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經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明爲藥劑化學的領域，其提供製備6·羥基-2-(4-獲 基苯基）-3-[4-(2-胺基乙氧基）-苄酿基]苯幷[B]噻吩的 有效方法。尤其本發明爲關於製備用於製備上述p塞吩之 中間產物的改良方法，如二烷氧基苯并[B]嘍吩。本發明 於大規模製程中可得極佳產率的所需化合物，而不產生 混合的問題。 於美國專利第4,380,635號中記錄了由二烷氧基苯幷[B】 嗖吩中間產物製備6-羥基-2-(4-羥基笨基）-3-[4-(2-胺 基乙氧基）-苄醯基]苯并[B]嘍吩的方法。此專利中記載 的方法乃藉由α-(3 -甲氧基苯基硫）-4 -甲氧基乙醯苯於 多磷酸（PPA)中進行分子内環狀反應。將乙酿苯起始物 於P P A中加熱至8 5 eC約1小時，可獲得約爲3 : 1之二種異 構物，6-甲氧基-2·(4-甲氧基苯基）苯幷[B]嘍吩及4-甲 氧基-2-(4-甲氧基苯基）-苯幷[Β]嘍吩。當此轉化反應以 製程規模製造時，笨幷[B]嘧吩異構物將沉澱且生成於一 般製造設備中不易被攪拌的黏稠糊狀物。

Guy et al.，於Synthesis, 222 ( 1980 )中曾於不同的反應的規 模中以溶劑減緩糊狀物所造成的困擾。不過，當此方式 被應用於立即反應時，溶劑的加入將造成起始乙醯苯的 不完全環化反應，6 -甲氧基- 3- (4 -甲氧基苯基）苯幷[B] 喹吩的不完全重组，且增高反應時間。因此，需要一種 方法，於合理的反應時間内，將α-( -甲氧基苯基硫）-4-甲氧基乙釀苯以合宜的產率轉化爲6·甲氧基- 3·(4·•甲氧 基苯基）苯幷[Β]嘍吩，而不產生會妨礙反應混合物被適 -4 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 ----：------批衣------1Τ------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（2 ) 當攪拌的糊狀物。 大部分由本發明製備的化合物，均出現於被本篇列爲參 考文獻的美國專利第4,133,814號中。 本發明提供於製程規模具高產率的6-烷氧基-3(4·故氧 基苯基）苯幷[B]嘍吩的製備方法，且不產生黏稠，具潛 在性降低產率的糊狀物。本發明也提供方法，藉著將二 坑氣基苯幷[B]在吩行嫌化反應.，將α-( -娱》氧基苯基硫 )-4-烷氧基乙醯苯轉化爲6-羥基-2-(4-羥基苯基）-3-[4-(2-胺基乙氧基）-芊醢基]苯幷[B]嘧吩。上述的製備方法 藉著將二烷氧基乙醯苯衍生物行分子内環化反應以生成 苯幷[B】，塞吩，而不產生於製程上可降低整體產率的黏稠 糊狀物。 因此’本發明提供製備下式I化合物的方法

OR R〇 I ^^衣 訂 f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 其中R基可爲相同或相異，且代.Ci_C6烷基 包括將下式II化合物環化 -5- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297::_釐了 83. 3. 10,000 ^〇85d2 A7 B7 五、發明説明（3) R〇

II 其中R基如上所定義，. 使上式II化合物於磷酸存在下，與多磷酸反應 本發明也包括製備下式III化合物的方法 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) .裝.

R1 *R2 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中Ri&R2可分別爲〇^-(：4烷基，或共同生成C4-C6 聚亞甲基或-(CH2-)2〇(CH2)2-;此方法包括： 於磷黢存在下，將式II化合物與多磷酸行環化反應，以 產生烷氧基-2-(4-烷氧基苯基）苯幷-[B]嘍吩混合物； 具選擇性地去除烷氧基之後，再保護羥基·· 以弗烈多-克雷夫茲（Priedel-Crafts )反應，將笨幷[b ]在 吩之經保護羥基輿下式醢化劑行醯化反應 -6 - 本紙張U通用中國囷家揉準（CNS ) μ規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 A7 B7 五 、發明説明（

---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中夬標準局員工消費合作社印製

x爲氣，溴，具活性酯，或-s〇2R：3 ;且尺4爲氣，漢，埃 ’或已活化酯：當R5爲X，以下式的胺基取代X 、 r2 同時除去羥基保護基。 於本發明中，所有的溫度以攝氏計。除非特別説明，所 有的數量，比例，滚度，比率及其相似者，均以重量計， 但溶劑比例爲例外，其以體積計。 上式中所有的一般名詞保有其原有意義。例如，名詞 初級或二級垸基代表甲基，乙基，丙基。s_ 丁基， i-丁基及其相似者》名詞Ci-C〗如包含上述外，也包括t_ 丁基。名詞cKc4烷氧基代表直鏈或支鏈低磷數烷氧基， 如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧機，丁氧基及其相似 者。名詞C4-C 6聚亞甲基代表四亞甲基，五亞甲基及六亞 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5) 甲基。名詞c〗-c6烷基包括上述Ci-C4及多種直鏈或支鏈 戊基及己基。 名詞"經取代苯基"代表具一或二種取代基的苯基分子， 其取代基選自c^-c〗烷基，Ci-Cs烷氧基，羥基，硝基， 氣，氟，或三（氣或氟）甲基。"Ci-Cs烷氧基"代表藉碳橋 相接的CrCg烷基，如，甲氧基，乙氧基，η -丙氧基，異 丙氧基及其相似者。 下述將提及本發明及本方法之代表性產物，以確定讀者 完全了解本方法的完整目的： 6-羥基-2-(4-羥基苯基）-3-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基）--芊醮基]苯幷[B]嘧吩； 3-[4-(2-乙氧基甲基胺基乙氧基）·芊釀基]-6-羥基-2-(4-羥基苯基）苯幷[B]嘍吩； 3·[4-(2 -乙氧基異丙基胺基乙氧基）-苄醯基]-6-羥基-2-(4-羥基苯基）苯幷[Β]嘍吩； 3-[4-(2-二丁基胺基乙氧基）苄酿基]-5-羥基-2-(4-羥基 苯基）苯幷[B ]，塞吩； 3·[4-(2-(1-甲基丙基）甲基胺基乙氧基）-芊酿基]-6-羥 基- 2- (4 -羥基苯基）苯幷[Β]嘧吩； 6-羥基-2-(4-羥基苯基）-3-[4-(2 -二（2 -甲基-丙基）胺基 乙氧基]芊酿基[B]，塞吩； 6 -羥基- 2- (4 -羥基苯基）-3-[4-(2·吡咯啶基-乙氧基）苄 醯基]苯并[B]嘍吩； 6 -羥基-2-(4 -羥基苯基）-3-[4-(2-N-六氩吡啶基-乙氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 II 裝 訂 II 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作杜印製 A7 _ B7___ 五、發明説明（6) 基）芊斑基]苯幷[B]，塞吩； 6 -羥基- 2- (4 -羥基苯基）-3·[4-(2-嗎福啉基乙氧基）·苄 醢基]苯幷[Β]嘧吩； 3-|；4-(2-六亞甲基亞胺基乙氧基）芊醃基]-6-羥基-2-(4-羥基苯基）苯幷[B]嘍吩》 本化合物爲具組織專一性的雌性素催動劑/拮抗劑，因 此，可用於雌性素，抗雌性素及抗雄性素治療。根據上述 ，其可用於治療完全依賴或部分依賴雌性素或雄性素之内 分泌標的器官的病理狀態。此種病理狀態包括乳癌，乳房 纖維性束腫疾病，攝護腺癌，及惡性攝護腺肥大症。 美國專利第4，131，814號中提出某些這類化合物可用於抗 癌及抗不孕症藥中。由本發明中製備的具有較佳的抗雌性 素及抗雄性素效率的化合物，6·羥基-2-(4-羥基苯基）-3-[4·(2-Ν-六氫吡啶基乙氧基）芊醯基]苯幷[B]嘍吩，於 美國專利第4,413,068號中有更詳細的解釋。 每個人服用的化合物劑量有相當大的差異。値得注意的 是，當以鹽類態服用時，如十二酸鹽，必須調整化合物 的劑量，其鹽類生成部分具有可接受的分子量。此化合 物的有效施用速率的一般範固爲由約〇.〇5 mg/kg /天至約 50 mg/kg/天。較佳的速率範園由約〇] mg/kg/天至約1〇 mg/kg/天。最佳的範園由約〇.1 mg/kg/天至約5 mg/kg/ 天。當然，實用上以每天中於不同的小時内服用部分的 劑量。 化合物的施用途徑並不重要。已知此化合物可經由消化道 -9 - 本紙張尺度適用中國國家—（CNS) Α4· (210謂公董) —1ΓΓ= (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 吸收’因此爲了方便，較佳以口服方式施用該化合物。但 此合物可一樣有效地由皮膚吸收，或以栓劑態由直腸吸收 0 此化合物通常以藥劑組合物方式施用，所有的組合物型 態均可被使用，包括錠劑，可，爵式錠劑，膠束，溶液，注 射液’糖疑，栓劑及懸浮液。组合物中含有每日的劑量或 以劑量單位計含有每日所需劑量的一部分，其可爲單一錠 劑，膠束，或液體。根據所需的劑量及所使用的组合物型 態’一般而言’组合物中含有由約0.000006 %至約60 0/〇的 化合物。 化合物的活性舆组合物的施用方式及組合物的濃度無關 。因此，組合物的選擇及製劑僅爲了方便及經濟考量。 本發明方法較佳用以製備式I之中間產物，其後經醢化生 成式ΪΙΙ化合物，其中Rl&R2共同組合生成四亞甲基或五 亞甲基。 根據本發明，式I化合物的製備爲將溶於聚磷酸（PPA)及 磷酸（H3P〇4)混合物中之α -(-烷氧基苯基硫）-4-烷氧基乙 醯苯行環化反應，以生成如流程I中所描述的6-烷氧基-2-(4-烷氧基苯基）苯幷[Bp塞吩（I)及4-烷氧基-2-(4-烷氧基 苯基）-苯幷[B]嘍吩混合物。 根據流程II及III中提及的反應，可將6-烷氧基-2-(4-烷 氧基苯基）苯并[B]嗖吩轉化爲式III化合物，以後將有更 完整的解釋》 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 五、發明説明（8 R 0

Γ Ρ Λ Η τ Ρ0

A7 B7

流程I 3 κυ4 及

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

流程II --口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 4 Π〇

-11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 五、發明説明（9) A7 B7

流程III

ΡΡ Λ Η] Ρ〇 去保護.基 去烷基

Rp ▲

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 流程III，R，Ri，R2及R4如上所定義，且Rp代表_ COR3或- SO2R3 ’且Κ·3爲Ci_C4初級或二級炫1基，三氟 甲基，三氣甲基，苯基P·甲苯基，P-茴香基，或單-或二（ 鹵基或硝基）苯基。 如流程II中，二烷氧基苯并[B】嘍吩可藉由上述贐化劑 行醯化反應，再去除保護基後得化合物III »另外，如流程 III中所示，如乙醯苯II行分子内環化反應後，可去除二烷 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 線 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（1Q) 氧基笨并喳吩中的烷氧基而得二羥基苯幷喳吩。再將獲基 加上保護基並與上述酿化劑反應，之後再將保護基去除。 多磷酸環化反應 α-( -烷氧基苯基-硫）-4 -烷氧基乙醢苯的環化反應於多 磷酸（PPA)中與磷酸反應生成6-烷氧基-2 (4-烷氧基苯基） 苯幷[B]嘍吩及4-烷氧基-2-(4-烷氧基苯基）-苯幷[B】違 吩。反應中不產生黏稠且難以攪拌的糊狀物。 根據本發明，環化反應於約50。至110 eC的溫度中進行 。較佳由75至95 °C中進行，且最佳由80至90*C中進行。 乙醯苯起始物於PPA/H3P04混合物中至少加熱30分，且 較佳爲約60至180分。如目前所製作，乙酸苯於約85 X)行 環化反應約1 · 7 5小時。於環化反應中P p A輿H3 P〇4的重量 比由1 0 : 1至1 : 1。 於初始加热反應後，將反應冷卻至約25至75 °C，較佳爲 約40至60 ，同時加入足量的水或冰以破壞殘餘的ppA及 沉澱二烷氧基苯幷[B]嘍吩》加水實際上爲放熱反應。 藉加入有機溶劑，以標準的水溶液程序處理，可分離出 苯幷[B]»·塞吩，將其與水溶液分層，可選擇性地再以有機 溶劑萃取水溶液層，將有機溶液層混合後，濃縮所得的有 機層。當起始反應物爲甲氧基衍生物，所需的6 -烷氧基化 合物將於滚蠄溶劑中結晶析出，而4-烷氧基異構物仍存於 溶液中。收集所要的6 -烷氧基化合物，較佳以過濾方式。 本發明方法可達7 0 %產率》 根據本發明，較佳的環化反應，其起始乙醢苯爲甲 -13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 氧基苯基-硫）-4-甲氧基已醃苯，於環化反應後，其可得 6 -甲氧基-2-(4 -甲氧基苯基）苯幷[B]，塞吩。此物可如上 述再轉化爲6-羥基-2-(4-羥基苯基）-3-[4-(2-胺基乙氧基) 苄醢基]苯幷[B]，塞吩，後面將有更詳盡的解釋。 去乾基反應 當二烷氧基苯幷[B]嘍吩中的羥基需去烷基及再加上保 護基時，去保護基的反應於高溫下，可利用三級胺基氣化 氳，如吡啶氣化氫來進行。使混合物降溫後，可得經去保 護二醇，且於標準水溶液處理後，可分離此二醇。 再加保護基反應 當苯幷[B]，塞吩已根據流程III經轉化，其-COR3與· 8〇2尺3將根據已知方法置放於經去保護二幾基化合物中。 例如，若需要-c〇R3，則將二羥基化合物與試劑，如氯化 醯，溴化醢，氰化醢或醢基疊氮化物，或與合適的酸酐及 其混合物反應β反應於餘性溶刺，如说淀，二甲基被咬， 峻》林或異*奎》林，或三級胺溶劑，如三乙胺，三丁胺，甲基 ，Ν -六氫吡啶或其相似溶劑中進行。反應也可於鈍性溶劑 如乙酸乙酯，二甲基甲醢胺，二甲基亞颯，L4-二氧陸園 ，二甲氧基乙烷，氰甲烷，丙酮，甲基乙基酮或相似溶劑 中進行，其中至少加入一種酸吸取相等溶劑，如三級胺。 若需要，可加入醯化反應催化劑4 -二f基胺基吡啶或4 -吡 洛咬峨淀。一般可參見 Haslam，Tetrahedron 36:2429-33 (1980)。提供_COr3的醯化反應可於由·25-〇至1〇〇。(：的適 當溫度中進行。 -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) -裝. 訂 線 本紙ft尺度_ f D a家轉（⑽）从胁 (210X297公着：） 83. 3.10,000 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（12) 羥基的醣化反應可藉由適當的羧酸，鈍性有機溶劑或加 熱以酸催化進行反應。可使用的酸催化劑，如硫酸，多鱗 酸，甲基磺酸或其相似者6 -COR3的提供’可利用合適的酸生成具活性的醋，如利 用已知試劑二環己基破化二亞胺，随基味吃，确基酚，五 氣酚，N-羥基丁二醯亞胺及1-羥基苯幷三咪嗪等所生成的 锻。例如.’參見 Bui. Chem. Soc.日本 38:1979 (1965 )，及 Chem. Ber. 788, 2024 (1970) » 已知其他的技術，如藉由磷化合物的混合酸酐，Shi〇iri 及 Hamada，J. Org. Chem. 43:3631-32 (1978 )，使用 2 -由基雜 環化合物，如 2-氣 ι»比咬，Narasaka et. al.，Chem. Let. 763-66 (1977);及利用硫醇酯。 所有上述可提供-COR3的技術均於前述溶劑中完成。於 反應中不產生酸產物的方法，於反應混合物中不稱爲酸吸 取物。 也可利用其他的方法，如上所討論，於純性溶劑中，於-30°至25°的低溫範囷内使用R3-經取代乙烯酮。更甚者 ，可利用強殮，如氩氧化鈉，甲氧化鈉，氩化鉀，氣化鈉 ，η-丁基鋰或其相似者，將二羥基轉爲二陰離子，使其與 上述提及的試劑能有更完整的反應。由二陰離子方法保護 可由上述的鈍性溶劑中進行，而不需再加入鹼或催化劑。 根據二陰離子技術，反應溫度由_30°至50°C。 當所需爲經保護- S〇2R3，將二羥基起始物與合適的磺 酸衍生物反應，如氣化磺贐，溴化磺醯或磺醢銨鹽反應， -15 - :5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·* 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（13) 如 King 及 Manior J. Am. Chem. Soc. 97:2566-67 (1975 )所述。 二羥基化合物可與合適的磺醯酸酐反應。此反應條件已於 上述與氯化酿及其相似化合物反應中解釋。 -S〇2R3可來自於將二羥基化合物與合適的經取代次磺 釀酮於前述所提及的經取代乙烯嗣反應條件下反應而得。 更甚者，所有的磺酸霣生產反應均可利用上述的二羥基化 合物二陰離子態來反應。 較佳的經保護起始反應物，其保護機R爲甲磺醯基，p-笨甲基磺醢基，乙醯基，苄醯基，P-苯甲醚醢基及笨磺醯 基。其他較佳的保護基包括，其中R爲COR3，或R爲- S〇2R3，其中R3爲Ci-C4初級或二級烷基；且其中尺3爲 苯基，P-甲苯基，P-苯甲瞇基或單-或二（鹵基或硝基）苯基 醯化反應 根據流程II或III將經保護起始化合物行醢化反應，可藉 由與已含有所需產物之胺基乙氧基之酿化劑或其先驅物來 進行反應。醯化劑將於後有詳盡討論。 醯化反應爲弗烈夫·克雷夫茲醯化反應，且以其常態進行 。路易士酸或質子供應酸均可做爲弗烈夫-克雷夫茲催化劑 ••對此催化劑的詳實討論，可參見Olah，弗烈多-克雷夫茲 及其相關反應，Interscience Publ·，New York，London 及 Sidney, 1963, Vol. I，Ch. Ill 及 IV 〇 如Olah中所提及，傳統的弗烈夫·克雷夫茲催化劑爲路易 士酸。金屬画化物，如氣化鋁，溴化鋁，及氣化物，三氟 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（14) 化硼，二氣化硼，三溴化硼，四氣化銻，四溴化銻，氣化 錫，溴化錫，四氣化鉍及氣化鐵等均爲已知的催化劑且用 於醯化反應中。同時可利用質子供應酸催化劑，如鱗酸， 多磷酸，過氣酸，氣化磺酸，烷基磺酸，如甲磺酸及乙磺 酸，甲苯磺酸及苯磺酸，硫酸，氣化醋酸及三氟醋酸等。 較佳地’以氣化鋁或三氟甲磺酸來進行醯化反應。 釀化反應可於溶劑中進行，或其他不違反反應條件的鈍 性有機溶劑均可使用。如，鹵化溶劑，例二氣甲燒，i，2 _ 二氣甲坑，氣仿及其相似者均可使用，或如芳族，例苯， 氣苯及其相似者，或如烷類，例石油醚，己烷及其相似者 ，或如硝基烴，例硝基苯及硝基烷。 已知於弗烈多-克雷夫茲醯化步驟中，甲苯極易被醯化， 因此，接重要的，於稍早使用甲苯於反應中，必須儘可能 於經保護起始化合物中去除完全，以避免浪費酿化劑。 班化反應可於室溫至約100。(}中進行，較佳於以較佳的 質子供應酸催化劑，三氟甲磺酸進行催化反應的反應混合 物迴流溫度中進行，且較佳的於以路易士酸催化方法進行 時，於室溫進行。 踏化劑爲合宜的苯甲酸活性態，其中R 4已知"活性基"中 的一種，如氣原子，溴原子，及活化酯。合宜的活化酯以 下述生成，羥基苯並咪嗪，醢基咪唑，硝基酚，五氣酚， N -羥基丁二醯亞胺，二環己基碳化二亞胺及其相似者。 114可爲酸酐，特別是由低碳數羧酸所生成的混合酸酐，如 乙酸，甲酸及特別是磺酸。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 -------^—批衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I)

、1T 線 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（15) 較佳的醯化劑爲其中r4爲氣或溴。因此，最佳的醢化劑 爲4-(2-Ν-ττ氮峨淀乙氧基）节酿基氣化物，4-(2-?比洛淀 乙氧基）芊醢基溴化物，4-(2-吡咯啶乙氧基）芊醢基氣化物 ，4-(2-吡咯啶乙氧基）苄醮基溴化物，4-[2-(3-甲基吡咯 咬）乙氧基]爷斑基氣化物及4-[2-(3 -甲基？比洛症）乙氧基] 芊醢基溴化物。 較佳地，當檢部分做爲随化劑時，合宜的苄斑基齒化物 可少量過量（1.05-1.5莫耳），若做爲弗烈多_克雷夫茲催化 劑，則三氟甲磺酸，或另外，氟磺酸，p_甲笨磺酸，二鹵 基磷酸或濃硫酸可稍過量。另外，較佳地，反應中苄醢基 鹵化物可稍過量（1·5至3_5莫耳），而氣化鋁可大量過量（2-12莫耳）；另也可使其他的路易士酸催化劑，如溴化鋁及 其相似者。 若醯化反應利用胺基乙氧基先驅物，較佳的如上述於強 酸中進行醯化反應。於此反應中，不需等當量的酸，只需 具催化量的酸。較佳的，於純性鹵化溶劑中進行雄化步裸 ’如氣仿’二氣甲烷，笨，1，2 -二氣乙烷及其相似者。一 般可參見 Effenberger，Angew· Chem. Int. Ed. Engl. 19:151-230 ，特別是 163-165 (1980)。 取代反應 當起始化合物以胺基乙氧基先驅物進行醢化反應時，該 產物的胺基，以合適的二級胺取代乂基。χ基爲離去基， 較佳爲氣或溴，根據已知方法其可輕易被胺基取代β 例如，該取代可由鈍性溶劑中進行，如酮中的丙酮或甲 • 18 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（16) 基乙基酮，酯如乙酸乙酯及甲酸丙酯，醇如甲醇或乙醇， 晴如氰甲烷，或醸胺，如二甲基乙酿胺及二甲基甲醢胺， 或於鈍性溶劑中，如六甲基胺基磷醯胺，且反應中含有酸 吸取物，如鹼金屬碳酸鹽及重碳酸鹽及其相似者。至少需 等莫耳量的酸吸取物，但以稍過量爲佳。取代反應於室溫 進行，或於稍高的溫度中進行，由約室溫至反應混合物的 迴流溫度。 更佳地，取代反應中可加入具催化量的碘離子，其做爲 取代反應催化劑。當混合物中加入欢離子時，其反應溫度 範面減少，由約〇° ，較佳地至室溫，但於某些情況下也 可提高溫度。 更甚者，於反應開始時可先生成胺的陰離子，如藉強驗 ，例氫化鈉或烷基鋰化合物。除了不需酸吸取物，利用陰 離子並不影響取代反應。 經保護二羥基嘍吩之去保謹基反應 藉由經醢化化合物去除保護基R，可得二羥基化合物（見 流程III)。藉以強或中度鹼進行簡易水解反應可去除經_ CORg及- SOR3保護之保護基。例如，可於室溫至約ι〇〇〇 下，利用鹼金屬氩氧化物進行水解反應。至少需加入二個 當量的鹼。此種水解反應可於氩氧溶劑中進行，如统醇水 溶液》反應也可於任何可產生水解反應的溶劑中進行，如 多元醇’包括件乙基二元醇醚，如四氫吱喃及其相似者， 明，如丙網及f基乙基酮，及其他具極性，與水互溶溶劑 ，如一甲基亞成。較佳的溶劑系爲於室溫中之甲醇與四氫 -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 線· 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（17) 吱喃混合液β切除反應可利用其他驗進行，包括，如甲氧 化鈉，t-丁氧化鉀，聯胺，羥基胺，氨，鹼金屬醯胺，及 二級胺，如二乙胺及其相似者。若使用強鹼，於0。至室 溫的反應溫度可提供快速的反應速率。 水解步驟以鹼利用相轉移催化劑的幫助，以2-相系統進 行。目前已熟知此種摧化劑，如四烷基南化按及王冠鍵， 如一·環己基_ 1 8 -王冠-6链。 經-cor3保護的化合物，水解反應以酸催化劑進行，如 甲磺酸，氫氯酸，氫溴酸，硫酸，氩溴酸/醋酸混合物， 或以酸性離子交換樹脂。此種酸-催化水解於羥基溶劑中進 行，如水，燒醇，水溶性坑醇，或四氩吱喃/甲醉混合物 。較佳地水解反應於混合物的迴流溫度進行，但若使用強 酸時，將溫度降低至室溫較有效。 經醢化二烷氧基笨幷丨B1嘍吩去保護反應 當二烷氧基苯幷[B ]嘍吩被醯化後（流程11 )，所得的產 物，將藉加入如下式含2 -胺基-[4] -曱硫基丁酸的硫化物去 保護基，以獲得所需的二羥基終產物

X-S-Y 其中X爲氫或不含支鏈之C〗-C4烷基，且丫爲<：1-(：4烷基或 苯基。另外，去保護基的反應進行，可於不分離環狀中間 產物的狀況下，加入硫化合物至環化反應混合物中。 硫化合物較佳爲燒基硫，如曱坑硫酵，乙坑硫醇，更佳 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Μ規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央搮準局員工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（1β) 的試劑爲異丙烷硫酵，丁烷硫醇及其相似者；二烷基硫化 物，如二乙基硫化物，丁基S-丁基硫化物，乙基丙基硫化 物，丁基異丙基硫化物，二甲基硫化物，甲基乙基硫化物 及其相似者；苯硫醇，2 -胺基-[4] -甲硫基丁酸，及烷基苯 基硫化物，如甲基苯基硫化物，乙基苯基硫化物，丁基苯 基硫化物，及其相似者》 已知若使用過量的硫化合物可提高去甲基反應結果，其 比例範圍由每莫耳起始苯幷••塞吩，加入約4至約1 0莫耳。 雖然效率較差，其反應比例可爲每莫耳起始化合物與2或3 莫耳硫化合物反應，爲提高產率可加入1至3莫耳餘金屬鹵 化物，如氣化，碘化或溴化鈉，鉀或鋰》(碘化鈉的相似效 應參見Niwa et al.，Tet· Let. 22:4239-40 (1981 ))。 去甲基反應於室溫反應良好。但較佳於約15°至約30。 的範固内反應。不過，若需要，去甲基反應可於約- 30。 至約50°中反應。於此範固中，1小時反應時間爲最逋當 〇 於產物經去甲基且回復後，以傳統方法分錐，通常加水 以分解醯化催化劑複合物；較佳加入稀釋酸液。通常產物 會沉澱，且根據傳统方法可以有機溶劑萃取。 除了於上述步驟中特別提出，反應物均使用化學反應計 量，且可得可接受的產率。通常於有機化學上，以過量的 反應物可提高產率，且實用上以加入過量的較便宜或易於 取得的反應物。例如，於生成經保護起始化合物，實用上 以使用過量的醯化或磺酸化試劑，以確保較筇贵的二羥基 -21 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 -------^--抑衣1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19) 起始化合物可完全反應《當需要過量的反應物時，通常範 固爲約1 °/〇至約2 5 %。 化合物常以酸加成鹽方式使用。根據本發明，以合適的 酸與經製備的化合物利用一般有機反應，即可生成鹽類。 於合逋的溫度下可生成高產率的瘦類，且通常以合逋的酸 洗作爲合成的最後一個步驟來分離此化合物。例如，里可 利用無機或有機酸來生成》 一般用來生成此種鹽的無機酸包括，氩氣酸，氣溪疲， 氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，焦磷酸及其相似者。衍生自 有機酸的鹽，可使用如脂族單及二羧酸，苯基經取代烷酸 ，羥基烷酸及羥基烷基二酸，芳族酸，脂族及芳族碟酸。 此種藥劑上可接受的鹽包括，醋酸鹽，苯基醋酸里，三氟 酷酸鹽，丙缔酸酸鹽，抗壞血酸鹽，苯甲酸鹽，氣苯甲酸 鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸逢， 甲基苯甲酸鹽，〇-乙醯基苯甲酸鹽，莕-2_苯甲酸逢，漢 化物，異丁酸鹽，苯基丁酸鹽，α -幾基丁酸鹽，丁晞基_ 1，4-二酸廉’己烯-1，4-二酸里，己酸蠆，辛酸鹽，氣化 物，肉桂酸嫌，檸檬酸壤，甲酸嫌，反丁缔二酸里，乙酵 酸藥，庚酸嫌，馬尿酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，順丁缔二 酸鹽，羥基順丁烯二酸鹽，丙二酸鹽，苯乙醇酸農，甲殘 酸鹽，菸鹼酸鹽，異菸蜍酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，苯二甲 睃鹽，對苯二甲酸《，磷酸Μ，單氫磷酸鹽，二氫_酸逢 ，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，丙块酸里，丙酸鹽，苯基丙酸盤 ，水楊酸里，癸二酸麋，丁二酸鹽，辛二酸鹽，硫酸曼， -22- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ^ 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20) 雙硫酸里，焦硫酸鹽，亞硫酸鹽，雙亞硫酸里，磺酸里， 苯續酸进’ p-溴苯基磺酸里，氣苯磺酸鹽，乙基磺酸里， 2·經基乙磺酸鹽，甲磺酸鹽，蓁-卜磺酸鹽，茶·2磺酸逢 ’Ρ-甲苯磺酸鹽，二甲苯磧酸璺，酒石酸鹽，及其相似者 。較佳的鹽爲氩氯酸鹽。 所有提及文件，e.g.專利及文獻均列爲本篇之參考。 下列範例將進一步闞述本發明，但本發明並不僅限於所 提及的步驟。大部分的產物以核磁共振光譜儀（N mr)分析 。除了特別提出，NMR分析於100 mHz，重氩氣仿中進行 6 範例1 L甲氧基-2-(4-甲氧基苯基）苯幷[B1嗖吩 將100 g的3-甲氧基苯硫醇及39 g氩氧化鉀溶於300 ml的 水中，再加至750 ml的去活性乙醇中，將此燒瓶置於冷浴 中。分次加入164 ga-溴-4-甲氧基乙醯苯至冷浴中，待加 入完全後攪拌10分，再於室溫中攪拌3小時。於眞空中蒸 發溶劑，再加入200 ml的水。以乙酸乙酯萃取混合物，再 分別以水及碳酸氩纳水溶液及氣化鈉水溶液清洗有機層2 次。將有機層於硫酸緩上乾燥，過滅後，於眞空中乾燥得 202 g粗製or-(-甲氧基苯基硫）·4-甲氧基乙醢苯，其再以 甲醇再結晶，並以己烷清洗，得158 g經純化產物，m.p. 53 〇 另外，於室溫下，於溶有ΚΟΗ(1·06 g)之2B-3乙醉（24 ml) 溶液中，滴加3-甲氧基苯硫醇（2.26 g)達5分。分次加入π 23- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 線- 本紙張·尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（21) -(3-甲氧基苯基硫醇）_4_甲氧基乙釀笨（3仍達“分。 於加入〇r-(3-甲氧基苯基硫醇）_4-甲氧基乙醯苯時，將產 生6-甲氧基-2-(4_羥基笨基）苯幷[b]噻吩及溴化鈉沉澱 。利用HPLC來訂定起始物的消耗量。（大約攬拌時間 = 1.5小時）。以水稀釋（48ml)反應，並加以過濾。以水 (1〇 ml)洗產物，並於室溫下眞空乾燥整晚。產率=454 g(98〇/〇)，M.P.=52.5-54*C。力價=99.3%(校正產率=97%)。 將嶙酸（13_8 g)加入多磷酸中（41.5 g)(觀察到5〇。(：放熱） 。於1½小時内穩定加入π ·(3_甲氧基笨基硫）·4_甲氧基 乙随苯（6.92 g)。將反應加熱至8 5 。利用HPLC來貞測反 應中起始乙酿苯的消失》反應時間爲1.75小時。將反應冷 卻至50°C。加入水（20.7 1111)(觀察放熱至8 0。(：）使所要的物 質及4-甲氧基異構物沉澱（6 -異構物對4 -異構物的比例爲 3:1) »加入甲苯（41_5ml)，將反應加熱至>90。〇。分離水 層’並萃取，同時再加入2次甲苯（2X 20.7 ml)並加熱。收 集甲苯層，趁熱以水洗（20.7 ml)，並濃縮至41.5 ml。待冷 卻至0°C，所需的6 -異構物將結晶析出。利用過濾收集產 物’並以冷甲苯（8 ml)清洗後，於40 °C眞空中乾燥。產率 = 13.04 g(69%)。M.P. = (萎縮 175 °C)195-197°C。 除了加入甲苯，下列選擇性流程可利用來作爲相同的製 備。加水（41.5 ml)使6-異構物及4-異構物化合物沉澱。過 濾沉澱，並於40°C眞空乾燥。利用甲苯（41·5 ml)進行再結 晶，或於丙酮或甲酮（41.5 ml)中攪拌可去除不要的4-異構 物，而得純6-甲氧基-2-(4-羥基苯基）苯幷[B]雀吩。 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 广 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（气 範例1-a 製備6-甲氧基-2-(4-甲氳基苽篡）苽#丨BP塞1 加入磷酸（67 g)至多磷酸（202 g)中（觀察放熱至5〇 °C)於 1 Η小時中穩定加入α-( -甲氧基苯基硫）-4 -甲氧基乙酿苯 (20.19 g) »將反應加熱至85eC，並以HPLC偵測。利用 HPLC檢測起始乙釀苯的消失及6_甲氧基- 3- (4 -甲氧基苯 基）苯幷[B]p塞吩。反應時間爲3小時。將反應冷卻至50 °C 。加水（202 ml)使（觀察放熱至80。〇所要產物及4 -甲氧基-2-(4-甲氧基苯基）苯并[B]嘍吩以3:1比例沉澱。加入甲笨 (200ral)，且將反應加熱至>90°C ^分離水層，並趁熱以 甲苯（200 ml)萃取第2次。收集甲苯層，並濃縮至體積爲 200 ml。待冷卻至〇°C，可結晶析出主化合物，而使4 -甲氧 基苯并，塞吩溶於甲苯中。以過濾收集產物，並以冷曱苯清 洗（40 ml)後，於40°C中眞空乾燥》 範例2 去除二甲氧基苯幷丨Β1»塞吩之保護基 將90 g的吡啶氣化氫加入配有蒸餾頭，濃縮器及收集瓶 的燒瓶中，同時加熱攪拌至蒸餾頭的溫度爲220° 。移去蒸 餾裝置後，將瓶子冷卻至210° ，再加入30 g上述製備的二 甲氧基中間產物〇於210°中攪拌此混合物30分，再倒入 250 ml的冰水中。將沉澱萃取至500 ml乙酸乙酯中，並以 150 ml飽和碳酸氩釣水溶液及15〇 ml飽和氣化鈉水溶液清 洗。將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾並於眞空中蒸發乾燥 以得25.5 g所要的中間產物，m.p_ >260° β -25- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 線 未紙張尺度速用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3. !0»000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（23) 範例3 6 -乙釀為^二2-(4 -乙醯氧基苯基）苯併丨B〗喳吩 將40 g的6-羥基·2-(4-羥基苯基）苯幷[B]嘍吩溶於800 ml的無水吡啶中，再加入41.6g的醋酸酐及100 mg的4-二 甲基胺基吡啶。使混合物於室溫中靜置過夜，再於眞空下 蒸發爲油狀物。以劇烈槐拌方式加入3公升水，將沉滅:的 結晶以過濾收集，並以水完全清洗。於8 0。眞空乾燥此固 雄，得52.5g經乙雄基保護中間產物，m.p.=308。-310。。 範例4 6 -乙醯氧基-2-(4 -乙醣氧基苯基）-3-丨4-(2·吡咯啶基乙 氧基）芊醢基1茉#[Β1，ΐ吩，氯化氫 將25 g的4-(2-吡咯啶基乙氧基）-苯甲酸，氣化氩溶於 200 ml的1，2-二氣乙烷中，且加入一滴二甲基甲醢胺及 36.5 g亞硫醢氣以轉化爲其氣化醯態。於氮氣中，以迴流 攪拌混合物2小時，再於眞空中蒸發得褐白色氣化釀。 於3分内，並強力攪拌加入1公升1,2-二氣乙烷，20 g 6-乙醯氧基-2-(4.乙醯氧基）苯基）-苯幷[B]嘧吩及73.4 g氣 化鋁於氣化醢中》將混合物攪捽1小時後，倒入1公升冰水 。待分層後，以200 ml水氯仿萃取水層。收集有機層，於 硫酸鎂上乾燥，過濾，並於眞空中乾燥得不再進一步純化 的黃色油狀物。 範例5 6·乙醃氧基-2“4-乙醯氩基苯基）-3-丨4-(2-N-六氳毗啶 乙氧基）芊醢基）苯幷[BP塞吩’氯化氫 -26- 本紙張尺度適用中國國家標辛（CNS ) Α4ΐΙ^ ( 210X297公釐） 83. 3_ 10,000 ---------^------1Τ------ .1. ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（24) 將26.3 g的4-(2-N-六氫吡啶-乙氧基）苯甲酸，氣化氩， 36.5 g的二氣化亞硫醯及1滴二甲基甲醢胺加入2〇〇 mi的 1，2 -二氣乙烷中，同時於氮氣下攪拌迴流混合物2小時以 製備氣化醢型態的酿化劑。於眞空下使混合物揮發以得所 要的4-(2-N-六氩咄啶·乙氧基）苄醯基氣化物，氣化氮， 再將之溶於1公升的1,2-二氣乙燒中。加入20 g 6 -乙醯氧 基- 2- (4 -乙随氧基苯基）苯幷[Β]ι*塞吩於溶液中，且強力 攪拌。於3分内，再加入73.4 g氣化鋁。於加入過程中， 反應混合物轉爲暗褐色’且產生氣化氮氣體。將混合物 攪拌1小時後，倒入1公升冰水。待分層後，以200 ml熱 氣仿萃取水層3次。收集有機層，並於硫酸鎂上乾燥，過 濾後於眞空中揮發得未經純化的黃褐色油狀物。利用矽 膠實行薄層層析法（TLC)確認所要的產物，其以9/1氣仿 /甲酵沖提，得到主要組成分與理論上的6 -乙醯氧基- 2· (4-乙釀氧基笨基）-3-[4-(2-N-六氫吡啶乙氧基）芊酿基]-苯幷[B]，塞吩，其R値爲同。 範例6 6·羥基-2-(4-羥基苯基）-3-丨4-(2-吡咯啶基乙氧基）芊醢 基）苯幷丨B1嘍吩 加入6 -乙酿氧基- 2- (4 -乙酿氧基苯基）-3-[4(2 -吡咯啶基 乙氧基）芊醯基]苯幷[B]嘧吩於i75 ml甲醇及55 ml的5N 氣氧化鈉中。將此混合物攪拌迴流45分後，於眞空中去 除溶劑。將所得固體溶於300 ml的甲醇中，並以二乙醚萃 取2次。收集醚層，並以1 N氫氧化鈉清洗。收集水層， -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂

經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（2S) 並酸化至ρΗ2-3，再鹼化至pH8。以乙酸乙酯萃取多次 此餘性溶液’收集有機層’於硫酸鎂上乾燥，過濾並於 眞空中揮發得固體。於室溫中眞空乾燥數小時後，其固 雅重爲10.5 利用NMR光譜儀分析產物爲所需之6_羥 基- 2- (4 -羥基苯基）-3-[4(2 -吡咯啶基乙氧基）芊醯基]苯 幷[B]，塞吩，但約等莫耳量的乙酸乙酯也存在。大部分粗 產品都用於結晶實驗和純化步驟，因此，無法獲得精確 的總純化產率。將1.02 g樣本於8g的矽膠以9/1乙酸乙酯 /甲醇沖提進行層析。管柱大小爲3 X 27 cm及50 ml。收 集每個分液。將分液#13至#27所得的黄色油狀物溶於30 ml之1N氫氧化鈉中，且於室溫中攪拌15分。以32 ml IN氫氣酸酸化後，以過量固體碳酸氫鈉鹼化，收集所得 黃色固體，再於眞空乾燥過夜後得0.57 g重物。由NMR 及紫外線光譜，及元素分析鑑定其爲純產物》 將上述製備的10 g粗產物於3 X 30 cm碎膠管柱中進行層 析，並以1/9甲醇/氣仿沖提。收集50 ml樣本，混合 #13-30的分液，並使揮發乾燥得黃色油狀物，再溶於3〇 ml之1N氩氧化鈉中。將溶液充氮氣15分，冰凍後，加入 32 ml之1N氫氣酸。加入8 ml之飽和竣酸氫鈉水溶液，將 混合物攪拌1小時後過濾。以水洗固體二次，眞空乾燥後 ，以 100 mHz NMR 分析樣本。於 DMSO-d6-dl.72 (4H，m， N(CH 2 Cl·^ ) ; 2.68(4H, m, N(CH 2 CH^ ) 2;2.94 (2H, t, J=6 Hz, OCH2CH2N); 4.15 (2H, t, J=6 Hz, OCH 2 CH 2 N ) ; 6.68 (2H, d，J=9 Hz,芳族 O至 OH); 6·85 (1H，q, JH4_H5 = 4 Hz，JH5 -28 - ---------^------ΐτ------.it f ; ' 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. !〇,〇〇〇 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（26) !Π = 2Ηζ，苯幷嘍吩環之仍）；6 93 (211 <1，】=9112，芳族〇至 OCH2CH2N); 7.18(2H，d，J=9Hz，芳族 m 至 OH); 7.25(1Η, d，J=9Hz，苯并嘧吩環之H4); 7 67 (2H d J=9Hz，芳族Ο 至CO); 9·75 (2Η，廣 5，OH)。 範例7 丄i-羥基苯基）-3-[4-(2-吡略啶基乙氧基）芊 釀基）苯幷嘍吩 將上範例4所得之黃色油狀物溶於700 ml甲醇，再加入 100 ml 5氳氧化納。於室溫中攪拌混合物2小時後，於眞 空中除去溶劑。將所得物溶於500 ml水中，再以二次5〇〇 ml乙酸乙酯清洗。以冷甲磺酸酸化水層至pH2，再稀釋至 約3公升’再以二次1公升乙酸乙酯清洗。分離水層後，於 眞空中去除氣體，再加入碳酸氩鈉使撿化。得沉澱後，以 過濾收集’再以水洗。於70°C眞空乾燥該固體得13 g不純 物，再將其溶於500 ml熱丙賙中，過濾後，揮發至約1〇〇 ml體積。使溶液冷卻後，刮取得11.3 g產物。 雖然爲了闞述的目的，本發明的局限於特殊的具體上， 但多種修飾仍將不失本發明的精神及範固。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~~~' ~~ 抑衣— II 訂— I線 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 種製備下式苯并[B]嘍吩之方法 RO 其中R基團可爲相同或相異，且代表 -C6坡基， 方法包括於多磷酸及磷酸存在下， 合物環化 此 將下式 二烷氧基化 一 „----^丨 (請先閲讀背面之注意事^孑填寫本頁 RO OR 訂 II 2. 根據申請專利範固第1項之方法，其中尺是甲基。 3. 根據申請專利範国第1項之方法，其中多鱗酸對轉酸的 重量比爲由約1 0 :1至1 : 1。 4. 根據申請專利範困第3項之方法，其中該環化反應係於 溫度約8 0 °C至9 0 eC下進行約1.5 · 2小時。 5，根據申請專利範囷第3項之方法，其中該環化反應係於 約8 5 °C下進行約1.75小時。 6. —種製備下式化合物或其藥劑上可接受豫顏之方法： -30- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公鏖） 線 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 A8 Bg C8 D8 申請專利範圍

   凡 'r2 其中R〗及R2係獨立爲〇】_〇4烷基，或共同組成C4-c6 聚亞甲基或-(CH2-)2〇(CH2)2-; 此方法包括將下式化合物於磷酸存在下，與多碎酸行 環化反應，以產生烷氧基·2-(4 -烷氧基苯基）苯幷[B】 在吩之混合物； ----P--Ϊ----裝-- 請先閱讀背面之注意事一^丨填寫本頁) 、-·*

   OR II 經濟部中央標隼局負工消费合作社印装 其中R基團可爲相同或相異，且代表(^-(：6烷基； 其可具選擇性地去除烷氧基及接著再保護此羥基； 於弗烈多-克雷夫茲（F riedel-Ci^fts )條件下，將攀保護 之苯幷[B]喹吩與下式醯化劑行醯化反應： -31 - 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 六、申請專利範圍

   其中R5是X或 -<R1.. r2 · X是氣，溴或-S〇2RJ ; 且是氣，漢，决，或活化箱基；當R5是X時，將X 以下式胺取代 HN〆 \ r2 且切除羥基保護基。 7.根據申請專利範固第6項之方法，.其中厌是甲基。 8 .根據申請專利範圍第7項之方法’其_多轉酸對释酸的 重量比爲由約1 0 : 1至1 : 1。 9.根據中請專利範園第8項之方法，其中厌5是_n(Ri)(r2) 0 1〇_根據申請專利範面第9項之方法，其中r4是氣基。 -32- 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項孑填寫本頁) -裝· 訂