TW202523304A - 包含ｄｇｋ抑制劑及ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合療法 - Google Patents
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Abstract
本申請案提供使用DGK抑制劑與PD-1及/或PD-L1之抑制劑之組合治療癌症的方法。
Description
本文揭示包含DGK抑制劑及PD-1/PD-L1之抑制劑之組合療法，以及使用該組合療法治療諸如癌症之病症的方法。
一些癌症患者具有不良長期預後及/或對此項技術中常用之一或多種類型之治療具有抗性。因此，在此難以治療之患者群體中，仍需要具有增加之功效及改良之安全性概況的針對癌症之有效療法。
本申請案尤其提供一種治療個體之癌症之方法，其包括向該個體投與：
(i) 二醯基甘油激酶(DGK)抑制劑；及
(ii) PD-1/PD-L1之抑制劑。
本發明進一步提供二醯基甘油激酶(DGK)抑制劑及PD-1/PD-L1之抑制劑，其用於本文所述之任一方法中。
本發明進一步提供二醯基甘油激酶(DGK)抑制劑及PD-1/PD-L1之抑制劑製備用於本文所述之任一方法中之藥劑的用途。
本申請案進一步提供一種治療方法，其包括向個體投與式I化合物：
I或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成員在本文中定義，且其中癌症為包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷型(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)之腫瘤。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之癌症之方法，其中該癌症為包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)之腫瘤。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽製備用於治療個體之癌症之藥劑的用途，其中該癌症為包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)之腫瘤。
序列表
本申請案含有命名為「20443-0844TW1_SL_ST26.XML.」之作為XML檔案以電子方式提交之序列表。該XML檔案創建於2024年12月3日，大小為16,098位元組。XML檔案中之材料特此以引用之方式整體併入。
本申請案尤其提供一種治療個體之癌症之方法，其包括向該個體投與：
(i) 二醯基甘油激酶(DGK)之抑制劑；及
(ii) PD-1/PD-L1之抑制劑。
本文所述之方法可用於治療疾病或病症，諸如將受益於刺激免疫系統之彼等疾病或病症，諸如癌症及傳染病，且其中抑制劑作為單一藥劑或與PD1/PD-L1軸之拮抗劑組合投與。
DGK抑制劑
本文提供之DGK抑制劑(亦即，「DGK之抑制劑」)可用於提供預防癌細胞生長或誘導癌細胞凋亡之手段。此類化合物亦可用於治療展現二醯基甘油調節酶及效應子改變之癌細胞。因此，預期本揭示案之化合物可用於治療或預防癌症，諸如實體腫瘤。
二醯基甘油激酶(DGK)係調節多種生物過程之酶家族，該等生物過程包括細胞增生、遷移、免疫性及諸如癌症之疾病的發病機制。在哺乳動物系統中，有10個DGK家族成員基於共享之共同域分類成五個亞型(Sakane F.等人,
Int. J. Mol. Sci., 2020. 21: 第6794-6829頁)。個別DGK同功型之多樣化及特異性細胞功能經由其組織限制性表現、細胞內定位以及與調節蛋白之相互作用加以調節(Joshi, R.P.及Koretzky, G.A.,
Int. J. Mol. Sci., 2013. 14: 第6649-6673頁)。
在T淋巴球中，DGKα及ζ為所表現之主要DGK同功型(Krishna, S.及Zhong, X.-P.,
Front Immunol., 2013. 4:178)。特定言之，回應於T細胞受體(TCR)活化，磷脂酶Cγ1 (PLCγ1)水解膜磷脂PIP2以產生二醯基甘油(DAG) (Krishna, S.及Zhong, X.-P.,
Front Immunol., 2013. 4:178；Riese, M.J.等人,
Front Cell Dev Biol., 2016. 4:108)。又，DAG充當第二信使將RasGRP1及PKCθ募集至細胞膜，從而起始多個下游信號傳導事件，導致T細胞活化。為了防止T細胞過度活化，DGKα及ζ藉由磷酸化DAG產生磷脂酸(PA)來嚴格調節細胞內DAG之水準。小鼠及人類細胞株遺傳學研究均支持DGKα及ζ在T細胞活化中之重要調節作用。據報導，DGKα及ζ之剔除或耗盡增強了T細胞活化、細胞介素產生及增生。此外，DGKα及ζ兩者之剔除顯示出比個別剔除更大之T細胞活化，表明此兩種同功型之非冗餘作用(Riese, M.J.等人,
Cancer Res., 2013. 73:第3566-3577頁；Jung, I.-Y.等人,
Cancer Res., 2018. 78: 第4692-4703頁)。因此，DGKα及ζ藉由調節細胞DAG水準將脂質代謝與細胞內信號傳導級聯聯繫起來，且充當T細胞活化之關鍵調節因子。
細胞毒性T淋巴細胞(CTL)為適應性免疫系統之主要組分，其識別且殺死具有細菌或病毒感染之細胞，或呈現異常蛋白質(諸如腫瘤抗原)之細胞。然而，癌細胞可進化為利用多種模擬外周免疫耐受性之機制來避免CTL之免疫監視及殺死。此類機制包括下調抗原呈遞、經由增加抑制性 分子之表現來抑制T細胞功能以及增加腫瘤微環境中之免疫抑制性蛋白產生(Speiser, D.E.等人,
Nat. Rev. Immunol., 2016. 16: 第599-611頁，Gonzalez H.等人,
Genes & Dev., 2018. 32:第1267-1284頁)。藉由阻斷諸如PD(L)-1及CTLA4之抑制性分子進行的免疫檢查點療法(ICT)可恢復 T細胞活性，且已在臨床上可用於治療多種不同類型之癌症。然而，由於原發性或獲得性抗性，僅患者子集對ICT作出回應(Sharma, P.等人,
Cell. 2017. 168: 第707-723頁)。因此，儘管免疫療法最近在治療癌症方面取得了顯著臨床成功，但抗性仍為一項挑戰(Sharma, P.等人,
Cancer Discov., 2021. 11: 第838-857頁)。
已在人類腫瘤之腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)中觀察到DGKα及ζ之過表現，且認為其抑制T細胞功能。重要的是，在DGKα及DGKζ缺陷型小鼠模型中顯示出顯著免疫介導之抗腫瘤活性(Merida, I.等人,
Adv. Biol. Regul., 2017. 63:第22-31頁，Prinz, P.U.等人,
J. Immunol., 2012. 188:第5990-6000頁)。此外，DGKα及DGKζ缺陷型T細胞對腫瘤微環境內之數種免疫抑制因子(諸如TGFβ、PGE2及腺苷)以及其他T細胞抑制路徑(諸如PD(L)-1介導之免疫抑制)具有抗性(Riese, M.J.等人,
Cancer Res., 2013. 73:第3566-77頁；Jung, I.-Y.等人 (2018)
Cancer Res., 2018. 78:第4692-4703頁；Arranz-Nicolas, J.等人,
Cancer Immunol. Immunother., 2018. 67:第965-980頁；Riese, M.J.等人,
Front. Cell Dev. Biol., 2016. 4:108)。因此，在單獨免疫療法或與當前ICT療法(諸如PD(L)-1及CTLA4)組合時，DGKα及DGKζ均為具吸引力之標靶。藉由靶向T細胞脂質代謝，DGKα及DGKζ抑制可潛在地恢復具有原發性或獲得性免疫抗性且因此用當前ICT難以治療之患者子集之抗腫瘤免疫性。除了在T淋巴球中之功能外，據報道，DGKα及DGKζ亦藉由調節癌細胞中之DAG水準直接促進癌症增生、遷移、侵襲及存活。因此，DGK抑制可藉由乾擾腫瘤固有之致癌存活路徑而具有直接抗腫瘤作用(Cooke, M.及Kaznietz, M.G.,
Sci. Signal., 2022. 15:eabo0264)。
本文所述之DGK抑制劑可為選擇性的。「選擇性」意謂與至少一種其他DGK同功型或激酶等相比，DGK化合物分別以更大親和力或效能結合於或抑制DGKα或DGKζ。在一些實施例中，選擇性可為至少約2倍、5倍、10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。本揭示案之DGK化合物亦可為雙重拮抗劑(亦即，抑制劑)，例如抑制DGKα及DGKζ激酶兩者。在一些實施例中，DGK化合物為DGKα之選擇性抑制劑(例如，超過一或多種其他DGK同功型或激酶等)。在一些實施例中，DGK化合物為DGKζ之選擇性抑制劑(例如，超過一或多種其他DGK同功型或激酶等)。可藉由此項技術中之常規方法量測選擇性。在一些實施例中，可在每種酶之K
mATP濃度下測試選擇性。在一些實施例中，可藉由與特定DGK激酶活性相關之細胞分析來確定本發明之DGK化合物之選擇性。
基於DGKα及DGKζ負向調節T細胞受體下游之信號傳導路徑的有力證據，開發DGK抑制劑可增強T細胞效應子功能且抑制腫瘤進展。DGK抑制劑可單獨或與其他療法組合用於治療癌症，包括實體腫瘤及血液惡性腫瘤，包括腎細胞癌、間皮瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌(Chen, S.S.等人,
Front. Cell Dev. Biol., 2016. 4:130；Gu, J.等人,
Oncoimmunol., 2021. 10, e1941566；Jung I.-Y.等人,
Cancer Res., 2018. 78:第4692-4703頁；Sitaram, P.等人,
Int. J Mol. Sci., 2019. 20:第5821-5848頁；Wesley, E.M.等人,
Immunohorizons, 2018. 2:第107-118頁)。此外，DGK之藥理學抑制提供了控制病毒感染之益處，且可在臨床前模型中用於治療包括冠狀病毒感染、HIV感染、肝炎病毒感染在內的此類病毒感染(Harabuchi, S.等人,
Front.Immunol., 2022. 13:1032113)。
此外，DGKα已顯示出增強食道鱗狀細胞癌(ESCC)及人類肝細胞癌(HCC)進展(Chen, J.等人,
Oncogene, 2019. 38: 第2533-2550頁；Takeishi, K.等人,
J. Hepatol., 2012. 57:第77-83頁)，支持三維(3D)培養中之結腸癌及乳癌生長(Torres-Ayuso, P.等人,
Oncotarget, 2014. 5:第9710-9726頁)，增強乳癌侵襲性(Rainero, E.等人,
PLOS ONE, 2014. 9(6): e97144)且促進非小細胞肺癌(NSCLC)之轉移(Fu, L.等人,
Cancer letters, 2022. 532: 215585)，而DGKζ已被視為骨肉瘤增生之潛在致癌基因(Yu, W.等人,
Front. Oncol., 2019. 8:655)且促進增強人類轉移性結腸癌細胞之侵襲(Cai, K.等人,
BMC Cancer, 2014. 14:208)。亦據報導，DGK抑制有可能減少X-性聯淋巴增生性疾病患者之免疫病理學(Velnati, S.等人,
Eur. J. Med. Chem., 2019. 164: 第378-390頁；Ruffo, E.等人,
Sci. Transl. Med.2016. 8 (321):321ra7)。
本申請案中之DGK抑制劑可對DGKα及DGKζ中之一者或兩者具有選擇性活性。此等DGK抑制劑單獨或與本文所述之PD-1/PD-L1抑制劑組合可用於治療癌症。
在一些實施例中，本文提供之DGK抑制劑為式I化合物：
I或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
各
為單鍵或雙鍵，其中至少一個
為雙鍵；
U為CH或N；
X為CR
4、N、NR
4、S或O；
Y為CR
5或N；
Z為CR
6、NR
6或S；
R
1為Cy
1或L-Cy
1；
L為NR
c7、O、C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基；
Cy
1為C
3-10環烷基、5-15員雜芳基或4-15員雜環烷基，其中該C
3-10環烷基、5-15員雜芳基或4-15員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
1A之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1B取代基取代；
各R
1B獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2及OR
a12，其中R
1B之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1C取代基取代；
各R
1C獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN及OR
a13；
各R
a13獨立地選自H、C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基；
R
2係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
2之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
2A取代基取代；
各R
2A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
R
4係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
R
5係選自H、D、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
5之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代；
各R
5A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及CN；
R
6為H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-或(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中該C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
6A取代基取代；
各R
6A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、CN及NR
c61R
d61；
各R
c61及R
d61獨立地選自H及C
1-6烷基；且
R
c7係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-。
在式I之一些實施例中：
各
為單鍵或雙鍵，其中至少一個
為雙鍵；
U為CH或N；
X為CR
4、N、NR
4、S或O；
Y為CR
5或N；
Z為CR
6、NR
6或S；
R
1為Cy
1或L-Cy
1；
L為NR
c7、O、C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基；
Cy
1為C
3-10環烷基、5-15員雜芳基或4-15員雜環烷基，其中該C
3-10環烷基、5-15員雜芳基或4-15員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
1A之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1B取代基取代；
各R
1B獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2及OR
a12，其中R
1B之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1C取代基取代；
各R
1C獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-及CN；
R
2係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
2之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
2A取代基取代；
各R
2A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
R
4係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
R
5係選自H、D、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
5之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代；
各R
5A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及CN；
R
6為H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；且
R
c7係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-。
在前一實施例之一些實施例中，R
5係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
5之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代。
在式I之一些實施例中：
U為CH或N；
X為CR
4、N、NR
4、S或O；
Y為CR
5或N；
Z為CR
6、NR
6或S；
R
1為Cy
1；
Cy
1為C
3-7環烷基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基，其中R
1A之該C
1-6烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1B取代基取代；
各R
1B獨立地選自C
1-6烷基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN及OR
a12，其中R
1B之該C
1-6烷基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1C取代基取代；
各R
1C獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、CN及OR
a13；
各R
a12獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
各R
a13獨立地選自H、C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基；
R
2係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R
2之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
2A取代基取代；
R
4為H或C
1-6烷基；
R
5係選自H、D、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基，其中R
5之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代；
各R
5A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及CN；
R
6為H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-或(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中該C
1-6烷基、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經NR
c61R
d61取代；且
各R
c61及R
d61獨立地選自H及C
1-6烷基。
在前一實施例之一些實施例中，R
5係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基，其中R
5之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代。
在式I之一些實施例中：
各
為單鍵或雙鍵，其中至少一個
為雙鍵；
U為CH或N；
X為CR
4、N、NR
4、S或O；
Y為CR
5或N；
Z為CR
6、NR
6或S；
R
1為Cy
1或L-Cy
1；
L為NR
c7、O、C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基；
Cy
1為C
3-10環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該C
3-10環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
1A之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1B取代基取代；
各R
1B獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2及OR
a12，其中R
1B之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1C取代基取代；
各R
1C獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-及CN；
R
2係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
2之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
2A取代基取代；
各R
2A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
R
4係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
R
5係選自H、D、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
5之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代；
各R
5A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及CN；
R
6為H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；且
R
c7係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-。
在前一實施例之一些實施例中，R
5係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
5之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代。
在式I之一些實施例中：
U為CH或N；
X為CH、CCH
3、N、-NCH
2CH
3、S或O；
Y為CR
5或N；
Z為CH、NCH
3、NCH
2CH
2N(CH
3)
2、NCH
2-環丙基、NCH
2-四氫呋喃基或S；
R
1為Cy
1；
Cy
1為4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自C
1-6烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1B取代基取代；
各R
1B獨立地選自C
1-6烷基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、CN及OR
a12，其中R
1B之該C
1-6烷基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1C取代基取代；
各R
1C獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、CN及OR
a13；
各R
a12獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
各R
a13獨立地為H、C
1-6烷基或C
1-6鹵烷基；
R
5係選自H、D、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基及5-6員雜芳基，其中R
5之該C
1-6烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代；且
各R
5A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及CN。
在式I之一些實施例中：
U為CH或N；
X為CH、CCH
3、N、-NCH
2CH
3、S或O；
Y為CR
5或N；
Z為CH、NCH
3、NCH
2CH
2N(CH
3)
2、NCH
2-環丙基、NCH
2-四氫呋喃基或S；
R
1為Cy
1；
Cy
1為4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自C
1-6烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1B取代基取代；
各R
1B獨立地選自C
1-6烷基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、CN及OR
a12；其中R
1B之該苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1C取代基取代；
各R
1C獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、CN及OR
a13；
各R
a12獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
各R
a13獨立地為H、C
1-6烷基或C
1-6鹵烷基；
R
5係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基及5-6員雜芳基，其中R
5之該C
1-6烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代；且
各R
5A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及CN。
在式I之一些實施例中：
U為CH或N；
X為CR
4、N、NR
4、S或O；
Y為CR
5或N；
Z為CR
6、NR
6或S；
R
1為Cy
1；
Cy
1為C
3-7環烷基、5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基，其中R
1A之該C
1-6烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1B取代基取代；
各R
1B獨立地選自C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN及OR
a12，其中R
1B之該C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1C取代基取代；
各R
1C獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及CN；
各R
a12獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
R
2係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R
2之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
2A取代基取代；
R
4為H或C
1-6烷基；
R
5係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基，其中R
5之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代；
各R
5A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及CN；
R
6為H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基。
在式I之一些實施例中：
U為CH或N；
X為CH、CCH
3、N、-NCH
2CH
3、S或O；
Y為CR
5或N；
Z為CH、NCH
3或S；
R
1為Cy
1；
Cy
1為4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自C
1-6烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1B取代基取代；
各R
1B獨立地選自苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、CN及OR
a12，其中R
1B之該苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1C取代基取代；
各R
1C獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及CN；
各R
a12獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
R
5係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基及5-6員雜芳基，其中R
5之該C
1-6烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
5A取代基取代；且
各R
5A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及CN。
在一些實施例中，式I化合物係選自：
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；及
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供之DGK抑制劑為式II化合物：
II或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
U為CH或N；
T為CH、CR
1E或N；
R
1A為C
1-3烷基；
R
1B係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、苯基、吡啶基及C
3-7環烷基，其中該苯基、吡啶基及C
3-7環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基及C
1-3鹵烷基之取代基取代；
R
1C係選自鹵基、C
1-3鹵烷基及C
1-3烷氧基；
各R
1D獨立地為H、氟、氯或三氟甲基；
或R
1C及R
1D與該苯基環或哌嗪基環之原子一起形成10員雙環雜芳基，其經C
1-3鹵烷基取代；
各R
1E獨立地為H或氟；
R
1F為H；或
R
1A及R
1F與該哌嗪基環之原子一起形成8員橋接雜環烷基；
R
1G為H或甲基；
R
5為H或C
1-3烷基；且
R
6為C
3-7環烷基-C
1-3烷基-，其中該C
3-7環烷基-C
1-3烷基-視情況經1或2個OH取代基取代；或
R
6為(4-7員雜環烷基)-C
1-3烷基；或
R
6為二(C
1-6烷基)胺基-C
1-3烷基-。
在一些實施例中，本文提供之DGK抑制劑為式II化合物：
II或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
U為CH或N；
T為CH、CR
1E或N；
R
1A為C
1-3烷基；
R
1B係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、苯基、吡啶基及C
3-7環烷基，其中該苯基、吡啶基及C
3-7環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基及C
1-3鹵烷基之取代基取代；
R
1C係選自鹵基、C
1-3鹵烷基及C
1-3烷氧基；
各R
1D獨立地為H、氟、氯或三氟甲基；
或R
1C及R
1D與該苯基環或哌嗪基環之原子一起形成10員雙環雜芳基，其經C
1-3鹵烷基取代；
各R
1E獨立地為H或氟；
R
1F為H；或
R
1A及R
1F與該哌嗪基環之原子一起形成8員橋接雜環烷基；
R
1G為H或甲基；
R
5為H或C
1-3烷基；且
R
6為C
3-7環烷基-C
1-3烷基-，其中該C
3-7環烷基-C
1-3烷基-視情況經1或2個OH取代基取代；或
R
6為(4-7員雜環烷基)-C
1-3烷基-。
在式II之一些實施例中：
U為CH且T為CH或C-R
1E；或
U為N且T為CH或C-R
1E；或
U為N且T為N；
R
1A為甲基或乙基；
R
1B係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、苯基、吡啶基及C
3-7環烷基，其中該苯基、吡啶基及C
3-7環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基及C
1-3鹵烷基之取代基取代；
R
1C係選自氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基及甲氧基；
一個R
1D為H且第二個R
1D係選自氟、氯及三氟甲基；
或R
1C及R
1D與該苯基環或哌嗪基環之原子一起形成10員雙環雜芳基，其經三氟甲基取代；
各R
1E獨立地為H或氟；
R
1F為H；
或R
1A及R
1F與該哌嗪基環之原子一起形成8員橋接雜環烷基；
R
1G為H或甲基；
R
5為H或甲基；且
R
6係選自(二甲基胺基)乙基、(羥基環戊基)甲基及四氫呋喃基甲基。
在式II之一些實施例中：
U為CH且T為CH或C-R
1E；或
U為N且T為CH或C-R
1E；或
U為N且T為N；
R
1A為甲基或乙基；
R
1B係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、苯基、吡啶基及C
3-7環烷基，其中該苯基、吡啶基及C
3-7環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基及C
1-3鹵烷基之取代基取代；
R
1C係選自氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基及甲氧基；
一個R
1D為H且第二個R
1D係選自氟、氯及三氟甲基；
或R
1C及R
1D與該苯基環或哌嗪基環之原子一起形成10員雙環雜芳基，其經三氟甲基取代；
各R
1E獨立地為H或氟；
R
1F為H；
或R
1A及R
1F與該哌嗪基環之原子一起形成8員橋接雜環烷基；
R
1G為H或甲基；
R
5為H或甲基；且
R
6為(羥基環戊基)甲基或四氫呋喃基甲基。
在一些實施例中，式II化合物係選自：
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-((
S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-((
R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((
S)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((
R)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；及
2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((4-
氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-((
S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-((
R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((
S)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((
R)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供之DGK抑制劑為選自表A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
表A.
| 名稱 | 結構 |
| 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶 (「化合物1」) | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((4- 氯苯基)(( S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-5-乙基-2-甲基-4-(( S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-5-乙基-2-甲基-4-(( R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-(( S)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-(( R)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶 | |
| 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶 | |
| 2-(4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤-1-基)- N, N-二甲基乙-1-胺 |
在一些實施例中，本文提供之DGK抑制劑為式III化合物：
III或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
環A為：
U為CR
5或N；
V為CR
6或N；
W為CR
7或N；
其中U、V或W中之至少一者不為N；
L為鍵、O或NR
10；
Cy
1係選自苯基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基及4-7員雜環烷基，其中該苯基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
11取代基取代；
各R
11獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2、OR
a111、SR
a111、NHOR
a111、C(O)R
b111、C(O)NR
c111R
d111、C(O)NR
c111(OR
a111)、C(O)OR
a111、OC(O)R
b111、OC(O)NR
c111R
d111、NR
c111R
d111、NR
c111NR
c111R
d111 、NR c111C(O)R
b111、NR
c111C(O)OR
a111、NR
c111C(O)NR
c111R
d111、C(=NR
e111)R
b111、C(=NR
e111)NR
c111R
d111、NR
c111C(=NR
e111)NR
c111R
d111、NR
c111C(=NR
e111)R
b111、NR
c111S(O)R
b111、NR
c111S(O)NR
c111R
d111、NR
c111S(O)
2R
b111、NR
c111S(O)(=NR
e111)R
b111、NR
c111S(O)
2NR
c111R
d111、S(O)R
b111、S(O)NR
c111R
d111、S(O)
2R
b111、S(O)
2NR
c111R
d111、OS(O)(=NR
e111)R
b111及OS(O)
2R
b111；
各R
a111、R
c111及R
d111獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
或連接至同一N原子之任何R
c111及R
d111與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基；
各R
b111獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
各R
e111獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
Cy
2為4-嗒嗪基、5員雜芳基或4-8員雜環烷基，其中該4-嗒嗪基、5員雜芳基及4-8員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
12取代基取代；
R
12係選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、OR
a121、CN、C(O)OH、C(O)NHR
a121及NR
a121R
a121，其中該C
1-6烷基視情況經OH、CN及NH
2取代；
各R
a121獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、OH、NH
2及NHC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基視情況經OH、CN及NH
2取代；
R
1係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基，其中R
1之該C
1-6烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2、OR
a11、SR
a11、NHOR
a11、C(O)R
b11、C(O)NR
c11R
d11、C(O)NR
c11(OR
a11)、C(O)OR
a11、OC(O)R
b11、OC(O)NR
c11R
d11、NR
c11R
d11、NR
c11NR
c11R
d11 、NR c11C(O)R
b11、NR
c11C(O)OR
a11、NR
c11C(O)NR
c11R
d11、C(=NR
e11)R
b11、C(=NR
e11)NR
c11R
d11、NR
c11C(=NR
e11)NR
c11R
d11、NR
c11C(=NR
e11)R
b11、NR
c11S(O)R
b11、NR
c11S(O)NR
c11R
d11、NR
c11S(O)
2R
b11、NR
c11S(O)(=NR
e11)R
b11、NR
c11S(O)
2NR
c11R
d11、S(O)R
b11、S(O)NR
c11R
d11、S(O)
2R
b11、S(O)
2NR
c11R
d11、OS(O)(=NR
e11)R
b11及OS(O)
2R
b11；
各R
a11、R
c11及R
d11獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
或連接至同一N原子之任何R
c11及R
d11與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基；
各R
b11獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
各R
e11獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
R
2係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基，其中R
2之該C
1-6烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
2A取代基取代；
各R
2A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2、OR
a21、SR
a21、NHOR
a21、C(O)R
b21、C(O)NR
c21R
d21、C(O)NR
c21(OR
a21)、C(O)OR
a21、OC(O)R
b21、OC(O)NR
c21R
d21、NR
c21R
d21、NR
c21NR
c21R
d21 、NR c21C(O)R
b21、NR
c21C(O)OR
a21、NR
c21C(O)NR
c21R
d21、C(=NR
e21)R
b21、C(=NR
e21)NR
c21R
d21、NR
c21C(=NR
e21)NR
c21R
d21、NR
c21C(=NR
e21)R
b21、NR
c21S(O)R
b21、NR
c21S(O)NR
c21R
d21、NR
c21S(O)
2R
b21、NR
c21S(O)(=NR
e21)R
b21、NR
c21S(O)
2NR
c21R
d21、S(O)R
b21、S(O)NR
c21R
d21、S(O)
2R
b21、S(O)
2NR
c21R
d21、OS(O)(=NR
e21)R
b21及OS(O)
2R
b21；
各R
a21、R
c21及R
d21獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
或連接至同一N原子之任何R
c21及R
d21與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基；
各R
b21獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
各R
e21獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
或R
1及R
2與其所連接之N原子一起形成4-12員雜環烷基，其中該4-12員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
13取代基取代；
各R
13獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
13之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
13A取代基取代；
各R
13A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、OR
a132及NR
c132R
d132；
各R
a132、R
c132及R
d132獨立地選自H及C
1-6烷基；
R
3係選自H、鹵基、C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基；
R
4係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-4環烷基、OH、CN、C(O)OH、C(O)NH
2及NH
2；其中該C
1-6烷基視情況經OH、CN及NH
2取代；
R
5係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、OH、CN、C(O)OH、C(O)NHR
a51及NHR
a52，其中該C
1-6烷基視情況經OH、CN及NH
2取代；
各R
a51獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、OH、NH
2及NHC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基視情況經OH、CN及NH
2取代；
各R
a52獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、OH、NH
2及NHC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基視情況經OH、CN及NH
2取代；
R
6係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、OH、CN、C(O)OH及C(O)NH
2；其中該C
1-6烷基視情況經OH、CN及NH
2取代；且
R
7係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、OH、CN、C(O)OH、C(O)NHR
a71及NHR
a72，其中該C
1-6烷基視情況經OH、CN及NH
2取代；
R
10係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、OH、CN、C(O)OH、C(O)NH
2及NH
2；其中R
10之該C
1-6烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
M取代基取代；且
各R
M獨立地選自H、OH、鹵基、側氧基、CN、C(O)OH、NH
2、NO
2、SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基。
在一些實施例中，本文提供之DGK抑制劑為式IV化合物：
IV或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
U為CR
5或S；
V為CR
6；
W為C或N；
L為鍵、O或NR
10；
Cy
1係選自苯基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基及4-7員雜環烷基，其中Cy
1之該苯基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
11取代基取代；
各R
11獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2、OR
a111、SR
a111、NHOR
a111、C(O)R
b111、C(O)NR
c111R
d111、C(O)NR
c111(OR
a111)、C(O)OR
a111、OC(O)R
b111、OC(O)NR
c111R
d111、NR
c111R
d111、NR
c111NR
c111R
d111 、NR
c111C(O)R
b111、NR
c111C(O)OR
a111、NR
c111C(O)NR
c111R
d111、C(=NR
e111)R
b111、C(=NR
e111)NR
c111R
d111、NR
c111C(=NR
e111)NR
c111R
d111、NR
c111C(=NR
e111)R
b111、NR
c111S(O)R
b111、NR
c111S(O)NR
c111R
d111、NR
c111S(O)
2R
b111、NR
c111S(O)(=NR
e111)R
b111、NR
c111S(O)
2NR
c111R
d111、S(O)R
b111、S(O)NR
c111R
d111、S(O)
2R
b111、S(O)
2NR
c111R
d111、OS(O)(=NR
e111)R
b111及OS(O)
2R
b111，其中R
11之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
11A取代基取代；
各R
a111、R
c111及R
d111獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
a111、R
c111及R
d111之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
11A取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c111及R
d111與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
11A取代基取代；
各R
b111獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
b111之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
11A取代基取代；
各R
e111獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
各R
11A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2、OR
a112、C(O)NR
c112R
d112、C(O)OR
a112、NR
c112R
d112、S(O)NR
c112R
d112、S(O)
2R
b112、S(O)
2NR
c112R
d112及OS(O)
2R
b112，其中R
11A之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
M取代基取代；
各R
a112、R
c112及R
d112獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
a112、R
c112及R
d112之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
M取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c112及R
d112與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
M取代基取代；
各R
b112獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
b112之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
M取代基取代；
Cy
2為4-嗒嗪基、5員雜芳基或4-6員雜環烷基，其中該4-嗒嗪基、5員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
12取代基取代；
R
12係選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、OR
a121、CN、C(O)OH、C(O)NHR
a121及NR
a121R
a121，其中該C
1-6烷基視情況經OH、CN及NH
2取代；
各R
a121獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、OH、NH
2及NHC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基視情況經OH、CN及NH
2取代；
R
1係選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R
1之該C
1-6烷基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
R
2係選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R
2之該C
1-6烷基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
2A取代基取代；
各R
2A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
或R
1及R
2與其所連接之N原子一起形成4-12員雜環烷基，其中該4-12員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
13取代基取代；
各R
13獨立地選自鹵基、側氧基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2、OR
a131、SR
a131、NHOR
a131、C(O)R
b131、C(O)NR
c131R
d131、C(O)NR
c131(OR
a131)、C(O)OR
a131、OC(O)R
b131、OC(O)NR
c131R
d131、NR
c131R
d131、NR
c131NR
c131R
d131 、NR
c131C(O)R
b131、NR
c131C(O)OR
a131、NR
c131C(O)NR
c131R
d131、C(=NR
e131)R
b131、C(=NR
e131)NR
c131R
d131、C(=NOR
a131)R
b131、C(=NOR
a131)OR
a131、NR
c131C(=NR
e131)NR
c131R
d131、NR
c131C(=NR
e131)R
b131、NR
c131S(O)R
b131、NR
c131S(O)NR
c131R
d131、NR
c131S(O)
2R
b131、NR
c131S(O)(=NR
e131)R
b131、NR
c131S(O)
2NR
c131R
d131、S(O)R
b131、S(O)NR
c131R
d131、S(O)
2R
b131、S(O)
2NR
c131R
d131、OS(O)(=NR
e131)R
b131及OS(O)
2R
b131，其中R
13之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
13A取代基取代；
各R
a131、R
c131及R
d131獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
a131、R
c131及R
d131之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
13A取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c131及R
d131與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
13A取代基取代；
各R
b131獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
b131之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
13A取代基取代；
各R
e131獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
各R
13A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2、OR
a132、SR
a132、NHOR
a132、C(O)R
b132、C(O)NR
c132R
d132、C(O)NR
c132(OR
a132)、C(O)OR
a132、OC(O)R
b132、OC(O)NR
c132R
d132、NR
c132R
d132、NR
c132NR
c132R
d132 、NR
c132C(O)R
b132、NR
c132C(O)OR
a132、NR
c132C(O)NR
c132R
d132、C(=NR
e132)R
b132、C(=NR
e132)NR
c132R
d132、NR
c132C(=NR
e132)NR
c132R
d132、NR
c132C(=NR
e132)R
b132、NR
c132S(O)R
b132、NR
c132S(O)NR
c132R
d132、NR
c132S(O)
2R
b132、NR
c132S(O)(=NR
e132)R
b132、NR
c132S(O)
2NR
c132R
d132、S(O)R
b132、S(O)NR
c132R
d132、S(O)
2R
b132、S(O)
2NR
c132R
d132、OS(O)(=NR
e132)R
b132及OS(O)
2R
b132，其中R
13A之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
13B取代基取代；
各R
a132、R
c132及R
d132獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
a132、R
c132及R
d132之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
13B取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c132及R
d132與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
13B取代基取代；
各R
b132獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
b132之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R
13B取代基取代；
各R
e132獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
各R
13B獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-、CN、NO
2、OR
a133、C(O)NR
c133R
d133、C(O)OR
a133、NR
c133R
d133、S(O)NR
c133R
d133、S(O)
2R
b133、S(O)
2NR
c133R
d133及OS(O)
2R
b133，其中R
13B之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
M取代基取代；
各R
a133、R
c133及R
d133獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
a133、R
c133及R
d133之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
M取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c133及R
d133與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
M取代基取代；
各R
b133獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-，其中R
b133之該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
M取代基取代；
R
3係選自H、鹵基、C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基；
R
4係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基及C
1-6鹵烷氧基；
R
5係選自H、C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基；
R
6係選自H、C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基；
R
10係選自H、C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基；且
各R
M獨立地選自H、OH、鹵基、側氧基、CN、C(O)OH、NH
2、NO
2、SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、苯基、C
3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C
1-6烷基-、C
3-7環烷基-C
1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C
1-6烷基-。
在一些實施例中，本文提供之DGK抑制劑為式V化合物：
V或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
W為CR
4或N；
X為CR
5或N；
Y為CR
6或N；
n為1、2或3；
L
1為C
1-3烷基；
R
1為C
6-10芳基或C
3-10環烷基，其中該C
6-10芳基及C
3-10環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
1A取代基取代；
各R
1A獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
各R
2獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基，其中R
2之該C
1-6烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
M取代基取代；
R
3係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
R
4係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
R
5係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
R
6係選自H、鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；
R
7係選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
6-10芳基、C
3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C
6-10芳基-C
1-6烷基-、C
3-10環烷基-C
1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C
1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C
1-6烷基-；
Cy
1為C
6-10芳基或C
3-10環烷基，其中該C
6-10芳基及C
3-10環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R
8取代基取代；
各R
8獨立地選自鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基；且
各R
M獨立地選自H、OH、鹵基、側氧基、CN、C(O)OH、NH
2、NO
2、SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基。
應進一步瞭解，為清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供。相反，為簡便起見而在單一實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨或以任何合適子組合提供。
在本說明書之不同位置，描述了二價連接取代基。明確預期各二價連接取代基包括該連接取代基之向前及向後形式兩者。舉例而言，-NR(CR'R'')
n-包括-NR(CR'R'')
n-及-(CR'R'')
nNR-兩者。在結構明確需要連接基團之情況下，為彼基團列出之馬庫什變數應理解為連接基團。
術語「n員」(其中n為整數)通常描述部分中之成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。取代基為獨立選擇的，且取代可處於任何化學可及之位置。如本文所用，術語「經取代」意謂氫原子經移除且由取代基置換。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。應理解，既定原子處之取代受化合價限制。
如本文所用，片語「各『變數』獨立地選自」意謂實質上與其中「在每次出現時『變數』選自」相同。
在整個定義中，術語「C
n-m」及「C
m-n」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且表示碳數。實例包括C
1-3、C
1-4、C
1-6及其類似物。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C
n-m烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基，其具有n至m個碳。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、異丙基(iPr)、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；高碳同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子、2至6個碳原子、2至4個碳原子、2至3個碳原子或1至2個碳原子。
如本文所用，「C
n-m烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。實例烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基及其類似基團。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所用，「C
n-m炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵且具有n至m個碳之烷基。實例炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C
n-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳。實例烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基及三級丁氧基)及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)。術語「C
n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有5至10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基為F、Cl或Br。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。在一些實施例中，鹵基為F。在一些實施例中，鹵基為Cl。
如本文所用，「C
n-m鹵烷氧基」係指具有n至m個碳原子之式-O-鹵烷基之基團。實例鹵烷氧基包括OCF
3及OCHF
2。在一些實施例中，鹵烷氧基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C
n-m鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個可能相同或不同的鹵素原子之烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。實例鹵烷基包括CF
3、C
2F
5、CHF
2、CH
2F、CCl
3、CHCl
2、C
2Cl
5及其類似基團。
如本文所用，「環烷基」係指非芳族環狀烴，其包括環化之烷基及烯基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2個稠環)基團、螺環及橋接環(例如，橋接雙環烷基)。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或硫離子基(例如，C(O)或C(S))取代。環烷基之定義亦包括具有與環烷基環稠合(亦即，與其具有共用鍵)之一或多個芳族環之部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)附接。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環碳(亦即，C
3-10)。在一些實施例中，環烷基為C
3-10單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C
3-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C
4-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C
4-10螺環或橋接環烷基(例如，橋接雙環烷基)。實例環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、立方烷、金剛烷、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、螺[3.3]庚基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，「雜芳基」係指具有至少一個選自N、O、S及B之雜原子環成員之單環或多環(例如，具有2個稠環)芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員之5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員之5員、7員、8員、9員或10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員之5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員之5員、7員、8員、9員或10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員之5-6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員之5員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員之5員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基含有5至10、5至7、3至7或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個成環雜原子、1至3個成環雜原子、1至2個成環雜原子或1個成環雜原子。當雜芳基含有超過一個雜原子環成員時，雜原子可能相同或不同。實例雜芳基包括但不限於噻吩基(thienyl/thiophenyl)、呋喃基(furyl/furanyl)、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2-二氫-1,2-氮雜硼烷、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,5-萘啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、三唑并[4,3-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吲唑基及其類似基團。
如本文所用，「雜環烷基」係指具有至少一個非芳族環(飽和或部分不飽和環)之單環或多環雜環，其中雜環烷基之成環碳原子中之一或多者由選自N、O、S及B之雜原子置換，且其中雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫離子基(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)
2等)取代。當雜環烷基之成環碳原子或雜原子視情況經一或多個側氧基或硫化物取代時，該基團之O或S係除本文所規定之成環原子數以外的(例如，1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基為6員雜環烷基，其中成環碳原子經側氧基取代，且其中該6員雜環烷基進一步經甲基取代)。雜環烷基包括單環及多環(例如，具有2個稠環)系統。雜環烷基包括單環及多環3至10員、4至10員、5至10員、4至7員、5至7員或5至6員雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環及橋接環(例如，5-10員橋接雙雜環烷基環，其中一或多個成環碳原子由獨立地選自N、O、S及B之雜原子置換)。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子附接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。
雜環烷基之定義亦包括具有與非芳族雜環稠合(亦即，與其具有共用鍵)之一或多個芳族環之部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)附接。
在一些實施例中，雜環烷基含有3至10個成環原子、4至10個成環原子、4至8個成環原子、3至7個成環原子或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。在一些實施例中，雜環烷基為具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子且具有一或多個氧化環成員之單環4-6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子且具有一或多個氧化環成員之單環或雙環5-10員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子且具有一或多個氧化環成員之單環或雙環5至10員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子且具有一或多個氧化環成員之單環5至6員雜環烷基。
實例雜環烷基包括吡咯啶-2-酮(或2-側氧基吡咯啶基)、1,3-異噁唑啶-2-酮、哌喃基、四氫哌喃、氧雜環丁基、氮雜環丁基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、苯并氮雜環庚三烯(benzazapene)、氮雜雙環[3.1.0]己基、二氮雜雙環[3.1.0]己基、側氧基雙環[2.1.1]己基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、側氧基雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜金剛烷基、二氮雜金剛烷基、側氧基-金剛烷基、氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[3.3]庚基、氮雜螺[3.5]壬基、7-氮雜螺[3.5]壬基、側氧基-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜螺[3.4]辛基、二氮雜螺[3.4]辛基、側氧基-氮雜螺[3.4]辛基、氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、側氧基-氮雜螺[4.4]壬基、氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.4]壬基、側氧基-二氮雜螺[4.4]壬基、側氧基-二氫嗒嗪基、側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基、側氧基-吡咯啶基、側氧基-吡啶基及其類似基團。
如本文所用，「C
o-p環烷基-C
n-m烷基-」係指式環烷基-伸烷基-之基團，其中環烷基具有o至p個碳原子，且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「C
o-p芳基-C
n-m烷基-」係指式芳基-伸烷基-之基團，其中芳基具有o至p個碳原子且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「雜芳基-C
n-m烷基-」係指式雜芳基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「雜環烷基-C
n-m烷基-」係指式雜環烷基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「烷基連接基團」或「伸烷基連接基團」為二價直鏈或分支鏈烷基連接基團(「伸烷基」)。舉例而言，「C
o-p環烷基-C
n-m烷基-」、「C
o-p芳基-C
n-m烷基-」、「苯基-C
n-m烷基-」、「雜芳基-C
n-m烷基-」及「雜環烷基-C
n-m烷基-」含有烷基連接基團。「烷基連接基團」或「伸烷基」之實例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基及其類似基團。
在某些位置，定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另有指示，否則此等環可附接至任一環成員，其限制條件在於不超過原子之化合價。舉例而言，氮雜環丁烷環可在該環之任一位置處進行附接，而吡啶-3-基環在3-位置處進行附接。
如本文所用，術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子(亦即，=O)，在附接至碳時形成羰基(例如C=O或C(O))，或附接至氮或硫雜原子，從而形成亞硝基、亞磺醯基或磺醯基。
如本文所用，術語「獨立地選自」意謂每次出現之變數或取代基(例如，各R
M)在每次出現時獨立地選自適用清單。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另有指示，否則預期所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的本揭示案之化合物可以光學活性形式或外消旋形式分離。如何由光學無活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有此類穩定異構物均涵蓋於本發明中。闡述本揭示案之化合物之順式及反式幾何異構物且可將其分離為異構物之混合物或單獨異構物形式。在一些實施例中，該化合物具有(R)-組態。在一些實施例中，該化合物具有(S)-組態。本文所提供之各式(例如，式I、式II等)包括該等化合物之立體異構物。
化合物之外消旋混合物之拆分可藉由此項技術中已知之多種方法中的任一者進行。實例方法包括使用對掌性拆分酸進行分級再結晶，該對掌性拆分酸為一種光學活性、成鹽有機酸。用於分級再結晶方法之合適的拆分劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於分級結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基苄胺之立體異構純形式(例如，S及R形式或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來拆分外消旋混合物。合適的溶析溶劑組成可由熟習此項技術者確定。
本文所提供之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構物質子化狀態。實例質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及其中質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置之環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚、2-羥基吡啶及2-吡啶酮以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可呈平衡狀態或藉由適當取代而空間鎖定為一種形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑之其他物質一起發現(例如，水合物及溶劑合物)或可經分離。
在一些實施例中，化合物之製備可涉及添加酸或鹼以影響例如所需反應之催化或鹽形式(諸如酸加成鹽)之形成。
在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分地或實質上與其中形成或偵測出該化合物之環境分離。部分分離可包括例如富含本文所提供之化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%的本文所提供之化合物或其鹽之組合物。
如本文所用，術語「化合物」意欲包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另有規定，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本申請案亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由將存在之酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及其類似物。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機或有機酸形成之母化合物之習知無毒鹽。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；通常，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)之非水性介質為較佳的。合適鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中，其中每一者均以引用之方式整體併入本文中。
下文流程提供關於製備本發明之DGK抑制劑之一般指南。熟習此項技術者應理解，可使用有機化學之一般知識修改或最佳化流程中所示之製備來製備本發明之各種化合物。
可例如使用流程1中所示之製程合成式I及II化合物。如流程1中所描繪，可使用多種方法(例如，親核芳族取代或合適之交叉偶合反應)來獲得通式
1-2之化合物。例如，可使式
1-1化合物(亦即，各Hal可獨立地為F、Cl、Br或I)與適當胺親核試劑在適當溶劑(例如，1-丁醇)中在適當溫度下(例如，介於室溫至200℃範圍內)反應持續合適時間(例如，介於數分鐘至幾天範圍內)以生成式
1-2化合物。或者，過渡金屬(例如，Pd、Cu、Ni)催化之化合物
1-1與適當偶合搭配物(例如，一級胺或二級胺、氮雜環或雜芳基硼酸/酯、三烷基錫或鋅試劑)之反應(包括但不限於布赫瓦耳德(Buchwald)、烏耳曼(Ullman)、鈴木(Suzuki)、施蒂勒(Stille)、根岸(Negishi)偶合)得到式
1-2化合物。式
1-1化合物為市售的，或者可根據熟習此項技術者已知之方法容易地合成。在適當條件下(例如，在諸如甲烷磺酸根(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (「
tBuBrettPhos Pd G3」)之鈀催化劑及諸如Cs
2CO
3或NaO
t-Bu之鹼存在下，在諸如THF或1,4-二噁烷之適當溶劑中)，式
1-2化合物與肼之間的C-N鍵形成反應(例如，過渡金屬催化之或親核芳族取代)生成式
1-3化合物。在適當條件下(例如，在AcOH存在下)，式
1-3化合物與式
1-4化合物(例如，原甲酸三甲酯或原乙酸三乙酯)之反應提供式I或II化合物。
流程1. 亦可例如使用流程2中所示之製程製備式I或II化合物。如流程2中所描繪，可藉由多種方法將式
2-1化合物轉化為式
2-2化合物。例如，對式
2-1化合物進行鹵化(例如，經由用諸如2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰(「TMPMgCl·LiCl」)之適當鹼去質子化，隨後添加適當親電子劑，諸如1-氯-2-碘乙烷)，接著進行合適之交叉偶合，得到式
2-2化合物。合適之交叉偶合反應之實例包括但不限於鈴木(參見例如
Tetrahedron2002,
58, 9633-9695)、根岸(參見例如
ACS Catalysis2016,
6, 1540-1552)、施蒂勒(參見例如
ACS Catalysis2015,
5, 3040-3053)、薗頭(Sonogashira) (參見例如
Chem. Soc. Rev.2011,
40, 5084-5121)、布赫瓦耳德-哈特維希(布赫瓦耳德-哈特維希)胺化(參見例如
Chem. Sci.2011,
2, 27-50)、Cu催化之胺化(參見例如
Org. React.2014,
85, 1-688)等。或者，可藉由將式
2-1化合物轉化為羰基中間物(例如，藉由用諸如TMPMgCl·LiCl之適當鹼去質子化，隨後添加適當親電子劑，諸如DMF)，接著與合適之氟化試劑(例如二乙基胺基三氟化硫)反應來獲得式
2-2化合物。在適當條件下(例如，在諸如
tBuBrettPhos Pd G3之鈀環預催化劑及諸如Cs
2CO
3之鹼存在下)，式
2-2化合物與肼之間的C-N鍵形成反應(例如，過渡金屬催化之或親核芳族取代)生成式
2-2化合物。在適當條件下(例如，在AcOH存在下)，式
2-2化合物與式
2-3化合物(例如，原甲酸三乙酯)之反應提供式I或II化合物。
流程2. 可例如根據流程3中所示之製程合成式
3-8化合物。如流程3中所描繪，在適當條件下(例如，包括但不限於在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑存在下，與諸如苯甲醛之適當醛進行還原胺化反應)，式
3-1之胺基化合物的保護生成式
3-2化合物。式
3-1化合物為市售的，或者可根據熟習此項技術者已知之方法容易地合成。在合適條件下(例如，在諸如HATU之偶合試劑及諸如
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺之鹼存在下，在諸如
N,
N-二甲基甲醯胺之適當溶劑中)，式
3-2化合物與式
3-3化合物之醯胺偶合反應得到式
3-4化合物。在適當條件下(例如使用酸，諸如三氟乙酸)使式
3-4化合物中之三級丁氧羰基去保護，隨後在適當條件下(例如使用合適溶劑，諸如MeOH)進行分子內環化，提供式
3-5化合物。在合適條件下(例如，在諸如THF之合適溶劑中使用諸如硼烷之還原劑)還原式
3-5化合物，生成式
3-6化合物。在適當條件下(例如，經由在諸如
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺之鹼存在下與二碳酸二-三級丁酯反應)，式
3-6化合物之保護提供式
3-7化合物。在適當條件下(例如，在氫氣存在下使用適當催化劑，諸如鈀/碳)，式
3-7化合物中之PG (例如，其中PG為保護基，諸如苄基)之選擇性去保護得到式
3-8化合物。
流程3. 可例如使用流程4中所示之製程製備式
4-4化合物。在流程4中所描繪之製程中，在適當條件下(例如，在諸如
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺之鹼存在下，在諸如CH
3CN之適當溶劑中)，式
4-1化合物與式
4-2化合物之間的親核取代反應生成式
4-3化合物。在適當條件下(例如，在諸如HCl或三氟乙酸之酸存在下，在諸如四氫呋喃、1-4-二噁烷或CH
2Cl
2之合適溶劑中)，自式
4-3化合物中移除適當保護基(例如，其中PG為諸如三級丁氧羰基之基團)，得到式
4-4化合物。
流程4. 或者，可例如使用流程5中所示之製程製備式
4-4化合物。在流程5中所描繪之製程中，式
5-1化合物與式
5-2化合物之醯胺偶合反應得到式
5-3化合物。使式
5-3化合物經受還原烷基化條件(例如，經由在諸如1,1,3,3-四甲基二矽氧烷之矽烷存在下使用適當過渡金屬催化劑，諸如IrCl(CO)(PPh
3)
2，接著添加合適之有機金屬試劑，諸如格氏試劑(Grignard reagent))，得到式
5-4化合物。在適當條件下(例如，在諸如HCl或三氟乙酸之酸存在下，在諸如四氫呋喃、1-4-二噁烷或CH
2Cl
2之合適溶劑中)，自式
5-4化合物中移除適當保護基(例如
，其中PG為諸如三級丁氧羰基之基團)，得到式
4-4化合物。
流程5. 可例如使用流程6中所示之製程合成式
III化合物。如流程6中所描繪，在適當條件下(例如，在諸如Cs
2CO
3之鹼存在下)，式
6-1化合物(例如，其中鹵基
2基團為氟且鹵基
1基團為氯、溴或碘)之親核芳族取代反應生成式
6-2化合物。或者，過渡金屬(例如，Pd、Cu、Ni)催化之式
6-1化合物(例如，其中鹵基
2基團為氯、溴或碘)與適當偶合搭配物之間的偶合反應(包括但不限於布赫瓦耳德-哈特維希、烏耳曼、鈴木、施蒂勒及根岸偶合)生成式
6-2化合物。式
6-1化合物為市售的，或者可根據熟習此項技術者已知之方法容易地合成。在適當條件下(例如，在諸如
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺之鹼存在下，在諸如CH
3CN之適當溶劑中)，式
6-2化合物與適當胺親核試劑之親核芳族取代反應得到式
6-3化合物。或者，過渡金屬催化之式
6-2化合物與經適當取代之胺的偶合(包括但不限於布赫瓦耳德-哈特維希偶合)得到式
6-3化合物。在合適條件下(例如，在諸如NH
4Cl之添加劑存在下，在諸如THF/MeOH/H
2O之適當溶劑混合物中，使用鐵作為還原劑)將式
6-3化合物之硝基還原，接著轉化為碘化物(例如，透過桑德邁耳(Sandmeyer)反應)，提供式
6-4化合物。在適當條件下(例如，在諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)之鈀催化劑及諸如Cs
2CO
3之鹼存在下)，式
6-4化合物中之碘基與適當2,2-二氟乙烯基硼酸酯(亦即2-(2,2-二氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)之鈴木偶合提供式
6-5化合物。在適當條件下(例如
，如描述於
J. Am. Chem. Soc.
2017,
139, 12855−12862中)，式
6-5化合物之銅催化的區域選擇性單去氟硼化提供式
6-6化合物。最後，式
III化合物可藉由過渡金屬催化之式
6-6化合物與經適當取代之雜芳族偶合搭配物之偶合反應(包括但不限於鈴木、陳-林(Chan-Lam)偶合)來合成。
流程6. 或者，可例如使用流程7中所示之製程合成式
6-3化合物。如流程7中所描繪，在適當條件下(例如在諸如
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺之鹼存在下)，式
7-1化合物(例如，其中鹵基
1基團為氟且鹵基
2基團為氯、溴或碘)之親核芳族取代反應生成式
7-2化合物。或者，過渡金屬催化之式
7-1化合物(例如，其中鹵基
1基團為氯、溴或碘)與經適當取代之胺的偶合(包括但不限於布赫瓦耳德-哈特維希偶合)得到式
7-2化合物。式
7-1化合物為市售的，或者可根據熟習此項技術者已知之方法容易地合成。在適當條件下(例如，在諸如Cs
2CO
3之鹼存在下，在諸如CH
3CN之適當溶劑中)，式
7-2化合物與適當胺親核試劑之親核芳族取代反應得到式
6-3化合物。或者，在合適條件下，過渡金屬(例如，Pd、Cu、Ni)催化之式
7-2化合物與適當偶合搭配物之間的偶合反應(包括但不限於布赫瓦耳德-哈特維希、烏耳曼、鈴木、施蒂勒及根岸偶合)生成式
6-3化合物。式
III化合物可由式
6-3化合物經由流程6所示之製程合成。
流程7. 可例如使用流程8中所示之製程合成式
IV化合物。如流程8中所描繪，在適當條件下(例如，在諸如Cs
2CO
3之鹼存在下)，式
8-1化合物(例如，其中鹵基
2基團為氟且鹵基
1基團為氯、溴或碘)之親核芳族取代反應生成式
8-2化合物。或者，過渡金屬(例如，Pd、Cu、Ni)催化之式
8-1化合物(例如，其中鹵基
2基團為氯、溴或碘)與適當偶合搭配物之間的偶合反應(包括但不限於布赫瓦耳德-哈特維希、烏耳曼、鈴木、施蒂勒及根岸偶合)生成式
8-2化合物。式
8-1化合物為市售的，或者可根據熟習此項技術者已知之方法容易地合成。在適當條件下(例如，在諸如
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺之鹼存在下，在諸如CH
3CN之適當溶劑中)，式
8-2化合物與適當胺親核試劑之親核芳族取代反應得到式
6-3化合物。或者，過渡金屬催化之式
8-2化合物與經適當取代之胺之間的偶合(包括但不限於布赫瓦耳德-哈特維希偶合)得到式
6-3化合物。或者，流程8中之式
6-3化合物可根據流程7之合成來製備。在合適條件下(例如，在諸如NH
4Cl之添加劑存在下，在諸如THF/MeOH/H
2O之適當溶劑混合物中，使用鐵作為還原劑)將式
6-3化合物之硝基還原，接著轉化為碘化物(例如，透過桑德邁耳反應)，提供式
8-4化合物。在適當條件下(例如，在諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)之鈀催化劑及諸如Cs
2CO
3之鹼存在下)，式
8-4化合物中之碘基與適當2,2-二氟乙烯基硼酸酯(亦即2-(2,2-二氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)之鈴木偶合提供式
8-5化合物。在適當條件下(例如
，如描述於
J. Am. Chem. Soc.
2017,
139, 12855−12862中)，式
8-5化合物之銅催化的區域選擇性單去氟硼化提供式
8-6化合物。最後，式
IV化合物可藉由過渡金屬催化之式
8-6化合物與經適當取代之雜芳族偶合搭配物之偶合反應(包括但不限於鈴木、陳-林偶合)來合成。
流程8. 可例如使用流程9中所示之製程製備式
9-4化合物。在流程9中所描繪之製程中，在適當條件下(例如，在諸如
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺之鹼存在下，在諸如CH
3CN之適當溶劑中)，式
9-1化合物與式
9-2化合物之間的親核取代反應生成式
9-3化合物。在適當條件下(例如，在諸如HCl或三氟乙酸之酸存在下，在諸如四氫呋喃、1,4-二噁烷或CH
2Cl
2之合適溶劑中)，自式
9-3化合物中移除適當保護基(例如
，其中PG為諸如三級丁氧羰基之基團)，得到式
9-4化合物。
流程9. 或者，可例如使用流程10中所示之製程來製備式
9-4化合物。在流程10中描繪之製程中，式
10-1化合物與式
10-2化合物之醯胺偶合反應得到式
10-3化合物。使式
10-3化合物經受還原烷基化條件(例如，經由在諸如1,1,3,3-四甲基二矽氧烷之矽烷存在下使用適當過渡金屬催化劑，諸如IrCl(CO)(PPh
3)
2，接著添加合適之有機金屬試劑，諸如格氏試劑)，得到式
9-3化合物。在適當條件下(例如，在諸如HCl或三氟乙酸之酸存在下，在諸如四氫呋喃、1,4-二噁烷或CH
2Cl
2之合適溶劑中)，自式
9-3化合物中移除適當保護基(例如
，其中PG為諸如三級丁氧羰基之基團)，得到式
9-4化合物。為了更早引入Cy
1取代基，式
10-1化合物與式
10-4化合物之醯胺偶合得到式
10-5化合物。R
1取代基之後續安裝可藉由使式
10-5化合物經受還原性烷基化條件以提供式
9-3之中間化合物來達成。
流程10. 可使用流程11中所示之製程合成式
11-4化合物。如流程11中所描繪，可使用多種方法(例如，親核芳族取代或合適之交叉偶合反應)來獲得通式
11-2化合物。例如，可使式
11-1化合物(亦即，各Hal可獨立地為F、Cl、Br或I)與適當胺親核試劑
9-4在適當溶劑(例如，1-丁醇)中在適當溫度下(例如，介於室溫至200℃範圍內)反應持續合適時間(例如，介於數分鐘至幾天範圍內)以生成式
11-2化合物。或者，過渡金屬(例如，Pd、Cu、Ni)催化之化合物
11-1與適當偶合搭配物(例如，一級胺或二級胺、氮雜環或雜芳基硼酸/酯、三烷基錫或鋅試劑)之反應(包括但不限於布赫瓦耳德、烏耳曼、鈴木、施蒂勒、根岸偶合)得到式
11-2化合物。式
11-1化合物為市售的，或可根據熟習此項技術者已知之方法容易地合成。使用多種方法(例如，包括但不限於親核取代或光延反應)對式
11-2化合物進行氮官能化，提供式
11-4化合物。舉例而言，可使式
11-2化合物與適當親電子試劑(例如，甲磺酸(
S)-(四氫呋喃-2-基)甲酯)在合適的鹼(例如碳酸鉀)存在下反應，得到式
11-4化合物。或者，使用多種方法(例如，包括但不限於親核取代或光延反應)對式
11-1化合物進行直接官能化，提供式
11-3化合物。舉例而言，可使式
11-1化合物與合適的醇(例如，(
S)-(四氫呋喃-2-基)甲醇)在適當試劑(例如，包括膦，諸如三苯基膦，及偶氮二羧酸酯，諸如偶氮二甲酸二異丙酯)存在下反應，以提供式
11-3化合物。可使用多種方法(例如，親核芳族取代或合適之交叉偶合反應)使式
11-3化合物與式
9-4之胺親核試劑反應，以獲得式
11-4化合物。
流程11. 可使用流程12中所示之製程來製備式V化合物。如流程12中所描繪，在適當條件下(例如，在諸如甲磺酸根基(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)之鈀催化劑存在下)於適當溶劑(例如，1,4-二噁烷與水之混合物)中式
11-4化合物與適當親核試劑(例如，氫氧化鉀)之間形成C–O鍵的反應(例如，過渡金屬催化或親核芳族取代)生成式
12-1化合物。使用多種條件(例如，包括但不限於親電子取代或過渡金屬催化之反應)對式
12-1化合物進行官能化，得到式V化合物。舉例而言，使式
12-1在適當條件下(例如，使用適當烷基化劑，諸如氯(氯甲基)二甲基矽烷或碘甲烷，在諸如1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷或碳酸鉀之合適鹼存在下)於適當溶劑(例如，CH
3CN或DMF)中烷基化，生成式V化合物。或者，式
12-1化合物與適當偶合搭配物(例如，甲基硼酸)之間的過渡金屬(例如，Cu)催化之交叉偶合反應(包括但不限於陳-林偶合)得到式V化合物。
流程12. 用於製備本文所述之化合物之反應可在可容易地由熟習有機合成技術者選擇之合適溶劑中進行。在進行反應時所處之溫度(例如，可介於溶劑之凝固溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內的溫度)下，合適溶劑實質上可不與起始材料(反應物)、中間物或產物反應。既定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可由熟練技術人員選擇適用於特定反應步驟之溶劑。
如本文所用，表述「環境溫度」或「室溫」或「rt」為此項技術中所理解，且一般係指約為進行反應之房間溫度之溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。
本文所述之化合物之製備可涉及各種化學基團的保護及去保護。熟習此項技術者可容易地確定對保護及去保護之需要及適當保護基之選擇。保護基之化學可見於例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)中。
可根據此項技術中已知之任何合適方法監測反應。舉例而言，可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如
1H或
13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)或質譜法)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜法(LCMS)或薄層層析(TLC))監測產物形成。化合物可由熟習此項技術者藉由各種方法(包括高效液相層析(HPLC)及正相二氧化矽層析)純化。
PD-1/PD-L1抑制劑
免疫系統在控制及根除諸如癌症之疾病中起重要作用。然而，癌細胞通常會發展出逃避或抑制免疫系統之策略以促進其生長。一種此類機制係改變在免疫細胞上表現之共刺激及共抑制分子的表現(Postow等人,
J. Clinical Oncology2015, 1-9)。已證明，阻斷諸如PD-1之抑制性免疫檢查點之信號傳導為一種有前途且有效的治療方法。
計畫性死亡-1 (「PD-1」，亦稱為「CD279」)係T細胞調節因子之擴展CD28/CTLA-4家族之大約31 kD I型膜蛋白成員，其廣泛負向調節免疫反應(Ishida, Y.等人(1992)
EMBO J.11:3887-3895；美國專利公開案第2007/0202100號；第2008/0311117號；及第2009/00110667號；美國專利第6,808,710號；第7,101,550號；第7,488,802號；第7,635,757號；及第7,722,868號；PCT公開案第WO 01/14557號)。
PD-1在活化之T細胞、B細胞及單核球上表現(Agata, Y.等人(1996)
Int. Immunol.8(5):765-772；Yamazaki, T.等人(2002)
J. Immunol.169:5538-5545)且在自然殺手(NK) T細胞中之表現水準低(Nishimura, H.等人(2000)
J. Exp. Med.191 :891-898；Martin-Orozco, N.等人(2007)
Semin. Cancer Biol.17(4):288-298)。
PD-1之細胞外區由與CTLA-4中之等效域具有23%一致性之單一免疫球蛋白(Ig)V域組成(Martin-Orozco, N.等人(2007)
Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298)。細胞外IgV域之後為跨膜區及細胞內尾。細胞內尾含有位於基於免疫受體酪胺酸之抑制模體及基於免疫受體酪胺酸之轉換模體中之兩個磷酸化位點，此表明PD-1負性調節TCR訊號(Ishida, Y.等人(1992)
EMBO J.11 :3887-3895；Blank, C.等人(2006) Immunol.
Immunother.56(5):739-745)。
PD-1藉由與B7-H1及B7-DC結合來介導其對免疫系統之抑制(Flies, D.B.等人(2007)
J. Immunother. 30(3):251-260；美國專利第6,803,192號；第7,794,710號；美國專利申請公開案第2005/0059051號；第2009/0055944號；第2009/0274666號；第2009/0313687號；PCT公開案第WO 01/39722號；第WO 02/086083號)。
人類PD-1蛋白之胺基酸序列(Genbank寄存編號NP_005009)為：MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL (SEQ ID NO:1)。
PD-1具有兩個配位體PD-L1及PD-L2 (Parry等人, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553；Latchman等人,
Nat Immunol2001, 2, 261-268)，且該等配位體之表現模式不同。PD-L1蛋白在巨噬細胞及樹突細胞上回應於脂多醣及GM-CSF之處理而上調，且在T細胞及B細胞上因T細胞受體及B細胞受體信號傳導而上調。PD-L1亦在幾乎所有腫瘤細胞上高度表現，且在IFN-γ處理後表現進一步增加(Iwai等人, PNAS2002, 99(19):12293-7；Blank等人,
Cancer Res2004, 64(3):1140-5)。事實上，腫瘤PD-L1表現狀態已顯示為多種腫瘤類型之預後(Wang等人,
Eur J Surg Oncol2015；Huang等人,
Oncol Rep2015；Sabatier等人,
Oncotarget2015, 6(7): 5449-5464)。相比之下，PD-L2表現更受限制且主要由樹突細胞表現(Nakae等人,
J Immunol2006, 177:566-73)。PD-1與其配位體PD-L1及PD-L2在T細胞上之連接遞送抑制IL-2及IFN-γ產生以及T細胞受體活化後誘導之細胞增殖的信號(Carter等人,
Eur J Immunol2002, 32(3):634-43；Freeman等人,
J Exp Med2000, 192(7):1027-34)。該機制涉及募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T細胞受體信號傳導，諸如Syk及Lck磷酸化(Sharpe等人,
Nat Immunol2007, 8, 239-245)。PD-1信號傳導軸之活化亦減弱PKC-θ活化環磷酸化，而此為活化NF-κB及AP1路徑以及產生細胞介素(諸如IL-2、IFN-γ及TNF)所必需的(Sharpe等人,
Nat Immunol2007, 8, 239-245；Carter等人,
Eur J Immunol2002, 32(3):634-43；Freeman等人,
J Exp Med2000, 192(7):1027-34)。
來自臨床前動物研究之若干條證據表明，PD-1及其配位體負性調節免疫反應。PD-1缺陷型小鼠已顯示發展狼瘡樣腎小球性腎炎及擴張型心肌病(Nishimura等人,
Immunity1999, 11:141-151；Nishimura等人,
Science2001, 291:319-322)。使用慢性感染之LCMV模型，已顯示PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特異性CD8 T細胞之效應功能的活化、擴增及獲得(Barber等人,
Nature2006, 439, 682-7)。總之，此等資料支持開發一種阻斷經PD-1介導之抑制性信號傳導級聯以便增強或「救援」T細胞反應的治療方法。因此，需要阻斷PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用且藉此治療個體之癌症的新方法。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為選自以下之化合物：瑞弗利單抗、納武利尤單抗(nivolumab)、派姆單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗、阿維魯單抗、替雷利珠單抗(tislelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab) (PDR001)、西利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS001)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或LY3300054，以及美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號、第10,166,221號、第10,308,644號、第10,618,916號、第10,669,271號、第10,793,565號、第10,800,768號、第10,806,785號、第10,906,920號、第11,124,511號、第11,339,149號、第11,401,279號、第11,407,749號、第11,414,433號、第11,465,981號、第11,535,615號、第11,566,026號、第11,572,366號、第11,608,337號、第11,613,536號、第11,673,883號、第11,718,605號、第11,753,406號、第11,760,756號、第11,780,836號、第11,787,793號或公開案第WO 2003/042402號、第WO 2008/156712號、第WO 2010/089411號、第WO 2010/036959號、第WO 2011/066342號、第WO 2011/159877號、第WO 2011/082400號、第WO 2011/161699號、第WO 2017/070089號、第WO 2017/087777號、第WO 2017/106634號、第WO 2017/112730號、第WO 2017/192961號、第WO 2017/205464號、第WO 2017/222976號、第WO 2018/013789號、第WO 2018/04478號、第WO 2018/119236號、第WO 2018/119266號、第 WO 2018/119221號、第WO 2018/119286號、第WO 2018/119263號、第WO 2018/119224號、第WO 2019/191707號、第WO 2019/217821號、第WO 2021/030162號、第WO 2022/099018號、第WO 2021/096849號、第WO 2021/067217號、第WO 2022/099071號、第WO 2022/099075號、第WO 2022/133176號、第WO 2023/049831號中所述之PD-1/PD-L1阻斷劑中的一或多者，以及其任何組合。前述專利、申請案及公開案中之各者之揭示內容以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為RMP1-14。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為人類化抗體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為派姆單抗。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為納武利尤單抗。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為阿特珠單抗。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為結合於人類PD-1之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，結合於人類PD-1之抗體或其抗原結合片段為人類化抗體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為瑞弗利單抗(亦即，MGA-012)。
瑞弗利單抗為結合於人類PD-1之人類化IgG4單株抗體。參見美國專利第10,577,422號中之hPD-1 mAb 7(1.2)，該專利以引用之方式整體併入本文中。下文展示瑞弗利單抗重鏈及輕鏈之胺基酸序列。可變重鏈(VH)域及可變輕鏈(VL)域之互補決定區(CDR) 1、2及3以成熟VL及VH序列之N端至C端之順序顯示且均加下劃線且加粗。由下文列出之成熟重鏈(SEQ ID NO:2)及成熟輕鏈(SEQ ID NO:3)組成之抗體稱為瑞弗利單抗。
成熟瑞弗利單抗重鏈(HC)QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFT
SYWMN WVRQAPGQGLEWIG
VIHPSDSETWLDQKFKD RVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
EHYGTSPFAY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ ID NO:2)
成熟瑞弗利單抗輕鏈(LC)EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC
RASESVDNYGMSFMNW FQQKPGQPPKLLIH
AASNQGS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFC
QQSKEVPYT FGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:3)
瑞弗利單抗之可變重鏈(VH)域具有以下胺基酸序列：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFT
SYWMN WVRQAPGQGLEWIG
VIHPSDSETWLDQKFKD RVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
EHYGTSPFAY WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:4)
瑞弗利單抗之可變輕鏈(VL)域具有以下胺基酸序列：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC
RASESVDNYGMSFMNW FQQKPGQPPKLLIH
AASNQGS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFC
QQSKEVPYT FGGGTKVEIK (SEQ ID NO:5)
瑞弗利單抗之VH CDR之胺基酸序列列於下文：
VH CDR1： SYWMN (SEQ ID NO:6)；
VH CDR2： VIHPSDSETWLDQKFKD (SEQ ID NO:7)；
VH CDR3： EHYGTSPFAY (SEQ ID NO:8)
瑞弗利單抗之VL CDR之胺基酸序列列於下文：
VL CDR1： RASESVDNYGMSFMNW (SEQ ID NO:9)；
VL CDR2： AASNQGS (SEQ ID NO:10)；及
VL CDR3： QQSKEVPYT (SEQ ID NO:11)。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為結合於人類PD-1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有VH互補決定區(CDR) 1、VH CDR2及VH CDR3之可變重鏈(VH)域，其中：
該VH CDR1包含胺基酸序列SYWMN (SEQ ID NO:6)；
該VH CDR2包含胺基酸序列VIHPSDSETWLDQKFKD (SEQ ID NO:7)；且
該VH CDR3包含胺基酸序列EHYGTSPFAY (SEQ ID NO:8)；且
其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之可變輕鏈(VL)域，其中：
該VL CDR1包含胺基酸序列RASESVDNYGMSFMNW (SEQ ID NO:9)；
該VL CDR2包含胺基酸序列AASNQGS (SEQ ID NO:10)；且
該VL CDR3包含胺基酸序列QQSKEVPYT (SEQ ID NO:11)。
抗PD-1抗體(諸如瑞弗利單抗)可例如藉由製備及表現編碼所列舉胺基酸序列之合成基因或藉由使人類生殖系基因突變以提供編碼所列舉胺基酸序列之基因來製得。此外，此抗體及其他抗PD-1抗體可例如使用以下方法中之一或多者獲得。
可藉由用來自人類Fv可變區之等效序列置換不直接參與抗原結合之Fv可變區之序列來產生人類化抗體。用於產生人類化抗體之一般方法係由以下提供：Morrison, S. L.,
Science, 229:1202-1207 (1985)；Oi等人,
BioTechniques,4:214 (1986)；及US 5,585,089；US 5,693,761；US 5,693,762；US 5,859,205；及US 6,407,213。彼等方法包括自重鏈或輕鏈中之至少一者分離、操縱及表現編碼全部或部分免疫球蛋白Fv可變區之核酸序列。此類核酸之來源為熟習此項技術者所熟知，且例如可自產生針對預定標靶之抗體的融合瘤(如上文所述)、自生殖系免疫球蛋白基因或自合成構築體獲得。接著可將編碼人類化抗體之重組DNA選殖至適當表現載體中。
人類生殖系序列例如揭示於以下中：Tomlinson, I.A.等人,
J. Mol. Biol., 227:776-798 (1992)；Cook, G. P.等人,
Immunol. Today,16: 237-242 (1995)；Chothia, D.等人,
J. Mol. Bio.227:799-817 (1992)；及Tomlinson等人,
EMBO J., 14:4628-4638 (1995)。V BASE目錄提供人類免疫球蛋白可變區序列之綜合目錄(由Tomlinson, I.A.等人MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK編寫)。此等序列可用作人類序列(例如構架區及CDR)之來源。亦可使用一致人類構架區，例如，如美國專利第6,300,064號中所述。
亦可使用其他用於使抗體人類化之方法。舉例而言，其他方法可解釋抗體之三維結構、三維上與結合決定子接近之構架位置及免疫原性肽序列。參見例如WO 90/07861；美國專利第5,693,762號；第5,693,761號；第5,585,089號；第5,530,101號；及第6,407,213號；Tempest等人(1991)
Biotechnology9:266-271。又一方法稱為「人類工程化(humaneering)」且描述於例如U.S. 2005-008625中。
抗體可包括人類Fc區，例如野生型Fc區或包括一或多個改變之Fc區。在一個實施例中，恆定區經改變，例如突變，以改變抗體之性質(例如，增加或減少以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能或補體功能)。舉例而言，人類IgG1恆定區可在一或多個殘基，例如殘基234及237中之一或多者(基於Kabat編號)處突變。抗體可在重鏈之CH2區中具有降低或改變效應功能(例如，Fc受體結合及補體活化)之突變。舉例而言，抗體可具有突變，諸如美國專利第5,624,821號及第5,648,260號中所述之彼等突變。抗體亦可具有穩定免疫球蛋白之兩條重鏈之間的二硫鍵之突變，諸如IgG4之鉸鏈區中之突變，如此項技術中所揭示(例如Angal等人(1993)
Mol. Immunol.30:105-08)。亦參見例如U.S. 2005-0037000。
抗PD-1抗體可呈全長抗體形式，或呈抗PD-1抗體之低分子量形式(例如生物活性抗體片段或微抗體)的形式，例如Fab、Fab'、F(ab')
2、Fv、Fd、dAb、scFv及sc(Fv)2。本揭示案所涵蓋之其他抗PD-1抗體包括含有單一可變鏈(諸如VH或VL)之單域抗體(sdAb)或其生物活性片段。參見例如Moller等人,
J. Biol. Chem., 285(49): 38348-38361 (2010)；Harmsen等人,
Appl. Microbiol. Biotechnol., 77(1):13-22 (2007)；U.S. 2005/0079574及Davies等人(1996)
Protein Eng., 9(6):531-7。與全抗體一樣，sdAb能夠選擇性地結合於特異性抗原。sdAb之分子量僅為12-15 kDa，比普通抗體小得多，且甚至比Fab片段及單鏈可變片段更小。
本文提供包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段與其一或多種酸性變異體之混合物的組合物，例如，其中酸性變異體之量小於約80%、70%、60%、60%、50%、40%、30%、30%、20%、10%、5%或1%。亦提供包含含有至少一個去醯胺位點之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的組合物，其中組合物之pH值為約5.0至約6.5，使得例如至少約90%之抗PD-1抗體未去醯胺(亦即，小於約10%之抗體經去醯胺)。在某些實施例中，少於約5%、3%、2%或1%之抗體經去醯胺。pH值可為5.0至6.0，諸如5.5或6.0。在某些實施例中，組合物之pH值為5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。
「酸性變異體」為比所關注之多肽酸性更強(例如，如藉由陽離子交換層析所測定)之所關注之多肽變異體。酸性變異體之一實例為去醯胺變異體。
多肽分子之「去醯胺」變異體為其中原始多肽之一或多個天冬醯胺殘基已轉化為天冬胺酸鹽之多肽，亦即中性醯胺側鏈已轉化為具有總體酸性特徵之殘基。
如本文所用，關於包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段之組合物的術語「混合物」意謂存在所需抗PD-1抗體或其抗原結合片段及其一或多種酸性變異體兩者。酸性變異體可主要包含去醯胺抗PD-1抗體，以及少量其他酸性變異體。
在一些實施例中，經突變以消除去醯胺之抗體之結合親和力(K
D)、締合速率(K
Don)及/或解離速率(K
Doff)與野生型抗體相似，例如，具有小於約5倍、2倍、1倍(100%)、50%、30%、20%、10%、5%、3%、2%或1%之差異。
在一些實施例中，向個體投與瑞弗利單抗之劑量為約250 mg至約至約850 mg。在一些實施例中，向個體投與瑞弗利單抗之劑量為約375 mg至約至約850 mg。在一些實施例中，向個體投與瑞弗利單抗之劑量為約450 mg至約至約850 mg。在一些實施例中，向個體投與瑞弗利單抗之劑量為約500 mg至約至約750 mg。在一些實施例中，向個體投與瑞弗利單抗之劑量為約500 mg。在一些實施例中，向個體投與瑞弗利單抗之劑量為約750 mg。在一些實施例中，瑞弗利單抗每四週一次向人類受試者投與。在一些實施例中，瑞弗利單抗藉由靜脈內投與投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以1 mg/kg Q2W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以3 mg/kg Q2W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以3 mg/kg Q4W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以10 mg/kg Q2W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以10 mg/kg Q4W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以200 mg Q3W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以250 mg Q3W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以375 mg Q3W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以500 mg Q4W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以750 mg Q4W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，瑞弗利單抗以約100 mg至約1000 mg Q4W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，所提供之方法包括投與第一劑量之如本文所定義之PD-1/PD-L1之抑制劑及第二劑量之PD-1/PD-L1之抑制劑，其中第二劑量大於第一劑量(亦即，該方法包括PD-1/PD-L1之抑制劑(諸如瑞弗利單抗)之劑量遞增)。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自如WO 2018/119266中所揭示之化合物，例如
(
S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(
S)-1-((7-氯-2-(3'-(7-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(
S)-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；及
1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽在本文中亦稱為化合物Y。化合物Y之合成及表徵揭示於公開案第WO 2018/119266號及第WO 2022/099018號，各案特此以引用之方式整體併入。
可製備(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸及其醫藥學上可接受之鹽的鹽及固體形式。(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸之鹽及固體形式之合成及表徵描述於美國專利第11,753,406號及公開案第WO 2021/030162號中，各案特此以引用之方式整體併入。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自：
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸氫溴酸鹽；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸草酸鹽；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸鹽酸鹽；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
L-酒石酸鹽；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸丙二酸鹽；及
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸磷酸鹽。
可製備(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸及其醫藥學上可接受之鹽之結晶形式。(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸之鹽及固體形式之合成及表徵描述於美國專利第11,760,756號及公開案第WO 2022/099075號中，各案特此以引用之方式整體併入。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自：
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸之結晶四氫呋喃溶劑合物；及
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸之非晶形式。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自如WO 2018/119224中所揭示之化合物，例如
(
S)-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(
R)-1-((2-(2'-氯-3'-(6-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(
S)-N-(2-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基聯苯-3-基)-5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；
順式-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
反式-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
反式-4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；及
順式-4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺基甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自WO 2019/191707中所揭示之化合物，例如
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(7-(((S)-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-環丙基-7-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；及
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸(亦即，「化合物A」)或其醫藥學上可接受之鹽。
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸之合成及表徵揭示於美國專利第10,669,271號及第11,124,511號及公開案第WO 2019/191707號及第WO 2019/191707號中，各案特此以引用之方式整體併入。
可製備(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸及其醫藥學上可接受之鹽的鹽及固體形式。(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸之鹽及固體形式之合成及表徵描述於公開案第WO 2019/191707號中，該案在此以引用之方式整體併入。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽之結晶形式。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自WO 2019/217821中所揭示之化合物，例如
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
4-(2-(2-((3'-(5-((1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
(
R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)或其醫藥學上可接受之鹽；
4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；
4-(2-(2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；及
4-(2-(2-((3'-(5-(反式-4-羧基-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)或其醫藥學上可接受之鹽。
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)之合成及表徵揭示於美國專利第10,618,916號、第10,906,920號、第11,414,433號及公開案第WO2019/217821號中，各案特此以引用之方式整體併入。
可製備4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)及其醫藥學上可接受之鹽的鹽及固體形式。4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)之鹽及固體形式之合成及表徵描述於公開案第WO 2021/096849號中，該案在此以引用之方式整體併入。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自：
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)二鹽酸鹽；
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)單鹽酸鹽；及
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)二鈉鹽。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)二鹽酸鹽。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為結晶4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自WO 2021/067217中所揭示之化合物，例如
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
S)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
S)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
R)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
R)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((((1
R,2
S)-2-羥基環戊基)胺基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((2
S,4
R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((2
R,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((2
R,4
S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
S)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；及
(
S)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為(R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於游離鹼約0.1 mg至約1000 mg之劑量投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於游離鹼約1 mg至約500 mg之劑量投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於游離鹼約5 mg至約250 mg之劑量投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於游離鹼約10 mg至約100 mg之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以選自以下之劑量向個體投與：基於游離鹼約0.5 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約205 mg、約210 mg、約215 mg、約220 mg、約225 mg、約230 mg、約235 mg、約240 mg、約245 mg、約250 mg、約255 mg、約260 mg、約265 mg、約270 mg、約275 mg、約280 mg、約285 mg、約290 mg、約295 mg、約300 mg、約305 mg、約310 mg、約315 mg、約320 mg、約325 mg、約330 mg、約335 mg、約340 mg、約345 mg、約350 mg、約355 mg、約360 mg、約365 mg、約370 mg、約375 mg、約380 mg、約385 mg、約390 mg、約395 mg、約400 mg、約405 mg、約410 mg、約415 mg、約420 mg、約425 mg、約430 mg、約435 mg、約440 mg、約445 mg、約450 mg、約455 mg、約460 mg、約465 mg、約470 mg、約475 mg、約480 mg、約485 mg、約490 mg、約495 mg、約500 mg、約505 mg、約510 mg、約515 mg、約520 mg、約525 mg、約530 mg、約535 mg、約540 mg、約545 mg、約550 mg、約555 mg、約560 mg、約565 mg、約570 mg、約575 mg、約580 mg、約585 mg、約590 mg、約595 mg、約600 mg、約605 mg、約610 mg、約615 mg、約620 mg、約625 mg、約630 mg、約635 mg、約640 mg、約645 mg、約650 mg、約655 mg、約660 mg、約665 mg、約670 mg、約675 mg、約680 mg、約685 mg、約690 mg、約695 mg、約700 mg、約705 mg、約710 mg、約715 mg、約720 mg、約725 mg、約730 mg、約735 mg、約740 mg、約745 mg、約750 mg、約755 mg、約760 mg、約765 mg、約770 mg、約775 mg、約780 mg、約785 mg、約790 mg、約795 mg、約800 mg、約805 mg、約810 mg、約815 mg、約820 mg、約825 mg、約830 mg、約835 mg、約840 mg、約845 mg、約850 mg、約855 mg、約860 mg、約865 mg、約870 mg、約875 mg、約880 mg、約885 mg、約890 mg、約895 mg、約900 mg、約905 mg、約910 mg、約915 mg、約920 mg、約925 mg、約930 mg、約935 mg、約940 mg、約945 mg、約950 mg、約955 mg、約960 mg、約965 mg、約970 mg、約975 mg、約980 mg、約985 mg、約990 mg、約995 mg及約1000 mg。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於游離鹼約0.1 mg至約500 mg範圍內或其間任何劑量值之劑量投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於游離鹼約1 mg至約100 mg範圍內或其間任何劑量值之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以約1 mg/kg至約10 mg/kg之劑量投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg或約10 mg/kg之劑量投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以約200 mg至約1000 mg之劑量投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg或約1000 mg之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑每天一次、每隔一天、每週一次或兩者之間的任何時間間隔投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑每天一次投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑每隔一天投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑每週一次投與至個體。
在一些實施例中，各劑量係以單一每日一次劑量投與。在一些實施例中，各劑量係以單一每日一次劑量口服投與。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑每兩週、每三週或每四週投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑每兩月或每季度投與至個體。在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑藉由靜脈內投與投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以1 mg/kg Q2W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以3 mg/kg Q2W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以3 mg/kg Q4W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以10 mg/kg Q2W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以10 mg/kg Q4W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以200 mg Q3W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以250 mg Q3W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以375 mg Q3W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以500 mg Q4W之劑量投與至個體。
在一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑以750 mg Q4W之劑量投與至個體。
使用方法在某些實施例中，本揭示案提供一種用於治療有需要之患者的DGK相關病症或PD-1/PD-L1相關病症或其組合之方法，其包括向該患者投與本揭示案之組合(例如，如本文所述之DGK抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑之組合)或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與：
(i) 本文所提供之DGK抑制劑；及
(ii) 本文所提供之PD-1/PD-L1之抑制劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與：
(i) DGK抑制劑；及
(ii) 本文所提供之PD-1/PD-L1之抑制劑，
其中該DGK抑制劑係選自：
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶(亦即，「化合物1」)；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-
氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-((
S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-((
R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((
S)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((
R)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；及
2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，DGK抑制劑係選自：
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，DGK抑制劑係選自：
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；及
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，DGK抑制劑係選自：
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-
氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-((
S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-((
R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((
S)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((
R)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶；及
2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自：
(
S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸；
(
S)-1-((7-氯-2-(3'-(7-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；
(
S)-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；
(
R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；
1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
(
S)-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；
(
R)-1-((2-(2'-氯-3'-(6-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；
(
S)-N-(2-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基聯苯-3-基)-5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；
順式-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸；
反式-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸；
反式-4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸；
順式-4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺基甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(7-(((S)-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-環丙基-7-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((
R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((3'-(5-((1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；
4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((3'-(5-(反式-4-羧基-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
S)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
S)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
R)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
R)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((((1
R,2
S)-2-羥基環戊基)胺基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((2
S,4
R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((2
R,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((2
R,4
S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
(
S)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；及
(
S)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-
d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑係選自：
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；及
2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺；
或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自：
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；及
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑係選自：
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；及
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自：
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；及
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自：
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；及
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自：
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；及
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自：
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；及
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自：
(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；及
(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為(
R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供方法之一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗、派姆單抗、阿特珠單抗及RMP1-14。
在本文所提供方法之一些實施例中，PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗及派姆單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑係選自：
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；及
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗及派姆單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗、派姆單抗、阿特珠單抗及RMP1-14。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗及派姆單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為瑞弗利單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為納武利尤單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為派姆單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為阿特珠單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為RMP1-14。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗、派姆單抗、阿特珠單抗及RMP1-14。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗及派姆單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為瑞弗利單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為納武利尤單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為派姆單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為阿特珠單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為RMP1-14。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗、派姆單抗、阿特珠單抗及RMP1-14。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗及派姆單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為瑞弗利單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為納武利尤單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為派姆單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為阿特珠單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為RMP1-14。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗、派姆單抗、阿特珠單抗及RMP1-14。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為瑞弗利單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為納武利尤單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為派姆單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為阿特珠單抗。
在本文所提供之方法的一些實施例中：
(i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且
(ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為RMP1-14。
在本文所提供方法之一些實施例中，DGK抑制劑及PD-1/PD-L1之抑制劑係同時投與。在本文所提供方法之一些實施例中，DGK抑制劑及PD-1/PD-L1之抑制劑係相繼投與。
在一些實施例中，DGK及/或PD-1/PD-L1相關病症為實體腫瘤。示例實體腫瘤包括但不限於乳癌、結腸直腸癌、胃癌及神經膠質母細胞瘤(參見例如Cooke及Kazanietz,
Sci. Signal, 2022, 15, eabo0264:1-26)。與DAG調節酶及效應子改變相關之示例癌症包括但不限於葡萄膜黑色素瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、血管肉瘤、淋巴結周圍T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病淋巴瘤(ATLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)/塞萊症候群(Sezary syndrome)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、口腔鱗狀細胞癌(SCC)、食道SCC、慢性骨髓性白血病(CML)、結腸癌、前列腺癌、肝細胞癌(HCC)、藍痣、NK/T細胞淋巴瘤、神經膠質瘤、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、肝癌、骨肉瘤、脊索樣神經膠質瘤、色素上皮樣黑色素細胞瘤、乳頭狀膠質神經元腫瘤、纖維組織細胞瘤、垂體腫瘤、甲狀腺癌、頭頸部SCC、肺癌、兒科T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、子宮內膜癌、血管脂肪瘤、唾液腺癌、急性骨髓性白血病(AML)、艾布斯坦-巴耳病毒(Epstein-Barr virus，EBV)相關B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及子宮頸癌(參見例如Cooke及Kazanietz,
Sci. Signal, 2022, 15, eabo0264:1-26)。
治療之癌症之非限制性實例包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀NSCLC、神經膠質瘤、胃腸道癌、腎癌(例如，透明細胞癌)、卵巢癌、肝癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、腎臟癌(例如，腎細胞癌(RCC))、前列腺癌(例如，激素難治性前列腺腺癌)、甲狀腺癌、神經母細胞癌、胰臟癌、神經膠質母細胞瘤(多形性神經膠質母細胞瘤)、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌及頭頸部癌(或癌瘤)、胃癌、生殖細胞腫瘤、兒科肉瘤、鼻腔自然殺手細胞、黑色素瘤(例如，轉移性惡性黑色素瘤，諸如皮膚或眼內惡性黑色素瘤)、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛區癌症、睪丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、兒童實體腫瘤、輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊柱軸腫瘤、腦癌、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括由石棉誘發之腫瘤)、病毒相關癌症或病毒起源癌症(例如，人類乳頭狀瘤病毒(HPV相關或起源腫瘤))及來源於兩種主要血球譜系之任一者的血液科惡性病，亦即，骨髓細胞株(其產生顆粒球、紅血球、血小板、巨噬細胞及肥大細胞)或類淋巴細胞株(其產生B、T、NK及血漿細胞)，諸如所有類型之白血病、淋巴瘤及骨髓瘤，例如急性、慢性、淋巴球性及/或骨髓性白血病，諸如急性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、未分化AML (MO)、骨髓母細胞性白血病(Ml)、骨髓母細胞性白血病(M2；細胞成熟)、前骨髓細胞白血病(M3或M3變異體[M3V])、骨髓單核球白血病(伴嗜酸性球增多症之M4或M4變異體[M4E])、單核球白血病(MS)、紅白血病(M6)、巨核母細胞白血病(M7)、孤立性顆粒球性肉瘤及綠色瘤；淋巴瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphom，HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞血液科惡性病(例如B細胞淋巴瘤)、T細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞樣淋巴瘤、單核球樣B細胞淋巴瘤、黏膜相關之淋巴組織(MALT)淋巴瘤、退行性(例如，Ki 1+)大細胞淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤/白血病、被套細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、腸T細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、前驅T淋巴母細胞性淋巴瘤、T-淋巴母細胞性；及淋巴瘤/白血病(T-Lbly/T-ALL)、周圍T-細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、移植後淋巴增生性病症、真性組織細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤(LBL)、淋巴譜系造血腫瘤、急性淋巴母細胞性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性組織細胞性淋巴瘤(DHL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B-淋巴母細胞性淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTLC) (亦稱為蕈樣真菌病或塞萊症候群)及淋巴漿細胞樣淋巴瘤(LPL)伴瓦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓瘤，諸如IgG骨髓瘤、輕鏈骨髓瘤、無分泌型骨髓瘤、冒煙型骨髓瘤(亦稱為惰性骨髓瘤)、孤立性漿細胞瘤及多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞淋巴瘤；骨髓譜系造血腫瘤、間葉起源腫瘤(包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤)；精原細胞瘤、畸胎瘤、中樞及周圍神經腫瘤(包括星形細胞瘤、神經鞘瘤)；間葉起源腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤；及其他腫瘤，包括黑色素瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、精原細胞瘤、濾泡性甲狀腺癌及畸胎瘤、淋巴譜系造血腫瘤(例如T細胞及B細胞腫瘤，包括但不限於T細胞病症，諸如T前淋巴球性白血病(T-PLL)，包括小細胞及腦形細胞類型)；T細胞型大顆粒淋巴球白血病(LGL)；輔助T-NHL肝脾淋巴瘤；周圍/胸腺後T細胞淋巴瘤(多形性及免疫母細胞性亞型)；血管中心性(鼻型) T細胞淋巴瘤；頭或頸癌、腎癌、直腸癌、甲狀腺癌；急性骨髓淋巴瘤以及該等癌症之任何組合。本文所述之方法亦可用於治療轉移性癌症、不可切除之癌症、難治性癌症(例如先前免疫療法，例如用阻斷性PD-1抗體難治之癌症)及/或複發性癌症。
在一些實施例中，腫瘤包含選自以下之一或多個遺傳特徵：高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)，或其任何組合。
在一些實施例中，腫瘤包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)。
在一些實施例中，腫瘤經鑑定或已經鑑定為包含選自以下之一或多個遺傳特徵：高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)，或其任何組合。
在一些實施例中，腫瘤經鑑定或已經鑑定為包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)。
在一些實施例中，腫瘤為具有高微衛星不穩定性(MSI-H)之腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為錯配修復缺陷(MMRd)。在一些實施例中，腫瘤為具有高腫瘤突變負荷(TMB-H)之腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為錯配修復缺陷(MMRd)且包含高腫瘤突變負荷(TMB-H)。
在一些實施例中，癌症適合於T細胞介導之免疫療法(例如，可用之治療；對用之治療有積極反應；及諸如此類)。
在一些實施例中，癌症係選自肺癌、膀胱癌、尿道上皮癌、食道癌、胃癌、間皮瘤、肝癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、腎臟癌、頭頸部癌、膽管癌、子宮頸癌、子宮頸內癌、黑色素瘤、梅克耳細胞癌(merkel cell carcinoma，MCC)、皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)、黑色素瘤、MSI高腫瘤、ICI敏感性腫瘤以及病毒感染相關癌症，諸如HPV相關肛門癌、陰道癌、陰門癌、子宮頸癌及口咽癌。
在一些實施例中，癌症係選自肺癌、膀胱癌、尿道上皮癌、食道癌、胃癌、間皮瘤、肝癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、腎臟癌、頭頸部癌、膽管癌、子宮頸癌、子宮頸內癌及黑色素瘤。
在一些實施例中，癌症係選自非小細胞肺癌(肺鱗狀細胞癌(LUSC)、肺腺癌(LUAD))、膀胱尿道上皮癌、食道癌、胃腺癌、間皮瘤、肝細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、腎透明細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌及轉移性黑色素瘤。
在一些實施例中，癌症為骨髓發育不良症候群。如本文所用，骨髓發育不良症候群意欲涵蓋異質性及純系造血病症，其特徵在於一或多種主要骨髓細胞譜系上之無效造血。骨髓發育不良症候群引起骨髓衰竭、周圍血球減少及進展為急性骨髓性白血病(AML)之傾向。此外，在約50%之MDS病例中可偵測到純系細胞遺傳學異常。1997年，世界衛生組織(WHO)聯合血液病理學會(SH)及歐洲血液病理學會(EAHP)提出造血組織贅瘤之新分類(Harris等人,
J Clin Oncol1999;17:3835-3849；Vardiman等人,
Blood2002;100:2292-2302)。對於MDS，WHO不僅使用來自法國-美國-英國(FAB)分類之形態學標準，且亦結合可用之遺傳、生物學及臨床特徵來定義MDS之子集(Bennett等人,
Br. J. Haematol.1982;51:189-199)。2008年，WHO對MDS之分類(表1-A)進一步細化，以允許藉由結合新的臨床及科學資訊對單譜系發育不良進行精確及預後相關之子分類(Vardiman等人,
Blood2009;114:937-951；Swerdlow等人, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 第4版. Lyon France: IARC Press; 2008:88-103；Bunning及Germing, 第5章中「Myelodysplastic syndromes/neoplasms」, Swerdlow等人編輯, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. (第4版編輯): Lyon, France: IARC Press;2008:88-103)。
表1. 2008年WHO對新發性骨髓發育不良症候群之分類
| 亞型 | 血液 | 骨髓 |
| 難治性血球減少伴單譜系發育不良(RCUD) | 單系或兩系血球減少 | 1個細胞株中≥ 10%發育不良，＜ 5%胚細胞 |
| 難治性貧血伴環形含鐵胚血球(RARS) | 貧血，無胚細胞 | ≥ 15%之類紅血球前驅細胞伴環形含鐵胚血球，僅類紅血球發育不良，＜ 5%胚細胞 |
| 難治性血球減少伴多譜系發育不良 | 血球減少，＜ 1 × 10 9個單核細胞/L | ≥ 2個造血譜系中≥ 10%細胞發育不良，± 15%環形含鐵胚血球，＜ 5%胚細胞 |
| 難治性貧血伴過多胚細胞-1 (RAEB-1) | 血球減少，≤ 2%至4%胚細胞，＜ 1 × 10 9個單核細胞/L | 單譜系或多譜系發育不良，無奧氏小體(Auer rods)，5%至9%胚細胞 |
| 難治性貧血伴過多胚細胞-2 (RAEB-2) | 血球減少，≤ 5%至19%胚細胞，＜ 1 × 10 9個單核細胞/L | 單譜系或多譜系發育不良，±奧氏小體，10%至19%胚細胞 |
| 未分類之骨髓發育不良症候群(MDS-U) | 血球減少 | 單譜系或無發育不良，但具有特徵性MDS細胞遺傳學，＜ 5%胚細胞 |
| 與經分離之del(5q)相關的MDS | 貧血，血小板正常或增加 | 單譜系類紅血球。經分離之del(5q)，＜ 5%胚細胞 |
在一些實施例中，骨髓發育不良症候群為難治性血球減少伴單譜系發育不良(RCUD)。
在一些實施例中，骨髓發育不良症候群為難治性貧血伴環形含鐵胚血球(RARS)。
在一些實施例中，骨髓發育不良症候群為與血小板增多症相關之難治性貧血伴環形含鐵胚血球(RARS-T)。
在一些實施例中，骨髓發育不良症候群為難治性血球減少伴多譜系發育不良。
在一些實施例中，骨髓發育不良症候群為難治性貧血伴過多胚細胞-1 (RAEB-1)。
在一些實施例中，骨髓發育不良症候群為難治性貧血伴過多胚細胞-2 (RAEB-2)。
在一些實施例中，骨髓發育不良症候群為未分類之骨髓發育不良症候群(MDS-U)。
在一些實施例中，骨髓發育不良症候群為與經分離之del(5q)相關的骨髓發育不良症候群。
在一些實施例中，骨髓發育不良症候群用紅血球生成刺激劑難以治療。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療骨髓增生性病症/骨髓發育不良重疊症候群(MPD/MDS重疊症候群)。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為晚期癌症、轉移性癌症、實體腫瘤、晚期實體腫瘤、血液腫瘤、檢查點抑制劑(或檢查點拮抗劑)難治之癌症或在用檢查點抑制劑治療後進展之癌症。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為晚期癌症、轉移性癌症、實體腫瘤、晚期實體腫瘤、血液腫瘤、檢查點抑制劑(或檢查點拮抗劑)難治之癌症或在用檢查點抑制劑治療後進展之癌症；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)之腫瘤；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為晚期癌症、轉移性癌症、實體腫瘤、晚期實體腫瘤、血液腫瘤、檢查點抑制劑(或檢查點拮抗劑)難治之癌症或在用檢查點抑制劑治療後進展之癌症；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與，且其中該式I化合物係選自：
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；及
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為晚期癌症、轉移性癌症、實體腫瘤、晚期實體腫瘤、血液腫瘤、檢查點抑制劑(或檢查點拮抗劑)難治之癌症或在用檢查點抑制劑治療後進展之癌症；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與，且其中該式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為晚期癌症、轉移性癌症、實體腫瘤、晚期實體腫瘤、血液腫瘤、檢查點抑制劑(或檢查點拮抗劑)難治之癌症或在用檢查點抑制劑治療後進展之癌症；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與，且其中該式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為晚期癌症、轉移性癌症、實體腫瘤、晚期實體腫瘤、血液腫瘤、檢查點抑制劑(或檢查點拮抗劑)難治之癌症或在用檢查點抑制劑治療後進展之癌症；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與，且其中該式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)之腫瘤；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與，且其中該式I化合物係選自：
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶；
4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；及
4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)之腫瘤；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與，且其中該式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)之腫瘤；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與，且其中該式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案進一步提供一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)之腫瘤；其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與，且其中該式I化合物為4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供一種增加患者之存活期或無進展存活期之方法，該方法包括向該患者投與本文所提供之組合。在一些實施例中，患者患有癌症。在一些實施例中，患者患有本文所述之疾病或病症。如本文所用，無進展存活期係指在實體腫瘤之治療期間及之後，患者與疾病共存但該疾病尚未惡化之時間長度。無進展存活期可指自第一次投與組合直至死亡或疾病進展之早期之時間長度。疾病之進展可由RECIST v. 1.1 (實體腫瘤之反應評估準則)定義，如由獨立中央放射學審查委員會所評估。在一些實施例中，組合之投與引起大於約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月、約12個月、約16個月或約24個月之無進展存活期。在一些實施例中，組合之投與引起至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月或約12個月，且小於約24個月、約16個月、約12個月、約9個月、約8個月、約6個月、約5個月、約4個月、約3個月或約2個月之無進展存活期。在一些實施例中，組合之投與引起至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月或約12個月，且小於約24個月、約16個月、約12個月、約9個月、約8個月、約6個月、約5個月、約4個月、約3個月或約2個月之無進展存活期增加。
本揭示案進一步提供本文所述之組合，其用於本文所述之任一方法中。
本揭示案進一步提供本文所述之組合的用途，其用於製備用於任何本文所述之方法中之藥劑。
如本文所用，當提及可量測值(諸如量、劑量、持續時間及其類似者)時，「約」意欲涵蓋±10%之變化。在某些實施例中，「約」可包括相對於指定值±5%、±1%或±0.1%之變化及其之間的任何變化，因為此類變化適合於實施所揭示之方法。
如本文所用，術語「細胞」意欲指活體外、離體或活體內細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(諸如哺乳動物)切除之組織樣品之一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為生活於生物體(諸如哺乳動物)中之細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指使所指示部分在活體外系統或活體內系統中在一起。舉例而言，使DGK與本文所述之DGK抑制劑「接觸」包括將本文所述之DGK抑制劑投與至具有DGK之個體或患者(諸如人類)，以及例如將本文所述之DGK抑制劑引入至含有含DGK之細胞或經純化製劑之樣品中。
如本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳地小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳地人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應之活性化合物(例如，本文所述之DGK抑制劑及/或PD-1/PD-L1抑制劑)或藥劑的量，諸如如本文所揭示之任何固體形式或其鹽的量。可使用熟習此項技術者已知之技術確定任何個別病例中之適當「有效」量。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑通常係安全、無毒且在生物學上或其他方面均合乎需要的，且包括獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，各組分均如本文所定義為「醫藥學上可接受的」。參見例如
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005；
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版;Rowe等人編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；
Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版; Ash及Ash編; Gower Publishing Company: 2007；
Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
如本文所用，「QD」意指每天一次投與至個體之劑量。「QOD」意謂每隔一天一次投與至個體之劑量。「QW」意謂每週一次投與至個體之劑量。「Q2W」意謂每隔一週一次投與至個體之劑量。「Q3W」意謂每三週一次投與至個體之劑量。「Q4W」意謂每四週一次投與至個體之劑量。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指抑制疾病，例如抑制正在經歷或呈現疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體的該疾病、疾患或病症(亦即，阻止病理及/或症狀之進一步發展)；或改善疾病，例如改善正在經歷或呈現疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體的該疾病、疾患或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)，諸如減輕疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明之組合可用於預防或降低顯現本文提及之任何疾病之風險；例如，預防或降低可能易患疾病、疾患或病症但尚未經歷或展現該疾病之病狀或症狀之個體中顯現疾病、疾患或病症的風險。
應瞭解，本揭示案為清晰起見在單獨實施例之上下文中闡述之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供(而該等實施例意欲如同以多重依賴形式書寫一般來組合)。相反，本揭示案為簡便起見在單一實施例之上下文中闡述之各種特徵亦可單獨地或以任何適宜子組合提供。
醫藥調配物當用作藥劑時，本揭示案之組合可以一或多種醫藥組合物之形式投與。因此，本揭示案提供一或多種組合物，其包含本文所述之化合物(例如，DGK抑制劑及/或PD-1/PD-L1抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽或其任何實施例以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組合物可以醫藥學領域熟知之方式製備，且可藉由多種路徑投與，視指示局部治療或全身治療以及欲治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、表皮、眼部及至黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌內注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或室內)投與。非經腸投與可呈單一濃注劑量之形式，或可例如藉由連續灌注幫浦來實施。用於外用投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏、洗劑、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可能為需要或期望的。
本揭示案亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之本文所揭示之組合的一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合。在一些實施例中，組合物適合局部投與。在製備本揭示案之組合物時，活性成分通常與賦形劑混合，由賦形劑稀釋，或者封裝於此類載劑內，呈例如膠囊、藥包、紙或其他容器形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，該材料對活性成分起媒劑、載劑或介質作用。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。
在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可將活性化合物碾磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不可溶，則可將其碾磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上為水溶性的，則可藉由碾磨來調整粒徑，以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可使用已知之碾磨程序(諸如濕磨法)來碾磨本揭示案之DGK抑制劑及/或PD-1/PD-L1抑制劑，以獲得適用於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。可藉由此項技術中已知之製程來製備本揭示案之化合物之精細(奈米微粒)製劑，例如參見WO 2002/000196。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。可藉由使用此項技術中已知之程序來調配本揭示案之組合物以便在投與至患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述之DGK抑制劑及/或PD-1/PD-L1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽w/w。
在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含至少一種本文所述之DGK抑制劑及/或PD-1/PD-L1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種選自以下之組分：微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕法製粒製程來產生組合物。在一些實施例中，使用乾法製粒製程來產生組合物。
該等組合物可調配成單位劑型，各劑量含有約5至約1000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適於作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算以產生期望治療作用之預定量的活性材料以及適宜醫藥賦形劑。
用於調配醫藥組合物之組分具有高純度，且實質上不含潛在有害之污染物(例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級且更通常至少為醫藥級)。尤其對於人類食用，組合物較佳根據美國食品及藥品管理局之適用法規中所定義之優良藥品製造規範標準來製造或調配。舉例而言，適宜調配物可為無菌及/或實質上等滲的及/或完全符合美國食品及藥品管理局之所有優良藥品製造規範法規。
本文所提供之組合之活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以治療有效量投與。然而，應理解，實際上投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似情況。
本揭示案組合之化合物之治療劑量可根據例如所進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及開處醫師之判斷而變化。本文所提供之組合之化合物在醫藥組合物中的比例或濃度可視多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本文所提供之組合之化合物可以含有約0.1%至約10% w/v之化合物之生理緩衝水溶液提供，以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為約1 μg/kg體重/天至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天。劑量有可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學功效、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可根據自活體外或動物模型測試系統獲得之劑量反應曲線外推獲得。
為製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本揭示案之化合物之均質混合物的固體預調配物組合物。當將此等預調配物組合物稱作均質時，活性成分通常均勻地分散於該組合物中，使得該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物再分成上文所述類型之含有例如約0.1至約1000 mg本揭示案之活性成分的單位劑型。
本揭示案之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式混配，以提供具有持久作用優點之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈包被於前者上之形式。該兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整進入十二指腸中或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
其中可併入本揭示案之化合物及組合物以經口投與或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及具有食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所描述之合適醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由口服或經鼻呼吸途徑投與組合物以產生局部或全身作用。可藉由使用惰性氣體使組合物霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入，或者霧化裝置可附接至面罩、帷罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水、適宜地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%之本文所提供之化合物。局部調配物可適宜地包裝於(例如) 100 g之管中，該等管視情況帶有關於治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書。
投與給患者之化合物或組合物之量將視於所投與物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及諸如此類而變化。在治療應用中，可將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量投與給已患該疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病狀況以及臨床主治醫師視諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及諸如此類之因素所作出之判斷而定。
投與至患者之組合物可呈上文所述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可原樣包裝使用，或凍乾，將凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。
本揭示案化合物之治療劑量可根據例如所進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及開處醫師之判斷而變化。本揭示案化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本揭示案之化合物可以含有約0.1%至約10% w/v之化合物之生理緩衝水溶液提供，以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為約1 μg/kg體重/天至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天。劑量有可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學功效、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可根據自活體外或動物模型測試系統獲得之劑量反應曲線外推獲得。
本揭示案之組合物可進一步包括一或多種額外醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例在本文中列出。
經標記化合物及分析方法本揭示案之另一態樣係關於經標記之本揭示案化合物(放射性標記、螢光標記等)。舉例而言，經標記之本揭示案之DGK抑制劑不僅可用於成像技術，且亦可用於活體外及活體內分析，該等分析用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之DGK，以及藉由經標記化合物之結合來鑑別DGK抑制劑。本揭示案之化合物之一或多個原子的取代亦可用於生成差異ADME (吸附、分佈、代謝及排泄)。因此，本揭示案包括含有此類經標記或經取代之DGK抑制劑的DGK分析。
本揭示案進一步包括經同位素標記之本揭示案之化合物。「同位素」或「放射性標記」之化合物為本揭示案之化合物，其中一或多個原子經具有與通常在自然界中發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併入本揭示案之化合物中的合適放射性核種包括但不限於
2H (對於氘，亦書寫為D)、
3H (對於氚，亦書寫為T)、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
18F、
35S、
36Cl、
82Br、
75Br、
76Br、
77Br、
123I、
124I、
125I及
131I。舉例而言，本揭示案之化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換以允許該化合物氘化(例如，式I之C
1-6烷基的一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如用-CD
3取代-CH
3)。在一些實施例中，所揭示之式(例如式I)之烷基可經全氘化。
本文所呈現之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度的該等原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本文所呈現之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代(例如，C
1-6烷基之一或多個氫原子可經氘原子置換，諸如用-CD
3取代-CH
3)。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-8、1-10、1-12、1-14、1-16、1-18或1-20個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子均可經氘原子置換或取代。
在一些實施例中，本文所提供之化合物之各氫原子(諸如與如本文所述之烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C
1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子附接的氫原子)視情況經氘原子置換。
在一些實施例中，本文所提供之化合物之各氫原子(諸如與如本文所述之烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C
1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子連接的氫原子)係經氘原子置換(亦即，烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C
1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團係經全氘化)。
在一些實施例中，與如本文所述之烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C
1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子附接的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氫原子視情況經氘原子置換。
在一些實施例中，與如本文所述之烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C
1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子附接的1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子視情況經氘原子置換。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如，式I-V中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含至少一個氘原子。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如，式I-V中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含兩個或更多個氘原子。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如，式I-V中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含三個或更多個氘原子。
在一些實施例中，對於本文所提供之化合物(例如，式I-V中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽而言，所有氫原子皆經氘原子置換(亦即，該化合物經「全氘化」)。
用於將同位素納入有機化合物中之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas, Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971)；Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；James R. Hanson, The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
用較重同位素(諸如氘)進行取代可由於代謝穩定性更高，例如增加之
活體內半衰期或減少之劑量需求而提供某些治療優勢，且因此在一些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人 J
. Med. Chem.2011, 54, 201-210；R. Xu等人 J
. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312)。詳言之，在一或多個代謝位點處之取代可提供一或多種治療優勢。
併入本發明經放射性標記之化合物中的放射性核種將視彼經放射性標記之化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外DGK標記及競爭分析，併入
3H、
14C、
82Br、
125I、
131I或
35S之DGK抑制劑可為有用的。對於放射性成像應用，
11C、
18F、
125I、
123I、
124I、
131I、
75Br、
76Br或
77Br可為有用的。
應理解，「經放射性標記」或「經標記化合物」係已併入至少一種放射性核種的化合物。在一些實施例中，放射性核種選自由
3H、
14C、
125I、
35S及
82Br組成之群。
本揭示案可進一步包括將放射性同位素併入至本揭示案化合物中之合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法為此項技術中所熟知，且一般熟習此項技術者將容易認識到適用於本揭示案之化合物之方法。
本揭示案之經標記化合物可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。舉例而言，可經由追蹤標記來監測新合成或鑑別之經標記化合物(亦即，測試化合物)與DGK接觸時之濃度變化，由此評估該化合物結合DGK之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知與DGK結合之另一化合物(亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭與DGK結合之能力直接與其結合親和力相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以便評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親和力。
套組本揭示案亦包括可用於例如治療或預防如本文所述之DGK及/或PD-1/PD-L1相關疾病或病症的醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之(i) DGK抑制劑；及(ii)本揭示案之PD-1/PD-L1抑制劑。如熟習此項技術者將易於明瞭，需要時，此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等。套組中亦可包括指示欲投與組分之量之說明書(作為插頁或作為標籤)、投與指南及/或混合組分之指南。
將藉助於特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別可改變或修改以產生基本上相同之結果之各種非關鍵參數。
實例在Waters質量定向分級分離系統上執行一些所製備化合物之製備型LC-MS純化。用於操作此等系統之基礎設備設置、方案及控制軟體已詳細地描述於文獻中(參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,
J. Combi. Chem., 4, 295 (2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,
J. Combi. Chem., 5, 670 (2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,
J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004))。所分離化合物通常在以下條件下經受分析型液相層析質譜分析(LCMS)以進行純度分析：儀器；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters Sunfire
TMC
185 µm，2.1 × 50 mm，緩衝液：移動相A：於水中之0.025% TFA及移動相B：乙腈；梯度2%至80% B，3分鐘，流速為2.0 mL/分鐘。
亦如實例中所指示藉由逆相高效液相層析(RP-HPLC)及MS偵測器或急速層析(矽膠)以製備規模分離一些所製備化合物。典型製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH = 2，純化：Waters Sunfire
TMC
185 µm，19 × 100 mm，用移動相A：於水中之0.1% TFA (三氟乙酸)及移動相B：乙腈溶析；流速為30 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案對各化合物之分離梯度進行最佳化(參見例如「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,
J. Comb. Chem.,
6, 874-883 (2004))。對於使用30 × 100 mm管柱進行之純化，流速為60 mL/分鐘。
pH = 10，純化：Waters XBridge
TMC
185 µm，19 × 100 mm管柱，用移動相A：於水中之0.15% NH
4OH及移動相B：乙腈溶析；流速為30 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案對各化合物之分離梯度進行最佳化(參見例如「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,
J. Comb. Chem.,
6, 874-883 (2004))。對於使用30 × 100 mm管柱進行之純化，流速為60 mL/分鐘。
中間物1.
(
S)-2,6-二氯-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤
向2,6-二氯-9
H-嘌呤(27 g，143 mmol)、(
S)-(四氫呋喃-2-基)甲醇(36.5 g，357 mmol，BLD Pharmatech BD48351)及三苯基膦(94 g，357 mmol)於THF (714 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(70.3 mL，357 mmol，Aldrich 225541)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。添加額外(
S)-(四氫呋喃-2-基)甲醇(1.46 g，14.3 mmol)、三苯基膦(3.75 g，14.3 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(2.82 mL，14.3 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加溴化鈣(140 g，703 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物以移除未溶解之固體且用EtOAc洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(EtOAc/己烷)純化粗殘餘物。將含有所需產物之溶析份合併且濃縮，且用冷Et
2O研磨所獲得之材料，得到呈白色固體之所需產物(12.5 g，32%產率)。C
10H
11Cl
2N
4O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 273.0；實驗值273.0。
中間物2.
(2
S,5
R)-4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
用
N,
N-二異丙基乙胺(14.7 mL，84.0 mmol)及HATU (11.2 g，29.4 mmol，Combi-Blocks OR-0618)處理(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(6.00 g，28.0 mmol，Combi-Blocks OR-8588)及3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(4.19 g，30.8 mmol，Astatech 84107)於MeCN (25 mL)中之混合物且在室溫下攪拌30 min。在真空中移除溶劑且用EtOAc及水稀釋殘餘物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(120 g SiO
2，EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(8.90 g，96%產率)。C
12H
19F
2N
2O
3之LC-MS (M-C
4H
8+H)
+計算值：m/z = 277.1；實驗值277.1。
中間物3.
(2
R,5
S)-1-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
步驟1：(4-(三氟甲基)苯基)氯化鎂氯化鋰(1.1 M於THF中) 將異丙基氯化鎂氯化鋰複合物於THF中之1.3 M溶液(5.78 mL，7.52 mmol，Aldrich 656984)冷卻至-78℃，接著逐滴添加1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.14 mL，8.27 mmol，Aldrich 152692)且在-78℃下攪拌反應混合物5 min。將反應混合物溫熱至室溫且再攪拌4 h。所獲得之混合物直接用於下一步驟。
步驟2：(2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯 用1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(2.13 mL，12.0 mmol，Aldrich 235733)處理(2
S,5
R)-4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物2，2.00 g，6.02 mmol)及氯羰基雙(三苯基膦)銥(I) (0.469 g，0.602 mmol，Strem 77-0300)於CH
2Cl
2(10 mL)中之混合物且在室溫下攪拌15 min。立即觀察到氣體逸出，且在15 min之過程內，催化劑之黃色變白。將反應冷卻至-78℃且攪拌5 min，之後逐滴添加(4-(三氟甲基)苯基)氯化鎂氯化鋰(步驟1，6.92 mL，1.1 M於THF中，7.5 mmol)且將反應混合物再攪拌5 min。將反應混合物溫熱至0℃且攪拌30 min。用飽和NH
4Cl水溶液淬滅混合物。溫熱至室溫後，移除有機層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且在真空中濃縮濾液，得到作為非鏡像異構物混合物之所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
23H
32F
5N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 463.2；實驗值463.2
步驟3：(2R,5S)-1-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽用HCl (4 M於1,4-二噁烷中，10 mL，40 mmol，Oakwood 094030)處理(2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(步驟2)於THF (10 mL)中之混合物且在60℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用乙醚稀釋混合物且藉由過濾收集所得沈澱物，用乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體形式之所需產物(1.50 g，69%產率，經過2個步驟)，該產物為非鏡像異構物混合物。C
18H
24F
5N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 363.2；實驗值363.2。
中間物5. (
S)-2,6-二氯-8-甲基-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤
向2,6-二氯-8-甲基嘌呤(10.0 g，49.3 mmol，PharmaBlock PB02898)、(
S)-(四氫呋喃-2-基)甲醇(5.53 g，54.2 mmol，BLD Pharmatech BD48351)及聚合物結合之三苯基膦(100-200目，標記範圍：約1.6 mmol/g負載，Aldrich 93094，62 g，99 mmol)於THF (500 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(19.2 mL，98.7 mmol，Aldrich 225541)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物經Celite過濾且在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(330 g SiO
2，CH
2Cl
2/EtOAc)純化粗殘餘物，得到呈白色固體之所需產物(6.8 g，48%產率)。C
11H
13Cl
2N
4O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 287.0；實驗值287.0。
中間物9. (2
S,5
R)-2,5-二甲基-4-(3-甲基丁醯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
將(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2.14 g，10.0 mmol，Combi-Blocks OR-8588)及
N,
N-二異丙基乙胺(3.49 mL，20.00 mmol)於CH
2Cl
2(33.3 mL)中之混合物冷卻至0℃且逐滴添加異戊醯氯(1.463 mL，12.00 mmol，Aldrich 157422)。將混合物溫熱至室溫且攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO
3水溶液(50 mL)且將混合物劇烈攪拌15分鐘。分離各層且將有機層用1 M HCl (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，且在真空中濃縮。獲得呈淺黃色固體之標題化合物(2.92 g，98%產率)。C
16H
31N
2O
3之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 299.2；實驗值299.3。
中間物10. (2
R,5
S)-1-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
步驟1：(2S,5R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
用1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(1.78 mL，10.1 mmol，Aldrich 235733)處理(2
S,5
R)-2,5-二甲基-4-(3-甲基丁醯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物9，1.50 g，5.03 mmol)及Ir(CO)Cl(PPh
3)
2(0.118 g，0.151 mmol，Strem 77-0300)於CH
2Cl
2(50 mL)中之混合物且在室溫下攪拌15分鐘。15分鐘後，添加額外Ir(CO)Cl(PPh
3)
2(0.118 g，0.151 mmol)及1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(0.89 mL，5.05 mmol)，且在室溫下繼續攪拌15分鐘。然後將反應冷卻至-78℃且攪拌5分鐘，之後逐滴添加溴化(4-氯苯基)鎂(1.0 M於乙醚中，6.28 mL，6.28 mmol，Aldrich 262188)。將反應再攪拌5分鐘，溫熱至0℃且攪拌30 min。用飽和NH
4Cl水溶液淬滅反應。分離各層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(120 g SiO
2，EtOAc/己烷)純化材料，得到呈單一立體異構物之標題化合物(1.74 g，88%產率)。C
22H
36ClN
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 395.3；實驗值395.2。
步驟2：(2R,5S)-1-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽用HCl (4 M於二噁烷中，11.1 mL，44.2 mmol，Oakwood 094030)處理(2
S,5
R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.74 g，4.41 mmol)於THF (11.0 mL)中之混合物。將混合物在60℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮至大約一半體積，用乙醚(10 mL)及己烷(5 mL)稀釋，且藉由過濾(用2:1乙醚-己烷洗滌)收集沈澱物，得到呈白色固體之標題化合物(1.29 g，88%產率)。C
17H
28ClN
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 295.2；實驗值295.2。
中間物12. (2
R,5
S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
步驟1：(4-氯-3-氟苯基)氯化鎂氯化鋰(0.5 M於THF中) 在-20℃下將異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3 M於THF中，4.04 mL，5.25 mmol，Aldrich 656984)逐滴添加至1-氯-2-氟-4-碘苯(1.28 g，5.00 mmol，Oakwood 018374)於THF (10 mL總體積)中之溶液且在此溫度下攪拌反應30 min。所獲得之混濁混合物直接用於下一步驟。
中間物15.
(2 S ,5 R )-4-(( S )-2,2-二氟環丙烷-1-羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯
用
N,
N-二異丙基乙胺(3.49 mL，20.0 mmol)及HATU (3.99 g，10.5 mmol，Combi-Blocks OR-0618)處理(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2.14 g，10.0 mmol，Combi-Blocks OR-8588)及(
S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(1.22 g，10.00 mmol，AstaTech P15788)於MeCN (33 mL)中之混合物且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且用EtOAc及水稀釋粗殘餘物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(40 g SiO
2，EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(2.82 g，84%產率)。C
11H
17F
2N
2O
3之LC-MS (M-C
4H
8+H)
+計算值：m/z = 263.1；實驗值263.2。
中間物16.
(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
標題化合物係根據針對中間物10所述之程序，用(2
S,5
R)-4-((
S)-2,2-二氟環丙烷-1-羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物15)替代(2
S,5
R)-2,5-二甲基-4-(3-甲基丁醯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯製備。標題化合物呈單一立體異構物分離。C
16H
22ClF
2N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 315.1；實驗值315.2。
中間物18.
(2
S,5
R)-4-((
R)-2,2-二氟環丙烷-1-羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
標題化合物係根據針對中間物15所述之程序，用(
R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(AstaTech P17160)替代(
S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸製備。C
11H
17F
2N
2O
3之LC-MS (M-C
4H
8+H)
+計算值：m/z = 263.1；實驗值263.2。
中間物19.
(2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
標題化合物係根據中間物10之步驟1中所述之程序，用(2
S,5
R)-4-((
R)-2,2-二氟環丙烷-1-羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物18)替代(2
S,5
R)-2,5-二甲基-4-(3-甲基丁醯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯製備。標題化合物呈單一立體異構物分離。C
21H
30ClF
2N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 415.2；實驗值415.2。
中間物39. (2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
標題化合物係根據中間物3中所述之程序，在步驟1中用1-溴-4-氯苯替代1-溴-4-(三氟甲基)苯製備。C
17H
24ClF
2N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 329.2；實驗值329.1。
中間物41. (2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
步驟1：(R)-2-(苄基胺基)丁酸甲酯 向(
R)-2-胺基丁酸甲酯鹽酸鹽(30.0 g，195 mmol，Combi-Blocks QA-7768)於CH
2Cl
2(500 mL)中之經攪拌溶液中添加苯甲醛(20.7 g，195 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌6 h。將反應混合物在冰浴中冷卻至0℃，之後經20 min逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(20.7 g，98 mmol)。移除冰浴且將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將混合物轉移至分液漏斗中且用1 M HCl水溶液(3 × 300 mL)萃取。將合併之水層用固體KOH (pH ＞12)製成鹼性且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO
4乾燥，且濃縮濾液，得到呈無色油狀物之所需產物(28.3 g，70%產率)。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
12H
18NO
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 208.1；實驗值208.2。
步驟2：(R)-2-((S)-N-苄基-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)丁酸甲酯 向(
R)-2-(苄基胺基)丁酸甲酯(18.4 g，89 mmol)及(三級丁氧基羰基)-
L-丙胺酸(21.8 g，115 mmol，Combi-Blocks QA-6543)於
N,
N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之混合物中添加HATU (50.6 g，133 mmol，Oakwood 023926)，接著添加
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺(41.9 mL，240 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用Et
2O (600 mL)稀釋混合物且用水(200 mL)洗滌。相分離之後，移除有機層且用Et
2O (2 × 200 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，濃縮，且藉由急驟管柱層析(SiO
2，EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到所需產物(30 g，89%產率)。C
20H
31N
2O
5之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 379.2；實驗值379.3。
步驟3：(3S,6R)-1-苄基-6-乙基-3-甲基哌嗪-2,5-二酮 向(
R)-2-((
S)-
N-苄基-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)丁酸甲酯(30 g，79 mmol)於CH
2Cl
2(200 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(50 mL，649 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。向粗殘餘物中添加MeOH (200 mL)且將反應混合物密封並在70℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物，得到所需產物(27 g)。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
14H
19N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 247.1；實驗值247.2。
步驟4：(2R,5S)-1-苄基-2-乙基-5-甲基哌嗪 將(3
S,6
R)-1-苄基-6-乙基-3-甲基哌嗪-2,5-二酮(步驟3)於THF (200 mL)中之混合物在冰浴中冷卻至0℃，之後緩慢添加硼烷四氫呋喃複合物(1 M於THF中，375 mL，375 mmol，Aldrich 176192)。移除冰浴且將反應混合物在70℃下攪拌20 h。冷卻至室溫後，經由緩慢添加MeOH (100 mL)，接著添加1 M HCl水溶液(112 mL，112 mmol)淬滅反應混合物。將混合物在70℃下再攪拌2 h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中且用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。移除有機層，且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，且濃縮。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
14H
23N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 219.2；實驗值219.1。
步驟5：(2S,5R)-4-苄基-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯 向(2
R,5
S)-1-苄基-2-乙基-5-甲基哌嗪(步驟4)於CH
2Cl
2(150 mL)中之混合物中添加三乙胺(31.3 mL，225 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(26.1 mL，112 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用CH
2Cl
2稀釋混合物且用水(150 mL)及飽和NaCl水溶液洗滌。將有機層經MgSO
4乾燥，濃縮，且藉由急驟管柱層析(SiO
2，EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體之所需產物(22.2 g)。C
19H
31N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 319.2；實驗值319.3。
步驟6：(2S,5R)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯向(2
S,5
R)-4-苄基-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(22.2 g，69.7 mmol)於MeOH (170 mL)中之混合物中添加鈀/碳(10 wt%，3.2 g，3 mmol)且將反應混合物在帕耳振盪器(Parr shaker)中在50 psi H
2(
g)下振盪20 h。將混合物經Celite
®墊過濾，且用MeOH (170 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且在真空下乾燥，得到所需產物(12.5 g，78%產率)。所獲得之材料未經進一步純化直接使用。C
12H
25N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 229.2；實驗值229.3。
中間物42. (2
S,5
R)-4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
標題化合物係根據中間物2中所述之程序，用(2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物41)替代(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯製備。C
13H
21F
2N
2O
3之LC-MS (M-C
4H
8+H)
+計算值：m/z = 291.2；實驗值291.1。
中間物43.
(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2-乙基-5-甲基哌嗪鹽酸鹽
步驟1：(4-氯苯基)氯化鎂氯化鋰(1.1 M於THF中) 將異丙基氯化鎂氯化鋰複合物於THF中之1.3 M溶液(5.78 mL，7.52 mmol，Aldrich 656984)冷卻至-78℃，之後逐滴添加1-溴-4-氯苯(0.96 mL，8.3 mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物5 min。將反應混合物溫熱至室溫且再攪拌4 h。所獲得之混合物直接用於下一步驟。
步驟2：(2S,5R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯 用1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(816 µL，4.62 mmol，Aldrich 235733)處理(2
S,5
R)-4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物42，0.800 g，2.31 mmol)及氯羰基雙(三苯基膦)銥(I) (180 mg，0.231 mmol，Strem 77-0300)於CH
2Cl
2(5 mL)中之混合物且在室溫下攪拌25 min。將反應冷卻至-78℃且攪拌5 min，之後逐滴添加(4-氯苯基)氯化鎂氯化鋰(步驟1，2.89 mL，1.1 M於THF中，3.2 mmol)且將反應混合物再攪拌5 min。將反應混合物溫熱至0℃且攪拌3 h。用飽和NH
4Cl水溶液淬滅混合物。溫熱至室溫後，移除有機層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且濃縮濾液，得到作為非鏡像異構物混合物之所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
23H
34ClF
2N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 443.2；實驗值443.3。
步驟3：(2R,5S)-1-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2-乙基-5-甲基哌嗪鹽酸鹽用HCl (4 M於1,4-二噁烷中，5 mL，20 mmol，Oakwood 094030)處理(2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(步驟2)於THF (15 mL)中之混合物且在60℃下攪拌30 min。接著用乙醚稀釋混合物且藉由過濾收集沈澱物，且用乙醚洗滌，得到呈白色固體形式之所需產物，該產物為非鏡像異構物混合物。C
18H
26ClF
2N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 343.2；實驗值343.2。
中間物44.
(2
R,5
S)-1-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
步驟1：(2S,5R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯 用1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(1.06 mL，6.02 mmol，Aldrich 235733)處理(2
S,5
R)-4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物2，1.00 g，3.01 mmol)及氯羰基雙(三苯基膦)銥(I) (0.235 g，0.301 mmol，Strem 77-0300)於CH
2Cl
2(10 mL)中之混合物且在室溫下攪拌15 min。立即觀察到氣體逸出，且在15 min之過程內，催化劑之黃色變白。將反應冷卻至-78℃且攪拌5 min，之後逐滴添加溴化(3-氯-4-氟苯基)鎂(7.52 mL，3.76 mmol，0.5 M於THF中，Aldrich 563676)且將反應混合物再攪拌5 min。將反應混合物溫熱至0℃且攪拌30 min。用飽和NH
4Cl水溶液淬滅混合物。溫熱至室溫後，移除有機層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且濃縮濾液，得到作為非鏡像異構物混合物之所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
22H
31ClF
3N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 447.2；實驗值447.3。
步驟2：(2R,5S)-1-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽用HCl (4 M於1,4-二噁烷中，5 mL，20 mmol，Oakwood 094030)處理(2
S,5
R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(
步驟1)於THF (5 mL)中之混合物且在60℃下攪拌1 h。接著用乙醚稀釋混合物且藉由過濾收集沈澱物，且用乙醚洗滌，得到呈白色固體形式之所需產物(0.56 g，54%產率，經過2個步驟)，該產物為非鏡像異構物混合物。C
17H
23ClF
3N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 347.1；實驗值347.4。
中間物45. 4-((2
S,5
R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤鹽酸鹽
步驟1. (2R,5S)-4-(2-氯-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯 向(
S)-2,6-二氯-8-甲基-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物5，1.02 g，5.0 mmol)及(2
R,5
S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.07 g，5.0 mmol)於MeCN (10.0 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(1.38 g，10.0 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物經Celite過濾且在真空中濃縮濾液。直接藉由急驟管柱層析(24 g SiO
2，EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈淺黃色固體之所需產物。C
22H
34ClN
6O
3之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 465.2；實驗值465.3。
步驟2. (2R,5S)-4-(2-肼基-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯 向(2
R,5
S)-4-(2-氯-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤-6-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(465 mg，1.0 mmol)、甲烷磺酸根(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (85 mg，0.10 mmol)及碳酸銫(1.63 g，5.0 mmol)之混合物中添加肼於THF中之1 M溶液(5.0 mL，5.0 mmol)且將混合物在90℃下攪拌30 min。冷卻至室溫後，在SiliaPrep SPE硫醇濾筒(SiliCycle SPE-R51030B-06P)中經由MgSO
4墊過濾反應混合物。濃縮濾液，且所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
22H
37N
8O
3之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 461.3；實驗值461.3。
步驟3. (2R,5S)-2,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 在90℃下攪拌(2
R,5
S)-4-(2-肼基-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤-6-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(步驟2)、原甲酸三乙酯(2.0 mL，12.0 mmol)及AcOH (0.4 mL，7.0 mmol)之混合物隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(12 g SiO
2，MeOH/CH
2Cl
2)純化，得到呈黃色固體之所需產物。C
23H
35N
8O
3之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 471.3；實驗值471.3。
步驟4. 4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤鹽酸鹽向(2
R,5
S)-2,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(步驟3)於CH
2Cl
2(1.0 mL)中之混合物中添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液(0.50 mL，2.0 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。在真空中濃縮反應混合物，得到呈淺黃色固體之所需產物。C
18H
27N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 371.2；實驗值371.3。
中間物48. (2
R,5
S)-1-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
步驟1：(4-氯-3-氟苯基)氯化鎂氯化鋰(1.1 M於THF中) 將異丙基氯化鎂氯化鋰複合物於THF中之1.3 M溶液(800 µL，1.04 mmol，Aldrich 656984)冷卻至-78℃，之後逐滴添加1-氯-2-氟-4-碘苯(146 µL，1.14 mmol，Apollo Scientific PC9033)且在-78℃下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物溫熱至室溫且攪拌1 h。所獲得之混合物直接用於下一步驟。
步驟2：(2S,5R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁
酯 用1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(226 µL，1.50 mmol，Aldrich 235733)處理(2
S,5
R)-4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物2，250 mg，0.752 mmol)及氯羰基雙(三苯基膦)銥(I) (59 mg，0.075 mmol，Strem 77-0300)於CH
2Cl
2(5 mL)中之混合物且在室溫下攪拌15 min。立即觀察到氣體逸出，且在15 min之過程內，催化劑之黃色變白。添加額外氯羰基雙(三苯基膦)銥(I) (59 mg，0.075 mmol)及1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(226 µL，1.50 mmol)且將反應混合物在室溫下再攪拌15 min。將反應冷卻至-78℃且攪拌5 min，之後逐滴添加(4-氯-3-氟苯基)氯化鎂氯化鋰(步驟1，855 µL，1.1 M於THF中，0.94 mmol)且將反應混合物再攪拌5 min。將反應混合物溫熱至0℃且攪拌30 min。用飽和NH
4Cl水溶液淬滅混合物。溫熱至室溫後，移除有機層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(SiO
2，EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到作為非鏡像異構物混合物之所需產物。C
22H
31ClF
3N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 447.2；實驗值447.2
步驟3：(2R,5S)-1-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽用HCl (4 M於1,4-二噁烷中，5 mL，20 mmol，Oakwood 094030)處理(2
S,5
R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(步驟2)於THF (15 mL)中之混合物且在60℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用乙醚稀釋混合物(5 mL)且製漿持續30 min。藉由過濾收集所得沈澱物，用乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體形式之所需產物，該產物為非鏡像異構物混合物。C
17H
23ClF
3N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 347.2；實驗值347.1。
中間物50. 甲烷磺酸(
S)-(四氫呋喃-2-基)甲酯
用N
2吹掃(
S)-(四氫呋喃-2-基)甲醇(2.00 g，19.6 mmol，BLD Pharmatech BD48351)及
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺(5.12 mL，29.4 mmol)於CH
2Cl
2(15 mL)中之混合物且冷卻至0℃，之後逐滴添加甲烷磺醯氯(1.97 mL，25.5 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫且攪拌30 min。用飽和NaHCO
3水溶液淬滅混合物，移除有機層，且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈淺橙色油狀物之所需產物(3.39 g，96%產率)，該產物未經進一步純化直接使用。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.88 (dt,
J= 8.4, 6.6 Hz, 1H), 3.80 (dt,
J= 8.2, 6.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 1H)。
中間物52. 5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶
步驟1. 6-氯-4-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺 將(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物16，0.105 g，0.300 mmol)、4,6-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(62.0 mg，0.300 mmol，PharmaBlock PBT0266)及
N,
N-二異丙基乙胺(0.157 mL，0.900 mmol)於MeCN (1 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物且未經進一步純化即使用。C
21H
24Cl
2F
2N
5O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 486.1；實驗值486.1。
步驟2. 6-氯-4-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,3-二胺 將6-氯-4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(步驟1)、4,4'-聯吡啶(4.7 mg，0.030 mmol，Aldrich 289426)及四羥基二硼(81 mg，0.90 mmol，BLD Pharmatech BD288251)於DMF (0.6 mL)中之混合物在室溫下攪拌10分鐘。將混合物用CH
2Cl
2及水稀釋且經由Celite
®墊過濾。分離各層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即使用。C
21H
26Cl
2F
2N
5之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 456.2；實驗值456.1。
步驟3. 5-氯-7-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 將6-氯-4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,3-二胺(步驟2)、原甲酸三乙酯(0.125 mL，0.750 mmol)及乙酸(0.429 mL，7.50 mmol)之混合物在95℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫，用CH
2Cl
2稀釋，且用飽和NaHCO
3水溶液淬滅。分離各層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即使用。C
22H
24Cl
2F
2N
5之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 466.1；實驗值466.2。
步驟4：5-氯-7-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶將5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶(步驟3)、甲烷磺酸(
S)-(四氫呋喃-2-基)甲酯(中間物50，0.135 g，0.750 mmol)及碳酸銫(0.489，1.50 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之混合物在95℃下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(24 g SiO
2，EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(44.9 mg，27%產率)。C
27H
32Cl
2F
2N
5O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 550.2；實驗值550.2。
中間物54. (2
S,5
R)-4-(4-氯苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
標題化合物係根據針對中間物9所概述之程序，用4-氯苯甲醯氯(Aldrich 111902)替代異戊醯氯製備。C
14H
18ClN
2O
3之LC-MS (M-C
4H
8+H)
+計算值：m/z = 297.1；實驗值297.1。
中間物55. (2
R,5
S)-1-(1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
標題化合物係根據針對中間物10所概述之程序，用(2
S,5
R)-4-(4-氯苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物54)替代(2
S,5
R)-2,5-二甲基-4-(3-甲基丁醯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯且用溴化乙基鎂(Aldrich 752126)替代溴化(4-氯苯基)鎂製備。標題化合物作為非鏡像異構物混合物分離。C
15H
24ClN
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 267.2；實驗值267.2。
中間物58. 5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶
標題化合物係根據中間物52中所概述之程序，在步驟1中用(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物39)替代(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽製備。標題化合物作為非鏡像異構物混合物分離。C
28H
34Cl
2F
2N
5O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 564.2；實驗值564.1。
中間物59. 5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶
標題化合物係根據中間物52中所概述之程序，在步驟1中用(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物39)替代(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽且在步驟3中用原乙酸三乙酯替代原甲酸三乙酯製備。標題化合物作為非鏡像異構物混合物分離。C
29H
36Cl
2F
2N
5O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 578.2；實驗值578.3。
中間物83. (2
R,5
S)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
步驟1：(2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯 在帶有攪拌棒之20 mL微波小瓶中，在115℃下在微波反應器中照射(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.11 g，5.19 mmol，Combi-Blocks OR-8588)、4,4'-(氯亞甲基)雙(氯苯) (1.41 g，5.19 mmol，A2B Chem AC49945)及
N,
N-二異丙基乙胺(1.81 mL，10.4 mmol)於MeCN (13 mL)中之混合物4 h。在單獨容器中平行設置第二反應，且冷卻至室溫後，合併兩個反應混合物且在真空中濃縮。用EtOAc及水稀釋粗殘餘物且分離各層。移除有機層，且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(40 g SiO
2，EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物。C
24H
31Cl
2N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 449.2；實驗值449.2。
步驟2：(2R,5S)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽用HCl (4 M於1,4-二噁烷中，26 mL，104 mmol)處理(2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(步驟1)於THF (26 mL)中之混合物且將反應混合物在60℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用乙醚(100 mL)稀釋混合物。藉由過濾收集所形成之固體沈澱物，用乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(2.44 g，61%產率，經過2個步驟)。C
19H
23Cl
2N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 349.1；實驗值349.2。
中間物84. (2
R,5
S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
步驟1. (2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯 將(2
S,5
R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(15.0 g，70 mmol，Combi-Blocks OR-8588)、4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯) (19.2 g，80 mmol，Combi-Blocks QA-4728)及
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺(37 mL，210 mmol)於CH
3CN (175 mL)中之混合物在85℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。將有機相經MgSO
4乾燥，過濾，且濃縮且使用急驟管柱層析(330 g SiO
2，EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈淺黃色蠟狀固體之(2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(26.0 g，89%產率)。C
24H
31F
2N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 417.2；實驗值417.1。
步驟2. (2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽向(2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.86 g，4.5 mmol)於THF (25 mL)中之混合物中添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液(6.25 mL，25.0 mmol)且用N
2吹掃反應混合物且在80℃下攪拌4 h。冷卻至室溫後，用Et
2O (25 mL)及己烷(50 mL)稀釋反應混合物且製漿持續30 min。經由過濾收集固體沈澱物，用Et
2O及己烷洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之所需產物(1.34 g，85%產率)。C
19H
23F
2N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 317.2；實驗值317.2。
實例1. 4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]嘧啶(亦即，「化合物1」)
步驟1：6-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氯-5-硝基-N-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)嘧啶-4-胺 將2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(2.00 g，8.76 mmol，Combi-Blocks，ST-3909)及(2
R,5
S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物84，3.41 g，9.66 mmol)於CH
3CN (100 mL)中之混合物在冰浴中冷卻至0℃，之後添加
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺(6.12 mL，35.0 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌30 min。向混合物中添加(
R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺(0.886 g，8.76 mmol，BLD Pharmatech，BD46980)且將反應混合物溫熱至室溫且攪拌30 min。用飽和NaHCO
3水溶液稀釋混合物且用EtOAc萃取。移除有機層，且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
28H
32ClF
2N
6O
3之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 573.2；實驗值573.2。
步驟2. 6-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氯-N
4-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺
向6-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氯-5-硝基-
N-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)嘧啶-4-胺(步驟1)於飽和NH
4Cl水溶液(20 mL)/MeOH(20 mL)/THF(20 mL)中之混合物中添加鐵(1.95 g，35.0 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用EtOAc (100 mL)及飽和NaHCO
3水溶液稀釋反應混合物且經由Celite墊過濾所得混合物。移除有機層，且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
28H
34ClF
2N
6O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 543.2；實驗值543.2。
步驟3. 7-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氯-3-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶 向6-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氯-
N 4-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺(步驟2)及AcOH (2.0 mL，35 mmol)於水(20 mL)及THF (20 mL)中之混合物中添加亞硝酸鈉(2.42 g，35.0 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。用EtOAc (100 mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO
3水溶液將水層調節至pH = 8。移除有機層，且用EtOAc萃取水層。合併有機相，經MgSO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO
2，0-10% EtOAc/CH
2Cl
2)純化粗殘餘物，得到呈黃色固體之所需產物(2.8 g，58%產率，經過3個步驟)。C
28H
31ClF
2N
7O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 554.2；實驗值554.2。
步驟4. 7-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-肼基-3-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶 向7-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氯-3-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
d]嘧啶(2.8 g，5.1 mmol)、甲烷磺酸根(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (0.374 g，0.438 mmol，Aldrich 745979)及碳酸銫(2.85 g，8.76 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物中添加肼(0.561 g，17.5 mmol)且用氮氣吹掃混合物且在90℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用CH
2Cl
2稀釋反應混合物且經Celite墊過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析(SiO
2，0-5% MeOH/CH
2Cl
2)純化粗殘餘物，得到呈黃色固體之所需產物(2.5 g，90%產率)。C
28H
34F
2N
9O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 550.3；實驗值550.7。
步驟5. 4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶向7-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-肼基-3-(((
R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-[1,2,3]三唑并[4,5-
d]嘧啶(2.5 g，4.5 mmol)及AcOH (2.0 mL，35 mmol)之混合物中添加原甲酸三乙酯(6.49 g，43.8 mmol)且將反應混合物在95℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物，且向粗殘餘物中添加CH
3CN (10 mL)及飽和NaHCO
3水溶液。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取混合物，且將合併之有機相經MgSO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO
2，0-70% EtOAc/CH
2Cl
2，接著5% MeOH/CH
2Cl
2)純化粗殘餘物，得到呈白色固體之所需產物(1.8 g，71%產率)。使產物自CH
2Cl
2/MTBE/己烷(20 mL/20 mL/20 mL)中再結晶且過濾固體沈澱物，用MTBE/己烷(1:3)洗滌，且在真空下乾燥，得到所需產物(1.1 g)。C
29H
32F
2N
9O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 560.3；實驗值560.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.32 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 4H), 5.86 (m, 0.5H), 5.59 - 5.48 (m, 0.5H), 5.13 - 5.06 (m, 1.5H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 0.5H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 0.5H), 3.59 - 3.46 (m, 2.5H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 0.5H), 2.77 - 2.68 (m, 0.5H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 0.93 (d,
J= 6.5 Hz, 3H)。
實例2. 4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤(亦即，「化合物2」)
步驟1. 2-氯-6-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 向(
S)-2,6-二氯-8-甲基-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物5，1.44 g，5.01 mmol)及(2
R,5
S)-1-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物3，200. g，5.01 mmol)於1-丁醇(8 mL)中之混合物中添加
N,
N-二異丙基乙胺(2.63 mL，15.0 mmol)且將混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中且用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。移除有機層，且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且濃縮濾液，得到作為非鏡像異構物混合物之所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
29H
35ClF
5N
6O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 613.3；實驗值613.3。
步驟2. 6-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 向2-氯-6-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(步驟1)、碳酸銫(3.27 g，10.03 mmol)及甲烷磺酸根(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (0.428 g，0.501 mmol，Aldrich 745979)於1,4-二噁烷(4 mL)中之混合物中添加肼(0.79 mL，25 mmol)，且用氮氣吹掃混合物且在90℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用CH
2Cl
2稀釋反應混合物且在SiliaPrep SPE硫醇濾筒(500 mg，SiliCycle SPE-R51030B-06P)中經由MgSO
4墊過濾。濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析(40 g SiO
2，0-5% MeOH/CH
2Cl
2)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體形式之所需產物(1.50 g，49%產率，經過2個步驟)，該產物為非鏡像異構物混合物。C
29H
38F
5N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 609.3；實驗值609.4。
步驟3. 4-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤向6-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(1.50 g，2.46 mmol)於AcOH (2.87 mL，50.1 mmol)中之混合物中添加原甲酸三乙酯(1.85 mL，11.1 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用乙腈、水及數滴TFA稀釋反應混合物，且過濾非鏡像異構物混合物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽之主要非鏡像異構物，該非鏡像異構物為單一立體異構物。C
30H
36F
5N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 619.3；實驗值619.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.48 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 6.20 - 5.99 (m, 0.4H), 5.90 - 5.64 (m, 0.6H), 5.06 - 4.80 (m, 0.6H), 4.79 - 4.64 (m, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 1.4H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 1.6H), 3.46 - 3.27 (m, 0.4H), 3.16 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.52 (m, 5H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.58 - 1.27 (m, 3H), 1.09 - 0.81 (m, 3H)。
實例3. 4-((2
S,5
R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
步驟1. 2-氯-6-((2S,5R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 向(
S)-2,6-二氯-8-甲基-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物5，0.90 g，3.13 mmol)及(2
R,5
S)-1-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物44，1.20 g，3.13 mmol)於
n-BuOH (4 mL)中之混合物中添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.64 mL，9.39 mmol)且將混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中且用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。移除有機層，且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且濃縮濾液，得到作為非鏡像異構物混合物之所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
28H
34Cl
2F
3N
6O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 597.2；實驗值597.1。
步驟2. 6-((2S,5R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 向2-氯-6-((2
S,5
R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(步驟1)於1,4-二噁烷(4 mL)中之混合物中添加肼(0.49 mL，16 mmol)，且將混合物在120℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物，且藉由急驟管柱層析(40 g SiO
2，0-5% MeOH/CH
2Cl
2)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體形式之所需產物(810 mg，44%產率，經過2個步驟)，該產物為非鏡像異構物混合物。C
28H
37ClF
3N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 593.3；實驗值593.4。
步驟3. 4-((2S,5R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤向6-((2
S,5
R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(810 mg，1.37 mmol)於AcOH (1.79 mL，31.3 mmol)中之混合物中添加原甲酸三乙酯(1.15 mL，6.91 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用乙腈、水及數滴TFA稀釋反應混合物，且過濾非鏡像異構物混合物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽之主要非鏡像異構物，該非鏡像異構物為單一立體異構物。C
29H
35ClF
3N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 603.3；實驗值603.8。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.49 (s, 1H), 7.73 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 2H), 6.19 - 5.95 (m, 0.4H), 5.89 - 5.69 (m, 0.6H), 5.00 - 4.81 (m, 0.6H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.64 - 4.44 (m, 1.4H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.80 - 3.24 (m, 4H), 3.19 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.52 (m, 5H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.59 - 1.27 (m, 3H), 1.10 - 0.84 (m, 3H)。
實例4.
4-((2
S,5
R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-
二甲基哌嗪
-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
步驟1. 2-氯-6-((2S,5R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 向(
S)-2,6-二氯-8-甲基-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物5，75 mg，0.26 mmol)及(2
R,5
S)-1-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物48，100 mg，0.26 mmol)於
n-BuOH (4 mL)中之混合物中添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.14 mL，0.8 mmol)且將混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中且用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。移除有機層，且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且在真空中濃縮濾液，得到作為非鏡像異構物混合物之所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
28H
34Cl
2F
3N
6O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 597.2；實驗值597.3。
步驟2. 6-((2S,5R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 向2-氯-6-((2
S,5
R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(步驟1)於1,4-二噁烷(4 mL)中之混合物中添加肼(41 µL，1.3 mmol)，且將混合物在120℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物，且藉由急驟管柱層析(SiO
2，0-5% MeOH/CH
2Cl
2)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體形式之所需產物(37 mg，24%產率，經過2個步驟)，該產物為非鏡像異構物混合物。C
28H
37ClF
3N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 593.3；實驗值593.4。
步驟3. 4-((2S,5R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪
-1-基)-2-甲基-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤向6-((2
S,5
R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(37 mg，0.062 mmol)於AcOH (0.15 mL，2.6 mmol)中之混合物中添加原甲酸三乙酯(0.1 mL，0.6 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用乙腈、水及數滴TFA稀釋反應混合物，且過濾非鏡像異構物混合物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽之主要非鏡像異構物，該非鏡像異構物為單一立體異構物。C
29H
35ClF
3N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 603.3；實驗值603.4。
1H{
19F} NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.47 (s, 1H), 7.60 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 6.19 - 5.97 (m, 0.4H), 5.88 - 5.65 (m, 0.6H), 5.00 - 4.81 (m, 0.6H), 4.80 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.41 (m, 1.4H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.74 - 3.51 (m, 3.6H), 3.45 - 3.32 (m, 0.4H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.53 (m, 5H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.54 - 1.29 (m, 3H), 1.00 - 0.87 (m, 3H)。
實例5. 4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
步驟1：6-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氯-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 將(2
R,5
S)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物83，0.463 g，1.20 mmol)、(
S)-2,6-二氯-8-甲基-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物5，0.345 g，1.20 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(0.629 mL，3.60 mmol)於
n-BuOH (3.0 mL)中之混合物加熱至85℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將混合物用CH
2Cl
2、水及1 M NaOH稀釋。分離各層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(24 g SiO
2，EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈橙色固體之標題化合物(0.552 g，77%產率)。C
30H
34Cl
3N
6O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 599.2；實驗值599.2。
步驟2：6-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 將6-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氯-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(0.552 g，0.920 mmol)及水合肼(1.15 mL，18.5 mmol)於
n-BuOH (3.45 mL)中之混合物加熱至120℃且攪拌20 h。冷卻至室溫後，將混合物用CH
2Cl
2、水及1 M NaOH稀釋。分離各層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(24 g SiO
2，MeOH/CH
2Cl
2)純化粗殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(0.484 g，88%產率)。C
30H
37Cl
2N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 595.3；實驗值595.2。
步驟3：4-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤將6-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(0.484 g，0.813 mmol)、乙酸(2.33 mL，40.7 mmol)及原甲酸三乙酯(0.67 mL，4.07 mmol)之混合物在95℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫，用CH
2Cl
2稀釋且緩慢轉移至含有飽和NaHCO
3水溶液之分液漏斗。轉移後，用1 M NaOH將水層進一步鹼化至pH = 10。分離各層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(24 g SiO
2，MeOH/CH
2Cl
2)純化粗殘餘物，得到呈淺橙色固體之標題化合物(0.288 g，58%產率)。進一步藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化該材料，得到呈其TFA鹽之標題化合物。C
31H
35Cl
2N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 605.2；實驗值605.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) (旋轉異構物混合物) δ 9.52 - 9.48 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 4H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 6.25 - 6.18 (m, 0.4H), 5.96 - 5.91 (m, 0.6H), 5.11 - 5.04 (m, 0.6H), 4.76 - 4.67 (m, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 0.4H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 0.6H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 0.4H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 0.4H), 3.18 - 3.14 (m, 0.6H), 2.83 - 2.77 (m, 0.4H), 2.76 - 2.69 (m, 0.6H), 2.59 (s, 1.2H), 2.57 (s, 1.8H), 2.50 - 2.46 (m, 0.6H), 2.45 - 2.41 (m, 0.4H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.53 (d,
J= 6.6 Hz, 1.2H), 1.48 (d,
J= 6.8 Hz, 1.8H), 0.93 - 0.88 (m, 3H)。
實例6. 4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
步驟1. 2-氯-6-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 向(
S)-2,6-二氯-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物1，0.100 g，0.366 mmol)及(2
R,5
S)-1-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物3，0.146 g，0.366 mmol)於1-丁醇(4 mL)中之混合物中添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.192 mL，1.10 mmol)且將混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中且用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。移除有機層，且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且濃縮濾液，得到作為非鏡像異構物混合物之所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
28H
33ClF
5N
6O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 599.2；實驗值599.4。
步驟2. 6-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 向2-氯-6-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(步驟1)於1,4-二噁烷(4 mL)中之混合物中添加肼(0.057 mL，1.83 mmol)，且將混合物在120℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物，且藉由急驟管柱層析(12 g SiO
2，0-5% MeOH/CH
2Cl
2)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體形式之所需產物(84.4 mg，39%產率，經過2個步驟)，該產物為非鏡像異構物混合物。C
2 8H
3 6F
5N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 595.3；實驗值595.5。
步驟3. 4-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤向6-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(84.4 mg，0.142 mmol)於AcOH (2.10 mL，36.6 mmol)中之混合物中添加原甲酸三乙酯(0.122 mL，0.732 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用乙腈、水及數滴TFA稀釋反應混合物，且過濾非鏡像異構物混合物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽之主要非鏡像異構物，該非鏡像異構物為單一立體異構物。C
29H
3 4F
5N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 605.3；實驗值605.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.54 (s, 1H), 8.47 - 8.25 (m, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 6.25 - 6.00 (m, 0.4H), 5.90 - 5.57 (m, 0.6H), 5.05 - 4.86 (m, 0.6H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 1.4H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1.6H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 0.4H), 3.23 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.27 (m, 3H), 1.08 - 0.81 (m, 3H)。
實例7. 4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
步驟1：2-氯-6-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 將(
S)-2,6-二氯-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物1，0.389 g，1.42 mmol)、(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物16，0.500 g，1.42 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(0.746 mL，4.27 mmol)於2-丙醇(3.56 mL)中之混合物在85℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物用CH
2Cl
2稀釋且用水及飽和NaHCO
3水溶液淬滅。分離各層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(24 g SiO
2，EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.605 g，1.10 mmol，77%產率)。C
2 6H
3 1Cl
2F
2N
6O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 551.2；實驗值551.2。
步驟2：6-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 將2-氯-6-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(步驟1)及水合肼(0.683 mL，10.96 mmol，Aldrich 225819)於
n-BuOH (3.56 mL)中之混合物在120℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，用CH
2Cl
2稀釋，且用飽和NaHCO
3水溶液淬滅。分離各層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(24 g SiO
2，MeOH/CH
2Cl
2)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(0.542 g，0.991 mmol，70%產率)。C
2 6H
3 4ClF
2N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 547.3；實驗值547.3。
步驟3：4-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤將6-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(步驟2)及原甲酸三乙酯(0.415 mL，2.49 mmol)於乙酸(1.43 mL，24.91 mmol)中之混合物在95℃下攪拌1 h。在真空中濃縮混合物且用CH
2Cl
2稀釋殘餘物且用飽和NaHCO
3水溶液小心淬滅。分離各層且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(24 g SiO
2，MeOH/CH
2Cl
2)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之標題化合物(0.279 g，35%產率)。將該材料溶解於CH
2Cl
2(2 mL)中且緩慢添加Et
2O (10 mL)。經由過濾收集沈澱物，用1:1乙醚/己烷(20 mL)洗滌。將固體在過濾器上真空乾燥30分鐘，然後轉移至小瓶中且在40℃下在高真空下乾燥隔夜。將固體材料溶解於1:1 MeCN/H
2O (10 mL)中且添加TFA (0.173 mL，2.25 mmol)。將混合物冷凍且凍乾，得到呈其TFA鹽之最終產物。藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)進一步純化，得到呈其TFA鹽之標題化合物，該標題化合物為單一立體異構物。C
2 7H
3 2ClF
2N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 557.2；實驗值557.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 6.14 - 5.88 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 0.6H), 4.84 - 4.77 (m, 1.4H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 0.6H), 3.67 - 3.64 (m, 2.4H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 4H)。
實例8. 4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
步驟1：(2R,5S)-1-((4-氯苯基)((R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽 用HCl (4 M於1,4-二噁烷中) (0.879 mL，3.52 mmol)處理(2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物19，0.352 mmol)於THF (0.88 mL)中之混合物且在60℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮且產物未經進一步純化即使用。C
16H
22ClF
2N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 315.1；實驗值315.1。
步驟2：2-氯-6-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 將(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(步驟1，0.176 mmol)及(
S)-2,6-二氯-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物1，48.0 mg，0.176 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(0.154 mL，0.879 mmol)於2-丙醇(0.44 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(12 g SiO
2，EtOAc/己烷)直接純化，得到標題化合物之主要鏡像異構物，該主要鏡像異構物為單一立體異構物。C
2 6H
3 1Cl
2F
2N
6O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 551.2；實驗值551.3。
步驟3：6-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 將2-氯-6-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(步驟2，72.5 µmol)及水合肼(45.2 µL，0.725 mmol，Aldrich 225819)於
n-BuOH (0.18 mL)中之混合物在120℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(12 g SiO
2，MeOH/CH
2Cl
2)直接純化殘餘物，得到呈澄清油狀物之標題化合物。C
2 6H
3 4ClF
2N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 547.3；實驗值547.3。
步驟4：4-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤將6-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(步驟3)及原甲酸三乙酯(27.8 µL，0.167 mmol)於乙酸(96.0 µL，1.67 mmol)中之混合物在95℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽之標題化合物，該標題化合物為單一立體異構物。C
2 7H
3 2ClF
2N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 557.2；實驗值557.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.57 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 7.51 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 6.10 - 5.96 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 0.5H), 4.85 - 4.79 (m, 1.5H), 4.59 (dd,
J= 15.1, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (qd,
J= 7.1, 2.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 0.5H), 3.70 - 3.62 (m, 2.5H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 2.85 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.01 (m, 3H), 1.86 - 1.64 (m, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 4H)。
實例 9 . 4-((2
S,5
R)-4-((4-
氯苯基 )((
S)-2,2-
二氟環丙基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基 -1-(((
S)-
四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1
H-[1,2,4]
三唑并 [3,4-
b]
嘌呤 此化合物係根據實例8步驟2-4中所概述之程序，用(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物16)替代(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽且用(
S)-2,6-二氯-8-甲基-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物5)替代(
S)-2,6-二氯-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤製備。標題化合物之主要非鏡像異構物呈其TFA鹽作為單一立體異構物分離。C
28H
3 4ClF
2N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 571.3；實驗值571.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.52 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 6.44 - 6.40 (m, 0.5H), 5.91 - 5.79 (m, 0.5H), 5.23 - 5.20 (m, 0.5H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1.5H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1.5H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 0.5H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.65 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.57 (d,
J= 6.5 Hz, 1.5H), 1.51 - 1.46 (m, 2.5 H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 3H)。
實例10. 4-((2
S,5
R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
此化合物係根據實例7中所概述之程序製備，用(2
S,5
R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物10)替代(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽。在步驟3中之急驟管柱層析後，藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化所獲得之材料，得到呈其TFA鹽之標題化合物，該標題化合物為單一立體異構物。C
28H
3 8ClN
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 537.3；實驗值537.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60 - 7.37 (m, 4H), 5.81 - 4.95 (m, 2H), 4.80 (dd,
J= 15.0, 3.0 Hz, 1H), 4.58 (dd,
J= 15.0, 7.5 Hz, 1H), 4.22 (qd,
J= 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.51 (m, 3H), 3.40 - 2.76 (m, 3H), 2.11 (dtd,
J= 12.5, 7.3, 4.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.42 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 3H), 0.88 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.82 (d,
J= 6.6 Hz, 3H)。
實例11. 4-((2
S,5
R)-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
此化合物係根據實例8步驟2-4中所概述之程序，用(2
R,5
S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物12)替代(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽且用(
S)-2,6-二氯-8-甲基-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物5)替代(
S)-2,6-二氯-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤製備。標題化合物呈其TFA鹽作為單一立體異構物分離。C
29H
3 9ClFN
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 569.3；實驗值569.2。
實例12. 4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
此化合物係根據實例6中所述之程序，在步驟1中用(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物39)替代(2
R,5
S)-1-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽製備。C
28H
34ClF
2N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 571.3；實驗值571.4。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.54 (s, 1H), 8.48 - 8.24 (m, 1H), 7.66 - 7.28 (m, 4H), 6.18 - 5.99 (m, 0.4H), 5.96 - 5.57 (m, 0.6H), 5.04 - 4.88 (m, 0.6H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 1.4H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1.6H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 0.4H), 3.22 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.27 (m, 3H), 1.09 - 0.84 (m, 3H)。
實例13. 4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
此化合物係根據實例6中所述之程序，在步驟1中用(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2-乙基-5-甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物43)替代(2
R,5
S)-1-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽製備。C
29H
36ClF
2N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 585.3；實驗值585.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.54 (s, 1H), 8.46 - 8.31 (m, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 6.01 - 5.86 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1.6H), 4.65 - 4.53 (m, 1.4H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1.6H), 3.37 - 3.21 (m, 0.4H), 3.20 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.55 (m, 4H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.23 (m, 3H), 0.88 - 0.72 (m, 3H)。
實例14. 4-((2
S,5
R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
向4-((2
S,5
R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤鹽酸鹽(中間物45，10 mg，0.025 mmol)於CH
2Cl
2(0.5 mL)中之混合物中添加
N,
N-二異丙基乙胺(8.6 µL，0.049 mmol)及2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(9.4 mg，0.049 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。添加AcOH (2.1 µL，0.037 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10 min，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.4 mg，0.049 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。反應混合物用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽之所需產物。C
26H
31F
4N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 547.3；實驗值547.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d
6 , 70℃) (旋轉異構物混合物) δ 9.45 - 9.42 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 5.83 - 5.23 (m, 2H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.44 - 1.39 (m, 3H), 1.09 - 1.05 (m, 3H)。
實例15及16. 4-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-((
S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤及4-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-((
R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
及
步驟1. 甲烷磺酸1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酯 向1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇(0.20 mL，1.3 mmol)及甲烷磺醯氯(0.11 mL，1.43 mmol)於CH
2Cl
2(5.0 mL)中之混合物中添加三乙胺(0.2 mL，1.43 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物且未經進一步純化直接用於下一步。
步驟2. (2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 向(2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物41，228 mg，1.0 mmol)及甲烷磺酸1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酯(步驟1)於MeCN (5.0 mL)中之混合物中添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.35 mL，2.0 mmol)，且將反應混合物在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物用EtOAc及水稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(4 g SiO
2，EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體之所需產物。C
21H
32F
3N
2O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 401.2；實驗值401.2。
步驟3. (2R,5S)-2-乙基-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪鹽酸鹽 向(2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(步驟2)於CH
2Cl
2(1.0 mL)中之混合物中添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液(0.5 mL，2 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。在真空中濃縮反應混合物，且所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
16H
24F
3N
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 301.2；實驗值301.2。
步驟4. 2-氯-6-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 向(
S)-2,6-二氯-8-甲基-9-((四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(中間物5，344 mg，1.2 mmol)及(2
R,5
S)-2-乙基-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪鹽酸鹽(步驟3)於MeCN (5.0 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(276 mg，2.0 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物經Celite過濾且在真空中濃縮濾液。粗殘餘物未經進一步純化直接用於下一步。C
27H
35ClF
3N
6O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 551.2；實驗值551.3。
步驟5. 6-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-肼基-8-甲基-9-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤 向2-氯-6-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(步驟4)、甲烷磺酸根(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (85 mg，0.10 mmol)及碳酸銫(1.63 g，5.0 mmol)之混合物中添加肼於THF中之1 M溶液(5.0 mL，5.0 mmol)且將混合物在90℃下攪拌30 min。冷卻至室溫後，在SiliaPrep SPE硫醇濾筒(SiliCycle SPE-R51030B-06P)中經由MgSO
4墊過濾反應混合物。濃縮濾液，且所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
27H
38F
3N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 547.3；實驗值547.3。
步驟6. 4-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤及4-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤將6-((2
S,5
R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-肼基-8-甲基-9-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9
H-嘌呤(步驟5)、原甲酸三乙酯(1.0 mL，6.0 mmol)及AcOH (0.034 mL，0.60 mmol)之混合物在90℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙腈及水稀釋且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽之各非鏡像異構物。
實例15：LC-MS上之滯留時間t
r= 1.42 min。C
28H
36F
3N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 557.3；實驗值557.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d
6 , 70℃) (旋轉異構物混合物) δ 9.44 - 9.41 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 6.34 - 5.77 (m, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.42 (m, 2H), 3.11 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.33 (m, 8H), 0.79 - 0.73 (m, 3H)。
實例16：LC-MS上之滯留時間t
r= 1.45 min。C
28H
36F
3N
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 557.3；實驗值557.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d
6 , 70℃) (旋轉異構物混合物) δ 9.45 - 9.41 (m, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 4H), 6.35 - 5.94 (m, 1H), 5.19 - 4.85 (m, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.68 (m, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 6H), 1.04 - 0.97 (m, 3H)。
實例17. 4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶
步驟1. 6-氯-4-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺 向4,6-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(50 mg，0.24 mmol，ChemScene CS-0094679)及(2
R,5
S)-1-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物3，96 mg，0.24 mmol)於MeCN (2.0 mL)中之混合物中添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.126 mL，0.721 mmol)且將混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，且所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
2 3H
26ClF
5N
5O
2之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 534.2；實驗值534.3
步驟2. 6-氯-4-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,3-二胺 向6-氯-4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(步驟1)於DMF (2.0 mL)中之混合物添加連二硼酸(64.7 mg，0.721 mmol)，接著逐滴添加4,4'-聯吡啶(0.38 mg，2.4 µmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌10 min，此時將混合物用水及EtOAc稀釋。移除有機層，且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
23H
28ClF
5N
5之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 504.2；實驗值504.3。
步驟3. 5-氯-7-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 將6-氯-4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,3-二胺(步驟2)及乙酸(0.5 mL，8.73 mmol)於原乙酸三乙酯(0.5 mL，2.7 mmol)中之混合物在90℃下攪拌4 h。冷卻至室溫後，將混合物用飽和NaHCO
3水溶液及EtOAc稀釋。移除有機層，且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
25H
28ClF
5N
5之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 528.2；實驗值528.2。
步驟4. 5-氯-7-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 向5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶(步驟3)於MeCN (2.0 mL)中之混合物添加碳酸銫(236 mg，0.724 mmol)及甲烷磺酸(
S)-(四氫呋喃-2-基)甲酯(中間物50，87 mg，0.48 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中且用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。移除有機層，且用CH
2Cl
2萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且濃縮濾液，得到作為非鏡像異構物混合物之所需產物。所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
3 0H
3 6ClF
5N
5O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 612.3；實驗值612.3。
步驟5. 7-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-肼基-2-甲基-3-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶(步驟4)、碳酸銫(0.236 g，0.725 mmol)及甲烷磺酸根(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (21 mg，0.024 mmol，Aldrich 745979)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物中添加肼(0.077 mL，2.4 mmol)，且用氮氣吹掃混合物且在90℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用CH
2Cl
2稀釋反應混合物且在SiliaPrep SPE硫醇濾筒(500 mg，SiliCycle SPE-R51030B-06P)中經由MgSO
4墊過濾。濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析(12 g SiO
2，0-5% MeOH/CH
2Cl
2)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體形式之所需產物(68 mg，46%產率，經過5個步驟)，該產物為非鏡像異構物混合物。C
30H
3 9F
5N
7O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 608.3；實驗值608.4。
步驟6. 4-((2S,5R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶向7-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-肼基-2-甲基-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶(68 mg，0.11 mmol)於AcOH (1.0 mL，17 mmol)中之混合物中添加原甲酸三乙酯(0.037 mL，0.224 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用乙腈、水及數滴TFA稀釋反應混合物，且過濾非鏡像異構物混合物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽之主要非鏡像異構物，該非鏡像異構物為單一立體異構物。C
3 1H
3 7F
5N
7O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 618.3；實驗值618.4。
實例18. 4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶
步驟1. 7-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-肼基-3-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 將5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶(中間物52，44.9 mg，0.082 mmol)、甲烷磺酸根(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (7.0 mg，8.2 µmol，Aldrich 745979)、碳酸銫(80.0 mg，0.245 mmol)及水合肼(7.6 µL，0.12 mmol，Aldrich 225819)於1,4-二噁烷(0.41 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫，在SiliaPrep SPE硫醇濾筒(SiliCycle SPE-R51030B-06P)中經由MgSO
4墊過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(12 g SiO
2，MeOH/DCM)純化，得到標題化合物。C
27H
35ClF
2N
7O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 546.3；實驗值546.4。
步驟2. 4-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
將7-((
2S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-肼基-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶(步驟1)、原甲酸三乙酯(34 µL，0.20 mmol)及乙酸(117 µL，2.04 mmol)之混合物在95℃下攪拌1 h，冷卻至室溫，且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)直接純化，得到呈其TFA鹽之標題化合物，該標題化合物為單一立體異構物。C
2 8H
3 3ClF
2N
7O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 556.2；實驗值556.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 2H), 4.84 (dd,
J= 15.1, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (dd,
J= 15.1, 7.6 Hz, 1H), 4.23 (qd,
J= 7.2, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (dd,
J= 13.1, 3.6 Hz, 1H), 3.64 (q,
J= 7.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.38 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 2.85 (dd,
J= 12.2, 4.3 Hz, 1H), 2.28 (dd,
J= 12.2, 3.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 3H), 1.51 (td,
J= 9.4, 5.2 Hz, 1H), 1.26 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.11 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.99 (dt,
J= 11.3, 8.3 Hz, 1H)。
實例19. 4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶
標題化合物係根據實例17中所概述之程序，在步驟1中用(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2-乙基-5-甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物43)替代(2
R,5
S)-1-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽製備。標題化合物呈其TFA鹽作為單一立體異構物分離。C
31H
39ClF
2N
7O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 598.3；實驗值598.4。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.56 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), δ 6.47 (s, 1H), 5.71 - 5.08 (m, 1H), 4.84 - 4.66 (m, 1.6H), 4.66 - 4.55 (m, 1.4H), 4.38 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.36 - 1.14 (m, 4H), 0.86 - 0.72 (m, 3H)。
實例20及21. 4-((2
S,5
R)-4-((
S)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤及4-((2
S,5
R)-4-((
R)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤
及
標題化合物係根據實例8步驟2-4中所概述之程序，用(2
R,5
S)-1-(1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(中間物55)替代(2
R,5
S)-1-((4-氯苯基)((
R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽製備。藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化粗反應混合物，得到呈TFA鹽之標題化合物之非鏡像異構物混合物。將非鏡像異構物混合物溶解於CH
2Cl
2(2 mL)中且添加1 M NaOH (5 mL)。分離各層且用CH
2Cl
2(5 × 2 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO
4乾燥且在真空中濃縮。藉由正相製備型對掌性HPLC (CHIRALPAK® IG管柱，250 × 21.2 mm，5 µm，用己烷中30% EtOH之梯度溶析，流動速率為20 mL/min)純化殘餘物，得到作為分離之非鏡像異構物的標題化合物。接著將各非鏡像異構物溶解於MeCN (1 mL)及水(1 mL)中，添加數滴TFA，且將混合物冷凍且經由凍乾乾燥，得到呈其TFA鹽之各標題化合物。
實例20：CHIRALPAK® IG管柱上之滯留時間t
r= 17 min，C
26H
34ClN
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 509.3；實驗值509.2。
實例21：CHIRALPAK® IG管柱上之滯留時間t
r= 24 min，C
26H
34ClN
8O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 509.3；實驗值509.2。
實例22. 4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶
標題化合物係根據實例18中所概述之程序，在步驟1中用5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶(中間物58)替代5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶製備。標題化合物之主要非鏡像異構物呈其TFA鹽作為單一立體異構物分離。C
29H
35ClF
2N
7O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 570.3；實驗值570.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 5.32 - 4.72 (m, 3H), 4.63 (dd,
J= 15.1, 7.7 Hz, 1H), 4.20 (qd,
J= 7.0, 2.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.37 (m, 4H), 3.25 - 3.00 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.34 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.15 - 0.87 (m, 3H)。
實例23. 4-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-咪唑并[4,5-
e][1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶
標題化合物係根據實例18中所概述之程序，在步驟1中用5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶(中間物59)替代5-氯-7-((2
S,5
R)-4-((4-氯苯基)((
S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶製備。標題化合物之主要非鏡像異構物呈其TFA鹽作為單一立體異構物分離。C
30H
37ClF
2N
7O之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 584.3；實驗值584.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.59 (s, 1H), 7.56 - 7.35 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 5.33 - 4.68 (m, 3H), 4.63 (dd,
J= 15.9, 9.1 Hz, 1H), 4.12 (q,
J= 9.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.51 (m, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.00 (m, 1H), 2.99 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.83 (dp,
J= 11.6, 7.5 Hz, 1H), 1.74 (dq,
J= 12.0, 8.2 Hz, 1H), 1.33 (d,
J= 6.2 Hz, 3H), 1.11 - 0.90 (m, 3H)。
實例24.
2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺(亦即，「化合物3」)
步驟1. 2-(6-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-N,N-二甲基乙-1-胺 向6-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氯-9
H-嘌呤(中間物21，2.33 g，4.97 mmol)於DMF (24.8 mL)中之混合物添加碳酸銫(4.86 g，14.9 mmol)及2-溴-
N,
N-二甲基乙-1-胺氫溴酸鹽(1.74 g，7.47 mmol，AstaTech 010701)且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加額外碳酸銫(1.62 g，4.97 mmol)及2-溴-
N,
N-二甲基乙-1-胺氫溴酸鹽(1.74 g，7.47 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌1 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(40 g SiO
2，用CH
2Cl
2中0-10% MeOH之梯度溶析)純化粗殘餘物，得到呈黃色蠟狀固體之所需產物(1.45 g，54%產率)。C
28H
33ClF
2N
7之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 540.2；實驗值540.2。
步驟2. 2-(6-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-9H-嘌呤-9-基)-N,N-二甲基乙-1-胺 用氮氣吹掃2-(6-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氯-9
H-嘌呤-9-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺(1.45 g，2.68 mmol)、甲烷磺酸根(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (46 mg，0.054 mmol，Strem 46-0325)及碳酸銫(1.75 g，5.37 mmol)於肼於THF中之1 M溶液(6.71 mL，6.71 mmol)中的混合物且在60℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，用CH
2Cl
2稀釋反應混合物且在SiliaPrep SPE硫醇濾筒(SiliCycle SPE-R51030B-06P)中經由MgSO
4墊過濾。濃縮濾液且所獲得之粗材料未經進一步純化直接使用。C
28H
36F
2N
9之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 536.3；實驗值536.3。
步驟3. 2-(4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1H-[1,2,4]三唑并[3,4-b]嘌呤-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺將2-(6-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-肼基-9
H-嘌呤-9-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺(步驟2)、原甲酸三乙酯(4.5 mL，27 mmol)及AcOH (154 µL，2.68 mmol)之混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用乙腈稀釋反應混合物且在真空中濃縮。向殘餘物中添加乙腈及水，且過濾混合物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽之所需產物。濃縮含有所需產物之溶析份，且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用含有0.1% NH
4OH之乙腈/水之梯度溶析，流動速率為60 mL/min)再純化該材料，得到所需產物。C
29H
34F
2N
9之LC-MS (M+H)
+計算值：m/z = 546.3；實驗值546.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d
6 ) (旋轉異構物混合物) δ 9.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.19 - 6.00 (m, 0.4H), 5.89 - 5.70 (m, 0.6H), 5.16 - 4.97 (m, 0.6H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2.4H), 3.82 - 3.59 (m, 0.6H), 3.55 - 3.36 (m, 0.4H), 3.20 - 2.99 (m, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.42 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d,
J= 6.5 Hz, 3H)。
實例A. 活體外DGK α 及DGK ζ 抑制分析使用His標記之人類重組酶(Signal Chem，DGKα，#D21-10BH；DGKζ，#D30-10H)及DLG (二月桂醯基-sn-甘油)脂質受質(Signal Chem，#D430-59)執行DGKα及DGKζ生物化學反應。使用ADP-Glo
TM激酶分析套組(Promega，#V9104)執行ADP-Glo分析。該等反應在含有40 mM Tris (pH 7.5)、0.1% CHAPS、0.1% Prionex、40 mM NaCl、5 mM MgCl
2、1 mM CaCl
2及1 mM DTT之分析緩衝液中進行。DGKα反應含有0.1 nM DGKα、50 µM ATP及20 µM DLG。且DGKζ反應含有0.4 nM DGKζ、30 µM ATP及20 µM DLG。
對於化合物抑制研究，將DMSO中之40 nL測試化合物添加至呈384孔(Greiner，#784075)或1536孔格式(Greiner，#782075)之白色聚苯乙烯盤之孔中。添加最高濃度為2 mM之化合物，該等化合物具有11個點、3倍稀釋系列。酶溶液(在1x分析緩衝液中含有2x DGK酶濃度)以2 µL/孔體積添加至盤中，接著添加2 µL/孔之受質溶液(在1x分析緩衝液中含有2x濃度之ATP及DLG受質)。接著將盤以1200 RPM離心1 min且密封或蓋上蓋子。因此，對於4 µL反應體積，將測試化合物稀釋100倍至最終最高濃度20 µM。90分鐘培育後，藉由添加2 µL/孔之Promega ADP-Glo試劑淬滅反應，接著離心且蓋上蓋子。60 min培育後，添加2 µL/孔之Promega激酶偵測試劑，將盤離心，且培育30 min。然後在BMG PHERAstar FSX盤式讀取器上使用發光方法對盤讀數。計算抑制百分比且使用Genedata Screener中之4參數擬合確定IC50。Labcyte Echo聲學分配器用於化合物添加，且Formulatrix Tempest液體處理器用於所有試劑分配。
在實例A中所述之分析中之一或多者中測試本揭示案之示例，且所得資料在表A中示出。
表B.
+係指IC
50≤ 20 nM
++係指IC
50＞ 20 nM至≤ 200 nM
| 實例 | DGKα IC50 (nM) | DGKζ IC50 (nM) |
| 1 | + | + |
| 2 | + | + |
| 3 | + | + |
| 4 | + | + |
| 5 | + | + |
| 6 | + | + |
| 7 | + | + |
| 8 | + | + |
| 9 | + | + |
| 10 | + | + |
| 11 | + | + |
| 12 | + | + |
| 13 | + | + |
| 14 | + | + |
| 15 | + | + |
| 16 | + | + |
| 17 | + | + |
| 18 | + | ++ |
| 19 | + | + |
| 20 | + | ++ |
| 21 | + | + |
| 22 | + | + |
| 23 | + | + |
| 24 | + | + |
實例B. DGK抑制劑與抗PD-1之組合效應引起
活體內腫瘤生長控制增加
CT26模型在CT26 (CRL-2638，ATCC，Manassas，VA)同基因腫瘤模型(參見圖1)中在6至8週齡之Balb/C小鼠(Jackson Laboratory)中評估組合化合物1加上抗PD-1 (RMP1-14，Bio X Cell)之活體內作用。將化合物1懸浮於0.5%甲基纖維素中之5%
N,
N-二甲基乙醯胺(DMAC) + 50 mM檸檬酸鹽緩衝液中用於經口投與，且將RMP1-14懸浮於鹽水中用於腹膜內投與。簡言之，將小鼠之左側腹剃毛，第二天皮下接種懸浮於PBS中之1×10
6個CT26細胞。在第7天，藉由游標卡尺量測腫瘤尺寸，且藉由公式體積= [L (長維度) × W
2(短維度)]/2來估計體積。將小鼠隨機分成6組，每組10隻具有近似平均體積(約150 mm
3)之小鼠。在研究持續時間內，每週量測腫瘤3次。自第7天開始，向小鼠給藥：(i)媒劑；(ii) 250 µg/小鼠之RMP1-14；(iii) 10 mg/kg之化合物1；(iv) 3 mg/kg之化合物1；(v) 10 mg/kg之化合物1及250 µg/小鼠之RMP1-14；或(vi) 3 mg/kg之化合物1及250 µg/小鼠之RMP1-14。化合物1每天一次(QD)經口投與，持續14天，而RMP1-14每5天給藥(總共3個劑量)。如圖1所示，與對照媒劑組相比，10 mg/kg單獨化合物1具有延遲腫瘤生長之治療作用。藉由布裡斯獨立性分析(Bliss Independence analysis)所確定，當與各別對照相比時，10 mg/kg或3 mg/kg化合物1與250 µg RMP1-14之組合在腫瘤生長延遲方面產生協同效應。
在另一實驗中，在第7天將小鼠隨機分成10組，每組10隻具有近似平均體積(約120 mm
3)之小鼠。在功效研究之持續時間(第22天)內一週量測腫瘤3次。自第7天開始，向小鼠給藥：(i)媒劑；(ii) 250 µg/小鼠之RMP1-14；(iii) 10 mg/kg之化合物1 QD；(iv) 10 mg/kg之化合物1 Q2D；(v) 3 mg/kg之化合物1 QD；(vi) 3 mg/kg之化合物1 QD；(vii) 10 mg/kg之化合物1 QD及250 µg/小鼠之RMP1-14；(viii) 10 mg/kg之化合物1 Q2D及250 µg/小鼠之RMP1-14；(ix) 3 mg/kg之化合物1 QD及250 µg/小鼠之RMP1-14；或(x) 3 mg/kg之化合物1 Q2D及250 µg/小鼠之RMP1-14。化合物1每天(QD)或每隔一天(Q2D)經口投與，持續10天，而RMP1-14每5天給藥(總共2個劑量)。如圖2所示，與對照媒劑組相比，單獨10 mg/kg及3 mg/kg之化合物1具有延遲腫瘤生長之治療作用。藉由布裡斯獨立性分析所確定，當與各別對照相比時，10 mg/kg或3 mg/kg化合物1與250 µg RMP1-14之組合在以QD或Q2D給藥時在腫瘤生長延遲方面產生協同效應(參見圖2)。
MC38模型在MC38 (CRL-1642，ATCC，Manassas，VA)同基因腫瘤模型(參見圖3)中在6至8週齡之C57Bl/6小鼠(Jackson laboratories)中評估組合化合物1加上抗PD-1 (RMP1-14，Bio X Cell)之活體內作用。將化合物1懸浮於0.5%甲基纖維素中之5%
N,
N-二甲基乙醯胺(DMAC) + 50 mM檸檬酸鹽緩衝液中用於經口投與，且將RMP1-14懸浮於鹽水中用於腹膜內投與。簡言之，將小鼠之左側腹剃毛，第二天皮下接種懸浮於PBS中之2×10
6個MC38細胞。在第7天，藉由游標卡尺量測腫瘤尺寸，且藉由公式體積= [L (長維度) × W
2(短維度)]/2來估計體積。將小鼠隨機分成6組，每組10隻具有近似平均體積(約160 mm
3)之小鼠。在研究持續時間內，每週量測腫瘤3次。自第7天開始，向小鼠給藥：(i)媒劑；(ii) 250 µg/小鼠之RMP1-14；(iii) 10 mg/kg之化合物1；(iv) 1 mg/kg之化合物1；(v) 10 mg/kg之化合物1及250 µg/小鼠之RMP1-14；或(vi) 1 mg/kg之化合物1及250 µg/小鼠之RMP1-14。化合物1每天一次(QD)經口投與，持續12天，而RMP1-14每5天給藥(總共3個劑量)。如圖3所示，藉由布裡斯獨立性分析所確定，當與各別對照相比時，10 mg/kg或1 mg/kg化合物1與250 µg RMP1-14之組合在腫瘤生長延遲方面產生累加效應。
實例C. 人類PD-1/人類PD-L1雙重嵌入模型在8至10週齡之人類PD-1/人類PD-L1雙重嵌入小鼠(GemPharmatech，Shanghai，China)中使用過度表現人類PD-L1之CT26同基因腫瘤(純系299，Synthego，California)評估組合化合物1加上(
R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸(亦即，化合物A)之活體內作用。將化合物1及化合物A均懸浮於0.5%甲基纖維素中之5%
N,
N-二甲基乙醯胺(DMAC) + 50 mM檸檬酸鹽緩衝液中用於經口投與。簡言之，將小鼠之左側腹剃毛，第二天皮下接種懸浮於PBS中之1×10
6個CT26純系299細胞。在第17天，藉由游標卡尺量測腫瘤尺寸，且藉由公式體積= [L (長維度) × W
2(短維度)]/2來估計體積。將小鼠隨機分成6組，每組7隻具有近似平均體積(約300 mm
3)之小鼠。在研究持續時間內，每週量測腫瘤3次。自第17天開始，向小鼠給藥：(i)媒劑；(ii) 25 mg/kg之化合物A；(iii) 10 mg/kg之化合物1；(iv) 3 mg/kg之化合物1；(v) 10 mg/kg之化合物1及25 mg/kg之化合物A；或(vi) 3 mg/kg之化合物1及25 mg/kg之化合物A。化合物1每天一次(QD)經口投與，持續15天，而化合物A每天給藥兩次(BID)，持續15天。如圖4所示，藉由布裡斯獨立性分析所確定，當與各別對照相比時，10 mg/kg化合物1與25 mg/kg 化合物A BID之組合在腫瘤生長延遲方面產生協同效應。
實例D. 化合物2與抗PD-1之組合效應引起
活體外T細胞細胞介素產生增加
為評估4-((2
S,5
R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-(((
S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤(亦即，化合物2)進一步增強由檢查點阻斷誘導之T細胞效應功能的能力，在同種異體混合淋巴球反應分析中評估化合物2及抗PD-1試劑(瑞弗利單抗及派姆單抗)之組合效應。
簡言之，藉由Ficoll-Paque (Cytiva 17144002)細胞分離方法，自獲自健康供體之leukopak (BioIVT)中分離人類PBMC。使用Dynabeads Untouched人類單核球套組(Life Technologies 11350D)進行單核球分離，且在用100 ng/mL顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(R&D Systems 215-GM/CF)及50 ng/mL IL-4 (R&D Systems 204-IL/CF)處理之10% FBS RPMI 1640中在37℃及5% CO
2下培養單核球至少6天以分化成樹突細胞。使用Dynabeads Untouched人類T細胞套組(Life Technologies 11344D)分離Pan T細胞，且於100 μL 10% FBS RPMI 1640中以1 × 10
5個細胞/孔塗鋪於96孔圓底盤(Costar 3879)中。接著，在單獨或與檢查點抑制劑組合之化合物2存在下，將100 μL 1 × 10
5個細胞/毫升同種異體單核球源性樹突細胞以1:10比率添加至T細胞中。將共培養盤置於培育箱中4天，且將來自各孔之16 μL上清液轉移至384孔白色盤(Greiner 784075)。向各孔中添加4 μL來自HTRF人類IFNγ偵測套組(Revvity 62HIFNGPEH)之經稀釋供體螢光團溶液及經稀釋之受體螢光團溶液的1:1混合物至每孔20 μL之最終體積。在室溫下培育20小時後，藉由PHERAstar FSX微量盤式讀數器(BMG Labtech)量測HTRF信號。在GraphPad Prism中進行資料分析。
結果表明，與抗PD-1 mAb或化合物2單一劑治療相比，化合物2加瑞弗利單抗(圖5A)及化合物2加派姆單抗(圖5B)之組合治療引起統計學上顯著更高之IFNγ產生。因此，此資料指示化合物2與活體外抗PD-1 mAb活性良好組合，進一步增強T細胞活化。
實例E. 化合物2與抗PD-1之組合效應引起
活體內腫瘤生長控制增加
CT26模型在CT26 (CRL-2638，ATCC，Manassas，VA)同基因腫瘤模型(參見圖6A-6B)中在6至8週齡之Balb/C小鼠(Jackson Laboratory)中評估組合化合物2加上抗PD-1 (RMP1-14，Bio X Cell)之活體內作用。將化合物2懸浮於0.5%甲基纖維素中之5%
N,
N-二甲基乙醯胺(DMAC) + 50 mM檸檬酸鹽緩衝液中用於經口投與，且將RMP1-14懸浮於鹽水中用於腹膜內投與。簡言之，將小鼠之左側腹剃毛，第二天皮下接種懸浮於PBS中之1×10
6個CT26細胞。在第7天，藉由游標卡尺量測腫瘤尺寸，且藉由公式體積= [L (長維度) × W
2(短維度)]/2來估計體積。將小鼠隨機分成6組，每組10隻具有近似平均體積(約130 mm
3)之小鼠。在研究持續時間內，每週量測腫瘤3次。自第7天開始，向小鼠給藥：(i)媒劑；(ii) 250 µg/小鼠之RMP1-14 (Anti-PD-1)；(iii) 1.5 mg/kg之化合物2 QD；(iv) 1.5 mg/kg之化合物2 QD及250 µg/小鼠之RMP1-14；(v) 1.5 mg/kg之化合物2 Q2D；(vi) 1.5 mg/kg之化合物2 Q2D及250 µg/小鼠之RMP1-14；(vii) 1.5 mg/kg之化合物2 Q3D；或(viii) 1.5 mg/kg之化合物2 Q3D及250 µg/小鼠之RMP1-14。與媒劑對照組相比，給予1.5 mg/kg化合物2之單一治療臂組均未提供統計學上顯著之TGI (圖6B)。然而，當與抗PD-1 mAb組合時，化合物2在1.5 mg/kg Q2D下誘導顯著TGI (p = 0.0036)。另外，與各別單臂對照組相比，所有組合組均具有統計顯著性。
MC38模型在MC38 (CRL-1642，ATCC，Manassas，VA)同基因腫瘤模型中在6至8週齡之C57Bl/6小鼠(Jackson laboratories)中評估組合化合物2加上抗PD-1 (RMP1-14，Bio X Cell)之活體內作用。將化合物2懸浮於0.5%甲基纖維素中之5%
N,
N-二甲基乙醯胺(DMAC) + 50 mM檸檬酸鹽緩衝液中用於經口投與，且將RMP1-14懸浮於鹽水中用於腹膜內投與。簡言之，將小鼠之左側腹剃毛，第二天皮下接種懸浮於PBS中之2×10
6個MC38細胞。在第7天，藉由游標卡尺量測腫瘤尺寸，且藉由公式體積= [L (長維度) × W
2(短維度)]/2來估計體積。將小鼠隨機分成6組，每組10隻具有近似平均體積(約130 mm
3)之小鼠。在研究持續時間內，每週量測腫瘤3次。自第7天開始，向小鼠給藥：(i)媒劑；(ii) 250 µg/小鼠之RMP1-14 (抗PD-1)；(iii) 0.5 mg/kg之化合物2 QD；(iv) 0.5 mg/kg之化合物2 QD及250 µg/小鼠之RMP1-14；(v) 0.5 mg/kg之化合物2 Q2D；(vi) 0.5 mg/kg之化合物2 QD及250 µg/小鼠之RMP1-14；(vii) 1.5 mg/kg之化合物2 QD；(viii) 1.5 mg/kg之化合物2 QD及250 µg/小鼠之RMP1-14；(ix) 1.5 mg/kg之化合物2 Q2D；(x) 1.5 mg/kg之化合物2 Q2D及250 µg/小鼠之RMP1-14；(xi) 1.5 mg/kg之化合物2 Q3D；或(xii) 1.5 mg/kg之化合物2 Q3D及250 µg/小鼠之RMP1-14。與媒劑及抗PD-1 mAb對照組相比，給予0.5 mg/kg或1.5 mg/kg化合物2之單一治療臂組均未提供統計學上顯著之TGI (參見圖7)。然而，當與抗PD-1 mAb組合時，與媒劑對照組相比，化合物2在0.5 mg/kg及1.5 mg/kg下誘導顯著TGI，與劑量時間表無關。更重要地，與抗PD-1 mAb對照組相比，1.5 mg/kg化合物2與抗PD-1 mAb之組合誘導顯著TGI。另外，與各別單臂化合物2對照組相比，所有組合組均具有統計顯著性。
實例F. 人類PD-1/人類PD-L1雙重嵌入模型在8至10週齡之人類PD-1/人類PD-L1雙重嵌入小鼠(GemPharmatech，Shanghai，China)中使用過度表現人類PD-L1之CT26同基因腫瘤(純系299，Synthego，California)評估化合物2加上抗PD-L1 (阿特珠單抗)之活體內作用。將化合物2懸浮於0.5%甲基纖維素中之5%
N,
N-二甲基乙醯胺(DMAC) + 50 mM檸檬酸鹽緩衝液中用於經口投與。簡言之，將小鼠之左側腹剃毛，第二天皮下接種懸浮於PBS中之1×10
6個CT26純系299細胞。在第12天，藉由游標卡尺量測腫瘤尺寸，且藉由公式體積= [L (長維度) × W
2(短維度)]/2來估計體積。將小鼠隨機分成6組，每組7隻具有近似平均體積(約110 mm
3)之小鼠。在研究持續時間內，每週量測腫瘤3次。自第12天開始，向小鼠給藥：(i)媒劑；(ii)抗PD-L1；(iii) 1.5 mg/kg之化合物2 Q2D；或(iv) 1.5 mg/kg之化合物2 Q2D及抗PD-L1。當與抗PD-L1 mAb組合時，與抗PD-L1 mAb對照組相比，化合物2在1.5 mg/kg Q2D下誘導顯著TGI (圖8)。
實例G. 化合物3與抗PD-1之組合效應引起
活體內腫瘤生長控制增加
MC38模型在MC38 (CRL-1642，ATCC，Manassas，VA)同基因腫瘤模型中在6至8週齡之C57Bl/6小鼠(Jackson laboratories)中評估組合2-(4-((2
S,5
R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1
H-[1,2,4]三唑并[3,4-
b]嘌呤-1-基)-
N,
N-二甲基乙-1-胺(亦即，化合物3)加上抗PD-1 (RMP1-14，Bio X Cell)之活體內作用。將化合物3懸浮於0.5%甲基纖維素中之5%
N,
N-二甲基乙醯胺(DMAC) + 50 mM檸檬酸鹽緩衝液中用於經口投與，且將RMP1-14懸浮於鹽水中用於腹膜內投與。簡言之，將小鼠之左側腹剃毛，第二天皮下接種懸浮於PBS中之2×10
6個MC38細胞。在第7天，藉由游標卡尺量測腫瘤尺寸，且藉由公式體積= [L (長維度) × W
2(短維度)]/2來估計體積。將小鼠隨機分成6組，每組10隻具有近似平均體積(約200 mm
3)之小鼠。在研究持續時間內，每週量測腫瘤3次。自第7天開始，向小鼠給藥：(i)媒劑；(ii) 250 µg/小鼠之RMP1-14 (抗PD-1)；(iii) 10 mg/kg之化合物3 QD；(iv) 10 mg/kg之化合物3 QD及250 µg/小鼠之RMP1-14；(v) 30 mg/kg之化合物3 QD；或(vi) 30 mg/kg之化合物3 QD及250 µg/小鼠之RMP1-14。與媒劑對照組相比，用化合物3治療之所有組均提供統計學上顯著之TGI (參見圖9A-圖9B)。然而，當與抗PD-1 mAb組合時，與抗PD-1對照組相比，化合物3在30 mg/kg下誘導顯著TGI。
除本文所闡述之彼等修改以外，熟習此項技術者根據前述說明亦將明瞭對本發明之各種修改。此類修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案皆以引用之方式整體併入本文中。
圖1展示描繪投與以下之負載CT26腫瘤之小鼠的腫瘤體積的圖：(i)媒劑；(ii) 250 µg/小鼠之RMP1-14 (「抗PD-1」)；(iii) 10 mg/kg之化合物1；(iv) 3 mg/kg之化合物1；(v) 10 mg/kg之化合物1及250 µg/小鼠之RMP1-14；或(vi) 3 mg/kg之化合物1及250 µg/小鼠之RMP1-14。克魯斯卡-沃利斯多重比較檢驗(Kruskal-Wallis Multiple Comparison Test)顯示組(v)與組(ii)之間的統計顯著性(p = 0.0024)。
圖2展示描繪投與以下之負載CT26腫瘤之小鼠的腫瘤體積的圖：(i)媒劑；(ii) 250 µg/小鼠之RMP1-14 (「抗PD-1」)；(iii) 10 mg/kg之化合物1 QD；(iv) 10 mg/kg之化合物1 Q2D；(v) 3 mg/kg之化合物1 QD；(vi) 3 mg/kg之化合物1 Q2D；(vii) 10 mg/kg之化合物1 QD及250 µg/小鼠之RMP1-14；(viii) 10 mg/kg之化合物1 Q2D及250 µg/小鼠之RMP1-14；(ix) 3 mg/kg之化合物1 QD及250 µg/小鼠之RMP1-14；或(x) 3 mg/kg之化合物1 Q2D及250 µg/小鼠之RMP1-14。克魯斯卡-沃利斯多重比較檢驗顯示所有測試組之間相對於組(ii)之統計顯著性(*p ＜ 0.05；***p ＜ 0.001；****p ＜ 0.0001)。
圖3展示描繪投與以下之負載CT26腫瘤之小鼠的腫瘤體積的圖：(i)媒劑；(ii) 250 µg/小鼠之RMP1-14 (「抗PD-1」)；(iii) 10 mg/kg之化合物1；(iv) 1 mg/kg之化合物1；(v) 10 mg/kg之化合物1及250 µg/小鼠之RMP1-14；或(vi) 1 mg/kg之化合物1及250 µg/小鼠之RMP1-14。克魯斯卡-沃利斯多重比較檢驗顯示組(v)與組(ii)之間的統計顯著性(**p = 0.0086)，以及組(vi)與組(ii)之間的統計顯著性(*p = 0.026)。
圖4展示描繪投與以下之負載CT26純系299腫瘤之小鼠的腫瘤體積的圖：(i)媒劑；(ii) 25 mg/kg之化合物A；(iii) 10 mg/kg之化合物1；(iv) 3 mg/kg之化合物1；(v) 10 mg/kg之化合物1及25 mg/kg之化合物A；或(vi) 3 mg/kg之化合物1及25 mg/kg之化合物A。克魯斯卡-沃利斯多重比較檢驗顯示組(v)與組(ii)之間的統計顯著性(**p = 0.0068)，以及組(v)與組(iii)之間的統計顯著性(*p = 0.0151)。
圖5A-5B展示與自單核球分化之同種異體樹突細胞共培養且用4 nM化合物2、0.7 nM瑞弗利單抗(etifanlimab) (圖5A)或0.7 nM派姆單抗(pembrolizumab) (圖5B)或化合物2與瑞弗利單抗或派姆單抗之組合處理的新鮮純化之人類CD3+ T細胞中IFNγ產生的分析。藉由HTRF分析上清液IFNγ且藉由單因子ANOVA進行分析。**p=0.0024，***p=0.0001，****p＜0.0001。
圖6A-6B展示在活體內CT26模型中化合物2與抗PD-1之組合效應的結果。在實驗過程期間監測小鼠之腫瘤生長及明顯耐受性。使用單因子ANOVA多重比較分析來測定治療組之間的統計差異。* p = ＜ 0.05。** p = ＜ 0.01
圖7展示在活體內MC38模型中化合物2與抗PD-1之組合效應的結果。在負載MC38腫瘤之小鼠(N = 8/組)中測定化合物2之活性，治療在第7天開始。當針對QD及Q2D兩者，與媒劑對照組比較時，以及所有1.5 mg/kg + 抗PD-1組合組對比媒劑對照，0.5 mg/kg之化合物2 + 抗PD-1之腫瘤生長抑制係統計上顯著的。當將化合物2 1.5 mg/kg + 抗PD-1 QD (p = 0.0027)、Q2D (p = 0.0057)及Q3D (p = 0.0103)與抗PD-1對照組進行比較時，亦觀察到顯著性。* p = ＜ 0.05。** p = ＜ 0.01。*** p = ＜ 0.001。
圖8展示在8至10週齡之人類PD-1/人類PD-L1雙重敲入小鼠中評估的化合物2加抗PD-L1 (阿特珠單抗(atezolizumab))之活體內作用。在負載CT26純系299之小鼠(N = 8/組)中測定化合物2之活性，治療在第12天開始。當與抗PD-L1對照組比較時，1.5 mg/kg Q2D之化合物2 + 抗PD-L1之腫瘤生長抑制係統計上顯著的。* p = ＜ 0.05。
圖9A-9B展示在6至8週齡C57Bl/6小鼠之
MC38同基因腫瘤模型中組合化合物3加上抗PD-1 (RMP1-14)之活體內作用。在負載MC38腫瘤之小鼠(N = 8/組)中測定化合物3之活性，治療在第7天開始。當與媒劑對照組比較時，在所有組中均觀察到化合物3之腫瘤生長抑制。當與抗PD-1對照組比較時，30 mg/kg之化合物3 + 抗PD-1係統計上顯著的。* p = ＜ 0.05。** p = ＜ 0.01。**** p = ＜ 0.0001。
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Claims (37)
- 一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與： (i) DGK抑制劑；及 (ii) PD-1/PD-L1之抑制劑； 其中該DGK抑制劑係選自： 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶； 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-5-乙基-2-甲基-4-(( S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-5-乙基-2-甲基-4-(( R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶； 4-((2 S,5 R)-4-(( S)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(( R)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶；及 2-(4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤-1-基)- N, N-二甲基乙-1-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中DGK抑制劑係選自： 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶； 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤；及 2-(4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤-1-基)- N, N-二甲基乙-1-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中該DGK抑制劑為2-(4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤-1-基)- N, N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中該DGK抑制劑係選自： 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(1-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-5-乙基-2-甲基-4-(( S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-5-乙基-2-甲基-4-(( R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(( S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶； 4-((2 S,5 R)-4-(( S)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(( R)-1-(4-氯苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶；及 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自： ( S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸； ( S)-1-((7-氯-2-(3'-(7-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((( R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； ( S)-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； ( R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； 1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸； ( S)-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； ( R)-1-((2-(2'-氯-3'-(6-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； ( S)-N-(2-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基聯苯-3-基)-5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺； 順式-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反式-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反式-4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 順式-4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺基甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸； ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸； ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(7-(((S)-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸； ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺； ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-環丙基-7-((( R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((( R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲基-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-((1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； ( R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)； 4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(反式-4-羧基-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； ( R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； ( R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； ( S)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； ( S)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； ( R)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； ( R)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； ( R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((((1 R,2 S)-2-羥基環戊基)胺基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((2 S,4 R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((2 R,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((2 R,4 S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； ( S)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；及 ( S)-4-(2-(2-((3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該PD-1/PD-L1之抑制劑為( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該PD-1/PD-L1之抑制劑為4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該PD-1/PD-L1之抑制劑為( R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗(retifanlimab)、納武利尤單抗(nivolumab)及派姆單抗(pembrolizumab)。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該PD-1/PD-L1之抑制劑為瑞弗利單抗。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑係選自： 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶； 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤；及 2-(4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤-1-基)- N, N-二甲基乙-1-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自： ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮雜二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；及 ( R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑係選自： 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶； 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤；及 2-(4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤-1-基)- N, N-二甲基乙-1-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗、派姆單抗、阿特珠單抗(atezolizumab)及RMP1-14。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑係選自： 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶； 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤；及 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 或其醫藥學上可接受之鹽；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑係選自瑞弗利單抗、納武利尤單抗及派姆單抗。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為瑞弗利單抗。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為瑞弗利單抗。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為派姆單抗。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為RMP1-14。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為阿特珠單抗。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑為4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤或其醫藥學上可接受之鹽；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為瑞弗利單抗。
- 如請求項1之方法，其中： (i) 該DGK抑制劑為2-(4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤-1-基)- N, N-二甲基乙-1-胺或其醫藥學上可接受之鹽；且 (ii) 該PD-1/PD-L1之抑制劑為RMP1-14。
- 如請求項1至26中任一項之方法，其中該癌症為結腸癌、非小細胞肺癌、膀胱尿路上皮癌、食管癌、胃腺癌、間皮瘤、肝細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、腎透明細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽道癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌及黑色素瘤。
- 如請求項27之方法，其中該黑色素瘤為轉移性黑色素瘤。
- 如請求項27之方法，其中該癌症為結腸癌。
- 如請求項1至29中任一項之方法，其中該癌症為腫瘤。
- 如請求項30之方法，其中該腫瘤包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)。
- 如請求項1至31中任一項之方法，其中該DGK抑制劑及該PD-1/PD-L1之抑制劑係同時投與。
- 如請求項1至31中任一項之方法，其中該DGK抑制劑及該PD-1/PD-L1之抑制劑係相繼投與。
- 一種治療個體之癌症的方法，其包括向該個體投與式I化合物： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各 為單鍵或雙鍵，其中至少一個 為雙鍵； U為CH或N； X為CR 4、N、NR 4、S或O； Y為CR 5或N； Z為CR 6、NR 6或S； R 1為Cy 1或L-Cy 1； L為NR c7、O、C 1-3烷基、C 2-3烯基或C 2-3炔基； Cy 1為C 3-10環烷基、5-15員雜芳基或4-15員雜環烷基，其中該C 3-10環烷基、5-15員雜芳基或4-15員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 1A取代基取代； 各R 1A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 1A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 1B取代基取代； 各R 1B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2及OR a12，其中R 1B之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 1C取代基取代； 各R 1C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a13； 各R a13獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 2係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； R 4係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； R 5係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 5之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 5A取代基取代； 各R 5A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及CN； R 6為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-或(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NR c61R d61； 各R c61及R d61獨立地選自H及C 1-6烷基；且 R c7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 其中該癌症為包含高微衛星不穩定性(MSI-H)、錯配修復缺陷(MMRd)、高腫瘤突變負荷(TMB-H)、或錯配修復缺陷(MMRd)及高腫瘤突變負荷(TMB-H)之腫瘤。
- 如請求項34之方法，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係作為單一療法投與。
- 如請求項34或35之方法，其中該式I化合物係選自： 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶； 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-((4-氯-3-氟苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤；及 2-(4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤-1-基)- N, N-二甲基乙-1-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項34或35之方法，其中該式I化合物係選自： 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶； 4-((2 S,5 R)-4-((3,3-二氟環丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤； 4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤；及 2-(4-((2 S,5 R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1 H-[1,2,4]三唑并[3,4- b]嘌呤-1-基)- N, N-二甲基乙-1-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
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| EP4331604B9 (en) | 2008-12-09 | 2025-07-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
| ES2629337T3 (es) | 2009-02-09 | 2017-08-08 | Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale | Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos |
| US20130017199A1 (en) | 2009-11-24 | 2013-01-17 | AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
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| CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
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