TW300887B - - Google Patents

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A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 本 發 明 關 於 種 新 頴 N — 取 代 的 吖 雜 環 羧 酸 > 及 其 m 1 1 > 其 中 —* 經 取 代 的 ht 基 鏈 形 成 該 N — 取 代 基 或 其 鹽 類 的 _一 1 1 部 份 i 及 關 於 其 製 備 方 法 » 和 包 含 此 (匕 合 物 的 組 成 物 > 及 ^—X 請 I 先 1 關 於 其 於 臨 床 治 療 疼 痛 » 痛 覺 過 敏 及 / 或 發 炎 狀 況 的 應 用 閱 讀 ] # 1 » 其 中 C — 纖 維 對 於 誘 出 神 經 性 疼 痛 或 發 炎 扮 演 — 個 病 ιέ 之 1 注 | 理 生 理 上 的 角 色 意 事 1 發 明 背 景 項 再 1 填 裝 神 經 % 統 在 發 炎 反 瘡 1: 有 箸 深 遠 的 影 i 感 覺 神 經 的 本 頁 1 逆 向 刺 激 是 局 部 血 管 擴 張 和 增 加 血 管 i參 透 的 結 果 ( J a n e C S 0 1 i e t a 1 , ， Br * J . P h a r πι a c 〇 1 19 6 7 3 1 i 1 38- 15 1 ) * 且一 1 1 類 似 的 反 應 可 由 依 據 注 射 習 知 存 在 於 戲 覺 神 經 中 的 肽 觀 察 1 I 得 到 〇 由 此 點 和 其 它 數 據 可 假 設 該 由 威 覺 神 經 末 稍 釋 放 出 訂 I 的 肽 可 緩 和 在 組 織 中 的 發 炎 反 應 t 像 皮 虜 1 關 節 > 尿 道 > 1 1 1 眼 睛 9 曾 髓 膜 * is 腸 及 呼 吸 道 等 组 織 因 此 感 覺 神 經 1 1 肽 的 釋 放 及 / 或 活 性 的 抑 制 可 用 於 治 療 例 如 > 關 節 炎 » 皮 1 膚 炎 t * 炎 氣 喘 i 膀 胱 炎 齒 齦 炎 f 血 栓 性 靜 脈 炎 j Η 旅 | 光 眼 t m — 腸 道 疾 m 或 偏 頭 痛 1 1 I 美 國 專 利 第 4 , 38 3 , 9 9 9和4 ,5 14 ,4 14 及 EP -2 3 6 34 2及 1 1 EP -2 3 1 99 6掲示- UN - (4 , 4 - :取代的- -3 - -丁稀） 1 I 吖 雜 環 羧 酸 衍 生 物 當 作 G A B A 攝 入 的 抑 制 劑 - 在 1 I EP -3 4 2 6 3 5和 EP- 3 7 48 0 1 號 中 > N — 取 代 的 吖 雜 環 羧 酸 * 其 1 1 1 中 肟 基 和 乙 )；#! 醚 基 分 別 形 成 N — 取 代 基 的 -一 部 份 1 且 用 1 1 作 G A B A 攝 入 的 抑 制 剤 - 再 3- 者 ， 在 W0 9 1 0 7 38 9和 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局ISC工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（） W 0 9 2 2 Q 6 5 8 ,掲示N —取代的吖雜環袋酸用作G A B A攝入 的抑制劑：E P - 2 2 1 5 7 2申請1 一芳氣基吡啶—3 -羧酸是 G A B A攝入的抑制劑: 除了上述參考資料外，美國專第3 . 0 7 4 , 9 5 3號掲示1 — (3 - (10, 1 1 —二氫-5 Η —二笨並〔a , d〕環 庚_ 5 —叉）一 1 一丙基）-4 一苯基—4 —顿啶羧酸乙 基酯當作影_精神的藥物。類似上述化合物之1 -取代-4 一苯基一 4 一咪啶羧酸酯衍生物已掲示於（J. Med. Chem . 1 9 6 7, 1 0， 6 2 7 - 6 3 5 及 J . 0 rg . C h e m . 1 9 6 2，27, 2 3 0 - 2 4 Q ),其是用作止痛劑，鎮_劑及影精呻劑_在 JP- 4 9 0 3 2 5 4 4 , J P - 4 8 0 4 0 3 5 7 , F R - 2 1 2 1 4 2 3 , G B - 1 2 9 4 5 5 0 和 D E - 2 1 0 1 0 6 6號中掲示…-種1 —取代的4. 一二焼基胺基一 4 -呢啶羧醯胺，其是用作影蕾精神的藥劑，例如用於治療 精神分裂及當作發炎的抑制_。 本發明的詳細敍述 本發明關於一種新穎式I的N —取代的吖雜環羧酸， 及其酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

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本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300887 A7 B7五、發明説明（）

Cn! i 2 R I Η 和 cc 1 或 -R 基 Η 中院 d 其 I > ， 是 I 素 ΥΗ 卤 ； , 基 氫氣 是烷 別 I 分 -0 ic〆

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C C I » Z 基 Η 甲 C 化 I -氟Ν 其 ο I , 是 I X 2 Η 統 c 系 z 環 Η 該 c 與 一 參 ， 子 - 原 ； 勺 ，>\ όμ L1 線 7 標 β 下 C 在 一 Η c Η Η C Η —1 L1

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C ο s ο R 和 ο:. R 7 R 中 其 C 或 氫 是 別 時或 1 > 是氫 £ 是 當別 及分 «. t , :-R 或和 1 4 是R rn·! ; ο 3.S 或 η 2 時 , 2 1 是 是rn Γ 當 基 J 烷是 C 或 1ο 1r. 類 R 0 及的 ; 受 鍵接 一 可 成上 形學 起 _ 一 其 ， I 時或 2 ; 是 基 τη氧 當烷 異分 些法 這方 有的 所準 且標 ’以 物可 構物 異 構 學 異 光 或中 何其 幾玍 在括 存 包 可 皆 物物 合 合 化混 I 其 式和 物 構 訂 .旅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在 適化 或 Γ 析式 分 > 層 地 色佳 像較 光 或 何 晶幾 结的 HJ 部各 勺 1, 類 是 鹽物 當 合 存 物 構 成的 加受 酸接 的可 受 上 ： 接學在 可藥存 上以鹽 學 ，銨 藥 時以 W 化 ， 的酯時 性被化 擇未基 選瑤烷 可酸性 物羧擇 合當選 化或或 的 ， 明在在 發存存 本式鹽 形屬 鹽金 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ25»7公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） 這些鹽類的例子包括無機和有機酸加成鹽，像氫氯化 物，氫溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，順 丁烯二酸鹽，摔樣酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，乙二酸鹽或 類似的藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽，及包括列於 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)中之 藥學上可接受的鹽，在此併入本發明作為參考_ 在此所使用之"病者"一詞包括任何能由神經發炎治 療而受益的哺乳動物：此名詞特別是指人類，但並设有限 制的意圖 現已證明此新穎的式[化合物存在能抑制神經發炎， 而此發炎和由C -纖維之週圍及中樞神經末稍所釋放的神 經肽有闘。此可由福馬啉所導致的疼痛或爪Q e d e m a實驗證 明(Wheeler and Cowan, Agents Actions 1991, 34, 2 6 4 - 2 6 9 )，其中此新穎式I化合物有優良的抑制效果。式 I化合物可用於治療所有的疼痛，痛覺過敏及/或發炎狀 況的應用，其中C 一纖雏對於誘出神經性疼痛或發炎扮演 了一値病理生理上的角色，如： 急性疼痛，例如偏頭痛，乒術後疼痛，灼熱，挫傷， 患疱疹後的疼痛（Z q s t e r )和急性發炎有關的疼痛；慢性疼 痛及/或各種發炎的情況，例如各種的神經性疾病（糖尿 病，外傷，中毒所引起的），神經痛，風濕性關節炎，脊 椎炎，痛風，腸發炎疾病，前列腺發炎，癌症疼痛，慢性 疼痛，咳嚇，氣喘，慢性胰臟炎，皮廉發炎的疾病，包括 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） ； . 扣水 訂 旅 ί ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（ 牛皮癬及自動免®方面的皮虜病，骨質酥鬆痛等 式I化合物可由以下的方法製備而得： R'

R +

(I) (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 、\s° 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 式式I I化合物，其中R 1 , R 2 , X , Y ,及Γ是如上 所定義者，W是一適當的離去基，馋鹵素，p —甲苯磺酸 鹽或甲磺醯酸鹽，和式式I I I的吖雜環化含物反應，其 中R 4 ， R 5 , R έ , m和η是如上所定義者_此烷基化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） _ 300887 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 反 應 可 在 _一- 溶 劑 中 進 行 像 丙 _ t --· Γ 基 酿 > 2 — 丁 酮 » 1 1 1 甲 基 -y 基 13 ， -‘7 m 乙 II t 四 氫 呋 喃 ( 丁 Η F 或 甲 苯 中 1 1 且 於 一 鹼 的 存 在 下 進 il 反 應 如 碳 酸 鉀 及 觸 媒 如 ____. 鹼 請 1 1 金 m 碘 化 物 * 反 應 溫 度 為 高 至 所 使 用 溶 劑 的 迴 流 溫 度 i 反 閱 讀 J 背 1 應 時 間 為 1 至 1 2 0 小 時 r. 假 使 酯 類 已 製 備 7Ό 成 > 其 中 面 之 1 ί R 曰 疋 烷 氯 基 t 式 I 化 -△、 口 物 i 其 中 R 疋 0 Η > 可 以 該 酯 意 1 項 | 基 的 水 解 製 備 而 得 較 佳 的 Έ3 疋 在 室 溫 下 進 行 反 應 » 且 疋 在 再 填 一' | 鹼 金 屬 氫 氯 化 物 溶 液 和 ____ 醇 j 像 甲 酵 或 醇 的 混 合 物 中 寫 本 裝 頁 I 進 行 > 反 m 時 間 為 约 0 5 至 6 小 時 1 I 式 I I 和 I I I 化 ，么 r.j 物 可 由 此 項 領 域 内 羽 白 知 的 方 法 輕 1 1 易 的 製 備 而 得 - 1 1 在 持 定 的 狀 況 下 » pj 能 需 要 保 護 上 述 方 法 中 所 使 用 的 訂 | 中 間 物 如 式 I I I 化 ..么 口 物 和 適 當 的 保 m 基 例 如 t 抜 it 1 I 群 基 可 酯 化 引 入 和 移 去 ·* .-A—. m 群 基 已 描 述 於 // Pr 0 t e ο t i v e I 1 Gr 0 U P s in Or g a n i C Che IB 1 s t r y ” J p Me Or η i e e d . 1 (Η e w Y or k， 1 9 7 3) - 旅 I m 學 方 法 1 1 I 本 發 明 化 合 物 對 於 由 福 馬 啉 所 導 致 疼 痛 或 水 腫 1 1 o e d e m a ) 的體内抑制效果j 三要以W he el e r -A C 6 t 〇和 Co wan 1 1 (A g e n t S Ac t i on 1 9 S 1 , 3 4 , 2 65 -2 6 9 )的方法以鼠評·估，:. 1 1 约 0 s 重 的 N Μ R I 雌 鼠 注 射 2 0 iJ 丄 % 之 福 馬 啉 1 | 至 f - ir. 後 爪 : 然 後 將 其 置 於 加 熱 至 ΐ 3 1 C ) 的 抬 上 * 且 記 1 1 錄 其 疼 痛 : 1 小 時 t 殺 死 此 鼠 » 然 後 放 血 切 下 ΐ 邊 和 右 1 1 -* 8- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（）邊後爪，且此兩爪的重量差異用作注射福馬啉至爪上所導 致水腫的指檫：一些式I化合物抑制福馬啉導致疼痛反應的值記錄於 表1 : ί_______1—0 . 1 m g / k g ,福馬啉導致疼痛反應的抑制實例數 ％彳疼痛抑制 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7"裝· 4 5 0 5 13 7 3 5 10 3 5 11 2 9 如以上所示，劑量是依據所施用式I化合物，施用的 途徑及所需的治療而定_然而，-般而S ,令人滿意的结 果是從約0· 5mg至约1 000 m «的劑量，較佳的是 從約1 rn g至約5 0 () i n g的式ί化合物，較方便的是從 1至5次/天，可選擇性的以持續釋放的型式存在：通常 ,劑量是形成一口服狍與的型式，包括從約（〕.5 rn g至 約1 0 0 () m g ,較佳的是從約1 m g至约5 0 0 rn g的 式]化合物和一藥學上的載體或稀釋劑混合，：式1化合物可以-藥學上可接受酸加成鹽的型式或可 訂 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） 能的話以金屬或一低级烷基銨鹽的型式施與：這些鹽類以 游離鹼型式存在時具有相同的次序和活性 本發明a關於一種藥學組成物，包括·式I化合物或 其藥學上可接受的鹽，及通常，此組成物也包含一藥學載 體或稀釋劑：包含本發明化合物的組成物可以傳統的方法 製備，及以傳统的型式存在，例如膠囊，藥錠，溶液或懸 浮液C. 所使用藥學載體可是傳統的固體或液體載體，固體載 體的例子為乳糖，白陶上，蔗糖，滑石，明_，瓊酷，果 膠，亞拉伯膠，硬脂酸IM和硬脂酸：液體載體的例子為糖 漿，花生油，橄欖油及水： 類似地，此載體或稀釋劑可包括數倍此項技藝領域内 習知的延遲劑，像單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酷，可 單獨存在或和臘混合： 假使使用口服施與的固體載體，該製備物可製成錠狀 ，以粉末狀的方式放入-硬明嘐中或以片錠的型式存在， 或以糖錠劑或以錠劑的型式存在。固體載體的量變化非常 廣，但通常是從約2 5 m g至約1 m g .假使是使用液體 載體，該製備物可是以糖漿，乳液，軟明膠嘐囊或無菌可 注射液體，像液體懸浮液或溶液的水溶液或非水溶液。 一般而言，本發明的化合物是配方成單位劑量型式， 包括50 — 200 m g的活性成份，或每·單位劑量和一 藥學上可接受的載體混合： -1 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300887 五、發明説明（） 本 發 明 化 △ Γ-1 物 的 當 施 與 病 fJ > 如 人 時 其 劑 量 是 1 一 5 0 0 m g / 天 } 如 約 1 ϋ 0 m 劑 量 基 本 的 藥 錠 可 以 傳 統 的 製 錠 技 m 製 備 f 包 括 藥 心 活 性 化 合 物 ( 為 游 離 狀 或 其 1 0 0 Ϊ3%·* 克 鹽 類 ] m 能 一- 氣 化 矽 ( A e r 〇 S 1 l ) 1 5 克 m 晶 纖 Μ 素 ( Λ V 1 e 1 © } 0 電 克 改 良 m 維 素 _ ( A C — D i — s 〇 1 © ) 7 5 毛 克 硬 脂 酸 m 1 克 外 覆 Η P Μ C 约 9 m 克 Μ y W a C e t t © g — 4 0 τ 约 0 * 9 克 *醱化單甘油酯作為塗覆膜的可塑劑 k 與 的 途 徑 可 任 何 可 傳 送 活 性 化 合 物 至 所 欲 作 位 置 的 途 徑 > 像 P 服 或 非 經 腸 施 與 ) 如 經 直 陽 > 經 皮 虜 i 皮 下 的 > 箅 内 的 * 肌 内 的 » 3iTvj 月甲 脈 内 的 > 尿 道 内 的 - 眼 部 溶 液 或 — 軟 膏 > 其 中 Γ4 服 途 徑 是 較 佳 的 - 實 例 製 備 式 I 化 A 物 的 方 法 及 包 含 jjtt； 化 α 物 的 製 備 物 由 以 下 的 實 例 進 —一 步 說 明 然 而 其 並 有 限 制 性 的 在 此 T L C E3 疋 薄 層 色 層 分 析 !· T Η F 疋 四 氫 呋 喃 1 - 1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國.國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 • 是 8 r ο 化0化 二哌 環 1 , , 週定 ’析97IA5氟 3 的 i I 由Γηο ί 5 鐘 亞確])層Cli2 三行知 Η 3 丨，丨 51 酮 2 分 基步 ^柱.#><%進習 5i 中镁 6ι~ίο p m 進 甲. ， j 管 e :41 液是 i .1. F ， ί 入 5 F 3 二進在(E:ch)J.溶物 氫基 H iFBIH^ m圖存，的 .6(80 度合 ， 二丙 T 111式庚丁加 六 R 蓽7--一FErgIbl 的梯化物 I | 水 〇 T 方環水流 是 Μ 收 W 校 o u C % 水的合 11- 無rrl水的：無迴 ,N 吸;:^經 J iΠΊϋ \ 質化 1 一 於0無滴 d 於 ， d 或的一:(r未 ，1'0;190酸物的 ， > 溶 1.和液 ，溶時 _ 析？ίΕ是 lMero 一 乙始得 ο 叉 鎂 .I. 以 a ) 成 0分質1旦 在用 ϋ 化起而 1 一 化 ο — ， ： 1 完 S 素獻 / ,et法使2氟作備 < 5 溴 ，ο 下並 0 入 Μ 元待Hir i 方是為 三當製 I I 基 g m;>苯 m 加 D 由物 3為11的析劑·% :法 3 « 丙 jo 氛二 5 當 , 構 合 ίlist分提 ιΐ'方 ί 庚 環 .1 氣 I ο 且 仿結化轉單 5C 洗 .5 知 一環 括 2. 氣Η., 氯 的題移 ，C92L , ο 3 習 1 : 物包 1 otlLO ο 液 是物標 R 點 W ί P 行和為以 a I d 化 ,:ί ，在 i ，溶 3合當2熔於23:!:進睛度可1丨 -氯液物 g 置氫 g 之 1 化適 N 為述29: 柱乙 溫其例 RaM溶 化5 放二 4 中 C 明以- •描 } 管 \ , 或實 ~ : 酸一溴 4 起 I ‘ } D 發是 Η P 用，85ΤΠ酸鐘物 並羧 基 ·一 101 C 本其 1 .使43335<_,分合 苯啶 丙 2 .丨1 lrrl ^-裝 訂 線^ ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 在冰浴中冷却反應混合物，且小心的加入飽和氯化鞍( 5 0ml)，混合物以2 N氫氯酸中和，及以二乙2 X 2 0 0 m 1 )萃取：和有機相結合的萃取液以（N a 2 S Ο 4 )乾燥，溶劑在真空下移去，可得1 3 . 1 g的粗 5 -環丙基一 1 0， 1 1 一二氫—5 Η —二苯並 a , d 〕環庚烯一 5 -醇= 上述的粗醇(13. ] g )溶解於二氯甲烷（1 5 0 ml)中且以液滴的方式加入-三甲基矽烷基溴化物（ 9 . 2 g , 0 . 0 6 m ο 1 )溶於二氯甲烷（5 0 m i ) 中之溶液：當加入完成後，在室溫下_拌混合物]5分鐘 ,且加入水（50ml):,分離相層，且有機相層以飽和 碳酸氫納水溶液洗濯ί 2 X 5 0 m 1 )，且乾燥有機相層 (N a z S Ο 4 ',溶劑在真空卩移夫，可得1 6 . 5 g 的粗 5 — ( 3 —漠—1 —丙义）—1 U , 1 1 一二 fe — 5 Η —二苯並〔a , d〕環庚烯，其為固體： 一混合物，包括上述粗溴化物i6. 3 g , 20 mmol)，乙基（R _) — 3 —:很1淀袋酸酯（4 . 7 g , 3 0 m m ο 1 ),碳酸鉀(5 . 5 g , 4 0 rn rn ο 1 )及 丙_ (50ml),將其在室溫F Μ拌1 2 4小時，過濾 混合物，且在真空下移去溶劑。所得油狀殘留物在砂瞟上 (200g,乙酸乙酷/正一庚烷=1 / 1 )純化，可得 4 . 4 g 的(R ) — 1 — ( 3 — (10, 1 1 —二氬—5 Η — —·本並 1. a ， cl j feg 庚稀—fS 一 义)一 1 一 丙基）— -1 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-

11T 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300887 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 8 — 呢 啶 羧 酸 乙 酯 其 為 -一 油 狀 物 R f ~ 0 3 8 ί 1 1 S 0 乙 酸 乙 酷 〆/ 正 — 庚 烷 二 1 二 1 ) 1 1 將 上 述 的 酯 ( 4 4 g » 1 1 rn m ο 1 ) 溶 解 於 乙 醇 請 先 I 1 ί 4 0 rn ) 中 * 且 加 入 4 Ν m 氧 化 納 ) & 室 溫 下 激 烈 m 閱 讀 1 背 1 拌 混 /2、 口 物 7 小 時 t 加 入 一 氯 甲 烷 ( 7 0 〇 rn 1 ) 1 接 箸 加 面 之 1 1 入 2 5 N — 的 氫 氣 酸 直 至 P Η 為 L 分 離 柑 層 » 且 乾 意 事 1 項 I 燥 有 機 相 層 ( Μ g S 0 4 ) 溶 劑 在 真 空 下 移 去 殘 留 物 再 填’ 以 丙 麵 再 發 兩 :k ί 然 後 以 丙 _ 和 乙 m 的 混 口 物 研 磨 寫 本 裝 頁 I 過 濾 分 離 出 固 m f 且 在 空 氣 中 乾 燥 1 可 得 2 2 g 的 標 題 1 I 化 八 口 物 i 其 為 固 體 - 1 1 Μ • Ρ 2 0 6 — 2 〇 8 :〇 J 1 1 C 4 Η 2 7 N 0 Η C 1 的 計 值 訂 | C 5 —1 2 4 % ·- Η y 7 * I 96 N 3 5 96 ， 1 I 發 現 值 1 1 C ί 7 2 1 % Η 1 -γ 3 % N ， 3 3 % 1 以 類 似 上 逑 實 例 1 a 的 方 法 » 可 製 得 JC 列 化 .△、 ill 物 線 | 賁 例 1 b 1 I ( S ) — 1 — ( 3 — ( 1 0 t 1 1 ~ m — 5 Η 一 —- 苯 並 1 1 r a » d τΠΠ ΪΜ 庚 烯 — 5 — .叉 ) — 1 — 丙 基 ) — 3 — 咪 ιί| 羧 1 1 酸 二 m 氯 化 物 1 | Μ P 2 1 6 — 2 1 8 X； j 1 Η — N Μ R ί 2 0 0 1 | Μ Η Z » D Μ S 0 — d c ) 0' Η 1 4 3 (t )S , ] Η 1 1 ) * 1 7 8 ( b S i 2 Η > ί 1 9 6 ( b s * 1 Η ) 1 1 - 14 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（） d b 5 2 A7 B7 Ηοο CI 71 frl cΗ 4 8 2 /{\ 6 t 2 i . 8 3 7 .}. 5 H , 2 ) ， H s 4 b ， i s 6 ( 1 4 . 3 3 . » 3 H > Ξ H ，4 m * b s H 7 7 2 d d /(.· 7o 實 9 2 7 c z 丨^1一 c ! Hc =,c ) ， H H 7 3 5 I 烯 庚 環 o 叉 1X «—i H 5 基 丙 2 5 a 6 d 四

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P 2 2 . Η ο 7 7 Ν ο 2 V C 9 Η Z4 3Ν % 5 6 f^J % 6 值 琨 發 % 5 算 計 ； 的 ％ο 7 c C % 5 8 N % 6 6 Η % 8 ο 7 %4 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 值 A7 B7 五、發明説明（）

實 例 1 e ( R ) — 1 — 3 — ( 3 — Η — 二 苯 並 a » d - 環 庚 — 帮 菝 酸 氫 氯 化 物 Μ • Ρ • 2 1 8 — 2 2 1 的 計 算 值 C » 7 2 • 8 7 % f Η > 7 發 琨 值 C 7 2 6 〇 % f Η t 7 實 例 2 1 — ( 3 — ( 5 Η — 一-* 苯 並 — 1 — 丙 基 ) — 3 — 啶 羧 — 溶 液 > 包 括 環 丙 基 溴 丙 基 溴 化 物 ( 8 ϋ g t 0 1 * 3 g > 〇 • 0 5 3 M- 耳 製 備 而 得 ) i 特 置 於 m 氣 氣 5 Η — 二 苯 並 a t d - 環 0 * 0 2 S m C) 1 > 溶 於 無 液 > 且 當 加 入 兀 成 後 > 在 迴 1 及 在 一- 冰 浴 中 £P 反 應 混 化 銨 ( 3 5 m 1 > 溶 液 以 及 以 一 乙 醚 萃 取 ( 2 X 5 0 用 水 洗 濯 > 乾 燥 ( Ν a 2 S 裝I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局"貝工消費合作杜印製 甲基一 1 0 . ] 1 ，二氫一5 稀—5 —叉）—1—丙基—3

,C 2 4 Η ζ Ν 0 2 H C I .3 5 % ； Ν , 3 . 4 Ο % ； .5 8 % ； Ν , 3 . 2 4 % 〔a , d :環庚烯一 5 -叉） 酸鈉鹽 人纟I i容於無水T H F中（由環 .0 6 7 m ο 1 )，镁粉（ )和無水 T H F (35ml) 氛之下，以液滴的方式加入一 庚一5 —酮（6 . 0 g , 水T H F (15m!)中之溶 流下加熱反應混合物3 0分鐘 合物，接箸小心加入--飽和氛 水稀釋混合物（Γ5 0 m i ), ml):.和有機物結合的液層 0 4 ) , fl在真空下蒸發掉溶 16- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X25)7公釐） A7 B7 五、發明説明（） 劑 j 可 得 8 6 g 的 粗 5 ~ d 、‘ 環 庚 烯 — 5 — 醇 ''丨 於 上 逑 的 粗 醇 ί 8 6 丨 且 在 冰 浴 中 冷 却 反 應 混 rn 1 ) 和 4 7 % 氫 溴 酸 1 物 3 〇 分 鐘 卞 倒 入 水 ( 8 〇 * X 0 0 m 1 - 和 有 燥 ( N a S 0 4 丨 » 溶 劑 物 9 再 由 — 了. 酿 中 結 晶 » 如 溴 — 1 — 丙 X ) — 5 Η — 一 固 K曲 月豆 * Μ Ρ 8 8 — 8 9 上 述 溴 化 物 5 * 0 S 啶 羧 酸 酷 ( 3 * 2 g t 2 7 3 g t 5 3 rn Π1 Ο 1 ) 物 迴 流 加 熱 1 5 小 時 - 過 濾 〇 所 得 油 狀 殘 留 物 溶 解 於 乙 2 N 氫 氯 酸 ( 2 X 3 0 rn 1 在 真 空 下 蒸 發 掉 - 殘 留 物 溶 化 氫 氣 體 處 理 » 混 口 物 以 —. 去 溶 劑 1 油 狀 殘 留 物 & 真 空 ( 3 — ( 5 Η — — 苯 並 - a —— 丙 基 ) — 3 一 味 Ρ$ m m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 環丙基一 5 Η —二笨並、a , g i中加入冰Sg酸（60ml 合物，及再加入冰醋酸（30 5 rn 1 )之混合物，Μ拌混合 0 rn 1 )中，且以二乙醚萃取 機物结合的液層以水洗濯，乾 於真空下蒸發掉，可得一殘留 此可得6 . 8 g的5 — ( 3 -

笨並〔a, d〕環庚烯，甚為 t C ，1 6 m m ο 1 ί ,乙基 3 — 0 rn rn ο i )，碟酸鉀（ 及丙_ (】5 0 m 1 )的混合 混合物，且在真空下移去溶劑 酸乙酯（6 0 m j )中，及以 »洗濯：乾燥有機相層，溶劑 於丙_ ( L 5 rn 1 )中，以氯 乙醚稀釋1 1 2 0 m 1 ):移 下乾燥，可得5 . 6 g的1 一 ,d:環庚烯一 5 -叉）—1 基酯氫氣化物，其為不定形固 17- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上 述 的 S旨 類 ( 4 5 5 1 1 rn m Ο 1 ) 溶 於 乙 醇 ( 8 0 m 1 \ 中 > 加 入 2 % 氫 氣 化 納 ( 1 8 0 m 1 ) ， 且 在 迴 流 下 加 熱 1 小 時 : 於 冷 却 的 反 應 混 合 物 中 加 入 — — 氯 甲 烷 和 乙 酸 乙 酷 的 混 八 U 物 * 分 離 相 層 ， 旦 以 活 性 碩 處 理 水 溶 液 相 層 經 由 π) i 11 I P 〇 r e ί 0 . 2 2 / 1 Γ η ) 過濾。 溶劑1 真 空 下 蒸 發 掉 J 殘 留 物 溶 於 水 和 氯 甲 ( 1 3 ) 的 混 物 中 分 離 相 層 > 乾 燥 有 機 相 層 ( Μ S 〇 4 ) 且 溶 劑 在 真 空 下 蒸 發 殘 留 物 溶 於 水 中 9 冰 乾 後 可 得 3 0 g 的 標 題 化 合 物 耋 其 為 不 定 形 固 體 : 1 Η — N Μ R ( D Μ S 0 一 d ) δ 5 * 4 7 ( 1 t 1 Η ) > 6 9 4 ( S » 2 Η 、 : 實 例 3 1 — ( 3 一 ( 硫 氧 雜 耪 — 3 — 叉 ) — | 一 丙 1 ' — 3 — 啶 羧 酸 氫 氯 化 物 溶 液 i 包 括 環 丙 基 溴 化 m 溶 於 無 水 T Η F 中 ( 由 環 丙 基 溴 化 物 ( 1 8 g i 0 * 1 5 川 〇 S :丨 i m 粉 * 2 * 9 g 9 0 1 rn 〇 1 ) 和 無 水 下 Η F ( 8 0 m ί ) 製 備 而 得 將 其 置 於 m 氣 氣 氛 之 .丁 * i 以 液 滴 的 方 式 加 入 一 硫 氧 雜 一 9 — 酮 ( 1 2 ~~7 g 0 0 6 m 〇 1 溶 於 無 水 T Η F ( 7 〇 rn 1 5 中 之 溶 液 浩’ 加 入 兀 成 後 ， 在 迴 下 加 熱 2 0 分 鐘 在 冰 浴 中 '八 ί'7 ίΡ 反 m 混 口 物 f 小 心 加 入 飽 和 氣 化 銨 ( 1 0 0 Π1 1 ) 溶 液 * 混 /..、 l：i 物 以 水 { 1 〇 0 rn 1 ) 稀 釋 及 以 ____ 乙 m - 2 X 1 0 ΠΊ ! i 萃 取 » 和 有 機 -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、-° 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） 物結合的液層以水洗濯，乾燥（N a , S 0 4 0 ),且溶 劑在真空下蒸發掉，可得2 5 . 2 g的粗9 一環丙基一 9 Η —硫氣雜憩一 9 —醇 於上述的粗醇（25. 2 g )中加入冰醋酸（1 2 0 ml),且在冰i谷中冷却反應混合物，及再加入冰醋酸（ 6 0ml)和4 7 %氳漠酸（3 0 rn i )之混合物，攪拌 混合物3 0分鐘，倒入水（6 0 0 m丨）中，且以二乙醚 萃取（.3 X .1 0 0 m丨）-和有機物結合的液層以水洗濯 ，乾燥（N a 2 S Ο 4 ),溶劑於真空下蒸發掉，可得 19. 5 g的粗9 一 i 3 —漠一1 一丙叉）—9 Η —硫氣 雜 M , R f = 0 . 3 5 ( S ί Ο 2 ;下 Η F / 庚烷=1 : 9 ) 上述粗溴化物（2 . 0 g， 6 . 3 rn πι ο 1 ),乙基 3 -哌啶羧酸酯（1 . 2 g , 7 . 5 rn rn o 1 ),碳酸狎 (2 . 9 g , 2 1 m rn o 1 )及丙銅（6 0 rn 1 )的混合 物在室溫下F擬拌3小時，然後迴流加熱1 6小時：過滴 混合物，且在真空下移去溶劑。所得油狀殘留物在矽膠上 純化（二氣甲垸/甲醇=9 8 : 2 ),可得1 . 3 κ S勺1 —(3 — ί硫氣雜愨—9 一又）一 1.—丙基）一3 -呢萌 羧酸乙基酷，其為油狀物，R f = 0 . 2 1 ( S i 0 2 , 二氣甲垸/甲醇=9 8 : 2 ) 上述的醋類（0 · 7 4 g , i . 8 rn m ο 1 )溶於乙 I? (25ml)中，加入4 0 96'氫氣化納（6 rn 1 ),且 -1 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300887 A7 B7 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 在 迴 流 下 加 熱 1 小 時 .: 加 入 1 〇 % 之 氫 氯 酸 » 接 著 加 入 —- 1 1 氣 甲 院 ( 1 5 0 m 1 ) t > 分 離 相 層 » 且 有 機 相 層 以 水 洗 1 1 濯 乾 燥 ( Ν a S 0 4 , * 溶 劑 在 真 ·:Λτ 工 下 Μ 發 掉 可 得 請 1 先 1 0 6 g 的 標 題 化 合 物 t 其 為 固 體 J 閱 讀 1 背 1 Μ P 1 5 0 — 1 6 Q t、 將 一 樣 1：-7 UP 溶 m 丙 酮 中 » 加 入 面 之 1 注 i 一 乙 難 沈 '殿 » 過 濾 分 離 所 形 成 的 固 體 f 且 於 真 空 下 乾 燥 ,： 意 事 1 1 C 2 Z Η 2 3 N 0 1 S 1 Η C 1 1 / / Η V 0 的 計 Λτ Λ- 羅 值 再 —*s 1 寫 本 裝 頁 1 C ， 6 4 3 % Η 6 • 1 %' Ν t 3 4 % 發 現 值 、' 1 1 1 C » 6 4 0 % Η ) 6 2 % Ν i 3 5 % 〇 1 1 1 1 Η — Ν Μ R ( C D C I 3 ) (5 5 4 7 ( t 1 Η ) 〇 訂 I 實 例 4 1 I 丨: R ) — 1 — ( 3 — ( 1 〇 1 1 1 — 氫 一 5 Η — 本 並 1 1 b > f ' 吖 庚 因 — 5 — 基 ) — 1 — 丙 基 ) — 〇 — 呢 t淀 羧 1 酸 氫 氯 化 物 線 | 於 含 有 1 0 j 1 1 — 二 氫 — 5 Η — 苯 並 - b f 1 I J 吖 庚 因 ( 8 1 > 〇 • 0 4 0 Π! Ο 1 ) 溶 於 無 水 二 丁 1 1 基 醚 ( 6 0 ΓΠ 1 ) 中 之 溶 液 中 > 保 持 在 氮 氣 氣 之 下 t 小 1 1 心 加 入 氫 化 鈉 1 6 » 0 〇 4 0 m 〇 1 ) 6 0 96 油 1 I 分 散 液 ) - 在 迴 流 下 加 熱 反 應 混 乂 口 物 4 小 時 > 钬 後 讓 其 冷 I I 却 至 8 0 X： 加 入 8 — 溴 — 1 — 丙 基 四 氫 — 2 — 毗 喃 基 m 1 1 ( 1 0 7 g 1 0 0 4 8 Π1 〇 1 t 且 在 迴 流 下 加 熱 混 1 1 - 2 0 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 合物1 6小時.：於此冷却的反應混合物中加入水（20m 1 )及分離相層，由有機相層中蒸發掉溶劑，且殘留物溶 於甲醇（1 5 0 m 1 )和 4 N — H C 1 溶液（5 0 rn 1 )

混合物中，在迴流溫度下加熱1 5分鐘，然後在室溫下麼 拌1小時，加入水（2 5 0 m 1 ),且以乙酸乙酯（2 X 2 0 0 ml)萃取。乾燥有機萃取液（Na2 S Ο 4 ), 過濾，及在真空下蒸發溶劑。可得一殘留物，再由矽膠上 層析純化（2 0 0 g )，洗提劑為正一庚垸和乙酸乙酯（ 3:2)的混合物，可得5 . 5 g的- (10, 1 1 — 二氫一5 Η — 二苯並 b , f〕α丫庚因 一 5 —基）一1 — 丙醇，其為油狀物，R f : 0 . 30 ( S ί Ο 2 ;正-庚 烷/乙酸乙酯=1 : 1 ).: 上述的醇(3 . 0 g , 1 2 m m ο 1 )溶解於甲苯（ 10 0ml)中，且加入三乙胺（4 . 0ml)，以液滴 的方式加入甲烷磺醯氯化物（1 . 5 g , 1 9 m rn ο 1 ) ，且當加入完成後，麼拌反應混合物2小時，加入水，且 分離相層。有機相層以（M g S Ο 4 )乾燥，溶劑在真空 下蒸發，可得一殘留物，再將其i容於丙酮（[5 () m 1 )中 c, fe此（R ) — 3 -呢〇$叛_乙基酯酒石酸酯（_ 5 . 4 g ,1 8 m m ο 1 )的溶液中，加入磺酸鉀（4 . 1 g ,

3 0 rn m ο !),且在迴流下加熱此混合物3天：讓混合 物冷却，然後過濾及在真空下蒸發掉溶劑，所得殘留物溶 於二乙Μ中，结果混合物以5 %之酒石酸溶液（2 X -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 扣衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 1 0 0 m 1 ) 萃 取 : 水 溶 液 萃 取 物 以 二 乙 SI 彳先 m i 且 以 碳 酸 鉀 溶 液 將 P Η 值 調 整 成 7 — 8 中 和 後 的 水 溶 液 ，)曰 ht 合 物 以 酸 乙 酯 萃 取 ( 〇 X 2 0 0 ΓΓ1 1 } 和 乙 酸 乙 m 結 UJ 的 萃 取 液 以 水 鹽 水 洗 ΐ隹 及 乾 燥 Μ g S 0 4 - 在 真 空 下 蒸 發 掉 溶 劑 可 得 殘 留 物 i 將 其 溶 解 於 二 乙 酿 ( 5 〇 ΠΊ j > 中 旦 經 由 矽 顆 過 it > 可 得 2 * 3 g 的 ( R ) — 1 — > 3 — ( 1 0 i 1 ] — —* 氫 — 5 Η — ，.―· 苯 並 b i f - 吖 庚 因 — 5 — 基 ) — 1 — 丙 基 ) — 3 — 呢 啶 羧 酸 乙 基 酷 > 其 為 油 狀 物 上 述 的 酯 類 ( 2 8 g » 7 1 m rn 〇 1 j m 於 乙 醇 ( 1 0 rn 1 ) 中 > 加 入 4 N 的 氫 氯 化 納 丨 5 * rn 1 ) 且 在 室 溫 下 m 拌 混 合 物 1 0 小 時 > 加 入 濃 氫 氯 酸 直 至 成 酸 性 反 m ( P Η 1 ) 結 果 混 合 物 以 -一 氨 甲 烷 萃 取 ί 3 0 0 Π1 1 ) 乾 燥 有 機 m 取 液 ( Μ g S 0 4 ) i 溶 劑 在 真 空 下 蒸 發 可 得 發 泡 狀 殘 留 物 再 以 丙 _ 蒸 發 t 可 得 2 的 標 題 化 /iC\ Γ-Ί 物 9 其 為 不 疋 形 固 體 C Z 3 Η Z μ Ν 0 Ζ 1 Η C 1 > Η Z 0 的 計 A* ^r* 昇 值 C » 6 5 * 9 % Η » 7 * 5 % > Ν f 6 • ~Ί 96 > 發 現 值 C 6 6 1 % ; Η * 7 6 % > Ν 5 6 P % 實 例 5 * R ) — 1 — ( 4 — ( 1 0 i 1 1 — --* ττίΙ 軍1 — 5 Η — -一 苯 並 r b f : 吖 庚 因 — 5 一 基 ) — 1 一 -Ί · 基 ) 一 3 一 呢 fl定 羧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 *11 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 裝 訂 線 為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 酸氫氛化物 於-含有1 〕吖庚因（1 6 二丁基醚（1 2 下，小心加入氫 %油分散液）： 其冷却至8 Ο Γ 基醅（]8 . 5 熱混合物1 6小 ),及分離相層 物溶於甲醇（3 10 0ml)混 後在室溫下擬拌 酸乙酷（6x2 N a 2 S Ο 4 ) 留物，再由矽® 庚烷和乙酸乙酯 4 - (10, 1 因—5 —基）一 夜後為固狀R f 乙酯=1 : 1 ) 上述的醇（ 苯（16 0ml 0 > 1 — —-. 氫 — 5 2 g S $ 0 0 8 0 m 1 ) 中 之 溶 液 中 化 納 ί 3 2 J 0 在 迴 'ik 下 加 熱 反 應 混 t 加 入 4 — 氯 一 1 — g * ϋ 0 9 6 m 〇 時 I . 在 冷 却 至 室 Εί ίίΠΙ 後 $ 由 有 機 相 層 中 Μ 發 0 0 rn 1 \ 和 4 Ν — 合 物 中 * 在 迺 流 ^皿 度 1 小 時 > 加 入 水 ( 5 0 0 rn 1 ) 萃 取 乾 i 過 濾 及 在 真 空 下 上 層 析 純 化 ( 4 0 0 ( 3 ρ ) 的 /比 .么 η 物 1 — —- 氫 一 5 Η — 一 1 — 丁 醇 其 為 油 狀 ; 0 8 4 ( S i 0 5 • 4 g i 0 0 2 , 中 f 且 加 入 三 乙 胺 -23- H —二苯並：：b , f 3 !·η ο 1 _丨溶於無水 ，保持在氮氣氣氛之 .0 8 m ο 1 , 6 0 合物4小時，然後讓 丁基四氫一 2 —吡喃 i ),旦在迴流下加 ，加入水（4 0 rn 1 掉溶劑至乾，且殘留 H C I溶液（ 下加熱1 5分鐘，然 0 〇ml)，且以乙 燥有機萃取液（ 蒸發溶劑。可得-殘 g .)，洗提劑為正一 ，可得1 3 · 1 g的 苯並〔b , f j吖庚 物，在冰箱中冷却過 2 ;正一庚烷/乙酸 rn m ο 1 )溶解於甲 (7 . 0 rn 1 ),以 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 液滴的方式加入甲烷磺醯氯化物（2 . 5 m 1 , 0 . 0 3 2 m m 〇 1 )，且當加入完成後，ji拌反應混合 物2小時，加入水，且分離相層。有機相層以ί M g S 0 4 )乾燥，溶劑在真空下蒸發，可得一殘留物，再將其溶 於丙酮（8 5 rn 1 >中_於此（R ) - 3 —顿啶羧酸乙基 酯酒石酸酯（9 . 0 g , 0 . (3 3 in ο 1 )的溶液中，加 入碳酸鉀（7. 0 g , 0 . 0 5 1 rn ο 1 )，且在迴流下 加熱此混合物1 6小時_.讓混合物冷却至室溫，然後以過 濾輔肋器ί矽藻土）過濾及蒸發掉溶劑，所得殘留物溶於 二乙酿(1 0 0 rn 1 )中，結果混合物以5 %之酒石酸溶 液（3 X 1 2 5 m 1 )萃取、，水溶液萃取物以二乙酿洗濯 ，且以磺酸鉀溶液將P Η值調整成7 — 8 ,中和後的水溶 液混合物以乙酸乙酷萃取（4 X 2 0 0 rn i )，和乙酸乙 酯結合的萃取液以水，鹽水洗濯，及乾燥（MgS〇4 ) 。在真空下蒸發掉溶劑，可得2 . 6 κ 132%) rj 1 - (4 — (10, 1 1 —二氫一5 Η — 苯並 ί b , f .. 庚因一 5 —基）—1 — Γ基）一 3 —顿徒錢酸乙基酯，其 為油狀物：殘留物以管柱層析法在矽嘐上（6 5 g )進一 步纯化，使用二氯甲烷和甲醇（9 9 . 2 : 0 . 8 )當作 洗提劑，R f ： 0 . 2 0 ( S i 0 2 ;正一己烷/乙酸乙 酯=1 : 1 ): 上述的酯類（].5 g , 0 , 0 0 3 7 rn rn ο ])溶 於乙醇（1 0 m 1 )中，加入氫氯化納（：0 . 5 2 g )溶 -2 4 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------Η裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（） A7 B7 於水（2ml)之溶液，且在室溫下攪拌混合物2小時 應’ 反、. 性 1 酸Π1 成 5 Μ 7 Μ 酸烷 氯甲 氫氯 濃二 入入 ΠΗ D 力力 I -Γ 水 k JQ 箸

液π1物 Γ_ 取 5 産 4, ， 萃 1 色 ：2 2 Η 機 ί 白體 2 Ο ; 有 1¾ 乾 ti?l 1 2 兔 燥 丙得色 2 N 7 乾 入可白 2 。 4 ， 加後為 2 3 · 層 ，燥其 · Η 9 : 相發乾 ， p f 6 值 離蒸和物 · 2 ，現 分 下濾合 Me C 發 C Η 7 Μ 5 ,% 中 4 物 8 留 < 殘 8 至 3 值 Ν 算 ； 計% 的 3 溶再 , ，空過化 丨真 ’題 1 1 在發標 Π1ΠΊ劑蒸的 % 5 7 6

ο 5 6 N % 8 8 7 rr % 6 2 9 6 C 6 實 2 ο 庚 吖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· *11 因 基 乙 基 器 拌 S 性 .rx 有 置 装 § f §. ---<α 羧度 啶溫 领 ， 瓶 燒 底 圓 ο ο 5 之 器 I 濯 Η 洗 5 和 I 斗氫 物漏二 化 加 一 氣' 添1 線 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 並 苯 庚 吖 9 5 ί本 甲 水 無 於 解 ο ο ο 3 g 鑛 6 持 , 且 3 ， '—一 V. ί 5 物 9 化至 氣物 醇合 2 中 E 然 1 乙 混 ： ο 化 應 溫 rn氯反室 ο 入熱至 _- D Π OI 1 力力 £ . 的 ：冷 ο 慢丨其 ，慢 111 , ο ) 以 1 層 Ε 相 ο 機 5 有 Η 層 ο 相 a 離 N 分 的 及 2 )o m 入0 加 ο ， 1 F ( 拌苯 ΪΜ甲 在入 加 再 2 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N 的 N a 0 Η 丨: 3 X 5 〇 m 1 i先 濯 * 直 至 Ρ Η 值 > 1 0 為 止 * 狀 /1»» 後 以 水 ( 3 X 5 0 m 1 ) 和 鹽 水 丨 5 0 rn ) » 洗 濯 乾 A木 後 ( Μ g S 0 4 ) * 有 機 相 層 在 真 空 下 蒸 II > 可 得 — 油 狀 的 殘 留 物 再 將 其 m 置 過 夜 结 晶 * 所 得 産 物 為 定 量 産 率 » 且 不 需 純 化 即 可 用 於 進 --* 步 反 m ; 上 述 粗 醯 胺 ( 2 0 0 g i 〇 • 〇 —7 4 m 〇 1 ) 在 氮 氣 氣 *=^- 之 下 溶 於 無 水 T Η F ( 1 5 〇 Π) 1 ) 中 f 且 、八 <v 却 至 5 r, 加 入 m 氫 化 納 2 3 g » 0 0 6 ΙΊΠ 〇 1 ) » 接 箸 以 液 滴 的 方 式 加 入 B F 3 E t 0 ( 9 4 ΙΊΊ j t 0 • 0 7 6 m 〇 1 ) : Μ 拌 反 麻 .>u<、 混 八 V.1 物 過 夜 » 再 加 入 一 定 量 的 N a B Η 4 ( • 0 g » 0 0 5 8 rn 〇 ] ) 和 B F 3 E t 2 0 < 6 rn 1 J 0 * 0 4 9 m 〇 1 ) i 持 續 拌 過 夜 以 液 滴 的 方 式 加 入 甲 s? ( 2 0 πι ί > 及 持 頒 Μ 拌 1 小 時 i 加 入 水 ( 8 0 IT1 j ) 以 溶 m 沈 藤 的 鹽 類 * 接 箸 加 入 乙 酸 乙 m 丨: 1 0 0 rn ! ) - 分 m 相 層 > 水 溶 液 相 以 乙 酸 乙 酯 丨 2 X ] 0 0 1 萃 取 > 和 有 機物 结 A 口 的 萃 取 物 以 水 ( 4 X 1 0 0 m J 丨 和 鹽 水 ( i 0 0 rn 丨 ) 洗 濯 1 溶 劑 在 真 空 下 蒸 發 i 且 殘 留 物 以 甲 苯 汽 提 兩 k 粗 産 物 以 管 柱 層 析 法 仕 矽 m 上 純 化 4 0 0 8 1 » 使 用 -一 氯 甲 烷 當 作 洗 提 劑 如 此 可 得 1 5 0 g ( ~7 9 % ) 之 5 — ( 2 — 氣 化 基 ) — i 0 t 1 1 —— ' 氫 一 5 Η — —- 苯 並 b 5 f > 吖 庚 因 y R f 0 7 0 ( S 3 0 Ζ > —- 氯 甲 烷 ) 上 述 的 氯 化 物 ( 1 0 0 g » 0 0 3 9 m 〇 1 ) 溶 _ 2 6 _ I 訂 線 f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 300887 A7 B7 五、發明説明（） 於丙H (17 5ml)中，加入碘化鉀（3 . 3 g )方 此（R ) — 3 —哌啶羧酸乙基酯酒石酸酯（1 8 . 0 g , 0 . 0 6 m ο 1 )的溶液中，加入磺酸鉀（1 4 . 0 g , 0 . 1 2 m ο 1 ),且在迴流下加熱此混合物7 2小時， 在冷却至室溫後，在過濾輔肋器上過濾|砂藻土），溶劑 於真空下蒸發：殘留物以管柱層析法在矽嘐上f 3 0 0 g )纯化，洗提劑為庚烷和乙酸乙酯（1 : I >的混合物， 可得 1 . 6 g ( 1 1 % )之（R ) — 1.. — ( 2 — (10， 1 1 —二氫一 5 Η -二苯並〔b , f ：吖庚因—5 —基） 乙基）一3—锨啶羧酸乙基醋，其為油狀物，Rf : 0 . 3 4 (. S i Ο 2 ;正一庚烷/乙酸乙酯=1 : 1 ), 上述的酷（1 . 2 8 g， 0 . 0 0 3 4 m ο I )溶解 於乙醇（1 0 rri i )中，且加入一 N a Ο Η ( 0 . 5 2 g i溶於水< 2 m 1 )中之溶液，在室溫下攪拌混合物2小 時，加入濃H C 1直至p Η < 1為止（2 rn丨）：加入二 氯甲烷（75ml)，接箸加入水（50ml),且分離 相層：乾燥有機相層ί M g S Ο 4 ),且在真空下蒸發掉 溶劑，加入丙醒1 ( ] 5 m 1 )至殘留物中再蒸發：加入丙 酬（3 0 m 1)至乾白色産物上，過濾和乾燥後，可得 1 . 1 g ( 8 0 96 )之標題化合物，其為白色固體： Μ . ρ . 246-248Γ, C 2 2 Η 2 …Ν 2 〇 2 ， H C 1 , 1 / 4 Η 2 Ο 的計算值 -2 7 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 線 ^ ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） C , 6 7, 4 4 % ； Η , 7 . 0 2 % ； Ν , 7 · 15%; 發現值‘- C，6 7 . 7 2 % ; Η , 7 · 2 3 % ; Ν , 7 . 0 1 %。 實例7 (R ) — 1 — ( 3 — (. 3 —氯—1 0 , 1 1 —二氫 L b， f〕吖庚因—5 —基’）一1 —丙基）一 3 — _派筛錢酸氫氣 化物 於一装置有磁性擬拌器，溫度計，氮氣進氣口，添加 漏斗和洗濯器之1 0 0 m 1圓底燒瓶中，將3 _氛一 1 0 ，11-二氫一5H —二苯並〔b, f〕吖庚因（1. 3 g , Ο . Ο Ο 5 6 m ο 1 )溶解於無水甲苯（30ml) 中，在氮氣氣氛之下，慢慢的加入乙基丙二醯氯化物（ 1 . 0 1 g , 0 . 0 0 6 7 m ο 1 ),在迴流下加熱反應 混合物2小時，然後讓其冷却至室溫，在攪拌下，加人 0 . 2 N 的 M a Ο Η ( 2 . 5 rn 1 )和水（3 0 rn 1 ), 再加入甲苯（1 Ο 0 m ]),及分雞相層：.有機相層以水 (3x5 Ο π! 1 )和鹽水（5 0 m 1 )洗濯，乾燥後（ M g S 0 4 )，有機相層在真空T蒸發，可得一油狀的殘 留物。所得産物為定量産率，且不需純化印可用於進一步 反應： L i A i Η 4 ί 9 2 Ο m g , Ο . Ο 2 4 m ο 1)置 於乾燥（250 ml )三頸圓底燒瓶中，此燥瓶裝置有溫 度計，磁性Μ拌器及添加漏斗。在氮氣氣氛之下，加入無 ~ 2 8 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝 訂 -線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 水 甲 苯 ( 4 0 1T1 ί ) f 及 加 入 T Η F ( 4 m 1 ) i 使 用 水 / 冰 浴 使 溫 度 確 定 為 在 1 5 — 2 5 X: 間 上 述 醯 胺 ( 2 • 1 g * 0 • 0 〇 6 1 m 〇 1 ) 溶 於 無 水 T Η F ( 1 2 m ] ) 中 > 且 慢 慢 的 加 至 L i A 1 Η 泥 狀 物 中 t 度 保 持 在 2 0 ~ 2 5 τ' 讓 反 應 混 八 口 物 在 室 溫 下 m 拌 過 夜 > 以 液 滴 的 方 式 加 入 水 1 rn 1 ) t 接 箸 加 入 4 N N a 0 Η 1 rri 1 « 9 取 後 加 入 水 ( 3 rn 1 ) 結 果 沈 殺 物 在 過 濾 輔 肋 器 上 ill 出 ( 矽 m 土 ) 甲 苯 液 以 丨 Μ g S 0 4 ) 乾 燥 t 粗 産 物 在 矽 膠 上 進 α 管 柱 層 析 纯 化 ( 7 5 g ) » 使 用 庚 烷 和 乙 酸 乙 m ί 1 1 ) 當 作 洗 提 劑 可 得 0 • 9 g ( 5 0 % ) 之 3 — 3 一 氯 — 1 0 » 1 1 — 二 氫 — 5 Η — 二 苯 並 b 1 f 吖 庚 因 — 5 — 基 ) — 1 — 丙 醇 其 為 油 狀 物 1 t R 1 f ； 0 * 8 6 ( S ί 0 Z » 正 庚 烷 / 乙 酸 乙 酯 丄 丄 上 ) 述 的 醇 ( 8 7 0 m g t 0 0 0 3 m 〇 I ) 溶 m 於 甲 苯 ( 2 5 m I ) 中 加 入 二 乙 胺 ( 1 in 1 ) 以 液 滴 的 方 式 加 入 甲 院 磺 II 氣 化 物 < 0 5 rn 1 J 0 0 0 6 m 〇 1 ) 1 且 m 拌 反 應 混 合 物 2 小 時 1 加 入 水 * 1 0 0 rn I ) t 接 著 加 入 甲 苯 ( 1 〇 0 m 1 ) i 和 分 離 相 層 乾 燥 有 機 相 層 ( Μ g S 0 4 ) > 且 溶 劑 在 真 空 下 Μ 發 可 得 — 殘 留 物 再 將 其 溶 於 甲 基 了' 基 酮 ( 5 0 m 1 中 於 此 ( R :丨 — — 3 — 哌 啶 羧 酸 乙 基 酯 酒 石 酸 酯 ( 1 * 4 g » 0 * 0 0 4 7 m 〇 1 ) 的 溶 液 中 t 加 入 酸 鉀 ( ! 0 g > 〇 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

、1T 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央螵準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 7 2 m ο 1 )，且在迴流下加熱2 4小時，及在室溫下攪 拌24小時。在過濾輔肋器上過濾後（矽藻土），蒸發移 去溶劑，殘留物進-步以管柱層析法在矽嘐上纯化( 1 0 0 g ),使用庚烷和乙酸乙酯（1 :〗）混合物當作 洗提劑，可得 1 . 0 g ( 7 9 % )之（R ) — 1 — ( 3 - (3 -氯一 10, 1]—二氫—5H — :b, f:吖庚因 一 5 —基）一 1 —丙基）—3 —咪啶羧酸乙基酷，其為油 狀物，Rf :0. 3 4 ( S ί Ο 2 ; ιΕ庚烷/乙酸乙酯= 1:1) 〇 上述的酯（5 0 0 rn g , 0 . 0 0 1 2 rn ο 1 )溶解 於乙醇（4 πί 1 )中且加入一 N a Ο Η ( 0 . 2 g )溶於 水ί 1 m丨）中之溶液，在室溫_F攪拌混合物2小時，加 入濃H C 1直至p Η值< 1 ( 0 . 7 5 rn 1 )為止加入 二氯甲烷（7 5 m 1 ),接著加入水（50ml),且分 離相層，乾燥有機相層（M g S 0 4 )，溶劑在真空下蒸 發掉。殘留物在加入乙酸乙酯再结晶及過濾和乾燥後，可 得0 . 4 g (68%)之標題化合物，其為白色固體： Μ . ρ . 1 3 5 - 1 3 8 cC , C 2 3 Η 2 7 Ν 2 Ο 2 , Η C 1 , 3 / 4 Η 2 Ο 的計算值 C , 6 1 . 4 8 % ； Η , 6 . 5 7 % ； Ν , 6 . 2 3%； 發現值：_ C , 6 1. 3 5%； Η , 6 . 6 7 % ; Ν , 5 . 70%, -3 0 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中夬螵準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 實 例 3 a 1 1 1 ( R ) — 1 一 ( 3 — ( 1 0 Η — 吩 睡 嗪 — 1 0 — 基 ) — 1 1 1 — 丙 基 — 3 — 呢 啶 羧 酸 氫 m 化 物 請 先 閲 讀 背 1 1 於 — 吩 噻 嗪 ( 4 0 g » 0 * 0 2 Hi 〇 1 丨 溶 於 無 水 1 1 二 甲 基 甲 m 胺 ( 1 0 0 m 1 ) 中 之 溶 液 中 ί 於 保 持 在 氮 氣 面 之 1 1 氣 m 之 下 小 心 加 入 m ,-τή^ι 化 納 ( 1 . 0 g * 0 0 2 5 m 〇 1 意 事 1 t 6 0 % 分 散 於 油 中 ) 摄 拌 反 應 混 .么 口 物 1 5 分 鐘 > 加 入 項 再 填. 1 ，1 1 — 溴 — 3 — 氯 化 丙 烷 8 0 g » 0 0 5 m 〇 1 ) 且 寫 本 頁 裝 1 m 拌 混 C] 物 過 夜 - 加 入 氯 化 銨 ( 2 * 〇 & t 0 • 0 4 1 | m 〇 1 ) * 在 持 缠 擬 拌 3 0 分 鐘 後 > 將 此 m 液 倒 入 水 中 ( 1 1 3 〇 0 m ) ί 混 合 物 以 氯 甲 烷 ( 2 X 2 0 0 m I ) 萃 1 1 取 J 和 有 機 物 結 合 的 萃 取 物 用 ( Μ g S 0 4 } 乾 燥 t 過 濾 訂 | 和 蒸 發 掉 溶 劑 如 此 可 得 一一 殘 留 物 * 再 以 管 柱 :ea 析 法 在 砂 1 I 膠 上 ( 2 5 0 g 純 化 » 使 用 正 — 庚 烷 和 乙 酸 乙 酯 ( 9 1 1 1 ) 當作洗提劑 可 得 4 4 8 ( 8 0 % ) 之 .1 0 — ( 3 1 I — 氛 化 丙 基 ) — 1 0 Η — 盼 噻 B秦 > 其 為 油 狀 物 ♦ R f | 0 5 5 < S 0 2 正 — 庚 烷 / 乙 酸 乙 酯 1 1 ) 1 I 將 碘 化 鉀 ( 1 0 0 g ♦ 0 0 6 ΓΠ 〇 i ) 溶 解 於 甲 1 1 基 乙 基 酮 ( 1 0 0 ΠΊ ) 中 ) 且 在 迴 <rc 下 加 熱 1 小 時 〇 將 1 1 上 逑 的 氯 化 物 (: 2 6 4 g 1 0 0 9 ΓΠ 〇 1 ) 溶 解 fii 甲 1 | 基 乙 基 ( 1 〇 m 1 ) t 迴 'ift 加 熱 此 混 .Z'' 口 物 3 小 時 在 1 I 冷 却 至 約 6 0 X、 後 ， 加 入 < R ) — 3 — 哪. 啶 羧 酸 乙 基 酯 酒 1 1 石 酸 酯 ( «7* 6 4 8 » 0 0 0 9 ΓΠ 〇 1 ) 和 m 酸 鉀 ( 1 1 - 3 1 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中夬螵準局員工消費合作社印製 2 0 g j 0 • 0 1 4 rn 〇 ] ) 迴 流 加 熱 混 物 4 小 時 t 且 在 室 溫 下 m 拌 2 4 小 時 於 過 濂 輔 助 器 上 ( 矽 藻 土 \ 過 濾 後 > 蒸 發 掉 溶 劑 > 殘 留 物 以 管 柱 .厂曾 析 法 在 矽 膠 上 ( 1 5 0 g ) 纯 化 » 使 用 庚 烷 和 乙 駿 乙 酯 當 作 洗 提 劑 6 4 ) * 如 此 可 得 2 5 g ( 8 7 % \ 之 ( R ) ~ 1 — ( 3 — ( 1 0 Η — 盼 噻 嗪 — 1 0 — 基 ) - 1 — 丙 基 ' — 3 — 哌 啶 羧 酸 乙 基 酯 i 其 為 油 狀 物 » R f 〇 2 0 ( t ' Ο i 0 2 正 一 庚 烷 / 乙 酸 乙 酯 = 1 1 ) 上 述 酯 類 ( 1 7 1 0 0 0 4 〇 rn 〇 ] ) 溶 解 於 乙 醇 ( 1 5 m 1 ) 中 且 加 入 — N a 0 Η ( 0 6 3 g ) 溶 於 水 5 m | ) 中 之 溶 液 在 '4; 溫 r m 拌 反 應 混 合 物 2 小 時 i 加 入 Η C S 直 至 Ρ Η 值 1 丨 5 rn I ) 為 止 加 入 —. 氯 甲 ίτι; 丨 1 0 〇 m 1 > * 接 箸 加 入 水 ( 5 0 rn 1 > 且 分 離 相 層 $ 乾 燥 有 機 相 層 ( Μ g S 0 4 ) ♦ 溶 劑 在 真 空 下 Μ 發 : 殘 留 物 由 加 入 乙 m » 接 箸 加 入 少 量 的 -—~ 氯 甲 烷 结 晶 過 濾 和 乾 燥 後 可 得 0 3 g ( 1 8 % ) 之 標 題 化 口 物 i 其 為 白 色 固 體 接 箸 再 蒸 發 濾 液 t 可 得 1 0 8 g < 6 2 % ) 之 産 物 ,· Μ * P 1 *：) 3 一 1 2 8 Γ C 1 Η z N 2 0 2 S » Η C 1 * 5 / 4 Η 2 0 的 計 值 C J 5 8 9 5 % ， Η 1 6 4 8 % % Ν i 6 5 5 % » 發現值： -32- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CMS ) Α4規格（210X29"/公釐） 裝 訂 線< ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ A7 B7

• 化 6列 ， 下 N 得 •’ 製 %可 2 , 5 驟 . 步 6 的 , a Η 8 ; 例 %. 實 9 述 .—^上 -Q . 似 8 9 類例 5 以實 C % 7 物 丨 ο R 1 3 2 基 基 丙 嗪噻 吩物 I 化 Η 氯 ο 氫 1 酸 i 羧 基 啶 甲呢 化 -氟 3 ―一 _

M —1 l· ο Μ〇 ο2 〇 1—_ 一 2 ， 8 ( s 9 R b 1 M ( .N 5 p _ 4 Η -r os I M 9 D 7 z1—_ 2 d c'c i h 4 8 b .·(· 4 4 00. 1 6 7 2 ， 6 m ο b . ( 4 3 ， --------叫裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -o .) 7 6 4. t ) m c H ( 8 2 2 例 ，4 實 t . .( 7

H 7 2 、-=*

R 3 _ 7I ο ο 1 1 οI 將 ·i ο 基 ’ 基 丙 3 嗪 噻 吩物 一 化 Η 氨 ο 氫 1 酸 I 羧 氧啶 _ € 5 i 基 丙 Hο 嗪 噻 吩 o 2 Πο 1Γ 酸 ΛΒ s 冰 Λ.、'、 5 容 入 加 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 8 , 4 1 物Γη,1η 5 混 2 伴 , 擬 2 F ί 之 液氛 溶氣 水氣 氫 氛 化在 氧ii 過 ， 之 ，1‘ %] ο ο 3 m ο 2 2ο 反 s I-一π 時 物 晶 结 丨 ^1 沈 W 出 ο 0 5 過 X ， 2 夜 丨 過酸 物乙 合 二 混 ， 應 丨 濯洗 1 可 m ο 燥 2 乾 X 下 2 空 ( 真 水在 以且 ( _ g 噻 8 盼 3 i T1 . l· 1—- 得 1

1i 7 li p M '% 4 6 5 i. 物 基晶 丙结 化的 氨色 I 棕 3 淡 丨為 I 其 ο , 1 物 之 化 3 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300887 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（ ) 1 1 \ Η 一 Ν Μ R ( 2 0 0 Μ Η z t c D C ] 3 ) δ 1 I 1 2 3 5 ( m f 2 Η » > 3 6 3 ( t » 2 H ) > 1 1 4 4 3 ( t i 2 Η ) » 7 2 5 ( t » 2 H 丨 t 請 先 閱 it 1 1 7 4 0 ( d » *p Η ) t 7 6 1 ( d t > 2 Η ) 1 背 1 8 0 9 ( d d » 2 Η ) 面 之 1 注 I 此 標 題 化 a 物 可 使 用 1 0 — f 3 一 氯 化 丙 基 ) — 1. 0 意 事 1 項 I Η — 盼 噻 嗪 一 5 — 氯 化 物 代 替 1 0 一 ( 3 一 氯 化 丙 基 ) — 再 填 I 1 0 Η 一 吩 噻 嗪 j 以 類 似 實 例 8 a 所 述 的 方 法 製 備 而 得 寫 本 裝 頁 1 Μ Ρ > 2 8 0 :C » 1 Η — N M R ( 4 0 0 Μ Η » 、wy 1 I D Μ S 0 — d c ) δ Η ] 一· 46 (b d , 1 Η ) » 1 1 1 8 4 ( b S » 2 Η t jp, • 0 I 丨: b d » 1 Η :丨 > 1 1 2 ♦ 2 8 ( b s 2 Η ) ) 2 • 8 9 ( b d 2 Η ) » 訂 I 3 * 3 9 ( b m » Η ) » 3 * 5 4 ( b cl 1 Η ) » 1 I 4 3 9 ( t ， 2 Η * Ν — C H z — C H z — ) » 1 1 7 4 1 ( rn 2 Η ) 1 7 7 9 ( d » 4 Η ) > 1 8 * 0 3 ( d * 2 Η ) » 1 0 9 5 ( b s i 1 Η ) > 線 | 1 2 8 5 ( b s j 1 Η ) 1 I 實 例 9 I 1 ( R ) — 1 — ( 3 — ί i 0 H — 吩 噁 嗪 — 1 0 — 基 ) — 1 1 1 — 丙 基 ) — 3 — 锨啶羧酸氫氯化物 1 I 於 一 盼 噁 嗪 ( 3 7 g ) 0 * 0 rri O 1 、 溶 於 Μ /sv\ 水 1 I 二 甲 基 甲 11 胺 ( 1 〇 0 rn ) 的 溶 液 中 j 在 氮 氣 氣 氛 之 下 1 1 i 小 心 加 入 氫 化 納 ( 1 2 g J 0 0 3 rn Ο » 6 0 % 1 1 - 34 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS〉A4規格（210父297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（ ) 1 1 分 散 於 油 中 ) f m 拌 反 m 混 口 物 1 5 分 鐘 ， 加 入 1 — 溴 — 1 1 1 〇 — 氯 — 丙 烷 ( 8 * 〇 Η » 0 0 5 rn 〇 1 ) > 且 m 伴 混 1 1 口 物 過 夜 加 入 氣 化 Α/+* ( 2 0 g f 0 * 0 4 m 〇 1 - t 請 先 1 1 在 持 續 m 拌 3 0 分 M 後 » 將 溶 液 倒 入 水 ( 3 0 〇 rn ί 中 閱 讀 1 背 1 混 合 物 以 ___* 氯 甲 烷 ( 2 X 2 0 0 m 1 ) 萃 取 > 乾 燥 和 有 面 之 1 1 機 物 结 合 的 液 層 ( Μ g S 0 4 ) 過 i!f 和 在 真 空 下 蒸 發 掉 意 事 1 項 I 溶 劑 t 可 得 定 量 的 1 0 — ( 3 — 氯 化 丙 基 、 1 0 Η — 盼 再 填> '1 噁 嗪 其 為 油 狀 物 不 需 纯 化 即 可 使 用 » R f 0 6 8 寫 本 裝 頁 1 ( S 0 Ζ 正 — 庚 烷 / 乙 酸 乙 酯 1 1 1 I 將 碘 化 鉀 ( 1 0 0 g > 0 0 6 rn 〇 ) 溶 解 於 ―一 1 1 甲 基 乙 基 銅 ( 1 〇 0 rn ) 中 » 在 迴 • t— f-Ml -卜- 加 熱 1 小 時 t 將 1 1 上 述 氯 化 物 ( 5 2 i 0 0 2 rn Ο 1 溶 έ%73 m 甲 基 乙 訂 | 基 酮 ( 1 0 rn 1 > 中 > 迴 '{rZ 加 熱 混 ΠΤ 物 3 小 時 ί 在 '.Α-i ? 却 至 1 | 約 6 0 Τ' 後 i 加 入 ί R ) — 3 — 呢 羧 酸 基 酷 酒 石 酸 酷 1 1 ( 5 3 g ί 0 0 0 1 8 rn Ο 1 ) 和 酸 m ( 4 0 g 1 | t 0 0 2 8 Π1 〇 ) ： 仕 迴 流 下 加 η 混 .6, Γ-Ι 物 2 4 小 時 線 | 且 在 室 溫 下 Μ 拌 2 4 小 時 在 過 濾 輔 肋 器 上 過 濾 ( δ夕 Μ 土 1 | > 後 於 真 空 下 .M 發 移 去 溶 劑 t 殘 留 物 以 管 柱 層 析 法 在 矽 1 1 膠 上 純 化 5 0 g ) * 使 用 庚 烷 和 乙 酸 乙 酯 ( 1 1 ) 1 1 的 混 合 物 當 作 丨先 提 Μ 可 得 5 * 6 7 % .3 之 ί R ) 1 | — 1 — 3 — ( 1 0 Η — 吩 噁 嗪 — 1 0 — 基 丨 — 1 — 丙 基 1 I > — 3 — 呢 啶 羧 馥 乙 基 酯 » 其 為 油 狀 物 R f ： 0 2 5 1 1 丨 S i 0 2 ， 正 -- 庚 垸 / 乙 酸 乙 酷 1 ： 1 丨 ： 1 1 - 35 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中夬螵隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 將 上 述 的 酯 類 ( . 3 4 g » 0 0 0 6 rn Ο 1 ) 溶 1 1 ί 解 於 乙 醇 > 2 5 m ) 中 t 且 加 入 — 含 有 N a 0 Η > 1 1 0 * 9 g .) 溶 於 水 ' 8 5 m 1 ) 中 之 溶 液 1 在 室 溫 下 m /-N 請 1 1 拌 反 應 混 ,/ίΓ-Ν. 口 物 2 小 時 » 加 入 濃 Η C 1 直 至 P Η 值 < 1 為 止 閱 讀 背 1 1 ( 3 5 ΙΤ1 ) C 加 入 _____. i==r 甲 烷 ( 1 5 0 m 1 ) $ 接 著 加 面 之 1 1 入 水 ( 7 0 m 1 ) » 分 離 相 層 ， 有 機 相 層 以 f Μ 8 S 0 4 意 事 1 項 | :) 乾 燥 t 溶 劑 於 真 空 下 Μ 發 掉 > 可 得 1 * 8 g ( 7 7 % ) 再 填j 之 産 物 進 ___. 步 純 化 産 物 9 以 二 乙 醚 > 乙 酸 乙 m t 接 箸 以 寫 本 頁 裝 1 丙 m 洗 濯 * 可 得 1 2 g ( 5 0 % ) 之 標 題 化 合 物 1 1 Μ P 2 .1 — 2 2 0 飞、 1 1 C Z 1 Η Ζ 4 N Z 0 3 > Η C 1 的 計 值 1 1 C i 6 4 * 8 6 % Η 1 6 4 8 % N 1 7 0 % » 訂 I 發 現 值 I I C » 6 4 * 5 6 % Η t 6 7 0 % N ， 6 8 9 % :: 1 1 1 實 例 1 0 1 ( S ) — 1 — ( 3 — ί 1 0 » 1 1 — 氫 一 5 Η — 一 苯 並 線 | b » f 吖 庚 因 — 5 — 基 丨 — 1 — 丙 基 ) — 3 — € 啶 羧 1 I 酸 氫 氯 化 物 1 1 於 1 0 i 1 1 — 氫 — 5 Η — 二 苯 並 r b t f 吖 庚 1 1 因 ( 8 * 1 g » 0 * 〇 4 〇 IT1 〇 > 溶 於 無 水 — 丁 基 醚 ( 1 | 6 0 m 1 ) 的 溶 液 中 在 氨 氣 氣 之 下 > 小 心 加 入 氫 化 鈉 1 I ( 1 6 g > 0 0 4 m 〇 1 > 6 0 % 油 分 散 液 在 迴 1 1 流 下 加 熱 反 m ,ΙΛι'· 混 合 物 4 小 時 > 妖 後 讓 其 <7 却 至 8 〇 » 加 1 1 - 36 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（） 入3 —漠—1 —丙基四氧—2 —姐喃謎（1 0 * 7 g , 0 . 0 4 8 in ο 1 ),且在迴流溫度F加熱1 6小時，在 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發.丨反 過柱乙 4f 中烷 於乙 丨， 酸在 蒸 1 熱 ί ο ，管酸 5 ，箱庚 溶三 物後 餞：天 ,rrl加水 ο >以 乙丨b 冰一 丨入化 成丨啶 > t 層 ο 下入 2 4 再和 g卩、在 正 1 加氯 完胺哌 1 下 相 5 流 加 X ο ，烷 5 並 ’ ； _0 下II入乙 I 〇 溫 離 1 迴 0 2S 物庚 ·笨物 1rn之 磺加三 3 m 室 分 ί 在時丨 2 留正 5 二 狀 ο 9 氛烷當 λ i 5 於 及醇 ，1 物 a 殘用 得一油 i 9 氣甲 ，加丨1 置 , 甲 中熱合Νί 使可 Η 為 S ο 氣入丨 ：s C 後 丨於物加混 ί 得 ，5其 ί ο 氮加 1 濾 ί ，然 1 溶合下取液可化劑 i ,ο .在式 0 過入 ο, £ 物混溫萃取此純提氫醇 3 ο 及方 S 後加 ，時 ο 留 i 室酯萃如 i 洗 二丙 ‘ ， ，的 9 然箸 g 小 2 殘 1 在乙的 Μ 作 I I ο g 中滴 9 ，接 5 8 i. , m 後酸合劑 ο 當 1 1 : : 5 1, 液 ο 鐘 ，54 水止 ο 然乙结 溶 o ,t. 1 i f . 1 以 ο 分中 .物 入 為 L0 ，以 機掉 2 2 R 1 2 m , · 5 液 4 合 加燥 ί 鐘 及有發 ί : ο 基 ，：.！ ο 1. ο 4 濾 丨 混 -乾 1 分 ，和蒸上 3 1 I 化 1 類 2 1 , 物至酯應 後至 C 5 .1. 燥 F 膠 ί .1 L0 固 || 醇 ί Ε — 合 1. 酸反 溫直 Η 1 i 乾空矽物 i I 後酯的 F οΠ1混 1 石熱 室層 物 E 。真在合 3 因夜乙述 Η · 7 應m酒加 至相 Ν 合 ο } 在法混之庚過酸上 Τ 2 7 反 4 酯下 却機 4 混 5 1 和析的丨吖却乙 水 ί .拌 .基流 冷有和應 2rnii層酷¾1. 冷 \ 無胺 0攪3 乙迴 j—裝 訂 線 { ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^00887 ^00887 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（） 在過濾輔肋器（矽藻土）上過濾後，溶於在真空下蒸發移 去，殘留物進一步以管柱層析法在矽膠上ί 2 0 0 g ί纯 化，使用二氣甲烷和甲醇（9 : 1 )當作洗提_，可得 0 . 4 g ( 9 96 )之（S ) - 1 - ( 3 - (10, 11 — 二氫—5H —二苯並〔b, f〕吖庚因一5~基）一 1一 丙基：ι 一 3 —哌啶羧酸乙基酯，其為油狀物，R f : 0 . 3 0 ( S i Ο 2 ;二氯甲烷 / 甲醇=9 : 1 > , 將上述的酷類I: (_) . 3 5 g , 0 . 8 9 rn ο 1 )溶解 於乙醇（3ml)中，旦加入1 2 N的N a Ο Η ( 0 . 2 6ml)。在室溫下丨覺拌混合物1 . 5小時，加入 4 N H C 1直至p Η值< 1為止ί. 1 m 1 )。加入二氣 甲烷（50ml),且分離相層：.乾燥有機相層（ M g S Ο ,),溶劑於真空下蒸發掉：殘留物i.'(丙酮再蒸 發兩次，乾燥後，可得0 . 2 g (62%)之標題化合物 ,其為白色不定形産物1 Η P L C遲滞時間=2 ] . 3 6分 C 2 3 Η 2 8 Ν 2 Ο 2 , H C 1 , 3 / 4 Η ζ 〇 的計算值 C , 6 6. 6 5 %; Η , 7 . 4 2 % , N , 6 . 7 6 % ； 發現值： C，6 6 , 9 9 % ; Η , 7 . 4 8 % , N , 6 . 3 6 96 〇 實例1 1 1 — ( 3 — (10， 1 1 —二氫一 5 Η _ 二苯並〔b , f -38- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 「裝 訂 線 广 ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中夬螵隼局員工消費合作社印製 吖 庚 因 一 5 — 基 ) 一 1 — 丙 基 ) — 3 — ott 咯 啶 乙 酸 氫 氣 化 物 將 上 述 實 例 1 0 ) 製 備 而 得 的 3 一 < 1 0 S 1 1 一 二 氫 一 5 Η — 二 苯 並 ί b t f j 吖 庚 因 •— 5 —— 基 ) — 1 — 丙 醇 ( 2 • 0 g ) 0 0 〇 7 9 m ο 1 ) 溶 解 於 無 水 T Η F ( 2 5 m J > 中 ) 且 在 氮 氣 m. m 之 下 加 入 二 乙 胺 ( 2 7 5 m 1 ) 以 液 滴 的 方 式 加 入 甲 烷 磺 醯 氯 化 物 ( 0 6 1 m 1 > 0 0 〇 7 9 m 〇 1 * > 且 當 加 入 完 成 後 > m 拌 4 5 分 鐘 -· 過 濾 口 物 贅 加 入 3 一 ott 咯 啶 乙 酸 甲 基 £匕 Θ日 ( 2 4 g > 0 * 0 1 2 m ο 1 ) 至 滹 液 中 在 迴 流 下 加 熱 混 合 物 4 小 時 » 妖 y i ·. ν 後 在 室 溫 下 m 拌 4 8 小 時 加 入 二 乙 胺 ( 2 2 ΓΠ 1 ) 且 在 迴 i>*L 溫 度 下 加 熱 混 口 物 2 4 小 時 :二， 冷 却 至 室 溫 後 ， 溶 劑 在 真 空 下 蒸 發 移 去 殘 留 物 以 管 注 層 析 法 在 矽 膠 上 純 化 ( 1 2 5 g ) j 使 用 一 氯 甲 烷 和 甲 醇 9 1 ) 的 Μ 合 物 當 作 洗 提 劑 可 得 0 9 g ( 2 7 96 ) 之 1 — ( 3 — ( ] 〇 » 1 1 — —一^. 氫 — 5 Η — 一 本 並 b ♦ f J 吖 庚 因 — 5 — 基 ) — 1 — 丙 基 > — 3 — 吡 咯 啶 乙 酸 甲 基 酯 其 為 —-* 油 狀 物 t R f 0 1 5 S i 0 2 9 二 氯 甲 / 甲 醇 / 乙 酸 = 2 0 2 1 ) - 將 上 述 的 酯 丨 0 8 5 g 1 0 • () 0 2 2 rn 〇 1 丨 溶 於 乙 醇 ( 6 in 1 ) 中 且 加 入 0 • 5 Ν 的 Ν a 0 Η 〇 持 缠 加 入 〇 2 5 N Ν £1 0 Η 使 P Η 值 保 持 在 大 約 1 持 鑛 3 天 加 入 稀 Η C 1 ( 約 1 N ) » 使 Ρ Η 值 為 7 » 溶 劑 在 -39- ---------批衣------ΐτ------# f {' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央螵準局員工消費合作社印製 真 空 —r^· 蒸 發 移 去 殘 留 物 以 管 柱 層 析 法 在 矽 m 上 ( 5 0 g 純 化 使 用 二 氯 甲 烷 甲 醇 和 乙 酸 的 混 厶'· 口 物 ( 2 0 ; 2 1 ) 當 作 洗 提 劑 * 産 物 以 —- 氣 甲 烷 二 Γ飞 提 « 可 得 0 0 4 g ( 3 8 % ) 之 1 — ί 8 — ( 1 0 i 1 ] 一 二 氫 一 5 Η — — 苯 並 b ， f 吖 庚 因 — 5 基 > — 1 — 丙 基 - — 3 一 吡 咯 α定 乙 酸 > 其 為 不 定 形 的 産 物 二 Η P L C 的 遲 滞 時 間 = 2 ] 6 6 分 1 Η — N Μ R 丨 4 〇 0 [MHz, / ：D C ] .3 * ό' ： 1 • 6 8 ( 1 Η > rn I t 2 0 1 ( 2 Η ， in ) » 2 1 5 ( 2 Η ， rn ) t 3 8 ( '：? Η i ΓΠ 丨 » 2 • 6 3 1 Η » m \ t 2 8 1 ( 1 Η « ΓΤ1 ) * 2 9 5 ( 〇 Η » rn > 1 1 3 ( β Η rn ' » S 0 丨 2 Η j t ) > 6 9 2 ( Η > t ) 0 1 ( 〇 Η ΏΊ ) t ~7 0 6 — 7 * 8 ( 4 H » m 實 例 1 2 ί R ) — 1 — ( 8 一 { 1 1 Η 1 0 — 氣 — 5 — 吖 — 5 Η — —- 苯 並 a 1 d - 環 庚 烯 — 5 — 基 ) — 1 — 丙 基 ) — 3 — 啶 羧 酸 氫 氨 化 物 於 — 裝 置 有 磁 性 擾 拌 器 j 溫 度 計 和 添 加 漏 斗 的 5 0 〇 rn 1 圓 底 燒 瓶 中 慢 慢 加 入 5 ί .1 1 — 二 氫 — 1 0 — 氧 — 5 — 吖 二 苯 並 a t d 環 庚 烯 ( 4 0 g j 0 • 0 2 rn ο 1 t 以 類 Μ 描 ii 於 J . Μ e d C h e m 7( 19 64 )， 6 0 9的方法 -40- ^-裝 訂 線 { 為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 製 備 而 得 溶 於 無 水 甲 苯 ( 5 0 ΠΊ 1 ] ^夺ί 之 溶 液 和 3 — 溴 化 丙 II 氯 化 物 < 4 * 2 g * 0 0 2 4 m Ο 1 ) 加 熱 反 應 混 合 物 至 9 5 T： > 持 鑛 3 0 分 灰里 > 妖 / > ή 後 讓 其 .•么 却 至 溫 在 m 拌 下 加 入 0 2 N N a 0 Η ( 1 0 rn 1 ) * 再 加 入 甲 苯 ( 5 0 ΓΤ1 1 ) » 且 分 離 相 層 有 機 相 層 以 0 * 2 Ν Ν a 0 Η ( X 2 0 m 1 ) i先 濯 » 直 至 P Η > 1 > 然 後 以 水 ( 3 X 2 〇 Π1 1 ) 鹽 水 ( 2 0 m 1 丨 洗 濯 乾 燥 ( Μ g S 0 4 ) > 有 機 相 層 在 真 空 下 蒸 發 移 去 ) 可 得 油 狀 物 » 所 得 産 物 為 定 量 産 率 ί 不 需 纯 化 即 可 進 .一 步 反 應 將 上 述 的 11 胺 ( 8 • 5 g > 0 * 0 1 rn 〇 I } 溶 解 於 無 水 T II F ( 2 0 m 1 ) 中 ) 旦 在 氮 氣 氣 分' 之 下 冷 却 至 5 加 入 硼 氫 化 鈉 ί 0 3 1 g 1 0 0 0 8 m Ο ] - » 接 箸 缓 慢 的 以 液 滴 的 方 式 加 入 二 氟 化 硼 m 酯 ( 0 rn 1 » 0 • 0 1 6 1ΊΠ Ο | ) 攪 拌 反 應 混 /X Γ3 物 過 夜 1 再 提 供 額 外 量 的 硼 Μ； 化 納 ( 1 2 8 > 〇 0 3 *p m 〇 1 ) 和 三 氟 化 硼 醚 酯 ( 5 m 1 1 0 0 4 0 ΓΠ Ο 1 ) 且 持 續 m 拌 過 夜 ί 加 入 水 以 溶 m 沈 殿 鹽 類 3 接 箸 加 入 乙 酸 乙 酯 ( 1 0 0 rn I ) 分 離 有 機 相 層 水 溶 液 層 以 乙 酸 乙 酯 ( 2 X 1 0 0 m 1 ) 莘 取 和 有 機 物 結 .八 口 的 萃 取 物 以 水 ( 4 X 1 0 0 m 1 ) 和 鹽 水 ( 1 0 0 m 1 ) i先 濯 ♦ 乾 燥 後 Μ g S 0 4 ) t 溶 劑 在 真 空 下 蒸 發 移 去 J 所 得 粗 産 物 η 管 柱 層 析 法 在 矽 膠 上 層 析 1 2 0 0 g ) 纯 化 使 用 一 氯 甲 垸 當 作 洗 提 劑 〇 可 得 0 8 g ( 1 3 % ) 之 産 物 1 3 一 溴 一 -41- 裝 訂 線ί < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（) 1 — ( 1 1 Η — 1 (.) -氣一5 — d丫 一 ·5 Η —二苯並：a， d ]環庚烯一 5 -基）丙垸，R f ： 0 . 62 ( S丨◦ a :二氯甲烷）. 將碘化鉀（3 . 0 g , 0 . 0 1 8 m ο 1 )溶於甲基 乙基_( 5 0 rn 1 )中，且加迴流下加熱3 0分鐘：將上 述的溴化物（0 . 8 g , 0 . 0 0 2 5 m ο I )溶於甲基 乙基酮(2 0 rn 1 ) , 11加入前述溶液中.：在迴流下加熱 反應混合物9 0分鐘，冷却至約6 0 (：後，加入（R ) - 3 —呢啶菝酸乙基酷酒石酸酯（0. 8g, 0. 0 027 m o i )和碩酸鉀（0 . 6 2 g , 0 . 0 0 5 3 m ο 1 ) 在迴流下加熱反應混合物2 4小時，且於室溫下麼拌 4 8小時，在過濾輔肋器上過濾後（矽藻土），溶劑在真 空下蒸發移去，殘留物在矽_上（1 0 0 g )以管柱層析 法純化，其是使用庚烷和乙酸乙酯（1 : 1 >的混合物當 作洗提劑，3如此可得0 . 4 g ( 3 7 % )之（R ) — 1 一 (3 — ( 1 1 Η — 1 0 —氯一 5 — "丫 一 5 Η —二苯並、a ,d〕環庚烯一 5 —基）—1—丙基）—3 -咪啶羧馥乙 基酯，其為油狀物，R f : 0 . 1 7 ( S I 0 2 ;正庚烷 /乙酸乙酯=1 : 1 ). 將上述的酯類（0 . 3 7 g , 0 . 0 0 0 9 4 rn ο 1 )溶於乙醇（5ml) , Μ 加入 N a Ο Η ( 0 . 1 3 g )溶於水t 〇 . 5 m i )中之溶液，在室溫F ft拌混合物 2小時，加入濃H C 1直至p Η值 <〗為止（0 . 5 m 1 -4 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_

、1T 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） B7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（ ) 1 1 C 加 入 — 氯 甲 烷 丨 5 0 m I ) t 接 替 加 入 水 1 1 0 ΠΊ 1 1 1 | > i 且 分 離 相 層 - 乾 燥 有 機 柑 層 ( Μ g S 0 4 丨 溶 劑 在 1 1 真 空 下 蓮 發 掉 殘 A7.7 m 物 以 丙 1¾ 再 IS 發 兩 次 及 以 乙 酸 乙 酯 ^—V 請 1 先 1 蒸 發 一 :k f 乾 燥 後 > 可 得 0 3 g ( 7 7 % ) 之 標 題 化 合 閱 讀 1 背 1 物 i 其 為 不 定 形 的 化 合 物 0 面 之 1 1 Η P L C 遲 滯 時 間 二 2 2 • 5 7 分 意 事 1 項 I C Z Z Η Z N Z 0 3 t Η C 1 1 2 C 4 Η C' 0 的 計 再， ' 1 A-V 舁 值 寫 本 裝 頁 1 C ♦ 6 4 4 9 % Η 1 6 • 9 9 % ; N i 6 2 7 % 9 1 發 現 值 1 1 C t 6 4 * 3 2 % Η S 7 * 0 5 % N t 5 . 9 9 % 1 1 實 例 1 3 訂 I 1 一 ( 3 — ( 1 0 > 1 1 — . 氳 — 5 Η — 一 苯 並 L b » f 1 I 吖 庚 因 — 5 — 基 ) — —1 — 丙 基 ) — i ♦ 2 5 t 6 — 四 1 1 氫 一 3 — 吡 啶 羧 酸 氫 氯 化 物 1 Μκ I 將 3 一 ( 1 0 1 1 1 — __- 氫 — 5 Η — 一 苯 並 - b » f 線 I 吖 庚 因 — 5 — 基 ) — 1 — 丙 醇 ( 1 7 5 g ) 1 1 | 0 0 0 6 9 m 〇 1 t 依 實 例 4 的 方 法 製 備 而 得 > 溶 於 1 1 Τ Η F ( 2 0 rn I ) 中 » 加 入 時 是 {£ 氛 氣 氣 氛 之 下 加 入 1 1 二 乙 胺 { 1 * 4 4 rri ) 接 :替 以 液 滴 的 方 式 加 入 甲 院 磺 1 1 醯 氯 化 物 丨 0 * 5 4 m 1 * 0 0 0 6 9 m 〇 1 ) '.二 當 加 1 I 入 兀 成 後 t m 拌 反 m >U.' 混 Ά、 η 物 4 5 分 鐘 t 且 過 ΐ慮 反 應 混 合 物 1 1 » 加 入 1 t 2 1 5 t 6 ~~ 四 氫 — 3 — 啶 m 酸 乙 酯 氫 氯 化 1 1 - 4 3 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 物 ( 1 * 9 9 g * 0 0 1 m 〇 1 ) 和 —. 乙 胺 ( 2 4 1 1 I m 1 ) 在 室 溫 下 m 拌 混 合 物 9 天 再 加 入 Τ Η F t 過 濾 1 1 反 m 混 .八 口 物 i 溶 劑 在 真 空 下 Μ 發 移 去 殘 留 物 在 矽 膠 上 ( /--V 請 1 1 先 1 1 0 0 8 ) 進 行 管 柱 層 析 純 化 ， 其 E3 疋 使 用 庚 垸 和 酸 乙 酯 閱 1 背 1 ( 1 1 ) 的 混 合 物 當 作 洗 提 劑 〇 可 得 2 » 1 ( 8 % 面 之 1 注 1 » 之 1 — f 3 — ( 1 0 1 1 — 二 氫 一 5 Η — 苯 並 ’、 b 意 事 1 項 I i f ] 吖 庚 因 — 5 — 基 ) - 1 — 丙 基 ) — 1 2 5 6 再- 1 填 ' 1 — 四 氫 — 3 — 啶 羧 酸 乙 酯 » 其 為 油 狀 物 R f 寫 本 裝 頁 1 0 2 5 ( S 0 Z 正 庚 院 / 乙 酸 乙 酯 = 1 1 ) 0 、〆 1 I 將 上 述 的 酯 ( 1 • 7 g 1 0 0 0 4 4 m Ο 1 ) 溶 於 1 1 乙 醇 ( 1 0 rn 1 ) 中 加 入 4 N N a 0 Η ( 2 * 7 rn 1 1 1 ) 且 在 室 溫 下 m 拌 混 合 物 3 小 時 » 加 入 4 Ν Η C I ( 訂 1 3 * 8 m ] ) 接 箸 加 入 —. 氣 甲 烷 ( 1 0 0 rn 1 ) 1 及 分 1 I 離 相 層 0 乾 燥 有 機 相 層 ( Μ g S 0 4 ) » 溶 劑 在 真 空 下 蒸 1 1 發 » 可 得 1 * 3 g ( 7 6 % ) 之 標 題 化 合 物 * 其 為 白 色 不 1 1 定 形 産 物 線 I Η P L C 遲 滞 時 間 二 2 1 * 1 6 分 1 1 C Z 3 Η Z 七： Ν 2 0 Z Η C 1 i Η 0 的 計 算 值 1 1 C > 6 6 * 6 % > Η ， 7 0 1 % ’ N t 6 7 2 96 > 1 1 發 現 值 * 1 I C 1 6 6 * 5 7 % ， Η f 7 ♦ 2 1 % r N t 6 * 3 3 % 1 1 1 實 例 1 4 1 1 R ) — 1 — ( 3 一 ( 6 i 7 一 -一 氫 — 5 Η — ----- 苯 並 r b 1 1 - 44 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300887 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 g 〕 吖 庚 因 — 1 — 基 ) — 1 一 丙 基 ) — 3 — 啶 羧 酸 1 1 氫 氣 化 物 1 1 在 —- 裝 置 有 磁 性 m 拌 器 1 度 斗 添 加 漏 斗 的 1 0 0 請 1 先 1 m 1 圓 底 燒 瓶 中 t 加 入 5 » 6 t 7 > 1 2 — 四 氫 一 苯 並 閱 1 背 1 b g J 偶 氮 辛 { a ς 0 C in e ) ί, 2 . —1 g , 0 . 0 _ m ( J I 之 1 I t 以 類 似 描 述 於 Ch e m . P h a r in . Βι 1 1 ♦ » 2 6, (1 9 7 8) » 94 2的 意 事 1 方 法 製 備 而 得 ) 至 無 水 甲 苯 ( 6 0 m 1 ) 中 且 慢 慢 的 加 項 再 1 4 — -V | 裝 入 乙 基 丙 ___ 醯 氯 化 物 ( 0 g 0 0 1 3 rn 〇 ) 本 頁 1 在 迴 流 下 加 熱 反 應 混 合 物 2 小 時 » 然 後 三兹 添 其 *6s 却 至 室 溫 V_^ 1 在 m 拌 下 > 加 入 0 • 2 N N a 0 Η ί 5 Π1 1 及 水 ( 1 1 6 0 m 1 :丨 再 加 入 甲 苯 ( 1 0 0 rn 1 ) 及 分 離 相 層 1 1 有 機 相 層 以 水 ( 3 X 丁 5 rr] I ) 及 鹽 水 ( 5 rn 1 ) i先 濯 訂 I » 乾 燥 ( Μ S S 0 4 ) i 有 機 相 層 在 真 空 下 蒸 發 移 去 1 1 1 可 得 3 * 1 g ( 9 5 % ) 之 3 — ί 6 *7 - 二 氫 — 5 Η — 1 1 •一 苯 並 b » g J a z 0 C in — 1 2 — 基 ) — 3 — 氧 丙 酸 乙 基 1 酯 > 其 為 油 狀 物 二 線 I 將 L ί A 1 Η 4 ( 1 * 4 g » 0 0 3 7 m 〇 1 ) 置 1 1 1 於 無 水 f 2 5 0 m 1 的 二 頸 圓 底 燒 瓶 中 > 其 裝 置 有 細 度 計 1 1 j 磁 性 m 拌 器 * 及 添 加 漏 斗 > 加 入 無 水 甲 苯 ( 6 0 m 1 ) 1 1 及 慢 慢 加 入 丁 Η F < 6 rn ] ) 使 用 水 〆./ 冰 浴 確 保 溫 度 1 I 為 1 5 — 2 5 V 1 在 攪 伴 3 0 分 鐘 後 將 上 述 的 醯 胺 ( 1 1 8 0 g » 0 0 0 9 3 rn Ο 1 ) 溶 於 無 水 甲 苯 ( 1 8 1 1 m 1 丨 中 > 且 慢 慢 加 至 L ί A 1 Η 4 泥 狀 物 中 : 以 液 滴 的 1 1 - 45 ~ 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 方式慢慢加入水 N a Ο Η ( 1 . 結果沈澱物在過 溶液（M g S 0 上以管柱層析法 酯的混合物當作 ‘4 8 % )之：J 一 〕偶氮辛 （a z 〇 c 物，R f : 0 . :1 ).: 上述的醇 （ 苯（2 5 rn 1 ) 滴的方式加入甲 9 rn ο 1 ),且 rri丨），接箸再 乾燥有機相層（ 可得一殘留物： 然後於此溶液中 酸酯（2 . 1 g g , 0 . 0 1 1 小時，及在室溫 藻土）後，溶劑 在矽嘐上純化（ ί 1 5 rn 1 丨 i 接 5 rn 1 ) t Ε=ϊ Μη 後 加 入 m 輔 助 器 上 過 滿 出 ί 4 - 且 在 真 空 下 Μ 純 化 ( 5 g ) > 其 洗 提 劑 1 ： 1 ) ( 6 7 — -一 氫 — 5 in) '— 1 — 基 ) — 3 7 ( S i 0 2 > 正 1 2 g > 0 0 0 中 ) 且 加 入 — 乙 胺 ( 烷 磺 II 氣 化 物 ( 0 m 拌 反 m 混 合 物 2 小 加 入 甲 笨 ( 1 0 0 rn Μ S 0 4 ) i 溶 劑 再 將 其 溶 於 甲 基 乙 基 > 加 入 1 R — 8 — ， 0 0 〇 7 m 〇 1 m 〇 1 丨 在 迴 流 下 下 下 Μ 拌 8 天 於 過 在 真 空 下 Μ 發 移 去 ? 7 5 g ) * 其 是 使 用 -46- 箸加入4 N之 水(4 · 5 rn 1 1 I 矽；S 土），乾燥甲苯 # :栩殘留物在矽嘐 是使用庚垸和乙酸乙 如此可得0 . 4 g ( 14 —一苯並'b , g 1 一丙醇，其為油狀 庚垸/乙酸乙酯=1 4 5 ιτ! ο 1 )溶於甲 1 . 5 rn 1 )。以液 7 5 rn 1 , 0 . 0 0 時：加λ水（1 0 0 1 ：',及分離相層C 在真空下蒸發移去， SI ( 7 5 m i )中： 顿啶綾酸乙基酯酒石 )及碳酸鉀（1 . 5 加熱反應混合物2 4 濾輔肋器上過濾（矽 殘留物以管柱層析法 庚垸及乙酸乙酿（1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- -9 線 經濟部中央螵準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國.國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（) :1 )的混合物當作洗提劑：可得1 . 1 g ( 61¾)之 (R ) — 1 — ( 3 - ( 6 , 7 —二氫—5 Η —二苯並〔b ,g〕偶氮辛（a ζ 〇 c i η) — 1 2 -基：1 一 1 —丙基）一3 —咪啶耧酸乙基酯，其為油狀物，R f : . 2 9 ( S ί 0 2 ;正一庚烷/乙酸乙酯=1 : 1 )： 上述的酯（5 0 0 ni g , 0 . 0 0 1 2 m ο 1 )溶於 乙醇（7ml)中且加入一 N a Ο Η ( Ο . 2 g )溶於水 (1 . 5 m 1 )中之溶液，：在室溫下摄拌反應混合物2小 時，加入濃H C 1直至p Η值< 1為ih ( 0 . 75ml) 〇加入二氣甲烷（100ml),接箸加入水（5 (:) m 1 ),及分離相層：，乾燥有機相層（Μ « S 0 4 ),;荇劑在 真空下蒸發移去，殘留物以丙酮再蒸發，加入乙酸乙酯， 過濾産物及以二乙醚洗濯和乾燥後，可得0. 4g (7 1 % )之標題化合物，其為不定形化合物. Η P L C遲滞時間=2 2 . 7 0分 C z 4 Η 3 〇 Ν 2 Ο ζ , Μ C 1 , 1 .,/ 4 C 4 Η c Ο 2 的 計算值： C, 68. 7 2 % ； Η , 7. 5 6 % ; Ν , 6 . 4 1%； 發現值： C , 6 9 . 1 2 % ; Η , 7 . 9 4 % ； Ν , 6 . 12%:. 實例1 5 (R ) _ 1 — ( 3 — ( 1 ϋ , 1 1 —二氫—5 Η —二苯並 〔a, d〕環庚烯—5 —基）一 1—丙基）一 3 -呢啶羧 —4 7 — 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I —裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（） 酸氫氯化物 在一裝置有磁性擬拌器，溫度計和添加漏斗的5 0 m 1圓底燒瓶中，將-氫化納（0 . 8 g , 0 . 0 2 rn ο 1 , 6 0 %懸浮於油之懸浮液）懸浮於無水甲苯中，加入 時是在氮氣氣氛之下：：加入一 1 0 , 1 1 —二氫一·5 Η — 二苯並：a , d 環庚t希一 5 —碳腈(3 ‘ 0 g , 0 . 0 1 4 m ο 1 ,以類似描述於 J . Med . C h e id . , 6 , (1 9 6 3 ) , 2 5 1)的方法製備而得）溶於無水甲苯（1. 5 m 1 )之溶液：在迴流下加熱反嚿混合物3 0分鐘，然後在迴 流溫度下加熱1 5 0分鐘 冷却《约5 0 Γ後，然後以液 滴的方式，加入3 —溴化丙基四氫吡喃醚f 4 . 5 g , 0 . 0 2 rn ο i )溶於無水甲苯（6 in丨）之溶液：在迴 流下加熱反應混合物5小時，然後在嗜溫下报拌過夜。過 滹出沈殿頻，丨容液以1 N H C 1 ( 1 () 0 m 1 )洗灌 ,及以甲苯（1 0 0 m丨I稀釋，最後以水洗濯：乾燥後 (Mg S 0 4 ),有機相層在真空下蒸發乾燥，可得 7 · 2 g ( 9 9 % )之5 - (3 -(四氫毗喃一 2 ~基氣 * — 1 —丙基丨一 1 0， 1 1 —二氫一 5 Η —二苯並：a ,d〕環庚烯—5 —碩臈： 在氮氣氣氛之下，將納酸胺（3 . 5 g , 0 . 0 4 5 m 〇丨，5 0 9^懸浮於甲苯中）加竹至]0 0 m 1的：Ξ頸 圓底燒瓶中：將上述的腈（4 . (：) g , 0 . 0 1 1 m ο ί )溶於無水甲苯（5 0 m 1 )中，ii加入前述溶液中：在 ~ 4 8 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、ar 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300887 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（） 迴流下加熱反喔混合物1 6小時，冷却至室溫後，小心加 入水（1 0 0 m i )再加入甲苯，有機相以稀H C 1稀 釋：乾燥後（M g S 0 4 ),有機相1在真空下蒸發，可 得 3. 0 g (8 1%)之粗 2 - (3 — (10, 11 — 二 氫—5 Η —二苯並，：a , ci〕環庚烯—5 —基）一 1 一丙 氧基）四氫吡喃，其為油狀物： 將上述的四氫Qtt喃（3 . 0 g , 0 · 0 0 9 rn <3 S ) 溶於甲醇（30ml)中，加入4 N H C 1 (10ml ):在迴流下加熱反應混合物1 5分鐘，且於室溫下擬拌 1小時」加入水（5 0 m丨），水溶液相以乙酸乙酯（3 X 7 5 m 1 )萃取。和有機物结合的液層以(Mg S Ο 4 )乾燥，過濾和在真空下蒸發掉溶劑.如此可得一殘留物 ，再將其於矽膠上（1 〇 0 g )管柱_析純化，其是使用 正_庚垸和乙酸乙Θ旨(2 ： 1 )的混合物當作洗提劑：如 此可得 0 · 6 g ( 2 4 % )之 3 — (10, 1 1 —二氫一 Γ5 Η —二苯並〔a， d :環庚烯一 5 —基）一 1 一丙醇， 其為油狀物，R f : 0 . 37 ( S 1 Ο 2 ;正一庚烷/乙 酸乙酯=1 : 1 )、 將上述的醇（0 . 5 5 g , 0 . 0 0 2 rn ο 1 )溶於 甲苯（2 5 in 1 )中，加入二乙胺（；m j ),接箸以液 滴的方式加入甲垸磺爵氯化物（0 . 5 m i , 0 . 006 mol)，且攪拌反應混合物2 d、時：加入水（75ml ),接箸加入甲苯（1 () 0 m ]),及分離相層、乾燥有 -4 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 機相層ί μ g s 〇 4 ),溶割於真空r蒸發移去，可得- 殘留物，再將其溶於甲基乙基銅（5 0 m ])中：於此溶 液中，加入（R ) — 3 —咪啶羧峻乙1酯酒石酸酯（1 . 0 g , 0 . 0 0 3 Is rn o i )和碳酸押 < 0 . 7 5 g , 0 . 0 0 5 5 m ο I )，旦在迴流下加熱反應混合物2 4 小時，然後於室溫下丨«拌7 2小時，在過濾輔肋器的幫助 下過濾（h y f 1 q )，溶劑在真空下蒸發掉。殘留物以管柱層 析法在矽膠上（50 g)純化，其是使用庚烷和乙酸乙酷 的混合物當作洗提劑（1 : 1 ):,如此可得0 . 2 5 g (： 2 9 % )之（R ) - ] — ( 3 - (10， 1 1 —.二氫 一 fS Η —二苯並〔a , d .」環庚_稀一 5 —基）一1 —内基）一 3 —呢啶羧酸乙基酯，其為油狀物，R f : 0 . 2 ]( S i 0 2 ;正一庚烷/乙酸乙酯=1 ·· 1 ί 將上述的酯（2 4 0 m g , 0 . 0 0 0 6 1 m ο 1 ) 溶於乙醇（4 m 1 )中，巨加λ - N a 0 Η ( 0 · 1 g ) 溶於水i ]_ rn i >中之溶液 在室溫下ffi拌混合物2小時 ,加入濃H C i直至p Η < i為止（0 . 4 m 1 )；加人 二氣甲垸（1 〇 0 rn 1 )，接：M加入水（5 0 rn 1 i ,及 分雞相層：乾燥有機相層（M g S〇4 ),溶割在真空下 蒸發掉，殘留物以丙闕再蒸發，加人乙酸乙酯，且過滹産 物，及以二乙醚i先濯：乾燥後，可得0 . 2 g (73%) 之標題化合物，其為不定形産物： MS ( E I ) 3 6 3 . 2 ( Μ + - H C 1 , 15¾), -5 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 C Ζ 4 Η Ζ -1 N 0 » Η C 1 > 3 / / 2 Η 0 的 計 算 值 * C 6 7 5 2 % 5 Η 7 * 7 4 % Ν » 3 * 2 8 % > 發 現 值 C t 6 7 * 7 0 % t Η f ~7 * ~7 7 % > Ν 1 3 4 4 % : 實 例 1 6 R ) — 1 一 ( 3 — 甲 氧 基 - 1 0 » 1 1 -— 二 氫 — 5 Η — 二 苯 並 r b » f ] 吖 庚 因 — 5 — 基 ) — 1 — 丙 基 > — 3 — 啶 羧 酸 氫 化 物 在 — 装 置 有 磁 性 m 拌 器 ， 溫 度 斗 Ν Z 進 米 1 Π 吸 添 加 漏 斗 的 1 0 0 ΓΠ 1 圓 底 燒 瓶 中 j 加 入 *3 — 甲 氣 基 — 1 0 t 1 1 — 二 氫 — 5 Η — 二 本 並 - b f - 吖 庚 因 ( 1 〇 8 t 0 〇 0 5 m ο 1 溶 於 無 水 甲 苯 丨 3 0 rn 1 ) 中 j 在 氮 氣 氛 之 下 i 慢 慢 加 入 乙 基 丙 二 m pm 氯 化 物 ( 1 0 1 g > 〇 * 0 0 6 7 m ο 1 ) 在 迴 流 下 加 η 反 應 混 乂一、 VJ 物 2 小 時 9 然 後 讓 其 、△ <7 £P 至 免 溫 在 1¾ 拌 下 加 入 0 〇 N N a 0 Η ( 2 * 5 rn 1 } 溶 於 水 ( 3 ϋ m 1 ) 中 之 溶 液 » 再 加 入 甲 苯 ( 1 0 0 τη 1 ) i 及 分 離 相 層 - 有 機 相 層 以 水 3 X 5 0 m 1 丨 及 鹽 水 ( 5 0 m 1 ) i先 ,'ηπ ί隹 麥 乾 燥 後 ί Μ g S 0 4 ) » 在 真 空 下 蒸 發 溶 劑 J 可 得 油 狀 殘 留 物 所 得 産 物 為 定 量 産 t 不 需 纯 化 Ell 可 用 於 下 反 應 将 L i A 1 Η 4 ( 8 0 0 m g ， 0 * 0 1 m 〇 | ) 置 於 無 水 * 2 5 0 ΠΊ 1 的 :二 頸 圓 r.t~ 燒 瓶 中 t 其 裝 置 有 .'β3 fjm 度 計 9 機 槭 攪 拌 器 » 及 添 加 漏 斗 在 氮 氣 氣 氛 之 下 加 入 無 水 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS〉A4規格（210X29"?公釐） A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 甲 本 4 0 rn 1 ) 及 慢 慢 加 入 丁 Η F ( 4 m 1 ) 使 用 水 / 冰 浴 確 保 溫 度 為 1 5 — 2 5 X: 在 m 拌 3 0 分 鐘 後 1 將 上 述 的 m 胺 ( 1 • 9 6 g 1 0 • 0 0 5 〇 m 〇 1 ) 溶 於 無 水 甲 苯 丨 1 〇 m 1 ) 中 » 旦 慢 慢 加 至 L i A 1 Η 4 泥 狀 物 中 f 保 持 溫 度 為 2 〇 — 2 5 t 以 液 滴 的 方 式 加 入 水 / 1 rn 1 > 接 箸 加 入 4 N Ν a 0 Η ( 1 Π) 1 ) j Ε3 取 後 加 入 水 ( 3 rn 1 ) - 在 過 痛 輔 肋 器 上 ( 矽 IS 土 ) 過 濾 出 结 果 沈 m 物 乾 燥 甲 苯 溶 液 ( Μ 8 S 0 4- } » 且 在 真 夺 下 Μ 發 溶 劑 粗 殘 留 物 在 矽 嘐 上 以 管 柱 層 析 法 純 化 ( 7 5 Η } 其 E3 疋 使 用 庚 烷 和 乙 酸 乙 酯 的 混 口 物 當 作 洗 提 m ( 1 1 ) 如 此 可 得 0 9 g > 6 1 % ) 之 一 丨 3 — 甲 氧 基 — 1 0 > 1 1 — 氫 — 5 Η — 苯 並 - b > f - 吖 庚 因 — 5 — 基 > — '1 1 — 丙 醇 » 其 為 油 狀 物 » R f 0 2 5 ( S 1 0 ， 正 庚 烷 / 酸 乙 酯 = 1 ： 1 ) 上 述 的 醇 ( 9 0 0 ΠΊ g 0 0 0 3 2 rn 〇 1 ) 溶 於 甲 苯 ( 2 5 IT1 j ) ψ ) a 加 入 二 胺 ( 1 1 Π) I ) - 以 液 滴 的 方 式 加 入 甲 烷 ίΜ |3rtt 氯 化 物 1 0 rn 1 » 0 0 1 3 m 〇 ] ) * a m 拌 反 確 m 合 物 2 小 時 加 入 水 1 0 0 m 1 ) » 接 箸 再 加 入 甲 苯 { 1 0 0 rn 1 > » 及 分 離 相 層 : 乾 燥 有 機 相 % < Μ 8 S 0 4 ) ， 溶 劑 -Λ —- it 真 空 下 蒸 發 移 去 > 可 得 一 殘 留 物 再 將 其 溶 於 甲 基 C-. 基 _ ( 5 0 m 1 ) 中 然 後 於 此 溶 ίκ 中 t 加 入 < R 1 — 8 — til 羧 酸 乙 基 酯 酒 石 酸 酯 ( 1 4 4 g 1 0 0 〇 4 8 m 〇 1 , 及 - 5 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 旅 本紙張尺度適用中國.國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 300887 A7 B7五、發明説明（） 碳酸鉀(1 . 1 g， 0 . 0 0 8 m ο 1 ) 在迴流下加熱 反應混合物2 4小時，及在室溫下下ίΜ拌7 2小時。於過 濾輔肋器上過濾（h y f 1 q )後，溶劑在真空下蒸發移去， 殘留物以管柱層析法在矽嘐上纯化（5 0 g )，其是使用 庚垸及乙酸乙酯（1 : 1 >的混合物當作洗提劑：可得 0. 2 g (14%)之]—(3 — (3 —甲氯基一10, 1 1 —二氫一5 Η —二苯並〔b , f '吖庚因一5 —基） —丙基）一 3 —帮啶羧酸乙基酯，其為油狀物，Rf : 0 . 1 5 ( S i 0 z ; E —庚烷 /' 乙遨乙酯=]·· 1 ) 上述的酯（1 9 0 m g , 0 . 0 0 0 4 5 rri ο I )溶 於乙醇（4 rn 1 )中ii加入一 N a 0 Η « 0 . 1 g :)溶於 水ί 1 m丨）中之溶液_在室溫下魔伴反應混合物2小時 ,加入濃H C 1直至p Η值< 1為止（（）.4 m 1 ):加 入二氛甲烷（1 0 0 m 1 ),接替加\水ί 5 0 rn 1 ), 及分離相層 乾燥有機相層（M g S 0 4 )，溶劑在真空 下蒸發移去，殘留物以丙酮再蒸發，加入乙酸乙酯，過濾 産物及以二乙_洗濯和乾燥後，可得0 . 1 3 g (67% )之標題化合物，其為不定形化合物，： Η P L C遲滞時間=2 2 . 2 5分 c ^ 4 Η 3 〇 Ν 2 0 3 , H C L， 2 Η 2 0 的計算值： C , 6 1. 7 4%； Η , 7 . 5 0 % ； Ν , 6 . 00%; 發現值： C , 6 1 . 8 3 % ； N , 7 . 5 1 % ； N , 5 . 9 8 % ： -5 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝

、1T 線 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 實例]7 (R ) - 1 - ( 3 — ( 1 0 —甲氧基一1 1 -氣一 1 0， 1 1 —二氫—5 Η - 二苯並〔b , e ] : 1，4〕二吖庚 因一 5 —基I — 1 —丙基i 一 3 -咪啶羧酸氫氮化物 於 1 1 一 氧一1 0 , 1 1 —二氫一5 Η -二苯並〔b ,e : ： 1 , 4 ' 二吖庚因（1 0 g , ϋ . 0 4 Γ3 m o i ,S y n t h e s l s ( 1 9 8 5 ) , 5 5 Ο )溶於無水二甲基甲醒胺i 10 0ml)的溶液中，加入氫化納（2 . 1 g , Ο . Ο 5 2 rn ο ) , 6 Ο %，分散於油中的分散液）,加 入時是在氮氣氣氛之下：fM伴反應混合物1 . 5小時，慢 慢加入碘化甲烷f 3 . 27ml, Ο . Ο 5 2 rn ο 1 ), 且溫度保持在3 0 Γ'以下，擬拌混合物過夜/以飽和氨化 铵溶液淬冷反應混合物ί 2 0 m 1 ),目.Μ入冰水i 3()0ml)中：過滹出固體産物，以大量的水洗濯，及 乾燥：.可得1 〇 . 4 g的粗]〇 一甲基—I ]—氧—1 〇 ，1 1 —二氫一 5 Η —二苯並〔h , ：二吖庚因，再將 其由甲醇（2 0 0 m 1 )中结晶，可得6 . 7 g (63% )之 1 0 — 屮基一1 1 —氧一]_ 〇 ， 1 1 —二童[—5 Η — 二苯並：b , e ' 〔 1 , 4 ]二吖庚因: Μ . p . 210 -2 1 1 t ：： 1 Η - N M R ( D M S 0 - d , ) δ H ： 3 . 3 7 ( s ,： Η , N - C Π 3 ) ， 6 . 9 0 ( t , I. H ) , 6 . 9 7-

7 . 14 ( rn , 4 H ) ， 7 . 2 4-7. 3 ϋ ( i n , 2 H -5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 Α7 Β7 ·Ί裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） ),7.66( ,N Η ), 將1 0 —甲 —二苯並 b , 0 . 0 2 2 m 〇 入時是在氮氣氣 ,0 . 0 2 5 πι 時以冰浴冷却， —]—丙氧基） 0 . 0 2 7 m 〇 ，溫度為室溫： 下㈣拌過夜。以 合物，且倒入冰 1 5 0 m 1 )萃 2 X 8 0 m i ) 劑ίϊ真空下蒸發 其以管柱層析法 二氯甲烷和乙酸 此可得5 . 7 g 四氫一2 Η —吡 —二氫 5 Η -二 1 1 — _ ,其為 —庚烷/乙酸乙 d d » 1 Η ) rn > 7 基 — 1 1 — 氧 __ 1 0 e 二 - 1 t 4 二 —. 吖 1 ) 溶 於 無 水 T Η F m 之 下 慢慢 加 入 正 ο 1 i 〇 3 % 溶 於 己 及 Μ 拌 3 0 分 ii ： 慢 '四 氫 — Η — 吡 喃 ( 1 丨 溶 於 無 水 T Η F 加 熱 反 m 混 -上、 U 物 至 室 飽 和 氣 化 鞍 m 液 ( 水 ί 〇 0 rri t ) 中 取 混 厶· U 物 和 有 物 (先 .'Π5Τ ί隹 i 乾 燥 i Μ & S 如 此 可 得 —- 殘 m 物 在 矽 m ί: < 9 0 0 m "7* 酯 ί 6 \ 的 混 6 9 % 丨 之 1 0 — 喃 — ~ 基 氧 ) — 1 苯 並 b » e - 1 油 狀 物 丨-: R f 0 酯 — 8 ) -55- .9 1 ( b s , 1 Η ，1 1 —二氫一 5 Η 庚因（5 g , (50m!)中，加 丁基鋰（9 .丨rn 1 垸中之溶液），且同 慢加八2 — ( 3 —漠 6 . 2 8 g ,. (1 0 m 1 )之溶液 溫1小時，及在室溫 〇 m ί )浮冷反瞜混 ：以二氯甲垸（3 X 結合的萃取物以水（ 〇 4 ),過濾，且溶 (9 . 8 g ),再將 1 )純化，其®使用 合物當作洗提劑：如 甲基一 5 — ; 3 —( --丙基）—5 , 10 ，4〕一二吖庚因一 5 7 ( S ί Ο 2 ;正 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 1 0 — 甲 基 — 5 — 丨: 3 — ( 四 氫 — 2 Η — 吡 喃 — 2 — 基 氧 ) — 1 — 丙 基 ) — 5 » 1 〇 — 一 氫 — 5 Η 一 — 苯 並 r b 1 e 1 * 4 - -二 吖 庚 因 一 1 1 — ( 5 • 6 g » 〇 0 1 5 m 〇 1 ) 溶 於 冰 醋 酸 ( 4 0 m J ) j T Η F ( 2 0 m 1 ) 和 水 ( 1 0 m 1 的 混 口 物 中 > 且 在 溫 度 4 5 Γ 下 加 熱 混 合 物 6 小 時 ， 加 入 水 ( 2 0 ϋ rn 1 贅 及 以 乙 酸 乙 酷 ( 4 X 1 0 0 m 1 ) 萃 取 混 ./乂 η 物 1 和 有 機 结 台 的 tuf- 取 液 以 水 4 X 1 0 0 m 1 > 洗 •、湖 ί隹 j 乾 燥 ί Μ g S 0 4 ) 1 過 ,、.电 m 和 在 真 空 下 蒸 發 溶 劑 所 得 産 留 物 ί Γ) 3 8 ) 在 矽 m 上 ( 5 〇 0 rn 1 > 進 行 管 柱 層 析 純 化 苠 fr3 >4Ξ 使 用 m 乙 s旨 和 正 — 庚 烷 ( 3 1 丨 的 混 合 物 當 作 洗 4·θ j疋 1 可 得 2 * 3 g 5 3 9& ) 之 0 — 甲 基 — Γ3 — 丨 3 — 羥 基 — 1 — 丙 基 — 5 9 1 0 — 二 氫 — 5 Η - -- 苯 並 - b } (...) - 1 4 - 二 吖 庚 因 — I 1 — 酬 > 其 為 Π 色 結 晶物 二 R f 0 3 4 ( S 0 2 ; lF. — 庚 垸 / 乙 0义 乙 酷 二 .3 ) Μ P 1 7 下 — 1 7 Q C 將 1 0 — 甲 基 — 5 — ( 3 — 羥 1 — 1 丙 基 ) — 5 i ] 〇 — —J 氫 一 5 Η — 苯 並 - b i 0 - r 1 t 4 .一 吖 庚 因 — 1 1 ~ m ( 2 * 0 g » 0 0 0 rn 〇 j ) 溶 於 無 水 Τ Η F (. 5 0 m 1 ) Ιυ -一 胺 ( 3 m I > 的 混 合 物 中 » 混 口 時 是 在 氮 氣 氣 /r— 汛 之 下 以 液 滴 的 方 式 加 入 …一 甲 垸 礙 SS 氯 化 物 ( 0 6 9 rn 1 » 〇 0 0 9 rn 〇 ί ) 溶 於 T Η F ( 1 0 rn L ) 中 之 溶 液 * 且 1¾ 拌 反 應 itt π 物 1 小 時 溶 m 在 -56- 裝 訂 ~7旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 真 空 下 蒸 發 移 去 ί 殘 留 物 溶 於 — 氯 甲 垸 ( Ο 0 0 rn ! 1 中 有 機 溶 液 以 水 ( X 5 0 ΠΊ 1 ) 洗 准 乾 燥 ( Μ g S 0 4 ) 1 過 f{| 及 在 真 空 -下 Μ II 移 去 溶 劑 後 > 可 得 3 0 g 的 3 一 ί 1 1 — 氧 — 1 0 — 甲 基 — 1 0 > 1 1 — 二 氫 — 5 Η — 二 苯 並 b > e 1 » 4 — 吖 庚 因 — 5 — 基 ) — 1 — 丙 基 甲 烷 磺 酸 s旨 t 其 為 糖 漿 狀 — 混 A 口 物 ， 包 括 上 逑 的 甲 烷 廣 酸 酷 * 2 5 g t 0 〇 〇 "7 rn 〇 1 ) ( R ) — 3 一 呢 啶 羧 酸 乙 基 m 酒 石 酸 酸 酯 ( 2 5 6 g » 0 0 0 8 3 rn Ο 1 ) 和 無 水 m 酸 鉀 ( 5 8 1 0 0 4 2 rn 〇 1 ) 溶 於 甲 基 乙 基 33 丨 5 0 ΙΤ1 1 丨 中 在 迴 下 加 熱 反 應 混 Λ乂 Γ7 物 6 0 小 時 1 且 其 是 在 氨 氣 氣 A-二· m 之 下 操 作 過 滹 反 確: 混 门 物 * a 以 大 量 的 酸 乙 酯 洗 濯 濾 餅 和 有 機 物 结 •/ίχ Γ7 的 相 層 以 飽 和 m iL 孰 ( 1 X 1 0 0 m i ) » 水 X 1 0 0 rn 1 丨 » 鹽 水 ( 1 X 5 0 m j 1 - ί先 濯 ί 乾 燥 Μ S 0 4 - » 過 Μ 和 在 真 空 下 蒸 發 掉 溶 劑 & > 可 得 粗 産 物 1 〇 的 1 R ) — 1 — 3 — 1 0 — 甲 基 — 1 I — 氧 ~ 0 ί j. 1 — 一 氫 — 5 Η — 二 苯 並 - b 1 e - 1 ) 4 二 吖 庚 因 — 5 — 基 > — 1 ~ 丙 基 > — 3 — 羧 酸 乙 基 酯 * 其 不 需 純 化 即 可 直 接 用 於 下 列 反 應 將 上 述 的 酯 ( 2 * 5 g 0 0 0 6 rn 〇 1 > 溶 於 乙 醇 2 〇 m 1 ) 和 水 i 1 0 m 1 ) 的 Μ .么 rj 物 中 加 入 氫 fc— 化 納 f 0 〇 g 0 0 0 7 rn Ο ί ) 1 且 在 室 溫 下 m 拌 -57- ^ J —批衣 訂 ^~線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^00887 A7 B7 五、發明説明（） 反 混 口 物 過 夜 - 加 入 水 ( 2 X 1 0 0 m I ) 渥 和 乙 酸 混 口 物 : 水 溶 液 相 層 以 .，，油 m Η 以 二 氯 甲 烷 * 3 X 1 0 0 rn 發 泡 狀 的 産 物 » 再 以 丙 Μ 5 0 m 1 ) 的 iH ，么、 物 研 磨 及 酮 ( 1 0 0 rn 1 ) 和 2 — 丙 加 入 — 酚 ( 1 0 0 ΓΠ 1 丨 沈 m 物 f 及 以 —_. 乙 m 丨先 濯 9 g * 4 5 % ) 之 標 題 化 合 物 Μ P 2 0 4 — 2 (.) 6 (：' C 2 3 Η 2 .7 N 3 0 3 ? Η C 、 5 9 8 6 % t Η » 6 發 現 值 c * 5 9 * 9 3 % Η > 6 實 例 1 8 ( R > — 1 — ( 3 — i 9 < 0 — 基 一 ) 1 — 丙 基 — 於 吖 啶 ί 1 5 g S 0 二 甲 基 甲 胺 2 0 〇 川 ] 納 ( 3 Ύ S > 0 0 、丨 9 油 中 之 分 散 液 .) $ Μ 加 入 時 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 3 0 0 rn 1 )，且以二乙酸（ 乙酯i 1 X 1 0 0 m丨）洗濯 C 1 ( 2 . 2 m 1 )酸化，及

1 )冼濯：蒸發掉水份，可得 和 2 —丙醇（1 : 1 ) ( 3 X 在真空下蒸發：殘留物溶於丙 醇（30ml)的混合物中， ，且擬拌混合物過夜：過濾出 在真空下乾燥，可得].14 ，其為白色結晶物： i C 1 , 7 4 Μ z 0自勺計算值 • 88%;N,g. 1 1 9ύ ； .9 7 ^ i N , 3 . 9 7%: Η )—氧—1 0 Η — β 啦 一 1 3 —咪啶羧酸氫氯化物 .〇 I) 7 7 rn ο I )溶於無水 )的溶液中，加入4份的氫化 2： m ο 1 , (3 0 %分散於礦物 是在氮氣氣氛之下。Μ拌反應 58- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 混 口 物 1 JT：·； 士. 體 逸 Hi 停 ih 以 液 滴 的 式 加 入 2 — ΐ 3 ~~ 溴 — 1 — 丙 氣 基 ) 四 氫 — 2 Η 一 吡 喃 ( <-> 1 -γ G 0 〇 9 2 m 〇 1 丨 溶 於 無 ..... 甲 基 甲 m 胺 ( 1 0 0 in 1 ) 的 溶 液 加 熱 反 應 混 ，二、 rj 物 至 8 0 'C 持 壤 4 小 時 ， Μ 在 室 溫 下 m 拌 過 夜 將 反 確 vU-' 混 ΓΊ 物 倒 入 冰 水 ί 8 0 0 ΓΠ ! ) 中 * 及. 以 薛 ；；> 酯 4 X 0 0 rn 1 4-.-Ι- 取 和 . 0¾ 乙 酯 結 合 的 液 層 以 水 ( 3 X 3 0 0 ΠΙ 1 ) 洗 濯 j 乾 燥 Μ 8 S 0 4 ) » 過 '(ft 及 在 真 空 下 蒸 發 移 去 溶 劑 - 殘 留 物 再 溶 於 '-一 乙 酸 ί i Γ： 0 Π) ί ) ί 且 過 鴻 出 未 轉 化 之 起 始 物 質 溶 劑 r± 真 空 下 蒸 發 移 去 i 殘 留 物 由 6 % 乙 醇 ( 1 5 0 m | ) 中 結 晶 t 過 濾 和 以 乙 醇 ( 9 6 % 1 3 0 rn 1 ) 和 乙 醚 ( 5 0 ΠΊ 1 ) i先 濯 重 覆 此 步 驟 兩 次 可 得 8 5 g ί" 8 % ) ：> 1 0 — ( — ( 四 氫 — Η — nt 喃 — 2 — 基 氣 ) — 1 — 丙 基 ) 吖 啶 — 9 — S同 % 其 為 色 ct： ‘i 晶 物 Μ • Ρ • 1 4 0 5 — 1 4 1 * 5 ! Η — N Μ R ( 2 0 0 Μ Η ·/ 1 C D C 1 3 丨 <3 Η ： 1 5 0 — 2 0 0 ( rn » Β Η ) 1 * j 2 { rn t 〇 Η ) j 3 6 1 ( ΓΠ *y Η ) » 3 9 7 - m 1 *:> Η ) 4 5 3 ( d t J 2 Η - * 4 6 〇 ( 1 ) ] Η ) j 7 * *'Λ 4 — 3 2 ( d d > 2 Η .] 7 * 6 1 — 7 7 6 ( rn t 4 Η ) ， 8 * 5 8 ( cJ d j II ) 使 用 相 同 於 實 例 1 的 步 驟 可 將 1 0 — 丨 〇 — f 四 氫 — 2 Η — 蚍 喃 — 2 — 基 氣 ) — 1 — 丙 基 ) 吖 啶 一 9 _ 轉 -59- -I I I I - I 1 < - n I I - - 丁 _ n n I _ —泉 ( 0¾ i l-'? (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（ z IIM ， o -c o: o 4 物 8 ( 合 2 R 化 > Μ 題.Ν 0 ρ -為.Η 化 Μ 1 2 2 S Ια b b 8 24 〇 Η V--2 d 8 9 b 2 6

H -JJ ΤΓc Η 7 1 2 3 4 7 3 w\l H 2 d s .( To 7 ( 9 o . o 7 . » 1 4i A7 B7

do sM 9 8 o 3 2 4 7 5 rl 2 *~^ b b b t IT- Tpt 2 2 '/- -N H 2 rr 2 6 8 7 d b d ( ( 5 8 8 3 * , 2 8 1 ---------、^—(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 本年月 中請-inr 一案 號 t (3 類 別

A4 C4 300887 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雲濃專明書 發明 -、=名稱 中 文 N -取代之氮雜環酸和酯，其製備和應用 英 文 N-substituted azaheterocyclic acids and esters, their preparation and use 姓 名 1·卡那德.艾瑞克·安德森 5.亞瑟拉·索尼沃德 2 ·尤菲.班.歐森 6 .堤恩.克洛.喬金森 3.漢斯.彼得生 7.亨利克·桑尼.安德^ 4 ·佛萊德瑞克.克利斯汀.葛隆弗德 _ 發明2 —、創作人 國 籍 1. 2 . 3 · 4丹麥 5. 德國 6. 7丹麥 往、居所 1. 丹麥2765史默朗·諾德朗登122號 2. 丹麥2625菲倫斯貝克，霍斯布列德111號 3. 丹麥272 0凡羅斯，葛德格維吉11號 4. 丹麥295G維德貝克，尊寧殷吉恩19號 5. 挪威7048特隆德海姆.史塔肯何根153號 6. 丹麥273D何立夫，史戴文斯喬格街80號 7. 丹麥21QQ克本海文，飢斯特爾斯維吉24號 姓 名 諾佛.摁迪克股份有限公司 (名稱） 國 籍 丹麥 三、申請人 住、居所 (事務所） 丹麥2880,貝格史法爾德，諾佛路 代表人 姓 名 安.史卻爾 -1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 裝 訂 線

Claims (1)

1. ABCD 兩fe青專莉菜野_ 丨饳充 <1式I化合物 R2

   X·1

   (CKiJnCOR-5

   經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 其中R1和R2分別是氫，鹵素，三氟化甲基，Ci _s —烷基或Ci — s —烷氧基；Y是> C Η 2 —， > m — C Η 2 —或 > £_= C Η -，其中 在下標線的原子參與該環糸統；X是一 0 —，一 S -， * - C Η 2 C Η 2 - - - C Η 2 C Η 2 C Η ζ -，-CH = CH~ · — NRg - ( C = 0 ) — ' ~ 0 — CHz — 1 —(C = 0 )—或一（S = 0)—，其中 R7 ，R3 和 r 3分別是氫或Ci -烷基；r是1 ，2或3 ;m是1 或2 ，及當m是1時，η是1 ，當m是2時η是0 ; R4 和Rs分別是氫，或當m是2時，一起形成一鐽；及Rs 是〇Η或C i _3 —烷氧基；或一其藥學上可接受的鹽類 但不包括10 — (3 — (3 —碳甲氧基一1 一锨啶基）丙 基）吩噻嗪和10 — （3 — (3 —碳己氧基—1 一呢啶基 II - i I i ----- - - 1 1.. -. Hi III— -I I -- -.- - 一 ^ I . ......... - - 1- 1^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ABCD 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 )丙基）吩DI嗪化合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其是選自下列 化合物： (R ) — 1— (3 — (10，1 1 一二 M—5H —二 苯並[a ，d]環庚鋪一5 —叉）一 1—丙基）—3-¾ 啶羧酸； (S ) — 1— ( 3 ~ (10，1 1—二氫—5H —二 苯並〔a ，d]環庚铺—5—叉）一 1—丙基）一3_呢 啶羧酸； „ 1 - (3 — (10 ，1 1 一二氫一5H—二苯並〔a ，d]環庚烯—5 —叉）一 1—丙基）一 1 ，2，5，6 —四氫一 3 —呢啶羧酸； (R ) — 1— (3 —(氟烯一 9 叉）一1—丙基）一 3 —哌啶羧酸； 1— (3 — (5H—二苯並〔a ，d]環庚烯—5 — 叉）一1一丙基）—3 —哌啶羧酸； 、1 一 （3 — (I® 氧雜趕一 9 —叉）—1 一丙基）_3 一咪啶羧酸； (R ) — 1— ( 3 — (10，11—二 Μ— 5H —二 苯並〔b ，f〕吓庚因一 b —基）一1—丙基）一 3—呢 啶羧酸； (R ) — 1— (4 - (10- 11-二氬一5H -二 苯並〔b ，f]吖庚因一5 —基）—1- 丁基）一3 -顿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^ 裝 訂 f 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A8 300887 六、申請專利範圍 啶羧酸； (R ) -1— (2 - (10，11-二氫- 5H -二 苯並〔b ，f]吖庚因一 5 —基）乙基）一 3 —哌啶羧酸 > (R ) - 1 - (3 — （3 —氯一 10，11—二氫一 5H —二苯並〔b ，f〕吖庚因一5 —基）一1—丙基） _ 3 —哌啶羧酸； (R ) - 1 - (3 — （10H —吩噻嗪 一1 ◦一基） —1—丙基）—3 —哌啶羧酸； (R ) - 1 - ( 3 - (10H —吩噁嗪一 10—基） —1—丙基）—3 —呢陡俊酸； (S ) - 1 - ( 3 - (10，11-二氫- 5H -二 苯並〔b ，f] π丫庚因—5 —基）一1—丙基）一 3 -呢 啶羧酸； 1 - ( 3 - (10， 1 1—二氫一5H —二苯並〔b ，f〕吖庚因一5 —基）一1—丙基）一3 —吡咯啶乙酸 9 、（R) — 1— ( 3 — (3 —甲基一10 ， 1 1—二氫 — 5H —二苯並〔a ，d〕環庚烯—5 —叉）一1 一丙基 )一 3 —派啶羧酸； (R) - 1 - ( 3 - (2 —三氟化甲基一 10H —吩 噻嗪一 10 —基）—1—丙基）—3 —哌啶羧酸； (R) -1— ( 3 - (5 - 氧一 10H —吩噻嗪— -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^ 裝 訂 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ BCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1G —基）—1 一丙基）_3 —顿啶羧酸； (R ) — 1 — (3 — (1 1H— 10 —氧一5 —卩丫一 5H —二苯並ia ，d]環庚烯一 5_基）一1_丙基） —3 -呢啶羧酸； 1— ( 3 - (10， 11-二氫一5H —二苯並〔b ，f] 11 丫庚因一5 —基）一1—丙基）一1 ，2，5，6 一四氫一 3 —吡啶羧酸； (R ) — 1— ( 3 - (6，7-二氫一514-二苯並 [b ，g〕偶氮辛（azocin) — 12 -基）一1-丙基） 一 3 _锨啶羧酸； (R ) -1— (3 - ( 1 0 > 11-二氫—5H —二 V 苯並〔a ，d]環庚烯一 5 —基）一 1—丙基）一 3 -呢 啶羧酸； (R ) — 1— (3 — 甲氧基一10，11—二氫一5 H—二苯並[b ，f〕吖庚因一5 —基）一1 一丙基）一 3 —顿啶羧酸； (R) —1— ( 3 - (10 —甲基一11-氧 一1〇 ’ 1 1—二氫一 5H —二苯並 ib ，e ] 〔1 ，4]二口丫 庚因一5 —基）一1—丙基）一 3 —呢陡竣酸； (R) — 1— (3 — (9 ( Η )—氧一10 Η — 口丫陡 —10 —基）—1—丙基）—3 —呢陡梭酸； 或其藥學上可接受的鹽類。 3 · —種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物的 -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、va 線 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 300887 申請專利範圍 方法，其特徵為： a)反應一式I I化合物和一式I [ I化合物 (ID (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 其中R1 ，R2 ，X，Y和r是如申請專利範園第1項之 定義者，及W是一適當的離去基，像鹵素，p —甲苯碩酸 鹽，或甲磺醢酸鹽： --°

   (111) 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 其中R4 > R 5 > R 6 ，m和η是如申請專利範圍第1項 之定義者，Κ形成一如申請專利範圍第1項之式I化合物 :或 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ABCD 300887 六、申請專利範圍 b )水解一如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R s是C i _ 8 —烷氧基，以形成一如申請專利範圍第1 項之式I化合物，其中R 6是Ο Η。 4 · 一種用於治療神經發炎的藥學組成物，包括一有 效量之如申請專利範圍第1項之化合物，及一藥學上可接 受的載體或稀釋劑。 5 ·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，每一單位 劑董包括從◦ · 5mg至lOOOmg之如申請專利範圍 第1項之化合物。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其是用於治療 神經發炎。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，是用於製備治 療神經發炎的藥物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 乂'5 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐）