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經濟部中央橾準局員工消費合作社印製

Sj8〇i8 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明是有關於如化學式I的新型哌啶與哌嗪類衍生 物

其中 R 1和R 2是Η或A，

R3，R4和R5爲彼此無關，是Η、Ha 1 、OH、0A 、OAc、N〇2、NH2、NHAc、NHS〇2A 或C N， 或者 R3和R4 —起也是_0 (CH2) ™_0—〔照抄原文（ sic)〕， n是0、1或2， X如果n = 0或2時是O或CH2，或如果n = 1時是 Y是C Η或N， m是1或2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -----J---.-I^------11------ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 (F * ㈣是數 i I碳 和a是 、Η A五 1 和 或， r 基 B 烷 、 的 1 6 C 至 經濟部中央標準局負工消費合作社印«.

Ac是碳數在1至8的烷醯基（alkanoyl)、烷數在1至 1 0的芳醯基或碳數在7至1 1的芳甲醯基（aroyl) 和其生理上可接受的塩類。 本發明的目標在發現可用於藥劑（medicament)製備 的新型化合物。 業已發現，如化學式I的化合物及其生理上可接受的 酸添加鹽具有有用的藥理性質及良好的耐藥性（ tolerability)。因此當延長心臟的難治療（ r e f r a c t 〇 r y )期間，它們可特別顯示出防治心不整的效果 和增加收縮力（intropic)效果。 對心臟的效果可由對經麻醉的或有知覺的老鼠、天竺 鼠、狗、貓、猿或迷你豬來測定，而增加收縮力效果也可 由老鼠、天竺鼠、狗、貓等的分離心臟製備（比如心耳、 乳頭肌肉或灌滿的整顆心臟）一可利用在 Arzniraittelforschung，第3 1卷（1 )，第1 a號（ 1 9 8 1 )，第1 4 1至1 7 0頁；或由Schliep等人發 表在第9屆際藥物學會議，倫敦（1984)，專刊9P 中的摘要，所說明的方法來進行。 道些化合物因此可用作人«及獸醫學上的具薬物活性 物質。它們還另外用來製備其他具藥物活性物質的中間物 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -絮

-1T 線 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（3 ) 因此本發明是有關於如化學式I的化合物，其酸添加 鹽，及其製備方法，其特徴爲使如此化學式I I的化合物

II, 其中 Z是C 1 、Br、0H或具活性、官能上經改性的0H基 ，和R1、R2、R5、X和η如所指出的意義， 來和如化學式I I I的化合物作用 ηΟ

III

I IJ— - 訂 务 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . - 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 其中 R3、R 4和Y具有如指出的意義， 或者是在本身相當於化學式I的化合物一但以一個或以上 的可還原基團取代其中一個或以上的C Η 2基團，被以適 當還原劑以還原作用轉換作如化學式I的化合物和/或在 如化學式I之化合物上的一個或以上基團R3、R 4和/或 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印裂 ^ Ο 3 S Λ R Α7 Β7五、發明説明（4 ) 尺5或又分別被轉換成其他的基團1?3、1^4和/或1^5或又 ，和/或如化學式1的基本化合物在經酸處理後被轉換成 其生理上可接受的酸添加鹽。 在此之前和之後，除非有另外表示陳述，否則R1、 R2、R3、R4、R5、n、m、X、Y、z、Ha】、A 和Ac均如化學式I 、I I和I I I中指出的意義。 基團A是碳數在1、2、3、4、5或6，尤其是1 、2或3，的烷基，較宜爲甲基，以及還有乙基、正丙基 、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基β 0A 較宜爲甲氧基，以及還有環氧基、正丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。在 —NH —或NHS〇2A中，A較宜爲甲基。 基囲Ac較宜爲碳數在1_8，尤其是1、2、3、 4或5，的烷酿基；特別適宜’者爲乙醯基，以及另外較宜 爲甲醯基、丙醯基、丁醢基、異丁醯基、戊醢基、異戊醢 基或特戊醯基（三甲基乙醯基），還可另外是碳數在7— 1 5的選擇性經取代的烷酿基，適當取代基爲尤其是碳數 在1 — 3，較宜爲1 ，的下列基團：烷基、烷氧基、烷硫 基、烷亞碩基（alkylsulfinyl)或烷硯基（ alkylsulfonyl)—各個情形爲碳數在1 一 3，較宜爲1 或2，伸甲基二氧基，以及另外的0H、F、C1 、Br 、1 、N〇2、NH2、烷基上的碳數爲1 — 3，較宜爲1 或2，的烷胺基或二烷胺基。個別的較佳烷甲醣基有苯甲 醯基、鄰一、間一、或對一甲苯醵基、鄰Γ、間一、或對 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝

.1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5 ) —甲氧苯甲酿基、2 ’ 3 —、2 ，4 —、2，5 —、2 ’ 6_、3 ，4一、或3，5 —二甲氧苯甲醯基、2 ，3， 4 —、2,3，5 — 2，3，6_、2,4,5_、2, 4 ，6 —或3，4，5 —、三甲氧苯甲醢基、鄰_、間一 、或對一甲磺苯甲醯基、鄰一、間一、或對—甲亞砚苯甲 醯基、鄰一、間―、或對—甲碘苯甲醯基、2，3 一或3 ，4 一伸甲基二氧基苯甲醯基或1 _或2 —某甲醢基（ naphthoyl) °還可另外是碳數在1 一 1 〇的芳焼酿基’ 比如苯乙醯基、2 —或3 —苯丙醯基或2 —、3 —或4 一 苯丁醯基。 如果如化學式1、1 1或1 1 1的化合物〔照抄原文 〕含有兩個或以上的基團A和/或A c ’它們可彼此相同 或不同。 各個情形的R1和R2較宜爲氫或甲基。 各個情形的R3、R4和R5較宜爲氫或甲氧基：R5也 可以是CN，而R3和R 4也可一起較宜是伸甲基二氧基或 伸乙基二氧基。 如果η是〇或2時，X，是氧或一 CH2—。然而如 果 η = 1 時，X 是—CH2_、一 NH —、- NA —或 NAc —，其中A和Ac如上述意義。Y是N，但較宜爲 C Η 〇 本發明因此特別和那些如化學式I的化合物有關，其 中至少一個基團有上述中的—個意義，尤其是上述較佳的 意義。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 • J— n J— . 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) —些化合物的較佳基團可以下列次化學式I a或I i 表示，它們相當於化學式I，並且其中未詳細說明之基團 和參數是如化學式I中指出的意義，但其中 在I a R1、R2和R5是氫，R3和R4在各個情形 下是甲氧基： 在I b R 1、R 2和R 5是氫，R 3和R 4—起是伸甲 基一或伸乙基二氧基； 在I c R1、R2和R5是氣，η是0、1或2，而 是—C Η 2 —: 在I d R1、R2和R5是氫，η是0或2，而X爲 氫； 在I e R1、R2和R5是氫，n = l，而是NH; 在I f R1、R2和R5在各個情形是氫，R3和R4 是甲氧基，X是一CH2—，和Y是CH ; 在Ig 尺1、尺2和1?5是氫，尺3和尺4在各個情形 是甲氧基，X是一 CH2—，和Y是氮； 在I h R1、R2和R5是氫，R3和R4 —起是伸乙 基二氧基，X是—CH2—，和Y是氮； 在I i R1、R2和R5在各個情形是甲基，R5是氫 ，和R3和R4在各個情形是甲氧基： 如化學式I的化合物是以本身已知的方法一如文獻中 所說明的（比如在Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie〔有機化學作法〕，〇6〇1-1'11丨611^-Verlag，Stuttgart中的檩準方法.）來另外製備，也就是 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS )六4规格（210X297公釐） ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾¾中夫樣率局貝工哺鸷合作•社印«. A7 B7 «««^^ _ __ 五、發明説明（7 ) 在已知且適用於所提及反應的反應條件下，道裡也可以進 行本身已知但詳細說明中未提及的變化來使用。 如有需要，申請專利範圍方法的起始物也可以在原處 形成，如此它們無由反應混物中分離出來，但可進一步立 即反應來生如化學式I的化合物。 在某些情形下化學式II和III的起始物是已知的 。如果它們是未知的，則可以本身已知的方法來製備之。 化學式I I中化合物的製備可以1 一品滿酮，6，7，8 ，9 一四氫一5H —苯幷一 5 —環庚烯酮，1，2，3， 4 —四氣一1—伸某銅，2，3 —二氫苯幷咲晡—3 —銅 ’ 2，3，4，5 —四氫一1—苯幷聘呢（benzoxepin) 一 5 -酮或1，2，3，4一四氫—喹啉—4 —酮或其個 別的經取代衍生物作起始，藉著使和二乙基乙氧羰基甲磷 酸鹽作用（Witting-Horner 反應；Org, Reactions 7 3 « " (1977))，然後以H2/P d — C來進行還原，以乙硼烷來 使所得產物還原，並且如有需要可根據本身已知但在此不 詳細提及的方法使基團Z轉變成另一個基團Z來使進一步 活化。 要獲得化學式I I I的化合物可，比如，使二（2 — 氣乙基）胺和苯胺或和苯胺在苯環上有被取代的適當衍生 物作用。要獏得化學式I I I的哌啶，比如，可使·Ν Η 3 和1，5 —二氣_ 3 —苯戊烷或和同一系但在苯環上發生 取代的化合物作用。 化合物I I和I I I的反應可根據文獻上適用於胺類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------批衣------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 - 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 烷基化的方法來進行。成分彼此間可在無溶劑存在下，如 有骼要可在密閉管中或在高懕釜中，熔合在一起（fuse )。然而，也有可能在不同溶劑存在下使化合物作用。適 用的溶劑有烴類，比如苯、甲苯、二甲苯：酮類，比如丙 酮丁酮；醇類，比如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇；醚類 ，比如四氫呋晡（THF )或二噁烷；醯胺類，比如二甲 基甲醯胺（DMF)或N —甲基吡咯烷酮：睛類，比如丙 烯睛，以及如有裔要也可以有這些溶劑彼此間的混合物或 和水的混合物。加入像鹼金靥的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸 氫鹽、或另一種鹸金屬或鹸土族金屬一較宜爲紳、鈉或鈴 ，的弱酸鹽類等的酸黏合劑，或加入像三乙胺、二甲苯胺 、吡啶或晻啉的有機鹸或過量的胺成份會是有利的。視所 用的條件，反應時間是在幾分鏟和1 4天之間，反應溫度 則在約0和1 5 0°C之間，通常在2 0和1 3 0°C之間。 另外還有可能在至少一個鈍態溶劑存在和較宜在 —8 0和+2 5 0 °C之間的溫度，使本身相當於化學式I 的化合物一但以一個或以上的可還原基團取代其中一個或 以上的C Η 2基團，還原來得到如化學式I的化合物。 可還原基團（可以氫取代）是尤其位在羰基、羧基、 芳碘氧基（比如對一甲苯砜氧基）、Ν —苯砚基、Ν —苯 甲基或0—苯甲基上的氧。 原則上有可能將只含有一個基團，或是那些含有兩個 或以上彼此相鄰之上述基團，的化合物還原轉換成如化學 式I的化合物。初生（nascent ).氫或金屬,氫化物錯合物 本紙伕尺度逍用中國國家標率（CNS )A4洗格（210X297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -11 - 經濟部中央揉準局男工消費合作杜印裂 A7 B7 五、發明説明（9 ) 較宜用於該用途，還有就是Wolff-Kishner還原作用，以 及還有過渡金屬催化下使用氫氣來進行還原。

適用於還原作用的較佳起始物相當於化學式I V

R1、R2、R3、R4、R5、η、X和Y均如化學式I中 指示的意義。 化學式I V化合物的製備是使本身相當於化學式I I ，但以—COC 1或一 COB r基團取代一 CH2-Z基 團，的化合物來和化學式III的哌啶或哌嗪作用。 如果要使用初生氫化還原劑，則可以弱酸或鹸來對金 屬作處理即可生成。因此，可使用像鋅和鹼液或鐵和醋酸 的混合液。而使用鈉或另外的鹸金屬在醇類-比如乙醇、 異丙醉、丁醇、戊醇或異戊醇或苯酚，中的溶液也是逋合 的。鋁一鎳合金在鹸性的含水溶液，如有需要加入乙醇， 也可使用。鈉汞齊或鋁汞齊在含水酵類溶液或含水溶液中 也〔照抄原文〕逋用生成初生氫。反應也可在非均相一尤 其是含水和苯或甲苯相中，進行。 錯合金靥氫化物，比如L i A 1 H4、NaBH4、氫 化二異丁基鋁或 NaAl' (OCH2CH2〇CH3)2H2 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 »，、 ____B7_ 五、發明説明（10) 以及還有乙硝烷，也可另外在特別具有好處下來用作還原 劑，如有需要可加入像BF3、A 1 C 1 3或L i B r的催 化劑。適用於此的溶劑特別爲醚類-比如乙醚、二一正丁 醚、THF、二噁烷、二甘醇、二甘醇二甲醚或1 ，2 — 二甲氧基乙烷，以及還有像苯的烴類。就N a BH4的還 原而言，像甲醇或乙醇的醇類，以及還有水及含水醇類最 適用作溶劑。根據這些方法，還原作用較宜在- 8 0和 1 5 0°C，尤其是在約0和1 0 〇°C，之間的溫度進行。 在醯胺上的—C 0 —基團特別最好在THF中和在0 和6 6°C之間的溫度以L i A 1 H4還原成CH2基團。 此外還有可能在過渡金屬一比如raney鎳或P d，的 催化作用下以氫氣來進行某些還原作用。以此方式，像 Cl 、Br、1 、SH或某些情形下還有OH基團，可以 氫來取代。硝基也可以在使用在甲醇中的P d/H2進行 催化氫化作用來轉換成N Η 2基團。 如化學式I的化合物也另外以本身已知的方法來轉換 成如化學式I的另外化合物。 如化學式I的醚類，比如R 3、R 4和/或R 5是Ο A 基團者，可以本身已知的方法分裂形成相對應的羥基衍生 物。舉例來說，像TH F或二甲亞碾的醚類可以經在甲苯 的二甲基硫化物-三溴化硼錯合物處理後分裂，或是在約 1 5 0 — 2 5 0 °C時和吡啶或苯胺的氫鹵化物一較宜爲氣 氯化吡啶，熔合在一起。 化學式I化合物的苯環可以Froede丨-Crafts反應，如 本纸張尺度逍用中國國家橾率（CNS ) Α4说格（210 X 297公釐） -----------扣衣------1T------il (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 13 經濟部中央樣準局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11) 果副反應可排除掉的話，在路易士酸催化下一比如像 A1 Cl3、FeBr3 或 Fe，在 3 0°C 和 1 5 0°C 之間 ，較宜爲5 0°C和1 5 0°C之間，的溫度，和在像烴類、 THF或四氯化碳的鈍態溶劑下，使相對應的鹵素或氯化 烷或溴化烷和要進行衍生化之化學式I化合物作用，而可 進行氯化，溴化或烷基化。 也有可能根據一般已知常用於胺類的方法，以烷基化 或芳基來將其中X = N Η的化學式I化合物轉換成相對應 之Χ=ΝΑ或NAc的化學式I化合物。 化學式I化合物具有一個或兩個不對稱中心。因此它 們可在製備當中以外消旋物獲得，或是如果使用光學活性 起始物時，也可以具備光學活性形式獲得。如果化合物有 兩個非對中心，那麼它們通常在合成中是以外消旋混合物 獲得，可利用像自鈍態溶劑中再結晶方式來從其中將個別 的外消旋物以純化形成分離出來。如有需要，可以本身已 知的方法來以機械或化學方式將所得外消旋物解析成其光 學對映物（a n t i ρ 〇 d e )。較宜使外消旋物和具光學活性的 解析試劑作用來形成非對映異構物。 適用的解析試劑有具光學活性的酸一比如酒石酸的D —和L一形式〔照抄原文〕，二苯甲基酒石酸、二乙醣基 酒石酸、樟腦磺酸、杏仁酸，蘋果酸、或乳酸。非對映異 構物的各種形式可以本身已知的方式分離出來一比如以部 份結晶法，而如化學式I的化學活性化合物也可以本身已 知方式從非對映異構物中釋出。., 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公麓） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -a 14 的8i8 A7 B7 五、發明説明（l2) 所得化學式I的鹸何 類。適用於反應的酸爲些 可使用無機酸，比如硫酸 酸，磷酸一比如正磷酸， ，明白的講有脂族、脂環 芳族或雜環單元一或多元 乙酸、丙酸、特戊酸、二 二酸、反丁烯二酸、蘋果 使用酸 可生成 、氫鹵 硝酸， 族、芳 羧基、 乙基醋 酸、乳 來轉換成個別的酸添加鹽 生理可接受鹽類者。於是 素酸一比如氫氣酸或氫漠 胺基磺酸以及還有有機酸 脂族（araliphatic)、 磺酸或硫酸，比如甲酸、 酸、丙二酸、丁二酸、庚 酸，酒石酸、蘋果酸、苯 、檸様酸、葡糖酸、抗壞 乙磺酸、乙二磺酸、2 _ 磺酸、伸某基單一和雙磺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、v6 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲酸、水楊酸、2 —苯基一丙酸 血酸、 羥基一 酸和月 如 式I的 鉀的强 中有自 到。逋 形式爲 本 受的鹽 用途。 及如有 適當的 本 煙酸、 乙磺酸 桂硫酸 有需要 自由鹸 鹼處理 由酸基 用的鹸 一級、 異煙酸、甲 、苯磺酸、 0 出且在分子 可經像氫氧 後自其鹸類 的情形，鹽 爲鹸金靥氫 二級、三級 另外有關於 物製劑生產 磺酸或 對甲苯 中沒有另外 化鈉或氫氧 中釋出。在 的形成同樣 氧化物，鹸 胺的有機鹸 化學式I化 發明還 類在藥 在這個方法，它們可和至少一 褥要和一個或以上其他的活性 劑量形 發明邇 ，尤其是以 的酸基存在時，化學 化鉀、碳酸鈉或碳酸 那些化學式I化合物 也可經驗處理後來達 土族金屬氫氧化物或 〇 合物及其生理上可接 非化學藥品方式，的 種賦形劑或助劑，以 化合物結合，來形成 式0 另外有關於其中含有至少一個化學式I化合 本紙伕尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 - 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（13) 物和/或一種其生理上可接受鹽類的組成物，尤其是在藥 物製劑上。這些製劑可用作人體及動物用藥。適用的賦形 劑爲適用於腸（比如口服）或針劑注入或局部應用且不會 和新型化合物作用的有機或無機物質，比如水、植物油、 苯甲醇、乙二醇、明膠、像乳糖或澱粉的碳水化合物、硬 脂酸鎂、滑石、凡士林。錠片、糖衣錠、膠嚢、糖漿、原 汁、點滴、栓劑被特使用於腸的服用；溶液，較較宜爲油 狀或含水溶液，和另外的懸浮液、乳液或植入片被使用於 針劑使用；而油育、奶油或粉末則被用於局部應用上。新 型化合物也可經冷凍乾燥，所得冷凍乾燥物可使用來生產 注射製劑。 所指出的製劑可經過滅菌，和/或含有像潤滑劑、防 腐劑、安定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用以影響滲透壓的 鹽類、緩衝物質、著色劑（colorant)、香料（ flavoring)和芳香劑（aromatizer)的助劑。如有需要 ，它們可含有一個或以上的其他活性物質，比如一個或以 上的維生素。 化學式化合物及其生理上可接受鹽類可使用在對人餅 或動物髋的治療上，以及用在疾病的控制上。它們特別適 用於治療心律不整（arrhythmias)和心動快速（ tacycardias ) ° 本發明物質扮演的角色和已知的抗心律不整物質一比 如阿斯匹靈、弗列克耐德（flecainide)或艾美歐得隆（ amiodarone)，類似，每劑單位的劑量較苴在約1至 本紙張尺度逍用中國國家橾隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1— 扣衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 16 費井 又sji…笨專利申請案中文说明書修正荑 .Λ- 1 2 ) 民« 85 年 9/1 姜

/r U 9. 12Β ΪΚλ 五、發明説明（14 ) 1 OOmg之間，尤其是在2和20mg之間。 每日劑置較宜爲0. 02和2mg/生物體重量kg (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之間。然而，各個設定疾人的特定劑量則端視所有種的因 素而定，比如視所甩特定化合物的活性、體重、一般健康 狀態、性別、飲食習慣、服用時間和次數（route)、和 排泄（excretion)次數、藥物結合及所要應用之特定疾 病的嚴重性。口服是較適宜的。 在下列實施例中，| 一般單離純化# ( customary working up)是指： 如有必要，可加入水或稀氫氧化鈉溶液，以像乙酸乙 酯、氣仿或二氯甲烷的有機溶劑來對混合物進行萃取，將 有機相分離出來，經過硫酸鈉來乾燥，過濾和蒸發，並在 矽膠跑層析來使殘餘物純化，和/或進行結晶。 在此之前和之後，所有的溫度均是指攝氏溫度。 實施例1 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 17 - 1 使 5. 4 的 2— (6，7，829— 四氫一 5H —苯 并環一 5 —庚烯基）溴化乙烷（其獲得是使6，7，8， 9 一四氫一 5 Η —苯并環一5 —庚烯基和二乙基乙氧羰基 甲磷酸鹽作用，接著WH2/P d/C來進行氫化，以 B 113和丁11 F還原成醇類，在後續的取代中生成溴化物 )，6. 7克的4 - (3，4 —二甲氧苯基）哌啶氯化氫 2 5 . 8克K2C〇3和3. 6克KI溶解於160ml的 丁酮中，並使混合物者沸3小時。在一般單離純化條件下 A7 B7 有 五、發明説明（14) 1 0 0 m g之間， 每曰劑量較宜 之間。然而，各個 素而定，比如視所 狀態、性別、飲食 排泄（excretion: 病的嚴重性。口服 在下列實施例 working up)是指 如有必要，可 酯、氯仿或二氯甲 有機相分離出來， 矽膠跑層析來使殘 在此之前和之 尤其是在2和2 Omg之間。 爲0. 0 2和2mg /生物體重JtKg 設定疾人的特定劑量則端視所有種的因 用特定化合物的活性、體重、一般健康 習憤、服用時間和次數（route)、和 次數、薬物結合及所要應用之特定疾 是較適宜的。 中，^ 一般逐漸形成# (customary 加入水或稀氫氧化鈉溶液，以像乙酸乙 烷的有機溶劑來對混合物進行萃取，將 經過硫酸鈉來乾燥，過濾和蒸發，並在 餘物純化，和/或進行結晶。 後，所有的溫度均是指攝氏溫度。

Li*. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 窗施例1 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使 5. 4 每 2—（6，7，8，9 —四氣一5H —苯 幷環一5 —庚烯基）溴化乙烷（其獲得是使6，7，8， 9 —四氫—5 η —苯幷環一 I二產^基和二乙基乙氧羰基 甲磷酸鹽作用，接著WH2/P d/C來進行氫化，以 B Η 3和TH F還原成醇類，在後績的取代中生成溴化物 7克的 ，4 一二甲氧苯基）哌啶氣化氫 ，5. 8克K2C〇3和3. 6克K1溶解於16 0ml的 丁酮中，並使混合物者沸3小時？在—般逐渐形成條件下 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210><297公釐） 17 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（15) 生成1— (2 — (6，7，8，9 —四氣一5H —苯幷環 一 5 —庚烯基）乙基）一4 一（3，4 一二甲氧苯基）哌 陡0 後縯和反丁烯二酸的反應在結晶後可生成相對應的反 丁烯二酸鹽，m. p_ 127 — 128 Ό。 以下是以類似方式使4 一（ 3，4 一二甲氧苯基）哌 啶氯化氫與以下化合物得到的 和2 — (2，3，4，5 —四氫—1—苯幷—5 — 11等呢基 )溴化乙烷：1— (2，3，4，5 —四氫一1—苯幷一 5 —噚哌基）乙基）一4— ( 3，4_二甲氧苯基）哌啶 ，反丁嫌二酸鹽，m. p . 16 3C， 和2— (2，3，4 ，5—四氣-6 —胺基—I—苯幷一 5 —噚哌基）溴化乙烷：1 一（ 2 — ( 2，3，4，5 — 四氣一 6 —胺基—1 一苯幷一 5 —聘嘅基）乙基）一 4 一 (3，4 —二甲氧苯基）哌啶； 和2— (2，3，4 ，5 —四氫—6 —乙醯胺基一 1 一苯 幷一 5-U等哌基）溴化乙烷：1— (2_ (2，3，4 , 5 —四氫一6 —乙醯胺基一 1 一苯幷—5 —噚哌基）乙基 )_4~ (3 ，4一二甲氧苯基）呢啶； 和2 —（2 ，3，4 ，5 —四氫一 6_甲氧基一1一苯幷 噚哌基）溴化乙烷：1 一（2 — (2，3，4，5 一四氣~ 6 —甲氧基一1 一苯幷一 5 萼呢基）乙基）一 4 一（3，4-二甲氧苯基）哌啶； 和2~ (2，3，4，5 —四氫-7 —氣基—1—苯幷一 本紙浪尺度適用中國®家樣率（CNS )㈣协（21GX297公瘦）-18 - I L 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16) 5 — D署哌基）溴化乙烷：1— (2 - (2，3，4，5-四氫一7 —氯基一1—苯幷一5 —噚哌基）乙基）一4 — (3，4 —二甲氧苯基）哌啶； 和2— (2 ，3，4，5 —四氣—6 —漠基一1—苯幷一 5 —噚哌基）溴化乙烷：1— (2 — (2，3，4，5 — 四氫一6 —溴基一1 —苯幷一 5 —噚哌基）乙基）一4 — (3，4 —二甲氧苯基）哌啶； 和2— (2，3，4 ，5 —四氣一6 —氣基一1—苯幷一 5-腭哌基）溴化乙烷：1— (2 — (2，3，4，5 — 四氣一6 —氯基一1 —苯幷一5 —曙呢基）乙基）一4 — (3，4 —二甲氧苯基）哌啶； 和2— (2 ，3 ，4 ，5 —四氮一7 —翔基一1 一苯幷一 5 —噚哌基）溴化乙烷：1— (2 - (2，3，4，5 — 四氫—7 —羥基一1 —苯幷一5 — P署哌基）乙基）一4 一 (3，4 —二甲氧苯基）哌啶； 和2— (2 ，3，4 ，5 —四氫一7 —胺基一1—苯幷_ 5-腭哌基）溴化乙烷：1— (2 — (2，3，4，5 — 四氮—7 —胺基一 1 —苯幷一5 —曙呢基）乙基）4 — (3，4 —二甲氧苯基）哌啶； 和2- (2 ，3 ，4 ，5 —四氫一6 —乙氧基一 1—苯幷 -5 -噚哌基）溴化乙烷：1— (2- (2，3，4，5 —四氫一6 —乙氧基一1—苯幷一5 —嗶哌基）乙基）一 4— (3，4 —二甲氧苯基）哌啶； 和2 —（2 ，3 ，4 ，5-四氫一7-甲第基一1-苯幷 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） #衣 訂 線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 2^3818 五、發明説明（17) 一5-噚哌基）溴化乙烷：1一（2 —（2 · 3，4，5 -四氫一7 —甲氧基一 1 一苯并一 5 -噚哌基）乙基）一 4 一（3，4 —二甲氧苯基）哌啶；. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 窗施例2 在攪拌和鈍態反應條件下，將70ml含有6. 3克 的1 一（1—氫15基乙醯基）一4 一（3，4 —二甲氧苯 基）哌啶此化合物的製備是使1一氫葙酮和二乙基乙氧羰 基甲磷酸鹽作用，接著以H2/P d - C來進行氫化，將 存在的酯類轉換成醯氯，和4一（3，4 一二甲氣苯基） 呃啶形成醯胺類〕的THF溶液逐滴加入3 5m 1含有 0. 6克氫化鋁鋰的THF懸浮液中，使混合物煮沸2小 時。然後加入另外0. 8克的氫化鋁鋰，使混合物進行另 外3小時的回流加熱•然後以甲醇，稍後是水來處理反應 混合物，並以一般方式單離純化。層析後（甲基第三丁基 醚/石油醚/二乙胺）可生成1 一（2 —（1 一氫15基） 乙基）4— (3，4 一二甲氧苯基）哌啶· 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 後嫌和反丁烯二酸的反應在結晶後可生成相對應的反 丁烯二酸鹽

P

156-157 °C 以下是以類似式使用氫化鋁鋰來還原和後績形成鹽類 由1- (1—四氫棻基乙醯基）一 4 - (3，4 一二甲氧 苯基）呢陡：1一（2_(1-四氮系基）乙基）—4— (3，4 一二甲氧苯基）哌啶，反丁烯二酸鹽.m. p . 1 5 4 - 1 5 6 °C ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 - | Λ | Λ 經濟部中央梂準局員工消費合作社印裝 t明（17) .喝哌基）溴化乙烷： 一四氫一 7 —甲氧基一1 — 4 一（3 ，4 —二甲氧苯基 啻施例2 在搅拌和鈍態反應條件 的1 — ( 1 —;基乙醯基） .哌啶的TH F溶液逐滴加入 的THF懸浮液中（化合物 基乙氧羰基甲磷酸鹽作用， 氫化，將存在的酯類轉換成 氧苯基）哌啶形成胺類）， 入另外0. 8克的氫化鋁鋰 回流加熱。然後以甲醇，稍 以一般方式逐漸成形。層析 /二乙胺）可生成1 一（ 2 3，4_二甲氧苯基）哌啶 後績和反丁烯二酸的反 丁嫌二酸鹽，m. p.15 以下是以類似式使用氫 由1一（ 1一品滿）一4一 :1— (2 — 1—芘滿基） 氧苯基）哌啶，反丁烯二酸 °C ； —~-- 1 - ( iSL· 3 , 3 » 4 » 5 本· j 苯幷一)乙基）一 )哌啶： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下 9 將 7 0 m 1 含 有 6 * 3 克 4 一 ( 3 9 4 — 二 甲 氧 苯 基 ) 3 5 m 1 含 有 0 • 6 氣 化 鋁 鋰 的 製 備 是 使 1 — +十 印 滿 酮 和 二 乙 接 著 以 Η 2/P d/C來進行 醯 氯 9 和 4 — ( 3 9 4 — 二 甲 使 混 合 物 煮 沸 2 小 時 〇 然 後 加 9 使 混 合 物 進 行 另 外 3 小 時 的 後 是 水 來 處 理 反 應 混 合 物 > 並 後 ( 甲 基 第 ir 丁 基 醚 / 石 油 醚 — ( 1 — +Ί* 印 基 ) 乙 基 ) 4 — ( rrtg 應 在 結 晶 後 可 生 成 相 對 應 的 反 6 — 1 5 7 °c 0 化 鋁 鋰 來 還 原 和 後 績 形 成 鹽 類 ( 3 9 4 — 二 甲 氧 苯 基 ) 哌 啶 乙 基 ) — 4 — ( 3 9 4 — 二 甲 鹽 m P 1 5 4 — 1 5 6 20 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 七、發明説明（18) 由6-〔4 一（1 一四氫棻基乙醯基）哌嗪基〕一 1 ，4 —苯幷二噁烷：6 —〔4 一（2 -四氫棻基）乙基）哌嗪 基〕~1，4 —苯并二噁烷’反丁烯二酸鹽，m. p . 16 0-161。。； 由1 一（2 ’ 3—二氫一 3 —苯并呋喃基乙醯基）一4 一 (3 ’ 4 —二甲氧苯基）哌啶：1 — 2 —（2，3 —二氫

一 3 —苯并呋喃基乙醯基）乙基—4一（3，4_二甲氧 苯基）哌啶，反丁烯二酸鹽，m. p . 149-150 °C ο 以下是以類似方式使用氫化鋁鋰獲得 由1 一（6 —甲氧基一1—四氫棻基乙醢基）一 4 一（3 ，4 —二甲氧苯基）哌啶：丄一（2 一（6 —甲氧基一 1 一四氫某基）乙基）一4 — (3，4-二甲氧苯基）哌啶 t 由6 —〔 4 一（ 6 —胺基一 1 一四氫棻基乙醯基）哌嗪基 〕一1 ，4 —苯并二噁烷：6 -〔4 — (2 -（β -胺基 一 1 一四氫某基）乙基）呢嗪基〕—1 ，4 一苯并二囉院 t 由1 一（1 ，2，3，4 —四氫一 6 —氯一 4 一晻啉基乙 醯基）一4- (3，4 一二甲氧苯基）哌啶：1一（2_ (1 , 2 , 3，4 一四氬一 6 —氣一 4 一晻琳基）乙基） —4- (3，4 —二甲氧苯基）哌啶： 由1 一（2，3 —二氫一 5 —甲氧一3 —苯幷咲喃基乙酸 基）一 4— (3 ，4 —二甲氧苯基）哌啶：1_ (2_ ( 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）_ 21 _~~' ---------「裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明説明（19) · 4，3 —二氫—5 —甲氧—3 —苯并呋喃基乙醯基）乙基 )~~4— (3，4一二甲氧苯基）哌啶： 由1- (1-四氫某基乙醯基）一 4- (3，4 一二氣苯 基）哌啶：1— (2 - (1-四氫某基）乙基）一 4 一（ 3，4 一二氯苯基）哌啶； 由6~〔4 一（6 -溴一 1 一四氫某基乙醯基）哌嗪基〕 —1，4 一苯并二噁烷：6—〔4_ (2 - (6 —漠一 1 ''四氫某基）乙基）哌嗪基〕—1，4一苯幷二囉院； 由工-(1 ，2 ’ 3，4-四氫一7 —甲氧基一 4 一喹啉 基乙醯基）一 4 — (3，4 —二甲氧苯基）哌啶：1 一（ 2 — (1 ，2，3，4 —四氫一7-甲氧基一4 —喹啉基 )乙基）一 4 - (3，4-二甲氧苯基）呢啶： 由(2，3 -二氫一3 -苯并呋喃基乙醯基）—4一 (3，4 一 二氣苯基）哌啶：1- (2 —（2，3 —二氣 —3 -苯并呋喃基）乙基）一 4 一（3，4 一二氣苯基） 哌啶。 實施例3 以10ml含有〇. 9克乙醯氣的THF溶液來對 35ml 含有 2. 5 克 1-(2 -（1 ，2，3，4、四 氫一 4一晻啉基）乙基）一4 一（3 ，4-二甲氧苯基） 哌啶（二塩酸塩，m. P235 - 236 °C)作處理，使 在5 0°C時攪拌2小時，蒸發並以一般方式單離純化。可 得到1 一（2 - (1 ，2，3，4 —四氫—1—乙釅棊、 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ a _ I 「裝 n 訂 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 年85. 補.

Xj A7 B7 五、發明説明（20) 4 一喹啉基）乙基）一4 一（3，4 一二甲氧苯基）哌啶 〇 以下化合物是以類似方式對相對應的四氫喹啉衍生物 作乙醯化或烷基化後得到： 1一（2— (1 ，2 ，3，4 —四氫一1-甲基-4-喹 啉基）乙基）一4 - (3，4—二甲氧苯基）哌啶： 1一（2 — (1 ，2 ’ 3 ’ 4.—四氫一1—異丙基一4 — 晻啉基）乙基）-4 - (3，4-二甲氧苯基）哌啶； 1- (2 — (1 ，2，3，4 一 四氫一 1-丙醯基一 4- 喹啉基）乙基）一4 一（3 ，4-二甲氧苯基）哌啶； 1- (2— (1 ，2，3，4一 四氫一1-乙基一4 -喹 啉基）乙基）一 4一（3，4 一二甲氧苯基）哌啶： 1— (2 —（1 ，2，3，4一 四氫一 1 一甲基一4-喹 啉基）乙基）-4— (3，4 一二氯苯基）哌啶： 1— (2—（1 ，2，3，4-四氫一 1一 異丙基-4 — 晻啉基）乙基）一4一（3，4 一二伸甲氧苯基）哌啶； 1— (2— (1 ，2，3，4-四氫一 1 一丙醯基一 4- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 晻啉基）乙基）一 4 - (3，4 —二伸甲氧苯基）哌啶； 1— (2— (1 ，2 ，3 ，4 —四氫一 1-乙醯基一4一 晻啉基）乙基）一 4 - (3，4 —二伸甲氧苯基）哌啶； 1- (2- (1 ，2 ，3 ，4 一四氫一1—乙醢基一4- 喹啉基）乙基）一4 — ( 3，4 一二甲氧苯基）哌啶： 1- (2- (1 ，2，3，4一 四氫一1-異丙基一 4- 喹啉基）乙基）一 4 - (4 —氯苯基）哌啶： 23 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐）_ Α7 Β7 年 85. 五、發明説明（21) 1— (2 —（1 ，2 ’ 3 ’ 4 一四氫一1 一 丙酿基一4 — 喹啉基）乙基）一4 一（4 —甲氧苯基）哌啶； -(2 2*3*4 一四氮—1 一丙基—4—睡 啉基）乙基）一4—(4-硝苯基）哌啶： 1— (2_ (1 ，2 ’.3 ’ 4 一四氣一1—丙醯基一 4 — 喹啉基）乙基）—4 一（4一氯苯基}哌啶； 1 一（2— (1 ，2，3，4一 四氫一1-異丙基一 4- 晻啉基）乙基）—4-苯基哌啶； 1-(2-( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2，3，4 —四氣一 1 一丙酸基一 4 — 睡琳基）乙基）—4—4一苯基呢陡： 1— (2 — (1 ，2 ’ 3 ’ 4 —四氫一1—乙基一4 —睡 啉基）乙基）—4 一（4 一甲氧苯基）哌啶· 窗施例4 使含有4· 1克1_ (2 — (1 —四氫某基）乙基） -4 一（3，4 -二甲氧苯基）哌啶（反丁烯二酸鹽， m . p . 1 5 4 - 1 5 6 °C ) 、3. 2 吡啶氯化氫和 80 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 m 1吡啶的混合物煮沸3小時。經冷卻，蒸發和以常用方 式單離純化可生成1—(2—(1—四氫某基）乙基）一 4 一（3 ，4 一二甲氧苯基）哌啶· 謇施例5 _ 使3. 6克的2 — (2 ，3 · 4，5 -四氫一 7-氰 基一 1 一苯并一 5-噚哌基）溴化乙烷（可使2，3，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 24 _ 修正補充 經 ik 部 t 央 梯 準 局 貝 工 消 费 合 作 社 印 製 85^ 月 π A7 B7 五 、發明説明 ( 22 ) 9 5 —四 氫 — 7 — 氰 基 一 1 — 苯 并 — 5 -噚哌 酮 C 照 抄 原 文 ) 作起 始 來 和 溴 化 三 苯 乙 基 镂 化 氫 ( phos ph i n i um〕 作 用 » 接著 使 產 物 在 烯 丙 基 位 置 進 行 溴 化 ，以 氫 化 二 異 丁 基 銘 ( D I B A Η ) 將 分 離 的 雙 鍵 還 原 來 獲得 ) * 1 當 量 的 4 — (3 » 4 — 二 甲 氧 苯 基 ) 哌 症 氯 化 氣， 3 • 8 克 的 K 2 C 0 3 和 2 1 克 的 K I 溶解 於 1 2 0 m 1 的 丁 酮 中 並 使 混 合物 煮 沸 3 小 時 〇 常 用 的 逐 漸 成 形 可生 成 1 — ( 2 — ( 2 ，3 9 4 t 5 — 四 氮 — 7 — 氰 基 一 1 - 苯 并 一 5 一 D咢 哌 基 )乙 基 ) 一 4 — ( 3 4 — 二 甲 氣 苯基 ) 哌 啶 〇 以下 獲 得 的 是 以 類 似 方 式 使 4 一 ( 3， 4 — — 甲 氧 苯 基 ) 哌啶 氯 化 氮 和 2 一（ 2 > 3 9 4 5 — 四 氫 一 6 一 氰基 — 1 一 苯 并 一 5 一 噚哌 基 ) 溴 化 乙 烷 作 用 1 — ( 2 -( 2 f 3 4 * 5 — 四氫 — 6 — 氰 基 一 1 一 苯并 一 5 一 B等哌 基 ) 乙 基 ) — 4 — (3 4 — 二 甲 氧 苯 基 ) 哌 啶 和 2 -( 2 3 4 5 _ 四 氫 一 6 — 硝基 一 1 一 苯 并 一 5 — 噚哌 基 ) 溴 化 乙 烷 作 用 1 一 ( 2 -( 2 > 3 4 f 5 — 四氫 一 6 一 硝 基 一 1 一 苯 并 — 5 — 噚哌 基 ) 乙 基 ) 一 4 — (3 9 4 — 二 甲 氧 苯 基 ) 哌 啶 t 和 2 -( 2 3 4 • 5 — 四 氫 一 7 一 氰基 — 1 — 苯 并 一 5 一 噚哌 基 ) 溴 化 乙 院 作 用 ： 1 一 ( 2 -( 2 3 4 9 5 — 四氫 — 7 一 氰 基 一 1 — 苯 并 — 5 — 喟呢 基 ) 乙 基 ) 一 4 一 (3 « 4 一 二 甲 氧 苯 基 ) 哌 啶 1 和 2 -( 2 * 3 » 4 » 5 — 四 氮 — 8 — 氰基 — 1 一 苯 并 一 本紙張尺度遙用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 * 之 注 意 事 項 再 -25 -

I 補充丨β77 五、發明説明（23 ) 5 —噚哌基）溴化乙烷作用：1 — ( 2 —（ 2，3，4 , 5 -四氫—8-氰基—1 一苯并—5 —噚哌基）乙基）一 4 一（3 ，4 —二甲氧苯基）哌啶； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 和2 — (2，3，4，5 -四氫—8-硝基-1—苯并一 5 —曙哌基）溴化乙烷作用：1 一（2 — (2，3，4， 5-四氫-8 -硝基一 1—苯并—5 —噚哌基）乙基）— 4 一（3，4 —二甲氧苯基）哌啶。 眚施例6 如實施例5，使4 — (3，4 一二甲氧苯基）哌啶氣 化氫和2 — (6 -硝基一 1-四氫棻基）溴化乙烷作用來 生成1— (2— (6 -硝基—1—四氫某基）乙基）一 4 —(3，4 —二甲氧苯基）哌啶。 窗施例7 50ml 含有 3. 2 克 1- (2 — (6 — 硝基一 1 一 四氫某基）乙基）一4 - (3，4 一二甲氧苯基）哌啶的 甲醇懸浮液在1. 6克Pd/C(5%)存在下進行氫化 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ，直至氫的吸收置停頓爲止。將催化劑過濾掉•濾液以一 般方式單離純化而生成1一（2 — (6 —硝基一1 一四氫 棻基）乙基）一 4 - (3，4 —二甲氧苯基）哌啶。 窗施例8 如實施例2，使用氫化鋁鋰來使1 一（1 ，2，3， 4-四氫一 4 一喹啉基）乙基）一4 - (3，4 -二甲氧 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS〉A4说格（210X297公釐） -Zb - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（24) 苯基）哌啶（其製備是使1 ，2，3，4-四氫-4 一晻 啉酮和二乙基乙氧羰基甲膦酸鹽作用，然後以H 2/P d /C來氫化，使存在酯類水解，再和4 一（3，4 一二甲 氧苯基）哌啶形成醯胺類）還原生成1一（2 -（1 ，2 ，3，4_四氫一4 —喹啉基）乙基）-4 — (3，4一 二甲氧苯基）哌啶，m. ρ· 23 5 — 236 °C(二塩酸 塩）。 以下的實施例是有關於藥用製劑· 實施例A :注射用小瓶 使用2N的氫氯酸將3升含有100克如化學式I的 活性化合物和5克磷酸氫化二鈉的注射用水（double-distilled water) 溶液的 p Η 值調整至 6 . 5 ， 經滅菌 過濾，充填進注射小瓶中，在滅菌條件下進行冷凍乾燥和 滅菌密封*每個注射用小瓶含有5 m g的活性化合物· 啻施例B :栓劑 將一個由2 0克化學式I之活性化合物與1 0 〇克大 豆卵磷脂及1 4 0 0克可可脂熔合在一起的混合物倒入模 子中，並使冷卻。各個栓劑各有20mg的活性化合物。 眚施例C :溶液 由1克化學式I的活性化合物，9. 38克

NaH2P04· 2Η20 · 28. 48 克 Na2HP〇4. 1 2 H2〇和0 . 1克氯化苯殺克（benzalkonium)在 本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS)A4規格（210X297公釐> _ 27 _ "

Ii 叫裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 2咖is 五、發明説明（25) 9 4 Oml針劑用水中來形成溶液。使混合物的pH値調 整至6. 8，補充水成1升，以照輻射來滅菌。該溶液是 以眼藥水形式使用。 窗施例D :油膏 在無菌條件下使5 0 Omg的化學式I活性化合物和 99. 5克的石油膏混合。 實施例E :錠片 以一般方式將含有1公斤化學式I活性化合物，4公 斤乳糖，1. 2公斤玉米澱粉，0. 2公斤滑石和0. 1 公斤硬脂酸鎂的混合物壓製成錠片，以使每粒錠片含有 1Omg活性化合物。 實施例F :糖衣錠 以類似實施例E來打錠，然後以一般方式塗覆上蔗糖 、玉米澱粉、滑石、黃蕃膠（tragacanth)和著色劑的塗 膜。 實施例G :朦彥 以一般使毎顆膠囊含有2 Omg活性化合物的方式來 將2公斤的化學式I化合物充塡進硬明膠嚢中。 實施例Η :安瓿 , 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------.------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -28 - 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（26) 6 0升含有1公斤化學式I活性化合物的針劑用水在 經滅菌過濾，充塡進安瓿中，在滅菌條件下進行冷凍乾燥 和滅菌密封。每個安瓿含有1〇mg的活性化合物。 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------批衣------ΪΤ------^ (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -29 -

Claims (1)

1. 年月η修M L85· 12補充 <Π8 1)8 第83105752號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國85年9月修正 種如式I的哌啶與哌嗪類衍生物

   R3 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局貞工消费合作社印裝 其中 R 1和R 2是Η， R3’ R4和R5彼此無關是11或（：1— C6烷氧基， n是〇、1或2， X如果n = 〇或2時是〇或CH2，或如果n = 1時是 C Η 2或 N Η， -Υ 是 C Η， 和其生理上可接受的塩類。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲對映異構 物。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，菩係選自： (a) 1—〔2 — (6 ，7，8 ，9 -四氫一 5Η- 苯幷一5 —環庚烯基）乙基〕一 4— (3，4 —二甲氧苯 基）哌啶： 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > A4規格（210 X 297公釐）1 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (b) 5 —〔2 - (4 —（3 ，4 一二甲氧苯基）一 1 一呢啶基）乙基〕一2，3，4，5-四氣—1 一苯并 曙呢（benzoxepin); (c) 3 —〔2 - (4 - (3，4 —二甲氧苯基）一 1—呢啶基）乙基〕一2，3 —二氫苯并陕喃； (d) 1-〔2— (1-四氫棻基）乙基〕—（4 — \ (3，4 一二甲氧苯基）哌啶； (e) 1—〔2— (1 —氫轱基）乙基〕—4 — (3 ，4 —二甲氧苯基）哌啶； (f) 1-〔2_ (1 ，2，3，4-四氫一4-喹 啉基）乙基）一 4 一（3，4 一二甲氧苯基）哌啶， 及其鹽類。 4.—種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法 ，其特徵爲使如式I I的化合物

   其中 Z是C 1 、B r、0H或具活性 '官能上經改性的〇H基 Ri、R2、R5、X和η如申請專利範圍第1項定義，和 如式I I I的化合物作用，且係在無溶劑或不同溶劑存在 本紙張尺度適用中圃國家橾隼（CNS>A4规格< 210X297公釐）-2 - ---------^裝------訂-------^4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 233818 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 時，0至1 5 °C溫度進行 HG

   R3 III, 其中 R3、R4和Y如申請專利範圍第1項定義， 或鹼性的式I化合物在經酸處理後被轉換成其生理上可接 受的酸加成鹽。 5 . —種用於治療心律不整之醫藥組成物，其特徵爲 它含有至少一個如申請專利範圍第1項之化合物和/或其 生理上可接受鹽類。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於控制 心律不整。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印袈 冬紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公羞*) 3 - 以抑 18 附件一A : 第83105752號專利申請案 中文補充藥理試驗報告 民國84年7月呈 藥理試驗幸叚告 如Arzneimi ttel forschung 31( 1981)141-170所述方法，用單離的心臟製物(天竺 鼠乳狀肌）類似地測出增强收縮力效果。下示EC5〇値〇 M/L〕表示達難治療 期最大延長之50%所需化合物的量，下列數據得自某些代表性式I化合物。

   說明書 (頁/行)1 m.p. X Y R3 R4 n 鹽 E 〇50 (uWl) 18/5 127- CHz CH OCHa 0CH3 2 反丁烯 1 (13/16) 128° 二釀 18/11 163° 0 CH OCHa och3 2 反丁烯 0.2 (13/23) 二醒 20/18 156- ch2 CH OCHa och3 0 反丁烯 0.06 (15/7 ) 157° 二醒 20/22 154- ch2 CH och3 och3 1 反丁烯 1.0 (15M3) 156° 二麵 21/4 160- ch2 N *) *) 1 反丁烯 2.0 (15/16) 161° 二臟 21/8 149- 0 CH OCHa och3 0 反丁烯 0.02 (15/20) 150° 二醒 27/5 235- N CH OCHa och3 1 二鹽臟 0.3 (19/15) 236° 1根據中文說明書，括弧中爲根據英文說明書。 *}R3與R4合併爲-0-CH2-CH2-0-。