RU2833428C9 - Пероральная композиция x842 - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к пероральной композиции X842 (5-{2-[({8-[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}карбонил)-амино]этокси}-5-оксопентановая кислота) для немедленного высвобождения и применениям такой композиции в лечении или предупреждении желудочно-кишечного воспалительного заболевания или заболевания, связанного с желудочной кислотой, при котором ингибирование секреции желудочной кислоты необходимо или желательно. Пероральная композиция X842 для немедленного высвобождения, содержащая терапевтически эффективное количество X842 и додецилсульфат натрия в количестве от 8,0 до 12,0% масс./масс. относительно количества X842. Применение указанной композиции в лечении или предупреждении желудочно-кишечного воспалительного заболевания или заболевания, связанного с желудочной кислотой, при котором ингибирование секреции желудочной кислоты необходимо или желательно. Применение указанной композиции в лечении или предупреждении желудочно-кишечного воспалительного заболевания или заболевания, связанного с желудочной кислотой, при котором ингибирование секреции желудочной кислоты необходимо или желательно, выбранного из гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эГЭРБ), инфекции H. pylori, синдрома Золлингера-Эллисона, пептической язвенной болезни, кровоточащей язвы желудка, симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастриномы и острого кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Указанная группа изобретений позволяет создать композицию X842, быстро растворяющуюся в желудке после перорального введения, подходящую для эрадикации H. pylori и лечения заболеваний, характеризующихся гастроэзофагеальным рефлюксом. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к пероральной композиции Х842 с немедленным высвобождением, содержащей только ограниченные количества поверхностно-активного вещества. Изобретение также относится к применению пероральной композиции в лечении желудочно-кишечных воспалительных заболеваний или заболеваний, связанных с желудочной кислотой, в частности эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эГЭРБ).

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение 5-{2-[({8-[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-амино]этокси}-5-оксопентановая кислота (Х842; структура показана ниже) раскрыто в WO 2010/063876. Оно представляет собой калий-конкурентный блокатор протонной помпы (Р-САВ), который конкурентно ингибирует желудочную водородно-калиевую помпу (Н⁺/K⁺-АТФаза, водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза) в париетальных клетках. Таким образом, Х842 можно применять для контроля секреции желудочной кислоты в желудке.

Х842 представляет собой пролекарство линапразана, который был раскрыт в WO 99/55706 и предварительно изучен в исследованиях фазы I и II. Эти исследования показали, что линапразан был хорошо переносим с быстрым началом действия и полным эффектом при первой дозе. Однако линапразан быстро выводился из организма и имел слишком малую продолжительность ингибирования кислоты. Для сравнения, Х842 имеет более продолжительный период полувыведения в организме и показывает полный контроль продуцирования желудочной кислоты в течение более продолжительного времени по сравнению с линапразаном. Клиническое исследование фазы I показало, что введение однократной дозы Х842 может поддерживать кислотность желудка выше рН 4 в течение 24 часов. Х842, таким образом, рассчитан на пациентов с тяжелой эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (эГЭРБ).

Растворимость Х842 является очень низкой. Он практически нерастворим в воде при рН 6,8, тогда как растворимость в воде при рН 1,0 составляет всего примерно 0,113 мг/мл. Такая низкая растворимость является проблемной для твердых пероральных композиций и особенно для твердых композиций с немедленным высвобождением, где активный ингредиент должен растворяться в течение очень короткого периода времени.

Таким образом, существует потребность в композиции Х842, которая быстро растворяется в желудке после перорального введения. Такая композиция должна быть подходящей для эрадикации Н. pylori и для лечения заболевания с рефлюксом желудочной кислоты, в частности для лечения тяжелой эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Было бы желательно, если бы такая композиция допускала введение один раз в сутки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было установлено, что твердые композиции Х842 способны быстро растворяться в водных растворах, когда эти композиции содержат ограниченные количества фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества. Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к пероральной композиции Х842 для немедленного высвобождения, содержащей:

а) терапевтически эффективное количество Х842; и

б) поверхностно-активное вещество в количестве примерно 12,0% (масс./масс.) или меньше относительно количества Х842.

Поверхностно-активное вещество может представлять собой катионное поверхностно-активное вещество, анионное поверхностно-активное вещество или неионное поверхностно-активное вещество. Примеры катионных поверхностно-активных веществ включают, но без ограничения ими, бромид цетилтриметиламмония (бромид цетримония) и хлорид цетилпиридиния. Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают, но без ограничения ими, додецилсульфат натрия (лаурилсульфат натрия) и додецилсульфат аммония (лаурилсульфат аммония). Примеры неионных поверхностно-активных веществ включают, но без ограничения ими, глицерина моноолеат, глицерина моностеарат, полиэтоксилированное касторовое масло (Кремофор EL), полоксамеры (например полоксамер 407 или 188), полисорбат 80 и сложные эфиры сорбитана (Твин). В предпочтительном воплощении поверхностно-активное вещество представляет собой анионное поверхностно-активное вещество. В еще одном предпочтительном воплощении анионное поверхностно-активное вещество представляет собой додецилсульфат натрия.

Поверхностно-активное вещество может присутствовать в композиции в количестве от примерно 1,0% (масс./масс.) относительно количества Х842, например от примерно 2,0 до примерно 12,0% (масс./масс.), например от примерно 4,0 до примерно 12,0% (масс./масс.), например от примерно 6,0 до примерно 12,0% (масс./масс.), например от примерно 8,0 до примерно 12,0% (масс./масс.) или, например, от примерно 10,0 до примерно 12,0% (масс./масс.) относительно количества Х842. Количество поверхностно-активного вещества в композиции предпочтительно является насколько возможно низким. Таким образом, в другом воплощении композиция содержит от примерно 1,0 до примерно 11,0% (масс./масс.), например от примерно 1,0 до примерно 10,0% (масс./масс.), например от примерно 1,0 до примерно 9,0% (масс./масс.), например от примерно 1,0 до примерно 8,0% (масс./масс.), или например от примерно 1,0 до примерно 7,0% (масс./масс.) поверхностно-активного вещества относительно количества Х842. В другом воплощении композиция содержит от примерно 2,0 до примерно 11,0% (масс./масс.), например от примерно 2,0 до примерно 10,0% (масс./масс.), например от примерно 2,0 до примерно 9,0% (масс./масс.), например от примерно 2,0 до примерно 8,0% (масс./масс), или например от примерно 2,0 до примерно 7,0% (масс./масс.) поверхностно-активного вещества относительно количества Х842. В еще одном воплощении композиция содержит от примерно 4,0 до примерно 11,0% (масс./масс.), например от примерно 4,0 до примерно 10,0% (масс./масс.), например от примерно 4,0 до примерно 9,0% (масс./масс.), например от примерно 4,0 до примерно 8,0% (масс./масс.), или например от примерно 4,0 до примерно 7,0% (масс./масс.) поверхностно-активного вещества относительно количества Х842.

В некоторых воплощениях композиция содержит поверхностно-активное вещество в количестве примерно 11,0% (масс./масс.) или менее относительно количества Х842. В некоторых воплощениях композиция содержит поверхностно-активное вещество в количестве примерно 10,0% (масс./масс.) или менее относительно количества Х842. В некоторых воплощениях композиция содержит поверхностно-активное вещество в количестве примерно 9,0% (масс./масс.) или менее относительно количества Х842. В некоторых воплощениях композиция содержит поверхностно-активное вещество в количестве примерно 8,0% (масс./масс.) или менее относительно количества Х842.

Пероральная композиция может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из наполнителей, разрыхлителей и смазывающих веществ.

Примеры подходящих наполнителей включают, но без ограничения ими, дигидрат дикальция фосфата, сульфат кальция, лактозу (например моногидрат лактозы), сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, сухой крахмал, гидролизованные крахмалы и прежелатинизированный крахмал. В некоторых воплощениях наполнитель представляет собой лактозу, такую как моногидрат лактозы.

Примеры подходящих разрыхлителей включают, но без ограничения ими, сухой крахмал, модифицированный крахмал (такой как (частично) прежелатинизированный крахмал, натрия крахмала гликолят и карбоксиметилкрахмал натрия), альгиновую кислоту, производные целлюлозы (такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC)) и поперечносшитые полимеры (такие как кармеллоза, кроскармеллоза натрия, кармеллоза кальция и поперечносшитый ПВП (кросповидон)). В некоторых воплощениях разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

Примеры подходящих смазывающих веществ включают, но без ограничения ими, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, коллоидный безводный диоксид кремния, водный диоксид кремния, синтетический силикат магния, мелкогранулированный оксид кремния, крахмал, лаурилсульфат натрия, борную кислоту, оксид магния, воски (такие как карнаубский воск), гидрогенизированное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, полиэтиленгликоль и минеральное масло. В некоторых воплощениях смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

В другом воплощении пероральная композиция содержит:

а) терапевтически эффективное количество Х842;

б) анионное поверхностно-активное вещество в количестве примерно 12,0% (масс./масс.) или менее относительно количества Х842; и

в) по меньшей мере один наполнитель;

г) по меньшей мере один разрыхлитель; и

д) по меньшей мере одно смазывающее вещество.

В другом воплощении пероральная композиция содержит:

а) терапевтически эффективное количество Х842;

б) додецилсульфат натрия в количестве примерно 12,0% (масс./масс.) или менее относительно количества Х842;

в) моногидрат лактозы;

г) кроскармеллозу натрия; и

д) стеарилфумарат натрия.

В одном воплощении пероральная композиция дополнительно содержит скользящее вещество. Примеры подходящих скользящих веществ включают, но без ограничения ими, тальк, крахмал, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидный безводный диоксид кремния, синтетический силикат магния, мелкогранулированный оксид кремния. В некоторых воплощениях скользящее вещество представляет собой коллоидный безводный диоксид кремния.

В другом воплощении композиция не содержит микрокристаллическую целлюлозу.

Ингредиенты композиции предпочтительно смешивают в гомогенную смесь и затем готовят в виде таблеток или капсул. Гомогенная смесь ингредиентов может быть спрессована в таблетки с использованием общепринятых технических средств, таких как роторный таблеточный пресс. Альтернативно смесь может быть увлажнена посредством добавления жидкости, такой как вода и/или подходящий органический растворитель (например этанол или изопропанол) и после этого подвергнута гранулированию и сушке. Полученные гранулы затем могут быть спрессованы в таблетки, используя общепринятые технические средства. Капсулы могут содержать порошковую смесь или небольшие мультичастицы ингредиентов (такие как гранулы, экструдированные пеллеты или минитаблетки). В предпочтительном воплощении композиция находится в форме таблетки.

Количество Х842, подлежащего введению, будет разным для пациента, подлежащего лечению, и может варьировать от примерно 0,5 мг/кг до примерно 5 мг/кг массы тела в сутки, таким как примерно 1,0 мг/кг в сутки, или примерно 1,5 мг/кг в сутки, или примерно 2,0 мг/кг в сутки или примерно 2,5 мг/кг в сутки. Количество Х842 подлежащего введению, будет зависеть от тяжести заболевания, возраста и массы пациента и от других факторов, обычно рассматриваемых лечащим врачом, при определении подходящего уровня дозировки для пациента.

В одном воплощении разовая доза композиции содержит от примерно 25 до примерно 250 мг Х842, например от примерно 50 до примерно 250 мг Х842, например от примерно 50 до примерно 200 мг Х842 или например от примерно 50 до 150 мг Х842. Например, однократная доза композиции может содержать примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг, примерно 120 мг, примерно 130 мг, примерно 140 мг, примерно 150 мг, примерно 160 мг, примерно 170 мг, примерно 180 мг, примерно 190 мг или примерно 200 мг Х842. Суточная доза может быть введена в виде однократной дозы или разделенной на две, три или более разовых доз.

Присутствие небольшого количества поверхностно-активного вещества (такого как анионное поверхностно-активное вещество, например додецилсульфата натрия) в пероральной композиции дает возможность активному ингредиенту (Х842) быстро растворяться в водной среде, такой как содержимое желудка. Скорость растворения Х842 может быть легко определена in vitro, используя способ на основе Европейской фармакопеи 9.0, монография 2.9.3 (Ph. Eur. 2.9.3), например, как описано в экспериментальной части. Таким образом, в одном воплощении композиция, раскрытая в данном документе, демонстрирует по меньшей мере 70% растворения в течение 30 минут при измерении с использованием аппарата для растворения 2 (лопастная мешалка) согласно Ph. Eur. 2.9.3. В более предпочтительном воплощении композиция демонстрирует по меньшей мере 85% растворения в течение 10 минут, при измерении с использованием аппарата для определения скорости растворения 2 (лопастная мешалка) согласно Ph. Eur. 2.9.3 (Европейская фармакопея 2.9.3). В другом предпочтительном воплощении композиция демонстрирует по меньшей мере 95% растворения в течение 15 минут при измерении с использованием аппарата для растворения 2 (лопастная мешалка) Ph. Eur. 2.9.3.

После всасывания в кровоток Х842 быстро метаболизируется в линапразан, который представляет собой активный метаболит Х842. Поскольку концентрация Х842 в плазме является очень низкой и трудной для определения, вместо нее может быть определена концентрация в плазме линапразана. Исследования фазы I показали, что определенные дозы Х842 должны быть способны поддерживать внутрижелудочный рН выше 4 в течение 24 часов после введения. Установлено, что для этого требуется минимальная концентрация (C_min) линапразана в плазме по меньшей мере примерно 240 нмоль/л через 22 часа. В таких дозах будет достаточным введение композиции один раз в сутки. Таким образом, в другом воплощении изобретение относится к композиции, которая раскрыта в данном документе, где композиция обеспечивает C_min линапразана у человека по меньшей мере примерно 240 нмоль/л через 22 часа после введения этой пероральной композиции указанному человеку. В предпочтительном воплощении изобретение относится к композиции, которая раскрыта в данном документе, где разовая доза композиции обеспечивает C_min линапразана у человека по меньшей мере примерно 240 нмоль/л через 22 часа после введения этой пероральной композиции указанному человеку.

В конкретном воплощении композиция имеет следующий состав:

При использовании в данном документе термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относятся к достаточному количеству Х842, которое после введения субъекту будет облегчать в некоторой степени один или более симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Результат включает ослабление и/или смягчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желательное изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтического применения представляет собой количество Х842, необходимое для получения клинически значимого ослабления симптомов заболевания. Подходящее "эффективное" количество в любом отдельном случае определяют с использованием любой подходящей методики, такой как исследование с увеличением дозы.

При использовании в данном документе термин "примерно" относится к значению или параметру в данном документе, которые включают (и описывают) воплощения, которые направлены на это значение или параметр как таковой. Например, раскрытие, относящееся к "примерно 20", включает значение "20". Числовые диапазоны включают числа, определяющие диапазон. В общем случае, термин "примерно" относится к указанному значению переменной и ко всем значениям переменной, которые находятся в пределах экспериментальной погрешности указанного значения (например в пределах 95%-ного доверительного интервала для среднего) или в пределах 10 процентов от указанного значения, в зависимости от того, что больше.

Пероральную композицию, раскрытую в данном документе, можно применять в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, при которых является необходимым или желательным ингибирование секреции желудочной кислоты, таких как эрадикацияй H. pylori. Примеры таких заболеваний и состояний включают желудочно-кишечные воспалительные заболевания и заболевания, связанные с желудочной кислотой, такие как гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), эрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (эГЭРБ), инфекция Н. pylori, синдром Золлингера-Эллисона, пептическая язвенная болезнь (включая язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки), кровоточащая язва желудка, симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (включая изжогу, регургитацию и тошноту), гастриному и острое кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к раскрытой в данном документе пероральной композиции для применения в лечении или предупреждении желудочно-кишечного воспалительного заболевания или заболевания, связанного с желудочной кислотой. В другом аспекте изобретение относится к применению пероральной композиции, раскрытой в данном документе, для лечения или предупреждения желудочно-кишечного воспалительного заболевания или заболевания, связанного с желудочной кислотой. В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения или предупреждения желудочно-кишечного воспалительного заболевания или связанного с желудочной кислотой заболевания у субъекта, такого как человек, включающему введение нуждающемуся в таком лечении или предупреждении субъекту терапевтически эффективного количества пероральной композиции, раскрытой в данном документе. В конкретном воплощении лечение ГЭРБ представляет собой лечение ГЭРБ по требованию.

Изобретение дополнительно иллюстрируется посредством следующих примеров, которые не ограничивают так или иначе изобретение.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Получение композиции

Таблетки, содержащие 50 мг Х842, получали в масштабе 2 кг, используя количества, указанные в Таблице ниже.

Коллоидный безводный диоксид кремния и Х842 предварительно смешивали и просеивали через сито из нержавеющей стали в емкость для смешивания. Моногидрат лактозы, кроскармеллозу натрия и додецилсульфат натрия просеивали через сито из нержавеющей стали и добавляли в емкость для смешивания. Перемешивание осуществляли в емкости для смешивания в течение приблизительно 20 минут.

Стеарилфумарат натрия предварительно смешивали с небольшой частью порошковой смеси, пропускали через сито из нержавеющей стали и добавляли в емкость для перемешивания. Перемешивание выполняли в емкости для перемешивания в течение приблизительно 5 минут.

Затем порошковую смесь прессовали в круглые таблетки по 550 мг на роторном таблеточном прессе. Спрессованные таблетки упаковывали в пластиковые флаконы и маркировали.

Пример 2

Тест на растворение

Характеристики растворения для таблеток Примера 1 определяли, используя аппарат для растворения 2 (лопастная мешалка), как описано в Европейской фармакопее 9.0, монография 2.9.3. Одну таблетку добавляли в сосуд, содержащий 900 мл забуференного раствора ацетата (рН 4,5), содержащего 0,2% SDS (додецилсульфат натрия), и содержимое перемешивали при 37±0,5°С. Образцы раствора отбирали в различные моменты времени и измеряли количество растворенного Х842, используя УФ-спектрофотометр при 302 нм. Каждый эксперимент повторяли 6 раз и вычисляли средние значения. Характеристики растворения для таблеток Примера 1 показаны в Таблице ниже.

Пример 3

Тестирование стабильности

Партии таблеток Х842 хранят в открытых флаконах из ПЭВП (полиэтилен высокой плотности) при 25°С и относительной влажности 60% или в закрытых флаконах из ПЭВП с крышками из ПЭНП (полиэтилен низкой плотности)/ПЭВП, либо при 25°С и относительной влажности 60% (условия длительного хранения), либо при 40°С и относительной влажности 75% (условия ускоренного старения). Количества Х842, продуктов распада и воды, а также характеристики растворения, будут определяться в выбранные интервалы времени.

Claims (20)

1. Пероральная композиция X842 (5-{2-[({8-[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}карбонил)-амино]этокси}-5-оксопентановая кислота) для немедленного высвобождения, содержащая

а) терапевтически эффективное количество X842, и

б) додецилсульфат натрия в количестве от 8,0 до 12,0% масс./масс. относительно количества X842.

2. Пероральная композиция по п. 1, содержащая от 10,0 до 12,0% масс./масс. додецилсульфата натрия относительно количества X842.

3. Пероральная композиция по п. 1 или 2, содержащая 11,0% масс./масс. додецилсульфата натрия относительно количества X842.

4. Пероральная композиция по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из наполнителей, разрыхлителей и смазывающих веществ.

5. Пероральная композиция по любому из пп. 1-4, содержащая наполнитель, представляющий собой моногидрат лактозы.

6. Пероральная композиция по любому из пп. 1-5, содержащая разрыхлитель, представляющий собой кроскармеллозу натрия.

7. Пероральная композиция по любому из пп. 1-6, содержащая смазывающее вещество, представляющее собой стеарилфумарат натрия.

8. Пероральная композиция по любому из пп. 1-7, содержащая

a) терапевтически эффективное количество X842;

б) додецилсульфат натрия в количестве от 8,0 до 12,0% масс./масс. относительно количества X842;

в) моногидрат лактозы;

г) кроскармеллозу натрия; и

д) стеарилфумарат натрия.

9. Пероральная композиция по любому из пп. 1-8, дополнительно содержащая скользящее вещество.

10. Пероральная композиция по любому из пп. 1-9, где композиция не содержит микрокристаллическую целлюлозу.

11. Применение пероральной композиции по любому из пп. 1-10 в лечении или предупреждении желудочно-кишечного воспалительного заболевания или заболевания, связанного с желудочной кислотой, при котором ингибирование секреции желудочной кислоты необходимо или желательно.

12. Применение пероральной композиции по любому из пп. 1-10 в лечении или предупреждении желудочно-кишечного воспалительного заболевания или заболевания, связанного с желудочной кислотой, при котором ингибирование секреции желудочной кислоты необходимо или желательно, выбранного из гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эГЭРБ), инфекции H. pylori, синдрома Золлингера-Эллисона, пептической язвенной болезни, кровоточащей язвы желудка, симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастриномы и острого кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

13. Применение по п. 12, где пептическая язвенная болезнь представляет собой язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки и где симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни представляют собой изжогу, регургитацию и тошноту.