTris、20mM MgCl2、及7%之聚乙二醇6000，卩117.0之冰1^-11(：1缓衡液清洗過濾 器。利用Packard2200 CA液體閃爍記數器測量結合之放射活性。
Ki[nmol/l]是利用LIGAND軟體，β非線性回歸分析之方式定出。 得到下列之實驗結果： 實施例化合物 Ki 1 8 3838a40818890114137141148152 5 9 8 5 3-4-3 7· 12·154·0812·11 2 2 1
U:\TYPE\MFY\MFY-24.DOC 7 408126 A6 _____I_B6_ 五、發明説明（5) R1 ,
Nu-(CH2)n—f—T II
X、z，Y 其中η * R3，χ ，γ ，Ζ與Α的定義同上，而Nu為離核脫 81基·與下式ΙΠ的3-氮雙環并[3.2.0]庚烷衍生物
II工 R1 R/ 其中R1與R2的定義同上反應而製備，再將所得化合物班當 部位轉變為生理上接受酸性加成鹽、 較適合具較佳的雛核脫雔基Hu是鹵素，特別是溴或氛。 較有利的反應條件最，在能與酸結合的惰性鹼·例如， 三乙胺或碳酸鉀及有憤性溶劑，钶如*環狀之飽和醚類， 特別是四氫呋喃、二晖烷、或芳烴類，例如，甲笨或二甲 笨〇 反應通常在20到150¾，特別是從80到140Ό下進行且反 應通常在1到10小時後完成。 Μ濟却中央掸準局貝工消费合作社印製 好M例下 最加 < } ，術 酸類 劑析 羧酵. 溶M性碳 機柱 活低 有管 學： 的用 光如 知是 用例 習或 利ί 用晶 即劑 可結 -溶 ，再 式性 物Μ 方惰 合加 接在 C 化類 直，物 之醇 的}構 I碳 統物異 式低 傅生像 得之 用衍鏡 所酵 可酸為 明乙 物石成 發，α 旋酒析 本如化濟：離 是純 如， 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)甲4规格（210 X Μ7公釐） 82. 9. 6,000 85:.2^修.瓦 4081¾6 年月日二 如1 充, 多巴胺D4受體拮抗特性是非常重要的，因爲與多巴胺D4受體之間 的親合力就抗精神效果而言是有利的。 近來之證據強烈地指出歸類爲D4之多巴胺受體與精神分裂症之病 因兩者間的關連。因此推測，能夠對於精神分裂患者體内高出常人 六倍之該受體的功能產生干擾之化合物便可能有益於該疾病之治療 (Nature 1993, 365:441)。 U:\TYPE\MFY'MFY-24.DOC 7 -2 - 408126 A6 B6 五、發明説明（6 ) 式I的自由態3-氮雙環并[3.2.0]庚烷衍生物，可用習 知的方法，Μ藥理學上可被接受的酸將之轉變為加成鹽， 最好加人一當量的適當的酸到其溶液中。藥理學上可被接 受的酸的例子有，鹽酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，氛基磺酸 ，順丁烯二酸，反丁烯二酸，草酸•酒石酸或檸檬酸。 本發明所得的化合物具有價值的藥理特性。 彼等可被用來當致類神經病症狀劑（特別是非定型的 抗 抑制劑、镇靜藥、安眠藥、中榧神經条統保護劑、肌肉鬆 弛劑。此化合物可能有超過一種的作用一起發生。在槩理 上的影響，已在活體内與活體外被說明。逭種物質的特激 特別是在親和性上，在某些例子是非常高且有選擇性的， 比如對受體的子型，像度巴明Di、D3、〇3與受體，5-羥 色胺U、1D與2受體，αΐ與2受體，組撖胺1與茸毒素 受體。 下面方法係描述活體上的特徵： a) 定位理動性的影響 f 由小白鼠在新環境中，展現運動能力的增加，可顏示 其探究的行為。這種活動能力可在將動物（雎性 HMRI小白鼠）放人籠中*用光電偵測器偵測30分鐘而 最得。 ED50 :與K安慰劑處理過的對照组比較，能減低運動 能力50%的劑量。 b ) 阿朴嗎啡（Apomorphine)的括抗作用 雌性的NMRI小白鼠接受1.21 /kg的阿朴嗎啡。在這 -8- 本Μ張人度適用中0國家標竿（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 82. 9. 6,000
408126 常S2imj5$4號專利申請案 中文補充説明書B(85年2月） 部份代表性實施例化合之熔點列於下表之中： 實施例化合物 m.p. (°C ) 42 60 69 73 79 114 143 145 146 153 284-286(氫氯酸鹽） 194_194(順丁婦二酸鹽) 225-227 203-205 157- 159(順丁烯二酸鹽) 122-124 134-137(氫氯酸鹽） 190-191(氫氯酸鹽） 158- 160(氫氯酸鹽） 70-72(甲苯磺酸鹽） υ：\ΤΪ PE\MFY\MFY-24.DOC 8 408126 A6 B6 *濟部中央螵準局R工消费合作社印製 五、發明説明（7 ) 劑量下，阿朴嗎啡會導致理動的剌激。將動物置於金 屬網的籠子，其會不停的爬，可說明這種影響。瑄種 爬行，可用下列的方式打分數（30分鐘中，每2分鐘 -次）： 0 :動物有四足在地上 1 :動物有二足在金屬上 2 :動物有四足在金靨上（爬行） 爬行的行為可在事前用抗精神藥劑而加Μ抑制。 ED50 :與Μ安慰劑處理過的對照組比較，能使其爬行 能力減低50%的劑Μ。 c) 脫氧麻黃齡（Metharaphet^imi ne)的拮抗作用 雌性的NMRI小白鼠口服1奄克/公斤的脫氧麻黃鹼。 30分鐘後，置於簏中，K光電偵測器來测量其運動的 能力（2動物/籠，4缠/劑遒）。在口服脫氧麻黃鹼 之前30分先口腋測試的物質。因脫氧麻黃鹼所等致運 動的增加，從動物被置於籠中的15到60分鐘之間被測 董*其中，脫氧麻黃鹼的對照姐與安慰劑對照姐之間 的差異，被設為100 %。 ED100是測試物質完全終止運動增加的劑量。 d) L-5-HTP拮抗作用 讓雌的施桕革-多利（Sprague-Dawley)大白鼠，以腹 膜內注射方式，接受316毫克/公斤的L-5-HTP 。動 物轉為一興奮的狀態，且有以下的症狀 -足部踏行，與 -9 - 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 9. 6r〇0〇 -------1 — (41--- (請先閲讀帘面之注兔事項再堉寫本頁) 丨装- hi 訂. 4P8126 第八二一一〇五八四號專利申請案 中文補充說明書(八十八年元月） 分析數據 實例81
C Η Ν CI 分子量 測量值 59.7 5.0 10.1 8.9 計算值 59.77 5.02 10.46 8.82 402 分子式 C20H20O2N 3 S CI 實例83 C Η Ν 分子量 測量值 68.0 6.1 15.0 計算值 67.9 6.24 15.08 362 分子式 C21H22O2N4 實例88 C Η Ν 分子量 測量值 56.0 6.4 8.4 計算值 56.79 6.21 8.63 486 分子式 C23H24ON3F X 2HCIX 2Η20 實例90 C Η Ν 分子量 測量值 60.1 5.9 9.3 計算值 60.13 5.92 9.14 459 分子式 C23H24ON3F X 2HCIX 0.5Η2Ο
UATYP EWCK\WAG\386Q.DOC 五、發明説明（3) 408126 姪濟部中央標準马ΛΗ消费合作杜印製 -顫抖 則在服過卜5-打{>後的20到60分鐘•每1〇分鐘打一次 分數（0 =無，1 =中等的，2 =頭著的）。在眼過 L-5-HTP後的平均分数是17。測試的物質，則在腋用 L-5-HTP之前* 口眼60分鐘。ED50是與對照姐比*能 減低平均分数50%的劑量。 上述的方法*適用於一些特殊的抗精神病藥劑，特別是 能抑制由脫氧麻黃鍮所誘發的蓮動剌激。其能預測抗精神 病的影響。而抑制L-5-HTP的興奮性，是血管收縮素的拮 抗作用所造成的影響，埴也是非定形致類神烴病症狀劑的 特微。 這些新穎的化合物*在瑄些測試中均顧示極好的作用。 本發明關於一種治療的組合物*其含有式I的化合物· 或除了傳統的賦形劑與稀釋劑外，且另含有其藥理上可接 受酸性加成鹽為其活性成份*及用這種新穎的化合物控制 疾病。 腋用本發明化合物，乃是K傳統的方法，如，口眼、非 腸系、靜脈内或肌肉内投藥。 所用的劑量，視病人年舲、狀況、體重，與服用方法而 不同。此活性成份的毎日萷童，正常的晕，口服為每公斤 體重1-100毫克，非腸糸的投蔡為每公斤體重0. 1-10毫克 β 此新穎的化合物，可Κ習知的固體，或液體的槩物形式 而使用*例如：無包膜或有包膜（膜片）的錠劑、膠囊、粉 -10· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 丨裝· I· 408126 A6 ___B6 __ 五、發明説明（9 ) 劑、顆粒劑、栓劑、溶液、軟裔、乳液或嗔銶劑。這種活 性成份則可用傳統的路藥輔助器*例如：藥九黏合劑、填 充繭、防腐劑、藥九崩散劑、流動調整劑、塑造劑、濕潤 劑、散佈劑、轧化劑、溶劑、阻滞劑、抗氧化劑、與/或 推進氣等，調製而成（參考，H. Sucker等人： Pharnazeut i sche Techno log ie, Th i eme-Ver 1 ag, Stuttgart, 1978)。M這種方式所得的化合物，一般含有 1到99重量百分比的活性成份。 巳知式II之物質可作為製造此種新穎化合物的起始物質 *或者·它可由文獻中所描述的方法中由適當的起始物質 來製造。 ^ 式III的物質的製備，乃是將下式之胺
hi^^n_r4 IV 其中R1與R2的意義同上，而R4則是氫、乙醯基、苄基、或 三氟乙醯基*受到光化2 + 2環加合作用*再在適當處消除 一僩醢基或节基而成。 «濟部中央標準局ΛΧ消費合作杜印製 令人滿意的光反應，應是在惰性溶劑，較好係丙酮下進 行，溫度則從20到80 υ。特別逋合的光源妞是高壓水銀燈 。進行光環加合作用的有利場所則是在一種矽裝置及氮氣 壓下，在每莫耳胺中，加人1奠耳的豳酸，或者不加人莫 耳鹽酸。 在大多数的例子中，光環加合作用，大多產生非鏡像異 -11- 82. 9. 6,000 本紙張尺度適用_0圉家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 五、發明説明（10 ) 408126 A6 B6
構物，即有外向姐態，含有R1與R2的雙瓌化合物III Μ
NH R2
這兩届鏡像異構物，可用消旋物離解法•例如，用光學 的活性酒石酸衍生物加Μ純化分離。 醢基如同苄基*可Μ傅统方法加Μ消除。 式IV的胺被，示在文獻中，或者，可將薛類lT-CHO與氯 化乙烯鎂反應，產生烯丙醇V (請先聞¾背面之注意事领再f本頁) .裝，
OH
V
再與氯化氫重斩排列，產生烯丙酵VI
Cl
VI 訂.
VI
，最後，再用適當的烯丙胺VII NHR4 取替，或者*使桂皮醛VIII
VII %
央 準 局 A 作 社 印 製 vI11 直接與烯丙胺VII (其中R4是氫）行堪原胺化作用（ 接下來例子說明本發明： 12- 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)甲4規格（210 x 297公法） ^ΓΓδ,οοο % 央 標 準 局 Ά £ 408126 A6 B6 五、發明説明（11 ) A 起始物質的製備 aa) 1- (4-氟苯基）烯丙酵 在氮氣下將1550奄升（2.0箕耳），1.29莫耳濾度 氛化乙烯鎂於四氯呋喃的溶液•倒人4升攒動的 燒瓶。於氮氣下搛拌時•在30-35 t：加人222.0克 (1.764萁耳）4-氟苄醛於四氫呋喃溶液，並將此 混合液在冰塊中冷卻30分鐘。接著*將此混合液 在氮氣下，室溫中播拌2.5小時。接下來再攪拌 時，並用冰塊冷卻之，加入180奄升水，此混合 物用抽吸過嫌法過滹，而在漶紙上的殘留物則用 150毫升四氫呋喃洗3次。结合濾液，用硫酸納 乾燥，再加Μ濃縮，可得265.7克（99%)微黃褐 色的油體。 ab) 3- (4-氟笨基）丙烯氯化物 將273.6克（ 1,798莫耳）1-(4-氟笨基）烯丙醇，用 200 0毫升甲醇，攪拌使之溶解。接著在3小時間 ，使101.0克（2.770莫耳）氯化氫通遇，在此同時 ，溫度升到371C。然後播拌此混合液1小時，用 600毫升冰水與150毫升飽和鹽水和150毫升水 的混合液加Μ洗滌，然後用碕酸納加以乾燥，並 濃縮之，產生294.6克（98%)的椹色油體。 ac) Ν-烯丙基-Ν-[3-(4-氟笨基.）烯丙基]胺 在25分鐘期間，將231. 8克（1. 35 9莫耳）3- (4-氟 笨基）氯丙烯加入795.0克（13.92莫耳）烯丙胺於 13- 本紙張尺度適用中g國家標準（OS's) f 4规格（210 X 297公货） 82. 9. 6,000 (請先閲讀背面之注惠事喟再堉寫本頁) -丨裝· 訂- 饉濟邾肀央櫺準局貝工消费合作杜印*t 408126 A6 ______- _B6_玉、發明説明（12) 360毫升甲笨的迴流溶液中，繼績迴流1小時， 接著，在高至125¾的水浴中，經由10公分的管 柱（5毫米玻璃環）蒸餾出1〇〇〇毫升。加1〇〇〇毫升 水到此殘留物中，再用濃度38%強度的強酸將出 值調到0.7 。分離出有機層並丟棄。水相的出值 用漉度50%強度的氫氧化鈉溶液調到12.7,再用 甲笨萃取，並濃縮之。殘留物在0.7-1毫巴，並 在1 20-160¾的水浴下*經管柱加K蒸餾，可得 191. 8克（74% )的淡黄色的油髏。 ad)外向_6-(對-氟苯基）-3-氮雙環并[3,2.0]庚烷 將130毫升強度，濃度10%強度的鹽酸與6 00奄 克米其樂氏酮（》^<^〗6「、1^1;〇116)加入19.4克 (102奄莫耳）N-烯丙基-N-[3-(4-氟苯基）-烯丙基 ]胺中，在室溫下，將此混合物在氮氣下，在一 種矽的裝置中，暴曬於150瓦特高歴水銀燈下· 55小時，再蒸發此混合物，將殘留物分配到二氣 甲烷與水之中，用氨水將水層轉變為_性’再用 二氯甲烷萃取二次，再將所有的有機靥硫酸納加 K乾燿並濃蹄之。產虽為19.3克（99% > ’熔點： 165-1661 (馬來酸钱）° 將15.0克（78.5毫莫耳）的消旋物加人31.7克 (^^毫算耳“-卜二-卜甲笨甲醸基-卜酒石酸於 3 00毫升沸騰乙醇溶液以將鏡像異構物分開°在 低溫下，分雔出晶體（13.8克）’再Μ抽吸遇滅: -14- (CNS) f 4 ^ (210 X 297 ) 82.9.6,000 (請先閲讀*面之注意rJ«再填寫本頁) i裝‘ .1 訂· 408126 A6 B6 姪濟部中央標準局BIX消費合作社印製 五、發明説明（13) 法將之遇濾出來，用乙酵洗滌，再用含有200奄 升水的200毫升乙醇加以再结晶。游雔出的鹼具 有[ct]D = + 970o (乙酵，c = 〇.969)的（+ )鏡像異 構物（5.5克）。隔夜後，從母液中，有14.2克的 鹽结晶，再用400奄升乙醇加K再结晶（在沸點 下，將不溶物過漶出*再將溶液濃縮到300毫升 )。游離出的齦產出具有[ct]D = -96.0o (Z·酵· c = 0_9 40)4.0克的（-)鏡像異構物。 ae) 外向-6-苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 將3〇〇毫升*濃度10%強度的鹽酸.加入50.0克 (28.9毫莫耳）H-桂皮基烯丙胺於1600奄升的 丙飼中，將此混合物在氮氣下，在一種矽的裝置 中，於室溫下，暴曬於150瓦特高鼷水根燈下 48小時。將此混合物濃縮，殘留物被分配到二氛 甲烷與水之中，用氨水將水溶液轉變為鹼性，再 用二氯甲烷萃取二次，將所有的有機層用硫酸納 加以乾燥並濃縮之。 產出4 9.0克（9 8 % )黏稠狀油體，熔點1 7 7 - 1 7 8 1C (馬來酸鹽）。 af) 外向7-二苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 將16.0克（254毫莫耳）甲酸銨與以鈀/碳2.〇克 (10% )加入12.0克（35.4奄莫耳）外向-6,7 -二苯 基-3-苄基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷於300奄升正 -丙醇與16毫升水的混合物中，將此混合物酒流 -15- 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 訂. >
pram--* I J. .1-
JP 408126 A6 B6 五、發明説明（14) .經 濟 部 中 央 標 準 局 作 杜 印 * 4小時（排出二氧化碳）。冷郤後，催化劑用抽吸 過滤法過濾出來，再用丙醇與二氯甲烷洗滁《濂 縮濾液。殘留物被分配到二氛甲烷與水之中，用 氨水將水層用氨水轉變為鹼性，再用二氮甲烷萃 取二次•將所有的有機層用硫酸納加Μ乾燥•並 濃縮之，可得8.1克（92¾)的產物，熔點140-142¾ (馬來酸鹽）。 ag) N-烯丙基-N-3-(3,5-二氯苯基）烯丙胺 將4.5奄升（60毫莫耳，3.4克）烯丙胺與17.0克 硫酸納加入12.0克（59.7奄奠耳）3,5-二氛桂皮醛 於180毫升二氣甲烷中，將此混合物在室溫下播 拌2 4小時。將硫酸納過滤掉，再用二氯甲烷洗滌 ，滹液則蒸發乾，將所得的黃色油體溶於200奄 升絕對甲醇中，在氮氣下*慢慢加入2.5克 (6 6. 0毫萁耳）硼氫化納*此混合物變得微溫•在 室溫下*攪拌1小時，再用湄度10%強度的鹽酸 加K中和（出=7)。在對比壓力下，移除溶劑，殘 留物則溶於二氛甲烷中，有機層用水洗滌二次， 再用硫酸納加K乾燥，並濟縮之。殘留物用管柱 層析術（矽膠•二氛甲烷+5%甲醇）加以純化。 產童：9.2克（6 3%)黃色的油體。 311)1(-烯丙基-11-[3-(3-吡啶基.）烯丙基]-2,2,2-三氟 乙醢胺 在0^0下，將16.1克（76.6毫莫耳）三氟乙酸酐滴 16 - (諳先背面之注糸事項再項寫本頁) .裝_ 訂· 本紙張尺度適用中囲酉家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 82. 9. 6,000 娌濟部中央螵準局UK工消费合作社印* 408126 A6 B6 五、發明説明（15 ) 加入10,0克（57.5毫萁耳）N-烯丙基4-3-(3-吡啶 基）烯丙胺與10.7毫升三乙胺於400奄升四氫呋 喃溶疲中。將此混合液在室溫下攪拌2小時•倒 入250奄升冰水*再用150奄升甲基第三丁基醚 萃取3次，將所有的有機層用硫酸納加K乾熥並 濃縮之。產生14.3克（92% )黑褐色的袖體。 a i) 2,2,2-三氟基-1-[外向-6-(3-吡啶棊）-3-氮雙環 并[3.2.0]庚-3-基]酮 將14.0克（51.8奄莫耳）1烯丙基-1<-[3-(3-吡啶 基）-烯丙基]-2t2,2-三氟乙醢胺溶在140奄升丙 酮中，再加入30毫升，，濃度10%的鹽酸，將此混 合物液在室溫下，於都然（Duran)裝置中*並在 氮氣下，暴曬於150瓦特高壓水銀燈48小時。接 著*將此溶液濃縮，殘留物溶於150奄升水中， 再甩氨水將此溶液的出值調到8-9 。水溶液用甲. 基第三丁基醚萃取兩次*再將所得的有機層用硫 酸納乾煉並濃縮之。殘留物用管柱層析術（矽膠 ，二氛甲烷+2%甲醇）加以分餾*產生6,2克 (42% )同樣的N-烯丙基-N-[3-(3-吡啶基）烯丙基 -2,2,2-三氟乙醢胺與3.7克（2 6%)2,2,2-三氟基 -1-[外向- 6- (3 -阳；嗤基）-3 -氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]嗣的暗色的油體。. ak)外岗-6-(3-吡啶基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 將2.5克氫氧化鉀顆粒加入含3.7克（13.7奄莫耳 -17- 本紙張尺度通用中B國家標準（CNS)甲4规格（2W X 297公龙） 82. 9. 6,000 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) i裝. 訂 408126 A6 B6 經濟部中央揉準肩R工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) 〉2,2,2-三氣基-1-[外向-6-(3-啦症.基）-3-氮雙 瓌并[3.2.0]庚-3-基]酮的50毫升乙醇中。將此 溶液在室溫下攪拌2小時，接著，倒人1〇〇奄升 冰水。水層用甲基第三丁基醚萃取3次·將所有 的有機層用碕酸納加Μ乾燫並濃缩之•產出2.3 克（96% )黃色的油體，熔點202-205 t (鹽酸鹽） 0 Μ下的物質可用相同的方法製備： al)外向-6 -(間-氟苯基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 ara)外向-6**(鄰-氟苯基）_3 -爾雙環并[3.2.0]庚燒’ 熔點118-120X3 (馬來睃鹽） an) 外向-6-(對-氯苯基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚垸’ 熔點152-154X：(臻來酸麴） ao) 外向-6-(間-氮笨基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷* 熔點130-132 ¾ (馬來酸鹽） ap) 外向-6-(對-甲氧笨基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 aq) 外向-6-(間-甲氧笨基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚焼 ar) 外向-6-(對-硝笨基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷， 熔點158-1601 (馬來酸鹽） as) 外向-6-(間-硝苯基卜3-氮.雙瓌并[3.2.0]庚烷 at) 外向-6-(對-三氟甲苯基）-3-氮雙環并[3·2_0]庚 烷，熔點155-156t：(馬來酸锂） tt- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂- 一 J. 本纸張又度適用中0B家榡準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 絰濟部中央樣準局R工消费合作杜印製 4〇8l2€ a6 _B6 ,；_ 五、發明説明（17 ) au) 外向-6-(間-三氟甲笨基）-3-氮雙環并[3 _2.0]庚 综 av) 外向-6-(3,4-二氛苯基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚 烷 aw) 外向-6-(3,5-二氛苯基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚 烷*熔點>25010 (鹽酸鹽） ax) 外1¾ -6-(3, 4-二甲氧苯基）-3-氮雙環并[3.2.0] 庚烷 ay) 外向-6-(間-羥苯基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 az) 外向-6-(對-羥苯基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 ba) 外向-6-(3,4-二羥笨基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚 垸. bb) 外向- 6-(對-甲笨基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 be) 外向-6-(間-甲笨基）-3-氮雙環并[3,2.0]庚烷 bd)外向-6-(對-特-丁基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 ，熔點>255”（鹽酸鹽） ' be)外向-6-(間-胺笨基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 bf) 外向-6-(對-胺笨基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 bg) 外向-6-(對-氰笨基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷， .熔點168-178¾ (馬來酸鹽） bh) 外向-6-噻吩-2-基-3-氮雙環并[3.2,0]庚烷，熔 點1 8 0 - 1 8 2 (鹽酸鹽） bi) 外向-6-噻吩-2-基-3-氮雙環并[3,2.0]庚烷，熔 點143-145 C (鹽酸鹽） -19- 本紙張尺度適用中®國家標芈（CNS)甲4規格（210><2^7_公釐） " 82. 9. 6,000 (請先閲讀把面之注意、事項再堉寫本頁) 裝-
編J 訂* 4〇812€ A6 —B6 五、發明説明（18) 1>1〇外向~6、（5-氯噻吩-2-基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚 烧’培點156-1 57 ¾ <隱來酸鹽） bl)外向-6-吡咯,_2_基_3_氮雙環并[3.2.〇]庚烷 bi)外向-6-吡啶-4-基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷 bn)外向、6_吡啶-卜基-3_氮雙環并[32〇]庚烷 B 最終產物的製備 實例1 6-/3 -[外向-6-對-氟苯基_3_氮雙環并[3 2 . 〇]庚_3_基]乙 基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2, a]嘧啶-5-酮二鹽酸鹽 (請先wtrr面之注意事項再項寫本頁) 裝- N^r> H3c，N 1 一一 訂. 將3.6克（26奄莫耳）6-(2-氛乙基）-7 -甲基- 5H-噻唑并 [3,2-a]嘧陡-5·'酮與5.6克（40奄莫耳）细粉狀的碳酸鈣和 0.5克碘化鉀加入含2.5克（13.1毫莫耳 > 外向-6-對-氟苯 基-3-氮雙環并[3.2.0]庚烷的40奄升二甲笨中，將此混合 物齟烈地搖勡，並使之迴流11小時。 冷郤後*用旋轉蒸發器濃縮此混合物，殘留物則被分配 --4. 娌濟部中央標準局貝工消費合作社印製 乾/ Μ烷 加甲 納氛 酸二 硫’ 用膠 層矽 機ί 有術 將析 再層 ’柱 次管 兩用 。曆物 中水產 之取粗 水萃。 與烷之 烷甲縮 甲氯濃 氯二並 二用， 於 煉 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82, 9. 6,000 Α6 Β6 經濟部中兴揉準曷與工消费合作社印製 五、發明説明（19 ) 甲醇，96/4)加以純化。 將自由態鹼（3.5克）溶於150毫升醚中，過濾此混合物 以移去不溶物。將過量醚鹽酸加入此溶液中•在低溫與氮 氣下*用油吸過滤法將固狀物遇漶掉，用大暹的醚洗滌* 並在氮氣下，在漏4上加Μ乾燥。分離出3.5克（60% >的 產物X 2 HC1，熔點2 22-224¾。來酸鹽則在133-135Ό 熔解。 Μ下的物質可用相同的方法製備： la. ( + )- 6- 0 -[外向-6 -對-氟笨基-3-氮雙環并 [3.2.0] 庚-3-棊]乙基-7-甲.基-511-喹唑并[3,2-3] 嘧啶-5-酮禺來酸鹽，熔點158-160<^，[〇(]0 = + 56 . 20 (乙酵） lb. (-)-6-0 -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并 [3.2·0]庚-3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮，熔點 147-149 t： · [a]D = -52.8(乙酵. ) 2. 6-/3 -[外向-6-笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基] 乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-萌，熔點 167-168tM翳來酸鹽） 3. 6-点-[外向-6,7-二苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 ，熔點 154-1 56 t： 4. 6-/9 -[外向-δ,7-雙-(對-氟苯基-3-氮雙環并 [3.2.0] 庚-3-基]乙基-7-甲基-511-噻唑并[3,2-3] -21- 本纸張尺度適用中a a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 82. 9. 6,000 (請先閲讀俶面之注意r項再塡寫本S) 丨装. JI* 訂. J. A6 B6 408126 五、發明説明（20 ) 嘧啶-5-_ 5. 6-点-[外向-6-間-氯笨基-3-氮雙環并[3. 2. 0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-嗣 ，熔點162-1641^ (馬來酸鹽） 6. 6-点-[外向-6-間-甲氧笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 ，熔點149-152C (馬來酸鹽） 7. 6-/3 -[外向-6-間-羥苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (亦參考例49)，熔點76-78Ό 8. 6-/3 -[外向-6-對-胺苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (亦參考例50) 9. 6-点-[外向-6-對-氯笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3 -基]乙基-7-甲基- 5H -噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-嗣. *熔點155-157TC (馬來酸鹽） 10. 6-/3 -〔外向-6-對-甲氧笨基-3-氮雙環并[3.2,0]庚 -3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 ，熔點168-170 υ (馬來酸鹽） 11. 6 - jS -[外向-6-對-硝笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7“甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 經濟部中央標準局W工消費合作杜印製 12. -[外向-6-間-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-_ 13. 6-谷-[外向-6-對-羥苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -22- 82. 9. 6,0( 本紙張又度適用中@國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 408126 五、發明説明（21 ) (請先W5#..背面之注«'事项再埸寫本頁) -3 -基]乙基-7 -甲基-5H -噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (亦參考例49) 14. 6-卢-[外向-6-對-三氟甲苯基-3-氮雙環并 [3.2.0] 庚-3-基]乙基-7-甲基-5}1-噻唑并[3,2-3] 嘧啶-5-嗣，熔酤187-189 C (馬來酸鹽） 15. 6-)S -[外向-6-(對-第三丁苯基）-3-氮雙環并 [3.2.0] 庚-3-基]乙基-7-甲基-511-噻唑并[3,2-3] 嘧啶-5-酹，分解點207-209 υ (馬來酸鹽） 16. 6-Θ -[内向-6-(對-第三丁笨基）-3-氮雙環并 〔3.2_0]庚-3-基]乙基-7-甲基-511-_唑并[3,2-3] 嘧啶-5-酮，熔點131-133t： 17. 6-Θ -[外向-6-(3,4-二氛苯基）-3-氮雙環并 [3.2.0] 庚-3-基]乙基-7-甲基-511-噻唑并[3,2-3] 嘧啶-5-酮 18. 6-Θ-[外向-6-(3,4-二甲氧笨基）-3-氮雙環并 [3.2.0] 庚-3-基]乙基-7-甲基-511-噻唑并[3,2-3] 嘧啶-5-銅，分解點210-212t：(二鹽酸鹽） 19. 6-卢-[外向-6-對-第苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
，熔點 130-132C 20. 6-Θ -[外向-6-(3,4-二羥笨基）-3-氮雙環并 經濟部中央榡準局β工消费合作杜印製 [3.2.0] 庚-3-基]乙基-7-甲基-511-噻唑并[3,2-3] 嘧啶-5-酾（亦參考例49) 21. 6-於-[外向-6-(鄰-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -23- 本紙張Λ度適用中SS家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐） 82, 9. 6,000 M S 2 11 Ο 5 8 4號專利申請案 lA7 ' 中文說明螬鏐韵.¾睽 8年元月·Ά7 五、發明説明（ -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-嗣 熔點164-165 °C (馬來酸鹽） 22. 6-泠-[外向-6 -噻吩-3-基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 23. 6->3 -[外向-6 -(5-氮噻吩-2-基）-3-氮雙環并 [3.2.0]庚-3-基]乙基-7,甲基-5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮 24. 6-卢-[外向-6-吡咯-2-基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-嗣 25. 6-;9 -[外向-6 -吡啶-4 -基-3 -氮雙環并[3.2,0]庚 -3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶 26. 6-召-[外向-6-吡啶-3-基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3 -基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-銅 27. 6-/3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3 -基]乙基-7-甲基- 2,3 -二氫- 5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5 -嗣，熔點2 5 3 - 2 5 5 28. 6-yS -[外向-6-間-氯苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基- 2,3-二氫- 5H-噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項 再 奮 π '線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二 Γ-* 向基 向基 外乙 外乙 基 笨 氟 - 對 基 甲 三 并并 瑗唑 雙唾 氮Η- 啶 庚嘧 基[3 笨并 氟唑 對| 3 嗣 一—- _ 并？ 環啶 雙嘧 氮 3 庚點 0]熔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X 297公釐） 第S 2 U Ο 5 8 4號專利申請案 中文說明書修2月五、發明説明（
_^^daxl>7. 1 1+ f、一一 經濟部中央標芈局貝工消費合作社印製謂諝委員明示’本案修I後是否變更原實4i:r'J容.
164-166¾ (二鹽酸鹽 X Η20). 31. 6-0 -[外向-β-對-二苯基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-5Η-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-嗣 簧例 32 7-3 -[外向-β-對-氟苯基-3-氮雙環并[3-2.0]庚-3-基]乙 基-8 -甲基 ~ 3 , 4-二氫-2 H，6Η -嘧啶并[2 , ：l. - b ] [ 1, 3 ]唾畊 -6-酮二鹽酸鹽F气' N
將3.3克（1,3.6毫莫耳Π -氯乙基-8-甲基- 2H,6H -嘧啶并 [2, l-b][l , 3]噻畊-δ-_ -與5.'0克（36毫莫耳）细粉狀的碳 酸鉀和0 . 5克碘化鉀加人2 . 5克（1 3 . 1毫莫耳）外向-6 -對 -氟笼基-3-氮雙環并[3.2.0]康烷於40毫升二甲苯中，將 肽混合物_烈地搖動並使之迴流1 2小時。 冷卻後*用旋轉蒸發器使之濃縮，殘留物則被分配到二 氯甲烷與水中。 用二氛甲烷萃取水層兩次，再用硫酸鈉加以乾燥並濃縮 之。粗產物¢5.6克）用管柱層析術（矽膠，二氯甲烷/甲 醇，9 3 / 7 1加以鈍化= 將自由態鹼溶於2 0 0毫升醚中·過據此混合物Μ移去不 溶物。將過量的醚_酸加入眈溶液中。在低溫與氮氣下， -25 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) A4規格{ 210·Χ；297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ij^------訂------ii.J----- ----
I 第82U0584號專利申請案 中文說明書修4¾)¾ 2月）五、發明説明(XZ)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用抽吸過濾法將固狀物過滹掉，用大量的醚洗滌，並在氮 氣_下，在漏斗上加Μ乾燁，可分離出3.2克（52%)產物 X 2 H C 1 ，熔點 1 2 0 - 1 2 1 它。 Μ下的物質可用相同的方法製備： 33. 7-/3 -[外向-6-苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3 -基] 乙基-8-甲基-3,4-二氫-2Η,6Η-嘧啶井 [2，卜b] [1 , 3]噻畊-S-酮 * 34. 7-卢-[外向-6-間-氛苯基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-8-甲基- 3,4-二氫- 嘧啶并 [2，1 - b ] [ 1，3 ] _ 畊-6 -銅* 35. 7-/S -[外向-6-對-氣笼基-3-氮雙環并[3.2,0]庚 -3-基]乙基-8-甲基-3,4-二氫- 2H，6H-嘧啶并 [2，1 - b ] [ 1 , 3 ]噻哄-β -酮， 38. 7 -冷-[外向-6-對-甲氧苯棊-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3 -基]乙基-8 -甲基- 3,4 -二氫- -嘧啶并 [2 , 1 - b ] [ 1，3 ]曙畊-6 -嗣， 37. 7-/3 -[外向-6-間-羥苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3 -基]乙基-8-甲基- 3,4 -二氫- 2H，6H -嘧啶并 [2 , - b ] [ 1，3 ]噻卩# - 6 - _ (亦參考例 4 9 )， 38- 3 - Θ -[外向-6 -對-氟苯基-3 -氮雙環并[3 . 2 . 0 ]庚 -3 -基]乙基- 2,4UH,3H)-喹唑啉二酮*熔點 158-160。。》 3 8s . 3 - /3 -[舛向-f對-氟苯基-3 -氮雙環并 - [3 . 2 . 0 ]庚-3 -基]乙基-2，4 (1 Η，3 Η )-喹唑啉二酮 * -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭 .1’ 、1 * ΊΛ 408126 A6 B6 五、發明説明（25 ) 38b . 39. 40 熔點 160-162T：[ct]D = +88.6° (CH2CU)， (-)-3-/5 -[外向-6-對-氟苯基-3 -氮雙環并 [3·2·0]庚-3-基]乙基-2,4(1H，3H)_ 喹唑唞二酮， 熔點 161-162Ί0 [ ct ] D = -87. 5〇 (CH2C12)， 3-冷- [3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基]乙基 -2,4(1H,3H)-随唑啉二酮，熔點 15δ-1601 · 3-卢-[外向-6-笨基-3-氮雙環并[3,2.0]庚-3-基] 乙基-2,4(1Η，3Η)-喹唑啉二嗣•熔點 144-146¾， (請先間讀脊面之注意事項存塡寫本頁) 41 . 42. 3-/3 -[外向_6~間-氟 -3-基]乙基-2,4 (1H， 3-/S -[外向-6-對-氰 -3-基]乙基-2，4 (1H， 230-232 Ό > 苯基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 3H)-喹唑啉二酮* 苯基-3-氮雙環并[3·2.0]庚 3Η)-喹唑啉二酮•熔點 -丨裝· lh^ 訂. 43 . 44 . 45
-經 部 中 央 樣 準 局 典 X 合 作 社 印 製 3-/?-[外向-6-間-氮笨基-3-氮雙環并[3.2,0]庚 -3-基]乙基-2,4(1Η,3Η)-Β奎唑啉二_，熔點 18 3-185 ¾ * 3-/S -[外向-6-對-羥苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 3H)-蝰唑啉二酮，熔點 49)， 苯基-3-氮雙環并[3.2. 0]庚 3H)-喹唑啉二酮，熔點 -3-基]乙基-2,4 (1H， 2 2 0 - 2 2 3 t：(亦參考例 3-/8 -[外向-6 -對-氯 -3-基]乙基-2，4 (1Η , 187-189¾ * 46. 3-yS -[外向-6-間-甲氧笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 27- 本紙張尺度適用中0國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 408126 A6 ______B6 _ 五、發明説明（26 ) -3-基]乙基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二闞，熔點 113-115¾ * 47. 3-/3 -[外向-6-對-硝笨基-3-氮雙環并[3·2.0]庚 -3-基]乙基- 2,4(1Η，3Η)_喹唑啉二銅，熔點 209-2 1 1 ¾ - 48. 3-/3 -[內向-6-對-硝苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二萌，熔點 212-21410 .. 實例49 3-召-[外向-6-間-羥苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基]乙 基- 2,4(1H,3H)_睡唑啉二飼 ^": (請先閲讀把面之注意_事項再瑣寫本頁) -装·
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〇 Η 訂· rj· 經濟部中央#準局貝工消费合作社印製 在室溫下，將28.5毫升（28.5毫莫耳）溴化硼（1 Μ於二 氛甲烷溶液），滴加到4.6克（11.8毫莫耳）3-/5 -[外向 -6-間-甲氧苯基-3-氮雙環并[3 ·2.0]庚-3-基]乙基-2,4 (1Η，3Η)-喹唑啉二酮於120毫升二氛甲垸中且播拌此混合 物到隔天。冷卻後，加入100毫升*2 Η氫氧化納溶液， 分濉出有機層，再用二氛甲烷萃取水曆，乾燦和濃縮後， 得4.7克粗產物，其管柱層析術（矽膠，二氯申烷/甲酵 -28- 本·Μ張尺度適用中S國家標準（CNS) ▼ 4规格（210 X 297公;ί ) 82. 9. 6,000 A6 bg 408126 五、發明説明¢7 ) (請先閲讀r面之注兔事項再項寫本I) * 96/4)加以純化，得2.8克（61¾)，熔點149-151¾ (氫 鹽酸鹽）。 實例50 3-/3 -[外向-6-對-胺苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基]乙 基-2,4(1H,3H)-眭唑啉二銅 將16.3克（40. 1毫莫耳）3-/3 -[外向-6-對-硝笨基-3-氮 雙環并[3.2.0]庚-3-基]乙基-2,4(111，31〇-喹唑啉二酮溶 於300毫升冰醋酸中，加入1.7克鈀/碳（10% )，在室溫 與大氣壓下，將此混合物氫化4小時•用抽吸過嫌法將催 化劑過濾掉，將母液濃縮後，K 400毫升水吸收殘餘物* 再加入濃氨水並播拌使成鹼性，用抽吸遇濾法將沉澱的固 體過滤掉，K水洗滌。用管柱餍析術（矽膠，二氛甲烷/ 甲醇* 95/5) ·將粗產物純化，可得12.4克（76%)，熔點 196 -1 98 Ό。 實例51 3-泠-[外向-對-缺苯基-3 -氮雙環并[3.2.0]庚-3-基]Ζ» 基-2,4(111,31〇-喹唑啉二_ 姓濟部中央月工消費合作社印製 將5.6克（14.9毫箅耳）3-/3-[外向-6-對-胺笨基-3-氮 雙瓌并[3.2.0]庚-3-基]乙基-2,4(1H,3H)-喹唑琳二酮溶 於100毫升* 50%濃鹽酸中。在0-5C，滴加人1.05克 (15.0毫莫耳）亞硝酸納於6毫升水溶液。再將此混合物在 相同的溫度下，搜拌20分鐘，接著，加入2.5克（15.0毫奠 耳）碘化鉀於12毫升水溶液。移除冰浴，並剃烈播拌此混 合物，慢慢加熱到85-90 X；，40分鐘後，冷卻此混合物， -29- 本紙ίί；又度適用中S困家標準（CNS)甲4im(210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 408126 A6 B6 經濟部中央檁準局R工消费含作社印製 五、發明説明（28 ) 再加入冰水，用濃氨水將此混合物轉為酴性，再加入300 毫升二氛甲烷•將此混合物剌烈搖動。相分離後，甩二氛 甲垸萃取水層，乾燥並濃縮經结合有機相。用管柱暦析術 (矽膠，二氛甲烷/甲酵，9 5/5)將粗產物純化。可得： 3.2 克（57% ) * 熔點 162-1641：。 52. 3-办-[外向-6-對-三氣甲苯基-3-氮雙環并 [3.2,0]庚-3-基]乙基-2,4(1}1,31〇-晻唑啉二酮， 熔點 190-192¾， 53. 3-0 -[外向-6-(3,4-二氯苯基）-3-氮雙瑁并 [3.2_0]庚-3-基]乙基-2,4(1H,3H)-喹唯啉二酮， 54. 3 -办-[外向-6-(3,4-二.經聚基）-3-氮突環并 [3.2·0]庚-3-基]乙基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮， (同實例49)， 55. 3-Θ -[外向-6-(3,5-二氣苯基）-3-氮雙環并 〔3.2.0]庚-3-基]乙基-2,4(111,31〇-喹唑咐二酮，. 熔點 189-192 1C， 56. 3-Θ -[外向-6-鄰-氣苯基-3-氮雙環并[3.2·0]庚 -3-基]乙基-2,4(1Η,3Η)-喹唑啉二嗣， 57. 3-y3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-8-甲基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮，熔 點 170-173t：， 58. 3-/3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-氯-2,4(1H，3H)_喳唑啉二酮，熔點 214-216¾ > -30- 本紙張K度適用中®®家標準（CN_S)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 (請先聞讀脊面之注¾事¾再填寫本頁) •裝.
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I 408126 A6 B6 五、發明説明（29 ) <請先閲讀肾面之注龙事項再塡寫本頁) 59. 3-/3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-氟基-2,4(1H,3H)-晻唑咐二酮， 60. -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙瓌并[3. 2.0]庚 -3 -基]乙基-5 -氯基-2,4(1H,3H)_喹唑啉二酮* 61. 3-点-[外（¾ -6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2,0]庚 -3-基]乙基-6-氟基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮，熔 點 186-188 1 * 62. 3-卢-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-6-甲基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮，熔 點 166-16δΤ〇， 63. 3-Θ -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-8-甲基-2,4(1Η，3Η)-喹唑啉二酮* 64. 3-/3 -[外向-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-三氟甲基-2,4(1Η，3Η)_喹唑啉二酮， 65. 3-yS -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚. -3-基]乙基-7-硝基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二_， 66. 3-Θ -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-6-硝基-2,4(1H,3H)-喳唑琳二酮* 67. -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-胲基-2,4(1H,3H)_喹唑啉二酮， 絰濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 68. 3-卢-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3,2,0]庚 -3-基]乙基-6-胺基-2,4(1H,3H)_喹唑啉二酮· * 69. 3-々-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3. 2,0]庚 -3-基]乙基-6-羥基-2,4(1H,3H)_喳唑啉二酮， 一 31 - 82. 9. 6,000 本紙張又度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 408126 A6 B6 經濟部中央標準局MC工消費合作杜印製 五、發明説明（3〇) 70. 3-/3 -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2·0]庚 -3-基]乙基-5-氯-2,4(1Η,3Η)-喹唑啉二酮，熔點 194-196 ¾ (馬來酸鹽）* 71. 3-/9 -[外β-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-6,7-二甲氧基-2,4(111,31〇-喹唑啉二 酮，熔點 203-205¾， 72. 3-/S -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-6,8-二氛-2,4(11!,31〇-轾唑啉二酮， 73. 3-/3 -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-6, 7, 8-三甲氧基-2,4(1 H,3H)-喹唑啉 二銅， 74. 3-0 -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-1-甲基-2,4(1H,3H)_喳唑啉二嗣，熔 點 89-901C， 75. 3-卢-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚. -3-基]乙基-卜乙基-2,4(1H,3H)~喹唑啉二酮，熔 點92-95 ¾ (鹽酸鹽）， 76. 3-/3-[外商-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-1-烯丙基-2,4(1Η，3Η>-瞎唑啉二酮， 77. 3-jS -[外尚-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2,0]庚 -3-基]乙基-1-苄基-2,4(1H,3H)_蝰唑啉二銅，熔 點 133-135 t：， 78. 3 - 7 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2. 0]庚 -3-基]丙基-2,4(1H，3H)~喹唑啉二酮，熔點 (請先閲讀r®·之注惠ί項再堝寫本頁) .裝· 訂_ ι^ίτιι · -- ' . .:
I 本紙張又度適用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 娌濟部中央標準局貝工消#合作社印製 408126 as B6 五、發明説明（31 ) 75-77 T： * 79. 3-δ -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]丁基-2,4UH，3H)-喳唑啉二酮， 80. 3-/S -[外向-6-(2-噻吩基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2,4(1H,3H)_喳唑啉二酮*熔點 171-173.¾ » 81. 3-Θ -[外向-6-(5-氛-2-噻吩基）-3-氮雙環并 [3.2.0]庚-3-基]乙基-2,4(1H,310-喹唑啉二酮· 髙於1761C時分解， 82. 3-乃-[外向-6-(3-噻吩基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2,4(1H,3H)-喹唑解二酮•熔點 158- 1591C * S3.. 3-Θ -[外向-6-(3-吡啶基）-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2,4-(lH,3H)-晻唑啉二嗣•高於84C 時分解， 84. 3-/3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-11]-噻吩并〔3,2-糾嘧啶-2,4-二酮，熔 點 230-232Ό ， 85. 3-/3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-1H-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2,4-二酮， 86. 3-卢-[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-1H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2,4-二嗣· 87. 3-yS -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-卜甲基-1H,3H-啦啶并[2,3-d]嘧啶 -33- 本紙張尺度通用中0國家標準（CN'S)甲4AH格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 (請先閲讀评面之注意事項再填寫本頁) 裝， 訂. 408126 A6 Β6 五、發明説明（32 ) -2，4 -二飼， 88. 3-/8 -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-飼，在 225 TK 上時分解（鹽酸鹽）| 89. 3 -点-[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-2-甲氧基-3H -晓唑啉-4-酮。 實例 9 0 3->9 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙瑁并[3. 2.0]庚-3-基]乙 基-2-甲基-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-鹂二鹽酸鹽 <讀先閲讀背曲之注意事項再^寫本頁)
i裝· hj 訂. 娌濟部中央標準局R工消費合作社印製 將3.8克（17毫其耳）3-(2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧陡-4-酮和4.2克（30毫莫耳）細粉狀碳酸鉀與 0.5克碘化鉀加人3.0克（15.7毫冥耳）外向-6-對-氟苯基 -3-氮雙環并[3.2.0]庚烷於60毫升二甲苯中*將此混合物 加以迴流並剌烈搔動11小時。冷卻後，用旋轉蒸發器將此 混合物濃縮，殘留物則分配到二氯甲烷與水中。用二氯甲 烷萃取水曆，有機層則用硫酸納加Μ乾燥並·應縮之。用管 柱曆析衛（矽膠，二氯甲烷/甲醇，94/4)純化粗產物 (7.8克）。將自由態鹼（3.4克）瑢於200奄升醚中，過濾 -34- 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210 χ 297公法） 82. 9. 6,000
經濟部中央標準居e工消费合作杜印«I 408126 A6 _ - ' .___B6_ 五、發明説明（33) 出混合物中的不溶物，再加入過量的醚性鹽酸到此液體中 。在低溫與氮氣下，用抽吸過濾法過漶掉固狀物，再用大 畺的醚洗滌，並在氮氣下，在漏4上乾煉之。可分離出 3.8 克（5 4% > 的產物 X 2 HC1，熔點 >250t!。 以下的物質可用同樣的方法製備： 91. 3-/3 -[外向-δ-笨基-3-氮雙瑁并[3. 2.0]庚-3-基] 乙基-2-甲基-4Η-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，
92. 3-/5 -[外向-6-間-氯苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 ~3_基]乙基-2·甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-H 93. 3-办-[外向-6-間-甲氧苯基-3-氮雙環并[3·2*0]庚 -3 -基]乙基-2*"甲基-4Η-%症并[lj-a]啼旋-4-酮 9 94. 3-/3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3·2·0]庚 -3-基]乙基-2,6-二甲基-4卜吡啶并[1,21]嘧啶 -4-酮，熔點59-61¾ (二鹽酸鹽）， 95. 3-石-[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-2,7-二甲基-411-吡啶并[1,2-3]嘧啶 -4-嗣，熔點247-249¾ (二鹽酸盥）， 96. 3-/S -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2,8-二甲基-41吡啶并[1,2-3]嘧啶 -4-酮，熔點>25〇υ (二鹽酸鹽）， 97. 3-Θ -[外向-6 -對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基_2,9-二甲基-4卜吡啶并[1,2-3]嘧啶 -35- 本紙張纽通用18國家標举(CNS)甲4 AW各（210 X ;公* )~~ 9. 6 〇〇〇 (請先閲讀，背面之注4?事項再蜞骂本頁) —裝. 訂‘ 娌濟部中央標準局S工消費合作社印製 408126 ^ _B6_ 五、發明説明（34 ) -4-銅，分解>208 t：(二鹽酸Μ )， 98. 3-;8 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2,6,8-三甲基-411-吡啶并[1,21]嘧啶 -4-酮，熔點>26010 (二鹽酸鹽）， 99. 3-；3 -[外向-6-間-氯笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2,7-二甲基-411-吡啶并[1,2-3]嘧啶 -4-豳，熔點>250 C (二鹽酸鹽）， 100. 3-jS -[外向-6-鄰-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2, 7-二甲基- 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 -4,嗣，熔點262-2641：(二鹽酸鹽）， 101 . 3-jS -[外向-6-苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基] 乙基-2,8-二甲基-4^-吡啶并[1,2-3]嘧啶-4-酮， 熔點>2501C (二鹽酸鹽）， 102. 3-;8 -[外向-6-間-氯苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2,9-二甲基-411-吡啶并[1,2-3]嘧啶. -4-酮，分解>2131 (二鹽酸鹽）， 103. 3-Θ -[外向-6-(5-氣唾吩-2-基）-3-氮雙環并 [3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-411-吡啶并[1,2-3] 嘧啶-4-酮， 104. 3-Θ -[外向-6-吡啶-4-基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 105. 3-)3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-6,7,8 ,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并 {請先聞讀#'面之注免事項再埸寫本頁) -裝. 訂. •i. ^ -36- 本紙張疋度適用中0國家標芈（CNS)甲4规格（210X297公釐） 82. 9. 6,000 408126 A6 B6 五、發明説明（35) 106 . 107.
[1,2-a]嘧啶-4-_ >熔點151-153Ϊ，（馬來酸鹽） 3-召-[外向-6-對-氮笨基-3-氮雙環并[3, 2.0]庚 -3-基]乙基-6,7, 8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并 [l，2~a]喃嗤-4 -阑， 3-召-I外向-6-對-甲氧笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-6,7, 8 ,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-飼· (請先閲兔背面之注於事^再填寫本頁) 108 . 基 2. 啶 3. 嘧 _—^ I-1 并-a 環,2 雙Γ1 氮并 3-啶 - 吡 基-PI 笨4H-«* 對甲 1 -6 2 I r 向基 外乙 庚 0 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 109. 3-/3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-甲基-7-氯-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 -4-酮， 110. 6->S -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-7-甲基-1Η，5Η-眯唑并[l，2-a]嘧啶 -4 -嗣， 111 . 3--[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3, 2, 0]庚 -3-基]乙基-2-甲基-7,8-二S-4H,6H-吡咯并 [1，2-a]嘧啶-4-酮， 112. 2 -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2. 0]庚-3-基 ]甲基笨并畔唑，熔點186-168¾， 113. 卜办-[外向-6-對-氟苯基- 3-.氮雙環并[3.2,0]庚 -3-基]乙基笨并咪唑*熔點94-961 (鹽酸蘸）， 114. 1-/3 -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 丨裝· ..m 訂. 本紙張尺度適用中0國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 9. 6.00f) 經濟部中央標準局員工消贤合作社印裝 第S 2 11 Ο 5 S 4號專利申請案 A 7 :丨 ·.·····. · '··' \ 中文說0¾考接:1¾¾ (δ3年元月匕7 ;七:.'八.".'丨 --L-. ί- 五、發明説明。έ) -3-基]乙基-2,3-二氫笨并眯唑-2-酮， ' 115. 2-[外向-6-間-甲氧苯基-3-氮雙環并[3 . 2 . 0]庚 -3-基]甲基苯并咪唑， 116. 3-/Ϊ -[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基吲哚，熔點1 93- 1 95 10.(鹽酸鹽）， 117. 3-召-2-[外向-6-間-氯苯基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3 -基]乙基吲哚， 118. 3-/S -[外向-6-笨基-3-氮雙環并[3.2,0]庚-3-基] 乙基吲哚，熔點1 0 4 -1 0 5 C (鹽酸鹽）* 119. 3-〆-[外向-6-間-甲氧笨基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 _ 3 -基]乙基吲哚’ 120. 2-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基 ]甲基-3,4-二氫-4-喹唑啉嗣，熔點152-1541， 121 . 2-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3 . 2 . 0]庚· - 3-基 ]甲基-3,4 -二氫-4-喹唑啉硫嗣* 122. 2-[外向-6-笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基]甲基 -3,4-二氫-4-喹唑啉銅，熔點147-1491：， 123. 2-[外向-6-間-氯笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基 ]甲基-3,4 -二氫-4 -喹唑啉嗣， 124. 2-[外向-6-鄰-甲氧笨基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3 -基]甲基-3,4 -二氫-4-喹唑啉·， 125. 2-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基 ]甲基-4 -羥基-6 -甲基嘧啶，熔點174-175¾， 126. 6-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基 -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =,裝. 訂 408126 f Α6 ___Β6_ 五、發明説明（37) ]甲基-2-甲基-4-羥基嘧啶，熔點147-1491C (二鹽 酸鹽）， 127. 6-[外向-δ-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基 ]甲基尿嘧啶*熔點2 0 1 - 2 0 3 ， 128. 6-[外向-6-笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚-3-基]甲基 尿嘧啶，熔點183-184¾， 129. 6-[外商-6-對-氟苯基-3-氮雙環并〔3.2.0]庚-3-基 ]-1,2,3,4-四氫-1,3~二甲基-2,4-二啤嘧啶*熔點 108-110¾ (鹽酸盥）* 130 . 5-乃-[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚. -3-基]乙基-1,2,3,4-四氫-6 -甲基-2,4-二噚嘧啶 ，熔點 197-199¾， 131 . 5-点-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-1,2,3,4-四氫-1,6-二甲基-2,4-二噚 嘧啶，熔點18 6 -18 3 t， 132. 5-卢-[外向-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-1,2 ,3,4-四氫-3,6-二甲基-2,4-二鸣 嘧啶， 133. 5-Θ -[外向-6-對-氣苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-1,2,3,4-四氫-3,6-二甲基-2,4-二硫 .嘧啶， 娌濟部中央標準局R工消費合作社印製 134. 5-/3 -[外向-6-對-氟笨基- 3-.氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-1,2, 3, 4-四氫-1,3,6-三甲基-2,4-二 腭嘧啶•熔點90-93¾ (鹽酸鹽）， -39- 82. 9. 6.000 (請先閲為背面之ii'A事項再塡寫本頁)'. 本紙張尺度適用中0囷家標準（CNS)肀4規招*(210 X 297公 408126 A6 B6 五、發明説明（38) (請先閲讀^面之注*·事項再塡寫本頁) 135. 5-乃-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2,0]庚 -3-基]乙基-2-碲甲基-6-甲基-4(3H)_噃啶嗣， 136 . 5-0 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-镝基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮· 137. 5->9 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-硫甲基-3,6-二甲基-4(3H)-嘧啶萌
I 138. 5-Θ -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-1,2,3,4 -四氬-6-胺基-1-甲基- 2,4 -二 鸣嘧啶， 139. 5-Θ -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-胺基-6-甲基-4(3H)_嘧啶嗣， 140. 51 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-胺基-3,6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮， 溶點 78-80 TC * 141. 5-yS -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-甲胺基-3,6-二甲基-4(3H)_嘧啶嗣 ，熔點163-165 ¾ (二鹽酸鹽）， 142. 5-点-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-二甲胺基-4(3H)_嘧啶酮， 絰濟部中央樣準曷工消费合作社印製 143. 5-/3 -[外尚-6-對-氟笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-甲胺基-3-乙碁-6-甲基-4(3H)_嘧啶 酮，. 144. 5-[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -40- 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公藿） 82. 9. 6 000 408126 A6 B6 五、發明説明（39 ) 閲 面 之 注 象, 再 项 窝 本 頁 -3-基]乙基-2-胺基-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶銅 ，熔點(鹽酸鹽）* 145. 5-^9 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3.2·0]庚 -3-基]乙基-2-乙胺基-3,6-二甲基-4(3Η)-嘧啶酮 9 146. 5--[外向-6-對-氟苯基- 3.-氮雙環并[3. 2.0]庚 -3-基]乙基-2-正丙胺基-3,6-二甲基-4(3Η)-嘧啶 酮， 147. 5-/S -[外向-6-對-氢笨基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-甲胺基-3,6-二甲基-4(3Η)-嘧啶_ ，超過144t：時分解（二鹽酸鹽X 2 Η2〇)， 148. 5-/3 -[外向-6-間-氯苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚 . -3-基]乙基-2-甲胺基-3,6-二甲基-4 (3Η)-嘧啶酮 ，熔點147-149 t：(二鹽酸鹽）， 149. 5-/Ϊ -[外向-8-鄰-氟苯基-3-氮雙環并[3.2.0]庚. -3-基]乙基-2-甲胺基-3,6-二甲基- 4(3Η)_嘧啶_ ，熔點173-175C (二鹽酸鹽）， 150 . 5-/3-[外向-6-對-三氟甲笨基-3-氮雙環并 [3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲胺基-3,6-二甲基 -4(3Η)-嘧啶詷， 151 . 5-/3 -[外向-6 -對-氟笨基-3 -氮雙環并[3.2.0]庚 -3-基]乙基-2-甲胺基-3,6-二甲基-4(3Η)-嘹啶_ f 152. 5-乃-[外向-6-間-氟苯基-3-氮雙環并[3,2.0]庚 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格1210 X 297公釐) —82, 9‘ 6,000 408126 A6 B6 五、發明説明（4〇) -3-基]乙基-2-甲胺基-3,6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮
I 153. 5->3 -[外向-6-對-氟苯基-3-氮雙環并[3,2,0]庚 -3-基]乙基-2-甲胺基-4-甲氧基-6-甲嘧啶。 ^1![;:- (請先閲讀背面之注t事喟再填寫本頁)
-------------*訂 I •I. _______,Ί..β — 絰濟部中央標準局兵工消費合作社印製 -42- 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000
煩諸委員明示-本裳修正欲是否變更原實質内容 408126 第82110584號專利申請案 中文補充説明書A(85年2月） 下列之實驗被用來檢驗受體結合活性，而下表顯示該等新穎化合 物爲極強之多巴胺D4受體拮抗劑。結合試驗是利用經轉移感染之
Cos7細胞進行，該細胞表現有轉殖而成之人類受體： 將分解之後的細胞懸浮於含有5mMEDTA、L5mM CaCl2、5mM Κα、120nMNaCl及5mMMgCl2之培養液中(50mMTris-Ha，pH7.4) ，其濃度爲105細胞/試驗物。在25°C之下，於50pM [125I]螺甾酮及 有或無受試化合物存在之情形進行培養。i〇_6m卣吡醇測定非專一性 之結合。在培養60分鐘之後，利用Skatron細胞收集器(Skatron, Lier， Norway)，使培養液快速通過GF/B玻璃纖維過濾器(Whatman, England) 過ϊ慮3分離結合與自由之放射活性。以含有20mMTris、20mM MgCl2、及7%之聚乙二醇6000，卩117.0之冰1^-11(：1缓衡液清洗過濾 器。利用Packard2200 CA液體閃爍記數器測量結合之放射活性。
Ki[nmol/l]是利用LIGAND軟體，β非線性回歸分析之方式定出。 得到下列之實驗結果： 實施例化合物 Ki 1 8 3838a40818890114137141148152 5 9 8 5 3-4-3 7· 12·154·0812·11 2 2 1
U:\TYPE\MFY\MFY-24.DOC 7 85:.2^修.瓦 4081¾6 年月日二 如1 充, 多巴胺D4受體拮抗特性是非常重要的，因爲與多巴胺D4受體之間 的親合力就抗精神效果而言是有利的。 近來之證據強烈地指出歸類爲D4之多巴胺受體與精神分裂症之病 因兩者間的關連。因此推測，能夠對於精神分裂患者體内高出常人 六倍之該受體的功能產生干擾之化合物便可能有益於該疾病之治療 (Nature 1993, 365:441)。 U:\TYPE\MFY'MFY-24.DOC 7 -2 -
408126 常S2imj5$4號專利申請案 中文補充説明書B(85年2月） 部份代表性實施例化合之熔點列於下表之中： 實施例化合物 m.p. (°C ) 42 60 69 73 79 114 143 145 146 153 284-286(氫氯酸鹽） 194_194(順丁婦二酸鹽) 225-227 203-205 157- 159(順丁烯二酸鹽) 122-124 134-137(氫氯酸鹽） 190-191(氫氯酸鹽） 158- 160(氫氯酸鹽） 70-72(甲苯磺酸鹽） υ：\ΤΪ PE\MFY\MFY-24.DOC 8 4P8126 第八二一一〇五八四號專利申請案 中文補充說明書(八十八年元月） 分析數據 實例81
C Η Ν CI 分子量 測量值 59.7 5.0 10.1 8.9 計算值 59.77 5.02 10.46 8.82 402 分子式 C20H20O2N 3 S CI 實例83 C Η Ν 分子量 測量值 68.0 6.1 15.0 計算值 67.9 6.24 15.08 362 分子式 C21H22O2N4 實例88 C Η Ν 分子量 測量值 56.0 6.4 8.4 計算值 56.79 6.21 8.63 486 分子式 C23H24ON3F X 2HCIX 2Η20 實例90 C Η Ν 分子量 測量值 60.1 5.9 9.3 計算值 60.13 5.92 9.14 459 分子式 C23H24ON3F X 2HCIX 0.5Η2Ο
UATYP EWCK\WAG\386Q.DOC 408126 實例96
C Η Ν Cl 分子量 測量值 61.3 6.3 9.0 15.1 計算值 62.01 6.07 9.04 15.26 464 分子式 C24H26ON3OF X 2HCI 實例97 C Η Ν Cl 分子量 測量值 59.7 6.5 8.6 14.4 計算值 59.75 6.26 8.71 14.69 482 分子式 C24H26〇N3Fx2HCIxH20 實例98
C Η Ν Cl 分子量 測量值 61.1 6.7 8.4 14.8 計算值 61.60 6.41 8.62 14.54 487 分子式 C25H28〇N3F X 2HCIX 0.5H2O 實例99
C Η Ν Cl 分子量 測量值 59.5 6.1 8.7 21.9 計算值 59.95 5.87 8.74 22.12 480 分子式 C24H26〇N3CIx2HCI U:\TYPE\WCK\WAG\386G.DOC -2 4081»6 實例101 C Η Ν Cl 分子量 測量值 63.4 6.9 9.0 15.3 計算值 63.29 6.64 9.23 15.57 455 分子式 C24H27ON3 X 2HCIX 0·5Η2Ο 實例102 C Η Ν Cl 分子量 測量值 57.3 6.2 8.6 21.1 計算值 57.78 6.06 8.42 21.31 499 分子式 C24H26ON3CIX 2HCIX H20
U:\TYPE\WCK\WAG\386G.DOC

Claims (1)

  1. I7./气 苐S2110584號專利申請案 中文申請專利範尊珍黎7月） 種下式I之N -羥取代3 -氮雙環庚烷衍生物 Rl Rz N—(CK2)n- VA I -Y 其中 R1 R2 n R3 是笨基，其未經取代*或被鹵素、三氟甲基、羥 基、Ci-U -烷氧基、胺基、單甲胺基、二甲胺基 、氰基或硝基單取代或雙取代*或是噻吩基，其 未經取代*或被鹵素單取代或雙取代* 是氫， 是2、3或4 * 是氫、羥基、Ci-C^t-烷基或Ci-U-烷氧基*或與 .鄰近的碳原子一起形成c = o， 與 Y 各為 C 、C Η、C Η 2 、N Η、C1 - C 4 -烷基-N 或 N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ζ 是直接鍵結，CO或CH A 經濟部中央標华局員工消費合作社印装 是氫、胺基、-烷基-胺基或二- 烷 胺基|或者與鄰近的碳一起彤成C = 0，或 A 是C3-CU -伸烷基，其連於Y上且其可含有一或兩 個非累積雙鍵，其中的一個CH或CH2可被S所取 代，或若為笨環，則可被氟、氯、羥基或甲氧基 單取代或雙取代， 而在式I的右環上，可有Ci-Ce-烷基連結於N-1且其可 含有1-3個非累積雙鍵及其具有生理上可接受酸性之鹽 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
    I7./气 苐S2110584號專利申請案 中文申請專利範尊珍黎7月） 種下式I之N -羥取代3 -氮雙環庚烷衍生物 Rl Rz N—(CK2)n- VA I -Y 其中 R1 R2 n R3 是笨基，其未經取代*或被鹵素、三氟甲基、羥 基、Ci-U -烷氧基、胺基、單甲胺基、二甲胺基 、氰基或硝基單取代或雙取代*或是噻吩基，其 未經取代*或被鹵素單取代或雙取代* 是氫， 是2、3或4 * 是氫、羥基、Ci-C^t-烷基或Ci-U-烷氧基*或與 .鄰近的碳原子一起形成c = o， 與 Y 各為 C 、C Η、C Η 2 、N Η、C1 - C 4 -烷基-N 或 N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ζ 是直接鍵結，CO或CH A 經濟部中央標华局員工消費合作社印装 是氫、胺基、-烷基-胺基或二- 烷 胺基|或者與鄰近的碳一起彤成C = 0，或 A 是C3-CU -伸烷基，其連於Y上且其可含有一或兩 個非累積雙鍵，其中的一個CH或CH2可被S所取 代，或若為笨環，則可被氟、氯、羥基或甲氧基 單取代或雙取代， 而在式I的右環上，可有Ci-Ce-烷基連結於N-1且其可 含有1-3個非累積雙鍵及其具有生理上可接受酸性之鹽 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
    六、申請專利範圍 類。 2. 根據申請專利範圍第1項之式I的化合物，其可用作興 奮劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標芈局負工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家椋準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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