TW213913B - - Google Patents

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213913 Λ 6 l\ 6 五、發明説明（1 ) 本發明傜關於新穎之通式I所示眯唑並吡啶衍生物

R-^-o-pR R2 R示 » (b)

(請先閲讀背而之注意事項丹填寫本頁) 裝-

Y 或（d)

R i 示A,烯基或炔基（在每一情況下多逹6個碩原子 訂· 線. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 示 COOH, COOA, CN, N〇2 ，NH2 , NHCOR5 , NHS〇2R3 或四唑一 5 —基； 示H, Ha)2, A,〇八或1^〇2 ， 示H, Rs,氟烷基，A〇OC—烷基，羧烷基或 四唑一 5 —基烷基（在每一情況下，烷基部份具有 1 一 6値碩原子），烯基或炔基（在毎一情況多達 6個硪原子），C7-u芳烷基，其係未經取代或經 6紙張疋度逍用中《國家«毕(CNS)T4規格(210x297公釐） 81. 2. 20,000 4 a, 4 Q C 4 2 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（2 ) 下列基團單一或雙取代：Hai?, R5 , COOH ,COOA, CN, NO2 , NH2 . NHA, N (A) 2 , N H C 0 R 5 , N H C 0 〇 A , NHS〇2R5 , OH, OA,或四唑一 5 — 基， 或者 -CH,

Rz/ R3 R 5 院基，其中，一或多値H原子亦可經F取 代， R 5 示Η或H a义， X 不不存在或不—CO —，一0 —，一 NH — CO — ，一 CO — NH — , CH2O —或—0 — CH2-， Y 示◦或S , A 示Ci-6烷基，以及 HaP 示 F, Ci?， Br 或 I， 及其鹽類。 類似化合物見於歐洲專利文獻A 2 — 0 4 0 0 9 7 4 本發明之目的像為發現具備有價值性質之新穎化合物 ，尤其是可用以製備藥物者。 據發現通式I化合物及其鹽類具備極有價值之藥理性 質以及優異之耐受性。尤其是，它們具有對抗血管收縮素 本紙張尺度边用中國B家楳準（CNS)*F4規格（2丨0X297公釐) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#·構寫本资) 裝- 訂- -5 - 〇l. 9. 1 02l39i3 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（3 ) ϋ之拮抗性質，因而可用以治療和血管收縮素有關之高血 壓，醛固酮過多症及心臓功能不足。這些作用可由傳統之 體外或體内方法測定，其諸如美國專利4 8 8 0 8 ◦ 4號 和A.T. Chiu e t a 1 · > J· Pharmacol . Exp. Therap. 250 ，867-874 ( 1989)和 P.C. Wong et al . , ibid. 252 , 719 -725 (1990; in vivo, on rats)中所掲不之方法。 通式I化合物可被用為人和獸類用藥之活性成份，尤 其是供預防和/或治療心臓，循環及血管疾病，尤其是高 血壓，心臓功能不足和醛固酮過多症。 本發明偽關於通式I化合物及其鹽類以及彼等之製法 ，其特激在於： (a )通式I[化合物： E-CH, 〇 X R2 請 先 間 ifi 背 而 之 注 f 項 π 木 η R3

II 式中， E示Br, I,解離之OH基圍或業經官能基改良 以得反應性之OH基圍，以及 R 2 ，R 3和X悉如申請專利範圍第1項定義， 經通式Π化合物處理：

Η - R

I 本紙尺度遑用中Β國家梂準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 一 6 - 2 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 Λ 6 η 6 - 五、發明説明（4 ) 式中： R悉如申請專利範圍第1項定義， 或者 (b)為了製備通式I化合物，式中，R4示Η而Υ示〇 ,令通式IV化合物： R3 R2 式中： R 7示 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本S-) 裝-

Ε2示（：5, Br, I或業經官能基改良以得反應性之 0H基，以及R7，R2，R3，Re和乂悉如申請專利 範圍第1項定義， 經溶劑分解試劑處理， 或者 (c)令通式V化合物： 本紙張足度边用中國國家樣準（CNS)T4規格（210X297公Λ) 81. 2. 20,000 訂· -Ί - 213913 Λ 6 Β 6 五、發明説明（5) R3 R8-CH2 Ό"Χ·)3

V R2 式中： R 8示 或 r9m

R1〇N

R Y

Y r9nh R1〇N

R 9 示 R7 _C0 或 H, R7° 示 H (若 Rs 示 R1 —（：0)或1^一0 ◦(若 (請先閲讀背而之注意事項#-堝寫木頁) 裝· 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 R 9示Η )以及 R 1 , R 2 , R 3 圍第1項定義， 經環化試劑處理， 或者 (d)為製備通式I化合物，式中，X示一NH — CO — 或一 C ◦一 NH —，令通式VI化合物： R4 , Rs , X和Y悉如申請專利範 R-GH2<3-X1

VI 式中 紙5fc尺度逍用中國B家«準（CNS) T4規格（210X297公此） 81. 2. 20,000 線· -8 - 213913 A () Π 6 五、發明説明（6 ) χι *NH2 或COOHM R悉如申請專利範圍第1項定義， 或此一化合物之反應性衍生物與通式VI化合物·· X2 R3 0

VII

Rz 式中： X2 示 COOH (若 X" *NH2 )或 NH2 C 0 ◦ Η )以及 R2和R3悉如申請專利範圍第1項定義， 或此一化合物之反應性衍生物反應， 或者 (e)為製備通式I化合物，式中，X示CH2 —0 —或 一 0_CH2 —，令通式W化合物： (若X 2示 (請先閲讀背而之注意事項洱填筠本贫) 裝. 訂- 線· R-CH,

Or

VIII 經濟部中央檑準局κχ工消赀合作杜印製 式中： X3示CH2E或0H而 R悉如申請專利範圍第1項定義， 或此一化合物之反應性衍生物與通式IX化合物 t紙»•尺度边用中a B家楳準(CNS) T4規格（210X297公*) 81. 2. 20,000 -9 - 213913 Λ 6 Π 6 經濟部中央榣準局员工消#合作杜印製 五、發明説明（7 )Χ<-0 ΙΧ / R2 式中： X4 示〇H (若 示 CH2E)或 CH2E (若 X3 示 Ο Η )而 R2和R3悉如申請專利範圍第1項定義， 或此一化合物之反應性衍生物反應， 或者 (ί)藉由溶劑分解或氫解處理其一官能基衍生物以解離 出通式I化合物， 和/或恃擻在於通式I化合物中之一或多値R, R2和/ 或R3基園被轉化成1或多個其他R, R2和/或R3基 圍i和/或通式I所示酸或鹼被轉化成其鹽類。 在上文和下文中，除非另外說明，否則，R , R 2 — Ri0, X, Y, A, Hai^, E, E 1 , X 1 , X2, X3 和X4悉如通式I — IX中所定義。 在以上通式中，A具有1一6,宜為1, 2, 3或4 値磺原子。A宜為甲基，或者，乙基，丙基，異丙基，丁 基，異丁基，第二丁基或第三丁基，或者戊基，1 一，2 一或3—甲基丁基，1,1一，1, 2—，或2, 2—二 甲基丙基，1 一乙基丙基，己基，1— , 2 —，3 —或4 -甲基戊基，1， 1一，1， 2—， 1, 3—，2,2- (請先閲讀背而之注意事項#-艰寫本1) 本紙張又度逍用中国國家«毕(CNS)*P4規格(210><297公龙） 81. 2. 20,000 -10 - 213913 Λ 6 Β 6 基 甲 二 I 3 9 )3 (8或 明I 説3 明 發，、2 五， 基 丁 基 乙 1 2 或 I 1X , 基 ,1_乙基一1一甲基丙基，1一乙基一2—甲基丙基或 1,1, 2—，或1, 2, 2—三甲基丙基，烯基宜為乙 烯基，丙一 1 一烯基或丙一 2 —烯基或丁一 1 一烯基，或 戊一 1 一烯基或己一 1 一烯基。炔基宜為乙炔基或丙一 1 一炔基或丙_2_炔基，或丁一 1 一炔基，戊一 1 一炔基 或己一 1 一炔基。Ha5宜為F, C5或Br,或I。 R示源自3H —眯唑並〔4’，5 — c〕吡啶〔（a) 和（c)情況下〕或1H—咪唑並〔4, 5_c〕吡啶〔 (b)和（d)情況〕之基圃，或者，更正確而言： (請先閲讀背而之注意事項#堪寫本I-) 經濟部屮央樣準局a·工消t合作社印製 (a) 2 — R' — 4 一 （硫）氣一 5 -R6-4， 5-二氫-3H c〕Bit 症一 3 —基， (b) 2 — R/—4 — （硫）氣一 5 -R6 - 4，5 -二氫-1H c〕卩比淀一 1 一基， (c) 2 — R — 4 一 （硫）氧一 6 ，5—二氫一 3H —咪唑並〔 5 —基， (d) 2 — R/-4 —（硫）氣一 6 ，5—二氫一 1H —眯唑並〔 5 —基， -R 4 - 6 (或 7 ) 一眯唑並〔4，5 — -R 4 - 6 (或 7 ) —眯唑並〔4，5 — (或 7 ) - R 6 - 4 4, 5 — c〕妣陡一 (或 7 ) - R 5 - 4 4, 5 — 症一

因此，通式I化合物包括通式la化合物（式中，R ΜΛΛ疋度逡《中《«家«準(CHS)«F4規格（2)0X297公;«：) 81. 2. 20,000 -11 - Λ f) Η 6 213913 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背而之注意事項孙•骑寫本r) 悉如（a)中定義），通式lb化合物（式中，R悉如（ b)中定義），通式Ic化合物（式中，R悉如（c)中 定義），以及通式Id化合物（式中，R悉如（d)中定 義）。以通式I a化合物為宜。通式I c和I d化合物傷 為互變異構體且通常以混合物形態存在。 理想的是，R2基為線性的且為A,在每一情況下， 烯基或炔基具有3—6値磺原子，尤其是丁基，或為丙基 ，戊基，己基，烯丙基或丙一 1_烯基，或為丁一 1 一烯 基，戊一1一嫌基，己一1一嫌基，丙一1一炔基，丁一 1一炔基，戊一1一炔基或己一1_炔基。 R2基宜為CN，或者宜為四唑一 5 —基，COOH ,COOCHa , COOC2H5 或 NHS〇2CF3〇 R 3基宜為Η。 經濟部中央標準屈貝工消#合作社印製 R4基宜為Η,或者宜為R5 (尤其是CH3, CF3 ,C2F5, CH2CF3, CH2CH2CFa),氟烷基（ 尤其是氰甲基，2—氰乙基，3—氟丙基），AOOC— 烷基（尤其是甲氣羰基甲基，乙氧羰基甲基，2 —甲氣羰 基乙基，2—乙氣羰基乙基），羧烷基（尤其是羧甲基， 2 —羧乙基，3 —羧丙基）或四唑一 5 —基烷基〔尤其是 四唑一 5—基甲基，2— （四唑一 5 —基）乙基，3 — （ 四唑一 5 —基）丙基〕，所有這些基圃在所有情況下均可 能包含總共多達6値硪原子。而且，R4基宜為未經取代 或經單取代（宜在鄰一位置上）或經二取代（宜在2，6 一位置上）之C7-u烷基，尤其是苯甲基，1 一或2 —苯 81. 2. 20,000 -12 - Λ 6 It 6 \rB»±d- 五、發明説明（10) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本1·) 基乙基，1 一，2 —或3 —苯基丙基，1 一，2 —，3 — 或4 一苯基丁基，〇 —，m —或p 一氣基苯甲基，（宜為 )〇 —，m —或口一甲基本甲基，〇 —，m —或p —三氣 甲基苯甲基，〇 —，m —或p —甲氣i基苯甲基，—〇 一， m 一或P —乙氧幾基本甲基，（宜為）〇 —，m —或P _ 氰基苯甲基，〇~，m —或P —羧基苯甲基，〇 一，m — 或P —硝基本甲基，〇 —，m —或p_胺基苯甲基，〇 — ，m —或p —甲胺基苯甲基，〇_，m —或p —乙胺基苯 甲基，〇 —，m —或p —異丙胺基苯甲基，〇一，m —或 p — 一甲胺基本甲基，〇 —，m —或p —乙醇胺基苯甲基 ，〇 —，m —或p —戊醯胺基苯甲基，〇 —，m —或p 一 三氣乙醯胺基苯甲基，〇 —，m —或p —甲氣羰胺基苯甲 基，〇-，m-或p-第三丁氣羰胺基苯甲基，〇-, m 一或P —三氣甲礙醇胺基苯甲基，〇 —，rn —或p —翔基 苯甲基，〇 —，m —或p —甲氣基苯甲基，（宜為）〇 — 經濟部中央榣準局貝工消费合作社印製 ，m —或p—(四唑一 5 —基）苯甲基，2, 3 —，2， 4 — , 2 , 5 —,(宜為）2，6 —，3, 4—或3，5 一二氟基苯甲基，2, 3—，2,4—，2,5—,(宜 為），2， 6—， 3， 4一，或3, 5-二氛基苯甲基， 2 —氣一6 —氣一苯甲基，2 —氣一 6 —甲基一苯甲基， 2—氟一6—三氟甲基一苯甲基，2—氯一6—三氟甲基 一苯甲基，2—氣一6—羧基一苯甲基，2—氟一6—甲 氣羰基一苯甲基，2—氟一6—硝基一苯甲基，2—氣一 6—胺基_苯甲基，2—氣一6—硝基一苯甲基，2—氣 81. 2. 20,000 表紙張尺度遑用中Β β家》準(015) T 4規格(210X297公*) -13 - 13^13 Λ 6 Η 6 五、發明説明（n) 一6—胺基一苯甲基，2, 3—， 2， 4一， 2， 5—， (宜為）2, 6—， 3, 4—或3, 5—二甲氧基苯甲基 甚且，R 4基亦宜為： R3 -CH2 -0-^0 R2 3値碩原子而為甲基 2 , 2 —三氟乙基或 (請先閲讀背而之注意事項死填寫本r) 經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製 理想的是，R5基包含1, 2或 ，乙基，三氟甲基，五氟乙基，2, 3， 3， 3—三氣丙基。 R6基宜為Η或Ci2。 理想的是，X基不存在或為一NHC〇_或一CO N Η - 〇 Υ基宜為0。 通式I化合物 可以不同形態存在 括所有這些形態。 因此，本發明 一前述基圍具有上 可以下列部份通式 至 I b k，Ice 等於通式I和I a 義於通式I和I a

可具有1或多個光 (光學活性或光學 特別是關於通式I 述理想定義之一。 I e 至 I k，la 至I c k及I d e 至I d且其中未更 至I d中：通式I 學活性中 不活性） 化合物， 某些理想 e至I a 至I d k 明確説明 e和I a 心，因而， 。通式I包 式中，至少 族糸化合物 k , I b e 表示，其俗 之基圃係定 e , I b e t紙»尺度逍用中BB家猱準(CNS)T4規格(210x297公*) 81. 2. 20,000 ~ 14 - 213913 Λ 6 Β 6

五、發明説明（12) ,Ice及Ide化合物，其等於通式I 和I a至I d， 但另一X不存在； 通式If和Iaf, Ibf, Icf和Idf化合物，其 等於通式I和I a至I d ,但另一X示一 C0_ ; 通式Ig和lag, Ibg, leg和Idg化合物，其 等於通式I和I a至I d化合物，但另一X示一 0 —； 通式Ih和Iah, Ibh, Ich和Idh化合物，其 等於通式I和I a至I d化合物，但另一X示一 NH_ C 0 -； 通式Ii和Iai, Ibi, Ici及Idi化合物，其 等於通式I和I a至I d,但另一X示一 CO — NH_ ; (請先閲讀背而之注意事項再琢窍本I·) 裝· 經濟部屮央榣準局貝工消#合作社印製 通式 Ij 和 Iaj, Ibj, Icj 和 I 等於通式I和I a至I d化合物，但另一 0 — ；以及 通式 Ik 和 Iak, Ibk, Ick 和 I 等於通式I和I a至I d化合物，但另一 C Η 2 - 0 以上化合物中，尤以通式I e和I a 物為宜。 最為理想之化合物是為通式I和I a 至 Ide, Iaf 至 Idf, lag 至 I Idh, Iai 至 Idi, Iaj 至 Id Idk,其中，R3,R4和/或R6示 d j化合物，其 X 示-C Η 2 - d k化合物，其 X 不一 0 — e及I b e化合 至 I k，I a e d g , I a h 至 j及I a k至 H和/或Y示0 訂_ t紙ft尺度逍用中B國家標準(CNS) T4規格（210X297公*) 81. 2. 20,000 -15 - 213913 經濟部中央標準局EX工消费合作社印製 五、發明説明（13) 這些當中，理想之化合物係為式中，R2示CN, COOH, COOCH^ , C00CpH5, NHS〇2CF3或四唑一 5 —基之化合物。 最為理想族糸之化合物僳為通式I,式中： R 示 2 — A — 4, 5 —二氫 一4 一合氣基一 5 — R4 — 1H — 眯唑並〔4, 5 — c〕Dtt 症一 1 一基， 2 — A — 4, 5—二氫一 4一合氣基一 5 — R4 — 3H —味哇並〔4, 5 — c〕H比症一 3 —基， 2 — A — 4，5 — 二氳一 4—合氣基—5 — R4 — 1H —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶一 5 —基，或者 2 — A — 4，5 —二氣一 4 一合氣基一 5 — R4 -3H —咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶一 5 —基， R2 示COOH, COOCH3 , CN或四唑一5 —基， R 3 示 Η , R 4示Η或 ，以及 R2 〆 X 不存在。 一個小的經選擇理想族糸化合物具有通式I,式中， R示2 —丁基一4, 5—二氫一 4 —合氧基一3Η —眯唑 並〔4, 5 — c〕吡啶一 3 —基， R2 示COOH, C00CH3 , CN或四唑一5 —基， R 3 示 Η , Υ 示◦以及 (請先閲讀背而之注意事項丧填寫木1·) 裝· 訂_ 本紙張尺度边用中Β困家標準（CNS) Ή規格（210x29/公¢) S1. 2. 20,000 -16 - 213913 Λ 6 IJ6 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（14) X 不存在。 另一經選擇理想族糸化合物具有通式I ,式中，R 2 示C N 〇 另一經選擇理想族糸化合物具有通式I ,式中，R 4 示 -ch2h〇>-x--^/ R2 另一經選擇理想族糸化合物具有通式I ,式中，R 4 示氡烷基或四唑- 5 -基烷基（在每一情況下，烷基部份 具有1 一 6個硕原子），或C 7 - μ芳烷基，其係未經取代 或經下列基圍單取代R5 , COOH, COOA, CN, Ν Ο 2 , N Η 2 , Ν Η - C 0 - R 5， ΝΗ — S〇2 — R5 或四唑一 5 —基。 通式I化合物以及其製備所用起始物係由已知方法， 諸如文獻中所述之方法（例如，在類似Houben-Weyi，Me- thoden der organ i schen Chemie (Methods of Organic Chemistry)，Georg-Th i eme-Ver1ag > Stuttgart，，但尤 其是美國專利4880804號），在已知及適供前述反 應之條件下製成，亦可使用習知之變數，在此並未更詳細 說明。 若必要時，起始物亦可當場立即形成，因而它們不從 反應混合物中分離出來而立即進一步反應以得通式I化合 本紙张尺度遑用中明Η家標準(CNS)T4規格(210X297公H _ 17 213913 經濟部屮央梂準局员工消费合作社印製 五、發明説明（15) 物。 通式I化合物宜由通式I化合物與通式®化合物反應 製成。尤其是，通式I之聯苯基衍生物（式中，X不存在 )易由此一方式製得。 在通式I化合物中，E宜為Ci, Br,I或〇H基 團，其業經官能基改良以得反應性，諸如（C: 一 Ce ) 烷磺醯氣基（宜為甲磺醛氣基）或（C 6 — C 2 〇)芳磺醯 氣基（宜為苯基一或對一甲苯磺醯氣基）。 I和I之反應利於藉由使用鹼（例如，在諸如 CH3〇H之醇類中的鹼金屬醇化物，諸如CH3〇Na) ,或使用二甲基甲醯胺（DMF)中之鹼金屬氫化物（諸 如NaH))處理而先轉化Μ成為鹽類，再令前述鹽與I 在惰性溶劑（例如，醯胺，諸如DMF或二甲基乙醯胺） 中，利於在一 20它和100*0,宜為1 ◦至30^間溫 度下反應。其他適當鹼係為鹼金屬碩酸鹽，諸如 Na2C〇3或K2C〇3,或鹸金屬碩酸氫鹽（諸如 NaHC〇3 或 KHCOj ) 〇 在I和Π之反應中，可能製得二種或者（在M, R4 =Η之情況下），3種區域異構體之單取代産物，亦即， 對應之1Η —和3Η —咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶，其中 ,剛引入之取代基像在1 , 3或5位置上。亦可能製得1 和3， 1和5或3和5位置上經取代之二取代産物。通式 I所示産物之種類及比例進一步地像依反應物I和I之比 例以及反應條件而定。因此，在等莫耳數置之4/一溴甲 (請先IW1讀背而之注意事項^場寫本!·) 本紙Λ尺度逍用中Β國家《準(CHS)TM規格(210X297公;it) 81. 2. 20,000 -18 - 213913 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（16) 基聯苯基一 2 —甲酸甲酯（'、la ")及2—丁基一 4一 合氧基一 4, 5 —二氫一 1 (或3) Η —眯唑並〔4, 5 一 c〕吡啶（、、Ha々），在CH3〇Na存在下，甲醇 中之反應中，可分離出1和5位置以及3和5位置上經二 取代之産物；反之，在4/ 一溴甲基_2 —氰基聯苯（、、 lb 〃）與1&在仄2〇〇3存在下，DMF中之反應製得 在3位置上經單取代之産物，其占極主要之比例。 通式I化合物亦可由通式IV化合物之溶劑化，尤其是 酸或鹼性水解製得。在IV中，E2基宜為Ci。IV之溶劑 化亦尤利於使用乙酸中之乙酸銀，在2 0 1C至沸點間之溫 度下進行。 通式I化合物亦由環化通式V化合物而得。此一環化 反應利於藉由與聚磷酸，乙酸或二（1, 2 —二甲氧基乙 烷）加熱至約80—180Ό,宜為120 — 160Ό之 溫度下而進行。 通式I之酸醯胺（X = — NH — C0 —或一 C0NH 一）亦可由通式VI化合物（或其反應性衍生物）與通式VH 化合物（或其反應性衍生物）反應而掙。 通式VI和VD所示羧酸（X;或）（2 = C00H)之適 當反應性衍生物宜為對應之氣化物，溴化物或酸酐。反應 利於在惰性溶劑（例如，鹵化烴類，諸如二氛甲烷，氣仿 ，三氯乙烷或1, 2 —二氮乙烷，或醚類，諸如四氩呋喃 (THF)或二噁烷）存在下，在〇 — 1501C,宜為2 0 — 80*0間溫度下進行。若傜酸鹵化物反應，宜加入鹼 (請先閲讀背而之注意事項#.填寫本1·) 裝· 訂_ 線· 81. 2. 20,000 -19 - 213913 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（17) ，例如，三级胺類，諸如三乙胺，吡啶或4一二甲胺基吡 啶。 通式I所示醚類（X = — CH2—0 —或一 〇 — CHi 一）可由通式VI化合物與通式IX化合物（或其反應性衍生 物）反應而得。酚VI和IX (X3或X4 = 0H)之適當反 應性衍生物傜如，對應之鹼金屬（例如，Na, K)酚化 物，其亦可由酚和鹼（如碩酸鉀）當場立即反應而得。反 應利於在惰性溶劑（例如，醛胺，諸如DMF或亞碩，諸 如DMSO)存在下，在0 — 150t：,宜在20 — 1 0 0 間進行。 此外，吾人可藉由溶劑化（例如，水解）或氫解而由 其官能性衍生物解離出通式I化合物。 因此，可由上述之一方法製備通式I化合物，但其包 含在1 (或2)位置上經官能基改良（經保護基保護）之 四唑一 5 —基而非解離之四唑一5 —基。適當之保護基偽 如三苯基甲基（可用惰性溶劑或溶劑混合物（例如，乙醚 /二氯甲烷/甲醇）中之HCi或甲酸移除）；2—氯乙 基（可用含水THF中之NaOH移除）；對一硝基苯甲 基（可用乙醇中/阮來錁移除）。 某些起始物，尤其是通式I係屬已知。若非屬己知， 則其可由類似己知物質之已知方法製成。通式I化合物（ R4 = H, Y = 0)可由，例如，R2 — C00H所示羧 酸與通式X化合物： (請先閲讀背而之注意事項也填寫本'頁) 裝- 訂 線. 本紙Λ尺度逍用中明《家«準(CNS>T4規格(210父297公龙> 81. 2. 20,000 -20 - 213913 五、發明説明（18)

X ,R6 H2N> h2n*

El 在聚磷酸存在下反應而製得，基（宜為c ¢)在此方 法中被水解。 通式IV化合物可由，例如，Η — R7所示化合物與通 式I化合物在以上I與Μ反應中所示條件下反應製得。 通式V化合物可由，例如，通式XI化合物： (請先閲讀背而之注意事項^堝寫本1')

經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 式中，胺基之一係經胺基保護基（例如，苯甲基A_ 〇 — C Ο —或苯甲氧羰基）保護， 與通式I化合物反應及隨後，裂解保護基及令産物與通式 R2 —COOH所示酸或其官能基衍生物反應而得；它們 通常不分離出來而在最後所述反應中當場立即形成。

亦可能藉由轉化1或多個R, R2和/或R3成為其 他R, R2和/或R3 ,例如，藉由邇原硝基成為胺基（ 例如，在諸如甲醇或乙醇之惰性溶劑中，在阮來錁上氫化 反應），和/或官能基改良解離胺基和/或羥基，和/或 解離官能基經改良之胺基和/或羥基（藉由溶劑化或氳解 ),和/或以CN基圃取代鹵原子（例如，與氰化銅（I 本紙ft尺度逍用中困Β家«毕(CNS)T4規格（210X297公¢) S1. 2. 20,000 -21 - 213913 Λ 6 II 6 經濟部屮央櫺準局员工消#合作杜印製

五、發明説明（19) )反應），和/或水解睛基園成為COOH基圄，或者使 用肼酸衍生物（例如，疊氮化鈉，在N —甲基吡咯烷酮或 甲苯中之叠氮化三甲基錫）轉化睛基園成為四唑基團而轉 化通式I化合物成為另一通式I化洽物。 因此，例如，解離羥基和/或胺基可依傳統方法，使 用酸氣化物或酸酐醛化，或使用經取代或未經取代烷基， 烯基，炔基或芳烷基鹵化物，利於在惰性溶劑（諸如二氛 甲烷或THF)中，和/或在鹼（諸如三乙胺或吡啶）存 在下，在一 601至+ 30 °C間溫度下烷化反應。最重要 的是R基圍（其中，R4 = H)之對應轉化成另一 R基（ 其中，R4不為H)。此一反應宜使用酸醛胺（諸如 DMF，N —甲基吡咯烷酮，1, 3 —二甲基一 2 —合氣 基-六氫嘧啶或六甲基磷三醯胺），醇類（諸如甲醇或第 三丁醇），醚類（諸如THF),或經鹵化烴類（諸如二 氯甲烷），或其混合物作為溶劑，和/或在鹼金屬醇化物 (諸如甲氧化鈉或第三丁氣化鉀），鹼金屬碩酸鹽（諸如 磺酸鉀或鈉），鹼金屬重碩酸鹽（諸如重碩酸鈉或鉀）， 或三级胺（諸如三乙胺或乙基二異丙基胺），在約3 0至 200,宜為20至60t：間溫度下進行。 若必要的話，通式I化合物中之功能基經改良胺基和 /或羥基可使用傳統方式而由溶劑化或氫解予以解離。因 此，例如，含有NHCOR5或A00C基園之通式I化 合物可被轉化成對應之含NH2或只00(：基圍之對應通 式I化合物。A00C基團可用，例如，水，水/THF (請先閲讀背而之注意事項^填寫本!·) 裝. 訂- 線_ 81. 2. 20,000 -22 - 213913 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（21) 通式I之新穎化合物及其生理上可接受之鹽可用以製 造藥學組成物，其係藉由與至少一種賦形劑或佐劑，以及 ，若必要的話，一或多種其他活性成份一起併入適當劑型 中。所得組成物可用為人類或獸類用藥。可能之賦形劑僳 為有機或無機物質，其傜適供經腸（例如，經口或經直腸 )或非經腸道投服或以吸入噴灑形式投服，且其不和新穎 化合物産生反應，其例為水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇 ，丙三醇三乙酸酯及其他脂肪酸甘油化物，明膠，黃豆卵 燐脂，碩水化物（諸如乳糖或澱粉），硬脂酸til ,滑石粉 及缕雒素。Η劑，包覆Μ劑，膠囊，糖漿，果汁或滴劑（ 尤其是）係供口服；尤以含有抗胃液之塗層或外殼之清漆 片劑與膠囊為宜。栓劑係供經直腸投服而溶液（宜為油性 或水性溶液），以及懸浮液，乳液或植入物傜供非經腸投 服。為供吸入噴灑方式投服，可使用含有溶於或懸浮於推 進劑混合物（如一氟一氯烴類）中之活性成份的噴劑。此 處利於使用微化形態之活性成份，其可能存在一或多種其 他生理上可相容之溶劑。吸入溶液可藉助於傳統吸入器投 服。此新穎化合物亦可經低壓凍乾而使用所得低壓凍乾物 ;例如，於製備注射用組成物。所示组成物可經消毒殺菌 和/或可包含佐劑，其諸如防腐劑，安定劑和/或潤濕劑 ,乳化劑，影繼滲透用鹽類，缓衝物質，色料和/或香料 。若必要的話，它們可包含一或多種其他活性成份，例如 ，一或多種維他命，利尿劑或消炎劑。 本發明物質通常係類似其他已知之商售組成物，尤其 (請先閲誚背而之注意事項#填窍本瓦) 本紙Λ疋度边用中β國家«毕(CNS)〒4規格(2丨0x297公；¢) 81. 2. 20,000 -24 - 213913 Λ Γϊ Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（2C)) 或水/二噁烷中之NaOH或KOH,在◦至lOOC間 溫度下皂化。 通式I所示晴（R 2 == C N )與肼酸衍生物之反應産 生通式I之四唑（R2 =四唑一 5 —基）。宜使用在惰性 溶劑（例如，芳烴類，其諸如甲苯）中之三烷基錫叠氮化 物（諸如三甲基錫昼氮化物），在2 ◦至150t,宜在 80至140*0間溫度下，或使用在N —甲基吡咯烷酮中 之疊氮化鈉，在約1 ◦ 0 — 2 0 ◦它間溫度下進行。 通式I之鹼可以酸轉化成對應之酸加成鹽。適供此反 應之酸特別是指産生生理上可接受鹽類之酸類。因此，可 以使用無機酸，例如，硫酸，硝酸，氫鹵酸（諸如氫氯酸 或氫溴酸），磷酸（諸如正磷酸），與磺胺酸，以及有機 酸，尤其是脂族，脂環族，芳脂族，芳族或雜環族單元或 多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸，乙酸，丙酸，戊酸，二 乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸， 乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡康酸，抗壞血酸，菸 鹼酸，異菸鹼酸，甲烷或乙烷一磺酸，乙烷二磺酸，2 — 羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，棻一磺酸，及二 磺酸與月桂基硫酸。與生理上不可接受之酸（如，苦杏仁 酸）形成之鹽類可用以分離和/或純化通式I化合物。 另一方面，含C00H或四唑基之通式I化合物可以 鹼（例如，氫氣化納或鉀或碩酸化鈉或鉀）轉化成對應之 金屬鹽類（尤其是鹼金屬或鹼土金靥鹽類），或對應之銨 鹽。以四唑基衍生物之鉀鹽為最理想。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本1·) 81. 2. 20,000 -23 - 213913 ει 9, ί u

Λ G Η C 五、發明説明（22) (請先間讀背而之注意事項洱艰艿木") 是類似美國專利4 8 8 Ο 8 Ο 4號中所述之化合物投服， 劑量宜為每劑量單位介於約1 ll(g和1 g ,尤其是介於5 0 和5 0 ◦ nig之間。每天之劑量宜介於約0 . 1至5 ◦ 0 mg / 1¾，尤其是介於1和1 0 0 nig / kg體重之間。但是，毎 一特定病人之待殊劑量依許多因子而定，例如，所用特殊 化合物效率，年龄，體重，一般健康情形，性別，膳食習 慣，投服時間與方法，分泌速率，藥物組合及所治療特定 疾病之嚴重程度。以口服為宜。 在上文和下文中，所有溫度均以°C表示。在以下實例 中，v傳統純化處理〃意指：若必要的話加入水，若必要 時調整p Η值至介於2和1 ◦之間（其係依終産物之組成 而定），萃取偽以乙酸乙酯或二氣甲烷進行並分離有機層 ，在硫酸鈉上乾燥，蒸發與在矽膠上層析和/或再結晶。 R f值除非另外指明，否則偽於砂膠上層析（以乙酸乙酯 為洗提液）而測得。 實例1 : 經濟部中央檁準局貝工消t合作社印級 將2 0 rri 甲醇中之◦ . 4 g N a溶液在1 5分鐘 内逐滴加至75m)?甲醇中之3. 2g 2_ 丁基一4 一 合氧基—4，5—二氫一 1 (或3) H_咪唑並〔4，5 -c〕吡啶（、、m a 〃）溶液中。在2 0 t：下攪拌混合物 3 ◦分鐘後，再加以萃取，將殘餘物溶入2 0 m又 DMF中，再於Ot：下逐滴加入lOmi? DMF中之 5.2« 4 / 一溴甲基聯苯基一2 —羧酸甲酯（I a ) 本紙张尺度边用中家楳中(CNS)«M規格（210x297公及）_ Λ 6 η 6 五、發明説明（23) 溶液並同時加以攪拌。在2〇υ下攪拌混合物16小時， 蒸發，依傳統方式純化處理且於矽膠上層析並使用甲基第 三丁基越/甲酵（9. 5 : 0· 5至9 : 1)洗提而成功 地得到下列各化合物： 2 —丁基_3, 5 —雙（2/ —甲氧羰基聯苯_4 一基甲 基）一 4，5 —二氫一 4 一合氣基—3Η —眯唑並〔4, 5 — c〕吡陡，油狀物； 2—丁基一1一 （2*—甲氣羰基聯苯一4一基甲基）一 4， 5—二氫一4一合氣基一1Η—眯唑並〔4， 5—c 〕吡啶，m. p. 224t：; 2—丁基一5— (2<—甲氣羰基聯苯一4一基甲基）一 4，5 —二氫一 4 一合氣基一 1 (或3) Η —眯唑並〔4 ，5 - c〕Dtt 症，m. ρ. 151Ό; 2_丁基一 3 — （2- —甲氣羰基聯苯一 4 一基甲基）一 4，5 —二氫一 4 一合氣基一 3H—眯唑並〔4，5 — c 〕Dlt 症，m. ρ. 186Ό; 經濟部t央榀準局貝工消费合作社印製 2 —丁基一 1，5 —雙（2 / —甲氧羰基聯苯一 4_基甲 基）一4，5 —二氣一 4 一合氣基一 1H —眯唑並〔4, 5 — c〕耻淀，m. p. 68*0。 起始物HI a之製備： 16. 2g 3，4 一二胺基一 2 —氡基吡啶，14 m又戊二酸和300g聚磷酸之混合物在；l 〇〇_14〇 t：下加熱8小時後，再於1 7 0 _ 1 8 0 t下力卩熱5小時 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注意事項#壻窩本頁) 本紙Λ疋度遑用中家«毕(CNS) T4規格(210x297公*) 一 26 _ Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局Α工消费合作杜印製 五、發明説明（24) ,同時加以攪拌。冷卻並傾於冰上，再加入NaOH溶液 至PH9。濃縮及傳統純化處理後得到]Ha, m. p. 285-290Ό。 以下各化合物傜依類似方式而由I a和2 —丁基一 6 一氣一 4 一合氣基一 4, 5 —二氫一 1 (或3) Η —咪唑 並〔4，5 — c〕吡啶（m. ρ. 235 — 240*0;可 得自3,4—二胺基一2, 6_二氣基吡啶和戊酸）製得 « • 2 —丁基一 6 —氯一 3, 5 —雙（2 — —甲氣羰基聯苯一 4一基甲基）一4, 5—二氫一4一合氣基一3H—眯唑 並〔4 , 5 — c〕吡啶； 2—丁基_6—氮一1— (2/—甲氣羰基聯苯一4一基 甲基）一 4,5 —二氮一 4 一合氣基一 1 Η —味哩並〔4 ,5 - c〕Hit 淀； 2—丁基一6—氛一5— （2/—甲氣羰基聯苯一4一基 甲基）一 4，5 —二氮一 4 一合氣基一1 (或3) Η —味 唑並〔4, 5 — c〕吡啶； 2 —丁基一 6 —氣一 3 — （2 * —甲氣羰基聯苯一 4 一基 甲基）一 4, 5 —二氫一4 一合氧基一 3Η —眯唑並〔4 ,5 - c〕耻症； 2 —丁基一 6 —氛一 1，5 —雙（2< —甲氣羰基聯苯一 4一基甲基）一4， 5—二氫一4一合氣基一1Η—眯唑 並〔4, 5 — c〕紕捉。 以下化合物俗依類似方式而由I a與2 —丁基一 4, (請先閲讀背而之注意事項#碳寫本!·) 裝- 線< k紙ft尺度逍用中B國家楳準（CNS)*P4規格（210X297公龙） δΐ. 2. 20,000 27 - 213913 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（25) 5 —二氫一 4 一硫代一 1 (或3) Η—味哩並〔4，5 — C〕Pit症（可得自I a和甲苯中之Lawesson's試劑）製得 2 -丁基一 3，5 -雙（2< -甲—氣羰基„聯苯一 4 一基甲 基）一 4, 5 —二氣一 4 一硫代一 3H —味哩並〔4, 5 一 c〕吡啶； 2 —丁基一 1 一 （ 2 - —甲氧羰基聯苯一 4 一基甲基）一 4, 5 -二氫一硫代一 1 Η -咪唑並〔4, 5 — c〕紕症 ♦ » 2—丁基一5— （2Ζ—甲氧羰基聯苯一4一基甲基）一 4, 5—二氩一3— （2>—甲氣羰基聯苯一4一基甲基 )一 4，5 —二氫一 4 一硫代一 3Η—味哩並〔4，5 — c〕妣陡； 2 —丁基一 1，5 —雙（2 / —甲氣欺基聯苯一 4 —基甲 基）一 4, 5 —二氫一 4 一硫代一 1Η —味哩並〔4，5 一 c〕Hit 旋。 以下化合物係依類似方式而由I a與2 — 丁基一 6 — 氯一 4, 5 —二氫—4 一硫代一1 (或3) Η —咪唑並〔 4, 5—c〕吡啶製得： 2—丁基一 6 —氯一 3, 5 —雙（2/ —甲氣羰基聯苯一 4 一基甲基）一 4, 5—二氩—4 一硫代一3Η —眯哩並 〔4 , 5 — c〕吡啶； 2—丁基一6—氯一1_ (2/—甲氣羰基聯苯一4一基 甲基）一 4, 5 —二氫一 4 一硫代一 1Η —眯唑並〔4, (請先閲讀背而之注意事項再磾寫本F) 裝· 訂_ 本紙》•尺度边用中β國家«毕（CNS)T4規格（2丨0X297公;《:) S1. 2. 20,000 -28 - 213913 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（26) 5 _ c〕Bit 症； 2 —丁基_6 —氣一 5 — （2 z —甲氧羰基聯苯一 4 —基 甲基）一4, 5 —二氫一4—硫代一 1 (或3) H_眯唑 並〔4,5 - c〕吡啶； 2 — 丁基一 6 —氛一 3 — （ 2 —甲氧羰基聯苯一 4 一基 甲基）一 4，5 —二氳一 4 一硫代一 3H —眯睡並〔4， 5 - c〕耻症； 2 —丁基一 6 —氯一 1，5 —雙（2/ —甲氣羰基聯苯一 4 一基甲基）一 4，5_二氣一 4 一硫代一 1 Η —咪唑並 〔4, 5_c〕Dlt 淀； 實例2 : 〇 . 7 g la, Ο . 5 g K2CO3和 4〇mi? DMF之混合物在20*C下攪拌1 0分鐘。再於45分鐘 内加入15mi DMF中之lg 4#—溴甲基一2— 氰基聯苯溶液同時加以攪拌，在2 OtJ下再行攪拌所得混 合物5小時，蒸發且依傳統方式純化處理而在矽膠上層析 (二氯甲烷/甲醇98 : 2至9 : 1)後得到： 2—丁基一1_ (2<—氰基聯苯一4一基甲基）一4， 5—二氫一4一合氣基一1H—眯唑並〔4， 5_c〕吡 啶； 2—丁基一3_ (2>—氣基聯苯一4一基甲基）一4， 5 一二氫一 4 一合氣基一 3H —眯唑並〔4，5 — c〕吡 症，m . p . 1 7 9 (主産物） t紙張尺度逍用中國B家榣毕（CNS)T4規格（210x297公*) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#成寫本頁) -29 - 213913 Λ (； Η 6 經濟部屮央標準局Ε?工消费合作社印製 五、發明説明（27) 2—丁基一5— （2-一氯基聯苯一4一基甲基）一4， 5 —二氫一 4 一合氧基一 1 (或3) Η —眯唑並〔4, 5 _ c〕社症； 2-丁基一 1，5-雙（2^ -氰基聯苯一4 一基甲基） 一4，5 —二氫一4〜合氣基一 1 η —咪唑並〔4, 5 — c〕耻症； 2 —丁基一3，5 —雙（2…一氰基聯苯一 4 一基甲基） 一 4，5 -二氫一 4 —合氧基一3Η —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶，m. Ρ. 83*0。 以下化合物傺依類似方式而由2 < —硝基聯苯一 4 一 基甲基溴化物製得： 2—丁基一1一 （2-—硝基聯苯一4一基甲基）_4， 5 —二氫一 4 一合氣基一 1H—眯唑並〔4, 5 — c〕吡 陡； 2—丁基一3— （2<—硝基聯苯一4一基甲基）一4， 5-二氩一 4一合氣基一3H—眯唑並〔4, 5 — c〕吡 啶； 2—丁基一5— （2>—硝基聯苯一4一基甲基）一4, 5 -二氫一 4 一合氧基一 1 (或3) Η —眯唑並〔4, 5 —c〕耻淀； 2 —丁基_1, 5 —雙（2 / —硝基聯苯一 4 一基甲基） 一4, 5—二氳一4_合氣基一1Η—眯唑並〔4, 5— c〕耻症ί 2 —丁基一 3, 5 -雙（2 硝基聯苯一4一基甲基） (請先閲i#i背而之注意事項#漭寫本贫) 裝· 訂' 線· 表紙ΛΛ度逍用中8國家榣毕（CHS) Τ4規格（210X297公;it) 81. 2. 20,000 30 - 213913 Λ (5 η 6 經濟部+央標準局β工消费合作社印製 五、發明説明（28) 一 4, 5_二氫一 4 一合氣基一 3H —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶。 實例3 : _ 4 g 2 —丁基一 3 - （ 2 / —氰基聯苯一 4 一基甲 基）一 4 一氯一 3H -眯唑並〔4, 5 - c〕吡啶〔可由 3,4—二胺基一2—氱基吡啶與戊酸類似實例4之縮合 反應而得2 —丁基一 4_氯一 1 (或3) Η咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶（m. p. 65¾)，再與Ha類似實例2 反應而得〕，2g CH^COOAg和40mi?乙酸之 混合物經煮沸16小時。過濾及蒸發而殘餘物依傳統方式 純化處理而得2 -丁基一 3 — （2 — —氰基聯苯一 4 一基 甲基）一 4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 3H_味唑並〔4 ,5 — 〇〕吡啶，]71.?.179°。 賁例4 : 1· 02g戊酸，3. 59g 4-胺基一2—合氣 基一 3 —〔2 — — （四唑一 5 —基）聯苯一 4 一基甲胺基 〕一1, 2 —二氫吡啶〔可由3 —胺基一 4 一苯甲胺基一 1，2 —二氫一 2 —合氣基吡啶與4 一溴甲基一 2 ** —氰 基聯苯反應而得4一苯甲胺基一3_ (2#—氰基聯苯一 4_基甲胺基）一1， 2—二氫一2—合氣基吡啶，後者 與三甲基錫叠氮化物依實例13反應而得4一苯甲胺基一 3 — 〔2 （四唑一5 —基）聯苯一 4 一基甲基〕一1 本紙张尺度逍用中 B家榫準（CHS)甲4規格（210X297公*) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項再寫本r) 裝- 訂* 線- ~ 31 - 213913 Λ 6 η 6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 五、發明説明 (29) ，2—二氫_2—合氧基吡啶反應，再由氫解移除苯甲基 而得〕與50g：聚磷酸之混合物在140*0下加熱5小時 。當場立即形成4 一胺基一 2—合氣基一 3 —〔Ν — 2 -一（四唑一 5 —基）聯苯一 4 一基甲基一 Ν —戊醯胺基〕 一 1，2 —二氫吡啶及2 —合氣基一 3 —〔2 / — （四唑 _5 —基）聯苯一 4 一苯甲胺基〕一 4 一戊醯胺基一 1, 2—二氫吡啶中間體。冷卻混合物，傾於冰上，用氫氣化 鈉溶液鹼化且依傳統純化處理而得2 — 丁基_4 一合氣基 —3 —〔2 — —(四唑一 5 -基）聯苯一 4 一基甲基〕一 4，5 -二氫一3Η—味唑並〔4, 5 — c〕耻症， m . ρ · 1 6 7 Ό 〇 實例5 : 1g 3—對一胺基苯甲基一2—丁基一4, 5_二 氫一 4 —合氧基一 3H -眯唑並〔4, 5 - c〕吡啶， 〇.6g酞酸酐和40m{ CHCi3之混合物在20 C下攪拌16小時。濾出2—丁基_3— 〔4一 （2—羧 基苯甲胺基）苯甲基〕一4， 5—二氫一4一合氣基一 3H —咪唑並〔4, 5_c〕吡啶之沉澱物。 以下化合物像依類似方式而由對應之胺基苯甲基化合 物製得： 2—丁基一1一 〔4一 （2—羧基苯甲醯胺基）苯甲基〕 一 4，5 —二氫一 4 一合氧基一 1H —眯唑並〔4，5 — c〕吡啶； (請先閲讀背而之注意事項再垠窍本I·) 裝· 訂_ 線_ 81. 2/20,000 -32 - 213913 Λ 6 Η 6 經濟部中央櫺準局ΕΧ工消费合作社印製 五、發明説明（30) 2 —丁基一 5 —〔4 一 （2 —羧基苯甲醛胺基）苯甲基〕 一 4，5 —二氣一 4· 一合氣基一 1 (或3) Η —咪唑並〔 4 , 5 — c〕耻症； 2 _丁基一 3 , 5 -雙〔4 一（ 2 -羧基戈甲醛胺基）苯 甲基〕一4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 3Η —味唑並〔4 ，5 — c〕吡啶。 製備起始物： (a)將3g la溶入75ιηβ甲醇中，再於201C下 ，攪拌同時加入1Omi甲醇中之0. 4g Na溶液。 攪拌混合物45分鐘且蒸發，將殘餘物溶入30ιηβ DMF中，冷卻溶液至〇〇，再於此一溫度下加入3. 7 g對一硝基苯甲基溴化物溶液並於20*C下攪拌混合物 16小時。蒸發且依傳统方式純化處理而得2—丁基一3 ,5 —雙（對一硝基苯甲基）一 4, 5 —二氫一 4 一合氣 基一 3H — 眯唑並〔4, 5 - c〕吡啶（m. P. 142 一 143^) , 2 —丁基一 1 一對一硝基苯甲基一 4, 5 一二氫一 4 一合氣基一 1 Η —咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶 ，2—丁基一3—對一硝基苯甲基一4, 5—二氫一4— 合氣基一 3Η —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶（m. ρ. 1 9 3 — 1 94*0)及2 — 丁基一 5 —對一硝基苯甲基一 4， 5—二氫一4一合氧基一1(或3) Η—咪唑並〔4 ，5 — c〕吡啶（Μ* 310),其像在層析純化（矽膠 (請先閲讀背而之注意事項孙'靖寫本1·) 裝· -線_ 本紙Λ尺度遑用中《«家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 2. 20,000 -33 - 經濟部t央橾準局貝工消费合作杜印製 Λ 6 913----—--- 五、發明説明（31) ;CH2Ci^/CH3〇H 95 : 5)之後得到。 (b)在50mi?甲醇中之1. 7g 2 —丁基一 3 —對 一硝基苯甲基一 4, 5_二氫一 4 -会1氣基一 3 Η -咪唑 並〔4, 5—c〕吡啶溶液在20Ό下，1. 7g阮來錁 上氫化反應直到H2吸收停止。過濾混合物且蒸發而得3 一對一胺基苯甲基一2_丁基_4, 5_二氫一4一合氣 基一 3H—味唑並〔4, 5 — c〕B比症。 下列化合物係依類似方式，由氫化對應之硝基化合物 而得： 1 一對一胺基苯甲基一 2 —丁基一 4, 5 —二Μ — 4 一合 氣基一1Η—眯唑並〔4, 5—c〕吡啶； 5—對一胺基苯甲基一2—丁基一4, 5—二氩一4一合 氣基一1 (或3) Η —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶； 3, 5 —雙（對一胺基苯甲基一 2 —丁基一 4, 5—二氫 一 4 一合氣基一 3Η_眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶。 實例6 : 2 . 9 6 g 1 一對一胺基苯甲基一 2 —丁基一 4 , 5 —二氫一 4 一合氧基一 1H —眯唑並〔4, 5 — c〕吡 啶，3mί三乙胺，0. 5g 4—二甲胺基吡啶及 1 2 0 m ^ 之混合物經冷卻至5t：並逐滴加 入在20m5 C H 2中之2 . 8 8 g鄰一三氟甲烷 磺醛胺基苯醛氣溶液。在20C下攪拌混合物16小時， (請先閲讀背¾之注意事項#价寫本I.) 裝· 訂· 線. 81. 2. 20,000 -34 - Λ 6 Ιϊ 6 213913 五、發明説明（32) 蒸發且依傳統方式純化處理而得2—丁基_4一合氣基一 1一 〔4一 （2—三氣甲烷磺醯胺基苯甲醯胺基）苯甲基 〕一4，5 —二氩一 1Η —味唑並〔4，5 — c〕耻症。 下列化合物傜依類似方式而由對應之對一胺基苯甲基 衍生物製成： 2—丁基一 4 一合氣基一 3 —〔4 一 （2 —三氟甲院横醒 胺基苯甲醯胺基）苯甲基〕一 4，5 —二氫一 3Η —眯唑 並〔4, 5 — c〕H比症； 2 —丁基一 4 一合氣基一 5 —〔4 一 （2 —三氣甲院磺醒 胺基苯甲醯胺基）苯甲基〕一 4，5 —二氬_1 (或3) Η —味哩並〔4, 5 — c〕紕淀； 2 —丁基一 4 一合氧基一 3，5 —雙〔4 一 （2 —三氣甲 烷磺醯胺基苯甲醯胺基）苯甲基〕一 4，5 —二氫一3Η 一咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶。 實例7 : 3 . 2 5 g 2 —丁基一 3 —對一羧基苯甲基一 4 , 5 —二氫一 4 一合氣基一 3H —咪唑並〔4, 5 — c〕耻 啶，12g硫醛氱和35mP CHCe3之混合物經煮 沸6小時且加以蒸發。所得不純酸氣化物由多次溶於甲苯 中並蒸發硫醛氯殘餘物而解離出來及溶入5 Om ί THF中。將此一溶液逐滴加至lOOmi?水中之1. 7 gM酸及◦. 8g NaOH溶液中並攪拌此一混合物 24小時及用氳氣酸酸化至PH5。在傳統方式純化處理 k紙Λ疋度途用中β β家«準(CNS) T4規格(210X297公釐） (請先閲讀背ί而之注意事項冉Λ«·寫本I*) 裝- 線< 經濟部中央標準扃员工消费合作社印製 81. 2. 20,000 -35 - 213913 Λ 6 η 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（33) 之後得到2—丁基一3— 〔4一 （2—錢基苯胺基幾基） 苯甲基〕一 4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 3H —咪哩並〔 4 , 5 — c〕吡陡。 下列化合物僳依類似方式製得： 2 —丁基一 1_〔4 一 （2 —羧基苯胺基羰基）苯甲基〕 一 4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 1H—眯唑並〔4, 5 — c〕Dtt 症； 2—丁基一5— 〔4一 （2—羧基苯胺基羰基）苯甲基〕 —4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 1 (或3) Η —眯唑並〔 4 , 5 — c〕吡啶； 2 —丁基一 1, 5 -雙〔4_ (2 -羧基苯胺基羰基）苯 甲基〕一 4，5—二氫一 4_合氣基一 1Η —咪唑並〔4 ，5 — c〕吡啶； 2 —丁基一 3, 5_雙〔4 一 （2 —羧基苯胺基羰基）苯 甲基〕一 4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 3Η —眯唑並〔4 ，5 — c〕吡啶。 起始物之製備： (a)類似實例1, Ma和對一溴甲基苯睛反應而在矽膠 上靥析（甲基第三丁基醚/甲醇）後得到下列化合物： 2—丁基一1一對一氰基苯甲基一1H—眯唑並〔4, 5 一 c〕吡啶； 2—丁基一3—對一氰基苯甲基一3H—眯唑並〔4, 5 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁) 本紙張尺度边用中B B家《準（CNS)T4規格（210X297公龙) S1. 2. 20,000 -36 * Λ Γ, Η 6

j>l39lS 五、發明説明（34) —c〕妣症； 2 —丁基一 5 —氰基苯甲基一 1 (或3) Η —咪唑並〔4 ,5 — c〕吡啶； 2 —丁基一 1，5—雙（對一氰基苯甲基）一 4, 5 —二 氫一 4 一合氧基一 1Η —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶； 2 — 丁基一 3, 5 —雙（對一氰基苯甲基）一 4, 5 —二 氮一合氣基—3Η —味睡並〔4, 5 — c〕Dft捉。 (b) lg 2 — 丁基一 3 —對一氰基苯甲基一 4，5 — 二氫一 4 一合氧基一 3H—咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶， 0· 7g KOH, 20mj乙醇和水之混合物經 煮沸24小時（同時加以攪拌），再蒸發，將殘餘物溶入 水中且用氫氯酸酸化溶液。過濾2—丁基一3_對一羧基 苯甲基_4, 5 —二氳一 4 一合氣基一 3H —眯唑並〔4 ，5_c〕吡啶之沉澱物且用水洗滌。 下列化合物係依類似方式而由（a)中所述之腈水解 而得： 2—丁基一1一對一袋基苯甲基一4, 5—二氫一4一合 氣基一1H—眯唑並〔4, 5—c〕吡啶； 2—丁基_5—對一羧基苯甲基一4, 5—二氫一4一合 氣基一 1 (或3) Η —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶； 2 —丁基一 1, 5 —雙（對一羧基苯甲基）一 4, 5 —二 氳一 4 一合氣基一 1Η —咪唑並〔4, 5 — c〕吡降； 2 —丁基一 3, 5 —雙（對一羧基苯甲基）一 4, 5 —二 本紙》•尺度遑用中Β «家《準(CHS) Τ4規格(210X297公*) (請先閲讀背而之注意事項再·廣转本1*) 裝- 訂- 經濟部中央標準局0工消费合作杜印製 81. 2. 20,000 -37 - 21391-3 Λ f, η 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（35) 氫一 4 一合氣基一 3H —咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶。 實例8 : 攪拌1. 19g鄰一氡基酚，0. 7 5g K 2C 0 3 和l〇mi DMF之混合物0. 5小時。在20mi DMF中之3. 76g 3—對一溴基甲基苯甲基一2— 丁基5 —二氮一 4 一合氣基一 3H —味睡並〔4, 5_c〕吡啶（可由lb與對一苯甲氣基甲基苯甲基溴化 物反應而得3 —對一苯甲氣基甲基苯甲基一 2 —丁基一 4 ,5 —二篮一 4 一合氣基一 3H_味唑並〔4，5 — c〕 吡啶，再氫解後者而得3—對一羥甲基苯甲基化合物並使 後者與ΡΒγ3反應而得）之溶液逐滴加入且於90¾下 加熱8小時且蒸發而在傳統純化處理之後得到2 - 丁基一 3— （4一鄰一氮基苯氣基甲基苯甲基）一4, 5—二氫 一4_合氣基一 3H—眯唑並〔4, 5 - c〕吡啶。 實例9 : 2 . 9 7 g 2 —丁基一 3-對一羥基苯甲基一 4, 5 —二氣一 4 一合氣基一 3H —味睡並〔4，5 — c〕Bit, 啶（可得自Ha和對一羥基苯甲基溴化物），〇· 5g CH3〇Na和40m$ DMS0之混合物經攪拌 〇.5小時。在15mj DMS0中之2. 2g鄰一氮 基苯甲基溴化物溶液逐滴加入且於2 OIC下攪拌混合物 16小時且蒸孽而在傳統方式純化處理之後得到2—丁基 (請先閲讀背而之注意事項再·填宵本I*) 線. ΜΛΛ凡度遑用中《困家«準(CNS)甲4規格(210X297公;St) 81. 2. 20,000 -38 - Λ 6 Β 6 五、發明説明（36) 一3— （4一鄰一m基苯甲氣基苯甲基）一4， 5—二氫 一 4 一合氣基一 3H —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶。 實例1 0 : 1g 2—丁基一1_ (2<—甲氣羰基聯苯一4一 基甲基）一 4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 1H —眯唑並〔 4, 5 — c〕吡啶，(2 m ί 2 N NaOH水溶液和 43m)2乙醇之混合物經煮沸2小時後，再加以蒸發。用 HC$酸化至pH3而得2—丁基一1一 （2<—羧基聯 苯一 4_基甲基）一 4, 5 —二氣一 4 一合氣基一 1H — 眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶，其經過濾，用水洗滌及乾燥 :m . p . 2 8 6 Ό 〇 以下化合物係依類似方式而由皂化對應甲酯製得： 2—丁基一3— 〔2/—羧基聯苯一4一基甲基）一4， 5 —二氫一 4 一合氣基一 3H—眯唑並〔4，5 — c〕吡 症，m . p . 2 7 5 tl：; 2 —丁基一 5 —〔2 - —竣基聯苯一 4一基甲基）一 4,

經濟部中央橾準局貝工消tv合作杜印M 5 —二氫一 4 一合氣基一 1 (或3) Η —眯唑並〔4, 5 一 c〕Dtt 症； 2—丁基一1, 5—雙〔2<—羧基聯苯一4一基甲基） 一 4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 1H —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶，m. Ρ.137Ό; 2—丁基一3, 5—雙〔2/—羧基聯苯一4一基甲基） 一4， 5—二氳一4一合氣基一3H—眯唑並〔4, 5_ 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項再^.窍本頁) 本紙張凡度遑用中《國家楳準（CNS)T4規怙（210x297公¢) -39 - 213913 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（37) c〕妣症，m · p . 6 5¾ 實例1 1 : 在5mj DMF中之0. 79g氣基乙腈溶液在 20*0下，攪拌同時逐滴加至20mP DMF中之 3 . 8 2 g 2 —丁基一 3 — （2 ' —氣基聯苯一 4 一基 甲基）一 4, 5 —二氫一 4 —合氣基一 3H—眯哩並〔4 ,5_c〕吡啶和1.17g第三丁基化鉀。在20它下 攪拌混合物3◦分鐘再傾至冰上，加入氳氯酸至pH6而 混合物依傳統方式純化處理而得2 —丁基一 3 — （2 # — 氰基聯苯一4一基甲基）一5—氣甲基一4, 5—二氩一 4一合氣基一3H —咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶，m. p • 6 4 〇 下列後面之2_丁基一 3 — （2 < —氰基聯苯一4 一 基甲基）一 4，5 —二氩一 4 一合氣基一 3H—眯唑並〔 4, 5—c〕吡啶係與以下前面化合物依類似方式製得： 甲基碘化物： 乙基碘化物： 異丙基碘化物： 丁基溴化物： 第三丁基溴化物： 五氟乙基碘化物： 3, 3, 3—三氣丙基碘化物 5 —甲基一， m . p . 1 0 7 Ό 5 —乙基一， 5 —異丙基一， 5 —丁 基一， 5 —第三丁基， 5 —五氟乙基一， 5 — （3，3，3 —三截 (請先閲讀背而之注意事項一填寫本I') τ 象 本紙張尺度逍用中eB5MS^(CNS)<P4規格（210X297公;《:) 81. 2. 20,000 -40 213913 五、發明説明（38) 丙基） 2, 2, 2—三S乙基碘化物：5_ (2，2 , 2 -三氣 乙基）_ ,油狀物，R f 0 . 3 (乙酸乙酯/己烷 9:1 5— （2—氣乙基）一 5_ (3 —氰丙基）一 5 —甲氣鑛基甲基一， m . p . 8 2 Ό 5 — （ 2 _乙氣羰基乙基 )- 5 —烯丙基一 5 —丙炔基— 5 —苯甲基一， m . p . 119¾ 5 — （鄰一氟基苯甲基） 一，油狀物， R f 0. 56乙酸乙酯 /己烷，1 : 1 ) 5 — （間一氣基苯甲基） 一，油狀物， R f 0. 54 (乙酸乙 酯/己烷，1 : 1 ) 5 — （對一氣基苯甲基） (請先閲讀背而之注意事項再祗寫木頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 3 —溴基丙腈： 4 一溴基丁腈： 溴基乙酸甲酯： 3—溴基丙酸乙酯： 烯丙基溴化物： 丙炔基溴化物： 苯甲基溴化物： 鄰一氟基苯甲基溴化物： 間一氣基苯甲基溴化物： 對一氟基苯甲基溴化物： 本紙張疋度遑Λ中B 家猱毕(CNS) Ή規格(210x297公¢) S1. 2. 20,000 _ 41 _ 213913 經濟部中央櫺準局β工消伢合作杜印Μ 五、發明説明（39) 鄰一氯基苯甲基溴化物： 間一氱基苯甲基溴化物： 對一氣基苯甲基溴化物： 鄰一溴基苯甲基溴化物： 間一溴基苯甲基溴化物： 對一溴基苯甲基溴化物： 對一甲基苯甲基溴化物： 鄰一三氟甲基苯甲基溴化物： 間一三氟甲基苯甲基溴化物： 對一三氣甲基苯甲基溴化物： 鄰一甲氣羰基苯甲基溴化物： —,m . p . 15 6^ 5 — （鄰一氛基苯甲基） —,m . p . 1 3 Ο 'Ό 5 — （間—一氣基苯甲基） —,m . p . 1 2 7 Ό 5 — （對一氯基苯甲基） —,m . p . 1 2 4 Ό 5 — （鄰一溴基苯甲基） 一，m . p . 14 2^ 5 — （間一溴基苯甲基） » 5 — （對一溴基苯甲基） ,m . p . 9 8 t： 5 _ (對一甲基苯甲基）""", 5 — C鄰一三氟甲基苯甲 基）一，m . p . 1 0 5 V 5— （間一三氟甲基苯甲 基）一 5— （對一三氟甲基苯甲 基）一 5 —(鄰一甲氧羰基苯甲 基）一，m. ρ. 59Ό (請先閲請背而之注意事項^.艰寫本1·) 裝· 本紙張足度遑用中B B家«準（CNS) T4規格（210X297公*) 81. 2. 20,000 -42 - 213913 A 6 η 6 經濟部屮央榲準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（40) 間一甲氣羰基苯甲基溴化物： 對一甲氣羰基苯甲基溴化物： 鄰一氣基苯甲基溴化物： 間一 m基苯甲基溴化物： 鄰一乙氣羰基苯甲基溴化物： 間一乙氣羰基苯甲基溴化物： 對一乙氣羰基苯甲基滇化物 對一氰基苯甲基溴化物： 鄰一硝基苯甲基氯化物： 間一硝基苯甲基氣化物： 對一 “基苯甲基氮化物： 鄰一三氟乙醯胺基苯甲基溴 5 — （間一甲氣羰基苯甲 基）一 5 — （對一甲氣羰基苯甲 基）一，m. p. 120 5 — （鄰一氰基苯甲基） 一，m . p . 6 5 Ό 5 — （間一氰基苯甲基） —,m . p . 1 4 0 t： 5 — （鄰一乙氣羰基苯甲 基）一， 5 — （間一乙氧羰基苯甲 基）-, 5 — （對一乙氣羰基苯甲 基）一 〇 5 — （對一氣基苯甲基） t 5 — （鄰一硝基苯甲基） ,m . p . 1 4 9 5 — （間一硝基苯甲基） » 5 — （對一硝基苯甲基） ,m . p . 1 4 2 ΐ： (請先閲誚背而之注意事項再^、寫本1·) 裝- 訂_ 本紙Λ足度逍用中國Β家楳毕（CNS)T4規格（210X297公;《：) 81. 2. 20,000 -43 213913 Λ (ί Π 6 五、發明説明（41) 物： 間一三氟乙醯胺基苯甲基溴化 物： 對一三氟乙醯胺基苯甲基溴化 物： 鄰一三氟甲磺醯胺基苯甲基溴 化物： 間一三氟甲磺醯胺基苯甲基溴 化物： 對一三氟甲磺醯胺基苯甲基溴 化物： 5 — （鄰一三氟乙醯胺基 苯甲基）一， 5 —(間一三氣乙醯胺基 苯甲基）一， 5 —(對一三氟乙醯胺基 苯甲基）一， 5 — （鄰一三氟甲磺醯胺 基苯甲基）一， 5 — （間一三氟甲磺醯胺 基本甲基）一， (請先閲讀背而之注意事項#墦朽木/Γ) 裝- 訂- 線. 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製 2， 6—二氯基苯甲基溴化物 2 —氟一 6 —硝基苯甲基溴化 物： 5 — （對一三氟甲磺醯胺 基苯甲基）一， 5 — (2, 6 —二氯基苯 甲基）一， m . p . 1 7 8 °C 5_ (2—氣一4—硝基 私紙張尺度逍用中B B家櫺準（CNS)肀4規格(210X297公*) 44 ~ 213913 Λ (ί Η () 經濟部中央楳準局貝工消f合作杜印製 五、發明説明（42) 苯甲基）一， m . p . 1 9 3 °C 2 —氯一6 —硝基苯甲基溴化 物： 5 — （2 —氮—4 一硝基 苯甲基）一， m . p . 2 0 6 ¾ 實例1 2 : 8 0 〇 nig 2 — 丁基一 3 — (2' — 氡基聯苯一4 一 基甲基）一 4，5 —二氫—4 —合氣基一3H —咪唑並〔 4，5 — c〕吡啶，5 1 5mg三甲基錫壘氮化物及20 m ί甲苯之混合物經煮沸9 6小時且加以蒸發。由殘餘物 之層析（矽膠；二氛甲烷/甲醇 9 : 1 )，然後8 5 : 15及80:20)産生2—丁基一4， 5—二氫一4— 合氣基一 3 —〔2，-(四唑一 5-基）聯苯一4 一基甲 基〕一3Η-咪唑並〔4, 5—c〕吡啶，m. Ρ. 1 6 7 t：。對應之鉀鹽偽依傳統方式製得。 下列化合物傜由對應之氣基化合物，依類似方式製得 » « 2 — 丁基一 4, 5—二氫一 4 一 合氧基—1一〔2 — — ( 四D坐一 5 —基）聯苯一 4 一基甲基〕_11^_味11坐並〔4 ,5 — c〕D比旋； 2 — 丁基—4，5_ 二氫一 4 —合氧基—5 —〔2 * — ( 四卩坐—基）聯苯一 4 一基甲基〕一 1 (或3) H — D米 (請先閲讀背而之注意卞項#艰寫木Ά) 裝. 線- 本紙張尺度遑用中關繼(贿⑺〇χ磨址）_ 45 213913 Λ 6 η 6 五、發明説明 唑並〔4 , 2 — 丁基一 (43) 5 - c〕Hit 症 4, 5—二氮一4一合氧基一 5—基）聯苯一4一基甲基 並〔4, 5_c〕H比旋，m. p. >30 4, 5 —二羞一4 —合氧基一 5—基）聯苯一4一基甲基 並〔4 , 5 — c〕吡啶； 4， 5—二氫一4一合氣基一 (四唑 2 -丁基一 一一（四唑 2 — 丁基一 (四唑一 5 —基）苯氣基甲基苯甲基〕一 4 , 5 — c〕妣旋； 2 —丁基 _ 1，5 -雙〔2 〕一1 Η —眯唑 0 t：, 3 , 5 -雙〔2 〕一 3 Η —眯唑 3 —〔 4.—鄰一 3 Η —咪唑並〔 ,5 —二氫一4 一合氣基一 3 —〔4 一鄰一 (四唑一 5 —基）苯甲氧基苯甲基〕一3Η —咪唑並〔4 5 — c〕ϋ比淀 以下2 2 —-(四 —丁基一 4, 5 -二氫—4 — 唑一5_基）聯苯_4一基甲 合氣基一3 —〔 基〕一 3 Η —咪 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 填- 寫 本

經濟部中央楳準局EX工消赀合作社印M 唑並〔4 , 5 — c〕吡啶係由實例 依類似方式製成： 5— （四唑一 5 —基）甲基一，m Rf 0. 07 (乙酸乙酯/甲醇 5 —甲基一 5 —乙基一 5 —異丙基一 5 - 丁基一 5 —第三丁基一 1中所述之化合物而 P . > 3 0 0 t：； 1:1) 本紙ft尺度逍用中國國家標準（CNS) 規格（210x297公货） 83. 2. 20,000 46 - Λ 6 η 6 五、發明説明（44) 5 —五氣乙基一 5 — （ 3 , 3 , 3 —三氟丙基）一， 5 —〔2 — （四唑一 5 —基）乙基〕一 5 —〔3 — （四唑一5 —基）丙基〕一 5 —甲氣羰基甲基一 5 — （ 2 —乙氧羰基乙基）一 5 -締丙基— 5 —丙炔基一 (請先閲讀背而之注意事項再碣寫本M-) 經濟部中央櫺準局貝工消#合作社印製 5 — 苯甲基 —,m . p . 13 0 t：； 鉀鹽 » m • P . 2 5 0 t： 5 — (鄰 一 氟基苯甲基）一， m .P .1 1 8 1C 5 一 (間 一 氟基苯甲基）一， m .P .1 8 2 t: 5 一 (對 — 氟基苯甲基）一， m • P .1 3 5 V 5 一 (鄰 一 氮基苯甲基）一， m .P .i 2 3 V 5 — (間 — 氯基苯甲基）一， m • P .1 2 6 V 5 — (對 一 氯基苯甲基）一， m • P .1 4 5 V 5 一 (鄰 — 溴基苯甲基）一， m • P .1丨 7 3 V 5 — (間 一 溴基苯甲基）一 5 一 (對 一 溴基苯甲基）一 5 — (對 — 甲基苯甲基）一 5 — (鄰T三氟甲基苯甲基） — 5 — (間 一 三氟甲基苯甲基） — 5 — (對 — 三氟甲基苯甲基） — 5 一 (郯 一 甲氧羰基苯甲基） — » m • P • 1 2 t紙5艮凡度边用中B國家標毕（CNS)肀4規格（2丨0X297公龙） 8]. 2. 20,000 -47 213913 Λ 6 Β 6 五、發明説明（45) 經濟部中央榣準局员工消費合作社印製 5 -(間一甲氣羰基苯甲基） 5 —(對一甲氣羧基苯甲基） 5 —(鄰一乙氣羰基苯甲基） 5_ (間一乙氧羰基苯甲基） 5 —(對一乙氧羰基苯甲基） 5 —〔鄰一（四唑一 5 —基） m . p . 2 4 3 °C 5 —〔間一（四唑一5 -基） m . p . > 3 0 0 °C 5 —〔對一（四哇一5 —基） 5 — （郯一硝基苯甲基）一， 5 —(間一硝基苯甲基）_， 5 —(對一硝基苯甲基）一， 5 -(鄰一三氙乙醯胺基苯甲 5 — （間一三氣乙醯胺基苯甲 5 — （對一三氟乙醯胺基苯甲 5_ (鄰一三氟甲磺醯胺基苯 5— （間一三氣甲磺醯胺基苯 5 —(對一三氟甲磺醯胺基苯 5 - (2 —氟一 6 —硝基苯甲 5 - (2 —氯一 6 —硝基苯甲 實例1 3 : 30mi?乙醇中之1 g

苯甲基〕一， 苯甲基〕一， 苯甲基〕一， m . p . 1 8 9 °C m • P • >3 〇 〇 °c 基 ) — 基 ) — 基 ) 一 甲 基 ) — 甲 基 ) — 甲 基 ) 一 基 ) 一 ,ΙΊΠ · P .1 9 8 °c 基 ) — ,m . P .1 4 4 t： 2 — 丁基—3 — (2 —硝 本紙5艮尺度遑用中國國家標iMCNS) ΤΜ规格(210x297公放) (請先間讀背而之注意事項孙Λη、?ϊ木 -48 - Λ 6 It 6 213913 五、發明説明（46) (請先間讀背而之注意事項再璐窵木頁) 基聯苯一 4 一基甲基）一 4, 5· —二氫一 4 一合氣基一 3 Η—咪唑並〔4, 5—c〕吡啶在20¾下，lg阮來鍊 上氫化直到H2之吸收停止。過濾混合物且蒸發而得3 _ (2<—胺基聯苯一4-基甲基）—2—丁基一4, 5— 二氩一 4 一合氣基一 3H —咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶。 下列化合物係依類似方式，由氫化對應之硝基化合物 而製得： 1 一 （2"* —胺基聯苯一 4 一基甲基）一 2 —丁基一 4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 1 Η -眯唑並〔4, 5 — c〕Hth 啶； 5— （2>—胺基聯苯一4一基甲基）一2—丁基一4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 1 (或3) Η —眯哩並〔4, 5 一 c〕0th 症； 1, 5 —雙（2 胺基聯苯一 4 一基甲基）一2 —丁基 一4，5 —二氮一 4 一合氧基—1Η—_味睡並〔4»5 — c〕耻捉； 經濟部中央標準局CX工消伢合作杜印製 3，5 —雙（2 > —胺基聯苯一 4 一基甲基）一2 —丁基 一 4，5 —二氩一4 一合氣基一 3H —味哩並〔4, 5 — c〕Ift 淀；

5— （鄰一胺基苯甲基）一2—丁基一 3— （2，一氰基 聯苯一4一基甲基）一4, 5—二氳一4一合氣基一3H 一咪脞並〔4 , 5 — c〕吡啶；

5 —(間一胺基苯甲基）一2 —丁基一 3 — （2 < —気基 聯苯一4一基甲基）一4, 5—二氫一 4 一合氧基一 3H 81. 2. 20,000 本紙51尺度逍用中a Η家榣毕（CNS)>P4規格（210X297公釐） 49 - Λ 6 Η 6 213913 ----- 五、發明說明（47) —味哩缒〔4, 5 — c〕吡啶； (請先間讀背而之注意事項#硯寫本Η) 5 —(對一胺基苯甲基）一 2 _丁基一 3 — （2- —氰基 聯苯〜4 一基甲基）一 4 , 5 —二氫一 4 一合氣基一 3 Η 一味哩竑〔4，5 - c〕吡啶。 5 一 （鄰一胺基苯甲基）一2 —丁基一 4, 5 —二氫一 4 一合氧基一 3 —〔2 *—(四唑一 5 —基）聯苯一 4 一基 甲基〕—3H —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶· m. p. 2 2 3 t 〇 5 — （間一胺基苯甲基）一 2 一丁基一 4，5 —二氫一 4 口氧基一 3 —〔2 ^— （四唑一 5 —基）聯苯一 4 一基 甲基〕-3H —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶。 5 — （對一胺基苯甲基）一 2 —丁基一 4，5 —二氫一 4 一合氧基一3 —〔2 "" — （四睡一 5 —基）聯苯一 4 一基 甲基〕一3H-眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶。 實例1 4 : 將lOmi? CH2Ci?2中之2. 82g三氟甲烷磺 經濟部中央橾準局CX工消你合作社印製 酸酐溶液在一 50至一601C下加至30mJ? CH2CJ22 中之 3. 72g 3 — （2' — 胺基聯苯一 4 一基甲基）一2 — 丁基一 4，5 —二氮一 4—合氣基_3 Η—眯唑並〔4, 5—c〕吡啶和1. 01g三乙胺之溶 液中。讓溶液溫熱至2 ου並傾至稀乙酸在傳統方式純化 處理之後得到2 —丁基一 4, 5 —二氫一4 一合氣基一 3 一（2/—三氟甲烷磺醯胺基聯苯一4一基甲基）_3Η 81. 2. 20,000 t紙Λ尺度连用中《 Η家«毕(CNS) Ή規格（210X297公;¢) -50 經濟部中央榣準局貝工消费合作社印製 21391¾ --- 五、發明説明（48) 一咪唑並〔4，5 — c〕吡啶。 下列化合物係由對應胺基化合物且依類似方式製得： 2 —丁基一 4，5 —二氫一 4 一合氣基一1 一 （2 — 三 氟甲烷磺醯胺基聯苯一4一基甲基）一1H—眯唑並〔4 ，5 — c〕Dtt 陡； 2 —丁基一 4，5 -二氫一 4 一合氣基一 5 - （2 — — 三 氟甲烷磺醯胺基聯苯一 4 一基甲基）一1 (或3) Η —咪 唑並〔4, 5 - c〕吡啶； 2 —丁基一 4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 1，5 —雙（ 2^—三氣甲烷磺醯胺基聯苯一 4 一基甲基）一 1Η —眯 唑並〔4, 5 — c〕吡啶； 2—丁基一4, 5-二氧一4一合氧基一3， 5—雙（ 2三氟甲烷磺醯胺基聯苯一4一基甲基）一1Η—咪 唑並〔4,5—c〕吡啶； 實例1 5 : a)類似實例2,由Ma與4 一溴甲基一 2，一 （1或（ 2) —三苯基甲基四唑一 5 —基）一聯苯製得2 —丁基一 3 —〔2' — （1或（2) —三苯甲基一四唑一 5 —基） 一聯苯一 4 一基甲基〕一 4, 5 —二氫一 4 一合氣基一 3H — 眯唑並〔4，5 — c〕肶啶，m. P. 127*0。 b)類似實例1 1,由苯甲基溴化物製得5 —苯甲基一2 (1或（2)三苯甲基一四唑一 5 參紙Λ尺度边用中a Η家«準(CHS) T4規怙（210x29/公*) (請先閲讀背而之注意事項#吸寫本頁j 裝- 線· 〔2 丁基一3 81. 2. 20,000 -51 - Λ 6 Π 6 經濟部+央樣準局貝工消费合作社印製 21 紐 3- 五、發明説明（49) 一基）一聯苯一 4 一基甲基〕一 4，5 —二氫一 4_合氣 基一 3H —咪唑並〔4, 5 - c〕吡啶。 c)將二乙醚中之HC)H容液（4mi2)加至4rai2二氛 甲烷及甲醇中之lg 〔依照b〕製得産物之溶液中 。在2 Ot：下攪拌混合物3小時，蒸發且依傳統方式純化 處理。層析純化所形成之三苯基甲醇之後得到5一苯甲基 一2—丁基一4, 5—二氫一4一合氣基一3— 〔2 (四唑一 5 —基）聯苯一 4 一基甲基〕一 3H —眯唑並〔 4, 5 — c〕吡啶；m. ρ· 130t!。鉀鹽，m. ρ· 2 5 0 t： 〇 實例1 6 : 將1當量NaOH水溶液（3mj)加至17mJ2 THF 及 6mi?甲醇中之 573mg 2 —丁基一 4，5 — 二氫一5—對一甲氧羰基苯甲基一4一合氧基一3—〔 2 * — （四唑一5 —基）聯苯一 4 一基甲基〕一 3H —眯 唑並〔4, 5 — c〕吡啶溶液中。在20Ό下攪拌混合物 5小時，用H C i?酸化且依傳統方式純化處理。得到2 — 丁基一 5 —對一羧基苯甲基一 4, 5 —二氫一 4 一合氣基 一 3 —〔2**—(四哇一 5 —基）聯朱一 4 —基甲基〕一 3H —眯唑並〔4, 5_c〕吡啶；m. p. >300t： ；R f 0.26(乙酸乙酯/甲醇 1:1)。 類似地藉由皂化對應用甲酯而得到下列2 — 丁基一 4 (請先閲讀背而之注意事項#填k本頁：ί 裝. 訂· 線. 81. 2. 20,000 -52 - Λ 6 Η 6 抑 9i3 ^ 五、發明説明pu) ，5 —二氫一 4 一合氣基一 3 —〔2 —(四唑一 5 —基） 一聯苯一 4 一基甲基〕一3Η —咪_並〔4, 5 — c〕妣 啶： 5—鄰一羧基苯甲基，m. ρ. 21 1¾ 5—間一羧基苯甲基。 以下實例偽關於含有通式I或其鹽類作為活性成份之 藥學組成物。 實例A:片劑及包覆片劑 以下組成份之片劑傺由傳統方式壓縮製成，以及，若 必要時，包覆以傳統之以蔗糖為主的塗層： 2 — 丁基一 3 — （2 ' —氰基聯苯一 4_基甲基） _4, 5 —二氫一4 一合氣基一 3H—昧挫並 (請先閲誚背而之注意事項洱填•寫本頁) 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 〔4，5 — c〕吡啶 微晶狀纖維素 乳糖 玉米澱粉 硬脂酸鎂 微細分離之二氣化矽 實例B:硬式明膠膠囊 傳統之二片硬式明膠膠囊傜分別填入 通式I所示活性成份 乳糖 100 278 110 mg 8 mg mg 11 mg 5 mg 0-2 mg 100 mg 150 mg 81. 2. 20,000 KM·張Λ度遑用中《 B家«準(CNS) T 4規格（210x297公*> -53 - Λ 6 η 6 50 mg 6 mg ^iaai3_ 五、發明説明（5i) 纖維素 硬脂酸鎂 實例C:軟式明膠膠囊 傳統之軟式明膠膠囊在每一情況下係填入5 Omg活性 成份與2 5 0橄攬油之混合物。 實例D :安瓿 在.2 kg丙烷一 1, 2 -二醇中之2 00 g活性成份溶 液加水至1 β並填入安瓿中而使每一安瓿各含20mg活性 成份。 (請先閲讀背而之注意事項#%宵本瓦) 經濟部中央標準局貝工消伢合作社印製 81. 2. 20,000 匕紙»·尺度逍用中β國家«毕(CNS) T4規格（210x297公；it) -54

Claims (1)

1. 經浒部屮央樣準历R工消费合作社印31

   六、中請專利範a 附件U” 第81102273號專利申諳案 中文申請專利範圍修正本 民國82年1月修正 .通式I所示眯唑並毗啶衍生物： R3 R-ch2-Q-x-^ R2 (請先《讀背面之注意事項再填寫本百) R示

   R R 4 Y (b) Y

   R 或 (d) Y

   R Η R R 1 示 A， R 2 示 COOH, COOA, CN或四唑一5-基； R 3 示 H， R .示H，C! _ * 基，氡院基，AOOC —烧基或四唑一5 _基烷基（在毎一情況下，烷基部份具有1 一 6個碩原子 冬纸張疋度適用中困a家懔準（CNS)甲4規格(210x297公浼) 213913 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範珀 ),苯基一 c 5烷基，其係未經取代或經下列基圍單 或雙取代：Hai, R5 ， c〇〇H, e N〇2和/或NH2或者是 Ο 0 A , C Ν R2/>— 經濟部屮央櫺準局員工Λ"合作社印91 R 5 示 C i - 4 . 院 基 ，其中 t —- 代， R 5 示 Η > X 示不存在 Y 示 0 f A 示 C 1 · 6 院 基 ，以及 Ha 示 F ,c 9. i B r或 I ί 及其 鹽 類 Ο 2 * 5 -苯 甲 基 一 2 — 丁 基 氧基 — 3 — 〔2 〆 一 (四唑 — 5 〕一 3 Η — 眯唑並 C 4 , 5 一 C 3.如申請專利範圍第1項之通式I所示眯唑並吡啶 衍生物及其鹽類之製法，其特徵在於： (a )通式2化合物： (請尤《锖背面之注意事邛再填寫本页) .¾. .訂…一 .線· 本纸ft尺度適用中Ha家样毕（CNS)Ti)規格口⑴^^町公贫） -£ - 213913 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範® E-CH,- 〇艰. R3 II R2 式中， '； E示Ci2, Br, I,解離之OH基團或業經官能基改良 以得反應性之Ο Η基圃，以及 R2 , R3和X悉如申請專利範圍第1項定義， 經通式I化合物處理： Η - R I 式中： R悉如申請專利範圍第1項定義， 或者 (b)為了製備通式I化合物，式中，R4示Η而Υ示◦ ，令通式IV化合物： .{说先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央梂準局貝工消贽合作社印敗 •線· 式中： R 7示 R7-CH， R2 本纸》尺度適用中國困家梂準（CMS)甲4規格（2丨0x297公釐） R3 IV

   213913 A7 B7 C7 D7 或 六、申請專則範圊

   E

   R Ei示（：又，Br, I或業經官能基改良以得反應性之 〇Η基，以及R 7 , R 2 , R 3 , R 5和X悉如申請專利 範圍第1項定義， 經溶劑分解試劑處理， 或者 (c )令通式V化合物： R3 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) k. R8-CH, X- R2

   V 式中： R 3示 經浒部十央51準局A工消费合作社印敗 R R 9 Ν' 或 r9nh J I 4 10 Ν VNR R1〇N y

   示 Η (若 示 R2 — CO)或 R2 - CO (若 本纸铁尺度適用中g gq家桴準（CNS)甲4規格(210X297公货） 一4 一 213913 Α7 Ε7 C7 D7 六、申請專利範面 R s示Η )以及 R』，R2，R3，R4，，X和Υ悉如申請專利範 圍第1項定義， 經環化試劑處理， 或者 [(d)為製備通式I化合物，式中，X示一 NH — C0 — ㉟一C 0 — N Η -,令通式VI化合物： r-ch2-<Q^ VI11 式中 χ2示ΝΗ2或COOH而 R悉如申請專利範圍第1項定義， 或此一化合物之反應性衍生物與通式νπ化合物：

   R2 (請先閱話背面之注意事項再瑱筠本1®) k. 打：( 經漪部屮央樣準局β工消费合作社印製 •綠· 式中： X2 示 COOH (若 X1 示 ΝΗ2)或 ΝΗ2 (若）<^示 C Ο Ο Η )以及 R 2和R 3悉如申請專利範圍第1項定義， 或此一化合物之反應性衍生物反應， 或者 本纸伕K度適用中S a家樣準（CNS)甲4規格（2丨0x297公») -5 - 2139^3 A7 B7 C7 D7 六、中請每利苑固 為製備通式I化合物，式中，X示CH2 一〇_CH2 —，令通式W化合物： 0 -或 R-CH :Οχι VI 式中： X3示CH2E或◦H而 R悉如申請專利範圍第1項定義， 或此一化合物之反應性衍生物與通式IX化合物 R3 請- 先 聞 η 背 6& 意 事 項 再 填 寫 本 頁 Χ^-

   VII R2 經濟部屮央檁準局员工消许合作社印製 式中： X4 示 0Η (若 X3 示 CH2E)或 CHfE (若 X3 示 Ο Η )而 R 2和R 3悉如申請專利範圍第1項定義， 或此一化合物之反應性衍生物反應， 或者 (f)藉由溶劑分解或氫解處理其一官能基衍生物以解離 出通式I化合物， 和/或特徵在於通式I化合物中之一或多個R，R 2和/ 或R 3.基園被轉化成1或多個其他R , R 2和/或R 3基 圍，和/或通式I所示酸或鹼被轉化成其鹽類。 太η a g 埒 0 m 闭 a 玄技均抆社Λ 扒讲3 g C7 ______D7_ 六、中請專利範面 .4 .. 一種治療高血壓、醛固則過多症及心臟功能不足 用之藥學组成物，其特徴在於它包含至少一種如申請專利 範圍第1項之通式I化合物和/或一生理上可接受之酸加 成鹽。 5 .如申請專利範圍第1項之通式I所示化合物及其 生理上可接受酸加成鹽，其像供治療高血壓、経.固酮過多 -症及心臓功te不定之甬―。......-- 6 .通式Μ化合物： Η - R I 式中，R悉如申請專利範圍第1項定義。 (诗先閱锜背面之注意事項再填·"本页) 經濟部十央標準局貝工消费合作社印鼓 本纸a尺度適用中sa家樣毕（CNS)>P4規格(210x297公釐） -7 - 213913 附件2⑻： 第81102273號專利申請案 ^~~~ ^,9. 1¾ 中文補充藥理實驗報告 ^ 本-年《 U 民國81年9月呈 補充 fe"A.T。Chi 蹲人之 J. Pharmacol. Exp. Therap. 250，867— 874(1989)中之方法，測定抗血管收縮素I與鼠副腎皮質微粒體之結合。 以下是某些典型的式I化合物之IC50値〔nMx litter — 1〕

   頁/行 m.p. R2 R4 1C 50 27 a/ 9 167 tet H 2.4 28/27 250 tet 苄基，鉀鹽 2.7 29/9 189 tet o-硝基苄基 4.2 28/41 124 tet 〇-甲氧羰基苄基 4.7 28/27 130 tet 午基 5.5 29/19 144 tet 2-氣-6-硝基午基 5.5 29/18 198 tet 2-氟-6-硝基苄基 5.5 27/4 142 CN Ρ-硝基苄基 5.6 28/31 123 tet 〇-氣苄基 6.5 28/28 118 tet 〇-氟苄基 7 28/29 182 (dec) tet m-氟苄基 7.5 28/34 173 tet 〇-溴苄基 7.5 29/2 188 tet P-甲氧羰基苄基 8 30/4 223 tet 〇胺基午基 8 28/33 145 tet P-氣苄基 8.2 28/30 135 tet p_氟」P基 11 28/32 126 tet m-氯苄基 12 31/27 > 300 tet P-竣基苄基 22 31/31 211 tet 〇-羧基苄基 24 28/13 > 300 tet tet-甲基 33 patl208sh2 / 1 -2 - 213913 頁/行 m.p. R2 R4 1C 50 25/9 275 COOH H 34 25/13 137 COOH 2’羧基-聯苯基-4-基甲基 67 29/6 189 tet 〇- tet -午基 71 27/27 206 CN 2-氯-6-硝基午基 130 26a/4 65 CN 〇-氣苄基 150 27/25 193 CN 2-氟-6-硝基平基 300 26/35 59 CN 〇-甲氧羰基苄基 310 26/4 82 CN 甲氧羰基甲基 360 =四唑-5-基 patl208sh2 / 2