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Α6 Β6 五、發明説明（） 本發明换醒一種含有新_3 - Γ2 -(二甲胺基）乙基1-N-甲基-1 H-I«哚-5 -甲確醣胺鹽之B第姐合物， 特別供逋用於鼻内投藥之醫藥姐合物。 椹示3-Γ2-(二甲胺基）乙基1-N -甲基-ΙΗ-蚓 哚-5 -甲磺釀胺•其式（I)可代表之 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•装· •打· 且其生理上可接受之鼸及溶爾化合物•式（I )化合物在英 团専利公轘第2162522號撝示。 •線. 可展示邐揮性血管收埔能力且可有效治療傾頭痛，在英Β 專利公報第2162522 »中所掲示式（I )化合物生理上可接 受之馥為琥珀酸H *半琥珀酸鹽•延胡索酸蘧·苯酸鹽· 甲磺醱及氫氢_»。 現今我們很釾異地發琨式（I)化合物之特別鹽，（其Μ 之範_包含在英ΒΙΙ利公報第2162522號所述及所申謅範 臞中*但沒有待別撝示出來）對_備某些β藥姐合物特別 有用*尤其用於鼻内投藥。 3 甲 4 (210X297 2 沒） ^〇5〇ύνί Α6 _Β6 五、發明說明（） 本發明提供一 B籌组合物，其内含3 -「2 -(二甲胺基 )乙基1-N -甲基-1H-吲哚-5-甲磺釀胺碴酸鹽（ 2:1 )成其生理上可接受之溶劑化合物一如活性成份踣 合了蕖物上可接受之載劑。 本發明更進一步觀點後提供3 - f2 -(二甲胺基）乙基 1-N -甲基-1H-蚓哚-5-甲礒醯胺碴酸鼸（2 : 1 )及其生理上可接受之溶_化合物Μ用於治療•特別 是用在人類醫擧的治療中•讁我們感知在治療所包含範圃 並非僅限於以3 -「2 -(二甲胺基）乙基1-Ν -甲基-1 H-蚓哚-5 -甲磺醢胺碴酸鹽（2: 1.)或其生理上可 接受之溶劑化合物做為活性治療物質。 本發明更進一步R貼乃提供使用3 - Γ2 -(二甲胺基） 乙基1-Ν -甲基-1Η -吲哚-5-甲磺醯胺碴酸鹽（ 2:1 )或其生理上可接受之溶爾化合物Μ用于治療頭痛 相鼷疾病如II聚性頭痛（cluster headache)，慢性突發镉 頭痛（c h r ο n i c p a r ο X y s b a 1 h e b i c r a n i a ) * 血管病所引起 之頭痛•使用某物或停止使用^物（例如藥物停止使用）所 引起之頭痛，緊張性頭痛•尤其是锸頭痛。 我們巳發琨當鼻内投藥時，3 -「2 -(二甲胺基）乙基 1-N -甲基-1Η-Β5ΐΒ«-5 -甲硪醮胺碕醃鹽（2 : 1 )或其生理上可接受之溶劑化合物有令人訝異優貼。 在治療萌《相Μ疾病時•口眼也許會引起某些不便，例 某些情形（特別是鵁頭痛）·由於常伴嫌嗶吐•所以要病 人口限姐合物很困難•特別地在惫性治療中•热切期望該 甲 4(210Χ 297\发） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· •線· 5 •Ό ο ΓΟ ο t'a

6 6 A B 明 议 明 發、 五 非特 • * 用法 作此 發受 引接 致能 一不 速人 迅病 能些 並某 益但 效收 物吸 生速 的快 高到 有達 fcb fcE 40 APT 物II 合藥 姐投 第条 8腸 徑 途 藥 投 之 利 便 種1 為 蕖 投 内 鼻 > 人 病 的 0 投 己 自 對 是 別。 另 3 的有 明含 發包 本其 法Η 方 1 療> 治基 的甲 \/ I 類„ 人Ν 括1- 包基ΜΖ, 物ί 動基 乳胺 晡甲 供二 0 ( - 點 0 2 2蕖 <投 鹽内 酸鼻 碴之 胺物 0合 «化 甲繭 _ 溶 5 之 - 受 哚接 可 上 蝴可H _ 上相 福 生頭 其療 或治 最來 效用 有別 i特 1 可 狀 症 的 定 確 已 軽 滅 及 防 預 時 ο 同 吠將 症法 後療 m治 輕之 減到 並提 病所 疾知 赛 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 如此，依本發明較佳的β蕖姐合物可用做為鼻内投蓁的 型式。 一般.而言，鼻内配方可以液«或乾粉型式來提供，令人 滿意的鼻內配方必須要在化性及物性上夠穗定•並能持鑛 分配精確钃ft *甚至在0至40 υ溫度波動間仍然有延長貯 存之漕能*所以，活性成份必須配合賦型爾W用在配方中 ，並且活性成份不能聚在一起使得所傳送之精確量喪失* 舉例而言•液《配方之沉澱作用及粉吠配方嫌狀作用皆是 ，經投篇後，在病人*道中II内眼蕖最大留滞期（特別是 液播配方）·*好能在相當小的傅遞董中傅送活性成份之 m位劑量（如50至200»升較佳為100«升或少於100 «升 )因此·埴蕖物需用高瀟度及高溶解度活性成份較有利· 銳明白點·活性成份必需K一種每首接被鼻粘R吸收但不 會引起任何副作用（如剌激性）之形式出現。 5 甲 4(21〇Χ 297 公发） A6 B6

2〇5〇W 五、發明说明（） 我們發現，依本發明鼻内投第之Μ可採用溶液形式投第 較有利。 一般而言溶液為水性的，《例而言可單獨由水（如無菌 水或不致热的水）或水及生理上可接受之共溶劑（如乙酵 •乙二酵，聚乙二酵（如PEG 400))來製備。 如此溶液可外加其它的K形蘭如防腐劑（例氢化苄箝 (b e n z a 1 k ο n i u c h 1 〇「i d e )及苯乙 β$ ))，級街繭 * 等張 液譎整涮（如氯化納）埔粘爾•加強吸收_，加味劑（《 例之芳番翻（如薄荷匾、桉樹睡、樟腰及甲基水榻醴鼸其悬 約0.001至0.5%w/v )甜昧V例如耱精其量約0.01% v/w至約·較佳範園為1至5%«/»)。 依本發明之較佳溶液可為無菌且不含防腐菌之溶液*麵 菌處方蚤好由巳知技藝製備，如藉無菌製造或大量產製的 無菌品。 藉傳铳方法把溶液育接蓮用在鼻腔中•如黏滴器，吸量 苷或噴霧器，提供翬一或多劑量形式之配方·*好能用稍 後劑量測定之方法，在甩黏滴器或吸量管情形中，病人可 用他們達到逋宜預設溶液之投籣量•在咱霧器中可藉定置 «霧泵達成定量。 *内投稱亦可由氣辖處方之方式投铕*此《方中化合物 可用»宜氣《劑基《(如一種氛氟碳（CFC)，*例如二氛二 氟甲烷*三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，一種氫氟«(HFC) •實例如1,1,1,2 -四氟乙烷或Γ. 1,1.2,3.3.3-庚氟丙焼 二氣化磧或其餘遘合氣》 )之啪力包藉由先前定量閥來控 -6 - 甲 4(210X 297W沒） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· "· 050ού A6 B6 五、發明說明（ 制第ft。 逋用於鼻内睚第之3 -丨2 -(二乙基胺）乙基1- N -甲 基-1H-蚓哚-5-甲硪鼸胺硫酸鼸（2 : 1 )較佳薄 物成分可以水性溶液形式表示。 遘於本發明》內投藥之水溶性»其酸《值最佳範醒是4 至8，依照本發明鼻内投藥之水溶性鹽其絕大部份最佳醱. 碱度範醑是5至7如5.4至5.6要詷整式（I )化合物之半碴 酸鹽之水溶液出值介於所要之範圃中，昔知藉由添加碱如 無欏碱，較佳為碱金廳氫化物•最佳為氳氧化納來逹到效 果0 如此，本發明特佳之®黏供提供遘於鼻内投藥之3 - Γ 2 -(二甲胺基）乙基1-N -甲基-1 H-蚓哚-5 -甲 碴醯胺碴酸鹽（2:1 )之水溶液*該液cH值介於5至7 範圃中。 已知悉本發明之鼸水溶液可藉由Μ溶水中而達成•然而 ，更佳之此溶液可藉混加1莫耳當董之3 - Γ2 -(二甲胺 基）乙基1-Ν -甲基-1Η-〇3ΐΒ«-5 -甲確醯肢及0.5 至0.7莫耳當量之濃碡酸（較佳是以〇.625莫耳當之《δ»酸 溶于水中）來製備。 逍於鼻内投第之本發明水溶性鹽液較佳含有潇度 2〇1^獄1-1至5〇酿《臟1-1(最佳為25_««11-1至4〇〇|^011-1)之篇 巳知悉馥之精確藥物劑最是依魚病人年龄狀況及治®悄 形下而定·並要在最終考*後方可使用。 甲 4(210X 297y^) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •51. *訂· •線· A6 B6 五、發明説明（） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 然而，一般治療有《頭痛之有效黼量（如治療《頭痛）其 範圃為0.5至100奄克，較佳地1至60毫克，最佳為每里位 劑量有2至40毫克活性成份•其眼用可一次或多次服用如 1天4次。 本發明之鹽可便利地以霣位劑量型式表示，用於鼻内脰 之便利翬位_量配方其內含有0.5«克至100«克量之活性 成份•較佳地範圍1至60奄克•更佳地為2至40毫克•由 一或二«鼻孔中投藥·*佳地把2.5¾克至25奄克之活性 成份K里一劑量型式投籌至一鼻孔中。 •打· 提供較佳單位謂量配方是以封裝翬位之單一繭量形式呈 現•例如籌水玻璃瓶或塑膠材質瓶·其可用習知的製造技 街填充及封装•另一方面，塑®材霣的封装瓶可》成型填 充封装（form-fill-seal)技術來製造•第物配方中之成份 及藥水瓶，在此最好為熱穩定性，封装瓶需殺菌例如在 121T之高S蒸氣法15分以上，所提供之殺菌輋位fll量藥 水瓶可姐合成如先前使用之便利蓮送装責*較佳覃位劑量 «稹為50至200徽升*如100微升。 •線. 依照一般製程（A)，拜3 -「2 -(二甲胺基）乙基1- N -甲基-1 Η -吲跺-5 -甲破鼸胺或其鹽或其溶_化合物 與磓酸反應而製得本發明之化合物或其水合物•此製程最 好眭在水性介質中*胞·有拥溶劑如酒精（如乙酵或異丙 酵）視需要出現其中·較佳的本發明化合物或其水合物可 在水中藉混加之自由碱及疏醃而製得。 依照另一般製程（BH3 -「2 -(二甲胺基）乙基1- Ν - 8 甲 4(210X2972 发） Α6 Β6 五、發明说明（） 甲基-1 Η -吲哚-5 -甲硫醢胺鹽或其溶劑化合物與遘 當硫酸鹽反應而製得，里例而言金匾硫酸鹽（如碴酸納或 銀）或疏化之雛子交換樹脂，較佳在水性介質。 如此製程《Λ)及©形成本發明進一步観點 本發明另一觀點乃是提供一遘於鼻内投藥之Β篇组合物 *其內含有3-「2-(二甲胺基）乙基1-Ν -甲基-1Η -Β§丨哚-5 -甲硫釀胺水性溶液或其生理上可接受之鹽或 其溶劑化合物*溶液Λ值範醒為5至7。 本發明更進一步之另外觀黏乃是提供遭受頭痛（特別是 餳頭痛）之哺乳動物（包括人）之治療法•其内含鼻内投第 之«第姐合物，包含3 -「2 -(二甲胺基）乙基1-Ν -甲 基-1 Η -蚓哚-5 -甲碴釀胺之水性溶液或其生理上可 接受之鹽或其溶劑化合物*此溶液pH值範園為5至7。 下列非制性實例乃對本發明更進一步描鈸。 «例1 3-Γ2 -(二甲胺基）乙基1-N -甲基-1H-吲哚-5 -甲硫醢胺碴（2:1 ) 用水（106毫升）稀箱硫酸溶液（2N. 169毫升）並在攪拌 下滴加溶於乙酵（2,31)及水（25«升）之3 - Γ2 -(二 甲胺基）乙基1-N-甲基-ΙΗ-蚓哚-5-甲碴鼸肢 (100克）搢拌液，所得溶液冷卻至45= ·在4Ό下冷卻1小 時•過濾反應混合物•以乙酵（50«升）沖洗逢《物•然後 在40t真空下乾嫌得溶酬形式之檷匾化合物（Π4克）其 熔黏157=(分解），用氣相色層分析顬示，6.16%w/w乙β 甲 4(210X 297Υ 发） {請先聞讀背面之注意事項再填客本贡) .装· •訂. •線. A6 B6 五、發明說明（ HPLC 97.3%調鳌值，0.84% v/w水含量 分析 發琨 C.47.75 ； H.6.82 ； H.11.11 ； S,13,00 C2eH〇eS.0.99C2H6〇H.O,35.H20 需C. 48.61; Η. 6.88; N. 11.35; S12.98X. 下列非限制性《例用以描述依本發明之鼻内投蕖之籌物 配方 (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) 實例2及3 滅菌配方 «例（I)化合物 硫酸（瀠箱）ΒΡ 氫氧化納Β Ρ cH . Eur大量注射水 *例2 20毫克 4.23毫克 «is至 cH 5.4-5.6 至1 «升 «例3 400奄克 84.8毫克 qs至出 5.4-5.6 至1毫升 例（I )化合物溶在已稀釋之碴醃水溶液中，使其近9096 之髓稹•再用氫氣化納溶液辋轚溶液出至5,5然後•再填 補至终《播•若有需要重新澜Μ調整該液出值•該溶液可 包装成鼻內投藥·例如把該溶液1«充至藥水瓶中•封装及 在121 X；下滅菌該藥水瓶•其減Β時間不少於15分。 -10 - 甲 4(210X 297W 沒） Λ6 B6 五、發明說明（） «例4及5 防腐配方 實例4 «例5 式（I)之化合物 25奄克 400奄克 硫酸（澹镰）BP 5.3毫克 84.8奄克 苯乙酵USP 4奄克 4奄克 氛化苄銨U S K F 0.2奄克 0.2« 克 氫氧化納 B P qs至 cH 5.4-5,6 qs至 cH 5.4-5.6 纯水B.P. 至1毫升 至1奄升 {請先聞碛背面之注意事項再填寫本页) .¾. 例（I )化合物溶在已稀釋之硫酸水溶液中*再填加苯乙 酵及氢化苄銨且補充溶液至90%量*用氫氣化納調整該溶 出值至5.5並補滿餘量•若有需要量及諝轚該液出值。 •打· 製備進一步相似防腐配方可用含有式（I)化合物之 5,10.50.100及 200«1«/值1。 把該配方K100微升之軍位劑量投藥至遭受中度或《重 程度《頭痛病人之軍個或雙β鼻孔，以翰入1 1.5,10,20 或40«克fflft之式（I)化合物。 ·" 甲 4(210X 297t'发） 五、發明説明（ A6 B6 «例6及7 滅菌配方 式（I)化合物 硫酸鹽（2 : 1 ) 氫氣化納BP 出.Eur大董注射水 «例6 23.2亳克 qs至 cH 5.4-5.6 至1毫升 實例7 465毫克 qs至 cH 5.4-5.6 至1奄升 {請先聞讀背面之注意事項再填窩本頁) 式（I)化合物•硫酸鹽（2 : 1)溶在水中且該液補充近 至90%量用氫氧化納溶液諝整該液出值至5. 5且補滿餘ft 。若'需要重置及調整該液出值，該溶液可包裝成鼻内投藥 ，例在 121C高K滅菌15分K上把該溶液填充至第水瓶中 ，封裝及滅菌該第水瓶。 •打， «例8及9 防腐配方 «例8 «例9 式（I)之化合物 硫酸鹽（2 : 1 ) 23.2* 克 465* 克 笨乙酵USP 4.0« 克 4.0« 克 氢化苄箝 0.2« 克 0 . 2« 克 氫氧化納 B P qs至出 5.4-5.6 qs 至 cH 5.4-5.6 纯水B. P . 至1 «升 至1 «升 •緣· 甲 4(210X 297 2发） 12 五、發明說明（ A6 B6 式（I)化合物，碴酸鹽（2 : 1)溶于水中，加入苯乙酵 及氛化苄箝並補充該液至90%量，用氫氣化納調整該溶 液出值至5.5且補滿餘ft。若有需要重董及調鳌該液出值 實 例10及13 滅 菌配方 實例10 實例11 實例12 式 (I)之化合物 25毫克 50奄克 100毫克 硫 酸（灃箱）BP 5. 3毫克 10.6« 克 21 . 1毫克 cH .E u r大量注射 水 至1 «升 至1 «升 至1 «升 V 例13 式 (I)之化合物 200奄克 硫 酸（瀠埔）BP 42.3« 克 cH .Eur大ft注射 水 至1 «升 用水把前述溶 于 疏馥之式（IH fc合物稀轉* 該液補充至 90% ft ·用氫氣 化 納BP溶液辋整 該液至出5 .4-5.6且補滿 餘 量•如有需费 重 ft及調整孩液 出值。 配方以眭整除 之 100撤升《充 ，封装該瓶並在121t：Si® 滅 菌下逹15分以 上 •滅Μ犟位劑 置藥瓶以先 前使用法被姐 合 成便利邏送装 貴 〇 該配方Κ Μ»撤 升 之里位fll量投 至遭受中度 或嚴重程度《1 13 - 13 (請先《讀背面之注意事項再填窩本页) •^. .打· 甲4(210X 297乂发） 五、發明説明（） A6 B6 頭痛病人里一鼻孔中，K 2.5.5.10或20奄克之式（I)化合 物來傳送。 «例14及15 滅菌配方 式（I)之化合物 疏酸（瀠縮）BP 耱精納BP cH.Eur大量注射水 至1奄升 至1奄升 用水把先前溶於《[酸之式（I)化合物稀釋，該液《補至 近90% β積並把耱精溶于其中•用氫氣化納BP溶液調整該 液出值至5.4到5.6然後補滿餘置•如有需要重ft及調S該 液出值。 配方以能整除100微升藥瓶熵充*封装該瓶並在121t：高 £滅菌下達到15分K上•滅菌單位劑ft藥瓶K先前使用法 被姐合成便利運送装置。 該配方微升之單位劑量投至遭受中度或鼴重镉頭痛 病人之翬一鼻孔中*以20¾克之式（I)化合物來傅送。 *例14 實例15 200毫克 200奄克 42.3毫克 42.3奄克 10毫克 20奄克 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •泛. •打， 線， 甲4(210X 297W发） _-14 - Λ Α6 Β6 五、發明說明（ «例16及17 滅菌配方 式（I)之化合物 琥珀酸鹽（1 :1) 耱精钠ΒΡ 出.Eur^量注射水 «例16 70奄克 70奄克 至1 «升 «例17 70奄克 20奄克 至1奄升 (請先Μ讀背面之注竞事項再填寫本頁) 把式（I)之化合物•琥拍酸馥（1:1)溶于水中，該液填補 至90% fi並把糖精溶人其中，用氫氣化納BP溶液調整該液 出值至5.4到5.6並補滿餘董·假如有需要重董及調整該液 出·該溶液可包装成鼻內投藥•例在 1 21TD高壓滅菌15分 以上，把該溶液填充至第水瓶中，封装及滅菌該蕖水瓶。 •策· .打. •線· 15 - 甲 4(210X 297Υ 发）

Claims (1)

1. 六'申請專利範® k 一種用於轟内給蕖以治療頭痛之B蕖姐合物•其含3 -「2 -(二甲肢基）乙基1- N -甲基_ 1 H - D31B朵-5 -甲疏醯胺硫酸鹽（2:1 )或其生理上可接受之溶劑化 合物為活性成分，並结合第學上可接受之載爾。 2. 根據申請專利範麵第1項之醫藥姐合物，其中該鹽Κ 一 種水性溶液型式存在。 3. 根據申請專利範圃第1或2項之醫藥组合物，其中該出範 圔為5至7。 4. 根據申請專利範匾1或2項之醫藥姐合物，其含鼸的潇度 為 2 0 n r 1 _ 1 至 5 Ο Ο β « a 1 _ 1 。 5. 根據申謫專利範画第1或2項之醫藥组合物，其供配成 0.5至100奄克活性成分之里位麵量型式。 6. —種甩於鼻內給籌从治療頭痛之醫第姐合物•其含3 - Γ2-(二甲胺基）乙基1-Ν -甲基-1Η-Β5Ι跺- 5-甲碴醢胺疏i«鹽（2 : 1 )之滅菌水溶液或其生理上可 接受之鹽*其《度為20BKB1-1至5001KB1—1 ·其溶液Λ 範圃》為5至7。 7. 一種製備根據申講専利範圃第1或6項之β藥姐合物之方 法•其包含混合1莫耳當Μ之3 -『2 -(二甲胺基）乙 基1-Ν-甲基-1Η-蚓跺-5 -甲疏醯胺及溶于水 0.5至0.7«耳當Μ在水中之墉疏醃。 (請先閑讀背面之注意事項再填考本頁) 組濟部中央橾準局印製 16 甲 4(210X2971'廣)