TW202503056A

TW202503056A - 用於抑制補體因子B (CFB)之表現之RNAi藥劑、其醫藥組合物及使用方法

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Publication number: TW202503056A
Application number: TW113110602A
Authority: TW
Inventors: 李曉愷; 濤裴; 卡西史奇納貝; 王禕琛; 志鳴丁; 哥里葛瑞雪克曼
Original assignee: 美商愛羅海德製藥公司
Priority date: 2023-03-21
Filing date: 2024-03-21
Publication date: 2025-01-16
Also published as: US20250215433A1; WO2024197017A2; WO2024197017A3

Abstract

本發明係關於能夠抑制補體因子B (CFB)基因表現之RNAi藥劑。本發明亦揭示包括CFB RNAi藥劑之醫藥組合物及其使用方法。本發明所揭示之該等CFB RNAi藥劑可結合至靶向配位體(包括包含N-乙醯基-半乳糖胺之配位體)，以便於活體內遞送至肝細胞。該等RNAi藥劑可用於治療部分藉由CFB基因表現所介導之疾病、病症或症狀的方法中，該等疾病、病症或症狀包括IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病。

Description

用於抑制補體因子B　(CFB)之表現之RNAi藥劑、其醫藥組合物及使用方法

本發明係關於用於抑制補體因子B (CFB)基因表現之RNA干擾(RNAi)藥劑，例如雙股RNAi藥劑，諸如經化學修飾之小干擾RNA (siRNA)；包括CFB RNAi藥劑之醫藥組合物；及其用於治療CFB相關疾病及病症之使用方法。

補體級聯為先天性免疫系統之關鍵部分，其提供抵禦感染之第一防線且藉由標記凋亡細胞及碎片進行處置而協調將其移除。(Defendi等人, Clin Rev Allergy Immunol.2020, 58(2):229-51)。然而，補體系統之活化失調藉由發揮直接致病作用或藉由放大或加劇非補體疾病誘因之發炎及損傷作用而可能導致某些腎臟疾病進展。(Schroder-Braunstein等人, Mol Immunol.2019,114:299-311)。

可透過三種不同路徑活化補體系統：替代路徑、經典路徑及凝集素路徑。三種補體活性路徑中之各者具有重要的生理學功能且可在各種疾病之發病機制中起作用。補體系統之活化最終會集中於形成攻膜複合物(Membrane Attack Complex，MAC) (系統之細胞毒性單元)，而在補體系統活化期間產生之補體蛋白之片段可充當調理素或促發炎化學引誘劑。補體系統之概述描述於Garred等人, Pharmacol. Rev.2021, 73:792-827中(參見例如其中圖1)。

補體因子B (CFB)為補體系統之替代路徑之中心組分。其先前已被鑑別為與涉及替代路徑之補體失調相關之疾病的潛在治療目標，該等疾病諸如IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(geographic atrophy，GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮(Doyne honeycomb retinal dystrophy)、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病(van Lookeren等人, Immunobiology2016, 221:733-739；Casiraghi等人, Am. J. Transplantation2017, 17:2312-2325；Wong及Kavanaugh, Seminars in Immunopathology2018, 40:49-64；Holers及Banda, Frontiers in Immunology2018, 9:1057 Poppelaars及Thurman, Molecular Immunology, 2020, 188:175-187，Crowley等人, Human Molecular Genetics, 2023, 32(2):204-217；Blakey等人, Int'l J. Women's Cardiovascular Health2023, 32:43-49；Hoppe及Gregory-Ksander Int'l J. Med. Sci.2024, 25:2307)。然而，儘管在研發用於治療一或多種此等病狀的補體靶向療法方面受到相當多的關注，但仍存在大量未滿足的醫療需求。

舉例而言，當前對IgAN及C3G之管理限於支持性照護(包括生活方式改變及靶向腎素-血管收縮素系統之腎臟保護性藥品)及廣泛作用的免疫抑制劑(包括皮質類固醇及黴酚酸嗎啉乙酯)，但由於其缺乏對潛在疾病過程之特異性及/或長期使用之不利副作用概況而具有顯著侷限性(Gleeson及O'Shaugnessy, Nephrol Dial Transplant, 2023, 38:2464-2473)。儘管補體失調在IgAN或C3G之病理生理學中的作用得到廣泛認識，但尚未有針對IgAN或C3G之補體靶向療法得到批准。在PNH中，靶向替代補體路徑之藥劑已展現出與現有作用更廣泛的療法相比改善的臨床結果，從而使其得到批准且突顯出更精確地靶向疾病及特定言之補體失調的病理生理學之療法的潛在優勢(Hillmen等人, NEJMED2021, 384:1028-37；Peffault de Latour等人, NEJMED2022, 390:994-1008)。

雖然靶向替代路徑之補體抑制劑作為一些補體介導之疾病的潛在治療劑正進行研發，但其研發存在大量侷限性及挑戰。舉例而言，廣泛抑制補體級聯之藥劑可能大大增加感染及其他不良事件之風險。對於其中特別涉及替代路徑之失調的疾病，更較佳的為選擇性靶向此路徑，而使經典及凝集素路徑不受影響。在當前正在研發之CFB抑制劑中，遞送及黏著性問題亦為關注點。一些CFB抑制劑為大分子，諸如單株抗體，其通常需要靜脈內投與且組織滲透性有限。替代地，某些研發中的經口遞送之小分子CFB抑制劑簡化遞送，但需要頻繁投與(多達每日兩次(BID))，其可能增加患者之用藥負荷且在錯過給藥時易發生反彈效應。

此外，特異性靶向CFB提供相對於靶向其他補體組分之潛在優勢，此係由於其在補體活化中的主要作用且與疾病易感性明確相關。靶向CFB抑制可使補體系統之其他路徑保持完整且降低患者對由抑制經典及凝集素路徑導致之感染的易感性。利用RNAi機制以靶向CFB之方法亦在經由皮下途徑(subcutaneous enroute)投與之簡單性及不頻繁給藥方面提供潛在優勢。儘管各種出版物已提出靶向CFB之siRNA或其他寡核苷酸分子，但先前所揭示之抑制性分子中無一者顯示出充分基因緘默、適合安全概況以及穩定性及長期抑制活性之必要組合，從而需要偶爾投與來解決對任何現有療法或已知治療候選項有困難之某些患者的任何依從性問題。

需要能夠選擇性且有效抑制CFB基因表現之新穎RNA干擾(RNAi)藥劑(稱為RNAi藥劑、RNAi觸發劑或觸發劑)，例如雙股RNAi藥劑。此外，需要新穎的CFB特異性RNAi藥劑之組合物以用作治療與替代補體路徑失調相關之疾病或病症的治療劑或藥物，該等疾病或病症包括以下非限制性實例：IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病(van Lookeren等人, 2016，Casiraghi等人, 2017，Wong及Kavanaugh 2018，Holers及Banda 2018，Poppelaars及Thurman 2020，Crowley等人, 2023，Blakey等人, 2023，Hoppe及Gregory-Ksander 2024)。

本文所揭示之CFB RNAi藥劑的核苷酸序列及化學修飾不同於先前所揭示或此項技術中已知的彼等核苷酸序列及化學修飾。本文所揭示之CFB RNAi藥劑提供對CFB基因表現之高度特異性、強效且高效的活體內抑制。

在一些實施例中，有義股包含與表2、表4A、表4B或表5C之有義股序列中之任一者的15個連續核苷酸之差異為0或1個核苷酸的至少15個連續核苷酸之核苷酸序列，且其中有義股具有在15個連續核苷酸上與反義股至少85%互補的區域。

在一些實施例中，RNAi藥劑之至少一個核苷酸包括經修飾之核苷間鍵聯。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑的經修飾之核苷酸係選自由以下組成之群：2′-O-甲基核苷酸、2′-氟核苷酸、2′-去氧核苷酸、2′,3′-斷核苷酸模擬物、鎖定核苷酸、2'-F-阿拉伯糖核苷酸、2′-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2′-O-甲基核苷酸、反向2′-去氧核苷酸、2′-胺基修飾之核苷酸、2′-烷基修飾之核苷酸、含嗎啉核苷酸(諸如用亞甲基嗎啉環置換核糖環)、含膦酸乙烯酯核苷酸、含膦酸環丙酯核苷酸及3′O-甲基核苷酸。

在其他實施例中，本文所揭示之RNAi藥劑的所有或實質上所有經修飾之核苷酸為2′-O-甲基核苷酸、2′-氟核苷酸或其組合。

在一些實施例中，反義股由表3之經修飾之反義股序列中之任一者的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列。

在一些實施例中，有義股由表4A或表4B之經修飾之有義股序列中之任一者的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列。

在一些實施例中，反義股包含表3之經修飾之序列中之任一者的核苷酸序列且有義股包含表4A或表4B之經修飾之序列中之任一者的核苷酸序列。

本文所揭示之RNAi藥劑連接至包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配位體。在其他實施例中，靶向配位體連接至有義股。在一些實施例中，靶向配位體連接至有義股之5'末端。

在一些實施例中，有義股之長度在15與30個核苷酸之間，且反義股之長度在18與30個核苷酸之間。在其他實施例中，有義股及反義股之長度各自在19與27個核苷酸之間。在其他實施例中，有義股及反義股之長度各自在21與24個核苷酸之間。在又其他實施例中，有義股及反義股之長度各自為21個核苷酸。

在一些實施例中，RNAi藥劑具有兩個鈍端。

在一些實施例中，有義股包含一或兩個端帽。在其他實施例中，有義股包含一或兩個反向無鹼基殘基。

在一些實施例中，RNAi藥劑包含有義股及反義股，該有義股及該反義股形成表5C中所示之雙螺旋體結構之雙螺旋體序列。

在一些實施例中，有義股在核苷酸序列之3'末端處、核苷酸序列之5'端處或兩者處進一步包括反向無鹼基殘基。

在其他實施例中，靶向配位體包含：。在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括由一核鹼基序列組成、基本上由該核鹼基序列組成或包含該核鹼基序列之反義股，該核鹼基序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)中之一者之差異為0或1個核鹼基： AAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1275)； UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC (SEQ ID NO:1283)； UAAGUACUCAGACACUACAGC (SEQ ID NO:1332)； UAAGUACUCAGACACCAUAGC (SEQ ID NO:1333)； UAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1326)； UCAAUGACAGUAAUUGGGUCC (SEQ ID NO:1310)； AAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:359)； UAGAAAACCCAAAUCCUCA (SEQ ID NO:474)； UAAGUACUCAGACACUACA (SEQ ID NO:367)； UAAGUACUCAGACACCAUA (SEQ ID NO:361)； UAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:360)；或 UCAAUGACAGUAAUUGGGU (SEQ ID NO:246)。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括由如下核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列之反義股，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)中之一者之差異為不超過1個核苷酸： AAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1275)； UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC (SEQ ID NO:1283)； UAAGUACUCAGACACUACAGC (SEQ ID NO:1332)； UAAGUACUCAGACACCAUAGC (SEQ ID NO:1333)； UAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1326)； UCAAUGACAGUAAUUGGGUCC (SEQ ID NO:1310)； AAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:359)； UAGAAAACCCAAAUCCUCA (SEQ ID NO:474)； UAAGUACUCAGACACUACA (SEQ ID NO:367)； UAAGUACUCAGACACCAUA (SEQ ID NO:361)； UAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:360)；或 UCAAUGACAGUAAUUGGGU (SEQ ID NO:246)；其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括由一核鹼基序列組成、基本上由該核鹼基序列組成或包含該核鹼基序列之反義股，該核鹼基序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)中之一者之差異為0或1個核鹼基： AAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1275)； UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC (SEQ ID NO:1283)； UAAGUACUCAGACACUACAGC (SEQ ID NO:1332)； UAAGUACUCAGACACCAUAGC (SEQ ID NO:1333)； UAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1326)； UCAAUGACAGUAAUUGGGUCC (SEQ ID NO:1310)； AAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:359)； UAGAAAACCCAAAUCCUCA (SEQ ID NO:474)； UAAGUACUCAGACACUACA (SEQ ID NO:367)； UAAGUACUCAGACACCAUA (SEQ ID NO:361)； UAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:360)；或 UCAAUGACAGUAAUUGGGU (SEQ ID NO:246)；其中該核苷酸序列位於該反義股之位置1-21 (5′ 3′)。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括由如下核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列之反義股，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)中之一者之差異為0或1個核苷酸： AAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1275)； UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC (SEQ ID NO:1283)； UAAGUACUCAGACACUACAGC (SEQ ID NO:1332)； UAAGUACUCAGACACCAUAGC (SEQ ID NO:1333)； UAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1326)； UCAAUGACAGUAAUUGGGUCC (SEQ ID NO:1310)； AAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:359)； UAGAAAACCCAAAUCCUCA (SEQ ID NO:474)； UAAGUACUCAGACACUACA (SEQ ID NO:367)； UAAGUACUCAGACACCAUA (SEQ ID NO:361)； UAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:360)；或 UCAAUGACAGUAAUUGGGU (SEQ ID NO:246)；其中該CFB RNAi藥劑進一步包括與該反義股至少部分互補之有義股；且其中該反義股及該有義股上之所有或實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括由如下核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列之反義股，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)中之一者之差異為0或1個核苷酸： AAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1275)； UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC (SEQ ID NO:1283)； UAAGUACUCAGACACUACAGC (SEQ ID NO:1332)； UAAGUACUCAGACACCAUAGC (SEQ ID NO:1333)； UAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1326)； UCAAUGACAGUAAUUGGGUCC (SEQ ID NO:1310)； AAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:359)； UAGAAAACCCAAAUCCUCA (SEQ ID NO:474)； UAAGUACUCAGACACUACA (SEQ ID NO:367)； UAAGUACUCAGACACCAUA (SEQ ID NO:361)； UAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:360)；或 UCAAUGACAGUAAUUGGGU (SEQ ID NO:246)；其中該CFB RNAi藥劑進一步包括與該反義股至少部分互補之有義股；其中該反義股及該有義股上之所有或實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸；且其中該有義股進一步包括在該核苷酸序列之3'末端及5'端處的反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端的靶向配位體，其中該靶向配位體包括對去唾液酸糖蛋白受體具有親和力之化合物，較佳其中該靶向配位體包含N-乙醯基-半乳糖胺。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括由如下核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列之反義股，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)中之一者之差異為0或1個核苷酸： AAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1275)； UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC (SEQ ID NO:1283)； UAAGUACUCAGACACUACAGC (SEQ ID NO:1332)； UAAGUACUCAGACACCAUAGC (SEQ ID NO:1333)； UAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1326)； UCAAUGACAGUAAUUGGGUCC (SEQ ID NO:1310)； AAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:359)； UAGAAAACCCAAAUCCUCA (SEQ ID NO:474)； UAAGUACUCAGACACUACA (SEQ ID NO:367)； UAAGUACUCAGACACCAUA (SEQ ID NO:361)； UAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:360)；或 UCAAUGACAGUAAUUGGGU (SEQ ID NO:246)；其中該CFB RNAi藥劑進一步包括與該反義股至少部分互補之有義股；其中該反義股及該有義股上之所有或實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸；且其中該有義股進一步包括在該核苷酸序列之3'末端及5'端處的反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端的靶向配位體，其中該靶向配位體包括對去唾液酸糖蛋白受體具有親和力之化合物，較佳其中該靶向配位體包含N-乙醯基-半乳糖胺；且其中各別反義股序列位於該反義股之位置1-21處。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括反義股及有義股，其中反義股及有義股由核苷酸序列組成、基本上由該等核苷酸序列組成或包含該等核苷酸序列，該等核苷酸序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)對中之一者之差異為0或1個核苷酸： AAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1275)及GCUGUGGUGUCUGAGUACUUU (SEQ ID NO:1355)； UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC (SEQ ID NO:1283)及GAUGAGGAUUUGGGUUUUCUA (SEQ ID NO:1363)； UAAGUACUCAGACACUACAGC (SEQ ID NO:1332)及GCUGUGGUGUCUGAGUACUUA (SEQ ID NO:1406)； UAAGUACUCAGACACCAUAGC (SEQ ID NO:1333)及GCUGUGGUGUCUGAGUACUUA (SEQ ID NO:1406)； UAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1326)及GCUGUGGUGUUUGAGUACUUA (SEQ ID NO:1409)； UCAAUGACAGUAAUUGGGUCC (SEQ ID NO:1310)及GGACCCAAUUACUGUCAUUGA (SEQ ID NO:1390)； AAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:359)及UGUGGUGUCUGAGUACUUU (SEQ ID NO:1410)； UAGAAAACCCAAAUCCUCA (SEQ ID NO:474)及UGAGGAUUUGGGUUUUCUA (SEQ ID NO:1408)； UAAGUACUCAGACACUACA (SEQ ID NO:367)及UGUGGUGUCUGAGUACUUA (SEQ ID NO:779)； UAAGUACUCAGACACCAUA (SEQ ID NO:361)及UGUGGUGUCUGAGUACUUA (SEQ ID NO:779)；或 UAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:360)及UGUGGUGUUUGAGUACUUA (SEQ ID NO: 1439) UCAAUGACAGUAAUUGGGU (SEQ ID NO:246)及ACCCAAUUACUGUCAUUGA (SEQ ID NO:665)；其中該反義股及該有義股上之所有或實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括反義股及有義股，其中反義股及有義股由核苷酸序列組成、基本上由該等核苷酸序列組成或包含該等核苷酸序列，該等核苷酸序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)對中之一者之差異為0或1個核苷酸： AAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1275)及GCUGUGGUGUCUGAGUACUUU (SEQ ID NO:1355)； UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC (SEQ ID NO:1283)及GAUGAGGAUUUGGGUUUUCUA (SEQ ID NO:1363)； UAAGUACUCAGACACUACAGC (SEQ ID NO:1332)及GCUGUGGUGUCUGAGUACUUA (SEQ ID NO:1406)； UAAGUACUCAGACACCAUAGC (SEQ ID NO:1333)及GCUGUGGUGUCUGAGUACUUA (SEQ ID NO:1406)； UAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1326)及GCUGUGGUGUUUGAGUACUUA (SEQ ID NO:1409)； UCAAUGACAGUAAUUGGGUCC (SEQ ID NO:1310)及GGACCCAAUUACUGUCAUUGA (SEQ ID NO:1390)； AAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:359)及UGUGGUGUCUGAGUACUUU (SEQ ID NO:1410)； UAGAAAACCCAAAUCCUCA (SEQ ID NO:474)及UGAGGAUUUGGGUUUUCUA (SEQ ID NO:1408)； UAAGUACUCAGACACUACA (SEQ ID NO:367)及UGUGGUGUCUGAGUACUUA (SEQ ID NO:779)； UAAGUACUCAGACACCAUA (SEQ ID NO:361)及UGUGGUGUCUGAGUACUUA (SEQ ID NO:779)；或 UAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:360)及UGUGGUGUUUGAGUACUUA (SEQ ID NO: 1439) UCAAUGACAGUAAUUGGGU (SEQ ID NO:246)及ACCCAAUUACUGUCAUUGA (SEQ ID NO:665)；其中該反義股及該有義股上之所有或實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸；且其中該有義股進一步包括在該核苷酸序列之3'末端及5'端處的反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端的靶向配位體，其中該靶向配位體包括對去唾液酸糖蛋白受體具有親和力之化合物，較佳其中該靶向配位體包含N-乙醯基-半乳糖胺。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括由一經修飾之核苷酸序列組成、基本上由該經修飾之核苷酸序列組成或包含該經修飾之核苷酸序列的反義股，該經修飾之核苷酸序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)中之一者之差異為不超過1個核苷酸： asAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:983)； usAfsgsAfaAfaCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfsc (SEQ ID NO:913)； usAfsgsaAfaacccaAfaUfcCfucausc (SEQ ID NO:915)； usAfsaguaCfucagAfcAfcUfacagsc (SEQ ID NO:1013)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfauagsc (SEQ ID NO:1014)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:994)；或 usCfsaaugAfcaguAfaUfuGfggucsc (SEQ ID NO:1022)；其中a、c、g及u分別表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。一般熟習此項技術者將清楚地理解，包括本文所揭示之經修飾之核苷酸序列中所示的硫代磷酸酯鍵聯替代寡核苷酸中通常存在之磷酸二酯鍵聯。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括由一經修飾之核苷酸序列組成、基本上由該經修飾之核苷酸序列組成或包含該經修飾之核苷酸序列的反義股，該經修飾之核苷酸序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)中之一者之差異為不超過1個核苷酸： asAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:983)； usAfsgsAfaAfaCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfsc (SEQ ID NO:913)； usAfsgsaAfaacccaAfaUfcCfucausc (SEQ ID NO:915)； usAfsaguaCfucagAfcAfcUfacagsc (SEQ ID NO:1013)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfauagsc (SEQ ID NO:1014)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:994)；或 usCfsaaugAfcaguAfaUfuGfggucsc (SEQ ID NO:1022)；其中a、c、g及u分別表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補；且其中該有義股之所有或實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括由一經修飾之核苷酸序列組成、基本上由該經修飾之核苷酸序列組成或包含該經修飾之核苷酸序列的反義股，該經修飾之核苷酸序列與以下核苷酸序列(5′ 3′)中之一者之差異為不超過1個核苷酸： asAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:983)； usAfsgsAfaAfaCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfsc (SEQ ID NO:913)； usAfsgsaAfaacccaAfaUfcCfucausc (SEQ ID NO:915)； usAfsaguaCfucagAfcAfcUfacagsc (SEQ ID NO:1013)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfauagsc (SEQ ID NO:1014)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:994)；或 usCfsaaugAfcaguAfaUfuGfggucsc (SEQ ID NO:1022)；其中該CFB RNAi藥劑進一步包括與該反義股至少部分互補之有義股；其中該有義股之所有或實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸；其中該反義股及該有義股上之所有或實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸；且其中該有義股進一步包括在該核苷酸序列之3'末端及5'端處的反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端的靶向配位體，其中該靶向配位體包括對去唾液酸糖蛋白受體具有親和力之化合物，較佳其中該靶向配位體包含N-乙醯基-半乳糖胺。

在一些實施例中，本文中所揭示之CFB RNAi藥劑包括反義股及有義股，其由以下核苷酸序列對(5′ 3′)中之一者組成、基本上由該核苷酸序列對組成或包含該核苷酸序列對： asAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:983)及gcugugguGfUfCfugaguacuuu (SEQ ID NO:1176)； usAfsgsAfaAfaCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfsc (SEQ ID NO:913)及gaugaggaUfUfUfggguuuucua (SEQ ID NO:1184)； usAfsgsaAfaacccaAfaUfcCfucausc (SEQ ID NO:915)及gaugaggaUfuUfGfgguuuucua (SEQ ID NO:1185)； usAfsaguaCfucagAfcAfcUfacagsc (SEQ ID NO:1013)及gcugugguGfUfCfugaguacuua (SEQ ID NO:1235)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfauagsc (SEQ ID NO:1014)及gcugugguGfUfCfugaguacuua (SEQ ID NO:1235)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:994)及gcugugguGfUfUfugaguacuua (SEQ ID NO:1248)；或 usCfsaaugAfcaguAfaUfuGfggucsc (SEQ ID NO:1022)及ggacccAfaUfuAfcugucauuga (SEQ ID NO:1251)；其中a、c、g及u分別表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2′-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯；且其中有義股亦包括對去唾液酸糖蛋白受體具有親和力之靶向配位體，較佳其中該靶向配位體包含N-乙醯基-半乳糖胺，其中該靶向配位體視情況在有義股之5'端連接。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑包括由經修飾之核苷酸序列組成、基本上由該等經修飾之核苷酸序列組成或包含該等經修飾之核苷酸序列的反義股及有義股，該等經修飾之核苷酸序列與以下序列對(5′ 3′)中之一者之差異為0或1個核苷酸： asAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:983)及(NAG37)s(invAb)sgcugugguGfUfCfugaguacuuus(invAb) (SEQ ID NO:1077)； usAfsgsAfaAfaCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfsc (SEQ ID NO:913)及(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb) (SEQ ID NO:1085)； usAfsgsaAfaacccaAfaUfcCfucausc (SEQ ID NO:915)及(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfuUfGfgguuuucuas(invAb) (SEQ ID NO:1086)； usAfsaguaCfucagAfcAfcUfacagsc (SEQ ID NO:1013)及(NAG37)s(invAb)sgcugugguGfUfCfugaguacuuas(invAb) (SEQ ID NO:1136)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfauagsc (SEQ ID NO:1014)及(NAG37)s(invAb)sgcugugguGfUfCfugaguacuuas(invAb) (SEQ ID NO:1136)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:994)及(NAG37)s(invAb)sgcugugguGfUfUfugaguacuuas(invAb) (SEQ ID NO:1149)；或 usCfsaaugAfcaguAfaUfuGfggucsc (SEQ ID NO:1022)及(NAG37)s(invAb)sggacccAfaUfuAfcugucauugas(invAb) (SEQ ID NO:1152)；其中a、c、g及u分別表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2′-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；(NAG37)s表示具有表6中所示之化學結構之三齒N-乙醯基-半乳糖胺肝細胞靶向配位體；(invAb)表示反向無鹼基去氧核糖核苷酸(亦參見表6)，且s表示硫代磷酸酯鍵聯。

本文亦揭示包含所揭示之RNAi藥劑之組合物，其中該等組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。

另外，本文提供用於活體內抑制人類個體之肝細胞中CFB基因之表現的方法，該等方法包含向個體中引入有效量的所揭示之CFB RNAi藥劑或所揭示之組合物。

本文進一步提供治療CFB相關疾病、病症或症狀之方法，該等方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量的所揭示之組合物。

在一些實施例中，疾病為PNH、IgAN、C3G、包括早期及/或中期AMD之AMD、aHUS、GA、IC-MPGN、LN、抗GBM、RA、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮及/或其他補體介導之腎臟疾病。

在一些實施例中，RNAi藥劑以每公斤人類個體體重約0.05 mg至約6.0 mg之劑量投與。在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑以含有約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg或約400 mg CFB RNAi藥劑之單次注射的固定劑量投與。

本文亦提供所揭示之RNAi藥劑或所揭示之組合物的用途，其用於治療至少部分由CFB基因表現介導之疾病、病症或症狀。

本文進一步提供所揭示之RNAi藥劑或所揭示之組合物的用途，其用於製備用以治療至少部分由CFB基因表現介導之疾病、病症或症狀的醫藥組合物。

相關申請案之交互參考

本申請案主張2023年3月21日申請之美國臨時專利申請案第63/491,505號及2024年3月15日申請之美國臨時專利申請案第63/566,013號之優先權，該等案中之各者的內容以全文引用之方式併入本文中。 序列表

本申請案含有序列表(符合標準ST26)，該序列表已以xml格式提交且以全文引用之方式併入本文中。該xml序列表檔案命名為30719-WO_SeqListing.xml，創建於2024年3月18日且大小為5066 kb。

所揭示之CFB RNAi藥劑、其組合物及使用方法可參考以下實施方式更容易地理解，該實施方式形成本發明之一部分。應理解，本發明不限於本文所特定描述及/或顯示之內容，且本文所使用之術語僅出於以舉例方式描述特定實施例之目的，且不意欲為限制性的。

應瞭解，雖然為了清楚起見，本文所包括之揭示內容的某些特徵係在單獨實施例之情形下在本文中予以描述的，但該等特徵亦可組合提供於單一實施例中。反之，為了簡便起見，在單一實施例之情形下描述的所揭示之方法的各種特徵亦可單獨或以任何子組合形式提供。

定義

本文所用之「RNAi藥劑」意謂含有RNA或RNA樣(例如經化學修飾之RNA)寡核苷酸分子之物質的化學組合物，該寡核苷酸分子能夠以序列特異性方式降低或抑制(例如在適當條件下降低或抑制)目標mRNA之信使RNA (mRNA)轉錄物的轉譯。依本文所用，RNAi藥劑可透過RNA干擾機制(亦即，透過與哺乳動物細胞之RNA干擾路徑機制(RNA誘導型緘黙化複合體或RISC)之相互作用誘導RNA干擾)或藉由任何替代機制或路徑來起作用。儘管咸信本文所用之術語RNAi藥劑主要透過RNA干擾機制起作用，但所揭示之RNAi藥劑不藉由任何特定路徑或作用機制結合或受限於任何特定途徑或作用機制。本文所揭示之RNAi藥劑包含有義股及反義股，且包括但不限於：短(或小)干擾RNA (siRNA)、雙股RNA (dsRNA)、微小RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)及切丁酶受質(dicer substrate)。本文所描述之RNAi藥劑的反義股與所靶向之mRNA (亦即，CFB mRNA)至少部分互補。RNAi藥劑可包括一或多種經修飾之核苷酸及/或一或多種非磷酸二酯鍵聯。

依本文所用，當提及給定基因之表現時，術語「緘默」、「降低」、「抑制」、「下調」或「減弱(knockdown)」意謂當用本文所描述之RNAi藥劑治療細胞、細胞群、組織、器官或個體時，與未或尚未經歷治療之第二細胞、細胞群、組織、器官或個體相比，基因之表現降低，藉由在其中基因經轉錄之細胞、細胞群、組織、器官或個體中自基因轉錄之RNA的含量或自mRNA轉譯之多肽、蛋白質或蛋白質子單元的含量所量測。

本文所用之術語「序列」及「核苷酸序列」意謂使用標準命名法用一連串字母描述之一連串或一系列核鹼基或核苷酸。核酸分子可包含未經修飾及/或經修飾之核苷酸。核苷酸序列可包含未經修飾及/或經修飾之核苷酸。

本文所用之「鹼基」、「核苷酸鹼基」或「核鹼基」係作為核苷酸組分之雜環嘧啶或嘌呤化合物，且包括主要嘌呤鹼基腺嘌呤及鳥嘌呤以及主要嘧啶鹼基胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶。核鹼基可進一步經修飾以包括但不限於通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴展鹼基及氟化鹼基。(參見例如Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P.編Wiley-VCH, 2008)。此類經修飾核鹼基(包括含有經修飾核鹼基之亞磷醯胺化合物)之合成係此項技術中已知的。

依本文所用，術語「核苷酸」具有與此項技術中通常所理解相同的含義。因此，本文所用之術語「核苷酸」係指包含糖部分、鹼基部分及共價連接基團(鍵聯基團) (諸如磷酸酯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯基團)的醣苷，且涵蓋天然存在之核苷酸(諸如DNA或RNA)以及包含經修飾之糖及/或鹼基部分的非天然存在之核苷酸，該等非天然存在之核苷酸在本文中亦稱為核苷酸類似物。本文中，單個核苷酸可稱為單體或單元。

依本文所用且除非另外指示，否則術語「互補」在用於相對於第二核鹼基或核苷酸序列(例如RNAi藥劑反義股或單股反義寡核苷酸)描述第一核鹼基或核苷酸序列(例如RNAi藥劑有義股或靶向mRNA)時，意謂包括第一核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸在某些標準條件下與包括第二核苷酸序列之寡核苷酸雜交(在哺乳動物生理條件(或其他適合之活體內或活體外條件)下形成鹼基對氫鍵)且形成雙螺旋體或雙螺旋結構之能力。一般熟習此項技術者將能夠選擇最適合於雜交測試之條件組。至少在滿足以上雜交要求之範圍內，互補序列包括沃森-克里克鹼基對(Watson-Crick base pairs)或非沃森-克里克鹼基對且包括天然或經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物。序列一致性或互補性與修飾無關。舉例而言，出於判定一致性或互補性之目的，本文所定義之a及Af與U (或T)互補，且與A一致。

依本文所用，「完全互補(perfectly complementary)」或「完全互補(fully complementary)」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中之所有(100%)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中之相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。

依本文所用，「部分互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中之至少70% (而並非所有)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中之相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。

依本文所用，「實質上互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中之至少85% (而並非所有)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中之相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。

依本文所用，術語「互補」、「完全互補」、「部分互補」及「實質上互補」係相對於RNAi藥劑之有義股與反義股之間或RNAi藥劑之反義股與MUC5AC mRNA之序列之間的核鹼基或核苷酸匹配而使用。

依本文所用，適用於核酸序列之術語「實質上一致」或「實質一致性」意謂與參考序列相比，核苷酸序列(或核苷酸序列之一部分)具有至少約85%序列一致性或更高，例如至少90%、至少95%或至少99%一致性。序列一致性之百分比係藉由在比較窗內比較兩個最佳比對序列來測定。藉由如下步驟計算百分比：測定兩個序列中存在之相同類型的核酸鹼基的位置數以得到匹配位置數，將匹配位置數除以比較窗中之總位置數且將結果乘以100以得到序列一致性之百分比。本文所揭示之本發明涵蓋與本文所揭示之核苷酸序列實質上相同的核苷酸序列。

依本文所用，術語「個體(individual)」、「患者」及「個體(subject)」可互換使用以指任何動物物種之成員，包括但不限於鳥類、人類及其他靈長類動物，及包括商業上相關之哺乳動物或動物模型(諸如小鼠、大鼠、猴、牛、豬、馬、綿羊、貓及狗)的其他哺乳動物。較佳地，個體為人類。

依本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及其類似術語意謂使個體中疾病之一或多種症狀之數目、嚴重程度及/或頻率得到減輕或緩解所採取之方法或步驟。依本文所用，「治療(treat)」及「治療(treatment)」可包括預防、控制、防治性治療及/或抑制或減少個體中之疾病之一或多種症狀的數目、嚴重程度及/或頻率。

依本文所用，當提及RNAi藥劑時，片語「向細胞中引入」意謂將RNAi藥劑功能性遞送至細胞中。片語「功能性遞送」意謂以使RNAi藥劑能夠具有預期生物活性(例如基因表現之序列特異性抑制)之方式將RNAi藥劑遞送至細胞中。

除非另外說明，否則使用本文所用之符號意謂根據本文所描述之發明之範疇任一或多個基團可與其連接。

依本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式，但在性質或其原子結合序列或其原子空間排列方面不同的化合物。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非鏡像異構體」且為不可重疊之鏡像的立體異構體稱為「鏡像異構體」或有時稱為光學異構體。結合於四個不相同取代基之碳原子稱為「對掌性中心」。

依本文所用，除非在結構中特定鑑別為具有特定構形，否則對於其中存在不對稱中心且因此產生鏡像異構體、非鏡像異構體或其他立體異構組態之各結構，本文所揭示之各結構意欲表示所有此類可能的異構體，包括其光學純及外消旋形式。舉例而言，本文所揭示之結構意欲涵蓋非鏡像異構體之混合物以及單個立體異構體。

依本文中之申請專利範圍中所使用，片語「由……組成」不包括申請專利範圍中未指定之任何元件、步驟或成分。當用於本發明之申請專利範圍時，片語「基本上由…組成」將申請專利範圍之範疇限制於所指定材料或步驟及實質上不影響所主張本發明之基礎及新穎特徵的材料或步驟。

一般熟習此項技術者將容易理解及瞭解，本文所揭示之化合物及組合物可具有呈質子化或去質子化狀態之某些原子(例如N、O或S原子)，其取決於化合物或組合物所置放的環境。因此，依本文所用，本文所揭示之結構涵蓋可經質子化或去質子化之某些官能基，諸如OH、SH或NH。本文之揭示內容意欲涵蓋所揭示之化合物及組合物而與其基於環境(諸如pH)之質子化狀態無關，依一般熟習此項技術者將容易地理解。對應地，具有不穩定質子或鹼性原子的本文所描述之化合物亦應理解為表示對應化合物之鹽形式。本文所描述之化合物可呈游離酸、游離鹼或鹽形式。本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽應理解為在本發明之範疇內。

依本文所用，當參考兩種化合物或分子之間的連接時，術語「連接」或「結合」意謂兩種化合物或分子藉由共價鍵接合。除非加以說明，否則本文所用之術語「連接」及「結合」可指第一化合物與第二化合物之間在具有或不具有任何插入原子或原子團之情況下的連接。

本文所用之術語「包括」在本文中用於意謂片語「包括但不限於」且可與其互換使用。除非上下文以其他方式明確指示，否則術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與其互換使用。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文描述適合的方法及材料。所有出版物、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考案均以全文引用的方式併入。在有衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。

在明確列舉值之情況下，應理解，與所列舉值大約相同數量或量之值亦在本發明之範疇內。在揭示組合之情況下，該組合之元件的各子組合亦經具體地揭示且在本發明之範疇內。相反，在個別地揭示不同元件或元件之群組的情況下，亦揭示其組合。在將本發明之任何元件揭示為具有複數個替代物之情況下，特此亦揭示其中各替代物單獨排除或與其他替代物以任何組合排除的本發明之實例；本發明之超過一個元件可具有此類排除，且特此揭示具有此類排除之元件的所有組合。

本發明之其他目標、特徵、態樣及優勢將自以下詳細說明、附圖及申請專利範圍而變得顯而易見。 詳細說明 RNAi 藥劑

本文描述用於抑制CFB基因之表現的RNAi藥劑。各CFB RNAi藥劑包含有義股及反義股。有義股之長度可為15至49個核苷酸。反義股之長度可為18至30個核苷酸。有義股及反義股可為相同長度或其可為不同長度。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自獨立地為21至27個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自均為21-26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自為21-24個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為約19個核苷酸，而反義股之長度為約21個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為約21個核苷酸，而反義股之長度為約23個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為23個核苷酸且反義股之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自均為21個核苷酸。在一些實施例中，RNAi藥劑反義股之長度各自獨立地為18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，RNAi藥劑有義股之長度各自獨立地為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個核苷酸。有義股及反義股黏接形成雙螺旋體，且在一些實施例中，雙股RNAi藥劑具有約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸之雙螺旋體長度。

用於形成CFB RNAi藥劑之核苷酸序列的實例提供於表2、表3、表4A、表4B或表5C中。包括表2、表3、表4A、表4B或表5C中之有義股及反義股序列之RNAi藥劑雙螺旋體的實例顯示於表5A、表5B或表5C中。

在一些實施例中，有義股與反義股之間完全互補、實質上互補或部分互補的區域之長度為15-26 (例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26)個核苷酸，且存在於反義股之5'端或其附近(例如此區域可與反義股之5'端間隔0、1、2、3或4個並非完全互補、實質上互補或部分互補的核苷酸)。

本文所描述之CFB RNAi藥劑之有義股包括至少15個連續核苷酸，該等連續核苷酸與CFB mRNA中相同數目之核苷酸的核心伸長序列(在本文中亦稱為「核心伸長段」或「核心序列」)具有至少85%一致性。在一些實施例中，有義股核心伸長序列與反義股中之核心伸長序列100% (完全)互補或至少約85% (實質上)互補，且因此有義股核心伸長序列通常與CFB mRNA目標中存在之相同長度之核苷酸序列(有時稱為例如目標序列)完全一致或至少約85%一致。在一些實施例中，此有義股核心伸長段之長度為15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心伸長段之長度為17個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心伸長段之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心伸長段之長度為21個核苷酸。

本文所描述之CFB RNAi藥劑之反義股包括至少15個連續核苷酸，該等連續核苷酸與CFB mRNA中相同數目核苷酸之核心伸長段及對應有義股中相同數目核苷酸之核心伸長段具有至少85%互補性。在一些實施例中，反義股核心伸長段與CFB mRNA目標中存在之相同長度之核苷酸序列(例如目標序列) 100% (完全)互補或至少約85% (實質上)互補。在一些實施例中，此反義股核心伸長段之長度為15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，此反義股核心伸長段之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，此反義股核心伸長段之長度為19個核苷酸。有義股核心伸長序列可具有與對應反義核心序列相同的長度或其可為不同長度。

CFB RNAi藥劑有義股及反義股黏接形成雙螺旋體。CFB RNAi藥劑之有義股及反義股可彼此部分、實質上或完全互補。在互補雙螺旋體區內，有義股核心伸長序列與反義核心伸長序列至少85%互補或100%互補。在一些實施例中，有義股核心伸長序列含有至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24或至少25個核苷酸之序列，其與反義股核心伸長序列之對應15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核苷酸序列至少85%或100%互補(亦即，CFB RNAi藥劑之有義及反義核心伸長序列具有至少85%鹼基配對或100%鹼基配對的至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24或至少25個核苷酸之區域)。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑的反義股與表2、表3或表5C中之反義股序列中之任一者之差異為0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑的有義股與表2、表4A、表4B或表5C中之有義股序列中之任一者之差異為0、1、2或3個核苷酸。

在一些實施例中，有義股及/或反義股可視情況且獨立地在核心伸長序列之3'端、5'端或3'及5'端兩者處含有額外1、2、3、4、5或6個核苷酸(延伸部分)。反義股額外核苷酸(若存在)可與或可不與CFB mRNA中之對應序列互補。有義股額外核苷酸(若存在)可與或可不與CFB mRNA中之對應序列一致。反義股額外核苷酸(若存在)可與或可不與對應有義股之額外核苷酸(若存在)互補。

依本文所用，延伸部分包含有義股核心伸長序列及/或反義股核心伸長序列之5'及/或3'端處之1、2、3、4、5或6個核苷酸。有義股上之延伸部分核苷酸可與或可不與對應反義股中之核苷酸(核心伸長序列核苷酸或延伸部分核苷酸)互補。相反，反義股上之延伸部分核苷酸可與或可不與對應有義股中之核苷酸(核心伸長段核苷酸或延伸部分核苷酸)互補。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股及反義股均含有3'及5'延伸部分。在一些實施例中，一股之一或多個3'延伸部分核苷酸與另一股之一或多個5'延伸部分核苷酸鹼基配對。在其他實施例中，一股之一或多個3'延伸部分核苷酸不與另一股之一或多個5'延伸部分核苷酸鹼基配對。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑具有反義股(具有3'延伸部分)及有義股(具有5'延伸部分)。在一些實施例中，延伸部分核苷酸不配對且形成突出物(overhang)。依本文及此項技術中所用，「突出物」係指位於有義股或反義股之末端處的一或多個未配對核苷酸之伸長段的延伸部分，其不形成本文所揭示之RNAi藥劑之雜交或雙螺旋部分的一部分。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含具有1、2、3、4、5或6個核苷酸長度之3'延伸部分的反義股。在其他實施例中，CFB RNAi藥劑包含具有1、2或3個核苷酸長度之3'延伸部分的反義股。在一些實施例中，一或多個反義股延伸部分核苷酸包含與對應CFB mRNA序列互補之核苷酸。在一些實施例中，一或多個反義股延伸部分核苷酸包含與對應CFB mRNA序列不互補之核苷酸。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含具有1、2、3、4或5個核苷酸長度之3'延伸部分的有義股。在一些實施例中，一或多個有義股延伸部分核苷酸包含腺苷、尿嘧啶或胸苷核苷酸、AT二核苷酸或與CFB mRNA序列中之核苷酸對應或一致的核苷酸。在一些實施例中，3'有義股延伸部分包括以下序列中之一者或由其組成(但不限於)：T、UT、TT、UU、UUT、TTT或TTTT (各自5'至3'列出)。

有義股可具有3'延伸部分及/或5'延伸部分。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含具有1、2、3、4、5或6個核苷酸長度之5'延伸部分的有義股。在一些實施例中，一或多個有義股延伸部分核苷酸包含與CFB mRNA序列中之核苷酸對應或一致之核苷酸。

用於形成CFB RNAi藥劑之序列的實例提供於表2、表3、表4A、表4B或表5C中。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑反義股包括表2、表3或表5C中之序列中之任一者的序列。在某些實施例中，CFB RNAi藥劑反義股包含表3中之經修飾序列中之任一者或由其組成。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑反義股包括表2、表3或表5C中之序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 1-17、2-15、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21或2-21之序列。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑有義股包括表2、表4A、表4B或表5C中之序列中之任一者的序列。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑有義股包括表2、表4A、表4B或表5C中之序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 1-18、1-19、1-20、1-21、2-19、2-20、2-21、3-20、3-21或4-21之序列。在某些實施例中，CFB RNAi藥劑有義股包含表4A或表4B中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列或由其組成。

在一些實施例中，本文所描述之RNAi藥劑的有義股及反義股含有相同數目之核苷酸。在一些實施例中，本文所描述之RNAi藥劑的有義股及反義股含有不同數目之核苷酸。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股5'端及反義股3'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股3'端及反義股5'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端均形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之端均非鈍端。依本文所用之「鈍端」係指雙股RNAi藥劑之一端，其中兩個黏接股之末端核苷酸互補(形成互補鹼基對)。

在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股5'端及反義股3'端形成磨損端。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股3'端及反義股5'端形成磨損端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端均形成磨損端。在一些實施例中，RNAi藥劑之端均非磨損端。依本文所用，磨損端係指雙股RNAi藥劑之一端，其中兩個黏接股之末端核苷酸形成對(亦即，不形成突出物)，但並不互補(亦即，形成非互補對)。在一些實施例中，雙股RNAi藥劑之一股之末端處的一或多個不成對核苷酸形成突出物。不成對核苷酸可位於有義股或反義股上，從而產生3'或5'突出物。在一些實施例中，RNAi藥劑含有：鈍端及磨損端、鈍端及5'突出端、鈍端及3'突出端、磨損端及5'突出端、磨損端及3'突出端、兩個5'突出端、兩個3'突出端、5'突出端及3'突出端、兩個磨損端或兩個鈍端。通常，突出物(若存在)位於有義股、反義股或有義股及反義股兩者之3'末端處。

本文所揭示之CFB RNAi藥劑亦可包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑之有義股的實質上所有核苷酸及反義股的實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。本文所揭示之CFB RNAi藥劑可進一步包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯，例如一或多個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑含有一或多個經修飾之核苷酸及一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在一些實施例中，將2′修飾之核苷酸與經修飾之核苷間鍵聯組合。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑以鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑以醫藥學上可接受之鹽形式製備。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑以醫藥學上可接受之鈉鹽形式製備。此項技術中所熟知之此類形式在本文所揭示發明之範疇內。 經修飾之核苷酸

當用於各種寡核苷酸構築體中時，經修飾之核苷酸可保存細胞中化合物之活性，同時增加此等化合物之血清穩定性，且亦可最小化在投與寡核苷酸構築體時人類中活化干擾素活性之可能性。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑含有一或多個經修飾之核苷酸。依本文所用，「經修飾之核苷酸」為除核糖核苷酸(2'-羥基核苷酸)以外的核苷酸。在一些實施例中，至少50% (例如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)的核苷酸為經修飾之核苷酸。依本文所用，經修飾之核苷酸可包括但不限於去氧核糖核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸、2′修飾之核苷酸、反向核苷酸、包含經修飾之核鹼基之核苷酸、橋連核苷酸、肽核酸(PNA)、2′,3′-斷核苷酸模擬物(未鎖定核鹼基類似物)、鎖定核苷酸、3′-O-甲氧基(2′核苷間連接)核苷酸、2'-F-阿拉伯糖核苷酸、5'-Me、2'-氟核苷酸、嗎啉核苷酸、膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸、含膦酸乙烯酯核苷酸及含膦酸環丙酯核苷酸。2'修飾之核苷酸(亦即，在五員糖環之2'位置處具有除羥基以外之基團的核苷酸)包括但不限於2′-O-甲基核苷酸(在本文中或在此項技術中亦稱為2'-甲氧基核苷酸)、2'-氟核苷酸(在本文中或在此項技術中亦稱為2'-去氧-2'-氟核苷酸)、2'-去氧核苷酸、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(在本文中或在此項技術中亦稱為2'-MOE核苷酸)、2'-胺基核苷酸及2'-烷基核苷酸。給定化合物之所有位置無需經均一修飾。相反，可在單個CFB RNAi藥劑中或甚至在其單個核苷酸中併入超過一個修飾。CFB RNAi藥劑有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或修飾。一個核苷酸上之修飾獨立於另一核苷酸上之修飾。

經修飾之核鹼基包括合成及天然核鹼基，例如5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶以及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤(例如2胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥甲基胞嘧啶、肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-異丙基或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-異丙基或2-正丁基)及其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、胞嘧啶、5丙炔基尿嘧啶、5丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫氫基、8-硫烷基、8-羥基及其他8-取代之腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(例如5-溴)、5-三氟甲基及其他5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。

在一些實施例中，反義股之5'及/或3'端可包括無鹼基殘基(Ab)，其亦可稱為「無鹼基位點」或「無鹼基核苷酸」。無鹼基殘基(Ab)為在糖部分之1'位置處不具有核鹼基之核苷酸或核苷。在一些實施例中，無鹼基殘基可置放於核苷酸序列內部。在一些實施例中，Ab或AbAb可添加至反義股之3'端。在一些實施例中，有義股之5'端可包括一或多個額外無鹼基殘基(例如(Ab)或(AbAb))。在一些實施例中，將UUAb、UAb或Ab添加至有義股之3'端。在一些實施例中，可用核糖醇(無鹼基核糖)殘基替代無鹼基(去氧核糖)殘基。

在一些實施例中，RNAi藥劑之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。依本文所用，其中所存在的實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸的RNAi藥劑為有義股及反義股兩者中有四個或更少(亦即，0、1、2、3或4個)核苷酸為核糖核苷酸(亦即，未經修飾)的RNAi藥劑。依本文所用，其中所存在的實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸的有義股為有義股中有兩個或更少(亦即，0、1或2個)核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸的有義股。依本文所用，其中所存在的實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸的反義股為反義股中有兩個或更少(亦即，0、1或2個)核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸的反義股。在一些實施例中，RNAi藥劑之一或多個核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸。某些經修飾之核苷酸之化學結構闡述於本文表6中。 經修飾之核苷間鍵聯

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑之一或多個核苷酸藉由非標準鍵聯或主鏈(亦即，經修飾之核苷間鍵聯或經修飾之主鏈)連接。經修飾之核苷間鍵聯或主鏈包括但不限於硫代磷酸酯基(在本文中表示為小寫字母「s」)、對掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、膦酸烷酯(例如膦酸甲酯或3'-伸烷基膦酸酯)、對掌性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(例如3'-胺基胺基磷酸酯、胺基烷基胺基磷酸酯或硫羰基胺基磷酸酯)、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、嗎啉基鍵聯、具有正常3'-5'鍵聯之硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯之2'-5'連接之類似物或具有反向極性之硼烷磷酸酯，其中相鄰核苷單元對使3'-5'連接至5'-3'或使2'-5'連接至5'-2'。在一些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯或主鏈不具有磷原子。不具有磷原子之經修飾之核苷間鍵聯包括但不限於短鏈烷基或環烷基糖間鍵聯、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵聯，或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵聯。在一些實施例中，經修飾之核苷間主鏈包括但不限於矽氧烷主鏈、硫醚主鏈、亞碸主鏈、碸主鏈、甲醯基及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、胺基磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈及其他具有混合N、O、S及CH ₂組分之主鏈。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑之有義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵聯，CFB RNAi藥劑之反義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵聯，或有義股及反義股均可獨立地含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑之有義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵聯，CFB RNAi藥劑之反義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵聯，或有義股及反義股均可獨立地含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵聯。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑有義股含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵聯在有義股之3'端之位置1-3處的核苷酸之間。在一些實施例中，一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯在有義股核苷酸序列之5'端，且另一硫代磷酸酯鍵聯在有義股核苷酸序列之3'端。在一些實施例中，兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於有義股之5'端，且另一硫代磷酸酯鍵聯在有義股之3'端。在一些實施例中，有義股不包括核苷酸之間的任何硫代磷酸酯核苷間鍵聯，但含有5'及3'端上之末端核苷酸之間的一個、兩個或三個硫代磷酸酯鍵聯且視情況存在反向無鹼基殘基端帽。在一些實施例中，靶向配位體係經由硫代磷酸酯鍵聯連接至有義股。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於自反義股之5'端之位置1-3處的核苷酸之間及自5'端之位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26處的核苷酸之間。在一些實施例中，三個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於自反義股之5'端之位置1-4之間，且第四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於自反義股之5'端之位置20-21之間。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑含有反義股中之至少三個或四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 加帽殘基或部分

在一些實施例中，有義股可包括一或多個加帽殘基或部分，在此項技術中有時稱為「帽」、「端帽」或「加帽殘基」。依本文所用，「加帽殘基」為非核苷酸化合物或可併入本文所揭示之RNAi藥劑之核苷酸序列的一或多個末端處之其他部分。在一些情況下，加帽殘基可為RNAi藥劑提供某些有益特性，諸如防止核酸外切酶降解。在一些實施例中，添加反向無鹼基殘基(invAb) (在此項技術中亦稱為「反向無鹼基位點」)作為加帽殘基。(參見例如F. Czauderna, Nucleic Acids Res.2003; 31(11), 2705-16；美國專利第5,998,203號)。加帽殘基一般為此項技術中已知，且包括例如反向無鹼基殘基以及碳鏈，諸如末端CFBH ₇(丙基)、C ₆H ₁₃(己基)或C ₁₂H ₂₅(十二烷基)基團。在一些實施例中，在有義股之5'末端、3'末端或5'及3'末端兩者處存在加帽殘基。在一些實施例中，有義股之5'端及/或3'端可包括超過一個反向無鹼基去氧核糖部分作為加帽殘基。

在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之3'端。在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之5'端。在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基或反向無鹼基位點插入靶向配位體與RNAi藥劑之有義股的核苷酸序列之間。在一些實施例中，在RNAi藥劑之有義股之一或多個端末端或其附近包括一或多個反向無鹼基殘基或反向無鹼基位點允許增強RNAi藥劑之活性或其他所需特性。

在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之5'端。在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基插入靶向配位體與RNAi藥劑之有義股的核苷酸序列之間。反向無鹼基殘基可經由磷酸酯鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯(例如本文中顯示為(invAb)s))或其他核苷間鍵聯連接。在一些實施例中，在RNAi藥劑之有義股之一或多個末端處或其附近包括一或多個反向無鹼基殘基可允許增強RNAi藥劑之活性或其他所需特性。在一些實施例中，可用反向核糖醇(無鹼基核糖)殘基替代反向無鹼基(去氧核糖)殘基。在一些實施例中，反義股核心伸長序列之3'端或反義股序列之3'端可包括反向無鹼基殘基。反向無鹼基去氧核糖殘基之化學結構顯示於下表6中。 CFB RNAi 藥劑

本文所揭示之CFB RNAi藥劑經設計以靶向CFB基因(例如SEQ ID NO:1)上之特定位置。 NM_001710.6 智人補體因子B (CFB)，mRNA轉錄物(SEQ ID NO: 1)：

如本文中所定義，反義股序列經設計以在與CFB基因鹼基配對時，當反義股之5′末端核鹼基與該基因上給定位置下游(朝向3′端)之21個核苷酸處的位置對準時，在該基因上之該給定位置靶向該基因。舉例而言，依本文中之表1及表2中所說明，經設計以在位置1667處靶向CFB基因之反義股序列需要在與該基因進行鹼基配對時，反義股之5′末端核鹼基與CFB基因之位置1687對準。

依本文所提供，CFB RNAi藥劑不需要反義股之位置1 (5′ 3′)處的核鹼基與基因互補，其限制條件為在至少15個連續核苷酸之核心伸長序列中，反義股與基因存在至少85%互補性(例如至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%互補性)。舉例而言，對於經設計以靶向CFB基因之位置307的本文所揭示之CFB RNAi藥劑，CFB RNAi藥劑之反義股的5'末端核鹼基必須與基因之位置325對準；然而，反義股之5'末端核鹼基可(但並不需要)與CFB基因之位置325互補，其限制條件為在至少15個連續核苷酸之核心伸長序列中，反義股與基因存在至少85%互補性(例如至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%互補性)。此外，依本文所揭示之實例所顯示且依此項技術中所熟知，CFB RNAi藥劑之反義股結合基因之特異性位點(例如CFB RNAi藥劑是否經設計以靶向位置325、位置1667、位置2399或在某一其他位置處之CFB基因)對於藉由CFB RNAi藥劑達成之抑製程度以及藉由分子達成之毒性概況至關重要。(參見例如Kamola等人, PLOS Computational Biology2015;11(12)，圖1)。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑靶向表1中所示之CFB基因序列之位置處或其附近的CFB基因。在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑之反義股包括與表1中所揭示之目標CFB 19-mer序列完全、實質上或至少部分互補的核心伸長序列。表 1.CFB 19-mer mRNA目標序列(獲自智人補體因子B (CFB)，mRNA，GenBank NM_001710.6 (SEQ ID NO:1))

SEQ ID No.	CFB 19-mer 目標序列 (5 ′ → 3′)	SEQ ID NO: 1 上序列之對應位置	靶向基因位置 ( 本文所提及)
2	CGUGUGUCCUUCUGGCUUC	307-325	305
3	UGAGUGAUGAGAUCUCUUU	495-513	493
4	AGUGAUGAGAUCUCUUUCC	497-515	495
5	CUGCUAUGACGGUUACACU	517-535	515
6	GCCAAGACUCCUUCAUGUA	780-798	778
7	AAGACUCCUUCAUGUACGA	783-801	781
8	ACUCCUUCAUGUACGACAC	786-804	784
9	GACCAUAGAAGGAGUCGAU	847-865	845
10	UCCAUGAACAUCUACCUGG	929-947	927
11	ACAUCUACCUGGUGCUAGA	936-954	934
12	AUCUACCUGGUGCUAGAUG	938-956	936
13	UCUACCUGGUGCUAGAUGG	939-957	937
14	CUACCUGGUGCUAGAUGGA	940-958	938
15	UACCUGGUGCUAGAUGGAU	941-959	939
16	CCUGGUGCUAGAUGGAUCA	943-961	941
17	GUGCUAGAUGGAUCAGACA	947-965	945
18	UAGAUGGAUCAGACAGCAU	951-969	949
19	GGAUCAGACAGCAUUGGGG	956-974	954
20	GCCAAAAAGUGUCUAGUCA	992-1010	990
21	CAAAAAGUGUCUAGUCAAC	994-1012	992
22	AAAAGUGUCUAGUCAACUU	996-1014	994
23	GAAGGUGGCAAGUUAUGGU	1021-1039	1019
24	AAGGUGGCAAGUUAUGGUG	1022-1040	1020
25	GUUAUGGUGUGAAGCCAAG	1032-1050	1030
26	GCAGUGUACAGCAUGAUGA	1208-1226	1206
27	GAUGGAUUGCACAACAUGG	1292-1310	1290
28	ACCCAAUUACUGUCAUUGA	1317-1335	1315
29	CCCAAUUACUGUCAUUGAU	1316-1334	1316
30	CAAUUACUGUCAUUGAUGA	1320-1338	1318
31	CUGUCAUUGAUGAGAUCCG	1326-1344	1324
32	AGGAUUAUCUGGAUGUCUA	1386-1404	1384
33	UCUGGAUGUCUAUGUGUUU	1393-1411	1391
34	UGGAUGUCUAUGUGUUUGG	1395-1413	1393
35	ACCAAGUGAACAUCAAUGC	1431-1449	1429
36	AAGUGAACAUCAAUGCUUU	1434-1452	1432
37	GAACAUCAAUGCUUUGGCU	1438-1456	1436
38	ACAUCAAUGCUUUGGCUUC	1440-1458	1438
39	AGAAAGACAAUGAGCAACA	1461-1479	1459
40	AAGACAAUGAGCAACAUGU	1464-1482	1462
41	UCUGAGUCUCUGUGGCAUG	1549-1567	1547
42	UACCGAUUACCACAAGCAA	1588-1606	1586
43	CCGAUUACCACAAGCAACC	1590-1608	1588
44	UGGCAGGCCAAGAUCUCAG	1610-1628	1608
45	UGUGGUGUCUGAGUACUUU	1669-1687	1667
46	UGUCUGAGUACUUUGUGCU	1674-1692	1672
47	GUCUGAGUACUUUGUGCUG	1675-1693	1673
48	UGACAGCAGCACAUUGUUU	1692-1710	1690
49	GACGUUGCCCUGAUCAAGC	1853-1871	1851
50	ACGUUGCCCUGAUCAAGCU	1854-1872	1852
51	UUUCAUUCAAGUUGGUGUA	2257-2275	2255
52	AAUCAGCUGGGGAGUAGUG	2275-2293	2273
53	UCAGCUGGGGAGUAGUGGA	2277-2295	2275
54	CUGGGGAGUAGUGGAUGUC	2281-2299	2279
55	GGGGAGUAGUGGAUGUCUG	2283-2301	2281
56	CAAGAUGAGGAUUUGGGUU	2396-2414	2394
57	AAGAUGAGGAUUUGGGUUU	2397-2415	2395
58	UGAGGAUUUGGGUUUUCUA	2401-2419	2399

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置19 (5′ 3′)能夠與表1中所揭示之19-mer目標序列之位置1形成鹼基對。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置1 (5′ 3′)能夠與表1中所揭示之19-mer目標序列之位置19形成鹼基對。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置2 (5′ 3′)能夠與表1中所揭示之19-mer目標序列之位置18形成鹼基對。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置2至18 (5′ 3′)能夠與位於表1中所揭示之19-mer目標序列之位置18至2處的各別互補鹼基中之各者形成鹼基對。

對於本文所揭示之RNAi藥劑，反義股之位置1 (5'端 3'端)的核苷酸可與CFB基因完全互補，或可與CFB基因不互補。在一些實施例中，反義股之位置1 (5'端 3'端)處的核苷酸為U、A或dT。在一些實施例中，反義股之位置1 (5'端 3'端)處的核苷酸與有義股形成A:U或U:A鹼基對。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑反義股包含表2、表3或表5C中之反義股序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 2-18、2-19、2-20或2-21之序列。在一些實施例中，CFB RNAi有義股包含表2、表4A、表4B或表5C中之有義股序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 3-21、2-21、1-21、3-20、2-20、1-20、3-19、2-19、1-19、3-18、2-18或1-18之序列。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑反義股包含表2、表3或表5C之反義股序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 2-18、2-19、2-20或2-21之序列。在一些實施例中，CFB RNAi有義股包含表2、表4A、表4B或表5C之有義股序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 3-21、2-21、1-21、3-20、2-20、1-20、3-19、2-19、1-19、3-18、2-18或1-18之序列。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含(i)反義股，其包含表2或表3中之反義股序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 2-18或2-19之序列，及(ii)有義股，其包含表2或表4A或表4B中之有義股序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 3-21、2-21、1-21、3-20、2-20、1-20、3-19、2-19、1-19、3-18、2-18或1-18之序列。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含(i)反義股，其包含表2或表3之反義股序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 2-18或2-19之序列，及(ii)有義股，其包含表2或表4A或表4B之有義股序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 3-21、2-21、1-21、3-20、2-20、1-20、3-19、2-19、1-19、3-18、2-18或1-18之序列。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包括下表2中所示之核心19-mer核苷酸序列。表 2.CFB RNAi藥劑反義股及有義股核心伸長鹼基序列(N=任何核鹼基；)

SEQ ID No.	反義股鹼基序列 (5 ′ → 3′) ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列)	SEQ ID No.	有義股鹼基序列 (5 ′ → 3′) ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列)	SEQ ID NO: 1 上之經鑑別序列的對應位置	靶向基因位置
59	GAAGCCAGAAGGACACACG	478	CGUGUGUCCUUCUGGCUUC	307-325	305
60	UAAGCCAGAAGGACACACG	479	CGUGUGUCCUUCUGGCUUA	307-325	305
61	NAAGCCAGAAGGACACACG	480	CGUGUGUCCUUCUGGCUUN	307-325	305
62	UAAGCCAGAAGGACACACN	481	NGUGUGUCCUUCUGGCUUA	307-325	305
63	NAAGCCAGAAGGACACACN	482	NGUGUGUCCUUCUGGCUUN	307-325	305
64	GAAGCCAGAAGGACACACG	483	CGUGUGUCCUUCUGICUUC	307-325	305
65	UAAGCCAGAAGGACACACG	484	CGUGUGUCCUUCUGICUUA	307-325	305
66	NAAGCCAGAAGGACACACG	485	CGUGUGUCCUUCUGICUUN	307-325	305
67	UAAGCCAGAAGGACACACN	486	NGUGUGUCCUUCUGICUUA	307-325	305
68	NAAGCCAGAAGGACACACN	487	NGUGUGUCCUUCUGICUUN	307-325	305
69	AAAGAGAUCUCAUCACUCA	488	UGAGUGAUGAGAUCUCUUU	495-513	493
70	UAAGAGAUCUCAUCACUCA	489	UGAGUGAUGAGAUCUCUUA	495-513	493
71	NAAGAGAUCUCAUCACUCA	490	UGAGUGAUGAGAUCUCUUN	495-513	493
72	AAAGAGAUCUCAUCACUCN	491	NGAGUGAUGAGAUCUCUUU	495-513	493
73	UAAGAGAUCUCAUCACUCN	492	NGAGUGAUGAGAUCUCUUA	495-513	493
74	NAAGAGAUCUCAUCACUCN	493	NGAGUGAUGAGAUCUCUUN	495-513	493
75	GGAAAGAGAUCUCAUCACU	494	AGUGAUGAGAUCUCUUUCC	497-515	495
76	UGAAAGAGAUCUCAUCACU	495	AGUGAUGAGAUCUCUUUCA	497-515	495
77	NGAAAGAGAUCUCAUCACU	496	AGUGAUGAGAUCUCUUUCN	497-515	495
78	UGAAAGAGAUCUCAUCACN	497	NGUGAUGAGAUCUCUUUCA	497-515	495
79	NGAAAGAGAUCUCAUCACN	498	NGUGAUGAGAUCUCUUUCN	497-515	495
80	AGUGUAACCGUCAUAGCAG	499	CUGCUAUGACGGUUACACU	517-535	515
81	UGUGUAACCGUCAUAGCAG	500	CUGCUAUGACGGUUACACA	517-535	515
82	NGUGUAACCGUCAUAGCAG	501	CUGCUAUGACGGUUACACN	517-535	515
83	AGUGUAACCGUCAUAGCAN	502	NUGCUAUGACGGUUACACU	517-535	515
84	UGUGUAACCGUCAUAGCAN	503	NUGCUAUGACGGUUACACA	517-535	515
85	NGUGUAACCGUCAUAGCAN	504	NUGCUAUGACGGUUACACN	517-535	515
86	UACAUGAAGGAGUCUUGGC	505	GCCAAGACUCCUUCAUGUA	780-798	778
87	NACAUGAAGGAGUCUUGGC	506	GCCAAGACUCCUUCAUGUN	780-798	778
88	UACAUGAAGGAGUCUUGGN	507	NCCAAGACUCCUUCAUGUA	780-798	778
89	NACAUGAAGGAGUCUUGGN	508	NCCAAGACUCCUUCAUGUN	780-798	778
90	UCGUACAUGAAGGAGUCUU	509	AAGACUCCUUCAUGUACGA	783-801	781
91	NCGUACAUGAAGGAGUCUU	510	AAGACUCCUUCAUGUACGN	783-801	781
92	UCGUACAUGAAGGAGUCUN	511	NAGACUCCUUCAUGUACGA	783-801	781
93	NCGUACAUGAAGGAGUCUN	512	NAGACUCCUUCAUGUACGN	783-801	781
94	UCGUACAUGAAGGAGUCUU	513	AAGACUCCUUCAUGUACIA	783-801	781
95	NCGUACAUGAAGGAGUCUU	514	AAGACUCCUUCAUGUACIN	783-801	781
96	UCGUACAUGAAGGAGUCUN	515	NAGACUCCUUCAUGUACIA	783-801	781
97	NCGUACAUGAAGGAGUCUN	516	NAGACUCCUUCAUGUACIN	783-801	781
98	GUGUCGUACAUGAAGGAGU	517	ACUCCUUCAUGUACGACAC	786-804	784
99	UUGUCGUACAUGAAGGAGU	518	ACUCCUUCAUGUACGACAA	786-804	784
100	NUGUCGUACAUGAAGGAGU	519	ACUCCUUCAUGUACGACAN	786-804	784
101	UUGUCGUACAUGAAGGAGN	520	NCUCCUUCAUGUACGACAA	786-804	784
102	NUGUCGUACAUGAAGGAGN	521	NCUCCUUCAUGUACGACAN	786-804	784
103	GUGUCGUACAUGAAGGAGU	522	ACUCCUUCAUGUACIACAC	786-804	784
104	UUGUCGUACAUGAAGGAGU	523	ACUCCUUCAUGUACIACAA	786-804	784
105	NUGUCGUACAUGAAGGAGU	524	ACUCCUUCAUGUACIACAN	786-804	784
106	UUGUCGUACAUGAAGGAGN	525	NCUCCUUCAUGUACIACAA	786-804	784
107	NUGUCGUACAUGAAGGAGN	526	NCUCCUUCAUGUACIACAN	786-804	784
108	AUCGACUCCUUCUAUGGUC	527	GACCAUAGAAGGAGUCGAU	847-865	845
109	UUCGACUCCUUCUAUGGUC	528	GACCAUAGAAGGAGUCGAA	847-865	845
110	NUCGACUCCUUCUAUGGUC	529	GACCAUAGAAGGAGUCGAN	847-865	845
111	AUCGACUCCUUCUAUGGUN	530	NACCAUAGAAGGAGUCGAU	847-865	845
112	NUCGACUCCUUCUAUGGUN	531	NACCAUAGAAGGAGUCGAN	847-865	845
113	AUCGACUCCUUCUAUGGUC	532	GACCAUAGAAGGAIUCGAU	847-865	845
114	NUCGACUCCUUCUAUGGUC	533	GACCAUAGAAGGAIUCGAN	847-865	845
115	AUCGACUCCUUCUAUGGUN	534	NACCAUAGAAGGAIUCGAU	847-865	845
116	NUCGACUCCUUCUAUGGUN	535	NACCAUAGAAGGAIUCGAN	847-865	845
117	CCAGGUAGAUGUUCAUGGA	536	UCCAUGAACAUCUACCUGG	929-947	927
118	UCAGGUAGAUGUUCAUGGA	537	UCCAUGAACAUCUACCUGA	929-947	927
119	NCAGGUAGAUGUUCAUGGA	538	UCCAUGAACAUCUACCUGN	929-947	927
120	UCAGGUAGAUGUUCAUGGN	539	NCCAUGAACAUCUACCUGA	929-947	927
121	NCAGGUAGAUGUUCAUGGN	540	NCCAUGAACAUCUACCUGN	929-947	927
122	CCAGGUAGAUGUUCAUGGA	541	UCCAUGAACAUCUACCUIG	929-947	927
123	UCAGGUAGAUGUUCAUGGA	542	UCCAUGAACAUCUACCUIA	929-947	927
124	NCAGGUAGAUGUUCAUGGA	543	UCCAUGAACAUCUACCUIN	929-947	927
125	UCAGGUAGAUGUUCAUGGN	544	NCCAUGAACAUCUACCUIA	929-947	927
126	NCAGGUAGAUGUUCAUGGN	545	NCCAUGAACAUCUACCUIN	929-947	927
127	UCUAGCACCAGGUAGAUGU	546	ACAUCUACCUGGUGCUAGA	936-954	934
128	NCUAGCACCAGGUAGAUGU	547	ACAUCUACCUGGUGCUAGN	936-954	934
129	UCUAGCACCAGGUAGAUGN	548	NCAUCUACCUGGUGCUAGA	936-954	934
130	NCUAGCACCAGGUAGAUGN	549	NCAUCUACCUGGUGCUAGN	936-954	934
131	UCUAGCACCAGGUAGAUGU	550	ACAUCUACCUGGUICUAGA	936-954	934
132	NCUAGCACCAGGUAGAUGU	551	ACAUCUACCUGGUICUAGN	936-954	934
133	UCUAGCACCAGGUAGAUGN	552	NCAUCUACCUGGUICUAGA	936-954	934
134	NCUAGCACCAGGUAGAUGN	553	NCAUCUACCUGGUICUAGN	936-954	934
135	CAUCUAGCACCAGGUAGAU	554	AUCUACCUGGUGCUAGAUG	938-956	936
136	UAUCUAGCACCAGGUAGAU	555	AUCUACCUGGUGCUAGAUG	938-956	936
137	NAUCUAGCACCAGGUAGAU	556	AUCUACCUGGUGCUAGAUN	938-956	936
138	UAUCUAGCACCAGGUAGAN	557	NUCUACCUGGUGCUAGAUG	938-956	936
139	NAUCUAGCACCAGGUAGAN	558	NUCUACCUGGUGCUAGAUN	938-956	936
140	CCAUCUAGCACCAGGUAGA	559	UCUACCUGGUGCUAGAUGG	939-957	937
141	UCAUCUAGCACCAGGUAGA	560	UCUACCUGGUGCUAGAUGA	939-957	937
142	NCAUCUAGCACCAGGUAGA	561	UCUACCUGGUGCUAGAUGN	939-957	937
143	UCAUCUAGCACCAGGUAGN	562	NCUACCUGGUGCUAGAUGA	939-957	937
144	NCAUCUAGCACCAGGUAGN	563	NCUACCUGGUGCUAGAUGN	939-957	937
145	UCCAUCUAGCACCAGGUAG	564	CUACCUGGUGCUAGAUGGA	940-958	938
146	NCCAUCUAGCACCAGGUAG	565	CUACCUGGUGCUAGAUGGN	940-958	938
147	UCCAUCUAGCACCAGGUAN	566	NUACCUGGUGCUAGAUGGA	940-958	938
148	NCCAUCUAGCACCAGGUAN	567	NUACCUGGUGCUAGAUGGN	940-958	938
149	UCCAUCUAGCACCAGGUAG	568	CUACCUGGUGCUAGAUIGA	940-958	938
150	NCCAUCUAGCACCAGGUAG	569	CUACCUGGUGCUAGAUIGN	940-958	938
151	UCCAUCUAGCACCAGGUAN	570	NUACCUGGUGCUAGAUIGA	940-958	938
152	NCCAUCUAGCACCAGGUAN	571	NUACCUGGUGCUAGAUIGN	940-958	938
153	AUCCAUCUAGCACCAGGUA	572	UACCUGGUGCUAGAUGGAU	941-959	939
154	UUCCAUCUAGCACCAGGUA	573	UACCUGGUGCUAGAUGGAA	941-959	939
155	NUCCAUCUAGCACCAGGUA	574	UACCUGGUGCUAGAUGGAN	941-959	939
156	AUCCAUCUAGCACCAGGUN	575	NACCUGGUGCUAGAUGGAU	941-959	939
157	NUCCAUCUAGCACCAGGUN	576	NACCUGGUGCUAGAUGGAN	941-959	939
158	AUCCAUCUAGCACCAGGUA	577	UACCUGGUGCUAGAUIGAU	941-959	939
159	UUCCAUCUAGCACCAGGUA	578	UACCUGGUGCUAGAUIGAA	941-959	939
160	NUCCAUCUAGCACCAGGUA	579	UACCUGGUGCUAGAUIGAN	941-959	939
161	AUCCAUCUAGCACCAGGUN	580	NACCUGGUGCUAGAUIGAU	941-959	939
162	NUCCAUCUAGCACCAGGUN	581	NACCUGGUGCUAGAUIGAN	941-959	939
163	UGAUCCAUCUAGCACCAGG	582	CCUGGUGCUAGAUGGAUCA	943-961	941
164	NGAUCCAUCUAGCACCAGG	583	CCUGGUGCUAGAUGGAUCN	943-961	941
165	UGAUCCAUCUAGCACCAGN	584	NCUGGUGCUAGAUGGAUCA	943-961	941
166	NGAUCCAUCUAGCACCAGN	585	NCUGGUGCUAGAUGGAUCN	943-961	941
167	UGAUCCAUCUAGCACCAGG	586	CCUGGUGCUAGAUGIAUCA	943-961	941
168	NGAUCCAUCUAGCACCAGG	587	CCUGGUGCUAGAUGIAUCN	943-961	941
169	UGAUCCAUCUAGCACCAGN	588	NCUGGUGCUAGAUGIAUCA	943-961	941
170	NGAUCCAUCUAGCACCAGN	589	NCUGGUGCUAGAUGIAUCN	943-961	941
171	UGUCUGAUCCAUCUAGCAC	590	GUGCUAGAUGGAUCAGACA	947-965	945
172	NGUCUGAUCCAUCUAGCAC	591	GUGCUAGAUGGAUCAGACN	947-965	945
173	UGUCUGAUCCAUCUAGCAN	592	NUGCUAGAUGGAUCAGACA	947-965	945
174	NGUCUGAUCCAUCUAGCAN	593	NUGCUAGAUGGAUCAGACN	947-965	945
175	UGUCUGAUCCAUCUAGCAC	594	GUGCUAGAUGGAUCAIACA	947-965	945
176	NGUCUGAUCCAUCUAGCAC	595	GUGCUAGAUGGAUCAIACN	947-965	945
177	UGUCUGAUCCAUCUAGCAN	596	NUGCUAGAUGGAUCAIACA	947-965	945
178	NGUCUGAUCCAUCUAGCAN	597	NUGCUAGAUGGAUCAIACN	947-965	945
179	AUGCUGUCUGAUCCAUCUA	598	UAGAUGGAUCAGACAGCAU	951-969	949
180	UUGCUGUCUGAUCCAUCUA	599	UAGAUGGAUCAGACAGCAA	951-969	949
181	NUGCUGUCUGAUCCAUCUA	600	UAGAUGGAUCAGACAGCAN	951-969	949
182	AUGCUGUCUGAUCCAUCUN	601	NAGAUGGAUCAGACAGCAU	951-969	949
183	NUGCUGUCUGAUCCAUCUN	602	NAGAUGGAUCAGACAGCAN	951-969	949
184	AUGCUGUCUGAUCCAUCUA	603	UAGAUGGAUCAGACAGCAU	951-969	949
185	UUGCUGUCUGAUCCAUCUA	604	UAGAUGGAUCAGACAICAA	951-969	949
186	NUGCUGUCUGAUCCAUCUA	605	UAGAUGGAUCAGACAICAN	951-969	949
187	AUGCUGUCUGAUCCAUCUN	606	NAGAUGGAUCAGACAICAU	951-969	949
188	NUGCUGUCUGAUCCAUCUN	607	NAGAUGGAUCAGACAICAN	951-969	949
189	CCCCAAUGCUGUCUGAUCC	608	GGAUCAGACAGCAUUGGGG	956-974	954
190	UCCCAAUGCUGUCUGAUCC	609	GGAUCAGACAGCAUUGGGA	956-974	954
191	NCCCAAUGCUGUCUGAUCC	610	GGAUCAGACAGCAUUGGGN	956-974	954
192	UCCCAAUGCUGUCUGAUCN	611	NGAUCAGACAGCAUUGGGA	956-974	954
193	NCCCAAUGCUGUCUGAUCN	612	NGAUCAGACAGCAUUGGGN	956-974	954
194	CCCCAAUGCUGUCUGAUCC	613	GGAUCAGACAGCAUUGIGG	956-974	954
195	UCCCAAUGCUGUCUGAUCC	614	GGAUCAGACAGCAUUGIGA	956-974	954
196	NCCCAAUGCUGUCUGAUCC	615	GGAUCAGACAGCAUUGIGN	956-974	954
197	UCCCAAUGCUGUCUGAUCN	616	NGAUCAGACAGCAUUGIGA	956-974	954
198	NCCCAAUGCUGUCUGAUCN	617	NGAUCAGACAGCAUUGIGN	956-974	954
199	UGACUAGACACUUUUUGGC	618	GCCAAAAAGUGUCUAGUCA	992-1010	990
200	NGACUAGACACUUUUUGGC	619	GCCAAAAAGUGUCUAGUCN	992-1010	990
201	UGACUAGACACUUUUUGGN	620	NCCAAAAAGUGUCUAGUCA	992-1010	990
202	NGACUAGACACUUUUUGGN	621	NCCAAAAAGUGUCUAGUCN	992-1010	990
203	UGACUAGACACUUUUUGGC	622	GCCAAAAAGUGUCUAIUCA	992-1010	990
204	NGACUAGACACUUUUUGGC	623	GCCAAAAAGUGUCUAIUCN	992-1010	990
205	UGACUAGACACUUUUUGGN	624	NCCAAAAAGUGUCUAIUCA	992-1010	990
206	NGACUAGACACUUUUUGGN	625	NCCAAAAAGUGUCUAIUCN	992-1010	990
207	GUUGACUAGACACUUUUUG	626	CAAAAAGUGUCUAGUCAAC	994-1012	992
208	UUUGACUAGACACUUUUUG	627	CAAAAAGUGUCUAGUCAAA	994-1012	992
209	NUUGACUAGACACUUUUUG	628	CAAAAAGUGUCUAGUCAAN	994-1012	992
210	UUUGACUAGACACUUUUUN	629	NAAAAAGUGUCUAGUCAAA	994-1012	992
211	NUUGACUAGACACUUUUUN	630	NAAAAAGUGUCUAGUCAAN	994-1012	992
212	AAGUUGACUAGACACUUUU	631	AAAAGUGUCUAGUCAACUU	996-1014	994
213	UAGUUGACUAGACACUUUU	632	AAAAGUGUCUAGUCAACUA	996-1014	994
214	NAGUUGACUAGACACUUUU	633	AAAAGUGUCUAGUCAACUN	996-1014	994
215	AAGUUGACUAGACACUUUN	634	NAAAGUGUCUAGUCAACUU	996-1014	994
216	NAGUUGACUAGACACUUUN	635	NAAAGUGUCUAGUCAACUN	996-1014	994
217	ACCAUAACUUGCCACCUUC	636	GAAGGUGGCAAGUUAUGGU	1021-1039	1019
218	UCCAUAACUUGCCACCUUC	637	GAAGGUGGCAAGUUAUGGA	1021-1039	1019
219	NCCAUAACUUGCCACCUUC	638	GAAGGUGGCAAGUUAUGGN	1021-1039	1019
220	ACCAUAACUUGCCACCUUN	639	NAAGGUGGCAAGUUAUGGU	1021-1039	1019
221	NCCAUAACUUGCCACCUUN	640	NAAGGUGGCAAGUUAUGGN	1021-1039	1019
222	CACCAUAACUUGCCACCUU	641	AAGGUGGCAAGUUAUGGUG	1022-1040	1020
223	UACCAUAACUUGCCACCUU	642	AAGGUGGCAAGUUAUGGUA	1022-1040	1020
224	NACCAUAACUUGCCACCUU	643	AAGGUGGCAAGUUAUGGUN	1022-1040	1020
225	UACCAUAACUUGCCACCUN	644	NAGGUGGCAAGUUAUGGUA	1022-1040	1020
226	NACCAUAACUUGCCACCUN	645	NAGGUGGCAAGUUAUGGUN	1022-1040	1020
227	CUUGGCUUCACACCAUAAC	646	GUUAUGGUGUGAAGCCAAG	1032-1050	1030
228	UUUGGCUUCACACCAUAAC	647	GUUAUGGUGUGAAGCCAAA	1032-1050	1030
229	NUUGGCUUCACACCAUAAC	648	GUUAUGGUGUGAAGCCAAN	1032-1050	1030
230	UUUGGCUUCACACCAUAAN	649	NUUAUGGUGUGAAGCCAAA	1032-1050	1030
231	NUUGGCUUCACACCAUAAN	650	NUUAUGGUGUGAAGCCAAN	1032-1050	1030
232	CUUGGCUUCACACCAUAAC	651	GUUAUGGUGUGAAICCAAG	1032-1050	1030
233	UUUGGCUUCACACCAUAAC	652	GUUAUGGUGUGAAICCAAA	1032-1050	1030
234	NUUGGCUUCACACCAUAAC	653	GUUAUGGUGUGAAICCAAN	1032-1050	1030
235	UUUGGCUUCACACCAUAAN	654	NUUAUGGUGUGAAICCAAA	1032-1050	1030
236	NUUGGCUUCACACCAUAAN	655	NUUAUGGUGUGAAICCAAN	1032-1050	1030
237	UCAUCAUGCUGUACACUGC	656	GCAGUGUACAGCAUGAUGA	1208-1226	1206
238	NCAUCAUGCUGUACACUGC	657	GCAGUGUACAGCAUGAUGN	1208-1226	1206
239	UCAUCAUGCUGUACACUGN	658	NCAGUGUACAGCAUGAUGA	1208-1226	1206
240	NCAUCAUGCUGUACACUGN	659	NCAGUGUACAGCAUGAUGN	1208-1226	1206
241	CCAUGUUGUGCAAUCCAUC	660	GAUGGAUUGCACAACAUGG	1292-1310	1290
242	UCAUGUUGUGCAAUCCAUC	661	GAUGGAUUGCACAACAUGA	1292-1310	1290
243	NCAUGUUGUGCAAUCCAUC	662	GAUGGAUUGCACAACAUGN	1292-1310	1290
244	UCAUGUUGUGCAAUCCAUN	663	NAUGGAUUGCACAACAUGA	1292-1310	1290
245	NCAUGUUGUGCAAUCCAUN	664	NAUGGAUUGCACAACAUGN	1292-1310	1290
246	UCAAUGACAGUAAUUGGGU	665	ACCCAAUUACUGUCAUUGA	1317-1335	1315
247	NCAAUGACAGUAAUUGGGU	666	ACCCAAUUACUGUCAUUGN	1317-1335	1315
248	UCAAUGACAGUAAUUGGGN	667	NCCCAAUUACUGUCAUUGA	1317-1335	1315
249	NCAAUGACAGUAAUUGGGN	668	NCCCAAUUACUGUCAUUGN	1317-1335	1315
250	AUCAAUGACAGUAAUUGGG	669	CCCAAUUACUGUCAUUGAU	1316-1334	1316
251	UUCAAUGACAGUAAUUGGG	670	CCCAAUUACUGUCAUUGAA	1316-1334	1316
252	NUCAAUGACAGUAAUUGGG	671	CCCAAUUACUGUCAUUGAN	1316-1334	1316
253	AUCAAUGACAGUAAUUGGN	672	NCCAAUUACUGUCAUUGAU	1316-1334	1316
254	NUCAAUGACAGUAAUUGGN	673	NCCAAUUACUGUCAUUGAN	1316-1334	1316
255	UCAUCAAUGACAGUAAUUG	674	CAAUUACUGUCAUUGAUGA	1320-1338	1318
256	NCAUCAAUGACAGUAAUUG	675	CAAUUACUGUCAUUGAUGA	1320-1338	1318
257	UCAUCAAUGACAGUAAUUN	676	NAAUUACUGUCAUUGAUGA	1320-1338	1318
258	NCAUCAAUGACAGUAAUUN	677	NAAUUACUGUCAUUGAUGN	1320-1338	1318
259	CGGAUCUCAUCAAUGACAG	678	CUGUCAUUGAUGAGAUCCG	1326-1344	1324
260	UGGAUCUCAUCAAUGACAG	679	CUGUCAUUGAUGAGAUCCA	1326-1344	1324
261	NGGAUCUCAUCAAUGACAG	680	CUGUCAUUGAUGAGAUCCN	1326-1344	1324
262	UGGAUCUCAUCAAUGACAN	681	NUGUCAUUGAUGAGAUCCA	1326-1344	1324
263	NGGAUCUCAUCAAUGACAN	682	NUGUCAUUGAUGAGAUCCN	1326-1344	1324
264	CGGAUCUCAUCAAUGACAG	683	CUGUCAUUGAUGAIAUCCG	1326-1344	1324
265	UGGAUCUCAUCAAUGACAG	684	CUGUCAUUGAUGAIAUCCA	1326-1344	1324
266	NGGAUCUCAUCAAUGACAG	685	CUGUCAUUGAUGAIAUCCN	1326-1344	1324
267	UGGAUCUCAUCAAUGACAN	686	NUGUCAUUGAUGAIAUCCA	1326-1344	1324
268	NGGAUCUCAUCAAUGACAN	687	NUGUCAUUGAUGAIAUCCN	1326-1344	1324
269	UAGACAUCCAGAUAAUCCU	688	AGGAUUAUCUGGAUGUCUA	1386-1404	1384
270	NAGACAUCCAGAUAAUCCU	689	AGGAUUAUCUGGAUGUCUN	1386-1404	1384
271	UAGACAUCCAGAUAAUCCN	690	NGGAUUAUCUGGAUGUCUA	1386-1404	1384
272	NAGACAUCCAGAUAAUCCN	691	NGGAUUAUCUGGAUGUCUN	1386-1404	1384
273	AAACACAUAGACAUCCAGA	692	UCUGGAUGUCUAUGUGUUU	1393-1411	1391
274	UAACACAUAGACAUCCAGA	693	UCUGGAUGUCUAUGUGUUA	1393-1411	1391
275	NAACACAUAGACAUCCAGA	694	UCUGGAUGUCUAUGUGUUN	1393-1411	1391
276	AAACACAUAGACAUCCAGN	695	NCUGGAUGUCUAUGUGUUU	1393-1411	1391
277	NAACACAUAGACAUCCAGN	696	NCUGGAUGUCUAUGUGUUN	1393-1411	1391
278	CCAAACACAUAGACAUCCA	697	UGGAUGUCUAUGUGUUUGG	1395-1413	1393
279	UCAAACACAUAGACAUCCA	698	UGGAUGUCUAUGUGUUUGA	1395-1413	1393
280	NCAAACACAUAGACAUCCA	699	UGGAUGUCUAUGUGUUUGN	1395-1413	1393
281	UCAAACACAUAGACAUCCN	700	NGGAUGUCUAUGUGUUUGA	1395-1413	1393
282	NCAAACACAUAGACAUCCN	701	NGGAUGUCUAUGUGUUUGN	1395-1413	1393
283	GCAUUGAUGUUCACUUGGU	702	ACCAAGUGAACAUCAAUGC	1431-1449	1429
284	UCAUUGAUGUUCACUUGGU	703	ACCAAGUGAACAUCAAUGA	1431-1449	1429
285	NCAUUGAUGUUCACUUGGU	704	ACCAAGUGAACAUCAAUGN	1431-1449	1429
286	UCAUUGAUGUUCACUUGGN	705	NCCAAGUGAACAUCAAUGA	1431-1449	1429
287	NCAUUGAUGUUCACUUGGN	706	NCCAAGUGAACAUCAAUGN	1431-1449	1429
288	AAAGCAUUGAUGUUCACUU	707	AAGUGAACAUCAAUGCUUU	1434-1452	1432
289	UAAGCAUUGAUGUUCACUU	708	AAGUGAACAUCAAUGCUUA	1434-1452	1432
290	NAAGCAUUGAUGUUCACUU	709	AAGUGAACAUCAAUGCUUN	1434-1452	1432
291	AAAGCAUUGAUGUUCACUN	710	NAGUGAACAUCAAUGCUUU	1434-1452	1432
292	NAAGCAUUGAUGUUCACUN	711	NAGUGAACAUCAAUGCUUN	1434-1452	1432
293	AGCCAAAGCAUUGAUGUUC	712	GAACAUCAAUGCUUUGGCU	1438-1456	1436
294	UGCCAAAGCAUUGAUGUUC	713	GAACAUCAAUGCUUUGGCA	1438-1456	1436
295	NGCCAAAGCAUUGAUGUUC	714	GAACAUCAAUGCUUUGGCN	1438-1456	1436
296	AGCCAAAGCAUUGAUGUUN	715	NAACAUCAAUGCUUUGGCU	1438-1456	1436
297	NGCCAAAGCAUUGAUGUUN	716	NAACAUCAAUGCUUUGGCN	1438-1456	1436
298	AGCCAAAGCAUUGAUGUUC	717	GAACAUCAAUGCUUUGICU	1438-1456	1436
299	UGCCAAAGCAUUGAUGUUC	718	GAACAUCAAUGCUUUGICA	1438-1456	1436
300	NGCCAAAGCAUUGAUGUUC	719	GAACAUCAAUGCUUUGICN	1438-1456	1436
301	AGCCAAAGCAUUGAUGUUN	720	NAACAUCAAUGCUUUGICU	1438-1456	1436
302	NGCCAAAGCAUUGAUGUUN	721	NAACAUCAAUGCUUUGICN	1438-1456	1436
303	GAAGCCAAAGCAUUGAUGU	722	ACAUCAAUGCUUUGGCUUC	1440-1458	1438
304	UAAGCCAAAGCAUUGAUGU	723	ACAUCAAUGCUUUGGCUUA	1440-1458	1438
305	NAAGCCAAAGCAUUGAUGU	724	ACAUCAAUGCUUUGGCUUN	1440-1458	1438
306	UAAGCCAAAGCAUUGAUGN	725	NCAUCAAUGCUUUGGCUUA	1440-1458	1438
307	NAAGCCAAAGCAUUGAUGN	726	NCAUCAAUGCUUUGGCUUN	1440-1458	1438
308	GAAGCCAAAGCAUUGAUGU	727	ACAUCAAUGCUUUGICUUC	1440-1458	1438
309	UAAGCCAAAGCAUUGAUGU	728	ACAUCAAUGCUUUGICUUA	1440-1458	1438
310	NAAGCCAAAGCAUUGAUGU	729	ACAUCAAUGCUUUGICUUN	1440-1458	1438
311	UAAGCCAAAGCAUUGAUGN	730	NCAUCAAUGCUUUGICUUA	1440-1458	1438
312	NAAGCCAAAGCAUUGAUGN	731	NCAUCAAUGCUUUGICUUN	1440-1458	1438
313	UGUUGCUCAUUGUCUUUCU	732	AGAAAGACAAUGAGCAACA	1461-1479	1459
314	NGUUGCUCAUUGUCUUUCU	733	AGAAAGACAAUGAGCAACN	1461-1479	1459
315	UGUUGCUCAUUGUCUUUCN	734	NGAAAGACAAUGAGCAACA	1461-1479	1459
316	NGUUGCUCAUUGUCUUUCN	735	NGAAAGACAAUGAGCAACN	1461-1479	1459
317	UGUUGCUCAUUGUCUUUCU	736	AGAAAGACAAUGAICAACA	1461-1479	1459
318	NGUUGCUCAUUGUCUUUCU	737	AGAAAGACAAUGAICAACN	1461-1479	1459
319	UGUUGCUCAUUGUCUUUCN	738	NGAAAGACAAUGAICAACA	1461-1479	1459
320	NGUUGCUCAUUGUCUUUCN	739	NGAAAGACAAUGAICAACN	1461-1479	1459
321	ACAUGUUGCUCAUUGUCUU	740	AAGACAAUGAGCAACAUGU	1464-1482	1462
322	UCAUGUUGCUCAUUGUCUU	741	AAGACAAUGAGCAACAUGA	1464-1482	1462
323	NCAUGUUGCUCAUUGUCUU	742	AAGACAAUGAGCAACAUGN	1464-1482	1462
324	ACAUGUUGCUCAUUGUCUN	743	NAGACAAUGAGCAACAUGU	1464-1482	1462
325	NCAUGUUGCUCAUUGUCUN	744	NAGACAAUGAGCAACAUGN	1464-1482	1462
326	CAUGCCACAGAGACUCAGA	745	UCUGAGUCUCUGUGGCAUG	1549-1567	1547
327	UAUGCCACAGAGACUCAGA	746	UCUGAGUCUCUGUGGCAUA	1549-1567	1547
328	NAUGCCACAGAGACUCAGA	747	UCUGAGUCUCUGUGGCAUN	1549-1567	1547
329	UAUGCCACAGAGACUCAGN	748	NCUGAGUCUCUGUGGCAUA	1549-1567	1547
330	NAUGCCACAGAGACUCAGN	749	NCUGAGUCUCUGUGGCAUN	1549-1567	1547
331	CAUGCCACAGAGACUCAGA	750	UCUGAGUCUCUGUGICAUG	1549-1567	1547
332	UAUGCCACAGAGACUCAGA	751	UCUGAGUCUCUGUGICAUA	1549-1567	1547
333	NAUGCCACAGAGACUCAGA	752	UCUGAGUCUCUGUGICAUN	1549-1567	1547
334	UAUGCCACAGAGACUCAGN	753	NCUGAGUCUCUGUGICAUA	1549-1567	1547
335	NAUGCCACAGAGACUCAGN	754	NCUGAGUCUCUGUGICAUN	1549-1567	1547
336	UUGCUUGUGGUAAUCGGUA	755	UACCGAUUACCACAAGCAA	1588-1606	1586
337	NUGCUUGUGGUAAUCGGUA	756	UACCGAUUACCACAAGCAN	1588-1606	1586
338	UUGCUUGUGGUAAUCGGUN	757	NACCGAUUACCACAAGCAA	1588-1606	1586
339	NUGCUUGUGGUAAUCGGUN	758	NACCGAUUACCACAAGCAN	1588-1606	1586
340	UUGCUUGUGGUAAUCGGUA	759	UACCGAUUACCACAAICAA	1588-1606	1586
341	NUGCUUGUGGUAAUCGGUA	760	UACCGAUUACCACAAICAN	1588-1606	1586
342	UUGCUUGUGGUAAUCGGUN	761	NACCGAUUACCACAAICAA	1588-1606	1586
343	NUGCUUGUGGUAAUCGGUN	762	NACCGAUUACCACAAICAN	1588-1606	1586
344	GGUUGCUUGUGGUAAUCGG	763	CCGAUUACCACAAGCAACC	1590-1608	1588
345	UGUUGCUUGUGGUAAUCGG	764	CCGAUUACCACAAGCAACA	1590-1608	1588
346	NGUUGCUUGUGGUAAUCGG	765	CCGAUUACCACAAGCAACN	1590-1608	1588
347	UGUUGCUUGUGGUAAUCGN	766	NCGAUUACCACAAGCAACA	1590-1608	1588
348	NGUUGCUUGUGGUAAUCGN	767	NCGAUUACCACAAGCAACN	1590-1608	1588
349	GGUUGCUUGUGGUAAUCGG	768	CCGAUUACCACAAICAACC	1590-1608	1588
350	UGUUGCUUGUGGUAAUCGG	769	CCGAUUACCACAAICAACA	1590-1608	1588
351	NGUUGCUUGUGGUAAUCGG	770	CCGAUUACCACAAICAACN	1590-1608	1588
352	UGUUGCUUGUGGUAAUCGN	771	NCGAUUACCACAAICAACA	1590-1608	1588
353	NGUUGCUUGUGGUAAUCGN	772	NCGAUUACCACAAICAACN	1590-1608	1588
354	CUGAGAUCUUGGCCUGCCA	773	UGGCAGGCCAAGAUCUCAG	1610-1628	1608
355	UUGAGAUCUUGGCCUGCCA	774	UGGCAGGCCAAGAUCUCAA	1610-1628	1608
356	NUGAGAUCUUGGCCUGCCA	775	UGGCAGGCCAAGAUCUCAN	1610-1628	1608
357	UUGAGAUCUUGGCCUGCCN	776	NGGCAGGCCAAGAUCUCAA	1610-1628	1608
358	NUGAGAUCUUGGCCUGCCN	777	NGGCAGGCCAAGAUCUCAN	1610-1628	1608
359	AAAGUACUCAGACACCACA	778	UGUGGUGUCUGAGUACUUU	1669-1687	1667
360	UAAGUACUCAGACACCACA	779	UGUGGUGUCUGAGUACUUA	1669-1687	1667
361	UAAGUACUCAGACACCAUA	780	UGUGGUGUCUGAGUACUUA	1669-1687	1667
362	NAAGUACUCAGACACCACA	781	UGUGGUGUCUGAGUACUUN	1669-1687	1667
363	AAAGUACUCAGACACCACN	782	NGUGGUGUCUGAGUACUUU	1669-1687	1667
364	UAAGUACUCAGACACCACN	783	NGUGGUGUCUGAGUACUUA	1669-1687	1667
365	NAAGUACUCAGACACCACN	784	NGUGGUGUCUGAGUACUUN	1669-1687	1667
366	AAAGUACUCAGACACCACA	785	UGUGGUGUCUGAGUACUUU	1669-1687	1667
367	UAAGUACUCAGACACUACA	786	UGUGGUGUCUGAGUACUUA	1669-1687	1667
368	NAAGUACUCAGACACUACA	787	UGUGGUGUCUGAGUACUUN	1669-1687	1667
369	AAAGUACUCAGACACUACN	788	NGUGGUGUCUGAGUACUUU	1669-1687	1667
370	UAAGUACUCAGACACUACN	789	NGUGGUGUCUGAGUACUUA	1669-1687	1667
371	NAAGUACUCAGACACUACN	790	NGUGGUGUCUGAGUACUUN	1669-1687	1667
372	NAAGUACUCAGACACCAUA	791	UGUGGUGUCUGAGUACUUN	1669-1687	1667
373	UAAGUACUCAGACACCAUN	792	NGUGGUGUCUGAGUACUUA	1669-1687	1667
374	NAAGUACUCAGACACCAUN	793	NGUGGUGUCUGAGUACUUN	1669-1687	1667
375	AGCACAAAGUACUCAGACA	794	UGUCUGAGUACUUUGUGCU	1674-1692	1672
376	UGCACAAAGUACUCAGACA	795	UGUCUGAGUACUUUGUGCA	1674-1692	1672
377	NGCACAAAGUACUCAGACA	796	UGUCUGAGUACUUUGUGCN	1674-1692	1672
378	AGCACAAAGUACUCAGACN	797	NGUCUGAGUACUUUGUGCU	1674-1692	1672
379	NGCACAAAGUACUCAGACN	798	NGUCUGAGUACUUUGUGCN	1674-1692	1672
380	AGCACAAAGUACUCAGACA	799	UGUCUGAGUACUUUGUICU	1674-1692	1672
381	UGCACAAAGUACUCAGACA	800	UGUCUGAGUACUUUGUICA	1674-1692	1672
382	NGCACAAAGUACUCAGACA	801	UGUCUGAGUACUUUGUICN	1674-1692	1672
383	AGCACAAAGUACUCAGACN	802	NGUCUGAGUACUUUGUICU	1674-1692	1672
384	NGCACAAAGUACUCAGACN	803	NGUCUGAGUACUUUGUICN	1674-1692	1672
385	CAGCACAAAGUACUCAGAC	804	GUCUGAGUACUUUGUGCUG	1675-1693	1673
386	UAGCACAAAGUACUCAGAC	805	GUCUGAGUACUUUGUGCUA	1675-1693	1673
387	NAGCACAAAGUACUCAGAC	806	GUCUGAGUACUUUGUGCUN	1675-1693	1673
388	UAGCACAAAGUACUCAGAN	807	NUCUGAGUACUUUGUGCUA	1675-1693	1673
389	NAGCACAAAGUACUCAGAN	808	NUCUGAGUACUUUGUGCUN	1675-1693	1673
390	CAGCACAAAGUACUCAGAC	809	GUCUGAGUACUUUGUICUG	1675-1693	1673
391	UAGCACAAAGUACUCAGAC	810	GUCUGAGUACUUUGUICUA	1675-1693	1673
392	NAGCACAAAGUACUCAGAC	811	GUCUGAGUACUUUGUICUN	1675-1693	1673
393	UAGCACAAAGUACUCAGAN	812	NUCUGAGUACUUUGUICUA	1675-1693	1673
394	NAGCACAAAGUACUCAGAN	813	NUCUGAGUACUUUGUICUN	1675-1693	1673
395	AAACAAUGUGCUGCUGUCA	814	UGACAGCAGCACAUUGUUU	1692-1710	1690
396	UAACAAUGUGCUGCUGUCA	815	UGACAGCAGCACAUUGUUA	1692-1710	1690
397	NAACAAUGUGCUGCUGUCA	816	UGACAGCAGCACAUUGUUN	1692-1710	1690
398	AAACAAUGUGCUGCUGUCN	817	NGACAGCAGCACAUUGUUU	1692-1710	1690
399	NAACAAUGUGCUGCUGUCN	818	NGACAGCAGCACAUUGUUN	1692-1710	1690
400	GCUUGAUCAGGGCAACGUC	819	GACGUUGCCCUGAUCAAGC	1853-1871	1851
401	UCUUGAUCAGGGCAACGUC	820	GACGUUGCCCUGAUCAAGA	1853-1871	1851
402	NCUUGAUCAGGGCAACGUC	821	GACGUUGCCCUGAUCAAGN	1853-1871	1851
403	UCUUGAUCAGGGCAACGUN	822	NACGUUGCCCUGAUCAAGA	1853-1871	1851
404	NCUUGAUCAGGGCAACGUN	823	NACGUUGCCCUGAUCAAGN	1853-1871	1851
405	AGCUUGAUCAGGGCAACGU	824	ACGUUGCCCUGAUCAAGCU	1854-1872	1852
406	UGCUUGAUCAGGGCAACGU	825	ACGUUGCCCUGAUCAAGCA	1854-1872	1852
407	NGCUUGAUCAGGGCAACGU	826	ACGUUGCCCUGAUCAAGCN	1854-1872	1852
408	AGCUUGAUCAGGGCAACGN	827	NCGUUGCCCUGAUCAAGCU	1854-1872	1852
409	NGCUUGAUCAGGGCAACGN	828	NCGUUGCCCUGAUCAAGCN	1854-1872	1852
410	AGCUUGAUCAGGGCAACGU	829	ACGUUGCCCUGAUCAAICU	1854-1872	1852
411	UGCUUGAUCAGGGCAACGU	830	ACGUUGCCCUGAUCAAICA	1854-1872	1852
412	NGCUUGAUCAGGGCAACGU	831	ACGUUGCCCUGAUCAAICN	1854-1872	1852
413	AGCUUGAUCAGGGCAACGN	832	NCGUUGCCCUGAUCAAICU	1854-1872	1852
414	NGCUUGAUCAGGGCAACGN	833	NCGUUGCCCUGAUCAAICN	1854-1872	1852
415	UACACCAACUUGAAUGAAA	834	UUUCAUUCAAGUUGGUGUA	2257-2275	2255
416	NACACCAACUUGAAUGAAA	835	UUUCAUUCAAGUUGGUGUN	2257-2275	2255
417	UACACCAACUUGAAUGAAN	836	NUUCAUUCAAGUUGGUGUA	2257-2275	2255
418	NACACCAACUUGAAUGAAN	837	NUUCAUUCAAGUUGGUGUN	2257-2275	2255
419	UACACCAACUUGAAUGAAA	838	UUUCAUUCAAGUUGIUGUA	2257-2275	2255
420	NACACCAACUUGAAUGAAA	839	UUUCAUUCAAGUUGIUGUN	2257-2275	2255
421	UACACCAACUUGAAUGAAN	840	NUUCAUUCAAGUUGIUGUA	2257-2275	2255
422	NACACCAACUUGAAUGAAN	841	NUUCAUUCAAGUUGIUGUN	2257-2275	2255
423	CACUACUCCCCAGCUGAUU	842	AAUCAGCUGGGGAGUAGUG	2275-2293	2273
424	UACUACUCCCCAGCUGAUU	843	AAUCAGCUGGGGAGUAGUA	2275-2293	2273
425	NACUACUCCCCAGCUGAUU	844	AAUCAGCUGGGGAGUAGUN	2275-2293	2273
426	UACUACUCCCCAGCUGAUN	845	NAUCAGCUGGGGAGUAGUA	2275-2293	2273
427	NACUACUCCCCAGCUGAUN	846	NAUCAGCUGGGGAGUAGUN	2275-2293	2273
428	CACUACUCCCCAGCUGAUU	847	(A ^2N)AUCAGCUGGGGAGUAGUG	2275-2293	2273
429	UACUACUCCCCAGCUGAUU	848	(A ^2N)AUCAGCUGGGGAGUAGUA	2275-2293	2273
430	NACUACUCCCCAGCUGAUU	849	(A ^2N)AUCAGCUGGGGAGUAGUN	2275-2293	2273
431	UCCACUACUCCCCAGCUGA	850	UCAGCUGGGGAGUAGUGGA	2277-2295	2275
432	NCCACUACUCCCCAGCUGA	851	UCAGCUGGGGAGUAGUGGN	2277-2295	2275
433	UCCACUACUCCCCAGCUGN	852	NCAGCUGGGGAGUAGUGGA	2277-2295	2275
434	NCCACUACUCCCCAGCUGN	853	NCAGCUGGGGAGUAGUGGN	2277-2295	2275
435	UCCACUACUCCCCAGCUGA	854	UCAGCUGGGGAGUAGUIGA	2277-2295	2275
436	NCCACUACUCCCCAGCUGA	855	UCAGCUGGGGAGUAGUIGN	2277-2295	2275
437	UCCACUACUCCCCAGCUGN	856	NCAGCUGGGGAGUAGUIGA	2277-2295	2275
438	NCCACUACUCCCCAGCUGN	857	NCAGCUGGGGAGUAGUIGN	2277-2295	2275
439	GACAUCCACUACUCCCCAG	858	CUGGGGAGUAGUGGAUGUC	2281-2299	2279
440	UACAUCCACUACUCCCCAG	859	CUGGGGAGUAGUGGAUGUA	2281-2299	2279
441	NACAUCCACUACUCCCCAG	860	CUGGGGAGUAGUGGAUGUN	2281-2299	2279
442	UACAUCCACUACUCCCCAN	861	NUGGGGAGUAGUGGAUGUA	2281-2299	2279
443	NACAUCCACUACUCCCCAN	862	NUGGGGAGUAGUGGAUGUN	2281-2299	2279
444	GACAUCCACUACUCCCCAG	863	CUGGGGAGUAGUGIAUGUC	2281-2299	2279
445	UACAUCCACUACUCCCCAG	864	CUGGGGAGUAGUGIAUGUA	2281-2299	2279
446	NACAUCCACUACUCCCCAG	865	CUGGGGAGUAGUGIAUGUN	2281-2299	2279
447	UACAUCCACUACUCCCCAN	866	NUGGGGAGUAGUGIAUGUA	2281-2299	2279
448	NACAUCCACUACUCCCCAN	867	NUGGGGAGUAGUGIAUGUN	2281-2299	2279
449	CAGACAUCCACUACUCCCC	868	GGGGAGUAGUGGAUGUCUG	2283-2301	2281
450	UAGACAUCCACUACUCCCC	869	GGGGAGUAGUGGAUGUCUA	2283-2301	2281
451	NAGACAUCCACUACUCCCC	870	GGGGAGUAGUGGAUGUCUN	2283-2301	2281
452	UAGACAUCCACUACUCCCN	871	NGGGAGUAGUGGAUGUCUA	2283-2301	2281
453	NAGACAUCCACUACUCCCN	872	NGGGAGUAGUGGAUGUCUN	2283-2301	2281
454	AACCCAAAUCCUCAUCUUG	873	CAAGAUGAGGAUUUGGGUU	2396-2414	2394
455	UACCCAAAUCCUCAUCUUG	874	CAAGAUGAGGAUUUGGGUA	2396-2414	2394
456	NACCCAAAUCCUCAUCUUG	875	CAAGAUGAGGAUUUGGGUN	2396-2414	2394
457	AACCCAAAUCCUCAUCUUN	876	NAAGAUGAGGAUUUGGGUU	2396-2414	2394
458	NACCCAAAUCCUCAUCUUN	877	NAAGAUGAGGAUUUGGGUN	2396-2414	2394
459	AACCCAAAUCCUCAUCUUG	878	CAAGAUGAGGAUUUGIGUU	2396-2414	2394
460	UACCCAAAUCCUCAUCUUG	879	CAAGAUGAGGAUUUGIGUA	2396-2414	2394
461	NACCCAAAUCCUCAUCUUG	880	CAAGAUGAGGAUUUGIGUN	2396-2414	2394
462	AACCCAAAUCCUCAUCUUN	881	NAAGAUGAGGAUUUGIGUU	2396-2414	2394
463	NACCCAAAUCCUCAUCUUN	882	NAAGAUGAGGAUUUGIGUN	2396-2414	2394
464	AAACCCAAAUCCUCAUCUU	883	AAGAUGAGGAUUUGGGUUU	2397-2415	2395
465	UAACCCAAAUCCUCAUCUU	884	AAGAUGAGGAUUUGGGUUA	2397-2415	2395
466	NAACCCAAAUCCUCAUCUU	885	AAGAUGAGGAUUUGGGUUN	2397-2415	2395
467	AAACCCAAAUCCUCAUCUN	886	NAGAUGAGGAUUUGGGUUU	2397-2415	2395
468	NAACCCAAAUCCUCAUCUN	887	NAGAUGAGGAUUUGGGUUN	2397-2415	2395
469	AAACCCAAAUCCUCAUCUU	888	AAGAUGAGGAUUUGIGUUU	2397-2415	2395
470	UAACCCAAAUCCUCAUCUU	889	AAGAUGAGGAUUUGIGUUA	2397-2415	2395
471	NAACCCAAAUCCUCAUCUU	890	AAGAUGAGGAUUUGIGUUN	2397-2415	2395
472	AAACCCAAAUCCUCAUCUN	891	NAGAUGAGGAUUUGIGUUU	2397-2415	2395
473	NAACCCAAAUCCUCAUCUN	892	NAGAUGAGGAUUUGIGUUN	2397-2415	2395
474	UAGAAAACCCAAAUCCUCA	893	UGAGGAUUUGGGUUUUCUA	2401-2419	2399
475	NAGAAAACCCAAAUCCUCA	894	UGAGGAUUUGGGUUUUCUN	2401-2419	2399
476	UAGAAAACCCAAAUCCUCN	895	NGAGGAUUUGGGUUUUCUA	2401-2419	2399
477	NAGAAAACCCAAAUCCUCN	896	NGAGGAUUUGGGUUUUCUN	2401-2419	2399

(A ^2N) =含2-胺基腺嘌呤之核苷酸；I =次黃嘌呤(肌苷)核苷酸

包含表2中之序列或由其組成之CFB RNAi藥劑有義股及反義股可為經修飾之核苷酸或未經修飾之核苷酸。在一些實施例中，具有包含表2中之序列或由其組成之有義股及反義股序列的CFB RNAi藥劑全部或實質上全部為經修飾之核苷酸。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑的反義股與表2中之反義股序列中之任一者之差異為0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑的有義股與表2中之有義股序列中之任一者之差異為0、1、2或3個核苷酸。

依本文所用，表2中所揭示之序列中所列的各N可獨立地選自任何及所有核鹼基(包括經修飾之核苷酸及未經修飾之核苷酸上所存在的彼等核鹼基)。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸互補的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸不互補的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸相同的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸不同的核鹼基。

某些經修飾之CFB RNAi藥劑反義股以及其基礎(underlying)未經修飾之核鹼基序列提供於表3中。某些經修飾之CFB RNAi藥劑有義股以及其基礎未經修飾之核鹼基序列提供於表4A或表4B中。在形成CFB RNAi藥劑時，表3及表4A及表4B以及上文表2中所列的各基礎鹼基序列中之各核苷酸可為經修飾之核苷酸。

本文所描述之CFB RNAi藥劑由反義股與有義股黏接而形成。含有表2或表4A或表4B中所列序列之有義股可與含有表2或表3中所列序列之任何反義股雜交，其限制條件為兩個序列在連續15、16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑反義股包含表2或表3中之序列中之任一者的核苷酸序列。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含以下或由以下組成：具有表2、表3或表4A或表4B中之序列中之任一者的有義股及反義股之核鹼基序列的雙螺旋體。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含以下或由以下組成：以鈉鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供之雙螺旋體序列。

含有經修飾之核苷酸之反義股的實例提供於表3及表5C中。含有經修飾之核苷酸之有義股的實例提供於表4A、表4B及表5C中。

依表3、表4A、表4B及表5C中所使用，使用以下記法指示經修飾之核苷酸及連接基團： A = 腺苷-3'-磷酸酯； C = 胞苷-3'-磷酸酯； G = 鳥苷-3'-磷酸酯； U = 尿苷-3'-磷酸酯 I = 肌苷-3'-磷酸酯 a = 2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯 as = 2'-O-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯 ass = 2′-O-甲基腺苷-3′-二硫代磷酸酯 c = 2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸酯 cs = 2'-O-甲基胞苷-3'-硫代磷酸酯 css = 2′-O-甲基胞苷-3′-二硫代磷酸酯 g = 2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸酯 gs = 2'-O-甲基鳥苷-3'-硫代磷酸酯 gss = 2′-O-甲基鳥苷-3′-二硫代磷酸酯 t = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸酯 ts = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 tss = 2′-O-甲基-5-甲基尿苷-3′-二硫代磷酸酯 u = 2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯 us = 2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 uss = 2′-O-甲基尿苷-3′-二硫代磷酸酯 i = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸酯 is = 2'-O-甲基肌苷-3'-硫代磷酸酯 iss = 2′-O-甲基肌苷-3′-二硫代磷酸酯 Af = 2'-氟腺苷-3'-磷酸酯 Afs = 2'-氟腺苷-3'-硫代磷酸酯 Cf = 2'-氟胞苷-3'-磷酸酯 Cfs = 2'-氟胞苷-3'-硫代磷酸酯 Gf = 2'-氟鳥苷-3'-磷酸酯 Gfs = 2'-氟鳥苷-3'-硫代磷酸酯 Tf = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-磷酸酯 Tfs = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Uf = 2'-氟尿苷-3'-磷酸酯 Ufs = 2'-氟尿苷-3'-硫代磷酸酯 dA = 2'-去氧腺苷-3'-磷酸酯 dAs = 2'-去氧腺苷-3'-硫代磷酸酯 dAss = 2′-去氧腺苷-3′-二硫代磷酸酯 dC = 2'-去氧胞苷-3'-磷酸酯 dCs = 2'-去氧胞苷-3'-硫代磷酸酯 dCss = 2′-去氧胞苷-3′-二硫代磷酸酯 dG = 2'-去氧鳥苷-3'-磷酸酯 dGs = 2'-去氧鳥苷-3'-硫代磷酸酯 dGss = 2′-去氧鳥苷-3′-二硫代磷酸酯 dT = 2′-去氧-5-甲基尿苷-3′-磷酸酯(或2′-O-去氧胸苷- 3′-磷酸酯) dTs = 2′-去氧-5-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯(或2′-O- 去氧胸苷-3′-硫代磷酸酯) dTss = 2′-去氧-5-甲基尿苷-3′-二硫代磷酸酯(或2′-O- 去氧胸苷-3′-二硫代磷酸酯) A _UNA= 2′,3'-開環-腺苷-3'-磷酸酯(參見表6) A _UNAs = 2',3'-開環-腺苷-3'-硫代磷酸酯(參見表6) C _UNA= 2',3'-開環-胞苷-3'-磷酸酯(參見表6) C _UNAs = 2',3'-開環-胞苷-3'-硫代磷酸酯(參見表6) G _UNA= 2′,3'-開環-鳥苷-3'-磷酸酯(參見表6) G _UNAs = 2′,3'-開環-鳥苷-3'-硫代磷酸酯(參見表6) U _UNA= 2',3'-開環-尿苷-3'-磷酸酯(參見表6) U _UNAs = 2',3'-開環-尿苷-3'-硫代磷酸酯(參見表6) a_2N = 2′-O-甲基-2-胺基腺苷-3′-磷酸酯(參見表6) a_2Ns = 2′-O-甲基-2-胺基腺苷-3′-硫代磷酸酯(參見表6) (invdA) = 反向(3'-3'連接) 2′-去氧腺苷(參見表6) (invAb) = 反向無鹼基去氧核糖核苷酸(參見表6) (invAb)s = 反向無鹼基去氧核糖核苷酸-5′- 硫代磷酸酯(參見表6) cPrpa = 5'-膦酸環丙酯-2′-O-甲基腺苷-3′-磷酸酯(參見表6) cPrpas = 5'-膦酸環丙酯-2′-O-甲基腺苷-3′- 硫代磷酸酯(參見表6) cPrpu = 5'-膦酸環丙酯-2′-O-甲基尿苷-3′-磷酸酯(參見表6) cPrpus = 5'-膦酸環丙酯-2′-O-甲基尿苷-3′- 硫代磷酸酯(參見表6) NAG37 = 參見表6 NAG37s = 參見表6

一般熟習此項技術者將容易地理解，除非藉由序列(諸如藉由硫代磷酸酯鍵聯「s」)另外指示，否則當存在於寡核苷酸中時，核苷酸單體係藉由5'-3'-磷酸二酯鍵相互連接。一般熟習此項技術者將清楚地理解，包括本文所揭示之經修飾之核苷酸序列中所示的硫代磷酸酯鍵聯替代寡核苷酸中通常存在之磷酸二酯鍵聯。此外，一般熟習此項技術者將容易地理解，給定寡核苷酸序列之3'端處的末端核苷酸通常係在給定單體之各別3'位置處具有羥基(-OH)而非離體磷酸酯部分。另外，對於本文所揭示之實施例，當觀察各別股5' 3'時，插入反向無鹼基殘基使得去氧核糖之3'位置連接在各別股上之前述單體的3'端處(參見例如表6)。此外，一般技術者將容易地理解及瞭解，雖然本文所描繪之硫代磷酸酯化學結構通常顯示硫原子上之陰離子，但本文所揭示之發明涵蓋所有硫代磷酸酯互變異構體及共振結構(例如其中硫原子具有雙鍵且陰離子位於氧原子上)。本文中除非另外明確指示，否則描述本文所揭示之CFB RNAi藥劑及CFB RNAi藥劑之組合物時，使用一般熟習此項技術者之此類理解。

與本文所揭示之CFB RNAi藥劑一起使用之靶向配位體、靶向基團及連接基團之某些實例提供於下表6中。更特定言之，靶向基團及連接基團(其共同可形成靶向配位體)包括(NAG37)及(NAG37)s，其化學結構提供於下表6中。有義股及/或反義股各具有本文所列之任何靶向配位體、靶向基團或連接基團，以及與序列之5'及/或3'端結合的其他基團。表 3.CFB RNAi藥劑反義股序列

反義股 ID ：	經修飾之反義股 (5 ′ → 3′)	SEQ ID NO.	基礎鹼基序列 (5 ′ → 3′) ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列 )	SEQ ID NO.
AM17115-AS	usAfsusCfuAfgCfaCfcAfgGfuAfgAfuGfsc	897	UAUCUAGCACCAGGUAGAUGC	1267
AM17117-AS	usCfsasUfcUfaGfcAfcCfaGfgUfaGfaUfsg	898	UCAUCUAGCACCAGGUAGAUG	1268
AM17119-AS	usCfscsAfuCfuAfgCfaCfcAfgGfuAfgAfsu	899	UCCAUCUAGCACCAGGUAGAU	1269
AM17121-AS	asUfscsCfaUfcUfaGfcAfcCfaGfgUfaGfsa	900	AUCCAUCUAGCACCAGGUAGA	1270
AM17123-AS	usGfsasUfcCfaUfcUfaGfcAfcCfaGfgUfsa	901	UGAUCCAUCUAGCACCAGGUA	1271
AM17125-AS	usGfsusCfuGfaUfcCfaUfcUfaGfcAfcCfsa	902	UGUCUGAUCCAUCUAGCACCA	1272
AM17127-AS	asUfsgsCfuGfuCfuGfaUfcCfaUfcUfaGfsc	903	AUGCUGUCUGAUCCAUCUAGC	1273
AM17129-AS	usAfsusGfcCfaCfaGfaGfaCfuCfaGfaGfsa	904	UAUGCCACAGAGACUCAGAGA	1274
AM17131-AS	asAfsasGfuAfcUfcAfgAfcAfcCfaCfaGfsc	905	AAAGUACUCAGACACCACAGC	1275
AM17133-AS	usAfscsAfcCfaAfcUfuGfaAfuGfaAfaCfsg	906	UACACCAACUUGAAUGAAACG	1276
AM17135-AS	usAfscsUfaCfuCfcCfcAfgCfuGfaUfuAfsc	907	UACUACUCCCCAGCUGAUUAC	1277
AM17137-AS	usCfscsAfcUfaCfuCfcCfcAfgCfuGfaUfsc	908	UCCACUACUCCCCAGCUGAUC	1278
AM17139-AS	usAfscsAfuCfcAfcUfaCfuCfcCfcAfgCfsu	909	UACAUCCACUACUCCCCAGCU	1279
AM17141-AS	usAfsgsAfcAfuCfcAfcUfaCfuCfcCfcAfsg	910	UAGACAUCCACUACUCCCCAG	1280
AM17143-AS	asAfscsCfcAfaAfuCfcUfcAfuCfuUfgGfsa	911	AACCCAAAUCCUCAUCUUGGA	1281
AM17145-AS	asAfsasCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfcUfuGfsg	912	AAACCCAAAUCCUCAUCUUGG	1282
AM17147-AS	usAfsgsAfaAfaCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfsc	913	UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC	1283
AM17667-AS	usAfsgsAfaaacccaAfaUfcCfucausc	914	UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC	1283
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AM20425-AS	isAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc	1066	IAAGUACUCAGACACCACAGC	1344
AM20494-AS	usAfsaguaCfucacAfcAfcUfacagsc	1067	UAAGUACUCACACACUACAGC	1345
AM20496-AS	usAfsagucCfucacAfcAfcAfacagsc	1068	UAAGUCCUCACACACAACAGC	1346
CA004415	asAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsu	1430	AAAGUACUCAGACACCACAGU	1437
CA915944	usAfsaguaCfucagAfcAfcCfacsc	1431	UAAGUACUCAGACACCACC	1341

(A ^2N) =含2-胺基腺嘌呤之核苷酸；I =次黃嘌呤(肌苷)核苷酸表 4A.CFB RNAi藥劑有義股序列

有義股 ID ：	經修飾之有義股(5 ′ → 3′)	SEQ ID NO.	基礎鹼基序列 (5 ′ → 3′) ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列 )	SEQ ID NO.
AM17114-SS	(NAG37)s(invAb)sgcaucuacCfUfGfgugcuagauas(invAb)	1069	GCAUCUACCUGGUGCUAGAUA	1347
AM17116-SS	(NAG37)s(invAb)scaucuaccUfGfGfugcuagaugas(invAb)	1070	CAUCUACCUGGUGCUAGAUGA	1348
AM17118-SS	(NAG37)s(invAb)saucuaccuGfGfUfgcuagauigas(invAb)	1071	AUCUACCUGGUGCUAGAUIGA	1349
AM17120-SS	(NAG37)s(invAb)sucuaccugGfUfGfcuagauigaus(invAb)	1072	UCUACCUGGUGCUAGAUIGAU	1350
AM17122-SS	(NAG37)s(invAb)suaccugguGfCfUfagaugiaucas(invAb)	1073	UACCUGGUGCUAGAUGIAUCA	1351
AM17124-SS	(NAG37)s(invAb)suggugcuaGfAfUfggaucaiacas(invAb)	1074	UGGUGCUAGAUGGAUCAIACA	1352
AM17126-SS	(NAG37)s(invAb)sgcuagaugGfAfUfcagacaicaus(invAb)	1075	GCUAGAUGGAUCAGACAICAU	1353
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AM19358-SS	(NAG37)s(invAb)sgaugaggadTuUggguuuucuas(invAb)	1146	GAUGAGGATUUGGGUUUUCUA	1426
AM19544-SS	(NAG37)s(invAb)sugaggaUfuUfGfgguuuucuas(invAb)	1147	UGAGGAUUUGGGUUUUCUA	1408
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AM20330-SS	(NAG37)s(invAb)sgcuguaguGfUfCfugaguacuuas(invAb)	1164	GCUGUAGUGUCUGAGUACUUA	1416
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AM20493-SS	(NAG37)s(invAb)sgcugugguGfUfGfugaguacuuas(invAb)	1166	GCUGUGGUGUGUGAGUACUUA	1418
AM20495-SS	(NAG37)s(invAb)sgcuguuguGfUfGfugaggacuuas(invAb)	1167	GCUGUUGUGUGUGAGGACUUA	1419
CS004414	(NAG37)s(invAb)sacugugguGfUfCfugaguacuuus(invAb)	1433	ACUGUGGUGUCUGAGUACUUU	1438
CS006373	(NAG37)s(invAb)sggugguGfUfCfugaguacuuas(invAb)	1434	GGUGGUGUCUGAGUACUUA	1413

(A ^2N) =含2-胺基腺嘌呤之核苷酸；I =次黃嘌呤(肌苷)核苷酸表 4B.CFB RNAi藥劑有義股序列(在無靶向配位體及反向無鹼基端帽之情況下顯示)

有義股 ID ：	經修飾之有義股(5 ′ → 3′)	SEQ ID NO.	基礎鹼基序列 (5 ′ → 3′) ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列 )	SEQ ID NO.
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AM17132-SS-NL	cguuucauUfCfAfaguugiugua	1177	CGUUUCAUUCAAGUUGIUGUA	1356
AM17134-SS-NL	gua_2NaucagCfUfGfgggaguagua	1178	GUA(A ^2N)UCAGCUGGGGAGUAGUA	1357
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(A ^2N) =含2-胺基腺嘌呤之核苷酸；I =次黃嘌呤(肌苷)核苷酸

本文所描述之CFB RNAi藥劑由反義股與有義股黏接而形成。含有表2、表4A、表4B或表5C中所列序列之有義股可與含有表2、表3或表5C中所列序列之任何反義股雜交，其限制條件為兩個序列在連續15、16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。

在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑的反義股與表3或表5C中之反義股序列中之任一者之差異為0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑的有義股與表4A、表4B或表5C中之有義股序列中之任一者之差異為0、1、2或3個核苷酸。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑反義股包含表2、表3或表5C中之序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑反義股包含表2、表3或表5C中之序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 1-17、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21或2-21之序列。在某些實施例中，CFB RNAi藥劑反義股包含表3或表5C中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列或由其組成。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑有義股包含表2、表4A、表4B或表5C中之序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑有義股包含表2、表4A、表4B或表5C中之序列中之任一者的核苷酸(5'端 3'端) 1-17、2-17、3-17、4-17、1-18、2-18、3-18、4-18、1-19、2-19、3-19、4-19、1-20、2-20、3-20、4-20、1-21、2-21、3-21或4-21之序列。在某些實施例中，CFB RNAi藥劑有義股包含表4A、表4B或表5C中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列或由其組成。

對於本文所揭示之CFB RNAi藥劑，反義股之位置1 (5'端 3'端)處的核苷酸可與CFB基因完全互補，或可與CFB基因不互補。在一些實施例中，反義股之位置1 (5'端 3'端)處的核苷酸為U、A或dT (或其經修飾之型式)。在一些實施例中，反義股之位置1 (5'端 3'端)處的核苷酸與有義股形成A:U或U:A鹼基對。

含有表2、表4A、表4B或表5C中所列序列之有義股可與含有表2、表3或表5C中所列序列之任何反義股雜交，其限制條件為兩個序列在連續15、16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑具有有義股，其由表4A、表4B或表5C中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成；及反義股，其由表3或表5C中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成。某些代表性序列對由表5A、表5B及表5C中所示之雙螺旋體ID編號例示。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：由本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的雙螺旋體。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含由本文呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的任何雙螺旋體之有義股及反義股核苷酸序列。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含由本文呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的任何雙螺旋體之有義股及反義股核苷酸序列以及靶向基團及/或連接基團，其中該靶向基團及/或連接基團共價連接(亦即，結合)至有義股或反義股。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包括本文呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股經修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含本文呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股經修飾之核苷酸序列以及靶向基團及/或連接基團，其中該靶向基團及/或連接基團共價連接至有義股或反義股。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含具有表2或表5A、表5B及表5C之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的核苷酸序列之反義股及有義股，且進一步包含靶向基團或靶向配位體。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含具有表2或表5A、表5B及表5C之反義股/有義股雙螺旋體之任一者的核苷酸序列之反義股及有義股，且進一步包含去唾液酸糖蛋白受體配位體靶向基團。

具有或不具有連接子之靶向基團可連接至表2、表3、表4或表5C中所揭示之有義股及/或反義股中之任一者的5'或3'端。具有或不具有靶向基團之連接子可連接至表2、表3、表4及表5C中所揭示之有義股及/或反義股中之任一者的5'或3'端。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含具有表2或表5A、表5B及表5C之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的核苷酸序列之反義股及有義股，且進一步包含選自由以下組成之群的靶向配位體：(NAG37)及(NAG37)s，其各自依表6中所定義。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含具有表3或表4A或表4B中之反義股及/或有義股核苷酸序列中之任一者的經修飾之核苷酸序列的反義股及有義股。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含具有表5A、表5B及表5C之雙螺旋體中之任一者的反義股及/或有義股核苷酸序列中之任一者的經修飾之核苷酸序列的反義股及有義股，且進一步包含去唾液酸糖蛋白受體配位體靶向基團。

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：表5A、表5B及表5C之雙螺旋體中之任一者。表 5A.具有對應有義股及反義股ID編號以及經修飾及未經修飾之核苷酸序列之序列ID編號的CFB RNAi藥劑雙螺旋體。

雙螺旋體	AS ID	經AS 修飾之SEQ ID NO:	未經AS 修飾之SEQ ID NO:	SS ID	經SS 修飾之SEQ ID NO:	未經SS 修飾之SEQ ID NO:
AD12080	AM17115-AS	897	1267	AM17114-SS	1069	1347
AD12081	AM17117-AS	898	1268	AM17116-SS	1070	1348
AD12082	AM17119-AS	899	1269	AM17118-SS	1071	1349
AD12083	AM17121-AS	900	1270	AM17120-SS	1072	1350
AD12084	AM17123-AS	901	1271	AM17122-SS	1073	1351
AD12085	AM17125-AS	902	1272	AM17124-SS	1074	1352
AD12086	AM17127-AS	903	1273	AM17126-SS	1075	1353
AD12087	AM17129-AS	904	1274	AM17128-SS	1076	1354
AD12088	AM17131-AS	905	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD12089	AM17133-AS	906	1276	AM17132-SS	1078	1356
AD12090	AM17135-AS	907	1277	AM17134-SS	1079	1357
AD12091	AM17137-AS	908	1278	AM17136-SS	1080	1358
AD12092	AM17139-AS	909	1279	AM17138-SS	1081	1359
AD12093	AM17141-AS	910	1280	AM17140-SS	1083	1360
AD12094	AM17143-AS	911	1281	AM17142-SS	1083	1361
AD12095	AM17145-AS	912	1282	AM17144-SS	1084	1362
AD12096	AM17147-AS	913	1283	AM17146-SS	1085	1363
AD12495	AM17667-AS	914	1283	AM17146-SS	1085	1363
AD12496	AM17668-AS	915	1283	AM17146-SS	1085	1363
AD12497	AM17669-AS	916	1283	AM17146-SS	1085	1363
AD12498	AM17670-AS	917	1283	AM17146-SS	1085	1363
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AD12500	AM17672-AS	919	1283	AM17146-SS	1085	1363
AD12501	AM17673-AS	920	1283	AM17146-SS	1085	1363
AD12502	AM17674-AS	921	1283	AM17146-SS	1085	1363
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AD12513	AM17689-AS	928	1287	AM17688-SS	1092	1367
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AD12515	AM17693-AS	930	1289	AM17692-SS	1094	1369
AD12516	AM17695-AS	931	1290	AM17694-SS	1095	1370
AD12517	AM17697-AS	932	1291	AM17696-SS	1096	1371
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AD12519	AM17701-AS	934	1293	AM17700-SS	1098	1373
AD12520	AM17703-AS	935	1294	AM17702-SS	1099	1374
AD12521	AM17705-AS	936	1295	AM17704-SS	1100	1375
AD12522	AM17707-AS	937	1296	AM17706-SS	1101	1376
AD12523	AM17709-AS	938	1297	AM17708-SS	1102	1377
AD12524	AM17711-AS	939	1298	AM17710-SS	1103	1378
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AD12527	AM17717-AS	942	1301	AM17716-SS	1106	1381
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AD12529	AM17721-AS	944	1303	AM17720-SS	1108	1383
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AD12531	AM17725-AS	946	1305	AM17724-SS	1110	1385
AD12532	AM17727-AS	947	1306	AM17726-SS	1111	1386
AD12533	AM17729-AS	948	1307	AM17728-SS	1112	1387
AD12534	AM17731-AS	949	1308	AM17730-SS	1113	1388
AD12535	AM17733-AS	950	1309	AM17732-SS	1114	1389
AD12536	AM17735-AS	951	1310	AM17734-SS	1115	1390
AD12537	AM17737-AS	952	1311	AM17736-SS	1116	1391
AD12538	AM17739-AS	953	1312	AM17738-SS	1117	1392
AD12539	AM17741-AS	954	1313	AM17740-SS	1118	1393
AD12540	AM17743-AS	955	1314	AM17742-SS	1119	1394
AD12541	AM17745-AS	956	1315	AM17744-SS	1120	1395
AD12542	AM17747-AS	957	1316	AM17746-SS	1121	1396
AD12543	AM17749-AS	958	1317	AM17748-SS	1122	1397
AD12544	AM17751-AS	959	1318	AM17750-SS	1123	1398
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AD12564	AM17776-AS	976	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD12964	AM17668-AS	915	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD12965	AM17674-AS	921	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD12966	AM17668-AS	915	1283	AM17680-SS	1088	1363
AD12967	AM17674-AS	921	1283	AM17680-SS	1088	1363
AD12968	AM18396-AS	977	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD12969	AM18397-AS	978	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD12970	AM18396-AS	977	1283	AM17680-SS	1088	1363
AD12971	AM18397-AS	978	1283	AM17680-SS	1088	1363
AD13036	AM17765-AS	968	1275	AM17775-SS	1131	1355
AD13037	AM17770-AS	973	1275	AM17775-SS	1131	1355
AD13038	AM18482-AS	979	1275	AM17775-SS	1131	1355
AD13039	AM18483-AS	980	1275	AM17775-SS	1131	1355
AD13040	AM18484-AS	981	1275	AM17775-SS	1131	1355
AD13041	AM18485-AS	982	1275	AM17775-SS	1131	1355
AD13123	AM17764-AS	967	1275	AM17775-SS	1131	1355
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AD13125	AM18618-AS	983	1275	AM17775-SS	1131	1355
AD13126	AM18618-AS	983	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD13127	AM18619-AS	984	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD13128	AM18619-AS	984	1275	AM17775-SS	1131	1355
AD13382	AM19035-AS	985	1420	AM17678-SS	1086	1363
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AD13384	AM19037-AS	987	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD13385	AM19038-AS	988	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD13386	AM19039-AS	989	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD13387	AM19040-AS	990	1421	AM17678-SS	1086	1363
AD13388	AM19041-AS	991	1420	AM17678-SS	1086	1363
AD13389	AM19039-AS	989	1283	AM19042-SS	1132	1363
AD13390	AM19039-AS	989	1283	AM19043-SS	1133	1426
AD13391	AM19045-AS	992	1324	AM19044-SS	1134	1404
AD13392	AM19047-AS	993	1325	AM19046-SS	1135	1405
AD13435	AM18484-AS	981	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD13436	AM19111-AS	994	1326	AM19110-SS	1136	1406
AD13437	AM19112-AS	995	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD13438	AM19113-AS	996	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD13439	AM19114-AS	997	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD13440	AM19115-AS	998	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD13441	AM19116-AS	999	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD13442	AM18618-AS	983	1275	AM19117-SS	1137	1355
AD13443	AM19118-AS	1000	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD13534	AM19217-AS	1001	1327	AM19216-SS	1138	1407
AD13585	AM19273-AS	1002	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD13586	AM19274-AS	1003	1275	AM17130-SS	1077	1355
AD13616	AM19316-AS	1004	1420	AM17678-SS	1086	1363
AD13647	AM19348-AS	1005	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD13648	AM19349-AS	1006	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD13649	AM19350-AS	1007	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD13650	AM19040-AS	1008	1421	AM19351-SS	1139	1363
AD13651	AM19040-AS	1008	1421	AM19352-SS	1140	1363
AD13652	AM19040-AS	1008	1421	AM19353-SS	1141	1363
AD13653	AM19040-AS	1008	1421	AM19354-SS	1142	1426
AD13654	AM19040-AS	1008	1421	AM19355-SS	1143	1427
AD13655	AM19040-AS	1008	1421	AM19356-SS	1144	1428
AD13656	AM19040-AS	1008	1421	AM19357-SS	1145	1427
AD13657	AM19040-AS	1008	1421	AM19358-SS	1146	1426
AD13816	AM19543-AS	1009	1328	AM17678-SS	1086	1363
AD13817	AM19543-AS	1009	1328	AM19544-SS	1147	1408
AD13818	AM17668-AS	915	1283	AM19544-SS	1147	1408
AD13819	AM19543-AS	1009	1328	AM19545-SS	1148	1408
AD13930	AM19667-AS	1010	1329	AM19110-SS	1136	1406
AD13931	AM19668-AS	1011	1330	AM19110-SS	1136	1406
AD13932	AM19669-AS	1012	1331	AM19110-SS	1136	1406
AD13933	AM19670-AS	1013	1332	AM19110-SS	1136	1406
AD13934	AM19671-AS	1014	1333	AM19110-SS	1136	1406
AD13935	AM19111-AS	994	1326	AM19672-SS	1149	1409
AD13946	AM19688-AS	1015	1310	AM17734-SS	1115	1390
AD13947	AM19689-AS	1016	1310	AM17734-SS	1115	1390
AD13948	AM19690-AS	1017	1310	AM17734-SS	1115	1390
AD13949	AM19691-AS	1018	1310	AM17734-SS	1115	1390
AD13950	AM19692-AS	1019	1310	AM17734-SS	1115	1390
AD13951	AM19693-AS	1020	1310	AM17734-SS	1115	1390
AD13952	AM19694-AS	1021	1310	AM17734-SS	1115	1390
AD13953	AM19695-AS	1022	1310	AM17734-SS	1115	1390
AD13954	AM19696-AS	1023	1310	AM17734-SS	1115	1390
AD13955	AM19695-AS	1022	1310	AM19697-SS	1150	1390
AD13956	AM19695-AS	1022	1310	AM19698-SS	1151	1390
AD13957	AM19695-AS	1022	1310	AM19699-SS	1152	1390
AD13958	AM19700-AS	1024	1422	AM17734-SS	1115	1390
AD14126	AM19894-AS	1025	1420	AM17678-SS	1086	1363
AD14127	AM19895-AS	1026	1420	AM17678-SS	1086	1363
AD14128	AM19896-AS	1027	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14129	AM19897-AS	1028	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14130	AM19898-AS	1029	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14160	AM19928-AS	1030	1334	AM17678-SS	1086	1363
AD14221	AM20011-AS	1031	1335	AM20010-SS	1153	1410
AD14222	AM18618-AS	983	1275	AM20010-SS	1153	1410
AD14223	AM20012-AS	1032	1275	AM20010-SS	1153	1410
AD14224	AM20014-AS	1033	1336	AM20013-SS	1154	1411
AD14225	AM20016-AS	1034	1337	AM20015-SS	1155	1412
AD14226	AM19670-AS	1013	1332	AM19672-SS	1149	1409
AD14227	AM19671-AS	1014	1333	AM19672-SS	1149	1409
AD14230	AM19671-AS	1014	1333	AM20020-SS	1156	1406
AD14231	AM20021-AS	1035	1333	AM19110-SS	1136	1406
AD14232	AM20022-AS	1036	1333	AM19110-SS	1136	1406
AD14233	AM20023-AS	1037	1333	AM19110-SS	1136	1406
AD14234	AM20024-AS	1038	1423	AM19110-SS	1136	1406
AD14235	AM20025-AS	1039	1333	AM19110-SS	1136	1406
AD14270	AM20062-AS	1040	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14271	AM20063-AS	1041	1324	AM19044-SS	1134	1404
AD14272	AM20064-AS	1042	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14273	AM20065-AS	1043	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14274	AM20066-AS	1044	1324	AM19044-SS	1134	1404
AD14275	AM20067-AS	1045	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14276	AM20062-AS	1040	1283	AM17680-SS	1088	1363
AD14277	AM20063-AS	1041	1324	AM20068-SS	1157	1404
AD14278	AM20064-AS	1042	1283	AM17680-SS	1088	1363
AD14279	AM20069-AS	1046	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14280	AM20070-AS	1047	1324	AM19044-SS	1134	1404
AD14281	AM20071-AS	1048	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14282	AM20072-AS	1049	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14283	AM20073-AS	1050	1324	AM19044-SS	1134	1404
AD14284	AM20074-AS	1051	1283	AM17678-SS	1086	1363
AD14386	AM20192-AS	1052	1338	AM20191-SS	1158	1412
AD14387	AM20194-AS	1053	1339	AM20193-SS	1159	1411
AD14388	AM20196-AS	1054	1340	AM20195-SS	1160	1410
AD14389	AM20192-AS	1052	1338	AM20015-SS	1155	1412
AD14390	AM20197-AS	1055	1338	AM20191-SS	1158	1412
AD14391	AM20199-AS	1056	1341	AM20198-SS	1161	1413
AD14392	AM20016-AS	1034	1337	AM20191-SS	1158	1412
AD14393	AM20200-AS	1057	1338	AM20015-SS	1155	1412
AD14394	AM20200-AS	1057	1338	AM20191-SS	1158	1412
AD14395	AM20201-AS	1058	1337	AM20015-SS	1155	1412
AD14396	AM20202-AS	1059	1337	AM20015-SS	1155	1412
AD14397	AM20203-AS	1060	1328	AM17678-SS	1086	1363
AD14398	AM20204-AS	1061	1283	AM19544-SS	1147	1408
AD14399	AM20206-AS	1062	1342	AM20205-SS	1162	1414
AD14400	AM20208-AS	1063	1343	AM20207-SS	1163	1415
AD14515	AM19670-AS	1013	1332	AM20330-SS	1164	1416
AD14516	AM19671-AS	1014	1333	AM20331-SS	1165	1417
AD14517	AM20332-AS	1064	1424	AM19110-SS	1136	1406
AD14518	AM20333-AS	1065	1425	AM19110-SS	1136	1406
AD14570	AM19111-AS	994	1326	AM17130-SS	1077	1355
AD14571	AM20425-AS	1066	1344	AM17130-SS	1077	1355
AD14637	AM20494-AS	1067	1345	AM20493-SS	1166	1418
AD14638	AM20496-AS	1068	1346	AM20495-SS	1167	1419
AC003560	CA004415	1430	1437	CS004414	1433	1438
AC005224	CA915944	1431	1341	CS006373	1434	1413

表 5B.具有靶向於CFB基因上之對應有義股及反義股ID編號參考位置(SEQ ID NO:1)之CFB RNAi藥劑雙螺旋體

雙螺旋體 ID	反義股ID	有義股ID	靶向CFB 基因位置 (SEQ ID NO:1 中 )
AD12080	AM17115-AS	AM17114-SS	936
AD12081	AM17117-AS	AM17116-SS	937
AD12082	AM17119-AS	AM17118-SS	938
AD12083	AM17121-AS	AM17120-SS	939
AD12084	AM17123-AS	AM17122-SS	941
AD12085	AM17125-AS	AM17124-SS	945
AD12086	AM17127-AS	AM17126-SS	949
AD12087	AM17129-AS	AM17128-SS	1547
AD12088	AM17131-AS	AM17130-SS	1667
AD12089	AM17133-AS	AM17132-SS	2255
AD12090	AM17135-AS	AM17134-SS	2273
AD12091	AM17137-AS	AM17136-SS	2275
AD12092	AM17139-AS	AM17138-SS	2279
AD12093	AM17141-AS	AM17140-SS	2281
AD12094	AM17143-AS	AM17142-SS	2394
AD12095	AM17145-AS	AM17144-SS	2395
AD12096	AM17147-AS	AM17146-SS	2399
AD12495	AM17667-AS	AM17146-SS	2399
AD12496	AM17668-AS	AM17146-SS	2399
AD12497	AM17669-AS	AM17146-SS	2399
AD12498	AM17670-AS	AM17146-SS	2399
AD12499	AM17671-AS	AM17146-SS	2399
AD12500	AM17672-AS	AM17146-SS	2399
AD12501	AM17673-AS	AM17146-SS	2399
AD12502	AM17674-AS	AM17146-SS	2399
AD12503	AM17675-AS	AM17146-SS	2399
AD12504	AM17676-AS	AM17146-SS	2399
AD12505	AM17677-AS	AM17146-SS	2399
AD12506	AM17667-AS	AM17678-SS	2399
AD12507	AM17667-AS	AM17679-SS	2399
AD12508	AM17667-AS	AM17680-SS	2399
AD12509	AM17681-AS	AM17146-SS	2399
AD12510	AM17683-AS	AM17682-SS	515
AD12511	AM17685-AS	AM17684-SS	992
AD12512	AM17687-AS	AM17686-SS	994
AD12513	AM17689-AS	AM17688-SS	1020
AD12514	AM17691-AS	AM17690-SS	1290
AD12515	AM17693-AS	AM17692-SS	1318
AD12516	AM17695-AS	AM17694-SS	1429
AD12517	AM17697-AS	AM17696-SS	1586
AD12518	AM17699-AS	AM17698-SS	1588
AD12519	AM17701-AS	AM17700-SS	1608
AD12520	AM17703-AS	AM17702-SS	1851
AD12521	AM17705-AS	AM17704-SS	1852
AD12522	AM17707-AS	AM17706-SS	305
AD12523	AM17709-AS	AM17708-SS	493
AD12524	AM17711-AS	AM17710-SS	495
AD12525	AM17713-AS	AM17712-SS	778
AD12526	AM17715-AS	AM17714-SS	781
AD12527	AM17717-AS	AM17716-SS	784
AD12528	AM17719-AS	AM17718-SS	845
AD12529	AM17721-AS	AM17720-SS	927
AD12530	AM17723-AS	AM17722-SS	934
AD12531	AM17725-AS	AM17724-SS	954
AD12532	AM17727-AS	AM17726-SS	990
AD12533	AM17729-AS	AM17728-SS	1019
AD12534	AM17731-AS	AM17730-SS	1030
AD12535	AM17733-AS	AM17732-SS	1206
AD12536	AM17735-AS	AM17734-SS	1315
AD12537	AM17737-AS	AM17736-SS	1316
AD12538	AM17739-AS	AM17738-SS	1324
AD12539	AM17741-AS	AM17740-SS	1384
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AD12555	AM17767-AS	AM17130-SS	1667
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AD12971	AM18397-AS	AM17680-SS	2399
AD13036	AM17765-AS	AM17775-SS	1667
AD13037	AM17770-AS	AM17775-SS	1667
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AD13585	AM19273-AS	AM17678-SS	2399
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AD13652	AM19040-AS	AM19353-SS	2399
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AD13816	AM19543-AS	AM17678-SS	2399
AD13817	AM19543-AS	AM19544-SS	2399
AD13818	AM17668-AS	AM19544-SS	2399
AD13819	AM19543-AS	AM19545-SS	2399
AD13930	AM19667-AS	AM19110-SS	1667
AD13931	AM19668-AS	AM19110-SS	1667
AD13932	AM19669-AS	AM19110-SS	1667
AD13933	AM19670-AS	AM19110-SS	1667
AD13934	AM19671-AS	AM19110-SS	1667
AD13935	AM19111-AS	AM19672-SS	1667
AD13946	AM19688-AS	AM17734-SS	1315
AD13947	AM19689-AS	AM17734-SS	1315
AD13948	AM19690-AS	AM17734-SS	1315
AD13949	AM19691-AS	AM17734-SS	1315
AD13950	AM19692-AS	AM17734-SS	1315
AD13951	AM19693-AS	AM17734-SS	1315
AD13952	AM19694-AS	AM17734-SS	1315
AD13953	AM19695-AS	AM17734-SS	1315
AD13954	AM19696-AS	AM17734-SS	1315
AD13955	AM19695-AS	AM19697-SS	1315
AD13956	AM19695-AS	AM19698-SS	1315
AD13957	AM19695-AS	AM19699-SS	1315
AD13958	AM19700-AS	AM17734-SS	1315
AD14126	AM19894-AS	AM17678-SS	2399
AD14127	AM19895-AS	AM17678-SS	2399
AD14128	AM19896-AS	AM17678-SS	2399
AD14129	AM19897-AS	AM17678-SS	2399
AD14130	AM19898-AS	AM17678-SS	2399
AD14160	AM19928-AS	AM17678-SS	2399
AD14221	AM20011-AS	AM20010-SS	1667
AD14222	AM18618-AS	AM20010-SS	1667
AD14223	AM20012-AS	AM20010-SS	1667
AD14224	AM20014-AS	AM20013-SS	1667
AD14225	AM20016-AS	AM20015-SS	1667
AD14226	AM19670-AS	AM19672-SS	1667
AD14227	AM19671-AS	AM19672-SS	1667
AD14230	AM19671-AS	AM20020-SS	1667
AD14231	AM20021-AS	AM19110-SS	1667
AD14232	AM20022-AS	AM19110-SS	1667
AD14233	AM20023-AS	AM19110-SS	1667
AD14234	AM20024-AS	AM19110-SS	1667
AD14235	AM20025-AS	AM19110-SS	1667
AD14270	AM20062-AS	AM17678-SS	2399
AD14271	AM20063-AS	AM19044-SS	2399
AD14272	AM20064-AS	AM17678-SS	2399
AD14273	AM20065-AS	AM17678-SS	2399
AD14274	AM20066-AS	AM19044-SS	2399
AD14275	AM20067-AS	AM17678-SS	2399
AD14276	AM20062-AS	AM17680-SS	2399
AD14277	AM20063-AS	AM20068-SS	2399
AD14278	AM20064-AS	AM17680-SS	2399
AD14279	AM20069-AS	AM17678-SS	2399
AD14280	AM20070-AS	AM19044-SS	2399
AD14281	AM20071-AS	AM17678-SS	2399
AD14282	AM20072-AS	AM17678-SS	2399
AD14283	AM20073-AS	AM19044-SS	2399
AD14284	AM20074-AS	AM17678-SS	2399
AD14386	AM20192-AS	AM20191-SS	1667
AD14387	AM20194-AS	AM20193-SS	1667
AD14388	AM20196-AS	AM20195-SS	1667
AD14389	AM20192-AS	AM20015-SS	1667
AD14390	AM20197-AS	AM20191-SS	1667
AD14391	AM20199-AS	AM20198-SS	1667
AD14392	AM20016-AS	AM20191-SS	1667
AD14393	AM20200-AS	AM20015-SS	1667
AD14394	AM20200-AS	AM20191-SS	1667
AD14395	AM20201-AS	AM20015-SS	1667
AD14396	AM20202-AS	AM20015-SS	1667
AD14397	AM20203-AS	AM17678-SS	2399
AD14398	AM20204-AS	AM19544-SS	2399
AD14399	AM20206-AS	AM20205-SS	2399
AD14400	AM20208-AS	AM20207-SS	2399
AD14515	AM19670-AS	AM20330-SS	1667
AD14516	AM19671-AS	AM20331-SS	1667
AD14517	AM20332-AS	AM19110-SS	1667
AD14518	AM20333-AS	AM19110-SS	1667
AD14570	AM19111-AS	AM17130-SS	1667
AD14571	AM20425-AS	AM17130-SS	1667
AD14637	AM20494-AS	AM20493-SS	1667
AD14638	AM20496-AS	AM20495-SS	1667
AC003560	CA004415	CS004414	1667
AC005224	CA915944	CS006373	1667

表 5C.顯示經化學修飾之反義股及有義股序列的CFB RNAi藥劑雙螺旋體

雙螺旋體 ID ：	經修飾之反義股(5 ′ → 3′)	SEQ ID NO.	經修飾之有義股(5 ′ → 3′)	SEQ ID NO.
AD12080	usAfsusCfuAfgCfaCfcAfgGfuAfgAfuGfsc	897	(NAG37)s(invAb)sgcaucuacCfUfGfgugcuagauas(invAb)	1069
AD12081	usCfsasUfcUfaGfcAfcCfaGfgUfaGfaUfsg	898	(NAG37)s(invAb)scaucuaccUfGfGfugcuagaugas(invAb)	1070
AD12082	usCfscsAfuCfuAfgCfaCfcAfgGfuAfgAfsu	899	(NAG37)s(invAb)saucuaccuGfGfUfgcuagauigas(invAb)	1071
AD12083	asUfscsCfaUfcUfaGfcAfcCfaGfgUfaGfsa	900	(NAG37)s(invAb)sucuaccugGfUfGfcuagauigaus(invAb)	1072
AD12084	usGfsasUfcCfaUfcUfaGfcAfcCfaGfgUfsa	901	(NAG37)s(invAb)suaccugguGfCfUfagaugiaucas(invAb)	1073
AD12085	usGfsusCfuGfaUfcCfaUfcUfaGfcAfcCfsa	902	(NAG37)s(invAb)suggugcuaGfAfUfggaucaiacas(invAb)	1074
AD12086	asUfsgsCfuGfuCfuGfaUfcCfaUfcUfaGfsc	903	(NAG37)s(invAb)sgcuagaugGfAfUfcagacaicaus(invAb)	1075
AD12087	usAfsusGfcCfaCfaGfaGfaCfuCfaGfaGfsa	904	(NAG37)s(invAb)sucucugagUfCfUfcugugicauas(invAb)	1076
AD12088	asAfsasGfuAfcUfcAfgAfcAfcCfaCfaGfsc	905	(NAG37)s(invAb)sgcugugguGfUfCfugaguacuuus(invAb)	1077
AD12089	usAfscsAfcCfaAfcUfuGfaAfuGfaAfaCfsg	906	(NAG37)s(invAb)scguuucauUfCfAfaguugiuguas(invAb)	1078
AD12090	usAfscsUfaCfuCfcCfcAfgCfuGfaUfuAfsc	907	(NAG37)s(invAb)sgua_2NaucagCfUfGfgggaguaguas(invAb)	1079
AD12091	usCfscsAfcUfaCfuCfcCfcAfgCfuGfaUfsc	908	(NAG37)s(invAb)sgaucagcuGfGfGfgaguaguigas(invAb)	1080
AD12092	usAfscsAfuCfcAfcUfaCfuCfcCfcAfgCfsu	909	(NAG37)s(invAb)sagcuggggAfGfUfagugiauguas(invAb)	1081
AD12093	usAfsgsAfcAfuCfcAfcUfaCfuCfcCfcAfsg	910	(NAG37)s(invAb)scuggggagUfAfGfuggaugucuas(invAb)	1083
AD12094	asAfscsCfcAfaAfuCfcUfcAfuCfuUfgGfsa	911	(NAG37)s(invAb)succaagauGfAfGfgauuugiguus(invAb)	1083
AD12095	asAfsasCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfcUfuGfsg	912	(NAG37)s(invAb)sccaagaugAfGfGfauuugiguuus(invAb)	1084
AD12096	usAfsgsAfaAfaCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfsc	913	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12495	usAfsgsAfaaacccaAfaUfcCfucausc	914	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12496	usAfsgsaAfaacccaAfaUfcCfucausc	915	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12497	usAfsgsaaaAfcccaAfaUfcCfucausc	916	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12498	usAfsgsaaaacCfcaAfaUfcCfucausc	917	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12499	usAfsgsAfaAfacccaaaUfcCfucausc	918	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12500	usAfsgsaaAfacccaaaUfcCfucausc	919	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12501	usAfsgsaaaacccaaaUfcCfucausc	920	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12502	usAfsgsaaaacccaAfaUfccucausc	921	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12503	usAfsgsaAfaacccaaaUfccucausc	922	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12504	usAfsgAfaaacccaAfaUfcCfucausc	923	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12505	usAfgAfaaacccaAfaUfcCfucaussc	1429	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12506	usAfsgsAfaaacccaAfaUfcCfucausc	914	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfuUfGfgguuuucuas(invAb)	1086
AD12507	usAfsgsAfaaacccaAfaUfcCfucausc	914	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfuUfgGfguuuucuas(invAb)	1087
AD12508	usAfsgsAfaaacccaAfaUfcCfucausc	914	(NAG37)s(invAb)sgaugagGfaUfuUfggguuuucuas(invAb)	1088
AD12509	cPrpusAfsgsAfaaacccaAfaUfcCfucausc	924	(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb)	1085
AD12510	asGfsusGfuAfaCfcGfuCfaUfaGfcAfgUfsg	925	(NAG37)s(invAb)scacugcuaUfGfAfcgguuacacus(invAb)	1089
AD12511	usUfsusGfaCfuAfgAfcAfcUfuUfuUfgGfsc	926	(NAG37)s(invAb)sgccaaaaaGfUfGfucuagucaaas(invAb)	1090
AD12512	asAfsgsUfuGfaCfuAfgAfcAfcUfuUfuUfsg	927	(NAG37)s(invAb)sca_2NaaaaguGfUfCfuagucaacuus(invAb)	1091
AD12513	usAfscsCfaUfaAfcUfuGfcCfaCfcUfuCfsu	928	(NAG37)s(invAb)sagaaggugGfCfAfaguuaugguas(invAb)	1092
AD12514	usCfsasUfgUfuGfuGfcAfaUfcCfaUfcAfsg	929	(NAG37)s(invAb)scugauggaUfUfGfcacaacaugas(invAb)	1093
AD12515	usCfsasUfcAfaUfgAfcAfgUfaAfuUfgGfsg	930	(NAG37)s(invAb)scccaauuaCfUfGfucauugaugas(invAb)	1094
AD12516	usCfsasUfuGfaUfgUfuCfaCfuUfgGfuUfsc	931	(NAG37)s(invAb)sgaaccaagUfGfAfacaucaaugas(invAb)	1095
AD12517	usUfsgsCfuUfgUfgGfuAfaUfcGfgUfaCfsc	932	(NAG37)s(invAb)sgguaccgaUfUfAfccacaaicaas(invAb)	1096
AD12518	usGfsusUfgCfuUfgUfgGfuAfaUfcGfgUfsg	933	(NAG37)s(invAb)scaccgauuAfCfCfacaaicaacas(invAb)	1097
AD12519	usUfsgsAfgAfuCfuUfgGfcCfuGfcCfaUfsg	934	(NAG37)s(invAb)scauggcagGfCfCfaagaucucaas(invAb)	1098
AD12520	usCfsusUfgAfuCfaGfgGfcAfaCfgUfcAfsc	935	(NAG37)s(invAb)sgugacguuGfCfCfcugaucaagas(invAb)	1099
AD12521	asGfscsUfuGfaUfcAfgGfgCfaAfcGfuCfsa	936	(NAG37)s(invAb)sugacguugCfCfCfugaucaaicus(invAb)	1100
AD12522	usAfsasGfcCfaGfaAfgGfaCfaCfaCfgUfsa	937	(NAG37)s(invAb)suacgugugUfCfCfuucugicuuas(invAb)	1101
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(A ^2N) =含2-胺基腺嘌呤之核苷酸；I =次黃嘌呤(肌苷)核苷酸

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑以鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑以醫藥學上可接受之鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)形式製備或提供。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑以鈉鹽形式製備或提供。本文所描述之RNAi藥劑在遞送至表現CFB基因之細胞後，在活體內及/或活體外抑制或減弱一或多個CFB基因之表現。 靶向配位體或基團、連接基團及遞送媒劑

在一些實施例中，CFB RNAi藥劑與一或多種非核苷酸基團結合，該一或多種非核苷酸基團包括但不限於靶向基團、連接基團、靶向配位體、遞送聚合物或遞送媒劑。非核苷酸基團可增強RNAi藥劑之靶向、遞送或連接。靶向基團及連接基團之實例提供於表6中。非核苷酸基團可共價連接至有義股及/或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑含有連接至有義股之3'及/或5'端的非核苷酸基團。在一些實施例中，非核苷酸基團連接至CFB RNAi藥劑有義股之5'端。非核苷酸基團可經由連接子/連接基團直接地或間接地連接至RNAi藥劑。在一些實施例中，非核苷酸基團經由不穩定、可裂解或可逆的鍵或連接子連接至RNAi藥劑。

在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi藥劑或與其連接之結合物之藥物動力學或生物分佈特性，以改善RNAi藥劑或結合物之細胞特異性或組織特異性分佈及細胞特異性吸收。在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi藥劑之內飲作用。

靶向基團或靶向部分增強結合物或與其連接之RNAi藥劑的藥物動力學或生物分佈特性，以改善結合物或RNAi藥劑之細胞特異性(在一些情況下包括器官特異性)分佈及細胞特異性(或器官特異性)吸收。靶向基團可為單價、二價、三價、四價或具有更高價數，以用於其所針對之目標。代表性靶向基團包括但不限於對細胞表面分子具有親和力之化合物、細胞受體配位體、半抗原、抗體、單株抗體、抗體片段及對細胞表面分子具有親和力之抗體模擬物。

在一些實施例中，靶向基團使用連接子連接至RNAi藥劑，該連接子諸如PEG連接子或一個、兩個或三個無鹼基及/或核糖醇(無鹼基核糖)殘基，該等殘基在一些情況下可充當連接子。在一些實施例中，靶向配位體包含半乳糖衍生物簇。

可在5'端及/或3'端處合成本文所描述之CFB RNAi藥劑，其具有反應性基團，諸如胺基(在本文中亦稱為胺)。反應性基團隨後可用於使用此項技術中典型之方法連接靶向部分。

在一些實施例中，靶向基團包含去唾液酸糖蛋白受體配位體。依本文所用，去唾液酸糖蛋白受體配位體為含有對去唾液酸糖蛋白受體具有親和力之部分的配位體。依本文提及，去唾液酸糖蛋白受體在肝細胞上高度表現。在一些實施例中，去唾液酸糖蛋白受體配位體包括一或多種半乳糖衍生物或由其組成。依本文所用，術語半乳糖衍生物包括半乳糖及對去唾液酸糖蛋白受體之親和力等於或大於半乳糖的半乳糖衍生物。半乳糖衍生物包括但不限於：半乳糖、半乳糖胺、N-甲醯基半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺、N-丙醯基-半乳糖胺、N-正丁醯基-半乳糖胺及N-異丁醯基半乳糖-胺(參見例如：S.T. Iobst及K. Drickamer, J.B.C., 1996, 271, 6686)。適用於將寡核苷酸及其他分子活體內靶向肝臟之半乳糖衍生物及半乳糖衍生物簇為此項技術中已知的(參見例如Baenziger及Fiete，1980，Cell, 22, 611-620；Connolly等人，1982, J. Biol. Chem., 257, 939-945)。

半乳糖衍生物已透過其結合於肝細胞表面上所表現之去唾液酸糖蛋白受體而用於將分子活體內靶向肝細胞。去唾液酸糖蛋白受體配位體與去唾液酸糖蛋白受體之結合促進細胞特異性靶向肝細胞及分子至肝細胞中之內飲作用。去唾液酸糖蛋白受體配位體可為單體(例如具有單個半乳糖衍生物，亦稱為單價或單齒)或多聚體(例如具有多個半乳糖衍生物)。半乳糖衍生物或半乳糖衍生物簇可使用此項技術中已知之方法連接至RNAi藥劑之有義股或反義股的3'或5'端。

諸如半乳糖衍生物簇之靶向配位體的製備描述於例如Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.之國際專利申請公開案第WO 2018/044350號及Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.之國際專利申請公開案第WO 2017/156012號中，該等國際專利申請公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。

依本文所用，半乳糖衍生物簇包含具有二至四個末端半乳糖衍生物的分子。末端半乳糖衍生物透過其C-1碳連接至分子。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇為半乳糖衍生物三聚體(亦稱為三觸角型半乳糖衍生物或三價半乳糖衍生物)。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含N-乙醯基-半乳糖胺部分。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含三個N-乙醯基-半乳糖胺部分。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇為半乳糖衍生物四聚體(亦稱為四觸角型半乳糖衍生物或四價半乳糖衍生物)。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含四個N-乙醯基-半乳糖胺部分。

依本文所用，半乳糖衍生物三聚體含有三種半乳糖衍生物，其各自連接至中央分支點。依本文所用，半乳糖衍生物四聚體含有四種半乳糖衍生物，其各自連接至中央分支點。半乳糖衍生物可透過醣之C-1碳連接至中央分支點。在一些實施例中，半乳糖衍生物經由連接子或間隔子連接至分支點。在一些實施例中，連接子或間隔子為可撓性親水性間隔子，諸如PEG基團(參見例如美國專利案第5,885,968號；Biessen等人，J. Med. Chem. 1995.第39卷.第1538-1546頁)。在一些實施例中，PEG間隔子為PEG ₃間隔子。分支點可為允許三種半乳糖衍生物連接且進一步允許分支點連接至RNAi藥劑的任何小分子。分支點基團之實例為二-離胺酸或二-麩胺酸。分支點連接至RNAi藥劑可透過連接子或間隔子進行。在一些實施例中，連接子或間隔子包含可撓性親水性間隔子，諸如但不限於PEG間隔子。在一些實施例中，連接子包含剛性連接子，諸如環狀基團。在一些實施例中，半乳糖衍生物包含N-乙醯基-半乳糖胺或由其組成。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物四聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。

本發明之實施例包括用於將CFB RNAi藥劑活體內遞送至肝細胞之醫藥組合物。此類醫藥組合物可包括例如與半乳糖衍生物簇結合之CFB RNAi藥劑。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物三聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳糖胺三聚體，或半乳糖衍生物四聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。

靶向配位體或靶向基團可連接至本文所揭示之CFB RNAi藥劑之有義股或反義股的3'或5'端。

靶向配位體包括但不限於表6中所定義之(NAG37)及(NAG37)s。其他靶向基團及靶向配位體(包括半乳糖簇靶向配位體)為此項技術中已知的。

在一些實施例中，連接基團與RNAi藥劑結合。連接基團促進藥劑與靶向基團、遞送聚合物或遞送媒劑之共價連接。連接基團可連接至RNAi藥劑有義股或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，連接基團連接至RNAi藥劑有義股。在一些實施例中，連接基團結合至RNAi藥劑有義股之5'或3'端。在一些實施例中，連接基團結合至RNAi藥劑有義股之5'端。連接基團之實例可包括但不限於：反應性基團，諸如一級胺及炔烴、烷基、無鹼基核苷酸、核糖醇(無鹼基核糖)，及/或PEG基團。

在一些實施例中，靶向基團內部連接至RNAi藥劑之有義股及/或反義股上之核苷酸。在一些實施例中，靶向基團經由連接子連接至RNAi藥劑。

連接子或連接基團為兩個原子之間的連接，其使一個相關化學基團(諸如RNAi藥劑)或區段經由一或多個共價鍵連接至另一個相關化學基團(諸如靶向基團或遞送聚合物)或區段。不穩定鍵聯含有不穩定鍵。鍵聯可視情況包括使兩個接合原子之間的距離增加之間隔子。間隔子可進一步增加鍵聯之可撓性及/或長度。間隔子包括但不限於烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基及芳炔基；其中之各者可含有一或多個雜原子、雜環、胺基酸、核苷酸及醣類。間隔子基團在此項技術中已熟知且前述清單不意欲限制本說明書之範疇。

在一些實施例中，當在單一組合物中包括兩種或更多種RNAi藥劑時，該等RNAi藥劑中之各者可連接至同一靶向基團或兩個不同的靶向基團(亦即，具有不同化學結構之靶向基團)。在一些實施例中，靶向基團在未使用額外連接子之情況下，可連接至本文所揭示之CFB RNAi藥劑。在一些實施例中，靶向基團本身被設計成具有連接子或其他位點，以輕而易舉地促進所呈現的結合。在一些實施例中，當在單個分子中包括兩種或更多種CFB RNAi藥劑時，該等RNAi藥劑中之各者可利用同一連接子或不同的連接子(亦即，具有不同化學結構之連接子)。

表2、表3、表4A、表4B或表5C中所列之CFB RNAi藥劑核苷酸序列中之任一者(無論經修飾或未經修飾)均可含有一或多個3'及/或5'靶向基團或連接基團。表3或表4中所列或在本文其他地方描述之含有3'或5'靶向基團或連接基團的CFB RNAi藥劑序列中之任一者可替代地不含3'或5'靶向基團或連接基團，或可含有不同的3'或5'靶向基團或連接基團，包括但不限於表6中所描繪之彼等靶向基團或連接基團。表5A、表5B及表5C中所列之CFB RNAi藥劑雙螺旋體中之任一者(無論經修飾或未經修飾)可進一步包含靶向基團或連接基團，包括但不限於表6中描繪之彼等靶向基團或連接基團，且靶向基團或連接基團可連接至CFB RNAi藥劑雙螺旋體之有義股或反義股之3'或5'端。靶向基團及連接基團(其在組合時可形成靶向配位體)之實例提供於表6中。表4A、表4B及表5C提供具有連接至5'或3'端之靶向基團或連接基團的CFB RNAi藥劑有義股之某些實施例。表 6.表示各種經修飾之核苷酸、靶向配位體或靶向基團、加帽殘基及連接基團之結構








當位於內部時：
當位於3'末端時：
當位於3'末端時： (invdA)

在表6中之以上結構中之各者中，NAG包含N-乙醯基-半乳糖胺。在一些實施例中，上表6中所描繪之NAG可包含對肝細胞上存在之去唾液酸糖蛋白受體具有親和力的另一半乳糖衍生物，一般熟習此項技術者將理解為鑒於以上結構及本文所提供之描述而連接。可使用此項技術中已知的其他連接基團。

在一些實施例中，遞送媒劑可用於將RNAi藥劑遞送至細胞或組織中。遞送媒劑為使RNAi藥劑遞送至細胞或組織得到改善之化合物。遞送媒劑可包括但不限於以下或由其組成：聚合物，諸如兩性聚合物、膜活性聚合物、肽、蜂毒素肽、蜂毒素樣肽(MLP)、脂質、經可逆修飾之聚合物或肽或經可逆修飾之膜活性多元胺。在一些實施例中，RNAi藥劑可與脂質、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC或此項技術中可用之其他遞送系統組合。RNAi藥劑亦可化學結合至靶向基團、脂質(包括但不限於膽固醇及膽固醇基衍生物)、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC (參見例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169及WO 2012/083185、WO 2013/032829、WO 2013/158141，其各自以引用之方式併入本文中)、水凝膠、環糊精、可生物降解奈米膠囊及生物黏附微球、蛋白質載體或此項技術中已知及可用的適用於核酸或寡核苷酸遞送的其他遞送系統。 醫藥組合物

本文所揭示之CFB RNAi藥劑可製備為醫藥組合物或調配物(在本文中亦稱為「藥物」)。在一些實施例中，醫藥組合物包括至少一種CFB RNAi藥劑。此等醫藥組合物尤其適用於抑制目標細胞、細胞群、組織或生物體中之目標mRNA之表現。

醫藥組合物可用於治療患有可因降低目標CFB mRNA含量或抑制目標基因表現而受益之疾病、病症或病狀的個體。醫藥組合物可用於治療處於患有可因降低目標mRNA含量或抑制目標基因表現而受益之疾病、病症、症狀或病狀之風險下的個體。在一個實施例中，該方法包括向所治療之個體投與連接至本文所描述之靶向配位體的CFB RNAi藥劑。在一些實施例中，將一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(包括媒劑、載劑、稀釋劑及/或遞送聚合物)添加至包括CFB RNAi藥劑之醫藥組合物中，由此形成適用於活體內遞送至個體(包括人類)之醫藥調配物或藥物。

包括CFB RNAi藥劑之醫藥組合物及本文所揭示之方法降低細胞、細胞群、組織、器官或個體中之目標mRNA之含量，包括藉由向個體投與治療有效量的本文所描述之CFB RNAi藥劑，由此抑制個體中之CFB mRNA之表現或轉譯。在一些實施例中，個體先前已經鑑別或診斷為患有IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病。在一些實施例中，個體將受益於個體之肝臟中CFB基因表現之降低。

在一些實施例中，所描述之包括CFB RNAi藥劑的醫藥組合物用於治療或控制與IgA腎病變、C3腎絲球病變及/或陣發性夜間血紅素尿症(PNH)相關之臨床表現。CFB RNAi藥劑可適用之其他疾病或病狀包括免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病。在一些實施例中，向需要此治療之個體投與治療(包括預防)有效量的一或多種醫藥組合物。在一些實施例中，投與所揭示之CFB RNAi藥劑中之任一者可用於降低個體之疾病症狀之數目、嚴重程度及/或頻率。

所描述之包括CFB RNAi藥劑之醫藥組合物可用於治療個體中之至少一種症狀，該個體患有可因降低或抑制CFB mRNA表現及/或降低CFB蛋白含量及/或降低替代補體路徑活性而受益之疾病或病症。量測CFB含量及替代補體路徑活性可根據此項技術中已知之現有方法進行，包括根據本文所闡述之實例中所描述之方法。

在一些實施例中，向個體投與治療有效量的一或多種包括CFB RNAi藥劑之醫藥組合物，由此治療症狀。在其他實施例中，向個體投與預防有效量的一或多種CFB RNAi藥劑，由此預防或抑制至少一種症狀。

投與途徑為藉以使CFB RNAi藥劑與身體接觸之路徑。一般而言，投與藥物及寡核苷酸及核酸來治療哺乳動物之方法為此項技術中所熟知的，且可應用該等方法來投與本文所描述之組合物。本文所揭示之CFB RNAi藥劑可以根據特定途徑適當定製的製劑形式經由任何適合的途徑投與。因此，本文所描述之醫藥組合物可藉由注射(例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、關節內或腹膜內)投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物經由皮下注射投與。

可使用此項技術中已知之寡核苷酸遞送技術，將包括本文所描述之CFB RNAi藥劑的醫藥組合物遞送至細胞、細胞群、組織或個體。一般而言，此項技術中公認用於遞送核酸分子(活體外或活體內)之任何適合方法皆適合與本文所描述之組合物一起使用。舉例而言，遞送可藉由以下實現：局部投與(例如直接注射、植入或表面投與)、全身性投與或皮下、靜脈內、腹膜內或非經腸途徑，包括顱內(例如室內、腦實質內及鞘內)、肌肉內、經皮、呼吸道(氣溶膠)、經鼻、經口、經直腸或表面(包括經頰及舌下)投與。在某些實施例中，組合物係藉由皮下或靜脈內輸注或注射投與。

在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。本文所描述之醫藥組合物經調配以用於向個體投與。

依本文所用，醫藥組合物或藥物包括藥理學有效量的所描述治療性化合物中之至少一者及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑(賦形劑)為有意包括於藥物遞送系統中之除活性醫藥成分(API，治療性產品，例如CFB RNAi藥劑)外之物質。賦形劑在預定劑量下不發揮或不意欲發揮治療作用。賦形劑可用於a)在製造期間輔助加工藥物遞送系統，b)保護、支持或增強API之穩定性、生物可用性或患者接受性，c)輔助產物鑑別，及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之整體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。

賦形劑包括但不限於：吸收增強劑、抗黏劑、抗起泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、包衣劑、顏料、遞送增強劑、遞送聚合物、清潔劑、聚葡萄糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、滑動劑、保濕劑、潤滑劑、油狀物、聚合物、防腐劑、鹽水、鹽、溶劑、糖、界面活性劑、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、憎水劑及潤濕劑。

適用於可注射用途之醫藥組合物包括無菌水溶液(在可溶於水之情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。對於靜脈內投與，適合之載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor® ELTM (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。適合載劑在製造及儲存條件下應為穩定的，且應針對微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用加以保存。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液態聚乙二醇)及其適合混合物的溶劑或分散介質。舉例而言，可藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、藉由維持就分散液而言所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當之流動性。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)及氯化鈉。可藉由使組合物中包括延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射組合物之延長吸收。

無菌可注射溶液可藉由以下方法來製備：將所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一者或組合併入適當溶劑中，接著視需要進行過濾滅菌。一般而言，藉由將活性化合物併入至含有鹼性分散介質及上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何額外所需成分的散劑。

在一些實施例中，可在水性磷酸鈉緩衝液中製備包括本文所揭示之適用於皮下投與之CFB RNAi藥劑的醫藥調配物(例如在含0.5 mM磷酸二氫鈉、0.5 mM磷酸氫二鈉之水中調配的CFB RNAi藥劑)。在一些實施例中，可在注射用水(無菌水)中製備包括本文所揭示之適用於皮下投與之CFB RNAi藥劑的醫藥調配物。可在等張鹽水(0.9%)中製備本文所揭示之適用於皮下投與之CFB RNAi藥劑。

適用於關節內投與之調配物可呈藥物之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質調配物或生物可降解聚合物系統亦可用於使藥物用於關節內及經眼投與。

亦可製備適用於經口投與本文所揭示之CFB RNAi藥劑的調配物。在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑係經口投與。在一些實施例中，本文所揭示之CFB RNAi藥劑調配於膠囊中以供經口投與。

活性化合物可用將防止化合物自體內快速排除之載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法對於熟習此項技術者將為顯而易見的。脂質體懸浮液亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如依美國專利第4,522,811號中所描述。

就投與之容易性及劑量之均勻性而言，CFB RNAi藥劑可在組合物中以單位劑型形式調配。單位劑型係指適合作為單位劑量用於所治療之個體的物理離散單位；各單位含有經計算以與所需醫藥載劑結合產生所需治療效應的預定量之活性化合物。本發明之單位劑型之規格由以下因素規定且直接視以下因素而定：活性化合物之獨特特徵及欲達成之治療效應，及混配此類活性化合物用於治療個體之此項技術中固有的限制。

醫藥組合物可含有常見於醫藥組合物中之其他額外組分。此類額外組分包括但不限於：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑、鎮痛劑、抗組織胺或抗炎劑(例如乙醯胺苯酚、NSAID、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦設想表現或包含本文所定義之RNAi藥劑的細胞、組織或經分離之器官可用作「醫藥組合物」。依本文所用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡稱「有效量」係指產生藥理學、治療性或預防性結果之RNAi藥劑之量。

在一些實施例中，除了投與本文所揭示之RNAi藥劑以外，本文所揭示之方法進一步包含投與第二治療劑或治療之步驟。在一些實施例中，第二治療劑為另一CFB RNAi藥劑(例如靶向CFB目標內之不同序列的CFB RNAi藥劑)。在其他實施例中，第二治療劑可為小分子藥物、抗體、抗體片段或適體。

在一些實施例中，所描述之一或多種CFB RNAi藥劑視情況與一或多種額外治療劑組合。CFB RNAi藥劑及一或多種額外治療劑可依單一組合物形式投與或其可分開投與。在一些實施例中，一或多種額外治療劑以單獨劑型形式與RNAi藥劑分開投與(例如CFB RNAi藥劑係藉由皮下注射投與，而治療給藥方案之方法中所涉及的額外治療劑係經口投與)。在一些實施例中，所描述之一或多種CFB RNAi藥劑經由皮下注射投與有需要之個體，且一或多種視情況選用之額外治療劑係經口投與，其一起提供用於與補體系統之失調相關之疾病及病狀的治療方案，該等疾病及病狀包括IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病。在一些實施例中，所描述之一或多種CFB RNAi藥劑經由皮下注射投與有需要之個體，且一或多種視情況選用之額外治療劑經由分開的皮下注射投與。在一些實施例中，將CFB RNAi藥劑及一或多種額外治療劑合併為單一劑型(例如經調配為用於皮下注射之單一組合物的「混合物」)。CFB RNAi藥劑在具有或不具有一或多種額外治療劑之情況下可與一或多種賦形劑組合以形成醫藥組合物。

一般而言，CFB RNAi藥劑之有效量將在約0.1至約100 mg/kg體重/劑量之範圍內，例如約1.0至約50 mg/kg體重/劑量。在一些實施例中，活性化合物之有效量將在約0.25至約6 mg/kg體重/劑量之範圍內。在一些實施例中，活性成分之有效量將在約0.5至約5 mg/kg體重/劑量之範圍內。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑之有效量可為固定劑量。在一些實施例中，固定劑量在約5 mg至約1,000 mg CFB RNAi藥劑之範圍內。在一些實施例中，固定劑量在25至400 mg CFB RNAi藥劑之範圍內。視所投與之CFB RNAi藥劑之劑量、特定CFB RNAi藥劑之活性水平及特定個體之所需抑製程度而定，可每週、每兩週、每月、每季或以任何其他時間間隔進行給藥。本文中之實例顯示在某些動物物種中之適合的抑製程度。所投與之量將視諸如患者或個體之整體健康狀況、所遞送之化合物之相關生物學功效、藥物之調配物、調配物中賦形劑之存在及類型以及投與途徑的變數而定。此外，應理解，可提高所投與之初始劑量以超出以上上限含量而快速獲得所需血液含量或組織含量，或初始劑量可小於最佳值。

為了治療疾病或形成用於治療疾病的藥物或組合物，本文所描述之包括CFB RNAi藥劑的醫藥組合物可與賦形劑或第二治療劑或治療組合，包括但不限於：第二或其他RNAi藥劑、小分子藥物、抗體、抗體片段、肽及/或適體。

在添加至醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑中時，所描述之CFB RNAi藥劑可封裝於套組、容器、包裝或分配器中。本文所描述之醫藥組合物可封裝於預填注射筒、筆式注射器、自動注射器、輸注袋/裝置或小瓶中。

在一些實施例中，CFB RNAi藥物物質以鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供。在一些實施例中，形式為鈉鹽。

在一些實施例中，用一或多種醫藥學上可接受之賦形劑調配CFB RNAi藥劑以形成適用於向人類個體投與之醫藥組合物。在一些實施例中，本文所描述之CFB RNAi藥劑以200 mg/mL調配於水性磷酸鈉緩衝液(0.5 mM磷酸二氫鈉、0.5 mM磷酸氫二鈉)中，其適用於在人類中皮下投與。 治療及抑制表現的方法

本文所揭示之CFB RNAi藥劑可用於治療患有可因投與RNAi藥劑而受益之疾病或病症的個體(例如人類或其他哺乳動物)。在一些實施例中，本文揭示之RNAi藥劑可用於治療可因降低及/或抑制CFB mRNA表現及/或CFB蛋白含量而受益之個體(例如人類)，例如個體已診斷患有或罹患關於以下之症狀：IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病。

在一些實施例中，向個體投與治療有效量的任一或多種CFB RNAi藥劑。個體之治療可包括治療性及/或預防性治療。向個體投與治療有效量的本文所描述之任一或多種CFB RNAi藥劑。個體可為成人、青年、兒童或嬰兒。可向人類或動物投與本文所描述之醫藥組合物。

本文所描述之CFB RNAi藥劑可用於治療患有CFB相關疾病或病症或患有至少部分由CFB基因表現介導之疾病或病症的個體之至少一種症狀。在一些實施例中，CFB RNAi藥劑用於治療或控制個體之臨床表現，該個體患有可因降低CFB mRNA或CFB蛋白含量及/或降低替代路徑補體活性而受益或至少部分由其介導之疾病或病症。向個體投與治療有效量的本文所描述之CFB RNAi藥劑或含CFB RNAi藥劑之組合物中之一或多者。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含向所治療之個體投與包含本文所描述之CFB RNAi藥劑的組合物。在一些實施例中，向個體投與預防有效量的所描述之CFB RNAi藥劑中之任一或多者，由此藉由預防或抑制至少一種症狀來治療個體。

在某些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之至少部分由CFB基因表現介導之疾病、病症、病狀或病理狀態的方法，其中該等方法包括向患者投與本文所描述之CFB RNAi藥劑中之任一者。

在一些實施例中，相對於投與CFB RNAi藥劑之前的個體或未接受CFB RNAi藥劑的個體，投與所描述之CFB RNAi藥劑的個體中之CFB基因的基因表現量及/或mRNA含量降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、95%、96%、97%、98%、99%或大於99%。在個體之細胞、細胞群及/或組織中，個體之CFB mRNA含量可降低。在一些實施例中，相對於投與CFB RNAi藥劑之前的個體或未接受CFB RNAi藥劑的個體，CFB基因表現在肝細胞中被抑制至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或大於65%。

在一些實施例中，相對於投與CFB RNAi藥劑之前的個體或未接受CFB RNAi藥劑的個體，已投與所描述之CFB RNAi藥劑的個體中之CFB蛋白含量降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或大於99%。在個體之細胞、細胞群、組織、血液及/或其他體液中，個體之蛋白質含量可降低。

CFB mRNA含量及CFB蛋白含量之降低可藉由此項技術中已知之任何方法評估。依本文所用，CFB mRNA含量及/或蛋白質含量之降低或減少在本文中統稱為CFB之降低或減少，或抑制或降低CFB之基因表現。本文所闡述之實例說明用於評估CFB基因表現之抑制的已知方法。一般熟習此項技術者將進一步知曉用於評估活體內及/或活體外CFB基因表現之抑制的適合方法。

在一些實施例中，相對於投與CFB RNAi藥劑之前的個體或未接受CFB RNAi藥劑的個體，已投與所描述之CFB RNAi藥劑之個體中的替代路徑補體活性降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或大於99%。在個體之細胞、細胞群、組織、血液及/或其他體液中，個體之蛋白質含量可降低。

在一些實施例中，本文揭示治療(包括防治性或預防性治療)與補體系統之失調相關之疾病、病症或症狀的方法，該等疾病、病症或症狀包括IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病(van Lookeren等人, 2016，Casiraghi等人, 2017，Wong及Kavanaugh 2018，Holers及Banda 2018，Poppelaars及Thurman 2020，Crowley等人, 2023，Blakey等人, 2023，Hoppe及Gregory-Ksander 2024)，其中該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量的CFB RNAi藥劑，其包括與具有表1中之序列的CFB mRNA部分至少部分互補的反義股。在一些實施例中，本文揭示治療(包括防治性或預防性治療)與補體系統之失調相關之疾病或症狀的方法，該等疾病或症狀包括IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病(van Lookeren等人, 2016，Casiraghi等人, 2017，Wong及Kavanaugh 2018，Holers及Banda 2018，Poppelaars及Thurman 2020，Crowley等人, 2023，Blakey等人, 2023，Hoppe及Gregory-Ksander 2024)，其中該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量的CFB RNAi藥劑，該CFB RNAi藥劑包括反義股，其包含表2、表3或表5C中之序列中之任一者之序列，以及有義股，其包含表2、表4或表5C中之序列中之任一者，該有義股與該反義股至少部分互補。在一些實施例中，本文揭示治療(包括防治性或預防性治療)與補體系統之失調相關之疾病或症狀的方法，該等疾病或症狀包括IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病(van Lookeren等人, 2016，Casiraghi等人, 2017，Wong及Kavanaugh 2018，Holers及Banda 2018，Poppelaars及Thurman 2020，Crowley等人, 2023，Blakey等人, 2023，Hoppe及Gregory-Ksander 2024)，其中該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量的CFB RNAi藥劑，該CFB RNAi藥劑包括有義股，其包含表2、表4A、表4B或表5C中之序列中之任一者，以及反義股，其包含表2、表3或表5C中之序列中之任一者之序列，該反義股與該有義股至少部分互補。

在一些實施例中，本文揭示用於抑制細胞中之CFB基因之表現的方法，其中該等方法包括向細胞投與包括反義股之CFB RNAi藥劑，該反義股與具有表1中之序列的CFB mRNA部分至少部分互補。在一些實施例中，本文揭示抑制細胞中之CFB基因之表現的方法，其中該等方法包括向細胞投與CFB RNAi藥劑，該CFB RNAi藥劑包括反義股，其包含表2、表3或表5C中之序列中之任一者之序列，以及有義股，其包含表2、表4A、表4B或表5C中之序列中之任一者，該有義股與該反義股至少部分互補。在一些實施例中，本文揭示抑制細胞中之CFB基因之表現的方法，其中該等方法包括投與CFB RNAi藥劑，該CFB RNAi藥劑包括有義股，其包含表2、表4A、表4B或表5C中之序列中之任一者，以及反義股，其包括表2、表3或表5C中之序列中之任一者之序列，該反義股與該有義股至少部分互補。

使用CFB RNAi藥劑提供治療性(包括防治性)治療與補體系統之失調相關之疾病/病症的方法，該等疾病/病症包括IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病(van Lookeren等人, 2016，Casiraghi等人, 2017，Wong及Kavanaugh 2018，Holers及Banda 2018，Poppelaars及Thurman 2020，Crowley等人, 2023，Blakey等人, 2023，Hoppe及Gregory-Ksander 2024)。所描述之CFB RNAi藥劑介導RNA干擾以抑制產生CFB蛋白所需之一或多種基因之表現。CFB RNAi藥劑亦可用於治療或預防各種疾病、病症或病狀，包括IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病(van Lookeren等人, 2016，Casiraghi等人, 2017，Wong及Kavanaugh 2018，Holers及Banda 2018，Poppelaars及Thurman 2020，Crowley等人, 2023，Blakey等人, 2023，Hoppe及Gregory-Ksander 2024)。此外，描述用於活體內將CFB RNAi藥劑遞送至肝臟細胞，且尤其遞送至肝細胞的組合物。 細胞、組織、器官及非人類生物體

涵蓋包括至少一種本文所描述之CFB RNAi藥劑的細胞、組織、器官及非人類生物體。該細胞、組織、器官或非人類生物體係藉由將該RNAi藥劑遞送至該細胞、組織、器官或非人類生物體而製得。

上文所提供的實施例及項目現藉由以下非限制性實例說明。實例實例 1. 合成 CFB RNAi 藥劑

根據以下通用程序合成表5A、表5B及表5C中所示之CFB RNAi藥劑雙螺旋體： A. 合成

根據寡核苷酸合成中所用之固相亞磷醯胺技術合成RNAi藥劑之有義股及反義股。此標準合成一般為此項技術中已知的。視規模而定，使用MerMade96E® (Bioautomation)、MerMade12® (Bioautomation)或OP Pilot 100 (GE Healthcare)。在由受控微孔玻璃(CPG，500 Å或600 Å，獲自Prime Synthesis, Aston, PA, USA)製成之固體載體上進行合成。將位於各別股之3'端處的單體連接至固體載體作為合成起點。所有RNA及2'-修飾之RNA亞磷醯胺均購自Thermo Fisher Scientific (Milwaukee, WI, USA)或Hongene Biotech (Shanghai, PRC)。2′-O-甲基亞磷醯胺包括以下：(5′-O-二甲氧基三苯甲基-N ⁶-(苯甲醯基)-2′-O-甲基-腺苷-3′-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)亞磷醯胺、5′-O-二甲氧基-三苯甲基-N ⁴-(乙醯基)-2′-O-甲基-胞苷-3′-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基-胺基)亞磷醯胺、(5′-O-二甲氧基三苯甲基-N ²-(異丁醯基)-2′-O-甲基-鳥苷-3′-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)亞磷醯胺及5′-O-二甲氧基三苯甲基-2′-O-甲基-尿苷-3′-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)亞磷醯胺。2'-去氧-2'-氟-亞磷醯胺帶有與2'-O-甲基胺基酸酯相同之保護基。5′-(4,4′-二甲氧基三苯甲基)-2′,3′-開環-尿苷、2′-苯甲醯基-3′-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-亞磷醯胺亦購自Thermo Fisher Scientific或Hongene Biotech。5′-二甲氧基三苯甲基-2′-O-甲基-肌苷-3′-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)亞磷醯胺係購自Glen Research (Virginia)或Hongene Biotech。根據國際專利申請公開案第WO 2017/214112號合成膦酸環丙酯亞磷醯胺(亦參見Altenhofer等人, Chem. Communications (Royal Soc. Chem.), 57(55):6808-6811 (2021年7月))。反向無鹼基(3'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-去氧核糖-5'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)亞磷醯胺係購自ChemGenes (Wilmington, MA, USA)或SAFC (St Louis, MO, USA)。5'-O-二甲氧基三苯甲基-N ²,N ⁶-(苯氧基乙酸酯)-2'-O-甲基-二胺基嘌呤-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)亞磷醯胺係獲自ChemGenes或Hongene Biotech。

將含靶向配位體之亞磷醯胺溶解於無水二氯甲烷或無水乙腈(50 mM)中，同時將所有其他胺基酸酯溶解於無水乙腈(50 mM)中，或添加無水二甲基甲醯胺及分子篩(3Å)。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(BTT，乙腈中之250 mM)或5-乙硫基-1H-四唑(ETT，乙腈中之250 mM)作為活化劑溶液。偶合時間為12分鐘(RNA)、15分鐘(靶向配位體)、90秒(2'OMe)及60秒(2'F)。為引入硫代磷酸酯鍵聯，使用100 mM 3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，獲自PolyOrg, Inc., Leominster, MA, USA)於無水乙腈中之溶液。以下實例中合成且測試之CFB RNAi藥劑雙螺旋體中之各者使用N-乙醯基-半乳糖胺作為表6中所表示之靶向配位體化學結構中之「NAG」。通常可根據Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.之國際專利申請公開案第WO 2018/044350號合成(NAG37)及(NAG37)s靶向配位體亞磷醯胺化合物。 B. 載體結合之寡聚物之裂解及脫保護

在完成固相合成之後，在30℃下用40 wt.%甲胺水溶液與28%氫氧化銨溶液(Aldrich)之1:1體積溶液處理經乾燥之固體載體1.5小時。將溶液蒸發且固體殘餘物於水中復原(參見下文)。 C. 純化

使用TSKgel SuperQ-5PW 13 µm管柱及Shimadzu LC-8系統，藉由陰離子交換HPLC純化粗寡聚物。緩衝液A為20 mM Tris、5 mM EDTA，pH 9.0且含有20%乙腈，且緩衝液B與緩衝液A相同，其中添加有1.5 M氯化鈉。在260 nm下記錄UV痕量。匯集適當溶離份，隨後用經過濾之DI水或100 mM碳酸氫銨，pH 6.7及20%乙腈之操作緩衝液，使用由Sephadex G-25細粒封裝之GE Healthcare XK 26/40管柱藉由尺寸排阻HPLC來操作。 D. 黏接

藉由在1×磷酸鹽緩衝鹽水(Corning, Cellgro)中合併等莫耳RNA溶液(有義及反義)來混合互補股，以形成RNAi藥劑。將一些RNAi藥劑凍乾且儲存於-15℃至-25℃下。藉由在UV-Vis光譜儀上量測1×磷酸鹽緩衝鹽水中之溶液吸光度來測定雙螺旋體濃度。隨後將260 nm溶液吸光度乘以換算因數及稀釋因數以測定雙螺旋體濃度。所使用之換算因數為0.050 mg/(mL∙cm)或根據以實驗方式測定之消光係數計算。實例 2. hCFB-SEAP 小鼠模型

為了評估某些RNAi藥劑之效能，使用hCFB-SEAP小鼠模型。藉由流體動力尾部靜脈注射，用質體對六至八週齡雌性C57BL/6白化小鼠進行活體內短暫轉染，在投與CFB RNAi藥劑或對照物之前至少15天投與質體。質體含有插入分泌型人類胎盤鹼性磷酸酶(SEAP)報導基因之3' UTR中之人類CFB序列(GenBank NM_001710.6 (SEQ ID NO: 1))。將含10 µg至50 µg含有CFB基因序列之質體的林格氏溶液(Ringer's Solution)以動物體重之10%的總體積經由尾部靜脈注射至小鼠中，以產生CFB-SEAP模型小鼠。依先前所描述(Zhang G等人「High levels of foreign gene expression in hepatocytes after tail vein injection of naked plasmid DNA.」Human Gene Therapy 1999 第10卷, 第1735-1737頁)，將溶液透過27規格的針頭在5-7秒內注射。CFB RNAi藥劑對CFB序列之表現的抑制同時亦抑制了SEAP表現，此係藉由Phospha-Light™ SEAP報導基因分析系統(Invitrogen)量測。在處理之前，量測血清中之SEAP表現量且根據平均SEAP含量將小鼠分組。分析：可在投與CFB RNAi藥劑之前及之後的不同時間量測SEAP含量。 i) 血清收集：用2-3%異氟醚麻醉小鼠且將血液樣品自頜下區域收集至血清分離管(Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Germany)中。使血液在環境溫度下凝固20分鐘。將管以8,000 ×g離心3分鐘以分離血清且儲存於4℃下。 ii) 血清 SEAP 含量：收集血清，且根據製造商說明書藉由Phospha-Light™ SEAP報導基因分析系統(Invitrogen)來進行量測。將各動物之血清SEAP含量相對於注射鹽水之小鼠對照組標準化，以考慮此模型中與處理不相關的CFB序列表現之降低。首先，將各動物在一時間點之SEAP含量除以該動物之處理前表現量(「處理前」)，以測定「相對於處理前標準化」之表現比率。可藉由將個別動物「相對於處理前標準化」之比率除以標準鹽水對照組中所有小鼠「相對於處理前標準化」之平均比率而使在特定時間點之表現相對於對照組標準化。替代地，可僅藉由相對於處理前含量標準化來評估各動物之血清SEAP含量。實例 3. CFB RNAi 藥劑在 hCFB-SEAP 小鼠中之活體內測試

使用以上實例2中所描述之hCFB-SEAP小鼠模型。根據下表7，在第1天，給與四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠每20 g體重200 μl之單次皮下(SQ)注射，其中含有3.0 mg/kg (mpk)之CFB RNAi藥劑或無CFB RNAi藥劑之鹽水以用作對照物。

表 7.實例3之CFB RNAi藥劑及給藥

組ID	給藥方案
第 1 組(等張鹽水)	在第1天單次SQ注射
第2 組(3.0 mg/kg AD12511)	在第1天單次SQ注射
第3 組(3.0 mg/kg AD12524)	在第1天單次SQ注射
第4 組(3.0 mg/kg AD12525)	在第1天單次SQ注射
第5 組(3.0 mg/kg AD12526)	在第1天單次SQ注射
第6 組(3.0 mg/kg AD12527)	在第1天單次SQ注射
第7 組(3.0 mg/kg AD12528)	在第1天單次SQ注射
第8 組(3.0 mg/kg AD12529)	在第1天單次SQ注射
第9 組(3.0 mg/kg AD12530)	在第1天單次SQ注射
第10 組(3.0 mg/kg AD12531)	在第1天單次SQ注射
第11 組(3.0 mg/kg AD12532)	在第1天單次SQ注射
第12 組(3.0 mg/kg AD12533)	在第1天單次SQ注射
第13 組(3.0 mg/kg AD12534)	在第1天單次SQ注射
第14 組(3.0 mg/kg AD12535)	在第1天單次SQ注射
第15 組(3.0 mg/kg AD12536)	在第1天單次SQ注射

CFB RNAi藥劑中之各者包括表5A、表5B、表5C及表6中所示之與有義股之5´末端結合的N-乙醯基-半乳糖胺靶向配位體((NAG37)s)，且在上文實例1中所描述之寡核苷酸合成製程期間作為亞磷醯胺化合物添加。

第2-15組中之CFB RNAi藥劑各自包括設計成藉由靶向上表5B中所闡述之CFB mRNA之特定位置而抑制CFB基因之表現的核苷酸序列。(關於所參考之CFB mRNA序列，參見例如SEQ ID NO:1及表2)。特定言之，第2組(AD12521)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置992處表現的核苷酸序列；第3組(AD12524)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置495處表現的核苷酸序列；第4組(AD12525)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置778處表現的核苷酸序列；第5組(AD12526)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置781處表現的核苷酸序列；第6組(AD12527)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置784處表現的核苷酸序列；第7組(AD12528)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置845處表現的核苷酸序列；第8組(AD12529)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置927處表現的核苷酸序列；第9組(AD12530)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置934處表現的核苷酸序列；第10組(AD12531)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置954處表現的核苷酸序列；第11組(AD12532)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置990處表現的核苷酸序列；第12組(AD12533)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置1019處表現的核苷酸序列；第13組(AD12534)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置1030處表現的核苷酸序列；第14組(AD12535)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置1206處表現的核苷酸序列；及第15組(AD12536)包括設計成用於抑制CFB基因轉錄物之位置1315處表現的核苷酸序列。

在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。各組測試四(4)隻小鼠(n=4)。在第8天、第15天及第22天收集血清，且根據以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料示於下表8中，其中平均SEAP反映SEAP之標準化平均值。

表 8.實例3之CFB-SEAP小鼠中相對於處理前及鹽水對照標準化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天
組 ID	平均 SEAP	標準差 (+/-)	平均 SEAP	標準差 (+/-)
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.101	1.000	0.155
第 2 組(3.0 mg/kg AD12511)	0.823	0.244	0.952	0.333
第 3 組(3.0 mg/kg AD12524)	0.778	0.150	0.845	0.156
第 4 組(3.0 mg/kg AD12525)	1.013	0.206	1.098	0.105
第 5 組(3.0 mg/kg AD12526)	0.847	0.131	0.740	0.228
第 6 組(3.0 mg/kg AD12527)	1.117	0.406	0.679	0.215
第 7 組(3.0 mg/kg AD12528)	0.868	0.312	1.260	0.360
第 8 組(3.0 mg/kg AD12529)	0.589	0.283	0.896	0.186
第 9 組(3.0 mg/kg AD12530)	1.023	0.137	1.428	0.242
第 10 組(3.0 mg/kg AD12531)	0.894	0.159	0.881	0.103
第 11 組(3.0 mg/kg AD12532)	0.895	0.205	0.616	0.163
第 12 組(3.0 mg/kg AD12533)	1.072	0.081	1.169	0.103
第 13 組(3.0 mg/kg AD12534)	0.936	0.146	1.153	0.204
第 14 組(3.0 mg/kg AD12535)	0.885	0.057	1.059	0.105
第 15 組(3.0 mg/kg AD12536)	0.778	0.150	0.632	0.088

	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差 (+/-)
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.155
第 2 組(3.0 mg/kg AD12511)	0.853	0.376
第 3 組(3.0 mg/kg AD12524)	1.191	0.251
第 4 組(3.0 mg/kg AD12525)	0.758	0.140
第 5 組(3.0 mg/kg AD12526)	0.960	0.405
第 6 組(3.0 mg/kg AD12527)	0.656	0.290
第 7 組(3.0 mg/kg AD12528)	1.056	0.375
第 8 組(3.0 mg/kg AD12529)	0.713	0.275
第 9 組(3.0 mg/kg AD12530)	1.044	0.108
第 10 組(3.0 mg/kg AD12531)	0.829	0.184
第 11 組(3.0 mg/kg AD12532)	0.486	0.155
第 12 組(3.0 mg/kg AD12533)	1.097	0.154
第 13 組(3.0 mg/kg AD12534)	1.003	0.209
第 14 組(3.0 mg/kg AD12535)	0.860	0.201
第 15 組(3.0 mg/kg AD12536)	0.526	0.110

依上文所示，若干所測試之CFB RNAi藥劑組顯示極少、甚至無抑制。在第8天，相比於鹽水對照組(第1組)，第8組(AD12529，CFB基因之靶向位置927)顯示SEAP之最大降低，約41%降低(0.589)。在第22天，在此hCFB-SEAP小鼠模型中，第11組(AD12532，CFB基因之靶向位置990)及第15組(AD12536，CFB基因之靶向位置1315)分別顯示約51% (0.486)及43% (0.526)之降低。實例 4. CFB RNAi 藥劑在 hCFB-SEAP 小鼠中之活體內測試

使用以上實例2中所描述之hCFB-SEAP小鼠模型。根據下表9，在第1天，給與四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠每20 g體重200 μl之單次皮下(SQ)注射，其中含有3.0 mg/kg (mpk)之CFB RNAi藥劑或無CFB RNAi藥劑之鹽水以用作對照物。

表 9.實例3之CFB RNAi藥劑及給藥

組ID	給藥方案
第 1 組(等張鹽水)	在第1天單次SQ注射
第2 組(3.0 mg/kg AD12536)	在第1天單次SQ注射
第3 組(3.0 mg/kg AD13946)	在第1天單次SQ注射
第4 組(3.0 mg/kg AD13947)	在第1天單次SQ注射
第5 組(3.0 mg/kg AD13948)	在第1天單次SQ注射
第6 組(3.0 mg/kg AD13949)	在第1天單次SQ注射
第7 組(3.0 mg/kg AD13950)	在第1天單次SQ注射
第8 組(3.0 mg/kg AD13953)	在第1天單次SQ注射
第9 組(3.0 mg/kg AD13954)	在第1天單次SQ注射
第10 組(3.0 mg/kg AD13955)	在第1天單次SQ注射
第11 組(3.0 mg/kg AD13956)	在第1天單次SQ注射
第12 組(3.0 mg/kg AD13957)	在第1天單次SQ注射
第13 組(3.0 mg/kg AD13958)	在第1天單次SQ注射

第2-13組中之CFB RNAi藥劑中之各者包括設計成藉由靶向上表5B中所闡述之CFB mRNA之位置1315而抑制CFB基因之表現，但應用不同化學修飾的核苷酸序列。(關於所參考之CFB mRNA序列，參見例如SEQ ID NO:1及表2)。

在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。各組測試四(4)隻小鼠(n=4)。在第8天及第15天收集血清，且根據以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料示於下表10中，其中平均SEAP反映SEAP之標準化平均值。

表 10.實例3之CFB-SEAP小鼠中相對於處理前及鹽水對照標準化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天
組 ID	平均 SEAP	標準差 (+/-)	平均 SEAP	標準差 (+/-)
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.176	1.000	0.378
第 2 組(3.0 mg/kg AD12536)	0.432	0.117	0.531	0.078
第 3 組(3.0 mg/kg AD13946)	0.557	0.107	0.421	0.066
第 4 組(3.0 mg/kg AD13947)	0.458	0.074	0.540	0.083
第 5 組(3.0 mg/kg AD13948)	0.677	0.097	0.804	0.426
第 6 組(3.0 mg/kg AD13949)	0.600	0.038	0.548	0.217
第 7 組(3.0 mg/kg AD13950)	0.623	0.103	0.588	0.157
第 8 組(3.0 mg/kg AD13953)	0.622	0.081	0.655	0.066
第 9 組(3.0 mg/kg AD13954)	0.574	0.093	0.462	0.100
第 10 組(3.0 mg/kg AD13955)	0.562	0.075	0.468	0.112
第 11 組(3.0 mg/kg AD13956)	0.495	0.062	0.645	0.409
第 12 組(3.0 mg/kg AD13957)	0.560	0.076	0.511	0.109
第 13 組(3.0 mg/kg AD13958)	0.506	0.060	0.539	0.127

依上所示，所測試之CFB RNAi藥劑中之各者在hCFB-SEAP小鼠模型中呈活性，具有約30%至約58%緘默活性。實例 5. CFB RNAi 藥劑在野生型小鼠中之活體內測試

某些CFB RNAi藥劑與小鼠CFB基因轉錄物具有足夠同源性，使其適合於檢查野生型小鼠中之CFB基因表現抑制活性。根據下表11，在第1天，給與六至八週齡雄性C57bl/6小鼠200 μl/20 g動物重量之單次皮下投與，其中含有2.0 mg/kg (mpk)之在等張鹽水中調配之CFB RNAi藥劑或媒劑對照物(無RNAi藥劑之等張鹽水)。

表 11.實例5之靶向位置及給藥組

群組	靶向基因位置 ( 在 SEQ ID NO: 1 內 )	RNAi 藥劑及劑量	給藥方案
1	N/A	鹽水(無RNAi藥劑)	在第1天單次SQ注射
2	936	2.0 mg/kg AD12080	在第1天單次SQ注射
3	937	2.0 mg/kg AD12081	在第1天單次SQ注射
4	938	2.0 mg/kg AD12082	在第1天單次SQ注射
5	939	2.0 mg/kg AD12083	在第1天單次SQ注射
6	941	2.0 mg/kg AD12084	在第1天單次SQ注射
7	945	2.0 mg/kg AD12085	在第1天單次SQ注射
8	949	2.0 mg/kg AD12086	在第1天單次SQ注射
9	1547	2.0 mg/kg AD12087	在第1天單次SQ注射
10	1667	2.0 mg/kg AD12088	在第1天單次SQ注射
11	2255	2.0 mg/kg AD12089	在第1天單次SQ注射
12	2394	2.0 mg/kg AD12094	在第1天單次SQ注射
13	2395	2.0 mg/kg AD12095	在第1天單次SQ注射
14	2399	2.0 mg/kg AD12099	在第1天單次SQ注射

CFB RNAi藥劑中之各者包括在有義股之5'末端處結合至靶向配位體的經修飾之核苷酸，該靶向配位體包括具有本文雙螺旋體結構中所闡述之經修飾之序列的三個N-乙醯基-半乳糖胺基團(三齒配位體)。(關於與包括(NAG37)s配位體之CFB RNAi藥劑相關的特定修飾及結構資訊，參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6)。第2-14組中之CFB RNAi藥劑各自包括核苷酸序列，儘管亦與小鼠CFB基因轉錄物同源，但該等核苷酸序列被設計成用於抑制人類CFB基因在上表11中所指出之特定位置處的表現。(關於所參考之CFB基因，亦參見SEQ ID NO:1及表2)。

在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。各組測試四(4)隻小鼠(n=4)。在研究第8天將小鼠安樂死，且在收集及均質化之後自兩個肝及兩隻眼睛分離總RNA。小鼠CFB mRNA表現係藉由基於探針之定量PCR進行定量，相對於小鼠β-肌動蛋白表現標準化，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。

表 12.實例5中在處死時(第8天)小鼠肝臟中之平均相對小鼠CFB mRNA

組ID	平均相對 mCFB mRNA	低 ( 誤差 )	高 ( 誤差 )
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.102	0.113
第2 組(2.0 mg/kg AD12080)	1.297	0.160	0.182
第3 組(2.0 mg/kg AD12081)	0.870	0.103	0.116
第4 組(2.0 mg/kg AD12082)	1.064	0.071	0.076
第5 組(2.0 mg/kg AD12083)	1.069	0.099	0.109
第6 組(2.0 mg/kg AD12084)	0.707	0.097	0.113
第7 組(2.0 mg/kg AD12085)	0.681	0.041	0.044
第8 組(2.0 mg/kg AD12086)	0.632	0.107	0.129
第9 組(2.0 mg/kg AD12087)	0.355	0.010	0.010
第10 組(2.0 mg/kg AD12088)	0.305	0.027	0.030
第11 組(2.0 mg/kg AD12089)	0.812	0.100	0.114
第12 組(2.0 mg/kg AD12094)	0.434	0.066	0.077
第13 組(2.0 mg/kg AD12095)	0.698	0.119	0.143
第14 組(2.0 mg/kg AD12096)	0.213	0.021	0.023

相對於等張鹽水處理之組(第1組)標準化資料。依上表12中所示，CFB RNAi藥劑(第2-14組)中之各者顯示mCFB mRNA在肝臟中降低。特定言之，第10組(AD12088，CFB基因之靶向位置1667)及第14組(AD12096，CFB基因之靶向位置2399)顯示mCFB mRNA在第8天得到尤其穩定的抑制，其中兩者均在肝臟(分別為約70% (0.305)及約79% (0.213))及眼睛(分別為約73% (0.268)及約77% (0.227))中達成約70%或更高的緘默活性。

為了證實減弱資料之一致性，再分析某些測試之CFB RNAi藥劑的肝臟樣品，依下表14中所示：

表 14.實例5中在處死時(第8天)小鼠肝臟中之平均相對小鼠CFB mRNA (第2輪)

組ID	平均相對 mCFB mRNA	低 ( 誤差 )	高 ( 誤差 )
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.051	0.053
第4 組(2.0 mg/kg AD12082)	1.041	0.077	0.084
第8 組(2.0 mg/kg AD12086)	0.685	0.101	0.118
第10 組(2.0 mg/kg AD12088)	0.341	0.041	0.046
第14 組(2.0 mg/kg AD12096)	0.242	0.018	0.019

表14中之資料與表12中之資料一致，其中第10組(AD12088，CFB基因之靶向位置1667)及第14組(AD012096，CFB基因之靶向位置2399)之CFB RNAi藥劑顯示CFB基因表現之尤其穩定的抑制活性，而第4組(AD12082，靶向CFB基因之位置938)之RNAi藥劑相比於鹽水對照未顯示抑制。實例 6. CFB RNAi 藥劑在野生型小鼠中之活體內測試

根據下表15，在第1天，給與六至八週齡雄性C57bl/6小鼠200 μl/20 g動物重量之單次皮下投與，其中含有1.0 mg/kg (mpk)之在等張鹽水中調配之CFB RNAi藥劑或媒劑對照物(無RNAi藥劑之等張鹽水)。

表 15.實例6之靶向位置及給藥組

群組	靶向基因位置 ( 在 SEQ ID NO: 1 內 )	RNAi 藥劑及劑量	給藥方案
1	N/A	鹽水(無RNAi藥劑)	在第1天單次SQ注射
2	2399	1.0 mg/kg AD12096	在第1天單次SQ注射
3	2399	1.0 mg/kg AD12495	在第1天單次SQ注射
4	2399	1.0 mg/kg AD12496	在第1天單次SQ注射
5	2399	1.0 mg/kg AD12497	在第1天單次SQ注射
6	2399	1.0 mg/kg AD12498	在第1天單次SQ注射
7	2399	1.0 mg/kg AD12499	在第1天單次SQ注射
8	2399	1.0 mg/kg AD12500	在第1天單次SQ注射
9	2399	1.0 mg/kg AD12501	在第1天單次SQ注射
10	2399	1.0 mg/kg AD12502	在第1天單次SQ注射
11	2399	1.0 mg/kg AD12503	在第1天單次SQ注射
12	2399	1.0 mg/kg AD12504	在第1天單次SQ注射
13	2399	1.0 mg/kg AD12505	在第1天單次SQ注射
14	2399	1.0 mg/kg AD12506	在第1天單次SQ注射
15	2399	1.0 mg/kg AD12507	在第1天單次SQ注射
16	2399	1.0 mg/kg AD12508	在第1天單次SQ注射
17	2399	1.0 mg/kg AD12509	在第1天單次SQ注射

CFB RNAi藥劑中之各者包括在有義股之5'末端處結合至靶向配位體的經修飾之核苷酸，該靶向配位體包括具有本文雙螺旋體結構中所闡述之經修飾之序列的三個N-乙醯基-半乳糖胺基團(三齒配位體)。(關於與包括(NAG37)s配位體之CFB RNAi藥劑相關的特定修飾及結構資訊，參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6)。第2-17組中之CFB RNAi藥劑各自包括核苷酸序列，儘管亦與小鼠CFB基因轉錄物同源，但該等核苷酸序列被設計成用於抑制人類CFB基因在上表15中所指出之CFB基因之位置2399處的表現，但具有不同化學修飾。(關於所參考之CFB基因，亦參見SEQ ID NO:1及表2)。

在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。各組測試四(4)隻小鼠(n=4)。在研究第15天將小鼠安樂死，且在收集及均質化之後自兩個肝分離總RNA。小鼠CFB mRNA表現係藉由基於探針之定量PCR進行定量，相對於小鼠β-肌動蛋白表現標準化，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。表 16.實例6中在處死時(第15天)小鼠肝臟中之平均相對小鼠CFB mRNA

組ID	平均相對 mCFB mRNA	低 ( 誤差)	高 ( 誤差)
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.152	0.180
第2 組(1.0 mg/kg AD12096)	0.404	0.072	0.087
第3 組(1.0 mg/kg AD12495)	0.400	0.038	0.042
第4 組(1.0 mg/kg AD12496)	0.253	0.062	0.082
第5 組(1.0 mg/kg AD12497)	0.420	0.025	0.027
第6 組(1.0 mg/kg AD12498)	0.285	0.054	0.066
第7 組(1.0 mg/kg AD12499)	0.410	0.031	0.033
第8 組(1.0 mg/kg AD12500)	0.371	0.124	0.186
第9 組(1.0 mg/kg AD12501)	0.472	0.039	0.042
第10 組(1.0 mg/kg AD12502)	0.268	0.097	0.153
第11 組(1.0 mg/kg AD12503)	0.506	0.034	0.036
第12 組(1.0 mg/kg AD12504)	0.320	0.095	0.135
第13 組(1.0 mg/kg AD12505)	0.260	0.037	0.043
第14 組(1.0 mg/kg AD12506)	0.243	0.025	0.028
第15 組(1.0 mg/kg AD12507)	0.285	0.009	0.009
第16 組(1.0 mg/kg AD12508)	0.274	0.030	0.034
第17 組(1.0 mg/kg AD12509)	0.257	0.037	0.044

相對於鹽水處理組(第1組)標準化資料。依上表16中所示，全部靶向CFB基因之位置2399的CFB RNAi藥劑(第2-17組)中之各者顯示在肝臟中之實質性mCFB mRNA降低，其中所有CFB RNAi藥劑顯示約50%減弱或更大，其中最強效CFB RNAi藥劑在第15天顯示約75% mCFB mRNA減弱。實例 7. CFB RNAi 藥劑在野生型小鼠中之活體內測試

根據下表17，在第1天，給與六至八週齡雄性C57bl/6小鼠200 μl/20 g動物重量之單次皮下投與，其中含有1.0 mg/kg (mpk)之在等張鹽水中調配之CFB RNAi藥劑或媒劑對照物(無RNAi藥劑之等張鹽水)。表 17.實例7之靶向位置及給藥組

群組	靶向基因位置 ( 在 SEQ ID NO: 1 內 )	RNAi 藥劑及劑量	給藥方案
1	N/A	鹽水(無RNAi藥劑)	在第1天單次SQ注射
2	1667	1.0 mg/kg AD12088	在第1天單次SQ注射
3	1667	1.0 mg/kg AD12550	在第1天單次SQ注射
4	1667	1.0 mg/kg AD12551	在第1天單次SQ注射
5	1667	1.0 mg/kg AD12552	在第1天單次SQ注射
6	1667	1.0 mg/kg AD12553	在第1天單次SQ注射
7	1667	1.0 mg/kg AD12554	在第1天單次SQ注射
8	1667	1.0 mg/kg AD12555	在第1天單次SQ注射
9	1667	1.0 mg/kg AD12556	在第1天單次SQ注射
10	1667	1.0 mg/kg AD12557	在第1天單次SQ注射
11	1667	1.0 mg/kg AD12558	在第1天單次SQ注射
12	1667	1.0 mg/kg AD12559	在第1天單次SQ注射
13	1667	1.0 mg/kg AD12560	在第1天單次SQ注射
14	1667	1.0 mg/kg AD12561	在第1天單次SQ注射
15	1667	1.0 mg/kg AD12562	在第1天單次SQ注射
16	1667	1.0 mg/kg AD12563	在第1天單次SQ注射
17	1667	1.0 mg/kg AD12564	在第1天單次SQ注射

CFB RNAi藥劑中之各者包括在有義股之5'末端處結合至靶向配位體的經修飾之核苷酸，該靶向配位體包括具有本文雙螺旋體結構中所闡述之經修飾之序列的三個N-乙醯基-半乳糖胺基團(三齒配位體)。(關於與包括(NAG37)s配位體之CFB RNAi藥劑相關的特定修飾及結構資訊，參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6)。第2-17組中之CFB RNAi藥劑各自包括核苷酸序列，儘管亦與小鼠CFB基因轉錄物同源，但該等核苷酸序列被設計成用於抑制人類CFB基因在上表17中所指出之CFB基因之位置1667處的表現，但具有不同化學修飾。(關於所參考之CFB基因，亦參見SEQ ID NO:1及表2)。

在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每組測試四(4)隻小鼠(n=4)，除了僅測試三隻小鼠(n=3)之第8組(AD12555)及第15組(AD12562)。在研究第15天將小鼠安樂死，且在收集及均質化之後自兩個肝分離總RNA。小鼠CFB mRNA表現係藉由基於探針之定量PCR進行定量，相對於小鼠β-肌動蛋白表現標準化，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。表 18.實例7中在處死時(第15天)小鼠肝臟中之平均相對小鼠CFB mRNA

組ID	平均相對 mCFB mRNA	低 ( 誤差)	高 ( 誤差)
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.220	0.282
第2 組(1.0 mg/kg AD12088)	0.404	0.335	0.602
第3 組(1.0 mg/kg AD12550)	0.358	0.049	0.055
第4 組(1.0 mg/kg AD12551)	0.274	0.057	0.071
第5 組(1.0 mg/kg AD12552)	0.206	0.128	0.211
第6 組(1.0 mg/kg AD12553)	0.350	0.081	0.111
第7 組(1.0 mg/kg AD12554)	0.341	0.215	0.378
第8 組(1.0 mg/kg AD12555)	0.415	0.114	0.153
第9 組(1.0 mg/kg AD12556)	0.597	0.055	0.062
第10 組(1.0 mg/kg AD12557)	1.881	0.207	0.373
第11 組(1.0 mg/kg AD12558)	0.626	0.034	0.039
第12 組(1.0 mg/kg AD12559)	0.266	0.017	0.020
第13 組(1.0 mg/kg AD12560)	0.1408	0.046	0.068
第14 組(1.0 mg/kg AD12561)	0.395	0.028	0.033
第15 組(1.0 mg/kg AD12562)	0.577	0.048	0.063
第16 組(1.0 mg/kg AD12563)	0.2394	0.030	0.035
第17 組(1.0 mg/kg AD12564)	0.315	0.026	0.032

相對於鹽水處理組(第1組)標準化資料。依上表18中所示，除第2組(AD12088)以外之全部靶向CFB基因之位置1667的CFB RNAi藥劑中之各者顯示在肝臟中之實質性mCFB mRNA降低，第10組除外，其中第3-17組中之所有CFB RNAi藥劑顯示約50%減弱或更大，其中最強效CFB RNAi藥劑在第15天顯示接近80% mCFB mRNA減弱(參見例如第4組(AD12551，顯示約72%減弱(0.274))、第5組(AD12552，顯示約80%減弱(0.206))；第12組(AD12559，顯示約73%減弱(0.266))等)。實例 8. CFB RNAi 藥劑在野生型小鼠中之活體內測試

根據下表19，在第1天，給與六至八週齡雄性C57bl/6小鼠200 μl/20 g動物重量之單次皮下投與，其中含有0.5 mg/kg (mpk)之在等張鹽水中調配之CFB RNAi藥劑或媒劑對照物(無RNAi藥劑之等張鹽水)。表 19.實例8之靶向位置及給藥組

群組	靶向基因位置 ( 在 SEQ ID NO: 1 內 )	RNAi 藥劑及劑量	給藥方案
1	N/A	鹽水(無RNAi藥劑)	在第1天單次SQ注射
2	2399	0.5 mg/kg AD12496	在第1天單次SQ注射
3	2399	0.5 mg/kg AD12502	在第1天單次SQ注射
4	2399	0.5 mg/kg AD12505	在第1天單次SQ注射
5	2399	0.5 mg/kg AD12506	在第1天單次SQ注射
6	2399	0.5 mg/kg AD12508	在第1天單次SQ注射
7	2399	0.5 mg/kg AD12964	在第1天單次SQ注射
8	2399	0.5 mg/kg AD12965	在第1天單次SQ注射
9	2399	0.5 mg/kg AD12966	在第1天單次SQ注射
10	2399	0.5 mg/kg AD12967	在第1天單次SQ注射
11	2399	0.5 mg/kg AD12968	在第1天單次SQ注射
12	2399	0.5 mg/kg AD12969	在第1天單次SQ注射
13	2399	0.5 mg/kg AD12970	在第1天單次SQ注射
14	2399	0.5 mg/kg AD12971	在第1天單次SQ注射
15	2399	0.5 mg/kg AD12096	在第1天單次SQ注射

CFB RNAi藥劑中之各者包括在有義股之5'末端處結合至靶向配位體的經修飾之核苷酸，該靶向配位體包括具有本文雙螺旋體結構中所闡述之經修飾之序列的三個N-乙醯基-半乳糖胺基團(三齒配位體)。(關於與包括(NAG37)s配位體之CFB RNAi藥劑相關的特定修飾及結構資訊，參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6)。第2-15組中之CFB RNAi藥劑各自包括核苷酸序列，儘管亦與小鼠CFB基因轉錄物同源，但該等核苷酸序列被設計成用於抑制人類CFB基因在上表19中所指出之CFB基因之位置2399處的表現，但具有不同化學修飾。(關於所參考之CFB基因，亦參見SEQ ID NO:1及表2)。

在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。各組測試四(4)隻小鼠(n=4)。在研究第15天將小鼠安樂死，且在收集及均質化之後自兩個肝分離總RNA。小鼠CFB mRNA表現係藉由基於探針之定量PCR進行定量，相對於小鼠β-肌動蛋白表現標準化，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。表 20.實例8中在處死時(第15天)小鼠肝臟中之平均相對小鼠CFB mRNA

組ID	平均相對 mCFB mRNA	低 ( 誤差)	高 ( 誤差)
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.148	0.174
第2 組(0.5 mg/kg AD12496)	0.453	0.050	0.056
第3 組(0.5 mg/kg AD12502)	0.539	0.091	0.110
第4 組(0.5 mg/kg AD12505)	0.540	0.057	0.063
第5 組(0.5 mg/kg AD12506)	0.487	0.043	0.047
第6 組(0.5 mg/kg AD12508)	0.507	0.084	0.100
第7 組(0.5 mg/kg AD12964)	0.387	0.044	0.049
第8 組(0.5 mg/kg AD12965)	0.596	0.054	0.059
第9 組(0.5 mg/kg AD12966)	0.445	0.032	0.035
第10 組(0.5 mg/kg AD12967)	0.684	0.083	0.094
第11 組(0.5 mg/kg AD12968)	0.436	0.043	0.048
第12 組(0.5 mg/kg AD12969)	0.692	0.131	0.162
第13 組(0.5 mg/kg AD12970)	0.551	0.054	0.059
第14 組(0.5 mg/kg AD12971)	0.762	0.074	0.082
第15 組(0.5 mg/kg AD12096)	0.688	0.174	0.233

相對於鹽水處理組(第1組)標準化資料。依上表20中所示，全部靶向CFB基因之位置2399的CFB RNAi藥劑中之各者顯示肝臟中之mCFB mRNA降低。實例 9. CFB RNAi 藥劑在野生型小鼠中之活體內測試

根據下表21，在第1天，給與六至八週齡雄性C57bl/6小鼠200 μl/20 g動物重量之單次皮下投與，其中含有0.5 mg/kg (mpk)之在等張鹽水中調配之CFB RNAi藥劑或媒劑對照物(無RNAi藥劑之等張鹽水)。表 21.實例9之靶向位置及給藥組

群組	靶向基因位置 ( 在 SEQ ID NO: 1 內 )	RNAi 藥劑及劑量	給藥方案
1	N/A	鹽水(無RNAi藥劑)	在第1天單次SQ注射
2	1667	0.5 mg/kg AD12088	在第1天單次SQ注射
3	1667	0.5 mg/kg AD12552	在第1天單次SQ注射
4	1667	0.5 mg/kg AD12559	在第1天單次SQ注射
5	1667	0.5 mg/kg AD12563	在第1天單次SQ注射
6	1667	0.5 mg/kg AD13123	在第1天單次SQ注射
7	1667	0.5 mg/kg AD13124	在第1天單次SQ注射
8	1667	0.5 mg/kg AD13125	在第1天單次SQ注射
9	1667	0.5 mg/kg AD13126	在第1天單次SQ注射
10	1667	0.5 mg/kg AD13127	在第1天單次SQ注射
11	1667	0.5 mg/kg AD13128	在第1天單次SQ注射
12	1667	0.5 mg/kg AD13036	在第1天單次SQ注射
13	1667	0.5 mg/kg AD13037	在第1天單次SQ注射
14	1667	0.5 mg/kg AD13038	在第1天單次SQ注射
15	1667	0.5 mg/kg AD13039	在第1天單次SQ注射
16	1667	0.5 mg/kg AD13040	在第1天單次SQ注射
17	1667	0.5 mg/kg AD13041	在第1天單次SQ注射

CFB RNAi藥劑中之各者包括在有義股之5'末端處結合至靶向配位體的經修飾之核苷酸，該靶向配位體包括具有本文雙螺旋體結構中所闡述之經修飾之序列的三個N-乙醯基-半乳糖胺基團(三齒配位體)。(關於與包括(NAG37)s配位體之CFB RNAi藥劑相關的特定修飾及結構資訊，參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6)。第2-17組中之CFB RNAi藥劑各自包括核苷酸序列，儘管亦與小鼠CFB基因轉錄物同源，但該等核苷酸序列被設計成用於抑制人類CFB基因在上表21中所指出之CFB基因之位置1667處的表現，但具有不同化學修飾。(關於所參考之CFB基因，亦參見SEQ ID NO:1及表2)。

在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。各組測試四(4)隻小鼠(n=4)。在研究第15天將小鼠安樂死，且在收集及均質化之後自兩個肝分離總RNA。小鼠CFB mRNA表現係藉由基於探針之定量PCR進行定量，相對於小鼠β-肌動蛋白表現標準化，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。表 22.實例9中在處死時(第15天)小鼠肝臟中之平均相對小鼠CFB mRNA

組ID	平均相對 mCFB mRNA	低 ( 誤差)	高 ( 誤差)
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.061	0.064
第2 組(0.5 mg/kg AD12088)	0.763	0.058	0.063
第3 組(0.5 mg/kg AD12552)	0.545	0.036	0.039
第4 組(0.5 mg/kg AD12559)	0.462	0.039	0.043
第5 組(0.5 mg/kg AD12563)	0.560	0.065	0.074
第6 組(0.5 mg/kg AD13123)	0.701	0.078	0.088
第7 組(0.5 mg/kg AD13124)	0.473	0.044	0.049
第8 組(0.5 mg/kg AD13125)	0.458	0.029	0.030
第9 組(0.5 mg/kg AD13126)	0.409	0.091	0.117
第10 組(0.5 mg/kg AD13127)	0.877	0.091	0.102
第11 組(0.5 mg/kg AD13128)	0.896	0.113	0.129
第12 組(0.5 mg/kg AD13036)	0.712	0.051	0.055
第13 組(0.5 mg/kg AD13037)	0.681	0.088	0.101
第14 組(0.5 mg/kg AD13038)	0.416	0.043	0.048
第15 組(0.5 mg/kg AD13039)	0.568	0.028	0.030
第16 組(0.5 mg/kg AD13040)	0.383	0.038	0.042
第17 組(0.5 mg/kg AD13041)	0.575	0.047	0.052

相對於鹽水處理組(第1組)標準化資料。依上表22中所示，全部靶向CFB基因之位置1667的CFB RNAi藥劑中之各者顯示肝臟中之至少數值上的mCFB mRNA降低，其中數者實現顯著抑制。實例 10. CFB RNAi 藥劑在野生型小鼠中之活體內測試

在第1天，給與六至八週齡雄性C57bl/6小鼠200 μl/20 g動物重量之單次皮下投與，其中含有0.5 mg/kg (mpk)之在等張鹽水中調配之CFB RNAi藥劑或媒劑對照物(無RNAi藥劑之等張鹽水)，其包括下表23中之群組：表 23.實例10之靶向位置及給藥組

群組	靶向基因位置 ( 在 SEQ ID NO: 1 內 )	RNAi 藥劑及劑量	給藥方案
1	N/A	鹽水(無RNAi藥劑)	在第1天單次SQ注射
2	2399	0.5 mg/kg AD12964	在第1天單次SQ注射
3	2399	0.5 mg/kg AD13816	在第1天單次SQ注射
4	2399	0.5 mg/kg AD13817	在第1天單次SQ注射
5	2399	0.5 mg/kg AD13818	在第1天單次SQ注射
6	2399	0.5 mg/kg AD13819	在第1天單次SQ注射
7	1667	0.5 mg/kg AD13126	在第1天單次SQ注射
8	1667	0.5 mg/kg AD13436	在第1天單次SQ注射
9	1667	0.5 mg/kg AD13930	在第1天單次SQ注射
10	1667	0.5 mg/kg AD13931	在第1天單次SQ注射
11	1667	0.5 mg/kg AD13932	在第1天單次SQ注射
12	1667	0.5 mg/kg AD13933	在第1天單次SQ注射
13	1667	0.5 mg/kg AD13934	在第1天單次SQ注射
14	1667	0.5 mg/kg AD13935	在第1天單次SQ注射

CFB RNAi藥劑中之各者包括在有義股之5'末端處結合至靶向配位體的經修飾之核苷酸，該靶向配位體包括具有本文雙螺旋體結構中所闡述之經修飾之序列的三個N-乙醯基-半乳糖胺基團(三齒配位體)。(關於與包括(NAG37)s配位體之CFB RNAi藥劑相關的特定修飾及結構資訊，參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6)。CFB RNAi藥劑各自包括核苷酸序列，儘管亦與小鼠CFB基因轉錄物同源，但該等核苷酸序列被設計成用於抑制人類CFB基因在CFB基因之位置1667或位置2399處的表現，依上表23中所指出。(關於所參考之CFB基因，亦參見SEQ ID NO:1及表2)。

在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。各組測試四(4)隻小鼠(n=4)。在研究第15天將小鼠安樂死，且在收集及均質化之後自兩個肝分離總RNA。小鼠CFB mRNA表現係藉由基於探針之定量PCR進行定量，相對於小鼠β-肌動蛋白表現標準化，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。表 24.實例10中在處死時(第15天)小鼠肝臟中之平均相對小鼠CFB mRNA

組ID	平均相對 mCFB mRNA	低 ( 誤差)	高 ( 誤差)
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.189	0.233
第2 組(0.5 mg/kg AD12964)	0.403	0.048	0.054
第3 組(0.5 mg/kg AD13816)	0.646	0.074	0.084
第4 組(0.5 mg/kg AD13817)	0.635	0.097	0.114
第5 組(0.5 mg/kg AD13818)	0.592	0.080	0.092
第6 組(0.5 mg/kg AD13819)	0.678	0.109	0.129
第7 組(0.5 mg/kg AD13126)	0.506	0.090	0.109
第8 組(0.5 mg/kg AD13436)	0.516	0.076	0.089
第9 組(0.5 mg/kg AD13930)	0.597	0.157	0.214
第10 組(0.5 mg/kg AD13931)	0.939	0.157	0.189
第11 組(0.5 mg/kg AD13932)	0.547	0.108	0.135
第12 組(0.5 mg/kg AD13933)	0.410	0.047	0.053
第13 組(0.5 mg/kg AD13934)	0.459	0.087	0.107
第14 組(0.5 mg/kg AD13935)	0.437	0.116	0.159

相對於鹽水處理組(第1組)標準化資料。依表24中所示，第10組(AD13931)取代反義股(5' 3')之位置13處之U核苷酸，由此與CFB基因形成U:G擺動，且顯示出僅mCFB mRNA的極小減弱會使CFB RNAi藥劑基本上無活性(比較AD13931 (第10組)與AD13436 (第8組))。同時，第11組之CFB RNAi藥劑包括與反義股(5' 3')之位置15處之目標mRNA的錯配，亦用C取代U核苷酸，且因此與CFB mRNA (及有義股)形成U:G擺動，此比第10組耐更具耐受性，但其活性之效力仍不如與CFB基因目標更完全互補之型式(比較AD13932 (第11組) (約43%減弱(0.547))與AD13436 (第8組) (約49%減弱(0.516)))。

相反，第12組之CFB RNAi藥劑亦包括與其中U核苷酸經C核苷酸取代之目標CFB mRNA的錯配，但此次在反義股(5' 3)之位置16處，且儘管此反義股序列變化使得其不再與在此位置報導之CFB mRNA (SEQ ID NO:1) (以及與此特定CFB RNAi藥劑之有義股)形成沃森-克里克鹼基對，但實際上形成U:G擺動，出人意料地且意外地使得CFB基因緘默活性提高約10%，使其成為此特定研究中之最強效CFB RNAi藥劑。(比較AD13933 (第12組) (在此研究中顯示單次0.5 mg/kg皮下(SQ)劑量之59% (0.410)之最高減弱量)與AD13436 (第8組) (顯示僅49%減弱(0.516))；亦參見表1 (位置1667 mRNA目標序列：UGU G GUGUCUGAGUACUUU (SEQ ID NO:45) (下劃線表示此前論述之位置16，其中AD13933與CFB基因轉錄物形成G:U擺動鹼基對而非C:G鹼基對))。類似地，第13組(AD13934，藉由修飾反義股而在位置18處插入G:U擺動對)雖不如第12組有效，但相比於第8組(AD13436)之完全互補序列，具有改善之抑制活性。儘管第12組(AD13933)及第13組(AD13934)相比於具有與CFB基因目標更完全互補之反義股序列的RNAi藥劑(AD13436)所發現之意外改善的確切原因僅可為假設，且不受任何理論束縛，但咸信，藉由修飾此等特定位置處之核苷酸序列而改變CFB RNAi藥劑之熱動力學會改善反義股之RISC負載及/或改善內體逃脫特性，以允許更多RNAi藥劑進入所需細胞，而不會導致因缺乏與CFB基因之完全互補性(且因此缺乏結合之潛力)所預期的抑制活性的下降(例如在對第10組中之序列進行改變的情況下可見)。實例 11. CFB RNAi 藥劑在野生型小鼠中之活體內測試

在第1天，給與六至八週齡雄性C57bl/6小鼠200 μl/20 g動物重量之單次皮下投與，其中含有0.3 mg/kg、1.0 mg/kg或3.0 mg/kg之在等張鹽水中調配之CFB RNAi藥劑或媒劑對照物(無RNAi藥劑之等張鹽水)，其包括下表25中之群組：表 25.實例11之靶向位置及給藥組

群組	靶向基因位置 ( 在 SEQ ID NO: 1 內 )	RNAi 藥劑及劑量	給藥方案
1	N/A	鹽水(無RNAi藥劑)	在第1天單次SQ注射
2	1667	0.3 mg/kg AD13126	在第1天單次SQ注射
3	1667	1.0 mg/kg AD13126	在第1天單次SQ注射
4	1667	3.0 mg/kg AD13126	在第1天單次SQ注射
5	1667	0.3 mg/kg AD13933	在第1天單次SQ注射
6	1667	1.0 mg/kg AD13933	在第1天單次SQ注射
7	1667	3.0 mg/kg AD13933	在第1天單次SQ注射
8	1667	0.3 mg/kg AD13934	在第1天單次SQ注射
9	1667	1.0 mg/kg AD13934	在第1天單次SQ注射
10	1667	3.0 mg/kg AD13934	在第1天單次SQ注射
11	1667	0.3 mg/kg AD13935	在第1天單次SQ注射
12	1667	1.0 mg/kg AD13935	在第1天單次SQ注射
13	1667	3.0 mg/kg AD13935	在第1天單次SQ注射

CFB RNAi藥劑中之各者包括在有義股之5'末端處結合至靶向配位體的經修飾之核苷酸，該靶向配位體包括具有本文雙螺旋體結構中所闡述之經修飾之序列的三個N-乙醯基-半乳糖胺基團(三齒配位體)。(關於與包括(NAG37)s配位體之CFB RNAi藥劑相關的特定修飾及結構資訊，參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6)。CFB RNAi藥劑各自包括核苷酸序列，儘管亦與小鼠CFB基因轉錄物同源，但該等核苷酸序列被設計成用於抑制人類CFB基因在CFB基因之位置1667處的表現，依上表25中所指出。(關於所參考之CFB基因，亦參見SEQ ID NO:1及表2)。

在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。各組測試四(4)隻小鼠(n=4)。在研究第15天將小鼠安樂死，且在收集及均質化之後自兩個肝分離總RNA。小鼠CFB mRNA表現係藉由基於探針之定量PCR進行定量，相對於小鼠β-肌動蛋白表現標準化，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。表 26.實例11中在處死時(第15天)小鼠肝臟中之平均相對小鼠CFB mRNA

組ID	平均相對 mCFB mRNA	低 ( 誤差)	高 ( 誤差)
第 1 組(等張鹽水)	1.000	0.137	0.158
第2 組(0.3 mg/kg AD13126)	0.509	0.077	0.091
第3 組(1.0 mg/kg AD13126)	0.220	0.029	0.033
第4 組(3.0 mg/kg AD13126)	0.074	0.012	0.015
第5 組(0.3 mg/kg AD13933)	0.571	0.096	0.115
第6 組(1.0 mg/kg AD13933)	0.354	0.080	0.104
第7 組(3.0 mg/kg AD13933)	0.111	0.016	0.019
第8 組(0.3 mg/kg AD13934)	0.753	0.230	0.331
第9 組(1.0 mg/kg AD13934)	0.335	0.065	0.080
第10 組(3.0 mg/kg AD13934)	0.082	0.014	0.017
第11 組(0.3 mg/kg AD13935)	0.645	0.140	0.179
第12 組(1.0 mg/kg AD13935)	0.246	0.036	0.042
第13 組(3.0 mg/kg AD13935)	0.096	0.011	0.013

相對於鹽水處理組(第1組)標準化資料。依上表26中所示，CFB RNAi藥劑中之各者顯示穩定基因抑制，且所有四種所測試之CFB RNAi藥劑均展現明確的劑量反應。實例 12. CFB RNAi 藥劑在食蟹獼猴中之活體內測試

在食蟹獼猴(cyno)中評估CFB RNAi藥劑AD12964、AD13126、AD13933及AD13934。在第1天及第29天，向四個三隻雄性食蟹獼猴之組(n=3/組)分別投與0.3 mL/kg (約1.5 mL體積，視動物質量而定)之皮下注射，其含有在等張鹽水中調配之3.0 mg/kg (mpk)之CFB RNAi藥劑(一種CFB RNAi藥劑/組)。

CFB RNAi藥劑包括在有義股之5'末端處結合至靶向配位體的經修飾之核苷酸，該靶向配位體包括具有本文雙螺旋體結構中所闡述之經修飾之序列的三個N-乙醯基-半乳糖胺基團(三齒配位體)。(關於與包括(NAG37)s配位體之CFB RNAi藥劑相關的特定修飾及結構資訊，參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6)。

在第-7天(給藥前)、第1天(給藥前)、第8天及第15天，收集血清樣品。圖1顯示相對於第1天給藥前含量標準化之血清食蟹獼猴CFB (cCFB)蛋白含量，其藉由第2週的各血清收集日期量測結果來繪製(例如在圖1中，第0週為第1天；第4週為第29天)。

CFB之降低亦與補體(AP)之替代路徑受損相關。Wieslab ^®AP分析為偵測補體攻膜複合物(MAC)之基於ELISA之分析，其為補體級聯之最終步驟之具有免疫性的細胞溶解效應物。(參見下文實例13，進一步論述所使用之Wieslab ^®AP分析)。由於盤塗佈有替代路徑之特定活化劑，所以套組具有替代路徑特異性。圖2顯示藉由相對於D1給藥前含量標準化之Wieslab ^®AP分析來量測的相對活性，其藉由第2週的各血清收集日期量測結果來繪製(例如在圖1中，第0週為第1天；第4週為第29天)

依圖1中所示，所評估之各測試之CFB RNAi藥劑引起血清CFB蛋白含量顯著降低，但程度不同。類似地，依圖2中所示，評估補體替代路徑活性之Wieslab ^®AP分析支援與CFB蛋白含量降低相關之功能損失。截至第15天，四種所測試之CFB RNAi藥劑分別產生70% (AD12964)、92% (AD13933)、87% (AD13934)及73% (AD13126)之血清CFB蛋白降低(圖1)。對應地，此等血清CFB含量降低分別伴有藉由Wieslab ^®AP分析量測之47% (AD12964)、81% (AD13933)、75% (AD13934)及49% (AD13126)之補體替代路徑活性的顯著損失(圖2)。實例 13. CFB RNAi 藥劑在 85 天持續時間內在食蟹獼猴中之活體內測試

對於實例12中所描述之研究，相對於CFB RNAi藥劑AD13933處理(而非其他)之觀測及評估維持至第一次注射(第1天)後的第85天，以便進一步表徵藥效學作用。分析在第1次注射後每隔一週(亦即，第0週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週及第12週)收集之血清樣品。

藉由西方墨點法(Western blot)，使用Jess (ProteinSimple, MN, USA)進行食蟹獼猴之血清CFB含量的半定量量測。使用Thermo Scientific™ Pierce™ BCA蛋白質分析套組(目錄號23227，Thermo Scientific™)量測血清樣品之蛋白質濃度。偵測血清CFB之初級抗體係購自Sigma (目錄號HPA001817)，且偵測運鐵蛋白之初級抗體係購自R&D Systems (目錄號AF3987SP)。血清CFB蛋白含量經運鐵蛋白含量標準化，且隨後與各動物之對應第1天含量進行比較。西方墨點法分析所需之所有供應品均購自ProteinSimple。

另外，評估CFB RNAi藥劑AD13933之溶血活性。溶血活性對補體系統之關鍵組分的降低、缺失及/或失活敏感。依所指出，存在三種補體活化之路徑：替代路徑、經典路徑及凝集素路徑。由於補體系統之所有三種活化路徑需要CFB之參與才能在活體內引起組織損傷(參見例如Thurman, J.及Holers, V.M., J. Immunol. 2006年2月1日, 176(3) 1305-1310)，因此量測補體之替代路徑(AP)之活化以評估CFB減弱對補體系統之影響。AP僅需要Mg 2+離子，而經典路徑及凝集素路徑需要Ca2+及Mg2+兩者。此差異用於在經典路徑蛋白及凝集素路徑蛋白存在下僅分析AP。已知兔紅血球在大部分哺乳動物物種中會自發活化AP，因此將該等兔紅血球用於進行該分析。

方法

溶血分析 ( 替代路徑 )

根據由Complement Technology, Inc. (https://www.complementtech.com)提供之經修改方案，經由量測致敏兔紅血球之溶血來進行替代路徑之溶血分析。簡言之，對於96孔盤中總體積為100 μL之各反應，將8-30 μL 2×稀釋之血清樣品與50 μL GVB0、5 μL 0.1M MgEGTA及25 μL兔紅血球(5×10 ⁸/mL)一起培育。在37℃下培育混合物30分鐘，接著添加100 μL GVBE以停止反應。離心之後，將100 μL上清液轉移至新盤中。藉由分析412 nM之上清液的光學密度來測定溶血。在37℃培育持續60分鐘之情況下，獲得最大血球溶解物。所有試劑均購自Complement Technology, Inc (Texas, USA)。

一個AP50單元定義為引起50% RBC溶解所需之血清的量。此藉由自所有樣品減去本底OD且隨後將其除以最大溶解對照來計算。曲線繪製為ln(稀釋)相對於ln(溶解)。選擇50%最大溶解周圍之三個點來創建一條用於計算一個AP50單元之線。基於稀釋度，可計算各樣品之AP50 U/ml。

溶血分析 ( 經典路徑 )

根據由Complement Technology, Inc. (https://www.complementtech.com)提供之經修改方案來進行典型路徑之溶血分析。簡言之，對於具有GVB++之總體積為120 μL之各反應，最初將血清樣品稀釋20×，隨後以1:2.5稀釋且以1:1.5再稀釋三次。將15 μL GVB++稀釋之血清樣品與塗佈有兔抗體之10 μL綿羊紅血球(EA細胞，5×10 ⁸/mL)一起培育。在37℃下培育混合物30分鐘，接著添加100 μL冷GVBE以停止反應。以1000 g離心5分鐘之後，將100 μL上清液轉移至新盤中。藉由分析412 nM之上清液的光學密度來測定溶血。所有試劑均購自Complement Technology, Inc (Texas, USA)。

一個CH50單元定義為引起50% RBC溶解所需之血清的量。此藉由自所有樣品減去本底OD且隨後將其除以最大溶解對照來計算。曲線繪製為ln(稀釋)相對於ln(溶解)。選擇50%最大溶解周圍之三個點來創建一條用於計算一個CH50單元之線。基於稀釋度，可計算各樣品之CH50 U/ml。

Wieslab ^® 分析 ( 替代路徑及經典路徑 )

使用活體外競爭性ELISA套組(目錄號COMPLAP330，COMPLCP310，Svar Life Science AB)進行食蟹獼猴之補體替代路徑及典型路徑活性的定量量測。根據製造商說明書分析血清樣品。

結果

AD13933之處理使血清CFB含量在第一次注射之後快速減少。截至第15天，CFB RNAi藥劑AD13933顯示95%血清CFB蛋白降低。藉由在第29天投與第二次注射來進一步增強降低。直至第85天(第12週)，血清CFB蛋白之低含量維持在不超過基線含量之5% (參見圖3)。個別食蟹獼猴之資料提供於下表中：

表 30.血清cCFB蛋白含量(相對於第1天標準化)，個別動物在第1天及第29天投與兩劑AD13933：

組ID	第 1 天	第15 天	第29 天	第43 天	第 57 天	第71 天	第 85 天
食蟹獼猴 1	1.000	0.0494	0.0114	0.0081	0.0073	0.0072	0.0243
食蟹獼猴2	1.000	0.0413	0.0684	0.0241	0.0221	0.0659	0.1148
食蟹獼猴3	1.000	0.0537	0.0431	0.0082	0.0093	0.0126	0.0235

(亦參見繪製平均值之圖3)。自本文所呈現之資料所示，AD13933早在第15天就產生大於約95%降低且直至第85天展現出強抑制(其中三隻食蟹獼猴中之兩隻仍具有約98%之cCFB蛋白含量降低(0.0243-食蟹獼猴1；0.0235-食蟹獼猴3)。

亦評估Bb蛋白，亦即C3轉化酶之組分的血清含量。在補體活化之替代路徑中，CFB結合於C3b且裂解C3以產生C3b。然而，CFB本身僅在其結合於C3b時裂解。Bb片段表現絲胺酸蛋白酶活性，但僅可在其保持結合於C3b時裂解C3及C5。CFB及C3因此產生擴增循環(amplification loop)，其中Bb為反映替代路徑活化之適當標記物。使用MicroVue Bb Plus EIA (Quidel, San Diego, CA, USA)經由ELISA定量血清Bb含量。血清Bb含量顯示與CFB蛋白含量類似之降低模式，且自第15天至第85天保持低於基線含量之30% (參見圖4)。

對應地，血清CFB及Bb含量之所見降低伴有分別藉由溶血AP50及Wieslab ^®AP分析量測之補體替代路徑活性的顯著損失。3 mpk之兩劑AD13933處理使得AP溶血分析減少大於75% (第43天，圖5)且Wieslab ^®AP分析降低約90% (第43天，圖6)。另外，確定CFB僅參與補體級聯中之替代路徑。依所預期，藉由溶血CH分析(CH50，圖7)及Wieslab ^®CP分析(經典路徑) (圖8)量測，未偵測到經典路徑活性之顯著變化。實例 14. CFB RNAi 藥劑在野生型小鼠中之活體內測試

在第1天，給與六至八週齡雄性C57bl/6小鼠200 μl/20 g動物重量之單次皮下投與，其中含有0.5 mg/kg之在等張鹽水中調配之CFB RNAi藥劑或媒劑對照物(無RNAi藥劑之等張鹽水)，其包括下表28中之群組：

表 28.實例14之靶向位置及給藥組

群組	靶向基因位置 ( 在 SEQ ID NO: 1 內 )	RNAi 藥劑及劑量	給藥方案
1	N/A	鹽水(無RNAi藥劑)	在第1天單次SQ注射
2	1667	0.5 mg/kg AD13126	在第1天單次SQ注射
3	2399	0.5 mg/kg AD12964	在第1天單次SQ注射
4	2399	0.5 mg/kg AD13391	在第1天單次SQ注射
5	2399	0.5 mg/kg AD13383	在第1天單次SQ注射
6	2399	0.5 mg/kg AD14270	在第1天單次SQ注射
7	2399	0.5 mg/kg AD14271	在第1天單次SQ注射
8	2399	0.5 mg/kg AD14272	在第1天單次SQ注射
9	2399	0.5 mg/kg AD14273	在第1天單次SQ注射
10	2399	0.5 mg/kg AD14274	在第1天單次SQ注射
11	2399	0.5 mg/kg AD14275	在第1天單次SQ注射
12	2399	0.5 mg/kg AD14276	在第1天單次SQ注射
13	2399	0.5 mg/kg AD14277	在第1天單次SQ注射
14	2399	0.5 mg/kg AD14278	在第1天單次SQ注射
15	2399	0.5 mg/kg AD14279	在第1天單次SQ注射
16	2399	0.5 mg/kg AD14280	在第1天單次SQ注射
17	2399	0.5 mg/kg AD14281	在第1天單次SQ注射
18	2399	0.5 mg/kg AD14282	在第1天單次SQ注射
19	2399	0.5 mg/kg AD14283	在第1天單次SQ注射
20	2399	0.5 mg/kg AD14284	在第1天單次SQ注射

CFB RNAi藥劑中之各者包括在有義股之5'末端處結合至靶向配位體的經修飾之核苷酸，該靶向配位體包括具有本文雙螺旋體結構中所闡述之經修飾之序列的三個N-乙醯基-半乳糖胺基團(三齒配位體)。(關於與包括(NAG37)s配位體之CFB RNAi藥劑相關的特定修飾及結構資訊，參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6)。CFB RNAi藥劑各自包括核苷酸序列，儘管亦與小鼠CFB基因轉錄物同源，但該等核苷酸序列被設計成用於抑制人類CFB基因在CFB基因(第2組)之位置1667或CFB基因(第3-20組)之位置2399處的表現，依上表25中所指出。(關於所參考之CFB基因，亦參見SEQ ID NO:1及表2)。

在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。各組測試四(4)隻小鼠(n=4)。在研究第15天將小鼠安樂死，且在收集及均質化之後自兩個肝分離總RNA。小鼠CFB mRNA表現係藉由基於探針之定量PCR進行定量，相對於小鼠β-肌動蛋白表現標準化，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。

表 29.實例13中在處死時(第15天)小鼠肝臟中之平均相對小鼠CFB mRNA

組ID	平均相對 mCFB mRNA	低 ( 誤差)	高 ( 誤差)
第 1 組(無處理)	1.000	0.123	0.140
第2 組(0.5 mg/kg AD13126)	0.501	0.072	0.083
第3 組(0.5 mg/kg AD12964)	0.389	0.092	0.120
第4 組(0.5 mg/kg AD13391)	0.475	0.074	0.087
第5 組(0.5 mg/kg AD13383)	0.399	0.071	0.087
第6 組(0.5 mg/kg AD14270)	0.433	0.064	0.075
第7 組(0.5 mg/kg AD14271)	0.435	0.095	0.121
第8 組(0.5 mg/kg AD14272)	0.424	0.058	0.067
第9 組(0.5 mg/kg AD14273)	0.621	0.097	0.115
第10 組(0.5 mg/kg AD14274)	0.600	0.058	0.064
第11 組(0.5 mg/kg AD14275)	0.616	0.097	0.116
第12 組(0.5 mg/kg AD14276)	0.409	0.056	0.065
第13 組(0.5 mg/kg AD14277)	0.500	0.143	0.201
第14 組(0.5 mg/kg AD14278)	0.462	0.066	0.077
第15 組(0.5 mg/kg AD14279)	0.579	0.139	0.184
第16 組(0.5 mg/kg AD14280)	0.706	0.040	0.043
第17 組(0.5 mg/kg AD14281)	0.525	0.060	0.067
第18 組(0.5 mg/kg AD14282)	0.678	0.150	0.193
第19 組(0.5 mg/kg AD14283)	0.677	0.128	0.158
第20 組(0.5 mg/kg AD14284)	0.552	0.096	0.116

相對於鹽水處理組(第1組)標準化資料。依上表26中所示，CFB RNAi藥劑中之各者顯示CFB基因表現之抑制，其中數者實現mCFB mRNA大約或大於50%之降低。實例 15. 用於評估健康人類志願者及患有補體介導之腎病之成年個體中單次及多次劑量之 CFB RNAi 藥劑的安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學的 I/IIa 期臨床試驗。

啟動了一項1/2a期、單次及多次劑量遞增研究，以評估在磷酸鈉緩衝液中調配之CFB RNAi藥劑AD13933在成年健康志願者中以及在患有補體介導之腎病之個體中的安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學作用。CFB RNAi藥劑AD13933在注射用水中以200 mg/mL (無鹽或游離酸基底)調配於含有0.5 mM磷酸二氫鈉及0.5 mM磷酸氫二鈉之緩衝水溶液中(「經調配CFB RNAi藥物物質」)。

五個單次遞增劑量(SAD)組各自預期選入6名正常健康志願者(NHV)個體(2:1隨機分組藥物:安慰劑)以接受25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或400 mg之劑量的經調配CFB RNAi藥物物質或安慰劑(亦即，各組中4名個體接受CFB RNAi藥劑，且2名個體接受安慰劑)，且在第15天進行安全性檢查。另外，三個多次劑量遞增(MAD)組各自預期選入6名NHV個體(2:1隨機分組藥物:安慰劑)以在第1天及第29天按兩次給藥接受100 mg、200 mg或400 mg之劑量的經調配CFB RNAi藥物物質或安慰劑。亦將啟動一組選入患有補體介導之腎病的個體，選入多達18名患有IgAN之患者，以在第1天、第29天及第113天接受總計三次給藥之經調配CFB RNAi藥物物質，其劑量(dose level)將基於SAD及MAD組之資料確定。實例 16. CFB RNAi 藥劑在食蟹獼猴中之活體內測試

在食蟹獼猴(cyno)中評估CFB RNAi藥劑AD13933。在第1天及第29天，向三隻雄性食蟹獼猴(n=3)投與0.3 mL/kg (約1.5 mL體積，視動物質量而定)之皮下注射，其含有在等張鹽水中調配之0.5 mg/kg (mpk)、1.5 mg/kg或4.5 mg/kg之CFB RNAi藥劑AD13933。

CFB RNAi藥劑AD13933包括在有義股之5'末端處結合至靶向配位體的經修飾之核苷酸，該靶向配位體包括具有本文雙螺旋體結構中所闡述之經修飾之序列的三個N-乙醯基-半乳糖胺基團(三齒配位體)。(關於與包括(NAG37)s配位體之CFB RNAi藥劑相關的特定修飾及結構資訊，參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6)。

在第-7天(給藥前)、第1天(給藥前)、第8天、第15天、第22天、第29天(第二次給藥前)、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第78天及第85天，收集血清樣品。

投與CFB RNAi藥劑AD13933會在第一次給藥的兩週後使血清CFB顯著減少且此類降低顯示劑量依賴性反應。在第43天出現血清CFB蛋白含量之最低點，其中與其對應基線含量相比，偵測到超過90% (0.5 mg/kg組)及95% (4.5 mg/kg組)之降低(圖9)。替代路徑活化中CFB之功能片段Bb類似地藉由CFB RNAi藥劑AD13933處理顯著降低，且在所有處理組中之最低點處顯示出超過95%減少(圖10)。

亦藉由溶血分析及Wieslab ^®分析來量測受CFB RNAi藥劑AD13933之處理影響的補體活性(分析資訊參見實例12及實例13)。CFB RNAi藥劑AD13933導致補體替代路徑活性之劑量依賴性降低。在最低點處，4.5 mg/kg之CFB RNAi藥劑AD13933產生超過70% (溶血之AP50，圖11)及90% (Wieslab ^®AP分析，圖12)之替代路徑活性損失。另一方面，藉由溶血之CH50 (圖13)及Wieslab ^®CP (經典路徑)分析(圖14)量測之經典路徑活性未發生改變，再次證實由CFB RNAi藥劑AD13933引起之CFB抑制並不影響經典路徑。

此研究結果表明，CFB RNAi藥劑AD13933有效地緘默CFB基因表現。重複給藥產生額外的藥效學作用。不僅血清中之CFB蛋白藉由劑量相關方式之CFB RNAi藥劑AD13933處理而顯著減少，而且補體替代路徑活性之CFB相關功能亦受CFB降低影響而明顯受損。實例 17. CFB RNAi 藥劑之毒理學評估。

透過一系列標準活體外及活體內研究來評估CFB RNAi藥劑AD13933之非臨床安全概況。非GLP活體外研究之結果表明，誘發先天性免疫系統(細胞介素及補體活化)、粒線體毒性/細胞毒性或自發性血小板凝集之可能性極小。亦顯示CFB RNAi藥劑AD13933對中樞神經、呼吸道或心血管系統無不良反應，依安全性藥理學評估之結果所表明。

進行每四週以一次劑量使用皮下投與的重複劑量毒理學研究來評估AD13933之一般毒性潛力。NOAEL研究之概述提供於表中。

表 31 ： 未觀測到不良反應水平之研究的概述

研究類型	NOAEL
大鼠	猴
通用毒理學，三次Q4W劑量-短期	30 mg/kg	300 mg/kg

縮寫：NOAEL=未觀測到不良反應之水平(no-observed-adverse-effect level)；Q4W=每4週。

大鼠肝臟及腎臟及猴注射部位及淋巴結中之微觀發現推測，CFB RNAi藥劑AD13933之吸收及清除與關於其他皮下投與之N-乙醯基-半乳糖胺siRNA藥物的描述類似。儘管在大鼠之腎上腺及胰臟中亦注意到微觀發現，但其並不被認為是不利的。在投與≥100 mg/kg ADS-020之大鼠中注意到，肝細胞之細胞核及細胞肥大(karyocytomegaly)之發病率及嚴重程度確定為30 mg/kg之NOAEL，然而，此等發現與臨床病理學無關，且與對動物之器官功能或一般健康狀況的明顯不良反應並不相關。

此外，對CFB RNAi藥劑AD13933之核苷酸序列進行脫靶分析，且指示CFB RNAi藥劑AD13933為對人類中之CFB mRNA具有高度特異性的RNAi藥劑，且尤其在臨床相關劑量下引起脫靶基因緘默的可能性極低。

總體而言，所進行之活體外及活體內非臨床安全性研究的結果支持，CFB RNAi藥劑AD13933適合安全用於人類臨床開發。在動物研究中觀測到之毒理學作用不視為對人類安全造成實質性風險，此係因為該等毒理學作用發生的劑量實質上大於臨床研究中所欲使用之劑量。 其他實施例

應瞭解，雖然本發明已結合其實施方式描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優勢及修改屬於以下申請專利範圍之範疇內。

圖 1.繪製食蟹獼猴中相對於給藥前標準化之相對血清cCFB蛋白含量的圖。注射器指示注射之時序。(參見實例12)。

圖 2.繪製食蟹獼猴中相對於給藥前標準化之相對Wieslab ^®替代路徑(AP)分析結果的圖。注射器指示注射之時序。(參見實例12)。

圖 3.繪製食蟹獼猴中相對於給藥前標準化之相對血清cCFB蛋白含量的圖。注射器指示注射之時序。(參見實例13)。

圖 4.繪製食蟹獼猴中相對於給藥前標準化之相對血清cBb含量的圖。注射器指示注射之時序。(參見實例13)。

圖 5.繪製食蟹獼猴中相對於給藥前標準化之相對AP50溶血分析(替代路徑)結果的圖。注射器指示注射之時序。(參見實例13)。

圖 6.繪製食蟹獼猴中相對於給藥前標準化之相對Wieslab ^®替代路徑(AP)分析結果的圖。注射器指示注射之時序。(參見實例13)。

圖 7.繪製食蟹獼猴中相對於給藥前標準化之相對CH50溶血分析(經典路徑)結果的圖。注射器指示注射之時序。(參見實例13)。

圖 8.繪製食蟹獼猴中相對於給藥前標準化之相對Wieslab ^®經典路徑(CP)分析結果的圖。注射器指示注射之時序。(參見實例13)。

圖 9.繪製食蟹獼猴中藉由相對於給藥前標準化之CFB RNAi藥劑達成之相對血清cCFB蛋白含量的圖。注射器指示CFB RNAi藥劑AD13933之注射時序。(參見實例16)。

圖 10.繪製食蟹獼猴中藉由相對於給藥前標準化之CFB RNAi藥劑AD13933達成之相對血清cBb含量的圖。注射器指示CFB RNAi藥劑AD13933之注射時序。(參見實例16)。

圖 11.繪製食蟹獼猴中藉由相對於給藥前標準化之CFB RNAi藥劑AD13933達成之相對AP50溶血分析(替代路徑)結果的圖。注射器指示CFB RNAi藥劑AD13933之注射時序。(參見實例16)。

圖 12.繪製食蟹獼猴中藉由相對於給藥前標準化之CFB RNAi藥劑AD13933達成之相對Wieslab ^®替代路徑(AP)分析結果的圖。注射器指示CFB RNAi藥劑AD13933之注射時序。(參見實例16)。

圖 13.繪製食蟹獼猴中相對於給藥前標準化之相對CH50溶血分析(經典路徑)結果的圖。注射器指示CFB RNAi藥劑AD13933之注射時序。(參見實例16)。

圖 14.繪製食蟹獼猴中相對於給藥前標準化之相對Wieslab ^®經典路徑(CP)分析結果的圖。注射器指示CFB RNAi藥劑AD13933之注射時序。(參見實例16)。

圖 15A 至圖 15D.CFB RNAi藥劑AD12096之化學結構圖示，其中靶向配位體(NAG37)s連接至有義股(SEQ ID NO:913/1085)之5'端，顯示為游離酸。

圖 16A 至圖 16D.CFB RNAi藥劑AD12096之化學結構圖示，其中靶向配位體(NAG37)s連接至有義股(SEQ ID NO:913/1085)之5'端，顯示為鈉鹽。

圖 17A 至圖 17D.CFB RNAi藥劑AD13126之化學結構圖示，其中靶向配位體(NAG37)s連接至有義股(SEQ ID NO:983/1077)之5'端，顯示為游離酸。

圖 18A 至圖 18D.CFB RNAi藥劑AD13126之化學結構圖示，其中靶向配位體(NAG37)s連接至有義股(SEQ ID NO:983/1077)之5'端，顯示為鈉鹽。

圖 19A 至圖 19D.CFB RNAi藥劑AD13933之化學結構圖示，其中靶向配位體(NAG37)s連接至有義股(SEQ ID NO:1013/1136)之5'端，顯示為游離酸。

圖 20A 至圖 20D.CFB RNAi藥劑AD13933之化學結構圖示，其中靶向配位體(NAG37)s連接至有義股(SEQ ID NO:1013/1136)之5'端，顯示為鈉鹽。

圖 21A 至圖 21D.CFB RNAi藥劑AD13935之化學結構圖示，其中靶向配位體(NAG37)s連接至有義股(SEQ ID NO:994/1149)之5'端，顯示為游離酸。

圖 22A 至圖 22D.CFB RNAi藥劑AD13935之化學結構圖示，其中靶向配位體(NAG37)s連接至有義股(SEQ ID NO:994/1149)之5'端，顯示為鈉鹽。

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Claims

一種用於抑制補體因子B (complement factor B；CFB)基因表現之RNAi藥劑，其包含：反義股，其包含與表2、表3或表5C之反義股序列中任一者的17個連續核苷酸之差異為0或1個核苷酸的至少15個連續核苷酸之核苷酸序列；及有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列。
如請求項1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表2、表3或表5C中所提供序列中任一者之核苷酸2-18。
如請求項1或請求項2之RNAi藥劑，其中該有義股包含與表2、表4或表5之有義股序列中任一者的17個連續核苷酸之差異為0或1個核苷酸的至少17個連續核苷酸之核苷酸序列，且其中該有義股在至少17個連續核苷酸上具有與該反義股至少85%互補的區域。
如請求項1至2中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑之至少一個核苷酸包括經修飾之核苷間鍵聯。
如請求項1至3中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑包含一或多種獨立地選自由以下組成之群的經修飾之核苷酸：2′-O-甲基核苷酸、2′-氟核苷酸、2′-去氧核苷酸、2′,3′-斷核苷酸模擬物、鎖定核苷酸、2'-F-阿拉伯糖核苷酸、2′-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2′-O-甲基核苷酸、反向2′-去氧核苷酸、2′-胺基修飾之核苷酸、2′-烷基修飾之核苷酸、嗎啉核苷酸、含膦酸乙烯酯核苷酸、含膦酸環丙酯核苷酸及3′-O-甲基核苷酸。
如請求項1至5中任一項之RNAi藥劑，其中所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸，且其中該等經修飾之核苷酸為2′-O-甲基核苷酸、2′-氟核苷酸或其組合。
如請求項1至6中任一項之RNAi藥劑，其中該反義股由表3或表5C之經修飾之反義股序列中任一者的核苷酸序列組成或基本上由該核苷酸序列組成。
如請求項1至7中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股由表4A、表4B或表5C之經修飾之有義股序列中任一者的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列。
如請求項1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表3或表5C之經修飾序列中任一者的核苷酸序列，且該有義股包含表4A、表4B或表5C之經修飾序列中任一者的核苷酸序列。
如請求項1至9中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑連接至靶向配位體。
如請求項10之RNAi藥劑，其中該靶向配位體對去唾液酸糖蛋白(asialoglycoprotein)受體具有親和力。
如請求項10或請求項11之RNAi藥劑，其中該靶向配位體包含N-乙醯基-半乳糖胺。
如請求項10至12中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體連接至該有義股。
如請求項13之RNAi藥劑，其中該靶向配位體連接至該有義股之5'末端。
如請求項10至14中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體包含：。
如請求項1至15中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股長度介於15與30個核苷酸之間，且該反義股長度介於19與30個核苷酸之間。
如請求項16之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自介於19與26個核苷酸之間。
如請求項17之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自介於21與24個核苷酸之間。
如請求項18之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為21個核苷酸。
如請求項1至19中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑具有兩個鈍端。
如請求項1至20中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含一或兩個端帽。
如請求項1至21中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含一或兩個反向無鹼基殘基。
如請求項1之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑包含有義股及反義股，其形成表5A、表5B或表5C中所闡述之雙螺旋體中任一者的雙螺旋體序列。
如請求項1至23中任一項之RNAi藥劑，該RNAi藥劑包含反義股，該反義股由與以下核苷酸序列(5′ 3′)中一者之差異為0或1個核苷酸的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列： AAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1275)； UAGAAAACCCAAAUCCUCAUC (SEQ ID NO:1283)； UAAGUACUCAGACACUACAGC (SEQ ID NO:1332)； UAAGUACUCAGACACCAUAGC (SEQ ID NO:1333)； UAAGUACUCAGACACCACAGC (SEQ ID NO:1326)； UCAAUGACAGUAAUUGGGUCC (SEQ ID NO:1310)； AAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:359)； UAGAAAACCCAAAUCCUCA (SEQ ID NO:474)； UAAGUACUCAGACACUACA (SEQ ID NO:367)； UAAGUACUCAGACACCAUA (SEQ ID NO:361)； UAAGUACUCAGACACCACA (SEQ ID NO:360)；或 UCAAUGACAGUAAUUGGGU (SEQ ID NO:246)。
如請求項1至24中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股由與以下核苷酸序列(5′ 3′)中一者之差異為0或1個核苷酸的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列： GCUGUGGUGUCUGAGUACUUU (SEQ ID NO:1355)； GAUGAGGAUUUGGGUUUUCUA (SEQ ID NO:1363)； GCUGUGGUGUCUGAGUACUUA (SEQ ID NO:1406)； GCUGUGGUGUUUGAGUACUUA (SEQ ID NO:1409)； GGACCCAAUUACUGUCAUUGA (SEQ ID NO:1390)； UGUGGUGUCUGAGUACUUU (SEQ ID NO:1410)； UGAGGAUUUGGGUUUUCUA (SEQ ID NO:1408)； UGUGGUGUCUGAGUACUUA (SEQ ID NO:779)； UGUGGUGUUUGAGUACUUA (SEQ ID NO: 1439)；或 ACCCAAUUACUGUCAUUGA (SEQ ID NO:665)。
如請求項23至25中任一項之RNAi藥劑，其中所有或實質上所有該等核苷酸均為經修飾之核苷酸。
如請求項1之RNAi藥劑，該RNAi藥劑包含反義股，該反義股包含與以下核苷酸序列(5′ 3′)中一者之差異為0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列、由該經修飾之核苷酸序列組成或基本上由該經修飾之核苷酸序列組成： asAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:983)； usAfsgsAfaAfaCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfsc (SEQ ID NO:913)； usAfsgsaAfaacccaAfaUfcCfucausc (SEQ ID NO:915)； usAfsaguaCfucagAfcAfcUfacagsc (SEQ ID NO:1013)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfauagsc (SEQ ID NO:1014)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:994)；或 usCfsaaugAfcaguAfaUfuGfggucsc (SEQ ID NO:1022)；其中a表示2′-O-甲基腺苷，c表示2′-O-甲基胞苷，g表示2′-O-甲基鳥苷，且u表示2′-O-甲基尿苷；Af表示2′-氟腺苷，Cf表示2′-氟胞苷，Gf表示2′-氟鳥苷，且Uf表示2′-氟尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵聯；且其中該有義股上之所有或實質上所有該等核苷酸均為經修飾之核苷酸。
如請求項1之RNAi藥劑，其中該有義股包含與以下核苷酸序列(5′ 3′)中一者之差異為0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列、由該經修飾之核苷酸序列組成或基本上由該經修飾之核苷酸序列組成： gcugugguGfUfCfugaguacuuu (SEQ ID NO:1176)； gaugaggaUfUfUfggguuuucua (SEQ ID NO:1184)； gaugaggaUfuUfGfgguuuucua (SEQ ID NO:1185)； gcugugguGfUfCfugaguacuua (SEQ ID NO:1235)； gcugugguGfUfUfugaguacuua (SEQ ID NO:1248)；或 ggacccAfaUfuAfcugucauuga (SEQ ID NO:1251)，其中a表示2′-O-甲基腺苷，c表示2′-O-甲基胞苷，g表示2′-O-甲基鳥苷，u表示2′-O-甲基尿苷；Af表示2′-氟腺苷，Cf表示2′-氟胞苷，Gf表示2′-氟鳥苷，且Uf表示2′-氟尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵聯；且其中該反義股上之所有或實質上所有該等核苷酸均為經修飾之核苷酸。
如請求項23至28中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股在該核苷酸序列之3'末端處、該核苷酸序列之5'端處或兩者處進一步包括反向無鹼基殘基。
如請求項1至29中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑連接至靶向配位體。
如請求項1至30中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體包含：。
如請求項1至31中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體連接至該有義股。
如請求項32之RNAi藥劑，其中該靶向配位體連接至該有義股之5'末端。
如請求項1至33中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑為醫藥學上可接受之鹽。
如請求項34之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑為鈉鹽。
如請求項1至35中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑包括反義股及有義股，該反義股及有義股由與以下序列對(5′ 3′)中一者之差異為0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列組成、基本上由該等經修飾之核苷酸序列組成或包含該等經修飾之核苷酸序列： asAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:983)及(NAG37)s(invAb)sgcugugguGfUfCfugaguacuuus(invAb) (SEQ ID NO:1077)； usAfsgsAfaAfaCfcCfaAfaUfcCfuCfaUfsc (SEQ ID NO:913)及(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfUfUfggguuuucuas(invAb) (SEQ ID NO:1085)； usAfsgsaAfaacccaAfaUfcCfucausc (SEQ ID NO:915)及(NAG37)s(invAb)sgaugaggaUfuUfGfgguuuucuas(invAb) (SEQ ID NO:1086)； usAfsaguaCfucagAfcAfcUfacagsc (SEQ ID NO:1013)及(NAG37)s(invAb)sgcugugguGfUfCfugaguacuuas(invAb) (SEQ ID NO:1136)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfauagsc (SEQ ID NO:1014)及(NAG37)s(invAb)sgcugugguGfUfCfugaguacuuas(invAb) (SEQ ID NO:1136)； usAfsaguaCfucagAfcAfcCfacagsc (SEQ ID NO:994)及(NAG37)s(invAb)sgcugugguGfUfUfugaguacuuas(invAb) (SEQ ID NO:1149)；或 usCfsaaugAfcaguAfaUfuGfggucsc (SEQ ID NO:1022)及(NAG37)s(invAb)sggacccAfaUfuAfcugucauugas(invAb) (SEQ ID NO:1152)；其中a表示2′-O-甲基腺苷，c表示2′-O-甲基胞苷，g表示2′-O-甲基鳥苷，u表示2′-O-甲基尿苷；Af表示2′-氟腺苷，Cf表示2′-氟胞苷，Gf表示2′-氟鳥苷，且Uf表示2′-氟尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵聯；(invAb)表示反向無鹼基去氧核糖核苷酸；且(NAG37)s具有以下化學結構：。
一種組合物，其包含如請求項1至36中任一項之RNAi藥劑，其中該組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑。
如請求項37之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為磷酸鈉緩衝液。
如請求項38之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為等張鹽水或注射用水。
一種用於抑制肝細胞中CFB基因表現之方法，該方法包含向個體之細胞中引入有效量的如請求項1至36中任一項之RNAi藥劑或如請求項37至39中任一項之組合物。
如請求項40之方法，其中該個體為人類個體。
如請求項40至41中任一項之方法，其中肝細胞或該個體中CFB mRNA含量降低至少約50%。
如請求項40至42中任一項之方法，其中肝細胞或該個體中CFB蛋白含量降低至少約50%。
如請求項40至43中任一項之方法，其中藉由Wieslab ^®AP分析量測，該人類個體的補體活性之替代路徑被抑制至少50%。
如請求項40至44中任一項之方法，其中藉由Wieslab ^®AP分析量測，該人類個體的補體活性之替代路徑被抑制至少90%。
如請求項40至45中任一項之方法，其中藉由AP50溶血分析量測，該人類個體的補體活性之替代路徑被抑制至少50%。
如請求項40至46中任一項之方法，其中藉由AP50溶血分析量測，該人類個體的補體活性之替代路徑被抑制至少70%。
一種治療CFB相關疾病、病症或症狀之方法，該方法包含向有需要人類個體投與治療有效量的如請求項37至39中任一項之組合物。
如請求項48之方法，其中該疾病為IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(geographic atrophy，GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮(Doyne honeycomb retinal dystrophy)、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病。
如請求項40至49中任一項之方法，其中該RNAi藥劑以每公斤人類個體體重約0.05 mg至約6.0 mg之劑量向該人類個體投與。
如請求項40至50中任一項之方法，其中該RNAi藥劑以介於約25 mg與約400 mg之間的固定劑量向人類個體投與。
一種如請求項1至36中任一項之RNAi藥劑或如請求項37至39中任一項之組合物的用途，其用於治療至少部分藉由降低CFB基因表現所介導之疾病、病症或症狀。
如請求項52之用途，其中該疾病為IgA腎病變(IgAN)、C3腎絲球病變(C3G)、免疫複合體介導之膜增生性絲球體腎炎(IC-MPGN)、狼瘡性腎炎(LN)、抗腎絲球基底膜病(抗GBM)、腎移植中之缺血再灌注損傷及T細胞介導之排斥反應(TCMR)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、包括早期及/或中期年齡相關黃斑退化(AMD)之AMD、地圖樣萎縮(GA)、青光眼、多恩蜂巢狀視網膜營養性萎縮、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒性症候群(aHUS)、子癇前症、類風濕性關節炎(RA)及/或其他補體介導之疾病。
一種如請求項1至36中任一項之RNAi藥劑或如請求項37至39中任一項之組合物的用途，其用於製備用以治療至少部分藉由降低CFB基因表現所介導之疾病、病症或症狀的醫藥組合物。
如請求項52至54中任一項之用途，其中該RNAi藥劑以每公斤人類個體體重約0.05 mg至約6.0 mg之劑量向該人類個體投與或以介於約10 mg與約400 mg之間的固定劑量向人類個體投與。