SK77494A3 - Piperidines and piperazines - Google Patents
Piperidines and piperazines Download PDFInfo
- Publication number
- SK77494A3 SK77494A3 SK774-94A SK77494A SK77494A3 SK 77494 A3 SK77494 A3 SK 77494A3 SK 77494 A SK77494 A SK 77494A SK 77494 A3 SK77494 A3 SK 77494A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- piperidine
- dimethoxyphenyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov poperidínu a piperezínu, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka nových derivátov piperidínu a piperazínu so všeobecným vzorcom I
kde
R^ a $ znamenajú P alebo A,
4-5
R , R a R znamenajú vždy nezávisle od seba H, Hal. OH,
OA, OAc, Νθ£, NH2, NHAc, NHSO2A alebo CN, alebo
4 · t x
R a R sdoIu znamenajú tiež -0-(CHo) -0-, u z. m ’ n 0, 1 alebo 2,
X 0 alebo CIl^» ak n = 0 alebo 2, alebo Cf^, NH, NA alebo NAc, ak n = 1,
Y CH alebo N,
| m | 1 alebo | 2, |
| Hal | F, Cl, | Br alebo I, |
| A | alkyl s | 1 až 6 C-atómemi a |
| Ac | znamená 1 až 10 | alkano.yl s 1 až 8 C-atómemi aralkanoyl s C-atómemi alebo aro.yl so 7 až 11 C-atómami, |
a ich fyziologicky prijateľných solí.
Vynález rieši úlohu nájsť nové zlúčeniny, ktoré môžu byť použité pre výrobu liečiv.
Bolo zistené, že zlúčeniny so vzorcom I a ich fyziologicky prijateľné edičné soli s kyselinami vykazujú pri dobrej znášanlivosti cenné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým vykazujú antierytmické popr. refraktérnu srdcovú preriódu predlžujúce, pozitívne inotropné pôsobenie.
Pôsobenie na srdce môže byť napríklad stanovené ne narkotizovených alebo bdiacich potkanoch, morčatách, psoch, mačkách, opiciach alebo laboratórnych ošípaných, pozitívna inotropná účinnosť tiež na izolovaných srdcových preparátoch (napr. predsieni, papilárnom svale aleco perfundovanom celom srdci) potkanov, morčiet, mačiek alebo psov, napr. metódami, ktoré sú popísané v Arzheimittelforschung, diel 31(1) č. la (1981), strany 141 až 170, alebo Schiepom a spol, na 9. International Congress of Pharmacol., Londýn (1984), abstrakty prednášok 9P.
Preto môžu byť zlúčeniny použité ako účinné látky liečiv v humánnej alebo veterínárnaje medicíne. Ďalej môžu byť zlúčeniny použité ako medziprodukty pre výrobu ďalších účinných látok pre liečivá.
Podstatu vynálezu tvoria zlúčeniny so všeobecným vzrocom I, ich adičné soli s kyselinami ako aj spôsoby ich prípravy, ktoré sa vyznačujú tým, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom II
(II) kde Z
Z znamená Cl, Br, OH elebo reakcie schopnú, funkčne obmenenú Oľ~skupinu a
5
R , R , R , X a n majú uvedené vyznemy, nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III
kde
R^, R^ ako aj Y majú uvedené významy, alebo sa zlúčenina, ktorá zodpovedá vzorcu I, ale namiesto jednej alebo viacerých Cí^-skupín, obsahuje jednu alebo viac redukovateľných skupín, prevedie redukciou vhodným redukčným činidlom na zlúčeninu so vzorcom I a/alebo sa v zlúčenine so vzorcom I jeden alebo viac r\ R^ a/eleco R zvyškov popr. X prevedie na iné zvyšky R , R a/elebo R popr. X a/alebo sa bázická zlúčenina so vzorcom I spracovaním s kyselinou prevedie na svoju fyziologicky prijateľnú soľ s kyselinou.
V predchádzajúcom aj nasledujúcom texte majú r\ R^, χ, γ, 2ý Rel, A a Ac významy uvedené vo vzorci I, II a III, ak nie je výrazne uvedené niečo iné.
Zvyšok A znamená alkyl s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, najmä 1, 2 alebo 3 C-atómami, výhodne metyl, čalej tiež etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobut.yl, sek.butyl elebo terc.butyl. OA je výhodne metoxyj cíalej tiež etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butox.y, izobutoxy, sek.butoxy elebo terc.butoxy. V -NA- elebo NHSO^A je A výhodne metyl.
Skupine Ac výhodne predstavuje alkanoyl s 1 až 8 C-atómami, najmä s 1, 2, 3, 4 alebo 5 C-atómami; jednotlivo výhodne acetyl, ďalej výhodne formyl, propionyl, butyryl, izobutvryl, veleryl, izoveleryl, pivaloyl (trimetylacetyl), ďalej výhodne poprípade substituovaný aroyl so 7 až 15 C-atómami, kde ako substituenty prichádzajú do úvahy najmä 1 až 3, výhodne jedna ?. nasledujúcich skupín: alkyl, alkoxyl, alkyltio, alkylsulfinyl alebo alkylsulfonyl vždy s 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 C-atómami, metyléndioxy, ďalej OH, F, Cl, Br, I, NC^, N^, alkylamino alebo dialkylamino vždy s 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 C-atómami v alkylovej skupine. Jednotlivými výhodnými aroylzvyškami sú benzoyl, 0-, m- alebo p-toluyl, 0-, m- alebo p-metoxybenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimetoxvbenzoyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- alebo 3,4,5-trimetoxybenzoyl, 0-, m- alebo p-metyltiobenzoyl, 0-, m- alebo p-met.ylsulf inylbenzoyl, 0-, m- alebo p-metylsulí'onylbenzoyl, 2,3- alebo 3,4-metyléndioxybenzoyl, 1alebo 2-naftoyl. Ac môže ďalej predstavovať aralkanovl s 1 až 10 C-atómami ako napr. fenylacetyl, 2- alebo 3-fenylpropionyl alebo 2-, 3- alebo 4-fenylbutyryl.
V prípade, že zlúčeniny so vzorcami I, II alebo III obsahujú viac skupín A a/alebo Ac, môžu tieto súčasne byť rovnaké alebo rozdielne.
2
Zvyšky R a R znamenajú výhodne každý vodík alebo metyl.
4 5
R , R a R predstavujú každý výhodne vodík alebo 5 3 4 metoxy; R znamená tiež CN, zatiaľ čo R a R môžu výhodne spolu znamenať tiež metyléndioxy alebo etyléndioxy.
Význam X je kyslík alebo -C^-, ak n znamená 0 alebo 2. Ak je n = 1, znamená však X -CH2-, -NH-, -NA- alebo -NAc-, pričom A a Ac majú predtým uvedené významy. Y znamená N, výhodne však CH
Preto sú podstatou vynálezu predovšetkým tie zlúčeniny so vzorcom I, v ktorých najmä jeden z uvedených zvyškov má predtým uvedené, najmä predtým uvedené výhodné významy.
Niekoľko výhodných skupín zlúčenín môže byť vyjadrených týmito čiastočnými vzorcami la až li, ktoré zodpovedajú vzorcu I a kde bližšie neoznačené zvyšky a parametre majú význam uvedený vo vzorci I, kde však
2 ^3 3 A v la R1, R4 a R'? znamená vodík a RJ a R4 každý metoxy,
5 3 z v Ib R1, R a R5 zanemnejú vodík a RJ a R4 spolu znamenailebo 2 a X zname>o 2 a X kyslík,
X znamená NH, metoxy, X -CH2R3 a R4 znamená spolu znamenajú v Ii znamená R1 a R2 metyl, R^ vodík a R3 s R4 znamenajú metoxy:
iO etylend iox.y, a R^ vodík, n O, 1 R a R vodík, n O ale a R vodík, n = 1 a a R3 vodík, R3 a R4 5 a R znamená vodík, dusík, a R5 vodík, R3 a R4 a Y znamená dusík, ju metylendioxy ale
2 v Ic znamená R , R ná -CH2~,
2 v Id znamená R , R
2 v Ie znamena R , R v If znamená R^, R2 a Y znamená CH,
2 v Ig znamená R , R metoxy, X -CH2- a Y
2 v Ih znamená R , R etyléndioxy, X -CH0
Zlúčeniny so vzorcom I je všeobecne vvrobiť možné o be známymi metódami, ktoré sú popísané v literatúre (napr. v štandardných dielach ako je ľouhen-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) a to pri reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom je možné tiež použiť o sebe známe, tu bližšie nespomínané varianty postupu.
Východiskové látky pre nárokované spôsoby môžu byť, ak to je žiaduce, tiež pripravené in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale ihneó sa nechajú áelej reagovať na zlúčeniny so vzorcom I.
Východiskové látky so vzorcami II s III sú čiastočne známe. Ak nie sú známe, môžu byť vyrobené o sebe známymi metódami. Výroba zlúčenín so vzorcom ΓΙ sa napríklad uskutočňuje tak, že sa ako východiskové látky použijú indán-l-ón, 6,7,8,9-tetrahydro-5P-benzocykloheptén-5-ón,
1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ón, 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoexpín-5-ón alebo l,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-ón, popr. ich substituované deriváty a tie sa nechajú reagovať s dietyletoxykarbonylmetánfosfátom (Wittig-Hornerove reakcia Org. Reactions 25, 73 (1977)), a potom sa uskutoční redukcia H2/Pd-C, a uskutoční sa reakcia redukciou vzniknutých produktov-iS dibóranom a poprípade áalšia aktivácie zvyšku Z premenou na iný zvyšok Z o sebe známymi, tu nepopísanými metódami.
seZlúčeniny so vzorcom III môžu byť napríklad reakciou di-(2-chlóretyl)amínu s anilínom alebo zodpovedajú cim, na fenylovom kruhu substituovaným derivátom anilínu, pripravené. Piperidíny so vzorcom III sú napríklad dostupné reakciou NH^, s 1,5-dichlór-3-fenylpentánom alebo s homológnymi na fenylovom kruhu substituovanými zlúčeninami
- 7 Reakcia zlúčenín ΙΈ a III prebieha podľa metód, ktoré sú 2 literatúry známe pre alkyláciu amínov. Je možné bez prítomnosti rozpúšťadla zložky spolu roztaviť, poprípade v uzatvorenej trubici alebo v autokláve. Je tiež možné nechať zlúčeniny reagovať za prítomnosti indiferentného rozpúšťadle. Ako rozpúšťadlo sú vhodné napr. uhľovodíky ako je benzén, toluén, xylén, ketóny ako je ecetón, butanón, alkoholy ako je metenol, etanol, izopropanol, n-butenol, étery eko je tetrahydrofurán (TEF) alebo dioxán, amidy ako je dimetvlformamid (ĽMF) alebo N-metylp.yrolidón, nitrily ako acetonitril, poprípade tiež zmesi týchto rozpúšťadiel medzi sebou alebo zmesi s vodou. Prídavok činidla, viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ich uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov alebo iné soli slabej kyseliny s alkylickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy, výjhodne draslíkom, sodíkom alebo vápnikom, alebo prídavok organickej bázy ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín alebo prebytok eminovej zložky, môže byť vhodný. Reakčná doba leží medzi-podľa použitých podmienok - niekoľkými minútami a 14 dnami, reakčná teplota medzi asi 0 a 150 °C, obvykle medzi 20 a 130 °C.
Éalej je možné získať zlúčeninu so vzorcom I tak, že sa zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, ale obsahujúca namiestojednej alebo viacerých skupín CJ^, jednu alebo viac redukovateľných skupín, redukuje výhodne pri teplotách medzi -80 až +250 °C za prítomnosti inertného rozpúšťadla .
Redukovateľné (vodíkom nahradí teľné) skupiny sú najmä kyslík v karbonvlovej skupine, hydroxyl, arylsulfonyloxy (napr. p- toluénsulfonylox.y), N-benzénsulf on,yl, N-benzyl alebo O-benzyl.
V zásade je možné zlúčeniny, ktoré obsahujú le»n jednu, alebo také, ktorá vedľa seba obsahujú dve alebo viac vyššie uvedených skupín, previesť reduktívne na zlúčeninu so vzorcom I. Výhodne na tento cieľ slúži vodík in statu nascendi alebo komplexný hydrid kovu, ďalej redukcia podľa Wolf-Kishnera ako aj redukcia plynným vodíkom ze katalýzy prechodnými kovmi.
Výhodne východiskové ltáky pre redukciu zodpovedajú vzorcu IV
kde r\ R^, r3} r4, p5, n, X a ľ majú predtým vo vzorci I uvedené významy.
Zlúčeniny so vzorcom IV sú pripraviteľné reakciou zlúčenín, ktoré zodpovedajú vzorcu II, ale namiesto -Z-skupiny obsahujú -COC1- alebo -COBr-skupinu, s piperidínom so vzorcom III.
Ak sa pre reakciu použije ako redukčné činidlo vodík in statu nascendi, je tento možné vyrobiť spracovaním kovov so slabými kyselinami alebo bázami. léôže tiež byť napr. použitá zmes zinku a hydroxidu alkalického kovu alebo železa a kyseliny octovej. Vhodné je tiež použitie sodíka alebo iného alkalického kovu v alkohole ako je etanol, izopropanol, butanol, amyl- alebo izoamylalkohol alebo fenol. Celej sa môže použiť zliatina hliník-nikel vo vodno-alkalickom roztoku, poprípade za prídavku etanolu. Vhodný je tiež pre výrobu vodíka v nascendentnom stave sodný alebo hliníkový amslgám vo vodno-elkoholickom alebo vodnom roztoku. Reakcia sa tiež môže uskutočňovať v heterogénnej fáze, pričom sa účelne použije vodná a benzénová alebo toluénová fáza.
Ako redukčné činidlo môžu byť cíalej použité mimoriadne výhodne komplexné hydrid.y kovov, ako LiAlH^, NaBH^, diizobutylalimíniumhydrid alebo NeAl(OCI^CF^OCH^ad dibóran, ak to je žiaduce za prídavku katalyzátore ako je BF^, AlCl^ alebo LiBr. Ako rozpúšťadla sú predovšetkým vhodné éter ako dietvléter, di-n-butyléter, THF, dioxán, d _ glyme alebo 1,2-dimetoxyetán ak aj uhľovodíky ako je b<nzén. Pre redukciu pomocou NaBH^ sú v prvom rade vhodné alkoholy ako metanol alebo etanol, čalej voda ako aj vodné alkoholy ako rozpúšťadlo. Podľa týchto metód sa výhodne redukuje pri teplotách medzi -80 a +150 °C, najmä medzi asi 0 a asi 100 °C.
Mimoriadne výhodne je možné -CO-skupiny redukovať v amidoch kyselín pomocou LiAlH^ v THF pri teplotách medzi asi 0 a 66 °C na CH^-skupiny.
íalej je možné určité redukcie uskutočňovať použitím l^-plynu pri katalytickom pôsobení prechodných kovov ako je napr. Raney-nikel alebo Pd. Týmto spôsobom môže byť napr. Cl, Br, I, SH alebo v určitých prípadoch tiež OH-skupina nahradená vodíkom. Nitroskupinv môžu byť tiež katalytickou hydrogenizaciou pomocou Pd/^ v metanole prevedené na Nf^-skupiny.
Ďalej sa môže zlúčenina so vzorcom I o sebe známymi metódami previesť na inú zlúčeninu so vzorcom I.
Éter so vzorcom I, v ktorom napríklad r\ a/a^e_ bo R predstavujú OA-skupinu, môže byť o sebe známym spôsobom odštiepený, pričom vznikajú zodpovedajúce hydroxyderiváty. Napríklad sa éter môže štiepiť spracúvaním s komplexom dimetylsulfid-bórtribromid, napr. v toluéne, éteroch ako je THF alebo dime+ylsulfoxid, alebo roztavením s pyridín- alebo anilín-hydrohalogenidmi, výhodne pyridínhydrochloridom, pri asi 150 až 250 C.
Fenylové kruhy zlúčenín so vzorcom I môžu, ak sú vylúčené vedľajšie reakcie, byť chlórované, brómované alebo alkylované ža podmienok Friedel-Craftsových reakcií, kedy zodpovedajúci halogén alebo alkylchlorid popr. alkylbromid reaguje za katelýzy Lewisovými kyselinami, ako je napr. AlCl-j, FeBr^ alebo Fe, pri teplotách medzi 30 a 150 °C, výhodne medzi 50 a 150 °C v inertnom rozpúšťadle ako sú napr. uhľovodíky, THF alebo chlorid uhličitý s derivatizovanou zlúčeninou so vzorcom I.
Calej je možné, že sa zlúčenina so vzorcom I, kde X = NH, alkyláciou alebo ac.yláciou, metódami, ktoré sú pre amínv všeobecne známe a bežné, premení na zodpovedajúcu zlúčeninu so vzorcom I, kde X = NA alebo NAc.
Zlúčeniny so vzorcom I môžu obsahovať jedno alebo dve centrá asymetrie. Môžu byť preto pri svojej výrobe získané ako racemáty alebo, sk sa použijú opticky aktívne východiskové látky, tiež v opticky aktívnej forme. Ak zlúčeniny obsahujú dve centrá asymetrie, potom sa pri syntéze vylučujú všeobecne ako zmes recemátov, z ktorej sa jednotlivé racemáty môžu v čistej forme izolovať napríklad rekryštalizáciou z inertných rozpúšťadiel. Získané racemáty môžu, ak to je žiaduce, byť rozdelené o sebe známymi metódami mechanicky alebo chemicky, na svoje optické antipódy. Výhodne sa z recemátu vytvorí reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom diastereomér·.
Ako deliace činidlá sú vhodné napr. opticky aktívne kyseliny ako Ľ- a L-formv kyseliny vínnej, dibenzoyl vínnej, kyseliny diacetylvír.ne j, kyselín gáforsulfónových, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej alebo kyseliny mliečnej. Rôzne formy diasteroomérov môžu byť o sebe známym spôsobom, napr. frakčnou kryštalizáciou, rozdelené a opticky aktívne zlúčeniny so vzorcom I môžu byť o sebe známym spôsobom uvoľnené z diestereomérov.
Získaná báza so vzorcom I môže byť s kyselinou prevedená ne príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu tiež byť používané anorganické kyseliny napr. kyselina sírová, helogenovodíkové kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné ako kyselina orto-fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfaminová, delej organické kyseliny, konkrétne alifatické, alic.vklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jedno- alebo viecsýtnc- karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako je kyselina mravčie, kyselina octová, kyselina propiónová, kyseline pivalová, kyseline dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jentárová, kyselina pimelová, kyselina fumárová, kyselina meleínová, kyselina mliečna, kyseline vínna, kyselina jablčná, kyseline benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2-fenylpropiónová, kyseline citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, neftalén-mono- a dislufónové kyseliny, kyselina laurylsírová.
Voľné bázy so vzorcom I môžu, ak to je žiaduce, byť zo svojich solí uvoľnené spracúvaním so silnými bázami ako je hydroxid sodný alebo draselný, uhličitan sodný alebo draselný, ak v molekule nie sú prítomné óalŠie kyslé skupiny. V Týchto prípadoch, kde zlúčeniny so vzorcom I sú dostupné cez voľné kvslé skupiny, m~že byť dosiahnutá spracúvaním s bázami poprípade tvorba solí. Ako bázy sú vhodné hydroxidy alkalických kovov, hydroxidy kovov alkalických zemín alebo organické bázy vo forme primárnych, sekundárnych alebo terciárnych emínov.
Podstatou vynálezu je ďalej použitie zlúčenín so vzorcom I a ich fyziologicky prijateľných solí pre výrobu farmaceutických prípravkov, predovšetkým mechanickým spôsobom. Pritom sa tieto uvádzajú spolu s aspoň jedným nosičom alebo pomoconou látkou a poprípade v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami do vhodnej dávkovacej formy.
Podstatou vynálezu sú ďalej prostriedky, najmä farmaceutické prípravky, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu so vzorcom I a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ. Tieto prípravky môžu byť použité ako liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné pre enterálnu (napr. orálnu), parenterálnu alebo topickú. aplikáciu a nereagujú s novými zlúčeninami, napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetvlénglykoly, želatína, uhľohydráty ako je laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, talok, vazelína. Pre enterálnu aplikáciu slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy, kvapky alebo čipky, pre parenterálnu aplikáciu roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre , topické použitie masti, krémy alebo púder,. Nové zlúčeniny tiež môžu bvť lyofilizované a takto získané lyofilizát.y môžu byť použité napr. na výrobu injekčných preparátov.
Uvedené prípravky môžu byť sterilizované a/alebo môžu byť získané pomocou pomocných látok ako sú klzné, konzervačné, stabilizačné a/alebo zosieťujúce činidlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotickébo tlaku, pufrovacie substancie, farbivá, chuťové a/alebo aromatické látky. Jťôžu, ak to je žiaduce, obíehovať tiež jednu alebo viac čalších účinných látok, napr. jeden alebo viac vitamínov .
Zlúčeniny so vzorcom I a ich fyziologicky prijateľné soli môžu byť použité pri terapeutickom ošetrení ľudského alebo zviearcieho tela a pri potláčnaí chorôb. Sú najmä vhodné pre liečbu ar.vtmií a tvchykardií.
Pritom môžu byť substancie podľa vynálezu podávané obvykle analogicky známym entiarytmie kým substanciám ako je Aprindín, Flc-cainid alebo Amiodran, výhodne v dávkovaní medzi asi 1 až 100 mg, predovšetkým medzi 2 e 20 mg na dávkovú jednotku.
Cenná dávka je výhodne medzi asi 0,02 a 2 mg/kg.
Špeciálne dávka pre každého určitého pacienta však závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti použitej špeciálnej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavie, potravy, momoentu nasadenia a jeho spôsobu, od rýchlosti vylučovania, kombinácie liečivých látok a obtiežnosti jednotlivého ochorenia, pre ktoré je užívaná terapia. Výhodné je orálne podávanie.
V nasledujúcich príkladoch realizácie znamená obvyklé spracovanie:
Pridá sa, ak to je žiadúce, voda alebo zriedený hydroxid sodný, extrahuje sa organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát, chloroform alebo dichlórmetán, oddelí sa, organická fáza sa suší nad síronom sodným, odparí sa a prečistí chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Všetky predným aj ďalej uvedené teploty sú v stupňoch Celzia.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
Rozpustí sa 5,4 g 2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptén-5-.yl)-etylbromidu (pripreviteľný reakciou 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzoc.vkloheptén-5~ónu s d ietyletox.ykarbonylmetánfosfonátom, potom hydrogenizáciou I^/Pd-C, redukciou s BH^x THF na alkohol a potom substitúciou na bromid) 6,7 g 4-(3,4-d ime t oxyf enyl )-piper idín-h.vdr ochloridu, 5,8 g K2C0·^ a 3,6 g KI v 160 ml et.ylmetylketónu a varí sa 3 hodiny. Po obvyklom spracovaní sa získa l-(2-(6,7,8, 9-tetrahydro-5H-benzocy kloheptén-5-yl Vet.yl )-4-(3,4-dimetoxyf envl)-piperidín.
Nasledujúcou reakciou s kyselinou fumárovou poskytne po kryštalizácii zodpovedajúci fumarát, t.t. 127 až 128 °C.
Analogicky sa získa reakciou 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piper idín-hydrochloridu s
2-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepín-5-yl )-etylbromidom:
1- (2-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepín-5-yl )-etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl )-piperidín, fumarát, 1.1. 163 °C, s
2- (2,3,4,5-tetrabydro-6-amino-l-benzoxepín-5-yl )-etylbromídom:
1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-ainino-l-benzoxepín-5-yl )-etyl )-4-(3,4-dimetoxyfenylIpiperidín, s
2-(2,1,4,5-tetrahydrο-6-acetylamino-l-benzoxepín-5-yl)etvlbrom idom:
1- (2,3,4,5-tetr ahydro-6-ace tylamino-l-benzoxepín-5-yl Xetyl)-
-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín s
2- (2,3,4,5-tetrahydro-6-metoxy-l-benzoxepín-5-.yl )-etylbro- midom:
1- (2-(2,3,4,5-tetrshydro-6-metoxy-l-benzoxepín-5-yl )-etyl)-
-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piper idín, s
2- (2,3,4,5-tetrahydro-7“Chlór-l-benzoxepín-5-yl )-et.ylbromidom:
1- (2-(2,3,4,5-tetrp.hydro-7-cFlór-l-benzoxepín-5-yl )-etyl)-
-4-(3,4-d imetoxyfenyl)-piperidín, s
2- (2,3,4,5-tetrahydro-6-bróm-l-benzoxepín-5-yl)-e.tylbromidom:
1- (2-(2,3,4,5-tetrahydr0-6-br óm-l-benzoxepín-5-yl )-etyl )-
-4-(3,4-d imetoxyfenvl)-piperidín, ,;· s
2- (2,3,4,5-tetrahydro-6-chlór-l-benzoxepín-5-yl )-etylbro- mid om:
1- (2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-chlór-l-benzoxepín-5-yl )-etyl)-
-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín, s
2- (2,3,4,5-tetrehydro-7-hydroxy-l-benzoxepín-5-ylXetylbro- rnidom:
1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-hydroxy-l-benzoxepín-5-yl)-etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín, s
2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-8mino-l-benzoxepín-5-yl ^etyl) br οπή dom:
1- (2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-amino-l-benzoxepín-5-yl letyl-4- (3,4-dimetoxyf enyl )-pipc-r idín, s
2- (2,3,4,5-tetrahydro-6-ecetoxy-l-bcnzoxepín-5-yl )-etylbromidom:
1- (2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-acetoxy-l-benzoxepín-5-yl )-&-tyl)-4-(3,4-dímetoxyfenyl)-piperidín, s
2- (2,3,4,5-tetr8hydro-7-metoxy-l-benzoxepín-5-yl )-et,ylbromidom:
1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-l-benzoxepín-5-yl Xetyl )-4-(3,4-dimetoxvfenyl)-piperidín.
Príklad 2
Suspenzia 0,6 g 1itíumalenátu v 35 ml THF sa pri miešaní pri inertných reakčných podmienkach po kvapkách zmieša s roztokom 6,3 g 1-(indán-l-yl-acet,vi)-4-(3,4-dimetoxyf enyl )-piper idínu (pripraviteľný reakciou 1-indanónu s dietyletox.ykarbonylmetánfosfanátom, potom hydrogenizáciou s prevedením vzniknutého esteru na chlorid kyseliny a tvorbou amidu so 4-(3,4-dimetoxyfenyl)piperidínom) v 70 ml THF a 2 hodiny sa varí. Potom sa zavedie ďalších 0,8 g lítiumalanátu a refluxuje sa ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom zmieša s metanolom a ďalej s vodou a spracuje sa obvyklým spôsobom. Po chromatografii (metyl-terc.butyléter/petroléter/dietylamín) sa získa 1-(2-(indán-l-yl)-etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperιό ín.
Nasledujúcou reakciou s kyselinou fumérovou sa zís- 17 ka po kryštalizácii zodpovedajúci fumarát, t.t. 156 až
157 °C.
Analogicky sa redukciou lítiumalumíniumhydridom a nasledujúcou tvorbou solí získa z
1- (tetrelin-l-yl-acetvl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piper idínu:
1-(2-tetralín-l-yl)etyl)-4-(3,4-d imetoxyfenyl)-piperidín, fumarát, t.t. 154 až 156 °C, z
6-/4-(tetralin-1- l-ecetyl)-piperazino/-l,4-benzodioxánu:
6-/4-(2-(tetralín-l-yl)etyl)-piperazino/-l,4-benzod ioxán, fumarát, t.t. 163 až 161 °C, z
1-(2,3-d ihydrobenzoftrán-3-yl-acetyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidínu:
1—(2-(2,3-dihydrobenzofurán-3-yl)etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín, fumarát, t.t. 149 až 150 °C,
Analogicky sa získa redukciou lítiumalumíniumhydr idom z
1-(6-metoxy-tetralin-l-yl-acetyl)-4-(3,4-d imetoxyfenyl)-piperidínu:
1—( 2-(6-metoxy-tetralin-1-y1)etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)piperidín, z
6-/4-(6-amino-tetralin-l-yl-acetyl)-piperazino/-l,4-benzod ioxánu :
6-/4-(2-(6-amino-tetralin-l-yl)etyl/-piperazino/-l,4-benzodioxán, z
1- (1,2,3,4-tc-tr8hydro-6-chlór-c!' inolín-4-yl-acetyl )-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidínu:
l-(2-(l,2,3,4-t etrahydro-6-chlór-ch i.nolín-4-yl )-et.vl/-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piper id ín, z
l-(2,3-dihydro-5-metoxy-benzofurán-3-yl-acetyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidínu:
l-(2- (2,3-dihydro-5-metoxy-benzofurán-3-yl )-et.yl)-4-( 3,4-dimetoxyfenyl)-piperidin, z
1—( tetralin-l-yl-ecetyl )-4-(3,4-d ich 1. órienyl)-pi per idínu: l-(2-(tetral in-l-yl )-e ty 1-4-( 3,4-dicblórf enyl )-piper idín , z
6-/4-(6-bróm-tetralin-l-yl-acetyl)piperaz ino/-l,4-benzodixoánu;
6-/4-(2-(6-bróm-tetralin-l-vl)-etyl)-piperazino/-l,4-benzodixoán, z
1-(1,2,3,4-tetrahydro-7-metoxy-chinolín-4-yl-acetyl)-4-(3,4-d imetoxyfenyl)-piperidínu:
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-metoxy-ch inolín-4yl)-θtyl)-4- (3,4-d imetoxyfenyl)-piperidín, z
1-(2,3-d ihydrobenzofurán-3-yl-acetyl)-4-(3,4-dich1órfenyl)-piperidínu:
1-(2-(2,3-dihydrobenzofurán-3-yl)-etyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)-piperidín,
Príklad 3
Roztok 2,5 g 1-(2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)-etyl )-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidínu (dihydrochlorid, t.t. 2J5 sž 236 °C) v 35 ml THF sa zmieša s roztokom 0,9 g acetylchloridu v 10 ml THF, 2 hodiny sa mieša pri 50 °C, odparí sa a spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa l-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-acetyl-ch inolín-4-yl)-etyl )-4-(3,4-d imetoxyfenyl)-piperidín.
Analogicky sa získajú acet.yláciou alebo alkyláciou zodpovedajúcich tetrahydrochinolinových derivátov nasledujúce zlúčeniny:
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-ch inolín-4-yl)-etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-izopropyl-chinolín-4*-yl)-etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-propiony1-chinolín-4-y1)-etyl)—4—(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín,
1-(2-(1, 2,3,4-tetr ahydr o-l-e t,y 1-ch inol í η-4-yl)-etyl)-4-(3,4-d Lmet.oxyfenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metvl-chinolín-4-yl)-etyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-izopropyl~chinolín-4-yl)-etyl)-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-propionyl-chinolín-4-vl)-etyl)-4-(3,4-metylénd ioxyfenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-acetyl-chinolín-4-yl)-etyl)-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrabydro-l-acetyl-ch i.nolín-4-yl)-etyl)-4-(4-metoxyfenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrshydro-l-izopropyl-cb inolín-4-yl )-etyl)-4-(chlórprop.yl )-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrehydro-l-propionyl-cbinolín-4-yl)-etyl)-4-(4-metoxyfenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-propyl-chinolín-4-.vl )-et.yl )-4-(4-nitrofenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-propionyl-chinolín-4-yl)-etyl)-4-(4-chlórfenyl)-piperidín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-izopropyl-chinolín-4-yl)-etyl)-4-fenyl-piper idín,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-propionyl-chi.nolín-4-.yl )-etyl)-4-fenyl-piperidín,
1-(2-)1,2,3,4-tetrahydro-l-etyl-chinolín-4-yl)-etyl)-4-(4-metoxyfenyl)-piperidín.
Príklad 4
Zmes 4,1 g 1-(2-(tetralin-l-yl)-etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidínu (fumarát, t.t. 154 až 156 °C), 3,2 g pyridín-hydrochloridu a 80 ml pyridínu sa varí 3 hodiny. Ochladí sa, odparí, spracuje ako je obvyklé a získa sa 1-(2-tetralin-l-yl)-etyl)-4-(3,4-dihydroxyfenyl)-piperidín.
Príklad 5
Rozpustí sa 3,6 g 2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-kyan-l benzoxepín-5-yl)-etvlbromidu (pripraviteľný z 2,3,4,5-tetrahydro-7-kyan-l-benzoxepín-5-ónu reakciou s trifenyletylfosfíniumbromidom, potom bromáciou produktu v alvlpolohe a redukciou izolovanej dvojitej väzby diizocutylalumíniumhydridom (ĽIBAH)),1 ekvivalent 4—(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín-hydrochloridu, 3,8 g iCCO^ a 2,1 g KI v 120 ml etylmetylketónu a varí sa 3 hodiny. Po bežnom spracovaní sa získa 1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-kyan-l-benzoxepín-5-yl )-etyl )-4-(3,4-dimetoxyfenyl )-piperidín.
Analogicky sa získa reakciou 4-(3,4-dimetoxyfenvl)piperidín-hydrochloridu s
2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-kyan-l-benzoxepín-5-yl)-etylbromidom:
1- (2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-kyan-l-benzoxepín-5-yl)-etyl)-4- (3,4-dimetoxyfen,yl )-piperidí n, s
2- (2,3,4,5-tetrahydro-6-nitro-l-benzoxepín-5-yl)-etylbromidom:
1- (2-(2,3,4,5-tet.rahydro-6-nitro-l-benzoxepín-5-yl )-etyl )-4-(3,4-dimet oxyf enyl)-piperidín, s
2- (2,3,4,5-1e trahydro-7-kyan-l-benzoxepín-5-yl)-etylbromidom):
1- (2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-kyan-l-benzoxepín-5-.yl)-etyl )-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piper idín, s
2- (2,3,4,5-tetrehydro-8-kyan-l-benzoxepín-5-yl)-etylbromidom:
1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-8-kyan-l-benzoxepín-5-yl)-etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín, s
2-(2,3,4,5-tetrahydro-8-nitro-l-benzoxepín-5-yl)-etylbromidom:
1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-8-nitro-l-benzoxepín-5-yl)-etyl)—4—(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín.
Príklad 6
Analogicky ako v príklade 5 sa získa reakciou 4-(3,4-dimetoxyfenyl )-piper idín-h.vdrochlor idu s 2-(6-nitrotetralin-l-yl)-etylbromidom 1-(2-(6-nitrotetralin-l-yl)-etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín.
Príklad 7
Suspenzia 3,2 g l-(2-(6-nitrotetralin-l-yl)-etyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidínu v 50 ml metanolu sa hydrogenizuje za prítomnosti 1,6 g Pd/C (5%) až do dokončenia príjmu vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje, spracuje sa ako je obvyklé a získa sa 1-(2-(6-aminotetralin-l-yl)-etyl)-4-(3,4-d imetoxyf enyl)-piper id ín.
Príklad 8
Analogicky ako v príklade 2 sa získa podukciou 1-(1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl-acetyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl )-piper idínu (priprav iteľný reakciou 1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-ónu s diet'’letoxykarbonylmetánf osfánátom, potom hydrogenizáciou P^/Pd-C, zmydelnením esteru a potom tvorbou smidu so 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidínom) lítiumalumíniumhydridom 1-(2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-ylX -etyl)-4-(3,4-člimetoxyfenyl)-piperidín, t.t. 235 až 236 °C (dihydrochlorid ).
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov .
Príklad A
Injekčná fľaštička
Roztok 100 g účinnej látky so vzorcom I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,5, sterilné sa filtruje, rozplní do injekčných fľaštičiek, pri sterilných podmienkach lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná fľaštička obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B čipky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky so vzorcom I so 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového masla, naleje sa do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky so vzorcom I, 9,38 g NaH2P04 x 2 H20, 26,48 g Na2HP04 x 12 H20 a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. pF sa nastaví na 6,8, doplní sa do 1 1 a sterilizuje sa ožarovaním. Tento roztok môže byť použitý vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky so vzorcom I s 99,5 g vazelíny pri aseptických podmienkach.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky so vzorcom I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg triku a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom zlisuje na tablety, ktoré každá obsahujú 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Ľražé
Analogicky ako v príklade E ss zlisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu poťahom zo sa charózy, zemiakového škrobu, triku, tragsntu a farbiva.
Príklad G
Kapsúlky kg účinnej látky so vzorcom I sa obvyklým spôsobom naplnia do tvrdých želatínových kapsuliek tak, že každá kapsulka obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky so vzorcom I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, rozplní do ampuliek, lyofilizuje pri sterilných podmienkach a sterilné uzatvorí. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Claims (8)
- P A T E Ι'ί T O V É NÁROKY1. Ľeriváty piperidínu a piperezínu so všeobecným vzor- com I kde1 2R a R znamená H alebo A,3 4- dR , R a R znamenajú nezávisleOA, OAc, N02, NH2, NHAc, od seba vždy H, Hal, OH,NHS02A alebo CN, aleboR^ a R^ spolu tiež znamenajú -O-(CH2) -0-, n znamená o, 1 alebo 2,X znamená 0 alebo CH2, ak n = 0 alebo 2, alebo CH2,NH, NA alebo NAc, ak n = 1,Y znamená CH alebo N, m znamená 1 alebo 2,Hal znamená F, Cl, Br alebo I,A znamená alkyl s 1 až 6 C-atómemi, aAc znamená alkanoyl s 1 až 8 C-atómemi, aralkanoyl s1 až 10 C-atómami alebo aroyl so 7 ež 11 C-atómami, a ich fyziologicky prijateľné soli.
- 2. Enantiomér zlúčeniny so vzorcom I podľa nároku 1.
- 3. s) 1-/2-(6,7,8,9-tetrahydro-5E-bcnzocyklobeptén-5-yl)-ety1/-4-(3,4—d imetoxyfenyl)-piperidín,b) 5-/2- (4 - (3,4-d imetoxyf enyl) -1-pi per i d inyl )-et,yl/ -2,3,4,5-tetrehydro-l-benzoxepín, c ) 3-/2-(4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-piperiainyl )-etvl/ -2,3-dihydrobenzofurán,d) 1-/2-(tetralin-l-vl)-etyl/-4-(3,4-d imetoxyf enyl) -piperidín,e) 1-/2-(indán-l-yl)-etyl/-4-(3,4-dimetoxy f enyl)-piper idín,f) 1-/2-^1,2,3,4-1etrabyÍrochinolín-4-yl)-etvl/-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-piperidín, ε ich soli.
- 4. Spôsob výroby derivátov piperidínu e. piperazínu so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1, vyznačujú c i sa t ý m, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom II (II) kdeZ znamená Cl, Br, OH alebo reakcieschopnú, funkčne obmeneiú OH-skupinu a1 2 5 ’R , R , R , X a n majú uvedené významy, nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III (III)27 3 4 kde R , P aj Y majú uvedené vyznamy, alebo že sa zlúčenina, Ktorá zodpovedá vzorcu I, ale namiesto jednej alebo viacerých CHg-skupín obsahuje jednu alebo dve redukovateľné skupiny, prevedie redukciou na zlúčeninu so vzorcom I a/alebo že sa v zlúčenine so vzorcora I jeden alebo viac zvvškov R , R a/alebo R poprípade X, ak je X = NH, prevedie na iné zvyšky r\ a/a^e’oo R poprípade X a/alebo že sa bázická zlúčenina so vzorcom I spracúvaním s kyselinou prevedie ηε svoju fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 5. Spôsob prípravy farmaceutických prípravkov, vy značujúci sa tým, že sa zlúčenina so vzorcom I a/alebo niektorá z jej: fyziologicky prijateľných solí uvedie spolu a aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polopevným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
- 6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúc i sa t ý m, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu so vzorcom I a/aleto jednu z jej fyziologicky prijateľných solí.
- 7. Použitie zlúčenín so vzorcom I podľa nároku 1 alebo ich fyziologicky prijateľných solí pre výrobu liečiva.
- 8. Použitie zlúčenín so vzorcom T podľa nároku 1 alebo ich fyziologicky prijateľných solí pri potláčaní chorôb.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4321366A DE4321366A1 (de) | 1993-06-26 | 1993-06-26 | Piperidine und Piperazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK77494A3 true SK77494A3 (en) | 1995-07-11 |
Family
ID=6491352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK774-94A SK77494A3 (en) | 1993-06-26 | 1994-06-27 | Piperidines and piperazines |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5495022A (sk) |
| EP (1) | EP0634398A1 (sk) |
| JP (1) | JPH0725851A (sk) |
| KR (1) | KR950000691A (sk) |
| CN (1) | CN1102649A (sk) |
| AU (1) | AU6487294A (sk) |
| CA (1) | CA2126719A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ155994A3 (sk) |
| DE (1) | DE4321366A1 (sk) |
| HU (1) | HUT70834A (sk) |
| NO (1) | NO942411L (sk) |
| PL (1) | PL303978A1 (sk) |
| RU (1) | RU94022271A (sk) |
| SK (1) | SK77494A3 (sk) |
| TW (1) | TW293818B (sk) |
| ZA (1) | ZA944573B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU694212B2 (en) * | 1994-04-28 | 1998-07-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists |
| FR2734819B1 (fr) * | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| CA2234166A1 (en) * | 1995-10-10 | 1997-04-17 | Patric James Hahn | N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists |
| GB9521347D0 (en) * | 1995-10-18 | 1995-12-20 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9912410D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| WO2015091988A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Piperidine compounds having multimodal activity against pain |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4302589A (en) * | 1980-05-08 | 1981-11-24 | American Cyanamid Company | Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation |
| FR2618437B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-11-17 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2670491B1 (fr) * | 1990-12-14 | 1993-02-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
-
1993
- 1993-06-26 DE DE4321366A patent/DE4321366A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-04-24 RU RU94022271/04A patent/RU94022271A/ru unknown
- 1994-06-14 EP EP94109058A patent/EP0634398A1/de not_active Withdrawn
- 1994-06-20 JP JP6136940A patent/JPH0725851A/ja active Pending
- 1994-06-22 AU AU64872/94A patent/AU6487294A/en not_active Abandoned
- 1994-06-24 NO NO942411A patent/NO942411L/no unknown
- 1994-06-24 HU HU9401914A patent/HUT70834A/hu unknown
- 1994-06-24 CZ CZ941559A patent/CZ155994A3/cs unknown
- 1994-06-24 PL PL94303978A patent/PL303978A1/xx unknown
- 1994-06-24 US US08/264,872 patent/US5495022A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-24 CA CA002126719A patent/CA2126719A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-24 ZA ZA944573A patent/ZA944573B/xx unknown
- 1994-06-24 CN CN94106806A patent/CN1102649A/zh active Pending
- 1994-06-24 TW TW083105752A patent/TW293818B/zh active
- 1994-06-25 KR KR1019940014712A patent/KR950000691A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-06-27 SK SK774-94A patent/SK77494A3/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950000691A (ko) | 1995-01-03 |
| DE4321366A1 (de) | 1995-01-05 |
| RU94022271A (ru) | 1996-04-20 |
| CN1102649A (zh) | 1995-05-17 |
| PL303978A1 (en) | 1995-01-09 |
| HU9401914D0 (en) | 1994-09-28 |
| CA2126719A1 (en) | 1994-12-27 |
| US5495022A (en) | 1996-02-27 |
| HUT70834A (en) | 1995-11-28 |
| CZ155994A3 (en) | 1995-10-18 |
| NO942411D0 (sk) | 1994-06-24 |
| JPH0725851A (ja) | 1995-01-27 |
| NO942411L (no) | 1994-12-27 |
| ZA944573B (en) | 1995-02-14 |
| AU6487294A (en) | 1995-01-05 |
| TW293818B (sk) | 1996-12-21 |
| EP0634398A1 (de) | 1995-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1264324A (en) | 4-phenylmethoxy-1-substituted phenylbutyl-piperidines, their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US3813384A (en) | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof | |
| US6025367A (en) | Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists | |
| EP0040639B1 (en) | Isoxazole derivatives | |
| HU214578B (hu) | Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| US4590273A (en) | Isoquinoline compounds | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| US4414216A (en) | Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof | |
| US4806547A (en) | Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain | |
| CA2404475A1 (en) | Phenylsulphonylpiperazinyl derivatives as 5-ht receptor ligands | |
| US5569659A (en) | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
| WO2004054972A1 (de) | N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen | |
| EP0399414B1 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0191867B1 (en) | Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them | |
| SK77494A3 (en) | Piperidines and piperazines | |
| US3840529A (en) | 1-(1-(3-substituted-1-propenyl)-4-piperidyl)-2-oxobenzimidazolines | |
| SK85294A3 (en) | 4-axyloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| CA2220140C (en) | (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives | |
| JPH07188162A (ja) | サイクリックアミン誘導体 | |
| US4089861A (en) | (+)-(S)-Enantiomer of 3-{2-[4-(8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-ethyl}-2-oxazolidinone | |
| US5254561A (en) | Tricyclic antipsychotic agents | |
| HU195652B (en) | Process for preparing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| IE64792B1 (en) | New bis (aryl) alkene derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5847159A (en) | 1- ω-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl!-cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same |