HUT62799A

HUT62799A - Process for producing pharmaceutical composition comprising xanthine derivative and improving blood permeability of brain

Info

Publication number: HUT62799A
Application number: HU9203909A
Authority: HU
Inventors: Rolf Kolvenbach; John Grome; Ernst-Juergen Schneider
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1991-12-11
Filing date: 1992-12-10
Publication date: 1993-06-28
Also published as: AU3000292A; HU9203909D0; MX9207156A; KR930012020A; TW209834B; ZA929566B; JPH05246850A; IL104037A0; EP0547508A1; CA2085046A1

Description

A találmány tárgya eljárás az agy véráteresztő képességét javító hatású (I) általános képletű xantin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Számos oxoalkil- és hidroxialkil-xantin-származék ismert, amelyek a véráteresztő képességet javítják és az agy véráteresztőképesség zavarainál alkalmazhatók (lásd a 4 289 776 számú, valamint a 3 737 433 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást, továbbá a 86/00401 számú PCT közzétett bejelentéshez tartozó leírást). Ismeretes, hogy az 1-(5-oxo-hexil)-3-metil-7-n-propil-xantin-származék (1. számú vegyület) értágító hatást mutat, s minthogy e vegyület alacsony toxicitással rendelkezik, olyan betegek kezelésére alkalmazhatók, akik artériás vérkeringési zavaroktól szenvendnek. E vegyület előállítását a 4 289 776 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti .

A 4 719 212 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik, hogy az 1-(5-oxo-hexil)-3-metil-7-n-propil-xantin az emlékezeti zavarok kezelésére alkalmazható .

Az emlős állatok képesek arra, hogy az agy vérkeringését autoreguláció révén a lokális vérnyomás feletti értéken stabilizálják. A nyaki verőér és az aorta vertebrálison keresztül az agyban átáramló vér mennyisége 750 ml/perc. Az agy súlyos károsodása léphet fel, ha az agy vérellátása csökken, így egészséges embernél az artériás középnyomás a

-3kritikus 9,3 KPa (mintegy 70 Hgmm) érték alá esik, vagy ha az artériás középnyomás 170 Hgmm fölé emelkedik.

Operatív és diagnosztikai beavatkozásoknál a szervezet fájdalommentességének biztosítására a központi idegrendszert reverzibilis módon megbénítják. A narkózis elmélyülése esetén fokozódhat a légzés és a vérkeringés depressziója, ilyen esetekben az oxigénhiány következtében tartós károsodások léphetnek fel, ami növekvő mértékben funkciós zavarok, reverzibilis vagy irreverzibilis funkciókiesést okozhat.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű xantinszármazékok és e vegyületek fiziológiásán megfelelő sói alkalmasak arra, hogy az agyi vérkeringés autoregulációját egy nagyobb tartományban biztosítsák. így magas vérnyomáscsúcsok esetén sem lépi át az agyi vérnyomás a tolerálható felső határt, de alacsony artériás vérnyomás esetén is még kielégítő marad az agy vérrel való ellátottsága. Az agyi vérnyomás felső határa autoregulációval stabilizálódik, illetőleg az autoregulációban fellépő zavarok következményei csökkenthetők.

A találmány tárgya eljárás gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű xantin-származékot és/vagy ennek fiziológiásán megfelelő sóját tartalmazzák; az (I) általános képletben

R¹ jelentése

a) egyenes vagy elágazó láncú 3-8 szénatomos oxo-al-4- kil csoport,

b) egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos hidroxi-

-alkil csoport, ahol a hidroxicsoport primer, szekunder vagy tercier alkoholos csoportot képez vagy

c) egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport

R² jelentése

a) hidrogénatom vagy

b) egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport

R³ jelentése

a) hidrogénatom,

b) egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,

c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szénlánc egy oxigénatommal van megszakítva vagy

d) egyenes vagy elágazó láncú 3-8 szénatomos oxo-alkilcsoport;

Az (I) általános képletű xantin-származékokat tartalma zó gyógyászati készítmények az agyi vérkeringés autoregulációját stabilizálják.

-5Előnyösek azok az (I) általános képletű xantin-származékok, tovább ezek fiziológiásán megfelelő sói, amelyek képletében

R¹ jelentése

a) egyenes szénláncú 4-6 szénatomos oxo-alkilcsoport, vagy

b) 3-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése

a) 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy

b) 3-6 szénatomos oxo-alkilcsoport.

Különösen előnyös az 1-(5-oxo-hexil)-3-metil-7-n-propil-xantin.

A kedvező hatású vegyületek közül példaként említjük meg az alábbiul)általános képletű származékokat:

1-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin,

7-(etoxi-metil-1-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin,

1-(5-oxo-hexil)-3,7-dimetil-xantin,

7-(2-oxo-propil)-1,3-di-n-butil-xantin vagy l-hexil-3,7-dimetil-xantin.

Az (I) általános képletű xantin-származékok fiziológiá

-6san alkalmas sói közül példaként megemlítjük az alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium sókat, idetartoznak a fiziológiásán megfelelő szerves ammónium bázisokkal képzett sók is.

Az (I) általános képletű xantin-származékokat a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 3-mono-alkil- vagy 1,3- vagy 3,7-dialkil-xantin vegyületek alkálifém sóit valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom, így fluor-, klór-, brómvagy jódatom - bázikus körülmények között reagáltatunk,

b) 3-mono-alkil- vagy 3,7-dialkil-xantint valamely (III) általános képletű vegyülettel - X és A jelentése az a) pont alatt megadott jelentéssel azonos és R⁴ jelentése hidrogénatom és/vagy metilcsoport - bázikus körülmények között reagáltatunk, majd

c) az a) és b) pont szerint kapottR³ helyében hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése az a) pont alatt megadottal azonos, n értéke 0 és 4 közötti egész szám, m értéke 1 és 5 közötti egész szám azzal a feltétellel, hogy n és m együttes értéke legfeljebb 5 - lúgos körülmények között reagáltatunk, vagy

d) valamelyik xantint egy megfelelő alkil-halogeniddel oldószeres közegben reagáltatunk.

A fenti reakciókat ismert módon, szokásos körülmények között végezzük (4 289 776 számú, 3 737 433 számú Amerikai

-ΊEgyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 86/00401 PCT/EP szabadalmi leírás, 4 217 639 számú NSZK-beli szabadalmi leírás) .

Az előállításhoz felhasznált kiindulási anyagok ismertek, vagy az irodalomból ismert módon állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű xantinszármazékot és/vagy ennek legalább egy fiziológiásán megfelelő sóját, továbbá gyógyászatilag alkalmas és fiziológiásán elviselhető hordozóanyagot, higítószert és/vagy egyéb hatóés segédanyagot tartalmaznak.

A gyógyászati készítményeket orálisan, helyileg, rektálisan, intravénásán vagy adott esteben akár parenterálisan adjuk be. A xantin-származékokkal való kezelést valamely operáció alatt vagy után, továbbá magas vagy alacsony vérnyomás esetén végezzük.

A kezelésre alkalmas szilárd és folyékony galenusi készítmények közül megemlítjük például a granulátumokat, porokat, drazsékat, tablettákat, (mikro)kapszulákat, kúpokat, szirupokat, oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, cseppeket, továbbá injektálható oldatokat, valamint a késleltetett hatóanyagleadást biztosító készítményeket; a készítmények előállításához szokásos segédanyagokat, így hordozóanyagot, a szétesést elősegítő anyagot, kötőanyagot, bevonóanyagot, duzzasztószert, csúsztatószert vagy kenőanyagot, ízanyagot, édesítőanyagot vagy oldást elősegítő anyagot használhatunk.

-8Az általában alkalmazott segédanyagok közül példaként megemlítjük a magnézium-karbonátot, titán-dioxidot, laktózt, mannitot és egyéb cukrot, talkumot, tejfehérjét, zselatint, keményítőt, cellulózt és ezek származékait, állati és növényi olajokat, poli(etilén)-glikol-t, továbbá oldószereket, mint például a steril vizet az egy vagy több értékű alkoholokat, mint például a glicerint.

A találmány szerinti xantin-származékokat pharmakológiai tulajdonságai következtében olyan klinikai műtéteknél vagy ambuláns kezelésnél adjuk, ahol túlságosan magas vagy túlságosan alacsony vérnyomás felléptével kell számolni, ezek közül említjük meg az érsebészeti vagy az idegsebészeti beavatkozásokat. Ezenkívül említjük meg az agyi károsodások elleni védelmet a szív- vagy tüdőfunkciók újrafelélesztése esetén.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állíthatjuk elő és adhatjuk be, ahol minden egyes egység hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű xantin-származékot és/vagy ennek legalább egy fiziológiásán alkalmas sóját tartalmazza. A szilárd készítményeknél, így tablettánál, kapszulánál, drazsénál vagy a kúpoknál a hatóanyag dózisa 300 mg-ot is kitehet, előnyösen a dózis értéke azonban 10-200 mg között van.

Egy 70 kg-os beteg kezelésénél, akinek a vérnyomása jelentősen megemelkedett vagy lecsökkent, a kezdeti szakaszban intravénás úton infúziós kezelést biztosítunk napi 1200 mg

-9dózist adva, majd ezt egy későbbi rehabilitációs fázis követi, amikoris naponta háromszor 300-300 mg-ot adunk orálisan az (I) általános képletű vegyületből és/vagy ennek sójából.

A körülményektől függően adhatunk azonban magasabb vagy alacsonyabb dózisokat is. Az előírt dózist beadhatjuk egyszeri alkalommal is, egy dózisegységben vagy több kisebb dózisegység formájában, vagy pedig a dózist több részre osztva ezeket meghatározott intervallumokban adjuk be.

A fentiekben említett galenusi készítmények az (I) általános képletű xantin-származékok és/vagy ezek megfelelő sói mellett egyéb alkalmas hatóanyagot is tartalmazhatnak? a hatóanyagok közül megemlítjük azokat, amelyek megkötik a szabad oxigén gyököket, mint például az 1,5-dihidro-4H-pirazolo(3,4-d)pirimidin-4-ont vagy pedig a szuperoxiddizmutáz nevű enzimet.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

1-(5-oxo-hexil)-3-metil-7-n-propil-xantin előállítása (1. számú vegyület)

437,2 g 3-metil-7-propil-xantint 240 g metanol és 321 g víz elegyében szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz magasabb hőmérsékleten 160 g 50 %-os nátrium-hidroxi-oldatot adunk, ezután a kapott oldathoz a forrás hőmérsékletén 358 g 1-bróm

-10-hexanon-(5)-t adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával négy és fél óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd az el nem reagált 3-metil-7-propil-xantint szűréssel elkülönítjük, az elegyből az alkoholt ledesztilláljuk. A vizes oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 11-es értékre állítjuk, majd az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridot ledesztilláljuk, a maradékot 5,2 liter diizopropil-éterből átkristályosítjuk; így l-(5-oxo-hexil)-3-metil-7-propil-xantint kapunk; op: 69-70 C°; hozam: 90 % (a 3-metil-7-propil-xantinra számítva).

2. példa darab patkányt három csoportra osztunk fel. Az első csoport kontrollként szolgál, itt akut hipertóniát idézünk elő, anélkül, hogy a nyaki verőeret leszorítanánk. A második csoportot az iskémia alatt és a harmadik csoportot a reperfúzió alatt adrenalinnal stimuláljuk. Minden egyes csoportban hat-hat állatot az 1. számú vegyülettel kezeljük tartós infúzió formájában.

A kontrollcsoportban 170 Hgmm-es közepes artériás nyomással az agyi autoregulációt áttörjük [ez 3 pg/kg adrenalinnak felel meg (Sigma cég)]. Az állatoknak háromszoros adrenalin dózist adva 200 Hgmm-es vérnyomásnál ezek pusztulását idézzük elő. Ezzel szemben az az állatcsoport, amelyet az 1. számú vegyületettel kezelünk, a háromszoros adrenalin koncentráció beadása esetén is csak 180 Hgmm-es közepes vér*·· • > * « 4 · «·· ·«« · ·

-11nyomást mutat és az autoreguláció határát éri el. Az 1. számú vegyülettel kezelt állatok mindkét nyaki verőerét lekötve magasabb maradék véráramlást (25 %) mérhetünk, mint a kontroll állatoknál. A reperfúzió alatt a kontroll állatcsoportban az agy vérellátása a 23 %-os alacsony értéken marad. Az autoreguláció ez esetben már 150 Hgmm-nél át van törve (ez 3 pg/kg adrenalinnak felel meg). Ezzel szemben az 1. számú vegyülettel kezelt állatok azonnal visszanyerik az iskémiás állapot előtti kiindulási vérnyomásszintet. Csak 180 Hgmmnél következik be az autoreguláció áttörése.

pg/kg adrenalin dózis beadása után az összes kontroll állat elpusztul. Az 1. számú vegyülettel kezelt állatoknál a letális dózis értéke 30 pg/kg adrenalinál van. Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az 1. számú vegyülettel kezelt állatok - a kontroll állatokhoz viszonyítva - magasabb vérnyomás csúcsot és mélyebb vérnyomás csökkenést tolerálnak és az agy vérellátásának autoregulációját csak háromszoros adrenalinkoncentrációval lehet áttörni.

Claims

1. Eljárás az agy vérellátásának autoregulációját stabilizáló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű xantin származékot és/vagy ennek fiziológiásán megfelelő sóját - a képletben R¹ jelentése

a) egyenes vagy elágazó láncú 3-8 szénatomos oxo-alkil csoport,

b) egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos hidroxi-alkil csoport, ahol a hidroxi csoport primer, szekunder vagy tercier alkoholos csoportot képez vagy

c) egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport

R² jelentése

a) hidrogénatom vagy

b) egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport

R³ jelentése

a) hidrogénatom,

b) egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,

d) egyenes vagy elágazó láncú 3-8 szénatomos oxo-alkilcsoport - a gyógyászatban alkalmazott segéd- és vivőanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy olyan (I) általános képletű xantin-származékokat és/vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját alkalmazzuk, amelynek képletében

R¹ jelentése

a) 4-6 szénatomos egyenes szénláncú oxo-alkilcsoport, vagy

b) 3-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése

a) 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy

b) 3-6 szénatomos oxo-alkilcsoport.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1-(5-oxo-hexil)-3-metil-7-n-propil-xan··*· * ···· ···· • · V · 9 · » ··» <·· · · • · · · 9 · , *

-14tint alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a szív- és tüdő funkciók újraélesztésénél alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1-3. igénypont szerinti vegyületet alkalmazunk

A meghatalmazott:

/

1/1

Ο

II CH3-C-A-X (II )

OH

I

R4-c -a-x

I

R⁴ (ni)

CH₃-C_nH2-O-C_mH₂-X (IV)

DANl.'BIA .