TW206230B - - Google Patents

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經濟部中央櫺準局KX工消费合作社印敗 log,綱 Λ 6 ___ 13 6_ 五、發明説明（1) (發明領域） 本發明偽關於一種新穎皞畊駢苯唑衍生物或其製藥容 許鹽，其可作為蕖，特別是Κ+管道激活劑。 本發明之暉部駢苯唑衍生物及其隳為可活化Κ+管道 的新潁化合物，因而表現出鎮痙作用（疏级平滑肌之作 用）。 (先前技術） 己知平滑肌鬆弛劑有二型藥：一種作用於收缩条統， 而另一種則作用於鬆弛条統。前者之典型例子為含檄動 性，化學傳送受器及鈣拮抗劑之各種阻塞爾，而後者之 典型例子為含抑制劑，化學傳送受器及硝酸酯藥（硝酸 酯）之刺撖劑。 近來，己發表由活化Κ+管道而鬆弛平滑肌之藥為新 穎平滑肌鬆弛劑。 於粗動脈（如冠狀動脈及腦動脈）及氣管平滑肌之κ + 管道較一般可檄性組鐡者可更快及更易地被活化，因而 可用以預防此組織過份撖活（維持此動脈之内徑）。然而， 一旦其生理功能受祺害時，其Κ+管道可似一般可撖性 組鏃引起m子檄活作用，因而引起局部高收縮is (痙孿） 〜。於冠狀動脈腦動脈及支氣管平滑肌所産生的瘗孿可引 起如心绞痛，腦血管疾病及氣喘之疾病，且認為κ+管 道活化劑可用以防治此疾病。 由日本專利公開第67683/1983號中刊載4-(2 -氣-1-毗 -3- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫木页) 本紙ifc尺度边用中國Η家標準（CNS) T4規格（210x297公址） Λ 6 ______；_Π_6_ .五Λ f明説明（2 ) 咯啶基）-2Η-苯駢哌_-3-酵衍生物具有Κ +管道開啓活 性。本發明化合物為不同於上述化合物結樽之新潁啐畊 駢苯唑衍生物，且可表現出更強之活化Κ +管道的活性 〇 (本發明所解決之間題） 經由持鐮地研究可活化Κ +管道之化合物，本發明者 發現由式（1>所示新穎晬阱駢苯駢枵二唑，枵阱駢苯駢 瞜二唑及枵阱駢苯駢三唑衍生物及其鹽可達成此目的。 本發明偽基於此發現而完成。 (解決問題之方法） 因此，本發明傜開於如下式（I)所示枵胼駢苯唑衍生 物或其鹽： (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁)--*-%. 裝.

訂_ 線- (式中R1 ,R2 ,R3及R4為相同或不同，各表為氫原子 或低烷基：R5及Re輿鄱近二俚碩原子共同形成含二届 經濟部屮央標準局β工消#合作杜印製 之且 子 .， 原子 m原 以 m 5 或 硫 9 氣 含 包 意 任 再 可 其)ο 且數 ，整 琛之 隹 栽 1 貝或 6 ο 或為 明 锐 的 外 額 了 除 f 0 中 >義 I ί 定 物的 合式 化般 明一 說之 細.軎 詳明 将説 列本 下於 之 鏈 支 或 0 直 指 意 飼 1 " 低 本紙張尺度逍用中B Η家«毕(CNS) T4規格(210X297公*) 81. 2. 20,000 Η 6

Η 6 〇G 五、發明説明（3 ) 因此，”低烷基"之例子可 基，丁基，異丁基，第二丁 基，新戊基，第·Ξ1戊基，1_ 2-二甲基丙基，己基.異己 基.3-甲基戊基，1 , 1-二甲 2,2-二甲基丁基，1,3-二甲 3,3 -二甲基丁基，〗-乙基丁 甲基丙基，1 , 2,2-三甲基丙 1-乙基-2-甲基丙基。

Rs及R6連結所形成雜環 φ %〕 (?1

為甲基，乙基，丙基，異丙 基.第三丁基，戊基，異戊 甲基丁基，2-甲基丁基，1. 基，1-甲基戊基，2-甲基戊 基丁基，1,2-二甲基丁基， 基丁基，2,3-二甲基丁基， 基，2 -乙基丁基.1 ,〗，2 -三 基，卜乙基-1-甲基丙基；^ 之例子可為下列所述。 (其中η為0 (不是H-氧化 物）或（Η-氣化物 > ,旦輿 此後所用者相同） (其中R7為氳原子，羥基 或低烷基） 广.1Ϊ兴2£1/负而之注意事項再场¾木頁) (?)η0* ( 〇 /η

經濟部屮央標準局员工消t合作社印製 存稱 物對 構不 異有 換含 互而 式類 下種 以基 可代 物取 化視 氣可 Η-物 之合 物化 生明 衍發 唑本 二 * 0 ST外子 知此原 已 C 磺 在的 本紙張尺度遑用中B明家樣準(CNS)甲4規格(2WX297公救) 81. 2. 20,000 t.O"G綱——五、發明説明（4

〇 (a)

0 因此，本發明化合物亦包含互變異構物及立體異構物 此外，本發明化合物可形成酸加成鹽，如磧物酸（$ HCl. HBr, HI, H2S〇4,硝酸及磷酸）之鹽，有檐酸 (如甲酸，乙酸，丙酸.草酸，丙二酸，丁二酸，反丁 烯二酸，順丁烯二酸，羥基丁二酸，酒石酸，甲烷磺酸 及乙烷磺酸）之鹽及酸性胺基酸（如天門冬酸及麩胺酸） 之鹽。 本發明化合物可使用各種合成方法而製得《此合成方 法之典型例子如下所示。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· -5 _ 經濟部屮央楳準局貝工消#合作杜印製

琿化 η (

本紙張尺Jt遑用中明W家樣準(CNS)甲4規格(2〗0父297公律） 81. 2. 20,000 蓮原 Λ 6η 6

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 αν) (其中Ra&Rb基之一為胺基且另一鹤為硝基；且二傾ρ 傕各為0及1 )。 於本發明化合物（I)中，一般式（IV)之化合物可由將 化合物U )琛化以形成化合物（Β ),再進行邇原作用而 製得。 第一步驟之瓌化反應可將含次氣酸納之水，甲酵，乙 酵或其混合液於室溫或冷卻下滴加入化合物（I),或於 對反應呈傕性之溶繭中如笨及甲苯，且於室溫或冷卻下 ，將一當量以上之磺代苯二乙酸《與化合物（I)反褰。 此外，亦可將化合物（I)依序輿1當董以上之亞硝酸 納及疊氮化納，於酸性溶液中反應，將所得沈《物，於 對反匾呈惰性之溶劑中，如苯及甲苯，加熱以完成環化 作用。 第二步驟的邏原反鼴可依一般Η-氣化物所用去氧反醮 之方法來完成：如使用三價雄化物之去氣化劑，如亞磷 酸三乙酯，亞«酸三苯曲，三丁除及三氮化磷，於無溶 劑或於對反*呈惰性之溶割，如苯，甲苯，二甲苯，二 乙醚.氨仿.乙酸乙酯及二甘酵二乙醚，於室粗或加熱 7- 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS>T4規格(210X297公*) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製

(γΐ) (式中，Ra ,Rb .R1至R4，及麵之定義如上） 本發明之化合物中，將化合物（1>邇原可得化合物 (V),再將其璨化可製得式（VI)之化合物。 第一步》之邇原反應可使用一般用以還原硝基之方法 :例如使用Pd-C或阮來《催化劑以催化加氫反鼴，或使 用鋅粉，嫌粉，或氫化鋁鋰以進行邇原。於此邇原反應 中，可灌擇適當反應條件，使硝基邇原並且使N-氣化根 進行去氣作用。酋所形成化合物（V)不穩定時，可不經 分離鈍化，直接使用此粗製産物進行後鑛步糠。 第二步®之瓌化反應可使用一般用以形成重氮鹽之方 法；將亞硝酸納於無機酸存在下.如鹽酸及硫酸，或 -8- 本紙張尺度遑用中β B家樣1MCHS)T4規格(210父297公麓) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項再填窝本頁} 裝· 訂 線· 66 ΛΠ 在 存 於 酸 熱硝 加亞 再用 ，使 應可 反亦 醮 反 物此 合 0 化醮 輿反 化 }酸璣 (7乙成 Λ(Si兀 ,,Ά檐熱 0U五有加 2

V 流 回 或 硝較 亞行 )ώ進 丨下 之 溫 加 或 溫 下室 之於 酸以 弱應 於反 或此 * 0 應成 反完 來而 酸用 乙作 或胺 酸苯 碕二 下 酸 乙 於 如 佳

m 0) RRRK 化 琛

(請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁)

(V (νπ (式中R1至R4及之定義如上） 於本發明化合物中，將化合物（V)琛化可製得式（VB> 所示化合物。 此環化反應可將亞硫酵《於溶劑中，如苯，甲苯，氮 仿，二氮甲烷及1.2 -二氩乙烷.於存在«之下，如丨ft啶 及三乙胺，反應而完成。 裝- 線- 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製

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J 本紙張尺度逍用中國Η家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公ft) 81. 2. 20,000 A 6 η 6 M^3 7 五、發明説明（a) (式中R1至R4及《之定義如上> 將二胺基化合物（V)及乙二醛進行琛鏞合作用可製得 式（VI)所示含鸣畊駢[2,3-g]晻唑嗡琛之目的化合物。 此反應是由將至少等其耳之乙二醛（水溶掖）與二胺基化 合物，於溶劑如水，乙酵及乙酸.於冰冷卻.室溫或加 熱之下反應而完成。於反慝条可存在亞硫酸氳鈉或其它 催化劑以加速反應。

0)

(請先閲讀背而之注意事項#場寫本頁) 裝· 經濟部中央橾準局员工消ff合作社印製 (式中X為豳素，眯唑-1-基或苯氣基；且R1至R4及· 之定義如上） 將二胺基化合物（V)與至少等莫耳之具有高活性的硪 豔衍生物，於檐性溶劑，如苯，甲笨，二氯甲烷，氣彷 ，.二乙醚及四氳呋_中反«,可製得含如式（IX)所示I等啡 駢[2,3-f]苯駢眯畦_璨之目的化合物。硪酸衍生物之 例子可為光氣，磺酸二苯酸，Η,Η’-欺二眯唑及氦甲酸 對-硝苯酯。於反應糸中可加入齡，如三乙胺，吡啶， 磺酸鉀及氫氣化納.且反應可於室«或加熱之下進行。 製備-方—法.6 10- ΜΛ張尺度边用中國Η家樣準(CNS)f 4規格(210 x 297公釐） 81. 2. 20,000 線- Λ 6 ΙΪ6 五、發明説明（）

素，烷《基或醣氣基；且R1至R4及之定義如上） 將二胺基化合物（V)與至至少等奠耳之羧酸或其反應 衍生物，於無溶劑或於惰性溶劑，如苯，甲苯，二甲苯 ，二乙醚，二甲基甲酸胺，二氯甲烷及氣彷中反應，可 製得式（X)所示含眯唑駢[4,5-g]苯駢鸣畊環之化合物。 羧酸衍生物之例子可為醯齒，酸酐及原酯。此反應最好 於升溫或加熱回流之下進行。當使用過量的甲酸為羧酸 時，則視反應條件亦可同時進行N -氣化基之去氣化作用。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部屮央標準局员工消#合作社印製

本紙張尺度边用中明國家樣準(CNS) Τ4規格(210X297公釐） 81. 2. 20,000 -Τ Α 6 Π 6 心説明㈣ (式中Rc及Rd之一為硝基且0 —餹為R8COHH基；Rc， 及^之一為胺基且另一 ft為R8COHH基（其中R8之定 義如上）；且R1至R4及之定義如上） ft方法為上述製備方法6的另一方法。 依製備方法2進行邇原反應的第1餹步《。於無溶劑 或溶劑中，如苯，甲苯，二甲苯及乙酵，及存在脱水劑 之下，如聚碟酸及某些例子可用硫酸，將所形成醯胺化 合物（XII)加熱而完成第二步骤之琢化反鼴。 · 分離於第一步驟所形成醛胺化合物（XII)或可就此反 蘸液進行下列反應。 I嫌方法8 R10

去除保護基

(當R ¥H)

1>琛化 R

(請先閲讀背-¾之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製

N(->0) m 12- h紙張尺度逍用中B BI家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 經濟部中央楳準局Α工消赀合作杜印製 五、發明説明（） (式中1^()為氫原子或胺基保護基· Z為離去基；且R1 至R4 ,Ra ,Rb ,及之定義如上， 此方法為上述製備方法1之另一種方法，其可將式 (ΧΙΙΠ化合物瓌化及邐原以形成式（XIV)化合物，再除 去1?«>之保譜基，而當其不為氫原子時，則可形成式 (XV)化合物，再將其輿式（XVI)化合物鏞合而完成。此 璟化反鼴及邇原反應可依製镛方法1之方法來進行。 可選擇適於所用保護基之方法來除去卩1(1之基。 將式（XV)化合物與式（XVI)化合物，於對反應呈惰性 之溶劑中，如二甲亞颯，二甲基甲醯胺，六甲磷睡胺及 四氫眹喃，於存在鹺之下，如三乙胺，氫化鉀，氫化納 ，第三丁氣化鉀及硪酸押，進行縮合反應。 保護基可為一般保嫌胺基所用之基，且其於合成 化合物（XIII)之反鼴中及由化合物（XIII)»傭化合钧 (XIV)之反鼴中為«定，如乙酵基.氣乙醣基，三氬乙 醯基，苄醯基，苄氧嫌基，第三丁氧激基，苄基及苯ϋ 醯基。 離去基Ζ之例子可為羥基，烷氣基，睡氣基，甲联£ 氣基•對甲苯磺醯氣基，β原子，及烷硫基。其中，以 齒原子最佳。 上述反鼴所形成之産物可輕思地分難鈍化。於毎儀例 子中，可將反臁掖倒入ίβ置的水或冰水中•再將反竈液 中所含有機物以適當有機溶劑荦取•如二氰甲烷，氦仿 13 本ΛΛ尺來遑用中a B家樣率(CHS) T4規格(210x297公龙) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項再璜寫本頁) Λ 6η 6

經濟部中央榣準局B：工消费合作杜印M 2〇ϋ況 五、發明説明（12) ，苯，二乙醚及乙酸乙酸•將宰取液脱水並蒸除（於減 臛下）溶《，再將所得殘液以再结晶或砂β管柱層析作 鈍化〇再结晶及管柱層析所用溶劑可為己院，苯*二氦 甲烷.氯仿，乙酸乙_•乙酵，甲酵及其混合液。 於某些情況之下，反醮進行時Ρ形成産物是以結晶分 離出來，則結晶為被過濾收集並由上述确當溶劑進行再 結晶，因而確保較簡易之分離純化方法。 如上所述，某些本發明化合物可以各種立_異_物，存 在。其中，依物化性質之不同可分離純化出幾甸異構物 ;或使用睡當原料或使用一般所用分_消旋體之方法（ 如，與光學活性酸（如酒石酸）形成非對映異構物，再 進行光學解析）來分離鈍化光學異構物。 (本發明所達成效用> 本發明化合物具有Κ +管道開啓活性，因而可用以防 治局部貧血症（心絞痛及心肌梗塞等），高血壓（動鼷 硬化•肥胖症及商脂血症等），及冠狀動脈疾病（如充 血性心臟衮竭心律不整，及周邊血管異常等）。 此外，本發明化合物亦可用以防治其它由平》肌牧嫌 所引起的疾病，如黼動脈疾病（如皤動脲痙孿，鲡頭痛 及翬眩），周邊血管疾病（如毛髮生長異常，禿頭.四 肢寒冷），呼吸条疾病（如可逆性氣道阻裹，遇敏性ill 道阻塞/及氣喘）·腸胃道疾病（如宵潰瘍，神經性腸 v 爾道異常，结腸過敏症，憩室之疾病，及膽汁粗塞症） -14 ~ (請先閲背而之注意事項再蜞寫本頁} 裝- 訂· 線- 本紙》Λ尽遑用中β國家楳半(CHS)甲4規格(210 x 297公*) 81. 2. 20,000 _»6__ 經濟部中央捸準局β工消费合作社印製 分明説明（13) ，視覺及聽覺異常（如内耳異常·p覺器官異常•青光 眼.弱視，及内眼饜高>,尿道疾病（如腎衮竭•腎结 石移動所引起之異常，頻尿，小便困難及小便失禁）， 及生殖器官疾病（如早産及月經異常> 。 此外，本發明化合物亦可用以治療因血耱濃度異常所 堆成的疾病（如低血糖症，及耱尿病）及因心傅導糸躭 異常所诰成的疾病（如無節律> 。 本發明化合物的上述藥理效用可由下述方法W明。，於 分離之紐嫌中，當試驗化合物濃度為1〇_9〜1〇_< Μ畤有 Κ +管道開啓作用。此化合物當以1-1〇〇〇«8/»^之_釁 由靜脈注射時，則可降低血壓並增加冠狀動脈血流量· 而當以0.3-100// g之繭量由冠狀動脈投予時，則可使冠 狀動脈鑛張。此外，亦發現本發明某些化合物具有長期 的低血懕及冠狀動脈血管擴張效應。 下列為依本發明化合物中數镛化合物用以支持其藥理 效鼷之試驗方法。 試驗方法 (1)由3,4-二胺毗«引起節律性收缩之效竈 依 Uchida. Sugiaoto等人之方法（Myakkangaku. 24, 133 -1 43, 1 984 )進行此實驗。將任一性別之雜種狗靜脈 注射30Bg/k戊巴比妥以麻醉並放血殺死.再由各動物摘 出心臓。於Krebs-Henseleit溶液中分離出左旋分枝或前 端下降分枝並切為宽約2β·之環。將此琢狀Μ段固定於 -15 - (請先閲讀背而之注意事項典填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Β家«毕(CNS)T4規格(210x297公*) 81. 2. 20,000 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 五、發明説明（14) 不銹鏑之鉤 ，於張力負荷為1. 且通以混合氣體 (953! 02 及 5S!C〇2 )之下懸浮於 37t：Krebs-Henseleit 溶 液以記錄等長收縮置。當標本棰定30分之後，處理以10 bM 3,4-二胺吡啶以引發節律性收縮。當節律性收縮之 振幅及頻率逹穩定後，將試驗化合物累稹加入此營餐液 中，並定出收縮作用之振幅及頻率的濃度反應曲線，並 評估其功效。 本發明化合物的1C 值（欲抑制節律性收縮頻率所f 要的嫌度）為0.1及10« Μ之間。 試驗結果（對於節律性收縮之頻率的仰制作用） 試驗结果： ICso ( « M) IC100( wMj 美圃專利第4,446, 1 1 3號之例1化合物 0.4 7.1 本發明化合物： 例 2 0.15 0.66 例 4 0.17 1.23 (2>對心鼸血管条統的效應 将任一性別的雜種狗靜脈 投予30Bg/kg戊巴比妥以 麻醉.旦當氣管進行插管後，於人工呼吸之下進行實驗 。進行開胸術之後.測量其左室颳力，max. dLVP/dt. 肺動脈K力.中央靜脲釅力，心鼸輸出及冠狀動脈血流 量。將試驗化合物由股動脈的導管投予以評估其對此參 數的效醮。本發明化合物於劑量為l_〗 000 ug/kg i.v. 之下可有效地降低血颸。 -16- (請先閲讀背而之注意事項丼埸寫本頁) 裝- 訂' 線. 本紙張尺度遑用中B Η家樣準(CHS)甲4規格(210X297公ft) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（15) 試驗结果（平均降低血壓效應> HBP(w g/kg i.v. (Δ X)) 美阈專利第44 46 113號之例1化合物 10(-29) 本發明化合物 例 2 10(-33) 例 4 10(-10) (3)冠狀動脈血管疏張效應 將任一性別的雜種狗由靜鼷投予30«g/kg戊巴fcfc妥$ 麻醉《當氣管播管後，於人工呼吸之下進行實驗。進行 開胸術之後，於常蹏下，由驩外循琛將源自頸動脲之同 種血液注入左旋分枝中。由«外循琛所裝設的霣磁流探 針測置冠狀動脈血流量。由體外循琛直接投予試驗化合 物至冠狀動脈，並評估冠狀動脲血管疏張效應。 疏§1作用是以相對於300« g罌粟ϋί設定為100S!之百分 比5來表示.且欲産生增加ιοοχ血流ft之劑躉（ed1qq pan>。 試驗结果： E乜〇〇 pap ( /u g i , a } (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂_ 線 經濟却中央樣準局员工消费合作社印製 美囲專利第4446113之例1化合物 3.3 本發明中例2化合物 3.5 (4 )低血鼷效醮 將Okaeoto-Aoki株的自發性离血颳® (SHR)以60eg/kg i.P.戊巴bb妥麻醉《然後.將测量血壓用之導管捶入左 费動脈，並將導管另一端由頸伸至體外。於4-5天之穩 -17- 本紙》•尺度遑用中β B家«準(CHS) T4規格(210X297公釐） 81. 2. 20,000 < ΛΠ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（16) 定時段後，於自由移動之下测量血《及心跳。 將試驗化合物懸浮於0.5X甲基鐵維素溶掖中，以5·1/ kR之體穑由口投予並評估其功效。 試驗結果： 劑量（tig/kg ρ.ο.) 美固專利第4446113號之例1 300 -35 本發明之例2 300 -45 本發明化合物為低春性且可缠用為槃。例如.將例2 化合物以200«g/kg/天之劑量於2遇内口投予至Fischer 344鼠（7遇齡.雌雄各5隻），结果，沒有老鼠死亡。 含有至少一種本發明化合物為活性成份之藥劑之製備 可使用一般使用之載體，賦形劑或其它添加物，且其形 式可為錠劑，頰舍劑，粉末，小珠粒剤，粒劑，瞜囊， 九劑，口投予之溶掖（糖漿），注射掖，吸入液，栓劑 ，皮下投予之溶液，軟蕾，皮下投予之硬蕾，粘膜投予 之硬蕾（如口投予所用之硬膏）及粘膜投予之溶掖（如 投予至鼻子之溶液）。此為經由口或非經賜爾投予。 作為載齷及赋形_之非毒性醫藥物霣（固臟及液驩） 可為乳糖•硬勝酸鎂，澱粉，«石，明膠，瓊脂，果醪 ，阿拉伯腰，橄《油.芝麻油，可可奶油，乙二酵及其 它一般使用之物霣。 · 本發明化合物之S床嫌*可視待治療病人之病情，臞 重.年齡•性別及其它因子，及投予途徑而調轚，但口 -18- (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁) 線_ 本紙張疋本遑用中困國家樣毕(CNS) Ή規格(210X297公釐) 81. 2. 20,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印31 Λ 6 广 υ 、 _Π6__-一 -------五、發明説明（17) 投予至.成人的贿量一般為〇·ι-300·β/天·而當靜脈投予 刖為0.06-100*g/天，且其可一次或分2-4次投予。 (例子） 本發明將由下列例子作更詳盡的説明。 此處所用之某些原料為新顆化合物，且製耩此新潁化 合物之方法如下參考例子所述。 參考例子〗（例1所用原料之製備方法） (a) ·' -

將含0.38g HaH(60X於石蟠組成物中）之二甲基甲屋胺 14«1加人1.〇〇8 3,4-二氫-2,2-二甲基-7-硝基-2[|-1，4- 笨駢啤畊，並於冰冷卻下加入1.0U 2-澳毗啶H-«化物 瘺酸獮後再於7〇t下81拌16小時。將反«液倒入冰水中 ，以乙酸乙酯荦取，將萃取掖以HaC丨溶掖洗並於無水 FUS04下乾燥《於減K下蒸除溶W,通以矽膠柱靥析， 並以氰仿：丙酮=3:1之混合液溶離*可得0.34g 2-( 3,4-二氫-2.2-二甲基-7-硝基-211-1.4-苯駢吒畊-4-基） 咕啶H-氣化物。於此産物中加入HC1的乙酵溶液（1·丨濃 H C 1及5 丨乙酵之混合液），蒸除溶並由丙酮再结晶 可得 182_g 2-(3,4-二氳- 2,2-二甲基-7-¾基-2H-l，4-苯駢丨^l畊-4-基）丨tt啶^^-氣化物鹽酸鹽。 -1 9 * 本紙張尺度逍用中騙國家«毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注意事項*璜寫本頁) Λ 6 Π 6 五、發明説明（18) 此化合物 之物化性 質如下 所示： i)熔黏 ：146-191¾ i ί )元素 分析（C is H Η 3 0 4 • HC 1 ) C (X) Η (X) N (X) Cl ⑴ 計算 值 53.34 4.77 12.44 10 .50 實測 值 52.63 4.68 12.25 10 .42 1 1 I )NMR 光 嫌（DMS0- d 6 ) δ (ρ ρ η ) « « 1 • 36 (6Η, s ) ,3.70 (2H, s ), 6.45 7, • 3-7 .8 ( 5Η, m ), 8. 46 ( 1H, dd ), (b)

(請先閲請背而之注意事項再碼寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 苯駢咩阱-4-基）毗啶N -氣化物，28.50g氯化銨，140b1 甲醇及140«1水之混合物，於冰冷卻之下加人34.94g鋅 粉，並於5*C下攪拌14小時。濾除不溶物，將濾液濃缩 並以乙_乙酵萃取，將荦取掖於無水Mg SO 4之下乾燥， 蒸除溶劑可得7.32g粗製之2-(7-胺基-3,4-二氫-2,2-二 甲基- 2H-1.4-苯駢枵阱-4-基）毗啶H-氧化物。 2)將含上述2-(7-胺基-3,4-二氫-2,2-二甲基-2H-1.4 -苯駢垮畊-4-基）丨H;啶H-氧化物6.72g之二氯甲烷30·1. 於冰冷卻下加入2.6»1乙酐，並於室粗下攪拌4小畤， 20- 本紙張尺度边用中明國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公 81. 2. 20,000

It 6 經濟部屮央楳準局员工消赀合作社印製 --- 五、發明説明（19) . 加入20*1甲酵以分解過置之乙酐，蒸除溶劑可得8. 40g 粗製2-(7 -乙蘩胺基-,3,4-二氫-2,2-二甲基- 2H-1,4 -苯 駢枵哄-4-基）毗啶N -氣化物。 3)將含上述所得2-(7 -乙酵胺基-3,4 -二氫-2,2 -二甲 基-2H-1.4-苯駢咩阱-4-基）毗啶N-氣化物 8.76g之乙酸 35*1中，於冰冷卻下滴加入含硝酸之乙酸（1.4·1發煙硝 酹及16*1乙酸之混合液），於室溫下攪拌1小時後倒入 冰水，再以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水洗並於無水 Mi?S〇4下乾烽，蒸除溶劑並通以矽睡柱層析。將由氯仿 :丙酮d:〗之混合液溶離所得結晶由40»丨乙酵再结晶， 可得5.10g 2-(7-乙酵胺基-3,4-二氫-2,2-二甲基-6-硝 基-2H-U4-苯駢咔阱-4-基）％啶N-氣化物。 下列為此化合物之物化性質： ί )熔點：1 4 0 - 1 4 4 ii)元素分析（Ci7HisN4 0¾ ♦ 0.5C2 Η5 0Η) C (%) HU) N (X) 計算值 56.98 5.96 15.63 實測值 56.69 5.51 14.70 ί ί Π N M R 光譜（C D C Γ3 ) δ ( P P B ) ! 1.42.( 6H, s ), 2.26 ( 3H, s ), 3.68 ( 2H, s ), 7.0-7.4 ( 3H, m ), 7-.48 ( 1H, s ), Θ.2-Θ.4 ( 1H, m ), 8.32 { 1H, s ), 10.41 { 1H, brs ) ' (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 21 各紙張尺度遑用中8 8家樣準(CNS)甲4規格(210X297公ft) 81. 2. 20,000 12.18 Λ 6 Π 6 五、發明説明（20) (C)

硝基- 2H-〗，4-苯駢吒阱-4-基啶N-氣化物之乙醇6·1 加入6·1 5Ν HC丨，於1001C 下攪拌2小時後將反應液倒 入冰水中，再將混合液以重硪酸納中和並以«仿萃取。 將萃取液於無水MgS〇4下乾烽，蒸除溶劑並由乙酵再结 晶可得3 59*g 2-(7 -胺基-3,4 -二氳-2,2-二甲基-6-硝基-2H-K4 -苯駢挎阱-4-基）吡啶N-氣化 下列為此化合物之物化性質： i)熔點：285-289r C 分解） Π )元素分析 (Cl5 Hie N 4 0 4 ) C (X) Η (%) H (¾) 計算倌 56.96 5.10 17.71 實測值 56.80 5.15 17.50 (請先閲請背而之注意事項再填寫本1:7 裝· 線· 經濟部+央標準局員工消费合作社印製 i ί i)KMR 光嫌（DMSO- d e ) δ ( p p ·): 1-35 ( 6H, s ), 3.63 ( 2H, s ), 6.42 ( 1 H, s ), 6.85 ( 1H, s ), 7.1-7.3 ( 3H, m ), 7.39 ( 1H, dd ), 7.56 ( 1H, d ), Θ.33 ( 1H, d ) 參f例2 (例4所用原料之製備方法） -22- 本紙張尺度边用中B國家樣準(CNS> T 4規格(2丨0x297公釐） 81. 2. 20,000 - 五、發明説明（21) (a) Λ 6 Η 6

Ο 3, 4-二氡-2, 2-二甲基- 2Η-1, 4-苯駢垮阱-4-基）吡啶Ν-氣化物製得2-(6 -乙睡胺基-3,4 -二氫-2,2-二甲基-7-硝 蓽-2H-1,4 -苯駢啐阱-4 -基）吡啶H -氣化物。 _ 下列為此化合物之物化性質： i )熔點：230-233 T) ii> 元素分析（C17H18N4 Os · 0.1H2 0) C (% ) Η (X) Ν(X) 5.09 15.56 5.06 15.61 358 (Η + ) 計算值 56.69 窨測偾 56.61 Hi)質譜分析（β/ζ iv)HMR 光譜（CDC13 ) δ (ppm)： 1 .43 { 6Η, s ), 2.17 ( 3H, s ), 3.66 ( 2H, br ), 7.2- 7.5 ( 4H, m ), 7.79 ( 1 H, s ), Ί.9Q { 1 H, s 8.3- 8.4 ( 1H,. m ), 10.51 { 1H, brs ) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝* 線- 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製

-23 本紙張尺衣遑用中Η明家«準(CNS)甲4規格(2丨0X297公釐) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 t4- lo_g “ 五、發明説明（22) 依參考例1中（C)之方法，可由2-(6-乙醯胺基-3,4-二氰- 2,2-二甲基-7-硝基-2H-1,4-苯駢咩阱-4-基）吡啶 H -氣化物製得2-(6 -胺基-3,4 -二氬-2,2-二甲基-7-硝基 -2H -1,4-苯駢啐阱-4-基）吡啶N-氣化物。 下列為此化合物之物化性質： i)馆點：234-238弋 i Π 元素分析（C β Η 14 N 4 0 4 ) C(%) H (%) Ν (X) _ 計算倌 56.96 5.10 17.71 窨測值 56.75 5.14 17.67 iii)質辮分析（》/z): 317(M++1, FAB) ί v)NHR 光 _ (DMS0- d e ) (請先閲請背而之注意事項再填¾本頁) 裝 訂 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 δ ( P P IB ) * :1.34 ( 6Hf s ), 3.54' ( 2H, br ), 5.73 ( 1H, s ), 7.02 ( 2H, br ), 7.31 ( 1Hf s ), 7.31-7.74 ( 3H, m 8.36-Θ.45 ( 1H, m ) 0

例1

'H,N 於1.588 2- (7-肢基-3,4-二氫-2,2-二甲基-6-破基-2H-1,4 -苯駢吒阱-4-基）枇啶N -氣化物.110·丨乙醇， 8.5·1 1H NaOH及2.5»丨水的混合掖中，於室溫下缓慢 24- 張尺度逍用中Η國家樣iMCHS) T4規格(210x297公釐> 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（2：>) 滴加4.5·丨次氣酸納溶液（含5Χ以上可用氰的市售産品）， 並攛拌15分。將反應液倒入冰水中並以乙酸乙酯萃取， 將萃取液以NaCl溶液洗後於無水MgS(U下乾燥.並蒸除 溶劑〇將所得殘渣通以矽謬柱層析並以氮仿：丙酮= 2:1 之混合液溶離可得751«^7,.8-二氫-6,6-二甲基-8-(2*-吡啶基）-0-「1.4]11料駢(_2,3-1>][2,1，3]苯駢啐二唑1,1* -二氣化物將其由乙酵再結晶後進行元素分析。 下列為此化合物之物化性質： _ i)熔點；197.5-199.5T：(分解） m元 素 分析 (Ci^ Η 14 Ν 4 0 4 ) C (%) H (X) N ⑴ 計 箄 值 57 . 32 4 .49 17 .83 奮 測 值 57 . 16 4 .58 17 .64 i i i)NHR 光譖（CDC1 3 ) δ (Ρ Ρ 丨）♦· 1 · ,49 ( 6H, s ), 3.2-4 .2 (2H, brs 6· 74 ( 1 Η, s ), 7.2-7 .6 (3H, m ), Θ, ,2-8. 4 ( 1H, m ) 例2 (請先閲請背而之注意事項再蜞窍本頁) 裝- 訂- 經濟部中央標準局员工消t合作杜印製

6 Η - [1,4 ]時•弗轿[2,3-f][2,l,3]苯駢晬二唑 1,1* 氣化 *25" 良紙張尺度逍用中a Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 2. 20,000 汾- 五、發明説明（24) A 6 Π 6 物751mg之苯15ml中滴加入0.46ml亞磷酸三乙酯，並加 熱回流11小時β蒸除溶剤並通以矽膠柱層析，將由氛仿 和丙酮=1 : 1之混合液溶離所得結晶由乙醇再結晶，可 得3128^2-(7,8-二氫-6,6-二甲基-6{1-[1,4]鸣阱駢[2, 3 - Π [ 2，1 , 3】苯駢鸣二唑-8 -基）吡啶Ν -氣化物。 例 下列為此化合物之物化性質： i)熔點：202.5-205.5它 元素 分析 (Ci5 Η 14 K 4 r 0 3 ) cm HU) Η (X) 計箄 值 60 . 40 4 . 73 14· 78 - «測 值 60.45 4 . 79 14. 73 )NHR 光辮（CDC 1 3 ) δ ( ppm) ： 1.51 (6H, s ), 3.2- 4.0 (2H, brs ), 6.40 ( 1 H, s 7.05 (1H, s ), Ί .2- 7.6 (3H, m ), 8.3-8.4 (1H# m

1) -» 先 閲 请 背.¾ 之 意 事 項 再 塡 % 木 Μ 2)

1>将含 948!»82-(7-胺基-3,4-二氫-2,2-二甲基-6 26 本紙張尺Α边用中Η明家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 2. 20,000

經濟部中央櫺準局只工消#合作杜印M 辦細-^-- 五、發明説明（25) 硝基-2H-1.4-苯駢啐阱-4-基）毗啶H-氣化物之乙酵1ΪΒ0 ml中加入催化最之10S： Pd-C粉末，並於一般溫度及壓力 之下進行催化加氫作用。濾除催化劑並將濾液中之溶劑 蒸除，可得粗製6，7-二胺基-3, 4-二氣-2,2-二甲基-4-(2-毗啶基）-2·Η-1,4-苯駢榨肼。使用此産物以進行下列 反窸。 2)將含上述所得6,7-二胺基-3,4-二氫-2,2-二甲基-4-(2-吡啶基>-211-1,4-苯駢丨§阱之0.‘84«^乙酸及1.56^»1 水中，於室溫下加人含240eg亞硝酸納之水1·1,並於80 Τ：下加熱1分鐽，加人含0 . 9 0 g N a 0 Η及2 7 g H a C丨之水 120ml,再以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水洗後於無水 Mg S0 4下乾燥，並蒸除溶劑。將殘渣通以矽膠柱層析， 並將由氣仿：丙酮=6:1之混合液溶離出來的結晶由乙 酵再結晶，可得445ng 7,8-二氫-6,6-二甲基-8-(2-批 啶基）-6Η-Π,4]Β射j谢[2.3-Π苯駢三唑。 下列為此化合物之物化性質： ί )熔點：2 2 4 . 5 - 2 2 7 . 5 t： (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝· i ί)元素分析 (Cte His Η 5 0 2 ) C (X) Η (¾) Ν (%) 計算值 63.82 5 . 49 24.57 實測值 64.04 5.37 24.90 i i i)HMR 光辮（CDC1 3 +DMS0-d 6 ) -27- ‘紙張尺度遑用中Β B家楳準(CNS)T4規格(2丨0x29/公¢) 81. 2. 20,000 五、發明説明（26). δ (ρρβ) 1.33 例 6H, s ) , 3.91 ( 2H, s ) , 6.7-8.1 ( 5H, m 8.33 ( 1H, d ), 14.76 ( 1H, brs )

依例1之方法，可由2-(6-胺基-3,4-二氫-2,2-二f 基-7-硝基- 2H-1.4-苯駢枵畊-4-基）吡啶N-氣化物製得 V 7,8-二氫基-6,6-二甲基-8'(2'-毗啶基）-6»-[1,4]垮阱 駢丨2,3- Π42.1,3]苯駢枵二唑3,1* -二氣化物。 下列為此化合物之物化性質： i)熔點：207-209t： i i ) NHR 光譜（CDC1 3 ) δ ( Ρ Ρ Β ) 5 1.5Ί ( 3Η, s ), 3.64 ( 2Η, brs 1, 6.03 ( 1Η, s ), 6.79 ( 1Η, s ), 7.3-7.5 3Η, m ), θ-3-8.4 ( 1Η, m ) iii)質譜分析 U/z): 315(Μ+Μ) 例5 (請先閲-!*?背-¾之注意事項再填寫本頁) 裝· 線 Ϊ '經 濟 部 屮 央 楳 準 貝 工 消 合 作 杜 印 製

⑴ Pd-C/H_ (U) (CHO),

-28 本紙張尺度边用t a Η家«毕(CNS)T4規格(210X297公 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 -— 五、發明説明（27) 於含632eg 2-(6-胺基-3,4-二氫-2,2-二甲基-7-硝基 2H-1,4-苯駢枵阱-4-基）毗啶-1-氣化物之乙酸20·丨中加 入60«g 10¾ Pd-C,並催化加氫反應。使用C鹽以遇濾 反醮液，減壓蒸除濾液中之溶劑，並將殘渣溶於12·1水 中，加人0.6«1氨水，600mg亞硫氫納及415·1 40Χ乙二 薛溶液，並於室溫下攪拌20分。將反鼴掖以氯仿荦取， 將萃取液水洗後於無水MgSO 4下乾燥.並減壓蒸除溶劑 ，將所得粗製晶體由乙酵再結晶，可得150«g 2-(8,9/ 二氣-7,7 -二甲基-7 - [ 1 , 4 ] I 射2,3 - g ] «唑啉-9 -基）毗 淀1 -氣化物。 下列為此化合物之物化性質： ί )熔點：2 2 8 - 2 3 0 (請先閲讀背-¾之注意事項再場¾木頁) 裝· ί i )元素分析 (C 17 Η 16 Ν 4 0 2 ) C (X) Η (X) Η (X) 計箄倌 66.22 5.23 18.17 實測倌 66.00 5.31 17.90 訂 經濟部屮央標準局员工消t合作社印製 ί ί Π N M R 光譜（C D C I 3 ) δ ( ρ ρ ): 1.52 ( 6Η, s ), 3.78 ( 2Η, brs ), 7.12 ( 1Η, s ), 7.2- 7.4 ( 2Η, m ), 7.5-7.7 ( 2Η, m ), 8.3- 8.4 ( 1H, m ), 8.5-8.7 ( 2H, tn ) 例6 29 ΜΛ張尺度边用中《國家《準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 81. 2. 20,000 ^ 〇 ί\}, ；i Ο__ 五、發明説明（28) Λ 6 Π 6

-2Η-〗，4-苯駢枵阱-4-基）吡啶1-氣化物之乙酸1〇·1中加 入50»g〗0% Pd-C,並催化加氫反匾。使用C鹽過濾反 應液，減壓蒸除濾液中之溶劑，將殘渣溶於1 0 1四氫呋 喃中，再於冰冷卻下加入含324*g羰二眯唑之四氫呋喃 5»丨，並於室溫下攪拌遇一夜。滅除沈截物，減壓蒸除 濾液中之溶液，將所得殘渣溶於水中.將溶液以氛仿洗 並靜置於室溫1小時，濾集所得之沈澱，可锝130 mg 2-( 7,8-二氫-6,6-二甲基-2-氧-611-[1,4]1神:駢[2,3-1']苯駢 眯畔啉-8-基）吡啶1-氣化物。 下列為此化合物之物化性質： i )熔點；2 2 0 - 2 2 5 t： (請先閲請背而之注意事項典填寫本l 經濟部中央橾準局貞工消费合作社印製' i i )元素分析 (C 16 H ie N 4 0 3 ♦ H 2 C(%) HU) N (X) 計箄值 58.17 5.49 16.96 實測值 57 . 89 5.39 16.88 i i i > HMR 光譜（CDC 丨 3 ) -30- 本紙張尺度逍用中8 B家捸準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 2. 20,000 女雜命;- 五、發明説明（28) 八0 Π6 例 δ ( ρ ρ «)： 1·32 ( 6H, s .), 3.80 { 2Ht brs }, 6.18 ( 1H, s ), 6.36 ( 1H, s ), 6.8-7.0 ( 1H, m ), 7.2-7.4 ( 2H, m ), 8.2-8.4 { 1H, m ), 9.95 ( 1H, s ), 10.11 ( 1 H, s )

(I) Pd - C/Hl(u)加知

經濟部屮央橾準局B3：工消费合作杜印製 於含500«tg 2-(6-乙醯胺基-3,4-二氫-2,2-二甲基-7-硝基- 2H-1.4-苯駢垮畊-4-基）毗啶1-氣化物之乙酸10臟1 中加人40ng 10X Pd-C以催化加氫反應，使用C鹽以遇 濾反應液.於lOOt：下攪拌30分。冷卻後，滅壓蒸除溶 劑，將_餘溶液以飽和重磺酸銷中和，以氦仿荦取，將 萃取液水洗後於無水MgS〇4下乾燥，再於減壓下蒸除溶 劑。將所得殘渣通以矽睡柱層析（溶離液：氛仿：甲酵= 1:1),再由乙酵-異丙醚再結晶可得〗80«^2-(7.8-二 氫-2,6,6-三甲基-6卜[1,4]1§*井餅[2,3-1']苯駢眯睡-8-基） 吡啶1 -氧化物。 下列為此化合物之物化性霣： ί)熔點：165-170t： ί ί i > NMR 光蹐（CDC1 3 ) δ ( Ρ Ρ ) 5 1.32 ( 6Η, s ), 2.52 ( 3Η, s ), 3.80 ( 2Η, s ), 6.80 ( 1 Η, s ), 6.9-7.5 ( 4Η, m ), 8.2-8.3 ( 1 H( m -31 - 本紙張尺度逍用中Β B家«準(CNS) f 4規格(210x297公釐) 81. 2. 20,000 (請先WJ讀背而之注意事項典場寫木頁) 裝. 線_ A 6 Π 6 LOGJciO- 五、發明説明（3〇) 例8 Qu π 丁 ⑴ Pd - C/ HlNS|^Y^N\ (H) HCOOH 於含500»g 2-(6-胺基-3,4-二氳-2,2-二甲基-7-硝基-2H-：I，4-苯駢丨？畊-4-基）_ft啶l-氣化物之乙酸25βl中， 加入催化量之10¾ Pd-C以催化加氳作用。濾除催化劑、並 於減饜下蒸除濂液中之溶劑，將殘渣溶於10·丨甲酸中 於攆拌下加熱回流18小時。將反應液中溶液蒸除後，加 入水並加入重硪酸納以中和反應液，再以乙酸乙醋萃取 „將萃取液水洗後於無水MgSO 4下乾燥，蒸除溶爾並通 以矽睽柱靥析，使用氛仿：甲酵=20:1之混合液以進 行溶離，將所得粗製産物由乙酵再结晶可得〗19ng 1,6, 7,8 -四氫-6,6-二甲基- 8- (2 -吡啶基）咪唑朝{ 4,5 - g ][ 1 , 4 ] 苯駢枵阱Λ

(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 下列為此化合物之物化性質： Π 熔點：268-271 ii)元素分析（Ci6Hi6N4 0). 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 C (X) HU) Η (X) 計算值 68.55 5.75 19.99 實澜值 68.43 5.68 19.81 i i n H H R m 譜（DMSO -d e ) -32- 本紙張尺度逍用中國國家《毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 2. 20,000 ,〇丄创_ 五、發明説明（31) 占（P P ): Λ 6 Π 6 1.22 ( 6H, S ), 3.88 ( 2H, s ), 6.8-6.9 ( 1Η, tn ), 7.01 ( 1H, S ), 7.3 5 U 1 H, d-), 7·5-7·8 ( 2Η, m ), 8.03 ( 1H, S ), 8.2-8.4 ( 1 H, m ),1 2.05 (1 Η ,brs ) 例9

⑴ Pd-c/^ (II) NaNOa

Ο 先 閲 in 背 而 之 事 項 再 填 % 木 經濟部中央橾準局貝工消f合作杜印製 1> 於含 549mg 2-(6-胺基-3,4-二氫-2,2-二甲基-7-¾ 基-2H-1 .4-苯駢暍阱-4-基}毗啶H-氣化物之乙酸30*1中 加入催化量之10»； Pd-C粉末，並於普通溫度及壓力之下 催化加氣反鼷。濾除催化劑並由濾液中蒸除溶劑，可得 粗製 2-(6,7-二胺基- 3,4-二 S - 2,2-二甲基-2H-1,4-苯 駢咩阱-4-基）吡聢N -氣化物。使用此産物以進行下列反m , 2)於含上述所得2 - (6,7-二胺基-3,4-二氫-2,2-二甲 基-2H-1.4 -苯駢枵阱-4-基）吡啶H-m化物之乙酸0.5*1 及水1·1中，於室溫下加入含139ig亞硝酸納之水0.5·1 ，並於8〇·〇下加熱1分艟，加人含0,52g NaOH及16g HaCl之水70»1,並以乙酸乙酯荦取。將萃取液於無水 MgS04下乾燥，蒸除溶劑，並將殘液通以矽膠柱層析， 將由氡彷：甲酵=10:1之混合液溶雛出來的晶體以乙 酵再結晶，可得278·8 2-(1,6,7,8 -四氫-[1,2,3]三唑新 -33 本紙张尺度边用中a B家«毕(CNS) «Μ規格(210X297公 81. 2. 20,000 Λ 6 η 6 五、發明説明（32) r4,5-g]n，4]苯駢啤阱-8 -基）枇啶N-氧化物。下列為此 化合物之物化性質。 Π熔點：262-264.5*C i i )元素分析（C也H is N & 0 2 ) C(X ) Η(%) Η(X) 計箄價 60.60 5.09 23.56 窨測偾 60.58 5.09 23.59 i i Π NMR 光辮（DMSO-d 6 ) δ ( Ρ Ρ Λ )： 1.36 ( 6Η, s ), 3.61 ( 2Η, s ), 6.36 ( 0.5Η, s ) 6.73 ( 0.5Η, s ), 7.0-7.0 { 4Η, tn ), 8.3-0.4 ( 1H, m ), 14.91 ( 0.5H, brs ), 15.16 ( 0.5H, brs ) 例1 0

(DPd-C/H, N、 (1!) SOCU

......· · · ................裝.....-:4 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁| 經濟部屮央標準局貞工消ίν·合作社印製 1) 依例9-(1)之方法，将603ng 2-(6 -胺基- 3,4-二氫-7 -硝基- 2H-1.4-苯駢啐阱-4-基〉-氣化物進行催化 加«反應，並將所得粗製2-(6,7 -二胺基-3.4 -二氫-2,2 二甲基-2H-1.4-苯駢枵畊-4-基）吡啶N -氣化物進行下列 反應。 2) 將含上述所得2-(6,7 -二胺基- 3,4 -二氫-2,2 -二甲 -3 4 - 本紙Λ尺度逍用中Β Η家#毕(CNS)T4規格(210X297公 81. 2. 20,000 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 Βύ-- 五、’發明説明（3¾ 基-2H-1,4-苯駢枵畊-4-基）吡啶H-m化物之苯8·丨及三 乙胺2.1«1中鍰慢滴加入含〇.36«1丨亞硫酵氦之苯6讓丨，並 加熱携拌回流15分。將反應液倒入冰水並以乙酸乙酯萃 取，將萃取液於無水MgS〇4下乾燥並蒸除溶劑。將殘渣 通以矽謬柱曆析並以氛仿：丙_ = 2:1之混合液溶離， 可得非結晶物質（246 ag)。將此物質通以矽膠柱層析並 以氛仿：甲酵=70:1之混合液溶離。將所得晶體由乙 酵再結晶可得 93ng 2-(7,8-二氫-6,6-二甲基-“-[1,2,5] (請先間讀背而之注意事項#填寫本頁) 哮二嗤骄「3 , 4-gl [1,4] 笨 駢 晬 阱 -8- 基>!H i Η- •氣 下列為此化合物之 物 化 性 質 • i )熔點： 173-1741 i i )元素分 析（ClS Ηΐ4 Ν 4 ，0 2 ) C (%) Η (¾) N (%) S (X) 計算值 57.31 4 . 49 17 .82 10 .20 «渕俏 57.10 4. 67 17 .55 10 .16 i ί i > NMR 光譜（CDC 1 ξ ,) δ ( ρ ρ 1 . 51 ( 6Η# s ), 3. 73 ( 2H, brs ),6. 8 7 7. 2-7.6 ( 4Η, m ), 8 .3- •8.4 (1 Η ,m ) 35- 本紙張尺度逍用中a β家«毕(CNS)甲4規格(210X297公: 81. 2. 20,000 4# Λ 6 Π 6 五、發明説明（34) 劑最形式例子 2bs錠劑 例2化合物 乳糖 玉米澱粉 羥丙基雄雒素 滑石 硬脂酸镁 80 34.4 4 0.40.2 100 42.2 5 0.5 0.3 請 先 閲 請 背 而 之 注 意- 事 項 m 寫 木 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 12 0 η ε 15 0 n g 製備方法 1 b 8 辞 IB : 將例2化合物（100g), 8000g乳糖及3440g玉米蹑粉使 用液化製粒及被覆機器混合均勻。然後，加入4〇Og 10X 羥丙基纖維素溶液以製成粒狀。乾燥之後•過篩（20孔） 並加人40β滑石及20g硬脂酸鎂，使用旋轉製錠機（7·· X8.4R)将混合物製成鋅劑。 2ηκ錠劑： 將例2化合物（100W. 5000{ξ乳糖及2110g玉米醱粉以 液化製粒及被覆機器混合均勻。然後，加入2500g 10X 羥丙基雄维索溶掖以製成粒狀。乾燥之後•《篩（20孔） 並加入25g滑石及15g硬脂酸ϋ,使用旋轉製錠機<7·5 36 本紙張尺iflt遠用+ 8 «家供準(CNS) T 4規格(210Χ297Α*> 81. 2. 20,000 〇G,:加_ 五、發明説明（35) »mX9 R)將混合物製成錠劑 參者例3 Λ 6 Π 6 〇2N,

〇2Ν

COCH3 I It 將20g 3,4-二氫-2,2-二甲基-6-硝基-211-1,4-苯駢枵 阱，40*1乙酐及40·1毗啶於60*C下加熱攙拌70小時，再 將反應液倒入冰水，濾集所形成之沈澱並由240·丨乙_ 再結晶可得21.4g 4 -乙匿基-3,4 -二氫-2.2-二甲基-6-硝基- 2H-1,4 -苯駢咔阱。將所得结晶5*0 0«g由6«丨乙酵再 结晶可得394*g樣本以作分析。 此化合物具有下列物化性質： η熔 點 : 1 26 . 5-129 .5 t： η元 素 分 析（C 12 Η 14 N 2 0 4 ) C (¾) Η (X) Η (X) 計 算 值 57 • 59 5.64 1 1 .19 « 測 值 57 .52 5.57 1 1 .22 (請先閲請背r?之注意事項再填寫本頁/ 訂 經濟部+央榣準局β工消佾合作杜印製 i ί ί)HMR 光譜（CDC1 3 > δ (ppib)· 1.39 ( 6H, s ), 2.40 ( 3Hf s ), 3.75 ( 2H, s ), 6.94 ( 1H, d ), 7.97 ( 1H, dd ), 0.94 ( 1H, brs ) COCH3

CF3CONM,

•a7- 私紙張尺度遑用中B B家樣毕(CHS) 1* 4規格(210x297公*) 81. 2. 20,000 經濟部屮央樣準局K5工消设合作杜印製 .,.. Λ 6_njs_ 五、發明説明（36) 1) 於含20.9g 4-乙酵基-3,4 -二氫-2,2-二甲基-6 -硝 基-2H-1,4-苯駢啐阱之乙醇200·丨中加人催化量之阮來 鎳，並於一般溫度及壓力下進行催化加氫反應。滴除结 晶並將濾液中溶劑蒸除，可得18.2g粗製4-乙醯基-6-胺 基-3,4 -二氯-2,2 -二甲基- 2H-1,4 -苯駢垮畊。 2) 於上述所得4 -乙酵基-6-胺基-3,4 -二氫-2,2 -二甲 基-2H-】，4-苯駢枵阱18.2g. 120n丨二氣甲烷及13.8·1三 乙胺中，於冰冷卻及20分之期間滴加入含13.7·丨三氟π乙 酐之二氛甲烷40ια丨，並於冰冷卻下攪拌1小時。於攪拌 之下加入100»丨水並以氛仿萃取水層，·將二有機層結合 並將此有機液於無水MgS〇4下乾燥，蒸除溶劑.並由60 nl乙醇再結晶可得22.1s 4-乙酵基-3,4-二氫-2,2-二甲 基-6 -三氟乙醒胺基- 2H-1，4 -苯駢枵阱。 此化合物具有下列物化性質： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁- 裝- _ 線 ί)熔點：162-164*0 ί ί)元素 分析 (Ci4 Η 1¾ F 3 ,N 2 0 6 ,) C (% ) H ( %) N (%) F (%) 計算 值 53.17 4 . 78 8 · 86 18.02 實測 值 53.01 4 . 69 8 . 84 17.84 i ； ! )NMR 光繕（CDC 1 3 ) 8 ( ppm) * « 1 ·34 (6Η, s ), .2.37 ( 3H, s ), 3. ,69 ( 2H, s )f 6.86 (1Η d ), 7.27 { 1H, brs ), 7.89 (1H, brs 8.52 (1Η, brs ) -38- •本紙張尺度遑用中国Β家樣毕(CHS)甲4規格(210x297公*) 81. 2. 20,000 五、發明説明（37) 參考例5

CF3CONH

〇2Ν Λ 6 η 6

CF3C0NH

於含22.Og 4-乙酵基-3,4-二氫-2,2-二甲基-6-三氰 乙醅胺基-2 Η-]，4-苯駢挎阱之乙酸100«丨中，滴加入含 7*1發煙硝酸之乙酸50·丨，並於室溫下攪拌2小時。 將反應液倒入600·丨冰水中並濾除催化劑，由1〇〇Β丨乙酵 再結晶可得1.6g 4-乙睡基-3,4-二氫-2,2 基-6-三氟乙醯胺基- 2H-1.4-苯駢丨5阱。 此化合物具有下列物化性質： i )熔點：1 3 0 - 1 3 7 t： Π> 元素分析（C14Hi4F3K30s) C ⑴ H (% ) N (% ) F ⑴ 計算值 46.54 3.91 11.63 15.78 實測倌 46.50 3.89 11.62 15.72 i’ii)NMR 光譜（CDC13) 甲基-7-硝 d (ppm)： 1.37 ( 6H, s ), 2.48 ( 3H, s ), 3.77 ( 2H, s ), (請先IKJift背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 7.83 { 1H# s ), Θ.Θ6 ( 1H, s COCH3

-39- 表紙Λ/tJt边用中β B家«準(CNS)甲4規格(210 x297公tt) 11.20 ( 1H, brs )

〇2N

H2N

81. 2. 20,000 πα2〇〇_π! 五、發明説明（38) 將21 . 6 g 4-乙 醯基 - 3.4-二氫-2,2 -二甲基- 7- 硝 基-6- 三氣乙磨胺 基-2Η-1 , 4 -苯駢 1每^5 00鼸1甲酵 » 50 1 水及 1 0 . 5 g 重 硪_納於室溫 下攪拌7 小時 ,將反 匾 液 倒 入1 . 5 α冰水， 濾 集所 形成 之沈澱 » 由450· 1乙酵 再 結 晶 可得 13.5κ 4 -乙 醯基 -6-胺 基-3 , 4- 二氳- 2 , 2 -二 甲 基 -7 -硝基 -2H-〗，4 -苯 m m 阱Λ 此化合物 具有 下列 物化性 質 « • ί )熔點 ：201.5 -204 - 5 t： ί ί )元素 分析（C 12 H is Κ 3 0 4 ) cm Η (%) N (X) 計箄 倌 54 . 33 5 .70 15 .84 窨測 值 54 . 15 5 .63 15 • 83 i i 1)N H R 光 譜（CDC1 3 ) δ ( Ρ Ρ Β )： 1 . .37 ( 6Η, S ),2. 37 (3H, s ), 3 .65 ( 2H, s ), 7. ,38 ( 1Η, S ),7. 64 < 1H, s ) 參考例7 02

0-N、 ο

(請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁- 裝- 訂_ 線-

經濟部中央橾準局员工消t合作社印M K 於含530mg 4 -乙酹基-6 -胺基- 3,4 -二氫- 2,2-二甲基-7 -硝基-2 Η - 1，4 -苯駢鸣畊之5 Η H C 1 3 丨中，於冰冷卻下 滴加入含156«g硝酸納之水溶液3«1，於冰冷卻下攛拌1 -4 〇 - 本紙張疋Jft边用中B明家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（Jy) 小時，再滴加入含73Bg亞硝酸納之水溶液1 Bl並攪拌10分 。將所得反應液於冰冷卻下滴加人含137Bg叠氡化納之 水溶液3b1,並攪拌90分。加入10B丨水後，濾集沈澱， 並將含此溶液之甲苯5·1加熱回流8小時將反醮液以 乙酸乙酯稀釋，並將稀釋液於無水MgSCU下乾燥及蒸除 溶劑。將殘液通以矽膠柱層析，將由氯彷：乙酸乙酯= 50:1之混合液溶離所得晶體由14 Bl乙醇再結晶，可得 2671^8-乙醛基-7,8-二氫-6,6-二甲基-61[1,2.5]_ 二唑駢[3,4-g][l,4]苯駢啤畊3-氣化物。 此化合物具有下列 物 化 性質 1 i)熔點 ：168-170.5^ Η)元素 分析（C 12 -Η 13 Ν 3 I 0 4 ) C (¾) HU) Η (X) 計箄 值 54.75 4 . 98 15 .96 W測 偾 54.61 4 . 91 15 .98 i ii)N M R 光譜（CDC1 3 ) δ ( P P ) j 1.41 ( 6H, ί 5 ), 2 .43 ( 3Η 參考例8 ),3.80 ( 2H, ................一 ί ..裝.....叮：..線 (請先閲讀背而之注意事項界填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消#合作社印製 6-79 ( 1H, s ), 7.72 ( 1H, s

-41 h紙張尺度逍用中β國家樣毕(CNS) f 4規格(210x297公釐） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 40 五、發明説明（） 將211«^8-乙酵基-7,8-二氫-6,6-二甲基-6»1-[1,2,5] 二堆骄[3,4-g：]苯駢枵畊3 -氣化物，15·1甲苯及0.18«il 磷酸三乙酯之混合液加熱回流16小時，蒸除溶劑並加入 二乙BS,瀘集沈澱並由2·丨乙醇再结晶可得136*g 8-乙 酵基-7,8-二氣-6,6-二甲基-611-[1,2,5](弯二咕断[3,4-8] 门，4 1苯駢垮畊。 眈化合物具有下列物化性質： i )熔點：142-144T： ， i i )元素分析（C u Η Η 3 0 3 ) C(%) Η(X) Ν(X) 16.99 17.00 計算倌 58.29 5.30 奮測倌 58.32 5.26 in)NMR 光譜（CDC13) 參考例9 δ ( Ρ Ρ Β )： 1.42 ( 6Η, s )/ 2.45 ( 3 Η, s ), 3.86 ( 2 FI, s 7.09 ( 1Η; S ), 7.9 ( ΊΗ, brs ) COCH3

Ο

(請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁)- 裝. 訂 線 經濟部中央摞準局EX工消t合作社印製 將 1.22g 8-乙酷基-7,8-二氫-6,6-二甲基-6卜[1,2,5]1§二唑駢 [3.4-<?丨[1,4]苯駢1§阱，40麵丨甲酵，4»1水及1.378硪酸 鉀之混合液於室溫下攪拌1小時，並将反應掖倒入300· 1 42 本紙張尺度遇用中B Η家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公;St> 81. 2· 20,000 A 6 B6 0^2,0^_ 五、發明説明（41) 冰水並以乙酸乙酯萃取。將萃取液於無水Mg SO 4下乾燥 ，蒸除溶劑並通以矽膠柱層析。使用己烷：乙酸乙酷= 2:1之混合液溶雔可得1.02g 7,8-二氫-6,6-二甲基-611 -Π . 2 , 5 1啤二唆餅[3 , 4 - g ] [ 1 . 4 ]苯駢垮阱。 此化合物具有下列物化性質： ί )熔點：1 4 8 - 1 5 2 . 5 Ό ί ί)元素分析 (Cm Η 11 N 3 0 2 ) C⑴ Η⑴ Ν (¾) 計算值 58.53 5 . 40 20.48 «測值 58.32 5.42 20.52 ί ί ί)NMR 光譜（CDC1 3 ) δ ( P P HI ) ί 1.43 ( 6Η, s ), 3.27 ( 3Η, s ), 4.77 ( 1Η, hrs ), ^ 6.53 ( 1Η, s ), 6.95 ( 1Η. s ) 例1 1

(請先閲請背而之注意事項再堝寫本頁) 裝- *^τ 線_ 經濟部屮央標準局負工消$：：合作社印製 於含215»g NaH(60X>之六甲8$醴胺5«丨中，依序加入 50〇1187,8-二氫-6,6-二甲基-611-[1,2,5]垮二嗤朝13,4-8] Γ1,4]苯駢枵阱及486ng 2-氛吡啶4-氣化物鹽酸鹽，並 於室溫下择拌6小時。将反應液倒入冰水並以乙酸乙醋 萃取，將萃取液以NaC丨溶液洗並於無水MgS〇4下乾燥， -43- 本紙張尺度逍用中a Β家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（42) 蒸除溶劑。將殘液通以矽睡柱層析，並將由氣彷：丙酮 =2Π之混合液溶離之晶體由6b1乙酵再結晶可得409ag 2-(7,8-二氩-6,6-二甲基-611-[1,2,5]垮二唉餅[3.41][1 ,41苯駢啐畊-8-基）吡啶1-氣化物。 眈化合物具有下列物化性質： i )熔點：1 9 3 - 1 9 5 υ i i)元素分析 (C is Η 14 Κ 4 0 3 ) C (%) Η (%) HU) 計算值 60.40 4.73 18.78 富測倌 60.24 4.71 18.74 iii)NMR 光譜（CDC13) δ ( ρ p m ) ϊ 1·5Ί ( 6Η, s )，3·68 ( 2Η, brs ), 6·44 ( 1Η, s ), 7·09 ( 1Η, s 7.3-7·6《3Η, m ), 8·3-0·5 ( 1Η, m ) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝' 訂 線 經濟部中央標準局员工消赀合作社印製 -44- 本紙張尺度边用中a B家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 2. 20,000

Claims (1)

1. /^正 ：久，j 本年 ' 補充 公 Λ ‘ Β7 C7 第81101119號「啐哄駢苯唑化合物」專利案 (82年3月修正） 1.—捶如下式所示之啤畊駢苯唑衍生物，

   或（：丄-4烷基；及Re结合形成

   {琦先聞磧背面之注意事項再填荈本頁) •装· (b) (c) if Ce] XN'f N N N H ⑷ H N 虱（f) ◦=< H N V ΝΛ H R -訂· 經浒部屮央樣準工消背合作社印敗 式中n為0或1 ,R為氫原子或羥基或烷基（以Ci -為佳），且π為0或1之整數）。 2_如申諳專利範圍第1項之化合物，其為下列化合物或 其强： 7,8-二氫-6,6-二.甲基-8-(2'-毗啶基）-611-[1,4]睥畊 駢[2 , 3 - f ] [ 2 , 1 , 3 ]笨駢鸣二唑1 , 1 ’ -二氧化物： .線. 本紙Λ疋度遑用中國家«1MCNS)甲4規«(210x297公釐） 六'申請專利範® Λ 7 Β7 C7 D7 經潦部屮央標準局员工消费合作社印製 2-(7,8-二氳-6,6-二甲基-6[1-[1,4]啤畊駢[2,3-1·] [2, 1,3]苯駢啤二唑-8-基）毗啶Ν-氣化物； 7.8 -二氫- (3,6-二甲基-8-(2 -吡啶基）-6Η-[1,4]啤畊 駢[2,3-f]苯駢三唑； 2-((3-胺基-3,4-二氬-2,2-二甲基-7-硝基-211-1,4-苯 駢鸣畊-4 -基）吡啶N-氧化物； 2-(8,9-二氫-7,7-二甲基-7^[1,4]哮畊[2,3-8]哇唑 呦-9 -基）吡啶1 -氣化物；） 2-(7,8-二氫-6,6-二甲基-2 -氣- 6H-[1，4]啤畊駢 [2，3-f]苯駢咪唑啉-8-基）毗啶1-氣化物； 2-(7,8-二氳- 2,6,6-三甲基- 6H-[1,4]鸣畊駢[2,3-f] 苯駢咪唑-8 -基）毗啶1-氧化物； 1.6.7.8 -四氳-6,6-二甲基-8-(2-毗啶基 > 眯唑駢 [4 , 5 - g ] [ 1 , 4 ]苯駢鸣畊； 2 - (1 , 6 , 7 , 8 -四氫-[1 , 2 , 3 ]三唑駢[4 , 5 - g ] [ 1 , 4 ]苯駢 鸣畊-8-基）毗啶N-氣化物； 2-(7,8-二氫-6,6-二甲基-611-[：1,2,5]噻二唑駢 [3,41][1,4:苯駢鸣畊-8-基）毗啶1氣化物；及 2 - ( 7 , 8 -二氳-6 , 6 -二甲基-6 Η - : 1 , 2 , 5 ]鸣二唑駢 [3,4-s][l,4]苯駢啤畊-8-基）毗啶卜氣化物。 3. —種用於顯現K+管道開啓活性之蕖學組成物，其含有 至少一種如申請專利範圃第1至2項中任一項之化合 物及製藥容許載體。 -2 - (請先閱請背面之注素事項再填寫本頁 表紙》尺度迫用中B B家樣準（CNS)甲4規格(210x297公釐）

   AT B7 C7 D7_ 六、申請專利範園 4. 一種選自下列化合物或其鹽之中間化合物·· 2-(7-胺基-3,4-二籯-2,2-二甲基-6-硝基- 2H-1,4-苯 駢哞畊-4-基）吡啶N-氣化物； 2-(6-胺基-3,4-二氣-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1,4-苯 駢啤畊-4-基）吡啶氣化物；及 7,8-二氫-6,6-二甲基-611-[1,2,5]啤二唑駢[3,4-8] [1 , 4]苯駢啤畊。 5. —種製備如申請專利範圍第1項化合物之方法，其包 含將化合物（V ) (請先閱請背面之注意聿項再填·"本頁) •故.

   經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 [1 ]進行環化可得如申請專利範圍第1項化合物，其 中及卩6共同形成如申諳專利範圍第1項之雜環基 (b)或（c),其中η= 0;或 [2 ]與乙二醇反應可得如申諳專利範圍第1項化合物 ，其中R£及1?6共同形成如申請專利範圍第1項之雜 環基（e),其中n = 0;或 〔3 ]與活性硪酸衍生物反窿可得如申誚專利範圍第1 項化合物，其中R£及1?8共同形成如申請專利範圍第 1項之雜環基（f),其中n = 0;或 •緣. 本紙張尺度適用中國B家櫺準（CNS)甲4規格(210x297公釐） S^L· A7 B7 C7 D7 六、申ifr專利範ffl [4]與羧酸或其反應衍生物反應可得如申誚専利範圍 第1項化合物，其中R£及！?8共同形成侬申誚專利範 圍第1項之雜琛基（d),其中 n = 0 ,且R1為氫或烷 基0 6. —種製備如申誚專利範圍第1項化合物之方法，其包 括令將式E化合物

   式中Ra及Rb之一為硝基且另一個為胺基， 進行琛化作用後遢原可得如申請專利範圍第1項之化 合物，其中R6及！^共間形成如申謫專利範圍第1項 之雜琛基（a),其中n = 0 。 7. —種製備如申請專利範圍第1項化合物之\方法，其包 括令式（X I I)化合物 (請先W讀背面之注意事項再填宵本頁) 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製

   m 本紙》尺度適用中國國家橾準（CNS)甲4規格（210x297公釐） AT B7 C7 D7 六，申請專利範no 式中R。 ’及Rd'之一為胺基且另一為RCONH-,其中R 為氫或烷基，進行琿化作用可得如申請專利範函第1 項化合物，其中和R6共同形成如申請專利範圍第 1項之雜環基（d )，其中n = 〇。 8·—種製備如申誚専利範圍第1項化合物之方法，其包 括令式（X V )化合物

   〔XV〕 (琦先聞請背面之注意事項再填寫本頁) 與下式（XVI)化合物進行縮合作用 α X -»〇) m (XVI.) 其中X為可除去基，可得如申請專利範圍第1項化合 物，其中R£和R6共同形成如申諳專利範園第1項之 雜琛基（a)，其中n = 0。 •訂· 經濟部屮央標準局S工消费合作社印製 .線· 本紙張尺度適用中國B家標準（CNS)甲4規格（210x297公*)