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TW202434574A - 一種環烯類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用 - Google Patents

一種環烯類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用 Download PDF

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TW202434574A
TW202434574A TW113104241A TW113104241A TW202434574A TW 202434574 A TW202434574 A TW 202434574A TW 113104241 A TW113104241 A TW 113104241A TW 113104241 A TW113104241 A TW 113104241A TW 202434574 A TW202434574 A TW 202434574A
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methyl
chloro
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characteristic peak
compound
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TW113104241A
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Inventor
楊詩怡
許煒
咼臨松
Original Assignee
大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
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Abstract

本發明涉及一種環烯類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用。具體涉及一種具有通式(I)所示化合物鹽及晶型、製備方法和含有治療有效量的該鹽型的醫藥組成物，及其作為調節劑在製備治療代謝疾病及相關疾病的藥物中的應用。

Description

一種環烯類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用
本發明屬於生物醫藥領域，具體涉及一種環烯類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用。
糖尿病(diabetes mellitus)是一種常見的內分泌代謝疾病，由多種原因引起代謝紊亂而導致多系統、多臟器損害。發病率高，全球大約有4.25億名糖尿病患者，中國的糖尿病發病率約為10%，其中II型糖尿病占90%，而且患病率仍在增加，患病年齡日趨年輕化。
目前針對II型糖尿病的治療已有多類藥物上市，包括胰島素、雙胍類、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide 1,GLP-1)受體激動劑、二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑、α-糖苷酶抑制劑等，其中GLP-1受體激動劑最受關注。
GLP-1是由人腸道L細胞分泌的一種肽類激素，其受體分佈在胰島細胞、多種胃腸道細胞、中樞神經系統以及外周神經系統的神經元中，GLP-1受體激活後具有促進胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌、抑制食欲和延緩胃排空等 生理作用。臨床證據顯示，對比其他降血糖藥物，GLP-1受體激動劑具有更好的降血糖效果，不容易出現低血糖等副作用。此外還具有額外的心血管收益，且可減少食物攝取和延緩胃排空，有利於控制體重。
目前已上市的GLP-1受體激動劑均為多肽類藥物，大多需要皮下給藥，患者的依從性不佳，而口服多肽的生物利用度非常低。所以開發口服小分子GLP-1受體激動劑存在著很大的臨床需求。
目前尚無小分子GLP-1受體激動劑獲批，已有3個小分子GLP-1受體激動劑進入臨床研究階段，如Pifzer公司開發的PF-06882961和PF-07081532，vTv公司開發的TTP273，目前均處於臨床I/II期研究階段。其中PF-06882961在早期臨床中展示了顯著的降糖和降體重的效果，且安全性和多肽類GLP-1受體激動劑相似，預期未來可以為糖尿病、肥胖症、NASH患者帶來更多的治療選擇。
GLP-1受體激動劑存在巨大的臨床需求。成本更低，順應性更佳的口服小分子GLP-1受體激動劑有治療多種代謝類疾病的潛力，具有廣闊的市場前景。
PCT/CN2022/110017中揭露了一系列環烯類衍生物的多環化合物的結構，在後續的研發中，為了產物易於處理、過濾和乾燥，尋求適合的便於儲存、產品長期穩定的晶體，本發明對上述化合物的鹽型進行了全面的研究。
專利PCT/CN2022/110017所涉及的所有內容均以引證的方式添加到本發明中。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示化合物或其立體異構體的鹼式鹽，化合物的結構如式(I)所示：
Figure 113104241-A0202-12-0003-5
其中，
R1各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3鹵烷氧基；較佳氫、氘、氟、氯、甲氧基或-OCD3；
R2各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3鹵烷氧基；較佳氫、氘、氟、氯或甲基；
R3各自獨立地選自氫、氘或氟；較佳氫；
M1為N或CH；較佳為CH；
W2為N或CH；較佳為為CH；
x、y和z各自獨立地為0、1或2；
其中鹼為有機鹼或無機鹼，有機鹼選自二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇、葡甲胺、N-羥乙基嗎啉、哌嗪、N-羥乙基吡咯烷、N,N-二苄基乙二胺、2-二乙基胺基乙醇、乙醇胺、甜菜鹼、L-精胺酸、賴胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素、二甲基胺基乙醇、咪唑或其混合物；無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水或其混合物。
在本發明進一步佳的某些實施方式中，該化合物進一步如下通式(I-1)~(I-4)所示：
Figure 113104241-A0202-12-0004-6
在本發明某些實施方案中，該通式(I)選自以下化合物：
Figure 113104241-A0202-12-0004-7
Figure 113104241-A0202-12-0005-8
Figure 113104241-A0202-12-0006-9
其中鹼為有機鹼或無機鹼，其中有機鹼選自二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇或其混合物；無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或其混合物。
在本發明較佳的實施方式中，提供一種2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的化合物或其立體異構體以及鹼式鹽，其中，該化合物或其立體異構體以及鹼式鹽為胺丁三醇鹽。
在本發明進一步佳的實施方式中，該鹼的個數為0.5-3，較佳0.5、1、1.5、2、2.5或3，進一步佳0.5、1、2或3，更一步佳1。
在本發明某些實施方案中，該晶型為2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的鹽晶型，其中，該晶型為無水晶型。
在本發明某些實施方案中，該晶型為2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的鹽晶型，其中，該晶型為水合物，包含0.2到3個水，較佳含有0.5個水、1個水、2個水或3個水。
在本發明某些實施方案中，該水合物的水分子為管道水或結晶水。
在本發明較佳的實施方式中，提供一種2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的化合物或其立體異構體以及鹼式鹽，化合物的結構如下：
Figure 113104241-A0202-12-0007-10
在本發明某些實施方案中，該晶型為2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的胺丁三醇鹽A，其中，
胺丁三醇鹽晶型A的粉末X射線衍射圖譜在2θ為7.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為9.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為10.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為11.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為 18.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為19.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為22.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為23.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為25.1±0.2°處具有特徵峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處、10處或12處有特徵峰。
在本發明某些實施方案中，胺丁三醇鹽晶型A的粉末X射線衍射圖譜在7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°或15.1±0.2°中的一處或多處特徵峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為14.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、20.5±0.2°或21.1±0.2°中的一處或多處特徵峰，較佳包含其中2處、3處、4處或6處；例如：
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、15.1±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、18.7±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、19.3±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.5±0.2°、18.7±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、20.5±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、20.0±0.2°；
9.8±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、18.7±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、18.7±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、18.7±0.2°、20.0±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.5±0.2°、18.7±0.2°、20.5±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、20.0±0.2°、21.1±0.2°；
9.8±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、18.7±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.5±0.2°、18.7±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°；
7.7±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、21.1±0.2°；
9.8±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.1±0.2°；
更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為10.8±0.2°、11.6±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、20.5±0.2°或22.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；例如：
10.8±0.2°、11.6±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°；
10.8±0.2°、11.6±0.2°、14.5±0.2°、20.5±0.2°；
10.8±0.2°、11.6±0.2°、14.5±0.2°、22.6±0.2°；
10.8±0.2°、11.6±0.2°、18.0±0.2°、20.5±0.2°；
11.6±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、20.5±0.2°；
10.8±0.2°、11.6±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、20.5±0.2°；
10.8±0.2°、11.6±0.2°、14.5±0.2°、20.5±0.2°、22.6±0.2°；
10.8±0.2°、11.6±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、20.5±0.2°、22.6±0.2°；
在本發明某些實施方案中，胺丁三醇鹽晶型A的粉末X射線衍射圖譜在2θ為9.8±0.2°和14.0±0.2°處具有特徵峰；較佳地，還包含在2θ為7.7±0.2°和15.1±0.2°處具有特徵峰；更佳地，還包含在2θ為18.7±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°和21.1±0.2°處具有特徵峰；進一步佳地，還包含在2θ為14.5±0.2°和20.5±0.2°處具有特徵峰；更進一步佳地，還包含在10.8±0.2°、11.6±0.2°、18.0±0.2°和22.6±0.2°中的一處或多處具有特徵峰。
在本發明某些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表1所示。
表1
Figure 113104241-A0202-12-0011-11
本發明所述的化合物的胺丁三醇鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示，其DSC圖譜基本如圖2所示，其TGA圖譜基本如圖3所示。
在本發明某些實施方案中，該晶型為2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的胺丁三醇鹽晶型B，其胺丁三醇鹽晶型B的粉末X射線衍射圖譜在2θ為8.2±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為10.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為12.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為16.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為16.2±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為19.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為22.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為22.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為24.7±0.2°處具有特徵峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處、10處或12處有特徵峰。
在本發明某些實施方案中，胺丁三醇鹽晶型B的粉末X射線衍射圖譜在10.1±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°或21.9±0.2°中的一處或多處特徵峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為8.2±0.2°、12.3±0.2°、14.8±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°或22.1±0.2°中的一處或多處特徵峰，較佳包含其中2處、3處、4處或6處；例如：
10.1±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°；
10.1±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°、21.9±0.2°；
8.2±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°、21.9±0.2°；
10.1±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°；
10.1±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°；
10.1±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°、；
10.1±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、21.9±0.2°；
10.1±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°；
8.2±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°；
10.1±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°、21.9±0.2°；
8.2±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°、21.9±0.2°；
10.1±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°；
10.1±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°、21.9±0.2°；
10.1±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°；
8.2±0.2°、10.1±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、21.9±0.2°；
10.1±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°、21.9±0.2°；
8.2±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°；
10.1±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°、21.9±0.2°；
8.2±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°、21.9±0.2°、22.1±0.2°；
10.1±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°；
10.1±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°、21.9±0.2°、22.1±0.2°；
10.1±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°、22.1±0.2°；
8.2±0.2°、10.1±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、21.9±0.2°；
10.1±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°、21.9±0.2°、22.1±0.2°；
8.2±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、18.7±0.2°、22.1±0.2°；
更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為12.3±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°或20.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；例如：
12.3±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°；
12.3±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、19.7±0.2°；
12.3±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、20.9±0.2°；
12.3±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°；
12.3±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°；
12.3±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、20.9±0.2°；
16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、、19.7±0.2°、20.9±0.2°；
12.3±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°、20.9±0.2°；
在本發明某些實施方案中，胺丁三醇鹽晶型B的粉末X射線衍射圖譜在2θ為10.1±0.2°和14.4±0.2°處具有特徵峰；較佳地，還包含在2θ為18.7±0.2°和21.9±0.2°處具有特徵峰；更佳地，還包含在2θ為8.2±0.2°、14.8±0.2°、20.5±0.2°和22.1±0.2°處具有特徵峰；進一步佳地，還包含在2θ為12.3±0.2°和19.7±0.2°處具有特徵峰；更進一步佳地，還包含在16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°和20.9±0.2°中的一處或多處具有特徵峰。
在本發明某些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表2所示。
表2
Figure 113104241-A0202-12-0015-12
本發明所述化合物的胺丁三醇鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示，其DSC圖譜基本如圖5所示。
在本發明某些實施方案中，該晶型為2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸的胺丁三醇鹽晶型C，其胺丁三醇鹽晶型C的粉末X射線衍射圖譜在2θ為3.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為7.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為9.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為10.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為13.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為16.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為16.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為19.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為19.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為22.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為23.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為26.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為28.3±0.2°處具有特徵峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處、10處或12處有特徵峰。
胺丁三醇鹽晶型C的粉末X射線衍射圖譜在3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°或16.0±0.2°中的一處或多處特徵峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°或20.8±0.2°中的一處或多處特徵峰，較佳包含其中2處、3處、4處或6處；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、15.0±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、16.5±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、17.1±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、14.1±0.2°、17.6±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°；
9.7±0.2°、14.1±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、16.0±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、16.5±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、17.1±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、17.6±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、14.1±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°；
3.6±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.1±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、15.0±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°；
3.6±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°；
9.7±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、20.8±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、20.8±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.1±0.2°、19.7±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、20.8±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、15.0±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、20.8±0.2°；
3.6±0.2°、7.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、20.8±0.2°；
更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為13.5±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、21.8±0.2°或26.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；例如：
13.5±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°；
13.5±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、21.8±0.2°；
13.5±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、26.4±0.2°；
17.1±0.2°、19.0±0.2°、21.8±0.2°、26.4±0.2°；
13.5±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、21.8±0.2°、26.4±0.2°；
13.5±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、21.8±0.2°；
17.1±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、21.8±0.2°、26.4±0.2°；
13.5±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、21.8±0.2°、26.4±0.2°；
在本發明某些實施方案中，胺丁三醇鹽晶型C的粉末X射線衍射圖譜在2θ為3.6±0.2°和7.1±0.2°處具有特徵峰；較佳地，還包含在2θ為9.7±0.2°和14.1±0.2°處具有特徵峰；更佳地，還包含在2θ為15.0±0.2°、16.0±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°和20.8±0.2°處具有特徵峰；進一步佳地，還包含在2θ為17.1±0.2°和19.7±0.2°處具有特徵峰；更進一步佳地，還包含在13.5±0.2°、19.0±0.2°、21.8±0.2°和26.4±0.2°中的一處或多處具有特徵峰；
在本發明某些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表3所示。
表3
Figure 113104241-A0202-12-0019-14
本發明所述化合物的胺丁三醇鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示，其DSC圖譜基本如圖7所示，其TGA圖譜基本如圖8所示。
在本發明某些實施方案中，該胺丁三醇鹽晶型C為無水合物晶型。
在本發明某些實施方案中，該晶型為2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的胺丁三醇鹽晶型D，其胺丁三醇鹽晶型D的粉末X射線衍射圖譜在2θ為 7.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為7.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為9.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為10.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為11.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為13.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為19.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.2±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為23.3±0.2°處具有特徵峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處、10處或12處有特徵峰。
在本發明某些實施方案中，胺丁三醇鹽晶型D的粉末X射線衍射圖譜在7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°或14.0±0.2°中的一處或多處特徵峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為7.7±0.2°、15.1±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°或20.0±0.2°中的一處或多處特徵峰，較佳包含其中2處、3處、4處或6處；例如：
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°；
7.4±0.2°、7.7±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°；
7.4±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、17.9±0.2°；
9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.1±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、15.1±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、19.3±0.2°；
7.4±0.2°、7.7±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.1±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、17.9±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、18.8±0.2°；
7.4±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°；
9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.1±0.2°、17.9±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、15.1±0.2°、17.9±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°；
7.4±0.2°、7.7±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.1±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.1±0.2°、18.8±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°；
7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°；
7.4±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°；
9.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.1±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°；
7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°、15.1±0.2°、17.9±0.2°、20.0±0.2°；
更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°或21.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；例如：
14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°；
14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、19.3±0.2°；
14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、21.2±0.2°；
14.5±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、21.2±0.2°；
14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°；
14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°；
14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、21.2±0.2°；
14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°；
在本發明某些實施方案中，胺丁三醇鹽晶型D的粉末X射線衍射圖譜在2θ為9.8±0.2°和14.0±0.2°處具有特徵峰；較佳地，還包含在2θ為7.4±0.2°和13.1±0.2°處具有特徵峰；更佳地，還包含在2θ為7.7±0.2°、15.1±0.2°、18.8±0.2°和20.0±0.2°處具有特徵峰；進一步佳地，還包含在2θ為17.9±0.2°和19.3±0.2°處具有特徵峰；更進一步佳地，還包含在14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°和21.2±0.2°中的一處或多處具有特徵峰。
在本發明某些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表4所示。
表4
Figure 113104241-A0202-12-0023-15
本發明所述化合物的胺丁三醇鹽晶型D，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖9所示，其DSC圖譜基本如圖10所示。
在本發明某些實施方案中，該晶型為2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的胺丁三醇鹽晶型E，其胺丁三醇鹽晶型E的粉末X射線衍射圖譜在2θ為4.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為6.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為8.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為9.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為13.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.2±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為22.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為23.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為23.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為25.2±0.2°處具有特徵峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處、10處或12處有特徵峰。
在本發明某些實施方案中，胺丁三醇鹽晶型E的粉末X射線衍射圖譜在4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°或18.9±0.2°中的一處或多處特徵峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.7±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°或22.4±0.2°中的一處或多處特徵峰，較佳包含其中2處、3處、4處或6處；例如：
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、18.9±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、8.6±0.2°、13.6±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、17.7±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、18.9±0.2°；
4.3±0.2°、8.6±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°；
6.3±0.2°、8.6±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°；
6.3±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、17.7±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、8.6±0.2°、13.6±0.2°、18.9±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、18.9±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°；
4.3±0.2°、8.6±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、18.9±0.2°；
6.3±0.2°、8.6±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°；
6.3±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、8.6±0.2°、13.6±0.2°、18.9±0.2°、20.5±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、18.9±0.2°、20.5±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°；
4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°；
4.3±0.2°、8.6±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°；
6.3±0.2°、8.6±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、18.9±0.2°、22.4±0.2°；
6.3±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、22.4±0.2°；
更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為9.3±0.2°、14.1±0.2°、18.5±0.2°、20.5±0.2°、21.4±0.2°或21.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；例如：
9.3±0.2°、14.1±0.2°、18.5±0.2°、20.5±0.2°；
9.3±0.2°、14.1±0.2°、18.5±0.2°、21.4±0.2°；
9.3±0.2°、14.1±0.2°、18.5±0.2°、21.9±0.2°；
9.3±0.2°、18.5±0.2°、20.5±0.2°、21.4±0.2°；
9.3±0.2°、14.1±0.2°、18.5±0.2°、20.5±0.2°、21.4±0.2°；
9.3±0.2°、14.1±0.2°、18.5±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°；
14.1±0.2°、18.5±0.2°、20.5±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°；
9.3±0.2°、14.1±0.2°、18.5±0.2°、20.5±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°；
在本發明某些實施方案中，胺丁三醇鹽晶型E的粉末X射線衍射圖譜在2θ為6.3±0.2°和13.6±0.2°處具有特徵峰；較佳地，還包含在2θ為4.3±0.2°和18.9±0.2°處具有特徵峰；更佳地，還包含在2θ為8.6±0.2°、17.7±0.2°、20.2±0.2°和22.4±0.2°處具有特徵峰；進一步佳地，還包含在2θ為14.1±0.2°和20.5±0.2°處具有特徵峰；更進一步佳地，還包含在9.3±0.2°、18.5±0.2°、21.4±0.2°和21.9±0.2°中的一處或多處具有特徵峰。
在本發明某些實施方案中，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表5所示。
表5
Figure 113104241-A0202-12-0027-16
本發明所述化合物的胺丁三醇鹽晶型E，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖11所示，其DSC圖譜基本如圖12所示。
在本發明進一步佳的實施方式中，以上所述晶型為含溶劑的晶型，其中該溶劑選自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88%丙酮、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、正丙醇、三級丁醇、2-丁酮、3-戊酮、正庚烷、甲酸乙酯、醋酸異丙酯、環己烷、甲基三級丁基醚或異丙醚。
在本發明進一步佳的實施方式中，其中，該溶劑的個數為為0.2-3，較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1、2或3。
本發明還提供一種製備通式(I)所示化合物的化合物或其立體異構體以及鹼式鹽的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的自由酸，用良性溶劑溶解；
2)稱取適量的反離子鹼，用有機溶劑溶解；反離子鹼的量較佳1.0~1.5當量；
3)把上述兩種溶液合併，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出；
4)快速離心或靜置揮乾得目標產物；
其中，
該良性溶劑選自丙酮、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二噁烷、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇或三級丁醇；較佳2-甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮、丙酮或甲酸乙酯；
該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基三級丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、三級丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；較佳甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
該不良溶劑選自庚烷、甲基三級丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚、乙酸乙酯；較佳甲基三級丁基醚、異丙醚；
該反離子鹼為有機鹼或無機鹼，有機鹼選自二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇、葡甲胺、N-羥乙基嗎啉、哌嗪、N-羥乙基吡咯烷、N,N-二苄基乙二胺、2-二乙基胺基乙醇、乙醇胺、甜菜鹼、L-精胺酸、賴胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素、二甲基胺基乙醇、咪唑或其混合物；較佳二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇或其混合物；進一步佳胺 丁三醇；無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水或其混合物，較佳氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或其混合物。
本發明還提供一種製備通式(I)所示化合物的化合物或其立體異構體以及鹼式鹽的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的自由酸，用不良溶劑混懸；
2)稱取適量的反離子鹼，用有機溶劑溶解；反離子鹼的量較佳1.0~1.5當量；
3)將上述兩種溶液合併攪拌溶解，繼續攪拌；
4)快速離心或靜置揮乾得目標產物；
其中，
該不良性溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯、甲基三級丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇或3-戊酮；較佳乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯。
該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基三級丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、三級丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；較佳甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
該反離子鹼為有機鹼或無機鹼，有機鹼選自二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇、葡甲胺、N-羥乙基嗎啉、哌嗪、N-羥乙基吡咯烷、N,N-二苄基乙二胺、2-二乙基胺基乙醇、乙醇胺、甜菜鹼、L-精胺酸、賴胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素、二甲基胺基乙醇、咪唑或其混合物；較佳二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇或其混合物；進一步佳胺 丁三醇；無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水或其混合物，較佳氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或其混合物。
本發明還提供一種製備通式(I)所示化合物的化合物或其立體異構體以及鹼式鹽的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的化合物的鹼式鹽，用不良溶劑混懸，懸浮密度較佳為50~200mg/mL；
2)將所得混懸液在一定溫度下振搖一定時間，溫度較佳25~50℃，時間較佳1天~15天；
3)將以上混懸液快速離心，去除上清液，剩餘固體放入真空乾燥箱中烘乾至恆重得到目標產物；
其中，
該不良性溶劑選自二氯甲烷、1,4-二噁烷、乙腈、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88%丙酮、醋酸異丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正丙醇、甲基三級丁基醚、正庚烷、三級丁醇或2-丁酮。
本發明另一目的在於，提供一種醫藥組成物，其含有治療有效量的上述該化合物或其立體異構體以及鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明提供的實施例，包含治療有效量的鹼式鹽或其晶型，該治療有效量選自0.0001-99%、0.0001-95%、0.0001-90%、0.0001-85%、0.0001-80%、0.0001-75%、0.0001-70%、0.001-60%、0.001-55%、0.01-50%、0.01-40%、0.01-30%、0.01-20%、0.01-10%或0.01-5%。
本發明進一步涉及任一所示的通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備GLP-1受體激動劑藥物中的應用。
本發明進一步涉及通式所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療代謝性相關疾病的藥物中的應用，其中該代謝性相關疾病選自糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎相關疾病或由糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎引起的其他相關疾病。
本發明進一步涉及通式所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療代謝疾病及相關疾病的藥物中的方法。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療治療代謝性相關疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。
本發明還提供了使用本發明的化合物或醫藥組成物治療疾病狀況的方法，該疾病狀況包括但不限於與GLP-1受體調節劑有關的狀況。
本發明還涉及治療哺乳動物中的代謝疾病性相關疾病的方法，其包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。
圖1為胺丁三醇鹽晶型A的XRPD圖式。
圖2為胺丁三醇鹽晶型A的DSC圖式。
圖3為胺丁三醇鹽晶型A的TGA圖式。
圖4為胺丁三醇鹽晶型B的XRPD圖式。
圖5為胺丁三醇鹽晶型B的DSC圖式。
圖6為胺丁三醇鹽晶型C的XRPD圖式。
圖7為胺丁三醇鹽晶型C的DSC圖式。
圖8為胺丁三醇鹽晶型C的TGA圖式。
圖9為胺丁三醇鹽晶型D的XRPD圖式。
圖10為胺丁三醇鹽晶型D的DSC圖式。
圖11為胺丁三醇鹽晶型E的XRPD圖式。
圖12為胺丁三醇鹽晶型E的DSC圖式。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明中，烷基是指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊 基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。
烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、三級丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基；該羥基取代的烷基可為2-羥基異丙基、1-羥基乙基。
本發明中，烷氧基是指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基；
烷氧基的非限制性實例還包括：丙-2-氧基等。
本發明中，鹵烷基指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。鹵烷基的非限制性實施例包括：三氟甲基、三氟乙基；
鹵烷基的非限制性實施例還包括：二氟甲基、1,1,2,2-四氟乙基、全氟乙基等。
本發明中，鹵烷氧基是指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義；
該鹵烷氧基可為全鹵或部分鹵，鹵的個數可為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等；鹵素較佳為F、Cl、Br、I；例如可為三氟甲氧基、二氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、全氟乙氧基等。
本發明中，羥烷基是指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
本發明中，鹵烷基是指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
本發明中，鹵烷氧基是指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“DMSO”指二甲基亞碸。
“LDA”指二異丙基胺基鋰。
“DMAP”指4-二甲胺基吡啶。
“EtMgBr”指乙基溴化鎂。
“HOSu”指N-羥基琥珀醯亞胺。
“EDCl”指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
“IPA”指異丙醇。
“MeOH”指甲醇。
“EtOH”指乙醇。
“Acetone”指丙酮。
“MEK”指丁酮。
“2-Me-THF”指2-甲基四氫呋喃。
“BuOH”指丁醇。
“Dioxane”指二噁烷。
“DMF”指N、N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“HEPES”指4-羥乙基哌嗪乙磺酸。
“Tris”指胺丁三醇。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有自由氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“立體異構”包含幾何異構(順反異構)、旋光異構、構象異構三類。
如本文所使用，化合物的名稱旨在涵蓋所有可能存在的異構體形式，包括該化合物的立體異構體(例如，對映異構體、非對映異構體、外消旋體或外消旋混合物及其任何混合物)。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)，是指實驗觀測到的衍射圖或源自其的參數，藉由峰位置(橫坐標)及峰強度(縱坐標)表徵X-射線粉末衍射圖譜。所屬技術領域中具有通常知識者能夠理解，其中的實驗誤差取決於儀器的條件、樣品的準備和樣品的純度。特別是，所屬技術領域中具有通常知識者公知，X射線衍射圖通常會隨著儀器的條件而有所改變，所屬技術領域中具有通常知識者應理解XRPD合適的誤差容限可以為：2θ±0.5°；2θ±0.4°；2θ±0.3°；2θ±0.2°。特別需要指出的是，X射線衍射圖的相對強度也可能隨著實驗條件的變化而變化，所以峰 強度的順序不能作為唯一或決定性因素。另外，由於樣品高度等實驗因素的影響，會造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，所屬技術領域中具有通常知識者可以理解的是，任何具有與本發明圖譜的特徵峰相同或相似的晶型均屬於本發明的範疇之內。
“TGA”是指熱重分析(TGA)實驗。
“DSC”是指差示掃描量熱法(DSC)實驗。
“HPLC”是指高效液相色譜(HPLC)實驗。
“PK”是指藥物代謝動力學(PK)實驗。
“KF”是指卡爾費休水分測定(KF)實驗。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
以下實施例用於解釋本發明，但不應認為這些實施例限制本發明的範圍。如果本發明實施例中沒有具體說明實驗方法的具體條件，則一般按照原料和產品生產廠家的常規條件或推薦條件。沒有指明具體來源的試劑為市售可得的常規試劑。
中間體Im-1
((S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯)的合成
Figure 113104241-A0202-12-0037-17
第一步
(S)-4-硝基-3-((噁丁環-2-基甲基)胺基)苯酸甲基酯
在50mL反應瓶中將3-氟-4-(1-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)側氧)環丙基)苯甲腈(2g，10.04mmol)，K2CO3(2.78g，20.08mmol)溶於四氫呋喃(30mL)，然後加入(S)-噁丁環-2-基甲胺(874mg，10.04mmol)，反應液在室溫下攪拌12小時。停止反應，加入水(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物(S)-4-硝基-3-((噁丁環-2-基甲基)胺基)苯酸甲基酯(2.0g，黃色固體)，產率：74.8%。
MS m/z(ESI)：267.0[M+1].
第二步
(S)-4-胺基-3-((噁丁環-2-基甲基)胺基)苯酸甲基酯
(S)-4-硝基-3-((噁丁環-2-基甲基)胺基)苯酸甲基酯(3g，11.27mmol)溶於甲醇(30mL)中，然後加入10% Pd/C(300mg)，氫氣置換三次，攪拌反應3小時。反應液過濾，有機相乾燥後旋乾得到標題產物(S)-4-胺基-3-((噁丁環-2-基甲基)胺基)苯酸甲基酯(2.6g，黃色固體)，產率：97.7%。
MS m/z(ESI)：237.1[M+1].
第三步
(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
在50mL反應瓶中將(S)-4-硝基-3-((噁丁環-2-基甲基)胺基)苯酸甲基酯(2g，8.46mmol)，對甲苯磺酸(86mg，499.41μmol)溶於四氫呋喃(100mL)，然後加入2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.3g，8.41mmol)，反應液在60℃下攪拌1小時。停止 反應，冷至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(Im-1)(1.3g，黃色固體)，產率：52.0%。
MS m/z(ESI)：295.0[M+1].
中間體Im-2
((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁環-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯)的合成
Figure 113104241-A0202-12-0039-18
第一步
(S)-5-硝基-6-((噁丁環-2-基甲基)胺基)2-吡啶甲酸甲酯
以6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸甲酯為原料，參考中間體Im-1步驟一，得到標題產物(S)-5-硝基-6-((噁丁環-2-基甲基)胺基)2-吡啶甲酸甲酯。
MS m/z(ESI)：268.1[M+1].
第二步
(S)-5-胺基-6-((噁丁環-2-基甲基)胺基)2-吡啶甲酸甲酯。
以(S)-5-硝基-6-((噁丁環-2-基甲基)胺基)2-吡啶甲酸甲酯為原料，參考中間體Im-1步驟二，得到標題產物(S)-5-胺基-6-((噁丁環-2-基甲基)胺基)2-吡啶甲酸甲酯。
MS m/z(ESI)：238.1[M+1].
第三步
((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁環-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯
室溫下，將(S)-5-胺基-6-((噁丁環-2-基甲基)胺基)2-吡啶甲酸甲酯(340mg,1.43mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，然後滴加氯乙酸酐(257.27mg,1.50mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，室溫攪拌30分鐘，然後加熱至60℃，反應2小時，冷卻至室溫，LCMS指示反應結束。反應液用乙酸乙酯稀釋(30mL)，然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(15mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到標題產物((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁環-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯(Im-2)(黃色油狀物，0.4g)，產率：94.4%，該粗產物直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：296.1[M+1].
中間體Im-3
2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure 113104241-A0202-12-0040-19
第一步
1-(氟甲基)環丙烷-1-羧酸乙酯
將1-(羥甲基)環丙羧酸乙酯(7g,48.55mmol)溶於DCM(100mL)中，在-78℃下，向其中加入DAST(8.61g,53.41mmol)。反應體系自然升至室溫，攪拌16小時。反應完畢後，向其中加入水50mL，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得標題產物1-(氟甲基)環丙烷-1-羧酸乙酯(6.5g，黃色油狀物)，產率：91.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.52(dd,1.5Hz,2H),4.17(q,2H),1.41-1.33(m,2H),1.26(t,3H),1.05-0.95(m,2H).
第二步
1-(氟甲基)環丙基甲醇
將1-(氟甲基)環丙烷-1-羧酸乙酯(6.5g,44.47mmol)溶於THF(60mL)，在冰水浴中，向其中加入LiAlH4(2.53g,66.71mmol)。反應體系自然升至室溫，攪拌16小時。反應完畢後，向其中加入十水硫酸鈉15g淬滅反應，經過濾，濃縮，得標題產物1-(氟甲基)環丙基甲醇(3.5g，黃色油狀物)，產率：75.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.36(d,2H),3.58(s,2H),0.60(m,4H).
第三步
(1-(氟甲基)環丙基)甲基甲磺酸酯
將1-(氟甲基)環丙基甲醇(1.3g,12.49mmol)溶於DCM(30mL)中，在冰水浴中向其中滴加甲磺醯氯(1.86g,16.23mmol,1.26mL)以及三乙胺(2.53g,24.97mmol,3.48mL)。反應體系在20℃攪拌。待反應完畢後，滴加飽和NaHCO3(10mL)淬滅反應，經過二氯甲烷(20mL×3)萃取，飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得粗品(1-(氟甲基)環丙基)甲基甲磺酸酯(2.0g，淺黃色油狀)，產率：87.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.32(d,2H),4.19(s,2H),3.05(s,3H),0.81-0.72(m,4H).
第四步
(1-(氟甲基)環丙基)甲胺
將(1-(氟甲基)環丙基)甲基甲磺酸酯(1.0g,5.49mmol)溶於NH3/i-PrOH(10mL)中，反應體系在微波60℃下，加熱6小時。反應完畢後，濃縮，得標題產物(1-(氟甲基)環丙基)甲胺(600mg，黃色油狀物)。粗品直接用於下一步反應。
第五步
3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸乙酯
將3-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(1.24g,5.82mmol)溶於DMF(30mL)中，向其中加入(1-(氟甲基)環丙基)甲胺(600mg,5.82mmol)以及K2CO3(1.61g,11.64mmol)。反應體系在20℃下，攪拌四小時。反應完畢後，向其中加水(10mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得粗品。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.2g，淡黃色固體)，產率：69.6%。
MS m/z(ESI)：297.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(d,1H),7.56(s,1H),7.25(d,1H),4.41(q,2H),4.30(d,2H),3.42(d,2H),1.41(t,3H),0.76(m,4H).
第六步
4-胺基-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸乙酯
將3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.2g,4.05mmol)溶於MeOH(30mL)中，向其中加入Pd/C(200mg,10% purity)。反應體系抽換氫氣三次後，置於20℃下攪拌2小時。反應結束後，經矽藻土過濾，濾液濃縮，得標題產物4-胺基-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸乙酯(1.0g，黃色固體)，產率：92.7%。
MS m/z(ESI)：267.1[M+1].
第七步
2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
將4-胺基-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸乙酯(1.0g,3.76mmol)溶於MeCN(30mL)中，向其中加入對甲苯磺酸(193.99mg,1.13mmol)以及2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.16g,7.51mmol)。反應體系在油浴60℃下，攪拌4小時。待反應完畢後，濃縮，得粗品。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(700mg，黃色固體)，產率：57.4%。
MS m/z(ESI)：325.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.21(s,1H),8.04(d,1H),7.81(d,1H),4.97(s,2H),4.47(s,2H),4.44(q,2H),4.03(d,2H),1.43(t,3H),0.92-0.82(m,4H)。
中間體Im-4
三級丁基-4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 113104241-A0202-12-0044-20
第一步
三級-丁基4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯
將1-(3-溴-2-羥基苯基)乙烷-1-酮Im-4a(20g,0.09mol)、三級丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(32g,0.10mol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(7.6g,9.40mmol)、無水碳酸鉀(39g,0.28mol)溶於250mL二噁烷和水(4：1)的混合溶劑中。將反應加熱至100℃，攪拌反應8小時。停止反應，將反應液冷卻至環境溫度，反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物，得到標題產物三級丁基-4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯Im-4b(26g，無色油狀物)，產率：88.1%。
MS m/z(ESI)：318.1[M+1].
第二步
三級丁基-4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯
將三級丁基-4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯Im-4b(26g,0.08mol)、Pd/C(2.6g,10% wt.)分散於甲醇(300mL)中，通入氫氣3次，排出空氣。將反應液攪拌反應12小時。停止反應，將反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物，得到標題產物三級丁基-4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯Im-4(25g，白色固體)，產率：95.6%。
MS m/z(ESI)：320.1[M+1].
實施例1
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0045-21
第一步
(E)-1-(3-溴-2-羥基-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯-1-酮
向1-(3-溴-2-羥基-苯基)乙酮(13g,60.45mmol)，4-氯-2-氟-苯(甲)醛(10.06g,63.48mmol)的乙醇(125mL)，水(200mL)溶液中加入四硼酸十水合鈉(45.97g,66.50mmol)，然後在90℃攪拌12小時，冷卻，過濾，濾餅水洗，濾餅烘乾，得到標題產物(E)-1-(3-溴-2-羥基-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯-1-酮(20g，黃色固體)，產率：93.0%。
MS m/z(ESI)：354.9[M+1]
第二步
8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)色烷-4-酮
將(E)-1-(3-溴-2-羥基-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯-1-酮(2g,5.62mmol)，濃鹽酸(4mL)的乙醇(10mL)溶液在微波條件下110攝氏度攪拌20小時，冷卻， 旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)色烷-4-酮(1.8g，黃色固體)，產率：90.0%。
MS m/z(ESI)：355.0[M+1]
第三步
8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷
向8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)色烷-4-酮(1.8g,5.06mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中滴加2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-硫烷基)乙胺(10mL)，然後在70℃攪拌12小時，冷卻，加水淬滅反應，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷(400mg，黃色固體)，產率：20.9%。
MS m/z(ESI)：377.0[M+1]
第四步
4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯
將8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷(400mg,1.06mmol)，三級-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸酯(360.32mg,1.17mmol)，碳酸鈉(280.71mg,2.65mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(77.44mg,105.94μmol)，1,4-二噁烷(10mL)，水(2mL)的混合物在氮氣保護下100℃攪拌2小時，冷卻，加水，二氯甲烷(10mL×2)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱色譜 法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(450mg，黃色油狀物)，產率88.5%。
MS m/z(ESI)：480.1[M+1]
第五步
4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(450mg,937.66μmol)，鈀碳(80mg，10%)，乙酸乙酯(30mL)的混合物氫氣置換三次，攪拌反應5小時。過濾，旋乾，得到標題產物4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯(380mg，淡黃色油狀物)，產率：84.1%
MS m/z(ESI)：482.2[M+1]
第六步
4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶
將4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯(340mg,705.49μmol)，六氟異丙醇(10mL)的混合物在微波條件下80℃攪拌4小時，冷卻，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶(40mg，無色油狀物)，產率：15.7%。
MS m/z(ESI)：362.1[M+1]
第七步
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯
將4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶(40mg,110.55μmol)，Im-1(46.68mg,143.72μmol)，碳酸鉀(61.03mg,442.22μmol)，乙腈(5mL)的混合物在50℃攪拌3小時，冷卻，加5mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(30mg，無色油狀物)，產率：43.7%。
MS m/z(ESI)：620.2[M+1]
第八步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
將2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(30mg,48.38μmol)，氫氧化鋰單水合物(20mg,476.62μmol)，甲醇(2mL)，水(2mL)，四氫呋喃(3mL)的混合物在室溫攪拌12小時，加甲酸調節pH=6，旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(20mg，白色固體)，產率：68.2%。
MS m/z(ESI)：606.2[M+1].
將2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分離得到
Figure 113104241-A0202-12-0049-28
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1-A)
MS m/z(ESI)：606.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1-B)
MS m/z(ESI)：606.2[M+1].
實施例2
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
將Im-1替換為Im-2，參考實施例1得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI)：607.2[M+1].
將2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性拆分得到
Figure 113104241-A0202-12-0049-29
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實施例2-A)
MS m/z(ESI)：607.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實施例2-B)
MS m/z(ESI)：607.2[M+1].
實施例3
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
將Im-1替換為Im-3，參考實施例1得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI)：622.2[M+1].
將2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分離得到
Figure 113104241-A0202-12-0050-30
(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(實施例3-A)
MS m/z(ESI)：622.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(實施例3-B)
MS m/z(ESI)：622.2[M+1].
實施例4
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶和Im-2為原料，參考實施例1得到2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI)：623.2[M+1].
將2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分離得到
Figure 113104241-A0202-12-0051-31
2-((4-((R)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實施例4-A)
MS m/z(ESI)：623.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實施例4-B)
MS m/z(ESI)：623.2[M+1].
實施例5
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶和Im-1為原料，參考實施例1得到2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI)：622.2[M+1].
將2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分離得到
Figure 113104241-A0202-12-0052-33
2-((4-((R)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(實施例5-A)
MS m/z(ESI)：622.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(實施例5-B)
MS m/z(ESI)：622.2[M+1].
實施例6
2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0052-34
第一步
三級-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮為原料，參考實施例1第四步和第五步得到產品三級-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI)：460.1[M+1].
第二步
三級-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯)側氧)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯
將三級-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯(1g,2.17mmol)溶於20mL THF中，-78℃下加入雙三甲基矽基胺基鋰(2.4mL,2.40mmol)，反應1小時。-78℃下加入2-[N，正雙(三氟甲烷烷磺醯)胺基]-5-氯吡啶(0.94g,2.4mmol)的THF(20mL)溶液，緩慢升至室溫攪拌5小時。加入碳酸氫鈉(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到三級-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯)側氧)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯(456mg，產率：35.5%)。
MS m/z(ESI)：592.1[M+1].
第三步
三級-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯
將三級-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯)側氧)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯(0.5g,0.84mmol)溶於10mL DMA/THF(v：v=1：3)中，加入四水醋酸鎳(24.8mg,0.1mmol)，Zn粉(10mg,0.16mmol)，1,5-環辛二稀(11mg,0.1mmol)和氯化鋰(53mg,1.3mmol)，氮氣保護下室溫反應16小時。加入水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到三級-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯(241mg，產率：60.0%)。
MS m/z(ESI)：478.1[M+1].
第四步
2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以三級-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯和Im-1為原料參考實施例1第六步到第八步得到產品2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI)：622.1[M+1].
將2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸進行拆分得到產品
Figure 113104241-A0202-12-0054-35
2-((4-((R)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(實施例6-A)
MS m/z(ESI)：622.1[M+1].
2-((4-((S)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(實施例6-B)。
MS m/z(ESI)：622.1[M+1].
實施例7
2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以三級-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯和Im-2為原料，參考實施例1第六步到第八步得到產品2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI)：623.1[M+1].
將2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸進行拆分得到產品
Figure 113104241-A0202-12-0055-36
2-((4-((R)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實施例7-A)
MS m/z(ESI)：623.1[M+1].
2-((4-((S)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實施例7-B)。
MS m/z(ESI)：623.1[M+1].
實施例8
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0055-38
第一步
(E)-2-溴-6-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基丁-3-烯-2-基)苯酚
將(E)-1-(3-溴-2-羥基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(1g,2.81mmol)溶於30mL THF中，0℃下加入甲基溴化鎂(7mL,7mmol)，緩慢升至室溫攪拌3小時。加入氯化銨(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到得到(E)-2-溴-6-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基丁-3-烯-2-基)苯酚(831mg，產率：79.6%)。
MS m/z(ESI)：370.9[M+1].
第二步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯
將(E)-2-溴-6-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基丁-3-烯-2-基)苯酚(0.5g,1.34mmol)溶於15mL硝基甲烷中，加入(2,3,4,5-四氟苯基)硼酸(52mg，0.26mmol)，60℃下攪拌16小時。加入水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯(326mg，產率：68.0%)。
MS m/z(ESI)：356.9[M+1].
第三步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯為原料參考實施例1第四步，第五步，第七步和第八步得到產物2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI)：602.2[M+1].
將2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸羧酸進行拆分得到產品
Figure 113104241-A0202-12-0057-40
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(實施例8-A)
MS m/z(ESI)：602.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(實施例8-B)。
MS m/z(ESI)：602.2[M+1].
實施例9
2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-氯-2-(甲氧基-d3)苯(甲)醛為原料，參考實施例2得到產品2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI)：622.2[M+1].
將2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分離得到
Figure 113104241-A0202-12-0058-41
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實施例9-A)
MS m/z(ESI)：622.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實施例9-B)
MS m/z(ESI)：622.2[M+1].
實施例10
2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-氯-2-(甲氧基-d3)苯(甲)醛為原料，參考實施例1得到產品2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI)：621.2[M+1].
將2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分離得到
Figure 113104241-A0202-12-0059-42
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(實施例10-A)
MS m/z(ESI)：621.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(實施例10-B)
MS m/z(ESI)：621.2[M+1].
實施例11
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0059-44
第一步
(E)-2-溴-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基烯丙基)苯酚
將(E)-1-(3-溴-2-羥基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(500mg，1.41mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入硼氫化鈉(64mg，1.69mmol)，室溫攪拌2小時，加水淬滅反應，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑石油醚和乙 酸乙酯體系純化所得殘餘物，，得到(E)-2-溴-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基烯丙基)苯酚(454mg，產率：90.0%)
MS m/z(ESI)：356.9[M+1].
第二步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯
將(E)-2-溴-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基烯丙基)苯酚(300mg，0.84mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入對甲苯磺酸(29mg，0.17mmol)，室溫攪拌2小時，加水淬滅反應，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑石油醚和乙酸乙酯體系純化所得殘餘物，，得到(8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯(200mg，產率：70.1%)
MS m/z(ESI)：338.9[M+1].
第三步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-醇
將(8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯(200mg，0.59mmol)溶於THF(10mL)中，加入硼烷的THF溶液(0.71mL，0.71mmol)，0℃攪拌1小時，加2mL水，隨後加入NaOH(71mg，1.77mmol)和0.1mL過氧化氫溶液，40℃攪拌2h。加10mL水淬滅反應，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑石油醚和乙酸乙酯體系純化所得殘餘物，得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-醇(63mg，產率：29.8%)
MS m/z(ESI)：356.9[M+1].
第四步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-酮
將8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-醇(500mg，1.40mmol)溶於DCM(20mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(0.71mL，1.67mmol)，0℃攪拌1小時。加10mL水淬滅反應，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑石油醚和乙酸乙酯體系純化所得殘餘物，得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-酮(448mg，產率：89.9%)
MS m/z(ESI)：354.9[M+1].
第五步
三級-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-酮為原料參考實施例1第三到第五步得產品三級-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯
MS m/z(ESI)：482.2[M+1].
第六步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶
以三級-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯為原料參考實施例1第六步得產品4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶
MS m/z(ESI)：362.1[M+1].
第七步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶為原料參考實施例1第七步和第八步得產品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI)：607.1[M+1].
將2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性拆分
Figure 113104241-A0202-12-0062-45
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實施例11-A)
MS m/z(ESI)：.607.1[M+1].
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實施例11-B)
MS m/z(ESI)：607.1[M+1].
實施例12
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0063-46
第一步
1-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-酮
將1-(4-氯-2-羥基苯基)乙烷-1-酮12a(15g,87.93mmol)、氘代碘甲烷(16.57g,114.31mmol)、無水碳酸鉀(36.46g,0.26mol)分散於DMF(150mL)中。將反應液加熱至50℃，劇烈攪拌反應12小時。停止反應，將反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-酮12b(15g)，產率：90.9%。
MS m/z(ESI)：188.1[M+1].
第二步
三級丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-羥基丁醯)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯
將三級丁基-4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯Im-4(25g,79.94mmol)溶於四氫呋喃(300mL)中。將該溶液置於乾冰/乙醇浴中冷卻，向其中緩慢加入LiHMDS(18.4mL，0.184mol,1M的THF溶液)，加完後攪拌反應30分鐘。將1- (4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-酮12b(15g,79.94mmol)溶於THF(30mL)中，將此溶液緩慢滴加至前述反應也中，維持乾冰/乙醇浴溫度攪拌反應40分鐘。停止反應，撤去乾冰/乙醇浴，向反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉洗滌(500mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物，得到標題產物三級丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-羥基丁醯)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯12c(31g)，產率：76.5%。
MS m/z(ESI)：507.2[M+1].
第三步
三級丁基-4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯
將三級丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-羥基丁醯)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯12c(2.00g,4.07mmol)、BAST(10mL)溶於DMF(10mL)中，隨後向該反應液中加入乙醇(20μL)，攪拌反應4小時。停止反應，將反應液緩慢加入至冰水中淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用水洗滌(100mL)，用飽和碳酸氫鈉洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物，得到標題產物三級丁基-4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯12d(750mg)，產率：38.7%。
MS m/z(ESI)：491.2[M+1].
第四步
4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶
將三級丁基-4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯12d(750mg,1.53mmol)、三氟化硼乙醚(543mg,3.83mmol)、粉末狀4Å分子篩(750mg)分散於二氯甲烷(10mL)中，維持0℃攪拌反應3小時。停止反應，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應。將該混合物經矽藻土過濾，靜置濾液，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系二氯甲烷和甲醇純化所得殘餘物，得到標題產物4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶12e(490mg)，產率：82.1%。
MS m/z(ESI)：391.2[M+1].
第五步
甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
將4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶12e(490mg,1.25mmol)、甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁環-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯Im-2(371mg,1.25mmol)、無水碳酸鉀(518mg,3.75mmol)分散於乙腈(8mL)中。將反應液加熱至50℃，劇烈攪拌反應3小時。停止反應，將反應液冷卻至室溫，將其經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系乙酸乙酯純化所得殘餘物，再將純化所得樣品送手性HPLC製備分離，得到標題產物甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯12f(210mg)，產率：26.5%。
MS m/z(ESI)：632.2[M+1].
第六步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
將甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯12f(210mg,332.19μmol)、氫氧化鋰(133mg,3.32mmol)溶於9mL THF、水和甲醇(4：4：1)的混合溶劑中，攪拌反應3小時。停止反應，加甲酸調節pH=6，減壓濃縮反應液，製備HPLC純化所得殘餘物，得到標題產物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸12(170mg)，產率：82.8%。
MS m/z(ESI)：618.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.16-7.97(m,2H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.81(t,J=7.5Hz,1H),6.57(d,J=9.8Hz,1H),5.78(d,J=9.8Hz,1H),5.25(dd,J=7.5,3.0Hz,1H),4.96(dd,J=14.9,6.7Hz,1H),4.83(dd,J=14.9,3.1Hz,1H),4.66-4.53(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.25(d,J=14.2Hz,1H),4.16(d,J=14.2Hz,1H),3.25(d,J=11.5Hz,1H),3.12(d,J=11.5Hz,1H),2.91(s,1H),2.83-2.70(m,1H),2.61-2.41(m,3H),1.85(q,J=3.9Hz,2H),1.78(s,3H),1.68(d,J=3.7Hz,1H),1.59(d,J=14.9Hz,1H).
實施例13
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0067-47
以4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯Im-4和1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮為原料，參考實施例12第二至第六步得到2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸13。
MS m/z(ESI)：621.2[M+1].
實施例14
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0067-49
第一步
三級丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基丁醯)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯
參照實施例13的合成方法，投料1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮14a(5g,28.97mmol)、Im-4(9.25g,28.97mmol)、LiHMDS(66.6mL,66.63mmol)、THF(100mL)得到標題產物三級丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基丁醯)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯17b(7.60g)，產率：53.3%。
MS m/z(ESI)：492.2[M+1].
第二步
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-酮
將三級丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基丁醯)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯14b(5g,10.16mmol)、對甲苯磺酸(5.25g,30.48mmol)溶於甲苯(50mL)。將反應液加熱至100℃，攪拌反應5小時。停止反應，將反應液冷卻至室溫，向其中加2M氫氧化鈉溶液淬滅反應，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系二氯甲烷和甲醇純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-酮14c(2.36g)，產率：62.1%。
MS m/z(ESI)：374.1[M+1].
第三步
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-醇
將2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-酮14c(2g,5.35mmol)溶於甲醇(30mL)。冰浴下，向該溶液中緩慢分批加入硼氫化鈉(396mg,10.70mmol)，加完後撤去冰浴，使反應液自然升溫至環境溫度反應2小時。停止反應，向反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，用1M氫氧化鈉溶液調pH=10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 得到標題產物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-醇14d(1.88g)，產率：93.5%，該化合物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：376.1[M+1].
第四步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶
將2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-醇14d(1.50g,3.99mmol)、對甲苯磺酸(2.06g,11.97mmol)溶於甲苯(20mL)。將反應液加熱至100℃，攪拌反應30分鐘。停止反應，將反應液冷卻至室溫，向其中加2M氫氧化鈉溶液淬滅反應，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶14e(1.02g)，產率：71.4%，該化合物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：358.1[M+1].
第五步
甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
參照實施例13第五步的合成方法，投料4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶14e(500mg,1.40mmol)、甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁環-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯Im-2(413mg，1.40mmol)、無水碳酸鉀(580mg,4.20mmol)、乙腈(10mL)，得到標題產物甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯17f(263mg)，產率：30.5%。
MS m/z(ESI)：617.2[M+1].
第六步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
參照實施例13第六步的合成方法，投料甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯14f(100mg,162μmol)、氫氧化鋰(39mg,1.62mmol)，得到標題產物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸14(76mg)，產率：77.8%。
MS m/z(ESI)：603.2[M+1].
實施例15
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0070-50
參考實施例12的合成方法，以Im-1為起始物，得到標題產物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI)：617.3[M+1].
實施例16
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0071-51
第一步
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛
4-氯-2-氟-1-碘-苯(5g,19.50mmol)和甲苯(50mL)加入到100mL燒瓶中，在-30℃下加入異丙醇氯化鎂(12.9mL,3M,38.99mmol)，反應液在-20℃下反應2h。然後N,N-二甲基甲醯胺-D7(3.12g,38.99mmol)加入到反應液中，繼續0℃反應1小時。停止反應，反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，加水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛16b(2.7g)，產率：86.79%。
MS m/z(ESI)：160.0[M+1].
第二步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛16b(1.5g,9.40mmol),4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯Im-4(3.00g,9.40mmol)和四氫呋喃(40mL)加入到100mL燒瓶中，在0℃下加入氫化鈉(1.13g,28.20mmol,60% purity)，然後反應液在25℃下反應3h。停止反應，反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，加水(20mL)， 用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯16c(3g)，產率：69.23%。
MS m/z(ESI)：461.1[M+1].
第三步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯16c為原料，參考實施例36第三至第六步的合成方法得到2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸16。
MS m/z(ESI)：608.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(d,1H),7.97(d,1H),7.54(dd,1H),7.41(t,1H),7.29(dd,1H),7.24-7.15(m,2H),6.96(t,1H),5.67(d,1H),5.20-5.11(m,1H),4.88-4.79(m,1H),4.74-4.65(m,1H),4.53-4.43(m,1H),4.41-4.31(m,1H),3.97(d,1H),3.88(d,1H),2.98-2.91(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.75-2.62(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.25-2.07(m,2H),1.73-1.59(m,2H),1.54-1.41(m,1H),1.37-1.29(m,1H).
實施例17
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0073-52
第一步
1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯
以2-溴-5-氯苯酚17a為原料，參考實施例36第一步的合成方法得到1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯17b。
MS m/z(ESI)：223.9[M+1].
第二步
4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛
以1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯17b為原料，參考實施例16第一步的合成方法得到4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛17c。
MS m/z(ESI)：175.0[M+1].
第三步
4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯
以4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛17c為原料，參考實施例16第二步的合成方法得到4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯17d。
MS m/z(ESI)：476.2[M+1].
第四步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯17d為原料，參考實施例12第三至第六步的合成方法得到2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸17。
MS m/z(ESI)：623.2[M+1].
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.14-8.04(m,2H),7.31(d,1H),7.20-7.13(m,2H),7.05(d,1H),6.96-6.87(m,2H),5.36(d,1H),5.29-5.24(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.82-4.75(m,1H),4.65-4.55(m,1H),4.45-4.36(m,1H),4.20(d,1H),4.10(d,1H),3.23-3.15(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.57-2.37(m,3H),1.88-1.78(m,2H),1.71-1.63(m,1H),1.59-1.52(m,1H).
實施例18
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0075-53
第一步
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛
4-氯-2-氟-1-碘-苯18a(5g,19.50mmol)和甲苯(50mL)加入到100mL燒瓶中，在-30℃下加入異丙醇氯化鎂(12.9mL,3M,38.99mmol)，反應液在-20℃下反應2h。然後N,N-二甲基甲醯胺-D7(3.12g,38.99mmol)加入到反應液中，繼續0℃反應1小時。停止反應，反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，加水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛18b(2.7g)，產率：86.79%。
MS m/z(ESI)：160.0[M+1].
第二步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛18b(1.5g,9.40mmol),4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯Im-4(3.00g,9.40mmol)和四氫呋喃(40mL)加入到100 mL燒瓶中，在0℃下加入氫化鈉(1.13g,28.20mmol,60% purity)，然後反應液在25℃下反應3h。停止反應，反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯18c(3g)，產率：69.23%。
MS m/z(ESI)：461.1[M+1].
第三步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基烯丙基-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯18c(3g,6.51mmol)和異丙醇(50mL)加入到250mL燒瓶中，在0℃下加入硼氫化鈉(369.33mg,9.76mmol)。然後反應液在20℃反應3小時。停止反應，反應液用水(10mL)淬滅，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得標題產物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基烯丙基-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯18d(3g)，產率：99.56%。
MS m/z(ESI)：463.1[M+1].
第四步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸三級丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基烯丙基-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯18d(3g,6.48mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(30mL)加入到100mL燒瓶中，在25℃下加對甲苯磺酸(1.67g,9.72mmol)。然後反應液在50℃反應4小時。停 止反應，反應液用水(20mL)淬滅，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得標題產物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸三級丁酯18e(1.7g)，產率：58.96%。
MS m/z(ESI)：445.1[M+1].
第五步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸三級丁酯18e(1.7g,3.82mmol)和二氯甲烷(25mL)加入到100mL燒瓶中，在0℃下加入4A分子篩(1.7g)和三氟化硼乙醚(1.36g,9.55mmol)。然後反應液在0℃下反應2小時。停止反應，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅，加水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到標題產物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶18f(1.3g)，產率：98.67%。
MS m/z(ESI)：345.1[M+1]
第六步
2-((4-(-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶18f(1.3g,3.77mmol)和乙腈(15mL)加入到100mL燒瓶中，在25℃下加入碳酸鉀(1.04g,7.54mmol)和(S)-2-(氯甲基)-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯Im2(1.11g,3.77mmol)。然後反應液在25℃下反應10小時。停止反應，反應液用水溶液(10 mL)淬滅，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物2-((4-(-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯18g(1.7g)，產率：74.65%。
MS m/z(ESI)：604.2[M+1]
第七步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
將2-((4-(-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯18g手性拆分得到2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯18h。
拆分條件：D-H 4.6*250
Hexane：EtOH：MeOH：DEA=70：15：15：0.1%
F=1mL T=35℃
第八步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯18h(100mg,165.54μmol)和甲醇(2mL)加入到25mL燒瓶中，將氫氧化鋰(39.64mg,1.66mmol)溶於水(1 mL)中在25℃下滴加入到反應液中。然後反應液在25℃下反應1小時。停止反應，反應液用甲酸淬滅(0.1mL)，加水(2mL)，用二氯甲烷(2mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(2mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用prep-HPLC純化所得殘餘物得到標題產物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸18(70mg)，產率：71.66%。
MS m/z(ESI)：590.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.52(dd,1H),7.34(t,1H),7.27(dd,1H),7.05(dd,1H),6.98(dd,1H),6.85(t,1H),6.75(d,1H),5.91(d,1H),5.18-5.11(m,1H),4.87-4.80(m,1H),4.72-4.65(m,1H),4.53-4.43(m,1H),4.39-4.31(m,1H),3.96(d,1H),3.87(d,1H),3.01-2.90(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.77-2.61(m,2H),2.48-2.45(m,1H),2.27-2.08(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.54-1.42(m,1H),1.42-1.34(m,1H).
實施例19
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0080-54
第一步
1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯
將2-溴-5-氯苯酚19a(10g,48.20mmol)、氘代碘甲烷(10.48g,72.30mmol)、無水碳酸鉀(13.33g,96.41mol)分散於DMF(100mL)中。將反應液加熱至50℃，劇烈攪拌反應12小時。停止反應，將反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物，得到標題產物1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯19b(10g)，產率：92.5%。
MS m/z(ESI)：223.9[M+1].
第二步
4-氯-2-(甲氧基-d3)苯甲醛-d
將1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯19b(1.6g,7.13mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，抽換氮氣後，在-78℃下向其中緩慢滴加n-BuLi(2.5M,3.42mL)。滴加完畢後，在-78℃下維持攪拌1小時，然後向其中滴加N,N-二甲基甲醯胺-D7(856.71mg,10.69mmol)。反應體系繼續攪拌3小時並自然升至室溫。向其中緩慢滴加飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應後，乙酸乙酯萃取(30mL X 3)，飽和食鹽水洗滌(30 mL X 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得白色固體4-氯-2-(甲氧基-d3)-苯甲醛-d 19c(1.2g,6.87mmol)，產率：96.42%。
MS m/z(ESI)：175.0[M+1].
第三步
三級-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯
將4-氯-2-(甲氧基-d3)-苯甲醛-d 19c(700mg,4.01mmol)以及三級丁基-4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯Im-4(1.28g,4.01mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中，在冰水浴中，向其中分批加入氫化鈉(481.05mg,12.03mmol,60% purity)。反應體系先在冰水浴中攪拌0.5小時後，置於室溫20℃下，攪拌2.5小時。待反應完畢後，滴加水(20mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得到標題產物三級-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯19d(1.5g)。產率：78.6%
MS m/z(ESI)：476.2[M+1].
第四步
三級-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-1-羥基烯丙基-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯
將三級-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯醯-3-d-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯19d(1.4g,2.94mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，在室溫中，向其中分批次加入硼氫化鈉(333.82mg,8.82mmol)。反應體系在室溫下，攪拌2小 時。待反應完畢後，滴加水(20mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得標題產品三級-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-1-羥基烯丙基-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯19e(1.4g)。
MS m/z(ESI)：478.2[M+1].
第五步
三級-丁基4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸酯
將三級-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-1-羥基烯丙基-3-d)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸酯19e(1.40g,2.93mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，向其中加入對甲基苯磺酸(151.62mg,880.49μmol)。反應體系在室溫下攪拌3小時。待反應完畢後，直接濃縮溶劑得粗品。粗品用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得到標題產物三級-丁基4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸酯19f(600mg,1.30mmol)，產率44.4%
MS m/z(ESI)：460.2[M+1].
第六步
4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶
將三級-丁基4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸酯19f(260mg,565.22μmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴中向其中加入4A°分子篩(260mg)以及三氟化硼乙醚(240.66mg,1.70mmol)。反應體系在冰水浴中繼續攪拌1小時。待反應完畢後滴加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)淬滅反應，二氯 甲烷萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶19g(200mg)。
MS m/z(ESI)：360.2[M+1].
第七步
甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
將4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶19g(200mg,555.74μmol，crude)，(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁環-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯Im-2(180.17mg,611.31μmol)以及碳酸鉀(230.42mg,1.67mmol)溶於乙腈(10mL)中。反應體系置於油浴60℃下攪拌4小時。待反應完畢後，加水(10mL)稀釋反應液，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化，再將純化所得樣品送手性HPLC製備分離，得到標題產物甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯19h(100mg,161.5μmol)，產率：29.1%。
MS m/z(ESI)：619.2[M+1].
第八步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
將甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯19h(100mg, 161.5μmol)、氫氧化鋰(38.8mg,1.62mmol)溶於9mL THF、水和甲醇(4：4：1)的混合溶劑中，攪拌反應3小時。停止反應，加甲酸調節pH=6，減壓濃縮反應液，製備HPLC純化所得殘餘物，得到標題產物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸19(60mg)，產率：61.5%。
MS m/z(ESI)：605.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.22(d,1H),7.14(d,1H),7.02(d,1H),6.99-6.91(m,2H),6.82(t,1H),6.66(d,1H),5.86(d,1H),5.17-5.11(m,1H),4.86-4.77(m,1H),4.73-4.65(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.97-3.84(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.76-2.64(m,2H),2.47-2.45(m,1H),2.24-2.09(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.50-1.38(m,2H).
實施例20
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0084-55
第一步
1-(3-溴-2-羥基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d
以4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛20a和1-(3-溴-2-羥基苯基)乙烷-1-酮為原料，參考實施例1第一步的合成方法得到1-(3-溴-2-羥基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 20b。
MS m/z(ESI)：355.9[M+1].
第二步
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以1-(3-溴-2-羥基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 20b為原料，參考實施例11的合成方法得到2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸20。
MS m/z(ESI)：608.1[M+1].
實施例21
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0085-56
第一步
1-(3-溴-2-羥基苯基)-3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d
以4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛21a和1-(3-溴-2-羥基苯基)乙烷-1-酮為原料，參考實施例1第一步的合成方法得到1-(3-溴-2-羥基苯基)-3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 21b。
MS m/z(ESI)：371.0[M+1].
第二步
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以1-(3-溴-2-羥基苯基)-3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 21b為原料，參考實施例11的合成方法得到2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸21。
MS m/z(ESI)：623.2[M+1].
實施例22
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0086-57
以中間體Im1為原料參考實施例16得到產品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI)：607.2[M+1].
實施例23
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0087-58
以中間體Im1為原料參考實施例18得到產品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI)：589.2[M+1].
實施例24
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
方法一
參考實施例18得到產品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
方法二
Figure 113104241-A0202-12-0087-59
第一步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯醯基)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
4-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯Im4(20.3g,63.56mmol)和四氫呋喃(300mL)加入到1000mL燒瓶中，在0℃下冷卻10分鐘，加入氫化鈉(7.63g,190.67mmol,60% purity)。然後4-氯-2-氟苯甲醛24a(10.08g,63.56mmol)溶於THF(100mL)並藉由恆壓滴液漏斗持續20分鐘緩慢滴入反應液中。加畢後，升至25℃反應2小時。停止反應，反應液用飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅，加水(50mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，加入乙酸乙酯(60mL)，打漿(攪拌15分鐘)，過濾，濾餅以石油醚(30mL)洗滌，乾燥，得標題產物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯醯基)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯24b(15.2g)，產率：52.00%。
MS m/z(ESI)：460.1[M+1].
第二步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基烯丙基)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯醯基)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯24b(25g,54.36mmol)和異丙醇(500mL)加入到1000mL燒瓶中，在0℃下加入硼氫化鈉(3.08g,81.53mmol)。然後反應液在20℃反應3小時。停止反應，反應液用水(100mL)淬滅，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得標題產物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基烯丙基)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯24c(25g)，產率：99.56%。
MS m/z(ESI)：462.1[M+1].
第三步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基烯丙基)-2-羥基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯24c(25g,54.12mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(300mL)加入到500mL燒瓶中，在25℃下加對甲苯磺酸(13.98g,81.18mmol)。然後反應液在50℃反應4小時。停止反應，反應液用水(200mL)淬滅，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得標題產物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯24d(13g)，產率：54.11%。
MS m/z(ESI)：444.1[M+1].
第四步
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
將4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯24d手性分離得到(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯24e
拆分條件
OD-H 4.6*150
Hexane：IPA：DEA=90：10：0.1%
F=1mL T=35℃
MS m/z(ESI)：444.1[M+1].
第五步
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯24e(2.55g,5.74mmol)和二氯甲烷(50mL)加入到100mL燒瓶中，在0℃下加入4A分子篩(2.55g)和三氟化硼乙醚(2.04g,14.36mmol)。然後反應液在0℃下反應2小時。停止反應，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅，加水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到標題產物(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶24f(1.97g)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：344.1[M+1]
第六步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶24f(1.97g,5.73mmol)和乙腈(50mL)加入到100mL燒瓶中，在25℃下加入碳酸鉀(1.58g,11.46mmol)和(S)-2-(氯甲基)-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯Im2(1.69g,5.73mmol)。然後反應液在25℃下反應10小時。停止反應，反應液用水溶液(20mL)淬滅，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系石油醚和乙酸乙酯純化所得殘餘物得到標題產物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯24g(3.1g)，產率：89.71%。
MS m/z(ESI)：603.2[M+1]
第七步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯24g(3.1g,5.14mmol)和甲醇(25mL)加入到100mL燒瓶中，將氫氧化鋰(1.23g,51.40mmol)溶於水(10mL)中在25℃下滴加入到反應液中。然後反應液在25℃下反應1小時。停止反應，反應液用甲酸淬滅(1mL)，加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用prep-HPLC製備純化所得殘餘物得到標題產物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸24(2.1g)，產率：69.35%。
MS m/z(ESI)：589.1[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.14-8.03(m,2H),7.40(t,1H),7.25(dd,1H),7.15(dd,1H),7.05(dd,1H),6.92(dd,1H),6.84(t,1H),6.68(dd,1H),6.21(dd,1H),5.82(dd,1H),5.30-5.24(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.85-4.81(m,1H),4.64-4.54(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.23(d,1H),4.13(d,1H),3.25-3.18(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.57-2.38(m,3H),1.88-1.78(m,2H),1.78-1.63(m,1H),1.59-1.51(m,1H).
實施例25
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0092-60
參考實施例17得到產品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI)：622.2[M+1].
實施例26
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0092-61
參考實施例19得到產品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI)：604.2[M+1].
實施例27
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0092-62
以4-氰基-2-氟苯甲醛和中間體Im-1為原料參考實施例18得到產品2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)--1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI)：579.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.25(d,1H),7.95(dd,1H),7.79(dd,1H),7.70(dd,1H),7.62(d,1H),7.52(t,1H),7.07(dd,1H),6.99(dd,1H),6.87(t,1H),6.75(dd,1H),6.33(dd,1H),5.93(dd,1H),5.11-5.00(m,1H),4.85-4.71(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.42-4.31(m,1H),3.92(d,1H),3.75(d,1H),3.04-2.92(m,1H),2.83-2.62(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.23-2.02(m,2H),1.73-1.56(m,2H),1.48-1.34(m,2H).
實施例28
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure 113104241-A0202-12-0093-63
以Im-1為原料參考實施例24得到產品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI)：588.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.30(s,1H),7.96(dd,1H),7.66(d,1H),7.40(t,1H),7.25(s,1H),7.16(d,1H),7.04(dd,1H),6.92(dd,1H),6.83(d,1H),6.68(dd,1H),6.23-6.19(m,1H),5.83(dd,1H),5.27-5.20(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.74-4.62(m,2H),4.48-4.41(m,1H),4.05(d,1H),3.95(d,1H),3.12-3.05(m,1H), 2.94-2.77(m,3H),2.55-2.46(m,1H),2.39-2.25(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.66-1.50(m,2H).
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
一、本發明化合物刺激人GLP1受體穩轉細胞株產生cAMP能力的測定
1.實驗目的：
該測試例的目的是測試化合物激活細胞表面人GLP-1受體的能力。激動後刺激生成AMP的EC50表徵化合物對人GLP-1受體的激活能力。
2.實驗試劑和儀器：
2.1 實驗儀器：
酶標儀(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf & Rainin)。
2.2 實驗試劑：
DMEM/F12培養基購自Gibco，貨號11330032；
酪蛋白購自Sigma，貨號C3400；
384孔板購自Sigma，貨號CLS4514；
IBMX購自Sigma，貨號I7018；
Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit購自Cisbio，貨號62AM4PEC。
3.實驗方法：
從液氮罐中取出凍存的人GLP1受體穩轉細胞株CHO-K1/GLP-1R/CRE-luc，放入37℃水浴鍋中快速融化，用DMEM/F12培養基重新懸浮，離心後清洗一遍細胞，使用實驗緩衝液即含0.1%酪蛋白的DMEM/F12培養基重新懸浮，使用實驗緩衝液調整細胞密度，以2500個細胞/5μL/孔的密度鋪於384孔板，然後每孔加入2.5μL緩衝液配製的IBMX工作液，IBMX終濃度為0.5mM，以及2.5μL梯度稀釋的化合物樣品(1000nM起始，3倍稀釋，11個濃度)，1000rpm離心1min，震盪30秒混勻，室溫靜置孵育30分鐘。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit進行檢測，將cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate分別用cAMP Lysis & Detection Buffer稀釋20倍混勻。每孔加入5μL稀釋後的cAMP-d2溶液，再加入5μL稀釋後的Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate溶液，震盪30秒混勻，室溫避光孵育1小時。使用Biotek Synergy H1酶標儀進行HTRF的信號讀取，激發波長為320nm，發射波長為620nm和665nm。
4.實驗數據處理方法：
計算信號比值(665nm/620nm*10,000)，並在GraphPad Prism 6中將信號比值與樣品濃度使用四參數方程進行非線性擬合，得出EC50值。
5.實驗結果：
表1
Figure 113104241-A0202-12-0096-22
6.實驗結論
藉由以上方案得出，本發明實施例化合物刺激人GLP1受體穩轉細胞株產生cAMP的實驗中，顯示出良好的生物活性。
二、本發明化合物單次給藥對GLP-1R人源化小鼠腹腔糖耐量的影響
1.試驗目的：
評價本發明化合物單次給藥在GLP-1R人源化C57BL/6小鼠的腹腔糖耐量(ipGTT)實驗中對血糖變化的影響。
2.實驗材料：
C57BL/6_hGLP-1R，雄性，5-8週；超淨工作臺；電子天平；活力型血糖儀；葡萄糖。
3 實驗操作及數據處理：
3.1、實驗前一天，根據動物體重進行隨機分組，每組5隻。所有動物撤去糧食過夜禁食，至給藥時禁食16h以上；
3.2、使用純水配製0.2g/mL的葡萄糖溶液，經0.22μm濾膜過濾後備用；
3.3、測試當天，給藥前藉由剪尾法依次測量每隻動物血糖值，記為Baseline值；
血糖測試方法：將小鼠置於保定器內，用酒精棉球消毒尾尖部位，然後用剪刀剪去少許尾尖，棄去第1滴血後，將第2滴血滴至準備好的血糖試紙上檢測血糖值；
3.4、根據動物體重進行給藥並記錄每隻動物給藥時間。給藥1h後，依次測量每隻動物的血糖值，記為0min血糖值；
3.5、隨後根據當天體重，立即腹腔注射純水或葡萄糖溶液，體積為10mL/kg，葡萄糖劑量為2g/kg；
3.6、在純水或葡萄糖溶液注射15、30、60、90和120min後分別測量每隻小鼠的血糖值並記錄時間和數據；
3.7、測試結束後，所有動物恢復進食。
3.8、數據處理：
繪製血糖(BG)-時間曲線，並計算血糖-時間曲線下面積，計算公式：
AUC(mmol/L.hr)=(BG0+BG15)×0.25/2+(BG15+BG30)×0.25/2+(BG30+BG60)×0.5/2+(BG60+BG90)×0.5/2+(BG90+BG120)×0.5/2。
備註：BG0、BG15、BG30、BG60、BG90和BG120分別代表給糖前(0min)、給糖後15、30、60、90和120min時的血糖值。
根據每個時間點的平均血糖值和血糖AUC計算各時間點和AUC的血糖下降率，計算公式：血糖下降率=(給藥組血糖/AUC-模型對照組血糖/AUC)/模型對照組血糖/AUC×100%。
4 實驗結果：
Figure 113104241-A0202-12-0098-64
5.實驗結論
根據上述實驗結果可以看出，本發明實施例化合物能夠有效地降低小鼠血糖。
三、本發明化合物長期給藥對高脂飼料餵養的GLP-1R人源化小鼠體重和攝食的影響
1.實驗目的：
該測試目的在於評價化合物長期給藥對高脂飼料餵養的GLP-1R人源化C57BL/6小鼠的體重和攝食的影響。
2.實驗試劑和儀器
C57BL/6_hGLP-1R，雄性，5-8週；60%高脂飼料(HFD)；超淨工作臺；電子天平。
3.實驗方法
3.1 高脂飼料開始餵養當天，將C57BL/6小鼠根據體重隨機分成兩組，第一組為Blank，7隻，餵養正常對照飼料，剩餘動物為造模組，餵養高脂飼料，持續到實驗終點。
3.2 HFD餵養第8週，將造模組動物根據體重隨機分組，每組7隻，第一組為Vehicle組(Vehicle：0.5%CMC-Na+1%Tween 80)，給予溶媒；剩餘組為給藥組；給藥方案：口服給予相應化合物，給藥週期為14天，每天一次，給藥劑量為10mg/kg，給藥體積為10mL/kg。Blank組繼續餵養正常飼料，不做任何給藥操作。
3.3 給藥當天定義為Day 0。
3.4 每次給藥時，動物進行稱重並記錄數據，根據體重進行口服給藥，給藥體積為10mL/kg。
3.5 從實驗第0天開始，每三天一次，測量各組小鼠攝食量，具體為每次稱重給藥後更換飼料並記錄添加和剩餘量。
3.6 Day 14終點當天，根據分組順序依次安樂死所有小鼠，解剖取出肝臟並稱重。
4.實驗數據處理及統計分析
對給藥後小鼠的體重和體重變化率進行匯總和統計分析。體重變化率計算：(BWt-BW0)/BW0×100%。BWt表示實驗第t天的小鼠體重，BW0表示實驗第0天的小鼠體重。
攝食量計算：(添加量(g)-剩餘量(g))/每籠動物數量，累計攝食量為給藥期間每隻動物每天攝食量的總和。
實驗數據用GraphPad Prism軟體分析。兩組之間比較採用t-test方法檢驗。三組或多組間比較用one-way ANOVA方法檢驗。
5.實驗結果
Figure 113104241-A0202-12-0100-65
6.實驗結論
根據上述實驗結果可以看出，本發明實施例化合物長期給藥對高脂飼料餵養的GLP-1R人源化C57BL/6小鼠具有較好地降體重效果。
四、SD大鼠藥物代謝動力學測定
1.研究目的：
以SD大鼠為受試動物，研究以下化合物實施例，在50mg/kg劑量下口服給藥在大鼠體內血漿的藥物代謝動力學行為。
2.試驗方案
2.1 試驗藥品：
溶媒配方：0.5%CMC-Na(1%吐溫80)；
本發明實施例，自製。
2.2 試驗動物：
SD大鼠每組3隻，雄性。
2.3 給藥：
SD大鼠每組3隻，雄性，禁食一夜後分別PO，劑量為50mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.4 樣品採集：
大鼠給藥前和給藥後，在0、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時，採用頸靜脈採血0.2mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存，給藥後4h進食。
2.5 樣品處理：
1)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
2.6 液相分析
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為甲醇
●流速：1.0mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
Figure 113104241-A0202-12-0102-66
3.試驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 8.2計算得到。
4.試驗結果
Figure 113104241-A0202-12-0102-67
5.實驗結論：
從表中大鼠藥物代謝實驗結果可以看出，50mg/kg劑量下，本發明實施例化合物表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
鹽及晶型研究
1.1 實驗儀器
1.1.1 物理化學檢測儀器的一些參數
Figure 113104241-A0202-12-0103-69
1.2 儀器和液相分析條件
1.2.1 儀器與設備
Figure 113104241-A0202-12-0103-70
1.2.2 色譜條件
Figure 113104241-A0202-12-0104-98
化合物鹽型製備
2.化合物鹽型晶型篩選
2.1 化合物鹽型篩選
2.1.1 實驗目的：
選擇不同的反離子鹼，藉由合適的結晶方法，檢測哪些反離子鹼可以形成化合物鹽。
2.1.2 實驗步驟：
1)儀器和設備
Figure 113104241-A0202-12-0104-97
2)操作程序
3.游離酸的鹽型篩選
3.1 溶劑ACN體系鹽型篩選
稱量化合物28共181.82mg，加入2.4ml的ACN，成球，黏壁，超聲及加熱溶不清，加入400ul水，超聲，黏壁固體逐漸溶解，配成Stock溶液，輕微渾濁，有少許機械雜質，每份245ul(折算為15.91mg化合物)，再分別加入1.1當量的鹼溶液(29.8ul)，具體如下表所示。室溫過夜後，析出固體。得到固體的檢測XRD。
得到2-3結晶度較好。DSC顯示2-3可能為溶劑合物或水合物。TGA進一步說明2-3在低溫脫水或脫溶劑。
ACN體系鹽型篩選結果
Figure 113104241-A0202-12-0105-74
實驗結果表明，ACN體系鹽型篩選結果得到胺丁三醇鹽晶型A。
對2-3樣品進行H-NMR分析，以判斷是否成鹽(Tris)，結果顯示因為Tris的亞甲基化學位移與水的化學位移可能有重疊，且羥基的H在H-NMR不出峰，所以無法藉由H-NMR判斷是否成Tris鹽。
用HPLC-DAD測游離態含量，以確定是否成鹽。如下表所示，兩個Tris鹽樣品的游離態百分含量平均值為80.58%，最接近於結合1分子Tris、1分子水的游離態理論百分含量，由此初步判斷Tris鹽為結合1分子水的水合物。
化合物28的Tris鹽HPLC-DAD定量結果
Figure 113104241-A0202-12-0106-99
繼續用HPLC-ELSD測游離態含量，以確定是否成鹽。方法如下表所示，結果表明，兩個Tris鹽樣品的Tris百分含量平均值為16.13%，最接近於結合1分子Tris、1分子水的Tris理論百分含量。
HPLC-ELSD定量測定方法條件
Figure 113104241-A0202-12-0106-78
化合物28的Tris鹽HPLC-ELSD定量結果
Figure 113104241-A0202-12-0107-100
結合DSC譜圖和TGA譜圖在80度之前失重(ACN-TRIS)大約2%，與結合1分子Tris、1分子水的Tris鹽中水的理論百分含量相當，進一步判斷Tris鹽晶型A為一水合物。
3.2 溶劑DCM體系鹽型篩選
稱量化合物28共147.31mg，加入2.2ml的DCM，配成Stock溶液，溶解完全，每份200ul(折算為13.39mg化合物)，置於40度揮發至乾，然後分別加入如下溶劑(各200ul)溶解，再分別加入1.1當量1mol/L的胺丁三醇水溶液(25.1uL)，紮孔揮乾，現象如下表所示。
DCM體系鹽型篩選結果
Figure 113104241-A0202-12-0108-81
實驗結果表明，DCM體系鹽型篩選結果得到胺丁三醇鹽晶型C和E。
3.3 溶劑ACN-H2O體系鹽型篩選
稱量化合物28 27.69mg，加入ACN：H2O=6：1(v/v)，400ul，油狀黏壁，40度逐漸溶解，加入1.1eq的1mol/L的胺丁三醇水溶液，51.8ul，溶清，40度保持3h，未析出固體，室溫攪拌也未析出，超聲1~2min後，暴析，固化，補加200ul的ACN：H2O=6：1(v/v)，室溫攪拌3h，過濾，40度真空烘乾過夜，然後做相應的表徵。樣品XRD圖譜顯示得到胺丁三醇鹽晶型D，DSC譜圖顯示Tris鹽的晶型A類似，為一水合物。
4、不同鹽型製備方法
(1)胺丁三醇鹽晶型A的製備
稱取15.91mg游離酸，加入245uL的乙腈：水=6：1(v/v)，超聲輕微渾濁，有少許機械雜質，加入1.1當量1mol/L的胺丁三醇的水溶液(29.8ul)，室溫過夜後，析出固體，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到胺丁三醇鹽晶型A，經檢測分析，其具有如圖1所示的XRPD圖、如圖2所示的DSC圖以及如圖3所示的TGA圖。
(2)胺丁三醇鹽晶型B的製備
取適量的胺丁三醇鹽晶型A，用TGA加熱樣品至88度，並保持2min，冷卻至室溫，得到胺丁三醇鹽晶型B，經檢測分析，其具有如圖4所示的XRPD圖、如圖5所示的DSC圖。
(3)胺丁三醇鹽晶型C的製備
稱量游離態229.54mg，加入0.4ml丙酮，超聲溶清，加1.6ml的甲醇，室溫溶清，40度加0.527ml(1.1eq)0.815mol/L的Tris的乙醇-水(18.44%質量分數的水)溶液，溶清，加異丙醚5ml，輕微渾濁，40度保持30min後，析出很多，補加異丙醚3ml，40度保持過夜，得到性狀較好的固體。降至室溫後，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到胺丁三醇鹽晶型C，經檢測分析，其具有如圖6所示的XRPD圖、如圖7所示的DSC圖以及如圖8所示的TGA圖。
(4)胺丁三醇鹽晶型D的製備
稱量游離態27.69mg，加入ACN：H2O=6：1(v/v)，400ul，油狀黏壁，40度逐漸溶解，加入1.1eq的1mol/L的胺丁三醇水溶液，51.8ul，溶清，40度保持3h，未析出固體，室溫攪拌也未析出，超聲1~2min後，暴析，固化，補加200ul的ACN：H2O=6：1(v/v)，室溫攪拌3h，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到胺丁三醇鹽晶型D，經檢測分析，其具有如圖9所示的XRPD圖、如圖10所示的DSC圖。
(5)胺丁三醇鹽晶型E的製備
稱取游離態13.39mg，加入200uL二噁烷，溶解，加入1.1當量1mol/L的胺丁三醇水溶液(25.1uL)，渾濁，油狀，紮孔揮乾，成油，加200ul的 乙酸乙酯，40度打漿2天，轉為固體，降至室溫後，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到胺丁三醇鹽晶型E。經檢測分析，其有如下如圖11所示的XRPD圖、如圖12所示的DSC圖。
5.晶型熱力學穩定實驗
5.1 實驗目的：
藉由多晶篩選試驗，找到熱力學比較穩定的鹽晶型。
5.2 實驗方案：
5.2.1 胺丁三醇鹽晶型C為起始原料
取10mg胺丁三醇鹽晶型C，分別加200ul溶劑，40度打漿2天，離心，固體置於40度真空烘乾過夜，然後做XRD等相應的表徵，結果顯示見下表，得到固體的XRD顯示都為晶型C，表明胺丁三醇鹽晶型C的晶型很穩定。
Figure 113104241-A0202-12-0110-82
6.胺丁三醇鹽晶型C溶解度測定
稱量1~2mg的化合物28到1.5mL的液相小瓶中，然後分別加入1mL的pH緩衝液、人工模擬胃液(FaSSGF)、禁食人工模擬腸液(FaSSIF)、非禁食人工模擬腸液(FeSSIF)、和純水，置於恆溫振盪儀上過夜，溫度為37度，24小時後將樣品溶液用0.45μm混合水纖濾膜過濾後取續濾液，用HPLC測試其含量，HPLC 檢測方法參見1.2章節溶液穩定性分析方法。化合物在緩衝溶液介質中的溶解度如下表所示。
胺丁三醇鹽晶型C在不同pH緩衝液中的溶解度結果
Figure 113104241-A0202-12-0111-83
Figure 113104241-A0202-11-0002-3

Claims (18)

  1. 一種通式(I)所示化合物或其立體異構體的鹼式鹽，化合物的結構如下所示：
    Figure 113104241-A0202-13-0001-23
    其中，
    R1各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3鹵烷氧基；
    R2各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3鹵烷氧基；
    R3各自獨立地選自氫、氘或鹵素；
    M1為N或CH；
    W2為N或CH；
    x、y和z各自獨立地為0、1或2；
    其中鹼為有機鹼或無機鹼，有機鹼選自二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇、葡甲胺、N-羥乙基嗎啉、哌嗪、N-羥乙基吡咯烷、N,N-二苄基乙二胺、2-二乙基胺基乙醇、乙醇胺、甜菜鹼、L-精胺酸、賴胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素、二甲基胺基乙醇、咪唑或其混合物；無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水或其混合物。
  2. 如請求項1所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中，
    R1為各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、甲氧基或-OCD3；
    R2各自獨立地選自氫、氘、氟、氯或甲基；
    R3各自獨立地選自氫；
    M1為CH；
    W2為CH；和
    x、y和z各自獨立地為0、1或2。
  3. 如請求項1所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中，該化合物進一步如下通式(I-1)~(I-4)所示：
    Figure 113104241-A0202-13-0002-24
  4. 如請求項1至3中任一項所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中，該化合物選自以下化合物：
    Figure 113104241-A0202-13-0002-25
    Figure 113104241-A0202-13-0003-26
    Figure 113104241-A0202-13-0004-27
    其中鹼為有機鹼或無機鹼，其中有機鹼選自二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇或其混合物；無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或其混合物。
  5. 如請求項4所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中化合物為2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，其中有機鹼選自二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇或其混合物；無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或其混合物。
  6. 如請求項1至5中任一項所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中，鹼的個數為0.5-3，較佳0.5、1、1.5、2、2.5或3，進一步佳0.5、1、2或3，更一步佳1。
  7. 如請求項1至5中任一項所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中，該鹼式鹽為水合物或無水物，較佳無水物；
    當鹼式鹽為水合物時，水的個數為0.2-3，較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1、2或3。
  8. 如請求項4所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的鹼式鹽為晶型。
  9. 如請求項8所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的鹼式鹽晶型選自胺丁三醇鹽晶型A-E，其中，
    胺丁三醇鹽晶型A的粉末X射線衍射圖譜在2θ為7.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為9.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為10.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為11.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為 19.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為22.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為23.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為25.1±0.2°處具有特徵峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處、10處或12處有特徵峰；
    胺丁三醇鹽晶型B的粉末X射線衍射圖譜在2θ為8.2±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為10.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為12.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為16.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為16.2±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為19.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為22.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為22.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為24.7±0.2°處具有特徵峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處、10處或12處有特徵峰；
    胺丁三醇鹽晶型C的粉末X射線衍射圖譜在2θ為3.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為7.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為9.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為10.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為13.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為16.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為16.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為 19.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為19.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為22.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為23.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為26.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為28.3±0.2°處具有特徵峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處、10處或12處有特徵峰；
    胺丁三醇鹽晶型D的粉末X射線衍射圖譜在2θ為7.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為7.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為9.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為10.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為11.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為13.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為15.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為19.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.0±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.2±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.8±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為23.3±0.2°處具有特徵峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處、10處或12處有特徵峰；
    胺丁三醇鹽晶型E的粉末X射線衍射圖譜在2θ為4.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為6.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為8.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為9.3±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為13.6±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為14.1±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為17.7±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為18.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.2±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為20.5±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為 21.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為21.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為22.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為23.4±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為23.9±0.2°處具有特徵峰，或者在2θ為25.2±0.2°處具有特徵峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處、10處或12處有特徵峰。
  10. 如請求項8所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中，
    胺丁三醇鹽晶型A的粉末X射線衍射圖譜在7.7±0.2°、9.8±0.2°、14.0±0.2°或15.1±0.2°中的一處或多處特徵峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為14.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、20.5±0.2°或21.1±0.2°中的一處或多處特徵峰，較佳包含其中2處、3處、4處或6處；
    胺丁三醇鹽晶型B的粉末X射線衍射圖譜在10.1±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°或21.9±0.2°中的一處或多處特徵峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為8.2±0.2°、12.3±0.2°、14.8±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°或22.1±0.2°中的一處或多處特徵峰，較佳包含其中2處、3處、4處或6處；
    胺丁三醇鹽晶型C的粉末X射線衍射圖譜在3.6±0.2°、7.1±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°或16.0±0.2°中的一處或多處特徵峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°或20.8±0.2°中的一處或多處特徵峰，較佳包含其中2處、3處、4處或6處；
    胺丁三醇鹽晶型D的粉末X射線衍射圖譜在7.4±0.2°、9.8±0.2°、13.1±0.2°或14.0±0.2°中的一處或多處特徵峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最 佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為7.7±0.2°、15.1±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°或20.0±0.2°中的一處或多處特徵峰，較佳包含其中2處、3處、4處或6處；
    胺丁三醇鹽晶型E的粉末X射線衍射圖譜在4.3±0.2°、6.3±0.2°、13.6±0.2°或18.9±0.2°中的一處或多處特徵峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.7±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°或22.4±0.2°中的一處或多處特徵峰，較佳包含其中2處、3處、4處或6處。
  11. 如請求項9所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中，
    胺丁三醇鹽晶型A的粉末X射線衍射圖譜在2θ為9.8±0.2°和14.0±0.2°處具有特徵峰；較佳地，還包含在2θ為7.7±0.2°和15.1±0.2°處具有特徵峰；更佳地，還包含在2θ為18.7±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°和21.1±0.2°處具有特徵峰；進一步佳地，還包含在2θ為14.5±0.2°和20.5±0.2°處具有特徵峰；更進一步佳地，還包含在10.8±0.2°、11.6±0.2°、18.0±0.2°和22.6±0.2°中的一處或多處具有特徵峰；
    胺丁三醇鹽晶型B的粉末X射線衍射圖譜在2θ為10.1±0.2°和14.4±0.2°處具有特徵峰；較佳地，還包含在2θ為18.7±0.2°和21.9±0.2°處具有特徵峰；更佳地，還包含在2θ為8.2±0.2°、14.8±0.2°、20.5±0.2°和22.1±0.2°處具有特徵峰；進一步佳地，還包含在2θ為12.3±0.2°和19.7±0.2°處具有特徵峰；更進一步佳地，還包含在16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°和20.9±0.2°中的一處或多處具有特徵峰；
    胺丁三醇鹽晶型C的粉末X射線衍射圖譜在2θ為3.6±0.2°和7.1±0.2°處具有特徵峰；較佳地，還包含在2θ為9.7±0.2°和14.1±0.2°處具有特徵峰；更佳地， 還包含在2θ為15.0±0.2°、16.0±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°和20.8±0.2°處具有特徵峰；進一步佳地，還包含在2θ為17.1±0.2°和19.7±0.2°處具有特徵峰；更進一步佳地，還包含在13.5±0.2°、19.0±0.2°、21.8±0.2°和26.4±0.2°中的一處或多處具有特徵峰；
    胺丁三醇鹽晶型D的粉末X射線衍射圖譜在2θ為9.8±0.2°和14.0±0.2°處具有特徵峰；較佳地，還包含在2θ為7.4±0.2°和13.1±0.2°處具有特徵峰；更佳地，還包含在2θ為7.7±0.2°、15.1±0.2°、18.8±0.2°和20.0±0.2°處具有特徵峰；進一步佳地，還包含在2θ為17.9±0.2°和19.3±0.2°處具有特徵峰；更進一步佳地，還包含在14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°和21.2±0.2°中的一處或多處具有特徵峰；
    胺丁三醇鹽晶型E的粉末X射線衍射圖譜在2θ為6.3±0.2°和13.6±0.2°處具有特徵峰；較佳地，還包含在2θ為4.3±0.2°和18.9±0.2°處具有特徵峰；更佳地，還包含在2θ為8.6±0.2°、17.7±0.2°、20.2±0.2°和22.4±0.2°處具有特徵峰；進一步佳地，還包含在2θ為14.1±0.2°和20.5±0.2°處具有特徵峰；更進一步佳地，還包含在9.3±0.2°、18.5±0.2°、21.4±0.2°和21.9±0.2°中的一處或多處具有特徵峰。
  12. 如請求項9所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中，
    晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，較佳地，晶型A具有如圖2所示的DSC圖譜，或者具有如圖3所示的TGA圖譜；
    晶型B的粉末X射線衍射圖譜在2θ為如圖4所示，較佳地，晶型B具有如圖5所示的DSC圖譜；
    晶型C的粉末X射線衍射圖譜在2θ為如圖6所示，較佳地，晶型C具有如圖7所示的DSC圖譜，或者具有如圖8所示的TGA圖譜；
    晶型D的粉末X射線衍射圖譜在2θ為如圖9所示，較佳地，晶型D具有如圖10所示的DSC圖譜；
    晶型E的粉末X射線衍射圖譜在2θ為如圖11所示，較佳地，晶型E具有如圖12所示的DSC圖譜。
  13. 如請求項9所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽，其中，晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和晶型E的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置分別與圖1、圖4、圖6、圖9和圖11對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，更佳±0.2°。
  14. 一種製備如請求項1至13中任一項所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽的鹼式鹽的方法，具體包括如下步驟：
    1)稱取適量的自由酸，用良性溶劑溶解；
    2)稱取適量的反離子鹼，用有機溶劑溶解；反離子鹼的量較佳1.0~1.5當量；
    3)把上述兩種溶液合併，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出；
    4)快速離心或靜置揮乾得目標產物；
    其中，
    該良性溶劑選自丙酮、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二噁烷、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇或三級丁醇；較佳2-甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮、丙酮或甲酸乙酯；
    該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2- 丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基三級丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、三級丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；較佳甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
    該不良溶劑選自庚烷、甲基三級丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚、乙酸乙酯；較佳甲基三級丁基醚、異丙醚；
    該反離子鹼為有機鹼或無機鹼，有機鹼選自二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇、葡甲胺、N-羥乙基嗎啉、哌嗪、N-羥乙基吡咯烷、N,N-二苄基乙二胺、2-二乙基胺基乙醇、乙醇胺、甜菜鹼、L-精胺酸、賴胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素、二甲基胺基乙醇、咪唑或其混合物；較佳二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇或其混合物；進一步佳胺丁三醇；無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水或其混合物，較佳氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或其混合物。
    或者，
    1)稱取適量的自由酸，用不良溶劑混懸；
    2)稱取適量的反離子鹼，用有機溶劑溶解；反離子鹼的量較佳1.0~1.5當量；
    3)將上述兩種溶液合併攪拌溶解，繼續攪拌；
    4)快速離心或靜置揮乾得目標產物；
    其中，
    該不良性溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯、甲基三級丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇或3-戊酮；較佳乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯。
    該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2- 丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基三級丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、三級丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；較佳甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
    該反離子鹼為有機鹼或無機鹼，有機鹼選自二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇、葡甲胺、N-羥乙基嗎啉、哌嗪、N-羥乙基吡咯烷、N,N-二苄基乙二胺、2-二乙基胺基乙醇、乙醇胺、甜菜鹼、L-精胺酸、賴胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素、二甲基胺基乙醇、咪唑或其混合物；較佳二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺、氫氧化膽鹼、胺丁三醇或其混合物；進一步佳胺丁三醇；無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水或其混合物，較佳氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或其混合物。
    或者，
    1)稱取適量的化合物鹼式鹽，用不良溶劑混懸，懸浮密度較佳為50~200mg/mL；
    2)將所得混懸液在一定溫度下振搖一定時間，溫度較佳25~50℃，時間較佳1天~15天；
    3)將以上混懸液快速離心，去除上清液，剩餘固體放入真空乾燥箱中烘乾至恆重得到目標產物；
    其中，
    該不良性溶劑選自二氯甲烷、1,4-二噁烷、乙腈、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88%丙酮、醋酸異丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正丙醇、甲基三級丁基醚、正庚烷、三級丁醇或2-丁酮。
  15. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如請求項1至14中任一項所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽或其晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  16. 如請求項1至14中任一項所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽或其晶型、或如請求項15所述的醫藥組成物，其中，包含治療有效劑量的鹼式鹽或其晶型，該治療有效量包括0.0001-99%、0.0001-95%、0.0001-90%、0.0001-85%、0.0001-80%、0.0001-75%、0.0001-70%、0.001-60%、0.001-55%、0.01-50%、0.01-40%、0.01-30%、0.01-20%、0.01-10%或0.01-5%。
  17. 一種如請求項1至14中任一項所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽或其晶型、或如請求項15所述的醫藥組成物在製備GLP-1受體激動劑藥物中的應用。
  18. 一種如請求項1至14中任一項所述化合物或其立體異構體的鹼式鹽或其晶型、或請求項15所述的醫藥組成物在製備治療代謝性相關疾病的藥物中的應用；較佳地，該代謝性相關疾病選自糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎相關疾病或由糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎引起的其他相關疾病。
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