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TW402591B - Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives - Google Patents

Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives Download PDF

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TW402591B
TW402591B TW087109332A TW87109332A TW402591B TW 402591 B TW402591 B TW 402591B TW 087109332 A TW087109332 A TW 087109332A TW 87109332 A TW87109332 A TW 87109332A TW 402591 B TW402591 B TW 402591B
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TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
group
alkyl
hydrogen
patent application
Prior art date
Application number
TW087109332A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Michel Anna Jozef De Cleyn
Michel Surkyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

五、發明説明（32.) 邊物(溶離液：CH3〇H/H2〇 80/20)，收集所要的溶離份並蒸 發，得到114.16克(61.7%)的6-氯-4-蛾·2,3 -二甲氧基苯胺 (中間物2-c)。 d)將中間物(2-c) (0.36莫耳)、醋酸鉀(45克)及pd/c觸媒(2 克）在甲醇(450毫升）中的混合物在125〇c及一氧化碳 (4.9xl06巴(50公斤/平方公分）c〇壓力）下攪拌18小時，使 混合物冷卻並經由矽藻土過濾，將過濾液濃縮，用h2〇稀 釋殘留物並用DCM萃取三次，將合併的有機層乾燥，過 滤並將溶劑蒸發，在;5夕膠上經由管柱層析法純化殘留物 (溶離液：CHfl2)，收集所要的溶離份並蒸發，得到671克 (75.9%)的4-胺基-5-氯-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯(中間物2_d)。 e)將中間物(2-d) (0.27莫耳)及氫氧化鉀(2.7莫耳)在水 (1000毫升）中的混合物攪拌並迴流2小時，使反應混合物 冷卻並用氫氣酸(36%)酸化，將所得的沈澱物過濾，用水 清洗並乾燥，得到53克(84.8%)的4-胺基-5-氯-2,3-二甲氧 基苯曱酸(中間物2-e)。 在類似方法下，製備4-胺基-5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸 (中間物2-f)。 實例A.4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物(2-e) (0.238莫耳)及1，1，_羰基雙咪唑；| (0.25莫耳)在乙腈(750毫升)中之混合物攪拌並迴流3小時， 將溶劑蒸發，用HP稀釋殘留物並用DCM萃取兩次，合併 的有機層用ΗζΟ清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，使殘留 物懸浮在DIPE中，過濾，然後乾燥，得到58.1克(86.7。/。)的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） im$9i A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（/ ) 本發明係關於具有優越的胃動力學性質之新穎的式(I) 化合物，本發明還關於製備此新穎化合物之方法，含該新 穎化合物之藥學組成物，以及該化合物作為藥劑之用途。
Journal of Medicinal Chemistry，1993, 36, 4121-4123 頁 揭示4-胺基-N-[(l-丁基_4_六氫吡啶基)甲基]氯_2_曱氧基_ 笨曱醯胺作為有效且選擇性的511丁4_受體拮抗劑。 在1993 年3 月 18 日公告之W0 93/05038 (SmithKline
Beecham PLC)揭示數種經取代之4_六氫吡。定基甲基8_胺基_ 7- 氯-1，4-苯並二畤_5_醯胺具有5Ηκ體拮抗活性。 在 1994 年5 月 11 日公告之WO 94/10174 (SmithKline
Beecham PLC)揭示數種經取代之4_π比啶基甲基噚嗉並[3,2_a] 吲哚醯胺衍生物具有5HT4-受體拮抗活性。 上述先前技藝全都揭示具有5HT4-受體拮抗活性的經 取代之4-六氫吡啶基甲基醯胺及其同系物，其中指出顯現 5HTV拮抗性之化合物可用於治療例如應激性大腸徵候 群，尤其是腹填方面之應激性大腸徵候群，也就是說這些 化合物可阻止5HT(其表示5-羥基-色胺，也就是血清素)刺 激腸蠕動之能力（參見WO-93/05038, 8頁，12至17行)，本發 明之胃動力學化合物在結構上的不同處，主要是在中心六 氫吡啶環上存在羥基或烷氧基。 在1993年8月19日公告之WO 93/16072揭示5-胺基-N-[(1-丁基_4·六氩吡啶基)甲基]_6_氯_3,4_二氫_2H小苯並吡喃_ 8- 酿胺具有5HT4受體拮抗活性。 〜3〜 本紙張尺度適用T國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. -?! im9i__ B7__ 五、發明説明（>) 本發明化合物與先前技藝文獻之不同處，是在中心六 氫吡啶環的3位置上存在羥基或(^^烷氧基。 在1989年1月18日公告之EP-0,299,566揭示N-(3-魏基斗 六氫吼。定基)苯甲醯胺具有胃腸蠕動刺激活性。 在1989年3月29日公告之EP-〇,3〇9,043揭示經取代之N_ (1-烧基-3-經基-4-六氫吡啶基)苯甲醯胺具有胃腸蠕動刺激 活性。 在1990年9月26日公告之eP-〇5389,037揭示N-(3-超基_4_ 六氫吼咬基)(二氫苯並呋嗔，二氳_2H苯並吡喃或二氫苯 並二哼英)醯胺衍生物具有胃腸蠕動刺激活性。
後三個先前技藝文獻都揭示醯胺衍生物其中醯胺官能 基直接與六氫吡啶環鍵結，而本發明化合物都含有一個醯 胺官能基其中在胺甲醯基氮與六氫吡啶環之間存在一個亞 甲基。 ， 在1997年5月21日公告之EP-0,774,460及在1997年3月 27日公告之WO-97/11054揭示數種苯甲酸化合物作為5_HT4 激動劑，可用於治療胃蠕動疾病。 本發明化合物與後兩個先前技藝文獻之不同處，是由 於在中心六氫吼啶環的3-或4-位置上存在羥基或Q虛氧 基，而且，其中R不是氫之本發明化合物也在結構上不同 於該先前技藝文獻。 本發明所要解決之問題是提供具有胃腸蠕動刺激性質 之化合物，尤其是有優越的胃騰空活性，該化合物較宜有 口服活性。 -〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（；） A7 B7 avf卜^}1 n 由提供結構上與切技藝不同之式 ()化α物，尤，、疋在令心六氫讀環的3诚4_位置上存在 祕或Q_0燒氧基，$在胺甲醯基與六氫吼 一個亞甲基。 本發明係關於式(I)化合物
L—N
(I)， 中1 r·· j ...·ϊ 牵 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其立體化學異構物形式、其N-氧化物形式或藥學上可被接 受之酸或鹼加成鹽，其中： R1為(^_6烷氧基、C2_6烯氧基或C2_6炔氧基； R2為氫、Q_6烷基、q_6烷氧基； R3為氫或鹵基； R4為氯或Ci_6烧基； R為氯或Ci_6烧基； L為C3·6環烧基、C5—6環烧嗣或C2·6稀基，或L為下式之基團 -Alk-R6- (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3),或 -Alk-Y-C(=0)-NRnR12 (b-4), 其中各Aik為Cw烷二基；且 〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I ·1 一 V 、τ ΙΦ,
五、發明説明（V A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R為氳、氰基、C!_6烧基續醯胺基、c3_6環貌基、C5-6環炫 酮、或Het1 ; R7為氫、C】_6烷基、羥基q_6烷基、C3-6環烷基、或Het2; X為〇、S、S02或NR8 ;該R8為氫或Cw烷基； R9為氫、Cw烷基、CM環烷基、0〗-6烷氧基或羥基； Y為NR1G或一個直接鍵；該rig為氫或Ci 6烷基； R11及R12彼此獨立地為氫、Cl6烷基、C36環烷基，或Rn及 R12與含R11及R12之氮原子形成吡咯啶基或六氫吡啶基 且兩者都可視需要經Cm烷基、胺基或單或二(q_6烷 基)胺基取代，或該R11及R12與含Rn及R〗2之氮原子形 成^、虱σ比σ井基或4-嗎福π林基且兩者都可視需要經(^6 烷基取代；且 Het1及Het2彼此獨立地選自呋喃；經Cl-6烷基或鹵基取代之 口夫喃，四SL咬σ南，經C!_6烧基取代之四复咬喃；二氧 戊環；經Cw烷基取代之二氧戊環；二啐烷；經c] 6烷 基取代之二哼烷；四氫吡喃；經C〗_6烷基取代之四氫 °比喃；吼咯啶基；經一或兩個彼此獨立選自鹵基、羥 基、亂基或C〗_6烧基之取代基取代之吼嘻^定基；吼0定 基；經一或兩個彼此獨立選自_基、羥基、氰基、 Cl-6烧基、C^.6貌氧基、胺基及單與二(c]_6烧基)胺基 之取代基取代之吡啶基；嗒啡基；經一或兩個彼此獨 立選自每基、C〗_6烧氧基、（^_6烧基或]I基之取代基取 代之嗒畊基；吡畊基；經一或兩個彼此獨立選自鹵 基、羥基、氰基、Cw烷基、Q_6烷氧基、胺基、單與 本紙張X度適用中國國家標捧（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） --------— (#先閲讀背'%尤块意#項著娘寫本育〕 .ir
Aw, 韻259]___ 五、發明説明（左） 二(Q·6烧基)胺基及q_6烷酯基之取代基取代之吡畊基； Kfet1也可為下式之基團
Het1及Het2也可各自獨立地選自下式之基團
(d-1) (d-2) (d-3) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局員工消费合作牡印製 R13及R14各彼此獨立地為氫或^^烷基。 在前述定義中使用的鹵基一般係指氟、氯、溴及峨； Q_4烷基定義為含1至4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基， 例如甲基、乙基、丙基、丁基、μ甲基乙基、2_甲基丙基 等；烷基係指包括烷基以及其含5或6個碳原子之更 多碳的同系基團，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；（：：3_6環 烧基係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基；c26烯基定 義為含2至6個碳原子之直鏈及支鏈不餘和煙基，例如乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；Gw炔基定義為 含2至6個碳原子及一個參鍵之直鏈及支鏈烴基，例如乙炔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 A7 402$^^__B7 —— 五、發明説明（4) 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基；（^_12烧二基定義 為含1至12個碳原子之二價直鏈或支鏈烴基例如丨2_乙二 基、1，3-丙二基、1，4-丁一基、1，5-戊二基、ι，6_己二基 1，7_ 庚一基、1，8-辛·—*基、1，9-壬一基、1.1 〇_ 癸-基 1 ιι_ 十一烧二基、1,12-十二烧二基及其支鏈異構物，Cl_6烧二 基的定義與Qw烷二基類似。 該-OR4基團較宜位在六氫吡啶基團3-或4-位置。 上述中所稱的，，立體化學異構物形式，，定義式①化合物 可具有的全部可能異構物形式，除非另外提到或說明，化 合物之化學命名包括該化合物可具有的全部可能立體化學 異構物形式之混合物，該混合物可包括該化合物基本分予 結構全部的非對掌異構物及對掌異構物，更具體地說，立 體中心可有R-或S-組態，在二價環狀(邵份)飽和基團上的 取代基可有順式-或反式-組態，含雙鍵之化合物在該雙鍵 可有E或Z-立體化學，式(I)化合物的立體化學異構物形式 顯然都包含在本發明之範圍内。 上述提到的藥學上可被接受之酸與驗加成鹽類係指包 括式(I)化合物可以形成的具有治療活性之無毒性酸與驗加 成鹽形式，藥學上可被接受之酸加成鹽類可經由慣用方式 得自用適當的酸處理其鹼形式，適當的酸包括例如無機酸 類例如氫齒酸，例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸 等酸類，或有機酸例如醋酸、丙酸、經基醋酸、乳酸、丙 酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二 酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬 本紙張尺度適用中國國家標率（CMS > A4規格（210x297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} --------------{3衣----·.一—訂^------Φ-------------- B7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 酸、甲基磺酸、乙基績酸、苯基續酸、對甲苯基磺酸、環 己胺基磺酸、水揚酸、對胺基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等 酸類。 相反地，該鹽類形式可經由適當的驗處理而轉化成自 由態驗的形式。 含酸性質子之式(I)化合物也可經由用適當的有機或無 機鹼處理，轉化成其無毒性的金屬或胺加成鹽形式，適當 的驗鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及驗土金屬鹽例如鋰 鈉、鉀、鎂、鈣鹽等、與有機鹼之鹽類例如乙二+胺、N_ f基-D-還原葡糖胺、水巴胺(hydrabamine)鹽、及與胺基酸 例如精胺酸、賴胺酸等之鹽類。 本文中所稱的加成鹽也包括式(I)化合物及其鹽類可形 成之溶劑化物，此種溶劑化物之實例為例如水合物醇鹽 等。 、孤 部份的式(I)化合物也可以其互變形式存在，此種形式 雖然沒有在上式中明確標示，但也包含在本發明之範圍 内，例如當芳族雜環被羥基取代時，酮-形式可為主要通行 的互變體。 可用此項技藝中的已知方法製備之式①化合物之N—氧 化物形式，係指包括彼等式(I)化合物其中一或數個氮原子 被氧化成N-氧化物，尤其是其中六氳吡啶_氮被N_氧化之 N-氧化物。 —群有價值的化合物包括彼等式①化合物其中適用一 或多個下列限制： ’ (CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 經漓部中夾摞率局貞工消费合作社印漱 五、發明説明（ρ) 郝為C4氧基；且R2域、Cl處基或Ci處氧基； b)R3為氟、氯或溴；尤其是氯； OR4為氳或甲基，且-OR4基位在六氫0比謂之域叫立 置；或 d)R5為氳。 更有價值的化合物為彼等式①化合物其中Rl為甲氧 基，R2為氫且R3為氯。 其他更有價值的化合物為彼等式(1)化合物其中Rl為甲 氧基，R2為甲基或f氧基且R3為氣。 再更有價值的化合物為彼等式①化合物其中R4為氯或 甲基。 特別的化合物為彼等更有價值的化合物其中位在中心 六氳吼咬環之3-或4-位置之_OR4基具有反式組態，也就是 說-OR4基與中心六氫吡啶環上的亞甲基在相反的位置。 非常特別的化合物為彼等化合物其中L為： C3-6環烷基或C2_6烯基；或 式(b-Ι)之基團，其中各Aik為C〗_6烷二基，且r6為氫、羥 基、氰基、胺基、Cm院基磺醯胺基、C36環烷基或Heti, 其中Het1為四氫呋喃；二氧戊環；經Ci 6烷基取代之二氧戊 環；四氫吼喃；經一或兩個彼此獨立選自羥基、鹵基、及 Ci_6烷基之取代基取代之嗒畊基；或式(cj)、（c_3)或(c_4)之 基團其中R13為Cm烷基；或為式(b-2)炙基團其中ΑΜΑ_6 烷二基，X為0，且R7為Cy烷基或羥基Cl 6蜱基；或 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}
A7 A7 經濟部中央標率局一只工消費合作社印t 五、發明説明（f) 式(b_2)之基團其中膽為Ci-6烧三基，R7為Het2其中Het2為 經C〗_6烷基取代之吡畊基，且乂為_8其中R8為氫或^^烷 基'；或
式〇>3)之基團其中γ為一個直接鍵，且R^Ci_6烧基、羥基 或Q_6烷氧基；或 A 式(b-4)之基團其中γ為一個直接鍵，且尺„及]^2為(：：1_6烷 基’或R11及R12與含Rn及Rn之氮原子形成吡咯啶基。 較佳的化合物為彼等化合物其中L為丁基；經曱氡 基、甲基裁基或2-甲基-1，3-二氧戊環取代之丙基；經4_甲 基-2-嗒畊酮或四氫吡喃取代之乙基；或經四氫呋喃或四氫 吡喃取代之甲基。 最宜為 反式_4_胺基_5_氯-N-[[3_經基-i_[(四氫_2_π夫喃基斤基]冰六 氳吡啶基]甲基]_2,3-二甲氧基苯甲醯胺， 反式_4_胺基-5_氯-Ν-Ρ-經基小(4_氧戊基六氫吡啶基]甲 基]-2,3-二甲氧基苯甲醯胺，及 反式-4-胺基-:5-氯-N-P-經基-1_[2_(四氫_2_吱喃基)乙基]_4_ 六氫π比。定基]甲基]·2_甲氧基_3_甲基苯曱_安，及其藥學上 可被接受之酸或鹼加成鹽類、立體異構形式、或Ν_氧化 物。 製備本發明化合物通常可經由使用式(ΠΙ)中間物將式 (II)中間物Ν-烷基化，其中W為適當的釋離基例如鹵基，例 如氣、氯、溴、換或在部份情形下W也可為.績醯氧基例如 甲基場醯氧基、苯續醯氧基、三氟甲基磺醯氧基等反應性 本紙張尺J：適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇Χ297公釐） --------Φ衣---J-ιΐτ^------Ψ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 鶴2&9i〜 五、發明説明（ A7 B7 釋離基，反應可在反應惰性溶劑例如乙腈中進行，且視需 要存在適當的驗例如礙酸鈉、碳酸鉀或三乙胺，攪拌可促 進反應速率，反應適宜在室溫及反應混合物迴流溫度間進 行。
L~W + (ID
a) i 或者是，製備式(I)化合物也可經由此項技藝中已知的 還原性N-烷基化步驟，使用式L，=〇中間物(IV)將式(πΐ)中 間物還原性N-烷基化，其中L’=〇代表式L-H之衍生物其中 兩個末端氫原子被氧取代。
經满部中央標準局員工消費合作社印掣 L—〇 -t- η—Μ >-CH，-N-C—K 、)~·ΝΗ, (I) (IV) 該還原性N-烧基化反應可在反應惰性溶劑例如二氯甲 烷、乙醇、甲苯或其混合物中進行，且存在還原劑例如氫 硼化物例如氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或參乙醯氧基氫硼化 物，也適宜使用氫氣作為還原劑並結合適當的觸媒例如 Pd/C或Pt/C,在使用氫氣作為還原劑之情形下，適宜在反 應混合物中添加脫水劑例如第三丁醇鋁，為了預防反應物 痛-磁, •*V*j {請先閱讀背面之注意事^再填寫本頁}
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 402591 ab] 五、發明説明（") ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
WM, n ξ i74 mi 及反應產物某些官能基之不欲的進一步氫化反應，適宜在 反應混合物中添加適當的觸媒毒劑例如噻吩或喳咁-硫，為 了梃進反應速率，可將溫度提高至室溫及反應混合物迴流 溫度之間，且視需要增加氫氣之壓力。 製備式(I)化合物可經由使式(V)中間物與式(VI)之羧酸 衍生物或其反應性官能基衍生物例如羰基咪唑衍生物反 應，該醯胺鍵形成可在適當的溶劑中經由攪拌反應物而進 行，且視需要存在驗例如味11 坐納。 R1 R2 CH2-N—Η + R5
OR/* L—N
(V)
(D 訂
另外，製備式(I)化合物可在式(V)中間物存在下，將式 I
(VII)中間物羰基化，其中X為溴或碘。 I
經濟部中央標车局員工消费合作社印製 該羰基化反應可在反應惰性溶劑例如乙腈或四氫呋喃 中，在適當的觸媒及適當的驗例如三級胺例如三乙胺存在 下，在室溫及反應混合物迴流溫度之間進行;，合適的觸媒 為例如鈀(三苯膦)複合物，在常壓或加壓下加入一氧化 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） ^〇25〇ι A7 B7 五、發明説明（z>) 碳，類似的羰基化反應揭示在Richard F Heck “palladium reagents in organic syntheses，，，Academic Press Ltd.，Benchtop Edition 1990之第8章及其中提到之文獻。 該醯胺形成反應得知自上述文獻，使用可溶性的金屬 觸媒例如鈀(三苯膦)複合物，意外地，我們發現這些反應 也可在不溶性或固定在固體載體上的金屬觸媒下進行，合 適的觸媒為例如Pd/C、雷尼鎳或Cu20，這些不溶性觸媒或 在固相上的觸媒比金屬複合物便宜很多，且在工業產量下 進行合成時通常更容易處理。 換句話說，我們發現一種新穎且發行性的方法，可在 下列方式下製備醯胺：
[Rd]n 金屬觸媒
COR，R"NH R_R"N-
[Rd]n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消贽合作衽印製 在上式中，Rd代表可在苯基上的任何取代基，ng]至 5的整數，且R’R’’NH可為任何一級或二級胺，合適的鹵基 係指氯、溴、碰，較佳的鹵基為溴及破。 較佳的觸媒為Pd/C。 03也就是一氧化碳之壓力，可根據基質及反應物變 化，熟諳此藝者經由短暫的直接實驗後，當然可以發現合 適的範圍，較佳的CO也就是一氧化碳之壓力為5〇公斤/平 A4規格（21 OX 297公釐） 五、發明説明（/多） 經濟部中央榡隼局I工消费合作社印製 A7 B7 方公分(約4·9χ1〇6巴)，適宜的範圍為約 1x10巴)至約觸公斤/平方公_ι〇χ晚）刀（約 反應溫度可在㉔至反應混合物财溫度之間 身或本 該R’R’’NH胺較宜為—級胺。 也適宜在驗存在下進行，合適如三乙t 起始物質及部份中間物為已知的化合物，可從商業化 般在此項技藝中已知的删反婦備，例如 數種式(VI)中間物可根據ep_〇,389,〇37揭示的此項技藝中已 知的方法製備。 w 但是，部份式(VI)中間物為新穎的化合物，因此本 ^也提供式(VI)之新穎中間物，其中R1為甲氧基，R2為^ 基或甲氧基且R3誠，赋(VI)之_㈣物可根據 A.3之敛述製備。 、一製備式(III)中間物可經由使式(VIII)中間物其中PG代表 適$的保護基，例如第三丁自旨基鮮絲去絲，與式(νι) 的酉夂或其適當的反應性官能基衍生物例如羰基輕衍生物 反應，且隨後將如此形成的中間物去除保護，也就是用此 項技藝中已知的方法去除PG。 OR4 PG-N V-CH2-N-h R5 (νπΐ) 15-
瞎I 卜：: (III) 障」i 柯_,、
私紙張尺度剌悄丨〇
反應製，式(ν)中間物可經由使式(X)中間物與式(π)中間物 w ’製備該式(X)中間物可經由將式(νιιι)中間物去除保 在某些情形下，適宜在上述反應序列中保護帶有R5基 之胺官能基，胺官能基之保護基為此項技藝中已知的方 法，隨後在後續合成之適當時機可將這些保護基去除。 作為式(VIII)中間物之式(vill-a)中間物，其中pg1為無 法經由氫化去除之保護基例如第三丁酯基，可根據圖示1 製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖示1 OR1 4
Η— PG — N -CH?-〇H OR4
(Xl-a)
厂 1~\ PG2—NR5H PG-N >—CH2-W (XII) (ΧΠΙ) OR4 經1ΪΓ、那中央標隼局員工消費合作社印來 厂丨
ORA 厂1 PG1—N )-CH2-N—PG2 ——^ PG1—N ’ )-CH,-N-H Π 理丨 (XIV) . (vni-a) 在圖示1中，將式(XI-a)中間物轉化成式(ΧΠ)中間物， 其中W1為釋離基例如鹵基或磺醯氧基，隨後中間物(ΧΠ)用 Λ6^ 本紙張尺度適用中國爵^票準（<：]^)/114规格（210父297公釐） 五、發明説明（/幻 A7 B7 式(XIII) 間物處理，其中PG2為可經由氯化去除之保護基 例如苄基，從中間物(XIV)去除保護基PG2後得到式(vm_a) 令間物。 定義為式(VIII-a)中間物其中R4為甲基之式(vm-a-Ι)中 間物可根據圖示2之敘述製備。 圖示2 0R4a厂丨Λ PG1—Ν V-CH2-〇H (XI-a) 0R4a λΚ PG1—Ν
CH2-W2 (ΧΠ-1) pi j':钓 i.j, P '"'1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
och3 PG1—N
CH，-W2 (XX) Λ卜 PG1—N CH2 OCH,
I-a-1) 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印裝 在圖示2中，將其中尺如為氫之式(xi_a)中間物轉化成式 (ΧΙΙ-a)中間物，其中w2為適當的釋離基例如甲苯續醯基， 隨後，使用適當的甲基化情形例如在四氫呋喃中用氫化納 處理並加入甲基碘，將式(ΧΠ-l)之二級羥基也就是_〇R4a部 份轉化成曱氧基，將中間物(XX)轉化成中間物 使用此項技藝中已知的反應步驟完成。 在本發明之一個方面，提供式(IX)的新穎化合物其中 R15及R16彼此獨立地選自氫或保護基PG,且R4及R5根據上 述之定義，合適的保護基PG為例如Cm烷基羰基、CM烷酯 基、三齒甲基羰基、二苯基甲基、三苯基甲基或芳基甲 〜17. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇X297公釐) isssjji A7 B7 五、發明説明（β) 基，其中方基為視需要經至多兩個選自Ci_4烧氧基或鹵基 之取代基取代之苯基，該式(IX)的新穎化合物包含式 (VIII)、（X)及(XIV)中間物。 陕涵 ίτώίτ -»； OR4 I/·:* 7 I CH2-N—R16 (DC) ifrff·^ R5 "
R15—N
式(XI-a)中間物其中PG1為無法經由氫化去除之保護基 例如第三丁酯基，可使用適當的去除保護_保護反應序列， 轉化成式(ΧΙ-b)中間物其中PG2為可以經由氳化去除之保護 基例如苄基，相反地，式(xi-b)中間物也可轉化成式(XI_a) 中間物。
OR4 厂I PG1—N
ch2-〇h (XI-a)
4 H一 N
(XK)
OR4 CHfOH —^ PG2一N
CH2'OH (Xl-b) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印製 式(ΧΙ-b)中間物其中_〇R4部份位在六氫吡啶部份之3_位 置，R4為氳且PG2為苄基並具有反式組態，已知於ju 匸心所·，14 156-159頁(1973)，該文獻也揭示式(ΧΙχ)中間物 其中-OR4部份位在六氫吡啶部份之3_位置且R4為氫並具有 反式組態。 不紙恨尺度廼用肀國國冢標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） fi- v..、 丁· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五 、發明説明（/ 7) A7 B7 "-〇R4^^
PR* PGl〜N
CH2-〇H 4-a) [中:、..1 曾戈 i! 其中R4為〜燒基並具有順式組態之彼等式㈣⑼中 間物，可根據此項技藝中已知的方法經由氯化式(χνι)中間 物製備，製備中間物(XVI)其中咐及时相同於上述之定 義’可經由使式(χν)經保護之哌。定@同與式[(芳勒p_CH2_〇_ pG ]-齒基之鱗4劑反應，在適當的情开)下進行斬出呂型反 應’隨後去除PG後得到具有順式組態之式(χι_丨_a)中間 物。
PG1—N
〇 (xv) 〇Ci.6_烧基
PG1—N
(XVI) 〇Ci-6炫基 0-PG" ,〇C〗.6拔:基 PG1—N V-CH2-〇H 順式-(XI-1-a)..
--------費II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局舅工消費合作衽印製 我們發現製備具有反式組態之式(XLLb)中間物之新穎 方法，該新穎製備法起源自具有順式組態之式(χμρ的中間 物或具有順式組態之式(χνπ)中間物，在該式闪小的及 (XVII)中間物中，PG2相同於上述之定義，W為氮、Ci6烧 基或保護基例如苄基、第三丁酯基等。 降專) :..r 亦:;i ,穴丨 丨雄埋ί-岡?人i Λ9- 私紙張 (〇叫八4規格（210><297公釐） 4〇2S〇t五、發明説明（/友）
ρκ" _ch7oh 7:.勹 i ；.· i-' ，.-..I I i 拜，S 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 該轉化反應疋在適當的溶劑例如_例如四氫呋喃中， 存在cu〇_cr2〇3及氫氣壓下，及在適當的驗例如氧化妈存 在下進行。 較佳的風氣壓及反應溫度決定於起始物質，從順式_ (XI-1-b)開始’氫氣壓範圍較宜為9〇〇至2〇〇〇千巴(在室溫下 測置)且反應溫度範圍為室溫至2〇0。〇，反應溫度較宜為約 120〇C。 當從順式-(XVII)開始時，較佳的氫氣壓範圍為丨500千 巴至2200千巴，較宜為1800千巴至2000千巴，反應溫度範 圍為100°C至200°C，較宜為約125°C。明顯地達到平衡， 根據氣相層析儀的測量，通常非對掌異構物比例為約65:35 (反式:順式)，但是，經由再結晶苦純化所需的反式異構 物，再結晶的合適溶劑為謎例如二異丙醚。 具有反式組態之反式-(XI-1-b)純中間物也可得自層析 技術，例如重力層析法或(H)PLC，從中間物(XI-1-b)之順 式/反式混合物開始。 -20’ 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS) M規格⑺Gx297公楚） --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1TI I I I -、y m n__m m I— I - - I— » --- 402531 Α7 _______ — Β7 五、發明説明（/ ?) 製備反式-(XI-1-b)令間物之又另一種新穎方法是使式 (XVIII)中間物與硼院或硼烧衍生物反應，硼烷本身可以硼 烷-四氫呋喃複合物商業化供應，硼烷衍生物尤其是對掌性 石朋炫衍生物也可商業化供應，與硼烷之反應是在反應惰性 ;谷劑中進行，較宜為醚類例如四氫呋喃，當添加硼烷或硼 烧衍生物時，反應混合物的溫度保持低於，適宜在約_ 30 C之溫度，將硼烷或硼烷衍生物添加至反應混合物後， 使反應溫熱並持續攪拌，將混合物攪拌數小時，隨後，加 入氫氧化物例如氫氧化鈉及過氧化物例如過氧化氫，並使 反應混合物在加溫下攪拌數小時，經此處理後，根據此項 技藝中已知的方法將反應產物分離。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί.
PGZ—N
ch2〇h
BH 3
PG2—N PH 獅 ch2oh 、-°
NaOH, H202 (xvm) 經濟部中央標準局—工消費合作社印裝 臬備式(XVIII)中間物可經由使式(XXI)中間物其令 相同於上述之定義且w為上述定義之釋離基，與式(χχιι) 中間物反應，且隨後用氫删化納還原所得的中間物 (XXIII)，得到式(XVIII)中間物。
PG2—W
N
CHo-OH ㊉ PG2—Ν'
CHo-OH (ΧΥΙΠ) (XXI) (XXII) w -2l· (XXIII) 適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公缝） β〇259ΐ Α7 Β7 五、發明説明（>0) 該反應步驟也可用於製備式(V)中間物，因此，使式(11) 中間物與式(XXII)中間物反應，使用氫硼化鈉將所得的式 (xkiv)中間物還原成式(XXV)中間物，隨後，使用上述將 中間物(XVIII)轉化成反式-(ΧΙ-b)中間物之反應步驟，將式 (XXV)中間物轉化成式(XXVI)中間物。 L-W (II)
Ν' 、；-CH2-〇Η (XXII)
® L—N W
OH ch2-oh (xxrv) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
L—N
ch2oh (XXV)
L 一N _ch2〇h (XXVI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印？木 使用上述圖示1或圖示2之反應步驟，可將式(XXVI)中 間物轉化成具有反式組態之式(v)中間物。 式(VIII-a)中間物定義為式(VIII)中間物其中-OR4部份 位在六氫吡啶部份之4-位置且R4為氫。 _-a) U \一·/ OH 製備該式(VIII-a)中間物可經由使式(xxyn)中間物與 硝基甲燒在合適的反應情形例如在甲醇中的甲醇納下反 -22-
本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） A7 B7 五、發明説明（V) 應，且隨後將瑞基轉化成胺基，因而得到式(vm_a)中間 物0 (II)
PG 一 N
0·-⑶气 PG-N (XXVII) ^ \y/CH2*N〇2 (XXVIII)
OH (ΥΠΙ-a) 式(V-a)中間物定義為式(V)中間物其中R5為氫，可製 備如下：
L一 W + N
CHn-NH-PG3 (XXIX)
L 一N
CH2-NH-PG3 (XXXI)
L—N
(XXXII) ㊉ L—N ( W PH _CHrNH-PG3
-----¾.I中刮 曾T戈丨 璋-楚: A (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CH^-NH-PG·5 (XXX)
L 一N
PH 讀 CHrNH2 (V-a) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式(II)中間物與式(XXIX)中間物反應，其中PG3為合適 的保護基例如對甲苯續醯基，且使用氫獨化納將所得的式 (XXX) 中間物還原成式(XXXI)中間物，隨後，使用上述將 中間物(XVIII)轉化成反式-(xi-b)中間物之反應步驟，將式 (XXXI) 中間物轉化成式(XXXII)中間物，隨後，從令間物 (XXXII) 去除保護基PG3，得到式(V-a)中間物。 式(I)化合物、其N-氧化物、藥學上可被接受之鹽類及 立體化學異構物形式具有腸蠕動刺激性質，具體地說，本 化合物顯示明顯的胃騰空活性，並可由藥理實例C4之，，有 -23- 衣紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐Γ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 知覺的狗經由用藥甲苯脎脲後，延遲阿卡羅(acaloric)液體 食物在胃中騰空”試驗證實。 1式(I)化合物也顯示有益的效應例如增加LES也就是 Lower Esophageal Sphincter之基礎壓力。 大部分的式(III)中間物顯示具有式(I)最終化合物之類 似性質。 鐘於本發明化合物可增強胃腸螺動之能力，且尤其是 活化胃騰空之能力，本發明化合物可用於治療與受阻礙或 傷害的胃騰空相關之症狀，且更一般性地說是可治療與受 阻礙或傷害的胃腸通路相關之症狀。 鑑於式(I)化合物之用途，本發明於是也提供一種方法 供治療溫血動物包括人類(以下通稱為病人)患有與受阻礙 或傷害的胃騰空相關之症狀或更一般性地說患有與受阻礙 或傷害的胃腸通路相關之症狀，因此，提供的治療方法可 消除患有下列症狀之病人，例如胃食管返流、消化不良、 輕微胃麻痺、便秘、手術後的腸梗阻及腸假阻塞，輕微胃 麻痒可經由胃的失常或例如糖尿病、進行性全身硬化症、 缺氧神經症及肌強直性營養不良之疾病併發症引起，便秘 可源自例如缺乏腸肌肉組織堅韌性或腸痙攣性之情形，手 術後的腸梗阻為手術後由於肌肉組織堅韌性傷害而使腸阻 塞或蠕動受損，腸假阻塞的特徵是便秘、腹絞痛及嘔吐情 形但沒有實際的阻塞，本發明化合物據此可解除實際的治 病原因或使病人減輕疾病之症狀，消化不良為消化功能受 才貝’其可源自主要胃腸功能失常之症狀，尤其是與增加肌 〜24〜 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) r. 訂
(CNS ) A4規格（210X297公釐） 402591 五、發明説明（>3 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 肉組織堅初性相關之胃腸功能失常或由於其他疾病例如闌 尾炎、膽囊障礙或營養不良之併發症。 消化不良之症狀也可由於攝取化學物質例WSeiective
Seietonine He_uptake Inhibitors (SSRI’s)所引起，例如福士丁 (fluovetin)、巴洛士丁(paroxetin)、福瓦胺(fluvoxamine)及色 瑞林(sertralin) 〇 此外，部份本發明化合物也可作為結腸蠕動之刺激 劑。 因此提供式(I)化合物作為藥劑之用途，尤其是式①化 合物製造藥劑之用途，供治療與降低胃腸蠕動性相關之疾 病，尤其是降低胃騰空性，同時提供預防及治療處理方 法。 製備本發明之藥雜成物時，將有_量作為活性成 份的鹼或酸加成鹽形式之特定化合物，與藥學上可被接受 之載劑摻混成緊魏合物，該軸可蚊於所制藥之製 淑/式而有夕種不同的形式，這些藥劑組成物需要是單位 劑量的形式，特別是適於供口服、經直腸或不經腸道注射 用樂’例如在製備口服劑量形式之組成物時，可使用任何 常用的藥劑介質，在口服液體製劑例如懸浮液、糖聚、醜 劑及溶液的情形下，可使_如水、二醇類、油類醇類 粉劑、丸劑、膠囊、及片劑之情形下，可使用固體 載_如澱粉類、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏著劑分 ，等，因為其在用藥上的方便性，#劑及膠囊代表最適宜 的口服劑量單位形式，在此情形下嶋地是使咖體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4QS591 •一 — 五 A7 B7
、發明说明（W 載齊::對於不經腸道的組成物，載劑通常包括無菌的水， 至=是佔大部分，雖財包括其他的組成物例如供促進溶 解度。注射用的溶液可例如製成其令载劑包括食鹽水、葡 萄糖洛液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可製成注射 用的懸浮液，在此情形下可使用適當的液體载劑、懸浮劑 等、。在適於供經皮用藥之組成物中，载劑可視需要含穿透 促進劑及/或適當的濕化劑，並視需要結合少量的任何本質 之適當添加劑，此添加劑在皮膚上不會引起明顯的惡化效 應，该添加劑可促進賴至皮膚及/或有助於製備所要的挺 成物，這些組成物可用不同的方式用藥’例如以經皮膚之 貼布、點劑或軟膏，式①的酸加成鹽因為可經由相對廡之 驗形式而增加水溶性，_地較宜供製備水性組成物Γ ，別適宜將上義_組成物量單位形式 供々用藥的方便性及使劑量一致，在本文發明說明及申請專 利範圍中所稱的劑量單位形式係指適宜作為單位劑量 之個體上獨立的單位，每解位含崎算以產生所 f之預先計量的活性成份以及所需的藥劑細，此種劑 里早位形式之實例為片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠 囊、丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑、注射液縣 液等，及其分離的多重劑量。 飞心子 對於口服用藥，本藥敝成物可咖體劑量形式服 用’例如>{#!(包括只能吞噪或嚼食的形式)、軸或勝 片，經由慣用的方法與藥學上可被接受之賦形劑製成、 如黏相(例如預先凝雜的玉麵粉、聚乙絲咖各 40w〇91 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 赵基丙基甲基纖維素）；填充劑(例如乳糖、微結晶纖維素 或鱗酸鈣）；潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石或氧化砍）；分解 劑(例如馬鈴薯澱粉或乙醇酸澱粉納）；或濕化劑(例如硫酸 月桂酉旨納），可用此項技藝中熟知的方法將片劑包衣。 供口服用藥之液體製劑可為例如溶液、糖漿或懸浮液 之形式，或可存在為乾的產品並在使用前用水或其他適當 的媒劑再組成，此種液體製劑可用慣用之方法製備，視^ 要使用藥學上可被接受之懸浮劑(例如山梨醇漿、甲基纖維 素、羥基丙基甲基纖維素或氫化食用脂肪）；乳化劑(例如 卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性媒劑(例如杏仁油、油性酯類 或乙醇）；及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨 酸)。 '、 藥學上可被接受之甜化劑較宜包含至少—種強烈的甜 化劑例如糖精、糖精鈉或鈣、天冬甜精、f基醋磺胺鉀、 環己胺基確酸納、阿利太(alitame)、二氫克酉同 (dihydrochalcone)甜化劑、莫尼林(monellin)、斯地士 (stevioside)或蘇卡羅(sucralose) (4，1’，6’-三氯-4,1，6，-二去氧 半乳蔗糖)，較宜為糖精、糖精鈉或鈣，且視需要使用混人 的甜化劑例如山梨醇、甘露糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、異 麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木醇糖、焦糖或蜂蜜。 強烈的甜化綱常使用低濃度，例如在糖精納脂情形 下，濃度範圍為0.04%至0.1%(重量/體積)，以最終調製物/ 之總體積為基準，且在低劑量調製物中較宜為約〇〇6% 在高劑量調製物中較宜為約0_08%，混合的甜化劑可使°用 -27 - '尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（21〇><297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（w) 經濟部中央橾率局員工消費合作社印裝 幸乂大的里，㈣1G%至約35%，較 至〗 體積）。 、，學上可被接受之料劑可遮蓋彳_量調製物中的苦 味成伤’且較絲水果味例如櫻桃、木莓、黑縣或草每 未’兩種味這找合可導致非常好的結果，在高劑量調製 物之情形下，需要使収強烈的矯味綱如焦糖巧克力 味、薄荷香味、幻想味等藥學上可被接受之強烈橋味劑， f最終組成物中存在的各續味劑渡度範圍為〇.〇5%至1%(重 量/體積)，較宜使用該強烈矯味劑之組合物，使用的矯味 劑在調製_赌形下較宜轉進雜何味道的改變或喪 失。 本备明之S周製物可視需要含抗脹氣劑，例如半斯酉同 (semithicone)、α-D-半乳糖甚等。 本發明化合物也可調製成儲存製劑，此種長效性調製 物可經由植入(例如皮下或肌肉下)或肌肉注射用藥，據 此，例如本發明化合物可與適當的聚合性或疏水性物質(例 ^在可接受的油中的乳化液)或離子交換樹脂調製，或做成 節制性的可溶性衍生物，例如節制性的可溶性鹽。 本發明化合物可調製供經由注射而不經腸道用藥，適 宜經由靜脈、肌肉内或皮下注射，例如經由大丸劑注射或 連續的靜脈灌流，供注射之調製物可存在為單位劑量形 式，例如在安瓿或多重劑量容器内並添加防腐劑，此組成 物可為在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶辣或乳化液的形 式，且可含調製劑例如等滲劑、懸浮劑、安定劑及/或分散 〜28. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁―
402591五、發明説明（θ)— Α7 Β7 經濟部中央標準局舅工消費合怍社印製 Α或者是，活性成份可為粉細彡式，並在朗前用 的媒劑例如無菌無熱原的水再組成。 田 本，明化合物也可調製成直腸用藥組成物，例如栓劑 ^保留4腸劑，例如含習知拴劑基質例如可可奶油或直 甘油酯。 〃 對於鼻内用藥，本發明化合物可使用例如液體喷霧 粉劑或滴劑的形式用藥。 、一 通常有效治療劑量為約0·001毫克/公斤至約2毫克/公斤 體重，較宜為約0.02毫克/公斤至約05毫克/公斤體重，— 種治療方法也可包括每天二或四次攝生法之間使用活性成 份。 在下述步驟中使用下列縮寫：”ACN，，代表乙腈，· "thf" 代表四氫呋喃’· ”DCM”代表二氯子烷；”DIpE”代表二異丙 醚；"EtOAc"代表醋酸乙酯；，，姻wa，表醋酸録；， "HOAc”代表醋酸；”MiK”代表T基異丁基嗣。 某些化學品用化學式代表，例如1^〇11代表氫氧化 鈉，K2C〇3代表碳酸鉀，氏代表氫氣，MgSCM<表硫酸 鎂，CuO.Cr2〇3代表鉻酸酮，N2代表氮氣，CH2Cl2代表二 氯F貌，CHsOH代表甲醇，丽3代表氨氣，Ηα代表氫氯 酸，NaH代表氫化鈉，CaC〇3代表碳酸鈣，c〇代表一氧化 碳，且KOH代表氫氧化鉀。 訂 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標牟局員工消費合作社印製 4 ⑽ 591 at _____ B7 五、發明説明（w) 某些式(I)化合物之絕對立體化學組態沒有實驗測定， 在這些情形下，先分離之立體化學異構形式稱為，，A”且後 分離者稱為沒有進—步指明實際的立體化學組態。 A.製備中間物 實例A.1 a) 將在ACN (1000毫升）中的4_α比唆甲醇(1.84莫耳)添加至 苄基氯(2.2莫耳)在ACN (1〇〇〇毫升)的溶液中，使反應混合 物迴流3小時，冷卻至室溫並蒸發，將此殘留物懸浮在乙 醚中，過濾並乾燥，得到1-(苯基甲基)_4-(羥基甲基)_吡啶 基氯(4.11克，97%)。 b) 將1-(苯基甲基)冰(經基甲基)_π比咬基氯(〇 87莫耳)溶解在 甲醇(2200毫升)並冷卻至-20°C，在氮氣壓下逐份加入氫硼 化鈉(1.75莫耳)，使反應混合物攪拌30分鐘後逐滴加入水 (200¾升)，將反應混合物部份蒸發，加入水並用dcm萃取 反應混合物，將有機層分離，乾燥，過濾並蒸發，經由矽 膠純化殘留物(溶離液:DCM)，得到155克1,2,3,6-四氫-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇。 實例A.2 a)將1，2,3,6-四氫-1-(苯基甲基)_4_^η定甲醇(〇 5莫耳)在丁册 (1000毫升)的溶液冷卻至_3〇°c ,在氮氣壓下逐滴添加至硼 烷在THF中的溶液(1莫耳濃度，1000毫升)，同時使反應混 合物溫度保持在-20°C至-30°C之間，添加後，將反應混合 物攪拌4小時，使其溫熱至室溫並在室溫下棵拌丨8小時， 將反應混合物冷卻至-10°C並逐滴加入水(25毫升)，然後同 〜30' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
40B591 B7 A7 B7 33;^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ο 時逐滴加入NaOH(3莫耳濃度於水中，70毫升)及過氧化氫 (30%在水中的溶液，63.3毫升)，同時使反應混合物溫度保 持在-10°C，再度加入NaOH(5〇0/0於水中，140毫升)，使反 應混合物迴流4小時，將反應混合物冷卻並過濾，將過濾 液蒸發，將所得的沈澱物溶解在水(500毫升)中並用K2C〇3 飽和，用DCM萃取產物，所得的溶液經由MgS〇4乾燥並蒸 發，使殘留物從DIPE/CHsCN中結晶，數次結晶後得到 (±)-反式-1-(苯基T基)-3-經基-4·吡咬甲醇(產率：50.1 〇/〇)。 b) 將(±)-反式-1-(苯基曱基)_3•經基_4_„比。定曱醇(17 8克， 0.〇85莫耳)(已經揭示在j.A/ed. C/2e/w.，14 156—159頁(I973)) 在甲醇(25〇毫升)中的混合物在5〇°c下用Pd/c (1 〇%，2克)作 為觸媒進行氫化，消耗Ηχΐ當量)後，將觸媒過濾並將過濾 液蒸發，得到12克(±)-反式-3-經基-4-π比π定甲醇(中間物i_a) (不再純化而在下一反應步驟使用），相對應之順式異構物 已知於/ Org. C/zew·，M，3674-3676 (1969)。 c) 將中間物(1-a) (0.086莫耳)在DCM (250毫升)中的混合物 在至溫下攪拌，逐滴加入二碳酸二第三丁醋(B〇c_無水） (〇.〇86莫耳)在DCM (5〇毫升)之溶液，使所得的反應混合物 在室溫下擾拌，產生油的沈澱，加入曱醇(6〇毫升)並將所 得的反應溶液在室溫下攪拌60分鐘，將溶劑蒸發，使殘留 物從DIPE結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到13 7克(68 8%)' 的(反式)-3_經基-4-(經基甲基)-1-吡啶鲮酸U-工甲基乙醋 (中間物1-b)。 ， 土 —曰 〜31〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇χ 297公缝〉 丨. 、玎" ®---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 d) 將^間物(i_b) (0·〇87莫耳体解在氯仿，毫升)及〇比啶 (7.51¾升)，將溶液冷卻至〇艺，逐份加入冬甲基_苯續醯基 氯(0.091莫耳)歷時20分鐘，將反應混合物擾摔並迴流叫、 時’加入更多的4-甲基-苯續醯基氯(1 7克)及吡切4毫 升)’使所得的反應混合物攪拌並迴流6小時，然後冷卻， 用檸檬酸(10。/。重量/重量於氏〇中)清洗，用鹽水清洗，乾 燥’過濾'並將溶劑蒸發，在石夕膠上經由快速管柱層析法純 化殘留物(溶離液:DCM)，收集所需的溶離份並將溶劑蒸 發，得到9克(中間物i-c)之無色油。 e) 將_間物(1-c) (0.023莫耳)及苄基胺(〇 〇84莫耳)在THF (100¾升)之混合物在125°C(熱壓器）内攪拌16小時使反應 混合物冷卻，將溶劑蒸發，使殘留物分佈在]〇(：]^及1^(：〇3 水溶液，财漏分離，賴，顧並將賴蒸發，得到 15.4克(反式)各減-帽苯基甲基)胺基]甲基比啶羧酸 1，1-二曱基乙酯（中間物Ι-d)。 f) 將中間物(Ι-d)(最多0.023莫耳粗殘留物)在甲醇(1〇〇毫升） 之混合物用Pd/c(io%，1克)作為觸媒進行氯化，消耗H2(i 當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，使殘留物在 DIPE+ACN中固化，過濾並乾燥(真空，4〇。〇,得到斗克 (76%)的(±)·(反式)冰(胺基甲基)-3-羥基七毗啶叛酸^二 甲基乙酯（中間物1-e,熔點178°〇。 ’ 在類似方法下，但是使用順式-3-羥基冰吡啶甲醇(揭示在^ 你Cto.，M，3674-3676 (1969))作為起始物質，製備(順 — (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（V) 式M_(胺基〒基)_3_經基-1-Π比咬缓酸1，1_二甲基乙醋（中間物 l-f)。 實軔A.3 a) 將揭示在«/· Med C/zm. 21 (6)，501-510頁，1988的N-(2,3-—甲氧基苯基)乙酿胺(0.91莫耳)及1-氯·2,5-π比p各。定二酮 (0.91莫耳)在乙腈(2000毫升)中的混合物攪拌並迴流1小 時，使混合物冷卻，倒入Η20 (2升)並用DCM萃取兩次， 合併的有機層用Η2〇清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，使 殘留物從DIPE結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到93.8克 (44.9%)的產物，將過濾液蒸發，此殘留物不再純化而直接 在下一反應步驟中使用，得到]^-(6-氯_2,3-二甲氧基苯基)-乙醯胺（中間物2-a)。 b) 將中間物〇a) (0·59莫耳)在氫氯酸(2〇%) (1500毫升)中之 溶液攪拌並迴流2小時，使混合物冷卻，用NaOH 50%驗化· 並用DCM萃取兩次，合併的有機層用水清洗，乾燥，過 濾'，並將溶劑蒸發，此產物不再純化而直接在下一反應步 驟中使用，得到110克(100%)的6-氯-2,3-二甲氧基苯胺(中 間物2-b)。 經濟部中失標準局員工消費合作社印製 ·衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c) 將中間物(2-b)(0.59莫耳)及碳酸鈣(乃克)在DCM (600亳 升)及甲醇(300毫升)中之混合物在室溫下攪拌，逐份加入 N，N，N-三甲基苯甲基碘化銨(0.6莫耳)並將混合物攪拌並迴 流1小時，使混合物冷卻並用氏0 (1.5升)稀釋，將有機層分 離，用DCM再度萃取水層，合併的有機層用h2〇清洗，乾 燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘 〜33〜 一^中國國家標i ( CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（32.) 邊物(溶離液：CH3〇H/H2〇 80/20)，收集所要的溶離份並蒸 發，得到114.16克(61.7%)的6-氯-4-蛾·2,3 -二甲氧基苯胺 (中間物2-c)。 d)將中間物(2-c) (0.36莫耳)、醋酸鉀(45克)及pd/c觸媒(2 克）在甲醇(450毫升）中的混合物在125〇c及一氧化碳 (4.9xl06巴(50公斤/平方公分）c〇壓力）下攪拌18小時，使 混合物冷卻並經由矽藻土過濾，將過濾液濃縮，用h2〇稀 釋殘留物並用DCM萃取三次，將合併的有機層乾燥，過 滤並將溶劑蒸發，在;5夕膠上經由管柱層析法純化殘留物 (溶離液：CHfl2)，收集所要的溶離份並蒸發，得到671克 (75.9%)的4-胺基-5-氯-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯(中間物2_d)。 e)將中間物(2-d) (0.27莫耳)及氫氧化鉀(2.7莫耳)在水 (1000毫升）中的混合物攪拌並迴流2小時，使反應混合物 冷卻並用氫氣酸(36%)酸化，將所得的沈澱物過濾，用水 清洗並乾燥，得到53克(84.8%)的4-胺基-5-氯-2,3-二甲氧 基苯曱酸(中間物2-e)。 在類似方法下，製備4-胺基-5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸 (中間物2-f)。 實例A.4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物(2-e) (0.238莫耳)及1，1，_羰基雙咪唑；| (0.25莫耳)在乙腈(750毫升)中之混合物攪拌並迴流3小時， 將溶劑蒸發，用HP稀釋殘留物並用DCM萃取兩次，合併 的有機層用ΗζΟ清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，使殘留 物懸浮在DIPE中，過濾，然後乾燥，得到58.1克(86.7。/。)的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 408591 五、發明説明（w A7 B7 經濟部中央標率局工消费合作社印？水 =4-胺基_5遺_2,3_二甲氧基苯甲__m•咪赠間物3_at法下，製備咖胺基m甲氧基_3_ f 基本甲fc基)-1 Η-咪唾(中間物3七）。 實例A.5 主將中古間物(l_e)(0.087莫耳)及中間物(3_a)(〇 Ο8?莫耳)在 乙礙升}中之混合物授拌並迴流9〇分鐘，使反應混合 物冷卻並雜嶋發，使殘冑物分佈在Dcm及水中，將有 機層分離，絲，過濾並將溶織發，使殘㈣懸浮在 DIPE中並加入一滴ACN，過渡並乾燥(真空，4〇。⑺，得到 30.3克(80%)的(±)-反式_4_[[(4_胺基_5_氯_2,3_二甲氧基苯甲 酿基)胺基]甲基]_3_羥基小六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(中 間物4)。 實例A.6 將中間物(4) (〇.〇15莫耳)在Hcl/2_丙醇(2〇毫升)及甲醇 (200耄升）中之混合物攪拌並迴流3〇分鐘，使反應混合物冷 卻，用NIVCHsOH驗化，並將溶劑蒸發，使殘留物分佈在 DCM及氨水溶液中，將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑 蒸發，得到5.5克的反式-4-胺基_5_氯-N-[(3-羥基冰六氫吼 啶基)甲基]_2,3_二甲氧基苯甲醯胺(中間物11)。 實例A.7 a)在4-氧-1-六氫吡啶羧酸乙酯(85 5克)、硝基甲烷(33 6克） 在甲醇(240毫升)之攪拌並冷卻之混合物中，逐滴加入甲醇 鈉(10克)，完成後，在約10°C下持續攪拌2小時，然後在室 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 ----—__________B7__ 五、發明説明（祕） 一 溫下授拌過夜，在室溫T將反航合物蒸發，將碎冰加入 油^殘留物令並用醋酸將其酸化，用三氯歹院萃取產物， 將窣取液乾烯，過濾並蒸發，在石油_中礙製使油性殘留 物口化，將產物過滤並乾燥，得到73克的4_經基_4_(确基甲 基)-1-六氫吡啶羧酸乙酯（中間物习。 b)將中間物(5)(73克)、甲醇(4〇〇毫升)及醋酸⑽毫升)之 混合物在Parr褒置内用Pd/C(10%，5克)氫化，消耗計算量 之氫氣後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，將碎冰加入殘留 物中並用氫氧化鉀將其鹼化，用碳酸鉀鹽析水層，並用苯 萃取產物，將萃取液乾燥，過濾並蒸發，得到63’5克的‘ (胺基甲基M-經基-1-六氫吼咬羧酸乙醋（中間物6 82 。。)。 … 實例A.8 a) 將氫化鈉(0.12莫耳)添加至中間物(1_c)(〇】莫耳)在τΗρ (500毫升)之溶液中，使混合物在氮氣壓下攪拌3〇分鐘，加 入f基麟(0·2莫耳)並使所得的反應混合物搜拌％分鐘(放熱 溫度上升至4。。〇,加入少量的水，將溶劑蒸發，使殘留物 分佈在水及DCM，將有機層分離，乾燥，萄並將溶劑蒸 發，得到36克的(±)·反式-4-[[[(4_f基苯基)顧基]氧基]甲 基]-3-甲氧基-1-六氫吼n定緩酸U_二甲基乙醋(中間物 b) 將中間物(19) (0.22莫耳)及苯甲醢胺(〇 84莫耳)在τηρ (350毫升)之混合物在(壓熱器)下授拌16小時，使反應 混合物冷卻，將溶劑蒸發，將殘留物溶解在^^以，用“ ¥〇3水溶液(±5〇克於1升水中)清洗有機溶液，乾燥，過 〜3 6, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公楚） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 A7 —4Q2591 B7 ""-1 **"" * - __ 五、發明説明（κ) 濾並將溶劑蒸發，加入甲苯(15〇毫升)並在旋轉蒸發器内共 沸’得到± U0克的(±)_反式甲氧基苯基甲基)胺基] 甲基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯（中間物20)。 c)將中間物(20) (0.22莫耳)在甲醇(500毫升)中之混合物在 5〇°C下用Pd/C(10克，10%)作為觸媒進行氫化，消耗氫氣 (1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，在矽膠上經由管 柱層析法純化殘留物(52克）（溶離液:CH2Cl2/(CH3C)H/腿3) 95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸發，得到3〇克(57%)的 (±>反式-4-(胺基甲基)-3-甲氧基-1—六氫吡0定叛酸二甲 基乙酯（中間物21)。 實例Α.9 a)將NaH(60%，0.236莫耳)在DMF(5〇〇毫升)中攪拌，在 室溫下逐份加入3-胺基-4-氣-2-甲基驗(〇·236毫升）（放熱溫 度上升至32°C)，將反應混合物擾拌3〇分鐘,使溫度下降至 室溫，逐滴加入甲基蛾(0.236莫耳)，使反應混合物在室溫 下攪拌1小時，加入水(開始時緩慢加入)，用甲苯萃取此混 合物，將分離的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到 40.5克的6-氯-3-甲氧基-2-甲基苯胺(中間物22)(定量性產 率，不再純化而直接在下一反應步驟中使用）。 的將中間物(22)(0.23莫耳)、〇0^(2〇0毫升)、甲醇(70毫 升)及CaC〇3(0.3莫耳)之混合物在室溫下攪拌，逐份加入 N，N，N-三曱基苯甲基二氯二碘化銨(023莫耳)，使反應混合 物攢:拌並迴流2小時，使混合物冷卻，然後寧解在水中， 用DCM萃取此混合物，合併的有機層用水清洗，乾燥，過 +紙恨人度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T —— 五、發明説明（会4) Α7 Β7 濾'並將溶纖發，在娜上經由管柱層析法純化殘留物(溶 離液· CH2C12)，收集所需的溶離份並將溶劑蒸發，得到 33:9克的6-氯-4-破_3_甲氧基_2_甲基苯胺(49 3%)(中間物 23)。 〇)將中間物(23)(〇.113莫耳)、？(1/(：(1〇%，2克)、103八〇 (17.5克)及嗔吩(4%，8毫升)在甲醇(250毫升)中之混合物在 125°C及50大氣壓力CO壓力下的壓熱器内攪拌16小時，將 反應混合物過濾並將過濾液蒸發，使殘留物溶解在DCM 中，形成沈澱物(KOAc)，過濾並將過濾液濃縮，在矽膠上 經由管柱層析法純化濃縮物(溶離液：CH2Cl2)，收集所需的 溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物懸浮在DIPE中，過濾，清 洗並乾燥，得到15克的4-胺基-5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸 甲酯(57.7%)(中間物24)。 d)將中間物(24) (0.067莫耳)添加至在H20 (400毫升)中的 KOH (0.67莫耳)，使所得的反應混合物攪拌並迴流2小時， 使反應混合物冷卻，然後用濃氫氯酸將其酸化，將沈澱物 過濾，清洗並乾燥，得到13.5克的4-胺基-5-氯-2-甲氧基_3-甲基苯甲酸(93.8%,熔點151°C)(中間物25)。 在此方法及類似方法下製備下列中間物： 表 1-1: (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OR4 H-N
CH, :2 - γ- C.
|中利| nh2丨曾1 ----..—------ ------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402591 五、發明説明U7 ) 中間物 編號 實例 編號 R3 —nh2 R1 R2 och3 OR4 物理數據 熔點°c 7 A.6 och3 順式；熔點156°c 8 A.6 —nh2 〇ch3 och3 順式； 熔點 158.7°C 9 A.6 Cl ^0-nh2 OH 順式； .2HC1.2H20 熔點210°C 10 A.6 ^^>-nh2 〇ch3 . OH 反式； 熔點188°C 11 A.6 ^^>-nh2 ch3〇 och3 OH 反式 12 A.6 Cl —<^^nh2 ch3o 、〇ch3 OH 反式；.2HC1 ; 熔點225°C 13 A.6 Cl —^^>-nh2 ch3〇’ ch3 OH 反式 --------•本一- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402591 五、發明説明) 中間物 編號 實例 編號 R3 -<0-νη2 R1 R2 OR4 物理數據 熔點°c 14 A.6 Cl —^^--nh2 ch3o ch3 OH 反式 15 A.6 -^-nh2 ch3o och3 och3 反式，.C2H204， 熔點148°c 16 A.6 Cl -^>-nh2 〇ch3 och3 反式 17 A.6 /C1 〇ch3 och3 反式；.HC1 .c2h2o4代表乙二酸鹽 表 1-2: R3
40〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) rw衣 ， 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規掊（210X 297公釐） 40S591 中間物 編號 實例 編號 18 A.6 五、發明説明u?)
B.製備最 實例B.1 々化合物 經濟部中央標準局員工消費合作祍印製 將中間物(12) (0.〇〇72莫耳)、μ氣_3_甲氧基丙烧(〇 〇〇8 莫耳)、Na2C〇3(0.〇29莫耳)及KI (觸媒量)在2-丁酮(1〇〇毫升;) 中之混合物擾拌並迴流24小時，將溶劑蒸發，使殘留物溶 解在DCM，用水清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠 上經由管柱層析法純化殘留物(溶離液： CHzClACHsOH/NH3) 95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸 發，使殘留物從含1滴AC]feDIpE中結晶，將沈澱物過 滤，清洗並乾燥，得到〇.4克(13.3%)的(±)_反式_4_胺基_5_ 氯-N-[[3’基_ι_(3_甲氧基丙基)冰六氫吡啶基]甲基]二 甲氧基苯甲醯胺(化合物11,溶點η〇ι)。實例B.2 將中間物(I2) (0.〇〇7莫耳)及!_丁酸(〇 〇14莫耳)在甲醇 (⑽毫升)中的混合物用Pt/c (1克)作為觸媒在K〇Ac (1克)及 Π塞吩(4%’ 1毫升)存在下氫化，消耗Η2(ι當量)後，將觸媒
(CNS ) ( 21 OX297^¾ ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^1 i nn I I - I ^- . I ml - ---. 訂
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明（β) — 過濾並將過濾液蒸發，使殘留物分佈在CH2Cl2及尺2(：〇3水 溶液中，將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸 ，在梦膝上經由管柱層析法純化殘留物(溶離液： CHflACHsOH/NH3) 95/5)，收集所需的溶離份並將溶劑蒸 發，使殘留物從含1滴CHsCN及1滴水之DIPE中固化，過滤 並乾燥，得到I.48克(53%)的(±)_反式_4_胺基_Ν_[(μ 丁基_3_ 經基-4-六氫吼啶基]甲基]_5-氯_2,3-二曱氧基苯甲醯胺單水 合物(化合物9，熔點±92。〇)。 實例B.3 將化合物(19) (0.0〇34莫耳)在HC1 (3·5毫升)及THF (35 耄升)中的混合物攪拌並迴流1小時，冷卻，用ch3oh/ 顺3+氏〇驗化，用DCM萃取，將有機層分離，乾燥 (MgS〇4)，過瀘、並將溶劑蒸發，在矽膠上經由管柱層析法 純化殘留物(溶離液:CH2C12/(CH30H/NH3) 95/5)，收集純的 溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物從含1滴滴水之 DIPE中固化，將混合物冷卻至0。〇，將沈澱物過濾並乾燥 (真空，40C)，得到0.92克(58%)的(±)-反式_4_胺基-5-氯-N_[[3_經基-1-(4-氧戊基)-4-六氫吡啶基]甲基]-2,3-二甲氧基 苯甲醯胺單水合物(化合物14，熔點86°C)。 實例B.4 將化合物⑺（38克)、氧化转(1〇克)及2-甲氧基乙醇(500 克)之混合物在常壓及室溫下用Pd/C觸媒(2克)氫化，消耗 計算量之氫氣後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，將殘留物 溶解在水及DCM中，將液層分離，用DCM萃取水層，合 〜42〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----LIΐτ·_------®— (讀先閒讀背面之注意事項存填寫本頁) A7 B7 K：
L—N
40S591 —---- — 、發明説明（#7y 在、有機層用水清洗，乾燥，過遽並蒸發，使殘留物懸浮 ’2-氧雙丙烷及數滴水中，將產物過濾並乾燥，得到 /克(73%)的順式_4_[[(ί_胺基_2_ f氧基苯甲醯基)胺基]甲 ί il)氧基·N,N•二丙基小六氯吼°定丁酿胺(化合物4，炼 方法^姐挪·2之化合㈣轉.射—個實例的 表F-1 t Ρψι
,.C1_ Cl OR4 物理數據 〇ch3 順式;熔點105 1。(2 och3 順式;熔點l〇8.〇°C och3 順式；·1/2Η20; 熔點79.30C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43-
Co No. Ex. No, -L RI R2 1 B.l ch3co(ch2)3- 〇ch3 •-〜.— H 2 B.l CH3CH2〇(CO)(CH2)3- och3 ................ ….1 ch3 …·· '~\ 9 3 B.l N-C-(CH2)3- 〇ch3 H ch3 R3
Cl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^^^ 402591 五、發明説明（仁Λ) 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 製
Co No. Ex. No. -L R1 R2 R3 OR4 物理數據 4 B.4 CH3 . h 9 N-C-(CH2)3-. /~ ch3 OCH3 H H OCH3 順式;熔點133.1°C 5 B.l r^\ ii [^N-芒-(CH2)厂 OCH3 OCH3 Cl OH 反式;熔點 .C2H2O4 6 B.l ^N-C-(CH2)3- OCH3 ch3 Cl OH 反式;熔點 .C2H2O4 7 B.l ^n-c-(ch2)3— OCH3 H Cl OH 反式；.H2〇； 132°C 8 B.2 ch3(ch2)3- OCH3 H Cl OH 順式；.c2h2o4; /熔點moc:; 9 B.2 CH3(CH2)3- OCH3 OCH3 Cl OH 反式；·Η2〇； 1炼點9；20C 10 B.2 ch3(ch2)3- OCH3 H Cl OH 反式;熔點.146。<3 11 B.l ch3〇(ch2)3- OCH3 OCH3 Cl OH 1反式;熔點ll〇°C 12. B.l CH30(CH2)3- OCH3 H Cl OH 1 ·.·.··-................. 1反式;炫點140°c 13 B.3 CH3CO(CH2)3- OCH3 H Cl OH 順式;熔點 14 B.3 ch3co(ch2)3- OCH3 0CH3 Cl OH 反式；·ΙΪ2〇； 丨熔點8i5°c： 15 B.3 ch3co(ch2)3- OCH3 H Cl OH 反式；.h2o; 'mh 110°C 16 B.l 〇~CH厂 OCH3 H Cl OH 反式;炫點 17 B.l (^TCH2- 0CH3 OCH3 Cl OH 反式；.C2H2〇4; @點 2120C 18 B.l ΓΛ 0 0 ch3八(ch2)3- 0CH3 H Cl OH 順式;熔點115°C 19 B.l r~\ 0 0 ch3八(ch2)3- 0CH3 OCH3 Cl OH 反式 20 B.l ΓΛ 〇〇 ch3 (ch2)广 OCH3 H Cl OH 反式 .......................................糜3
請 先 閲 % 背 面 之 注 意 事 項 再 ▲ 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇'〆297公釐） 402591 A7 B7 五 I__. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（衫）
Co No. Ex. No. -L R1 R2 R3 OR4 物理數據 21 B.l ΓΛ 0 0 CH3/X(CH2)3-. 〇ch3 H Cl OH' 反式；.C2H2〇4; .熔點1980C 22 B.l 〇 ^-(CH2)2- ch3 〇ch3 H Cl OH _反式;熔點181°C 23 B.l 〇 j^-(ch2)2- ch3 〇ch3 〇ch3 Cl OH 反式；.2C2H204 24 B.l 〇 ^JJ-(CH2)2- Cl 〇ch3 H Cl OH 反式;熔點18〇°C 25 B.l 〇 ^-(CH2)2- Cl 〇ch3 ch3 Cl OH 反式;炫點 .〇2Η2〇4 26 B.l 〇 |^-(CH2)3- Cl 〇ch3 H Cl OH 反式;熔點，178°C; .c2h2o4 ·η2ο 27 B.l 〇 ^-(CH2)3- ch3 〇ch3 H Cl OH 反式;炫點186°C; .(E)-C4H4〇4 28 B.l 〇 (CH2)3- Cl och3 ch3 Cl OH 反式;熔點190oC; .(E)-C4H4〇4 29 B.l 〇 oir阶 〇ch3 H Cl OH 反式 30 B.l 0 oi， och3 ch3 Cl OH 反式;熔點1610C; .C2H2O4 ______ I ( ' i曾代丨 ...«. \
- *I - - I 1 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
In n^i ^^1 m -φ裝— ----IIT------S----- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Μ規格（2 ax297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明U〆）
Co No. Ex. No. -L Rl R2 R3 OR4 物理數據 31 B.l 〇 又 CH-,CH2-N N-(CH2)3- 5 . och3 H Cl OH 反式;熔點168°C · 32 B.l 0 叉 ch3ch2-n N-(CH2)3- 〇ch3 ch3 Cl OH 反式；.C2H2〇4; 熔點1<50°C 33 B.l CVCH2- 〇ch3 OCH3 Cl OH 反式； 34 B.l QCH2- och3 ch3 Cl OH :反式;熔點118°C 35 B.l (^-(ch2)2- och3 H Cl OH 反式;熔點 36 B.l ^-(ch2)2- 〇ch3 ch3 Cl OH 反式;炫點 37 B.l ^-(CHz)2- och3 och3 Cl OH :反式;熔點116°C 38 B.l ^-(ch2)3- och3 ch3 Cl OH 反式;熔點203°C; .(E)-C4H4〇4 (2:1) 39 B.l ^y-(CH2)3- OCH3 H Cl OH 反式;溶點.i6〇°c; .C2H2O4 40 B.l 0^ch2- OCH3 ch3 Cl OH 反式;嫁點.172QC; •C2H2〇4 41 B.l 0^ch2- OCH3 H Cl OH 反式;熔點168°c 42 B.l ζ^(〇Η2)2- OCH3 H Cl OH 反式;熔點140°C 43 B.l ζ^(〇Η2)2- OCH3 ch3 Cl OH 反式；.(E)-C4H4〇4 (2:3);熔點 205°C 44 B.l 又 CH3CH「N\八/N- (CH2)2- OCH3 H Cl OH 反式；·Η2〇;赛 1 熔點 115°C Φ 蔵 瓶人 ---------^批衣— (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402591 a? B7 五、發明説明（
Co No. Ex. No. -L R1 R2 R3 OR4 '物理數據 45 B.l 〇 人 ch3ch2-n N-(CH2)2-\=J ' och3 ch3 Cl OH 反式;熔點195QC; .(Ε)-〇4Η4〇4 (2:1) 46 B.l ΓΛ 〇x〇 / cuf^(cn2)3- 〇ch3 ch3 Cl OH 反式 47 B.l ΓΛ 〇〇 CH3 (CHyy- och3 ch3 Cl OH 反式;熔點140°C; .C2H2O4 (2:3) 48 B.3 CH3-CO-(CH2)3-. och3 ch3 Cl OH 反式;熔點150°C; .C2H2O4 49 B.l (CH3)2CH-0-(CH2)3- 〇ch3 ch3 Cl OH 反式;熔點95°C 50 B.l (ch3)2ch-o-(ch2)3- 〇ch3 H Cl OH 反式龙點92°C 51 B.l CH3-0-(CH2)3- 〇ch3 ch3 Cl OH 反式;熔點135°C_ 52 B.2 ch3(ch2)3- och3 ch3 Cl OH 反式;熔點l〇5°C 53 B.l NC-(CH2)3- 〇ch3 〇ch3 Cl OH 反式 54 B.l NC-(CH2)3- 〇ch3 ch3 Cl OH 『反式;溶點112°C 55 B.l NC-(CH2)3- och3 H Cl OH 反式;溶點108°C 56 B.l ch2=ch-ch2- och3 〇ch3 Cl OH 反式;熔點120°C .57 B.l HO(CH2)2〇(CH2)2- och3 ch3 Cl OH 反式;熔點149°C 58 B.l HO(CH2)2〇(CH2)2- och3 〇ch3 Cl OH 反式；.c2h2o4; 'it.fi i3〇°c 59 B.l HO(CH2)2〇(CH2)2- och3 H Cl OH 反式;熔點98°C 60 B.l CH3S〇2-NH-(CH2)2- och3 H Cl OH 反式 61 B.l ch3so2-nh-(ch2)2- 〇ch3 〇ch3 Cl OH 反式;熔點128°C 62 B.l CH3S〇2-NH-(CH2)2- och3 ch3 Cl OH 反式;熔點.135°C 63 B.2 CH3(CH2)3- 〇ch3 〇ch3 Cl 〇ch3 反式;熔點100°C 64 B.l CH3〇(CH2)3- 〇ch3 och3 Cl 〇ch3 反式；.C2H2〇4; 熔點110°C 65 B.3 CH3-CO-(CH2)3- och3 och3 Cl 〇ch3 反式；.C2H2〇4 66 B.l /〇\ 〇rcH厂 och3 〇ch3 Cl 〇ch3 反式；.C；2H2〇4 67 B.l ΓΛ o 〇 ch3八(ch2)3- 〇ch3 och3 Cl och3 反式；.C；2H2〇4
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（¥6)
Co No. Ex. No. -L Rl R2 R3 OR4 物理數據 81 Β·2 CH3(CH2)3- 〇ch3 H Cl 〇ch3 反式;熔點140°C; .C2H2O4 (2:3) 82 B.l CH30(CH2)3- och3 H Cl och3 1反式;熔點.1380C; .C2H2O4 (2:3) 83 B.l Qch2- och3 H Cl 〇ch3 反式;熔點.128°C .C2H2〇4代表乙二酸鹽 .(E)-C4H4〇4 代表(E)-2-丁 二酸鹽 i 蔡/f . ' 丨中巧丨 1^2 〇3 丨喈夂
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漓部中央標率局員工消費合作社印製
Co No. Ex. No. -L R1 R2 R3 OR4 物理數據 68 B.2 CH3CH2- OCH3 H Cl OH 熔點 147.1°C 69 B.2 CH3(CH2)3- OCH3 H Cl OH 熔點124°C 70 B.l CH3-0-(CH2)3- OCH3 H Cl OH 熔點92°C; .2H2〇 ,71 B.l CH3-CO-(CH2)3- OCH3 H Cl OH 熔點' 133.6°C 72 B.l CH3CH20(C0)(CH2)3- 〇ch3 H Cl OH 炫點 137.8°C 73 B.l ch3 〇 "N-C - (CH2)3— ch3 OCH3 H Cl OH 溶點 75.7°C; .H20 (2:1) 74 B.2 c.QHii- OCH3 H Cl OH 熔點 ’175.4°C 75 B.l c.C3H5-CH2-' OCH3 H Cl OH 熔點 157.5°C 76 B.l ch2=ch-ch2- 〇ch3 H Cl OH 熔點 160.0°C ΊΊ B.l CH3CH2-〇KCH2)2- OCH3 H Cl OH 熔點 101.0°C 78 B.l Qch2- OCH3 H Cl OH 熔點 79 B.l ΓΛ 〇0 ch3 (ch2)3— OCH3 H Cl OH 熔點70°C; .2H2〇 80 B.l HO-(CH2)2〇(CH2)2- OCH3 H Cl OH 1 熔點 174°C; .C2H2O4 “c.CfiH〗表示環己基；且”c.C3H5-“表示環丙基
___I----------參衣----II 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（以） C.藥理實例 gj:有知覺的狗經金_用藥甲茉脎脲後，延遲阿卡羅 (abaloric)液體測試含物在爵中騰空 剖丨練體重為7-14公斤的雌性小辙犬，使其安靜站立在 Pavlov籠中，在全身麻醉及無菌注意事項下植入胃管，經 中度剖腹手術後，在Latarget神經2公分上方的較大及較小 曲線之間縱向切開胃壁，經由雙錢包口缝合術的方式將導 管固定在胃壁上’並在季肋骨左象限處穿出，使狗恢復至 少兩星期，禁食24小時後開始實驗，在此期間無限制地供 應水，在實驗開始時，將導管打該以便去除任何胃液或食 物殘留物。 用40至50毫升微溫的水清洗胃，經由靜脈注射(經由頭 靜脈注射體積S3毫升)、皮下(體積<3毫升)或口服(體積為1 毫升/公斤體重，用填滿導管腔道之裝置經由導管從胃内部 施加，注射測試化合物後，注射5毫升NaCl 0.9%以便校正 注射系統内的死空間）用藥測試化合物，用藥測試化合物或 其溶劑後，立即經由皮下用藥甲苯脎脲0.63毫克/公斤，經 30分鐘後，將導管打開以便在再度加入液體後立即測量胃 内存在的液體，然後經由導管加入測試食物，此測試食物 含250毫升蒸餾水及葡萄糖(5克/升)作為標記，將導管保持 封閉30分鐘，然後從胃取出内含物並測量總體積(t=3〇分 鐘)，再度將剩餘體積加入胃内後，立即取出1毫升胃内含 物供後續分析，此順序以30分鐘為間隔重複4次(t=60、 9〇、120、150 分鐘）。 ,49〜 本紙張尺度適用中國國家標单（CNS ) A4规格（21〇Χ297公釐） ---------#衣！ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 .丁， -6 402591 A7 _________B7 五、發明説明（〜·〜 在1毫升胃内含物樣品中，用己糖激酶法(Schinidt 1961)在Hitachi 717自動分析儀上測量葡萄糖濃度使用這 些^:據決定每經30分鐘後殘留在胃内的葡萄糖絕對量= 為剩餘艟積食物本身與酸分泌無關之測量值。 使用時量非直線回歸分析，將測量點输成曲線(葡萄糖 對時間），胃騰空定置為騰空70%食物(t:7〇。/。)所需的時間，對 照組騰空時間以至少5個相同狗的溶劑實驗之平均t7G%計 算，延遲胃騰空之加速性(At)是以化合物t7Q%與溶劑t7()%之 時間差異計算，為了校正狗之間的騰空率，At表為溶劑t7〇% 2%(Schuurkes et al, 1992)。 (請先聞讀背面之注意事領再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 0~ ~5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
Co. No. ΔΤ/Τ3 △T/Tb 40 -0.55 -0.09 41 -0.37 0.12 42 -0.53 - .43 -0.49 - 47 -0.29 -0.17 48 -0.16 0.59 51 -0.24 -0.07 52 -0.06 0.22 53 -0.63 0.02 55 -0.30 -0.25 56 -0.49 -0.38 58 -0.18 0.03 59 -0.32 -0.18 60 -0.11 -0.30 61 -0.48 0.37 63 -0.25 - 64 -0.29 - 65 -0.28 - 66 -0.40 - 67 -0.35 - 69 0.02 - 78 -0.28 - 79 -0.19 - 80 -0.21 -
403591 λ7 Β7 五、發明説明（#戶） 表C-1 在劑量為0.01毫克/公斤(ΔΤ/Π_)及0.0025毫克/公斤 (Δΐ/ΊΊ*1)之下列化合物下，測量有知覺的狗經由用藥甲苯 脒脲後，對液體食物在胃中騰空之加速性。
Co. No. △TATa △mb 5 -0.18 0.30 6 -0.12 - 7 -0.14 - 8 -0.13 -0.26 9 -0.55 -0.29 10 -0.56 -0.28 il -0.59 -0.62 12 -0.42 -0.28 13 - -0.35 14 -0.67 -0.52 15 -0.41 0.00 • 16 -0.60 -0.26 17 -0.63 -0.56 18 -0.32 -0.30 21 -0.38 -0.24 22 -0.20 0.52 23 -0.26 -0.09 24 -0.32 0.26 25 - -0.01 29 -0.25 -0.04 30 -0.il 0.22 34 -0.10 -0.18 35 0.58 • -0.42 36 0.03 -0.41 37. -0.15 -0.51 39 -0.41 0.23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（订） 表C-2 在劑量為0.01毫克/公斤(ΔΤ/Τ^Ι)及0.0025毫克/公斤 (△T/Tb#|)之下列中間物下，測量有知覺的狗經由用藥甲苯 月米脲後，對液體食物在胃中騰空之加速性。 ---------! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ~52〜 中間物編號 △τ/r △T/Tb 9 -0.31 -0.40 10 -0.22 0.03 15 -0.31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. i!— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [ϋ. du
    Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種式(I)化合物 專利申請案第87109332號 ROC Patent Appln. No. 87109332 修正之申請專利藏圍中文本-附件(，一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國88年9月g日送呈f~~ (Amended on September g，1999) OR， L 一N
    CH*> 一 N-C
    (I), 其立體化學異構物形式或藥學上可被接受之酸或鹼 加成鹽，其中： · 以為匚“烷氧基； R2為氫、烧基或CV6烷氧基； R3為氫或鹵基； R4為氫或CV6烷基； R5為氬； L為(：3_6環烷基或C2.6烯基，或L為下式之基團 -Alk-R6- (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3),或 -Alk-Y-C(=0)-NRnR12 (b-4), 其中各Aik為(^_12烷二基；且 R6為氫、氰基、<^_6烷基磺醯胺基、C3_6環烷基、或 Het1 ； R7為Cw烧基或經基匚“烧基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 87196 i!— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [ϋ. du
    Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種式(I)化合物 專利申請案第87109332號 ROC Patent Appln. No. 87109332 修正之申請專利藏圍中文本-附件(，一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國88年9月g日送呈f~~ (Amended on September g，1999) OR， L 一N
    CH*> 一 N-C
    (I), 其立體化學異構物形式或藥學上可被接受之酸或鹼 加成鹽，其中： · 以為匚“烷氧基； R2為氫、烧基或CV6烷氧基； R3為氫或鹵基； R4為氫或CV6烷基； R5為氬； L為(：3_6環烷基或C2.6烯基，或L為下式之基團 -Alk-R6- (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3),或 -Alk-Y-C(=0)-NRnR12 (b-4), 其中各Aik為(^_12烷二基；且 R6為氫、氰基、<^_6烷基磺醯胺基、C3_6環烷基、或 Het1 ； R7為Cw烧基或經基匚“烧基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 87196 4,02591 ABCD 六、申請專利範圍 X為〇; R9為Cp6烷基或烷氧基； Y為一個直接鍵； R11及R12彼此獨立地為CV6烷基，或R11及R12與帶其 二之氮原子形成吡咯咬基； Het1為四氫呋喃；二氧戊環；經(：丨_6烷基取代之二 氧戊環；四氫π比喃；或經一或二個各自獨立選 自於羥基、_素或cv6烷基中之取代基所取代 之嗒畊酮基； Het1也可為下式之基團
    〇 R13一N N" W Ο (c-3)
    (請先閱讀背面之注意事項#(填寫本頁) 裝. 、1T· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R為Cw烧基，以及 唭中-OR4基團係位於中央之六氳吡啶部份的第3或 第4位置處。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為C丨_4烷 氧基且R2為氫、CV4烷基或(^_4烷氧基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為CV4烷 氧基且R2為CV4烷基或C,_4烷氧基。 霤 線 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iossei 鉍 C8 D8 六、申請專利範圍 4. 根據申請專利範圍第1至3項任一項之化合物，其中 -OR4基位在中央六氫吡啶部份之3-位置並具有反式 組態。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中L為C3_6環 烷基或C2.6烯基；或L為式(b-Ι)之基團，其中各Aik 為烷二基，且R6為氫、氰基、胺基、CV6烷基磺 醯胺基、C3_6環烷基或Het1，其中Het1為四氫呋喃； 二氧戊環；經C,_6烷基取代之二氧戊環；.四氫吡 喃；經一或兩個彼此獨立選自羥基、函基、及CN6 烷基之取代基取代之嗒畊酮基；或式(c-1)、（c-3)或 (c-4)之基團其中R13為CV4烷基；或L為式(b-2)之基 團其中Aik為CV6烷二基，X為0，且R7為CV6烷基或 羥基CV6烷基；或L為式(b-3)之基團其中Y為一個直 接鍵，且R9為CV6烷基、或（^_6烷氧基；或L為式(b-4)之基團其中Y為一個直接鍵，且R11及R12為(^_6烷 基，或R11及R12與帶其二之氮原子形成吡咯啶基。 一種供治療與胃騰空的損傷相關之病症的醫藥組合 物，其係包括治療有效量根據申請專利範圍第1項 之化合物做為活性成份以及一醫藥上可接受之載 體。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係做為供治 療與胃騰空的損傷相關之病症的醫藥劑使用。 〜5 5〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    A8 B8 C8 D8 402591 申請專利範圍 8.—種式(Hi)化合物 厂I OR4 H-N
    Rl R2 CH->*~N—C
    NH, (ΙΠ); 其藥學上可被接受之酸加成鹽或其立體化學異構物 形式，其中Rl、R2、R3、R4及R5相同於申請專利範 圍第1項對式⑴化合物之定義。 · 9_一種式(VI)化合物，其中Rl為甲氧基，R2為甲基且 R3為氣 土 R1 R2 Ο II H0-C
    叫 （VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10.—種式(IX)化合物，其中R4及R5相同於申請專利 圍第1項之定義，R15為氫或氧羰基，D^r16 & 氫或苄基 马
    11. 一種製備式(I)化合物之方法，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 402591 六、申請專利範圍 a)在反應惰性溶劑及視需要在選自於碳酸鈉、碳酸 鉀或二乙胺中之適當鹼存在下，用式(III)中間物將 式(11)中間物N-烧基化，
    b)使用式L’==〇 (iv)之適當醛中間物，該l，=0為式 L_H之化合物其中在CV12烷二基部份之兩個末端氫 原子被=0取代，與式(III)中間物反應； L.=0 (IV) 12· 一種製備式(III)化合物之方法，其中 在反應惰性溶劑中，使式（VIII)中間物其中PG為 (^-4烷氧羰基，與式(VI)的酸或其羰基咪唑衍生物 反應，且隨後將保護基PG去除保護，得到式（m) 化合物； ,57〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
    A8 B8 C8 D8 R1
    NH2 OR， PG-N
    十-(in) 六、申請專利範圍 CH2-N~H + HO-C (VIII) (VI) 其中在上述反應圖示中，基團L、R1、R2、R3、R4 及R5相同於申請專利範圍第1項之定義且W為適當 的釋離基。 · -----------「裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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