TW202438073A

TW202438073A - 作為egfr抑制劑之大環胺基吡啶化合物

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Publication number: TW202438073A
Application number: TW113106202A
Authority: TW
Inventors: 崔秀份; 金渼松; 朴率; 尹永愛; 李秉文; 李炫周; 玄官勳; 沈載永; 瑪麗安布萊恩; 斯科特庫杜克; 詹姆斯坎貝爾羅伯遜; 趙藝珍
Original assignee: 南韓商柳韓洋行; 美商健生生物科技公司
Priority date: 2023-02-22
Filing date: 2024-02-21
Publication date: 2024-10-01
Also published as: WO2024177362A1; AR131909A1

Abstract

本發明提供一種以-O-亞烷基-NH-為鏈接部分且對於特定突變形式之EGFR具有抑制作用之新穎大環胺基吡啶化合物或其藥學上可接受之鹽。

Description

作為EGFR抑制劑之大環胺基吡啶化合物

本發明係關於以‑O‑亞烷基‑NH‑為鏈接部分之新穎大環胺基吡啶化合物或其藥學上可接受之鹽，其對於EGFR之特定突變形式具有抑制作用。

表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性小細胞肺癌(NSCLC)係一種肺癌子類型。人類EGFR為ErbB家族之膜結合受體酪胺酸激酶。其活化經由RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK及PI3K/PTEN/Akt/mTOR等若干傳訊路徑造成下游效應(參見「Chen等人，2020」)。EGFR傳訊路徑可調節繁殖、遷移、分化、凋亡以及發育過程中細胞間通訊相關調節等一系列重要活動(參見「Wee等人，2017」；「Huang等人，2015」；「Yewale等人，2013」)。

約10%至50%之NSCLC患者會出現EGFR活化突變，例如外顯子19缺失(Del19)中之片段缺失突變或外顯子21中之錯義突變(L858R)。(參見「Yang等人，2018」；「Shigematsu等人，2005」；「Shu等人，2017」；「Zhang等人，2010」)。包括吉非替尼(IRESSA ^TM)、厄洛替尼(TARCEVA ^TM)及阿法替尼(GIOTRIF ^TM)在內等等一代及二代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)於此類患者身上反應良好，使其成為帶有常見EGFR突變之晚期NSCLC患者之第一線治療方式(參見「Kashima等人，2020」；「Mok等人，2009」；「Zhou等人，2011」；「Sequist等人，2013」)。但約半數臨床上出現抗藥性之患者最終會因守門殘基T790M之突變發生對於吉非替尼或厄洛替尼治療之顯著續發抗藥性，導致雙重突變體、L858R/T790M及Del19/T790M之出現。

為解決上述抗藥性問題，已有數種第三代EGFR‑TKI問世。奧希替尼(osimertinib)為第三代EGFR-TKI，目前已獲多國主管單位核准而可用於治療對一代或二代EGFR-TKI產生抗藥性之T790M陽性病患(參見「Leonetti等人，2019」；「Soria等人，2018」)。

奧希替尼對於EGFR突變及T790M抗性突變之抑制效果強大，但在NSCLC患者身上會導致無效結合及後續之C797S抗藥性(參見「Arulananda等人，2017」)。目前已知經以第三代EGFR-TKI治療後之肺癌患者可能出現續發抗藥性突變。10%至30%此類患者在使用第三代EGFR TKI 後容易發生C797S突變。(參見「Ramalingam等人，2018」；「Thress等人，2015」；「Oxnard等人，2018」；「Starrett等人，2020」；「Mehlman等人，2019」；「Rangachari等人，2019」；「Zhou等人，2019」)。EGFR三重突變(Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S)據報會導致奧希替尼抗性，因此需要能夠對應奧希替尼抗藥性EGFR三重突變之新一代EGFR-TKI (參見「Kashima等人，2020」)。

於採用第三代TKI之前線治療中，C797S在缺乏T790M之情況下發展(參見「Chen等人，2020」)。奧希替尼亦已於2018年獲准用於局部晚期或轉移性EGFR介導NSCLC之第一線治療，不論T790M突變狀態為何(參見「Leonetti等人，2019」)。當以奧希替尼為前線療法時，C797S突變之頻率達7%，為此設定中抗藥頻率僅次於MET放大之第二大機轉(參見「Leonetti等人，2019」；Ramalingam等人，2018」)。

當以奧希替尼為前線療法時，最常見之抗藥機轉為C797S突變(7%)及MET放大(15%)，其他尚有HER2放大、PIK3CA及RAS突變等機轉(參見「Ramalingam等人，2018」)。此外，對野生型(WT) EGFR之選擇性亦為EGFR-TKI效力之關鍵，此係由於WT EGFR抑制會造成例如紅疹及/或腹瀉等不良反應，且因WT EGFR產生之毒性會對可用劑量造成限制(參見「Kashima等人，2020」；「Fakih等人，2010」；「Takeda等人，2015」)。

因此實需開發用以抑制Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、Del19/C797S及L858R/C797S之新一代EGFR化合物，且此化合物應對於WT EGFR具備高度選擇性以免產生不良反映。近年研究顯示突變體選擇性抑制劑BI-4020及BLU-945或可為對應EGFR Del19/T790M/C797S突變之有效治療策略(參見「Engelhardt等人，2019」；「Schalm等人，2020」)。

然至今未有研究證實此等化合物能夠抑制Del19/C797S及L858R/C797S，因此吾人亟需能夠有效對抗EGFR三重/雙重突變之新穎EGFR-TKI。

為滿足上述需要，本案發明人特別針對C797S三重及雙重突變體研發新一代TKI，期在繼第三代EGFR TKI之第二線或前期使用後為帶有Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、Del19/C797S及L858R/C797S突變之晚期或轉移性疾病NSCLC患者提供一種新穎之選擇性(新一代)抑制劑。

參考文獻

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本發明係關於以下式(I)中以-O-亞烷基-NH-為鏈接部分之新穎之大環胺基吡啶化合物，或其藥學上可接受之鹽：

其中，

R ₁及R ₂係彼此獨立為：

氫或隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷基，

A係5至10員雜芳基，

R ₃及R ₄係彼此獨立為：

氫；

鹵素；

C _1-6烷基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素、羥基及隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代之4至8員雜環基：鹵素、羥基、C _1-6烷基、羥基C _1-6烷基、受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷基、隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷氧基、-CH ₂-S(O) ₂-C _1-6烷基、氧基及隨選受一或多個OH所取代之C _3-6環烷基；

C _1-6烷氧基，其係隨選受一或多個鹵素所取代；

-S(O) ₂-C _1-6烷基；

4至8員雜環基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素、隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷基及單或二(C _1-6烷基)胺基；

-O-4至8員雜環基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素、C _1-6烷基及鹵代C _1-6烷基；及

-NHC _3-6環烷基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：

鹵素及隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷氧基，

L係一直鏈或支鏈C _2-6亞烷基、環戊烷-3-亞甲基、環丙烷-1,1-二亞甲基、環丁烷-1,1-二亞甲基、環戊烷-1,1-二亞甲基、環庚烷-1,1-二亞甲基或噁丁環-3,3-二亞甲基，

R ₅係氫或C _1-6烷基，

R ₆及R ₇係彼此獨立為：氫、鹵素或鹵代C _1-6烷基，且

X ₁係CH或N。

本發明亦關於治療蛋白激酶介導疾病之方法，特別是需治療對象之突變性EGFR介導疾病，所述方法包含對該對象施用治療上有效量之所述式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。

本發明亦關於包含有所述式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽之藥學上可接受組成物，其可對照於野生型EGFR，選擇性對至少一突變EGFR展現抑制效用。

以下闡明本發明之詳情。

除非另有定義，否則在此所使用之專業術語一概應為對於本發明所屬技術領域具有一般知識者所通常理解之意涵。此外，雖則本文藉由特定方法及樣本進行說明，但其類似物或等效物亦屬本發明之範疇。並且，若未另行聲明，則在此所列數值均應視同包含「大約」之意。在此所參照之出版品及其他參考文獻俱以整體內容併入本文。

本文中所用殘基之定義詳述如下。除非另有指定，否則各殘基具備以下定義，且以對此技藝具有一般知識者所通常理解之方式使用。

於本文中使用之「鹵」、「鹵素」、「鹵化物」等語包括氟、氯、溴及碘。

在此所用之「烷基」意指脂族烴，且包括直鏈及支鏈碳烴基。例如，C _1-6烷基為具有1至6個碳原子脂肪族碳氫化合物，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。除非另有定義，否則烷基意指 C _1-6烷基，較佳者為C _1-4烷基，更佳者為C _1-3烷基。

在此所用之「烯基」意指包含至少一個碳碳雙鍵之脂肪族碳烴基，包括直鏈及支鏈碳烴基。「烯基」之非限制性實例為乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基或丁-2-烯基。

在此所用之「炔基」意指包含至少一個碳碳三鍵之脂肪族碳烴基，包括直鏈及支鏈碳烴基。「炔基」之非限制性實例為乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基或丁-2-炔基。

在此所用之「鹵烷基」意指受一或多個鹵素原子所取代之烷基團，其中烷基團如上文所定義。「鹵」意指F、Cl、Br或I，且與「鹵素」一詞相容使用。除非另有定義，否則鹵烷基意指氟甲基、二氟甲基、氯甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。

於本文中使用之「烷氧基」一詞意指-O-烷基或烷基-O-基團，其中烷基團如上文所定義。例如，其包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基及叔丁氧基。

本文中之「羥基」或「羥基」一詞當單獨或與其他術語合併使用時意指-OH。

於本文中使用之「羥基烷基」一詞意指烷基之所有羥基衍生物。「羥基烷基」一詞包括其中一或多個氫原子受羥基團所取代之所有烷基。

於本文中使用之「胺基」意指 -NH ₂。

於本文中使用之「環烷基」一語意指受取代或未受取代之環烷基，例如C _3-20環烷基代表具有3至20個碳原子之一價飽和烴環系統。環烷基之範例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等等。除非另有定義，否則環烷基較佳者可為C _3-8環烷基或C _3-6環烷基。

在此所用之「雜環化合物」意指含有指定數量環原子之芳族、飽和或部分未飽和單、二或多環系統，且其係以一或多個選自 N、O及S之雜原子為環成員，其中之雜環係經由環原子連接於基體分子，該環原子可為C或N。雙環系統可經由1,1-融合(螺旋)、1,2-融合(稠合)或1,＞2-融合(橋頭)連接。

在此所用之「雜芳基」意指衍生自單雜環或多雜環芳族碳氫化合物之一價或二價取代基，該碳氫化合物具有1至10個碳環成員，所述碳環成員含有一或多個，較佳者為一至三個選自N、O及S之雜原子。雜芳基之範例包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、1,2,4-噁二唑基、l,1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲哚基等等。二環雜芳基之範例包括吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、呋喃并吡啶基及其類似基團，但不以此為限。除非另有定義，否則所述雜芳基為4至12員雜芳基，較佳者為4至10員雜芳基，更佳者為4至7員雜芳基。

在此所用之「雜環烷基」意指具有3至10個碳環成員之一環、二環、三環或多環烷基，所述碳環成員包含一或多個，例如，一至四個，選自N、O及S之雜原子。此外，本發明所述之雜環化合物亦可為融合或橋接雜環烷基。非芳族環之範例包括吖丁啶基、氧雜環丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑啉啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁哌嗪基、噁哌啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫硫吡喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒嗪基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、四氫吡唑吡啶基、嗎啉基、吲哚啉基、硫嗎啉基、吖庚環基、二吖庚環基、氮雜金剛烷基、二氮雜金剛烷基等等，但不以此為限。雜環烷基取代基可經由碳原子或雜原子達成附著。雜環烷基團可經由上述一或多個基團隨選受一或多個適當基團所取代。除非另有定義，否則雜環烷基意指4至12員雜環烷基，較佳者為4至10員雜環烷基，更佳者為4至7員雜環烷基。

本發明提供新穎之化合物、其藥學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、外消旋體、互變異構物、前體藥物、水合物及溶劑化物，可用於抑制表皮生長因子受體(EGFR)並治療由蛋白激酶所介導之疾病及疾患，例如，例如癌症等細胞增生性疾病與疾患；例如關節炎、類風濕性關節炎或自體免疫疾病等免疫疾病；感染；心血管疾病；以及神經退化性疾病與疾患。尤其，本發明化合物或其藥學上可接受之鹽針對EGFR三重/雙重突變體具有優異之抑制效果且具有優異之激酶選擇性。此外，本發明化合物或其藥學上可接受之鹽於口服時展現優異之生物利用率及改良之藥動特徵。

本發明亦提供包含至少一種式(I)化合物連同藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑之藥物組成物。

本發明提供用於對表皮生長因子受體(EGFR)突變體進行活性調節之組成物及方法。於一態樣中，本發明之化合物可做為EGFR突變體抑制劑。

於一實施例中，本發明提供係下式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、外消旋體、互變異構物、前體藥物、水合物或溶劑化物：

其中，

R ₁及R ₂係彼此獨立為：

氫或隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷基，

A係5至10員雜芳基，

R ₃及R ₄係彼此獨立為：

氫；

鹵素；

C _1-6烷基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素、羥基及4至8員雜環基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素、羥基、C _1-6烷基、羥基C _1-6烷基、受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷基、隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷氧基、-CH ₂-S(O) ₂-C _1-6烷基、氧基及隨選受一或多個OH所取代之C _3-6環烷基；

C _1-6烷氧基，其係隨選受一或多個鹵素所取代；

-S(O) ₂-C _1-6烷基；

-NHC _3-6環烷基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素及隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷氧基，

R ₅係氫或C _1-6烷基，

R ₆及R ₇係彼此獨立為：氫、鹵素或鹵代C _1-6烷基，且

X ₁係CH或N。

於特定實施例中，R ₁可為氫或甲基。較佳者，R ₁可為甲基。

於特定實施例中，R ₂可為隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷基。

於特定實施例中，A可為吡唑基、吡嗪基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。

於特定實施例中，該4至8員雜環基可為吖丁啶基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.3]己烷基、吡咯烷基，2-硫代-6-氮雜螺[3.3]庚基、六氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯基或2-氮雜螺[3.3]庚基。

於特定實施例中，L可為乙烯、正丙烯，1-甲基丙烯，1-乙基丙烯，3-甲基丙烯，2-甲基丙烯，1,1-二甲基丙烯，2,2-二甲基丙烯、正丁烯，1-甲基丁烯，3-甲基丁烯，環戊烷-3-亞甲基，環丙烷-1,1-二亞甲基、環丁烷-1,1-二亞甲基、環戊烷-1,1-二亞甲基、環庚烷-1,1-二亞甲基或噁丁環-3,3-二亞甲基。

式(I)之代表性化合物列示於下：

(1) ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(2) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(3) ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(4) 1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(5) ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(6) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(7) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,5-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(8) ( S)-2-(6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇；

(9) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(10) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃；

(11) (6 ¹ S,6 ³ R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-8-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并-6(1,3)-環戊烷并環八蕃；

(12) ( R)-4 ⁵-(3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(13) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,7-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(14) 4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(15) ( S)-4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(16) 4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃；

(17) ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃；

(18) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(19) ( S)-4 ⁵-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(20) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(21) ( S)-4 ⁵-(5-氟代-3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(22) ( S)-4 ⁵-(3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(23) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(24) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-7-(三氟甲基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(25) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-8-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環八蕃；

(26) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(27) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃；

(28) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(29) (6 S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(30) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基-1 ¹-(2,2,2-三氟乙基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(31) ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(32) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(33) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(34) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-異丙基-6-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(35) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(36) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7,7-二氟-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(37) 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(38) 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(39) ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(40) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(41) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(42) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-6-乙基-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(43) ( S)- N-(3,3-二氟環丁基)-2-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-胺；

(44) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(45) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(46) 2-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)- N-((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)吡啶-4-胺；

(47) 2-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)- N-((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)吡啶-4-胺；

(48) (3-氟代-2-(1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)甲醇；

(49) ( S)-(1-((6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇；

(50) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(51) 4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(52) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(53) 4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(54) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(55) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(56) ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(57) ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(58) ( S)-4 ⁵-(5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(59) ( S)-4 ⁵-(5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(60) ( S)-4 ⁵-(5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(61) ( S)-4 ⁵-(5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(62) 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[噁丁環-3,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]；

(63) 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環丙烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]；

(64) 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環丁烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]；

(65) 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環戊烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]；

(66) ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(67) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(68) ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(69) ( S)-7-氟代-1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(70) ( R)-7-氟代-1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(71) 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(72) ( R)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(73) ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(74) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(75) ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(76) ( S)-4 ⁵-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(77) ( S)-4 ⁵-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(78) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(79) ( S)-2-(6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇；

(80) ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇；

(81) ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(82) ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(83) ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(84) 4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(85) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(86) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(87) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(88) ( R)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(89) 4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(90) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(91) 4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(92) ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(93) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(94) ( S)-4 ⁵-(3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(95) 2-(6-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇；

(96) 2-(6-(( S)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇；

(97) 1,1,1-三氟-2-(6-(1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇；

(98) 1,1,1-三氟-2-(6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇；

(99) ( S)-4 ⁵-(4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(100) ( S)-4 ⁵-(4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(101) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(102) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(103) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(104) 1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(105) ( R)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(106) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(107) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(108) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(109) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(110) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(111) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(112) ( S)-4 ⁶-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4),4(3,5)-二嘧啶并-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(113) ( S)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇；

(114) ( S)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇；

(115) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(116) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(117) 1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇；

(118) 1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇；

(119) ( S)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇；

(120) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(121) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(122) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(123) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(124) ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(125) ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(126) ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(127) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(128) ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(129) ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(130) ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(131) ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(132) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(133) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(134) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(135) ( S)-2-(5-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇；

(136) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(137) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(138) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(139) ( S)-2-(5-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇；

(140) ( S)-6-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；

(141) ( S)-6-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；

(142) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(143) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(144) 5-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物；

(145) 5-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物；

(146) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(147) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(148) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(149) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(150) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(151) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(152) ( R)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇；

(153) ( R)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(154) ( R)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(155) ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；

(156) ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇；

(157) ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇；

(158) ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇；

(159) ( S)-1-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇；

(160) ( S)-2-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇；

(161) ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇；

(162) ( S)-1-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇；

(163) ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)丙-2-醇；

(164) ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)丙-2-醇；

(165) ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-2-基)丙-2-醇；

(166) ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-2-基)丙-2-醇；

(167) ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇；

(168) ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇；

(169) ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇；

(170) ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇；

(171) ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇；

(172) ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇；

(173) ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇；

(174) ( S)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇；

(175) ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇；

(176) ( R)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇；

(177) ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(178) ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(179) ( R)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(180) ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；

(181) ( R)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；

(182) ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(183) ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(184) ( S)- N, N-二甲基-1-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺；

(185) ( S)- N, N-二甲基-1-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺；

(186) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(187) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(188) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(189) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；

(190) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；及

(191) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃。

尚有下列代表性式(I)化合物：

(111) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃。

其他較佳代表性式(I)化合物如下：

(191) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃或其藥學上可接受之鹽。

上列範例化合物之單一立體化學異構物、對映異構物、非對映異構物及藥學上可接受之鹽亦屬本發明範疇。藥學上可接受之鹽可為例如自適當之無機及有機酸及鹼取得者。

酸加成鹽之製備方式為使純化化合物在其游離鹼型態下與適當有機或無機酸反應，再將因而產生之鹽分離。藥學上可接受之酸加成鹽範例包括但不限於：利用如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸等無機酸所形成之胺基團鹽；或利用如羧酸、三氟乙酸、乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸等有機酸所形成之胺基團鹽。

鹼加成鹽之製備方式為使純化化合物在其酸型態下與適當有機或無機鹼反應，再將因而產生之鹽分離。此等鹽包括但不限於鹼金屬(例如鈉、鋰及鉀)、鹼土金屬(例如鎂及鈣)、銨及N ⁺(C _1-4烷基) ₄鹽。

其他藥學上可接受之鹽包括己二酸、藻酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、丙酸環戊酯、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸酯、己酸酯、鹽酸鹽、溴化氫、碘化氫、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、硫酸十二烷基酯、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及戊酸鹽。

本發明化合物可經由此技藝中已知方法或以下實例1-191所述方法合成。

藥物組成物、方法及用途

於一實施例中，本發明係關於用以治療需治療對象體內蛋白激酶介導疾病之方法，包含向所述對象施用治療上有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、外消旋體、互變異構物、前體藥物、水合物或溶劑化物。於特定實施例中，所述蛋白激酶介導疾病係癌症或免疫疾病。

於本文中使用之「癌症」一詞意指細胞傾向以不受控方式增殖甚至轉移之異常生長。癌症種類包括但不限於固態腫瘤，例如膀胱癌、大腸直腸癌、腦癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮癌、心臟癌、腎臟癌、肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、胰臟癌、頭頸癌或其他內分泌器官(甲狀腺癌)、前列腺癌、皮膚(黑色素瘤)或血液腫瘤(例如白血病)之腫瘤。於另一實施例中，所述癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)。

於一實施例中，本發明之方法係關於癌症之治療，其中所述癌症係由至少一EGFR突變導致。

於一實施例中，所述癌症治療方法特別有益於對本發明化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、酯或前藥以外之對激酶抑制劑具有抗藥性之患者。於另一實施例中，所述激酶抑制劑係一突變EGFR抑制劑。

本發明亦提供一種對照於野生型EGFR選擇性抑制生物樣本中或患者體內至少一EGFR突變體之方法，其係包含將治療上有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽接觸該生物樣本或施用於該患者。

於一實施例中，該至少一突變體係為選自下表1之至少一單一突變體。 [表1]

編號(#)	突變類型
1	EGFR Del19 (Del E746-A750)
2	EGFR L858R
3	EGFR Del19/T790M
4	EGFR Del19/C797S
5	EGFR Del19/C797X (X=G、N)
6	EGFR Del19/L792X (X=F、H、P、R、V、Y)
7	EGFR Del19/L718X (X=Q、V)
8	EGFR L858R/T790M
9	EGFR L858R/C797S
10	EGFR L858R/C797X (X=G、N)
11	EGFR L858R/L792X (X=F、H、P、R、V、Y)
12	EGFR L858R/L718X (X=Q、V)
13	EGFR Del19/T790M/C797S
14	EGFR Del19/T790M/C797X (X=G、N)
15	EGFR Del19/T790M/L792X (X=F、H、P、R、V、Y)
16	EGFR Del19/T790M/L718X (X=Q、V)
17	EGFR L858R/T790M/C797S
18	EGFR L858R/T790M/C797X (X=G、N)
19	EGFR L858R/T790M/L792X (X=F、H、P、R、V、Y)
20	EGFR L858R/T790M/L718X (X=Q、V)

本發明並關於治療方法及用途，其係包含將本發明化合物或其藥學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、外消旋體、互變異構物、前體藥物、水合物或溶劑化物單獨或結合其他治療或緩和劑施用。

本發明之又一實施例係關於一種用為藥劑之本發明化合物，特別是用於治療可藉由抑制突變EGFR蛋白(例如表1所述者)活性而獲得改善之疾病，例如癌症。本發明再一實施例係關於本發明化合物或其藥學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、外消旋體、互變異構物、前體藥物、水合物或溶劑化物在製造具有EGFR 抑制作用之藥物上之用途，所述藥物可用於治療EGFR介導疾病及/或症狀，特別是上述疾病及/或症狀。

「治療上有效量」一詞意指化合物施用之量可於某種程度上緩解待治療疾病之一或多種症候。在治療癌症方面，治療上有效量意指能夠有效縮減腫瘤大小、抑制(亦即減緩或停止)腫瘤轉移、抑制(亦即減緩或停止)腫瘤生長或腫瘤侵入及/或於某種程度上緩解一或多種與該癌症相關之徵象或症候之用量。

熟悉此技藝之主治診斷者當可利用習知技術或藉由觀察類似狀況下所獲結果而輕易判定治療上有效量。於判定治療上有效量時，主治診斷者需考量之因素包括但不限於：哺乳動物之物種；其體型、年齡及整體健康狀態；治療之疾病；侵犯之程度或疾病之嚴重度；個別患者之反應；施用之具體化合物；給藥方式；所用製備物之生物利用率特徵；所選用藥方式；伴隨藥物之使用；及其他相關條件。

於本文中使用之「治療」一詞，除非另有指明，否則表示對於所指疾病或症狀或該疾病或症狀之一或多種症候之進程產生反轉、緩和或抑制或預防其發生。「治療」一詞亦指上述「治療」之行為。「治療」一詞亦包括哺乳動物之輔助性治療。

於本文中使用之「對象」或「患者」一詞包含哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之範例包括，但不限於，人類、黑猩猩、猿猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔子、狗、貓、大鼠、老鼠、天竺鼠等等。非哺乳動物之範例包括，但不限於，鳥、魚及類似動物。

於本文中使用之「生物樣本」一詞包含取自(分離自)如人類(例如癌症患者)等哺乳動物或上文列舉非哺乳動物之細胞、組織及體液，及其培養物。

本發明化合物可經任何能夠將之送抵作用位置之方法施用，方法包括口腔途徑、十二指腸內途徑、非腸胃注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、局部及直腸給藥。

本發明之另一態樣提供一種藥物組成物，其係以式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、外消旋體、互變異構物、前體藥物、水合物或溶劑化物為有效成分，且包含藥學上可接受之賦形劑。於一實施例中，所述藥物組成物系可治療蛋白激酶介導疾病。於另一實施例中，所述藥物組成物係可對照於野生型EGFR而選擇性抑制至少一EGFR突變體。

本發明化合物可經口服施用，於口服時經吞嚥使化合物進入消化道，或可採用口腔給藥或舌下給藥，使化合物直接自口腔進入血流。適用於口服之製劑包括如藥錠、含顆粒/液體/粉末之膠囊、口含錠(包括包液式)、嚼錠、多顆粒及奈米顆粒、凝膠、固態溶液、脂質體、膜片(包括黏膜黏附型)、栓劑、噴劑等固態製劑及液態製劑。

液態製劑包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類製劑可用為軟質或硬質膠囊之填料，且通常包含如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當油體等載體，以及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液態製劑亦可經由溶解固體而製成。

可用於組成物之載體、賦形劑及稀釋劑範例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻醣醇、麥芽醇、澱粉、阿拉伯膠、海藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥甲基苯甲酸甲酯、羥丙基苯甲酸甲酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油，但不以此為限。當製成為製備物時，可使用稀釋劑或賦形劑，例如常用填料、穩定劑、結合劑、崩解劑及界面活性劑。口服用途固態製備物包括錠、丸、粉、粒、膠囊等等，且此類固態製備物之製備方式可為將本發明化合物與至少一賦形劑混合，所述賦形劑可例如為澱粉、微晶纖維素、蔗糖、乳糖、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素或類似物。除單純賦形劑之外，亦可使用如硬脂酸鎂及滑石等潤滑劑。口服用途液態製備物包括懸浮液、內服液、凝乳、糖漿等等。除如水及液體石蠟等常用單純稀釋劑之外，並可加入各種賦形劑，例如濕潤劑、甜味劑、香味劑、防腐劑等等。非腸胃給藥製劑包括無菌水性溶液、非水性溶液、懸浮液、凝乳、凍乾製劑及栓劑。非水性溶液或懸浮液可包含丙二醇、聚乙二醇、如橄欖油等蔬菜油、如油酸乙酯等可注射酯類等等。栓劑之基質可為維泰素、Macrogol、吐溫61(Tween 61)，可可油、月桂酸甘油酯油、甘油明膠等等。於配製非腸胃給藥製劑時，可將式I化合物或其藥學上可接受之鹽與例如防腐劑、穩定劑、例如可濕性粉末或乳化促進劑等輔助劑、用於控制滲透壓之鹽及/或緩衝劑等等以及其他具有治療用途之物質混合於水中，以製備溶液或懸浮液，而後製成安瓿或小瓶單位給藥之形式。

總體反應流程及合成途徑概述

本發明之範疇包括依據以下流程1製備式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、外消旋體、互變異構物、前體藥物、水合物或溶劑化物之程序：

流程1.

於流程1中，R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、X ₁、L及A如上文所定義；X為鹵素；且M為B(OH) ₂或BPin。

具體而言，式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽之製備程序可包含：使式(IIa)化合物與AR ₃R ₄-M反應以取得式(IIIa)化合物，使式(IIIa)化合物與NHR ₅-LR ₆R ₇-OH反應以取得式(IV)化合物，使式(IV)化合物與式(V)化合物反應以取得式(VI)化合物，並使式(VI)化合物環化以取得式(I)化合物。

於流程1之程序中，式(IIa)化合物、AR ₃R ₄-M及NHR ₅-LR ₆R ₇-OH均可經商業管道取得。式(IIa)化合物與AR ₃R ₄-M之反應可於如碳酸鈉、碳酸鉀等鹼及如Pd(dppf)Cl ₂、Pd(PPh ₃) ₄等配體耦合鈀催化劑之存在下執行。同時，反應可在如DME、THF、1,4-二噁烷等等無水有機溶劑中執行，並配合加熱，例如於40-120 ^oC之溫度。

式(IIIa)化合物與NHR ₅-LR ₆R ₇-OH之反應可於如碳酸鉀、碳酸銫、TEA、DIPEA等等鹼之存在下執行。同時，反應可於如無水THF、DMF、DMA等等有機溶劑中執行，且可為室溫或在加熱環境中進行，例如於40-120 ^oC之溫度。

將式(IV)化合物與式(V)化合物耦合以透過光延反應取得式(VI)化合物。式(IV)與(V)化合物之反應可於如(三甲基正膦亞基)乙腈、(三丁基正膦亞基)乙腈等等正膦偶極體之存在下執行。同時，反應可在例如1,4-二噁烷或甲苯等等無水有機溶劑中執行，配合加熱，例如於90-130 ^oC之溫度。

式(VI)化合物係經布赫瓦爾德哈特維希反應環化以取得式(I)化合物。式(VI)化合物之環化反應可於如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等等鹼之存在下執行。同時，反應可於如Pd(OAc) ₂、Pd ₂(dba) ₃、Pd(PPh ₃) ₄、Pd(dppf)Cl ₂、BrettPhos Pd G1甲基叔丁基醚加合物等等鈀催化劑及如BINAP、SPhos、XPhos、Xantphos、BrettPhos等等配體之存在下執行。此外，反應可在如1,4-二噁烷或甲苯等等無水有機溶劑中執行，並配合加熱，例如於90-130 ^oC之溫度。

式(IV)化合物之製備方式亦可為使式(IIa)化合物與NHR ₅-LR ₆R ₇-OH反應以取得式(IIIb)化合物，再使式(IIIb)化合物與AR ₃R ₄-M反應。

式(IIa)化合物與NHR ₅-LR ₆R ₇-OH之反應可於如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、TEA、DIPEA等等鹼之存在下執行。同時，反應可在如無水THF、DMF、DMA等等有機溶劑中執行，且可為室溫或在加熱環境中進行，例如於40-120 ^oC之溫度。

式(IIIb)化合物與及AR ₃R ₄-M之反應可於如碳酸鈉、碳酸鉀等鹼及如Pd(dppf)Cl ₂、Pd(PPh ₃) ₄等等配體耦合鈀催化劑之存在下執行。同時，反應可在如DME、THF、1,4-二噁烷等等無水有機溶劑中執行，並配合加熱，例如於40-120 ^oC之溫度。

式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽亦可依據下述流程2製備：

流程2.

於流程2中，R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、X ₁、L及A如上文所定義；X為鹵素；且M為B(OH) ₂或BPin。

具體而言，式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽之製備程序可包含：使式(IIb)化合物與AR ₃R ₄-X反應以取得式(IIIa)化合物；使式(IIIa)化合物與NHR ₅-LR ₆R ₇-OH反應以取得式(IV)化合物；使式(IV)化合物與式(V)化合物反應以取得式(VI)化合物；及將式(VI) 化合物環化以取得式(I)化合物。

於流程2之程序中，式(IIb)化合物、AR ₃R ₄-X及NHR ₅-LR ₆R ₇-OH可經商業管道取得。式(IIb)化合物與AR ₃R ₄-X之反應可於如碳酸鈉、碳酸鉀等等鹼及如Pd(dppf)Cl ₂、Pd(PPh ₃) ₄等等配體耦合鈀催化劑之存在下執行。同時，反應可在如DME、THF、1,4-二噁烷等等無水有機溶劑中執行，並配合加熱，例如於40-120 ^oC之溫度。

式(IIIa)化合物與NHR ₅-LR ₆R ₇-OH之反應可於如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、TEA、DIPEA等鹼之存在下執行。同時，反應可在如無水THF、DMF、DMA等等有機溶劑中執行，且可為室溫或在加熱環境中進行，例如於40-140 ^oC之溫度。

將式(IV)化合物與式(V)化合物耦合，以經由光延反應取得式(VI)化合物。式(IV)與(V) 化合物之反應可於如(三甲基正膦亞基)乙腈、(三丁基正膦亞基)乙腈等等正膦偶極體之存在下執行。同時，反應可在如1,4-二噁烷或甲苯等等無水有機溶劑中執行，並配合加熱，例如於90-130 ^oC之溫度。

將式(VI)化合物以布赫瓦爾德哈特維希反應環化以取得式(I)化合物。式(V)化合物之環化反應可於如如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等等鹼之存在下執行。同時，反應可於如Pd(OAc) ₂、Pd ₂(dba) ₃、Pd(PPh ₃) ₄、Pd(dppf)Cl ₂、BrettPhos Pd G1 甲基叔丁基醚加合物等等鈀催化劑及如BINAP、SPhos、XPhos、Xantphos、BrettPhos等等配體之存在下執行。同時，反應可在如1,4-二噁烷或甲苯等等無水有機溶劑中執行，並配合加熱，例如於90-130 ^oC之溫度。

於一實施例中，式(IV)化合物可藉由使式(IIb)化合物與NHR ₅-LR ₆R ₇-OH反應以取得式(IIIc)化合物以及使式(IIIc)化合物與AR ₃R ₄-X反應製備而得。

式(IIb)化合物與NHR ₅-LR ₆R ₇-OH之反應可於如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、TEA、DIPEA等等鹼之存在下執行。同時，反應可在如無水THF、DMF、DMA等等有機溶劑中執行，且可為室溫或在加熱環境中進行，例如於40-120 ^oC之溫度。

式(IIIc)化合物與AR ₃R ₄-X之反應可於如碳酸鈉、碳酸鉀等鹼及如Pd(dppf)Cl ₂、Pd(PPh ₃) ₄等配體耦合鈀催化劑之存在下執行。同時，反應可在如DME、THF、1,4-二噁烷等等無水有機溶劑中執行，並配合加熱，例如於40-120 ^oC之溫度。

於另一實施例中，式(V)化合物可依據以下流程3製備：

流程3.

於流程3中，R ₁及R ₂如上文所定義；X為鹵素；且M為B(OH) ₂或BPin。

具體而言，式(V)化合物之製備程序可包含：使式(VII)與(VIII)化合物反應以取得式(IX)化合物，以及執行式(IX)化合物之水解以取得式(V)化合物。

於流程3之程序中，式(VII)化合物經商業管道取得。式(VII)與(VIII)化合物之反應可於如碳酸鈉、碳酸鉀等等鹼之存在下執行，及如Pd(dppf)Cl ₂、Pd(PPh ₃) ₄等配體耦合鈀催化劑。同時，反應可在如THF、1,4-二噁烷等等無水有機溶劑中配合加熱執行，例如於40-100 ^oC之溫度。

式(IX)化合物之水解可於氫氛中在如Pd/C、Pd(OH) ₂/C等等碳負載鈀催化劑之存在下執行。同時，反應可於室溫或配合加熱在如THF、DCM或MeOH等無水有機溶劑中執行。

於另一實施例中，式(VIII)化合物可依照以下流程4製備：

流程4.

於流程4中，R ₁及R2如上文所定義；X為鹵素；且M為B(OH) ₂或BPin。

具體而言，式(VIII)化合物之製備程序可包括：使式(X)化合物與Bn-X反應而產生式(XI)化合物，將式(XI)化合物鹵化以取得式(XII)化合物，以及將式(XII)化合物硼化以生成式(VIII)化合物。

於流程4之程序中，式(X)化合物及Bn-X可經商業管道取得。式(X)化合物與Bn-X之反應可於如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、TEA、DIPEA等等鹼之存在下執行。並且，所述反應可在例如無水THF、DMF、DMA等等有機溶劑中執行，且可在室溫或在加熱環境中進行，例如於40-120 ^oC之溫度。

式(XI)化合物之鹵化可於如NIS、NBS、氫鹵酸、元素鹵等等鹵化劑之存在下執行。同時，反應可在如MeCN、DCM或DCE等無水有機溶劑中於0-10 ^oC之溫度下執行。

式(XII)化合物之硼酸化可於如B ₂Pin ₂、B ₂Cat ₂、 i-proOBPin等等硼試劑及如 iPrMgCl·LiCl錯合物等等有機金屬試劑之存在下於氬氛中執行。同時，反應可在如THF、己烷或甲苯等無水有機溶劑中於-10-30 ^oC之溫度下執行。

實例

以下將藉由本發明式(I)化合物製備實例進一步說明。所舉實例僅為說明之用，並非且不應理解為於任何方面對本發明構成限制。具備此技藝領域技能之人當可理解，所述實例可為任何變化或修改而不改變本發明之範疇。

於下列實例中所製備之化合物採如下方式分析：採用Bruker 400 MHz光譜儀及Agilent 600 MHz光譜儀進行核磁共振(NMR)光譜分析，並以ppm為單位分析化學位移。並且使用配備有靜電噴霧界面之Agilent 1260 Infinity系列液相層析/質量選擇檢測器(MSD)測量指定分子量(採用單四極桿，以ESI+ (ESI-MS (陽離子)顯示m/z值，表示為(M + H) ⁺峰)。於矽膠上進行管柱層析(Merck，70-230 mesH) (參見「W.C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978」)此外，每一實例中之起始材料均為已知化合物，係依據文獻合成或自如Sigma-Aldrich等市場來源取得。此外，以下實例中所使用之縮寫列於下表： [表2] 縮寫表

Cs ₂CO ₃	碳酸銫
DCE	1,2-二氯乙烷
DCM	亞甲基氯
DIPEA	N, N-二異丙基乙胺
DMA	N, N-二甲基乙醯胺
DMEN	N, N-二甲基乙二胺
DMF	N, N-二甲基甲醯胺
DMSO	二甲基亞碸
EA	乙酸乙酯
HCl soln.	鹽酸鹽溶液
IPE	異丙醚
K ₂CO ₃	碳酸鉀
MeCN	乙腈
MeOH	甲醇
MgSO ₄	硫酸鎂
NaBH(OAc) ₃	三乙基硼氫化鈉
NaH	氫化鈉
Na ₂S ₂O ₃	硫代硫酸鈉
NBS	N-溴代丁二醯亞胺
n-Hex	正己烷
NIS	N-碘代丁二醯亞胺
NMP	N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl ₂	[1,1′-雙(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)
Pd(PPh ₃) ₄	四(三苯基膦)鈀(0)
Pd ₂(dba) ₃	三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
PdCl ₂(PPh ₃) ₂	雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)
Pd(OH) ₂	氫氧化鈀
PPh ₃	三苯基膦
sat. NH ₄Cl soln.	飽和氯化銨溶液
sat. NaHCO ₃soln.	飽和碳酸氫鈉溶液
TEA	三乙胺
TFA	三氟乙酸
THF	四氫呋喃
TMA	三甲基胺
XPhos	[2-二環己基磷-2′,4′,6′-三異丙基聯苯]

參考實例1. 2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶

將2-氯-4-氟代-5-碘吡啶(1.00 g，3.885 mmol)、1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.14 g，4.661 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(317.23 mg，0.388 mmol)與2 M K ₂CO ₃溶液(3.88 mL，11.66 mmol)之1,4-二噁烷(20 mL)之反應混合物於90 ^oC攪拌3小時後冷卻，稀釋於DCM，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/n-Hex = 0-20%)而產出2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(910 mg，3.675 mmol，94.61%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.88 (t, 1H); MS (ESI) m/z = 248.0 (M + H) ⁺

參考實例2. 2-氯-4-氟代-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶

在2-氯-4-氟代-5-碘吡啶(1.00 g，3.885 mmol)之1,4-二噁烷(20 mL)溶液中加入1-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.29 g，4.661 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(317.23 mg，0.388 mmol)及3 M K ₂CO ₃溶液(3.88 mL，11.66 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌2小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/n-Hex = 0-30%)而產出2-氯-4-氟代-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶(876 mg，3.133 mmol，80.65%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz) δ 8.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.06 (s, 3H); MS (ESI) m/z 280.0 = (M + H) ⁺

參考實例3. 2-氯-4-氟代-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶

在2-氯-4-氟代-5-碘吡啶(1.00 g，3.885 mmol)之1,4-二噁烷(20 mL)溶液中加入(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)硼酸(903.95 mg，4.661 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(317.23 mg，0.388 mmol)及3 M K ₂CO ₃溶液(3.88 mL，11.66 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌2小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/n-Hex = 0-30 %)而產出2-氯-4-氟代-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基]吡啶(886 mg，3.169 mmol，81.57%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆ , 400 MHz) δ 8.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.06 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 280.0 (M + H) ⁺

參考實例4. 4-(6-氯-4-氟代-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-1 H-噻唑

採用如同參考實例2之方式製備標題化合物成白色固體(809 mg)，不同之處在於以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑(1.41 g，5.050 mmol)取代1-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.24 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.24 (d, 1H)

參考實例5. 2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪

在2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪(200 mg，0.889 mmol)之1,4-二噁烷(4.53 mL)溶液中加入2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(228.9mg，0.889 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(72.59 mg，0.089 mmol)及3 M K ₂CO ₃溶液(0.89 mL，2.667 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌2小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/n-Hex = 0-40 %)而產出2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪(201 mg，0.729 mmol，82.04%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.05 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 47.47 (t, 1H), 7.25 (s, 1H)

參考實例6. 2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(545 mg)，不同之處在於以2-(6-溴-3-吡啶基)丙-2-醇(700 mg，3.24 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.65 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 267.0 (M + H) ⁺

參考實例7. 6'-氯-4-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(183 mg)，不同之處在於以2-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶(200 mg，0.893 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.08 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.70 (t, 1H); MS (ESI) m/z = 343.9 (M + H) ⁺。

參考實例8. 6'-氯-5-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(467 mg)，不同之處在於以2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(500 mg，2.232 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。 ¹H-NMR CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.05 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.64 (t, 1H); MS (ESI) m/z = 343.9 (M + H) ⁺

參考實例9. 6'-氯-4-(二氟甲氧基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(272 mg)，不同之處在於以2-溴-4-(二氟甲氧基)-3-氟代-吡啶(500 mg，2.066 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.31 9t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.75 (t, 1H)

參考實例10. 2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成米白色固體(185 mg)，不同之處在於以2-(6-溴-3-吡啶基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(542 mg，2.01 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。MS (ESI) m/z = 321.0 (M + H) ⁺

參考實例11. 6'-氯-4'-氟代-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(468 mg)，不同之處在於以2-溴-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶(502.04 mg，1.852 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。MS (ESI) m/z = 322.0 (M + H) ⁺

參考實例12. 6'-氯-4'-氟代-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(140 mg)，不同之處在於以2-溴-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(188 mg，0.554 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。MS (ESI) m/z = 390.1 (M + H) ⁺

參考實例13. 6'-氯-4'-氟代-3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2,3'-聯吡啶

步驟1. 2-溴-3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶

將1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基4-甲基苯磺酸鹽(750 mg，2.223 mmol)、K ₂CO ₃(614.52 mg，4.446 mmol)與6-溴-5-甲氧基-吡啶-3-醇(498.92 mg，2.445 mmol)之DMF (5 mL)反應混合物於90 ^oC攪拌3小時，再冷卻至室溫，稀釋於DCM，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出2-溴-3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(382 mg，1.035 mmol，46.54 %產率)，其形態為無色油體。MS (ESI) m/z = 370.0 (M + H) ⁺

步驟2. 6'-氯-4'-氟代-3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(301 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(380 mg，1.029 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。MS (ESI) m/z = 420.1 (M + H) ⁺

參考實例14. 6'-氯-4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶

步驟1. 2-溴-4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶

將2-溴-4-氟代-吡啶(90 mg，0.511 mmol)、3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶2,2,2-三氟乙酸酯(156.33 mg，0.665 mmol)、DIPEA (0.22 mL，1.278 mmol)之DMA (1 mL)反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，稀釋於DCM，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-50%)而產出2-溴-4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶(141 mg，0.509 mmol，99.5 %產率)，其形態為無色油體。MS (ESI) m/z = 277.9 (M + H) ⁺

步驟2. 6'-氯-4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(65 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶(129.14 mg，0.466 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。MS (ESI) m/z = 327.9 (M + H) ⁺

參考實例15. 6'-氯-4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶

步驟1. 2-溴-4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)吡啶

採用如同參考實例14步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(145 mg)，不同之處在於以3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶鹽酸鹽(114.09 mg，0.665 mmol)取代3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶2,2,2-三氟乙酸酯。MS (ESI) m/z = 292.9 (M + H) ⁺

步驟2. 6'-氯-4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(68 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)吡啶(135.68 mg，0.466 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。MS (ESI) m/z = 341.9 (M + H) ⁺

參考實例16. 6'-氯-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶

步驟1. 2-溴-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶

將6-溴-5-氟菸鹼醛(200 mg，0.98 mmol)、3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶2,2,2-三氟乙酸酯(230.54 mg，0.98 mmol)、三乙基硼氫化鈉(623.35 mg，2.941 mmol)之DCM (5 mL) 反應混合物於室溫攪拌20小時，再稀釋於DCM，以NaHCO ₃溶液淬火，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex=0-70%)而產出2-溴-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶(168 mg，0.543 mmol，55.43 %產率)，其形態為淡黃色固體。MS (ESI) m/z = 310.8 (M + H) ⁺

步驟2. 6'-氯-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(151 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶(150 mg，0.485 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。MS (ESI) m/z = 359.9 (M + H) ⁺

參考實例17. 6'-氯-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶

步驟1. 2-溴-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶

採用如同參考實例16步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(214 mg)，不同之處在於以3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶鹽酸鹽(168.25 mg，0.98 mmol)取代3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶2,2,2-三氟乙酸酯。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.12 (td, 2H), 1.58 (t, 3H)

步驟2. 6'-氯-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(151 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶(156.8 mg，0.485 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。MS (ESI) m/z = 374.0 (M + H) ⁺

參考實例18. 6'-氯-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶

步驟1. 2-溴-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶

採用如同參考實例16步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(159 mg)，不同之處在於以3-(二氟甲氧基)吖丁啶鹽酸鹽(156.43 mg，0.98 mmol)取代3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶2,2,2-三氟乙酸酯。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 3.70 (td, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.14 (td, 2H)

步驟2. 6'-氯-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例5之方式製備標題化合物成白色固體(152 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶(150.96 mg，0.485 mmol)取代2-溴-5-(二氟甲氧基)吡嗪。MS (ESI) m/z = 361.9 (M + H) ⁺

參考實例19. ( S)-3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

將2-氯-4-氟代-5-碘吡啶(350 mg，1.36 mmol)、( S)-3-胺基丁-1-醇(145.43 mg，1.632 mmol)與DIPEA (0.59 mL，3.399 mmol)之DMA (6.06 mL)懸浮液於90 ^oC攪拌3小時。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/Hex = 0-50%)而產出( S)-3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(399 mg，1.222 mmol，89.87%產率)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ  8.19 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.14 (d, 1H), 3.88-3.79 (m, 3H), 3.02 (s, 1H), 1.96-1.75 (m, 2H), 1.29 (d, 3H)

參考實例20. ( R)-4-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

採用如同參考實例19之方式製備標題化合物成米白色固體(406 mg)，不同之處在於以( R)-4-胺基丁-2-醇(89.14 mg，1.36 mmol)取代( S)-3-胺基丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.57 (brs, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.33 (d, 3H)

參考實例21. ( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

在參考實例1製備之2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(500.00 mg，2.019 mmol)之DMA (6 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(216.01mg，2.423 mmol)及DIPEA (564.48 uL，4.039 mmol)。將反應混合物於80 ^oC加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，而後加入水中並以EA進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 30-100%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(500 mg，1.759 mmol，78.17%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.91-8.68 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.90-3.83 (t, 3H), 1.89 (q, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.33 (d, 3H)

參考實例22. 6'-氯-4'-氟代-3-甲氧基-2,3'-聯吡啶

將2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(2.00 g，7.767 mmol)、2-溴-3-甲氧基吡啶(1.46 g，7.767 mmol)、1 M K ₂CO ₃溶液(23.30 mL，23.301 mmol)與Pd(dppf)Cl ₂(951.43 mg，1.165 mmol)之1,4-二噁烷(30 mL)之混合物於90 ^oC攪拌2小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/EA = 0-30%)而產出6'-氯-4'-氟代-3-甲氧基-2,3'-聯吡啶(1000 mg，4.190 mmol，53.95%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.47 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51-4-7.46 (m, 2H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 239.1 (M + H) ⁺

參考實例23. 4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇

步驟1. 5-(苄基氧基)-1-甲基-1 H-吡唑

在1-甲基-1 H-吡唑-5-醇(50.0 g，0.51 mol)之DMF (500 mL)溶液中加入K ₂CO ₃(106 g，0.76 mol)及溴化苄(72.6 mL，0.61 mol)。將混合物於60 °C攪拌6小時。將冰水(500 mL)加入混合物中淬熄反應，而後使用EA進行提取。使用冰水及濃鹽水將結合有機層清洗數次以去除DMF。而後以MgSO ₄乾燥，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-20%)而產出5-(苄基氧基)-1-甲基-1 H-吡唑(36.4 g)，其形態為無色油體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.41–7.40 (m, 4H), 7.38–7.34 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.66 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 189.0 (M + H) ⁺

步驟2. 5-(苄基氧基)-4-碘-1-甲基-1 H-吡唑

於0 °C在步驟1製備之5-(苄基氧基)-1-甲基-1 H-吡唑(44.4 g，236 mmol)之MeCN (675 mL)溶液中加入 N-碘代丁二醯亞胺(53.1 g，236 mmol)。再於0 °C下將反應混合物繼續攪拌1小時。完成後，加入飽和Na ₂S ₂O ₃溶液淬熄反應並使用EA進行提取。以濃鹽水清洗結合有機層，以MgSO ₄乾燥，再過濾並於減壓環境中濃縮。隨後利用加壓快速管柱層析進行純化 (EA/ n-Hex = 0-25%)而產出5-(苄基氧基)-4-碘-1-甲基-1 H-吡唑(41.5 g)，其形態為淡黃色液體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.38 (s, 5H), 7.34 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); MS (ESI) m/ z= 315.0 (M + H) ⁺

步驟3. 5-(苄基氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑

攪拌5-(苄基氧基)-4-碘-1-甲基-1 H-吡唑(41.5 g，132 mmol)之THF (420 mL)溶液，同時在氬氛中於-10–0 °C下緩緩加入 iPrMgCl LiCl錯合物之THF (1.3 M，112 mL，145 mmol)溶液。將混合物於於0 °C攪拌1小時後，在0 °C於溶液中滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(32.3 mL，159 mmol)。繼而將反應混合物於室溫下再攪拌1.5小時後，加入飽和NH ₄Cl溶液淬熄反應並以EA進行提取。以MgSO ₄乾燥結合有機層，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-20%)以取得5-(苄基氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑(32.5 g)，其形態為白色固體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.40–7.35 (m, 5H), 5.39 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); MS (ESI) m/z = 315.2 (M + H) ⁺

步驟4. 2-(5-(苄基氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

在2-溴嘧啶-4-胺(16.0 g，91.9 mmol)及5-(苄基氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑(28.9 g，91.9 mmol)之1,4-二噁烷(460 mL)溶液中加入3 M K ₂CO ₃溶液(91.9 mL，276 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂二氯甲烷錯合物(7.51 g，9.19 mmol)。將混合物以氬去氣，而後在氬氛中加熱至90 °C為時5–6小時。完成後立刻將混合物以水稀釋並利用DCM提取數次。以MgSO ₄乾燥結合有機層，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析對粗殘留物進行純化(MeOH/DCM = 0-5%)而產出2-(5-(苄基氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(11.2 g)，其形態為黃色固體。 ¹H NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 6.34 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.39 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 282.2 (M + H) ⁺

步驟5. 4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇

在2-(5-(苄基氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(12.3 g，43.7 mmol)之甲醇(120 mL)溶液中加入碳負載Pd(OH) ₂(20% Pd，120 mg)並於25 °C在H ₂氣氛中攪拌6–8小時。完成後，以矽藻土墊將反應混合物過濾，再以MeOH徹底清洗。在減壓環境中使溶劑揮發以取得4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(7.34 g)，其形態為灰色固體。 ¹H NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 7.85 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.45 (s, 3H); MS (ESI) m/ z= 192.1 (M + H) ⁺

參考實例24. 4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇

步驟1. 5-(苄基氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑

在1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(13.0 g，116 mmol)之THF (500 mL)溶液中加入K ₂CO ₃(24.0 g，174 mmol)及溴化苄(16.5 mL，139 mol)。將混合物於60 °C攪拌8小時後加入冰水(500 mL)以淬熄反應，而後利用EA進行提取。使用冰水及濃鹽水將結合有機層清洗數次以去除DMF，隨後以MgSO ₄乾燥，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-20%)而產出5-(苄基氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑(9.20 g)，其形態為無色油體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.41–7.40 (m, 4H), 7.38–7.34 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.66 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 189.0 (M + H) ⁺

步驟2. 5-(苄基氧基)-4-碘-1,3-二甲基-1 H-吡唑

於0 °C在步驟1製備之5-(苄基氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑(9.20 g，45.5 mmol)之MeCN (100 mL)溶液中加入 N-碘代丁二醯亞胺(10.2 g，45.5 mmol)。再於0 °C將反應混合物攪拌1小時。完成後，加入飽和 Na ₂S ₂O ₃溶液淬熄反應並使用EA進行提取。以濃鹽水清洗結合有機層，以MgSO ₄乾燥，再過濾並於減壓環境中濃縮。隨後利用加壓快速管柱層析進行純化 (EA/ n-Hex = 0-20%)而產出5-(苄基氧基)-4-碘-1,3-二甲基-1 H-吡唑(7.40 g)，其形態為淡黃色液體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.37–7.36 (s, 5H), 5.19 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 328.9 (M + H) ⁺

步驟3. 5-(苄基氧基)-1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑

攪拌5-(苄基氧基)-4-碘-1,3-二甲基-1 H-吡唑(7.40 g，22.6 mmol)之THF (75 mL) 溶液，並在氬氛中於-10–0 °C下緩緩加入 iPrMgCl LiCl錯合物之THF (1.3 M，26 mL，33.8 mmol)溶液。於0 °C 將混合物攪拌1小時後同樣於0 °C滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(6.90 mL，33.8 mmol)。繼而將反應混合物於室溫下再攪拌1.5小時後，緩慢加入飽和NH ₄Cl溶液以淬熄反應並以EA進行提取。以MgSO ₄乾燥結合有機層，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-20%)以取得5-(苄基氧基)-1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑(6.48 g)，其形態為白色固體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.41–7.33 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS (ESI) m/z = 329.1 (M + H) ⁺

步驟4. 2-(5-(苄基氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

在2-溴嘧啶-4-胺(530 mg，3.05 mmol)及5-(苄基氧基)-1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑(1.0 g，3.05 mmol)之1,4-二噁烷(15 mL)溶液中加入3 M K ₂CO ₃溶液(3.05 mL，9.14 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂二氯甲烷錯合物(249 mg，0.31 mmol)。將混合物以氬去氣，而後在氬氛中加熱至90 °C過夜。完成後立刻將混合物以水稀釋並利用DCM提取數次。以MgSO ₄乾燥結合有機層，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化粗殘留物(MeOH/DCM = 0-5%)而產出2-(5-(苄基氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(160 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 8.12 (d, 1H), 7.31–7.30 (s, 5H), 6.34 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 296.0 (M + H) ⁺

步驟5. 4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇

在2-(5-(苄基氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(1.26 g，4.27 mmol)之甲醇(15 mL)溶液中加入碳負載Pd(OH) ₂(20% Pd，126 mg)並於H ₂氣氛中在25 °C下攪拌6小時。完成後，以矽藻土墊將反應混合物過濾，再以MeOH徹底清洗。在減壓環境中使溶劑揮發以取得4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(710 mg)，其形態為灰色固體。 ¹H NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 7.85 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 206.0 (M + H) ⁺

參考實例25. ( R)-3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

對2-氯-4-氟代-5-碘吡啶(3.0 g，11.654 mmol)與( R)-3-胺基-1-丁醇(1.038 g，11.654 mmol)之混合物充氮10分鐘。待加入DMF (15 mL)及DIPEA (4.06 mL，23.307 mmol，2.0 eq)後，將反應混合物於80 ^oC攪拌過夜，之後冷卻，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-40%)而產出( R)-3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(2.56 g)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400MHz) δ 8.20 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.13-5.11 (d, 1H), 3.85-3.80 (q, 2H), 1.91-1.88 (q, 1H), 1.82-1.78 (t, 1H), 1.29-1.25 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 327.0 (M + H) ⁺

參考實例26. 2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪

步驟1. 2-溴-5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪

於室溫下在氫化鈉(15.13 mg，0.631mmol)之THF (2 mL)溶液中加入3-羥基噁丁環 (26.69 uL，0.42 mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘後加入2,5-二溴吡嗪(100 mg，0.42 mmol)，再於50 ^oC攪拌4小時，繼而以水淬火。使用DCM進行提取水相。以水清洗結合有機層後使用無水MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-40%)而產出2-溴-5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪(86 mg，0.382 mmol，88.54%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.58 (quin, 1H), 4.99 (t, 2H), 4.74 (t, 2H)

步驟2. 2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪

將2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(115.01mg，0.447 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(30.4mg，0.037 mmol)、步驟1製備之2-溴-5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪(86 mg，0.372 mmol)與3 M K ₂CO ₃溶液(0.37 mL，1.117 mmol)之1,4-二噁烷(2.5 mL)混合物於80 °C攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後濃縮，再以DCM/水進行提取。使用MgSO ₄乾燥有機層後進行過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-50%)而產出2-(6-氯-4-氟代-3-吡啶基)-5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪(60 mg，0.213 mmol，57.23%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.01 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.69 (quin, 1H), 5.04 (t, 2H), 4.79 (t, 1H)

參考實例27. 6'-氯-3,4'-二氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶

步驟1. 1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪

在1-甲基哌嗪(119.62 uL，1.078 mmol)之DCM (5 mL)溶液中加入6-溴-5-氟代-吡啶-3-甲醛(200 mg，0.980 mmol)及三乙基硼氫化鈉(623.35 mg，2.941 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3小時後使用DCM稀釋，再將之倒入飽和NaHCO ₃溶液。使用DCM提取水相。以水清洗結合有機層後以MgSO ₄乾燥，再於減壓環境中進行濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-30%)而產出1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪(232 mg，0.805 mmol，82.12%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.16 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.43 (brs，8H), 2.32 (s, 3H)

步驟2. 6'-氯-3,4'-二氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成棕色固體(190 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪(230 mg，0.798 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(246.63 mg，0.958 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.56-2.49 (m, 8H), 2.32 (s, 3H)

參考實例28. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在參考實例27製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(189 mg，0.558 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(59.68 mg，0.669 mmol)及DIPEA (0.16 mL，1.116 mmol)。將反應混合物加熱於80 °C，持續19小時後冷卻至室溫，而後加入水中，再利用EA提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-70%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(129 mg，0.316 mmol，56.69%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.80-3.57 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.52 (brs, 8H), 2.29 (s, 3H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.31 (d, 3H)

參考實例29. 3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇

採用如同參考實例28之方式製備標題化合物成灰棕色固體(315 mg)，不同之處在於以3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(138.85 mg，1.346 mmol)取代( S)-3-胺基丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.51 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.03 (s, 6H)

參考實例30. ( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

採用如同參考實例28之方式製備標題化合物成棕色固體(160 mg)，不同之處在於以( R)-4-胺基丁-2-醇(119.98 mg，1.346 mmol)取代( S)-3-胺基丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.51-3.33 (m, 2H), 2.54 (brs, 8H), 2.33 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.29 (d, 3H)

參考實例31. ( S)-3-((5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

步驟1. 6-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

採用如同參考實例27步驟1之方式製備標題化合物成無色液體(366.6 mg)，不同之處在於以2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(189.02 mg，1.907 mmol)取代1-甲基哌嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.10 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.77 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.40 (s, 4H)

步驟2. 6-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成棕色液體(330 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之6-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(304.43 mg，1.06 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(300.31 mg，1.166 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.79 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (s, 4H)

步驟3. ( S)-3-((5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同參考實例28之方式製備標題化合物成淡黃色固體(228 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之6-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(292.69 mg，0.867 mmol)取代6'-氯-3,4'-二氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.39 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.79 (s, 4H), 3.83-3.80 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.45 (s, 4H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.29 (d, 3H)

參考實例32. ( S)-3-((6'-氯-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

步驟1. 2-溴-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶

採用如同參考實例27步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(298.1 mg)，不同之處在於以3,3-二氟吖丁啶鹽酸鹽(247 mg，1.907 mmol)取代1-甲基哌嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.16 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (t, 4H)

步驟2. 6'-氯-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成黃色液體(300 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶(298 mg，1.06 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(300.31 mg，1.166 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.70 (t, 4H)

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同參考實例28之方式製備標題化合物成淡黃色固體(314 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之6'-氯-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶(287.44 mg，0.867 mmol)取代6'-氯-3,4'-二氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41-8.38 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.69 (t, 4H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.30 (d, 3H)

參考實例33. ( S)-3-((6'-氯-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

步驟1. 5-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷

採用如同參考實例27步驟1之方式製備標題化合物成無色液體(536.8 mg)，不同之處在於以1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷(227.11 mg，1.907 mmol)取代1-甲基哌嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 1.40 (t, 2H)

步驟2. 5-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成黃色液體(310 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之5-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷(325.61 mg，1.06 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(300.31 mg，1.166 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 1.42 (t, 2H)

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同參考實例28之方式製備標題化合物成淡黃色固體(228 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之5-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷(310 mg，0.867 mmol)取代6'-氯-3,4'-二氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.40-8.38 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.85-3.80 (m, 5H), 3.58 (d, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.30 (d, 3H)

參考實例34. 4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-5-醇

步驟1. 1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-5-醇

於60–65 °C在1小時內對(2,2,2-三氟乙基)肼鹽酸鹽(20.0 g，133 mmol)之乙醇(200 mL)溶液滴加甲基3-甲氧基丙烯酸酯(15.5 g，132.86 mmol)。滴加完成後，對混合物加熱2小時進行回流。冷卻至室溫後，加入甲醇鈉之30%甲醇溶液並將pH值調整至5.0。將混合物過濾後，濃縮過濾物以取得粗產物，1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-5-醇(33 g)。此粗產物不經純化直接用於後續步驟。

步驟2. 5-(苄基氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑

在步驟1製備之1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-5-醇(30.0 g，180.6 mmol)之DMF (300 mL)溶液中加入K ₂CO ₃(37.5 g，270.9 mmol)及溴化苄(25.8 mL，216.7 mmol)。將混合物於60 °C攪拌6小時後加入冰水(500 mL)以淬熄反應，而後利用EA進行提取。使用冰水及濃鹽水將結合有機層清洗數次以去除DMF，隨後以無水MgSO ₄乾燥，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-10%)而產出5-(苄基氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑(8.0 g)，其形態為無色油體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.40-7.36 (m, 6H), 5.57 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.55 (q, 2H); MS (ESI) m/z = 257.1 (M + H) ⁺

步驟3. 5-(苄基氧基)-4-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑

於0 °C在步驟2所製備之5-(苄基氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑(8.0 g，31.2 mmol)之MeCN (80 mL)溶液中加入 N-碘代丁二醯亞胺(7.02 g，31.2 mmol)，並將反應混合物於0 °C繼續攪拌1小時。完成後，加入飽和Na ₂S ₂O ₃溶液淬熄反應，並使用EA進行提取。以濃鹽水清洗結合有機層，以MgSO ₄乾燥，再過濾並於減壓環境中濃縮。隨後利用加壓快速管柱層析進行純化(EA/ n-Hex = 0-20%)而產出5-(苄基氧基)-4-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑(8.0 g)，其形態為淡黃色液體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.46-7.40 (m, 6H)，5.33 (s, 2H), 4.36 (q, 2H); MS (ESI) m/z = 383.0 (M + H) ⁺

步驟4. 5-(苄基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑

在氬氛中於-10–0 °C攪拌步驟3製備之5-(苄基氧基)-4-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑(8.0 g，20.9 mmol)之THF (90 mL)溶液，並緩緩加入 iPrMgCl LiCl錯合物之THF (1.3 M，17.7 mL，23.1 mmol)溶液。將混合物於0 °C攪拌1小時後再於0 °C滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(4.27 mL，20.9 mmol)。將反應混合物於室溫下再攪拌1.5小時後，緩慢加入飽和NH ₄Cl溶液淬熄反應，並以EA進行提取。以MgSO ₄乾燥結合有機層，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-20%)以取得5-(苄基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑(4.5 g)，其形態為白色固體。 ¹H NMR (CD ₃OD ₃, 400 MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 4.47(q, 2H), 1.32 (s, 12H); MS (ESI) m/z = 383.2 (M + H) ⁺

步驟5. 2-(5-(苄基氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

在2-溴嘧啶-4-胺(2.3 g，13.2 mmol)及步驟4製備之5-(苄基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑(4.6 g，12.0 mmol)之1,4-二噁烷(60 mL)溶液中加入3 M K ₂CO ₃溶液(12.0 mL，36.1 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂二氯甲烷錯合物(983 mg，1.2 mmol)。將混合物以氬去氣，而後在氬氛中加熱至90 °C，維持5–6小時。完成後立刻將混合物以水稀釋並利用DCM提取數次。以MgSO ₄乾燥結合有機層，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化粗殘留物(MeOH/DCM = 0-5%)而產出2-(5-(苄基氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(450 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 8.10 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 5H), 6.36 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.53 (q, 2H); MS (ESI) m/z = 350.2 (M + H) ⁺

步驟6. 4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-5-醇

在步驟5製備之2-(5-(苄基氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(450 mg，1.29 mmol)之甲醇(5 mL)溶液中加入碳負載Pd(OH) ₂(20% Pd，45 mg)，並於25 °C在H ₂氣氛中攪拌6–8小時。完成後，以矽藻土墊將反應混合物過濾，再以MeOH徹底清洗。在減壓環境中使溶劑揮發以取得4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-5-醇(300 mg)，其形態為灰色固體。 ¹H NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 7.85 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.47 (q, 2H); MS (ESI) m/z = 260.1 (M + H) ⁺

參考實例35. 4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-異丙基-1 H-吡唑-5-醇

步驟1. 5-(苄基氧基)-1-異丙基-1 H-吡唑

在1-異丙基-1 H-吡唑-5-醇(2.0 g，15.8 mmol)之DMF (20 mL)溶液中加入K ₂CO ₃(3.29 g，23.8 mmol)及溴化苄 (2.26 mL，19.0 mmol)。將混合物於60 °C攪拌6小時後加入冰水(500 mL)以淬熄反應，而後利用EA進行提取。使用冰水及濃鹽水將結合有機層清洗數次以去除DMF，隨後以MgSO ₄乾燥，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-20%)而產出5-(苄基氧基)-1-異丙基-1 H-吡唑(2.07 g)，其形態為無色油體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.40–7.36 (m, 5H), 7.32 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.57–4.51 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 217.1 (M + H) ⁺

步驟2. 5-(苄基氧基)-4-碘-1-異丙基-1 H-吡唑

於0 °C在步驟1製備之5-(苄基氧基)-1-異丙基-1 H-吡唑(2.07 g，9.57 mmol)之MeCN (20 mL)溶液中加入 N-碘代丁二醯亞胺(2.15 g，9.57 mmol)。於0 °C將反應混合物繼續攪拌1小時。完成後，加入飽和Na ₂S ₂O ₃溶液淬熄反應，並使用EA進行提取。以濃鹽水清洗結合有機層，以MgSO ₄乾燥，再過濾並於減壓環境中濃縮。隨後利用加壓快速管柱層析進行純化 (EA/ n-Hex = 0-20%)而產出5-(苄基氧基)-4-碘-1-異丙基-1 H-吡唑(2.30 g)，其形態為無色液體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.40–7.37 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 4.37–4.30 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 343.1 (M + H) ⁺

步驟3. 5-(苄基氧基)-1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑

攪拌步驟2所製備之5-(苄基氧基)-4-碘-1-異丙基-1 H-吡唑(2.30 g，6.72 mmol)之THF (23 mL)溶液，並在氬氛中於-10–0 °C緩緩加入 iPrMgCl LiCl錯合物之THF (1.3 M，5.69 mL，7.39 mmol)溶液。將混合物於0 °C攪拌1小時，再於0 °C滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.65 mL，8.07 mmol)。繼而將反應混合物於室溫下再攪拌1.5小時後，緩慢加入飽和NH ₄Cl溶液淬熄反應，並以EA進行提取。以MgSO ₄乾燥結合有機層，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-20%)以取得5-(苄基氧基)-1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑(1.91 g)，其形態為白色固體。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.65 (s, 1H), 7.41–7.36 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.47–4.44 (m, 1H), 1.33 (s, 12H)，1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 343.3 (M + H) ⁺

步驟4. 2-(5-(苄基氧基)-1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

在步驟3製備之2-溴嘧啶-4-胺(1.0 g，5.75 mmol)及5-(苄基氧基)-1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑(1.97 g，5.75 mmol)之1,4-二噁烷(30 mL)溶液中加入3 M K ₂CO ₃溶液(5.75 mL，17.2 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂二氯甲烷錯合物(470 mg，0.57 mmol)。將混合物以氬去氣，而後在氬氛中加熱至90 °C，維持5–6小時。完成後立刻將混合物以水稀釋並利用DCM提取數次。以MgSO ₄乾燥結合有機層，再過濾並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化粗殘留物(MeOH/DCM = 0-5%)而產出2-(5-(苄基氧基)-1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(570 mg)，其形態為棕色固體。 ¹H NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 8.09 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.33 (s, 5H), 6.34 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.47–4.44 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 310.2 (M + H) ⁺

步驟5. 4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-異丙基-1 H-吡唑-5-醇

在步驟4製備之2-(5-(苄基氧基)-1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(570 mg，1.84 mmol)之甲醇(10 mL)溶液中加入碳負載Pd(OH) ₂(20% Pd，57 mg)，並在於25 °C 在H ₂氣氛中攪拌6–8小時。完成後，以矽藻土墊將反應混合物過濾，再以MeOH徹底清洗。在減壓環境中使溶劑揮發以取得4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-異丙基-1 H-吡唑-5-醇(340 mg)，其形態為棕色固體。 ¹H NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 7.86 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.60–4.53 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 220.1 (M + H) ⁺

實例1. ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

參考實例1製備之2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(250 mg，1.010 mmol)之DMA (6mL)溶液中加入( R)-3-胺基-1-丁醇(108 mg，1.212 mmol)及DIPEA (0.28 mL，2.020 mmol)。將反應混合物加熱於80 ^oC攪拌3小時，再冷卻至室溫，而後加入水中並以EA進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 30-100%)而產出( R)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(250 mg)，其形態為白色固體。將( R)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(90 mg，0.284 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(78.2 mg，0.381 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(1.0 mL，0.995 mmol，3.5 eq)在甲苯(2 mL)中之混合物於100 ^oC攪拌3小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-30%)而產出( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(105.5 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 8.10-8.09 (d, 1H), 7.95-7.94 (d, 2H), 7.83-7.82 (d, 1H), 7.26-6.95 (t, 1H), 6.78-6.77 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.15-6.14 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.97-3.93 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.38-1.36 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 490.2 (M + H) ⁺

步驟2. ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟1製備之( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(105.5 mg，0.215 mmol)、Cs ₂CO ₃(210.5 mg，0.646 mmol)、XPhos (41.1 mg，0.086 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(39.4 mg，0.043 mmol)之1,4-二噁烷(2 mL)懸浮液於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用C18管柱層析純化粗產物(MeCN/水 = 0-100%)而產出( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(63 mg)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36-7.06 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.44-6.43 (d, 1H), 4.81-4.76 (t, 1H), 4.34-4.34 (d, 1H), 4.12-4.09 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.50-1.49 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 454.2 (M + H) ⁺

實例2. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

對參考實例32製備之-氯-4-氟代-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(2630 mg，9.406 mmol)與( S)-3-胺基丁-1-醇(838.4 mg，9.406 mmol)之混合物充氮10分鐘。加入DMF (20 mL)及DIPEA (3.28 mL，18.811 mmol)後，將反應混合物於80 ^oC攪拌12小時後冷卻，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(1840 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.60-6.57 (d, 1H), 4.74-4.67 (q, 2H), 3.87-3.76 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.28-1.26 (d, 3H)

步驟2. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將步驟1製備之( S)-3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(500 mg，1.434 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(274.1 mg，1.434 mmol)與2.0 M (0.98 mL，2.867 mmol，2 eq)在甲苯(10 mL)中之混合物於100 ^oC攪拌3小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-30%)而產出( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(445 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.17-6.16 (d, 1H), 4.68-4.62 (q, 2H), 4.51-4.50 (t, 1H), 4.43-4.41 (d, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 3H), 1.25-1.24 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 522.2 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟2製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(189 mg，0.362 mmol)、Cs ₂CO ₃(353.9 mg，1.086 mmol)、XPhos (69 mg，0.145 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(66.3 mg，0.072 mmol)之1,4-二噁烷(2 mL)懸浮液於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用C18管柱層析純化粗產物(MeCN/水 = 0-100%)而產出( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(27 mg)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.54 (brs, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.37-6.35 (d, 1H), 4.84-4.81 (t, 1H), 4.77-4.69 (m, 2H), 4.33-4.30 (t, 1H), 4.10-4.08 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.21-2.20 (d, 2H), 1.47-1.45 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 486.2 (M + H) ⁺

實例3. ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

對參考實例32製備之-氯-4-氟代-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶(450 mg，1.609 mmol)與( R)-3-胺基-1-丁醇 (142.4 mg，1.609 mmol)之混合物充氮10分鐘。加入DMF (6 mL)及DIPEA (0.56 mL，3.219 mmol)後，將反應混合物於80 ^oC攪拌12小時後冷卻，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(267 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.22 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.74-4.68 (q, 2H), 3.85-3.81 (m, 3H), 2.31 (s, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.30-1.28 (d, 3H) ); MS (ESI) m/z = 349.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將步驟1製備之( R)-3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(99 mg，0.284 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(54.2 mg，0.284 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(0.34 mL，0.994 mmol，3.5 eq)在甲苯(1 mL)中之混合物於100 ^oC攪拌3小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-30%)而產出( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(86 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.50-7.50 (d, 1H), 6.64-6.63 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.14-6.13 (d, 1H), 4.67-4.61 (q, 2H), 4.50-4.46 (q, 1H), 4.42-4.38 (q, 1H), 3.93-3.89 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.10-2.05 (q, 2H), 1.34-1.32 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 522.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟2製備之( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(86 mg，0.165 mmol)，Cs ₂CO ₃(161 mg，0.494 mmol)、XPhos (31.4 mg，0.066 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(30.2 mg，0.033 mmol)之1,4-二噁烷(2 mL)懸浮液於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用C18管柱層析純化粗產物(MeCN/水 = 0-100%)而產出( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(14.1 mg)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.91-8.89 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.84-6.83 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.77-4.64 (m, 3H), 4.34 (s, 1H), 4.14-4.12 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.26-2.24 (d, 1H), 2.18-2.15 (t, 1H), 1.50-1.49 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 486.2 (M + H) ⁺

實例4。1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙-1-醇

對參考實例32製備之-氯-4-氟代-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶(450 mg，1.609 mmol)與3-胺基-1-丙醇(120.9 mg，1.609 mmol)之混合物充氮10分鐘。加入DMF (6 mL)及DIPEA (0.56 mL，3.219 mmol)後，將反應混合物於80 ^oC攪拌12小時後冷卻，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙-1-醇(295 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.75-4.69 (q, 2H), 3.84-3.83 (d, 2H), 3.40-3.36 (q, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.83 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z = 335.1 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

步驟1製備之3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙-1-醇(90 mg，0.269 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(51.4 mg，0.269 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(0.32 mL，0.941 mmol，3.5 eq)在甲苯(1 mL)中之混合物於100 ^oC攪拌3小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-30%)而產出2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(96 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.15-6.14 (d, 1H), 5.11 (brs, 2H), 4.60-4.54 (q, 2H), 4.46-4.43 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.48 (q, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.21-2.15 (q, 2H); MS (ESI) m/z = 508.1 (M + H) ⁺

步驟3. 1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟2製備之2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(96 mg，0.189 mmol)、Cs ₂CO ₃(184.7 mg，0.567 mmol)、XPhos (36.0 mg，0.076 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(34.6 mg，0.038 mmol)之1,4-二噁烷(2 mL)之懸浮液於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用C18管柱層析純化粗產物(MeCN/水 = 0-100%)而產出1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(5.4 mg)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, 2H), 8.40-8.39 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.81-4.75 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 2H); MS (ESI) m/z = 472.2 (M + H) ⁺

實例5 R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例25製備之( R)-3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(270 mg，0.827 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(158.1 mg，0.827 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(0.79 mL，2.894 mmol，3.5 eq)在甲苯(2 mL)中之混合物於100 ^oC攪拌3小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-30%)而產出( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(209 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.26-6.25 (d, 1H), 5.08-5.06 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.93-3.90 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.13-2.10 (t, 2H), 1.39-1.37 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 500.0 (M + H) ⁺

步驟2. ( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

在步驟1製備之( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(209 mg，0.418 mmol)與1-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(115.4 mg，0.418 mmol)之混合物中加入3 M K ₂CO ₃溶液(0.42 mL，1.255 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl ₂二氯甲烷錯合物(17.1 mg，0.021 mmol，0.05 eq)。將混合物以氬去氣，而後在氬氛中加熱至80 °C，維持3小時。完成後立刻以水稀釋混合物，並利用CH ₂Cl ₂提取數次。以MgSO ₄乾燥結合有機層，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(47.3 mg)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, 1H), 8.03-8.01 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.22-6.21 (d, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.50-4.42 (dt, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.15-2.12 (t, 2H), 1.40-1.38 (d, 3H) ); MS (ESI) m/z = 522.2 (M + H) ⁺

步驟3. ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟2製備之( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(47.3 mg，0.091 mmol)、Cs ₂CO ₃(88.6 mg，0.272 mmol)、XPhos (17.3 mg，0.036 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(16.6 mg，0.018 mmol)之1,4-二噁烷(2 mL)懸浮液於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用C18管柱層析純化粗產物(MeCN/水 = 0-100%)而產出( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(2.8 mg)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.77-8.75 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87-6.85 (d, 1H), 4.73-4.68 (t, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.18-4.14 (q, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.31-2.27 (t, 1H), 2.21-2.18 (t, 1H), 1.56-1.54 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 486.2 (M + H) ⁺

實例6. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶

將2-氯-4-氟代-5-碘吡啶(1.0 g，3.88 mmol)、1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑(1.23 g，5.05 mmol)、3 M K ₂CO ₃溶液(3.88 mL，11.65 mmol)與Pd(dppf)Cl ₂(158.61 mg，0.19 mmol)在1,4-二噁烷(20.0 mL)中之混合物於70 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥後過濾濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-20%)而產出2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(943.40 mg，3.81 mmol，98.1%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (t, 1H); MS (ESI) m/z = 248.0 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(550.0 mg，2.22 mmol)之DMF (6.0 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(198.01 mg，2.22 mmol)及DIPEA (0.77 mL，4.44 mmol)。將反應混合物於80 ^oC攪拌過夜。將反應混合物加入水中並以EA提取。以濃鹽水清洗結合有機層，以MgSO ₄乾燥，並於減壓環境中濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-100% → MeOH/DCM = 0-35%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(583.0 mg，1.84 mmol，82.9%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.12-3.78 (m, 3H), 3.74 (s, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.27 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 317.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基) 丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

在( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(75.0 mg，0.24 mmol)之甲苯(1.0 mL)溶液中加入(三丁基正膦亞基)乙腈(0.19 mL，0.71 mmol)及參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(48.60 mg，0.24 mmol)。將反應混合物於100 ^oC攪拌3小時後濃縮，繼而利用矽膠管柱層析純化(EA/ n-Hex = 0-100% → MeOH/DCM = 0-30%)而產出( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(95.0 mg，0.19 mmol，79.6%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.89 (quin, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (q, 2H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 504.2 (M + H) ⁺

步驟4. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

在步驟3製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(90.0 mg，0.18 mmol)之1,4-二噁烷(5.95 mL)溶液中加入碳酸銫(174.57 mg，0.54 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(32.71 mg，0.04 mmol)及XPhos (34.06 mg，0.07 mmol)。將反應混合物於120 ^oC攪拌3小時，而後加入水中並利用DCM提取。以濃鹽水清洗結合有機層，以MgSO ₄乾燥，並於減壓環境中濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-100% → MeOH/DCM = 0-10%)而產出( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(37.90 mg，0.081 mmol，45.4%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.20 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 468.0 (M + H) ⁺

實例7. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,5-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙-1-醇

採用如同實例6步驟2之方式製備標題化合物(629.0 mg)，不同之處在於以3-胺基-1-丙醇(75.11 mg，2.22 mmol)取代( S)-3-胺基丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 2.67 (s, 1H), 1.98 (quin, 2H); MS (ESI) m/z = 303.1 (M + H) ⁺

步驟2. N-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-胺

於冰浴內在步驟1製備之3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙-1-醇(629.0 mg，2.08 mmol)之DCM (6.0 mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯矽烷(375.82 mg，2.49 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(25.39 mg，0.21 mmol)及三乙胺(0.58 mL，4.16 mmol)。將反應混合物於室溫中攪拌過夜，而後濃縮，再後加入水中並使用DCM提取。以濃鹽水清洗結合有機層，以MgSO ₄乾燥，並於減壓環境中濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-70%)而產出 N-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-胺(866.0 mg，2.01 mmol，99.9%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 1.90 (quin, 2H), 0.92 (s, 9H)，0.06 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 417.1 (M + H) ⁺

步驟3. N-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)- N-甲基吡啶-4-胺

於0 ^oC在步驟2所製備之 N-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-胺(500.0 mg，1.20 mmol)之THF (5.99 mL)溶液中加入氫化鈉(95.93 mg，2.40 mmol)並於0 ^oC攪拌20分鐘。在此混合物中加入碘甲烷(0.22 mL，3.60 mmol)後於室溫下攪拌3小時。使用飽和NH ₄Cl對反應混合物進行淬火，而後以EA稀釋。利用EA提取水相。再將結合有機層以濃鹽水清洗，以無水MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-30%)而產出 N-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)- N-甲基吡啶-4-胺(269.78 mg，0.63 mmol，2.2%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.71-1.65 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)，0.00 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 431.2 (M + H) ⁺

步驟4. 3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)(甲基)胺基)丙-1-醇

在步驟3製備之 N-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)- N-甲基吡啶-4-胺(267.54 mg，0.62 mmol)之THF (3.10 mL)溶液中加入四正丁基氟化銨(THF中1 M，1.24 mL，1.24 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮並以矽膠管柱層析純化(EA/ n-Hex = 0-100% → MeOH/DCM = 0-30%)而產出3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)(甲基)胺基)丙-1-醇(206.0 mg，0.65 mmol，104.7%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 1.76 (quin, 2H)

步驟5. 2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)(甲基)胺基)丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例6步驟3之方式製備標題化合物(105.0 mg)，不同之處在於以步驟4製備之3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)(甲基)胺基)丙-1-醇(100.0 mg，0.32 mmol)及參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(60.36 mg，0.32 mmol)分別取代( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇及4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H)

步驟6. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,5-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例6步驟4之方式製備標題化合物(45.0 mg)，不同之處在於以步驟5製備之2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)(甲基)胺基)丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(105.0 mg，0.12 mmol)取代( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 454.2 (M + H) ⁺

實例8. ( S)-2-(6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. 2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇

於-30 ^oC在甲基6-溴-5-氟吡啶-3-羧酸鹽(500 mg，2.137 mmol)之THF (5 mL)溶液中滴加甲基溴化鎂溶液(3 mL，10.2 mmol，2-MeTHF中3.4 M)。將反應混合物逐漸加熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。使用飽和NH ₄Cl對反應混合物進行淬火。將反應混合物稀釋於水，再使用DCM進行提取，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 10-70%)而產出2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇(362.7 mg，1.5495 mmol，72.525%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.63 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 234.0, 236.0 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

在2-氯-4-氟吡啶-5-硼酸嚬哪醇酯(398.2 mg，1.547 mmol)之1,4-二噁烷(5 mL)溶液中加入步驟1製備之2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇(362 mg，1.547 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(189.5 mg，0.232 mmol)及3 M K ₂CO ₃溶液(1.55 mL，4.640 mmol)。將反應混合物於90 ℃攪拌2小時，再冷卻至室溫，並以水及DCM稀釋，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 10-60%)而產出2-(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(296.9 mg，1.0429 mmol，67.433%產率)，其形態為淡棕色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.48 (s, 1H), 1.61 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 285.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

對步驟2所製備之(3 S)-3-胺基丁-1-醇(82 mg，0.92 mmol)與2-(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(174.6 mg，0.613 mmol)於DMA (2.5 mL)中之反應混合物加入DIPEA (0.32 mL，1.84 mmol)，並將將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時後冷卻，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 30-100%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(209.7 mg，0.5927 mmol，96.637%產率)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.98-4.80 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.16 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 354.1 (M + H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

將參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(112.94 mg，0.591 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(209 mg，0.591 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(464.38 uL，1.772 mmol)在甲苯(2 mL)中之反應混合物於110 ^oC攪拌3小時後冷卻，稀釋於EA，並於0.1N鹽酸鹽溶液中進行提取。使用飽和NaHCO ₃將水層鹽基化後在EA中進行提取，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 30-100%，MeOH/DCM = 0-10%)而產出( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(207.7 mg，0.3941 mmol，66.722%產率)，其形態為棕色泡沫。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.24 (s, 2H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.51 (d, 6H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 527.2 (M + H) ⁺

步驟5. ( S)-2-(6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇

將步驟4製備之( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(50 mg，0.095 mmol)、Cs ₂CO ₃(92.74 mg，0.285 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(17.38 mg， 0.019 mmol)與XPhos (18.09 mg，0.038 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於室溫下攪拌30分鐘，再於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，稀釋於DCM，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗產物(MeOH/EA = 0-10%)並以EA/iPro ₂O研和而產出( S)-2-(6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇(12.1 mg，0.0247 mmol，25.999%產率)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (brs, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.70 (s, 6H)，1.45 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 491.2 (M + H) ⁺

實例9. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例21製備之( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(90.00 mg，0.284 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(54.33 mg，0.284 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(0.27 mL，0.882 mmol)在甲苯(1 mL)中之混合物於100 ^oC攪拌3小時。待反應完成後，去除揮發物並利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(120.00 mg，0.245 mmol，86.02%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.51-4.48 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.37 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 490.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟1製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(136.10 mg，0.278 mmol)、碳酸銫(271.56 mg，0.833 mmol)、XPhos (52.98 mg，0.111 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(50.88 mg，0.056 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)中之之混合物於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-20%)而產出( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(33.00 mg，0.073 mmol，26.20%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.33 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.49 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 454.0 (M + H) ⁺

實例10. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃

步驟1. 4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊-1-醇

將參考實例1製備之2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(500.00 mg，2.019 mmol)、4-胺基戊-1-醇(208.32 mg，2.019 mmol)與DIPEA (0.56 mL，4.039 mmol)在DMA (5 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊-1-醇(400.00 mg，1.209 mmol，59.89%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 331.1 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將步驟1製備之4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊-1-醇(93.00 mg，0.281 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(64.51 mg，0.337 mmol)、DEAD (244.83 mg，0.562 mmol)與PPh ₃(110.62 mg，0.422 mmol)在THF (4 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌4小時。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%) to 2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(7.00 mg，0.014 mmol，4.94%產率)。MS (ESI) m/z = 504.1 (M + H) ⁺

步驟3. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃

將步驟2製備之2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(19.00 mg，0.038 mmol)、碳酸銫(36.85 mg，0.113 mmol)、XPhos (7.19 mg，0.015 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(6.91 mg，0.008 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌5小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-20%)而產出4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃(3.30 mg，0.007 mmol，18.72%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.36-8.34 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 3H), 1.48 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 468.1 (M + H) ⁺

實例11. (6 ¹ S,6 ³ R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-8-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并-6(1,3)-環戊烷并環八蕃

步驟1. ((1 R,3 S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)環戊基)甲醇

採用如同實例10步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(130.00 mg，0.379 mmol，93.91%產率)，不同之處在於以((1 R,3 S)-3-胺基環戊基)甲醇(46.51 mg，0.404 mmol)取代4-胺基戊-1-醇。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.41 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.05-4.00 (m , 1H), 3.54 (d, 2H), 2.41-2.2 3(m, 2H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 343.1 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(5-(((1 R,3 S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例9步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(41.00 mg，0.079 mmol，54.48%產率)，不同之處在於以步驟1所製備之((1 R,3 S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)環戊基)甲醇(50.00 mg，0.146 mmol)取代( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.39 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 516.1 (M + H) ⁺

步驟3. (6 ¹ S,6 ³ R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-8-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并-6(1,3)-環戊烷并環八蕃

採用如同實例10步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(2.50 mg，0.005 mmol，4.48%產率)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-(((1 R,3 S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(60.00 mg，0.116 mmol)取代2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 480.1 (M + H) ⁺

實例12. ( R)-4 ⁵-(3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6'-氯-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶

將2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(250.00 mg，0.971 mmol)、2-溴-3-氟吡啶(170.86 mg，0.971 mmol)、1 M K ₂CO ₃溶液(2.91 mL，2.913 mmol)與Pd(dppf)Cl ₂(118.93 mg，0.046 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物於90 ^oC攪拌2小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/EA = 0-30%)而產出6'-氯-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶(99.00 mg，0.437 mmol，45.00%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.64-8.58 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 227.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( R)-3-((6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

將步驟1製備之6'-氯-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶(104.45 mg，0.461 mmol)、( R)-3-胺基丁-1-醇(49.30 mg，0.553 mmol)與DIPEA (0.13 mL，0.922 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( R)-3-((6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(90 mg，0.034 mmol，66.02%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.25 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 296.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( R)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例9步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(136.00 mg，0.290 mmol，89.27%產率)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)-3-((6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(96.09 mg，0.325 mmol)取代( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.29 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63-7.58 (m , 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.23-2.01 (m, 2H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 469.1 (M + H) ⁺

步驟4. ( R)-4 ⁵-(3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例10步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(18.70 mg，0.043 mmol，14.86%產率)，不同之處在於以步驟3製備之( R)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(136.50 mg，0.291 mmol)取代2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.52 (d, 1H), 8.30-8.28 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 2.16-1.97 (m, 2H), 1.34 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 433.1 (M + H) ⁺

實例13. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,7-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇

將參考實例1製備之2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(150.00 mg，0.606 mmol)、3-胺基-2-甲基丙-1-醇(64.80 mg，0.727 mmol)與DIPEA (0.17 mL，1.212 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(130.00 mg，0.410 mmol，67.75%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.41-3.18 (m, 3H), 1.06 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 317.1 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例9步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(104.00 mg，0.212 mmol，65.34%產率)，不同之處在於以步驟1所製備之3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(102.91 mg，0.325 mmol)取代( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.23 (d, 3H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.56-3.35 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.20 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 490.1 (M + H) ⁺

步驟3. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,7-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例10步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(23.30 mg，0.051 mmol，17.65%產率)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(142.61 mg，0.291 mmol)取代2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆，400MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.34-8.24 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.32 (m, 2H), 1.99 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 454.1 (M + H) ⁺

實例14。4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丙-1-醇

將參考實例22製備之6'-氯-4'-氟代-3-甲氧基-2,3'-聯吡啶(100.00 mg，0.419 mmol)、3-胺基丙-1-醇(31.47 mg，0.419 mmol)與DIPEA (0.12 mL，0.838 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出3-((6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丙-1-醇(90.00 mg，0.306 mmol，73.12%產率)。MS (ESI) m/z = 294.0 (M + H) ⁺

步驟2. N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙基)-6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例9步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(100.00 mg，0.214 mmol，59.91%產率)，不同之處在於以步驟1所製備之3-((6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丙-1-醇(105.02 mg，0.358 mmol)取代( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 467.0 (M + H) ⁺

步驟3. 4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例10步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(10.00 mg，0.023 mmol，32.81%產率)，不同之處在於以步驟2所製備之 N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙基)-6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(33.06mg，0.071 mmol)取代2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆，400MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.43-4.41 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 2.14-2.13 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 431.0 (M + H) ⁺

實例15. ( S)-4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

將參考實例22製備之6'-氯-4'-氟代-3-甲氧基-2,3'-聯吡啶(100.00 mg，0.419 mmol)、( S)-3-胺基丁-1-醇(37.35 mg，0.419 mmol)與DIPEA (0.12 mL，0.838 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(113.00 mg，0.367 mmol，87.62%產率)。MS (ESI) m/z = 308.0 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例9步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(137.00 mg，0.285 mmol，79.68%產率)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(110.03 mg，0.358 mmol)取代( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 481.0 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例10步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(10.08 mg，0.024 mmol，34.31%產率)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(34.06 mg，0.071 mmol)取代2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.31 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 445.1 (M + H) ⁺

實例16. 4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃

步驟1. 4-((6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)戊-1-醇

將參考實例22製備之6'-氯-4'-氟代-3-甲氧基-2,3'-聯吡啶(100.00 mg，0.419 mmol)、4-胺基戊-1-醇(43.23 mg，0.419 mmol)與DIPEA (0.12 mL，0.838 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出4-((6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)戊-1-醇(89.00 mg，0.277 mmol，66.00%產率)。MS (ESI) m/z = 322.0 (M + H) ⁺

步驟2. N-(5-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)戊烷-2-基)-6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例9步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(32.00 mg，0.065 mmol，18.08%產率)，不同之處在於以步驟1所製備之4-((6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)戊-1-醇(115.04 mg，0.358 mmol)取代( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 495.0 (M + H) ⁺

步驟3. 4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃

採用如同實例10步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(4.01 mg，0.009 mmol，12.63%產率)，不同之處在於以步驟2所製備之 N-(5-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)戊烷-2-基)-6'-氯-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(35.05 mg，0.071 mmol)取代2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.28 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.35-4.09 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.31 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 459.1 (M + H) ⁺

實例17. ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃

步驟1. ( R)-4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丁-1-醇

將參考實例1製備之2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(150.00 mg，0.606 mmol)、( R)-4-胺基-2-甲基丁-1-醇(75.00 mg，0.727 mmol)與DIPEA (0.17 mL，1.212 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( R)-4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丁-1-醇(190.00 mg，0.574 mmol，94.82%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.41-3.18 (m, 3H), 1.06 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 331.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( R)-2-(5-(4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例9步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(15.00 mg，0.030 mmol，4.48%產率)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丁-1-醇(220.00 mg，0.665 mmol)取代( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 504.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃

採用如同實例10步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(7.90 mg，0.017 mmol，13.52%產率)，不同之處在於以步驟2所製備之(R)-2-(5-(4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丁氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(63.00 mg，0.125 mmol)取代2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.01 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 468.1 (M + H) ⁺

實例18. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

將參考實例1製備之2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(130.00 mg，0.525 mmol)、( R)-4-胺基丁-2-醇(56.16 mg，0.630 mmol)與DIPEA (0.15 mL，1.050 mmol) 在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( R)-4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(95.00 mg，0.300 mmol，57.13%產率)。MS (ESI) m/z = 317.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例9步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(75.00 mg，0.153 mmol，37.30%產率)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(130.00 mg，0.410 mmol)取代( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 490.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例10步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(12.10 mg，0.027 mmol，17.43%產率)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(75.00 mg，0.153 mmol)取代2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.27 ( t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.10 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 454.1 (M + H) ⁺

實例19. ( S)-4 ⁵-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6'-氯-3-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶

將2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(250.00 mg，0.971 mmol)、2-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶(231.1 mg，0.971 mmol)、1 M K ₂CO ₃溶液(2.91 ml，2.913 mmol)與Pd(dppf)Cl ₂(118.93 mg，0.146 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物於90 ^oC攪拌2小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/EA = 0-30%)而產出6'-氯-3-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(121.00 mg，0.441 mmol，45.38%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.63-8.56 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.50 (t, 1H); MS (ESI) m/z = 275.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-3-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

將步驟1製備之6'-氯-3-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(121.00 mg，0.441 mmol) 、( S)-3-胺基丁-1-醇(39.27 mg，0.441 mmol)與DIPEA (0.12 mL，0.881 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於DCM，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(150.00 mg，0.436 mmol，99.04%產率)。MS (ESI) m/z = 344.0 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-3-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(141.09 mg，0.410 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(78.47 mg，0.410 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(0.39 mL，1.437 mmol)在甲苯(1 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時。待反應完成後，去除揮發物，並利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(75.00 mg，0.153 mmol，37.30%產率)。MS (ESI) m/z = 490.1 (M + H) ⁺

步驟4. ( S)-4 ⁵-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(75.00 mg，0.153 mmol)、碳酸銫(149.64 mg，0.459 mmol)、XPhos (29.19 mg，0.061 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(28.04 mg，0.031 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-20%)而產出( S)-4 ⁵-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(9.7 mg，0.020 mmol，13.19%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.55-8.53 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 481.1 (M + H) ⁺

實例20. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6'-氯-4'-氟代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3'-聯吡啶

將2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(250.00 mg，0.971 mmol)、2-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(234.94 mg，0.971 mmol)、1 M K ₂CO ₃溶液(2.91 mL，2.913 mmol)與Pd(dppf)Cl ₂(118.93 mg，0.146 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物於90 ^oC攪拌2小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/EA = 0-30%)而產出6'-氯-4'-氟代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3'-聯吡啶(152.00 mg，0.496 mmol，51.06%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.57 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 242.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

將步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3'-聯吡啶(135.10 mg，0.441 mmol)、( S)-3-胺基丁-1-醇(39.27 mg，0.441 mmol)與DIPEA (0.12 mL，0.881 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於DCM，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(164.00 mg，0.436 mmol，99.06%產率)。MS (ESI) m/z = 376.0 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(154.23 mg，0.410 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(78.47 mg，0.410 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(0.39 mL，1.437 mmol)在甲苯(1 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時。待反應完成後，去除揮發物並利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(113.00 mg，0.206 mmol，50.15%產率)。MS (ESI) m/z = 549.1 (M + H) ⁺

步驟4. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(84.04 mg，0.153 mmol)、碳酸銫(149.64 mg，0.459 mmol)、XPhos (29.19 mg，0.061 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(28.04 mg，0.031 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-20%)而產出( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(29.30 mg，0.057 mmol，37.35%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.40-8.37 (m, 3H), 8.27 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 3H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 513.1 (M + H) ⁺

實例21. ( S)-4 ⁵-(5-氟代-3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6'-氯-4',5-二氟-3-甲氧基-2,3'-聯吡啶

將2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(250.00 mg，0.971 mmol)、2-溴-5-氟代-3-甲氧基吡啶(200.01mg，0.971 mmol)、1 M K ₂CO ₃溶液(2.91 mL，2.913 mmol)與Pd(dppf)Cl ₂(118.93 mg，0.146 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物於90 ^oC攪拌2小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/EA = 0-30%)而產出6'-氯-4',5-二氟-3-甲氧基-2,3'-聯吡啶(105.00 mg，0.409 mmol，42.14%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.87 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 257.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-5-氟代-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

將步驟1製備之6'-氯-4',5-二氟-3-甲氧基-2,3'-聯吡啶(113.07 mg，0.441 mmol)、( S)-3-胺基丁-1-醇(39.27 mg，0.441 mmol)與DIPEA (0.12 mL，0.881 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於DCM，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-3-((6'-氯-5-氟代-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(133.00 mg，0.408 mmol，92.66%產率)。MS (ESI) m/z = 326.0 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-氟代-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將步驟2製備之(S)-3-((6'-氯-5-氟代-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(133.71 mg，0.410 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(78.47 mg，0.410 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(0.39 mL，1.437 mmol)在甲苯(1 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時。待反應完成後，去除揮發物並利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-氟代-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(129.00 mg，0.259 mmol，62.99%產率)。MS (ESI) m/z = 499.1 (M + H) ⁺

步驟4. ( S)-4 ⁵-(5-氟代-3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-氟代-3-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(76.38 mg，0.153 mmol)、碳酸銫(149.64 mg，0.459 mmol)、XPhos (29.19 mg，0.061 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(28.04 mg，0.031 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-20%)而產出( S)-4 ⁵-(5-氟代-3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(5.40 mg，0.012 mmol，7.63%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.37 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 463.1 (M + H) ⁺

實例22. ( S)-4 ⁵-(3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6'-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶

將2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(250.00 mg，0.971 mmol)、2-溴-3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶(231.10 mg，0.971 mmol)、1 M K ₂CO ₃溶液(2.91 mL，2.913 mmol)與Pd(dppf)Cl ₂(118.93 mg，0.146 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物於90 ^oC攪拌2小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/EA = 0-30%)而產出6'-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(138.00 mg，0.478 mmol，49.24%產率)。MS (ESI) m/z = 289.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

將步驟1製備之6'-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(150.00 mg，0.520 mmol)、( S)-3-胺基丁-1-醇(50.95 mg，0.572 mmol)與DIPEA (0.15 mL，1.039 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於DCM，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(130.00 mg，0.363 mmol，69.92%產率)。MS (ESI) m/z = 358.0 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(133.00 mg，0.372 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(71.07 mg，0.372 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(0.36 mL，1.301 mmol)在甲苯(1 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時。待反應完成後，去除揮發物並利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(49.00 mg，0.092 mmol，24.83%產率)。MS (ESI) m/z = 531.1 (M + H) ⁺

步驟4. ( S)-4 ⁵-(3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(81.28 mg，0.153 mmol)、碳酸銫(149.64 mg，0.459 mmol)、XPhos (29.19 mg，0.061 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(28.04 mg，0.031 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-20%)而產出( S)-4 ⁵-(3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(9.10 mg，0.018 mmol，12.02%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.22-5.94 (m, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 3H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 495.1 (M + H) ⁺

實例23. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪

將2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(250.00 mg，0.971 mmol)、2-溴吡嗪(154.35 mg，0.971 mmol)、1 M K ₂CO ₃溶液(2.91 mL，2.913 mmol)與Pd(dppf)Cl ₂(118.93 mg，0.146 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物於90 ^oC攪拌2小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/EA = 0-30%)而產出2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪(54.00 mg，0.258 mmol，26.53%產率)。MS (ESI) m/z = 210.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((2-氯-5-(吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

將步驟1製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪(54.00 mg，0.258 mmol)、( S)-3-胺基丁-1-醇(27.56 mg，0.309 mmol)與DIPEA (0.07 mL，0.515 mmol)在DMA (3 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於DCM，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(50.00 mg，0.179 mmol，69.63%產率)。MS (ESI) m/z = 279.0 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將步驟2製備之( S)-3-((2-氯-5-(吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(100.00 mg，0.359 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(68.59 mg，0.359 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(0.34 mL，1.256 mmol)在甲苯(1 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時。待反應完成後，去除揮發物並利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(50.00 mg，0.111 mmol，30.84%產率)。 ¹H-NMR (CDCl ₃，400MHz) δ 9.02 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.48-8.46 (m, 2H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.56-4.42 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.39 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 452.1 (M + H) ⁺

步驟4. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟3製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(50.00 mg，0.111 mmol)、碳酸銫(108.15 mg，0.332 mmol)、XPhos (21.10 mg，0.044 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(20.26 mg，0.022 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-20%)而產出( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(2.00 mg，0.005 mmol，4.35%產率)。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆，400MHz) δ 9.29 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63-8.62 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.20-2.18 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.42 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 416.1 (M + H) ⁺

實例24。4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-7-(三氟甲基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-(((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇

將2-氯-4-氟代-5-碘吡啶(500.00 mg，1.942 mmol)，2-(胺基甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(277.96 mg，1.942 mmol)，and DIPEA (0.68 mL，3.885 mmol)在DMA (7 mL)中之混合物於80 ^oC攪拌過夜。待反應混合物冷卻後，稀釋於EA，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出2-(((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(640.00 mg，1.682 mmol，86.59%產率)。MS (ESI) m/z = 381.1 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇

將步驟1製備之2-(((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(639.80 mg，1.681 mmol)、1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(533.43 mg，2.186 mmol)、1 M K ₂CO ₃溶液(5.04 mL，5.04 mmol)與Pd(dppf)Cl ₂(68.65 mg，0.084 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物於70 ^oC攪拌4小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/EA = 0-30%)而產出2-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(284.00 mg，0.766 mmol，45.56%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 371.1 (M + H) ⁺

步驟3. 2-(5-(2-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)-3,3,3-三氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將步驟2製備之2-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(243.93 mg，0.658 mmol)、參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(125.80 mg，0.658 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(0.63 mL，2.303 mmol)在甲苯 (2 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時。待反應完成後，去除揮發物並利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出2-(5-(2-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)-3,3,3-三氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(22.00 mg，0.040 mmol，6.15%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 4.81-4.67 (m, 2H), 3.97-3.86 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 544.1 (M + H) ⁺

步驟4. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-7-(三氟甲基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟3製備之2-(5-(2-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)-3,3,3-三氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(22.00 mg，0.040 mmol)、碳酸銫(39.54 mg，0.121 mmol)、XPhos (7.71 mg，0.016 mmol)與Pd ₂(dba) ₃(7.41 mg，0.008 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物於130 ^oC攪拌3小時後冷卻，經矽藻土墊過濾，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(MeOH/DCM = 0-20%)而產出4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-7-(三氟甲基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(8.50 mg，0.017 mmol，41.41%產率)。 ¹H-NMR (CD ₃OD，400MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 508.1 (M + H) ⁺

實例25. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-8-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環八蕃

步驟1. 2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇

在參考實例1製備之2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(150 mg，0.606 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入2-胺基乙-1-醇(47.53 uL，0.788 mmol)及DIPEA (169.34 uL，1.212 mmol)。將反應混合物加熱70 ^oC維持2小時，再冷卻至室溫，而後加入水中，再利用EA提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用加壓快速管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 30-100%)而產出2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇(156 mg，0.54 mmol，89.2%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.91 (t, 1H), 3.62 (q, 1H), 3.35 (t, 2H)

步驟2. 2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

在步驟1製備之2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇(58.29 mg，0.202 mmol)之甲苯(1 mL)溶液中加入參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇(38.6 mg，0.202 mmol)及(三丁基正膦亞基)乙腈(138.13 uL，0.505 mmol)。將反應混合物加熱於120 ^oC維持3小時。利用管柱層析將反應混合物濃縮純化 (MeOH/EA = 0-15%)而產出2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(20 mg，0.043 mmol，21.49%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.40 (s, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.71 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.67 (s, 3H)

步驟3. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-8-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環八蕃

在步驟2所製備之2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(18 mg，0.039 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)溶液中加入Pd ₂(dba) ₃(7.14mg，0.008 mmol)、XPhos (7.43mg，0.016mmol)及Cs ₂CO ₃(38.09 mg，0.117 mmol)。將反應混合物加熱於100 ^oC維持2小時，而後反應混合物加入水中並利用DCM提取。用水清洗結合有機層，以MgSO ₄乾燥，並在減壓環境下濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-10%)而產出4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-8-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環八蕃(5 mg，0.012 mmol，30.16%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 426.1 (M + H) ⁺

實例26. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(158 mg)，不同之處在於以3-胺基丙-1-醇(92.67 uL，1.212 mmol)取代2-胺基乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 1.99 (quin, 2H)

步驟2. 2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(32.5 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙-1-醇(64.06 mg，1.212 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.16 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (q, 2H), 2.12 (t, 2H)

步驟3. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(5.4 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(29 mg，0.061 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.22 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.17 (s, 2H); MS (ESI) m/z = 440.1 (M + H) ⁺

實例27. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃

步驟1. 4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(111 mg)，不同之處在於以4-胺基丁-1-醇(0.07 mL，0.808 mmol)取代2-胺基乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.30 (q, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.26 (s, 1H)

步驟2. 2-(5-(4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(73 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(110 mg，0.347 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 3H), 0.89 (t, 3H)

步驟3. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(3.8 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-(4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(70 mg，0.143 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.34 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 454.2 (M + H) ⁺

實例28. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(41.5 mg)，不同之處在於以參考實例26製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪(52 mg，0.185 mmol)及( S)-3-胺基丁-1-醇(21.39 mg，0.24 mmol)取代2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶及2-胺基乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) 6.68 (s, 1H), 5.66 (t, 1H), 5.03 (t, 2H), 4.78 (t, 2H), 3.86-3.81 (m, 3H), 1.85 (q, 2H), 1.30 (s, 3H)

步驟2. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(33 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(40 mg，0.114 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.57 (q, 1H), 5.01 (t, 2H), 4.78-4.73 (m, 4H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.41-3.93 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.39 (d, 3H)

步驟3. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(7.4 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(32 mg，0.061 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 8.11 (d, 1H) 7.91 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.93 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (t, 1H), 4.32 (brs, 1H), 4.04 (brs, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.13 (brs, 1H), 2.01 (brs, 1H), 1.37 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 488.2 (M + H) ⁺

實例29. (6 S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪

採用如同參考實例26步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(100 mg)，不同之處在於以四氫呋喃-3-醇(64.08 uL，0.42 mmol)取代3-羥基噁丁環。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H)

步驟2. 2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪

採用如同參考實例26步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(82 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪(91.22 mg，0.372 mmol)取代2-溴-5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.00 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.10-3.92 (m, 4H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H)

步驟3. (3 S)-3-((2-氯-5-(5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(60 mg)，不同之處在於以步驟2製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪(54.92 mg，0.185 mmol)及( S)-3-胺基丁-1-醇(21.39 mg，0.24 mmol)取代2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶及2-胺基乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.08-3.91 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.85 (q, 2H), 1.30 (d, 3H)

步驟4. 2-(5-((3 S)-3-((2-氯-5-(5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(36 mg)，不同之處在於以步驟3製備之(3 S)-3-((2-氯-5-(5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(41.6 mg，0.114 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 3H), 1.38 (d, 3H)

步驟5. (6 S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(7.7 mg)，不同之處在於以步驟4製備之2-(5-((3 S)-3-((2-氯-5-(5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(32.86 mg，0.061 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.67-2.28 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 4H), 1.40 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 502.2 (M + H) ⁺

實例30. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基-1 ¹-(2,2,2-三氟乙基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(34 mg)，不同之處在於以參考實例21製備之( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(61.1 mg，0.193 mmol)及參考實例3製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.193 mmol) 4取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇及4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.65-4.54 (m, 4H), 3.96-3.93 (m, 2H), 2.19 -2.16 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基-1 ¹-(2,2,2-三氟乙基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(9.6 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(26 mg，0.047 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H) 8.32-8.30 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.09-4.98 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.11 (brs, 1H), 2.14 (brs, 2H), 1.43 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 522.1 (M + H) ⁺

實例31. ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(78.6 mg)，不同之處在於以( R)-3-胺基-2-氟丙烷-1-醇(79.03 uL，0.565 mmol)取代2-胺基乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.94-4.77 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H)

步驟2. ( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(53.4 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇(71 mg，0.221 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.31-5.06 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 5H)

步驟3. ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(11 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(50 mg，0.101 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.36-8.34 (m, 2H), 8.28-8.26 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 458.0 (M + H) ⁺

實例32. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(127 mg)，不同之處在於以3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(83.33 mg，0.808 mmol)取代2-胺基乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.17 (d, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.05 (s, 6H)

步驟2. 2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(44 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(55 mg，0.166 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 1.23 (s, 6H)

步驟3. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(4 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(38 mg，0.075 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.34-8.30 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.86 (brs, 1H), 4.30 (brs, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.55 (brs, 1H), 2.98 (brs, 1H), 1.42 (brs, 3H), 0.99 (brs, 3H); MS (ESI) m/z = 467.9 (M + H) ⁺

實例33. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(78.6 mg)，不同之處在於以(S)-3-胺基-2-氟丙烷-1-醇(31.58 mg，0.339 mmol)取代2-胺基乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.92-4.78 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 1.97 (brs, 1H)

步驟2. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(50 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇(48.48 mg，0.151 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.19-5.03 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.74-4.64 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 5H)

步驟3. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(12 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(47 mg，0.095 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.99 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36-8.29 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 458.2 (M + H) ⁺

實例34. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-異丙基-6-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(48 mg)，不同之處在於以( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(61.1 mg，0.193 mmol)參考實例21製備之及4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-醇(42.73 mg，0.195 mmol)參考實例3製備之5取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇及4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.60-4.49 (m, 2H), 4.38-4.37 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.42 (d, 6H)，1.32 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-異丙基-6-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(15 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(45 mg，0.087 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.52 (quin, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.51 (d, 6H); MS (ESI) m/z = 481.9 (M + H) ⁺

實例35. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-3-甲基丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(65.3 mg)，不同之處在於以3-胺基-3-甲基-丁-1-醇(50 mg，0.485 mmol)取代2-胺基乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.83 (q, 2H), 2.11 (t, 2H), 1.52 (s, 6H)

步驟2. 2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-3-甲基丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(53.2 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-3-甲基丁-1-醇(60 mg，0.181 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.81-6.80 (m, 2H), 6.16 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.49 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 1.56 (s, 6H)

步驟3. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(12.5 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-3-甲基丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(50 mg，0.099 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.66 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 1.64 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 467.9 (M + H) ⁺

實例36. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7,7-二氟-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二氟丙-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(106.8 mg)，不同之處在於以3-胺基-2,2-二氟丙-1-醇(53.84 mg，0.485 mmol)取代2-胺基乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.95-3.81 (m, 4H), 2.36 (s, 1H)

步驟2. 2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(53 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二氟丙-1-醇(100 mg，0.295 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.81-4.74 (m, 4H), 4.01 (t, 2H), 3.78 (s, 3H)

步驟3. 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7,7-二氟-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(13 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(50.5 mg，0.101 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 10.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38-8.35 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.61 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 475.9 (M + H) ⁺

實例37. 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-氯-4-氟代-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成米白色固體(586 mg)，不同之處在於以(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)硼酸(587.57 mg，3.03 mmol)取代1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.00 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.80 (q, 2H)

步驟2. 3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(165 mg)，不同之處在於以步驟1製備之3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇(126.36 mg，1.225 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶(137 mg，0.49 mmol) 取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 1.07 (s, 6H)

步驟3. 2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(137 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(160 mg，0.441 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 1.24 (s, 6H)

步驟4. 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(12 mg)，不同之處在於以步驟3製備之2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(130 mg，0.243 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.34-8.28 (m, 4H), 8.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.86 (brs, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.27 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (brs, 1H), 2.96 (brs, 1H), 1.44 (brs, 3H), 0.98 (brs, 3H); MS (ESI) m/z = 499.9 (M + H) ⁺

實例38. 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(95.8 mg)，不同之處在於以3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇(41.2 mg，0.399 mmol)及參考實例26製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪(75 mg，0.266 mmol)取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.05 (t, 2H), 4.81-4.77 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.13 (d, 2H), 1.04 (s, 6H)

步驟2. 2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(45 mg)，except 步驟1所製備之3-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(79.04 mg，0.217 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.40 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (d, 2H)

步驟3. 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(5.5 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(43 mg，0.08 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.55 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.06 (t, 2H), 4.88 (brs, 1H), 4.82-4.79 (m, 2H), 4.27 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (brs, 1H), 2.95 (brs, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 502.2 (M + H) ⁺

實例39. ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-4-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(77.6 mg)，不同之處在於以參考實例26製備之(2 R)-4-胺基丁-2-醇(35.6 mg，0.399 mmol)及2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪(75 mg，0.266 mmol)取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 2H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.31 (d, 3H)

步驟2. ( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(75 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-4-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(79.04 mg，0.217 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.22 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.78-5.55 (m, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 5.01 (t, 2H), 4.78-4.73 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.63-3.52 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.26 (d, 3H)

步驟3. ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(3 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(73 mg，0.139 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.53 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.33 (brs, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 5.06 (t, 2H), 4.81 (t, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.13 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 487.9 (M + H) ⁺

實例40. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(96 mg)，不同之處在於以參考實例28製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(61.4 mg，0.321 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.48-4.43 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.49 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.39 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(21 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(83 mg，0.143 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.43-8.42 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.56-2.51 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.04-2.03 (m, 1H), 1.44 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 545.2 (M + H) ⁺

實例41. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶

在2-溴-4-氟代-吡啶(150 mg，0.852 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶鹽酸鹽(179.58 mg，1.023 mmol)及DIPEA (0.36 mL，2.557 mmol)。將反應混合物加熱於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫及而後加入水中並以EA進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-40%)而產出2-溴-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶(225 mg，0.761 mmol，89.46%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.97 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 2H)

步驟2. 6'-氯-4'-氟代-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成淡黃色固體(149.8 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶(220 mg，0.746 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(230.36 mg，0.895 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.97 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.31 (dd, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H)

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(80.3 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(79.84 mg，0.862 mmol)及步驟2製備之6'-氯-4'-氟代-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)-2,3'-聯吡啶(149 mg，0.431 mmol)取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.92 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.84-3.75 (m, 5H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.29 (d, 3H)

步驟4. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成白色氣泡(61 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(78 mg，0.188 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.21 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.18 (dd, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.13-2.12 (m, 2H), 1.37 (d, 3H)

步驟5. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(5.1 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(33 mg，0.056 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.29 (d, 1H), 8.34-8.33 (m, 2H), 8.25-8.24 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (brs, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 3H), 1.45 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 552.3 (M + H) ⁺

實例42. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-6-乙基-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(167 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基戊-1-醇鹽酸鹽(169.17 uL,1.212 mmol)取代2-胺基乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.74-3.73 (m, 1H), 2.07 (brs, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 5H)

步驟2. ( S)-2-(5-((3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(48 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊-1-醇(163 mg，0.493 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.04 (t, 3H)

步驟3. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-6-乙基-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(11.7 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-((3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)戊基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(45 mg，0.089 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.21 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 468.2 (M + H) ⁺

實例43. ( S)- N-(3,3-二氟環丁基)-2-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-胺

步驟1. 2-溴- N-(3,3-二氟環丁基)吡啶-4-胺

採用如同實例41步驟1之方式製備標題化合物成無色油體(170.2 mg)，不同之處在於以3,3-二氟環丁烷胺鹽酸鹽(183.54 mg，1.278 mmol)取代3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶鹽酸鹽。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.71 (brs, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H)

步驟2. 6'-氯- N-(3,3-二氟環丁基)-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4-胺

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成淡黃色固體(173 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴- N-(3,3-二氟環丁基)吡啶-4-胺(220.24 mg，0.837 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(258.69 mg，1.005 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.97 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.43 (dd, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H)

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(132.6 mg)，不同之處在於以步驟2製備之( S)-3-胺基丁-1-醇(98.32 mg，1.103 mmol)及6'-氯- N-(3,3-二氟環丁基)-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4-胺(173 mg，0.551 mmol)取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.23-8.22 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.86 (brs, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.99-3.77 (m, 3H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.30 (d, 3H)

步驟4. ( S)- N ⁴'-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯- N ⁴-(3,3-二氟環丁基)-[2,3'-聯吡啶]-4,4'-二胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(69 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(116.34 mg，0.304 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.16 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.38 (d, 3H)

步驟5. ( S)- N-(3,3-二氟環丁基)-2-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-胺

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成灰棕色固態(18.1 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)- N ⁴'-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯- N ⁴-(3,3-二氟環丁基)-[2,3'-聯吡啶]-4,4'-二胺(56 mg，0.101 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.27 (d, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.26-8.23 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.42-6.37 (m, 2H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 520.3 (M + H) ⁺

實例44. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 4-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)嗎啉

採用如同參考實例27步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(254.7 mg)，不同之處在於以嗎啉(102.49 mg，1.176 mmol)取代1-甲基哌嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.71 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.73 (t, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.47 (t, 4H)

步驟2. 4-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)嗎啉

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成淡黃色固體(54 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之4-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)嗎啉(254 mg，0.923 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(246.63 mg，0.958 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.11 (t, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.51 (t, 4H)

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(125 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(98.32 mg，1.103 mmol)及步驟2製備之4-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)嗎啉(154 mg，0.473 mmol)取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41-8.39 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.86-3.76 (m，7H) 3.60 (s, 2H), 2.53 (s, 4H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.30 (d, 3H)

步驟4. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(130 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(120 mg，0.304 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.48-4.43 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.47-2.45 (m, 4H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.29 (d, 3H)

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(21.48 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(102 mg，0.18 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.43-8.42 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (t, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.53 (t, 4H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 532.3 (M + H) ⁺

實例45. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶

採用如同參考實例27步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(132.1 mg)，不同之處在於以哌啶(100.18 mg，1.176 mmol)取代1-甲基哌嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.49-1.45 (m, 2H)

步驟2. 6'-氯-3,4'-二氟-5-(哌啶-1-基甲基)-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成淡黃色固體(87 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶(132 mg，0.483 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(149.33 mg，0.58 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.50-1.27 (m, 2H)

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(125 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(28.58 mg，0.321 mmol)及步驟2製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-(哌啶-1-基甲基)-2,3'-聯吡啶(86.5 mg，0.267 mmol)取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.40-8.37 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.55 (d, 2H), 2.45 (s, 4H), 1.89-1.81 (m, 3H), 1.65 (s, 4H), 1.50-1.49 (m, 2H), 1.31 (d, 3H)

步驟4. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(77.5 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(58.1 mg，0.304 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.47 (s, 4H), 1.39 (d, 3H), 1.36-1.27 (m, 2H)

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(16 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(57 mg，0.101 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41-8.40 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 4H), 1.50 (d, 3H), 1.15 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 530.3 (M + H) ⁺

實例46. 2-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)- N-((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)吡啶-4-胺

步驟1. 2-溴- N-((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)吡啶-4-胺

採用如同實例41步驟1之方式製備標題化合物成無色油體(182.4 mg)，不同之處在於以(1 r,3 r)-3-甲氧基環丁烷-1-胺鹽酸鹽(183.54 mg，1.278 mmol)取代3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶鹽酸鹽。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H)

步驟2. 6'-氯-4'-氟代- N-((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)-[2,3'-聯吡啶]-4-胺

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成淡黃色固體(124 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴- N-((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)吡啶-4-胺(215.26 mg，0.837 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(258.69 mg，1.005 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.95 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H)

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-4-(((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(109.4 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(65.38 mg，0.733 mmol)及步驟2製備之6'-氯-4'-氟代- N-((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)-[2,3'-聯吡啶]-4-胺(112.86 mg，0.367 mmol)取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.30 (d, 3H)

步驟4. N ⁴'-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯- N ⁴-((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)-[2,3'-聯吡啶]-4,4'-二胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(126.3 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-4-(((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(94.48 mg，0.251 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.23 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.67-6.64 (m, 2H), 6.32-6.30 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.54-4.44 (m, 3H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 4H), 1.38 (d, 3H)

步驟5. 2-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)- N-((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)吡啶-4-胺

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(24.3 mg)，不同之處在於以步驟4製備之 N ⁴'-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯- N ⁴-((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)-[2,3'-聯吡啶]-4,4'-二胺(108 mg，0.196 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.25 (d, 1H), 8.34-8.32 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (brs, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.44-4.43 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 3H), 1.45 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 514.3 (M + H) ⁺

實例47. 2-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)- N-((1 S,3 S-3-甲氧基環戊基)吡啶-4-胺

步驟1. 2-溴- N-((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)吡啶-4-胺

採用如同實例41步驟1之方式製備標題化合物成無色油體(162.7 mg)，不同之處在於以(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊烷-1-胺鹽酸鹽(175.93 mg，1.278 mmol)取代3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶鹽酸鹽。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 7.92 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.01-1.82 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.49-1.44 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 1H)

步驟2. 6'-氯-4'-氟代- N-((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)-[2,3'-聯吡啶]-4-胺

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成淡黃色固體(118 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴- N-((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)吡啶-4-胺(227 mg，0.837 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(258.69 mg，1.005 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.94 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H)

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-4-(((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(100.8 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(65.38 mg，0.733 mmol)及步驟2製備之6'-氯-4'-氟代- N-((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)-[2,3'-聯吡啶]-4-胺(118 mg，0.367 mmol)取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.77 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.86-1.66 (m, 5H), 1.30 (d, 3H)

步驟4. N ⁴'-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯- N ⁴-((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)-[2,3'-聯吡啶]-4,4'-二胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(107.2 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-4-(((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(98 mg，0.251 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.23 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.38 (d, 3H)

步驟5. 2-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)- N-((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)吡啶-4-胺

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(25.77 mg)，不同之處在於以步驟4製備之 N ⁴'-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯- N ⁴-((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)-[2,3'-聯吡啶]-4,4'-二胺(195 mg，0.168 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.24 (d, 1H), 8.34-8.32 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.41-6.38 (m, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.24-4.08 (m, 3H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.32-2.15 (m, 4H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.46-1.45 (m, 1H), 1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 528.3 (M + H) ⁺

實例48. (3-氟代-2-(1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)甲醇

步驟1. 叔丁基(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺甲酸酯

在3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(347.18 mg，3.365 mmol)之DCM (6 mL)溶液中先後加入TEA及二叔丁基二碳酸酯。將反應混合物於室溫過夜。將水加入反應混合物後使用DCM進行提取。用水清洗有機層，以MgSO ₄乾燥，再於真空中過濾濃縮而產出叔丁基(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺甲酸酯(690 mg，3.394 mmol，定量)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 4.85 (s, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.21 (d, 2H), 2.98 (d, 2H), 1.47 (s, 9H)，0.87 (s, 6H)

步驟2. (6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-4-基)甲醇

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成米白色固體(176 mg)，不同之處在於以(2-溴-3-氟吡啶-4-基)甲醇(200 mg，0.971 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(299.99 mg，1.165 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.95 (d, 2H)

步驟3. 叔丁基(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)胺甲酸酯

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(94.4 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之叔丁基 (3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺甲酸酯(53.16 mg，0.262 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 1.52 (s, 9H)，1.06 (s, 6H)

步驟4. 2-(5-(3-胺基-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺二鹽酸鹽

於室溫下在步驟3製備之叔丁基(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)胺甲酸酯(92.44mg，0.246 mmol)之DCM (2mL)溶液中加入二噁烷中之4 M HCl溶液(0.31 mL，1.228 mmol)。將反應混合物攪拌2小時。反應完成後，立刻對混合物進行濃縮，使用DCM/醚清洗並過濾而產出2-(5-(3-胺基-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (78 mg，0.223 mmol，90.95%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 8.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 2.93 (d, 2H), 1.10 (s, 6H)

步驟5. (4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4-基)甲醇

在步驟2製備之(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-4-基)甲醇(55.89 mg，0.218 mmol)與DIPEA (0.19 mL，1.089 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入步驟4製備之2-(5-(3-胺基-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺二鹽酸鹽(76.06 mg，0.218 mmol)。將反應混合物加熱至90 ^oC維持18小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水淬火，再利用EA提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 40-100% → MeOH/EA = 0-20%)而產出(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4-基)甲醇(57 mg，0.111 mmol，51.03%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 8.02 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)

步驟6. (3-氟代-2-(1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)甲醇

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(2.3 mg)，不同之處在於以步驟5製備之(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4-基)甲醇(45 mg，0.088 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 8.49 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 477.2 (M + H) ⁺

實例49. ( S)-(1-((6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇

步驟1. (1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇

採用如同參考實例27步驟1之方式製備標題化合物成淡黃色固體(89.3mg)，不同之處在於以(4-氟哌啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(199.55 mg，1.176 mmol)取代1-甲基哌嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.17 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H)

步驟2. (1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成淡黃色固體(69.8 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之(1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇(89 mg，0.277 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(85.63 mg，0.333 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.68-3.66 (m, 3H), 3.62 (d, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 3H)

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-氟代-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(44.7 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(24.1 mg，0.27 mmol)及步驟2製備之(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇(67 mg，0.18 mmol)取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.31 (d, 3H)

步驟4. ( S)-(1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淡黃色固體(40 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-氟代-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(44 mg，0.1 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)

步驟5. ( S)-(1-((6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(4.5 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-(1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇(30 mg，0.049 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.42-8.41 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 (brs, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 3H), 1.44 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 578.3 (M + H) ⁺

實例50. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-3-氟代-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶

採用如同參考實例27步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(109.5 mg)，不同之處在於以4-氟哌啶(121.34 mg，1.176 mmol)取代1-甲基哌嗪。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.79-4.66 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 4H)

步驟2. 6'-氯-3,4'-二氟-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶

採用如同參考實例1之方式製備標題化合物成淡黃色固體(71 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-3-氟代-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶(80.68 mg，0.277 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(85.63 mg，0.333 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶及1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.84-4.68 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 4H)

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例25步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(54.2 mg)，不同之處在於以步驟2製備之( S)-3-胺基丁-1-醇(24.1 mg，0.27 mmol)及6'-氯-3,4'-二氟-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(61.59 mg，0.18 mmol)取代2-胺基乙-1-醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.81-4.69 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.30 (d, 3H)

步驟4. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淡黃色固體(55.6 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(54 mg，0.131 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.49-4.44 (m, 2H), 3.98 (quin, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.39 (d, 3H)

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(5.4 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(40 mg，0.068 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.42-8.41 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (brs, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H) 3.59 (s, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.44 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 547.9 (M + H) ⁺

實例51. 4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(114 mg)，不同之處在於以參考實例29製備之3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(102.8 mg，0.244 mmol)及參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇及4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.30 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.29 (d, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.15 (s, 6H)

步驟2. 4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(25 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之 N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(103 mg，0.169 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.57 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.39-8.38 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.81 (brs, 1H), 4.18 (brs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.46 (brs, 1H), 2.94 (brs, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.56 (brs, 8H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (brs, 3H), 1.10 (brs, 3H); MS (ESI) m/z = 573.3 (M + H) ⁺

實例52. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(129 mg)，不同之處在於以參考實例28製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(99.38 mg，0.244 mmol)及參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇及4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.96-3.90 (m，H)，3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.50 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.30 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(18.1 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(83 mg，0.139 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41-8.37 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.26-2.03 (m, 2H), 1.42 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 559.3 (M + H) ⁺

實例53. 4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淡黃色固體(76.8 mg)，不同之處在於以參考實例29製備之3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(102.8 mg，0.244 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.28 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.34 (d, 2H), 2.45 (brs, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.18 (s, 6H)

步驟2. 4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(15 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之 N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(60 mg，0.101 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.58 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.61-7.57 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 4.91 (brs, 1H), 4.24 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.56 (brs, 1H), 2.88 (brs, 1H), 2.55-2.52 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 1.28 (brs, 3H), 1.03 (brs, 3H); MS (ESI) m/z = 559.3 (M + H) ⁺

實例54. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(80.9 mg)，不同之處在於以參考實例30製備之( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(78 mg，0.191 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.21 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.45 (s, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.20 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(14.8 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(71.5 mg，0.123 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.53 (t, 1H), 8.44-8.43 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 545.3 (M + H) ⁺

實例55. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成棕色固體(64 mg)，不同之處在於以參考實例30製備之( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(78 mg，0.191 mmol)及參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(39.24 mg，0.191 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇及4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.24 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.67 (t, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.31-2.14 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.18 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(19 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(56 mg，0.094 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.51 (t, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.38-8.35 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.56-3.54 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 559.0 (M + H) ⁺

實例56. ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(139 mg)，不同之處在於以參考實例31製備之( S)-3-((5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(106.41 mg，0.262 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.33 (d, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.76 (s, 4H), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.38 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(34 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(120.26 mg，0.207 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41 (s, 2H), 8.34-8.33 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.79 (s, 4H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.43 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 544.3 (M + H) ⁺

實例57. ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淡黃色固體(84.4 mg)，不同之處在於以參考實例31製備之( S)-3-((5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(99.13 mg，0.244 mmol)及參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇及4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (d, 1H), 8.15-8.14 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.77 (s, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.35 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(28.9 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(63.65 mg，0.107 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.40-8.37 (m, 2H), 8.33 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.79 (s, 4H), 4.31-4.14 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.42 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 558.3 (M + H) ⁺

實例58. ( S)-4 ⁵-(5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淡黃色固體(125 mg)，不同之處在於以參考實例32製備之( S)-3-((6'-氯-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(104.83 mg，0.262 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.33 (d, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 9H)，2.22-2.20 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H) 1.39 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(29.4 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(119 mg，0.207 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (t, 4H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.35 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 538.2 (M + H) ⁺

實例59. ( S)-4 ⁵-(5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淡黃色固體(70 mg)，不同之處在於以參考實例32製備之( S)-3-((6'-氯-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(97.66 mg，0.244 mmol)及參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇及4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.34 (d, 1H), 8.16-8.13 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.35 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(27.4 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(63 mg，0.107 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) 8.32 (d, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.74-3.67 (m, 6H)，2.42 (s, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 552.2 (M + H) ⁺

實例60. ( S)-4 ⁵-(5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(114 mg)，不同之處在於以參考實例33製備之( S)-3-((6'-氯-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(111.63 mg，0.262 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.33 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.33 (brs, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 3H), 1.31-1.26 (m, 2H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(21.9mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(91 mg，0.152 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41-8.39 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 5H); MS (ESI) m/z = 564.2 (M + H) ⁺

實例61. ( S)-4 ⁵-(5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例25步驟2之方式製備標題化合物成淺棕色固體(70 mg)，不同之處在於以參考實例33製備之( S)-3-((6'-氯-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(104 mg，0.244 mmol)及參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)取代2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙-1-醇及4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.35-3.34 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.34 (d, 3H)

步驟2. ( S)-4 ⁵-(5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例25步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(10 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(60 mg，0.098 mmol)取代2-(5-(2-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.40-8.37 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.26-2.03 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 5H); MS (ESI) m/z = 578.2 (M + H) ⁺

實例62. 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[噁丁環-3,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]

步驟1. (3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇

將(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇(106.46 mg，0.909 mmol)、DIPEA (0.42 mL，2.423 mmol)與參考實例1製備之2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(150 mg，0.606 mmol)在DMA (1.5 mL)中之反應混合物於90 ^oC攪拌6小時，再冷卻至室溫，稀釋於DCM，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex= 0-60%)而產出(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇(149.6 mg，0.434 mmol，71.63 %產率)，其形態為白色固體。MS (ESI) m/z = 345.0 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例23製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-醇(22.18 mg，0.116 mmol)、(三丁基正膦亞基)乙腈(232.06 uL，0.116 mmol)與步驟1製備之(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇(40 mg，0.116)在甲苯(1 mL)中之反應混合物於110 ^oC攪拌3小時後冷卻，再加以濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗產物(MeOH/EA = 0-20%)而產出2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(22 mg，0.042 mmol，36.61%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 4.70 (s, 4H), 4.56 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.57 (s, 3H)

步驟3. 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[噁丁環-3,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]

將Pd ₂(dba) ₃(7.07 mg，0.008 mmol)、XPhos (7.36 mg，0.015 mmol)、碳酸銫(37.75 mg，0.116 mmol)與步驟2所製備之2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(20 mg，0.039 mmol)之1,4-二噁烷(1.0 mL)懸浮液於90 ^oC攪拌2小時。將混合物稀釋於DCM，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(MeOH/DCM = 0-15%)以取得5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[噁丁環-3,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃] (7.7 mg，0.016mmol，41.42%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 482.1 (M + H) ⁺

實例63. 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環丙烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]

步驟1. (1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環丙基)甲醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(125 mg)，不同之處在於以(1-(胺基甲基)環丙基)甲醇(49.02 mg，0.485 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 3.33 (d, 2H), 3.24 (d, 2H), 0.47 (s, 4H)

步驟2. 2-(5-((1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(77 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之((1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環丙基)甲醇(85.97 mg，0.262 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 502.1 (M + H) ⁺

步驟3. 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環丙烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(7.1 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-((1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(40 mg，0.08 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.11 (brs, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.16 (s, 2H), 0.76 (s, 2H), 0.67 (s, 2H); MS (ESI) m/z = 466.1 (M + H) ⁺

實例64. 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環丁烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]

步驟1. (1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環丁基)甲醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(127 mg)，不同之處在於以(1-(胺基甲基)環丁基)甲醇(69.77 mg，0.606 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 342.9 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(5-((1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環丁基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(116 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之(1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環丁基)甲醇(125.5 mg，0.366 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 515.9 (M + H) ⁺

步驟3. 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環丁烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(6.2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-((1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環丁基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(114 mg，0.221 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (brs, 2H), 2.02-1.96 (m, 6H); MS (ESI) m/z = 479.9 (M + H) ⁺

實例65. 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環戊烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]

步驟1. (1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環戊基)甲醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(136 mg)，不同之處在於以(1-(胺基甲基)環戊基)甲醇(78.27 mg，0.606 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 356.9 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(5-((1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(130 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之(1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環戊基)甲醇(130.63 mg，0.366 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z =529.9 (M + H) ⁺

步驟3. 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環戊烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(7.9 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-((1-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)環戊基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(117.1 mg，0.221 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。MS (ESI) m/z = 493.9 (M + H) ⁺

實例66. ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(127 mg)，不同之處在於以(S)-4-胺基丁-2-醇(54 mg，0.606 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 316.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( R)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(93 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(115.96 mg，0.366 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 489.9 (M + H) ⁺

步驟3. ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(15 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(90 mg，0.184 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.10 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 453.9 (M + H) ⁺

實例67. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(82 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(29.01 mg，0.325 mmol)及參考實例2製備之2-氯-4-氟代-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(70 mg，0.25 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 349.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(50 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(76.61 mg，0.22 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 522.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(3.7 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(35 mg，0.067 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.92 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.31 (brs, 1H), 4.07 (brs, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.43 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 486.1 (M + H) ⁺

實例68. ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-4-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(84 mg)，不同之處在於以參考實例2製備之( R)-4-胺基丁-2-醇(29.01 mg，0.325 mmol)及2-氯-4-氟代-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(70 mg，0.25 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 349.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(46 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-4-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(76.61 mg，0.22 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 522.2 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(4.2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(35 mg，0.067 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.83 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 2H), 8.06 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.02 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 486.2 (M + H) ⁺

實例69. ( S)-7-氟代-1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(88 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基-2-氟丙烷-1-醇(30.3 mg，0.325 mmol)及參考實例2製備之2-氯-4-氟代-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(70 mg，0.25 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 353.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(42 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇(77.48 mg，0.22 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 526.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-7-氟代-1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(8.0 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(35.27 mg，0.067 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 490.1 (M + H) ⁺

實例70. ( R)-7-氟代-1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(80 mg)，不同之處在於以( R)-3-胺基-2-氟丙烷-1-醇(30.3 mg，0.325 mmol)及參考實例2製備之2-氯-4-氟代-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(70 mg，0.25 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 353.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(36 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇(77.48 mg，0.22 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 526.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( R)-7-氟代-1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(7.4 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2-氟丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(35.27 mg，0.067 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 490.1 (M + H) ⁺

實例71. 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(72 mg)，不同之處在於以3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(38.74 mg，0.376 mmol)及參考實例2製備之2-氯-4-氟代-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(70 mg，0.25 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 8.44 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.20 (d, 2H), 1.06 (s, 6H)

步驟2. 2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(45.5 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(66.41 mg，0.183 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 1.25 (s, 6H)

步驟3. 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(5.9 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(5-(3-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(43.5 mg，0.081 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.88 (brs, 1H), 4.27 (brs, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (brs, 1H), 2.99 (brs, 1H), 1.43 (brs, 3H), 1.00 (brs, 3H); MS (ESI) m/z = 499.8 (M + H) ⁺

實例72. ( R)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(82 mg)，不同之處在於以( S)-4-胺基丁-2-醇(54 mg，0.606 mmol)及參考實例2製備之2-氯-4-氟代-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(112.93 mg，0.404 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 348.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( R)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(124 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-4-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(127.69 mg，0.0.366 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 521.9 (M + H) ⁺

步驟3. ( R)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(23 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(95.88 mg，0.184 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.13 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 485.9 (M + H) ⁺

實例73. ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-4-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(122 mg)，不同之處在於以( R)-4-胺基丁-2-醇(47.82 mg，0.536 mmol)及參考實例3製備之2-氯-4-氟代-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(100 mg，0.358 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 348.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(30 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-4-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(118.57 mg，0.34 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.31 (d, 3H)

步驟3. ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(28 mg，0.054 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.33-8.20 (m, 4H), 7.70 (brs, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.56-5.53 (m, 1H), 4.78 (q, 2H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 485.9 (M + H) ⁺

實例74. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((2-氯-5-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(102 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(41 mg，0.46 mmol)及參考實例4製備之4-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻唑(100 mg，0.354 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 352.0 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(79 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((2-氯-5-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(82.8 mg，0.235 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 525.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(4.3 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(41 mg，0.078 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.33 (brs, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 489.1 (M + H) ⁺

實例75. ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-3-((2-氯-5-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(100 mg)，不同之處在於以( R)-3-胺基丁-1-醇(41 mg，0.46 mmol)及參考實例4製備之4-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻唑(100 mg，0.354 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 352.0 (M + H) ⁺

步驟2. ( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(41 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-3-((2-氯-5-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(82.8 mg，0.235 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 525.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(7.7 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)-2-(5-(3-((2-氯-5-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(41 mg，0.078 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.34 (brs, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.17-1.90 (m, 2H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 489.1 (M + H) ⁺

實例76. ( S)-4 ⁵-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(165 mg)，不同之處在於以參考實例19製備之( S)-3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(170.8 mg，0.523 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 500.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

在步驟1製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(100.mg，0.2 mmol)之1,4-二噁烷(4.53 mL)溶液中加入(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)硼酸(42.01 mg，0.3 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(8.17 mg，0.01 mmol)及3 M K ₂CO ₃溶液(0.17 mL，0.5 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌2小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-100 %)而產出( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(33 mg,0.071 mmol，35.24 %產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.17 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.38 (d, 3H)

步驟3. ( S)-4 ⁵-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(4.2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(30 mg，0.064 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.40 (brs, 1H), 6.48 (brs, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.44 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 432.0 (M + H) ⁺

實例77. ( S)-4 ⁵-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例76步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(66 mg)，不同之處在於以參考實例20製備之( R)-4-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(170.8 mg，0.523 mmol)取代( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。MS (ESI) m/z = 294.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(38.9 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-4-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(61.67 mg，0.209 mmol)取代( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.12 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.61-3.45 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.26 (d, 3H)

步驟3. ( S)-4 ⁵-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(8.0 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(36 mg，0.077 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.55 (t, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 432.0 (M + H) ⁺

實例78. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((2-氯-5-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(114 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(42.05 mg，0.472 mmol)及參考實例5製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪(100 mg，0.363 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.88-3.75 (m, 3H), 2.36 (brs, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.29 (d, 3H)

步驟2. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(15 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((2-氯-5-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(41.47 mg，0.12 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 518.2 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(4.1 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(13 mg，0.025 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺. ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H) 8.29-8.26 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.33 (brs, 1H), 4.07-7.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.39 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 482.1 (M + H) ⁺

實例79. ( S)-2-(6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(186 mg)，不同之處在於以參考實例6製備之( S)-3-胺基丁-1-醇(75.2 mg，0.844 mmol)及2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(150 mg，0.562 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 336.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(53 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(87.83 mg，0.262 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 509.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(2.2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(50 mg，0.098 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 3H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (brs, 2H), 1.61 (s, 6H)，1.54 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 473.2 (M + H) ⁺

實例80. ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. ( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

採用如同實例79步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(81 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(41.47 mg，0.12 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.31 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.26-2.01 (m, 2H), 1.60 (d, 6H)，1.38 (d, 3H)

步驟2. ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(22.3 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(77 mg，0.147 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.49 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.68 (s, 6H)，1.48 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 487.0 (M + H) ⁺

實例81. ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(106 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(43.82 mg，0.492 mmol)及參考實例7製備之6'-氯-4-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(90 mg，0.328 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 344.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(79 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(89.9 mg，0.262 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 517.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(6.0 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(50 mg，0.097 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 9.49 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.33 (brs, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.21 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 481.2 (M + H) ⁺

實例82. ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-4-((6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(114 mg)，不同之處在於以( R)-4-胺基丁-2-醇(42.2 mg，0.473 mmol)及參考實例7製備之6'-氯-4-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.364 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 344.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(42 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-4-((6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(107.88 mg，0.314 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 517.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(4.2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(39 mg，0.075 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ 8.58 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 480.9 (M + H) ⁺

實例83. ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例81步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(95.2 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。MS (ESI) m/z = 530.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(36 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(90mg，0.17 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 9.45 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.07-4.06 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.40 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 495.0 (M + H) ⁺

實例84. 4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(179 mg)，不同之處在於以3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(73.25 mg，0.71 mmol)及參考實例7製備之6'-氯-4-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.546 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 357.9 (M + H) ⁺

步驟2. N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(73 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)及步驟1所製備之6'-氯-4-(二氟甲氧基)- N-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(87.17 mg，0.244 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇及(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.46 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.31 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.19 (s, 6H)

步驟3. 4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(14.4 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之 N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-4-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(70 mg，0.128 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 9.56 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.53 (brs, 1H), 3.90 (brs, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.97 (br, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (brs, 3H), 0.93 (brs, 3H); MS (ESI) m/z = 509.0 (M + H) ⁺

實例85. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(185 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(73.03 mg，0.819mmol)及參考實例8製備之6'-氯-5-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.548 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 344.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(90 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(89.9 mg，0.262 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 517.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(17 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(50 mg，0.097 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d,1 H)，6.96 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 481.2 (M + H) ⁺

實例86. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-4-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(122 mg)，不同之處在於以( R)-4-胺基丁-2-醇(42.2 mg，0.473 mmol)及參考實例8製備之6'-氯-5-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.364 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 344.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(46 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-4-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(107.88 mg，0.314 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 517.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(2.8 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(39 mg，0.075 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (brs, 1H), 2.96 (brs, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.55 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 481.2 (M + H) ⁺

實例87. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(127 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基-2-氟丙烷-1-醇(44.07 mg，0.473 mmol)及參考實例8製備之6'-氯-5-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.364 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 347.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2-氟丙基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(84.6 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇(109.12 mg，0.314 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 520.8 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(12.1 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2-氟丙基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(80 mg，0.154 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 9.32 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 484.9 (M + H) ⁺

實例88. ( R)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-3-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(125 mg)，不同之處在於以( R)-3-胺基-2-氟丙烷-1-醇(44.07 mg，0.473 mmol)及參考實例8製備之6'-氯-5-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.364 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 347.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2-氟丙基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(89.3 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-3-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2-氟丙烷-1-醇(109.12 mg，0.314 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 520.8 (M + H) ⁺

步驟3. ( R)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(17.3 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2-氟丙基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(80 mg，0.154 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 9.32 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 484.9 (M + H) ⁺

實例89. 4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(119 mg)，不同之處在於以3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(48.83 mg，0.473 mmol)及參考實例8製備之6'-氯-5-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.364 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 357.9 (M + H) ⁺

步驟2. N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(86 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之3-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(112.28 mg，0.314 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 530.9 (M + H) ⁺

步驟3. 4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(5.5 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之 N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(81.55 mg，0.154 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H) 9.28 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.61 (brs, 1H), 3.96 (brs, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (brs, 1H), 2.97 (brs, 1H), 1.33 (brs, 3H), 0.91 (brs, 3H); MS (ESI) m/z = 494.9 (M + H) ⁺

實例90. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例85步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(95.2 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。MS (ESI) m/z = 530.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(12 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(75 mg，0.141 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.83 (s, 1H) 9.18 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.18 (dt, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.40 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 494.9 (M + H) ⁺

實例91. 4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例89步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(79 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (d, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.19 (s, 6H)

步驟2. 4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(18.1 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之 N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(70 mg，0.128 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 9.27 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.55 (brs, 1H), 3.91 (brs, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.96 (brs, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.24 (brs, 3H), 0.94 (brs, 3H); MS (ESI) m/z = 508.9 (M + H) ⁺

實例92. ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(122 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(45.69 mg，0.513 mmol)及參考實例9製備之6'-氯-4-(二氟甲氧基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.342 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 3H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.27 (d, 3H)

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(59 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(120.72 mg，0.334 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 535.1 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(8.8 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(59 mg，0.11 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45-7.41 )m, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.17-1.91 (m, 2H), 1.35 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 498.9 (M + H) ⁺

實例93. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(160 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(48.03 mg，0.539 mmol)及參考實例12製備之6'-氯-4'-氟代-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2,3'-聯吡啶(140 mg，0.359 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 459.1 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(90 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(144.01 mg，0.314 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 632.2 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(4.3 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(50 mg，0.079 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 8.30-8.22 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.22 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.11 (q, 2H), 2.96 (brs, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.26-2.02 (m, 4H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.44 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 596.2 (M + H) ⁺

實例94. ( S)-4 ⁵-(3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(114 mg)，不同之處在於以 ( S)-3-胺基丁-1-醇(39.5 mg，0.4743 mmol)及參考實例13製備之6'-氯-4'-氟代-3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2,3'-聯吡啶(124 mg，0.295 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 489.1 (M + H)

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(60.2 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(120 mg，0.245 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 662.2 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(1.9 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(56 mg，0.085 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 626.2 (M + H) ⁺

實例95. 2-(6-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

步驟1. (3 S)-3-((6'-氯-5-(1,1,1-三氟-2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(108 mg)，不同之處在於以 ( S)-3-胺基丁-1-醇(36.14 mg，0.405 mmol)及參考實例10製備之2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(100 mg，0.12 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 389.9 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(90 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之(3 S)-3-((6'-氯-5-(1,1,1-三氟-2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(106.02 mg，0.272 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 562.9 (M + H) ⁺

步驟3. 2-(6-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(20.3 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(88 mg，0.156 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.54 (d, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.37-8.33 (m, 3H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (brs, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.50 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 526.9 (M + H) ⁺

實例96. 2-(6-(( S)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

步驟1. (2 R)-4-((6'-氯-5-(1,1,1-三氟-2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(109 mg)，不同之處在於以 ( R)-4-胺基丁-2-醇(36.14 mg，0.405 mmol)及參考實例10製備之2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(100 mg，0.12 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 389.9 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(4'-((( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(92 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之(2 R)-4-((6'-氯-5-(1,1,1-三氟-2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(106.02 mg，0.272 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 518.2 (M + H) ⁺

步驟3. 2-(6-(( S)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(5.6 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(4'-((( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(88 mg，0.156 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.70 (t, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.44 (brs, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.56-5.53 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.13 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 526.9 (M + H) ⁺

實例97. 1,1,1-三氟-2-(6-(1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. 3-((6'-氯-5-(1,1,1-三氟-2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(120.3 mg)，不同之處在於以3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(41.82 mg，0.405 mmol)及參考實例10製備之2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(100 mg，0.12 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 403.9 (M + H) ⁺

步驟2. 2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(101 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之3-((6'-氯-5-(1,1,1-三氟-2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(109.83 mg，0.272 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 576.9 (M + H) ⁺

步驟3. 1,1,1-三氟-2-(6-(1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(6.4 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(90.19 mg，0.156 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.78 (t, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (brs, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.90 (brs, 1H), 4.27 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (brs, 1H), 2.97 (brs, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.43 (brs, 3H), 1.03 (brs, 3H); MS (ESI) m/z = 540.9 (M + H) ⁺

實例98. 1,1,1-三氟-2-(6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. 2-(4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

採用如同實例95步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(79 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。MS (ESI) m/z = 578.9 (M + H) ⁺

步驟2. 1,1,1-三氟-2-(6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(32.5 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-(4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(75 mg，0.13 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.50 (d, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.29 (brs, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.18 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 540.9 (M + H) ⁺

實例99. ( S)-4 ⁵-(4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(62 mg)，不同之處在於以 ( S)-3-胺基丁-1-醇(17.68 mg，0.198 mmol)及參考實例14製備之6'-氯-4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(50 mg，0.153 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.94 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.92 (tt, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.85-3.73 (m, 5H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.28 (d, 3H)

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(56 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(62.27 mg，0.157 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.21 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.91 (tt, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.53-4.38 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.36 (d, 3H)

步驟3. ( S)-4 ⁵-(4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(14 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(50 mg，0.088 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.21 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.90 (tt, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.22-4.17 (m, 3H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 4H), 1.43 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 533.9 (M + H) ⁺

實例100. ( S)-4 ⁵-(4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(65 mg)，不同之處在於以 ( S)-3-胺基丁-1-醇(17.68 mg，0.198 mmol)及參考實例15製備之6'-氯-4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(50 mg，0.153 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.94 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.22 (dd, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.85-3.71 (m, 5H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.66 (t, 3H), 1.29 (d, 3H)

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(59 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(64.47 mg，0.157 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.22 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.15 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.55-4.37 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 3H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.11 (q, 2H), 1.64 (t, 3H), 1.36 (d, 3H)

步驟3. ( S)-4 ⁵-(4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(12 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(51.23 mg，0.088 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.21 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58 (brs, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.22-4.17 (m, 3H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 548.9 (M + H) ⁺

實例101. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(359 mg)，不同之處在於以 ( S)-3-胺基丁-1-醇(108.41 mg，2.216 mmol)及參考實例11製備之6'-氯-4'-氟代-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2,3'-聯吡啶(301.04 mg，0.936 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.89 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 3H), 2.73 brs, 2H), 2.34 (s, 5H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 4H), 1.32 (d, 3H)

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(108 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(102.23 mg，0.262 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.09 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H)，4.38-4.35 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.72 (brs, 2H), 2.35-2.32 (m, 5H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)。

步驟3. ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(23 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(108 mg，0.191 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.85 (td, 1H), 4.42-4.28 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.74 (brs, 2H), 2.35 (s, 5H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 528.9 (M + H) ⁺

實例102. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例101步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(84 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.244 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.08 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.40-4.28 (m, 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.71 (brs, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 5H), 2.13-2.02 (m, 4H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.36 (d, 3H)

步驟2. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(16.5 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(80 mg，0.138 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.05 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (d, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.86 (td, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.35 (s, 5H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 542.0 (M + H) ⁺

實例103. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(98 mg)，不同之處在於以 ( R)-4-胺基丁-2-醇(41.55 mg，0.466 mmol)及參考實例11製備之6'-氯-4'-氟代-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.311 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。MS (ESI) m/z = 391.0 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例102步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(72 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-4-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(95.24 mg，0.244 mmol)取代(S)-3-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 578.9 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(22.2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(70 mg，0.121 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.27 (t, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.39 (brs, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.74 (brs, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 3H), 2.08-2.05 (m, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 542.0 (M + H) ⁺

實例104. 1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 3-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(99 mg)，不同之處在於以3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(48.09 mg，0.466 mmol)及參考實例11製備之6'-氯-4'-氟代-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.311 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.70 (brs, 2H), 2.32 (s, 5H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 3H), 1.06 (s, 6H)

步驟2. N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例102步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(69 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之3-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(98.66 mg，0.244 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 593.0 (M + H) ⁺

步驟3. 1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(24.8 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之 N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(67 mg，0.113 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.36 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.36 (d,1 H)，4.90 (brs, 1H), 4.40 (brs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (brs, 1H), 2.91 (brs, 1H), 2.74 (brs, 2H), 2.59 (s, 3H) 2.35 (s, 5H), 2.07 (brs, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.12 (brs, 6H); MS (ESI) m/z = 556.0 (M + H) ⁺

實例105. ( R)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-4-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(202 mg)，不同之處在於以 ( S)-4-胺基丁-2-醇(83.11 mg，0.932 mmol)及參考實例11製備之6'-氯-4'-氟代-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2,3'-聯吡啶(200 mg，0.622 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.72 (brs, 2H), 2.34 (s, 5H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.94-1.1.80 (m, 4H), 1.31 (d, 3H)

步驟2. ( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例102步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(82 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-4-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(95.24 mg，0.244 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.99 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.70 (brs, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (brs, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.26 (d, 3H)

步驟3. ( R)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(27 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(80 mg，0.138 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ (CDCl3 400 MHz) δ 9.27 (t, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 1H), 2.74 (brs, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.22 (m,3H)，2.09-2.05 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 542.0 (M + H) ⁺

實例106. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(155 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(55.75 mg，0.625 mmol)及參考實例16製備之6'-氯-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.417 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.35 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.82 (tt, 1H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 4H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.28 (d, 3H)

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(63 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(78.51 mg，0.183 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 602.9 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(13.4 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(63 mg，0.105 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.83 (tt, 1H), 4.85 (td, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.97 (t, 2H) 2.76-2.72 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 4H), 1.44 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 566.1 (M + H) ⁺

實例107. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(169 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(55.75 mg，0.625 mmol)及參考實例17製備之6'-氯-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶(155.85 mg，0.417 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.86-3.76 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.14 (td, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.59 (t, 3H), 1.29 (d, 3H)

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(84 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(81.08 mg，0.183 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 615.9 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(12.2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(64.47mg，0.105 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.85 (td, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 4H), 1.60 (t, 3H), 1.44 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 580.0 (M + H) ⁺

實例108. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((6'-氯-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(155 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(55.75 mg，0.625 mmol)及參考實例18製備之6'-氯-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶(150.82 mg，0.417 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 7H), 3.18 (t, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.29 (d, 3H)

步驟2. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(61 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-3-((6'-氯-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(78.87 mg，0.183 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。MS (ESI) m/z = 604.9 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(11 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(63.21 mg，0.105 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ (CDCl3 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.85 (td, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 4H), 1.60 (t, 3H), 1.44 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 568.9 (M + H) ⁺

實例109. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例106步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(59 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(37 mg，0.218 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。MS (ESI) m/z = 616.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(19 mg)，不同之處在於以步驟1製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(59 mg，0.096 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.40-8.33 (m, 4H), 8.17 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.83 (tt, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.97 (t，, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 4H), 1.42 (d,3H); MS (ESI) m/z = 580.9 (M + H) ⁺

實例110. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例107步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(65 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(37 mg，0.218 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。MS (ESI) m/z = 631.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(21.6 mg)，不同之處在於以步驟1製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(60.34 mg，0.096 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.41-8.33 (m, 4H), 8.17 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 4H), 1.60 (t, 3H), 1.42 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 594.0 (M + H) ⁺

實例111. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例108步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(71.7 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇(37 mg，0.218 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇。MS (ESI) m/z = 618.9 (M + H) ⁺

步驟2. ( S)-4 ⁵-(5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(23 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(59.19 mg，0.096 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.40-8.33 (m, 4H), 8.18 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.88-4.81 (m, 2H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 6H)，3.20 (dd, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.26-2.03 (m, 2H), 1.42 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 582.9 (M + H) ⁺

實例112. ( S)-4 ⁶-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4),4(3,5)-二嘧啶并-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((3-溴-6-氯嗒嗪-4-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例62步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(261 mg)，不同之處在於以( S)-3-胺基丁-1-醇(127.14 mg，1.426 mmol)及3-溴-4,6-二氯-嗒嗪e (250 mg，1.097 mmol)取代(3-(胺基甲基)噁丁環-3-基)甲醇及2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 6.51 (s, 1H), 5.76 (d, 1H), 3.94-3.77 (m, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.32 (d, 3H)

步驟2. ( S)-3-((6-氯-3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)嗒嗪-4-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例76步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(81.6 mg)，不同之處在於以1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑(95.69 mg，0.392 mmol)及步驟1製備之( S)-3-((3-溴-6-氯嗒嗪-4-基)胺基)丁-1-醇(100mg，0.356 mmol) 取代(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸及( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。MS (ESI) m/z = 318.0 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)嗒嗪-4-胺

採用如同實例62步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(51 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-3-((6-氯-3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)嗒嗪-4-基)胺基)丁-1-醇(58.16 mg，0.183 mmol)取代(3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲醇。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.42 (d, 3H)

步驟4. ( S)-4 ⁶-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4),4(3,5)-二嘧啶并-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(2.1 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)嗒嗪-4-胺(30 mg，0.061 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 10.43 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 1H), 1.46 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 455.1 (M + H) ⁺

實例113. ( S)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. 2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇

於0 ^oC在甲基6-溴-5-氟煙酸酯(1.10 g，4.70 mmol)之THF (11.75 mL)溶液中滴加甲基溴化鎂溶液(2-MeTHF中3.4 M，6.64 mL，22.56 mmol)。將反應混合物逐漸加熱至室溫並攪拌2小時，而後於0 ^oC以飽和NH ₄Cl溶液對反應混合物進行淬火。將反應混合物稀釋於水，使用DCM提取，並以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇(1.00 g，4.26 mmol，90.7%產率)，其形態為淡黃色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.31 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.63 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 233.9 (M+H) ⁺

步驟2. 2-(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

在2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇(0.99 g，4.23 mmol)之1,4-二噁烷(14.10 mL)溶液中加入2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1.31 g，5.08 mmol)，[1,1’-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(0.52 g，0.63 mmol)及3 M K ₂CO ₃溶液(4.23 mL，12.69 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌5小時，再冷卻至室溫，繼而稀釋於EA，再用水清洗。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出2-(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(0.87 g，3.05 mmol，72.1%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.68 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 1.89 (s。1H)，1.70 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 285.0 (M+H) ⁺

在2-(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(100.0 mg，0.35 mmol)之DMA (3.51 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(47.0 mg，0.53 mmol)及 N、正二異丙基乙基胺(0.15 mL，0.88 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌3小時。待冷卻至室溫後以水淬火，再利用EA進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(123.5 mg，0.35 mmol，99.4%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.55 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 3H), 2.19 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.6 (s, 6H)，1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 353.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

在 ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(123.0 mg，0.35 mmol)之甲苯(1.39 mL)溶液中加入參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(71.3 mg，0.35 mmol)及氰基亞甲基三丁基正膦 (0.24 mL，0.87 mmol)。將反應混合物於110 ^oC攪拌2小時後利用管柱層析濃縮及純化(MeOH/DCM = 0-10%)而產出( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(111.1 mg，0.21 mmol，59.1%產率)，其形態為橙色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.23 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (td, 1H), 4.23 (quin, 1H), 3.97 (sep, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 541.0 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

在( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(110.0 mg，0.20 mmol)之1,4-二噁烷(1.0 mL)溶液中加入Pd ₂(dba) ₃(37.24 mg，0.04 mmol)、XPhos (38.8 mg，0.08 mmol)及碳酸銫(198.7 mg，0.61 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，而後加熱至95 ^oC，維持3小時。將反應混合物以矽藻土墊過濾，並用DCM清洗，隨後將有機溶液在真空中濃縮 i。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/DCM = 0-20%)並與EA/ n-Hex一起攪拌0.5小時，最後過濾而產出( S)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(33.5 mg，0.07 mmol，32.7%產率)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ9.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.52 (s, 6H)，1.34 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 505.0 (M+H) ⁺

實例114. ( S)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

採用如同實例113步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(97.1 mg)，不同之處在於以( R)-4-胺基丁-2-醇(31.3 mg，0.35 mmol)取代( S)-3-胺基丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.56 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.36 (q, 2H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.68 (s, 6H)，1.52 (d, 1H), 1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 353.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

採用如實例113同步驟4之方式製備標題化合物成棕色泡沫狀固體(97.3 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(95.0 mg，0.27 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.20 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (q, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.19 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 540.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例113步驟5之方式製備標題化合物成淺棕色固體(7.4 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(87.0 mg，0.16 mmol)取代( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ9.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.52 (s, 6H)，1.01 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 505.0 (M+H) ⁺

實例115. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶

於0 ^oC在2-溴-3-氟代-5-(甲硫基)吡啶(600.0 mg，2.70 mmol)之DCM (10.0 mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(932.4 mg，5.40 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3小時後加入飽和Na ₂SO ₃溶液，再攪拌15分鐘。待有機層分離後，使用飽和NaHCO ₃溶液清洗並以MgSO ₄乾燥，再加以過濾及濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出2-溴-3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶(333.1 mg，1.31 mmol，48.5%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.59 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 3.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 253.8 (M+H) ⁺

步驟2. 6'-氯-3,4'-二氟-5-(甲基磺醯基)-2,3'-聯吡啶

採用如同實例113步驟2之方式製備標題化合物成白色固體(221.1 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之2-溴-3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶(332.0 mg，1.31 mmol)取代2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.68 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 304.8 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

採用如同實例113步驟3之方式製備標題化合物成白色泡沫狀固體(89.3 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-(甲基磺醯基)-2,3'-聯吡啶(100.0 mg，0.33 mmol)取代2-(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.53 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.41 (d, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.63 (t, 1H), 1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 373.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例113步驟4之方式製備標題化合物成黃色泡沫狀固體(69.2 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(85.3 mg，0.23 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.09-3.91 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39-2.22 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 1H), 1.35 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 560.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例113步驟5之方式製備標題化合物成淡黃色固體(20.8 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(68.2 mg，0.12 mmol)取代( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 524.9 (M+H) ⁺

實例116. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在6'-氯-3,4'-二氟-5-(甲基磺醯基)-2,3'-聯吡啶(100.0 mg，0.33 mmol)之DMA (1.31 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(38.0 mg，0.43 mmol)及 N、正二異丙基乙基胺(0.14mL，0.82 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌2小時。待冷卻至室溫後，以水對反應混合物進行淬火，再利用EA加以提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%) to ( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(61.6 mg，0.16 mmol，50.2%產率)，其形態為colorless transparent oil。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.54 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.27 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 373.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例113步驟4之方式製備標題化合物成淡黃色固體(36.3 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(58.3 mg，0.16 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.53 (sex, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.35 (t, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 1H), 1.14 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 560.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例113步驟5之方式製備標題化合物成淡黃色固體(15.3 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(33.3 mg，0.06 mmol)取代( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.3 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 524.9 (M+H) ⁺

實例117. 1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇

步驟1. 1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇

在6-溴-5-氟菸鹼醛(830.0 mg，4.07 mmol)之DCM (12.0 mL)溶液中加入4,4-二甲基吡咯烷-3-醇(468.6 mg，4.07 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2.59 g，12.21 mmol)，並於室溫下攪拌4小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇(680.1 mg，2.24 mmol，55.1%產率)，其形態為淡黃色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.16 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.81 (t, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.03 (q, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.34 (d, 1H), 1.08 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 305.0 (M+H) ⁺

步驟2. 1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇

採用如同實例113步驟2之方式製備標題化合物成橙色油體(643.7 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇(680.1 mg，2.24 mmol)取代2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.08 (q, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.39 (d, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.11 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 354.1 (M+H) ⁺

步驟3. 1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇

採用如同實例113步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色泡沫狀固體(137.1 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇(130.0 mg，0.37 mmol)取代2-(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.58 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.29 (s, 1H), 1.28 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 423.2 (M+H) ⁺

步驟4. 1-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇

採用如同實例113步驟4之方式製備標題化合物成黃色泡沫狀固體(106.0 mg)，不同之處在於以步驟3製備之1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇(103.0 mg，0.24 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.34 (d, 1H), 1.09 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 611.3 (M+H) ⁺

步驟5. 1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇

採用如同實例113步驟5之方式製備標題化合物成淺棕色固體(9.3 mg)，不同之處在於以步驟4製備之1-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇(103.0 mg，0.17 mmol)取代( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇. ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40-8.37 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.29 (q, 1H), 4.03 (dt, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.64-2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.39 (d, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.12 (s, 1H), 1.05 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 575.3 (M+H) ⁺

實例118. 1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇

步驟1. 1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( R)-3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇

採用如同實例116步驟1之方式製備標題化合物成淡黃色泡沫狀固體(137.8 mg)，不同之處在於以1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇(130.0 mg，0.37 mmol)取代6'-氯-3,4'-二氟-5-(甲基磺醯基)-2,3'-聯吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.35 (quin, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.58 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.07 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 423.2 (M+H) ⁺

步驟2. 1-((4'-((( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇

採用如同實例113步驟4之方式製備標題化合物成黃色泡沫狀固體(71.2 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( R)-3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇(103.0 mg，0.24 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.25 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.14 (q, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 3.77 (q, 1H), 3.62-3.41 (m, 7H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.30 (t, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.07 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 611.3 (M+H) ⁺

步驟3. 1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇

採用如同實例113步驟5之方式製備標題化合物成黃色固體 (27.1 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之1-((4'-((( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇(69.2 mg，0.11 mmol)取代( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.49 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.39 (sex, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.38 (d, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.12 (d, 1H), 1.11 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 574.3 (M+H) ⁺

實例119. ( S)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇

步驟1. ( S)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇

採用如同實例117步驟1之方式製備標題化合物成黃色油體(1014.8 mg)，不同之處在於以( S)-吡咯烷-3-醇(354.5 mg，4.07 mmol)取代4,4-二甲基吡咯烷-3-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.17 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.40 (sex, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.88 (sex, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.35 (q, 1H), 2.21 (sex, 1H), 1.75 (quin, 1H); MS (ESI) m/z = 275.0 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇

採用如同實例113步驟2之方式製備標題化合物成棕色油體(799.3 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( S)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(1010.0 mg，3.67 mmol)取代2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.94 (sex, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.41 (q, 1H), 226 (sex, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.81 (quin, 1H); MS (ESI) m/z = 326.0 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇

採用如同實例113步驟3之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(110.1 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(130.0 mg，0.40 mmol)取代2-(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.38 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.84-3.77 (m,3H)，3.71 (s, 2H), 2.94 (sex, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.38 (q, 1H), 2.26 (sex, 1H), 1.93-1.77 ( m, 4H), 1.29 (d, 3H), 1.26 (t, 1H); MS (ESI) m/z = 395.1 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-1-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇

採用如同實例113步驟4之方式製備標題化合物成白色泡沫狀固體(64.3 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(105.8 mg，0.27 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.35 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.30 (quin, 1H), 3.91 (quin, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 2.88 (sex, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.51 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (q, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.79 (quin。1H)，1.45 (s, 1H), 1.36 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 583.2 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇

採用如同實例113步驟5之方式製備標題化合物成黃色固體(17.8 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-1-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(62.3 mg，0.11 mmol)取代( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.37-8.34 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.28 (q, 1H), 4.02 (dt, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.90 (q, 1H), 2372 (d, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (q, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.79 (q, 1H), 1.40 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 546.2 (M+H) ⁺

實例120. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶

在6-溴-5-氟菸鹼醛(500.0 mg，2.45 mmol)之DCM (10 mL)溶液中加入3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶鹽酸鹽(376.54 mg，2.45 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(1558.38 mg，7.353 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出2-溴-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(510 mg，1.67 mmol，68.19%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.12 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.71-2.56 (m, 1H), 1.26 (d, 6H); MS (ESI) m/z = 304.9 (M+H) ⁺

步驟2. 6'-氯-3,4'-二氟-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(516.42 mg，2.01 mmol)之1,4-二噁烷(7 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(136.48 mg，0.17 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.67mL，5.01mmol)及步驟1製備之2-溴-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(510 mg，1.67 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌2小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物MeOH/DCM(0-15%)而產出6'-氯-3,4'-二氟-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(342 mg，0.96 mmol，57.52%產率)，其形態為淡黃色液體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.65 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.75-2.61 (m, 1H), 1.29 (d, 6H); MS (ESI) m/z = 355.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(110 mg，0.309 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(41.34 mg，0.464 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.928 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，而後加入水中，再利用EA提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(131 mg，0.308 mmol，99.72%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.36 (t, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.23 (brs, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.1.29 (d, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 424.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(60 mg，0.292 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(124.23 mg，0.292 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(171.75 uL，0.731 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於110 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(102 mg，0.17 mmol，56.99%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.66 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 612.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟4製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(100 mg，0.16 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(29.92 mg，0.033 mmol)、XPhos (31.15 mg，0.065 mmol)與Cs ₂CO ₃(159.69 mg，0.49 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(53 mg，0.092 mmol，56.36%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.30 (d, 6H); MS (ESI) m/z = 576.9 (M+H) ⁺

實例121. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例120步驟2所製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(110 mg，0.31 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(41.34 mg，0.46 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.93 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，而後加入水中，再利用EA提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(130 mg，0.31 mmol，98.95%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.39 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (td, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 1.97 (brs, 1H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 425.0 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(60 mg，0.29 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(124.23 mg，0.29 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(171.75 uL，0.73 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於110 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(101 mg，0.17 mmol，56.44%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.36 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 612.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟2製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(100 mg，0.16 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(29.92 mg，0.033 mmol)、XPhos (31.15 mg，0.065 mmol)與Cs ₂CO ₃(159.69 mg，0.49 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(42 mg，0.073 mmol，44.66%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.45 (t, 1H), 8.41-8.36 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.30 (d, 6H)，1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 576.0 (M+H) ⁺

實例122. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 4-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)嗎啉

在6-溴-5-氟菸鹼醛(1000 mg，4.90 mmol)之DCM (15 mL)溶液中加入嗎啉(0.47 mL，5.39 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(3116.76 mg，14.71 mmol)並於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出4-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)嗎啉(982.7 mg，3.57 mmol，72.87%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.17 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.73 (t, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.47 (t, 4H); MS (ESI) m/z = 275.0 (M+H) ⁺

步驟2. 4-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)嗎啉

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(998.46 mg，3.88 mmol)之1,4-二噁烷(11.75 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(431.5 mg，0.53 mmol)、3M碳酸鉀溶液(3.53 mL，10.58 mmol)及步驟1製備之4-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)嗎啉(969.8 mg，3.53 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌5小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出4-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)嗎啉(830.5 mg，2.55 mmol，72.33%產率)，其形態為橙色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.76 (t, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.53 (t, 4H); MS (ESI) m/z = 325.9 (M+H) ⁺

在步驟2所製備之4-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)嗎啉(100 mg，0.31 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(41.05 mg，0.46 mmol)及DIPEA (160.43 uL，0.92 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(113 mg，0.29 mmol，93.22%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.37 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.83-3.78 (m, 3H), 3.75 (t, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.51 (t, 4H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 394.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(55 mg，0.27 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(105.83 mg，0.27 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(175.77 uL，0.67 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(75 mg，0.13 mmol，48.08%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.36 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.73 (t, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (t, 4H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.35 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 581.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟4製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(64 mg，0.11 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(20.14 mg，0.022 mmol)、XPhos (20.97 mg，0.044 mmol)與Cs ₂CO ₃(107.48 mg，0.33 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(18.8 mg，0.034 mmol，31.34%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.43 (d, 1H), 8.39-8.34 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 7H), 3.59 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (s, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.43 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 545.9 (M+H) ⁺

實例123. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例122步驟2所製備之4-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)嗎啉(100 mg，0.31 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(41.05 mg，0.46 mmol)及DIPEA (160.43 uL，0.92 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(114 mg，0.29 mmol，94.04%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.75 (t, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.51 (t, 4H), 1.87-1.74 (m, 3H), 1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 394.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(55 mg，0.27 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(105.83 mg，0.27 mmol) 與(三丁基正膦亞基)乙腈(175.77 uL，0.67 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(75 mg，0.13 mmol，48.08%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.23 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70-4.66 (m, 1H), 3.71 (t, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (t, 4H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.18 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 581.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟2製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-(嗎啉甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(64 mg，0.11 mmol)，Pd ₂(dba) ₃(20.14 mg，0.022 mmol)、XPhos (20.97 mg，0.044 mmol)與Cs ₂CO ₃(107.48 mg，0.33 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(7.1 mg，0.013 mmol，11.84%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.52 (t, 1H), 8.42-8.36 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.53-2.51 (m, 4H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 545.9 (M+H) ⁺

實例124. ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

在6-溴-5-氟菸鹼醛(1000 mg，4.90 mmol)之DCM (15 mL)溶液中加入2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(534.52 mg，5.39 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(3116.76 mg，14.71 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出6-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1163.7 mg，4.053 mmol，82.68%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.76 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.39 (s, 4H); MS (ESI) m/z = 288.9 (M+H) ⁺

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1251.58 mg，4.86 mmol)之1,4-二噁烷(16.2 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(496.16 mg，0.61 mmol)、3M碳酸鉀溶液(4.05 mL，12.15 mmol)及步驟1製備之6-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1163 mg，4.05 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌5小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/DCM = 0-5%)而產出6-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(893.1 mg，2.64 mmol，65.28%產率)，其形態為棕色油體。 ¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.66 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.79 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (s, 4H); MS (ESI) m/z = 338.0 (M+H) ⁺

步驟3. ( R)-4-((5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在步驟2所製備之6-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(100 mg，0.30 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(39.59 mg，0.44 mmol)及DIPEA (154.72 uL，0.89 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( R)-4-((5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(113 mg，0.29 mmol，93.22%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.78 (s, 4H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.38-3.32 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.30 (d, 3H)。

步驟4. ( S)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(55 mg，0.27 mmol)、步驟3製備之( R)-4-((5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(109.05 mg，0.27 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(175.77 uL，0.67 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(71 mg，0.12 mmol，44.59%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.24 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.75 (s, 6H)，4.72-4.67 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.34 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.19 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 594.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟4製備之( S)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(65.32 mg，0.11 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(20.14 mg，0.022 mmol)、XPhos (20.97 mg，0.044 mmol)與Cs ₂CO ₃(107.48 mg，0.33 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(13 mg，0.023 mmol，21.2%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.45 (t, 1H), 8.42-8.33 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.79 (s, 4H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 4.45 (s, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.11 (d, 3H);   MS (ESI) m/z = 557.9 (M+H) ⁺

實例125. ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶

在6-溴-5-氟菸鹼醛(1100 mg，5.39 mmol)之DCM (12.25 mL)溶液中加入4,4-二氟哌啶(653.15 mg，5.39 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(3428.44 mg，16.18 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出2-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶(1134.5 mg，3.67 mmol，68.06%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.17 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.58 (t, 4H), 2.08-1.98 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 310.8 (M+H) ⁺

步驟2. 6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1030.36 mg，4.00 mmol)之1,4-二噁烷(10 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(445.59 mg，0.55 mmol)、3M碳酸鉀溶液(3.64 mL，10.91 mmol)及步驟1製備之2-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶(1124.5 mg，3.64 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌3小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶(954.6 mg，2.65 mmol，72.95%產率)，其形態為橙色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.37 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.63 (t, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 359.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.28 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(37.17mg，0.42 mmol)及DIPEA (145.26 uL，0.83 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)-3-((6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(106 mg，0.25 mmol，88.91%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.86-3.79 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.62 (t, 4H), 2.10-2.01 (m, 4H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 428.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(104.49 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(99.4 mg，0.16 mmol，66.22%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.36 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.39-4.27 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.57 (t, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 5H), 1.36 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 616.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟4製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(50 mg，0.081 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(14.86 mg，0.016 mmol)、XPhos (15.48 mg，0.032 mmol)與Cs ₂CO ₃(79.33 mg，0.24 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(37 mg，0.064 mmol，78.65%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.53 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.38-8.34 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.31 (q, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.65-2.62 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 5H), 1.43 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 579.9 (M+H) ⁺

實例126. ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例125步驟2所製備之6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3,4'-二氟-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.28 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(37.17 mg，0.42 mmol)及DIPEA (145.26 uL，0.83 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( R)-4-((6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(113 mg，0.26 mmol，94.79%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.61 (t, 4H), 2.08-2.00 (m, 4H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 428.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(104.49 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(51mg，0.083 mmol，33.98%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.24 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 3H), 2.52 (t, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.19 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 616.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟2製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(50 mg，0.081 mmol)，Pd ₂(dba) ₃(14.86 mg，0.016 mmol)、XPhos (15.48 mg，0.032 mmol)與Cs ₂CO ₃(79.33 mg，0.24 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(11.3 mg，0.019 mmol，24.02%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.54 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.64 (s, 7H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 579.9 (M+H) ⁺

實例127. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 4-((5-溴吡嗪-2-基)甲基)嗎啉

在5-溴吡嗪-2-甲醛(600 mg，3.21 mmol)之DCM (12.83 mL)溶液中加入嗎啉(279.54 mg，3.21 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2040.17 mg，9.63 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-70%)而產出4-((5-溴吡嗪-2-基)甲基)嗎啉(675 mg，2.62 mmol，81.5%產率)，其形態為棕色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 3.76 (t, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.54 (t, 4H); MS (ESI) m/z = 259.9 (M+H) ⁺

步驟2. 4-((5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)甲基)嗎啉

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(580.6 mg，2.26 mmol)之1,4-二噁烷(7.5 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(153.44 mg，0.19 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.88 mL，5.64 mmol)及步驟1製備之4-((5-溴吡嗪-2-基)甲基)嗎啉(485 mg，1.88 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出4-((5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)甲基)嗎啉(486 mg，1.57 mmol，83.78%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.08 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.79 (t, 6H)，2.60 (t, 4H); MS (ESI) m/z = 308.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((2-氯-5-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之4-((5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)甲基)嗎啉(100 mg，0.32 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(43.31 mg，0.49 mmol)及DIPEA (169.26 uL，0.97 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-10%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(121 mg，0.32 mmol，98.86%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.94 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.78 (t, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.59 (t, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.31 (dd, 3H); MS (ESI) m/z = 378.0 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((2-氯-5-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(92.06 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(67 mg，0.12 mmol，48.67%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.16 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.77 (t, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (t, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 565.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟4製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(47 mg，0.083 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(15.23 mg，0.017 mmol)、XPhos (15.86 mg，0.033 mmol)與Cs ₂CO ₃(81.3 mg，0.25 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(15.5 mg，0.029 mmol，35.25%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.04 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.60 (s, 7H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 529.0 (M+H) ⁺

實例128. ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6-((5-溴吡嗪-2-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

在5-溴吡嗪-2-甲醛(600 mg，3.21 mmol)之DCM (12.83 mL)溶液中加入2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(318.08 mg，3.21 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2040.17 mg，9.63 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-70%)而產出6-((5-溴吡嗪-2-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(511 mg，1.89 mmol，58.95%產率)，其形態為棕色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.77 (s, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (s, 4H); MS (ESI) m/z = 271.9 (M+H) ⁺

步驟2. 6-((5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(580.6 mg，2.26 mmol)之1,4-二噁烷(7.5 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(153.44 mg，0.19 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.88 mL，5.64 mmol)及步驟1製備之6-((5-溴吡嗪-2-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(507.57 mg，1.88 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出6-((5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(429 mg，1.34 mmol，71.18%產率)，其形態為淡黃色液體。 ¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ9.07 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.80 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.55 (s, 4H); MS (ESI) m/z = 320.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之6-((5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(103.89 mg，0.32 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(43.31 mg，0.49 mmol)及DIPEA (169.26 uL，0.97 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-10%)而產出( S)-3-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(112 mg，0.29 mmol，88.69%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.96 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.80 (s, 4H), 3.88-3.81 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 1.88 (q, 2H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 390.0 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(5-(3-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(94.99 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)-2-(5-(3-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(98 mg，0.17 mmol，69.7%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.93 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.78 (s, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.37 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 577.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟4製備之( S)-2-(5-(3-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(48 mg，0.083 mmol) 、Pd ₂(dba) ₃(15.23 mg，0.017 mmol)、XPhos (15.86 mg，0.033 mmol)與Cs ₂CO ₃(81.3 mg，0.25 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(11.3 mg，0.021 mmol，25.13%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.00 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.80 (s, 4H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 5H), 3.55 (s, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 1H), 1.46 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 541.0 (M+H) ⁺

實例129. ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪

在5-溴吡嗪-2-甲醛(600 mg，3.21 mmol)之DCM (12.83 mL)溶液中加入4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(505.66 mg，3.21 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2040.17 mg，9.63 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-70%)而產出2-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪(690 mg，2.36 mmol，73.61%產率)，其形態為棕色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.65 (t, 4H), 2.10-2.01 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 293.9 (M+H) ⁺

步驟2. 2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(580.6 mg，2.26 mmol) 之1,4-二噁烷(7.5 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(153.44 mg，0.19 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.88 mL，5.64 mmol)及步驟1製備之2-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪(548.89 mg，1.88 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪(360 mg，1.05 mmol，55.9%產率)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.09 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.71 (t, 4H), 2.13-2.03 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 342.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪(111.02 mg，0.32 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(43.31 mg，0.49 mmol)及DIPEA (169.26 uL，0.97 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-10%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(120mg，0.29 mmol，89.95%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.97 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.69 (t, 4H), 2.12-2.01 (m, 4H), 1.89 (q, 2H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 411.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(100.35 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(89 mg，0.15 mmol，60.98%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.66 (t, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 6H)，1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 577.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟4製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(49.83 mg，0.083 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(15.23 mg，0.017 mmol)、XPhos (15.86 mg，0.033 mmol)與Cs ₂CO ₃(81.3 mg，0.25 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(14.4 mg，0.026 mmol，30.77%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.05 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.72-2.69 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.28-2.03 (m, 6H)，1.48 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 562.9 (M+H) ⁺

實例130. ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

在實例128步驟2所製備之6-((5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(103.89 mg，0.32 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(43.31 mg，0.49 mmol)及DIPEA (169.26 uL，0.97 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-10%)而產出( R)-4-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(125 mg，0.32 mmol，98.99%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.96 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.79 (s, 4H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.42-3.37 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.31 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 389.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-((4-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(94.99 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)-2-(5-((4-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(71 mg，0.12 mmol，50.5%產率)，其形態為淡黃色固體。MS (ESI) m/z = 577.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟2製備之( S)-2-(5-((4-((5-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-2-氯吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(48 mg，0.083 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(15.23 mg，0.017 mmol)、XPhos (15.86 mg，0.033 mmol)與Cs ₂CO ₃(81.3 mg，0.25 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(8 mg，0.015 mmol，17.79%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.18 (t, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.48-8.38 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.38-5.34 (m, 1H), 4.79 (s, 4H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.54 (s, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 541.0 (M+H) ⁺

實例131. ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

在實例129步驟2製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪(111.02 mg，0.32 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(43.31 mg，0.49 mmol)及DIPEA (169.26 uL，0.97 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-10%)而產出( R)-4-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(121 mg，0.29 mmol，90.7%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.99 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.69 (t, 4H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.32 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 411.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(100.35 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(50 mg，0.083 mmol，34.26%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.88 (s, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.63 (t, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 5H), 1.26 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 599.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

將步驟2製備之( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(49.83 mg，0.083 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(15.23 mg，0.017 mmol)、XPhos (15.86 mg，0.033 mmol)與Cs ₂CO ₃(81.3 mg，0.25 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)懸浮液於95 ^oC攪拌2小時後冷卻，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)，在室溫下以EA/IPE進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(10.2 mg，0.018 mmol，21.8%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.22 (t, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 4H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.13 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 562.9 (M+H) ⁺

實例132. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在參考實例8製備之6'-氯-5-(二氟甲氧基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(200 mg，0.73 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(97.37 mg，1.09 mmol)及DIPEA (317.14 uL，1.82 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( R)-4-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(222 mg，0.65 mmol，88.68%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.02 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.32 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 343.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

採用如同實例85步驟2之方式製備標題化合物成淡黃色固體(164 mg)，不同之處在於以參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(120 mg，0.59 mmol)及步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(201.01 mg，0.59 mmol)取代4-(4-胺基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-醇及( S)-3-((6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.91 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.26 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 530.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(20.7 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(150 mg，0.28 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.35 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 494.9 (M+H) ⁺

實例133. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6'-氯-4'-氟代-5-(甲基磺醯基)-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(708.95 mg，2.75 mmol)之1,4-二噁烷(8.47 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(86.48 mg，0.11 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.12 mL，6.35 mmol)及2-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶(500 mg，2.12 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出6'-氯-4'-氟代-5-(甲基磺醯基)-2,3'-聯吡啶(489 mg，1.71 mmol，80.53%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.27 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.18 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 286.8 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-5-(甲基磺醯基)-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.52 mmol) 之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(69.95 mg，0.79 mmol)及DIPEA (227.83 uL，1.31 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-10%)而產出( S)-3-((6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(167 mg，0.47 mmol，89.7%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.30 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.93-3.83 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.90 (q, 2H), 1.35 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 355.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(90 mg，0.44 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(156.05 mg，0.44 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(287.62 uL，1.10 mmol)之甲苯(1.75 mL)懸浮液於110 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(199 mg，0.37 mmol，83.56%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.29 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.43-4.28 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.13 (q, 2H), 1.39 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 542.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(6.1 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(140 mg，0.26 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.54 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.49 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 506.9 (M+H) ⁺

實例134. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例133步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-5-(甲基磺醯基)-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.52 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(69.95 mg，0.79 mmol)及DIPEA (227.83 uL，1.31 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-10%)而產出( R)-4-((6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(157.5 mg，0.44 mmol，84.6%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.39 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 355.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(90 mg，0.44 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(156.05 mg，0.44 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(287.62 uL，1.10 mmol)之甲苯(1.75 mL)懸浮液於110 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(147 mg，0.27 mmol，61.73%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.29 (t, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.28 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 542.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(18 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(140 mg，0.26 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.74 (t, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H) ,3.74 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.13 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 506.9 (M+H) ⁺

實例135. ( S)-2-(5-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇

步驟1. 2-(5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(248.71 mg，1.11 mmol)之1,4-二噁烷(4.53 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(75.25 mg，0.092 mmol)、3M碳酸鉀溶液(0.92 mL，2.76 mmol)及2-(5-溴吡嗪-2-基)丙-2-醇(200 mg，0.92 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出2-(5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(237 mg，0.89 mmol，96.09%產率)，其形態為淡黃色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.09 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.78 (s, 1H), 1.68 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 267.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之2-(5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(115 mg，0.43 mmol)之DMA (1.43 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(57.44 mg，0.64 mmol)及DIPEA (224.5 uL，1.29 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(93 mg，0.28 mmol，64.27%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.95 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.91-3.83 (m, 3H), 1.90 (q, 2H), 1.67 (s, 6H)，1.34 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 336.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(5-(4-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(55 mg，0.27 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(90.27 mg，0.27 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(175.77 uL，0.67 mmol)之甲苯(1.07 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)-2-(5-(4-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(96 mg，0.18 mmol，68.36%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.88 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.61 (s, 6H)，1.39 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 524.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(5-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(34.2 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-2-(5-(4-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(90 mg，0.17 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.99 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.68 (s, 6H)，1.48 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 488.0 (M+H) ⁺

實例136 . ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶

在6-溴-5-氟菸鹼醛(350.0 mg，1.72 mmol)之DCM (8.58 mL)溶液中加入(2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶鹽酸鹽(342.62 mg，1.72 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(1090.87 mg，5.15 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-40%)而產出2-溴-3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(486 mg，1.38 mmol，80.65%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.62-3.45 (m, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.12 (t, 1H), 2.93 (s, 4H), 1.04 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 352.8 (M+H) ⁺

步驟2. 6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(193.54 mg，0.75 mmol)之1,4-二噁烷(2.5 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(51.15 mg，0.063 mmol)、3M碳酸鉀溶液(626.35 uL，1.88 mmol)及步驟1製備之2-溴-3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(220 mg，0.63 mmol)。將反應混合物於90 ^oC 攪拌2小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物MeOH/DCM(0-15%)而產出6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(179 mg，0.45 mmol，71.11%產率)，其形態為淡黃色液體。MS (ESI) m/z = 401.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(80 mg，0.20 mmol)之DMA (1.05 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(26.62 mg，0.30 mmol)及DIPEA (104.03 uL，0.60 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(62 mg，0.13 mmol，66.12%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.37 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.85-3.77 (m, 4H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.03 (t, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.29 (d, 3H), 1.09 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 470.9 (M+H) ⁺

步驟4. N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(20 mg，0.097 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(45.9 mg，0.097 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(63.92 uL，0.24 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出 N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(42 mg，0.064 mmol，65.48%產率)，其形態為淡黃色固體。MS (ESI) m/z = 658.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(13.6 mg)，不同之處在於以步驟4製備之 N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(38 mg，0.058 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40-8.33 (m, 4H), 8.18 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.54 (d, 2H), 3.46 (d, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.43 (d, 3H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 621.9 (M+H) ⁺

實例137. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶

在6-溴-5-氟菸鹼醛(350.0 mg，1.72 mmol)之DCM (8.58 mL)溶液中加入(2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶鹽酸鹽(342.62 mg，1.72 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(1090.87 mg，5.15 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-40%)而產出2-溴-3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(252 mg，0.72 mmol，41.82%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.13 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.63-3.46 (m, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.98-2.94 (m, 4H), 1.04 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 352.8 (M+H) ⁺

步驟2. 6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(193.54 mg，0.75 mmol)之1,4-二噁烷(2.5 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(51.15 mg，0.063 mmol)、3M碳酸鉀溶液(626.35 uL，1.88 mmol)及步驟1製備之2-溴-3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(220 mg，0.63 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌2小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物MeOH/DCM(0-15%)而產出6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(125 mg，0.31 mmol，49.66%產率)，其形態為淡黃色液體。MS (ESI) m/z = 401.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(80 mg，0.20 mmol)之DMA (1.05 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(26.62 mg，0.30 mmol)及DIPEA (104.03 uL，0.60 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(47 mg，0.10 mmol，50.13%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.39 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.85-3.77 (m, 4H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.44 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (t, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.09 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 470.9 (M+H) ⁺

步驟4. N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(20 mg，0.097 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(45.9 mg，0.097 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(63.92 uL，0.24 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出 N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(40 mg，0.061 mmol，62.36%產率)，其形態為淡黃色固體.  MS (ESI) m/z = 658.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(12.6 mg)，不同之處在於以步驟4製備之 N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(38 mg，0.058 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40-8.33 (m, 4H), 8.16 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.53 (d, 2H), 3.45 (d, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.43 (d, 3H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 621.9 (M+H) ⁺

實例138. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶

在6-溴-5-氟菸鹼醛(350.0 mg，1.72 mmol)之DCM (8.58 mL)溶液中加入(2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶鹽酸鹽(342.62 mg，1.72 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(1090.87 mg，5.15 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-40%)而產出2-溴-3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(377 mg，1.07 mmol，62.56%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.13 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.74-2.63 (m, 2H), 1.22 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 352.8 (M+H) ⁺

步驟2. 6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(193.54 mg，0.75 mmol)之1,4-二噁烷(2.5 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(51.15 mg，0.063 mmol)、3M碳酸鉀溶液(626.35 uL，1.88 mmol)及步驟1製備之2-溴-3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(220 mg，0.63 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌2小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物MeOH/DCM(0-15%)而產出6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(159 mg，0.40 mmol，63.17%產率)，其形態為淡黃色液體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.66 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.73 (t, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.29-3.14 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.79-2.67 (m, 2H), 1.27 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 401.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(80 mg，0.20 mmol)之DMA (1.05 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(26.62 mg，0.30 mmol)及DIPEA (104.03 uL，0.60 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(67 mg，0.14 mmol，71.46%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.39 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.85-3.77 (m, 3H), 3.71 (t, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.29-3.14 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.79-2.66 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 3H), 1.28 (dd, 6H); MS (ESI) m/z = 470.9 (M+H) ⁺

步驟4. N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(20 mg，0.097 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(45.9 mg，0.097 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(63.92 uL，0.24 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出 N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(46 mg，0.07 mmol，71.71%產率)，其形態為淡黃色固體。MS (ESI) m/z = 658.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(24.4 mg)，不同之處在於以步驟4製備之 N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(38 mg，0.058 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40-8.33 (m, 4H), 8.17 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.03 (dt, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.29-3.13 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.27 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 621.9 (M+H) ⁺

實例139. ( S)-2-(5-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇

步驟1. ( R)-4-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

在實例135步驟1製備之2-(5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(115 mg，0.43 mmol)之DMA (1.72 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(57.44 mg，0.64 mmol)及DIPEA (224.5 uL，1.29 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( R)-4-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(136.7 mg，0.41 mmol，94.47%產率)，其形態為帶黃色黏膩油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.94 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.65 (s, 6H)，1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 337.0 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-(4-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(80 mg，0.39 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(131.3 mg，0.39 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(255.65 uL，0.98 mmol)之甲苯(2 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)-2-(5-(4-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(127 mg，0.24 mmol，62.17%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.87 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.88 (brs, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.57 (d, 6H)，1.27 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 524.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(5-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(24.3 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-(4-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(125 mg，0.24 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.17 (t, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s , 1H), 8.40 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.38-5.34 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.67 (s, 6H)，1.13 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 488.0 (M+H) ⁺

實例140. ( S)-6-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物

步驟1. 6-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物

在6-溴-5-氟菸鹼醛(1000 mg，4.90 mmol)之DCM (12 mL)溶液中加入2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(721.57 mg，4.90 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(3116.76 mg，14.71 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出6-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(793.2 mg，2.37 mmol，48.27%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.12 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.45 (s, 4H); MS (ESI) m/z = 334.8 (M+H) ⁺

步驟2. 6-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(670.29 mg，2.60 mmol)之1,4-二噁烷(7 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(193.25 mg，0.24 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.97 mL，5.92 mmol)及步驟1製備之6-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(793.2 mg，2.37 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌2小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物MeOH/DCM(0-15%)而產出6-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(359.6 mg，0.93 mmol，39.39%產率)，其形態為淡黃色液體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.66 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.51 (s, 4H); MS (ESI) m/z = 385.9 (M+H)+

步驟3. ( S)-6-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物

在步驟2所製備之6-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(100 mg，0.26 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(34.66 mg，0.39 mmol)及DIPEA (135.45 uL，0.78 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出( S)-6-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(99 mg，0.22 mmol，83.96%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.39 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.28 (s, 4H), 3.87-3.77 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 454.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-6-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(40 mg，0.20 mmol)、步驟3製備之( S)-6-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(88.68 mg，0.20 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(127.83 uL，0.49 mmol)之甲苯(1.5 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)-6-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(86.6 mg，0.14 mmol，69.19%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.33 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.36 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 642.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-6-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(32.7 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-6-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(82 mg，0.13 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40-8.33 (m, 4H), 8.17 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.29 (s, 5H), 4.05 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.42 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 605.9 (M+H) ⁺

實例141. ( S)-6-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物

步驟1. ( R)-6-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物

在實例140步驟2所製備之6-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(100 mg，0.26 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(34.66 mg，0.39 mmol)及DIPEA (135.45 uL，0.78 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出( R)-6-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(92 mg，0.20 mmol，78.02%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 454.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-6-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(40 mg，0.20 mmol)、步驟1製備之( R)-6-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(88.68 mg，0.20 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(127.83 uL，0.49 mmol)之甲苯(1.5 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)-6-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(84.2 mg，0.13 mmol，67.27%產率)，其形態為淺棕色固體。MS (ESI) m/z = 642.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-6-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(9 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-6-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(82 mg，0.13 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.46 (t, 1H), 8.44-8.38 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.29 (s, 4H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 605.9 (M+H) ⁺

實例142. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(甲基磺醯基)吡嗪

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1303.41 mg，5.06 mmol)之1,4-二噁烷(16.87 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(344.47 mg，0.42 mmol)、3M碳酸鉀溶液(4.22 mL，12.65 mmol)及2-溴-5-甲基磺醯基-吡嗪(1000 mg，4.22 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(甲基磺醯基)吡嗪(511 mg，1.78 mmol，42.11%產率)，其形態為淡粉紅固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.42 (d, 1H), 9.19 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.34 (s, 3H)。

步驟2. ( S)-3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(甲基磺醯基)吡嗪(150 mg，0.52 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(69.71 mg，0.78 mmol)及DIPEA (227.05 uL，1.30 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(142 mg，0.40 mmol，76.33%產率)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.20 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.98-3.80 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.70 (t, 1H), 1.36 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 356.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(40 mg，0.20 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(69.55 mg，0.20 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(127.83 uL，0.49 mmol)之甲苯(2 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(81 mg，0.15 mmol，76.39%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.08 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.40 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 544.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(24.3 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(160 mg，0.29 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.22 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.80 (td, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.08 (dt, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.50 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 507.9 (M+H) ⁺

實例143. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

在實例142步驟1製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(甲基磺醯基)吡嗪(150 mg，0.52 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(69.71 mg，0.78 mmol)及DIPEA (227.05 uL，1.30 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(71 mg，0.20 mmol，38.16%產率)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.20 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.52 (d, 1H), 1.34 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 356.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(40 mg，0.20 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(69.55 mg，0.20 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(127.83 uL，0.49 mmol)之甲苯(2 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(52 mg，0.096 mmol，49.04%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.01 (d, 2H), 8.88 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.28 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 544.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(14.6 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(50 mg，0.092 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.48 (t, 1H), 9.17 (d, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.14 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 507.9 (M+H) ⁺

實例144. 5-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物

步驟1. 5-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物

在6-溴-5-氟菸鹼醛(500 mg，2.45 mmol)之DCM (9.8 mL)溶液中加入(3a R,6a S)-六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物鹽酸鹽(484.51 mg，2.45 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(1558.38 mg，7.35 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-40%)而產出5-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(366 mg，1.05 mmol，42.76%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.14 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 350.8 (M+H) ⁺

步驟2. 5-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(323.85 mg，1.26 mmol)之1,4-二噁烷(4.19 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(85.59 mg，0.11 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.05 mL，3.14 mmol)及步驟1製備之5-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(366 mg，1.05 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-70%)而產出5-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(270 mg，0.68 mmol，64.43%產率)，其形態為淡黃色液體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.71 (t, 4H)。

步驟3. 5-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物

在步驟2所製備之5-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(135 mg，0.34 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(45.15 mg，0.51 mmol)及DIPEA (176.44 uL，1.01 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出5-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(118 mg，0.25 mmol，74.52%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.42 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.10 (brs, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.70 (d, 4H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.72 (t, 1H), 1.31 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 468.9 (M+H) ⁺

步驟4. 5-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟3製備之5-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(114.26 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1.5 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出5-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(117 mg，0.18 mmol，73.18%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.35 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.37 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 655.8 (M+H) ⁺

步驟5. 5-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(32.2 mg)，不同之處在於以步驟4製備之5-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(100 mg，0.15 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.10 (brs, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.71 (s, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.44 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 619.9 (M+H) ⁺

實例145. 5-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物

步驟1. 5-((6'-氯-3-氟代-4'-((( R)-3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物

在實例144步驟2所製備之5-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(135 mg，0.34 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(45.15 mg，0.51 mmol)及DIPEA (176.44 uL，1.01 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出5-((6'-氯-3-氟代-4'-((( R)-3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(124 mg，0.26 mmol，78.31%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.42 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.10 (brs, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.70 (d, 4H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.63 (d, 1H), 1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 468.9 (M+H) ⁺

步驟2. 5-((4'-((( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之5-((6'-氯-3-氟代-4'-((( R)-3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(114.26 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1.5 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出5-((4'-((( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(106 mg，0.16 mmol，66.3%產率)，其形態為淺棕色固體。MS (ESI) m/z = 655.8 (M+H) ⁺

步驟3. 5-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(12 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之5-((4'-((( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(100 mg，0.15 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.56 (t, 1H), 8.43-8.38 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.10 (brs, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 619.9 (M+H) ⁺

實例146. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶

在6-溴-5-氟菸鹼醛(500 mg，2.45 mmol)之DCM (9.8 mL)溶液中加入3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶鹽酸鹽(489.46 mg，2.45 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(1558.38 mg，7.35 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-40%)而產出2-溴-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(514 mg，1.46 mmol，59.71%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.10 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.10 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 352.8 (M+H) ⁺

步驟2. 6'-氯-3,4'-二氟-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(323.85 mg，1.26 mmol)之1,4-二噁烷(4.19 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(85.59 mg，0.11 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.05 mL，3.14 mmol)及步驟1製備之2-溴-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(368.12 mg，1.05 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-70%)而產出6'-氯-3,4'-二氟-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(263 mg，0.65 mmol，62.45%產率)，其形態為淡黃色液體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.65 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(130 mg，0.32 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(43.25 mg，0.49 mmol)及DIPEA (169.05 uL，0.97 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(143 mg，0.30 mmol，93.85%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.37 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.70 (S, 1H), 3.85-3.79 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 470.9 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(60 mg，0.29 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(137.7 mg，0.29 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(191.75 uL，0.73 mmol)之甲苯(1.5 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(105 mg，0.16 mmol，54.56%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.34 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.39-4.26 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.11 (dd, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 658.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(41 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(100 mg，0.15 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40-8.33 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 581.9 (M+H) ⁺

實例147. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例146步驟2所製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(130 mg，0.32 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(43.25 mg，0.49 mmol)及DIPEA (169.05 uL，0.97 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(138 mg，0.29 mmol，90.57%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.14 (d, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.65 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 470.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(60 mg，0.29 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(137.7 mg，0.29 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(191.75 uL，0.73 mmol)之甲苯(1.5 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(102.4 mg，0.16 mmol，53.21%產率)，其形態為淺棕色固體。MS (ESI) m/z = 658.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(6.5 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(100 mg，0.15 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.45-8.35 (m, 5H), 7.51 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.39 (d, 1H), 3.16 (d, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 581.9 (M+H) ⁺

實例148. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-溴-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶

在6-溴-5-氟菸鹼醛(500 mg，2.45 mmol)之DCM (9.8 mL)溶液中加入(2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶鹽酸鹽(489.46 mg，2.45 mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(1558.38 mg，7.35 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-40%)而產出2-溴-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(413 mg，1.18 mmol，47.97%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.13 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.26-3.09 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.74-2.63 (m, 2H), 1.22 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 352.8 (M+H) ⁺

步驟2. 6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(360.69 mg，1.40 mmol)之1,4-二噁烷(4.67 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(95.33 mg，0.12 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.17 mL，3.50 mmol)及步驟1製備之2-溴-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶(410 mg，1.17 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-70%)而產出6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(220 mg，0.55 mmol，46.9%產率)，其形態為帶黃色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.66 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.29-3.13 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.79-2.65 (m, 2H), 1.27 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 401.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.25 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(33.27 mg，0.37 mmol)及DIPEA (130.04 uL，0.75 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(93 mg，0.20 mmol，79.35%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.38 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.71 (t, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.29-3.12 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.78-2.66 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.26 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 470.9 (M+H) ⁺

步驟4. N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(40 mg，0.20 mmol)、步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(91.8 mg，0.20 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(127.83 uL，0.49 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出 N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(68 mg，0.10 mmol，53.01%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.35 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.39-4.26 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.41 (d, 1H), 3.28-3.08 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.24 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 658.9 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(30.4 mg)，不同之處在於以步驟4製備之 N-(( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(68 mg，0.10 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40-8.33 (m, 4H), 8.17 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.03 (dt, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.29-3.13 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.28 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 621.9 (M+H) ⁺

實例149. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例148步驟2所製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(100 mg，0.25 mmol)之DMA (1 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(33.27 mg，0.37 mmol)及DIPEA (130.04 uL，0.75 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(93 mg，0.20 mmol，79.35%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.78-2.66 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.26 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 470.9 (M+H) ⁺

步驟2. N-(( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(40 mg，0.20 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(91.8 mg，0.20 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(127.83 uL，0.49 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出 N-(( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(78 mg，0.12 mmol，60.8%產率)，其形態為淺棕色固體。MS (ESI) m/z = 658.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(13.3 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之 N-(( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(68 mg，0.10 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.47 (t, 1H), 8.41-8.37 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.27 (d, 3H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 621.9 (M+H) ⁺

實例150. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(甲基磺醯基)嘧啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(868.94 mg，3.38 mmol)之1,4-二噁烷(16.87 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(211.98 mg，0.26 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.6 mL，7.79 mmol)及2-氯-5-(甲基磺醯基)嘧啶(500 mg，2.60 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(甲基磺醯基)嘧啶(452 mg，1.57 mmol，60.52%產率)，其形態為淡粉紅固體。 ¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ9.36 (s, 2H), 9.30 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.24 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 287.8 (M+H) ⁺

步驟2. ( R)-4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

在步驟1製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(甲基磺醯基)嘧啶(150 mg，0.52 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(69.71 mg，0.78 mmol)及DIPEA (227.05 uL，1.30 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(118.9 mg，0.33 mmol，63.91%產率)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ9.30 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.28 (d, 3H)。

步驟3. ( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(67 mg，0.33 mmol)、步驟2製備之( R)-4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(116.5 mg，0.33 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(256.95 uL，0.98 mmol)之甲苯(2 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(104 mg，0.19 mmol，58.55%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.58 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.14 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.48-2.19 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.33 (d, 3H)。

步驟4. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成黃色固體 (17.1 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(104 mg，0.19 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.74 (t, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.14 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 507.9 (M+H) ⁺

實例151. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

在實例150步驟1製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(甲基磺醯基)嘧啶(150 mg，0.52 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(69.71 mg，0.78 mmol)及DIPEA (227.05 uL，1.30 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(159 mg，0.45 mmol，85.46%產率)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.48 (d, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.21 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.86 (brs, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.94 (q, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.38 (d, 3H)。

步驟2. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(90 mg，0.44 mmol)、步驟1製備之( S)-3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(156.49 mg，0.34 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(345.16 uL，1.32 mmol)之甲苯(2 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(140 mg，0.26 mmol，58.68%產率)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.46 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.47-4.31 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (q, 2H), 1.42 (d, 3H)。

步驟3. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成黃色固體 (8.7 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(138 mg，0.25 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.31 (d, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.57 (td, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 507.9 (M+H) ⁺

實例152. ( R)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. ( S)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例113步驟2所製備之2-(6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(150 mg，0.53 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( S)-4-胺基丁-2-醇(70.45 mg，0.79 mmol)及DIPEA (275.37 uL，1.58 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(171 mg，0.48 mmol，91.73%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.54 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.66 (s, 6H)，1.29 (d, 3H)。

步驟2. ( R)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(99 mg，0.48 mmol)、步驟1製備之( S)-4-((6'-氯-3-氟代-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(170.69 mg，0.48 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(316.38 uL，1.21 mmol)之甲苯(2 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( R)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(142 mg，0.26 mmol，54.41%產率)，其形態為棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.20 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.49 (d, 6H)，1.19 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 540.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( R)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(30.7 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(140 mg，0.26 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.58 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (dd, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.69 (s, 6H)，1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 505.0 (M+H) ⁺

實例153. ( R)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-4-((6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例133步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-5-(甲基磺醯基)-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.52 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-4-胺基丁-2-醇(69.95 mg，0.79 mmol)及DIPEA (227.83 uL，1.31 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-4-((6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(146 mg，0.41 mmol，78.42%產率)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.39 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.64 (d, 1H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 355.9 (M+H) ⁺

步驟2. ( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(99 mg，0.48 mmol)、步驟1製備之( S)-4-((6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(171.66 mg，0.48 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(316.38 uL，1.21 mmol)之甲苯(2 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(177 mg，0.33 mmol，67.57%產率)，其形態為棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.29 (t, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.28 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 542.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( R)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(31.9 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(140.52 mg，0.26 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.75 (t, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.13 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 506.9 (M+H) ⁺

實例154. ( R)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在參考實例27製備之6'-氯-3,4'-二氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2,3'-聯吡啶(180 mg，0.53 mmol)之DMA (2.66 mL)溶液中加入( S)-4-胺基丁-2-醇(71.04 mg，0.80 mmol)及DIPEA (277.65 uL，1.59 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(143 mg，0.35 mmol，65.98%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 408.0 (M+H) ⁺

步驟2. ( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(70 mg，0.34 mmol)、步驟1製備之( S)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(139.14 mg，0.34 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(223.71 uL，0.85 mmol)之甲苯(2 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(125 mg，0.21 mmol，61.58%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.24 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (brs, 6H)，2.31 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.19 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 595.9 (M+H) ⁺

步驟3. ( R)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(48.6 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(125 mg，0.21 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.49 (t, 1H), 8.41-8.38 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.56-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55-2.50 (brd, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 559.0 (M+H) ⁺

實例155. ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇

步驟1. 2-(2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(895.08 mg，3.48 mmol)之1,4-二噁烷(11.59 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(236.56 mg，0.29 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.9 mL，8.69 mmol)及2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇(500 mg，2.90 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-50%)而產出2-(2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(152 mg，0.57 mmol，19.6%產率)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.16 (d, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 1.71 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 267.8 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之2-(2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(100 mg，0.37 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(49.95 mg，0.56 mmol)及DIPEA (195.22 uL，1.12 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(57 mg，0.17 mmol，45.3%產率)，其形態為白色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.60 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.93-3.82 (m, 3H), 2.11-1.90 (m, 2H), 1.69 (d, 6H)，1.35 (d, 3H)。

步驟3. ( S)-2-(2-(4-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(33 mg，0.16 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(54.16 mg，0.16 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(105.46 uL，0.40 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(2-(4-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(51.4 mg，0.098 mmol，61%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.66 (d, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.13 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (d, 1H) 4.70 (s, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.64 (d, 6H)，1.41 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 524.2 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(17 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-2-(2-(4-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(50 mg，0.095 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.68 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.43 (brs, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.05 (dt, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.69 (s, 6H)，1.51 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 488.2 (M+H) ⁺

實例156. ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. 2-(1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇

在6-溴-5-氟菸鹼醛(600 mg，2.94 mmol)之DCM (11.76 mL)溶液中加入2-(吖丁啶-3-基)丙-2-醇鹽酸鹽(445.97mg，2.94 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(1870.06 mg，8.82 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。使用DCM/ n-Hex對粗殘留物進行漿化處理30分鐘，隨後過濾而產出2-(1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇(635 mg，2.10 mmol，71.21%產率)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.13 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.18 (brs, 1H), 1.18 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 352.8 (M+H) ⁺

步驟2. 2-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(648.23 mg，2.52 mmol)之1,4-二噁烷(8.39 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(171.32 mg，0.21 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.1 mL，6.29 mmol)及步驟1製備之2-(1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇(636 mg，2.10 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-70%)而產出2-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇(666 mg，1.88 mmol，89.73%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.66 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.20 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 354.1 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-羥基丙基-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之2-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇(200 mg，0.57 mmol)之DMA (2.26 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(75.59 mg，0.85 mmol)及DIPEA (295.41 uL，1.70 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-羥基丙基-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(207 mg，0.49 mmol，86.58%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.37 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.85-3.77 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.29 (d, 3H), 1.20 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 423.1 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(152.6 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-羥基丙基-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(206.08 mg，0.49 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.35 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.39-4.26 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.19 (q, 2H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.19 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 611.3 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(77.7 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-2-(1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇(150 mg，0.25 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40-36 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.03 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.40 (brs, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.21 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 574.3 (M+H) ⁺

實例157. ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-羥基丙基-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例156步驟2所製備之2-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇(200 mg，0.57 mmol)之DMA (2.26 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(75.59 mg，0.85 mmol)及DIPEA (295.41 uL，1.70 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-羥基丙基-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(211 mg，0.50 mmol，88.26%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.38-8.34 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.29 (d, 3H), 1.19 (s, 6H)。

步驟2. ( S)-2-(1-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(151 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-羥基丙基-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(206.08 mg，0.49 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.72-4.69 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.28 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.54-2.44 (m, 5H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.18 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 610.3 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(32.5 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(1-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇(150 mg，0.25 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.46 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39-8.36 (m, 3H), 7.56 (brs, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.36 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.21 (s, 6H)，1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 574.3 (M+H) ⁺

實例158. ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇

步驟1. 2-(1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇

在6-溴-5-氟菸鹼醛(700 mg，3.43 mmol)之DCM (13.73 mL)溶液中加入2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(491.48 mg，3.43 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2181.74 mg，10.29 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出2-(1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(705 mg，2.13 mmol，62.03%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.14 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.92 (d, 2H), 1.99 (t, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.44-1.27 (m, 4H), 1.20 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 331.1 (M+H) ⁺

步驟2. 2-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(653.04 mg，2.54 mmol)之1,4-二噁烷(8.39 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(172.59 mg，0.21 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.11 mL，6.34 mmol)及步驟1製備之2-(1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(700 mg，2.11 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出2-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(651 mg，1.71 mmol，80.67%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.04 (t, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.48-1.30 (m, 4H), 1.21 (s, 6H)。

步驟3. ( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-(2-羥基丙基-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟2所製備之2-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(200 mg，0.52 mmol)之DMA (2.62 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(70.03 mg，0.79 mmol)及DIPEA (273.71 uL，1.57 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-(2-羥基丙基-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(224 mg，0.50 mmol，94.83%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.85-3.79 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.99 (d, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.78 (d, 2H), 1.48-1.33 (m, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.22 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 451.2 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(196 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((4-(2-羥基丙基-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(186.79 mg，0.41 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.37 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.37-4.27 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.45-1.27 (m, 6H)，1.21 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 639.3 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(77.5 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-2-(1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(195 mg，0.31 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41-8.33 (m, 4H), 8.24 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.78 (d, 2H), 1.48-1.28 (m, 6H)，1.22 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 602.2 (M+H) ⁺

實例159. ( S)-1-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇

步驟1. 1-(1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇

在6-溴-5-氟菸鹼醛(700.0 mg，3.43 mmol)之DCM (13.73 mL)溶液中加入1-(哌啶-4-基)環丙-1-醇(484.54 mg，3.43 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2181.74 mg，10.29 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-80%)而產出1-(1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(697 mg，2.12 mmol，61.7%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.14 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.00 (td, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.72-1.54 (m, 4H), 1.06 (tt, 1H), 0.74 (t, 2H), 0.49 (t, 2H); MS (ESI) m/z = 329.0 (M+H) ⁺

步驟2. 1-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(653.04 mg，2.54 mmol)之1,4-二噁烷(8.39 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(172.59 mg，0.21 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.11 mL，6.34 mmol)及步驟1製備之1-(1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(695.75 mg，2.11 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出1-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(572 mg，1.51 mmol，71.26%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.05 (td, 2H), 1.81-1.57 (m, 6H)，1.13-1.05 (m, 1H), 0.75 (t, 2H), 0.50 (t, 2H)。

步驟3. ( S)-1-(1-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇

在步驟2所製備之1-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(198.94 mg，0.52 mmol)之DMA (2.62 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(70.03 mg，0.79 mmol)及DIPEA (273.71 uL，1.57 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-1-(1-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(186 mg，0.41 mmol，79.1%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.85-3.81 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.04 (t, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.75 (t, 2H), 0.49 (t, 2H); MS (ESI) m/z = 449.2 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-1-(1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(184 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-1-(1-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(185.95 mg，0.41 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.39 (d, 1H), 8.23-8.15 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 5H), 1.35 (d, 3H), 1.02 (t, 1H), 0.75 (t, 2H), 0.49 (t, 2H); MS (ESI) m/z = 637.3 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-1-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(32.5 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-1-(1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(180 mg，0.28 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.42-8.33 (m, 4H), 8.25 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.43 (d, 3H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.76 (t, 2H), 0.49 (t, 2H); MS (ESI) m/z = 600.2 (M+H) ⁺

實例160. ( S)-2-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇

步驟1. 2-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇

在6-溴-5-氟菸鹼醛(700 mg，3.43 mmol)之DCM (13.73 mL)溶液中加入2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇鹽酸鹽(513.4 mg，3.43 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2181.74 mg，10.29 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/EA = 0-30%)而產出2-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(333 mg，1.11 mmol，32.23%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.10 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.22 (d, 4H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H)。

步驟2. 2-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(338.6 mg，1.32 mmol)之1,4-二噁烷(4.38 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(89.49 mg，0.11 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.1 mL，3.29 mmol)及步驟1製備之2-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(330 mg，1.10 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出2-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(225 mg，0.64 mmol，58.37%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.65 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.28 (d, 4H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H)。

步驟3. ( S)-2-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇

在步驟2所製備之2-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(225 mg，0.64 mmol)之DMA (2.13 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(85.52 mg，0.80 mmol)及DIPEA (334.24 uL，1.92 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出( S)-2-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(210.6 mg，0.5 mmol，78.23%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.38 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.28 (d, 4H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 421.1 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡黃色泡沫狀固體(171mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-2-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(205.1 mg，0.49 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.35 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.36-4.1- (m, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.22 (d, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.34 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 609.2 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-2-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(61.4 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-2-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(170 mg，0.28 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.38 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.03 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.29 (d, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 4H), 1.41 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 572.3 (M+H) ⁺

實例161. ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((4-(2-羥基丙基-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例158步驟2所製備之2-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(200 mg，0.52 mmol)之DMA (2.62 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(70.03 mg，0.79 mmol)及DIPEA (273.71 uL，1.57 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((4-(2-羥基丙基-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(163 mg，0.36 mmol，69.32%產率)，其形態為白色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.42 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.01 (brs, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.48-1.33 (m, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.22 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 451.2 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(1-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(133 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-4-((6'-氯-3-氟代-5-((4-(2-羥基丙基-2-基)哌啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(153.83 mg，0.34 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.70-4.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.73 (d, 2H), 1.44-1.26 (m, 3H), 1.20 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 639.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(44 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(1-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(130 mg，0.20 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.50 (t, 1H), 8.41-8.37 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.00 (d, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.03 (t, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.78 (d, 2H), 1.49-1.28 (m, 3H), 1.22 (s。6H)，1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 602.2 (M+H) ⁺

實例162. ( S)-1-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇

步驟1. ( R)-1-(1-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇

在實例159步驟2所製備之1-(1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(198.94 mg，0.52 mmol)之DMA (2.62 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(70.03 mg，0.79 mmol)及DIPEA (273.71 uL，1.57 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用胺管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( R)-1-(1-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(163 mg，0.36 mmol，69.32%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.42 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.74 (d, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.75 (t, 2H), 0.49 (t, 2H); MS (ESI) m/z = 449.2 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-1-(1-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(121mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-1-(1-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(153.14 mg，0.34 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 637.3 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-1-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(13.4 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-1-(1-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇(80 mg，0.13 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.51 (t, 1H), 8.43-8.38 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.39-5.36 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.00 (d, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.03 (t, 2H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.31-1.29 (m, 4H), 0.76 (t, 2H), 0.49 (t, 2H); MS (ESI) m/z = 600.3 (M+H) ⁺

實例163. ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)丙-2-醇

步驟1. 2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4-基)丙-2-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(715.01 mg，2.78 mmol)之1,4-二噁烷(9.26 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(188.97 mg，0.23 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.31 mL，6.94 mmol)及2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇(500 mg，2.31 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌3小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4-基)丙-2-醇(590 mg，2.21 mmol，95.6%產率)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.95 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.24 (s, 6H)。

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-4-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4-基)丙-2-醇(150 mg，0.56 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(75.2 mg，0.84 mmol)及DIPEA (293.91 uL，1.69 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出( S)-3-((6'-氯-4-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(185 mg，0.55 mmol，97.95%產率)，其形態為帶黃色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.07 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.86-3.81 (m, 3H), 2.28 (brs, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.62 (s, 6H)，1.31 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 336.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-4-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-4-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(81.82 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-4-基)丙-2-醇(85 mg，0.16 mmol，66.7%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.11 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.60 (s, 6H)，1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 523.2 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(48.7 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-4-基)丙-2-醇(84 mg，0.16 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.30 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.65 (s, 6H)，1.46 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 487.2 (M+H) ⁺

實例164. ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)丙-2-醇

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-4-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例163步驟1製備之2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-4-基)丙-2-醇(150 mg，0.56 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(75.2 mg，0.84 mmol)及DIPEA (293.91 uL，1.69 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出( R)-4-((6'-氯-4-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(175 mg，0.52 mmol，92.65%產率)，其形態為帶黃色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.14 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.02 (brs, 1H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.22 (d, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.62 (s, 6H)，1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 336.2 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-4-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-4-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(81.82 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-4-基)丙-2-醇(66 mg，0.13 mmol，51.79%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.92 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.58 (d, 6H)，1.24 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 523.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(24.2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-4-基)丙-2-醇(65 mg，0.12 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.52 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40-8.37 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.42 (brs, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.64 (s, 6H)，1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 487.2 (M+H) ⁺

實例165. ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-2-基)丙-2-醇

步驟1. 2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(715.01 mg，2.78 mmol)之1,4-二噁烷(9.26 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(188.97 mg，0.23 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.31 mL，6.94 mmol)及2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(500 mg，2.31 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌3小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇(502 mg，1.88 mmol，81.34%產率)，其形態為黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.05 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 1.62 (s, 6H)。

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-6-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇(150 mg，0.56 mmol) 之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(75.2 mg，0.84 mmol)及DIPEA (293.91 uL，1.69 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出( S)-3-((6'-氯-6-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(155 mg，0.46 mmol，82.06%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.80 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.82 (m, 3H), 3.24 (s, 1H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.64 (d, 6H)，1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 336.1 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-6-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(81.82 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇(78 mg，0.15 mmol，61.21%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.87 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.58 (d, 6H)，1.36 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 523.2 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-2-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(31.7 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-2-(4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇(77 mg，0.15 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.86 (t , 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (brs, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.67 (s, 6H)，1.47 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 487.2 (M+H) ⁺

實例166. ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-2-基)丙-2-醇

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-6-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例165步驟1製備之2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇(150 mg，0.56 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(75.2 mg，0.84 mmol)及DIPEA (293.91 uL，1.69 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出( R)-4-((6'-氯-6-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(157 mg，0.47 mmol，83.12%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.44-3.29 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.63 (s, 6H)，1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 336.2 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-6-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(81.82 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌3小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇(65 mg，0.12 mmol，51.01%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.65 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.75-4.70 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.54 (d, 6H)，1.24 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 523.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-2-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(24.2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇(64 mg，0.12 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.97 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.41 (brs, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.66 (s, 6H)，1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 487.2 (M+H) ⁺

實例167. ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇

步驟1. ( R)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇

在6-溴-5-氟菸鹼醛(830.0 mg，4.07 mmol)之DCM (12 mL)溶液中加入( R)-吡咯烷-3-醇(354.46 mg，4.07 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2586.91 mg，12.21 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出( R)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(786.1 mg，2.37 mmol，70.23%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.17 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 277.0 (M+H) ⁺

步驟2. ( R)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(792.85 mg，3.08 mmol)之1,4-二噁烷(10 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(228.56 mg，0.28 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.8 mL，8.40 mmol)及步驟1製備之( R)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(770 mg，2.80 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌3小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/DCM = 0-5%)而產出( R)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(609.4 mg，1.87 mmol，66.84%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.41 (q, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 326.1 (M+H) ⁺

步驟3. ( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇

在步驟2所製備之( R)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(150 mg，0.46 mmol)之DMA (1.84 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(61.57 mg，0.69 mmol)及DIPEA (240.64 uL，1.38 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-30%)而產出( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(134 mg，0.34 mmol，73.69%產率)，其形態為淡棕色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.36 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.92-3.79 (m, 3H), 3.76 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.28 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 395.2 (M+H) ⁺

步驟4. ( R)-1-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(90.6 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(96.21 mg，0.24 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 583.2 (M+H) ⁺

步驟5. ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(32.1 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( R)-1-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(90 mg，0.16 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41-8.33 (m, 4H), 8.23 (d, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.42 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 546.2 (M+H) ⁺

實例168. ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇

步驟1. ( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( R)-3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇

在實例167步驟2所製備之( R)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(150 mg，0.46 mmol)之DMA (1.84 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(61.57 mg，0.69 mmol)及DIPEA (240.64 uL，1.38 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-30%)而產出( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( R)-3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(127 mg，0.32 mmol，69.84%產率)，其形態為淡棕色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.39 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.71 (q, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.29 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 395.2 (M+H) ⁺

步驟2. ( R)-1-((4'-((( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(64 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( R)-3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(96.21 mg，0.24 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 583.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(5.2 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)-1-((4'-((( S)-3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(63 mg，0.11 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.49 (t, 1H), 8.42-8.37 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.41 (brs, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 5H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 546.2 (M+H) ⁺

實例169. ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇

步驟1. 1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇

在6-溴-5-氟菸鹼醛(700 mg，3.43 mmol)之DCM (13.73 mL)溶液中加入哌啶-4-醇(347.08 mg，3.43 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2181.74 mg，10.29 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/EA = 0-10%)而產出1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇(614 mg，2.12 mmol，61.89%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.14 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 289.0 (M+H) ⁺

步驟2. 1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(656.17 mg，2.55 mmol)之1,4-二噁烷(8.39 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(173.42 mg，0.21 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.12 mL，6.37 mmol)及步驟1製備之1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇(614 mg，2.12 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌3小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/EA = 0-15%)而產出1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇(593 mg，1.75 mmol，82.19%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.66 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 340.1 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇

在步驟2所製備之1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇(150 mg，0.44 mmol)之DMA (2.21 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(59.03 mg，0.66 mmol)及DIPEA (230.7 uL，1.32 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇(129 mg，0.32 mmol，71.46%產率)，其形態為白色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 8H), 1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 409.2 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(82.6 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇(99.62 mg，0.24 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 597.3 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(33.9 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇(81 mg，0.14 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.42-8.33 (m, 4H), 8.24 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.49-3.76 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.29-2.04 (m, 4H), 1.95 (d, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.43 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 560.2 (M+H) ⁺

實例170. ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇

步驟1. ( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇

在實例169步驟2所製備之1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇(150 mg，0.44 mmol)之DMA (2.21 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(59.03 mg，0.66 mmol)及DIPEA (230.7 uL，1.32 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇(127 mg，0.31 mmol，70.35%產率)，其形態為白色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.78 (brs, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 409.2 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-1-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(77.8 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇(99.62 mg，0.24 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 597.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(14.9 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-1-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-醇(77 mg，0.13 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.51 (t, 1H), 8.41-8.38 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 3H), 1.96-1.93 (m, 3H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 560.2 (M+H) ⁺

實例171. ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇

步驟1. 1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇

在6-溴-5-氟菸鹼醛(700 mg，3.43 mmol)之DCM (13.73 mL)溶液中加入4-甲基哌啶-4-醇(395.19 mg，3.43 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2181.74 mg，10.29 mmol)並於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(814 mg，2.69 mmol，78.25%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.14 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.54-2.40 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.31 (brs, 1H), 1.27 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 305.0 (M+H) ⁺

步驟2. 1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(829.65 mg，3.22 mmol)之1,4-二噁烷(10.74 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(219.26 mg，0.27 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.68 mL，8.06 mmol)及步驟1製備之1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(814 mg，2.69 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌3小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/EA = 0-10%)而產出1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(888 mg，2.51 mmol，93.48%產率)，其形態為淡棕色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.62-2.46 (m, 4H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 354.1 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇

在步驟2所製備之1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(150 mg，0.42 mmol)之DMA (2.12 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(56.69 mg，0.64 mmol)及DIPEA (221.56 uL，1.27 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(148 mg，0.35 mmol，82.54%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.40 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.30 (d, 6H); MS (ESI) m/z = 423.1 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(96.1 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(103.04 mg，0.24 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 611.2 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(28.8 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-1-((4'-((4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(95 mg，0.16 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.43 (d, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 574.2 (M+H) ⁺

實例172. ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇

步驟1. ( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇

在實例171步驟2所製備之1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(150 mg，0.42 mmol)之DMA (2.12 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(56.69 mg，0.64 mmol)及DIPEA (221.56 uL，1.27 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(161 mg，0.38 mmol，89.79%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.30 (d, 6H); MS (ESI) m/z = 423.2 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-1-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫狀固體(56 mg)，不同之處在於以步驟1所製備之( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((3-羥基丁基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(103.04 mg，0.24 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 611.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(14.3 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-1-((4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇(54 mg，0.089 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.52 (t, 1H), 8.41-8.38 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (d, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 574.2 (M+H) ⁺

實例173. ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇

步驟1. ( R)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇

在6-溴-5-氟菸鹼醛(700 mg，3.43 mmol)之DCM (13.73 mL)溶液中加入( R)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(472.19 mg，3.43 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2181.74 mg，10.29 mmol)，再於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇(465 mg，1.61 mmol，46.87%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.13 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.51 (q, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.42-2.25 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 289.0 (M+H) ⁺

步驟2. ( R)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(496.94 mg，1.93 mmol)之1,4-二噁烷(6.36 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(131.33 mg，0.16 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.61 mL，4.83 mmol)及步驟1製備之( R)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇(465 mg，1.61 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌3小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出( R)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇(414 mg，1.22 mmol，75.77%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.66 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 3H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H)。

步驟3. ( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇

在步驟2所製備之( R)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇(200mg，0.59 mmol)之DMA (2.35 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(78.71 mg，0.88 mmol)及DIPEA (307.6 uL，1.77 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/EA = 0-15%)而產出( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇(202 mg，0.49 mmol，83.92%產率)，其形態為白色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.38 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.86-3.76 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.57-2.36 (m, 4H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.30 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 409.1 (M+H) ⁺

步驟4. ( R)-1-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡黃色泡沫狀固體(64 mg，不同之處在於以步驟3製備之( R)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇(99.62 mg，0.24 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 596.2 (M+H) ⁺

步驟5. ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(14.4 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( R)-1-((4'-((( S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇(61 mg，0.10 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41-8.33 (m, 4H), 8.22 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.02 (dt, 1H), 3.88 (brs, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 4H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.43 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 560.2 (M+H) ⁺

實例174. ( S)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇

步驟1. ( S)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇

在6-溴-5-氟菸鹼醛(700 mg，3.43 mmol)之DCM (13.73 mL)溶液中加入( S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(472.19 mg，3.43 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於0 ^oC在此混合物中加入三乙基硼氫化鈉(2181.74 mg，10.29 mmol)並於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以DCM稀釋後倒入飽和NaHCO ₃溶液中。使用DCM進行提取水相。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇(554 mg，1.92 mmol，55.84%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.13 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.52 (q, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 289.0 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(592.05 mg，2.30 mmol)之1,4-二噁烷(7.66 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(156.47 mg，0.19 mmol)、3M碳酸鉀溶液(1.92 mL，5.75 mmol)及步驟1製備之( S)-1-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇(554 mg，1.92 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(MeOH/DCM = 0-10%)而產出( S)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇(521 mg，1.53 mmol，80.03%產率)，其形態為棕色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.67 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.62-2.39 (m, 4H), 1.87-1.58 (m, 4H)。

步驟3. ( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇

在步驟2所製備之( S)-1-((6'-氯-3,4'-二氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇(150 mg，0.44 mmol)之DMA (1.77 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(59.03 mg，0.66 mmol)及DIPEA (230.7 uL，1.32 mmol)。將反應混合物加熱於90 °C攪拌4小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇(164 mg，0.40 mmol，90.85%產率)，其形態為白色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.37 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.58 (q, 2H), 2.56-2.36 (m, 4H), 1.93-1.77 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.31 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 409.2 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-1-((4'-(((S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇

採用如同實例120步驟4之方式製備標題化合物成淡黃色泡沫狀固體(37 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-1-((6'-氯-3-氟代-4'-((( S)-4-羥基丁-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇(99.62 mg，0.24 mmol)取代( S)-3-((6'-氯-3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇。MS (ESI) m/z = 597.2 (M+H) ⁺

步驟5. ( S)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(4.8 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-1-((4'-(((S)-4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)胺基)-6'-氯-3-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-醇(35 mg，0.059 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.41-8.37 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.88 (brs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 3H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 4H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.43 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 560.2 (M+H) ⁺

實例175. ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在參考實例6製備之2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(200 mg，0.75 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(100.27 mg，1.13 mmol)及DIPEA (391.88 uL，2.25 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-4-((6'-氯-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(245 mg，0.73 mmol，97.28%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.36 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.65 (d, 6H)，1.31 (d, 3H)。

步驟2. ( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(81.82 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(31 mg，0.059 mmol，24.33%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.20 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.57 (s, 6H)，1.26 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 523.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(2.9 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(30 mg，0.057 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.67 (t, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (d, 3H), 7.91 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.43 (brs, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.39-5.36 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.68 (s, 6H)，1.16 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 487.2 (M+H) ⁺

實例176. ( R)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

步驟1. ( S)-4-((6'-氯-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在參考實例6製備之2-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(200 mg，0.75 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( S)-4-胺基丁-2-醇(100.27 mg，1.13 mmol)及DIPEA (391.88 uL，2.25 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-4-((6'-氯-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(241 mg，0.72 mmol，95.7%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.36 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.66 (d, 6H)，1.32 (d, 3H)。

步驟2. ( R)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( S)-4-((6'-氯-5-(2-羥基丙基-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(81.82 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(39 mg，0.075 mmol，30.6%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.20 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.58-3.43 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.57 (s, 6H)，1.26 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 523.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( R)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(7.8 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)-2-(4'-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-基)丙-2-醇(30 mg，0.057 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.65 (t, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (d, 3H), 7.91 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.43 (brs, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.40 -5.36 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.67 (s, 6H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 487.2 (M+H) ⁺

實例177. ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6'-氯-4'-氟代-5-(2-氟丙烷-2-基)-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(2125.46 mg，8.25 mmol)之1,4-二噁烷(27.51 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(561.73 mg，0.69 mmol)、3M碳酸鉀溶液(6.88 mL，20.64 mmol)及2-溴-5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶(1500 mg，6.88 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出6'-氯-4'-氟代-5-(2-氟丙烷-2-基)-2,3'-聯吡啶(1616 mg，6.01 mmol，87.44%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.06 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-5-(2-氟丙烷-2-基)-2,3'-聯吡啶(200 mg，0.74 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(99.53 mg，1.12 mmol)及DIPEA (388.98 uL，2.23 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-60%)而產出( S)-3-((6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(246 mg，0.73 mmol，97.83%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.26 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.88-3.80 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.77 (d, 6H)，1.32 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 338.1(M+H) ⁺

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(82.31 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(77 mg，0.15 mmol，60.2%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.40 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.76 (dd, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.42-4.29 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.12 (q, 2H), 1.74 (d, 6H)，1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 525.2 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(29 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(62 mg，0.12 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.47 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (q, 2H), 7.40 (brs, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.78 (d, 6H)，1.48 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 489.2 (M+H) ⁺

實例178. ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例177步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-5-(2-氟丙烷-2-基)-2,3'-聯吡啶(200 mg，0.74 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(99.53 mg，1.12 mmol)及DIPEA (388.98 uL，2.23 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-4-((6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(247 mg，0.73 mmol，98.23%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.34 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.39 (q, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.81 (d, 6H)，1.32 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 338.1 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(82.31 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(63 mg，0.12 mmol，49.25%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.31 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.71 (dd, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.70 (d, 6H)，1.27 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 525.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(12.9 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(62 mg，0.12 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.65 (t, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (d, 3H), 7.78 (q, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.39-5.36 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.99-1.64 (m, 1H), 1.78 (d, 6H)，1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 489.2 (M+H) ⁺

實例179. ( R)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( S)-4-((6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例177步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-5-(2-氟丙烷-2-基)-2,3'-聯吡啶(200 mg，0.74 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( S)-4-胺基丁-2-醇(99.53 mg，1.12 mmol)及DIPEA (388.98 uL，2.23 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-4-((6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(250 mg，0.74 mmol，99.42%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.34 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.77 (d, 6H)，1.32 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 338.1 (M+H) ⁺

步驟2. ( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

在參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( S)-4-((6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(82.31 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(67 mg，0.13 mmol，52.38%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.31 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.70 (d, 6H)，1.27 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 525.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( R)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(17.6 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(62 mg，0.12 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.62 (t, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (d, 2H), 7.80 (q, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.77 (d, 6H)，1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 489.2 (M+H) ⁺

實例180. ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇

步驟1. ( R)-4-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

在實例155步驟1製備之2-(2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(120 mg，0.45 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(89.14 mg，0.67 mmol)及DIPEA (234.26 uL，1.35 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-4-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(103 mg，0.31 mmol，68.22%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.63 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.10-1.03 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.68 (d, 6H)，1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 337.1 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(2-(4-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(82.06 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(2-(4-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(46 mg，0.088 mmol，36.03%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.69 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.10 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.61 (d, 6H), 1.32 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 524.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(13.5 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(2-(4-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(45 mg，0.086 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.86 (t, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.48 (brs, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.69 (s, 6H)，1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 488.2 (M+H) ⁺

實例181. ( R)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇

步驟1. ( S)-4-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

在實例155步驟1製備之2-(2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(120 mg，0.45 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-4-胺基丁-2-醇(89.14 mg，0.67 mmol)及DIPEA (234.26 uL，1.35 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-4-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(100.2 mg，0.30 mmol，66.36%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.63 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.68 (d, 6H)，1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 337.1 (M+H) ⁺

步驟2. ( R)-2-(2-(4-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(50 mg，0.24 mmol)、步驟1製備之( S)-4-((2-氯-5-(5-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(82.06 mg，0.24 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(159.79 uL，0.61 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於115 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-2-(2-(4-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(49 mg，0.094 mmol，38.38%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.69 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.10 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61-3.47 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.61 (d, 6H)，1.32 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 524.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( R)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(17 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( R)-2-(2-(4-((3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)胺基)-6-氯吡啶-3-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(45 mg，0.086 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.88 (t, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.54 (brs, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.69 (s, 6H)，1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 488.2 (M+H) ⁺

實例182. ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(884.88 mg，3.44 mmol)之1,4-二噁烷(11.45 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(233.86 mg，0.29 mmol)、3M碳酸鉀溶液(2.39 mL，7.16 mmol)及2-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶(500 mg，2.86 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-25%)而產出2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶(159 mg，0.59 mmol，20.59%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.19 (d, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 1.81 (d, 6H); MS (ESI) m/z = 270.1 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶(79 mg，0.29 mmol) 之DMA (2 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(39.17 mg，0.44 mmol)及DIPEA (153.08 uL，0.88 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-3-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(83 mg，0.25 mmol，83.63%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.57 (d, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.94-3.83 (m, 3H), 2.05 (brs, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.79 (dd, 6H)，1.35 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 339.1 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(47 mg，0.23 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇(77.6 mg，0.23 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(150.2 uL，0.57 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(35.1 mg，0.067 mmol，29.14%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.60 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.17 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.14 (q, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.40 (d, 3H)。

步驟4. ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(5.9 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(33 mg，0.063 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.67 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (brs, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.06 (dt, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.80 (d, 6H)，1.52 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 490.1 (M+H) ⁺

實例183. ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇

在實例182步驟1製備之2-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶(79 mg，0.29 mmol)之DMA (2 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(39.17 mg，0.44 mmol)及DIPEA (153.08 uL，0.88 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( R)-4-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(81 mg，0.24 mmol，81.61%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.61 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.06 (brs, 1H), 3.44 (q, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.79 (d, 6H)，1.34 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 339.1 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(47 mg，0.23 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-醇(77.6 mg，0.23 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(150.2 uL，0.57 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-100%)而產出( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(31 mg，0.059 mmol，25.73%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.65 (t, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.16 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)。

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(5.7 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)-2-(5-((4-((2-氯-5-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基)丁-2-基)氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(29 mg，0.055 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.84 (t, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.39 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.79 (d, 6H)，1.13 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 490.2 (M+H) ⁺

實例184. ( S)- N, N-二甲基-1-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺

步驟1. 1-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)- N, N-二甲基哌啶-4-胺

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(271.43 mg，1.05 mmol)之1,4-二噁烷(4.39 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(71.74 mg，0.088 mmol)、3M碳酸鉀溶液(0.73 mL，2.20 mmol)及1-(6-溴吡啶-3-基)- N, N-二甲基哌啶-4-胺(249.65 mg，0.88 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-50%)而產出1-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)- N, N-二甲基哌啶-4-胺(182 mg，0.54 mmol，61.88%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.02 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.89 (td, 2H), 2.35 (s, 7H), 2.00 (d, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 335.1 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之1-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)- N, N-二甲基哌啶-4-胺(90 mg，0.27 mmol)之DMA (1.08 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(35.94 mg，0.40 mmol)及DIPEA (140.47 uL，0.81 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( S)-3-((6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(79 mg，0.20 mmol，72.76%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.03 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.88-3.78 (m, 5H), 2.85 (t, 2H), 2.35 (s, 7H), 1.99 (d, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.31 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 404.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(38 mg，0.19 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(74.8 mg，0.19 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(121.44 uL，0.46 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(64 mg，0.11 mmol，58.47%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.27 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)，2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.36 (d, 3H)。

步驟4. ( S)- N, N-二甲基-1-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(14.2 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(60 mg，0.10 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.22 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.27 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.03 (dt, 1H), 3.82 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.36 (s, 6H)，2.25-2.21 (m, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 555.2 (M+H) ⁺

實例185 (YH43132). ( S)- N, N-二甲基-1-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例184步驟1製備之1-(6'-氯-4'-氟代-[2,3'-聯吡啶]-5-基)- N, N-二甲基哌啶-4-胺(90 mg，0.27 mmol)之DMA (1.08 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(35.94 mg，0.40 mmol)及DIPEA (140.47 uL，0.81 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-15%)而產出( R)-4-((6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(77 mg，0.19 mmol，70.91%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.16 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.34 (s, 7H), 1.99 (d, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.31 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 404.2 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(38 mg，0.19 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(74.8 mg，0.19 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(121.44 uL，0.46 mmol)之甲苯(1 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌4小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(69 mg，0.12 mmol，63.04%產率)，其形態為淡黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)，2.34-2.17 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 3H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.26 (d, 3H)。

步驟3. ( S)- N, N-二甲基-1-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(13.5 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(60 mg，0.10 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.42 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.82 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)，2.34-2.23 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.16 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 555.2 (M+H) ⁺

實例186. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6'-氯-5-(二氟甲基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1361.78 mg，5.29 mmol)之1,4-二噁烷(19.23 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(392.62 mg，0.48 mmol)、3M碳酸鉀溶液(4.81 mL，14.42 mmol)及2-溴-5-(二氟甲基)吡啶(1000 mg，4.81 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-25%)而產出6'-氯-5-(二氟甲基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(1122 mg，4.34 mmol，90.24%產率)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.11 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.81 (t, 1H)。

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之6'-氯-5-(二氟甲基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.58 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(77.55 mg，0.87 mmol)及DIPEA (303.08 uL，1.74 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-50%)而產出( S)-3-((6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(157 mg，0.48 mmol，82.59%產率)，其形態為白色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.23 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 3H), 2.14 (brs, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 328.1 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(75 mg，0.37 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(119.78 mg，0.37 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(287.62 uL，1.10 mmol)之甲苯(1.83 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌5小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(107 mg，0.21 mmol，56.86%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.27 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.41-4.29 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.11 (q, 2H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 515.1 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(15.5 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(105 mg，0.20 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.45 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.05 (dt, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 479.2 (M+H) ⁺

實例187. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例186步驟1製備之6'-氯-5-(二氟甲基)-4'-氟代-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.58 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(77.55 mg，0.87 mmol)及DIPEA (303.08 uL，1.74 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-50%)而產出( R)-4-((6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(163 mg，0.50 mmol，85.75%產率)，其形態為白色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.74 (brs, 1H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 328.1 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(75 mg，0.37 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(119.78 mg，0.37 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(287.62 uL，1.10 mmol)之甲苯(1.83 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌5小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(138 mg，0.27 mmol，73.33%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.26 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 515.1 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(55.4 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(135 mg，0.26 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.66 (t, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 479.2 (M+H) ⁺

實例188. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6'-氯-4'-氟代-5-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1361.78mg，5.29 mmol)之1,4-二噁烷(19.23 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(392.62 mg，0.48 mmol)、3M 碳酸鉀溶液(4.81 mL，14.42 mmol)及2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1086.49 mg，4.81 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用管柱層析純化粗殘餘物(EA/ n-Hex = 0-25%)而產出6'-氯-4'-氟代-5-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶(1187 mg，4.29 mmol，89.25%產率)，其形態為淺棕色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.13 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.27 (d, 1H)。

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-5-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.54 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(72.51 mg，0.81 mmol)及DIPEA (283.37 uL，1.63 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-50%)而產出( S)-3-((6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(162 mg，0.47 mmol，86.41%產率)，其形態為白色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.23 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.92-3.81 (m, 3H), 2.20 (brs, 1H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 346.0 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(75 mg，0.37 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(126.36 mg，0.37 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(287.62 uL，1.10 mmol)之甲苯(1.83 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌5小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(173 mg，0.33 mmol，88.82%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.25 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.41-4.28 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 533.1 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(90.8 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(170 mg，0.32 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.46 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.06 (dt, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.49 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 479.2 (M+H) ⁺

實例189. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例188步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-5-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.54 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(72.51 mg，0.81 mmol)及DIPEA (283.37 uL，1.63 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(EA/ n-Hex = 0-50%)而產出( R)-4-((6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(158 mg，0.46 mmol，84.27%產率)，其形態為白色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.33 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 346.1 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(75 mg，0.37 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(126.36 mg，0.37 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(287.62 uL，1.10 mmol)之甲苯(1.83 mL)懸浮液於120 ^oC攪拌5小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(140 mg，0.26 mmol，71.88%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 615 (d, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.26 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 533.1 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成米白色固體(62 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(138 mg，0.26 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.70 (t, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.12 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 479.2 (M+H) ⁺

實例190. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. 6'-氯-4'-氟代-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3'-聯吡啶

在2-氯-4-氟代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(271.43 mg，1.05 mmol)之1,4-二噁烷(4.39 mL)溶液中加入[1,1′-双(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化钯(II)二氯甲烷錯合物(71.74 mg，0.088 mmol)、3M碳酸鉀溶液(0.73 mL，2.20 mmol)及1-(6-溴吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪(250 mg，0.88 mmol)。將反應混合物於90 ^oC攪拌4小時，再冷卻至室溫，以水淬火，而後使用DCM進行提取。有機層先以MgSO ₄乾燥，再過濾濃縮。利用胺管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex = 0-50%)而產出6'-氯-4'-氟代-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3'-聯吡啶(202 mg，0.66 mmol，74.96%產率)，其形態為略帶黃色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.02 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.36 (t, 4H), 2.63 (t, 4H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 307.1 (M+H) ⁺

步驟2. ( S)-3-((6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇

在步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.49 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( S)-3-胺基丁-1-醇(65.38 mg，0.73 mmol)及DIPEA (255.52 uL，1.47 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-20%)而產出( S)-3-((6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(165 mg，0.44 mmol，89.77%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.02 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.32 (t, 4H), 2.62 (t, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.31 (d, 3H)。

步驟3. ( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(65 mg，0.32 mmol)、步驟2製備之( S)-3-((6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-1-醇(119.06 mg，0.32 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(249.27 uL，0.95 mmol)之甲苯(1.5 mL) 懸浮液於120 ^oC攪拌5小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(153 mg，0.27 mmol，85.79%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.26 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.27 (t, 4H), 2.61 (t, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (q, 2H), 1.36 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 564.2 (M+H) ⁺

步驟4. ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成白色固體(79 mg)，不同之處在於以步驟3製備之( S)- N-(4-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁-2-基)-6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(150 mg，0.27 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.21 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.28 (d, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.02 (dt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (t, 4H), 2.63 (t, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 527.2 (M+H) ⁺

實例191. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇

在實例190步驟1製備之6'-氯-4'-氟代-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3'-聯吡啶(150 mg，0.49 mmol)之DMA (3 mL)溶液中加入( R)-4-胺基丁-2-醇(65.38 mg，0.73 mmol)及DIPEA (255.52 uL，1.47 mmol)。將反應混合物於90 °C加熱，維持3小時，再冷卻至室溫，加入水中，並以DCM進行提取。有機層以MgSO ₄乾燥並於減壓環境中濃縮。利用管柱層析純化殘餘物(MeOH/DCM = 0-20%)而產出( R)-4-((6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(124 mg，0.33 mmol，67.46%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 6H)，2.62 (t, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.31 (d, 3H)。

步驟2. ( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺

將參考實例24製備之4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-醇(65 mg，0.32 mmol)、步驟1製備之( R)-4-((6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基)丁-2-醇(119.06 mg，0.32 mmol)與(三丁基正膦亞基)乙腈(249.27 uL，0.95 mmol)之甲苯(1.5 mL) 懸浮液於120 ^oC攪拌5小時後冷卻，繼而濃縮。利用胺管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex = 0-90%)而產出( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(94 mg，0.17 mmol，52.7%產率)，其形態為淡黃色泡沫狀固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.23 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.26 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 564.2 (M+H) ⁺

步驟3. ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

採用如同實例62步驟3之方式製備標題化合物成淡黃色固體(31 mg)，不同之處在於以步驟2所製備之( S)- N-(3-((4-(4-胺基嘧啶-2-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丁基)-6'-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(90 mg，0.16 mmol)取代2-(5-((3-(((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)甲基)噁丁環-3-基)甲氧基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ9.45 (t, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.27 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.31 (t, 4H), 2.65 (t, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.11 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 527.2 (M+H) ⁺

實例192. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-5,9-二氧雜-3-氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

步驟1. ( R)-4-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-醇

於0 ^oC在(3 R)-丁烷-1,3-二醇(10.0 g，110.96 mmol)與咪唑(9.8 g，144.25 mmol)之DCM (100 mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯矽烷(18.4 g，122.06 mmol)，並將反應混合物攪拌過夜，同時緩慢加溫至室溫。將反應混合物稀釋於DCM後以飽和鹽水清洗。收集有機層後以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex=0-40%)而產出( R)-4-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-醇(21.25 g，103.97 mmol，93.7%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ4.07-4.03 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.39 (s, OH), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 0.93 (s, 9H)，0.11 (s, 6H)

步驟2. 2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-醇

採用如同實例6步驟1之方式製備標題化合物成白色固體(350 mg)，不同之處在於以2-氯-5-碘-4-吡啶醇(1.0 g，3.91 mmol)取代2-氯-4-氟代-5-碘吡啶。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ10.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, 1H); MS (ESI) m/z = 246.0 (M + H) ⁺

步驟3. ( S)-4-((4-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-基)氧基)-2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶

於0 ^oC在步驟2製備之2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-醇(350 mg，1.43 mmol)、步驟1所製備之( R)-4-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-醇(350 mg，1.71 mmol)與三苯基膦(561 mg，2.14 mmol)之THF (12 mL)混合物中加入偶氮二甲酸二異丙酯(甲苯中40%，1.2 mL，2.28 mmol)，再將反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物濃縮後以管柱層析純化(EA/ n-Hex=0-10%)而產出( S)-4-((4-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-基)氧基)-2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶(600 mg，1.39 mmol，97.5%產率)，其形態為無色油體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.81 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.41 (d, 3H), 0.86 (s, 9H)，-0.02 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 432.1 (M + H) ⁺

步驟4. ( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁-1-醇

在步驟3製備之( S)-4-((4-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-基)氧基)-2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶(600 mg，1.39 mmol)之THF (7 mL)溶液中加入四正丁基氟化銨 (THF 中1M，2.78 mL，2.78 mmol)，並將反應混合物於70 ^oC攪拌2小時，再稀釋於DCM，用水清洗，以MgSO ₄乾燥，而後濃縮。利用管柱層析純化粗產物(EA/ n-Hex=10-60%)並利用EA/ n-Hex使之結晶而產出( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁-1-醇(307 mg，0.97 mmol，69.6%產率)，其形態為白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.72 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 2.80 (t, 1H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.47 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 318.0 (M + H) ⁺

步驟5. ( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺

採用如同實例6步驟3之方式製備標題化合物成淡棕色泡沫(221 mg)，不同之處在於以步驟4製備之( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁-1-醇(140 mg，0.68 mmol)取代( S)-3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基)丁-1-醇。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.82 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.93-4.89 (m, 2NH+1H)，4.33-4.21 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27-2.05 (m, 2H), 1.48 (d, 3H)

步驟6. ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-5,9-二氧雜-3-氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃

在步驟5製備之( S)-2-(5-(3-((2-氯-5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁氧基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(221 mg，0.44 mmol)之1,4-二噁烷(2 mL)溶液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (80 mg，0.09 mmol)、XPhos (83 mg，0.18 mmol)及碳酸銫(428 mg，1.31 mmol)。將反應混合物於120 ^oC攪拌2小時，再稀釋於DCM，以矽藻土過濾，而後濃縮。利用矽膠管柱層析純化粗殘留物(EA/ n-Hex=40-100%)並研和於EA/ n-Hex而產出( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-5,9-二氧雜-3-氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃(8 mg，0.02 mmol，3.9%產率)，其形態為米白色固體。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ8.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35-2.34 (m, 2H), 1.58 (d, 3H); MS (ESI) m/z = 469.2 (M + H) ⁺

生物檢驗

1. 生化 EGFR 抑制檢驗

本發明採用Perkin-Elmer之Lance Ultra時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)技術進行生化EGFR激酶檢驗。首先使用100 % DMSO將本發明化合物稀釋至20 mM以便保存，再製成激酶緩衝溶液，使化合物濃度處於0.003 µM至10 µM之範圍內。

簡言之，係將各EGFR酵素野生型、雙重突變體[del19/C797S及L858R/C797S]、三重突變體[del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S]、連續稀釋EGFR抑制劑、ULight-poly-GT胜肽基質(PerkinElmer；TRF0100-M)及不同濃度之ATP (Km及100 µM最終檢驗濃度)混合於激酶檢驗緩衝液(50 mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl ₂，1 mM EGTA、2 mM DTT及0.01% Tween-20)後填加至384孔盤(Optiplate ^TM384，白色，PerkinEImer；6007290)。

各項激酶反應均於室溫持續進行1小時，而後加入4 µL終止液(10 mM EDTA)停止反應。隨後加入稀釋於LANCE偵測緩衝液之特定銪標記抗磷酸胜肽抗體(PerkinElmer，AD0069)，使最終濃度達2 nM。於室溫持續反應60分鐘後，使用EnVision多重標記讀取器(Perkin-Elmer)測量LANCE訊號。激勵波長設為320 nm，於615 nm (施體)及665 nm (受體)監測發射。以GraphPad Prism軟體(美國加州聖地牙哥GraphPad Software, Inc.)判定IC ₅₀值。

經由上述方式評估式(I)化合物對各EGFR激酶活性之IC ₅₀值，結果示於下表3至9。

說明： A = IC ₅₀＜ 10 nM B = 10 nM ≤ IC ₅₀＜ 100 nM C = 100 nM ≤ IC ₅₀＜ 1000 nM D = IC ₅₀≥ 1000 nM [表3]

實例編號	EGFR D19TMCS (nM)	EGFR LRTMCS (nM)	EGFR_D19CS (nM)	EGFR_LRCS (nM)	EGFR WT (nM)
Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM
1	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
2	A	A	A	A	B	C	A	D	C	D
3	B	C	B	D	D	D	D	D	D	D
4	A	B	A	B	D	D	C	D	C	D
5	B	C	B	D	D	D	D	D	C	D
6	A	B	A	C	B	D	B	D	D	D
7	A	C	A	C	D	D	D	D	D	D
8	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
9	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
10	A	A	A	A	A	B	B	C	B	D
11	A	B	A	C	C	D	C	D	C	D
12	B	C	B	D	D	D	D	D	D	D
13	A	A	A	A	B	C	A	C	B	D
14	B	D	A	C	D	D	D	D	D	D
15	A	B	A	B	C	D	C	D	C	D
16	B	C	A	C	D	D	D	D	D	D
17	A	B	A	B	D	D	C	D	D	D
18	A	A	A	A	A	A	A	C	A	D
19	B	B	A	B	C	D	C	D	C	D
20	B	C	B	C	D	D	C	D	D	D
21	B	C	B	C	D	D	C	D	D	D
22	B	C	B	C	D	D	C	D	D	D
23	A	A	A	A	B	B	B	C	B	D
24	A	B	A	B	C	D	B	D	D	D
25	C	D	A	D	D	D	D	D	D	D
26	A	A	A	A	C	D	C	D	D	D
27	A	A	A	B	B	D	A	D	C	D
28	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
29	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
30	A	A	A	A	C	D	C	D	C	D

[表4]

實例編號	EGFR D19TMCS (nM)	EGFR LRTMCS (nM)	EGFR_D19CS (nM)	EGFR_LRCS (nM)	EGFR WT (nM)
Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM
31	A	B	A	C	D	D	D	D	D	D
32	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
33	A	A	A	B	B	D	B	D	B	D
34	A	B	A	B	C	D	B	D	B	D
35	A	B	A	B	C	D	C	D	C	D
36	A	B	A	B	C	D	D	D	C	D
37	A	A	A	A	B	C	B	C	C	D
38	A	A	A	B	B	C	B	D	B	D
39	A	A	A	A	A	B	A	B	A	D
40	A	A	A	A	A	A	A	A	A	D
41	A	B	A	C	C	D	C	D	C	D
42	A	A	A	A	B	B	A	C	B	D
43	A	A	A	A	B	B	B	C	B	D
44	A	A	A	A	A	B	A	B	A	D
45	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
46	A	A	A	A	B	B	B	C	B	D
47	A	A	A	B	B	C	B	C	B	D
48	A	B	A	B	C	C	B	D	B	D
49	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
50	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
51	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
52	A	A	A	A	A	A	A	A	A	D
53	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
54	A	A	A	A	A	A	A	A	A	D
55	A	A	A	A	A	A	A	A	A	D
56	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
57	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
58	A	A	A	A	B	B	A	C	B	D
59	A	A	A	A	B	B	B	C	B	D
60	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D

[表5]

實例編號	EGFR D19TMCS (nM)	EGFR LRTMCS (nM)	EGFR_D19CS (nM)	EGFR_LRCS (nM)	EGFR WT (nM)
Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM
61	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
62	A	A	A	A	B	C	B	C	C	D
63	A	A	A	A	B	C	B	C	B	D
64	A	A	A	B	B	C	B	C	B	D
65	A	A	A	B	B	B	B	C	A	D
66	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
67	A	A	A	A	A	B	B	C	B	D
68	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
69	A	A	A	A	B	C	B	C	C	D
70	A	B	A	D	D	D	C	D	C	D
71	A	A	A	A	B	C	B	D	B	D
72	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
73	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
74	A	A	A	B	C	D	B	D	D	D
75	B	D	B	D	D	D	D	D	D	D
76	A	A	A	A	A	C	A	C	B	D
77	A	A	A	A	B	C	A	C	B	D
78	A	A	A	B	C	D	B	D	D	D
79	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
80	A	A	A	A	A	A	A	B	C	D
81	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
82	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
83	A	A	A	A	A	B	A	D	B	D
84	A	A	A	B	B	B	B	C	B	D
85	A	A	A	A	A	B	B	C	B	D
86	B	B	A	B	B	C	C	D	C	D
87	A	B	A	C	D	D	C	D	D	D
88	B	C	B	D	D	D	D	D	D	D
89	A	A	A	A	B	C	B	C	C	D
90	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D

[表6]

實例編號	EGFR D19TMCS (nM)	EGFR LRTMCS (nM)	EGFR_D19CS (nM)	EGFR_LRCS (nM)	EGFR WT (nM)
Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM
91	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
92	A	A	A	B	B	D	B	D	B	D
93	A	A	A	B	B	C	B	D	B	D
94	A	B	A	B	D	D	D	D	D	D
95	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
96	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
97	A	B	A	A	A	B	B	C	B	D
98	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
99	A	B	A	B	C	D	C	D	C	D
100	A	B	A	C	C	D	C	D	C	D
101	A	A	A	A	A	A	A	A	A	C
102	A	A	A	A	A	A	A	A	A	C
103	A	A	A	A	A	A	A	A	A	C
104	A	A	A	A	A	A	A	A	A	C
105	A	A	A	A	A	A	A	A	A	B
106	A	A	A	A	A	A	A	B	B	D
107	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
108	A	A	A	A	B	B	A	C	A	D
109	A	A	A	A	A	A	A	B	B	D
110	A	A	A	A	A	A	A	B	B	D
111	A	A	A	A	A	A	A	C	A	D
112	A	A	A	B	D	D	C	D	D	D
113	A	A	A	B	A	B	A	C	B	D
114	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
115	C	D	C	D	D	D	C	D	D	D
116	C	D	B	C	D	D	C	D	D	D
117	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
118	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
119	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
120	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D

[表7]

實例編號	EGFR D19TMCS (nM)	EGFR LRTMCS (nM)	EGFR_D19CS (nM)	EGFR_LRCS (nM)	EGFR WT (nM)
Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM
121	A	A	A	A	A	A	A	A	A	D
122	A	A	A	A	B	B	B	C	B	D
123	A	A	A	A	B	B	B	C	B	D
124	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
125	B	B	A	B	B	B	A	C	B	D
126	A	B	A	B	B	B	A	C	B	D
127	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
128	A	A	A	A	A	A	A	A	A	D
129	A	A	A	B	A	B	A	C	A	D
130	A	A	A	A	A	A	A	A	A	D
131	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
132	A	A	A	B	A	B	A	C	B	D
133	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
134	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
135	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
136	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
137	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
138	A	A	A	A	B	B	A	B	B	D
139	A	A	A	A	A	B	A	B	A	D
140	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
141	B	A	A	A	A	B	A	A	A	D
142	A	A	A	B	B	C	A	D	C	D
143	A	A	A	B	A	A	A	B	B	D
144	A	A	A	A	A	B	A	B	A	D
145	B	A	A	A	A	B	A	B	B	D
146	A	A	A	B	A	B	A	B	B	D
147	B	A	A	B	B	B	A	B	B	D
148	A	A	A	B	A	B	A	B	B	D
149	A	B	A	B	B	B	A	B	B	D
150	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D

[表8]

實例編號	EGFR D19TMCS (nM)	EGFR LRTMCS (nM)	EGFR_D19CS (nM)	EGFR_LRCS (nM)	EGFR WT (nM)
Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM
151	A	A	A	B	A	C	A	D	B	D
152	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
153	A	A	A	A	A	A	A	A	A	D
154	A	A	A	A	A	A	A	A	A	D
155	A	A	A	A	A	A	A	B	B	D
156	A	A	A	A	A	A	A	B	B	D
157	A	A	A	A	A	A	A	B	B	D
158	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
159	A	A	A	A	A	A	A	B	A	D
160	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
161	A	A	A	A	A	A	A	A	A	D
162	A	A	A	A	A	B	A	B	A	D
163	A	A	A	B	A	B	A	C	B	D
164	A	A	A	B	A	B	A	B	B	D
165	A	A	A	B	B	B	B	C	C	D
166	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
167	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
168	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
169	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
170	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
171	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
172	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
173	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
174	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
175	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
176	A	A	A	A	A	A	A	B	B	D
177	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
178	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D
179	A	A	A	A	A	A	A	B	B	D
180	A	A	A	A	A	B	A	B	B	D

[表9]

實例編號	EGFR D19TMCS (nM)	EGFR LRTMCS (nM)	EGFR_D19CS (nM)	EGFR_LRCS (nM)	EGFR WT (nM)
Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM
181	A	A	A	A	A	A	A	B	B	D
182	A	A	A	A	A	B	A	D	B	D
183	A	A	A	A	A	B	A	C	B	D
184	A	A	A	A	A	A	A	A	B	D
185	A	A	A	A	A	A	A	A	B	C
186	A	A	A	C	B	C	B	D	D	D
187	A	A	A	B	A	B	B	B	D	D
188	A	A	A	B	B	C	C	D	D	D
189	A	A	A	B	B	C	B	C	D	D
190	A	A	A	A	A	A	A	A	B	D
191	A	A	A	A	A	A	A	A	B	D
192	D	D	D	D	D	D	D	D	D	D

由以上結果可知，以-O-亞烷基-NH-為其鏈接部分之大環胺基吡啶化合物或其藥學上可接受之鹽對於EGFR三重/雙重突變體具有優異之抑制效用。

2. 激酶選擇性

本發明採用Perkin-Elmer之Lance Ultra時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)技術進行生化選擇性激酶檢驗。首先使用100 % DMSO將本發明化合物稀釋至20 mM以便保存，再製成激酶緩衝溶液，使化合物濃度處於0.003 µM至10 µM之範圍內。

簡言之，係將各激酶酵素LCK、JAK2、FLT3、HGK(MAP4K4)、IRAK4、連續稀釋 EGFR抑制劑、ULight胜肽基質(JAK1、TK、GT及p70S6K，PerkinElmer)及不同濃度之ATP (Km及1mM最終檢驗濃度)混合於激酶檢驗緩衝液(50 mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl ₂、1 mM EGTA、10mM MnCl ₂、2 mM DTT及0.01% Tween-20)後填加於384孔盤(Optiplate ^TM384，白色，PerkinEImer；6007290)。

各項激酶反應均於室溫持續進行1小時，而後加入4 µL終止液(10 mM EDTA)停止反應。隨後加入稀釋於LANCE偵測緩衝液之特定銪標記抗磷酸胜肽抗體(PerkinElmer，AD0069)，使最終濃度達2 nM。於室溫持續反應60分鐘後，使用EnVision多重標記讀取器(Perkin-Elmer)測量LANCE訊號。激勵波長設為320 nm，於615 nm (施體)及665 nm (受體)監測發射。以GraphPad Prism軟體(美國加州聖地牙哥GraphPad Software, Inc.)判定IC50值。 [表10]

實例編號	JAK2	LCK	FLT3	MAP4K4 (HGK)	IRAK4
Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM	Km	1mM
6	2343	＞10000	＞10000	＞10000	7.6	＞10000	20.7	59.3	＞10000	＞10000
52	＞10000	＞10000	2804.0	＞10000	126.8	3931.0	5.3	8.1	＞10000	＞10000

由以上結果可知，本發明化合物確實展現優異之激酶選擇性。

3. 藥物動力學研究

於小鼠單次靜脈及口腔給藥後評估受測化合物之藥動特性及口服生物利用率。將受測化合物溶解於5% DMSO：5%溶質-乙醇(1:1)及90%生理鹽水，而後以1 mg/5 mL/kg之劑量經靜脈給藥。使受測化合物懸浮或溶解於含有0.2% Tween 80或50%聚乙二醇400之0.5%甲基纖維素後，以3 mg/10 mL/kg之劑量經口腔給藥。依照複合採樣設計(每頭2 次；n=3/時點)於預設時間採集小鼠血液樣本，離心後自血液樣本中分離出血漿。分析各樣本中受測化合物濃度以取得血漿濃度變化。口服生物利用率係依下式計算；

本發明化合物於口服時展現優異之生物利用率及改良之藥動特徵。

Claims

一種式(I)化合物或其一種藥學上可接受之鹽，其中， R ₁及R ₂係彼此獨立為：氫或隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷基， A係5至10員雜芳基， R ₃及R ₄係彼此獨立為：氫；鹵素； C _1-6烷基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素、羥基及4至8員雜環基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素、羥基、C _1-6烷基、羥基C _1-6烷基、受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷基、隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷氧基、-CH ₂-S(O) ₂-C _1-6烷基、氧基及隨選受一或多個OH所取代之C _3-6環烷基； C _1-6烷氧基，其係隨選受一或多個鹵素所取代； -S(O) ₂-C _1-6烷基； 4至8員雜環基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素、隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷基及單或二(C _1-6烷基)胺基； -O-4至8員雜環基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素、C _1-6烷基及鹵代C _1-6烷基；及 -NHC _3-6環烷基，其係隨選受一或多個選自下列項目所構成群組之取代基所取代：鹵素及隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷氧基， L係一直鏈或支鏈C _2-6亞烷基、環戊烷-3-亞甲基、環丙烷-1,1-二亞甲基、環丁烷-1,1-二亞甲基、環戊烷-1,1-二亞甲基、環庚烷-1,1-二亞甲基或噁丁環-3,3-二亞甲基， R ₅係氫或C _1-6烷基， R ₆及R ₇係彼此獨立為：氫、鹵素或鹵代C _1-6烷基，且 X ₁係CH或N。
如請求項1所述之化合物，或其一種藥學上可接受之鹽，其中，R ₁係氫或甲基。
如請求項1所述之化合物，或其一種藥學上可接受之鹽，其中，R ₁係甲基。
如請求項1所述之化合物，或其一種藥學上可接受之鹽，其中，R ₂係隨選受一或多個鹵素所取代之C _1-6烷基。
如請求項1所述之化合物，或其一種藥學上可接受之鹽，其中，A係吡唑基、吡嗪基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
如請求項1所述之化合物，或其一種藥學上可接受之鹽，其中，該4至8員雜環基係吖丁啶基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.3]己烷基、吡咯烷基、2-硫代-6-氮雜螺[3.3]庚基、六氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯基或2-氮雜螺[3.3]庚基。
如請求項1所述之化合物，或其一種藥學上可接受之鹽，其中，L係乙烯、正丙烯，1-甲基丙烯，1-乙基丙烯，3-甲基丙烯，2-甲基丙烯，1,1-二甲基丙烯，2,2-二甲基丙烯、正丁烯，1-甲基丁烯，3-甲基丁烯，環戊烷-3-亞甲基，環丙烷-1,1-二亞甲基、環丁烷-1,1-二亞甲基、環戊烷-1,1-二亞甲基、環庚烷-1,1-二亞甲基或噁丁環-3,3-二亞甲基。
如請求項1所述之化合物，其係選自下述之任一化合物，或其一種藥學上可接受之鹽： (1) ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (2) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (3) ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (4) 1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (5) ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (6) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (7) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,5-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (8) ( S)-2-(6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)-5-氟吡啶-3-基)丙-2-醇； (9) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (10) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃； (11) (6 ¹ S,6 ³ R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-8-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并-6(1,3)-環戊烷并環八蕃； (12) ( R)-4 ⁵-(3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (13) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,7-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (14) 4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (15) ( S)-4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (16) 4 ⁵-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃； (17) ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃； (18) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (19) ( S)-4 ⁵-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (20) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (21) ( S)-4 ⁵-(5-氟代-3-甲氧基吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (22) ( S)-4 ⁵-(3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (23) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (24) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-7-(三氟甲基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (25) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-8-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環八蕃； (26) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (27) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-甲基-1 ¹ H-10-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環十蕃； (28) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (29) (6 S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (30) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基-1 ¹-(2,2,2-三氟乙基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (31) ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (32) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (33) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (34) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹-異丙基-6-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (35) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (36) 4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7,7-二氟-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (37) 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (38) 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (39) ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(5-(噁丁環-3-基氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (40) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (41) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (42) ( S)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-6-乙基-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (43) ( S)- N-(3,3-二氟環丁基)-2-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-胺； (44) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (45) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (46) 2-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)- N-((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)吡啶-4-胺； (47) 2-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)- N-((1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基)吡啶-4-胺； (48) (3-氟代-2-(1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)甲醇； (49) ( S)-(1-((6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇； (50) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (51) 4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (52) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (53) 4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (54) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (55) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (56) ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (57) ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (58) ( S)-4 ⁵-(5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (59) ( S)-4 ⁵-(5-((3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (60) ( S)-4 ⁵-(5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (61) ( S)-4 ⁵-(5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (62) 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[噁丁環-3,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]； (63) 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環丙烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]； (64) 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環丁烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]； (65) 5'-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1'-甲基螺[環戊烷-1,7'-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃]； (66) ( R)-4 ⁵-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (67) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (68) ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (69) ( S)-7-氟代-1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (70) ( R)-7-氟代-1 ¹-甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (71) 1 ¹,7,7-三甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (72) ( R)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (73) ( S)-1 ¹,8-二甲基-4 ⁵-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (74) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (75) ( R)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (76) ( S)-4 ⁵-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (77) ( S)-4 ⁵-(1,4-二甲基-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (78) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (79) ( S)-2-(6-(1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇； (80) ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇； (81) ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (82) ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (83) ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (84) 4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (85) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (86) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (87) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (88) ( R)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-7-氟代-1 ¹-甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (89) 4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (90) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (91) 4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (92) ( S)-4 ⁵-(4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (93) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (94) ( S)-4 ⁵-(3-甲氧基-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (95) 2-(6-(( S)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇； (96) 2-(6-(( S)-1 ¹,8-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇； (97) 1,1,1-三氟-2-(6-(1 ¹,7,7-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇； (98) 1,1,1-三氟-2-(6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇； (99) ( S)-4 ⁵-(4-(3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (100) ( S)-4 ⁵-(4-(3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (101) ( S)-1 ¹,6-二甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (102) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (103) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (104) 1 ¹,1 ³,7,7-四甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (105) ( R)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (106) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (107) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (108) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (109) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (110) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(2,2-二氟丙基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (111) ( S)-4 ⁵-(5-((3-(二氟甲氧基)吖丁啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (112) ( S)-4 ⁶-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 ¹,6-二甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4),4(3,5)-二嘧啶并-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (113) ( S)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇； (114) ( S)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇； (115) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (116) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (117) 1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇； (118) 1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇； (119) ( S)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； (120) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (121) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-(2-氟丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (122) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (123) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(嗎啉甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (124) ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (125) ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (126) ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (127) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(嗎啉甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (128) ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (129) ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (130) ( S)-4 ⁵-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (131) ( S)-4 ⁵-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡嗪-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (132) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (133) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (134) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (135) ( S)-2-(5-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇； (136) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (137) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 S,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (138) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 S,3 R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (139) ( S)-2-(5-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇； (140) ( S)-6-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物； (141) ( S)-6-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物； (142) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (143) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (144) 5-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物； (145) 5-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)六氫-1 H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物； (146) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (147) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-((3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (148) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (149) ( S)-4 ⁵-(3-氟代-5-(((2 R,3 S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (150) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (151) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (152) ( R)-2-(5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇； (153) ( R)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (154) ( R)-4 ⁵-(3-氟代-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (155) ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇； (156) ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇； (157) ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)丙-2-醇； (158) ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇； (159) ( S)-1-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇； (160) ( S)-2-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇； (161) ( S)-2-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇； (162) ( S)-1-(1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)環丙-1-醇； (163) ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)丙-2-醇； (164) ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-4-基)丙-2-醇； (165) ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-2-基)丙-2-醇； (166) ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-2-基)丙-2-醇； (167) ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； (168) ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； (169) ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇； (170) ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇； (171) ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇； (172) ( S)-1-((5-氟代-6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇； (173) ( R)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇； (174) ( S)-1-((5-氟代-6-(( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇； (175) ( S)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇； (176) ( R)-2-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)丙-2-醇； (177) ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (178) ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (179) ( R)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (180) ( S)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇； (181) ( R)-2-(2-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇； (182) ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (183) ( S)-4 ⁵-(5-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (184) ( S)- N, N-二甲基-1-(6-(1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺； (185) ( S)- N, N-二甲基-1-(6-(1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃-4 ⁵-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺； (186) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (187) ( S)-4 ⁵-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (188) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (189) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃； (190) ( S)-1 ¹,1 ³,6-三甲基-4 ⁵-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃；及 (191) ( S)-1 ¹,1 ³,8-三甲基-4 ⁵-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1 ¹ H-9-氧雜-3,5-二氮雜-2(2,4)-嘧啶并-4(2,4)-吡啶雜-1(4,5)-吡唑并環九蕃。
一種治療需治療對象體內蛋白激酶介導疾病之方法，包含將如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽以一治療上有效量向所述對象施用。
如請求項9所述之方法，其中，該蛋白激酶介導疾病係癌症或免疫疾病。
如請求項10所述之方法，其中，該癌症係膀胱癌、大腸直腸癌、腦癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮癌、心臟癌、腎臟癌、肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、胰臟癌、頭頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌或血液腫瘤。
如請求項10所述之方法，其中，該癌症係肺癌。
如請求項10所述之方法，其中，該癌症係非小細胞肺癌。
一種選擇性抑制生物樣本中或患者體內至少一EGFR突變體之方法，包含將如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽接觸該生物樣本或施用於所述患者。
如請求項14所述之方法，其中，該至少一突變體係選自下列群組之至少一單一突變體：EGFR Del19 (Del E746-A750)及EGFR L858R。
如請求項14所述之方法，其中，該至少一突變體係選自下列群組之至少一雙重突變體：EGFR Del19/T790M、EGFR Del19/C797S、EGFR Del19/C797X (X=G、N)、EGFR Del19/L792X (X=F、H、P、R、V、Y)、EGFR Del19/L718X (X=Q、V)、EGFR L858R/T790M、EGFR L858R/C797S、EGFR L858R/C797X (X=G、N)、EGFR L858R/L792X (X=F、H、P、R、V、Y)及EGFR L858R/L718X (X=Q、V)。
如請求項14所述之方法，其中，該至少一突變體係選自下列群組之至少一雙重突變體：EGFR Del19/C797S及EGFR L858R/C797S。
如請求項14所述之方法，其中，該至少一突變體係係選自下列群組之至少一三重突變體：EGFR Del19/T790M/C797S、EGFR Del19/T790M/C797X (X=G、N)、EGFR Del19/T790M/L792X (X=F、H、P、R、V、Y)、EGFR Del19/T790M/L718X (X=Q、V)、EGFR L858R/T790M/C797S、EGFR L858R/T790M/C797X (X=G、N)、EGFR L858R/T790M/L792X (X=F、H、P、R、V、Y)及EGFR L858R/T790M/L718X (X=Q、V)。
如請求項14所述之方法，其中，該至少一突變體係選自下列群組之至少一三重突變體：EGFR Del19/T790M/C797S及EGFR L858R/T790M/C797S。
一種用於治療蛋白激酶介導疾病之藥物組成物，其係以如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽為有效成分。
如請求項20所述之組成物，其中，該蛋白激酶介導疾病係癌症或免疫疾病。
如請求項21所述之組成物，其中，該癌症係膀胱癌、大腸直腸癌、腦癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮癌、心臟癌、腎臟癌、肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、胰臟癌、頭頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌或血液腫瘤。
一種用於相較於野生型EGFR選擇性抑制至少一EGFR突變體之藥物組成物，其係以如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽為有效成分。