TW202434620A

TW202434620A - 鬆弛素(relaxin)類似物及其使用方法

Info

Publication number: TW202434620A
Application number: TW113118390A
Authority: TW
Inventors: 斯泰西玲李; 佩卓瓦迪若; 曉軍王
Original assignee: 美商美國禮來大藥廠
Priority date: 2019-07-31
Filing date: 2020-07-23
Publication date: 2024-09-01
Also published as: ECSP22007726A; EP4004027A1; WO2021022139A1; CN114174348A; AU2020321977B2; JP2022542301A; MX2022001136A; TWI844709B; BR112022001448A2; AU2020321977C1; JP7270105B2; EP4004028A1; KR102762810B1; US12358965B2; CN114174347A; DOP2022000018A; JP7748358B2; JP2022542980A; CL2022000178A1; IL289464A

Abstract

本發明揭示鬆弛素(Relaxin) (RLN)類似物，其等包括當相較於天然人類RLN時增加半衰期之修飾，維持對RXFP1受體之選擇性之修飾並為經改善之成藥性性質及較低免疫原性提供活體外及活體內穩定性之修飾。本發明亦揭示醫藥組合物，其等包括本文描述之RLN類似物中之一或多者於醫藥上可接受之載劑中。本發明亦揭示製造及使用該等RLN類似物之方法，尤其用於治療心血管、肺及/或腎病症、疾病或失調症。

Description

鬆弛素(RELAXIN)類似物及其使用方法

本發明大體上係關於生物學及醫學，及更特定言之其係關於鬆弛素(relaxin) (RLN)類似物，尤其長效、單鏈RLN類似物，其等可結合至RLN/似胰島素家族肽(RXFP)受體，諸如RXFP1受體，藉此作為RXFP受體促效劑發揮作用。本發明進一步係關於包括鬆弛素類似物之組合物及其等在治療心血管、肺及/或腎病症、疾病或失調症中之用途。

鬆弛素(RLN)係胰島素超家族之一部分，及在人類中，包括結構性高但序列相似性低之七種肽- RLN1 (H1RLX、RLXH1或H1)、RLN2 (H2RLX、RLXH2或H2)、RLN3 (RXN3、ZINS4或H3)、似胰島素(INSL)肽3 (INSL3)、INSL4、INSL5及INSL6。本文中尤為關注RLN2，其係分別二十四及二十九個胺基酸之兩種肽鏈(A鏈及B鏈)由兩個二硫鍵連接之異二聚體，及該A鏈進一步具有一個分子內二硫鍵(參見，Schwabe及McDonald (1977) Science 197:914-915)。RLN2係自其前激素前鬆弛素，藉由自此裂解C肽產生。

在生理學上，RLN2顯示具有調節心血管、肝、神經、胰、肺及腎適應性之多種功能(諸如血管舒張、抗纖維化及血管生成作用)，儘管最初將其描述為妊娠激素。RLN2傳訊通過兩種不同種類之G蛋白偶聯受體(GPCR)(即，含有富含白胺酸之重複序列GPCR LGR7及LGR8，現分別稱為RXFP1及RXFP2受體)發生。此家族中之兩種其他受體包括RXFP3及RXFP4受體。RLN2具有短半衰期(t½)，當將其用作治療劑時呈現挑戰。事實上，天然RLN2具有活體內分鐘計之t½。因此，臨床醫師藉由連續靜脈內輸注投與RLN2，其通常導致接受該RLN化合物之個體之不便及導致短期效用。

存在具有經改善之t½之許多RLN2類似物。例如，國際專利申請公開案編號WO 2018/148419描述包括可結合連接子、聚合物及/或藥物動力學增強劑以改善t½之非天然胺基酸殘基(諸如對乙醯基-苯丙胺酸)之類似物。國際專利申請公開案編號WO 2018/138170描述係具有至少十五個胺基酸之連接子及半衰期延長部分以改善t½之A鏈及B鏈之融合物之類似物。國際專利申請公開案編號WO 2017/201340描述係具有可變輕鏈片段以改善t½之A鏈及B鏈之融合物之類似物。國際專利申請公開案編號WO 2015/067791描述係由載劑連接之前藥，尤其基於PEG之載劑，以改善t½之類似物(針對額外之由PEG連接之類似物，亦參見WO 2012/024452)。國際專利申請公開案編號WO 2014/102179描述係具有IgG2或IgG4之Fc部分以改善t½之A鏈及B鏈之融合物之類似物。國際專利申請公開案編號WO 2013/004607描述係具有至少五個胺基酸但少於十五個胺基酸以改善t½之連接子之A鏈及B鏈之融合物或係具有抗體之Fc域以改善t½之A鏈及B鏈之融合物之類似物。

鑒於對RLN之各種生理學作用之瞭解增加，仍需具有經改善之t½之長效RLN類似物。

為解決此需求，本發明首先描述於RXFP1受體具有主要活性(即，充當RXFP1受體促效劑)之單鏈RLN類似物。此等RXFP1受體促效劑包括以下之自胺基末端(N末端)至羧基末端(C末端)之基本結構： VHH-L ₁-A-L ₂-B， VHH-L ₁-B-L ₂-A， A-L ₂-B-L ₁-VHH，或 B-L ₂-A-L ₁-VHH，其中VHH係可充當藥物動力學增強劑之部分，A係RLN A鏈，B係RLN B鏈，L ₁係第一連接子，及L ₂係第二連接子。

在一些實例中，該VHH部分可具有SEQ ID NO: 10、11、12或13，尤其SEQ ID NO: 10或12之胺基酸序列。在其他實例中，該VHH部分可具有一或多個添加、刪除、插入或取代，使得該VHH部分具有與SEQ ID NO: 10、11、12或13中之任何一者具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列(參見，例如，SEQ ID NO: 45至66)。

在一些實例中，該A鏈可具有SEQ ID NO: 2、5或8，尤其SEQ ID NO: 5之胺基酸序列。在其他實例中，該A鏈可具有一或多個添加、刪除、插入或取代，使得該A鏈具有與SEQ ID NO: 2、5或8中之任何一者具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。例如，該A鏈可為SEQ ID NO: 5之des1-4。

在一些實例中，該B鏈可具有SEQ ID NO: 3、6或9，尤其SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。在其他實例中，該B鏈可具有一或多個添加、刪除、插入或取代，使得該B鏈具有與SEQ ID NO: 3、6或9中之任何一者具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。例如，該B鏈可為SEQ ID NO: 6之des1。

在一些實例中，L ₁可具有(GGGGQ (SEQ ID NO: 14)) _n、(GGGQ (SEQ ID NO: 15)) _n、(GGGGS (SEQ ID NO: 16)) _n、(PGPQ (SEQ ID NO: 17)) _n或(PGPA (SEQ ID NO: 18)) _n之胺基酸序列，其中n可為1至10，尤其約5至約8。在其他實例中，L ₁可具有SEQ ID NO: 19、20或21之胺基酸序列。在又其他實例中，L ₁可具有一或多個添加、刪除、插入或取代，使得L ₁具有與SEQ ID NO: 14至21中之任何一者具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

在一些實例中，L ₂可具有SEQ ID NO: 22、23或67之胺基酸序列。在其他實例中，L ₂可具有一或多個添加、刪除、插入或取代。

在某些實例中，該等RLN類似物可具有包括SEQ ID NO: 10、11、12或13之VHH；SEQ ID NO: 2、5或8之A鏈；SEQ ID NO: 3、6或9之B鏈；SEQ ID NO: 19、20或21之L ₁；及SEQ ID NO: 22、23或67之L ₂之胺基酸序列。或者，該等RLN類似物可具有與包括包括SEQ ID NO: 10、11、12或13之VHH；SEQ ID NO: 2、5或8之A鏈；SEQ ID NO: 3、6或9之B鏈；SEQ ID NO: 19、20或21之L ₁；及SEQ ID NO: 22、23或67之L ₂之胺基酸序列之胺基酸序列具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

在特定實例中，該等RLN類似物可具有SEQ ID NO: 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39，尤其SEQ ID NO: 26、27、30、31、34或35之胺基酸序列。或者，該等RLN類似物可具有與SEQ ID NO: 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39，尤其SEQ ID NO: 26、27、30、31、34或35之胺基酸序列具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

在一些實例中，該等RLN類似物於RXFP1受體具有堪比天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)之結合親和力之結合親和力。在其他實例中，該等RLN類似物於RXFP1受體具有大於天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)之結合親和力之結合親和力。在又其他實例中，該等RLN類似物於RXFP1受體具有小於天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)之結合親和力之結合親和力。

在一些實例中，當向人類投與時，該等RLN類似物具有比天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)之t½更長之t½，包括長達約20天至約30天更長。

或者，上文組合物可為編碼本文描述之胺基酸序列之核酸序列，及包括相同之核酸序列之用於表現本文之RLN類似物載體及宿主細胞。

其次，本文描述醫藥組合物，其等包括至少一種本文之RLN類似物或其醫藥上可接受之鹽(例如，三氟乙酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽)及醫藥上可接受之載劑。在一些實例中，該醫藥上可接受之載劑係緩衝劑，諸如，例如，生理鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、檸檬酸鹽緩衝鹽水或組胺酸緩衝鹽水。在某些實例中，該緩衝劑係組胺酸、組胺酸緩衝劑或組胺酸緩衝鹽水。在其他實例中，該等醫藥組合物進一步可包括載劑、稀釋劑及/或賦形劑。

此外，該等醫藥組合物可包括至少一種額外治療劑，諸如，例如，在心血管、肺及/或腎病症、疾病或失調症中用作護理標準之藥劑。在一些實例中，該至少一種額外治療劑可為抗凝劑、血管張力素轉化酶(ACE)抑制劑、血管張力素II受體阻斷劑(ARB)、ARB奈溶酶抑制劑(ARNI)、β-阻斷劑、利尿劑、洋地黃、地高辛、肼屈嗪/硝酸異山梨酯、鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA；或醛固酮拮抗劑)、鈉葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑、他汀及/或抗血糖劑。

第三，本文描述使用本文之RLN類似物，尤其使用該等RLN類似物以治療心血管、肺及/或腎病症、疾病或失調症之方法。該等方法包括向有此需要之個體投與有效量之至少一種本文之RLN類似物或其醫藥上可接受之鹽之至少一個步驟。

在一些實例中，該等RLN類似物可經由任何標準投與途徑投與，諸如，例如，肌內、靜脈內、非經腸、皮下或透皮。在某些實例中，該RLN類似物係皮下(SQ)、肌內(IM)或靜脈內(IV)投與。在特定實例中，該RLN類似物可向個體SQ或IV投與。

同樣，及在一些實例中，該RLN類似物可每天、每隔一天、一週三次、一週兩次、一週一次(即，每週)、每兩週一次(即，每隔一週)、一個月一次(即，每月)、每兩個月一次(即，每隔一個月)或甚至每三個月一次投與。在某些實例中，該RLN類似物可每隔一天SQ、一週三次SQ、一週兩次SQ、一週一次SQ、每隔一週SQ或一個月一次SQ投與。在特定實例中，該RLN類似物係一週一次(QW) SQ投與。

或者，該RLN類似物可向個體IV投與。如上文，該RLN類似物可每天、每隔一天、一週三次、一週兩次、一週一次(即，每週)、每兩週一次(即，每隔一週)或每月投與。在某些實例中，該RLN類似物可每隔一天IV、一週三次IV、一週兩次IV、一週一次IV、每隔一週IV或一個月一次IV投與。在特定實例中，該RLN類似物係一週一次IV投與。

該等方法亦可包括投與RLN類似物與有效量之至少一種額外治療劑之組合之步驟。簡而言之，用於本文病症/疾病/失調症中之許多之護理標準包括抗凝劑、ACE抑制劑、ARB、ARNI、β-阻斷劑、利尿劑、洋地黃、地高辛、肼屈嗪/硝酸異山梨酯、MRA或其他醛固酮拮抗劑、SGLT2抑制劑、他汀及/或抗血糖劑，及其他治療劑以控制合併症，包括(但不限於)高膽固醇、高血壓、心房顫動及糖尿病。在一些實例中，該額外治療劑可與該RLN類似物同時、分開或依序投與。

例如，該額外治療劑可以與RLN類似物相同之頻率投與(即，每隔一天、一週兩次、每週或甚至每月一次)。在其他實例中，該額外治療劑可以不同於RLN類似物之頻率投與。在其他實例中，該額外治療劑可SQ或IV投與。在又其他實例中，該RLN類似物係SQ投與，及該額外治療劑可經口或IV投與。或者，該RLN類似物係IV投與，及該額外治療劑係SQ投與。

在一些實例中，有需要之個體係糖尿病、高血壓伴腎功能損害及/或肥胖個體。

該等方法亦可包括諸如量測及獲得血壓並將此等獲得值與一或多個基線值或先前獲得值比較以評估治療/療法之有效性之步驟。

該等方法亦可與飲食及運動組合及/或可與除彼等上文討論者外之額外治療劑組合。

第四，本文描述包括本文之RLN類似物中之至少一者之用途。例如，可提供本文之RLN類似物以用於療法中，尤其用於治療心血管、肺及/或腎病症、疾病或失調症。該等RLN類似物視需要可與至少一種額外治療劑同時、分開或依序(即，組合)投與。同樣，提供本文之RLN類似物於製造用於治療心血管、肺及/或腎病症、疾病或失調症之藥劑之用途，其中該藥劑視需要可進一步包括如上文指示之一或多種額外治療劑。

第五，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 10具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP (SEQ ID NO: 11)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 11具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 12具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP (SEQ ID NO: 13)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 13具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTVSSTAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGSVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAVRPGRPLITSRDANLYDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 45)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 45具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDSTAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSRVANLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 46)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 46具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASYRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 47)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 47具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGAYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 48)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 48具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 49)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 49具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDQTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 50)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 50具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITAYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 51)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 51具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITEYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 52)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 52具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITQYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 53)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 53具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITSYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 54)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 54具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 55)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 55具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGKPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 56)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 56具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGQPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 57)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 57具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGSPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 58)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 58具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRELITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 59)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 59具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRQLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 60)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 60具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRSLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 61)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 61具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPEITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 62)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 62具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPGITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 63)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 63具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPQITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 64)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 64具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPTITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 65)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 65具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

或者，提供包括以下胺基酸序列之化合物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITEKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 66)。在一些實例中，該化合物可具有與SEQ ID NO: 66具有至少約90%至約99%序列相似性之胺基酸序列。

本文之RLN類似物之優點在於其等可經化學或重組合成為單鏈多肽(即，單體)及因此無需針對生物活性之內蛋白水解處理。然而，預期在一些實例中，VHH部分可不僅結合至單鏈RLN亦可結合至兩鏈RLN (例如，天然)。在該VHH部分上，其可不僅結合至該VHH之N末端及C末端亦可結合至該VHH之任何表面曝露之胺基酸(條件為此結合無法完全消除白蛋白結合)。

本文之RLN類似物之優點在於VHH部分可不僅與天然A鏈及B鏈序列一起使用亦可與其修飾序列一起使用。此外，該等VHH部分可經由結合至該等VHH部分之其他肽/蛋白融合或小分子而經進一步修飾以具有增強或額外之功能。

本文之RLN類似物之優點在於當相較於天然人類RLN，尤其天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)時，VHH部分在哺乳動物(諸如人類)中提供延長之作用持續時間且可具有約20天至約30天之t½，藉此容許至少每週或每兩週一次投與，其可改善依從性。

本文之RLN類似物之優點在於當相較於天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)時，其等對RXFP1受體比對RXFP2受體具有相似或更好的選擇性、親和力及/或效能。或者經規定，本文之RLN類似物導致於RXFP1受體之足夠活性及於RXFP2、RXFP3及RXFP4受體中之一或多者之減小或不足之活性。

本文之RLN類似物之優點在於其等具有藉由改變VHH部分之白蛋白親和力達成之可調藥物動力學。

本文之RLN類似物之優點在於當相較於天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)或具有Fc融合之RLN類似物時，其等在保存之調配物中具有經改善之穩定性。

此外，VHH部分之優點在於其等不僅對人類血清白蛋白但亦對狗、猴、小鼠、豬及大鼠血清白蛋白具有相等之結合，其容許可更容易地將藥效動力學、藥物動力學及毒理學研究自此等物種轉譯至人類。

VHH部分之優點在於當相較於天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)時不僅可用於改善本文之RLN類似物之t½亦可用以改善其他生物活性肽及蛋白質，諸如，例如，胰島素、生長分化因子15 (GDF-15)或葡萄糖依賴性促胰島素肽1 (GLP-1)之t½。

本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張對分別於2019年7月31日及2020年4月2日申請之美國臨時申請案序列編號62/880,968及62/970,005之權利；其等之揭示內容係以引用之方式併入本文中。

除非本文另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬領域之技術者通常瞭解之含義相同之含義。儘管與彼等本文描述者相似或相等之任何方法及材料可用於RLN類似物、醫藥組合物及方法之實務或測試中，但本文描述較佳方法及材料。

此外，除非內文明確要求存在一個且僅一個元件，否則由不定冠詞「一」或「一個」提及之元件不排除存在多於一個元件之可能性。因此，不定冠詞「一」或「一個」通常意謂「至少一個」。

定義

如本文使用，「約」意謂於一個值或多個值(諸如，例如，規定濃度、長度、分子量、pH、序列相似性、時間範圍、溫度、體積等)之統計學上有意義之範圍內。此值或範圍可於給定值或範圍之數量級內，通常於給定值或範圍之20%，更通常於給定值或範圍之10%內，及甚至更通常於給定值或範圍之5%內。由「約」包含之容許偏差將取決於研究下之特定系統，及可由熟習此項技術者容易地知曉。

如本文使用，及關於RXFP受體中之一或多者，「活性」、「活化」、「使活化」及類似語意謂如使用此項技術中已知的分析(諸如下文描述之活體外分析)量測，化合物(諸如本文之RLN類似物)結合至其受體及於其受體誘導反應之能力。

如本文使用，「胺基酸」意謂出於化學觀點，特徵在於一或多個胺基團及一或多個羧酸基團之存在，及可含有其他官能基之分子。如此項技術中已知，存在一組二十個胺基酸，將其等指定為標準胺基酸且可用作針對由任何生物產生之肽/蛋白質中之大多數之建構組元。本發明中之胺基酸序列含有針對二十種標準胺基酸之標準單字母或三字母代碼。

如本文使用，「類似物」意謂活化靶受體及引起由用於該受體之天然促效劑引起之至少一種活體內或活體外效應之化合物諸如合成肽或多肽。

如本文使用，「保守取代」意謂參考肽或多肽之變體，其係與參考分子相同，只是於其胺基酸序列中具有一或多個保守胺基酸取代。一般而言，經保守修飾之變體包括與參考胺基酸序列相同至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之胺基酸序列。更具體言之，保守取代係指胺基酸以具有相似特性(例如，電荷、側鏈尺寸、疏水性/親水性、主鏈構象及硬度等)及對所得經取代之肽或多肽之生物活性具有最小影響之胺基酸取代。功能相似之胺基酸之保守取代為此項技術中熟知及因此無需本文詳盡描述。

如本文使用，「有效量」意謂一經向有此需要之個體投與單劑量或多劑量，即在診斷或治療下在此個體中提供所需效應之本文之一或多種RLN類似物或其醫藥上可接受之鹽之量或劑量(即，可在該個體之病症中產生臨床上可量測之差異，諸如，例如，心臟、腎、肝或肺中增加之血管生成、增加之血管依從性、增加之心臟血流、增加之肝血流、增加之肺血流、增加之腎血流、增加之腎小球濾過率、降低之血壓、減少(或預防)之發炎及/或減少(或預防)之纖維化)。有效量可由熟習此項技術者藉由使用已知技術及藉由觀察在類似情況下獲得之結果容易地確定。在確定用於個體之有效量時，考慮許多因素，包括(但不限於)哺乳動物之物種、其尺寸、年齡及一般健康、涉及之具體疾病或失調症、該疾病或失調症之程度、涉及或嚴重程度、該個體之反應、投與之特定RLN類似物、投與模式、投與之製劑之生物利用度特性、選擇之劑量方案、伴隨藥物之使用及其他相關情況。

如本文使用，「延長之作用持續時間」意謂本文之RLN類似物之結合親和力及活性持續比天然RLN，尤其天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)更長之時間週期，容許至少盡可能少地每天一次或甚至每週三次、每週兩次或每週一次給藥。該RLN類似物之時間作用概況可使用已知的藥物動力學測試方法(諸如彼等下文實例中利用者)量測。

如本文使用，「半衰期」或「t½」意謂待自流體或其他生理學空間(諸如個體之血清或血漿)藉由生物過程移除一定量化合物(諸如本文之天然RLN或RLN類似物)之一半所用之時間。或者，t½亦可意謂一定量此化合物損失其藥理學、生理學或放射學活性之一半所用之時間。

如本文使用，「半最大有效濃度」或「EC ₅₀」意謂導致分析端點諸如劑量-反應曲線(例如，cAMP、PI3K-Akt、NFκβ、VEGF及/或一氧化氮(NO)傳訊途徑)之50%活化/刺激之化合物之濃度。

如本文使用，「與…之組合」意謂同時、依序或以與一或多種額外治療劑之單一組合調配物投與本文之RLN類似物中之至少一者。

如本文使用，「由此需要之個體」意謂患有需治療或療法之病症、疾病、失調症或症狀(包括例如，彼等本文列舉者)之哺乳動物，諸如人類。特定言之，待治療之該個體為人類。

如本文使用，「長效」意謂本文之RLN類似物之結合親和力及活性持續比天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)更長之時間週期，容許至少盡可能少地每天或甚至每週三次、每週兩次、每週一次或每月給藥。該等RLN類似物之時間作用概況可使用已知的藥物動力學測試方法(諸如彼等下文實例中描述者)量測。

如本文使用，「非標準胺基酸」意謂可天然存在於細胞中但不參與肽合成之胺基酸。非標準胺基酸可為肽之構成且通常係藉由修飾該肽中之標準胺基酸(即，經由轉譯後修飾)產生。非標準胺基酸可包括D-胺基酸，其等具有上文之標準胺基酸之相反之絕對對掌性。

如本文使用，「醫藥上可接受之緩衝劑」意謂熟習此項技術者已知的標準醫藥緩衝劑中之任何一者。

如本文使用，「RLN」意謂自任何物種，諸如哺乳動物物種，尤其人類獲得或衍生之鬆弛素，其中天然形式係具有兩種肽鏈(例如，A鏈及B鏈)經由兩個二硫鍵連接之異二聚體肽，及該A鏈進一步具有單一分子內二硫鍵。RLN包括天然RLN (即，全長)及其變體(即，天然RLN之添加、刪除、插入及/或取代)兩者。在人類中，存在三種天然RLN同功型- RLN1、RLN2及RLN3。RLN處理始於促前鬆弛素，將其處理成前鬆弛素(包括A鏈、B鏈及C肽；天然RLN具有B-C-A之結構)，其中天然人類促RLN1之序列係闡述於SEQ ID NO: 1中(亦參見UniProt/SwissProt資料庫登錄號P04808)，天然人類促RLN2之序列係闡述於SEQ ID NO: 4中(亦參見UniProt/SwissProt資料庫登錄號P04090)，及天然人類促RLN3之序列係闡述於SEQ ID NO: 7中(亦參見UniProt/SwissProt資料庫登錄號Q8WXF3)。前鬆弛素經歷進一步處理，其中該C肽係經裂解以達成RLN。天然人類RLN1、RLN2及RLN3之A鏈之序列係分別闡述於SEQ ID NO: 2、5及8中。同樣，天然人類RLN1、RLN2及RLN3之B鏈之序列係分別闡述於SEQ ID NO: 3、6及9中。

在人類中，存在四種RLN受體- RXFP1 (SEQ ID NO: 40；亦參見UniProt/SwissProt資料庫登錄號Q9HBX9)、RXFP2 (SEQ ID NO: 41；亦參見UniProt/SwissProt資料庫登錄號Q8WXD0)、RXFP3 (SEQ ID NO: 42；亦參見UniProt/SwissProt資料庫登錄號Q9NSD7)及RXFP4 (SEQ ID NO: 43；亦參見UniProt/SwissProt資料庫登錄號Q8TDU9)，其等充當GPCR (參見，Halls等人，(2007) Br. J. Pharmacol. 150:677-691)。本文關注RXFP1及RXFP2受體，其等中之兩者均可結合RLN1及RLN2。該RXFP1受體已於大腦、血細胞、骨、心臟、腎、肺、肝及脈管系統中發現，而該RXFP2受體係更受限制的且已於骨及引帶中發現。該RXFP1及RXFP2受體之刺激活化信號轉導網路，其等涉及腺苷酸環化酶、蛋白激酶A、蛋白激酶C、磷脂醯肌醇3-激酶及/或細胞外信號調節激酶(Erk1/2)。

如本文使用，「RLN類似物」及類似物意謂當相較於天然RLN時，其於一或多個RXFP受體引起天然RLN之一或多種效應但以某種方式關於胺基酸序列變化之化合物諸如肽或多肽。RLN類似物亦可包括此等化合物之變體，其等係功能上等同於RLN但具有為片段或完整序列但具有添加、刪除、插入及/或取代之序列。除非本文另有規定，否則對本文描述之未經修飾或經修飾之RLN中之胺基酸位置之所有參考均基於天然人類RLN2之SEQ ID NO: 5之A鏈或天然人類RLN2之SEQ ID NO: 6之B鏈中之相應位置。在一些實例中，當相較於天然RLN，尤其天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)時，本文之RLN類似物可以更高或更低之親和力結合至RXFP但證實活體內或活體外更長之t½。以此方式，本文之RLN類似物係充當RXFP受體促效劑之合成化合物。

如本文使用，「序列相似性」意謂生物化合物之兩個或更多個核酸序列或胺基酸序列之定量性質，諸如，例如，整個長度上之對應關係或兩個或更多個序列之比較視窗。序列相似性可由(1)百分比同一性或(2)百分比相似性衡量。百分比同一性量測兩種生物化合物間相同之殘基除以最短序列之百分比；而百分比相似性量測同一性，及另外，在評估中包括序列缺口及殘基相似性。用於測定序列相似性之方法及演算法為此項技術中熟知及因此本文無需詳盡描述。相同核苷酸或胺基酸位置之具體百分比為至少約75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高。

如本文使用，「單鏈鬆弛素」、「scRLN」及類似物意謂其中A及B鏈係如A-L ₂-B或B-L ₂-A中由連接子(即，L ₂)彼此連接之RLN多肽。此外，scRLN可包括天然鏈間及/或鏈內二硫鍵中之至少一者以維持正確之結構折疊。

如本文使用，「兩鏈鬆弛素」、「tcRLN」及類似物意謂其中A及B鏈係由一或多個鏈間及/或鏈內二硫鍵，但非由任何連接子彼此連接，以維持正確之結構折疊之RLN多肽，諸如天然RLN。

如本文使用，「治療」或「以治療」意謂管理及照顧患有病症、疾病、失調症或症狀之個體，其中出於減弱、抑制、逆轉、減緩或停止該病症、疾病、失調症及/或症狀之進展或嚴重性之目的指示投與RLN類似物。治療包括向該個體投與本文之RLN類似物或含有本文之RLN類似物之組合物以預防症狀或併發症之發作、緩解該症狀或併發症或消除該病症、疾病、失調症或症狀。治療包括向該個體投與RLN類似物或含有本文之RLN類似物之組合物以在心臟、腎、肝或肺中導致諸如例如增加之血管生成、增加之血管依從性、增加之心臟血流、增加之肝血流、增加之肺血流、增加之腎血流、增加之腎小球濾過率、降低之血壓、減少(或預防)之發炎及/或減少(或預防)之纖維化。待治療之個體為哺乳動物，尤其人類。

如本文使用，「個體(individual)」、「病患」及「受試者(subject)」可互換使用及意謂哺乳動物，尤其人類。在某些實例中，該個體之進一步特徵為患有將自投與本文之RLN類似物受益之病症、疾病、失調症及/或症狀。

如本文使用，「VHH」或「VHH部分」意謂單域抗體之形式，尤其僅重鏈抗體(HcAb)之單一單體可變區之抗體片段，其具有約15 kDa之非常小的尺寸。本文已發現VHH部分可用作藥物動力學增強劑以延長本文之RLN類似物之作用之持續時間及/或改善t½。本文之VHH部分結合血清白蛋白；然而，該等VHH部分可用於結合IgG (包括Fc域)、新生兒Fc受體 (FcRn)或其他長效血清蛋白。儘管本文之VHH部分係用於改善RLN之t½，但其等同樣可用於改善其他生物活性肽/蛋白質(諸如，例如，胰島素、GDF-15或GLP-1)之t½。

某些縮寫係如下定義：「ACR」係指尿白蛋白/尿肌酐比率；「amu」係指原子質量單位；「AUC」係指曲線下面積；「Boc」係指第三丁氧基羰基；「cAMP」係指環狀單磷酸腺苷；「CMV」係指巨細胞病毒；「CV」係指管柱體積；「DNA」係指脫氧核糖核酸；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「EDC」係指1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；「EDTA」係指乙二胺四乙酸；「EIA/RIA」係指酶免疫分析/放射免疫分析；「ETA」係指乙醇胺；「GS」係指麩醯胺酸合成酶；「HIC」係指疏水性相互作用層析術；「hr」係指一小時或數小時；「HTRF」係指均相時間分辨螢光；「IV」係指靜脈內；「IP」係指腹膜內；「kDa」係指千道爾頓；「LC/MS」係指液相層析術-質譜；「min」係指一分鐘或數分鐘；「MS」係指質譜；「MSX」係指甲硫胺酸磺醯亞胺；「NaOAc」係指乙酸鈉；「NHS」係指N-羥基琥珀醯亞胺；「OtBu」係指鄰第三丁基；「Pbf」係指NG-2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基；「PEI」係指聚乙烯亞胺；「RP-HPLC」係指逆相高效液相層析術；「RU」意謂共振單位；「sec」係指一秒或數秒；「SPR」係指表面電漿子共振；「SQ」係指皮下；「SEC」係指尺寸排阻層析術；「SEM」係指平均值之標準誤差；「TFA」係指三氟乙酸；及「Trt」係指三苯甲基。

RLN類似物

本文之RLN類似物與天然人類RLN具有結構相似性，但與該天然、人類RLN亦具有許多結構差異。例如，當相較於天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)時，該等RLN類似物缺乏天然人類RLN2中存在之胺基酸中之一或多者，包括A鏈與B鏈間之肽連接子，及包括結合白蛋白之VHH部分。該等RLN類似物導致於RXFP1受體之足夠活性及導致於RXFP2、RXFP3及RXFP4受體中之一或多者之減小或不足夠之活性。同樣，該等RLN類似物具有與其等作為治療性治療相關之有益屬性，包括於水溶液中之經改善之溶解性、經改善之化學及物理調配物穩定性、延長之藥物動力學概況(其可基於對血清白蛋白之VHH親和力調節)，及/或最小化之對免疫原性之潛力。

簡而言之，本文之RLN類似物包括自N末端至C末端具有下列結構中之一者之胺基酸序列： VHH-L ₁-A-L ₂-B， VHH-L ₁-B-L ₂-A， A-L ₂-B-L ₁-VHH，或 B-L ₂-A-L ₁-VHH，其中VHH係充當藥物動力學增強劑之部分，A係RLN A鏈，B係RLN B鏈，L ₁係第一肽連接子及L ₂係第二肽連接子，其中L ₁及L ₂係彼此不同的(即，各具有不相同之胺基酸序列)。

關於A鏈，其可為天然RLN A鏈，諸如天然人類RLN1 A鏈(SEQ ID NO: 2)；天然人類RLN2 A鏈(SEQ ID NO: 5)；或天然人類RLN3 A鏈(SEQ ID NO: 8)。或者，該A鏈可為其變體。例如，一個A鏈變體可具有缺乏SEQ ID NO: 5之殘基1至4之胺基酸序列(即，des1-4人類RLN2 A鏈或desA1-4)。

同樣，及關於B鏈，其可為天然RLN B鏈，諸如天然人類RLN1 B鏈(SEQ ID NO: 3)；天然人類RLN2 B鏈(SEQ ID NO: 6)；或天然人類RLN3 B鏈(SEQ ID NO: 9)。或者，該B鏈可為其變體。例如，一個B鏈變體可具有缺乏SEQ ID NO: 6之殘基1之胺基酸序列(即，des1人類RLN2 B鏈或desB1)。

在一些實例中，該A鏈可為天然人類RLN1 A鏈(SEQ ID NO: 2)及該B鏈可為天然人類RLN1 B鏈(SEQ ID NO: 3)；該A鏈可為天然人類RLN2 A鏈(SEQ ID NO: 5)及該B鏈可為天然人類RLN2 B鏈(SEQ ID NO: 6)；該A鏈可為天然人類RLN3 A鏈(SEQ ID NO: 8)及該B鏈可為天然人類RLN3 B鏈(SEQ ID NO: 9)；該A鏈可為天然人類RLN1 A鏈(SEQ ID NO: 2)及該B鏈可為天然人類RLN2 B鏈(SEQ ID NO: 6)；該A鏈可為天然人類RLN1 A鏈(SEQ ID NO: 2)及該B鏈可為天然人類RLN3 B鏈(SEQ ID NO: 9)；該A鏈可為天然人類RLN2 A鏈(SEQ ID NO: 5)及該B鏈可為天然人類RLN1 B鏈(SEQ ID NO: 3)；該A鏈可為天然人類RLN2 A鏈(SEQ ID NO: 5)及該B鏈可為天然人類RLN3 B鏈(SEQ ID NO: 9)；該A鏈可為天然人類RLN3 A鏈(SEQ ID NO: 8)及該B鏈可為天然人類RLN1 B鏈(SEQ ID NO: 3)；或該A鏈可為天然人類RLN3 A鏈(SEQ ID NO: 8)及該B鏈可為天然人類RLN2 B鏈(SEQ ID NO: 6)。

在一些實例中，該A鏈可為缺乏殘基1至4之RLN2 A鏈變體(desA1-4)及該B鏈可為任何天然B鏈。在其他實例中，該A鏈可為任何天然A鏈及該B鏈可為缺乏殘基1之RLN2 B鏈變體(desB1)。在又其他實例中，該A鏈可為缺乏殘基1至4之RLN2 A鏈變體(desA1-4)及該B鏈可為缺乏殘基1之RLN2 B鏈變體(desB1)。在某些實例中，該A鏈係desA1-4變體。在某些實例中，該B鏈係desB1變體。

可用於本文之RLN類似物中之其他A及B鏈係描述於(例如)國際專利申請公開案編號WO 2018/148419、WO 2018/138170、WO 2017/201340、WO 2016/149501、WO 2015/157829、WO 2015/067791、WO 2015/067113、WO 2014/102179、WO 2013/177529、WO 2013/007563、WO 2013/004607、WO 2012/031326及WO 2012/024452；及美國專利申請公開案編號US 2011/0243942中。亦參見Chan等人，(2012) J. Biol. Chem. 287:41152-41164；Claasz等人，(2002) Eur. J. Biochem. 269:6287-6293；Hossain等人，(2015) Org. Biomol. Chem. 13:10895-10890；Hossain等人，(2016) Chem. Sci. 7:3805-3819；Park等人，(2008) J. Biol. Chem. 283:32099-32109及Wilkinson等人，(2005) BMC Evol. Biol. 5:14。

關於L ₁，其可為具有約1個胺基酸至約50個胺基酸之肽。或者，L ₁可為約1、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45或約50個胺基酸。或者仍然，L ₁可為約5個胺基酸至約10個胺基酸、約10個胺基酸至約15個胺基酸、約15個胺基酸至約20個胺基酸、約20個胺基酸至約25個胺基酸、約25個胺基酸至約30個胺基酸、約30個胺基酸至約35個胺基酸、約35個胺基酸至約40個胺基酸、約40個胺基酸至約45個胺基酸，或約45個胺基酸至約50個胺基酸。在一些實例中，L ₁可經省略，使得A鏈或B鏈直接結合至VHH部分。在一些實例中，L ₁可包括(GGGGQ (SEQ ID NO: 14)) _n之重複序列，其中n可為約1至約10，尤其5 (即，(GGGGQ) ₅；SEQ ID NO: 19)。在其他實例中，L ₁可包括(PGPQ (SEQ ID NO: 17)) _n之重複序列，其中n可為約1至約10，尤其8 (即，(PGPQ) ₈；SEQ ID NO: 20)。在又其他實例中，L ₁可包括(PGPA (SEQ ID NO: 18)) _n之重複序列，其中n可為約1至約10，尤其8 (即，(PGPA) ₈；SEQ ID NO: 21)。

可在該等RLN類似物中用作L ₁之其他連接子包括(但不限於) (GGGQ) _n(SEQ ID NO: 15)或(GGGGS) _n(SEQ ID NO: 16)。

關於L ₂，其可為具有約1個胺基酸至約15個胺基酸之肽。或者，L ₂可為約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14或約15個胺基酸。或者仍然，L ₂可為約1個胺基酸至約5個胺基酸、約5個胺基酸至約10個胺基酸、約10個胺基酸至約15個胺基酸，尤其10個胺基酸至15個胺基酸。在一些實例中，L ₂可包括Ala/A、Gln/Q、Gly/G、Pro/P及Ser/S殘基之混合物。在其他實例中，L ₂可為SEQ ID NO: 22、23或67。

關於VHH，其可為具有約50個胺基酸至約200個胺基酸，尤其約125個胺基酸至約150個胺基酸之多肽，其可結合具有長t½之血清白蛋白或另一血清蛋白。在一些實例中，VHH可為SEQ ID NO: 10至13中之任何一者。或者，VHH可為SEQ ID NO: 45至66中之任何一者。當相較於天然RLN，尤其天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)時，此等VHH部分之結構特徵導致具有更長t½之RLN類似物。鑒於本文之VHH部分靶向血清白蛋白，因此可預期該RLN類似物之t½係與投與該RLN類似物之物種之血清白蛋白之t½相似(考慮到任何靶介導之藥物處置)。

除本發明中描述之變化外，本文提供之RLN類似物可包括一或多種額外之胺基酸修飾，尤其保守取代，然而，條件為該等RLN類似物仍可結合至RXFP1受體並活化該RXFP1受體。

綜上所述，例示性RLN類似物係如下： RLN類似物1，其包括VHH部分(加底線)、(G4Q) ₅L ₁(斜體)、RLN2之A鏈、十個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之B鏈(desB1)，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC GGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS (SEQ ID NO: 24)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物2，其包括VHH部分(加底線)、(PGPA) ₈L ₁(斜體)、RLN2之A鏈、十個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之B鏈(desB1)，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS PGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC GGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS (SEQ ID NO: 25)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物3，其包括VHH部分(加底線)、(G4Q) ₅L ₁(斜體)、RLN2之B鏈(desB1)、十個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之A鏈，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS GGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 26)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物4，其包括VHH部分(加底線)、(PGPQ) ₈L ₁(斜體)、RLN2之B鏈(desB1)、十個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之A鏈，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS PGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS GGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 27)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物5，其包括RLN2之B鏈(desB1)、十個殘基之L ₂(粗體)、RLN2之A鏈、(G4Q) ₅L ₁(斜體)及VHH部分(加底線)，其具有下列胺基酸序列： SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS GGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQ EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP(SEQ ID NO: 28)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物6，其包括RLN2之B鏈(desB1)、十個殘基之L ₂(粗體)、RLN2之A鏈、(PGPQ) ₈L ₁(斜體)及VHH部分(加底線)，其具有下列胺基酸序列： SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS GGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC PGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQ EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP(SEQ ID NO: 29)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物7，其包括VHH部分(加底線)、(G4Q) ₅L ₁(斜體)、RLN2之B鏈(desB1)、十個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之A鏈，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS GGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 30)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物8，其包括VHH部分(加底線)、(PGPQ) ₈-L1 (斜體)、RLN2之B鏈(desB1)、十個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之A鏈，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS PGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS GGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 31)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物9，其包括RLN2之B鏈(desB1)、十個殘基之L ₂(粗體)、RLN2之A鏈、(G4Q) ₅L ₁(斜體)及VHH部分(加底線)，其具有下列胺基酸序列： SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS GGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQ EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP(SEQ ID NO: 32)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物10，其包括RLN2之B鏈(desB1)、十個殘基之L ₂(粗體)、RLN2之A鏈、(PGPQ) ₈L ₁(斜體)及VHH部分(加底線)，其具有下列胺基酸序列： SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS GGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC PGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQ EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP(SEQ ID NO: 33)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物11，其包括VHH部分(加底線)、(G4Q) ₅L ₁(斜體)、RLN2之B鏈(desB1)、十三個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之A鏈(desA1-4)，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS GGGSGGSGGSGGGALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 34)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物12，其包括VHH部分(加底線)、(G4Q) ₅L ₁(斜體)、RLN2之B鏈(desB1)、十三個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之A鏈(desA1-4)，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS GGGSGGSGGSGGGALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 35)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物13，其包括VHH部分(加底線)、(G4Q) ₅L ₁(斜體)、RLN2之A鏈(desA1-4)、十個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之B鏈(desB1)，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQALANKCCHVGCTKRSLARFC GGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS (SEQ ID NO: 36)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物14，其包括VHH部分(加底線)、(PGPQ) ₈L ₁(斜體)、RLN2之A鏈(desA1-4)、十個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之B鏈(desB1)，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS PGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQALANKCCHVGCTKRSLARFC GGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS (SEQ ID NO: 37)，或其醫藥上可接受之鹽； RLN類似物15，其包括VHH部分(加底線)、(G4Q) ₅L ₁(斜體)、RLN2之B鏈(天然)、十個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之A鏈(天然)，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQDSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS SGGGGSGGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 38)，或其醫藥上可接受之鹽；及 RLN類似物16，其包括VHH部分(加底線)、(PGPA) ₈L ₁(斜體)、RLN2之B鏈(天然)、十個殘基之L ₂(粗體)及RLN2之A鏈(天然)，其具有下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS PGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPADSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS SGGGGSGGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 39)，或其醫藥上可接受之鹽。

本文之RLN類似物之半衰期可使用此項技術中已知的方法 (包括(例如)彼等下文實例中描述者)量測。同樣，該等RLN類似物對不同物種之白蛋白之親和力可使用此項技術中已知用於量測結合親和力之方法(例如，彼等下文實例中描述者)量測，及通常表示為平衡解離常數(K _D)值。此外，該等RLN類似物於RXFP受體中之各者之活性可使用此項技術中已知的方法(包括(例如)下文描述之活體外活性分析)量測，及通常表示為EC ₅₀值。

由於上文描述之修飾，當向哺乳動物(尤其人類)投與時，本文之RLN類似物具有比天然RLN，尤其天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)之t½更長之t½。如上文指示，本文之VHH部分靶向血清白蛋白；因此，可預期本文之RLN類似物之t½係與投與該RLN類似物之物種之血清白蛋白之t½相似。在一些實例中，該等RLN類似物可具有約1天至約31天、約5天至約25天、約10天至約20天或甚至約15天之t½。在其他實例中，該等RLN類似物可具有約1天至約5天、約6天至約10天、約11天至約15天、約16天至約20天、約21至約25天或甚至約26至約31天之t½。在其他實例中，該等RLN類似物可具有約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天、約28天、約29天、約30天或甚至約31天之t½。在特定實例中，當向人類投與時，該等RLN類似物可具有約20天之t½。

同樣，當向人類投與時，本文之RLN類似物於RXFP1受體具有於(例如)天然人類RLN2 (SEQ ID NO: 5及6)之約10倍至約100倍內之效能。

醫藥組合物及套組

本文之RLN類似物可調配成醫藥組合物，其等可藉由非經腸途徑(例如，靜脈內、腹膜內、肌內、皮下或透皮)投與。此等醫藥組合物及用於製備其之技術為此項技術中熟知。參見，例如，Remington，「The Science and Practice of Pharmacy」 (D.B. Troy編，第21版，Lippincott, Williams及Wilkins, 2006)。在特定實例中，該等RLN類似物係SQ或IV投與。或者，然而，該等RLN類似物可以用於其他醫藥上可接受之途徑之形式調配，諸如，例如，用於經口投與之錠劑或其他固體；定時釋放膠囊，及當前使用之任何其他形式，包括乳霜、洗劑、吸入劑及類似物。

如上文指示，及為改善本文之RLN類似物之活體內相容性及有效性，本文之RLN類似物可與任何數量之無機及有機酸/鹼反應以形成醫藥上可接受之酸/鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹽及用於製備其之常用技術為此項技術中熟知(參見，例如，Stahl等人，「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」 (第2修訂版，Wiley-VCH, 2011))。如本文使用之醫藥上可接受之鹽包括鈉鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽及乙酸鹽。

本文之RLN類似物可藉由醫師投與或使用注射劑自我投與。應瞭解規格尺寸及注射體積之量可由熟習此項技術者容易地確定。然而，注射體積之量可為≤約2 mL或甚至≤約1 mL，及針規可為≥約27 G或甚至≥約29 G。

本發明亦提供及因此包含新穎中間物及適用於合成本文之RLN類似物，或其醫藥上可接受之鹽之方法。該等中間物及RLN類似物可藉由此項技術中熟知的各種技術製備。例如，使用重組合成之方法係闡述於下文實例中。用於本文描述之技術中之各者之具體步驟可以不同方法組合以製備該等RLN類似物。熟習此項技術者容易獲得試劑及初始材料。

本文之RLN類似物係一般在廣泛之劑量範圍上有效的。該等RLN類似物或包括其之醫藥組合物之例示性劑量可為毫克(mg)或微克(µg)、奈克(ng)或皮克(pg)量/公斤(kg)個體。以此方式，每日劑量可為約1 μg至約100 mg。

此處，醫藥組合物中RLN類似物之有效量可為約0.25 mg至約5.0 mg之劑量。然而，熟習此項技術者瞭解在一些實例中，該有效量(即，劑量/用量)可低於前述範圍之下限且綽綽有餘的，而在其他實例中，該有效量可為較大劑量且可以可接受之副作用採用。

除本文之RLN類似物外，醫藥組合物亦可包括至少一種額外治療劑，尤其在心血管、肺及腎病症、疾病及失調症中通常用作護理標準之治療劑。

以此方式，醫藥組合物可包括有效量之至少一種本文之RLN類似物、醫藥上可接受之載劑及視需要至少一種額外治療劑。例如，該醫藥組合物可包括有效量之SEQ ID NO: 24之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 25之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 26之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 27之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 28之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 29之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 30之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 31之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 32之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 33之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 34之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 35之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 36之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 37之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑、有效量之SEQ ID NO: 38之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑，或有效量之SEQ ID NO: 39之RLN類似物及醫藥上可接受之載劑。

或者，本文之RLN類似物可作為套組之一部分提供。在一些實例中，該套組包括用於向個體投與至少一種RLN類似物(及視需要至少一種額外治療劑)之裝置。在某些實例中，該套組包括用於投與至少一種RLN類似物(及視需要至少一種額外治療劑)之注射器及針。在特定實例中，該RLN類似物(及視需要至少一種額外治療劑)係於注射器內預先調配於水溶液中。

製造及使用RLN類似物之方法

本文之RLN類似物可經由任何數量之此項技術中已知的標準重組DNA方法或標準化學肽合成方法製備。關於重組DNA方法，吾人可使用標準重組技術以構築具有編碼RLN類似物之胺基酸序列之核酸序列之多核苷酸，將該多核苷酸併入重組表現載體內，並將該等載體引入宿主細胞(諸如細菌、酵母及哺乳動物細胞)內以產生該RLN類似物。參見，例如，Green及Sambrook, 「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」 (Cold Spring Harbor Laboratory Press，第4版，2012)。

關於重組DNA方法，本文之化合物可藉由使用重組DNA技術產生蛋白質或前體蛋白分子製備。DNA(包括cDNA及合成DNA)可為雙股或單股，及其中編碼本文之化合物之編碼序列可由於基因密碼之冗餘或簡併而變化。簡而言之，將編碼本文之化合物之DNA序列引入宿主細胞內以產生該化合物或其前體。該等宿主細胞可為細菌細胞(諸如大腸桿菌之K12或B菌株)、真菌細胞(諸如酵母細胞)或哺乳動物細胞(諸如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞)。

適當之宿主細胞係經表現系統(諸如表現載體)瞬時或穩定轉染或轉形，用於產生本文之化合物或其前體。表現載體通常可作為游離基因體或作為宿主染色體DNA之組成部分在宿主生物體中複製。通常，表現載體將含有選擇標記，諸如，例如，四環素、新黴素、G418及二氫葉酸還原酶，以允許選擇彼等經所需DNA序列轉形之細胞。

用於本文描述之步驟中之各者之具體生物合成或合成步驟可使用、不使用或以不同方法組合來製備本文之化合物。

關於化學肽合成方法，吾人可使用標準手動或自動化固相合成程序。例如，自動化肽合成器可自(例如) Applied Biosystems (Foster City, CA)及Protein Technologies Inc. (Tucson, AZ)購買獲得。用於固相合成之試劑容易自商業來源獲得。固相合成器可根據製造商之說明書使用以在未反應之胺基酸之反應、偶合、脫保護及加帽期間阻斷干擾基團、保護胺基酸。製造合成RLN之額外之詳細說明可參見美國專利案第4,835,251及5,166,191號。

本文之RLN類似物之一種用途係用於治療心血管病症、疾病及/或失調症。例示性心血管病症、疾病及失調症包括(但不限於)急性心力衰竭、慢性心力衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、糖尿病、中風、高膽固醇血症、高血壓、局部缺血、血管收縮及心室肥大。

本文之RLN類似物之另一用途係用於治療肺病症、疾病及/或失調症。例示性肺病症、疾病及失調症包括(但不限於)肺高血壓及慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

本文之RLN類似物之另一用途係用於治療腎病症、疾病及/或失調症。例示性腎病症、疾病及失調症包括(但不限於)慢性腎病及糖尿病腎病。

該等方法可包括本文描述之步驟，及此等可(但非必要於)以如本文描述之順序進行。然而，其他順序亦係可想到的。此外，個別或多個步驟可並行及/或時間上重疊及/或單獨或以多次重複之步驟進行。此外，該等方法可包括額外、非規定步驟。

因此，此等方法可包括選擇患有或傾向於患有心血管病症、疾病或失調症之個體。或者，該等方法可包括選擇患有或傾向於患有肺病症、疾病或失調症之個體。或者，該等方法可包括選擇患有或傾向於患有腎病症、疾病或失調症之個體。在某些實例中，該等方法可包括選擇患有糖尿病、高血壓伴腎功能損害及/或肥胖之個體。

該等方法亦可包括向該個體投與有效量之至少一種本文之RLN類似物，其可以亦如本文描述之醫藥組合物之形式。在一些實例中，該RLN類似物/醫藥組合物可包括額外治療劑，諸如抗凝劑、ACE抑制劑、ARB、ARNI、β-阻斷劑、利尿劑、洋地黃、地高辛、肼屈嗪/硝酸異山梨酯、MRA或其他醛固酮拮抗劑、SGLT2抑制劑、他汀及/或抗血糖劑，及其他治療劑以控制合併症，包括(但不限於)高膽固醇、高血壓、心房顫動及糖尿病。

RLN類似物及視需要之額外治療劑之濃度/劑量/用量係於本文別處討論。

關於投與途徑，RLN類似物或包括其之醫藥組合物可根據已知方法投與，諸如，例如，經口；藉由注射(即，動脈內、靜脈內、腹膜內、腦內、腦室內、肌內、眼內、門脈內或病變內)；藉由緩釋系統，或藉由植入裝置。在某些實例中，RLN類似物或包括其之醫藥組合物可藉由推注或連續SQ投與。

關於給藥頻率，RLN類似物或包括其之醫藥組合物可每天、每隔一天、一週三次、一週兩次、一週一次(即，每週)、每兩週一次(即，每隔一週)或每月投與。在某些實例中，RLN類似物或包括其之醫藥組合物係每隔一天SQ、一週三次SQ、一週兩次SQ、一週一次SQ、每隔一週SQ或每月SQ投與。在特定實例中，RLN類似物或包括其之醫藥組合物係一週一次(QW) SQ投與。

關於彼等實例，其中RLN類似物或包括其之醫藥組合物係與有效量之至少一種額外治療劑組合投與。該額外治療劑可與該RLN類似物或包括其之醫藥組合物同時、分開或依序投與。

此外，額外治療劑可以與RLN類似物或包括其之醫藥組合物相同之頻率投與(即，每隔一天、一週兩次或甚至每週)。或者，該額外治療劑可以不同於RLN類似物或包括其之醫藥組合物之頻率投與。在其他實例中，該額外治療劑可SQ投與。在其他實例中，該額外治療劑可IV投與。在又其他實例中，該額外治療劑可經口投與。

進一步預期該等方法可與飲食及運動組合及/或可與除彼等上文討論者外之額外治療劑組合。實例

下列非限制性實例係出於闡述之目的提供，而非限制。

多肽表現

實例1：RLN類似物1之重組表現

實例1係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS (SEQ ID NO: 24)。

此處，SEQ ID NO: 24之RLN類似物係在哺乳動物細胞表現系統中使用CHOK1細胞衍生物產生。將編碼SEQ ID NO: 24之cDNA序列子選殖至含有GS之表現質體主鏈(基於pEE12.4之質體)內。該cDNA序列在框架中與信號肽序列之編碼序列METDTLLLWVLLLWVPGSTG (SEQ ID NO: 44)融合，以增強該RLN類似物分泌至組織培養基內。該表現係由病毒CMV啟動子驅動。

就經由瞬時轉染產生RLN類似物而言，CHOK1細胞係經重組表現質體使用基於PEI之方法轉染。簡而言之，以4 x 10 ⁶個細胞/mL之密度將適當體積之CHOK1懸浮細胞轉移至搖瓶中，及將PEI及重組質體DNA兩者均添加至該等細胞。在32℃下在懸浮培養物中將細胞培養6天。在培養週期結束時，藉由低速離心移除細胞及自條件培養基純化該RLN類似物蛋白。

或者，及就經由穩定轉染產生RLN類似物而言，CHOK1細胞係使用電穿孔及適當量之重組表現質體穩定轉染，及經轉染之細胞係以適當之細胞密度維持於懸浮培養物中。經轉染之細胞之選擇係藉由在25 µM含有MSX之無血清培養基中生長並在約35℃至37℃及約5%至7% CO ₂下培養完成。

RLN類似物係自CHO細胞分泌至培養基內，其係藉由蛋白A親和力層析術，接著離子交換及疏水性相互作用層析術或尺寸排阻層析術純化。具體言之，將來自收穫之培養基之RLN類似物捕獲至單抗選擇蛋白A樹脂(GE)上。然後，該樹脂用緩衝劑諸如磷酸鹽緩衝鹽水(PBS；pH 7.4)或含有Tris之緩衝劑短暫洗，以移除非特異性結合之材料。該蛋白質係以低pH溶液(諸如10 mM檸檬酸pH 3)自該樹脂溶析。含有該RLN類似物之溶離份係經匯合及可維持在低pH下以將潛在病毒滅活。該pH可藉由添加鹼(諸如0.1 M Tris pH 8.0)中和。該RLN類似物可藉由離子交換層析術使用諸如Poros 50 HS (ThermoFisher)之樹脂進一步純化。該RLN類似物係使用0至500 mM NaCl梯度於20 mM NaOAc中，pH 5.0經15管柱體積自該管柱溶析。

RLN類似物可藉由疏水性相互作用層析術藉由使用Capto Phenyl ImpRes HIC管柱(GE Healthcare)進一步純化。該純化係藉由將柱料液調節至約0.5 M硫酸鈉並使用10 CV梯度自0.5 M至0 M硫酸鈉於20 mM Tris pH 8溶液中溶析進行。HIC後，該RLN類似物可甚至藉由SEC藉由將濃縮之Capto Phenyl ImpRes池裝載至Superdex200 (GE Healthcare)上以於PBS pH 7.4中或於20 mM組胺酸、50 mM NaCl pH 6.0中等度溶析進一步純化。

可使經純化之RLN類似物通過病毒保留過濾器，諸如Planova 20N (Asahi Kasei Medical)，接著在再生纖維素膜(Millipore)上使用切向流超濾濃縮/滲濾至20 mM組胺酸、20 mM NaCl pH 6內。

因此，RLN類似物係以此方式或以由熟習此項技術者容易確定之相似方式製備。

實例2：RLN類似物2之重組表現

實例2係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS (SEQ ID NO: 25)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 25之cDNA序列外，SEQ ID NO: 25之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例3：RLN類似物3之重組表現

實例3係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 26)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 26之cDNA序列外，SEQ ID NO: 26之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例4：RLN類似物4之重組表現

實例4係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 27)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 27之cDNA序列外，SEQ ID NO: 27之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例5：RLN類似物5之重組表現

實例5係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP (SEQ ID NO: 28)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 28之cDNA序列外，SEQ ID NO: 28之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例6：RLN類似物6之重組表現

實例6係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP (SEQ ID NO: 29)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 29之cDNA序列外，SEQ ID NO: 29之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例7：RLN類似物7之重組表現

實例7係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ DI NO:30)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 30之cDNA序列外，SEQ ID NO: 30之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例8：RLN類似物8之重組表現

實例8係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 31)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 31之cDNA序列外，SEQ ID NO: 31之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例9：RLN類似物9之重組表現

實例9係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP (SEQ ID NO: 32)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 32之cDNA序列外，SEQ ID NO: 32之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例10：RLN類似物10之重組表現

實例10係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP (SEQ ID NO: 33)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 33之cDNA序列外，SEQ ID NO: 33之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例11：RLN類似物11之重組表現

實例11係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGSGGGALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 34)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 34之cDNA序列外，SEQ ID NO: 34之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例12：RLN類似物12之重組表現

實例12係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGSGGGALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 35)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 35之cDNA序列外，SEQ ID NO: 35之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例13：RLN類似物13之重組表現

實例13係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS (SEQ ID NO: 36)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 36之cDNA序列外，SEQ ID NO: 36之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例14：RLN類似物14之重組表現

實例14係具有下列胺基酸序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS (SEQ ID NO: 37)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 37之cDNA序列外，SEQ ID NO: 37之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例15：RLN類似物15之重組表現

實例15係具有下列胺基序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQDSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSSGGGGSGGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 38)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 38之cDNA序列外，SEQ ID NO: 38之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

實例16：RLN類似物16之重組表現

實例16係具有下列胺基序列之RLN類似物： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPADSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSSGGGGSGGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC (SEQ ID NO: 39)。

此處，除在表現質體中使用編碼SEQ ID NO: 39之cDNA序列外，SEQ ID NO: 39之RLN類似物係基本上如針對實例1描述產生。

活體外功能

實例17：經由SPR之RLN類似物白蛋白結合

RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之活體外結合係藉由SPR確定。特定言之，實例1至14之RLN類似物對此等物種之血清白蛋白之親和力係總結於下文表1至14中。

實例1至14之RLN類似物對各種血清白蛋白之結合係在Biacore 8K儀器上進行。該血清白蛋白固定至S系列感測器晶片CM5表面係根據製造商之說明書(胺偶合套組BR-1000-50)進行。簡而言之，感測器晶片表面(流通槽1及2)上之羧基係藉由以10 µL/min注射70 µL含有75 mg/mL EDC及11.5 mg/mL NHS之混合物活化。將人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白以0.5、0.5、2.2、0.6、0.6、0.8、0.6及0.3 µg/mL稀釋於10 mM乙酸鈉pH 4.0 (BR-1003-49)中及然後在經活化之晶片表面(流通槽2，通道1至8)上以10 µL/min注射180 sec (人類、小鼠、大鼠、豬及母牛血清白蛋白係自Sigma Aldrich (St. Louis, MO)獲得；食蟹猴血清白蛋白係自Hölzel Diagnostika (Cologne, Germany)獲得；狗血清白蛋白係自Molecular Innovations (Novi, MI)獲得；及兔血清白蛋白係自Fitzgerald Industries Intl. (Acton, MA)獲得。各種血清白蛋白係通過游離胺共價固定至靶向約100 (62-145) RU之表面密度之經羧基甲基葡聚醣塗覆之感測器晶片CM5上。該等表面(流通槽1及2)上之過量反應性基團係藉由注射70 µL 1 M ETA HCl-NaOH pH 8.5去活化。

將實例1至14之RLN類似物以1000、333.3、111.1、37.04、12.35、4.12、1.37、0.457、0.152、0.051及0.017 nM之濃度稀釋於HBS-EP+緩衝劑(10 mM HEPES pH 7.6、150 mM NaCl、3 mM EDTA、0.05%聚山梨醇酯20)中。將150 µl樣本單獨地依序注射至該晶片之表面上之整個固定化血清白蛋白上及在25℃下以50 µL/min流動速率解離600 sec。該表面係藉由以50 µL/min注射10 mM甘胺酸-HCl pH 1.5 (BR-1003-54) 100 sec而再生。所得感測圖係使用Biacore 8K Insight評估軟體(2.0.15.12933版本) 1:1結合動力學模型擬合分析，以計算結合動力學參數結合速率(ka)、解離速率(kd)及平衡解離常數(K _D)。

表1：在25℃下實例1之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	9.8E+05	1.1E-04	1.1E-10
食蟹猴SA	1.1E+06	5.3E-04	5.0E-10
小鼠SA	1.3E+06	4.2E-03	3.3E-09
大鼠SA	1.2E+06	2.6E-03	2.1E-09
豬SA	7.8E+05	5.5E-03	7.1E-09
狗SA	1.3E+06	1.5E-03	1.2E-09
牛SA	1.4E+06	5.0E-02	3.7E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例1之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.1、0.5、3.3、2.1、7.1、1.2及37 nM。

表2：在25℃下實例2之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	9.2E+05	9.5E-05	1.0E-10
食蟹猴SA	1.2E+06	5.2E-04	4.5E-10
小鼠SA	1.1E+06	4.2E-03	3.8E-09
大鼠SA	9.8E+05	2.9E-03	3.0E-09
豬SA	6.9E+05	5.6E-03	8.0E-09
狗SA	1.0E+06	1.5E-03	1.4E-09
牛SA	9.8E+05	4.9E-02	5.0E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例2之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.1、0.45、3.8、3.0、8.0、1.4及50 nM。

表3：在25℃下實例3之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	1.4E+06	1.1E-04	7.6E-11
食蟹猴SA	1.5E+06	5.4E-04	3.6E-10
小鼠SA	1.7E+06	4.0E-03	2.4E-09
大鼠SA	1.7E+06	2.7E-03	1.6E-09
豬SA	1.1E+06	5.3E-03	4.8E-09
狗SA	2.0E+06	1.4E-03	7.0E-10
牛SA	n/a (穩態)	2.6E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例3之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.08、0.36、2.4、1.6、4.8、0.7及26 nM。

表4：在25℃下實例4之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	1.2E+06	1.1E-04	8.9E-11
食蟹猴SA	1.3E+06	5.3E-04	4.2E-10
小鼠SA	1.3E+06	3.9E-03	3.0E-09
大鼠SA	1.2E+06	2.6E-03	2.1E-09
豬SA	8.6E+05	5.3E-03	6.2E-09
狗SA	1.4E+06	1.4E-03	1.0E-09
牛SA	n/a (穩態)	3.7E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例4之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.09、0.42、3.0、2.1、6.2、1.0及37 nM。

表5：在25℃下實例5之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	5.8E+05	2.6E-04	4.5E-10
食蟹猴SA	8.2E+05	1.5E-03	1.8E-09
小鼠SA	5.9E+05	8.3E-03	1.4E-08
大鼠SA	7.0E+05	7.2E-03	1.0E-08
豬SA	5.8E+05	1.3E-02	2.3E-08
狗SA	7.1E+05	3.4E-03	4.7E-09
牛SA	n/a (穩態)	1.2E-07
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例5之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.45、1.8、14、10、23、4.7及120 nM。

表6：在25℃下實例6之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	4.7E+05	2.4E-04	5.1E-10
食蟹猴SA	4.3E+05	1.0E-03	2.3E-09
小鼠SA	6.3E+05	7.6E-03	1.2E-08
大鼠SA	4.9E+05	4.8E-03	9.7E-09
豬SA	4.1E+05	9.9E-03	2.4E-08
狗SA	4.8E+05	2.0E-03	4.1E-09
牛SA	n/a (穩態)	1.3E-07
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例6之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.51、2.3、12、9.7、24、4.1及130 nM。

表7：在25℃下實例7之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	1.9E+06	1.2E-04	6.3E-11
食蟹猴SA	2.1E+06	5.9E-04	2.9E-10
小鼠SA	2.0E+06	4.1E-03	2.1E-09
大鼠SA	2.0E+06	2.8E-03	1.4E-09
豬SA	1.5E+06	5.4E-03	3.7E-09
狗SA	2.2E+06	1.5E-03	6.9E-10
牛SA	n/a (穩態)	2.5E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例7之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.06、0.29、2.1、1.4、3.7、0.69及25 nM。

表8：在25℃下實例8之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	1.5E+06	1.1E-04	7.8E-11
食蟹猴SA	1.9E+06	5.9E-04	3.2E-10
小鼠SA	2.2E+06	3.9E-03	1.8E-09
大鼠SA	1.6E+06	2.8E-03	1.7E-09
豬SA	1.3E+06	5.2E-03	4.1E-09
狗SA	2.3E+06	1.5E-03	6.6E-10
牛SA	n/a (穩態)	2.1E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例8之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.08、0.32、1.8、1.7、4.1、0.66及21 nM。

表9：在25℃下實例9之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	9.5E+05	1.8E-04	1.9E-10
食蟹猴SA	1.1E+06	9.4E-04	8.6E-10
小鼠SA	1.2E+06	1.1E-02	9.5E-09
大鼠SA	9.1E+05	7.5E-03	8.2E-09
豬SA	8.7E+05	1.2E-02	1.4E-08
狗SA	9.5E+05	3.6E-03	3.8E-09
牛SA	n/a (穩態)	8.4E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例9之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.19、0.86、9.5、8.2、14、3.8及84 nM。

表10：在25℃下實例10之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	5.5E+05	2.0E-04	3.7E-10
食蟹猴SA	5.1E+05	7.7E-04	1.5E-09
小鼠SA	7.4E+05	7.2E-03	9.7E-09
大鼠SA	6.3E+05	4.9E-03	7.8E-09
豬SA	4.9E+05	9.6E-03	2.0E-08
狗SA	6.3E+05	2.1E-03	3.4E-09
牛SA	n/a (穩態)	1.0E-07
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例10之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.37、1.5、9.7、7.8、20、3.4及100 nM。

表11：在25℃下實例11之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	1.2E+06	2.1E-04	1.7E-10
食蟹猴SA	1.3E+06	6.4E-04	4.8E-10
小鼠SA	1.4E+06	5.0E-03	3.6E-09
大鼠SA	2.1E+06	2.8E-03	1.3E-09
豬SA	8.5E+05	6.2E-03	7.3E-09
狗SA	1.4E+06	1.7E-03	1.3E-09
牛SA	n/a (穩態)	2.7E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例11之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.17、0.48、3.6、1.3、7.3、1.3及27 nM。

表12：在25℃下實例12之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	1.4E+06	1.9E-04	1.4E-10
食蟹猴SA	1.5E+06	7.0E-04	4.7E-10
小鼠SA	1.8E+06	4.9E-03	2.6E-09
大鼠SA	2.0E+06	3.3E-03	1.7E-09
豬SA	1.4E+06	5.8E-03	4.2E-09
狗SA	2.1E+06	1.6E-03	7.7E-10
牛SA	n/a (穩態)	3.0E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例12之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.14、0.47、2.6、1.7、4.2、0.77及30 nM。

表13：在25℃下實例13之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	1.4E+06	1.9E-04	1.4E-10
食蟹猴SA	1.4E+06	7.0E-04	4.9E-10
小鼠SA	1.8E+06	4.8E-03	2.6E-09
大鼠SA	1.7E+06	3.3E-03	2.0E-09
豬SA	1.2E+06	6.0E-03	5.0E-09
狗SA	1.9E+06	1.7E-03	9.2E-10
牛SA	n/a (穩態)	2.9E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例13之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.14、0.49、2.6、2.0、5.0、0.92及29 nM。

表14：在25℃下實例14之RLN類似物對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗、牛及兔血清白蛋白之結合動力學。

對固定化血清白蛋白(SA)之結合	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
人類SA	1.2E+06	1.9E-04	1.6E-10
食蟹猴SA	1.1E+06	6.8E-04	6.1E-10
小鼠SA	1.5E+06	4.6E-03	3.1E-09
大鼠SA	1.4E+06	3.2E-03	2.2E-09
豬SA	9.7E+05	5.8E-03	6.0E-09
狗SA	1.5E+06	1.7E-03	1.1E-09
牛SA	n/a (穩態)	3.4E-08
兔SA	未結合

針對人類、食蟹猴、小鼠、大鼠、豬、狗及牛血清白蛋白分別與實例14之RLN類似物之結合，K _D係測定為0.16、0.61、3.1、2.2、6.0、1.1及34 nM。

實例18：於RXFP1及RXFP2受體之RLN類似物活體外效能

產生CHO-CRE-Luc細胞系：將CHO-K1細胞(ATCC)培養於含5% FBS及20 mM HEPES、40 µg/mL L-脯胺酸、1x抗生素之DMEM-F12 3:1中及每2至3天以TrypLE™ Express (Gibco) 1:5分裂。以pGL4.29[luc2P/CRE/Hygro] (Promega)及Fugene HD (Promega)之質體DNA根據製造商之說明書轉染細胞。以潮黴素B以1 mg/mL選擇經轉染之細胞3至4週。藉由有限稀釋選殖至96孔盤內獲得純系，及用Bright-Glo試劑(Promega)藉由螢光素酶分析以福司柯林反應(forskolin response)證實純系。將純系擴增、收穫、重懸浮於冷凍培養基中，等分至冷凍管中，及保存在液氮中用於長期儲存。最高反應者係以最佳福司柯林反應(信號與背景之比率)選擇，純系# 2B6，用於後續以人類RXFP1及RXFP2受體轉染。

產生CHO人類RXFP1-及人類RXFP2-表現細胞系：將CHO-CRE-Luc系# 2B6細胞培養於含5% FBS及20 mM HEPES、 40 µg/mL L-脯胺酸、 1x抗生素、1 mg/mL潮黴素B之DMEM-F12 3:1中及每2至3天以TrypLE Express (Gibco) 1:5分裂。以人類RXFP1受體或人類RXFP2受體及Fugene HD (Promega)之質體DNA根據製造商之說明書轉染細胞。以潮黴素B (1 mg/mL)及嘌黴素(6 µg/mL)選擇經轉染之細胞3至4週。藉由有限稀釋選殖至96孔盤內獲得純系。純系係由人類RLN2反應證實。將純系擴增、收穫、重懸浮於冷凍培養基中，及保存在液氮中用於長期儲。以對人類RLN2之最佳反應(信號與背景之比率)選擇純系用於分析驗證。

人類RXFP1及RXFP2受體螢光素酶分析：以選擇培養基(具有5% FBS及20 mM HEPES、40 µg/mL L-脯胺酸、1x抗生素、6 µg/mL嘌黴素、1 mg/mL潮黴素B之DMEM-F12 3:1)培養表現人類RXFP1或人類RXFP2之CHO細胞系。第-1天(cAMP CRE螢光素酶報導子分析前一天)，細胞用PBS洗一次，以細胞解離溶液(無酶細胞解離溶液，GIBCO cat# 13151-014:TrypLE™ Express = 30:1)自燒瓶取出，及重懸浮於平板培養基(具有20 mM HEPES、1x抗生素、0.5% FBS之DMEM-F12 3:1)中。將細胞以20,000個細胞/0.1 mL/孔接種於96孔盤(Falcon Cat# 353219)中。在37℃ 5% CO ₂下將細胞培養整夜。第1天(cAMP CRE螢光素酶報導子分析當天)，將培養基移除及替換為90 µL無血清培養基(具有20 mM HEPES、1x抗生素之DMEM-F12 3:1)。在37℃下將該等盤培養2小時，然後添加10 µL 10x配體(RLN2，最終1x)。在37℃下將盤再培養4小時。培養週期完成後，將盤在室溫下放置15 min。然後，將50 µL Bright-Glo™添加至各孔，及盤係在Biotek Neo2讀數器上以Gen5軟體讀數。

資料之統計學分析：資料係自Biotek Neo2讀數器導入GraphPad Prism®軟體(GraphPad軟體，LLC；La Jolla, CA；第7版)內。EC ₅₀值係藉由可變斜率四參數劑量反應曲線分析產生。

表15：RLN類似物對RXPF1及RXPF2受體之活體外效能。

化合物	SEQ ID NO:	hRXFP1 EC ₅₀nM幾何平均值	SEM	N	hRXFP2 EC ₅₀nM幾何平均值	SEM	N	R2/R1比率
hRLN2	5及6	0.15	0.012	4	1.7	0.45	8	11
實例1	24	3.0	2.8	6	65	17	2	22
實例2	25	1.1	0.64	6	79	6.2	2	74
實例3	26	4.0	1.0	2	19	2.4	4	5
實例4	27	2.9	0.2	2	24	6.0	4	8
實例5	28	8.1	2.9	2	98	16	4	12
實例6	29	15	3.0	2	39	4.9	4	3
實例7	30	0.91	0.04	2	26	2.5	4	28
實例8	31	2.0	1.2	2	32	14	4	16
實例9	32	5.2	0.01	2	97	14	4	19
實例10	33	14	0.33	2	32	3.9	4	2
實例11	34	3.2	0.69	2	207	31	4	65
實例12	35	2.9	0.51	2	193	29	4	66
實例13	36	10	0.8	2	407	17	3	42
實例14	37	17	2.3	2	628	51	3	37
實例15	38	1.7	0.13	5	23	3.6	4	14
實例16	39	2.0	0.22	4	70	23	2	35

活體內功能

實例19：RLN類似物於雄性斯普拉格道利大鼠中之藥物動力學

對雄性斯普拉格道利大鼠投與單一SQ劑量200 nmol/kg之RLN類似物含於1.0 mL/kg之體積之His-NaCl緩衝劑(pH 6.0)中。給藥後3、6、12、24、48、72、96、120、144、168及240小時收集血液用於藥物動力學表徵。

RLN類似物之血漿濃度係藉由合格之LC/MS方法在Eli Lilly and Company測定。實例化合物及類似物內標係使用人類RLN抗體自100%大鼠血漿提取，接著使用Q-Exactive™ Orbitrap®質譜儀偵測N末端胰蛋白酶肽。

實例4及7之RLN類似物之資料係提供於表16中。

表16：遵循對雄性斯普拉格道利大鼠投與單一200 nmol/kg SQ劑量後之RLN類似物之平均血漿藥物動力學參數。

化合物	動物ID	t½ (hr)	T _max(hr)	C _max(nmol/L)	AUC _0-inf(hr*nmol/L)	CL/F (mL/hr/kg)

實例4	1	28.0	72	297	35510	5.63
2	28.8	48	368	37529	5.33
3	32.8	48	356	39220	5.10
平均值	29.9	56	340	37419	5.35
SD	2.6	14	38	1857	0.27
實例7	1	40.1	48	387	51939	3.85
2	37.9	72	487	57843	3.46
3	31.3	48	344	44409	4.50
平均值	36.4	56	406	51397	3.94
SD	4.6	14	74	6734	0.53

注意：縮寫：t½ =半衰期，T _max=達成最大濃度之時間，C _max=最大觀測之血漿濃度，AUC _0-inf=時間0小時至無窮大之曲線下面積，CL/F = 廓清率/生物利用度，N = 3隻動物/組/時間點。

如表16中顯示，實例4及7之RLN類似物證實斯普拉格道利大鼠中之延長之藥物動力學概況。

實例20：雄性斯普拉格道利大鼠中IV投與後RLN類似物對腎血流之活體內效應

在實驗開始前，在正常明/暗週期下，將雄性五週齡斯普拉格道利大鼠(Charles River Laboratories, Inc.)在飼養箱中飼養一週。然後，基於體重，將該等大鼠隨機分至下列治療組：媒劑(20 mM His/20 mM NaCl，pH 6.0緩衝劑)及實例7之RLN類似物。該RLN類似物係以2.44 µg/kg IV推注，接著0.36 µg/kg/hr IV輸注，8.13 µg/kg IV推注，接著1.2 µg/kg/hr IV輸注，24.4 µg/kg IV推注，接著3.6 µg/kg/hr IV輸注，及81.3 µg/kg IV推注，接著11.9 µg/kg/hr IV輸注給藥。

為量測RLN類似物對腎血流之效應，用胺甲酸乙酯(1.2 g/kg，IP)將大鼠麻醉及準備用於腹部/腎超聲成像及腎動脈脈衝波多普勒血流量測(VisualSonics，型號Vevo 3100超聲系統；Fujifilm)。放置慢性尾靜脈導管用於IV推注及輸注投與。30-min適應週期後，獲取基線及劑量開始3-hr後腎血流量測值。

表17：IV投與之RLN類似物在健康大鼠中對腎血流之效應。

化合物及劑量	時間	腎血流 (mL/min)	自媒劑之百分比變化 (%)
媒劑以1.6 mL/kg IV推注，然後0.475 mL/kg/hr IV輸注	基線	8.58 ± 0.16
3-hr	8.56 ± 0.18	--
實例7以2.44 μg/kg IV推注，然後0.36 μg/kg/hr IV輸注	基線	8.49 ± 0.31
3-hr	8.59 ± 0.33	0.4
實例7以8.13 μg/kg IV推注，然後1.2 μg/kg/hr IV輸注	基線	8.63 ± 0.44
3-hr	10.84 ± 0.53†*	26.3
實例7以24.4 μg/kg IV推注，然後3.6 μg/kg/hr IV輸注	基線	8.54 ± 0.23
3-hr	12.74 ± 0.37†*	48.8
實例7以81.3 μg/kg IV推注，然後11.9 μg/kg/hr IV輸注	基線	8.34 ± 0.15
3-hr	13.73 ± 0.47†*	60.4

注意：結果表示為平均值± SD，†顯著不同於基線p＜0.001 ANOVA，*顯著不同於媒劑 p＜0.001 ANOVA，N =每治療組5隻。

可表17中可見，實例7之RLN類似物在8.13 µg/kg IV推注，接著1.2 µg/kg/hr IV輸注，24.4 µg/kg IV推注，接著3.6 µg/kg/hr IV輸注，及81.3 µg/kg IV推注，接著11.9 µg/kg/hr IV輸注治療組中在曝露3小時後顯著增加腎血流26.6、48.8及60.4%。

實例21：在雄性斯普拉格道利大鼠中SQ投與後RLN類似物對腎血流之活體內效應

在實驗開始前，在正常明/暗週期下，將雄性五週齡斯普拉格道利大鼠(Charles River Laboratories, Inc.)在飼養箱中飼養一週。然後，基於體重，將該等大鼠隨機分至下列治療組：媒劑(20 mM His/20 mM NaCl，pH 6.0緩衝劑)及實例7之RLN類似物。該RLN類似物係以180 µg/kg SQ給藥。

為量測RLN類似物對腎血流之效應，給藥後48小時，用胺甲酸乙酯(1.2 g/kg，IP)將大鼠麻醉及準備用於腹部/腎超聲成像及腎動脈脈衝波多普勒血流量測(VisualSonics，型號Vevo 3100超聲系統；Fujifilm)。30-min適應週期後，獲取腎血流量測值。

表18：SQ投與之RLN類似物在健康大鼠中對腎血流之效應。

化合物及劑量	腎血流 (mL/min)	自媒劑之百分比變化 (%)
媒劑以5 mL/kg	8.51 ± 0.33	--
實例7以180 μg/kg	11.27 ± 0.81*	32.4

注意：結果表示為平均值± SD，*顯著不同於媒劑p＜0.001 ANOVA，N =每治療組10隻。

如表18中可見，在曝露於180 µg/kg之SQ劑量48小時後，實例7之RLN類似物顯著增加腎血流。序列

本發明中涉及下列核酸及/或胺基酸序列及提供於下文用於參考。

SEQ ID NO: 1 -人類促-RLN1 MPRLFLFHLLEFCLLLNQFSRAVAAKWKDDVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSKRSLSQEDAPQTPRPVAEIVPSFINKDTETIIIMLEFIANLPPELKAALSERQPSLPELQQYVPALKDSNLSFEEFKKLIRNRQSEAADSNPSELKYLGLDTHSQKKRRPYVALFEKCCLIGCTKRSLAKYC

SEQ ID NO: 2 -人類RLN1 A鏈 PYVALFEKCCLIGCTKRSLAKYC

SEQ ID NO: 3 -人類RLN1 B鏈 VAAKWKDDVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS

SEQ ID NO: 4 -人類促-RLN2 MPRLFFFHLLGVCLLLNQFSRAVADSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSKRSLSQEDAPQTPRPVAEIVPSFINKDTETINMMSEFVANLPQELKLTLSEMQPALPQLQQHVPVLKDSSLLFEEFKKLIRNRQSEAADSSPSELKYLGLDTHSRKKRQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 5 -人類RLN2 A鏈 QLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 6 -人類RLN2 B鏈 DSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS

SEQ ID NO: 7 -人類促-RLN3 MARYMLLLLLAVWVLTGELWPGAEARAAPYGVRLCGREFIRAVIFTCGGSRWRRSDILAHEAMGDTFPDADADEDSLAGELDEAMGSSEWLALTKSPQAFYRGRPSWQGTPGVLRGSRDVLAGLSSSCCKWGCSKSEISSLC

SEQ ID NO: 8 -人類RLN3 A鏈 DVLAGLSSSCCKWGCSKSEISSLC

SEQ ID NO: 9 -人類RLN3 B鏈 RAAPYGVRLCGREFIRAVIFTCGGSRW

SEQ ID NO: 10 - VHH部分#1 (C22) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 11 - VHH部分#2 (C22.43) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP

SEQ ID NO: 12 - VHH部分#3 (C80) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 13 - VHH部分#4 (C80.43) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP

SEQ ID NO: 14 - L ₁((GGGGQ) _n之基本序列) GGGGQ

SEQ ID NO: 15 - L ₁((GGGQ) _n之基本序列) GGGQ

SEQ ID NO: 16 - L ₁((GGGGS) _n之基本序列) GGGGS

SEQ ID NO: 17 - L ₁((PGPQ) _n之基本序列) PGPQ

SEQ ID NO: 18 - L ₁((PGPA) _n之基本序列) PGPA

SEQ ID NO: 19 - L ₁#1 ((GGGGQ) ₅) GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQ

SEQ ID NO: 20 - L ₁#2 ((PGPQ) ₈) PGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQ

SEQ ID NO: 21 - L ₁#3 (PGPA) ₈PGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPA

SEQ ID NO: 22 - L ₂#1 GGGSGGSGGG

SEQ ID NO: 23 - L ₂#2 GGGSGGSGGSGGG

SEQ ID NO: 24 - RLN2類似物#1 (C22-(G4Q) ₅-A10B(desB1)RLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS

SEQ ID NO: 25 - RLN2類似物#2 (C22-(PGPA) ₈-A10B(desB1)RLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS

SEQ ID NO: 26 - RLN2類似物#3 (C22-(G4Q) ₅-B10A(desB1)RLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 27 - RLN2類似物#4 (C22-(PGPQ) ₈-B10A(desB1)RLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 28 - RLN2類似物#5 (B10A(desB1)RLN-(G4Q) ₅-C22.43) SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP

SEQ ID NO: 29 - RLN2類似物#6 (B10A(desB1)RLN-(PGPQ) ₈-C22.43) SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP

SEQ ID NO: 30 - RLN2類似物#7 (C80-(G4Q) ₅-B10A(desB1)RLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 31 - RLN2類似物#8 (C80-(PGPQ) ₈-B10A(desB1)RLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 32 - RLN2類似物#9 (B10A(desB1)RLN-(G4Q) ₅-C80.43) SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP

SEQ ID NO: 33 - RLN2類似物#10 (B10A(desB1)RLN-(PGPQ) ₈-C80.43) SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP

SEQ ID NO: 34 - RLN2類似物#11 (C22-(G4Q) ₅-B13A(desB1，desA1-4)RLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGSGGGALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 35 - RLN2類似物#12 (C80-(G4Q) ₅-B13A(desB1，desA1-4)RLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSGGGSGGSGGSGGGALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 36 - RLN2類似物#13 (C80-(G4Q) ₅-A10B(desB1，desA1-4)RLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS

SEQ ID NO: 37 - RLN2類似物#14 (C80-(PGPQ) ₈-A10B(desB1，desA1-4)RLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQPGPQALANKCCHVGCTKRSLARFCGGGSGGSGGGSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS

SEQ ID NO: 38 - RLN2類似物#15 (C22-(G4Q) ₅-B10ARLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQDSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSSGGGGSGGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 39 - RLN2類似物#16 (C22-(PGPA)8-B10ARLN) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPAPGPADSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSSGGGGSGGGGQLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 40 -人類RXFP1受體 MTSGSVFFYILIFGKYFSHGGGQDVKCSLGYFPCGNITKCLPQLLHCNGVDDCGNQADEDNCGDNNGWSLQFDKYFASYYKMTSQYPFEAETPECLVGSVPVQCLCQGLELDCDETNLRAVPSVSSNVTAMSLQWNLIRKLPPDCFKNYHDLQKLYLQNNKITSISIYAFRGLNSLTKLYLSHNRITFLKPGVFEDLHRLEWLIIEDNHLSRISPPTFYGLNSLILLVLMNNVLTRLPDKPLCQHMPRLHWLDLEGNHIHNLRNLTFISCSNLTVLVMRKNKINHLNENTFAPLQKLDELDLGSNKIENLPPLIFKDLKELSQLNLSYNPIQKIQANQFDYLVKLKSLSLEGIEISNIQQRMFRPLMNLSHIYFKKFQYCGYAPHVRSCKPNTDGISSLENLLASIIQRVFVWVVSAVTCFGNIFVICMRPYIRSENKLYAMSIISLCCADCLMGIYLFVIGGFDLKFRGEYNKHAQLWMESTHCQLVGSLAILSTEVSVLLLTFLTLEKYICIVYPFRCVRPGKCRTITVLILIWITGFIVAFIPLSNKEFFKNYYGTNGVCFPLHSEDTESIGAQIYSVAIFLGINLAAFIIIVFSYGSMFYSVHQSAITATEIRNQVKKEMILAKRFFFIVFTDALCWIPIFVVKFLSLLQVEIPGTITSWVVIFILPINSALNPILYTLTTRPFKEMIHRFWYNYRQRKSMDSKGQKTYAPSFIWVEMWPLQEMPPELMKPDLFTYPCEMSLISQSTRLNSYS

SEQ ID NO: 41 -人類RXFP2受體 MIVFLVFKHLFSLRLITMFFLLHFIVLINVKDFALTQGSMITPSCQKGYFPCGNLTKCLPRAFHCDGKDDCGNGADEENCGDTSGWATIFGTVHGNANSVALTQECFLKQYPQCCDCKETELECVNGDLKSVPMISNNVTLLSLKKNKIHSLPDKVFIKYTKLKKIFLQHNCIRHISRKAFFGLCNLQILYLNHNCITTLRPGIFKDLHQLTWLILDDNPITRISQRLFTGLNSLFFLSMVNNYLEALPKQMCAQMPQLNWVDLEGNRIKYLTNSTFLSCDSLTVLFLPRNQIGFVPEKTFSSLKNLGELDLSSNTITELSPHLFKDLKLLQKLNLSSNPLMYLHKNQFESLKQLQSLDLERIEIPNINTRMFQPMKNLSHIYFKNFRYCSYAPHVRICMPLTDGISSFEDLLANNILRIFVWVIAFITCFGNLFVIGMRSFIKAENTTHAMSIKILCCADCLMGVYLFFVGIFDIKYRGQYQKYALLWMESVQCRLMGFLAMLSTEVSVLLLTYLTLEKFLVIVFPFSNIRPGKRQTSVILICIWMAGFLIAVIPFWNKDYFGNFYGKNGVCFPLYYDQTEDIGSKGYSLGIFLGVNLLAFLIIVFSYITMFCSIQKTALQTTEVRNCFGREVAVANRFFFIVFSDAICWIPVFVVKILSLFRVEIPDTMTSWIVIFFLPVNSALNPILYTLTTNFFKDKLKQLLHKHQRKSIFKIKKKSLSTSIVWIEDSSSLKLGVLNKITLGDSIMKPVS

SEQ ID NO: 42 -人類RXFP3受體 MQMADAATIATMNKAAGGDKLAELFSLVPDLLEAANTSGNASLQLPDLWWELGLELPDGAPPGHPPGSGGAESADTEARVRILISVVYWVVCALGLAGNLLVLYLMKSMQGWRKSSINLFVTNLALTDFQFVLTLPFWAVENALDFKWPFGKAMCKIVSMVTSMNMYASVFFLTAMSVTRYHSVASALKSHRTRGHGRGDCCGRSLGDSCCFSAKALCVWIWALAALASLPSAIFSTTVKVMGEELCLVRFPDKLLGRDRQFWLGLYHSQKVLLGFVLPLGIIILCYLLLVRFIADRRAAGTKGGAAVAGGRPTGASARRLSKVTKSVTIVVLSFFLCWLPNQALTTWSILIKFNAVPFSQEYFLCQVYAFPVSVCLAHSNSCLNPVLYCLVRREFRKALKSLLWRIASPSITSMRPFTATTKPEHEDQGLQAPAPPHAAAEPDLLYYPPGVVVYSGGRYDLLPSSSAY

SEQ ID NO: 43 -人類RXFP4受體 MPTLNTSASPPTFFWANASGGSVLSADDAPMPVKFLALRLMVALAYGLVGAIGLLGNLAVLWVLSNCARRAPGPPSDTFVFNLALADLGLALTLPFWAAESALDFHWPFGGALCKMVLTATVLNVYASIFLITALSVARYWVVAMAAGPGTHLSLFWARIATLAVWAAAALVTVPTAVFGVEGEVCGVRLCLLRFPSRYWLGAYQLQRVVLAFMVPLGVITTSYLLLLAFLQRRQRRRQDSRVVARSVRILVASFFLCWFPNHVVTLWGVLVKFDLVPWNSTFYTIQTYVFPVTTCLAHSNSCLNPVLYCLLRREPRQALAGTFRDLRLRLWPQGGGWVQQVALKQVGRRWVASNPRESRPSTLLTNLDRGTPG

SEQ ID NO: 44 -信號肽 METDTLLLWVLLLWVPGSTG

SEQ ID NO: 45 - VHH部分#5 (MC6.1) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTVSSTAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGSVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAVRPGRPLITSRDANLYDYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 46 - VHH部分#6 (MC6.1C6) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDSTAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSRVANLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 47 - VHH部分#7 (C22-G26Y) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASYRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 48 - VHH部分#8 (C22-R27A) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGAYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 49 - VHH部分#9 (C22-I57E) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 50 - VHH部分#10 (C22-I57Q) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDQTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 51 - VHH部分#11 (C22-Y59A) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITAYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 52 - VHH部分#12 (C22-Y59E) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITEYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 53 - VHH部分#13 (C22-Y59Q) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITQYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 54 - VHH部分#14 (C22-Y59S) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITSYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 55 - VHH部分#15 (C22-Y59T) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 56 - VHH部分#16 (C22-R102K) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGKPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 57 - VHH部分#17 (C22-R102Q) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGQPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 58 - VHH部分#18 (C22-R102S) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGSPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 59 - VHH部分#19 (C22-P103E) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRELITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 60 - VHH部分#20 (C22-P103Q) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRQLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 61 - VHH部分#21 (C22-P103S) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRSLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 62 - VHH部分#22 (C22-L104E) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPEITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 63 - VHH部分#23 (C22-L104G) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPGITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 64 - VHH部分#24 (C22-L104Q) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPQITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 65 - VHH部分#25 (C22-L104T) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPTITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 66 - VHH部分#26 (C22-S107E) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITEKVADLYPYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO: 67 - L ₂#3 SGGGGSGGGG

SEQ ID NO: 68 – desA1-4 ALANKCCHVGCTKRSLARFC

SEQ ID NO: 69 – desB1 SWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS


          <![CDATA[<110>  美商美國禮來大藥廠(Eli Lilly and Company)]]>
          <![CDATA[<120>  鬆弛素(RELAXIN)類似物及其使用方法]]>
          <![CDATA[<150> US 62/880,968]]>
          <![CDATA[<151> 2019-07-31]]>
          <![CDATA[<150> US 62/970,005]]>
          <![CDATA[<151> 2020-04-02]]>
          <![CDATA[<160>  67    ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  185]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Pro Arg Leu Phe Leu Phe His Leu Leu Glu Phe Cys Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gln Phe Ser Arg Ala Val Ala Ala Lys Trp Lys Asp Asp Val Ile 
                      20                  25                  30          
          Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly 
                  35                  40                  45              
          Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro Gln 
              50                  55                  60                  
          Thr Pro Arg Pro Val Ala Glu Ile Val Pro Ser Phe Ile Asn Lys Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Thr Ile Ile Ile Met Leu Glu Phe Ile Ala Asn Leu Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Glu Leu Lys Ala Ala Leu Ser Glu Arg Gln Pro Ser Leu Pro Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Gln Tyr Val Pro Ala Leu Lys Asp Ser Asn Leu Ser Phe Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Phe Lys Lys Leu Ile Arg Asn Arg Gln Ser Glu Ala Ala Asp Ser Asn 
              130                 135                 140                 
          Pro Ser Glu Leu Lys Tyr Leu Gly Leu Asp Thr His Ser Gln Lys Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Arg Pro Tyr Val Ala Leu Phe Glu Lys Cys Cys Leu Ile Gly Cys 
                          165                 170                 175     
          Thr Lys Arg Ser Leu Ala Lys Tyr Cys 
                      180                 185 
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Pro Tyr Val Ala Leu Phe Glu Lys Cys Cys Leu Ile Gly Cys Thr Lys 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ser Leu Ala Lys Tyr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Val Ala Ala Lys Trp Lys Asp Asp Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  185]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Met Pro Arg Leu Phe Phe Phe His Leu Leu Gly Val Cys Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gln Phe Ser Arg Ala Val Ala Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile 
                      20                  25                  30          
          Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly 
                  35                  40                  45              
          Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro Gln 
              50                  55                  60                  
          Thr Pro Arg Pro Val Ala Glu Ile Val Pro Ser Phe Ile Asn Lys Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Thr Ile Asn Met Met Ser Glu Phe Val Ala Asn Leu Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Glu Leu Lys Leu Thr Leu Ser Glu Met Gln Pro Ala Leu Pro Gln Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Gln His Val Pro Val Leu Lys Asp Ser Ser Leu Leu Phe Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Phe Lys Lys Leu Ile Arg Asn Arg Gln Ser Glu Ala Ala Asp Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Pro Ser Glu Leu Lys Tyr Leu Gly Leu Asp Thr His Ser Arg Lys Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys 
                          165                 170                 175     
          Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 
                      180                 185 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr 
          1               5                   10                  15      
          Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  29]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<40]]>0>  6]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser 
                      20                  25                  
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  142]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Met Ala Arg Tyr Met Leu Leu Leu Leu Leu Ala Val Trp Val Leu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Gly Glu Leu Trp Pro Gly Ala Glu Ala Arg Ala Ala Pro Tyr Gly Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Leu Cys Gly Arg Glu Phe Ile Arg Ala Val Ile Phe Thr Cys Gly 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Arg Trp Arg Arg Ser Asp Ile Leu Ala His Glu Ala Met Gly 
              50                  55                  60                  
          Asp Thr Phe Pro Asp Ala Asp Ala Asp Glu Asp Ser Leu Ala Gly Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Asp Glu Ala Met Gly Ser Ser Glu Trp Leu Ala Leu Thr Lys Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Gln Ala Phe Tyr Arg Gly Arg Pro Ser Trp Gln Gly Thr Pro Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Leu Arg Gly Ser Arg Asp Val Leu Ala Gly Leu Ser Ser Ser Cys 
                  115                 120                 125             
          Cys Lys Trp Gly Cys Ser Lys Ser Glu Ile Ser Ser Leu Cys 
              130                 135                 140         
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Asp Val Leu Ala Gly Leu Ser Ser Ser Cys Cys Lys Trp Gly Cys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Glu Ile Ser Ser Leu Cys 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Arg Ala Ala Pro Tyr Gly Val Arg Leu Cys Gly Arg Glu Phe Ile Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Ile Phe Thr Cys Gly Gly Ser Arg Trp 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Gly Gly Gly Gly Gln 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Gly Gly Gly Gln 
          1               
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Pro Gly Pro Gln 
          1               
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Pro Gly Pro Ala 
          1               
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Trp Met Glu Glu Val Ile 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly 
                  195                 200                 205             
          Met Ser Thr Trp Ser 
              210             
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Gln Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gln Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser 
                  195                 200                 205             
          Leu Ala Arg Phe Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln 
                          165                 170                 175     
          Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Ser Gly Gly Gly Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His 
                  195                 200                 205             
          Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys 
                  35                  40                  45              
          Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly 
              50                  55                  60                  
          Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile 
                      180                 185                 190         
          Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Val Ser Ser Pro Pro 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  222]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys 
                  35                  40                  45              
          Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Pro Gly 
              50                  55                  60                  
          Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Glu Val 
                          85                  90                  95      
          Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr Ala Val 
                  115                 120                 125             
          Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Gly 
              130                 135                 140                 
          Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala 
                      180                 185                 190         
          Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu Tyr Pro 
                  195                 200                 205             
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Pro 
              210                 215                 220         
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gln Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser 
                  195                 200                 205             
          Leu Ala Arg Phe Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln 
                          165                 170                 175     
          Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Ser Gly Gly Gly Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His 
                  195                 200                 205             
          Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys 
                  35                  40                  45              
          Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly 
              50                  55                  60                  
          Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile 
                      180                 185                 190         
          Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Val Ser Ser Pro Pro 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  222]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys 
                  35                  40                  45              
          Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Pro Gly 
              50                  55                  60                  
          Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Glu Val 
                          85                  90                  95      
          Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr Ala Val 
                  115                 120                 125             
          Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val Ala Gly 
              130                 135                 140                 
          Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala 
                      180                 185                 190         
          Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu Tyr Pro 
                  195                 200                 205             
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Pro 
              210                 215                 220         
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Ala Arg Phe Cys 
              210         
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Ala Arg Phe Cys 
              210         
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  209]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Ser Gly Gly Gly Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly 
                      180                 185                 190         
          Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp 
                  195                 200                 205             
          Ser 
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  216]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Gln Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg 
                          165                 170                 175     
          Phe Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Trp Met Glu 
                      180                 185                 190         
          Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala 
                  195                 200                 205             
          Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser 
              210                 215     
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Trp Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gln Leu 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Ala Arg Phe Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  221]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Pro Gly Pro Ala Asp Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala 
                          165                 170                 175     
          Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Ser Gly Gly Gly Gly Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys 
                  195                 200                 205             
          His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 
              210                 215                 220     
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  757]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Met Thr Ser Gly Ser Val Phe Phe Tyr Ile Leu Ile Phe Gly Lys Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser His Gly Gly Gly Gln Asp Val Lys Cys Ser Leu Gly Tyr Phe 
                      20                  25                  30          
          Pro Cys Gly Asn Ile Thr Lys Cys Leu Pro Gln Leu Leu His Cys Asn 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Asp Asp Cys Gly Asn Gln Ala Asp Glu Asp Asn Cys Gly Asp 
              50                  55                  60                  
          Asn Asn Gly Trp Ser Leu Gln Phe Asp Lys Tyr Phe Ala Ser Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Thr Ser Gln Tyr Pro Phe Glu Ala Glu Thr Pro Glu Cys Leu 
                          85                  90                  95      
          Val Gly Ser Val Pro Val Gln Cys Leu Cys Gln Gly Leu Glu Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Cys Asp Glu Thr Asn Leu Arg Ala Val Pro Ser Val Ser Ser Asn Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Met Ser Leu Gln Trp Asn Leu Ile Arg Lys Leu Pro Pro Asp 
              130                 135                 140                 
          Cys Phe Lys Asn Tyr His Asp Leu Gln Lys Leu Tyr Leu Gln Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ile Thr Ser Ile Ser Ile Tyr Ala Phe Arg Gly Leu Asn Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Thr Lys Leu Tyr Leu Ser His Asn Arg Ile Thr Phe Leu Lys Pro Gly 
                      180                 185                 190         
          Val Phe Glu Asp Leu His Arg Leu Glu Trp Leu Ile Ile Glu Asp Asn 
                  195                 200                 205             
          His Leu Ser Arg Ile Ser Pro Pro Thr Phe Tyr Gly Leu Asn Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ile Leu Leu Val Leu Met Asn Asn Val Leu Thr Arg Leu Pro Asp Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Leu Cys Gln His Met Pro Arg Leu His Trp Leu Asp Leu Glu Gly 
                          245                 250                 255     
          Asn His Ile His Asn Leu Arg Asn Leu Thr Phe Ile Ser Cys Ser Asn 
                      260                 265                 270         
          Leu Thr Val Leu Val Met Arg Lys Asn Lys Ile Asn His Leu Asn Glu 
                  275                 280                 285             
          Asn Thr Phe Ala Pro Leu Gln Lys Leu Asp Glu Leu Asp Leu Gly Ser 
              290                 295                 300                 
          Asn Lys Ile Glu Asn Leu Pro Pro Leu Ile Phe Lys Asp Leu Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Gln Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Pro Ile Gln Lys Ile Gln Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Gln Phe Asp Tyr Leu Val Lys Leu Lys Ser Leu Ser Leu Glu Gly 
                      340                 345                 350         
          Ile Glu Ile Ser Asn Ile Gln Gln Arg Met Phe Arg Pro Leu Met Asn 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser His Ile Tyr Phe Lys Lys Phe Gln Tyr Cys Gly Tyr Ala Pro 
              370                 375                 380                 
          His Val Arg Ser Cys Lys Pro Asn Thr Asp Gly Ile Ser Ser Leu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Leu Leu Ala Ser Ile Ile Gln Arg Val Phe Val Trp Val Val Ser 
                          405                 410                 415     
          Ala Val Thr Cys Phe Gly Asn Ile Phe Val Ile Cys Met Arg Pro Tyr 
                      420                 425                 430         
          Ile Arg Ser Glu Asn Lys Leu Tyr Ala Met Ser Ile Ile Ser Leu Cys 
                  435                 440                 445             
          Cys Ala Asp Cys Leu Met Gly Ile Tyr Leu Phe Val Ile Gly Gly Phe 
              450                 455                 460                 
          Asp Leu Lys Phe Arg Gly Glu Tyr Asn Lys His Ala Gln Leu Trp Met 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Ser Thr His Cys Gln Leu Val Gly Ser Leu Ala Ile Leu Ser Thr 
                          485                 490                 495     
          Glu Val Ser Val Leu Leu Leu Thr Phe Leu Thr Leu Glu Lys Tyr Ile 
                      500                 505                 510         
          Cys Ile Val Tyr Pro Phe Arg Cys Val Arg Pro Gly Lys Cys Arg Thr 
                  515                 520                 525             
          Ile Thr Val Leu Ile Leu Ile Trp Ile Thr Gly Phe Ile Val Ala Phe 
              530                 535                 540                 
          Ile Pro Leu Ser Asn Lys Glu Phe Phe Lys Asn Tyr Tyr Gly Thr Asn 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Val Cys Phe Pro Leu His Ser Glu Asp Thr Glu Ser Ile Gly Ala 
                          565                 570                 575     
          Gln Ile Tyr Ser Val Ala Ile Phe Leu Gly Ile Asn Leu Ala Ala Phe 
                      580                 585                 590         
          Ile Ile Ile Val Phe Ser Tyr Gly Ser Met Phe Tyr Ser Val His Gln 
                  595                 600                 605             
          Ser Ala Ile Thr Ala Thr Glu Ile Arg Asn Gln Val Lys Lys Glu Met 
              610                 615                 620                 
          Ile Leu Ala Lys Arg Phe Phe Phe Ile Val Phe Thr Asp Ala Leu Cys 
          625                 630                 635                 640 
          Trp Ile Pro Ile Phe Val Val Lys Phe Leu Ser Leu Leu Gln Val Glu 
                          645                 650                 655     
          Ile Pro Gly Thr Ile Thr Ser Trp Val Val Ile Phe Ile Leu Pro Ile 
                      660                 665                 670         
          Asn Ser Ala Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Thr Leu Thr Thr Arg Pro Phe 
                  675                 680                 685             
          Lys Glu Met Ile His Arg Phe Trp Tyr Asn Tyr Arg Gln Arg Lys Ser 
              690                 695                 700                 
          Met Asp Ser Lys Gly Gln Lys Thr Tyr Ala Pro Ser Phe Ile Trp Val 
          705                 710                 715                 720 
          Glu Met Trp Pro Leu Gln Glu Met Pro Pro Glu Leu Met Lys Pro Asp 
                          725                 730                 735     
          Leu Phe Thr Tyr Pro Cys Glu Met Ser Leu Ile Ser Gln Ser Thr Arg 
                      740                 745                 750         
          Leu Asn Ser Tyr Ser 
                  755         
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<21]]>1>  754]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt;  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  智人]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  41]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Met Ile Val Phe Leu Val Phe Lys His Leu Phe Ser Leu Arg Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Thr Met Phe Phe Leu Leu His Phe Ile Val Leu Ile Asn Val Lys Asp 
                      20                  25                  30          
          Phe Ala Leu Thr Gln Gly Ser Met Ile Thr Pro Ser Cys Gln Lys Gly 
                  35                  40                  45              
          Tyr Phe Pro Cys Gly Asn Leu Thr Lys Cys Leu Pro Arg Ala Phe His 
              50                  55                  60                  
          Cys Asp Gly Lys Asp Asp Cys Gly Asn Gly Ala Asp Glu Glu Asn Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Asp Thr Ser Gly Trp Ala Thr Ile Phe Gly Thr Val His Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Ala Asn Ser Val Ala Leu Thr Gln Glu Cys Phe Leu Lys Gln Tyr Pro 
                      100                 105                 110         
          Gln Cys Cys Asp Cys Lys Glu Thr Glu Leu Glu Cys Val Asn Gly Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Val Pro Met Ile Ser Asn Asn Val Thr Leu Leu Ser Leu 
              130                 135                 140                 
          Lys Lys Asn Lys Ile His Ser Leu Pro Asp Lys Val Phe Ile Lys Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Lys Leu Lys Lys Ile Phe Leu Gln His Asn Cys Ile Arg His Ile 
                          165                 170                 175     
          Ser Arg Lys Ala Phe Phe Gly Leu Cys Asn Leu Gln Ile Leu Tyr Leu 
                      180                 185                 190         
          Asn His Asn Cys Ile Thr Thr Leu Arg Pro Gly Ile Phe Lys Asp Leu 
                  195                 200                 205             
          His Gln Leu Thr Trp Leu Ile Leu Asp Asp Asn Pro Ile Thr Arg Ile 
              210                 215                 220                 
          Ser Gln Arg Leu Phe Thr Gly Leu Asn Ser Leu Phe Phe Leu Ser Met 
          225                 230                 235                 240 
          Val Asn Asn Tyr Leu Glu Ala Leu Pro Lys Gln Met Cys Ala Gln Met 
                          245                 250                 255     
          Pro Gln Leu Asn Trp Val Asp Leu Glu Gly Asn Arg Ile Lys Tyr Leu 
                      260                 265                 270         
          Thr Asn Ser Thr Phe Leu Ser Cys Asp Ser Leu Thr Val Leu Phe Leu 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Asn Gln Ile Gly Phe Val Pro Glu Lys Thr Phe Ser Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Lys Asn Leu Gly Glu Leu Asp Leu Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro His Leu Phe Lys Asp Leu Lys Leu Leu Gln Lys Leu Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Asn Pro Leu Met Tyr Leu His Lys Asn Gln Phe Glu Ser Leu 
                      340                 345                 350         
          Lys Gln Leu Gln Ser Leu Asp Leu Glu Arg Ile Glu Ile Pro Asn Ile 
                  355                 360                 365             
          Asn Thr Arg Met Phe Gln Pro Met Lys Asn Leu Ser His Ile Tyr Phe 
              370                 375                 380                 
          Lys Asn Phe Arg Tyr Cys Ser Tyr Ala Pro His Val Arg Ile Cys Met 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Leu Thr Asp Gly Ile Ser Ser Phe Glu Asp Leu Leu Ala Asn Asn 
                          405                 410                 415     
          Ile Leu Arg Ile Phe Val Trp Val Ile Ala Phe Ile Thr Cys Phe Gly 
                      420                 425                 430         
          Asn Leu Phe Val Ile Gly Met Arg Ser Phe Ile Lys Ala Glu Asn Thr 
                  435                 440                 445             
          Thr His Ala Met Ser Ile Lys Ile Leu Cys Cys Ala Asp Cys Leu Met 
              450                 455                 460                 
          Gly Val Tyr Leu Phe Phe Val Gly Ile Phe Asp Ile Lys Tyr Arg Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Tyr Gln Lys Tyr Ala Leu Leu Trp Met Glu Ser Val Gln Cys Arg 
                          485                 490                 495     
          Leu Met Gly Phe Leu Ala Met Leu Ser Thr Glu Val Ser Val Leu Leu 
                      500                 505                 510         
          Leu Thr Tyr Leu Thr Leu Glu Lys Phe Leu Val Ile Val Phe Pro Phe 
                  515                 520                 525             
          Ser Asn Ile Arg Pro Gly Lys Arg Gln Thr Ser Val Ile Leu Ile Cys 
              530                 535                 540                 
          Ile Trp Met Ala Gly Phe Leu Ile Ala Val Ile Pro Phe Trp Asn Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Tyr Phe Gly Asn Phe Tyr Gly Lys Asn Gly Val Cys Phe Pro Leu 
                          565                 570                 575     
          Tyr Tyr Asp Gln Thr Glu Asp Ile Gly Ser Lys Gly Tyr Ser Leu Gly 
                      580                 585                 590         
          Ile Phe Leu Gly Val Asn Leu Leu Ala Phe Leu Ile Ile Val Phe Ser 
                  595                 600                 605             
          Tyr Ile Thr Met Phe Cys Ser Ile Gln Lys Thr Ala Leu Gln Thr Thr 
              610                 615                 620                 
          Glu Val Arg Asn Cys Phe Gly Arg Glu Val Ala Val Ala Asn Arg Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Phe Ile Val Phe Ser Asp Ala Ile Cys Trp Ile Pro Val Phe Val 
                          645                 650                 655     
          Val Lys Ile Leu Ser Leu Phe Arg Val Glu Ile Pro Asp Thr Met Thr 
                      660                 665                 670         
          Ser Trp Ile Val Ile Phe Phe Leu Pro Val Asn Ser Ala Leu Asn Pro 
                  675                 680                 685             
          Ile Leu Tyr Thr Leu Thr Thr Asn Phe Phe Lys Asp Lys Leu Lys Gln 
              690                 695                 700                 
          Leu Leu His Lys His Gln Arg Lys Ser Ile Phe Lys Ile Lys Lys Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Leu Ser Thr Ser Ile Val Trp Ile Glu Asp Ser Ser Ser Leu Lys 
                          725                 730                 735     
          Leu Gly Val Leu Asn Lys Ile Thr Leu Gly Asp Ser Ile Met Lys Pro 
                      740                 745                 750         
          Val Ser 
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  469]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Met Gln Met Ala Asp Ala Ala Thr Ile Ala Thr Met Asn Lys Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Asp Lys Leu Ala Glu Leu Phe Ser Leu Val Pro Asp Leu Leu 
                      20                  25                  30          
          Glu Ala Ala Asn Thr Ser Gly Asn Ala Ser Leu Gln Leu Pro Asp Leu 
                  35                  40                  45              
          Trp Trp Glu Leu Gly Leu Glu Leu Pro Asp Gly Ala Pro Pro Gly His 
              50                  55                  60                  
          Pro Pro Gly Ser Gly Gly Ala Glu Ser Ala Asp Thr Glu Ala Arg Val 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Ile Leu Ile Ser Val Val Tyr Trp Val Val Cys Ala Leu Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Asn Leu Leu Val Leu Tyr Leu Met Lys Ser Met Gln Gly Trp 
                      100                 105                 110         
          Arg Lys Ser Ser Ile Asn Leu Phe Val Thr Asn Leu Ala Leu Thr Asp 
                  115                 120                 125             
          Phe Gln Phe Val Leu Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val Glu Asn Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Asp Phe Lys Trp Pro Phe Gly Lys Ala Met Cys Lys Ile Val Ser Met 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Ser Met Asn Met Tyr Ala Ser Val Phe Phe Leu Thr Ala Met 
                          165                 170                 175     
          Ser Val Thr Arg Tyr His Ser Val Ala Ser Ala Leu Lys Ser His Arg 
                      180                 185                 190         
          Thr Arg Gly His Gly Arg Gly Asp Cys Cys Gly Arg Ser Leu Gly Asp 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Cys Phe Ser Ala Lys Ala Leu Cys Val Trp Ile Trp Ala Leu 
              210                 215                 220                 
          Ala Ala Leu Ala Ser Leu Pro Ser Ala Ile Phe Ser Thr Thr Val Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Val Met Gly Glu Glu Leu Cys Leu Val Arg Phe Pro Asp Lys Leu Leu 
                          245                 250                 255     
          Gly Arg Asp Arg Gln Phe Trp Leu Gly Leu Tyr His Ser Gln Lys Val 
                      260                 265                 270         
          Leu Leu Gly Phe Val Leu Pro Leu Gly Ile Ile Ile Leu Cys Tyr Leu 
                  275                 280                 285             
          Leu Leu Val Arg Phe Ile Ala Asp Arg Arg Ala Ala Gly Thr Lys Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Ala Ala Val Ala Gly Gly Arg Pro Thr Gly Ala Ser Ala Arg Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Lys Val Thr Lys Ser Val Thr Ile Val Val Leu Ser Phe Phe 
                          325                 330                 335     
          Leu Cys Trp Leu Pro Asn Gln Ala Leu Thr Thr Trp Ser Ile Leu Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Asn Ala Val Pro Phe Ser Gln Glu Tyr Phe Leu Cys Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Tyr Ala Phe Pro Val Ser Val Cys Leu Ala His Ser Asn Ser Cys Leu 
              370                 375                 380                 
          Asn Pro Val Leu Tyr Cys Leu Val Arg Arg Glu Phe Arg Lys Ala Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Ser Leu Leu Trp Arg Ile Ala Ser Pro Ser Ile Thr Ser Met Arg 
                          405                 410                 415     
          Pro Phe Thr Ala Thr Thr Lys Pro Glu His Glu Asp Gln Gly Leu Gln 
                      420                 425                 430         
          Ala Pro Ala Pro Pro His Ala Ala Ala Glu Pro Asp Leu Leu Tyr Tyr 
                  435                 440                 445             
          Pro Pro Gly Val Val Val Tyr Ser Gly Gly Arg Tyr Asp Leu Leu Pro 
              450                 455                 460                 
          Ser Ser Ser Ala Tyr 
          465                 
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  374]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Met Pro Thr Leu Asn Thr Ser Ala Ser Pro Pro Thr Phe Phe Trp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ala Ser Gly Gly Ser Val Leu Ser Ala Asp Asp Ala Pro Met Pro 
                      20                  25                  30          
          Val Lys Phe Leu Ala Leu Arg Leu Met Val Ala Leu Ala Tyr Gly Leu 
                  35                  40                  45              
          Val Gly Ala Ile Gly Leu Leu Gly Asn Leu Ala Val Leu Trp Val Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Asn Cys Ala Arg Arg Ala Pro Gly Pro Pro Ser Asp Thr Phe Val 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Gly Leu Ala Leu Thr Leu Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Trp Ala Ala Glu Ser Ala Leu Asp Phe His Trp Pro Phe Gly Gly Ala 
                      100                 105                 110         
          Leu Cys Lys Met Val Leu Thr Ala Thr Val Leu Asn Val Tyr Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Ile Phe Leu Ile Thr Ala Leu Ser Val Ala Arg Tyr Trp Val Val Ala 
              130                 135                 140                 
          Met Ala Ala Gly Pro Gly Thr His Leu Ser Leu Phe Trp Ala Arg Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Thr Leu Ala Val Trp Ala Ala Ala Ala Leu Val Thr Val Pro Thr 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Phe Gly Val Glu Gly Glu Val Cys Gly Val Arg Leu Cys Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu Arg Phe Pro Ser Arg Tyr Trp Leu Gly Ala Tyr Gln Leu Gln Arg 
                  195                 200                 205             
          Val Val Leu Ala Phe Met Val Pro Leu Gly Val Ile Thr Thr Ser Tyr 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Leu Leu Ala Phe Leu Gln Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gln Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Val Val Ala Arg Ser Val Arg Ile Leu Val Ala Ser Phe Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Cys Trp Phe Pro Asn His Val Val Thr Leu Trp Gly Val Leu Val 
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Asp Leu Val Pro Trp Asn Ser Thr Phe Tyr Thr Ile Gln Thr 
                  275                 280                 285             
          Tyr Val Phe Pro Val Thr Thr Cys Leu Ala His Ser Asn Ser Cys Leu 
              290                 295                 300                 
          Asn Pro Val Leu Tyr Cys Leu Leu Arg Arg Glu Pro Arg Gln Ala Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Gly Thr Phe Arg Asp Leu Arg Leu Arg Leu Trp Pro Gln Gly Gly 
                          325                 330                 335     
          Gly Trp Val Gln Gln Val Ala Leu Lys Gln Val Gly Arg Arg Trp Val 
                      340                 345                 350         
          Ala Ser Asn Pro Arg Glu Ser Arg Pro Ser Thr Leu Leu Thr Asn Leu 
                  355                 360                 365             
          Asp Arg Gly Thr Pro Gly 
              370                 
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Thr Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Ser Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Val Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Arg Asp Ala Asn Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Arg Val Ala Asn Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ala Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Gln Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Lys Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Gln Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Ser Pro Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Glu Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<21]]>3>  人造序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  合成構築體]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  60]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Gln Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Ser Leu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Glu Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Gly Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Gln Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Thr Ile Thr Ser Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Ile Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ile Gly Gly Gly Val Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Gly Arg Pro Leu Ile Thr Glu Lys Val Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  desA1-4]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Arg Phe Cys 
                      20  
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  28]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  desB1]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser 
                      20                  25

Claims

一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP (SEQ ID NO: 11)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKGREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSSPP (SEQ ID NO: 13)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTVSSTAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGSVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAVRPGRPLITSRDANLYDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 45)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDSTAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSRVANLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 46)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASYRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 47)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGAYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 48)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 49)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDQTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 50)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITAYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 51)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITEYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 52)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITQYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 53)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITSYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 54)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 55)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGKPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 56)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGQPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 57)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGSPLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 58)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRELITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 59)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRQLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 60)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRSLITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 61)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPEITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 62)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPGITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 63)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPQITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 64)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPTITSKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 65)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。
一種化合物，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYIDETAVAWFRQAPGKEREFVAGIGGGVDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPGRPLITEKVADLYPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 66)之胺基酸序列或與其具有至少90%序列相似性之序列。