TW202444407A

TW202444407A - 一種高生物利用度之口服glp促效劑藥物組合物

Info

Publication number: TW202444407A
Application number: TW113107662A
Authority: TW
Inventors: 索拉布克里希納帕第爾; 史格瑞葛林瑟; 布尚德魯庫碼廸賽
Original assignee: 奧孟亞股份有限公司; 史格瑞葛林瑟; 布尚德魯庫碼廸賽
Priority date: 2023-03-23
Filing date: 2024-03-04
Publication date: 2024-11-16
Also published as: WO2024194714A1; WO2024194714A8

Abstract

本發明關於一種用於口服之藥物組合物，該藥物組合物包含一GLP受體促效劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物、一或多種含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑，以及一或多種不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑。該藥物組合物還可以選擇性地包含一鹼化劑。

Description

一種高生物利用度之口服GLP促效劑藥物組合物

胜肽是一種大型大分子，主要由相互連接的胺基酸(amino acid, AA)組成。胜肽係用於治療各種疾病或失調的主要治療化合物，其主要以注射方式給藥，然而，由於患者需反覆給藥，因此該方式為患者的依從性帶來了極大的不便。

目前已多次嘗試藉由口服途徑進行多肽給藥。然而，大部分方式都不成功，主要係因為胜肽容易受胃腸道(gastrointestinal tract, GIT)酶的影響。這些大分子在胃腸道中的滲透性為開發此類大分子的口服療法帶來了進一步的挑戰。

因此，迫切需要使用包含胜肽或其藥學上可接受的鹽或衍生物之藥物組合物以改進口服療法。令人驚奇的是，本發明之組合物可以通過口服途徑有效地遞送胜肽。

「治療有效量」或「有效量」係指給藥時足以影響預防或治療的藥物活性劑的量。治療有效量因疾病及其嚴重程度、待治療患者的年齡、體重和其他條件而異。本發明之藥物組合物可用於治療關於GLP受體的疾病，包含但不限於2型糖尿病和肥胖症。

「中鏈脂肪酸」係指碳鏈為C6至C12的脂肪酸。中鏈脂肪酸的例子包括己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C10)。

於一實施態樣中，本發明係關於一種口服之藥物組合物，包含：a.一治療有效量之GLP受體促效劑或其藥學上可接受的鹽類或衍生物；b.一或多種含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑；及c.一或多種不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑。

於另一實施態樣中，本發明係關於一種口服之藥物組合物，包含：a. 一治療有效量之GLP受體促效劑或其藥學上可接受的鹽類或衍生物；b. 一或多種含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑；c. 一或多種不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑；及d. 一或多種鹼化劑。

於另一實施態樣中，本發明係關於一種口服之藥物組合物，包含：a. 一治療有效量的司美格魯肽(semaglutide)；b. 一或多種含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑；c. 一或多種不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑；及d. 一或多種鹼化劑。

於一具體實施態樣中，該含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑為8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉 (Salcaprozate sodium)。於一個更具體的實施態樣中，8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉的含量為25mg至200mg。

於另一實施態樣中，本發明係關於一種口服之藥物組合物，包含：a. 一治療有效量的司美格魯肽(semaglutide)；b. 8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉；c.癸酸鈉、辛酸鈉或其組合；及d. 碳酸鈣。

於另一實施態樣中，本發明之藥物組合物為錠劑，且係採用直接壓錠法製備。於一實施態樣中，該錠劑不含黏合劑。

於一或多個實施態樣中，在人類志願者的單劑量禁食研究中，本發明之一或多種藥物組合物的AUC _0-t(ngxh/mL)係參考物Rybelsus的AUC _0-t(ngxh/mL)的1.5倍以上。於一或多個實施態樣中，在人類志願者的單劑量禁食研究中，本發明之一或多種藥物組合物的AUC _0-t(ngxh/mL)係參考物Rybelsus的AUC _0-t(ngxh/mL)的2倍以上。於一或多個實施態樣中，在人類志願者的單劑量禁食研究中，參考物Rybelsus的AUC _0-t(ngxh/mL)與本發明之一或多種藥物組合物的AUC _0-t(ngxh/mL)的比例為1:1.5至1:6。

於一或多個實施態樣中，在人類志願者的單劑量禁食研究中，本發明之一或多種藥物組合物的Cmax (ng/mL)係參考物Rybelsus的Cmax (ng/mL)的1.5倍以上。於一或多個實施態樣中，在人類志願者的單劑量禁食研究中，本發明之一或多種藥物組合物的Cmax (ng/mL)係參考物Rybelsus的Cmax (ng/mL)的2倍以上。於一或多個實施態樣中，在人類志願者的單劑量禁食研究中，參考物Rybelsus的Cmax (ng/mL)與本發明之一或多種藥物組合物的Cmax (ng/mL)的比例為1:1.5至1:6。

胰高血糖素樣肽(GLP)受體促效劑

胰高血糖素樣肽(Glucagon-like Peptide, GLP)受體促效劑是GLP受體的促效劑。GLP受體促效劑是一類主要用於治療2型糖尿病的化合物。GLP受體促效劑還有許多其他應用，包括體重管理療法。GLP受體促效劑包括司美格魯肽(Semaglutide)、艾塞那肽(Exenatide)、利拉魯肽(Liraglutide)、替澤帕肽(Tirzepatide)、阿爾比魯肽(Albiglutide)、杜拉魯肽(Dulaglutide)和利希那肽(Lixisenatide)。本發明之藥物組合物含有一治療有效量的GLP受體促效劑。

司美格魯肽(Semaglutide)

司美格魯肽是一種胰高血糖素樣肽(GLP)受體促效劑，適用於輔助飲食和運動，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前，該藥物已獲准作為用於皮下注射之溶液以及作為用於口服之錠劑。受批准的口服錠劑為3mg、7mg和14mg (Rybelsus)錠劑，其中含有非活性成分硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚維酮和8-(2-羥基苯甲醯胺基) (SNAC)。本發明之藥物組合物含有一治療有效量的司美格魯肽。司美格魯肽的含量為1mg至50mg。較佳地，司美格魯肽的含量為1mg至20mg。於一實施態樣中，本發明之藥物組合物含有3mg、7mg或14mg的司美格魯肽。

滲透促進劑

滲透促進劑係用於改善胃腸道對滲透性差的活性藥物成分的吸收。本發明之組合物中使用的滲透促進劑包括一或多種含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑和一或多種含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑。

含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑包括但不限於8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉、N-(10-[2-羥基苯甲醯基]氨基)癸酸、N-(5-氯代水楊醯基)-8-氨基辛酸。8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉又稱鹽己酸鈉，是鹽己酸的鈉鹽形式。

含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑的含量為25mg至500mg。於一實施態樣中，含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑的含量為25mg至200mg。於一實施態樣中，含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑為8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉。8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉的含量為25mg至500mg。於一更具體的實施態樣中，8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉的含量為25mg至200mg。

不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑包括但不限於辛酸鈉(sodium caprylate/sodium octanoate)、癸酸鈉(sodium caprate/sodium decanoate)、己酸鈉(sodium hexanoate)、及十二酸鈉(sodium dodecanoate)。

不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑的含量為25mg至800mg。於一實施態樣中，不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑為癸酸鈉或辛酸鈉。癸酸鈉或辛酸鈉的含量為25mg至800mg。於一更具體的實施態樣中，癸酸鈉或辛酸鈉的含量為200mg至500mg。

於一或多個實施態樣中，藥物組合物中「含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑」與「不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑」的比例為1:1至1:20。於一或多個較佳實施態樣中，藥物組合物中「含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑」與「不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑」的比例為1:1至1:5。

鹼化劑

鹼化劑係在活性成分溶解過程中和/或溶解後提供鹼性環境的化合物。鹼化劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鎂及氫氧化鋁或其組合。鹼化劑的含量可在25mg至600mg之間。於一實施態樣中，鹼化劑為碳酸鈣。

本發明之口服藥物組合物可進一步包含一或多種附加活性成分。附加活性成分的非限制性實例包括雙胍類，如二甲雙胍；格列吡嗪(glipizide)或格列本脲(glyburide)；DPP4抑制劑，如西他列汀(sitagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利納列汀(linagliptin)；SGLT2抑制劑，如達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、艾圖格列淨(ertugliflozin)；羅格列酮(rosiglitazone)或吡格列酮(pioglitazone)以及瑞格列奈(repaglinide)。

口服藥物組合物可以是錠劑、膠囊、粉末及顆粒、多粒劑型等。多室劑型可以是雙層錠劑、膠囊中膠囊(capsule-in-capsule)、錠劑中膠囊(tablet-in capsule)和任何其他劑型。該藥物組合物可以通過本領域技術人員已知或瞭解的任何技術進行配製。於一具體實施態樣中，本發明之藥物組合物係採用直接壓錠法製備。

口服藥物組合物還可任選包括一或多種藥學上可接受的賦形劑，例如但不限於稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、黏合劑、著色劑、顏料、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑和溶解度增強劑。稀釋劑可選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、改性澱粉、二鹼式磷酸鈣、任何其他稀釋劑或其組合。崩解劑可選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、任何其他崩解劑或其組合。黏合劑可選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、任何其他黏合劑或其組合。潤滑劑可選自硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、任何其他潤滑劑或其組合。

在參照本發明的不同實施例對本發明進行描述之後，藉由說明書的內容獲得其他實施例，對於本領域技術人員而言是顯而易見的。

本發明的創新之處將通過以下示例進一步說明。對本領域的技術人員來說顯而易見的是，在不偏離本發明範圍的情況下，可以對組合物進行許多修改。

實施例

實施例1

組合物

編號	成分	每錠劑含量(mg)
1	司美格魯肽	7
2	SNAC	150
3	癸酸鈉	450
4	碳酸鈣	100
5	羧甲基澱粉鈉(SSG)	100
6	硬脂酸鎂	20
	總重	827

步驟： 1. 準確稱量所有成分。 2. 將SNAC、癸酸鈉、碳酸鈣和羧甲基澱粉鈉放入聚合袋中混合3分鐘。 3. 於上述混合物中加入司美格魯肽粉末。 4. 將上述混合物過40目篩。 5. 利用硬脂酸鎂潤滑混合物3分鐘。 6. 使用合適的沖頭進行壓縮。 7. 錠劑係使用ALU-ALU泡殼包裝。

如圖2所示，在pH值為6.8的磷酸鹽緩衝液中測定了實施例1組合物的溶解曲線。

在人體志願者中進行了單劑量禁食狀態下3種方式的交叉生物研究，比較了實施例1與Rybelsus (參考物)錠劑的成分。結果如圖1所示。結果顯示，與參考物Rybelsus相比，實施例1之組合物的血漿濃度出奇地高。

組成	試驗研究結果 (健康志願者)
Rybelsus	AUC _0-t(ngxh/mL) 值為978.0±1239.6 AUC _0-∞(ngxh/mL) 值為1470.9±1822.5 C _max(ng/mL) 值為18.562±25.549 T _max(h) 值為1.44±0.72
T1 (實施例1)	AUC _0-t(ngxh/mL) 值為3438.7±4349.0 AUC _0-∞(ngxh/mL) 值為5007.6±6375.7 C _max(ng/mL) 值為54.944±67.907 T _max(h) 值為2.09±1.54

實施例2

編號	成分	每錠劑含量(mg)
1	司美格魯肽	7
2	SNAC	150
3	癸酸鈉	300
4	碳酸鈣	80
5	交聯聚維酮	80
6	硬脂酸鎂	10
	總重	627

步驟：採用與實施例1的類似步驟製備組合物。

實施例3

編號	成分	每錠劑含量(mg)
1	司美格魯肽	7
2	SNAC	100
3	癸酸鈉	250
4	碳酸鈣	60
5	羧甲基澱粉鈉(SSG)	50
6	硬脂酸鎂	10
	總重	477

步驟：採用與實施例1的類似步驟製備組合物。

比例較A

組合物

編號	成分	每錠劑含量(mg)
內顆粒
1	癸酸鈉	450
2	十二烷基硫酸鈉 (SLS)	10
3	羧甲基澱粉鈉(SSG)	150
4	聚維酮	30
5	司美格魯肽	7
6	水	QS
外顆粒
7	羧甲基澱粉鈉(SSG)	100
8	硬脂酸鎂	10
	總重	757

步驟： 1. 準確稱量所有成分。 2. 將成分1至5過40#篩。 3. 將粉末混合物於聚合袋中混合5分鐘。 4. 滴加約3mL的水以達到造粒終點。 5. 將所得濕顆粒在攝氏45度的熱風烘箱中乾燥10小時。 6. 將乾燥顆粒過40#篩。 7. 添加硬脂酸鎂和羧甲基澱粉鈉作為額外顆粒部分並混合5分鐘。 8. 使用合適的沖頭壓縮以獲得混合物。

在人體志願者中進行了單劑量禁食狀態下3種方式的交叉生物研究，比較了比較例A與Rybelsus (參考物)錠劑的成分。結果如圖3所示。結果顯示，與7mg參考物Rybelsus相比，比較例A的組合物的血漿濃度非常低。

無

圖1係實施例1與7毫克之瑞倍適(Rybelsus)錠劑在人體志願者中的血漿濃度的時間曲線圖。

圖2係實施例1之組合物在pH值為6.8的磷酸鹽緩衝液中的溶解曲線圖。

Claims

一種口服之藥物組合物，包含： a. 一治療有效量之GLP受體促效劑或其藥學上可接受的鹽類或衍生物； b. 一或多種含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑；及 c. 一或多種不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑。
如請求項1所述之藥物組合物，其中該GLP受體促效劑為司美格魯肽(semaglutide)。
如請求項1所述之藥物組合物，其中該含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑的含量為25mg至200mg。
如請求項1所述之藥物組合物，其中該含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑為8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉 (Salcaprozate sodium, SNAC)。
如請求項1所述之藥物組合物，其中該不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑係選自由癸酸鈉、辛酸鈉或其組合組成的群組。
如請求項5所述之藥物組合物，其中該癸酸鈉、辛酸鈉或其組合的含量為200mg至500mg。
如請求項1所述之藥物組合物，其中該組合物不含黏合劑。
如請求項1所述之藥物組合物，其中該藥物組合物為錠劑。
如請求項8所述之藥物組合物，其中該錠劑係採用直接壓錠法製備。
如請求項1所述之藥物組合物，其中該組合物進一步包含一或多個附加活性成分。
如請求項1所述之藥物組合物，其中在人類志願者中的單劑量禁食研究中，與參考物Rybelsus的AUC _0-t(ngxh/mL)相比，該藥物組合物的AUC _0-t(ngxh/mL)為1.5倍以上。
如請求項1所述之藥物組合物，其中在人類志願者中的單劑量禁食研究中，與參考物Rybelsus的Cmax (ng/mL)相比，該藥物組合物的Cmax (ng/mL)為1.5倍以上。
一種口服之藥物組合物，包含： a. 一治療有效量之GLP受體促效劑或其藥學上可接受的鹽類或衍生物； b. 一或多種含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑；及 c. 一或多種不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑 d. 一或多種鹼化劑。
如請求項13所述之藥物組合物，其中該GLP受體促效劑為司美格魯肽(semaglutide)。
如請求項13所述之藥物組合物，其中該含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑的含量為25mg至200mg。
如請求項13所述之藥物組合物，其中該含有芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑為8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉 (Salcaprozate sodium, SNAC)。
如請求項13所述之藥物組合物，其中該不含芳香族官能基的基於中鏈脂肪酸之滲透促進劑係選自由癸酸鈉、辛酸鈉或其組合組成的群組。
如請求項17所述之藥物組合物，其中該癸酸鈉、辛酸鈉或其組合的含量為200mg至500mg。
如請求項13所述之藥物組合物，其中該組合物不含黏合劑。
如請求項13所述之藥物組合物，其中該藥物組合物為錠劑。
如請求項20所述之藥物組合物，其中該錠劑係採用直接壓片法製備而成的。
如請求項13所述之藥物組合物，其中該鹼化劑為碳酸鈣。
如請求項13所述之藥物組合物，其中在人類志願者中的單劑量禁食研究中，與參考物Rybelsus的AUC _0-t(ngxh/mL)相比，該藥物組合物的AUC _0-t(ngxh/mL)為1.5倍以上。
如請求項13所述之藥物組合物，其中在人類志願者中的單劑量禁食研究中，與參考物Rybelsus的Cmax (ng/mL)相比，該藥物組合物的Cmax (ng/mL)為1.5倍以上。
一種口服之藥物組合物，包含： a. 一治療有效量的司美格魯肽(semaglutide)； b. 25mg至200mg之8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉(SNAC)；及 c. 200mg至500mg之癸酸鈉、辛酸鈉或其組合。
一種口服之藥物組合物，包含： a. 一治療有效量的司美格魯肽(semaglutide)； b. 8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉(SNAC)； c. 癸酸鈉、辛酸鈉或其組合；及 d. 碳酸鈣。