PL180209B1 - sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutycznado leczenia zapalen neurogennych PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutycznado leczenia zapalen neurogennych PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL180209B1 PL180209B1 PL95315294A PL31529495A PL180209B1 PL 180209 B1 PL180209 B1 PL 180209B1 PL 95315294 A PL95315294 A PL 95315294A PL 31529495 A PL31529495 A PL 31529495A PL 180209 B1 PL180209 B1 PL 180209B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- propyl
- dibenzo
- dihydro
- acid
- piperidinecarboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 title claims 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 11
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- FEQDVTZJXGQYJE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3-phenothiazin-10-ylpropyl)piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 FEQDVTZJXGQYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 5
- NJLAEBZVVOVDPS-UHFFFAOYSA-N hexyl 1-(3-phenothiazin-10-ylpropyl)piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCCCCCC)CCCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 NJLAEBZVVOVDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 183
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 108
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- -1 cyclohepten-5-ylidene Chemical group 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 229940091860 GABA uptake inhibitor Drugs 0.000 claims 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000002843 gaba uptake inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 claims 3
- SJJUKGVRGZOKFH-MRXNPFEDSA-N (3r)-1-(3-fluoren-9-ylidenepropyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 SJJUKGVRGZOKFH-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 2
- RXWDEUWOJGGNHU-FQEVSTJZSA-N (3s)-1-[3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)propyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 RXWDEUWOJGGNHU-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- FWKATONZUDMDBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-thioxanthen-9-ylidenepropyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 FWKATONZUDMDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTGHJYIMUYGTNH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)propyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CCCN1CCCN1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 DTGHJYIMUYGTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HIAVZZYGFRWZNI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)propyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 HIAVZZYGFRWZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LEDOSIOZONFVAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)propyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 LEDOSIOZONFVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 claims 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 claims 2
- AOUKABACXBPGLP-MRXNPFEDSA-N (3r)-1-(3-phenoxazin-10-ylpropyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 AOUKABACXBPGLP-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- XJLZRTAXJOFCRE-LJQANCHMSA-N (3r)-1-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCN1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 XJLZRTAXJOFCRE-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- XJQZHNFGJZAGJI-OAQYLSRUSA-N (3r)-1-[3-(11,12-dihydro-10h-benzo[b][1]benzazocin-5-yl)propyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCN1C2=CC=CC=C2CCCC2=CC=CC=C21 XJQZHNFGJZAGJI-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- IIMZFYZCCHOKSN-LJQANCHMSA-N (3r)-1-[3-(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)propyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 IIMZFYZCCHOKSN-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- DRTNQSXMCDVPDW-HXUWFJFHSA-N (3r)-1-[3-(6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-yl)propyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCC1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 DRTNQSXMCDVPDW-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- JLRWUCSMFVXWKQ-OAQYLSRUSA-N (3r)-1-[4-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)butyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCCN1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 JLRWUCSMFVXWKQ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- MHUXTOYYIDFXRF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2NC2=CC(Cl)=CC=C21 MHUXTOYYIDFXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSYSTRHLKAWOTI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,11-dihydro-5h-dibenzo[2,1-[7]annulene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CC2=CC(C)=CC=C21 LSYSTRHLKAWOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHPHFTYYHBARS-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2H-1,2-benzothiazine Chemical class C1(=CC=CC=C1)C=1NSC2=C(C=1)C=CC=C2 KRHPHFTYYHBARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 claims 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 claims 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical group C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003459 anti-dromic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 claims 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical group ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HHPGQKZOPPDLNH-OGFXRTJISA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 HHPGQKZOPPDLNH-OGFXRTJISA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 5
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKWKPWLXOQNUGM-UHFFFAOYSA-N 10-(3-chloropropyl)phenothiazine 5-oxide Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCl)C3=CC=CC=C3S(=O)C2=C1 UKWKPWLXOQNUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QGYFLHXHIUOZAZ-PKLMIRHRSA-N (3r)-1-(3-phenothiazin-10-ylpropyl)piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 QGYFLHXHIUOZAZ-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- WFEJRZAURYXRIQ-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[3-(11,12-dihydro-10h-benzo[b][1]benzazocin-5-yl)propyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCN1C2=CC=CC=C2CCCC2=CC=CC=C21 WFEJRZAURYXRIQ-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- MDVXLNNHZRZBBV-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[3-(2-methyl-5,6-dihydrodibenzo[1,2-e:1',2'-f][7]annulen-11-ylidene)propyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(C)=CC=C2CCC2=CC=CC=C2C1=CCCN1CCC[C@@H](C(O)=O)C1 MDVXLNNHZRZBBV-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- ITFBYKCKNBFWKO-UNTBIKODSA-N (3r)-1-[3-(6h-benzo[c][1,5]benzoxazepin-11-yl)propyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCN1C2=CC=CC=C2OCC2=CC=CC=C21 ITFBYKCKNBFWKO-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZECLUVIMUXZDN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)propyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)=CCCN1CCCN1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 GZECLUVIMUXZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQGUTNSGPJDSV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)propyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)=CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 RXQGUTNSGPJDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYWYQEVHUFKXNI-UHFFFAOYSA-N 10-(3-chloropropyl)phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCl)C3=CC=CC=C3OC2=C1 SYWYQEVHUFKXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXFVMMCCTCGYQR-UHFFFAOYSA-N 10-[3-(oxan-2-yloxy)propyl]acridin-9-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C2N1CCCOC1CCCCO1 DXFVMMCCTCGYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNYPEFKMSJDDNF-UHFFFAOYSA-N 11-(3-bromopropyl)-6h-benzo[c][1,5]benzoxazepine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2N(CCCBr)C2=CC=CC=C21 LNYPEFKMSJDDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXNYSMPOOHDCMD-UHFFFAOYSA-N 11-(3-bromopropylidene)-5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCBr)C2=CC=CC=C21 DXNYSMPOOHDCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNKCQOOXORIZGS-UHFFFAOYSA-N 11-(3-bromopropylidene)dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCBr)C2=CC=CC=C21 GNKCQOOXORIZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPHVPINTQJBCN-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(oxan-2-yloxy)propyl]-5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulene-11-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2C1(C#N)CCCOC1CCCCO1 LCPHVPINTQJBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIONVWCLUVNKMX-UHFFFAOYSA-N 11-cyclopropyl-5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2C1(O)C1CC1 PIONVWCLUVNKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical class N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHPGQKZOPPDLNH-FJXQXJEOSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;ethyl (3s)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCOC(=O)[C@H]1CCCNC1 HHPGQKZOPPDLNH-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- SZZINZURZKQZLG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutoxy)oxane Chemical compound ClCCCCOC1CCCCO1 SZZINZURZKQZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OUENRUZPZZFMCA-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ium-3-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCNC1 OUENRUZPZZFMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIUPFQXPTICAHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)propan-1-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCO)C2=CC=CC=C21 OIUPFQXPTICAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHECNIIMLWHVHG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-6-oxobenzo[b][1,4]benzodiazepin-11-yl)propyl methanesulfonate Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(CCCOS(C)(=O)=O)C2=CC=CC=C21 VHECNIIMLWHVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATQOJSRMOHGWEB-UHFFFAOYSA-N 3-(6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-yl)propan-1-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(CCCO)C2=CC=CC=C21 ATQOJSRMOHGWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZJFERNCMTUAAO-UHFFFAOYSA-N 5,10,11,12-tetrahydrobenzo[b][1]benzazocine Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LZJFERNCMTUAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLKSFKLPWZLDGG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 NLKSFKLPWZLDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGVWSKYBMZSOE-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulene-11-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(C#N)C2=CC=CC=C21 FTGVWSKYBMZSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIZXNWBAMBCJAU-UHFFFAOYSA-N 9-(3-bromopropylidene)thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2C(=CCCBr)C3=CC=CC=C3SC2=C1 WIZXNWBAMBCJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REZJQNSWOSJHGR-UHFFFAOYSA-N 9-cyclopropylthioxanthen-9-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2C1(O)C1CC1 REZJQNSWOSJHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N Acridone Natural products C1=C(O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1O GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- MLFPQCBUOCQCHT-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-en-1-ol Chemical compound OC1CCC=CCC1 MLFPQCBUOCQCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVTZAIYUGUKNI-UHFFFAOYSA-N dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 SNVTZAIYUGUKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MIRJGPRWVWWNQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2,3,6-tetrahydropyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CCCNC1 MIRJGPRWVWWNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPAHCNCHXSVNMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-thioxanthen-9-ylidenepropyl)piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SPAHCNCHXSVNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTMQRBLYBTARA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[3-(dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)propyl]piperidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)OCC)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 WWTMQRBLYBTARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, N-podstawione azaheterocykliczne kwasy karboksylowe i ich estry o wzorze I w którym R 1 i R 2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, chlorowiec, trifluorometyl, C 1 -C6-alkil lub C 1-C6-al- koksyl; Y oznaczaN-CH 2 ,CH-CH 2- lubC=CH-, w których tylko podkreslony atom bierze udzial w tworzeniu ukladu pierscienia; X oznacza -O-, -S-, -CR 7R8 -, -CH 2CH2, -CH=CH-CH2, -CH 2 CH=CH-, -CH 2CH 2CH2-, -CH=CH-, -NR 9-(C=O)-, -O-CH 2-, -(C=O)- lub -(S=O)-, w których R 7, R 8 i R 9 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub C 1 - 6-alkil; r oznacza 1, 2 lub 3; m oznacza 1 lub 2 i n oznacza 1, gdy m oznacza l i n oznacza 0 gdy m oznacza 2; R4 i R 5 kazde oznacza atom wodoru lub moze - gdy m oznacza 2 - lacznie oznaczac wiazanie, i R6 oznacza OH lub C1 - 8-alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z wylaczeniem zwiazków 1 0 -[ 3 -( 3 -karbom etoksy-1-piperydylo)propylo]fenotiazyny i 10-[3-(3-karboheksoksy-1-piperydylo)pro- pylo]fenotiazyny. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne obejmujące związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i, najczęściej, takie kompozycje również zawierają nośnik farmaceutyczny lub rozcieńczalnik.
Kompozycje zawierające związki według wynalazku mogąbyć wytworzone konwencjonalnymi metodami i pojawiają się w konwencjonalnych postaciach, np. kapsułek, tabletek, roztworów lub zawiesin.
Stosowany farmaceutyczny nośnik może być konwencjonalnym, substancja stała stałym lub ciekłym nośnikiem. Przykłady nośników w postaci stałej to laktoza, terra alba, sacharoza, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearyniam magnezu i kwas stearynowy. Przykłady płynnych nośników to syrop, olej arachidowy, oliwa i woda.
180 209
Podobnie nośnik lub rozcieńczalnik mogą zawierać jakikolwiek opóźniający uwalnianie materiał znany fachowcom, taki jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny, jako taki lub zmieszany z woskiem.
Jeśli stosuje się stały nośnik do doustnego podawania, preparat może być tabletkowany, umieszczany w twardej żelatynowej kapsule w formie proszku lub kapsułki lub może mieć postać dużej tabletki. Ilość stałego nośnika będzie się wahać, ale zwykle będzie wynosić od około 25 mg do około 1 g. Jeśli używa się płynnych nośników, preparat może być w formie syropu, emulsji, miękkiej żelatynowej kapsułki lub sterylnej cieczy do wstrzykiwania takiej jak wodna lub niewodna ciekła zawiesina lub roztwór.
Ogólnie, związki według wynalazku są podawane w pojedynczych dawkach obejmujących 50-200 mg aktywnego składnika umieszczonego w lub razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami na jednostkową dawkę.
Dawkowanie związków zgodnie z tym wynalazkiem to 1 -500 mg dziennie, np. około 100 mg na jedną dawkę, gdy podaje się ją pacjentom, np. ludziom, jako lekarstwo.
Typowa tabletka wytwarzana konwencjonalnymi technikami tabletkowania zawiera:
Rdzeń:
Aktywny związek (jako wolny związek lub jego sól) 100 mg
Koloidalny dwutlenek krzemu (Areosil®) 1,5 mg
Celuloza mikrokryst. (Avicel®) 70 mg
Przetworzona żywica celulozowa (Ac-Di-Sol®) 7,5 mg
Stearynian magnezu
Powłoka:
HPMC około 9 mg *Mywacett 9-40 T około 0,9 mg * Acylowany monogliceryd użyty jako plastyfikator do powłoki.
Sposób podawania może być dowolnym sposobem, który wydajnie transportuje aktywny związek do właściwego lub żądanego miejsca działania, takim jak podawanie doustne lub pozajelitowe np. odbytnicze, przezskóme, podskórne, donosowe, domięśniowe, dożylne, docewkowo, jako roztwór oftalmiczny lub maść, przy czym zalecane jest podawanie doustne.
Przykłady
Proces wytwarzania związków o wzorze I i preparatów je zawierających zilustrowano w następujących przykładach, które jednak nie mają ograniczać wynalazku.
W dalszym opisie, TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową, THF oznacza tetrahydrofuran, CDC13 oznacza deuterochloroform i DMSO-d6 oznacza heksadeuterodimetylosulfotlenek. Struktury związków potwierdzano albo przez elementarną analizę, albo NMR, gdzie w razie potrzeby przypisano piki charakterystycznym protonom w tytułowych związkach. Przesunięcia Ή-NMR (¾) podano w częściach na milion (ppm). Temperatura topnienia oznacza punkty topnienia i podaje się ja w °C bez korekty. Kolumnową chromatografię prowadzono stosując technikę opisanąprzez W.C. Stilla i in., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 na żelu krzemionkowym 60 Mercka (Art. 9385). Analizę HPLC prowadzono stosując kolumnę 5 pm C18 4 x 250 mm, z elucją20-80% gradientem 0,1 % kwasu trifluorooctowego z acetonitrylem i 0,1% kwas trifluorooctowy z wodąprzez 30 minut w temperaturze 35°C. Związki użyte jako substraty są albo znanymi związkami lub związkami, które można łatwo wytworzyć znanymi sposobami.
Przykład la
Chlorowodorek kwasu (R)-1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego
Roztwór bromku cyklopropylomagnezu w suchym THF (wytworzony z bromku cyklopropylu (12,1 g, 0,10 mol), opiłków magnezu (2,45 g, 0,10 mol) i suchego THF (65 ml)) umieszczono w atmosferze azotu. Dodano kroplami roztwór 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-onu
180 209 (10,4 g, 0,05 mol) w suchym.THF (25 ml), a gdy dodawanie zakończono, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej i dodano ostrożnie nasycony chlorek amonu (50 ml). Mieszaninę zneutralizowano 2N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 13,1 g surowego 5-cyklopropylo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-olu.
Powyższy surowy alkohol (13,1 g) rozpuszczono w dichlorometanie (150 ml) i dodano kroplami roztwór bromku trimetylosililu (9,2 g, 0,06 mol) w dichlorometanie (50 ml). Gdy dodawanie zakończono, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i dodano wodę (50 ml). Fazy oddzielono i fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml). Fazę organiczną osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 16,5 g surowego 5-(3-bromo- 1-propylideno)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu jako ciała stałego.
Mieszaninę powyższego surowego bromku (6,3 g, 20 mmol), (R)-3-piperydynokarboksylanu etylu (4,7 g, 30 mmol), węglanu potasu (5,5 g, 40 mmol) i acetonu (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 124 godziny. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (200 g, octan etylu/n-heptan = 1/1) z wytworzeniem 4,4 g estru etylowego kwasu (R)-1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego jako oleju. Rf = 0,38 (SiO2; octan etylu/n-heptan =1:1).
Wymieniony wyżej ester (4,4 g, 11 mmol) rozpuszczono w etanolu (40 ml) i dodano 4N wodorotlenek sodu (8,3 ml). Mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze otoczenia przez 7 godzin. Dodano dichlorometan (700 ml), a następnie 2,5 N kwas chlorowodorowy, dopóki nie uzyskano pH 1. Fazy oddzielono, fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość powtórnie odparowano dwukrotnie z pomocą acetonu i następnie utarto z mieszaniną acetonu i eteru dietylowego. Ciało stałe odsączono i osuszono na powietrzu z wytworzeniem 2,2 g tytułowego związku jako substancji stałej.
Temperatura topnienia 206-208°C. Wyliczone dla C24H27NO2, HC1:
C, 72,4%; H, 7,1%; N, 3,5%; Znalezione:
C, 72,1%; H, 7,3%; N, 3,3%.
W sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 wytworzono następujące związki: Przykład Ib
Dichlorowodorek kwasu (S)-1 -(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklophepten-5-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego
Temperatura topnienia 216-218°C.
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)5H 1,43 (bs, 1H), l,78(bs,2H), 1,96 (bs, lH),2,5(bd, 1H, CH-COOH), 2,84 (bm, 2H), 3,16 (bs, 2H) 3,26 (bs, 4H), 3,34 (s, 4H), 5,78 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H, C=CH=CH2), 7,12-7,29 (m, 7H),
Przykład Ic
Chlorowodorek kwasu 1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-l,2,5,6-tetrahydro-3-pirydynekarboksylowego
Temperatura topnienia 140-145°C. Obliczono dla C24H25NO2, HC1, C3H6O:
C, 71,4%; H, 7,1%; N, 3,1%; Znalezione:
C, 71,5%; H, 6,9%; N,3,l%.
Przykład ld
Chlorowodorek kwasu (R)-1 -(3 -(fluoren-9-ylideno)-1 -propy 1 o)-3 -piperydynokarboksylowego
Temperatura topnienia 217-219°C. Wyliczona dla C22H235NO2, HC1, 1/4H2O:
C, 70,6%; H, 6,5%; N, 3,7%; Cl, 9,5%; Znalezione:
C, 70,8%; H, 6,6%; Ń, 3,5%; Cl, 9,4%.
180 209
Przykład le
Chlorowodorek kwasu (R)-1 -(3-(3-metylo-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego
Temperatura topnienia 218-221°C. Wyliczone dla C24H29NO2, HC1:
C, 72,87%; H, 7,35%; N, 3,40%; Znalezione:
C, 72,60%; H, 7,58%; N, 3,24%.
Przykład 2
Sól sodowa kwasu l-(3-(5H-dibenzo[ąd]cyklohepten-5-ylideno)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowego
Roztwór bromku cyklopropylomagnezu w suchym THF (wytworzony z bromku cyklopropylu (8,0 g, 0,067 mol), opiłków magnezu (1,3 g, 0,053 mol) i suchego THF (35 ml)) umieszczono w atmosferze azotu. Dodano kroplami roztwór 5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-onu (6,0 g, 0,028 mol) w suchym THF (15 ml) i po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej i ostrożnie dodano nasycony roztwór chlorku amonu (35 ml). Mieszaninę rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą osuszono (Na2SO4) i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 8,6 g surowego 5-cyklopropylo-5H-dibenzo[ąd]cyklohepten-5-olu.
Do powyższego surowego alkoholu (8,6 g) dodano lodowaty kwas octowy (60 ml). Mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej i dodano mieszaninę lodowatego kwasu octowego (30 ml) i 47% kwasu bromowodorowego (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, wylano na wodę (300 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pozostałości, którąprzekrystalizowano z eteru dietylowego. Dało to 6,8 g 5-(3-bromo-l-propylideno)-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenujako ciała stałego. Temperatura topnienia 88-89°C.
Mieszaninę powyższego bromku (5,0 g, 16 mmol), 3-piperydynokarboksylanu etylu (3,2 g, 20 mmol), węglanu potasu (7,3 g, 53 mmol) i acetonu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistąpozostałość rozpuszczono w octanie etylu (60 ml) i przemyto 2N kwasem chlorowodorowym (2 x 30 ml). Fazę organiczną osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonie (25 ml), potraktowano gazowym chlorowodorem i mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym (120 ml). Rozpuszczalnik zdekantowano i oleistąpozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 5,6 g chlorowodorku estru etylowego kwasu l-(3-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowego jako bezpostaciowego ciała stałego.
Powyższy ester (4,5 g, 11 mmol) rozpuszczono w etanolu (80 ml), dodano 32% wodorotlenek sodu (180 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę dichlorometanu i octanu etylu. Fazy rozdzielono i fazę wodną potraktowano aktywowanym węglem i przesączono przez filtr Millipore (0,22 pm). Rozpuszczalnik odparowano z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie wody i dichlorometanu (1:3). Fazy oddzielono, fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i osuszono przez wymrożenie z wytworzeniem 3,9 g związku tytułowego jako bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 5,47 (t, 1H); 6,94 (s, 2H).
Przykład 3
Chlorowodorek kwasu l-(3-tioksanten-9-ylideno)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowego
Roztwór bromku cyklopropylomagnezowego w suchym THF (wytworzony z bromku cyklopropylu (18,2 g, 0,15 mol), opiłków magnezu (2,9 g, 0,12 mol) i suchego THF (80 ml)) umieszczono w atmosferze azotu. Dodano kroplami roztwór tioksanten-9-onu (12,7 g, 0,06 mol) w suchym THF (70 ml) a gdy zakończono dodawanie, mieszaninę ogrzewano w temperaturze
180 209 wrzenia przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej i ostrożnie dodano nasycony roztwór chlorku amonu (70 ml). Mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (2 χ 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą, osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 25,2 g surowego 9-cyklopropylo-9H-tioksanten-9-olu.
Do powyższego surowego alkoholu (25,2 g) dodano lodowaty kwas octowy (120 ml). Mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej i dodano mieszaninę lodowatego kwasu octowego (60 ml) i 47% kwasu bromowodorowego (30 ml).Mieszaninę mieszano przez 30 minut, wylano na wodę (600 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą, osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 19,5 g surowego 9-(3-bromo-i-propylideno)-9H-tioksantenu. Rf = 0,35 (SiO2; THF/heptan = 1:9).
Mieszaninę powyższego surowego bromku (2,0 g, 6,3 mmoi), 3-piperydynokarboksylanu etylu (1,2 g, 7,5 mmol), węglanu potasu (2,9 g, 21 mmol) i acetonu (60 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol = 98:2) z wytworzeniem 1,3 g estru etylowego kwasu l-(3-(tioksanten-9-ylideno)-l-propylo)-3-piperydynokarboksyłowego jako oleju. Rf = 0,21 (SiO2; dichlorometan/metanol = 98,2).
Powyższy ester (0,74 g 1,8 mmol) rozpuszczono w etanolu (25 ml) i dodano 40% wodorotlenek sodu (6 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Dodano 10% kwas chlorowodorowy (25 ml), a następnie dichlorometan (150 ml). Fazy oddzielono i fazę organiczną przemyto wodą, osuszono (NaSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,6 g związku tytułowego jako ciała stałego.
Temperatura topnienia 150-160°C. Próbkę rozpuszczono w acetonie i wytrącono eterem dietylowym. Powstałe ciało stałe odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Obliczone dla C22H23NO2S, HC1,1/2H2O:
C, 64,3%; H, 6,1%; N, 3,4%; Znalezione:
C, 64,0%; H, 6,2%; N, 3,5%.
Ή-NMR (CDC13) δ 5,74 (t, 1H).
Przykład 4
Chlorowodorek kwasu (R)-l-(4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-butylo)-3 -piperydynokarboksylowego
Do roztworu 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepiny (16,2 g, 0,083 mol) w suchym eterze dibutylowym (120 ml) trzymanego w atmosferze azotu, ostrożnie dodano wodorek sodu (3,2 g, 0,08 mol, 60% dyspersja w oleju). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny i następnie pozostawiono do ochłodzenia do 80°C. Dodano eter 4-chloro-l-butylo-tetrahydro-2-piranylowy (18,5 g, 0,096 mol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano wodę (40 ml), i fazy oddzielono. Fazę organiczną odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu (300 ml) i 4N HC1 (100 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut i następnie mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Wodę (500 ml) dodano i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (6 x 200 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano.
Dało to pozostałość, którą oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (400 g) stosując mieszaninę n-heptanu i octanu etylu (3:2) jako eluentu, otrzymano 13,1 g (59%) 4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-butanolu jako oleju, który zestalił się po ochłodzeniu w lodówce przez noc. Rf: 0,34 (SiO2; n-heptan/octan etylu = 1:1).
Powyższy alkohol (5,4 g, 0,02 mol) rozpuszczono w toluenie (160 ml) i dodano trietyloaminę (7 ml). Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (2,5 ml, 0,032 mol) i po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem
180 209 otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w acetonie (85 ml). Do tego roztworu dodano winian estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowy (9,0 g, 0,03 mol) i węglan potasu (7,0 g, 0,051 mol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i przesączeniu na filtrze (celite) rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (100 ml) i ekstrahowano 5% roztworem kwasu winowego (3 x 125 ml). Połączone wodne ekstrakty przemyto eterem dietylowym i pH ustawiono na 7-8 roztworem węglanu potasu. Zobojętnioną wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (4 x 200 ml). Połączone ekstrakty octanu etylu przemyto wodą solanką i osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,6 g (32%) estru etylowego kwasu 1-(4-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-butyło)-3-piperydynokarboksylowego jako olej. Pozostałość oczyszczono następnie metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (65 g) stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (99,2: 0,8) jako eluent. Rf: 0,20 (SiO2; n-heptan/octan etylu =1:1).
Powyższy ester (1,5 g, 0,0037 mol) rozpuszczono w etanolu (10 ml) i dodano roztwór NaOH (0,52 g) w wodzie (2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano stężony HC1 do pH < 1 (2 ml). Dodano dichlorometan (75 ml), a następnie wodę (50 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano aceton (15 ml), który ponownie odparowano. Dodano aceton (30 ml) do suchego białego produktu, otrzymując, po odsączeniu i osuszeniu, 1,3 g (84%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.
Temperatura topnienia 222-224°C. Obliczone dla C24H30N2O2, HC1:
C, 69,47%; H, 7,53%; N, 6,75%; Znalezione:
C, 69,26%; H, 7,88%; N, 6,50%
Przykład 5
Chlorowodorek kwasu (R)-l-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)etylo)-3-piperydynokarboksylowego
W 500 ml kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, wkraplacz i skruber rozpuszczono 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinę (19,5 g, 0,10 mol) w suchym toluenie (100 ml). Powoli dodano chlorek chloroacetylu (13,6 g, 0,12 mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 95°C przez 30 minut i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. W czasie mieszania dodano 0,2N NaOH (50 ml). Dodano więcej toluenu (100 ml) i fazy oddzielono. Fazę organicznąprzemyto 0,2N NaOH (3 x 50 ml) do pH> 10, a następnie wodą(3 x 50 ml) i solanką(50 ml). Po osuszeniu (MgSO4) fazę organicznąodparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oleistą pozostałość, która wykrystalizowała po odstawieniu przez noc. Otrzymano produkt z ilościową wydajnością i użyto do następnych reakcji bez oczyszczania.
Powyższy surowy amid (20,0 g, 0,074 mol) rozpuszczono w suchym THF (150 ml) w atmosferze azotu i ochłodzono do 5°C. Dodano borowodorek sodu (2,3 g, 0,06 mol), a następnie powoli kroplami BF3 Et2O (9,4 ml, 0,076 mol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem przez noc. Następnie dodano NaBH4 (2,0 g, 0,053 mol) i BF3 -Et2O (6 ml, 0,049 mol), i mieszano przez noc. Dodano kroplami metanol (20 ml) i mieszano przez godzinę. Dodano wodę (80 ml) w celu rozpuszczenia wytrąconej soli, a następnie octan etylu (100 ml). Fazy oddzielono, i wodną fazę ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą (4 x 100 ml) i solanką (100 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość odpędzono dwukrotnie toluenem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (400 g) stosując dichlorometan jako eluent. Dało to 15,0 g (79%) 5-(2-chloroetylo)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepiny. Rf: 0,70 (SiO2; dichlorometan).
Powyższy chlorek (10,0 g, 0,039 mol) rozpuszczono w acetonie (175 ml) i dodano jodek potasu (3,3 g). Do tego roztworu dodano winian estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowy (18,0 g, 0,06 mol) i węglan potasu (14,0 g, 0,12 mol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 72 godziny. Po ochłodzeniu temperatury pokojowej i odsączeniu (celite)
180 209 rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (300 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Dało to 1,6 g (11%) estru etylowego kwasu (R)-l-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)etylo)-3-piperydynokarboksylowego jako oleju. Re: 0,34 (SiO2; n-heptan/octan etylu = 1:1).
Powyższy ester (1,28 g, 0,0034 mol) rozpuszczono w etanolu (10 ml) i dodano roztwór NaOH (0,52 g) w wodzie (2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano stężony HC1 do pH < 1 (2 ml). Dodano dichlorometan (75 ml), a następnie wodę (50 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano aceton (15 ml), który ponownie odparowano. Dodano aceton (30 ml) do suchego białego produktu, otrzymując, po odsączeniu i osuszeniu 1,1 g (80%) związku tytułowego jako białego ciała stałego.
Temperatura topnienia 246-248°C. Obliczone dla C22H26N2O2 HC1,1/4H2O:
C, 67,44%; H, 7,02%; N,7,15%; Znalezione:
C, 67,72%; H, 7,23%; N, 7,01%.
Przykład 6
Chlorowodorek kwasu (R)-l-(3-(3-chloro-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-propy lo)-3 -pipery dy nokarboksy lo wego
W 100 ml kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, wlot azotu i wkraplacz, rozpuszczono 3-chłoro-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinę (1,3 g, 0,0056 mol) w suchym toluenie (30 ml). W atmosferze azotu powoli dodano chlorek etylo-malonylu (1,01 g, 0,0067 mol). Mieszaninę reakcyjnąogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. W czasie mieszania dodano 0,2N NaOH (2,5 ml) i wodę (30 ml). Dodano więcej toluenu (100 ml) i fazy oddzielono. Fazę organicznąprzemyto wodą(3 x 50 ml) i solanką(50 ml). Po osuszeniu (MgSO4) fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oleistą pozostałość. Otrzymano produkt z ilościową wydajnością! użyto do następnych reakcji bez oczyszczania.
LiAlH4 (920 mg, 0,024 mol) umieszczono w suchej 250 ml trójszyjnej kolbie okrągłodennej , wyposażonej w termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz. W atmosferze azotu dodano suchy toluen (40 ml), a następnie powoli THF (4 ml). Temperaturę 15-25°C utrzymywano przy pomocy łaźni wodno/lodowej. Powyższy amid (2,1 g, 0,0061 mol) rozpuszczono w suchym THF (12 ml) i powoli dodano do zawiesiny LiAlH4. Temperatura wynosiła 20-25°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano kroplami wodę (1 ml), a następnie 4N NaOH (1 ml) i ponownie wodą(3 ml). Powstały osad odsączono na filtrze (celite) i toluenowy roztwór osuszono (MgSO4). Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (75 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Dało to 0,9 g (50%) 3-(3-chloro-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-propanolu jako oleju. Rf: 0,36 (SiO2; n-heptan/octan etylu =1:1).
Powyższy alkohol (870 mg, 0,003 mol) rozpuszczono w toluenie (25 ml) i dodano trietyloaminę (1 ml). Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (0,5 ml, 0,006 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę (100 ml), a następnie jeszcze toluen (100 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w metyloetyloketonie (50 ml). Do tego roztworu dodano winian estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowego (1,4 g, 0,0047 mol) i węglan potasu (1,0 g, 0,0072 mol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, następnie pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Po przesączeniu na filtrze (celite) rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Dało to 1,0 g (79%) estru etylowego kwasu (R)-l-(3-(3-chloro-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-propylo)-3-pipeiydynokarboksylowego jako oleju. Rf: 0,34 (SiO2; n-heptan/octan etylu =1:1).
180 209
Powyższy ester (500 mg, 0,0012 mol) rozpuszczono w etanolu (4 ml) i dodano roztwór NaOH (0,2 g) w wodzie (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny Dodano stężony HC1 do pH < 1 (0,75 ml). Dodano dichlorometan (75 ml), a następnie wodę (50 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wykrystalizowano w czasie dodawania octanu etylu, otrzymując, po odsączeniu i osuszeniu, 0,4 g (68%) tytułowego związku jako ciała stałego.
Temperatura topnienia 135-138°C. Obliczone dla C23H27N2O2 HC1, 3/4H2O:
C, 61,48%; H, 6,57%; N, 6,23%; Znalezione:
C, 61,35%; H, 6,67%; N, 5,70%.
Przykład 7a
Chlorowodorek kwasu (R)-l-(3-(10H-fenotiazyn-10-ylo)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowego
Do roztworu fenotiazyny (4,0 g, 0,02 mol) w suchym dimetyloformamidzie (100 ml) trzymanego w atmosferze azotu, ostrożnie dodano wodorek sodu (1,0 g, 0,025 mol, 60% dyspersja w oleju). Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono z mieszaniem na 15 minut, dodano 1 -bromo-3-chloropropan (8,0 g, 0,05 mol) i mieszaninę pozostawiono z mieszaniem na noc. Dodano chlorek amonu (2,0 g, 0,004 mol), i po mieszaniu przez 30 minut roztwór wylano na wodę (300 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Dało to pozostałość, którą oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (250 g) stosując mieszaninę n-heptanu i octanu etylu (9:1) jako eluent. Otrzymano 4,4 g (80%) 10-(3-chloropropylo)-l OH-fenotiazyny jako oleju. Rf 0,55 (SiO2; n-heptan/octan etylu =1:1).
Jodek potasu (1'0,0 g, 0,06 mol) rozpuszczono w metyloetyloketonie (100 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Powyższy chlorek (2,64 g, 0,09 mol) rozpuszczono w metyloetyloketonie (lO mł) i dodano. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do około 60°C dodano winian estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowego (2,64 g, 0,009 mol) i węglan potasu (2,0 g, 0,014 mol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Po odsączeniu na filtrze (celite) rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (6:4) jako eluent. Dało to 2,5 g (87%) estru etylowego kwasu (R)-1 -(3-(1 OH-fenotiazyn-10-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego jako oleju. Rf: 0,20 (SiO2; n-heptan/octan etylu =1:1).
Powyższy ester (1,7 g, 0,0043 mol) rozpuszczono w etanolu (15 ml) i dodano roztwór NaOH (0,63g) w wodzie (2,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano stężony HC1 do pH <1 (2,5 ml). Dodano dichlorometan (100 ml), a następnie wodę (50 ml) i fazy oddzielono. Fazę organicznąosuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wykrystalizowała w czasie dodawania eteru dietylowego, a następnie małej ilości dichlorometanu. Dało to, po odsączeniu i osuszeniu, 0,3 g (18%) tytułowego związkujako białego ciała stałego. Dalsze odparowanie przesączu dało 1,08 g (62%) produktu.
Temperatura topnienia 123-128°C. Obliczone dla C21H25N2O2S, HC1, 5/4H2O:
C, 58,95%; H, 6,43%; N,6,55%; Znalezione:
C, 59,19%; H, 6,52%; N, 6,17%.
W podobny sposób, jak w przykładzie 8a wytworzono następujące związki:
Przykład 7b
Chlorowodorek kwasu (R)-l-(3-(2-trifluorometylo-l OH-fenotiazyn-10-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego
Temperatura topnienia 198-200°C.
Ή-NMR (200 MHz, OMSO-d^ 1,45 (bs, 1H), 1,79-2,13 (bm, 4H), 2,76-3,44 (bm, 8H), 4,06 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,12-7,42 (m, 6H).
Przykład 7c
Chlorowodorek kwasu (R)-1 -(3-(5-Okso-1 OH-fenotiazyn-10-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego
10-(3-Chloropropylo)-l OH-fenotiazynę (2 g, 0,007 mol) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (40 ml), dodano 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (2,25 ml, 0,022 mol) i mieszaninę mieszano przez 48 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą(2 x 20 ml), eterem dietylowym (2x50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 1,38 g (64%) 5-tlenku 10-(3-chloropropylo)-10H-fenotiazyny jako jasnobrunatnych kryształów. Temperatura topnienia 171-173°C.
‘H-NMR(200 MHz, CDC13)5h2,35 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,61 (dt, 2H), 8,09 (dd, 2H).
Tytułowy związek wytworzono stosując 5-tlenek 10-(3-chloropropylo)-10H-fenotiazyny zamiast 10-(3-chioropropylo)-10H-fenotiazyny sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8a.
Temperatura topnienia> 280°C.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)óH 1,46 (bd, 1H), 1,84 (bs,2H), 2,01 (bd, lH),2,28(bs,2H), 2,89 (bd, 2H), 3,39 (bm, 2H) 3,54 (bd, 1H), 4,39 (t, 2H, N-CH2CH2), 7,41 (m, 2H), 7,79 (d, 4H), 8,03 (d, 2H), 10,95 (bs, 1H), 12,85 (bs, 1H).
Przykład8
Chlorowodorek kwasu (R)-1-(3-(1 OH-fenoksazyn-10-ylo)-1 -propylo)-3 -piperydynokarboksylowego
Do roztworu fenoksazyny (3,7 g, 0,02 mol) w suchym dimetyloformamidzie (100 ml) trzymanego w atmosferze azotu, ostrożnie dodano wodorek sodu (1,2 g, 0,03 mol, 60% dyspersja w oleju). Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono z mieszaniem na 15 minut, dodano 1 -bromo-3-chloro-propan (8,0 g, 0,05 mol) i mieszaninę pozostawiono z mieszaniem na noc. Dodano chlorek amonu (2,0 g, 0,04 mol) i po mieszaniu przez 30 minut, roztwór wylano na wodę (300 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano z ilościową wydajnością 10-(3-chloropropylo)10H-fenoksazynę jako olej i użyto jej bez dalszego oczyszczania. Rf: 0,68 (SiO2; n-heptan/octan etylu = 1:1).
Jodek potasu (10,0 g 0,06 mol) rozpuszczono w metyloetyloketonie (100 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Powyższy chlorek (5,2 g, 0,02 mol) rozpuszczono w metyloetyloketonie (10 ml) i dodano. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do około 60°C dodano winian estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowy (5,3 g, 0,0018 mol) i węglan potasu (4,0 g, 0,028 mol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokoj owej na 24 godziny. Po przesączeniu na filtrze (celite) rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (250 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Dało to 5,2 g (67%) estru etylowego kwasu (R)-1-(3-( 1 OH-fenoksazyn-10-ylo)- 1-propylo)-3-piperydynokarboksylowy jako oleju Rf: 0,25 (SiO2; n-heptan/octan etylu =1:1).
Powyższy ester (2,34 g, 0,006 mol) rozpuszczono w etanolu (25 ml) i dodano roztwór NaOH (0,9 g) w wodzie (3,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano stężony HC1 do pH < 1 (3,5 ml). Dodano dichlorometan (150 ml), a następnie wodę (70 ml) i fazy oddzielono. Fazę organicznąosuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,8 g (77%) produktu. Aby jeszcze oczyścić produkt, przemyto go eterem dietylowym, octanem etylu i następnie acetonem, otrzymując 1,2 g (50%) związku tytułowego.
Temperatura topnienia 217-220°C. Obliczone dla C21H24N2O3, HC1:
C, 64,86%; H, 6,48%; N, 7,20%; Znalezione:
C, 64,56%; H, 6,70%; N, 6,89%.
180 209
Przykład 9
Chlorowodorek kwasu (S)-l-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[bd]azepin-5-ylo)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowego
Do roztworu 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepiny (8,1 g, 0,040 mol) w suchym eterze dibutylowym (60 ml) trzymanego w atmosferze azotu, ostrożnie dodano wodorek sodu (1,6 g, 0,04 mol, 60% dyspersja w oleju). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny i następnie pozostawiono do ochłodzenia do 80°C. Dodano eter 3-bromo-l -propylotetrahydro-2-piranylowy (10,7 g, 0,048 mol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po ochłodzeniu temperatury pokojowej dodano wodę (20 ml), i fazy oddzielono. Fazę organiczną odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu (150 ml) i 4NHC1 (50 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut i następnie mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (250 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (Na^C^), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dało to pozostałość, którą oczyszczono metoda kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowej (200 g) stosując mieszaninę n-heptanu i octan etylu (3:2) jako eluent. Dało to 5,5 g (54%) 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-propanolu jako oleju, który zestalił się po ochłodzeniu w lodówce przez noc. (Rf: 0,30 (SiO2; n-heptan/octan etylu = 1:1).
Powyższy alkohol (2,5 g, 0,0099 mol) rozpuszczono w suchym THF (20 ml) i dodano trietyloaminę (2,0 ml) w atmosferze azotu. Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (0,77 ml, 0,0099 mol) i po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut, a następnie przesączono. Dodano do przesączu trietyloaminę (3,4 ml), a następnie winian estru etylowego kwasu (S)-3-piperydynokarboksylowego (4,55 g, 0,015 mol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin, i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 7 dni. Po przesączeniu na filtrze (celite) rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono następnie metodąkołumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (200 g) stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (9:1) jako eluent, otrzymując 0,4 g (9%) estru etylowego kwasu (S)-l-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowego jako oleju. Rf: 0,30 (SiO2; dichlorometan/metanol = 9:1).
Powyższy ester (0,35 g, 0,89 mol) rozpuszczono w etanolu (3 ml) i 12N NaOH (0,26 ml) dodano. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny i dodano 4N HC1 do pH < (1 ml). Dodano dichlorometan (50 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odparowano jeszcze dwukrotnie z acetonem, otrzymując po osuszeniu 0,2 g (62%) tytułowego związku jako białego bezpostaciowego produktu.
Czas retencji w HPLC = 21,36 minuty.
Obliczone dla C23H28N2O2, HC1, 3/4H2O:
C, 66,65%; H, 7,42%; N, 6,76%; Znalezione:
C, 66,99%; H, 7,48%; N, 6,36%.
Przykład 10
Chlorowodorek kwasu 1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3-pirolidynooctowego
3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-propanol (2,0 g, 0,0079 mol, wytworzony jak opisano w przykładzie 10) rozpuszczono w suchym THF (25 ml) w atmosferze azotu, i dodano trietyloaminę (2,75 ml). Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (0,61 ml, 0,0079 mol) i po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut. Mieszaninę przesączono i dodano do przesączu ester metylowy kwasu 3-pirolidynooctowego (2,4 g, 0,012 mol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Dodano trietyloaminę (2,2 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono
180 209 metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (125 g) stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (9:1) jako eluent, otrzymując 0,9 g (27%) estru metylowego kwasu 1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3-pirolidynooctowego jako olej. Rf: 0,15 (SiO2; dichlorometan/metanol/kwas octowy = 20:2:1).
Powyższy ester (0,85 g, 0,0022 mol) rozpuszczono w etanolu (6 ml) i dodano 0,5N NaOH. Dodając w sposób ciągły 0,25N NaOH utrzymywano pH około 12 przez 3 dni. Dodano rozcieńczony HC1 (około IN) do pH = 7 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) stosując mieszaninę dichlorometanu, metanolu i kwasu octowego (20:2:1) jako eulent. Frakcje produktu odpędzono z dichlorometanem, otrzymując 0,04 g (3,8%) kwasu 1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-propylo)-3-pirolidynooctowego jako bezpostaciowego produktu.
Czas retencji w HPLC = 21,66 minuty.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) Óh 1,68 (1H, m), 2,01 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,63 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,13 (6H, m), 3,80 (2H, t), 6,92 (2H, t), 7,01 (2H, m), 7,06-7,18 (4H,m).
Przykład 11.
Chlorowodorek kwasu (R)-l-(3-(llH-10-oksa-5-aza-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowego
W 500 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w magnetyczne mieszadło, termometr i wkraplacz, rozpuszczono 5,ll-dihydro-10-oksa-5-azadibenzo[a,d]cykloheptenu (4,0 g, 0,02 mol) wytworzony w podobny sposób do opisanego w J. Med. Chem., 7, (1964), 60) w suchym toluenie (50 ml) i powoli dodano chlorek 3-bromopropionylu (4,2 g, 0,024 mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 95°C przez 30 minut, a następnie pozostawiono do ochłodzenia w temperaturze pokojowej. W czasie mieszania dodano 0,2N NaOH (10 ml). Dodano więcej toluenu (50 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną przemyto 0,2N NaOH (3 x 20 ml) do osiągnięcia pH> 10, a następnie wodą (3 x 20 ml) i solanką(20 ml). Po wysuszeniu (MgSO4) fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Produkt otrzymano z ilościową wydajnością i użyto do następnych reakcji bez oczyszczania.
Powyższy amid (3,5 g, 0,01 mol) rozpuszczono w suchym THF (20 ml) pod ciśnieniem azotu i ochłodzono do 5°C. Dodano borowodorek sodu (0,31 g, 0,008 mol), a następnie powoli dodano kroplami eterat trifluorku boru (2,0 ml, 0,016 mol). Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono z mieszaniem na noc. Następnie dodano borowodorek sodu (1,2 g, 0,032 mol) i eterat trifluorku boru (5 ml, 0,040 mol), i mieszano jeszcze przez noc. Dodano wodę w celu rozpuszczenia wytrąconej soli, a następnie octan etylu (100 ml). Fazy oddzielono, i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą (4 x 100 ml) i solanką (100 ml). Po wysuszeniu (MgSO4) rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (200 g) z dichlorometanem jako eluentem. Dało to 0,8 g (13%) produktu, 3-bromo-l-(llH-l0-oksa-5-aza-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)propanu. Rf: 0,62 (SiO2; dichlorometan).
Jodek potasu (3,0 g, 0,018 mol) rozpuszczono w metyloetyloketonie (50 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Powyższy bromek (0,8 g, 0,0025 mol) rozpuszczono w metyloetyloketonie (20 ml) i dodano. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 90 minut. Po ochłodzeniu do około 60°C, dodano winian estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowego (0,8 g, 0,0027 mol) i węglan potasu (0,62 g, 0,0053 mol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Po filtracji na filtrze (celite) rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) stosuj ąc mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Dało to 0,4 g (37%) estru etylowego kwasu (R)-1-(3-( 11H-10-oksa-5-aza-5H-diben
180 209 zo[a,d]cyklohepten-5-ylo)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowegojako oleju. Rf: 0,17 (SiO2; n-heptan/octan etylu =1:1).
Powyższy ester (0,37 g, 0,00094 mol) rozpuszczono w etanolu (5 ml), i dodano roztwór NaOH (0,13g) w wodzie (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano stężony HCl do pH < 1 (0,5 ml). Dodano dichlorometan (50 ml), a następnie wodę (10 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość powtórnie odparowano dwukrotnie z użyciem acetonu i raz z octanem etylu, otrzymując, po osuszeniu, 0,3 g (77%) związku tytułowego jako bezpostaciowego związku.
Czas retencji w HPLC = 22,57 minuty
Obliczone dla C22H26N2O3, HCl, l/2C4HgO2:
C, 64,49%; H, 6,99%; N,6,27%; Znalezione:
C, 64,32%; H, 7,05%; N, 5,99%.
Przykład 12
Chlorowodorek kwasu 1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1-propylo)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pirydynokarboksylowego
3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,t]azepin-5-ylo)-l-propanol (1,75 g, 0,0069 mol, wytworzony jak opisane w przykładzie 4) rozpuszczono w THF (20 ml) i trzymano w atmosferze azotu. Dodano trietyloaminę (1,44 ml), a następnie kroplami chlorek metanosulfonylu (0,54 ml, 0,0069 mol). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono i dodano chlorowodorek estru etylowego kwasu l,2,5,6-tetrahydro-3-pirydynokarboksylowego (1,99 g, 0,01 mol) i trietyloaminę (2,4 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 dni. Dodano więcej THF, mieszaninę reakcyjną przesączono i usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Dało to 2,1 g (78%) estru etylowego kwasu 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-propylo)-l,2,5,6-tetrahydro-3-pirydynokarboksylowy jako oleju. R^ 0,25 (SiO2; n-heptan/octan etylu =1:1).
Powyższy ester (1,7 g, 0,0044 mol) rozpuszczono w etanolu (10 ml) i dodano 4N NaOH (2,7 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano 4N HCl (3,8 ml), a następnie dichlorometanem (100 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,3 g (76%) związku tytułowego jako białego bezpostaciowego produktu.
Czas retencji HPLC = 21,16 minuty
Obliczone dla C23H26N2O2, HCl, H2O:
C, 66,26%; H, 7,01%; N, 6,72%; Znalezione:
C, 66,57%; H, 7,21%; N, 6,33%.
Przykład 13
Chlorowodorek kwasu (R)-1 -(3-(6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g]azocyn-12-ylo)-1 -propylo) - 3 -piperydynokarboksylo wego
W 100 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w magnetyczne mieszadło, termometr i wkraplacz, rozpuszczono 5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[b,g]azocynę (2,1 g, 0,01 mol) wytworzonąwpodobny sposób do opisanego w Chem. Pharm. Buli., 26, (1978), 942) w suchym toluenie (60 ml) i dodano powoli chlorek etylomalonylu (2,0 g, 0,013 mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i następnie pozostawiono do ochłodzenia w pokojowej temperaturze. W czasie mieszania, dodano 0,2N NaOH (5 ml) i wodę (60 ml). Dodano więcej toluenu (100 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą (3 x 75 ml) i solanką (75 ml). Po wysuszeniu (MgSO4), fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,1 g (95%) ester etylowy kwasu 3-(6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g]azocyn-12-ylo)-3-oksopropionowego jako olej.
LiAlH4 (1,4 g, 0,037 mol) umieszczono w suchej 250 ml trójszyjnej okrągłodennej kolbie, wyposażonej w termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz. W atmosferze azotu dodano
180 209 suchy toluen (60 ml), a następnie powoli dodano THF (6 ml). Temperaturę 15-25°C zapewniała łaźnia woda/lód. Po wymieszaniu przez 30 minut, powyższy amid (3,0 g, 0,0093 mol) rozpuszczono w suchym toluenie (18 ml) i powoli dodano do zawiesiny LiAlH4 w temperaturze 20-25°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono zmieszaniem na noc w temperaturze pokojowej. Dodano powoli kroplami wodę (1,5 ml), a następnie 4NNaOH (1,5 ml) i na koniec wodę (4,5 ml). Powstały osad przesączono przez filtr (celite). Roztwór toluenu osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (75 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Dało to 0,4 g (48%) 3-(6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g]azocyn-12-ylo)-l-propanolu jako oleju. Rf: 0,37 (SiO2; n-heptan/octan etylu = 1:1).
Powyższy alkohol (1,2 g, 0,0045 mol) rozpuszczono w toluenie (25 ml) i dodano trietyloaminę (1,5 ml). Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (0,75 ml, 0,009 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę (100 ml), a następnie toluen (100 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w metyl etyl ketonie (75 ml). Do tego roztworu dodano winian estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowego (2,1 g, 0,007 mol) i węglan potasu (1,5 g, 0,011 mol), mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 8 dni. Po przesączeniu przez filtr (celite) rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (75 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Dało to 1,1 g (61 %) estru etylowego kwasu (R)-l-(3-(6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g]azocyn-12-ylo)-l-propylo-3-piperydynokarboksylowego jako oleju. Rf: 0,29 (SiO2; n-heptan/octan etylu =1:1).
Powyższy ester (500 mg, 0,0012 mol) rozpuszczono w etanolu (7 ml), i dodano roztwór NaOH (0,2 g) w wodzie (1,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i dodano stężony HC1 do pH < 1 (0,75 ml). Dodano dichlorometan (100 ml), a następnie wodę (50 ml) i fazy oddzielono. Fazę organicznąosuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość powtórnie odparowano z pomocą acetonu, dodano octan etylu, i produkt przesączono i przemyto eterem dietylowym. Dało to, po wysuszeniu, 0,4 g (71 %) związku tytułowego jako bezpostaciowego związku.
Czas retencji w HPLC = 22,70 minuty
Obliczone dla C24H39N2O2, HC1, 1/4 C4H8O2:
C, 68,72%; H, 7,56%; N,6,41%; Znalezione:
C, 69,12%; H, 7,94%; N, 6,12%.
Przykład 14
Chlorowodorek kwasu (R)-1-(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyklohepten-5-y 1 o)-1 -propylo)-3 -piperydynokarboksy lowego
W 50 ml kolbie okrągłodennej wyposażonej w magnetyczne mieszadło, termometr i wkraplacz, umieszczono w zawiesinie wodorek sodu (0,8 g, 0,02 mol, 60% dyspersja w oleju) w suchym toluenie w atmosferze azotu. Dodano roztwór 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepteno-5-karbonitrylu(3,0 g, 0,014 mol, wytworzony w podobny sposób do opisanego w J. Med. Chem., 6, (1963), 251) w suchym toluenie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia przez 30 minut, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 150 minut. Po ochłodzeniu do około 50°C, dodano kroplami roztwór eteru 3-bromopropylo-tetrahydropiranylowego (4,5 g, 0,02 mol) w suchym toluenie (6 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, a następnie pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na noc. Po przesączeniu wytrąconych soli, roztwór przemyto IN HC1 (100 ml), rozcieńczono większąilościątoluenu (100 ml) i na koniec przemyto wodą. Po osuszeniu (MgSO4), fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 7,2 g (99%) 5-(3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-l-propylo)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepteno-5-karbonitrylu.
180 209
W atmosferze azotu, amidek sodu (3,5 g, 0,045 mol, 50% zawiesina w toluenie) dodano do 100 ml trój szyjnej okrągłodennej kolby. Powyższy nitryl (4,0 g, 0,011 mol) rozpuszczono w suchym toluenie (50 ml) u i także dodano. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano ostrożnie wodę (100 ml). Dodano więcej toluenu i fazę organiczną przemyto rozcieńczonym HC1. Po wysuszeniu (MgSO4), fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,0 g (81%) surowego 2-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)-l-propyloksy)tetrahydropiranu jako oleju.
Powyższy tetrahydropiran (3,0 g, 0,009 mol) rozpuszczono w metanolu (30 ml) i dodano 4N HC1 (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na godzinę. Dodano wodę (50 ml) i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dało to pozostałość, którąoczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) stosuj ąc mieszaninę n-heptanu i octanu etylu (2:1) jako eluentu. Dało to 0,6 g (24%) 3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)-l-propanolujako oleju. Rf: 0,37 (SiO2; n-heptan/octan etylu = 1:1).
Powyższy alkohol (0,55 g, 0,002 mol) rozpuszczono w toluenie (25 ml) i dodano trietyloaminę (1 ml). Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (0,5 ml, 0,006 mol) i mieszano mieszaninę reakcyjną przez 2 godziny. Dodano wodę (75 ml), a następnie toluen (100 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w metyloetyloketonie (50 ml). Do tego roztworu dodano winian estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowego (1,0 g, 0,0033 mol) i węglan potasu (0,75 g, 0,0055 mol), mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, a następnie pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Po przesączeniu na filtrze (hyflo) rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluentu. Dało to 0,25 g (29%) estru etylowego kwasu (R)-1-(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)-l-propylo-3-piperydynokarboksylowego jako oleju. Rf: 0,21 (SiO2; n-heptan/octan etylu = 1:1).
Powyższy ester (240 mg, 0,00061 mol) rozpuszczono w etanolu (4 ml), i dodano roztwór NaOH (0,1 g) w wodzie (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i dodano stężony HC1 do pH< 1 (0,4 ml). Dodano dichlorometan (100 ml), a następnie wodę (50 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość powtórnie odparowano z użyciem acetonu, dodano octan etylu, i produkt odsączono i przemyto eterem dietylowym. Dało to, po wysuszeniu, 0,2 g (73%) tytułowego związku jako bezpostaciowego związku.
MS (El) 363,2 (M+-HC1), 15%).
Obliczone dla C24H29NO2, HC1, 3/2H2O:
C, 67,52%; H, 7,74%; N, 3,28%; Znalezione:
C, 67,70%; H, 7,77%; N, 3,44%.
Przykład 15
Chlorowodorek kwasu (R)-1 -(3-(metoksy-l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3 -pipery dynokarboksy lowego
W 100 ml kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, wlot N2 i wkraplacz, rozpuszczono 3-metoksy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinę (1,2 g, 0,0053 mol) w suchym toluenie (30 ml). W atmosferze azotu dodano powoli chlorek etylo-malonylu (1,01 g, 0,0067 mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, a następnie pozostawiono do ochłodzenia w temperaturze pokojowej. W czasie mieszania dodano 0,2N roztwór NaOH (2,5 ml) w wodzie (30 ml). Dodano więcej toluenu (100 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą (3 x 50 ml) i solanką (50 ml). Po wysuszeniu (MgSO4),
180 209 fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oleistą pozostałość. Produkt otrzymano z ilościową wydajnością i użyto do następnych reakcji bez oczyszczenia.
LiAlH4 (800 mg, 0,021 mol) umieszczono w suchej 250 ml trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w termometr, mechaniczne mieszadło i wkraplacz. W atmosferze azotu dodano suchy toluen (40 ml), a następnie powoli dodano THF (4 ml). Temperaturę 15-25°C zapewniała łaźnia wodno/lodowa. Po mieszaniu przez 30 minut, powyższy amid (1,96 g, 0,0053 mol) rozpuszczono w suchym toluenie (10 ml) i powoli dodano do zawiesiny LiAlH4utrzymując temperaturę 20-25°C. Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono z mieszaniem na noc w temperaturze pokojowej. Dodano kroplami wodę (1 ml), a następnie 4N NaOH (1 ml) i na koniec wodę (3 ml). Powstały osad odsączono na filtrze (celite). Toluenowy roztwór osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowąpozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (75 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Dało to 0,9 g (61%) 3-(3-metoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-ylo)-l-propanolu, jako oleju. Rf: 0,25 (SiO2; n-heptan/octan etylu = 1:1).
Powyższy alkohol (900 g, 0,0032 mol) rozpuszczono w toluenie (25 ml) i dodano trietyloaminę (1,1 ml). Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 0,013 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę (100 ml), a następnie toluen (100 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w metyloetyloketonie (50 ml). Do tego roztworu dodano winian estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowego (1,44 g, 0,0048 mol) i węglan potasu (1,1 g, 0,008 mol), mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Po odsączeniu na filtrze (hyflo) rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Dało to 0,2 g (14%) estru etylowego kwasu 1 -(3-(3-metoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-ylo)-1 -propylo-3-piperydynokarboksylowego jako oleju. Rf: 0,15 (SiO2; n-heptan/octan etylu = 1:1).
Powyższy ester (190 mg, 0,00045 mol) rozpuszczono w etanolu (4 ml), i dodano roztwór NaOH (0,1 g) w wodzie (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano stężony HC1 do pH < 1 (0,4 ml). Dodano dichlorometan (100 ml), a następnie wodę (50 ml) i fazy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość powtórnie odparowano z acetonem, dodano octan etylu, i produkt przesączono i przemyto eterem dietylowym. Dało to, po osuszeniu, 0,13 g (67%) tytułowego związku jako bezpostaciowego produktu.
Czas retencji HPLC = 22,25 minuty.
Obliczone dla C24H30N2O3, HC1,2H2O:
C, 61,74%; H, 7,50%; N, 6,00%; Znalezione:
C, 61,83%; H, 7,5%; N, 5,98%.
Przykład 16
Chlorowodorek kwasu (R)-l-(3-(10-metylo-ll-okso-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b,e] [ 1,4] diazepin- 5 -y lo) -1 -propy lo)-3 -pipery dy nokarboksy lo wego
Do roztworu ll-okso-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepiny (lOg, 0,048 mol, Synthesis. (1985), 550) w suchym dimetyloformamidzie (100 ml trzymanego w atmosferze azotu, dodano wodorek sodu (2,1 g, 0,052 mol, 60% dyspersja w oleju), i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny. Powoli dodano jodometan (3,27 ml, 0,052 mol) trzymając temperaturę poniżej 30°C i mieszaninę mieszano przez noc. Reakcję zatrzymano nasyconym roztworem chlorku amonu (20 ml) i wylano na wodę z lodem (300 ml). Ciało stałe odsączono, przemyto dużą ilością wody i osuszono. Dało to 10,4 g surowej 10-metylo-11 -okso-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepiny, którąrekrystalizowano z metanolu (200 ml), z wytworzeniem 6,7 g (63%) 1 Ó-metyło-11 -okso-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepiny. Temperatura topnienia 210-211 °C.
180 209
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6) Óh 3,37 (s, 3H, N-CH3), 6,90 (t, 1H), 6,97-7,14 (m, 4H), 7,24-7,36 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,91 (bs, 1H, NH).
10-metylo-11 -okso-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepinę (5 g, 0,022 mol) rozpuszczono w suchym THF (50 ml) w atmosferze azotu. Powoli dodano n-butylolit (9,1 ml, 0,025 mol, 23% roztwór w heksanie) z chłodzeniem na łaźni lodowej i mieszano przez 30 minut. Powoli dodano roztwór 2-(3-bromo-l-propyloksy)tetrahydro-2H-piranu (6,28 g, 0,027 mol) w suchym THF (10 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60°C przez godzinę i mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Reakcję zatrzymano nasyconym roztworem chlorku amonu (20 ml) i wylano na wodę z lodem (200 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 150 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą(2 x 80 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dało to pozostałość (9,8 g) którą oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (900 g) stosując mieszaninę dichlorometanu i octanu etylu (6:1) jako eluent. Dało to 5,7 g (69%) 10-metylo-5-(3-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-l-propylo)-5,10-dihydro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on jako olej. Rp 0,57 (SiO2; dichlorometan/octan etylu = 8:2).
10-metylo-5-(3-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-l-propylo-5,10-dihydro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on (5,6 g 0,015 mol) rozpuszczono w mieszaninie lodowatego kwasu octowego (40 ml), THF (20 ml) i wody (10 ml), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 45°C przez 6 godzin. Dodano wodę (200 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (4 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą (4 x 100 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dało to pozostałość (5,3 g) którą oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (500 g) stosując mieszaninę octanu etylu i n-heptanu (3:1) jako eluent. Dało to 2,3 g (53%) 10-metylo-5-(3-hydroksy-l-propylo)-5,10-dihydro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on jako białe kryształy. Rf: 0,34 (SiO2; octan etylu/n-heptan = 3:1). Temperatura topnienia 177-178°C.
10-metylo-5-(3-hydroksy-1 -propylo)-5,10-dihydro-5H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-11 -on (2 g, 0,007 mol) rozpuszczono w mieszaninie suchego THF (50 ml) i trietyloaminy (3 ml) w atmosferze azotu. Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (0,69 ml, 0,009 mol) w THF (10 ml) i mieszaninę reakcyjnąmieszano przez godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml). Organiczny roztwór przemyto wodą (3 x 50 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dało to 3,0 g metanosulfonianu 3-(11-okso-10-metylo- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b, e][ 1,4]diazepin-5-ylo)-1 -propylu jako syropu.
Mieszaninę powyższego metanosulfonianu (2,5 g 0,007 mmol) winianu estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowego (2,56 g, 0,0083 mol) i suchego węglanu potasu (5,81 g, 0,042 mol) w metyloetyloketonie (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 60 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono i placek filtracyjny przemyto nadmiarem octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu (1 x 100 ml), wodą (2 x 100 ml), solanką (1 x 50 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem. Surowy produkt, 3,13 g estru etylowego kwasu (R)-l-(3-(10-metylo-ll-okso-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-5-ylo)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowego użyto bez dalszego oczyszczania.
Powyższy ester (2,5 g, 0,006 mol) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (20 ml) i wody (10 ml). Dodano wodorotlenek sodu (0,3 g, 0,007 mol) i mieszaninę reakcyjnąmieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (300 ml) i mieszaninę przemyto eterem dietylowym (2 χ 100 ml) i octanem etylu (1 χ 100 ml). Fazę wodną zakwaszono stężonym HC1 (2,2 ml) i przemyto dichlorometanem (3x100 ml). Odparowanie wody dało pianę, która utarto z mieszaniną acetonu i 2-propanolu (1:1) (3 x 50 ml) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie acetonu (100 ml) i 2-propanolu (30 ml). Dodano eter di ety Iowy (100 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. Osad odsączono, przemyto eterem di etylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 1,14 g (45%) związku tytułowego jako białych kryształów’.
180 209
Temperatura topnienia 204-206°C. Obliczone dla C23H27N3O3, HC1, 7/4H2O:
C, 59,86%; H, 6,88%; N,9,ll%; Znalezione:
C, 59,93%; H, 6,97%; N, 8,97%.
Przykład 17
Chlorowodorek kwasu (R)-1 -(3 -(9(H)-okso-1 OH-akrydyn-10-ylo)-1 -propylo)-3-pipeiydynokarboksylowego
Do roztworu akrydonu (15 g, 0,077 mol) w suchym dimetyloformamidzie (200 ml), dodano wodorek sodu (3,7 g, 0,092 mol), 60% dyspersja w oleju mineralnym) w 4 porcjach w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano aż do zakończenia wydzielania gazu. Dodano kroplami roztwór 2-(3-bromo-l-propyloksy)-tetrahydro-2H-piranu (21,7 g, 0,092 mol) w suchym dimetyloformamidzie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C przez 4 godziny i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodę z lodem (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4 x 200 ml). Połączone ekstrakty octanu etylu przemyto wodą(3 x 300 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (150 ml) i niezmienione substraty odsączono. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z 96% etanolu (150 ml), przesączono i przemyto etanolem (96%, 30 ml) i eterem dietylowym (50 ml). Procedurę powtórzono dwukrotnie, otrzymując 8,5 g (33%) 10-(3-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-l-propylo)akrydyn-9-onu jako żółtawych kryształów. Temperatura topnienia 140,5-141,5°C.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) Óh 1,50-2,00 (m, 6H), 2,22 (m, 2H), 3,61 (m. 2H), 3,97 (m, 2H), 4,53 (dt, 2H), 4,63 (t, 1H), 7,24-7,32 (dd, 2H), 7,61-7,76 (m, 4H), 8,58 (dd, 2H).
10-(3-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-l-propylo)akrydyn-9-on przekształcono w związek tytułowy stosując tę samą procedurę, jak opisana w przykładzie 16.
Temperatura topnienia >280°C. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δπ 1,48 (bs, 1H), 1,89 (bm, 2H), 2,02 (bd, 1H), 2,30 (bs, 2H), 2,98 (bd, 2H), 3,42 (bm, 4H), 3,62 (bs, 1H), 4,57 (t, 2H, N-CH2CH2,7,37 (t, 2H), 7,86 (dt, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (dd, 2H), 11,00 (bs, 1 Η), 12,85 (bs, 1H).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki, N-podstawione azaheterocykliczne kwasy karboksylowe i ich estry o wzorze Iw którym R1 i R2 niezależnie oznaczająatom wodoru, chlorowiec, trifluorometyl, Cj-C6-aIkil lub C]-C6-alkoksyl; Y oznacza>N-CH2,>CH-CH2- lub >C=CH-, w których tylko podkreślony atom bierze udział w tworzeniu układu pierścienia; X oznacza -0-, -S-, -CR7R8-, -CH2CH2, -CH=CH-CH2, -CH2CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -NR9-(C=0)-, -O-CHj-, -(C=0)- lub -(S=0)-, w których R7, R8 i R9 niezależnie oznaczająatom wodoru lub C j _6-alkil; r oznacza 1, 2 lub 3; m oznacza 1 lub 2 i n oznacza 1, gdy m oznacza 1 i n oznacza O gdy m oznacza 2; R4 i R5 każde oznacza atom wodoru lub może - gdy m oznacza 2 - łącznie oznaczać wiązanie; i R6 oznacza OH łub C^g-alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z wyłączeniem związków 10-[3-(3-karbometoksy-l-piperydylo)propylo]fenotiazyny i 10-[3-(3-karboheksoksy-1 -pipery dy lojpropy lo] fenotiazyny.
- 2. Nowy związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wybiera się go z grupy obejmuj ącej kwas (R)-l-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas (S)-1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas 1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-l -propylo)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pirydynokarboksylowy, kwas 1 -(3-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas 1 -(3 -(tioksanten-9-ylideno)-1 -propylo)-3 -piperydynokarboksylowy, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 3. Sposób wytwarzania N-podstawionych azaheterocyklicznych kwasów karboksylowych i ich estrów o wzorze (I)R2180 209 w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, chlorowiec, trifluorometyl, CrC6-alkil lub CrC6-alkoksyl; Y oznacza >N-CH2, >CH-CH?- lub>C=CH-, w których tylko podkreślony atom bierze udział w tworzeniu układu pierścienia; X oznacza -0-, -S-, -CR7R8-, -CH2CH2, -CH=CH-CH2j -CH2CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -NR9-(C=O)-, -o-ch2-, -(C=O)- łub -(S=O)-, w których R7, R8 i R9 niezależnie oznaczająatom wodoru lub C^-alkil; r oznacza 1,2 lub 3; m oznacza 1 lub 2 i n oznacza 1, gdy m oznacza 1 i n oznacza 0 gdy m oznacza 2; R4 i R5 każde oznacza atom wodoru lub może - gdy m oznacza 2 - łącznie oznaczać wiązanie; i R6 oznacza OH lub Cj^-alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, z wyłączeniem związków 10-[3-(3-karbometoksy-l-piperydylo)propylo]fenotiazyny i 10-[3-(3-karboheksoksy-l-piperydylo)propylo]fenotiazyny, znamienny tym, że związek o wzorze II,w którym R1, R2, X, Y, i r są takie, jak zdefiniowano powyżej, a W oznacza dogodną grupę opuszczającą, taką jak chlorowiec, p-toluenosulfonian lub mezylan, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III,w którym R4, R5, R6, m i n są takie, jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze I, lubb) podaje się hydrolizie związek o wzorze I, w którym R6 oznacza Cj^-alkoksyl, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R6 oznacza OH.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapaleń neurogennych zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną skuteczną ilość związku heterocyklicznego o wzorze (I)180 209 w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, chlorowiec, trifluorometyl, CrC6-alkil lub CrC6-alkoksyl; Y oznacza >N-CH2, >CH-CH2- lub>C=CH-, w których tylko podkreślony atom bierze udział w tworzeniu układu pierścienia; X oznacza -0-, -S-, -CR7R8-, -CH2CH2, -CH=CH-CH2, -CH2CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -NR9-(C=O)-, -O-CH2-, -(C=O)- lub -(S=O)-, w których R7, R8 i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C^-alkil; r oznacza 1,2 lub 3; m oznacza 1 lub 2 i n oznacza 1, gdy m oznacza lin oznacza 0 gdy m oznacza 2; R4 i R5 każde oznacza atom wodoru lub może - gdy m oznacza 2 - łącznie oznaczać wiązanie; i R6 oznacza OH lub Cj.g-alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, z wyłączeniem związków 10-[3-(3-karbometoksy-l-piperydylo)propylo]fenotiazyny i 10-[3-(3-karboheksoksy-1 -piperydylo)propylo]fenotiazyny.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera od 0,5 mg do 1000 mg związku o wzorze (I) na dawkę jednostkową.
- 6. Nowy związek, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej:kwas (R)-1 -(4-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -butylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas (R)-l-(2-(10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-etylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(3-(3-chloro-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas (R)-1-(3-(1 OH-fenotiazyn-10-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas (R)-1-(3-(1 OH-fenoksazyn-10-ylo)-1 -propy lo)-3 -pipery dynokarboksy Iowy, kwas (S)-l-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas 1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yIo)-1 -propy lo)-3-pirolidynoocto wy, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 7. Nowy związek, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej:kwas (R)-l-(3-(3-metylo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-l-propylo) - 3 -pipery dynokarboksy Iowy, kwas (R)-1 -(3-(2-trifluorometylo-1 OH-fenotiazyn-10-ylo)-1 -propylo)-3 -piperydynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(3-(5-okso-1 OH-fenotiazyn-10-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksyIowy, kwas (R)-1-(3-(11 Η-10-oksa-5-aza-5H-dibenzo [a,d]cyklohepten-5 -ylo)-1 -propy lo)-3 -piperydynokarboksylowy, kwas 1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propy lo)-1,2,5,6-tetrahydro-3 -pirydynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(3-(6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g]azocyn-12-ylo)-1 -propylo)-3-pipeiydynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(3-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy kwas (R)-1 -(3-metoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(3 -(10-metylo-11 -okso-10,11 -dihydro-5H-dibenzo [b,e] [ 1,4] diazepin-5 -ylo)-1 -propy lo)-3 -pipery dynokarboksy Iowy, kwas (R)-1 -(3-(9(H)-okso-1 OH-akrydyn-10-ylo)-1 -propy lo) - 3 -pipery dynokarboksylowy, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 8. Nowy związek, którym jest kwas (R)-l-(3-(fluoren-9-ylideno)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.* * *Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki, N-podstawione azaheterocykliczne kwasy karboksylowe i ich estry, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapaleń neurogennych. Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są N-podstawione180 209 azaheterocykliczne kwasy karboksylowe i ich estry, w których podstawiony łańcuch alkilowy tworzy część N-podstawnika lub jego soli, sposoby ich wytwarzania, kompozycje zawierająceje, i ich zastosowanie do klinicznego leczenia bolesnych, przeczulicowych i/lub zapalnych stanów, w których włókna C grają patofizjologiczną rolę wywołując neurogenny ból lub zapalenie.Układ nerwowy wywiera głębokie działanie na odpowiedź zapalną. Antydromowa stymulacja nerwów czuciowych powoduje zlokalizowane rozszerzenie naczyń i zwiększoną naczyniową przepuszczalność (Janecso i in. Br. J. Pharmacol, 1967, 31, 138-151), a podobną odpowiedź obserwuje się po iniekcji peptydów znanych z występowania w nerwach czuciowych. Z tych i innych danych można wnioskować, że peptydy uwalniane z zakończeń nerwów czuciowych pośredniczą w wielu odpowiedziach zapalnych w tkankach takich jak skóra, staw, drogi moczowe, oko, opony, przewody pokarmowo-jelitowe i drogi oddechowe. Wobec tego inhibicja uwalniania i/lub aktywności białka nerwów czuciowych może być przydatna w leczeniu, np. zapalenia stawów, zapalenia skóry, katarów, astmy, zapalenia pęcherza, zapalenia dziąseł, zakrzepowego zapalenia żył, jaskry, chorób pokarmowo-j elito wy ch lub migren.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4383999 i nr 4514414 i w europejskim opisie patentowym nr 236342, a także w europejskim opisie patentowym nr 231996 są zastrzeżone pewne pochodne N-(4,4-dipodstawionych-3-butenylo)azaheterocyklicznych kwasów karboksylowych jako inhibitory pobierania GABA. W europejskim opisie patentowym nr 342635 i 374801 są zastrzeżone N-podstawione azaheterocykliczne kwasy karboksylowe, w których oksymowa grupa eterowa i winylowa grupa eterowa tworzą część N-podstawnika, odpowiednio jako inhibitory pobierania GABA. Z kolei, w publikacjach WO 9107389 i WO 9220658 są zastrzeżone N-podstawione azacykliczne kwasy karboksylowe jako inhibitory pobierania GABA. Europejski opis patentowy nr 221572 zastrzega, że kwasy 1-aryłoksyalkilopirydyno-3-karboksylowe są inhibitorami pobierania GABA.Poza powyżej cytowanymi odnośnikami, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3074953 ujawnia ester etylowy kwasu 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten-5-ylideno)-l-propylo)-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego jako lek związku 1-podstawione estrowe pochodne kwasu 4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego (J. Med .Chem., 1967, 10, 627-635 i J. Org. Chem., 1962, 27, 230-240) jako analgetyki, środki przeciwskurczowe i psychotropowe. W japońskim opisie patentowym nr 49032544, japońskim opisie patentowym nr 48040357, francuskim opisie patentowym nr 2121423, brytyjskim opisie patentowym nr 1294550 i niemieckim opisie patentowym nr 2101066, ujawniono 1 -podstawione 4-dialkiloamino-4-piperydynokarboksyamidy jako środki psychotropowe do leczenia schizofrenii i jako inihibitory zapaleń. Ponadto, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3177211 ujawnia 10-[(aminokarbamylo-l-piperydylo)alkilo] fenylobenzotiazyny jako użyteczne środki przeciw niedociśnieniu, środki zapobiegające mdłościom, środki przeciwgorączkowe i środki uspokajające. W przykładzie 7 szczególnie opisano związki 10-[3-(3-karbometoksy-l-piperydylo)propylo]fenotiazynę i 10-[3-(3-karboheksoksy-l-piperydylo)propylo]fenotiazynę.Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe N-podstawione azaheterocykliczne kwasy karboksylowe i ich estry o wzorze I180 209 w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, chlorowiec, trifluorometyl, C j-6-alkil lub Cr6-alkoksyl; Y oznacza >N-CH2,>CH-CH2- lub>C=CH- w których tylko podkreślony atom bierze udział w tworzeniu układu pierścienia; X oznacza -0-, -S-, -CR7R8-, -CH2CH2, -CH=CH-CH2, -CH?CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -NR9-(C=O)-, -O-CH2-, -(C=O)lub -(S=O)-, w których R7, R8 i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Cj.6-alkil; r oznacza 1, 2 lub 3; m oznacza 1 lub 2 i n oznacza 1, gdy m oznacza 1 i n oznacza 0 gdy m oznacza 2; R4 i R5 każde oznacza atom wodoru lub może - gdy m oznacza 2 - łącznie oznaczać wiązanie; i R6 oznacza OH lub C^g-alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z wyłączeniem związków 10- [3 -(3 -karbometoksy-1 -piperydy lo)propy lo]fenotiazyny i 10- [3 -(3 -karboheksoksy-1 -piperydylo)propylo]fenotiazyny.Korzystnymi związkami według wynalazku są kwas (R)-l-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas (S)-1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas 1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-1,2,5,6-tetrahydro-3 -pirydynokarboksylowy, kwas l-(3-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas 1 -(3 -(tioksanten-9-ylideno)-1 -propy lo)-3-piperydynokarboksy Iowy kwas (R)-1-(4-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepm-5-ylo)-l-butylo}-3-piperydynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(2-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-etylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(3-(3-chloro-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3-pijydynokarboksylowy, kwas (R)-1-(3-(1 OH-fenotiazyn-10-ylo)-1 -propy lo)-3 -piperydynokarboksyIowy, kwas (R)-1-(3-(10H-fenoksazyn-10-ylo)-1 -propylo)-3 -piperydynokarboksyIowy, kwas (S)-l-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-ylo)-l-propylo)-3-pirolidynooctowy, kwas (R)-1 -(3-(3-metylo-l0,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-ylideno)-1 -propy lo) -3 -pipery dynokarboksy Iowy, kwas (R)-1 -(3 -trifluorometylo-1 OH-fenotiazyn-10-ylo)-1 -propylo)-3 -pipery dynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(3 -(5 -okso-1 OH-fenotiazyn-10-ylo)-1 -propylo)-3 -piperydyny okarboksy Iowy, kwas (R)-l-(3-( 11 Η-10-oksa-5-aza-5H-dibenzo[ąd]cyklohepten-5-ylo)-1 -propy lo)-3-piperydynokarboksylowy, .kwas 1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-l -propylo)-l ,2,5,6-tetrahydro-3 -pirydynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(3 -(6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g]azocyn-12-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy, kwas (R)-1 -(3 -metoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3 -piperydynokarboksylowy, kwas (R)-1-(3-(10-metylo-11 -okso-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-5-ylo)-1 -propylo) - 3 -pipery dynokarboksylowy, kwas (R)-1-(3-(9 (H)-okso-1 OH-akrydyn-10-ylo)-1 -propylo)-3 -pipery dynokarboksylowy, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Szczególnie korzystnym związkiem jest także kwas (R)-l-(3-(fluoren-9-ylideno)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.180 209Związki o wzorze I mogą istnieć jako izomery geometryczne i optyczne i wszystkie takie izomery i ich mieszaniny wchodzą w zakres wynalazku. Izomery można rozdzielać przy pomocy standardowych sposobów takich jak techniki chromatograficzne lub frakcyjna krystalizacja odpowiednich soli.Korzystnie, związki o wzorze I występująjako indywidualne izomery geometryczne lub optyczne.Związki według wynalazku mogą ewentualnie istnieć jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów lub - gdy grupa kwasu karboksylowego nie jest estryfikowana - jako farmaceutycznie dopuszczalne sole metali lub - ewentualnie alkilowane - sole amoniowe.Przykłady takich soli obejmują nieorganiczne i organiczne sole addycyjne kwasów takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, octan, fumaran, maleinian, cytrynian, mleczan, winian, szczawian lub podobne farmaceutycznie dopuszczalne nieorganiczne lub organiczne sole addycyjne kwasów, i obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienione w Journal of Pharmaceutical Science, 66,2 (1977) dołączany niniejszym jako odnośnik literaturowy.W niniejszym opisie, termin „pacjent” obejmuje dowolnego ssaka, który może skorzystać z leczenia neurogennego zapalenia. Termin odnosi się szczególnie do człowieka, ale nie jest tak w zamiarze ograniczony.Wykazano, że nowe związki o wzorze I inhibitują neurogenne zapalenia, wiążące się z uwalnianiem neuropeptydów z obwodowych i centralnych zakończeń włókien nerwowych. Eksperymentalnie można to wykazać na modelach zwierzęcych bólu indukowanego formaliną lub puchliny łapy (Wheeler i Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269), w których nowe związki o wzorze I wykazują silne działanie inihibicyjne. Związki o wzorze I można stosować do leczenia bolesnych, przeczulicowych i/lub zapalnych stanów, w których włókna C grająpatofizjologicznąrolę wywołując neurogenny ból lub zapalenie, np. silnie bolesnych stanów, takich jak migrena, pooperacyjnego bólu, oparzeń, siniaków, poopryszczkowego bólu (Zoster) i bólu zwykle związanego z ostrymi zapaleniami; chronicznych, bolesnych i/lub zapalnych stanów takich jak różnego typu neuropatie (cukrzycowa, pourazowa, toksyczna), nerwobóle, reumatoidalne zapalenia stawów, zapalenie kręgosłupa, dna, zapalna choroba jelit, zapalenie gruczołu krokowego, bóle nowotworowe, chroniczny ból głowy, kaszel, astma, chroniczne zapalenie trzustki, choroby zapalne skóry, w tym łuszczyca i dermatozy autoalergiczne, ból osteoporotyczny.Związki o wzorze I można wytwarzać następującymi sposobami:(I)Związek o wzorze II, w którym R1, R2, X, Y, i r są takie, jak zdefiniowano powyżej, a W oznacza dogodnągrupę opuszczającą, takąjak chlorowiec, p-toluenosulfonian lub mezylan, można poddać reakcji z azaheterocyklicznym związkiem o wzorze III, w którym R4, R5, R6, m i n są takie, jak zdefiniowano powyżej. Tę reakcję alkilowania można prowadzić w rozpuszczalniku takim jak aceton, eter dibutylowy, 2-butanon, metyloetyloketon, octan etylu, tetrahydrofuran (THF) lub toluen w obecności zasady np. węglanu potasu i katalizatora, np. jodku metalu alkalicznego w temperaturze do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika przez np.180 2091 do 120 godzin. Jeśli wytwarza się estry, w których R6 oznacza alkoksyl, związki o wzorze I, w którym R6 oznacza OH, można wytwarzać przez hydrolizę grupy estrowej, korzystnie w temperaturze pokojowej w mieszaninie wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego i alkoholu takiego jak metanol lub etanol, np., przez około 0,5 do 6 godzin.Związki o wzorze II i III można łatwo wytworzyć sposobami znanymi fachowcom.W pewnych okolicznościach może być pożądane zabezpieczenie związków pośrednich użytych w powyższych sposobach np. związku o wzorze III dogodnymi grupami zabezpieczającymi. Grupę karboksylową można, np., estryfikować. Wprowadzanie i usuwanie takich grup opisano w „Protective Groups in Organie Chemistry” wyd. J.F. W. McOrnie (New York, 1973).Metody farmakologiczneWartości inkubacji in vivo bólu indukowanego formaliną lub puchliną dla związków według niniejszego wynalazku oceniono u myszy zasadniczo sposobem Wheelera-Aceto i Cowana (Agents Action 1991, 34,265-269).Około 20 g samicom myszy NMRI zastrzyknięto 20 pl 1% formaliny w lewą tylną łapę. Zwierzęta umieszczono następnie na ogrzewanym (31°C) stole i oceniono odpowiedź bólową. Po 1 godzinie zabito je i wykrwawiono. Lewe i prawe tylne łapy usunięto i użyto różnicy mas pomiędzy łapami jako wskaźnika odpowiedzi puchlinowej łapy zastrzykniętej formaliną.Wartości inhibicji bólu indukowanego formaliną dla pewnych reprezentatywnych związków zanotowano w tabeli 1.Tabela 1Inhibicja bólu indukowanego formaliną przy 0,1 mg/kg
Przykład nr % inhibicji bólu 4 50 5 13 7 35 10 35 11 29 Dla powyższych wskazań dawkowanie będzie się zmieniać w zależności od użytego związku o wzorze I, sposobu podawania i żądanej terapii. Jednak zwykle zadowalające wyniki otrzymuje się przy dawce od około 0,5 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 1 mg do około 500 mg związków o wzorze I, dogodnie podawanych od 1 do 5 razy dziennie, ewentualnie w postaci do spowolnionego uwalniania. Zwykle postaci dawek odpowiednie do doustnego podawania zawierają od około 0,5 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 1 mg do około 500 mg związków o wzorze I zmieszanych z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.Związki o wzorze I mogąbyć podawane w farmaceutycznie dopuszczalnej formie soli addycyjnej kwasu, lub tam gdzie to możliwe, jako sól metalu lub niższa alkiloamoniowa. Taka postać soli wykazuje w przybliżeniu taki sam rząd aktywności jak postać wolnej zasady.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK1994 | 1994-01-04 | ||
| DK129094 | 1994-11-09 | ||
| PCT/DK1995/000002 WO1995018793A1 (en) | 1994-01-04 | 1995-01-03 | Novel heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL180209B1 true PL180209B1 (pl) | 2001-01-31 |
Family
ID=26063135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95315294A PL180209B1 (pl) | 1994-01-04 | 1995-01-03 | sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutycznado leczenia zapalen neurogennych PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US5595989A (pl) |
| EP (1) | EP0738262B1 (pl) |
| JP (1) | JP2944221B2 (pl) |
| KR (1) | KR100329450B1 (pl) |
| CN (1) | CN1083431C (pl) |
| AT (1) | ATE191909T1 (pl) |
| AU (1) | AU691858B2 (pl) |
| BG (1) | BG100692A (pl) |
| BR (1) | BR9506452A (pl) |
| CA (1) | CA2180238A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ286109B6 (pl) |
| DE (1) | DE69516394T2 (pl) |
| DK (1) | DK0738262T3 (pl) |
| ES (1) | ES2147837T3 (pl) |
| FI (1) | FI114025B (pl) |
| GR (1) | GR3033967T3 (pl) |
| HU (1) | HUT75878A (pl) |
| IL (1) | IL112222A (pl) |
| MY (1) | MY113463A (pl) |
| NO (1) | NO306295B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ277763A (pl) |
| PE (1) | PE45095A1 (pl) |
| PL (1) | PL180209B1 (pl) |
| PT (1) | PT738262E (pl) |
| RU (1) | RU2167152C2 (pl) |
| SG (1) | SG50602A1 (pl) |
| SI (1) | SI9520023A (pl) |
| SK (1) | SK88196A3 (pl) |
| TW (1) | TW300887B (pl) |
| UA (1) | UA47396C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995018793A1 (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY113463A (en) * | 1994-01-04 | 2002-03-30 | Novo Nordisk As | Novel heterocyclic compounds |
| US6110913A (en) * | 1994-01-04 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof |
| US6239148B1 (en) | 1994-01-04 | 2001-05-29 | Novo Nordisk A/S | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof |
| UA54385C2 (uk) * | 1995-04-07 | 2003-03-17 | Ново Нордіск А/С | N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
| US5698551A (en) * | 1995-04-07 | 1997-12-16 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| US5716949A (en) * | 1995-04-07 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| US5962449A (en) | 1995-04-07 | 1999-10-05 | Novo Nordisk A/S | Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM |
| US5952352A (en) * | 1995-04-07 | 1999-09-14 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| EP0869777A1 (en) * | 1995-12-15 | 1998-10-14 | Novo Nordisk A/S | Novel method |
| US6323206B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| ZA978792B (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-06 | Novo Nordisk As | N-substituted azaheterocyclic compounds. |
| KR20000048909A (ko) * | 1996-10-04 | 2000-07-25 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | Ｎ-치환 아자헤테로고리형 화합물 |
| CN1088459C (zh) * | 1996-10-04 | 2002-07-31 | 诺沃挪第克公司 | 1,4－二取代的哌嗪 |
| US6040318A (en) * | 1997-06-25 | 2000-03-21 | Novo Nordisk A/S | Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids |
| KR100517644B1 (ko) | 1997-10-27 | 2005-09-28 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 신규의 삼원 화합물 및 그 약학적 용도, 그 제조방법 및이들을 포함하는 약제학적 조성물 |
| JP2002501052A (ja) * | 1998-01-21 | 2002-01-15 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法 |
| EP1049700B9 (en) | 1998-01-21 | 2006-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7271176B2 (en) * | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US6468996B1 (en) * | 1998-10-21 | 2002-10-22 | Novo Nordisk A/S | Substituted hetero-polycyclic compounds as PPARα and PPARγ activators |
| US6207682B1 (en) | 1998-12-22 | 2001-03-27 | Novo Nordisk A/S | Modified release formulations containing (R)-1-(10,11-dihydro-5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1propyl)-3-piperidinecarboxylic acid |
| EP1140084A1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-10-10 | Novo Nordisk A/S | Novel formulation |
| US7355042B2 (en) * | 2001-10-16 | 2008-04-08 | Hypnion, Inc. | Treatment of CNS disorders using CNS target modulators |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US20040087642A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain |
| TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| WO2004112705A2 (en) * | 2003-06-16 | 2004-12-29 | Hypnion, Inc. | Methods for treating sleep disorders |
| EP2061788A4 (en) * | 2006-09-01 | 2010-10-06 | Immune Control Inc | NOVEL COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH ACTIVATED LYMPHOCYTES |
| TW201711999A (zh) | 2015-09-03 | 2017-04-01 | 佛瑪治療公司 | ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑 |
| CN110996932A (zh) | 2017-07-13 | 2020-04-10 | 托尼克斯医药控股公司 | 环苯扎林和阿米替林的类似物 |
| CN115850232B (zh) * | 2023-02-16 | 2023-05-26 | 广州佳途科技股份有限公司 | 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3316249A (en) * | 1967-04-25 | Part a.xmethyl n n-(z-diethylaminoethyl)-n-(z- nitrophenyl) anthranilate hydrochloride | ||
| US2931810A (en) * | 1960-04-05 | Phenothiazine derivatives | ||
| NL97951C (pl) * | 1955-11-15 | |||
| NL108827C (pl) * | 1956-04-09 | |||
| BE562299A (pl) * | 1956-11-15 | |||
| BE560750A (pl) * | 1957-07-26 | |||
| NL222355A (pl) * | 1957-11-05 | |||
| FR1216268A (fr) * | 1958-04-24 | 1960-04-25 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la phénothiazine à chaîne pipéridine substituée par une fonction amide et leur préparation |
| US3069432A (en) * | 1961-02-20 | 1962-12-18 | Olin Mathieson | 5-(aminoalkyl)-5, 11-dihydrodibenzo-oxazepines |
| DE1159954B (de) * | 1961-11-25 | 1963-12-27 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze |
| US3157658A (en) * | 1963-07-05 | 1964-11-17 | Searle & Co | 1-carbalkoxy-4-(9-xanthenyl) piperazines and related compounds |
| BE664609A (pl) * | 1964-06-01 | |||
| US3886170A (en) * | 1974-04-22 | 1975-05-27 | Robins Co Inc A H | 5-(3-)SUBSTITUTED-10,11-DIHYDRO-5H-dibenz{8 b,f{9 azepines |
| US4888335A (en) * | 1988-07-25 | 1989-12-19 | Mcneilab, Inc. | 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents |
| US5296602A (en) * | 1991-03-18 | 1994-03-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Multisubstituted 1-hydroxy-9-acridones with anticancer activity |
| US5420123A (en) * | 1992-12-21 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dibenzodiazepine endothelin antagonists |
| US5538986A (en) * | 1993-12-06 | 1996-07-23 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
| MY113463A (en) * | 1994-01-04 | 2002-03-30 | Novo Nordisk As | Novel heterocyclic compounds |
-
1994
- 1994-12-30 MY MYPI94003583A patent/MY113463A/en unknown
-
1995
- 1995-01-02 IL IL11222295A patent/IL112222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-03 SI SI9520023A patent/SI9520023A/sl unknown
- 1995-01-03 CA CA002180238A patent/CA2180238A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-03 CZ CZ19961921A patent/CZ286109B6/cs unknown
- 1995-01-03 RU RU96116134/04A patent/RU2167152C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-01-03 PT PT95904409T patent/PT738262E/pt unknown
- 1995-01-03 JP JP7518275A patent/JP2944221B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-03 KR KR1019960703605A patent/KR100329450B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-03 NZ NZ277763A patent/NZ277763A/en unknown
- 1995-01-03 UA UA96072659A patent/UA47396C2/uk unknown
- 1995-01-03 CN CN95191845A patent/CN1083431C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-03 ES ES95904409T patent/ES2147837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-03 DE DE69516394T patent/DE69516394T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-03 PL PL95315294A patent/PL180209B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-03 SG SG1996006195A patent/SG50602A1/en unknown
- 1995-01-03 US US08/367,648 patent/US5595989A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-03 EP EP95904409A patent/EP0738262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-03 AU AU13110/95A patent/AU691858B2/en not_active Ceased
- 1995-01-03 DK DK95904409T patent/DK0738262T3/da active
- 1995-01-03 WO PCT/DK1995/000002 patent/WO1995018793A1/en active IP Right Grant
- 1995-01-03 BR BR9506452A patent/BR9506452A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-01-03 HU HU9601842A patent/HUT75878A/hu unknown
- 1995-01-03 SK SK881-96A patent/SK88196A3/sk unknown
- 1995-01-03 AT AT95904409T patent/ATE191909T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-04 PE PE1995258527A patent/PE45095A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-02-22 TW TW084101613A patent/TW300887B/zh active
- 1995-05-18 US US08/444,140 patent/US5688788A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-18 US US08/544,500 patent/US5721254A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-18 US US08/544,502 patent/US5693649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-18 US US08/544,682 patent/US5795888A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-18 US US08/544,905 patent/US5712292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-27 US US08/626,745 patent/US5668129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 BG BG100692A patent/BG100692A/xx unknown
- 1996-07-03 NO NO962811A patent/NO306295B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 FI FI962749A patent/FI114025B/fi active
-
1998
- 1998-01-23 US US09/012,918 patent/US6043239A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-17 GR GR20000401652T patent/GR3033967T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL180209B1 (pl) | sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutycznado leczenia zapalen neurogennych PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5741791A (en) | Method of reducing blood glucose | |
| US5874428A (en) | N-substituted aza-heterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
| FI103116B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen atsaheterosyklisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5698551A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US6004983A (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
| EP0869954B1 (en) | Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation | |
| CZ198396A3 (en) | Pharmaceutical preparation for treating neurogenous inflammations | |
| JP2002508353A (ja) | 新規ヘテロ環式化合物 | |
| MXPA98004749A (en) | Use of compounds to reduce glucose in blood and / or inhibit the secretion, circulation or effect of antagonising peptides in the insul |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060323 |