TW209834B - - Google Patents

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五、發明説明（/ ) 有許多氧代烷基黃嗦昤和羥烷基黃嗦昤具有促進循 環之效果，也可運用於腦部循環病症上（US 4,289,776, P C T 8 6 / 0 0 4 0 1 , U S 3 , 7 3 7 , 4 3 3 )。因此，一般已知 1 - ( 5-氣代己基）-3 -甲基-7-正丙基黃嘌昤（化合物1)由於其 血管擴張效果加上低毒性，而適於治療罹患動眤循環疾 病之病人。此化合物之製備方法也敘述於文獻中（US SU 張 - 用卩 5 _ 伸 ί 之S 用病β _, I 咅 利力 局 ii憶 敘記Μ 2 寬 1 治 Am 2 t掛田 , ο 目 19D1: 7 βί 方 ， 黃 -4 S 有 ? 基 I 案 § 具 。利ΙΕΜ物 6)專-2動 7 17 7 國 1 § 9,美基哺 8 3 2 甲 基 己 代 内 圍 範 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 能 之75 環為 循約 部 小 腦大 的流 定血 一 之 持部 維腦 用過 作通 節脈 調動 我椎 自和 用脈 利 動 力 升 毫 頸 〇 由鐘 經分 到 1 落過 ，超 或 下 以 ’壓 ^1|口 均 而脈 πνη 人界 的臨 康之 健 } 就汞 , 米 低毫 降70 環約 循大 部 ί 腦pa 果3K 如 9 如 例 動 由 自 。達 害 且 傷苦 重痛 駸體 生身 産免 會避 部 了 腦為 時時 壓斷 脈診 均術 平手 之行 永進 米 毫 線. 經濟部中央楳準局β工消t合作社印製 增産 度 會 醉 ， 麻下 Ο 形 痺情 麻此 地於 性 〇 逆加 可增 作之 統制 条抑 經環 神循 樞和 中吸 將呼 即生 ，發 效會 之 ， 作加 可 不 或 失 喪 能 機 的 逆 可 症 病 性 〇 能關 官 有 與加 此增 ，之 害失 傷喪 氧能 缺機 生逆 接節 可調 上我 理自 生之 其環 及循 物部 生腦 衍保 昤確 嘌於 黃適 之内 明圍 發範 本之 據廣 根當 現相 發於 頃鹽 之 受 本紙張尺度边用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 209834 Λ 6 Li 6 五、發明説明（y) 作用。縱使在血P高峰處也不會突破腦血界線，及縱使 在低動脈壓時仍確保適當之腦部循環。因而穩住腦血界 線之自我調節作用，且減少自我調節作用中發現之疾病 後遣症。 本發明因此偽有關利用至少一種式I之黃嘌昤衍生 0

R 2 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 物及/或至少一種式I之生理上可_接受之鹽，式中 R1為 a) 具有3至8値磺原子之氣代烷基，其磺鏈可為直鐽或 分支鐽， b) 具有1至8個磺原子之羥烷基，其磺鐽可為直鍵或分 支鐽及其羥基為第一，第二或第三醇官能基\，或 c) 具有1至6値磺原子之烷基，其碩練可為直鐽或分支 鍵， R2為 a) 氫原子或 b) 具有1至4個磺原子之烷基，其磺鏈可為直鏈或分支 鍵， -4 - 線- 本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公I) 209834 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（$ ) R3為 a )氫原子， b) 具有1至6個磺原子之烷基，其碩鐽可為直鐽或分支 鐽， c) 具有1至6痼磺原子之烷基，其磺鍵為氧原子所阻斷 d) 具有3至8個碳原子之氧代烷基，其磺鏈可為直鐽或 分支鍵， 製造穩定腦部循環自我調節作用之藥劑之用途。 較佳為，使用式I黃嘌昤衍生物及其生理上可接受 之鹽，式中 . R1為 a) 具有4至6個磺原子之氧代烷基，其磺鍵可為直鐽. 或 b) 具有3至6痼碳原子之烷基， R2為具有1至4個碩原子之烷基， R3為 a) 具有1至4傾磺原子之烷基或 b) 具有3至6個磺原子之氣代烷基。 使用特佳的為1-(5 -氣代己基）-3 -甲基-7-正丙基黃 嘌昤。 下面之式I化合物為可提及之實例： 1-(5 -羥基-5-甲己基）-3 -甲基黃嘌昤， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 甲 4(210x297公釐) 209834 Λ 6 13 6 五、發明説明 7 -乙氧甲基-1-(5 -羥基-5-甲己基）-3 -甲基黃瞟昤， 1-(5 -氣代己基）-3,7 -二甲黃嘌昤， 7-(2 -氣代丙基）-1,3 -二-正丁基黃嘌昤或 1_己基—3，7_二甲黃嚷险。 適當之式I黃嘌昤衍生物生理上可接受之鹽為，例 如，鹼金屬，鹼土金屬或銨鹽，包括以生理上可接受之 有機銨為基底者。 式I之黃嘌昤衍生物可利用下面方法予以製備： a) 於鹼性條件下，3-單烷基黃瞟昤或1,3-或3 ,7-二烷基 黃瞟昤與式B化合物之反應 0 . CH3 -C-A-X ( I ) 式中A為具有1至6痼磺原子之烷基及X為鹵素例如 氟，氯，漠或碘， b) 於鹼性條件下，3 -單烷基黃嘌昤或3, 7 -二烷、基黃嘌昤 與式I化合物之反應 0 Η R4 - C - A - X ( IS ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局印製 甲 4(210x297公釐) -6 - Λ 6 13 6 209834 五、發明説明（〇 式中X與Α具有a)中提及之意義，R4為氫及/或甲基 c )於鹼性條件下，根據a )或b )所得化合物，其中R3為氫 原子，與式IV化合物之反應 C H3 - C n H2 - 0 - C m H2 - X (IV ) 式中n為從0至4之整數，m為從1至5之整數，在 η和m總和不大於5之條件下，和X如a)中所定義， 或 d )黃嘌晗與適當烷基鹵化物於溶劑中之反應。 上面提及之諸反應偽於標準條件下以己知方法進行 之（U S 4 , 2 8 9，7 7 6，P C T / E P 8 6 / 0 0 4 0 1，U S 3，7 3 7，4 3 3 , 0E42 17 639)0 各反應之起始物質為已知化合物或可容易地利用文 獻上已知之法製備之。 本發明也有關一種製藥製劑，其中含有至少一種式 I之黃瞟昤衍生物及/或至少一種其生理上可接受之鹽 外，尚含有製藥上適當和生理上可接受之賦形劑，稀釋 劑及/或其他活性物質和輔肋劑。 根據本發明之製藥製劑，其給藥方式可為口服，局 部，經直腸，.靜脈内，或需要時也可非經腸給藥。給藥 時間可在手術或血壓升髙或降低之前，中或後。 甲 4(210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局印製 經濟部中央梂準局β工消t合作社印製 209834 Λ6 _L36_ 五、發明説明（彡） 適當之固體或液體製藥製劑型為，例如，粒劑，粉 劑，包衣錠劑，錠劑，（微）膠囊，栓劑，糖漿，果汁 ,懸浮液，乳液，滴劑或注射液，以及長期釋放活性物 質之製劑，於製劑中也使用習知輔肋劑，例如賦形劑， 崩解劑，黏合劑，包衣劑，膨脹劑，潤滑劑，香料，甜 味劑或穩定劑。經常使用之輔助劑可提及的為，例如， 碩酸鎂，二氣化鈦，乳糖，甘露糖醇和其他糖類，滑石 粉，乳蛋白，明膠，澱粉，纖維素和其衍生物，動物和 植物油，聚乙二醇和溶劑，舉例而言，如，無菌水及單 一或多元醇，例如甘油。 由於根據本發明黃嘌昤衍生物·之藥理性質，此等化 合物可於會發生較大的血壓上升或降低值之臨床或門診 病人之所有手術（例如血管或神經手術）中使用之。彼 等也適用於心臟或肺部復蘇期間之腦部保護。 較佳為，製藥製劑以劑量單位予以製備和給藥，每 一單位含有待定劑量之至少一種式I之黃嘌脸'衍生物及 /或至少一種其生理上可接受之鹽為活性成分。固髏劑 量單位，例如錠劑，膠囊，包衣錠劑或栓劑，其劑量可 達到約300毫克.惟較佳為約10至200毫克。 欲治療血颳升高或降低甚多的病人（70公斤）時，早 期每天需要最多1200毫克之靜脈注射治療，而於後來之 復原期則需要每天3次3QG毫克化合物1及/或化合物1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -•3Τ， 線· 冬紙張尺度通用中BS家標準（CNS)甲4規格（210x297公及） 209834 Λ 6 13 6 五、發明説明（^ ) 的對應鹽之口服給藥。 然而，在某些情形下，高些或低些之劑量也適當。 劑量之給藥可將各別劑量單位型或數個較小劑量單位型 作單一次之給藥，或於待定時間間隔作細分劑量之多次 給藥。 最後，在製造上面提及的製藥製劑型時，式I之黃 嘌昤衍生物及/或其對應鹽也可與其他適當活性物質一 起調配，例如帶走自由氧基之活性物質，例如， 唑并[3, 4-d] -嘧啶-4-酮-1,5 -二氫或超氣物岐化酶。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 線.

經濟部中央橾準局工消费合作社印M 9 本紙張尺度边用中《國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） Λ 6 Β6 209834 五、發明説明（J ) 實例1 .. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-(5 -氣代己基）-3 -甲基-7-正丙基黃嗦昤（化合物1 ) 之製備 於升高之溫度下，將懸浮於2 4 0克甲醇和3 2 1克水混 合液之4 3 7 . 2克3 -甲基-7 -丙基黃嘌昤，以1 6 0克強度5 0 % 之氫氧化鈉溶液帶入溶液中，然後於沸點以3 5 8克1 一溴 -5 -己酮處理，並回流加熱4 - 1 / 2小時。冷卻後，除去未 反應之甲基_7 -丙基黃嚷脸並蒸蹈去除§?。以氣氧化 鈉溶液將水溶液調至PH11並以二氯甲院萃取之。以5. 2 升二異丙醚再结晶後，從二氛甲烷溶液之殘留物中製得 溶點69 — 70 °C之1-(5 -氣代己基）-3 -甲基-7-丙基黃〇iB令 ，收量大約90¾ (以反應之3 -甲基-7-丙基黃_昤為基準 )0 實例2 將36隻老鼠分成3组進行實驗。第1組作為對照組 Γ亦即不夾住頸動_ /使産生急性高血墀。第2組於局 丨 〆〆- 〆〆 一―…—............一 部以腎上腺素剌激之，第3組於再灌流期間以腎 上腺素剌激之。每一組，在每一情形下將6隻老鼠以化 合物1作連續注射處理。 經濟部中央標準局印製 於對照組中，腦部之自我調節作用在平均動脈壓1 7 0 毫米汞（相當於每公斤體重3微克腎上腺素（Sigma))時 9 ,摄突破。三倍此劑量，血壓達到2 〇 Q毫米汞，導致動物 甲 4(210x297公釐) 209834 Λ 6 13 6 五、發明説明（，） 死亡。對照於此，在以化合物1處理之組別中，需要三 倍的濃度和180毫米汞之均壓才達到自我調節作用之極 限。經化合物1處理之動物中，兩條頸動脈之閉合導致 比對照動物具有更高（25%)之殘留循環。於再灌注期 間，對照組之腦部循環停留於23%之低標準，自我調節 作用於150毫米汞（相當於每公斤體重3微克腎上腺素） ，時已被赛破。經化合物1處理之動物立即再達到局部缺 血前之起始標準 ^只在180毫米汞時才突破自我調節作 用。 所有對照動物均在每公斤體重1Q徹克腎上腺素劑量 後告死亡。經化合物1處理的動物，其致死劑量為每公 斤醱重3Q微克腎上腺素。總之，可確定的是-與對照動 物相較下-經化合物1處理的動物可容忍較高之血壓高 峰和血壓下降，其腦部循環自我調節作用僅在3倍的醫 上腺素濃度時才^被突#。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部屮央標準局CX工消费合作社印製 -11- 本紙張尺度边用中Η Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 209834 A6 經濟部中央標準局MK工消費合作社印製 B6_ 五、發明説明（10.) 專利申請案第81 105887號 ROC Patent Appln. Ho.81105887 補充之試驗資料中文本一附件三 Supplemental Test Data in Chinese - Enel. TTT (82年5月匕日送呈） 本年巧曰 (Su|iited_ on Hay | 〈 ， 1993) 於一鼠之實驗模型中，於臚内局部缺血後檢視大腦血 管条統之自鱧調節性質，完整的自鱧調節可於如急性高血 壓及腦水腫形成期間防止血腦陣蔽之瓦解。於實驗中，測 定了化合物1 ( 一種黃瞟昤衍生物）之安定效用。 於Wistar鼠中，測定腦血流量之猛脹點•於其中由腎 上腺素所引發之急性高血壓使得大腦内血流增加（「CBF)， Μ—完整之自體調節，高至170 mmHg rCBF仍保持不變. 且不受平均動脈血壓（MABP)之影轡，直接由腦之表面通過 纘孔Μ雷射都卜勒探針測定大腦血流。 於再灌流期間，測試對照動物及以化合物1處理過之 動物中的自體調節，與對照組（其之rCBF突然增加或具有 超灌流型之血流）相較，經處理組中具有穩定之血流。於 鬆夾後立刻發現自體調節駸重搜亂，與經處理組之160 raniHg相較，可以腎上腺素將血壓提升至190 mm丨lg (請參見 圖1所示）。 -12 - 93\b\4\9hoeag.400~t -------Ί—丨—丨J {請先閲讀背面之注意事項再填寫t頁) -裝· 訂. 1 丨0. 本紙張尺度適用中國B家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) 82.3. 40,000 209834 A6 B6 五、發明説明（11.)

烴濟部中央標準局ία工消费合作社印« 腎上腺素劑量（ug/kg ι.ν·) 圖1於對照動物及經Μ化合物1處理後之動物中的平均動 脈血壓（ΜΑΒΡ)及大腦血流（「CBF)，每一組係含有6隻 wistar鼠，該些平均值係於腎上腺素劑量增加（如圖 中所示）之情形下所獲得者。由於後局部缺血自體調 節攪亂之故，對照動物中之最大MABP與rCBF係較經處 理組為高。 MABP; +，MABP 及化合物 1 ; *，「CBF; □，「CBF 及 化合物1。 -13 - -----------1----(----------裝------、訂---—' —線 (請先閲讀背面之注意ί項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格(210 X 297公釐） 82.3. 40,000

Claims (1)

1. f〇 公告 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 專利申請菜第81105887 » ROC Patent Appln. Ho. 81105887 修正之申請専利範園中文本-附件（一） Aiended Claims in Chinese - Enel. I (民國82年6月|(>日送呈} (Submitted on June ((7 , 1993) 1. 一種穩定黼部循壤自我調節作用之«蕖組合物*其中包 含有效量之至少一種式I之黄釅呤衍生物 (請先閑讀背面之注意事項再填窝本百) •紧.

   R 2 (I) •訂· 經 濟 部 中 央 櫟 準 Ά 工 消 費 合 作 杜 印 製 及/或至少一種式I之生理上可接受之鹽，式中 P為具有3至8艟硪原子之氧代烷基•其硪鍵可為直鐽 或分支鍵* R2為具有1至4鹤磺原子之烷基，其磺嫌可為直鍵或分 支鰱， R3為具有1至6籲硪原子之烷基。 2.如申請専利範圏第1項之翳蕖组合物•其中含有至少一 種式I之黄鼸昤衍生物及/或至少一種式I之生理上可 接受之鹽•式中 14 - 93-9hoeag.603-L *線· A 7 B7 C7 D7 209834 六、申請專利範® R1為具有4至6館磺原子之氧代烷基•其磺鍵為直鍵· R2為具有1至4偏磺原子之烷基， R3為具有1至4艟磺原子之烷基。 3.如申誧專利範圍第1項之翳藥組合物，其係含有有效量 之卜（5-氧代己基）-3-甲基-7-正丙基黄瞟昤或至少一棰 其生理上可接受之鹽。 4·如申請專利範園第1項之翳薄組合物，其偽供心臟或肺 部愎甦期間之臞部保罐。 (請先閱讀背面之注意事項再填薄本頁) .襄. •訂· 15 - •線· 經 部 中 央 櫟 準 局 貝 工 消 費 合 作 杜 印 製 本紙張尺度適用中困國家標準(CNS)甲4規格(2丨0X297公货）