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CN113754654A - 咪唑并吡啶类化合物及其用途 - Google Patents

咪唑并吡啶类化合物及其用途 Download PDF

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CN113754654A
CN113754654A CN202110623017.2A CN202110623017A CN113754654A CN 113754654 A CN113754654 A CN 113754654A CN 202110623017 A CN202110623017 A CN 202110623017A CN 113754654 A CN113754654 A CN 113754654A
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CN
China
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methyl
substituted
alkyl
pyridin
difluoro
Prior art date
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Pending
Application number
CN202110623017.2A
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张学军
臧杨
李莉娥
杨成兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
Original Assignee
Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
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Publication date
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Abstract

本发明提出了咪唑并吡啶类化合物及其用途，具体地，本发明提出了式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其制备方法，以及其在制备药物中的用途。

Description

咪唑并吡啶类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体的，本发明涉及咪唑并吡啶类化合物，更具体的，本发明涉及一种咪唑并吡啶类化合物及其制备方法，以及其在制备药物中的用途。
背景技术
P2X受体是一种非选择性的ATP门控离子通道受体，即嘌呤能受体，可与胞外的ATP结合，这些ATP主要来源于受损或发炎的组织。该受体广泛表达在神经、免疫、心血管、骨骼、胃肠、呼吸、内分泌等系统，并参与心律和收缩力调节，血管张力的调节，伤害感受尤其是慢性疼痛的调节，射精时输精管收缩，排尿期间膀胱的收缩，血小板的聚集，巨噬细胞的激活，细胞凋亡以及神经元-神经胶质相互作用等多种生理过程。上述P2X受体包括七种同源性受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7，三种异源性受体：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。
P2X3是P2X受体家族的一个亚型，选择性地表达在神经末梢的背根神经节、脊髓和脑神经元中，即中小直径的初级感觉神经元中。
大量研究表明，在初级感觉神经元中表达的P2X3和P2X2/3的激活对啮齿类动物的急性损伤、痛觉过敏和超敏反应起重要作用。许多研究表明，P2X3受体表达上调可导致痛觉过敏形成，参与疼痛的信号传递。P2X3基因敲除小鼠表现出疼痛反应减轻，在疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受体拮抗剂显示出减轻伤害感受的作用。
P2X3分布于气道周围的初级传入神经中，能够调节咳嗽。研究表明，气道受损或发炎的组织释放的ATP作用于初级神经元的P2X3受体，触发去极化和动作电位，这些电位传递引起咳嗽冲动，引发咳嗽。临床前和临床数据有力地证明了P2X3受体在咳嗽反射超敏反应中起重要作用，从而导致慢性咳嗽。通过拮抗与P2X3受体结合，可以抑制咳嗽反射的超敏反应，从而抑制慢性咳嗽患者的过度咳嗽。
据报道，P2X3涉及控制膀胱容量反射的传入通路，P2X3基因敲除小鼠的排尿频率显著降低、膀胱容量显著增加。因此，抑制P2X3受体拮抗剂与P2X3受体结合具有治疗储尿和排尿障碍的病症，如膀胱过度活动症的作用。因此，P2X3拮抗剂可能是治疗膀胱过动症等相关疾病的潜在药物。
另外，有研究表明P2X3拮抗剂可以治疗慢性阻塞性肺病，肺纤维化，肺动脉高压或者是哮喘，因此P2X3拮抗剂也有望成为治疗上述疾病的新药物。
P2X3拮抗剂在多个疾病领域显示出巨大前景，因此，开发P2X3拮抗剂对于临床具有重要意义。
发明内容
本发明旨在提出一种P2X3受体拮抗剂，可用于制备治疗咳嗽、疼痛、呼吸系统疾病和泌尿生殖系统疾病的药物。
本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0003100747460000021
其中，
R1独立地为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷基或-O-(C1-C6烷基)；
R2独立地为H、卤素或甲基；
R3独立地为甲基或卤素；
R4独立地为
Figure BDA0003100747460000022
R41独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R42独立地为被1-5个氘取代的C1-C6烷基、未取代或被R421取代的C1-C6烷基、未取代或被R421取代的C3-C6环烷基；所述的被R421取代的C1-C6烷基或所述的被R421取代的C3-C6环烷基中，所述的R421取代可以是一个或多个取代，所述的R421各自独立地为下列取代基：氰基、卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环A独立地为未取代或被R43取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被R43取代的6-11元杂螺环烷基；所述的被R43取代的4-8元杂环烷基或被R43取代的6-11元杂螺环烷基中，所述的R43取代可以是一个或多个取代，所述R43各自独立地为下列取代基：卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环B为5-8元杂环烷基或C3-C6环烷基；
R5独立地为H、未取代或被R51取代的5-8元杂芳基、
Figure BDA0003100747460000031
所述的被R51取代的5-8元杂芳基中，所述的R51取代可以是一个或多个取代，所述R51各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R52独立地为未取代或被R521取代的5-8元杂芳基、未取代或被R521取代的C1-C6烷基、未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)、未取代或被R521取代的C3-C6环烷基、或、未取代或被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)；所述的被R521取代的5-8元杂芳基、被R521取代的C1-C6烷基、被R521取代的-O-(C1-C6烷基)、被R521取代的C3-C6环烷基或被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)中，所述的R521取代可以是一个或多个取代，所述的R521各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、卤素或氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R53独立地为-O-(C1-C6烷基)；
且所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药不包括下列化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
(S)-2-((2-(2,6-二氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯，
(S)-2-((2-(2,6-二氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，
(R)-2-((2-(2,6-二氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，
(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-丙酰基吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
(S)-2-((7-氯-2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯，
(S)-4-(3-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺，
(S)-4-(7-氯-3-((4-丙酰基吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺，
(S)-4-(3-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺，
(R)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯，
(R)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-丙酰基吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-4-甲酸甲酯，
3,5-二氟-4-(7-甲基-3-吗啉甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉代甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
(S)-2-((2-(4-((氰基甲基)氨甲酰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯，
(S)-2-((2-(2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-4-甲酸甲酯，
(S)-3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸甲酯，
(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((4-丙酰吗啉-2-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
(S)-2-((2-(4-(环丙基氨甲酰)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸乙酯，
甲基(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰)苯基)-7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯，
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯，
(S)-N-环丙基-4-(3-((4-(2,2-二氟乙酰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酰胺，
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸环丙酯，
(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨甲酰)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸环丙酯，
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基磺胺基)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯，
(S)-2-((2-(4-(环丙烷磺酰胺)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯，
(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
叔丁基(S)-2-((7-溴-2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐，
叔丁基(S)-2-((2-(4-(环丙基氨甲酰)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸酯，
(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐，
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸环丙酯。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为
Figure BDA0003100747460000051
其中，环B、R1、R4、R5的定义如前文所述。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为
Figure BDA0003100747460000052
其中，环B、R1、R4、R5的定义如前文所述。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为
Figure BDA0003100747460000061
其中，环B、R4、R5的定义如前文所述。
在本发明一任选实施方案中，当R1为卤素时，所述卤素为F、Cl或Br。
在本发明一任选实施方案中，当R1为卤素时，所述为F或Cl。
在本发明一任选实施方案中，当R1为-O-(C1-C6烷基)时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R1为-O-(C1-C6烷基)时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，当R1为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R1为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，当R1为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R1为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，当R1为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素取代为1个、2个或3个。
在本发明一任选实施方案中，当R1为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素取代为2个或3个。
在本发明一任选实施方案中，所述
Figure BDA0003100747460000062
为
Figure BDA0003100747460000063
在本发明一任选实施方案中，所述R4为
Figure BDA0003100747460000071
在本发明一任选实施方案中，当R41为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。
在本发明一任选实施方案中，当R41为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，当R41为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明一任选实施方案中，当R41为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基或环丁基。
在本发明一任选实施方案中，所述R4为
Figure BDA0003100747460000072
在本发明一任选实施方案中，当R42为被1-5个氘取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R42为被1-5个氘取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，当R42为被1-5个氘取代的C1-C6烷基时，所述氘取代为1个、2个或3个。
在本发明一任选实施方案中，当R42为被1-5个氘取代的C1-C6烷基时，所述氘取代为3个。
在本发明一任选实施方案中，当R42为未取代或被R421取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。
在本发明一任选实施方案中，当R42为未取代或被R421取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，当R42为未取代或被R421取代的C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明一任选实施方案中，当R42为未取代或被R421取代的C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基或环丁基。
在本发明一任选实施方案中，当R42为被R421取代的C1-C6烷基或被R421取代的C3-C6环烷基时，所述R421取代个数为1个、2个、3个、4个或5个。
在本发明一任选实施方案中，当R42为被R421取代的C1-C6烷基或被R421取代的C3-C6环烷基时，所述R421取代个数为1个、2个或3个。
在本发明一任选实施方案中，R421为氰基。
在本发明一任选实施方案中，当R421为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明一任选实施方案中，当R421为卤素时，所述卤素为Cl或F。
在本发明一任选实施方案中，当R421为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R421为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，所述R4为
Figure BDA0003100747460000081
在本发明一任选实施方案中，当环A为未取代或被R43取代的4-8元杂环烷基时，所述4-8元杂环烷基为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
在本发明一任选实施方案中，当环A为未取代或被R43取代的4-8元杂环烷基时，所述4-8元杂环烷基为氮杂环丁基。
在本发明一任选实施方案中，当环A为未取代或被R43取代的6-11元杂螺环烷基时，所述6-11元杂螺环烷基为氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基或氧氮杂螺[5.3]壬基。
在本发明一任选实施方案中，当环A为未取代或被R43取代的6-11元杂螺环烷基时，所述6-11元杂螺环烷基为氧杂氮杂螺[3.3]庚基。
在本发明一任选实施方案中，环A为被R43取代的4-8元杂环烷基或被R43取代的6-11元杂螺环烷基时，所述R43取代个数为1个、2个、3个、4个或5个。
在本发明一任选实施方案中，环A为被R43取代的4-8元杂环烷基或被R43取代的6-11元杂螺环烷基时，所述R43取代个数为1个、2个或3个。
在本发明一任选实施方案中，当R43为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明一任选实施方案中，当R43为卤素时，所述卤素为Cl或F。
在本发明一任选实施方案中，当R43为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R43为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，当环B为5-8元杂环烷基时，所述5-8元杂环烷基为氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢-2H-噻喃基、1,1-二氧四氢-2H-噻喃基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基。
在本发明一任选实施方案中，当环B为5-8元杂环烷基时，所述5-8元杂环烷基为四氢-2H-噻喃基、1,1-二氧四氢-2H-噻喃基、吗啉基或氮杂环丁基。
在本发明一任选实施方案中，当环B为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明一任选实施方案中，当环B为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基或环丁基。
在本发明一任选实施方案中，当R5为未取代或被R51取代的5-8元杂芳基时，所述5-8元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基或三嗪基。
在本发明一任选实施方案中，当R5为未取代或被R51取代的5-8元杂芳基时，所述5-8元杂芳基为噻唑基、噻二唑基、吡唑基或嘧啶基。
在本发明一任选实施方案中，当R5为被R51取代的5-8元杂芳基时，所述R51取代个数为1个、2个、3个、4个或5个。
在本发明一任选实施方案中，当R5为被R51取代的5-8元杂芳基时，所述R51取代个数为1个、2个或3个。
在本发明一任选实施方案中，当R51为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R51为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，当R51为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明一任选实施方案中，当R51为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素为F或Cl。
在本发明一任选实施方案中，当R51为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素的个数为1个、2个、3个、4个或5个。
在本发明一任选实施方案中，当R51为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素的个数为1个、2个或3个。
在本发明一任选实施方案中，当R51为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明一任选实施方案中，当R51为卤素时，所述卤素为F或Cl。
在本发明一任选实施方案中，当R51为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R51为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基。
在本发明一任选实施方案中，R5为
Figure BDA0003100747460000101
在本发明一任选实施方案中，R52独立地为未取代或被R521取代的5-8元杂芳基时，所述5-8元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基或三嗪基。
在本发明一任选实施方案中，R52独立地为未取代或被R521取代的5-8元杂芳基时，所述5-8元杂芳基为噻唑基。
在本发明一任选实施方案中，当R52为未取代或被R521取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。
在本发明一任选实施方案中，当R52为未取代或被R521取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R52为未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。
在本发明一任选实施方案中，当R52为未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，当R52为未取代或被R521取代的C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明一任选实施方案中，当R52为未取代或被R521取代的C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基或环丁基。
在本发明一任选实施方案中，当R52为未取代或被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)时，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明一任选实施方案中，当R52为未取代或被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)时，所述C3-C6环烷基为环丙基或环丁基。
在本发明一任选实施方案中，当R52为被R521取代的5-8元杂芳基、被R521取代的C1-C6烷基、被R521取代的-O-(C1-C6烷基)、被R521取代的C3-C6环烷基、被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)时，所述R521取代个数为1个、2个、3个、4个或5个。
在本发明一任选实施方案中，当R52为被R521取代的5-8元杂芳基、被R521取代的C1-C6烷基、被R521取代的-O-(C1-C6烷基)、被R521取代的C3-C6环烷基、被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)时，所述R521取代个数为1个、2个或3个。
在本发明一任选实施方案中，R521为氰基。
在本发明一任选实施方案中，当R521为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R521为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基。
在本发明一任选实施方案中，当R521为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一任选实施方案中，当R521为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，当R521为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明一任选实施方案中，当R521为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素为F或Cl。
在本发明一任选实施方案中，当R521为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素的个数为1个、2个、3个、4个或5个。
在本发明一任选实施方案中，当R521为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素的个数为3个。
在本发明一任选实施方案中，R5为
Figure BDA0003100747460000111
在本发明一任选实施方案中，当R53为-O-(C1-C6烷基)时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。
在本发明一任选实施方案中，当R53为-O-(C1-C6烷基)时，所述C1-C6烷基为甲基。
在本发明一任选实施方案中，所述
Figure BDA0003100747460000121
为
Figure BDA0003100747460000122
Figure BDA0003100747460000123
在本发明一任选实施方案中，所述R1为甲基、乙基、-CHF2、甲氧基或Cl。
在本发明一任选实施方案中，
Figure BDA0003100747460000124
为
Figure BDA0003100747460000125
在本发明一任选实施方案中，当R4为
Figure BDA0003100747460000126
时，所述
Figure BDA0003100747460000127
为
Figure BDA0003100747460000128
Figure BDA0003100747460000129
在本发明一任选实施方案中，当R4为
Figure BDA00031007474600001210
时，所述
Figure BDA00031007474600001211
为
Figure BDA00031007474600001212
Figure BDA00031007474600001213
在本发明一任选实施方案中，当R4为
Figure BDA00031007474600001214
时，所述
Figure BDA00031007474600001215
为
Figure BDA00031007474600001216
在本发明一任选实施方案中，
Figure BDA00031007474600001217
为
Figure BDA00031007474600001218
Figure BDA00031007474600001219
在本发明一任选实施方案中，R5为H。
在本发明一任选实施方案中，当R5为未取代或被R51取代的5-8元杂芳基时，所述R5为
Figure BDA0003100747460000131
在本发明一任选实施方案中，所述
Figure BDA0003100747460000132
为
Figure BDA0003100747460000133
Figure BDA0003100747460000134
在本发明一任选实施方案中，所述
Figure BDA0003100747460000135
为
Figure BDA0003100747460000136
在本发明一任选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure BDA0003100747460000137
其中，
R4独立地为
Figure BDA0003100747460000138
R42独立地为被1-5个氘取代的C1-C6烷基、未取代或被R421取代的C1-C6烷基、未取代或被R421取代的C3-C6环烷基；所述的被R421取代的C1-C6烷基或所述的被R421取代的C3-C6环烷基中，所述的R421取代可以是一个或多个取代，所述的R421各自独立地为下列取代基：氰基、卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环A独立地为未取代或被R43取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被R43取代的6-11元杂螺环烷基；所述的被R43取代的4-8元杂环烷基或被R43取代的6-11元杂螺环烷基中，所述的R43取代可以是一个或多个取代，所述R43各自独立地为下列取代基：卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环B为5-8元杂环烷基或C3-C6环烷基；
R5独立地为H、未取代或被R51取代的5-8元杂芳基、
Figure BDA0003100747460000141
所述的被R51取代的5-8元杂芳基中，所述的R51取代可以是一个或多个取代，所述R43各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R52独立地为未取代或被R521取代的5-8元杂芳基、未取代或被R521取代的C1-C6烷基、未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)、未取代或被R521取代的C3-C6环烷基、或、未取代或被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)；所述的R521取代可以是一个或多个取代，所述的R521各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、卤素或氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R53独立地为-O-(C1-C6烷基)。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure BDA0003100747460000142
其中，
R4独立地为
Figure BDA0003100747460000143
R42独立地为被1-5个氘取代的C1-C6烷基、未取代或被R421取代的C1-C6烷基、未取代或被R421取代的C3-C6环烷基；所述的被R421取代的C1-C6烷基或所述的被R421取代的C3-C6环烷基中，所述的R421取代可以是一个或多个取代，所述的R421各自独立地为下列取代基：氰基、卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环B为5-8元杂环烷基；
R5独立地为
Figure BDA0003100747460000144
R52独立地为未取代或被R521取代的5-8元杂芳基、未取代或被R521取代的C1-C6烷基、未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)、未取代或被R521取代的C3-C6环烷基、或、未取代或被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)；所述的R521取代可以是一个或多个取代，所述的R521各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、卤素或氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure BDA0003100747460000151
其中，
R4独立地为
Figure BDA0003100747460000152
R41独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R42独立地为被1-5个氘取代的C1-C6烷基、未取代或被R421取代的C1-C6烷基、未取代或被R421取代的C3-C6环烷基；所述的被R421取代的C1-C6烷基或所述的被R421取代的C3-C6环烷基中，所述的R421取代可以是一个或多个取代，所述的R421各自独立地为下列取代基：氰基、卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环A独立地为未取代或被R43取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被R43取代的6-11元杂螺环烷基；所述的被R43取代的4-8元杂环烷基或被R43取代的6-11元杂螺环烷基中，所述的R43取代可以是一个或多个取代，所述R43各自独立地为下列取代基：卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环B为5-8元杂环烷基或C3-C6环烷基；
R5独立地为未取代或被R51取代的5-8元杂芳基、
Figure BDA0003100747460000153
所述的被R51取代的5-8元杂芳基中，所述的R51取代可以是一个或多个取代，所述R43各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R52独立地为未取代或被R521取代的5-8元杂芳基、未取代或被R521取代的C1-C6烷基、未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)、未取代或被R521取代的C3-C6环烷基、或、未取代或被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)；所述的R521取代可以是一个或多个取代，所述的R521各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、卤素或氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure BDA0003100747460000161
其中，
R4独立地为
Figure BDA0003100747460000162
R42独立地为未取代或被R421取代的C1-C6烷基；所述的被R421取代的C1-C6烷基中，所述的R421取代可以是一个或多个取代，所述的R421各自独立地为下列取代基：氰基、卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环B为5-8元杂环烷基；
R5独立地为
Figure BDA0003100747460000163
R52独立地为未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)；所述的被R521取代的-O-(C1-C6烷基)中，所述的R521取代可以是一个或多个取代，所述的R521各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、卤素或氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure BDA0003100747460000171
其中，
R4独立地为
Figure BDA0003100747460000172
R42独立地为未取代或被R421取代的C1-C6烷基；所述的被R421取代的C1-C6烷基中，所述的R421取代可以是一个或多个取代，所述的R421各自独立地为下列取代基：氰基、卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环B为5-8元杂环烷基；
R5独立地为
Figure BDA0003100747460000173
R52独立地为未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)；所述的被R521取代的-O-(C1-C6烷基)中，所述的R521取代可以是一个或多个取代，所述的R521各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、卤素或氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure BDA0003100747460000174
其中，
R4独立地为
Figure BDA0003100747460000175
R42独立地为未取代或被R421取代的C1-C6烷基；所述的被R421取代的C1-C6烷基中，所述的R421取代可以是一个或多个取代，所述的R421各自独立地为下列取代基：氰基、卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环B为5-8元杂环烷基；
R5独立地为
Figure BDA0003100747460000181
R52独立地为未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)；所述的被R521取代的-O-(C1-C6烷基)中，所述的R521取代可以是一个或多个取代，所述的R521各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、卤素或氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure BDA0003100747460000182
其中，
R4独立地为
Figure BDA0003100747460000183
R42独立地为未取代或被R421取代的C1-C6烷基；所述的被R421取代的C1-C6烷基中，所述的R421取代可以是一个或多个取代，所述的R421各自独立地为下列取代基：氰基、卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环B为5-8元杂环烷基；
R5独立地为
Figure BDA0003100747460000184
R52独立地为未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)；所述的被R521取代的-O-(C1-C6烷基)中，所述的R521取代可以是一个或多个取代，所述的R521各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、卤素或氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
Figure BDA0003100747460000191
其中，R1独立地为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷基或-O-(C1-C6烷基)。
在本发明一任选实施方案中，R1选自甲基或氯。
在本发明一任选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药选自下列任一化合物：
Figure BDA0003100747460000192
Figure BDA0003100747460000201
本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂。
根据本发明的具体实施例，可以将本发明的所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第三方面，本发明提出了上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备用于治疗与P2X3相关疾病药物中的用途。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防疼痛。这些疼痛包括例如慢性疼痛、急性疼痛、子宫内膜异位症疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、偏头痛或者内脏疼痛。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防咳嗽，包括慢性咳嗽，难治性慢性咳嗽以及急性咳嗽。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防泌尿生殖系统疾病。这些疾病包括例如膀胱容量减少，频繁排尿，急迫性失禁，应激性失禁，膀胱过高反应性，良性前列腺肥大，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿，尿急，膀胱过动症，骨盆超敏反应，尿道炎，骨盆疼痛综合征，前列腺痛，膀胱炎。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防呼吸系统疾病。这些疾病包括例如慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，肺纤维化，哮喘和阻塞性呼吸暂停。
术语和定义
除非另有说明，用于本发明申请，包括本申请说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
Figure BDA0003100747460000221
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、D-异构体、L-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D-和L-异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
前缀“Cu-Cv”表示接下来的基团具有从u至v个碳原子。例如，“C1-C6烷基”表示该烷基具有1至6个碳原子。
术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“4-8元杂环烷基”是指总共具有4、5、6、7或8个环原子且包含一个或两个相同或不同的环杂原子或含杂原子的基团的单环饱和杂环，所述环杂原子或含杂原子的基团选自：N、NH、O、S、SO和SO2，所述杂环烷基可通过任何一个碳原子或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。所述杂环烷基可为4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或者为5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、硫杂环戊基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧代硫杂环戊基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或者为6元环，例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基或1,2-氧氮杂环己基。
术语“6-11元杂螺环烷基”是指总共具有6、7、8、9、10或11个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共有一个共同的环碳原子，所述―杂螺环烷基”包含一个或两个相同或不同的选自以下的环杂原子或含杂原子的基团：N、NH、O、S、SO和SO2；所述杂螺环烷基可通过任何一个碳原子(除了螺碳原子之外)或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。所述杂螺环烷基为例如氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[4,5]癸基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[4.3]辛基，或其他同系物骨架之一，例如螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-和螺[4.5]-。
术语“5-8元杂芳基”应理解为具有5-8个环原子，特别是5或6个碳原子，且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。任选1-3个且独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中，相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
有益效果：
根据本发明的实施例，本发明至少具有如下技术效果至少之一：
1)提供了结构新颖、药代动力学性质优良、药效或成药性好的P2X3拮抗剂，可以用于有效治疗P2X3相关的疾病、病症；
2)根据本发明的实施例，相对于P2X2/3型，本发明的化合物对P2X3型的选择性拮抗活性更为显著，能显著改善因与P2X2/3型受体结合而导致的副作用如味觉丧失；与阳性对照组化合物相比，本发明化合物具有更好的药代动力学性质。
3)根据本发明的实施例，与阳性对照组化合物相比，本发明化合物有更好的渗透性，更有利于吸收，具有更好的成药性。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
如无特别说明，本发明的化合物均是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定其结构的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明的缩写定义如下：
M：摩尔浓度，如1M盐酸表示1mol/L盐酸溶液
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
HATU：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
LC-MS：液质联用色谱
DMSO：二甲基亚砜
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
EGTA：乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸
TLC：薄层色谱
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
除非作出相反的指示，本文例举的化合物使用ChemBioDraw Ultra 14.0命名和编号。
对照例1：对照化合物及其制备
Figure BDA0003100747460000261
对照化合物参考专利申请WO2014117274A1合成。
下文所述“对照化合物”均指对照例1所述化合物。
制备1：中间体A的制备
(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(中间体A)
Figure BDA0003100747460000262
中间体A的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000263
第一步：(R)-2-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-2)的合成
在20℃下，将(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(50.0g，230mmol)加入到二氯甲烷(500mL)中，然后在0℃下分别加入溴化钠(2.37g，23.0mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(362mg，2.30mmol)，碳酸氢钠(4.80g，47.1mmol)和次氯酸钠(388g，260mmol)，搅拌2小时，TLC检测反应完全，将反应液加水(1000mL)和二氯甲烷(400mL*8)萃取，减压浓缩，得到白色固体化合物(R)-2-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(A-2)(43g，产率86％)。
第二步：(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(中间体A)的合成
在20℃下，将(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(38.4g，200mmol)加入到甲醇(500mL)中，再将碳酸钾(55.2g，400mmol)加到反应液中，降到0℃。再将(R)-2-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(43.0g，230mmol)溶解到甲醇(200mL)滴加到反应液中，然后在0℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，将反应液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化得到白色固体化合物(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(A)(22g，产率47.4％)。
LC-MS,M/Z:156.2[M-55]+。
制备2：中间体B的制备
2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(中间体B)
Figure BDA0003100747460000271
中间体B的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000272
第一步：2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(B-2)的合成
在20℃下，将1-溴-2,3,5-三氟苯(10.0g，226mmol)加入四氢呋喃(50mL)中，然后在-70℃下加二(三甲基硅基)氨基锂正己烷溶液(1M，50mL)在-70℃搅拌1小时，然后在-70℃下加N,N-二甲基甲酰胺(17.3g，237mmol)在-70℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，往反应液滴加1M盐酸调节pH至5-6，加甲基叔丁基醚(200mL)萃取，有机相减压浓缩，不用纯化，得到黄色油状化合物2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(B-2)(10.5g，产率93％)。
第二步：2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(中间体B)的合成
在20℃下，将2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(8.5g，35.6mmol)加入甲醇(85mL)中，然后在20℃下加三乙胺(10.8g，107mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(521mg，711μmol)，通一氧化碳，在70℃，1.5MPa下搅拌10小时。TLC检测反应完全，将反应液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化得到黄色油状化合物2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(B)(3.2g，产率41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),7.52-7.57(m,1H),4.00(s,3H)。
制备3：中间体C的制备
Figure BDA0003100747460000281
第一步：(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啡啉-4-碳酸叔丁酯的制备
将(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-((1-甲基环丙基)氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(50g，0.099mol)、四丁基三溴化铵(191g，0.396mol)和磷酸三钾(21g，0.099mol)加入到乙腈(1.0L)中，氮气氛围下体系被加热至100℃，搅拌过夜，冷却至室温，所得物p-TLC纯化得产物(50g，收率94％)。
实施例1：目标化合物I-1的制备
(2S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-1)
Figure BDA0003100747460000282
目标化合物I-1的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000291
第一步：(2S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1D)的合成
在20℃下，将4-甲基吡啶-2-胺(1.00g，9.25mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.15g，10.2mmol)，2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.02g，9.25mmol)，三氟甲磺酸铜(1.00g，2.77mmol)和氯化亚铜(275mg，2.77mmol)加入甲苯(50.0mL)中，在85℃搅拌10分钟，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(242mg,2.77mmol)，在85℃搅拌10小时，将反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到黄色油状化合物(2S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1D)(120mg，产率2.50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):420.3[M+H]+。
第二步：4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(1E)的合成
室温下，将(2S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(120mg,231μmol)和一水合氢氧化锂(20mg,477μmol)加至甲醇(5.00mL)和水(1.00mL)中，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，然后用3摩尔的稀盐酸水溶液调至pH＝3～4，然后再用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(1E)(100mg，粗品)。直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):506.4[M+H]+。
第三步：(2S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1F)的合成
在室温下，向4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(100mg,198μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(76.7mg,593μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(90.3mg,237μmol)和环丙胺(16.5mg,289μmol)，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，有机层用水(10.0mL×3)洗，然后合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品(2S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1F)(100mg,184μmol，92.8％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):445.3[M+H]+。
第四步：N-环丙基-2,3,5-三氟-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(1G)的合成
室温下，将(2S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg,184μmol)加至盐酸甲醇(4.00M,1.00mL)中，然后在室温搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品N-环丙基-2,3,5-三氟-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(1G)(80.0mg,166μmol,90.6％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):445.2[M+H]+。
第五步：(2S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-1)的合成
在0℃下,向N-环丙基-2,3,5-三氟-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(80.0mg,166μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(89.0mg,689μmol)和氯甲酸甲酯(24.4mg,258μmol)，反应在20℃搅拌10小时。将反应混合物用水(10.0mL)稀释，然后用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品，粗品经过高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：11％-41％，10分钟)，得到(2S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,1H),7.65-7.80(m,1H),7.40(s,1H),6.79(br d,1H),6.70(d,1H),3.71-4.13(m,3H),3.69(s,3H),3.48-3.61(m,1H),3.38(br s,1H),2.80-3.07(m,4H),2.53-2.68(m,1H),2.43(s,3H),0.87-0.98(m,2H),0.65-0.74(m,2H)
LC-MS,M/Z(ESI):503.2[M+H]+。
实施例2：目标化合物I-2的制备
(S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-2)
Figure BDA0003100747460000311
目标化合物I-2的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000312
第一步：(S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-2)的合成
向(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸(1)(6g,13.0mmol)的二氯甲烷(30.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(11.1g,86.1mmol)和氯甲酸甲酯(1.35mg,14.3mmol)，反应在10℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(100.0mL)稀释，然后用二氯甲烷(100.0mL×2)萃取，然后用盐水(100mL)洗，合并有机层，得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(.0％)，B＝乙腈；梯度：8％-38％，11分钟)，得到(S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.29(m,1H),7.38-7.43(m,3H),6.69(d,1H),6.60(br s,1H),3.71-4.07(m,3H),3.68(s,3H),3.55(br s,1H),3.37(br s,1H),2.78-3.08(m,4H),2.51-2.67(m,1H),2.43(s,3H),0.84-0.97(m,2H),0.60-0.75(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):485.2[M+H]+。
实施例3：目标化合物I-3的制备
(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(目标化合物I-3)
Figure BDA0003100747460000321
目标化合物I-3的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000322
第一步：3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(3B-2)的合成
在20℃下，将4-溴-2,6-二氟苯甲醛(50.0g，226mmol)加入甲醇(1000mL)中，然后在20℃下加三乙胺(68.7g，679mmol)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(3.31g，4.52mmol)，通一氧化碳(1.2MPa)，在60℃搅拌10小时，TLC检测反应完全，将反应液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-3:1)得到白色固体化合物3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(3B-2)(42g，产率92％)。
第二步：3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸(3B-3)的合成
在20℃下，将3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(38.0g，190mmol)加入甲醇(200mL)中，然后在20℃下加2M的氢氧化钠(190mL，679mmol)20℃搅拌0.3小时，TLC检测反应完全，往反应液中加入2M的盐酸(pH＝5-6)，再加乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相减压浓缩，得到化合物3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸(3B-3)(30.5g，产率86％)。
第三步：3,5-二氟-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(3B)的合成
在0℃下，将3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸(5.00g，26.9mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，然后在0℃下加草酰氯(3.75g，29.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，在0℃搅拌2小时，然后在20℃下加甲胺(8.34g，80.6mmol)TLC检测反应完全，往反应液中加入水(50mL)，萃取，有机相减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)得到白色固体化合物3,5-二氟-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(3B)(2.50g，产率47％)。
第四步：(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3D)的合成
在20℃下，将4-甲基吡啶-2-胺(3.00g，27.7mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.86g，27.7mmol)，3,5-二氟-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(5.50g，27.7mmol)，二(三氟甲磺酰氧代)铜(3.01g，8.32mmol)和氯化亚铜(824mg，8.32mmol)加入甲苯(150mL)中，在85℃搅拌10分钟，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(1.21g,8.32mmol)，在85℃搅拌10小时，TLC检测，将反应液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)得到棕色固体化合物(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3D)(4.5g，产率28％)。
LC-MS,M/Z(ESI):401.2[M+H]+。
第五步：(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(3E)的合成
将(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.50g，8.97mmol)加入盐酸甲醇(4M,50mL)中在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，得到黄色油状化合物(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(3E)(3.5g，8.72mmol，97％产率)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):401.3[M+H]+。
第六步：(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-3)
将(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(120mg，274μmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)和2-氯嘧啶(33.0mg，288μmol)，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，浓缩得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：luna C18 150×40mm×15μm；流动相：A＝水+0.05体积％氨水(30.0％)，B＝乙腈；梯度：21％-40％，7.5分钟)，得到化合物(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.38(m,3H),7.36-7.45(m,3H),6.65-6.77(m,2H),6.51(t,1H),4.45(t,2H),3.90(dd,1H),3.66(dq,1H),3.47(dt,1H),3.01-3.09(m,5H),2.91-3.01(m,1H),2.69(dd,1H),2.43(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):479.3[M+H]+。
实施例4：目标化合物I-4的制备
(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啡啉-2-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003100747460000341
目标化合物的合成路线如下：
Figure BDA0003100747460000351
第一步：(S)-2-乙炔基吗啡啉盐酸盐(4C-1)的制备
将(S)-2-乙炔基吗啡啉-N-碳酸叔丁酯(200mg)加入到4M HCl/1,4-二氧六环溶液中，搅拌1小时，浓缩至干，所得物直接用于下一步。
第二步：(S)-2-乙炔基-4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啡啉(4C)的制备
将上一步所得物中加入2-氯-5-甲基嘧啶(182mg)、N，N-二异丙基乙胺(210mg)和DMF(2mL)，体系加热至100℃，搅拌过夜，冷却至室温，浓缩至干，所得物p-TLC纯化得产物(130mg)。
第三步：(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啡啉-2-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-4)的制备
将2-胺基-4-甲基吡啶(70mg)、3,5-二氟-4-醛基苯甲酰胺(130mg)和(S)-2-乙炔基-4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啡啉(130mg)加入到DMSO(1.5mL)中，然后加入碘化亚铜(20mg)和三氟乙酸铜(40mg)，氮气氛围下体系被加热至110℃，搅拌过夜，冷却至室温，DMSO被浓缩至干，所得物p-TLC纯化得产物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,1H),8.45(d,1H),8.17(s,2H),7.62(d,2H),7.35(s,1H),6.83(d,1H),4.25(dd,2H),3.73(d,1H),3.53-3.39(m,2H),3.08(d,2H),2.80(d,4H),2.51(d,1H),2.37(s,3H),2.04(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):493.3[M+H]+。
实施例5：目标化合物I-5的制备
(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啡啉-2-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003100747460000361
目标化合物的合成路线如下：
Figure BDA0003100747460000362
第一步：(S)-2-乙炔基吗啡啉盐酸盐(5C-1)的制备
将(S)-2-乙炔基吗啡啉-N-碳酸叔丁酯(200mg)加入到4M HCl/1,4-二氧六环溶液中，搅拌1小时，浓缩至干，所得物直接用于下一步。
第二步：(S)-2-乙炔基-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啡啉(5C)的制备
将上一步所得物中加入2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(180mg)、N，N-二异丙基乙胺(200mg)和DMF(2mL)，体系加热至100℃，搅拌过夜，冷却至室温，浓缩至干，所得物p-TLC纯化得产物(130mg)。
第三步：(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啡啉-2-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-5)的制备
将2-胺基-4-甲基吡啶(70mg)、3,5-二氟-4-醛基苯甲酰胺(130mg)和(S)-2-乙炔基-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啡啉(130mg)加入到DMSO(1.5mL)中，然后加入碘化亚铜(20mg)和三氟乙酸铜(40mg)，氮气氛围下体系被加热至110℃，搅拌过夜，冷却至室温，DMSO被浓缩至干，所得物p-TLC纯化得产物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,1H),8.43(d,1H),7.63(d,2H),7.34(s,1H),6.83(d,1H),3.70(m,2H),3.58(d,1H),3.46-3.33(m,2H),3.12-3.06(m,3H),2.81-2.75(m,4H),2.50(s,3H),2.37(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):499.2[M+H]+。
实施例6：目标化合物I-6的制备
(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啡啉-2-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003100747460000371
目标化合物的合成路线如下：
Figure BDA0003100747460000372
第一步：(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啡啉-2-基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(6B)的制备
将(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲酰胺基)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啡啉-4-碳酸叔丁酯(590mg)加入到4M HCl/1,4-二氧六环溶液中，搅拌1小时，浓缩至干，所得物直接用于下一步。
第二步：(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啡啉-2-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-6)的制备
将上一步所得物(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啡啉-2-基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg)中加入2-氯-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑(52mg)、N，N-二异丙基乙胺(200mg)和DMF(1.5mL)，体系加热至100℃，搅拌过夜，冷却至室温，浓缩至干，所得物p-TLC纯化得产物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,1H),8.43(d,1H),7.63(d,2H),7.35(s,1H),6.83(d,1H),3.83-3.71(m,3H),3.60(d,1H),3.47-3.42(m,1H),3.25-3.19(m,1H),3.16-3.03(m,2H),3.96(t,1H)2.80(d,3H),2.37(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):553.1[M+H]+。
实施例7：目标化合物I-7的制备
(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4 2羧酸甲酯(目标化合物I-7)
Figure BDA0003100747460000381
目标化合物的合成路线如下：
Figure BDA0003100747460000382
第一步：(S)-2-((2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉盐酸盐(7A)的制备
在氮气保护下，将(S)-2-((2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(10.0g，17.9nmol)加入盐酸1,4-二氧六环(4M,200mL)中在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，不用纯化得到黄色油状化合物(S)-2-((2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉盐酸盐(8.9g，17.9nmol，100％产率)。
第二步：(S)-2-((2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(7B)的制备
在氮气保护下，将(S)-2-((2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉盐酸盐(8.9g，17.9nmol)加入二氯甲烷(200mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(4.65g，36.0nmol)和氯甲酸甲酯(2.04g，21.6nmol)，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，p-TLC分离得(S)-2-((2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(5.3g，10.3nmol，57.1％产率)。
第三步：(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(I-7)的制备
在氮气保护下，将(S)-2-((2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(5.3g，10.6nmol)加入MeCN(200mL)中，然后在20℃下加N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(4.7g，5.3nmol)和甲基磺酰胺(1.21g，12.8nmol)，然后加入碘化亚铜(200mg，1.1nmol)在100℃下搅拌2.5小时。TLC检测反应完全，浓缩至干，p-TLC分离得(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.19(d,1H),7.56(s,1H),7.18(s,1H),6.71(d,1H),3.84-3.76(m,3H),3.67(s,3H),3.55(s,2H),3.37(t,1H),3.15(s,1H),2.98-2.90(m,3H),2.62(t,1H),2.44(s,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):513.2[M+H]+。
实施例8：目标化合物I-8的制备
(S)-2-((2-(4-(乙基磺酰胺基)-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(目标化合物I-8)
Figure BDA0003100747460000391
目标化合物合成路线如下：
Figure BDA0003100747460000392
在氮气保护下，将(S)-2-((2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(5.0g，10.0nmol)加入MeCN(200mL)中，然后在20℃下加N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(440mg，5.0nmol)和乙基磺酰胺(1.31g，12.0nmol)，然后加入碘化亚铜(200mg，1.1nmol)在100℃下搅拌2.5小时。TLC检测反应完全，浓缩至干，p-TLC分离得(S)-2-((2-(4-(乙基磺酰胺基)-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.18(d,1H),7.48(s,1H),7.26(s,1H),6.70(d,1H),3.84-3.69(m,3H),3.67(s,3H),3.56(s,1H),3.38(t,1H),3.24(q,2H),3.02-2.91(m,3H),2.62(t,1H),2.44(s,3H),1.43(t,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):527.3[M+H]+。
实施例9：目标化合物I-9的制备
(S)-2-((2-(4-(环丙基磺酰胺基)-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(目标化合物I-9)
Figure BDA0003100747460000401
目标化合物合成路线如下：
Figure BDA0003100747460000402
在氮气保护下，将(S)-2-((2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(5.0g，10.0nmol)加入MeCN(2mL)中，然后在20℃下加N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(440mg，5.0nmol)和环丙基磺酰胺(1.46g，12.0nmol)，然后加入碘化亚铜(200mg，1.1nmol)在100℃下搅拌2.5小时。TLC检测反应完全，浓缩至干，p-TLC分离得(S)-2-((2-(4-(环丙基磺酰胺基)-2,3,6-三氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.17(d,1H),7.51(s,1H),7.30(t,1H),6.69(d,1H),3.84-3.73(m,3H),3.67(s,3H),3.55(s,1H),3.38(t,1H),3.03-2.92(m,3H),2.63-2.58(m,2H),2.42(s,3H),1.29-1.25(m,2H),1.09-1.06(m,2H)。
LC-MS,M/Z(ESI):539.2[M+H]+。
实施例10：目标化合物I-10的制备
(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-((1-甲基环丙基)氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-10)
Figure BDA0003100747460000411
目标化合物I-10的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000412
第一步：(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-((1-甲基环丙基)氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
将(S)-4-(3-((4-(叔丁酯基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(100mg，198μmol)加入到DCM(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(51mg，396μmol)，HATU(90mg，237μmol)和1-甲基环丙基-1-胺盐酸盐(25.5mg，237μmol)，在20℃下搅拌10小时。TLC检测反应完全，用p-TLC分离得到棕色固体化合物(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-((1-甲基环丙基)氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，179μmol，90％产率)。
第二步：(S)-2,3,5-三氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
在氮气保护下，将(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-((1-甲基环丙基)氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，179μmol)加入盐酸1,4-二氧六环(4M,2mL)中在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，不用纯化得到黄色油状化合物(S)-2,3,5-三氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺盐酸盐(89mg，179μmol，100％产率)。
第三步：(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-((1-甲基环丙基)氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-10)
在氮气保护下，将(S)-2,3,5-三氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺盐酸盐(89mg，179μmol)加入二氯甲烷(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(46.5mg，360μmol)和氯甲酸甲酯(20.4mg，216μmol)，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，p-TLC分离得(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-((1-甲基环丙基)氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.16(d,1H),7.68(t,1H),7.39(s,1H),6.98(d,1H),6.67(d,1H),3.77(br,3H),3.67(s,3H),3.52(s,1H),3.36(t,1H),3.03–2.88(m,3H),2.58(t,1H),2.41(s,3H),1.51(s,3H),0.90(s,2H),0.78(s,2H),。
LC-MS,M/Z(ESI):517.2[M+H]+。
实施例11：目标化合物I-11的制备
(S)-2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-丙酰基吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺(目标化合物I-11)
Figure BDA0003100747460000421
在氮气保护下，将(S)-2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐(100mg，220μmol)加入二氯甲烷(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(44.5mg，440μmol)和丙酰氯(22.4mg，242μmol)，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，p-TLC分离得(S)-2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-丙酰基吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.18(dd,1H),7.71(q,1H),7.39(s,1H),6.72-6.67(m,2H),4.38(t,1H),3.77(dd,1H),3.54(t,2H),3.36-3.33(m,1H),3.11-3.00(m,5H),2.84-2.64(m,1H),2.41(d,4H),2.30-2.18(m,2H),1.15-1.05(m,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):475.2[M+H]+。
实施例12：目标化合物I-12的制备
(S)-2,3,5-三氟-4-(3((4-异丁酰基吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(目标化合物I-12)
Figure BDA0003100747460000431
在氮气保护下，将(S)-2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐(100mg，220μmol)加入二氯甲烷(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(44.5mg，440μmol)和异丁酰氯(25.7mg，242μmol)，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，p-TLC分离得(S)-2,3,5-三氟-4-(3((4-异丁酰基吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.18(dd,1H),7.71(q,1H),7.39(s,1H),6.72-6.67(m,2H),4.40(d,1H),3.84(dd,1H),3.64-3.51(m,2H),3.39-3.34(m,1H),3.14-2.98(m,6H),2.69-2.59(m,2H),2.42(s,3H),1.10-1.03(m,6H)。
LC-MS,M/Z(ESI):489.2[M+H]+。
实施例13：目标化合物I-13的制备
(S)-4-(3-((4-(环丙烷羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺(目标化合物I-13)
Figure BDA0003100747460000432
在氮气保护下，将(S)-2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐(100mg，220μmol)加入二氯甲烷(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(44.5mg，440μmol)和环丙甲酸(20.8mg，242μmol)和HATU(92.0mg，242μmol)，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，制备色谱分离得(S)-4-(3-((4-(环丙烷羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.24(d,1H),7.67(t,1H),7.41(s,1H),6.75(b,2H),4.36(t,1H),3.84-3.76(m,1H),3.72-3.51(m,2H),3.40-3.39(m,1H),3.19-3.15(m,2H),3.08-3.01(m,5H),2.91-2.70(m,1H),2.44(s,3H),0.93(b,2H),0.77-0.74(m,2H)。
LC-MS,M/Z(ESI):487.1[M+H]+。
实施例14：目标化合物I-14的制备
3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(目标化合物I-14)
Figure BDA0003100747460000441
目标化合物I-14的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000442
第一步：4-乙炔基四氢-2H-噻喃(14B)的合成
在氮气保护下，在-70℃向三甲基硅基重氮甲烷(2M,21.5mL)的四氢呋喃(30.0mL)溶液中慢慢加入二异丙基氨基锂(2M,21.5mL)，在-70℃搅拌15分钟，然后慢慢加入四氢-2H-噻喃-4-甲醛(14B-1)(5.00g,38.4mmol)的四氢呋喃(30.0mL)溶液，反应在-70℃搅拌15分钟然后在25℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用稀盐酸(4.00M,100mL)稀释，然后用甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，合并有机层，得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0)得到无色油状化合物4-乙炔基四氢-2H-噻喃(2)(2.60g,20.6mmol,53.6％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.84-2.86(m,2H),2.57-2.66(m,1H),2.51-2.55(m,2H),2.14(s,1H),2.05-2.07(m,2H),1.90-1.92(m,2H).
第二步：3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(14D)的合成
在氮气保护下，将4-甲基吡啶-2-胺(2.23g,20.6mmol)，4-乙炔基四氢-2H-噻喃(2)(2.6g,20.6mmol)，3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(4.12g,20.6mmol)，三氟甲磺酸铜(2.24g,6.18mmol)和氯化亚铜(612mg,6.18mmol)加入甲苯(100mL)中，在85℃搅拌30分钟，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(538mg,6.18mmol)，在85℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1至乙酸乙酯:甲醇(V/V)＝10:1)得到粗品，然后用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 250×70mm,15μm；流动相：A＝水+0.1体积％三氟乙酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：25％-55％，20分钟)，得到棕色油状化合物甲基3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(14D)(500mg,1.20mmol,5.83％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):417.1[M+H]+。
第三步：3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(14E)的合成
室温下，将3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(4)(500mg,1.20mmol)的甲醇(5.00mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(151mg,3.60mmol)和水(1.00mL)的溶液，然后在25℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，用水(5.00mL)稀释，然后用稀盐酸水溶液(1.00M)调至pH＝1，然后再用二氯甲烷/异丙醇(10/1，10.0mL×3)萃取，合并有机层，得到棕色油状化合物3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(14E)(400mg)。直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):403.2[M+H]+。
第四步：3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-14)的合成
在室温下,向3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(5)(400mg,994μmol)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(600mg,1.58mmol)，N,N-二异丙基乙胺(594mg,4.59mmol)和甲胺盐酸盐(100mg,1.48mmol)，然后在25℃搅拌3小时。将反应混合物用水(15.0mL)稀释，然后用二氯甲烷(15.0mL×3)萃取，合并有机层，浓缩得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+0.05体积％盐酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：19％-39％，6.5分钟)，得到3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-14)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.74(m,1H),8.37(d,1H),7.65(d,2H),7.35(s,1H),6.82-6.87(m,1H),2.82(d,3H),2.76(d,2H),2.40-2.45(m,4H),2.38(s,3H),1.75(dd,2H),1.50-1.62(m,1H),0.98-1.13(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):416.1[M+H]+。
实施例15：目标化合物I-15的制备
4-(3-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(目标化合物I-15)
Figure BDA0003100747460000461
目标化合物I-15的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000462
第一步：4-(3-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(I-15)的合成
在0℃下，向3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-14)(350mg,842μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(400mg,1.97mmol,85％纯度)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(30.0mL)淬灭，然后用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，有机层用饱和亚硫酸钠水溶液(30.0mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30.0mL)洗涤，干燥，浓缩，得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：A＝水+0.05体积％氨水(30.0％)，B＝乙腈；梯度：15％-45％，7分钟)，得到4-(3-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(I-15)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,1H),8.40-8.45(m,1H),7.66(d,2H),7.37(s,1H),6.87(dd,1H),2.93-3.04(m,2H),2.78-2.92(m,7H),2.39(s,3H),1.84-1.97(m,1H),1.72-1.84(m,2H),1.33-1.53(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):448.3[M+H]+。
实施例16：目标化合物I-16的制备
(S)-4-(3-((4-(5-氯嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(目标化合物I-16)
Figure BDA0003100747460000471
目标化合物I-16的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000472
第一步：(S)-4-(3-((4-(5-氯嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(目标化合物I-16)
将(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(120mg，274μmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在25℃下加N,N-二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)和2,5-二氯嘧啶(43.0mg，288μmol)，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，用高效液相色谱仪分离纯化(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 150×25mm×5μm；流动相：A＝水+0.05％体积氨水(30.0％)，B＝乙腈；梯度：37％-67％，10分钟)，得到化合物(S)-4-(3-((4-(5-氯嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(I-16)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.25(m,3H),7.37-7.42(m,3H),6.65-6.70(m,2H),4.38(t,2H),3.88(d,1H),3.60-3.63(m,1H),3.45(t,1H),2.93-3.05(m,5H),2.82-2.90(m,1H),2.67(t,1H),2.44(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):513.3[M+H]+。
实施例17：目标化合物I-17的制备
(2S)-2-((7-乙基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-17)
Figure BDA0003100747460000481
目标化合物I-17的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000482
第一步：(2S)-2-((7-乙基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(17D)的合成
在20℃下，将4-乙基吡啶-2-胺(2.10g,17.2mmol)，2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(3.75g,17.2mmol)，(2S)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.63g,17.2mmol)，三氟甲磺酸铜(1.87g,5.16mmol)和氯化亚铜(511mg,5.16mmol)加入甲苯(80mL)中，在85℃搅拌30分钟，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(449.27mg,5.16mmol)，在85℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1至乙酸乙酯:甲醇(V/V)＝10:1)得到棕色油状化合物(2S)-2-((7-乙基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(17D)(3.00g，产率32.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):434.4[M+H]+。
第二步：4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(17E)的合成
将(2S)-2-((7-乙基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.00g，5.62mmol)用甲醇(30mL)溶解，再加入一水合氢氧化锂(450mg,10.7mmol)和水(1.00mL)的溶液，然后在25℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残留物加水(20mL)稀释，然后用甲基叔丁基醚(20mL×2)萃取。水相用1M的稀盐酸水溶液调至pH＝1，然后再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状化合物4-(3-(((S)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(17E)(2.90g，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):420.2[M+H]+。
第三步：(2S)-2-((7-乙基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(17F)的合成
在室温下，向4-(3-(((S)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(2.70g,5.20mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.34g,25.8mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(3.50g,9.20mmol)和甲胺盐酸盐(700mg,10.4mmol)，然后在室温下搅拌一个小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品(2S)-2-((7-乙基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(17F)(2.80g，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):433.2[M+H]+。
第四步：4-(7-乙基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(17G)的合成
室温下，向(2S)-2-((7-乙基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.80g,5.26mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入盐酸甲醇(4M,10mL)，然后在室温搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品4-(7-乙基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(17G)(2.50g)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):433.3[M+H]+。
第五步：(2S)-2-((7-乙基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-17)
向4-(7-乙基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(2.50g，5.33mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.34g,25.8mmol)和氯甲酸甲酯(671mg,7.10mmol)，反应在25℃搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化两次，分离方法为(色谱柱：PhenomenexSynergi Max-RP 250×50mm×10μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：5％-35％，20分钟)和(色谱柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm；流动相：A＝水+0.05体积％盐酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：10％-40％，20分钟)，得到(2S)-2-((7-乙基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯酯(I-17)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(1H),7.72(1H),7.42(s,1H),6.73(2H),3.71-4.01(m,3H),3.68(s,3H),3.51-3.63(m,1H),3.27-3.47(m,1H),3.09(3H),2.82-3.04(m,3H),2.73(2H),2.55-2.68(m,1H),1.31(3H).
LC-MS,M/Z(ESI):491.3[M+H]+。
实施例18：目标化合物I-18的制备
(2S)-2-((2-(2,3-二氟-6-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯酯(目标化合物I-18)
Figure BDA0003100747460000501
目标化合物I-18的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000511
第一步：6-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯甲醛(18B-2)的合成
在20℃下，将5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基苯(10.0g，44.8mmol)加入四氢呋喃(100mL)中，然后在氮气保护下-70℃滴加二异丙基胺锂(2M，24.7mL)，-70℃搅拌2小时，滴加N,N-二甲基甲酰胺(10.8g，148mmol)-70℃搅拌4小时。反应完全后，往反应液加盐酸(1M，200mL)，加乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体化合物6-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯甲醛(18B-2)(10.5g，41.8mmol，93.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(t,1H),6.98(dd,1H),3.92(s,3H)。
第二步：2,3-二氟-4-甲氧基-6-甲基苯甲醛(18B-3)的合成
在20℃下，将6-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯甲醛(7.50g，83.6mmol)加入到二氧六环(50mL)和水(25mL)中，再将磷酸钾(19.0g，89.6mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三噁三硼己环(11.3g，89.6mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.09g，1.49mmol)加到反应液中，氮气保护下110℃搅拌3小时。反应完全后，往反应液加水(200mL)，加乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和的食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得到黄色固体化合物2,3-二氟-4-甲氧基-6-甲基苯甲醛(18B-3)(4.00g，产率71.9％)。
第三步：2,3-二氟-4-羟基-6-甲基苯甲醛(18B-4)的合成
在20℃下，将2,3-二氟-4-甲氧基-6-甲基苯甲醛(5.00g，26.9mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，在-70℃下滴加三溴化硼(1.3M，43.8mmol)，-5℃搅拌12小时，反应完全后，将反应液加到水(80mL)和二氯甲烷(80mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到棕色固体化合物2,3-二氟-4-羟基-6-甲基苯甲醛(18B-4)(3.80g，产率82.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),6.59(dd,1H),6.24(br s,1H),2.49(s,3H).
第四步：2,3-二氟-4-甲酰基-5-甲基苯基三氟甲磺酸酯(18B-5)的合成
在0℃下，将2,3-二氟-4-羟基-6-甲基苯甲醛(3.00g，17.4mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，加三乙胺(3.53g，34.9mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(5.41g，19.2mmol)，0℃搅拌2小时，反应完全后，将反应液减压浓缩，得到棕色油状化合物2,3-二氟-4-甲酰基-5-甲基苯基三氟甲磺酸酯(18B-5)(5.30g，产率99.9％)。
第五步：2,3-二氟-4-甲酰基-5-甲基苯甲酸甲酯(18B)的合成
在20℃下，将2,3-二氟-4-甲酰基-5-甲基苯基三氟甲磺酸酯(5.30g，17.4mmol)加入到甲醇(50mL)中，加三乙胺(5.29g，52.3mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(255mg，348μmol)，通一氧化碳(一个大气压)，60℃搅拌24小时，反应完全后，将反应液减压浓缩。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到白色固体化合物2,3-二氟-4-甲酰基-5-甲基苯甲酸甲酯(18B)(1.00g，产率26.8％)。
第六步：(2S)-2-((2-(2,3-二氟-4-(甲氧羰基)-6-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(18D)的合成
在20℃下，将4-甲基吡啶-2-胺(550mg，5.09mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.07g，5.09mmol)，2,3-二氟-4-甲酰基-5-甲基苯甲酸甲酯(1.09g，5.09mmol)，二(三氟甲磺酰氧代)铜(460mg，1.27mmol)和氯化亚铜(126mg，1.27mmol)加入甲苯(30mL)中，在85℃搅拌10分钟，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(111mg,1.27mmol)，在85℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到棕色油状化合物(2S)-2-((2-(2,3-二氟-4-(甲氧羰基)-6-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(18D)(1.00g，产率28.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):516.2[M+H]+。
第七步：4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氟-5-甲基苯甲酸(18E)的合成
在20℃下，将(2S)-2-((2-(2,3-二氟-4-(甲氧羰基)-6-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.00g，1.94mmol)加入到甲醇(10mL)中，再将氢氧化钠(155mg，3.88mmol)溶解到水(361mg)中，滴加到反应液中，在25℃下搅拌3小时。TLC检测反应完全，将反应液减压浓缩，加水(80mL)和乙酸乙酯(60mL)萃取，收集水相，往水相中滴加2M盐酸调pH＝5-6，然后用二氯甲烷(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状化合物4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氟-5-甲基苯甲酸(18E)(900mg，92.5％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):502.1[M+H]+。
第八步：(2S)-2-((2-(2,3-二氟-6-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(18F)的合成
在氮气保护下，将4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3-二氟-5-甲基苯甲酸(900mg，1.79mmol)加入到二氯甲烷(100mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(696mg，15.1mmol)，甲胺盐酸盐(182mg，2.69mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(887mg，2.33mmol)在25℃下搅拌30分钟。LC-MS检测反应完全，加水(60mL)和二氯甲烷(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物黄色油状化合物(2S)-2-((2-(2,3-二氟-6-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(18F)(900mg，97.5％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):515.3[M+H]+。
第九步：2,3-二氟-N,5-二甲基-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(18G)的合成
将(2S)-2-((2-(2,3-二氟-6-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(900mg，1.75mmol)加入盐酸甲醇(4M，11mL)中在30℃下搅拌30分钟。TLC检测反应完全，减压浓缩，得到黄色油状化合物2,3-二氟-N,5-二甲基-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(18G)(700mg，96.6％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):415.2[M+H]+。
第十步：(2S)-2-((2-(2,3-二氟-6-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-18)
将2,3-二氟-N,5-二甲基-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(700mg，1.55mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(803mg，6.21mmol)和氯甲酸甲酯(293mg，3.10mmol)，在30℃下搅拌30分钟。反应完全后，反应液浓缩，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex LunaC18 250×70mm×10μm；流动相：A＝水+盐酸(0.05％)，B＝乙腈；梯度：20％-50％，13分钟)，得到化合物(2S)-2-((2-(2,3-二氟-6-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-18)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,1H),7.69(d,1H),7.30(s,1H),6.63(d,2H),3.89-3.64(m,3H),3.59(s,3H),3.41(d,1H),3.34-3.21(m,1H),3.00(d,3H),2.95-2.86(m,1H),2.85-2.76(m,2H),2.45(dd,1H),2.36(s,3H),2.16(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):473.2[M+H]+。
实施例19：目标化合物I-19的制备
4-(3-(((S)-4-(2-氰基乙酰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺(目标化合物I-19)
Figure BDA0003100747460000541
目标化合物I-19的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000551
第一步：4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(19B)的合成
将(2S)2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.60g，10.8mmol)用甲醇(50mL)溶解，再加入一水合氢氧化锂(916mg，21.8mmol)和水(5mL)的溶液，然后在25℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残留物加水(20mL)稀释，然后用1摩尔的稀盐酸水溶液调至pH＝1，然后再用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状化合物4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(19B)(5.20g)。直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):506.2[M+H]+。
第二步：(2S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(19C)的合成
在室温下,向4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(5.20g,10.3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(5.56g，43.0mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(5.00g，13.2mmol)和甲胺盐酸盐(1.04g，15.4mmol)，然后在室温下搅拌一个小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品黄色油状化合物(2S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(19C)(5.00g)，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):419.0[M+H]+。
第三步：2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(19D)的合成
室温下，向(2S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.00g，9.64mmol)中加入盐酸甲醇(4M，20mL)，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到黄色油状粗品2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(19D)(4.50g)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):419.2[M+H]+。
第四步：4-(3-(((S)-4-(2-氰基乙酰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺(I-19)的合成
向2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(200mg，440μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(186mg,1.44mmol)和2-氰基乙酰氯(70mg,676μmol)，反应在25℃搅拌8小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：5％-35％，7分钟)，得到4-(3-(((S)-4-(2-氰基乙酰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺(I-19)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.22(m,1H),7.68-7.77(m,1H),7.41(1H),6.64-6.78(m,2H),4.26-4.39(m,1H),3.83-3.98(m,1H),3.54-3.73(m,1H),3.25-3.53(m,5H),2.91-3.15(m,6H),2.44(3H).
LC-MS,M/Z(ESI):486.3[M+H]+。
实施例20：目标化合物I-20的制备
((1S,3R)-3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)环丁基)氨基甲甲酸甲酯(目标化合物I-20)
Figure BDA0003100747460000571
目标化合物I-20的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000572
第一步：((1R,3R)-3-乙炔基环丁基)氨基酸叔丁酯(化合物20B)
将二甲基(1-重氮基-2-氧亚基丙基)膦酸基酯(482g，2.51mmol)加入无水甲醇(10.0mL)中，然后加碳酸钾(520mg，53.76mmol)，再将((1R,3R)-3-甲酰基环丁基)氨基叔丁酯(500mg，2.51mmol)溶解在甲醇(10.0mL)里面滴加到反应液中，在25℃下搅1小时。TLC检测反应完全，反应完成后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-20:1)得到白色固体化合物((1R,3R)-3-乙炔基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20B)(400mg，产率40.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.68(br s,1H),4.33(br s,1H),2.93-2.96(m,1H),2.43-2.46(m,2H),2.14-2.20(m,3H),1.45(s,9H).
第二步：((1S,3R)-3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20D)的合成
在20℃下，将4-甲基吡啶-2-胺(120mg，1.11mmol)，((1r,3r)-3-乙炔基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(217mg，1.11mmol)，3,5-二氟-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(221mg，1.11mmol)，二(三氟甲磺酰氧代)铜(100mg，278μmol)和氯化亚铜(27.5mg，278μmol)加入甲苯(50.0mL)中，在85℃搅拌10分钟，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(24.2mg,278μmol)，在85℃搅拌10小时，TLC检测，将反应液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到棕色固体化合物((1S,3R)-3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20D)(600mg，产率40.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):385.2[M+H]+。
第三步：4-(3-(((1R,3S)-3-氨基环丁基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(20E)的合成
将((1S,3R)-3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.03mmol)加入盐酸甲醇(4M,50mL)中在25℃下搅拌1小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，不用纯化得到黄色油状化合物4-(3-(((1R,3S)-3-氨基环丁基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(20E)(400mg，950μmol，92.1％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):385.2[M+H]+。
第四步：((1S,3R)-3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)环丁基)氨基甲酸甲酯(目标化合物I-20)
将4-(3-(((1R,3S)-3-氨基环丁基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(400mg，950μmol)加入二氯甲烷(20.0mL)中，然后加N,N-二异丙基乙胺(492mg，3.80mmol)和氯甲酸甲酯(200mg，2.12μmol)，在30℃下搅拌30分钟。TLC检测反应完全，将反应体系旋干得到粗品，然后通过高效液相色谱仪进行分离，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 250×50mm×10um；流动相：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：20％-50％，10分钟)，得到化合物((1S,3R)-3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)环丁基)氨基甲酸甲酯(I-20)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.15(m,2H),7.58-7.63(m,3H),7.18-7.23(m,2H),4.03-4.08(m,1H),3.59-3.62(m,5H),3.10(d,2H),3.02-3.07(m,5H),2.59-2.61(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):443.1[M+H]+。
实施例21：目标化合物I-21的制备
(S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸环丙基酯(目标化合物I-21)
Figure BDA0003100747460000591
目标化合物I-21的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000592
第一步：(S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸环丙基酯(I-21)的合成
向(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸(100mg,216μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(223mg,1.72mmol)和环丙基(4-硝基苯基)碳酸盐(55.0mg,246μmol)，反应在10℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(5.00mL)稀释，然后用二氯甲烷(5.00mL×3)萃取，合并有机层，得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex GeminiNX-C18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+10mM碳酸氢铵(99.0％)，B＝乙腈；梯度：25％-55％，8分钟)，得到(S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸环丙基酯(I-21)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,1H),7.35-7.45(m,3H),6.68(br d,1H),6.62(brs,1H),3.99-4.13(m,1H),3.78(br s,3H),3.53(br s,1H),3.36(br s,1H),2.79-3.04(m,4H),2.54(br t,1H),2.43(s,3H),0.84-0.98(m,2H),0.59-0.72(m,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):511.2[M+H]+。
实施例22：目标化合物I-22的制备
3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸甲酯(目标化合物I-22)
Figure BDA0003100747460000601
目标化合物I-22的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000602
第一步：3-甲酰基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(化合物22B-2)
将3-(羟甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，53.4mmol)加入二氯甲烷(100mL)中，然后加2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(84.0mg，534μmol)、碳酸氢钠(1.17g，13.9mmol)和溴化钠(550mg，5.34mmol)，在0℃滴加5％的次氯酸钠(84.7g，56.9mmol)，在0℃下搅1小时。TLC检测反应完全，将反应加入到水(800mL)中，加二氯甲烷2500mL(500mL×5)萃取，有机相减压浓缩，不用纯化，得到黄色油状化合物3-甲酰基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(22B-2)(8.00g，43.2mmol，80.9％产率)。
第二步：3-乙炔基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(化合物22B)
将二甲基(1-重氮基-2-氧亚基丙基)膦酸基酯(8.30g，43.2mmol)加入无水甲醇(40.0mL)中，然后加碳酸钾(7.16g，51.8mmol)，再将3-甲酰基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(8.00g，43.2mmol)溶解在甲醇(40.0mL)里面滴加到反应液中，在25℃下搅1小时。TLC检测反应完全，反应完成后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-20:1)得到白色固体化合物3-乙炔基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(22B)(3.20g，产率40.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.17-4.17(m,2H),3.95(dd,2H),3.30-3.34(m,1H),2.29(d,1H),1.45(s,9H).
第三步：3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(22D)的合成
在20℃下，将4-甲基吡啶-2-胺(1.90g，17.6mmol)，3-乙炔基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(3.18g，17.6mmol)，3,5-二氟-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(3.50g，17.6mmol)，二(三氟甲磺酰氧代)铜(1.59g，4.39mmol)和氯化亚铜(435mg，4.39mmol)加入甲苯(100mL)中，在85℃搅拌10分钟，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(383mg,4.39mmol)，在85℃搅拌10小时，TLC检测，将反应液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)得到棕色固体化合物3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(22D)(1.00g，产率10.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):371.1[M+H]+。
第四步：4-(3-(吖丁啶-3-基甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(22E)的合成
将3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，8.97mmol)加入盐酸甲醇(4M,100mL)中在20℃下搅拌30分钟。TLC检测反应完全，减压浓缩，不用纯化得到黄色油状化合物4-(3-(吖丁啶-3-基甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(22E)(800mg，1.97mmol，92.5％产率)。
第五步：3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸甲酯(目标化合物I-22)
将4-(3-(吖丁啶-3-基甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(800mg，1.97mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后加N,N-二异丙基乙胺(1.02g，7.87mmol)和氯甲酸甲酯(372mg，3.93μmol)，在30℃下搅拌30分钟。TLC检测反应完全，将反应体系旋干得到粗品，然后通过高效液相色谱仪进行分离，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：12％-32％，6.5分钟)，得到化合物甲基3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸甲酯(I-22)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H),7.40-7.49(m,3H),6.77(d,1H),6.66(d,1H),3.94(t,2H),3.62(s,3H),3.49(dd,2H),3.16(d,2H),3.06(d,3H),2.80-2.84(m,1H),2.44(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):429.0[M+H]+。
实施例23：目标化合物I-23的制备
(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(目标化合物I-23)
Figure BDA0003100747460000621
目标化合物I-1的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000622
第一步：(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲氧基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基(甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23D)的合成
在20℃下，将4-甲基吡啶-2-胺(500mg，4.62mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.07g，4.62mmol)，2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.01g，4.62mmol)，三氟甲磺酸铜(502mg，1.39mmol)和氯化亚铜(199mg，1.39mmol)加入甲苯(50mL)中，在85℃搅拌10分钟，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(121mg，1.39mmol)，在85℃搅拌10小时，TLC检测，将反应液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化得到棕色固体化合物(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲氧基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23D)(1.0g，产率41％)。
第二步：(S)-4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(23E)的合成
在20℃下，将(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲氧基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.0g，1.92mmol)加入到甲醇(20mL)中，再将氢氧化钠(231mg，5.77mmol)溶解到水(3g，3mL)中，再滴加到反应液中，在20℃下搅拌1小时。TLC检测反应完全，往反应液滴加到1M盐酸调节pH至5～6，加乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相减压浓缩，不用纯化，得到棕色固体化合物(S)-4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(23E)(400mg，产率41％)。
第三步：(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23F)的合成
在氮气保护下，将(S)-4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(400mg，791μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(410mg，3.17mmol)，甲胺的四氢呋喃溶液(2M，0.338mL，676μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(392mg，1.03mmol)在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，加水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相减压浓缩，不用纯化，得到棕色固体化合物(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23F)(300mg，产率73％)。
第四步：(S)-2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(23G)的合成
将(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(300mg，579μmol)加入氯化氢的甲醇溶液(4M，10mL)中，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，不用纯化，得到黄色油状化合物(S)-2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(23G)(200mg，产率83％)。
第五步：(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(I-23)的合成
将(S)-2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(100mg，239μmol)加入二氯甲烷(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(124mg，95.6μmol)和氯甲酸甲酯(24.9mg，263μmol)，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，用高效液相色谱仪分离纯化(柱子：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(纯度99％)，B＝乙腈；梯度：6％-36％B，10分钟)得到化合物(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(I-23)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(br s,1H),8.25-8.13(m,1H),7.81-7.67(m,1H),7.17(br s,1H),6.98-6.72(m,1H),4.09-3.84(m,2H),3.82-3.74(m,1H),3.73-3.69(m,3H),3.62(br d,1H),3.45-3.32(m,1H),3.09(br d,3H),3.06-2.88(m,3H),2.75-2.64(m,1H),2.62-2.56(m,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):477.2[M+H]+。
实施例24：目标化合物I-24的制备
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-24)
Figure BDA0003100747460000641
目标化合物I-24的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000642
第一步：(S)-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(24B)的合成
将(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲酯基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.00g，3.99mmol)加入盐酸甲醇溶液(4.0M，20mL)中在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，不用纯化得到黄色油状化合物(S)-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(24B)(1.60g，3.99mmol，99.0％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):402.2[M+H]+。
第二步：(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(24C)的合成
将(S)-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.60g，3.99mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(2.06g，15.9mmol)和氯甲酸甲酯(414mg，4.38mmol)，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，不用纯化得到黄色油状化合物(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(24C)(1.70g，3.70mmol，92.8％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):460.2[M+H]+。
第三步：(S)-3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(24D)的合成
将(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(1.60g，3.48mmol)加入到甲醇(10mL)和水(1mL)中，再将一水合氢氧化锂(175mg，4.18mmol)加到反应液中，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，往反应液滴加6M盐酸调pH为5-6，加二氯甲烷(40mL×2)萃取，有机相减压浓缩，得到棕色固体化合物(S)-3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(24D)(1.20g，2.69mmol，77.4％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):446.2[M+H]+。
第四步：(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-24)
将(S)-3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(100mg，225μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(87.0mg，674μmol)，2,2,2-三氟乙胺(23.4mg，236μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(128mg，337μmol)在20℃下搅拌10小时。TLC检测反应完全，反应液浓缩后用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.225％体积甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：16％-46％，10分钟)，得到化合物(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-24)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(t,1H),8.92(d,1H),7.91(d,2H),7.81(s,1H),7.46(dd,1H),4.14-4.18(m,2H),3.91(d,2H),3.58-3.68(m,4H),3.32(d,1H),3.13-3.25(m,2H),2.68-2.80(m,2H),2.58(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):527.2[M+H]+。
实施例25：目标化合物I-25的制备
(S)-2-((2-(4-(3,3-二氟吖丁啶-1-羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-25)
Figure BDA0003100747460000661
目标化合物I-25的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000662
第一步：(S)-2-((2-(4-(3,3-二氟吖丁啶-1-羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-25)
将(S)-3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(100mg，225μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(87.0mg，674μmol)，3,3-二氟吖丁啶盐酸盐(30.5mg，236μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(128mg，337μmol)在20℃下搅拌10小时。TLC检测反应完全，反应液浓缩后用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：18％-38％，7分钟)，得到化合物(S)-2-((2-(4-(3,3-二氟吖丁啶-1-羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-25)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(d,1H),7.39(s,1H),7.31(d,2H),6.69(d,1H),4.60(t,4H),3.79-3.82(m,3H),3.68(s,3H),3.56-3.57(m,1H),3.36-3.38(m,1H),2.93-3.05(m,3H),2.57-2.64(m,1H),2.43(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):521.0[M+H]+。
实施例26：目标化合物I-26的制备
(2S)-2-((2-(4-((2,2-二氟环丙基)氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-26)
Figure BDA0003100747460000671
目标化合物I-26的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000672
第一步：(2S)-2-((2-(4-((2,2-二氟环丙基)氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-26)
将(S)-3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(100mg，225μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(87.0mg，674μmol)，盐酸2,2-二氟环丙胺(30.5mg，236μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(128mg，337μmol)在20℃下搅拌10小时。TLC检测反应完全，反应液浓缩后用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：22％-46％，7分钟)，得到化合物(2S)-2-((2-(4-((2,2-二氟环丙基)氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-26)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.93(m,2H),8.05-8.15(m,1H),7.84-8.01(m,2H),7.11-7.18(m,1H),3.86-4.05(m,2H),3.76-3.79(m,1H),3.71(s,3H),3.62-3.68(m,1H),3.47-3.49(m,1H),3.33-3.44(m,1H),2.85-3.14(m,3H),2.67-2.79(m,1H),2.60(s,3H),1.98-2.11(m,1H),1.80-1.93(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):521.2[M+H]+。
实施例27：目标化合物I-27的制备
(S)-2-((2-(4-(环丁基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-27)
Figure BDA0003100747460000681
目标化合物I-27的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000682
第一步：(S)-2-((2-(4-(环丁基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-27)
将(S)-3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(100mg，225μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(87.0mg，674μmol)，环丁胺(16.8mg，236μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(128mg，337μmol)在20℃下搅拌10小时。TLC检测反应完全，反应液浓缩后用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex LunaC18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：19％-35％，7分钟)，得到化合物(S)-2-((2-(4-(环丁基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-27)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49-8.63(m,1H),8.11(s,1H),7.69(s,3H),7.13-7.16(m,1H),4.58(s,1H),3.86-4.08(m,2H),3.76-3.79(m,1H),3.72(s,3H),3.62(s,1H),3.32-3.46(m,1H),2.82-3.15(m,4H),2.69(s,1H),2.60(s,3H),2.41(br s,3H),2.18-2.29(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):499.2[M+H]+。
实施例28：目标化合物I-28的制备
(2S)-2-((7-(二氟甲基)-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-28)
Figure BDA0003100747460000691
目标化合物I-28的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000692
第一步：(2S)-2-((7-(二氟甲基)-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(28D)的合成
将4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(4.00g，27.8mmol)，(S)-2-乙炔基吗啡啉-N-碳酸叔丁酯(5.86g，27.8mmol)，2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(6.66g，30.5mmol)，二(三氟甲磺酰氧代)铜(2.01g，5.55mmol)和氯化亚铜(550mg，5.55mmol)加入甲苯(100mL)中，加热至85℃，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(725mg,8.33mmol)，在85℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)得到黄色油状化合物(2S)-2-((7-(二氟甲基)-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(28D)(8.00g，产率51.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):456.2[M+H]+
第二步：4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(28E)的合成
将(2S)-2-((7-(二氟甲基)-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(8.0g，14.4mmol)用甲醇(40mL)和水(5mL)溶解，再加入一水合氢氧化锂(1.81g，43.2mmol)，再滴加到反应液中，在25℃反应2小时。反应完成后，反应液加水(80mL)，然后用乙酸乙酯(80mL)萃取，收集水相，水相用1M盐酸调pH＝5，然后再用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，干燥，浓缩浓缩得到黄色油状化合物4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(28E)(7.00g，12.9mmol，90.0％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):442.2[M+H]+
第三步：(2S)-2-((7-(二氟甲基)-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(28F)的合成
在氮气保护下，将4-(3-(((S)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(7.00g，12.9mmol)加入到二氯甲烷(70mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(5.01g，38.8mmol)，甲胺盐酸盐(1.31g，19.4mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(6.39g，16.8mmol)在25℃下搅拌1小时。反应完成后，加水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到粗品。用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex Luna C18 250×70mm×10μm；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：35％-65％，30分钟)得到黄色油状化合物(2S)-2-((7-(二氟甲基)-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(28F)(2.50g，4.51mmol，34.8％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):455.2[M+H]+。
第四步：4-(7-(二氟甲基)-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(28G)的合成
将(2S)-2-((7-(二氟甲基)-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.50g，4.51mmol)加入盐酸甲醇(4M,100mL)中在30℃下搅拌30分钟。反应完成后，减压浓缩，得到黄色油状化合物4-(7-(二氟甲基)-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(28G)(2.20g，4.48mmol，99.4％产率)，直接用于下一步。
第五步：(2S)-2-((7-(二氟甲基)-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-28)
将4-(7-(二氟甲基)-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(3.50g，7.13mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(3.69g,28.5μmol)和氯甲酸甲酯(1.35g，14.2mmol)，在30℃下搅拌30分钟。反应完成后，把反应液浓缩得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：10％-45％，25分钟)得到化合物(2S)-2-((7-(二氟甲基)-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-28)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),7.69-7.82(m,2H),7.01(d,1H),6.53-6.86(m,2H),3.74-4.05(m,3H),3.69(s,3H),3.54-3.63(m,1H),3.37-3.42(m,1H),3.10(d,3H),3.03-3.05(m,2H),2.84-2.96(m,1H),2.64-2.67(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):513.1[M+H]+。
实施例I-29：目标化合物I-29的制备
(S)-4-(3-((4-(5-氟嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(目标化合物I-29)
Figure BDA0003100747460000711
目标化合物I-29的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000712
第一步：(S)-4-(3-((4-(5-氟嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(目标化合物I-29)
将(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(120mg，274μmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(38.2mg，288μmol)，在25℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，用高效液相色谱仪分离纯化(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 150×25mm×5μm；流动相：A＝水+0.05％体积氨水(30.0％)，B＝乙腈；梯度：30％-60％，10分钟)，得到化合物(S)-4-(3-((4-(5-氟嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺(I-29)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),8.19(s,2H),7.38-7.44(m,3H),6.71(d,1H),6.63-6.68(m,1H),4.35(t,2H),3.91(d,1H),3.60-3.68(m,1H),3.49(t,1H),3.03-3.10(m,5H),2.94-3.02(m,1H),2.67(t,1H),2.45(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):497.3[M+H]+。
实施例30：目标化合物I-30的制备
(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(目标化合物I-30)
Figure BDA0003100747460000721
目标化合物I-30的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000722
第一步：(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-30)的合成
在氮气保护下，向(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸(300mg,687μmol)的二氧六环(5mL)溶液中，加入叔丁醇钠(210mg,2.19mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯基-2-基)钯(30.0mg,33.1μmol)和3-溴-1-甲基-1H-吡唑(180mg,1.12mmol)，反应在80℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤浓缩，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：7％-37％，10分钟)，得到(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-30)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,1H),7.37-7.45(m,3H),7.14(d,1H),6.69(dd,1H),6.47-6.56(m,1H),5.53(d,,1H),3.85-3.92(m,1H),3.76-3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.59-3.67(m,1H),3.37(br d,2H),3.02-3.11(m,4H),2.94-3.01(m,1H),2.73-2.82(m,1H),2.45-2.51(m,1H),2.43(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):481.2[M+H]+。
实施例31：目标化合物I-31的制备
3,5-二氟-N-(2H3)甲基-4-(7-甲基-3-([(2S)-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-2-基]甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(目标化合物I-31)
Figure BDA0003100747460000731
目标化合物I-31的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000732
第一步：(S)-4-(3-((4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸(31B)的合成
室温下，将(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲氧羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(14.0g,27.9mmol)溶解在甲醇(50.0mL)和水(10mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(3.51g,83.8mmol)，然后在30℃搅拌2小时。将反应混合物用稀盐酸水溶液(2.00M,300mL)稀释，然后再用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体(S)-4-(3-((4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸(31B)(13.0g,26.7mmol，95.5％产率)。直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):388.2[M+H]+。
第二步：(2S)-2-[(2-(2,6-二氟-4-[(2H3)甲基氨基羰基]苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(31C)的合成
在室温下,向(S)-4-(3-((4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸(500mg,1.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(557mg,4.31mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(500mg,1.31mmol)和氘代甲胺盐酸盐(150mg,2.13mmol)，然后在15℃搅拌2小时。将反应混合物用水(15.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用水(10.0mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状化合物(2S)-2-[(2-(2,6-二氟-4-[(2H3)甲基氨基羰基]苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(31C)(515mg，粗品)，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):404.3[M+H]+。
第三步：3,5-二氟-N-(2H3)甲基-4-(7-甲基-3-([(2S)-吗啉-2-基]甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸(31D)的合成
室温下，将(2S)-2-[(2-(2,6-二氟-4-[(2H3)甲基氨基羰基]苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(600mg,1.19mmol)加至盐酸甲醇(4.00M,1.50mL)中，然后在10℃搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩，得到黄色固体3,5-二氟-N-(2H3)甲基-4-(7-甲基-3-([(2S)-吗啉-2-基]甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(31D)(530mg，粗品)，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):404.3[M+H]+。
第四步：3,5-二氟-N-(2H3)甲基-4-(7-甲基-3-([(2S)-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-2-基]甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-31)的合成
向3,5-二氟-N-(2H3)甲基-4-(7-甲基-3-([(2S)-吗啉-2-基]甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(200mg,455μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(297mg,2.30mmol)和2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(100mg,559μmol)，反应在110℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(15.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：11％-41％，10分钟)，得到3,5-二氟-N-(2H3)甲基-4-(7-甲基-3-([(2S)-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-2-基]甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-31)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.22(m,1H),7.43(d,3H),6.71(dd,1H),6.65(s,1H),3.85-3.95(m,1H),3.78(dt,1H),3.50-3.67(m,3H),3.17(td,1H),2.94-3.12(m,2H),2.86(dd,1H),2.58(s,3H),2.44(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):502.4[M+H]+。
实施例32：目标化合物I-32的制备
(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(目标化合物I-32)
Figure BDA0003100747460000751
目标化合物I-32的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000752
第一步：(S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(32B)的合成
在室温下,向(S)-4-(3-((4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸(3.50g,7.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.86g,29.9mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(3.50g,9.20mmol)和环丙胺(824mg,14.4mmol)，然后在15℃搅拌2小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(100mL×3)洗，然后合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状化合物(S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(32B)(3.80g，粗品)。直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):427.2[M+H]+。
第二步：(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(32C)的合成
室温下，将(S)-2-((2-(4-(环丙基氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基(3.80g,7.22mmol)加至盐酸甲醇(4.00M,13.6mL)和甲醇(5.00mL)中，然后在30℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到黄色固体(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(32C)(3.30g，粗品)。直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):427.3[M+H]+。
第三步：(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-32)的合成
向(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(200mg,432μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371mg,2.87mmol)和2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(100mg,559μmol)，反应在110℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(15.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：16％-46％，10分钟)，得到(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-32)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),7.35-7.47(m,3H),6.71(dd,1H),6.63(br s,1H),3.90(dd,1H),3.77(br dd,1H),3.49-3.67(m,3H)3.17(td,1H),2.89-3.11(m,3H),2.84(dd,1H),2.58(s,3H),2.43(d,3H),0.85-0.97(m,2H),0.64-0.75(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):525.3[M+H]+。
实施例33：目标化合物I-33的制备
(S)-2-((7-氯-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(目标化合物I-33)
Figure BDA0003100747460000771
目标化合物I-33的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000772
第一步：(S)-2-((7-氯-2-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(33D)的合成
在20℃下，将4-氯吡啶-2-胺(4.00g，31.1mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(6.57g，31.1mmol)，2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(6.79g，31.1mmol)，三氟甲磺酸铜(3.38g，9.33mmol)和氯化亚铜(914mg，9.33mmol)加入甲苯(50mL)中，在85℃搅拌10分钟，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(813mg,9.33mmol)，在85℃搅拌10小时，TLC检测，将反应液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱分离纯化得到棕色固体化合物(S)-2-((7-氯-2-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(33D)(1.00g，产率6％)。
第二步：(S)-4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(33E)的合成
在20℃下，将(S)-2-((7-氯-2-(2,3,6-三氟-4-(甲氧羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.00g，1.85mmol)加入到甲醇(20mL)中，再将氢氧化钠(228mg，5.65mmol)溶解到水(3ml)中，再滴加到反应液中，在20℃下搅拌1小时。TLC检测反应完全，往反应液滴加1M盐酸调pH为5-6，加乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相减压浓缩，不用纯化，得到棕色固体化合物(S)-4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(33E)(970mg，99％产率)。
第三步：(S)-2-((7-氯-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(33F)的合成
在氮气保护下，将(S)-4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲酸(970mg，1.84mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(911mg，7.38mmol)，甲胺的四氢呋喃溶液(2M,1.84ml)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(912mg，2.40mmol)在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，加水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相减压浓缩，不用纯化，得到棕色固体化合物(S)-2-((7-氯-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(33F)(990mg，99％产率)。
第四步：(S)-4-(7-氯-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺(33G)的合成
将(S)-2-((7-氯-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(990mg，1.84mmol)加入氯化氢的甲醇溶液(4M，10mL)中在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，不用纯化，得到黄色油状化合物(S)-4-(7-氯-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺(33G)(870mg，99％产率)。
第五步：(S)-2-((7-氯-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(I-33)的合成。
(S)-4-(7-氯-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,5-三氟-N-甲基苯甲酰胺(870mg，1.84mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，然后在20℃下加N,N-二异丙基乙胺(710mg，5.49mmol)和氯甲酸甲酯(260mg，2.75mmol)，在20℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全，用高效液相色谱仪分离纯化(luna C18 150×40mm×15μm，甲酸体系，水:乙腈(V/V)＝100:0-60:40)得到化合物(S)-2-((7-氯-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(I-33)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(br d,1H),8.44(d,1H),7.68-7.81(m,1H),7.33(dd,1H),6.88-7.07(m,1H),3.85-4.12(m,2H),3.75-3.84(m,1H),3.71(s,3H),3.60-3.68(m,1H),3.39(br t,1H),3.00-3.15(m,5H),2.94(br t,1H),2.65-2.79(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):497.1[M+H]+。
实施例34：目标化合物I-34的制备
(2S)-2-((2-(4-((1-氰基乙基)氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-34)
Figure BDA0003100747460000791
目标化合物I-34的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000792
第一步：(2S)-2-((2-(4-((1-氰基乙基)氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-34)的合成
室温下，将(S)-3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧基羰基基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(100mg,225μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(89.0mg,689μmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(110mg,289μmol)和2-氨基丙腈(30.0mg,282μmol)，反应在25℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，合并有机层，用水洗(10.0mL×3)，干燥，得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Gemini NX-C18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+10mM碳酸氢铵(99.0％)，B＝乙腈；梯度：22％-52％，8分钟)，得到(2S)-2-((2-(4-((1-氰基乙基)氨基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-34)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(br d,1H),7.58(br d,1H),7.40-7.46(m,2H),6.74(br d,1H),5.19-5.29(m,1H),3.71-3.93(m,3H),3.66(s,3H),3.45-3.60(m,1H),3.36(brd,1H),2.83-3.02(m,3H),2.57(br d,1H),2.47(s,3H),1.63(dd,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):498.2[M+H]+。
实施例35：目标化合物I-35的制备
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-35)
Figure BDA0003100747460000801
目标化合物I-35的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000802
第一步：(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-35)的合成
室温下，将(S)-3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(100mg,225μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(74.2mg,574μmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(100mg,263μmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(40.0mg,404μmol)，反应在15℃搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用水(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，合并有机层，得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：WatersXbridge 150×25mm×5μm；流动相：A＝水+0.05体积％氨水(30.0％)，B＝乙腈；梯度：20％-50％，10分钟)，得到(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-35)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),7.38(s,1H),7.28-7.31(m,2H),6.68(d,1H),4.85-4.86(m,4H),4.36-4.57(m,4H),3.73-4.01(m,3H),3.68(s,3H),3.51-3.63(m,1H),3.32-3.47(m,1H),2.81-3.06(m,3H),2.56-2.66(m,1H),2.43(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):527.4[M+H]+。
实施例36：目标化合物I-36的制备
(2S)2-((7-甲氧基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(目标化合物I-36)
Figure BDA0003100747460000811
目标化合物I-36的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000812
第一步：(2S)-2-((7-甲氧基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(36D)的合成
在20℃下，将4-甲氧基吡啶-2-胺(1.00g,8.06mmol)，2,3,5-三氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.76g,8.06mmol)，(2S)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.70g,8.06mmol)，三氟甲磺酸铜(874mg,2.42mmol)和氯化亚铜(239mg,2.42mmol)加入甲苯(80mL)中，在85℃搅拌30分钟，然后在85℃下滴加N,N-二甲基乙酰胺(211mg,2.42mmol)，在85℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:3)得到棕色油状化合物(2S)-2-((7-甲氧基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯酯(36D)(1.00g，1.87mmol，产率23.18％)。
LC-MS,M/Z(ESI):536.3[M+H]+。
第二步：2,3,5-三氟-4-(7-甲氧基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(36E)的合成
室温下，向(2S)-2-((7-甲氧基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.00g，1.87mmol)中加入盐酸甲醇(4M,5mL)，然后在室温搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品2,3,5-三氟-4-(7-甲氧基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(36E)(900mg)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):436.1[M+H]+。
第三步：(2S)-2-((7-甲氧基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(36F)的合成
向甲基2,3,5-三氟-4-(7-甲氧基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(900mg，1.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.11g,8.61mmol)和氯甲酸甲酯(305mg,3.23mmol)，反应在25℃搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品黄色油状化合物(2S)-2-((7-甲氧基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲酯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(36F)(1.00g)。直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):494.1[M+H]+。
第四步：2,3,5-三氟-4-(7-甲氧基-3-(((S)-4-(甲酯基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(36G)的合成
将(2S)-2-((7-乙基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.00g，2.03mmol)用甲醇(10mL)溶解，再加入一水合氢氧化锂(100mg,2.38mmol)和水(1.00g,55.5mmol)的溶液，然后在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残留物加水(20mL)稀释，然后用1摩尔的稀盐酸水溶液调至pH＝1，然后再用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状化合物2,3,5-三氟-4-(7-甲氧基-3-(((S)-4-(甲酯基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(7)(1.00g)。直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):480.2[M+H]+。
第五步：(2S)-2-((7-甲氧基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-36)
在室温下,向2,3,5-三氟-4-(7-甲氧基-3-(((S)-4-(甲酯基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(1.00g,2.09mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.11g,8.61mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(1.03g,2.71mmol)和甲胺盐酸盐(211mg,3.13mmol)，然后在室温下搅拌一个小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化两次，分离方法为(色谱柱：Phenomenexluna C18 150×40mm×15μm；流动相：A＝水+0.05体积％盐酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：8％-38％，10分钟)和(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+0.05体积％氨水(30％)，B＝乙腈；梯度：15％-45％，7分钟)，得到(2S)-2-((7-甲氧基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨基羰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(I-36)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(1H),7.71(1H),6.88(1H),6.67-6.81(m,1H),6.57(1H),3.87(s,3H),3.72-3.85(m,2H),3.64-3.71(m,3H),3.51-3.62(m,1H),3.49(s,1H),3.29-3.44(m,1H),3.09(3H),2.80-3.03(m,3H),2.61(1H).
LC-MS,M/Z(ESI):493.2[M+H]+。
实施例37：目标化合物I-37的制备
2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(((S)-4-(4-甲基噻唑-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(目标化合物I-37)
Figure BDA0003100747460000831
目标化合物I-37的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000841
第一步：2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(((S)-4-(4-甲基噻唑-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-37)的合成
向4-甲基噻唑-2-羧酸(130mg,908μmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371mg,2.87mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(400mg,1.05mmol)和2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(300mg，660μmol)，反应在25℃搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：16％-46％，10分钟)，得到2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(((S)-4-(4-甲基噻唑-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-37)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,1H),7.63-7.81(m,1H),7.43-7.50(m,1H),6.98-7.15(m,1H),6.75(d,2H),5.34-5.56(m,1H),4.39-4.55(m,1H),3.81-4.03(m,1H),3.63-3.79(m,1H),3.41-3.62(m,1H),2.84-3.35(m,7H),2.51-2.82(m,1H),2.44(s,4H),2.32(brs,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):544.4[M+H]+。
实施例38：目标化合物I-38的制备
2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(((S)-4-(1-甲基噻唑-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(目标化合物I-38)
Figure BDA0003100747460000842
目标化合物I-38的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000851
第一步：2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(((S)-4-(1-甲基噻唑-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-38)的合成
向5-甲基噻唑-2-羧酸(141mg，999μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371mg,2.87mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(400mg,1.05mmol)和2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(300mg，660μmol)，反应在25℃搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机层，得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：13％-45％，10分钟)，得到2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(((S)-4-(1-甲基噻唑-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-38)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.15(m,1H),7.63-7.64(m,1H),7.34-7.41(m,2H),6.64-6.66(m,2H),5.33-5.39(m,1H),4.37-4.39(m,1H),3.61-3.77(m,2H),3.41-3.44(m,1H),2.86-3.14(m,5H),2.83-2.84(m,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):544.3[M+H]+。
实施例I-39：目标化合物I-39的制备
2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(((S)-4-(1-甲基环丙羰基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(目标化合物I-39)
Figure BDA0003100747460000852
目标化合物I-39的合成路线如下所示：
Figure BDA0003100747460000861
第一步：2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(((S)-4-(1-甲基环丙羰基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-39)的合成
向1-甲基环丙羧酸(100mg，999μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371mg,2.87mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(400mg,1.05mmol)和2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((S)-吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(300mg，660μmol)，反应在25℃搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：12％-42％，10分钟)，得到2,3,5-三氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(((S)-4-(1-甲基环丙羰基)吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-39)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.30(m,1H),7.66-7.78(m,1H),7.42-7.53(m,1H),6.65-6.83(m,2H),4.11-4.28(m,2H),3.80-3.91(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.35-3.38(m,1H),2.96-3.14(m,6H),2.54-2.77(m,1H),2.45(s,3H),1.21(s,3H),0.79-0.89(m,2H),0.44-0.59(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):501.2[M+H]+。
测试例1：FLIPR法测定hP2X3拮抗剂对hP2X3和hP2X2/3的选择性
人源P2X3受体(hP2X3)拮抗剂对hP2X3和hP2X2/3的选择性的评价是采用FLIPRCalcium 4Assay Kit(Molecular Devices,R8141)和FLIPR TETRA instrument(MolecularDevices,0296)进行检测的。将稳定转染hP2X3和hP2X2/3受体的1321N1细胞(贴壁细胞)在培养瓶中培养传代，在实验前约24h消化离心后用铺板培养基(DMEM+10％DFBS)重悬并计数，调整细胞到2*105个细胞/mL，在384孔板中每孔铺50μL细胞，置于5％CO2，37℃培养箱中培养16-24h。用DMSO配制180倍所需浓度供试化合物(20-50mM DMSO储备液)，每孔取500nL加到384孔板中，补充30μL FLIPR buffer(含1.26mM Ca2+的1×HBSS+2mM CaCl2+20mMHEPES)，振摇20-40min以混匀。用FLIPR buffer配制3倍所需浓度激动剂(α,β-meATP)(hP2X3细胞需终浓度400nM，hP2X2/3细胞需终浓度2000nM)，每孔加45μL激动剂到另一块384孔板中。取出铺好细胞培养16-24h的细胞板，吸去细胞上清，每孔加入30μL Dye(
Figure BDA0003100747460000872
Calcium 4Assay Kit，FLIPR buffer稀释)，孵育1h。向每孔细胞中加15μL化合物(FLIPR仪器加样)，15分钟后，每孔加22.5μL激动剂，检测荧光信号(激发光波长470nm-495nm，发射波长515nm-575nm)。取信号峰值和谷值的差值作为基础数据，以阳性药最高浓度数据作为100％抑制率，DMSO数据作为0％抑制率，在软件GraphpadPrism6上拟合化合物的抑制效应曲线并计算IC50值。
表1测试化合物对hP2X3和hP2X2/3拮抗活性的选择性
Figure BDA0003100747460000871
Figure BDA0003100747460000881
实验结果表明，与对照化合物相比，本发明化合物表现出更为优良的对人源P2X3的拮抗活性，而且I-1、I-2、I-7～I-10、I-19、I-23、I-25、I-28和I-33对人源P2X3的选择性显著优于对照化合物。
测试例2：大鼠、犬药代动力学试验
大鼠药代动力学试验，采用雄性SD大鼠3只，180-240g，禁食过夜，口服灌胃给药10mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品8000转/分钟4℃离心6分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
犬药代动力学试验，使用雄性比格犬3只，8-10kg，禁食过夜，口服灌胃给药5mg/kg。其余操作同大鼠药代动力学试验。
表2测试化合物的大鼠、犬药代动力学
Figure BDA0003100747460000882
Figure BDA0003100747460000891
实验结果表明，与对照化合物相比，本发明化合物I-1、I-2、I-7、I-8、I-9、I-11、I-23、I-28和I-33表现出更为优良的药代动力学性质，尤其在犬药代动力学试验中，化合物I-1、I-2、I-7、I-8、I-9、I-11、I-28和I-33表现出显著的暴露量的增加。
测试例3：MDCK试验
将MDCK-MDR1的细胞密度调整至2.2×105cells/mL后接种于Millicell 24孔细胞板。滤膜的顶侧加入细胞悬液400μL/孔，底侧加入无细胞培养基25mL，隔天更换培养液，细胞培养3天后待用，然后用含0.3％DMSO与5μM荧光黄的HBSS溶液验证MDCK细胞膜层完整性和用Millicell ERS电阻仪测量跨膜电阻。以5μM的终浓度将化合物加入至Millicell板的给药侧，接收侧则加入缓冲液，预热5分钟，从给药侧取出100μL溶液作为孵育开始时给药侧样品，然后开始37℃孵育90min；孵育结束，给药侧和接收侧同时取样100μL，连同稀释后的孵育开始时给药侧样品，以LC-MS/MS检测化合物浓度；最后按以下公式计算Papp(10-6cm/sec)。
表观通透系数(Papp)＝(接受侧体积/(膜面积×孵育时间))×(孵育结束时接受侧药物浓度)/(孵育开始时给药侧药物浓度×稀释倍数)
分类标准：
Papp为＜5×10-6cm/sec：低渗透性
Papp为5-10×10-6cm/sec：中等渗透性
Papp为＞10×10-6cm/sec：高渗透性
表4测试化合物的渗透性
Figure BDA0003100747460000892
Figure BDA0003100747460000901
试验结果表明，与对照化合物相比，本发明实施例化合物I-1、I-2、I-7、I-8、I-9、I-17、I-23和I-33的表观渗透系数更高，显示本发明实施例化合物的渗透性与对照化合物相比大幅提高，更有利于吸收，具有更好的成药性。

Claims (19)

1.式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003100747450000011
其中，
R1独立地为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷基或-O-(C1-C6烷基)；
R2独立地为H、卤素或甲基；
R3独立地为甲基或卤素；
R4独立地为
Figure FDA0003100747450000012
R41独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R42独立地为被1-5个氘取代的C1-C6烷基、未取代或被R421取代的C1-C6烷基、未取代或被R421取代的C3-C6环烷基；所述的被R421取代的C1-C6烷基或所述的被R421取代的C3-C6环烷基中，所述的R421取代可以是一个或多个取代，所述的R421各自独立地为下列取代基：氰基、卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环A独立地为未取代或被R43取代的4-8元杂环烷基、或、未取代或被R43取代的6-11元杂螺环烷基；所述的被R43取代的4-8元杂环烷基或被R43取代的6-11元杂螺环烷基中，所述的R43取代可以是一个或多个取代，所述R43各自独立地为下列取代基：卤素、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
环B为5-8元杂环烷基或C3-C6环烷基；
R5独立地为H、未取代或被R51取代的5-8元杂芳基、
Figure FDA0003100747450000013
所述的被R51取代的5-8元杂芳基中，所述的R51取代可以是一个或多个取代，所述R51各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R52独立地为未取代或被R521取代的5-8元杂芳基、未取代或被R521取代的C1-C6烷基、未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)、未取代或被R521取代的C3-C6环烷基、或、未取代或被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)；所述的被R521取代的5-8元杂芳基、被R521取代的C1-C6烷基、被R521取代的-O-(C1-C6烷基)、被R521取代的C3-C6环烷基或被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)中，所述的R521取代可以是一个或多个取代，所述的R521各自独立地为下列取代基：被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、卤素或氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R53独立地为-O-(C1-C6烷基)；
且所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药不包括下列化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
(S)-2-((2-(2,6-二氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯，
(S)-2-((2-(2,6-二氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，
(R)-2-((2-(2,6-二氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，
(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-丙酰基吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
(S)-2-((7-氯-2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯，
(S)-4-(3-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺，
(S)-4-(7-氯-3-((4-丙酰基吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺，
(S)-4-(3-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺，
(R)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯，
(R)-3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((4-丙酰基吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-4-甲酸甲酯，
3,5-二氟-4-(7-甲基-3-吗啉甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉代甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
(S)-2-((2-(4-((氰基甲基)氨甲酰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯，
(S)-2-((2-(2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-4-甲酸甲酯，
(S)-3-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸甲酯，
(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((4-丙酰吗啉-2-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
(S)-2-((2-(4-(环丙基氨甲酰)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸乙酯，
甲基(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰)苯基)-7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯，
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯，
(S)-N-环丙基-4-(3-((4-(2,2-二氟乙酰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酰胺，
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸环丙酯，
(S)-2-((7-甲基-2-(2,3,6-三氟-4-(甲基氨甲酰)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸环丙酯，
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基磺胺基)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯，
(S)-2-((2-(4-(环丙烷磺酰胺)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯，
(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
叔丁基(S)-2-((7-溴-2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐，
叔丁基(S)-2-((2-(4-(环丙基氨甲酰)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸酯，
(S)-N-环丙基-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐，
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸环丙酯。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其为
Figure FDA0003100747450000041
其中，环B、R1、R4、R5的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其为
Figure FDA0003100747450000042
其中，环B、R1、R4、R5的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其为式(V)-式(XI)
Figure FDA0003100747450000043
Figure FDA0003100747450000051
其中，环B、R4、R5的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
当R1为卤素时，所述卤素为F、Cl或Br；
和/或，当R1为-O-(C1-C6烷基)时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R1为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R1为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R1为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素取代为1个、2个或3个。
6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述
Figure FDA0003100747450000052
为
Figure FDA0003100747450000053
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述R4为
Figure FDA0003100747450000054
和/或，当R41为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基；
和/或，当R41为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，所述R4为
Figure FDA0003100747450000055
和/或，当R42为被1-5个氘取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R42为被1-5个氘取代的C1-C6烷基时，所述氘取代为1个、2个或3个；
和/或，当R42为未取代或被R421取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基；
和/或，当R42为未取代或被R421取代的C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当R42为被R421取代的C1-C6烷基或被R421取代的C3-C6环烷基时，所述R421取代个数为1个、2个、3个、4个或5个；
和/或，R421为氰基；
和/或，当R421为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当R421为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，所述R4为
Figure FDA0003100747450000061
和/或，当环A为未取代或被R43取代的4-8元杂环烷基时，所述4-8元杂环烷基为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；
和/或，当环A为未取代或被R43取代的6-11元杂螺环烷基时，所述6-11元杂螺环烷基为氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基或氧氮杂螺[5.3]壬基；
和/或，环A为被R43取代的4-8元杂环烷基或被R43取代的6-11元杂螺环烷基时，所述R43取代个数为1个、2个、3个、4个或5个；
和/或，当R43为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当R43为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
8.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
当环B为5-8元杂环烷基时，所述5-8元杂环烷基为氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢-2H-噻喃基、1,1-二氧四氢-2H-噻喃基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基；
和/或，当环B为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当R5为未取代或被R51取代的5-8元杂芳基时，所述5-8元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基或三嗪基；
和/或，当R5为被R51取代的5-8元杂芳基时，所述R51取代个数为1个、2个、3个、4个或5个；
和/或，当R51为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R51为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当R51为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素的个数为1个、2个、3个、4个或5个；
和/或，当R51为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当R51为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，R5为
Figure FDA0003100747450000071
和/或，R52独立地为未取代或被R521取代的5-8元杂芳基时，所述5-8元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基或三嗪基，任选地为噻唑；
和/或，当R52为未取代或被R521取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基；
和/或，当R52为未取代或被R521取代的-O-(C1-C6烷基)时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基；
和/或，当R52为未取代或被R521取代的C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当R52为未取代或被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)时，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当R52为被R521取代的5-8元杂芳基、被R521取代的C1-C6烷基、被R521取代的-O-(C1-C6烷基)、被R521取代的C3-C6环烷基、被R521取代的-O-(C3-C6环烷基)时，所述R521取代个数为1个、2个、3个、4个或5个；
和/或，R521为氰基；
和/或，当R521为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R521为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R521为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当R521为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素的个数为1个、2个、3个、4个或5个；
和/或，R5为
Figure FDA0003100747450000081
和/或，当R53为-O-(C1-C6烷基)时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。
9.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述
Figure FDA0003100747450000082
为
Figure FDA0003100747450000083
10.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述R1为甲基、乙基、-CHF2、甲氧基或Cl；
和/或，
Figure FDA0003100747450000084
为
Figure FDA0003100747450000085
和/或，当R4为
Figure FDA0003100747450000086
时，所述
Figure FDA0003100747450000087
为
Figure FDA0003100747450000088
和/或，当R4为
Figure FDA0003100747450000089
时，所述
Figure FDA00031007474500000810
为
Figure FDA00031007474500000811
Figure FDA0003100747450000091
和/或，当R4为
Figure FDA0003100747450000092
时，所述
Figure FDA0003100747450000093
为
Figure FDA0003100747450000094
和/或，
Figure FDA0003100747450000095
为
Figure FDA0003100747450000096
和/或，R5为H；
和/或，当R5为未取代或被R51取代的5-8元杂芳基时，所述R5为
Figure FDA0003100747450000097
Figure FDA0003100747450000098
和/或，所述
Figure FDA0003100747450000099
为
Figure FDA00031007474500000910
Figure FDA00031007474500000911
和/或，所述
Figure FDA00031007474500000912
为
Figure FDA00031007474500000913
11.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
Figure FDA0003100747450000101
其中，
R1独立地为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷基或-O-(C1-C6烷基)；
任选地，R1选自甲基或氯。
12.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述的如式I所示的化合物选自下列任一化合物：
Figure FDA0003100747450000102
Figure FDA0003100747450000111
Figure FDA0003100747450000121
13.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-12中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的赋形剂。
14.如权利要求1-12中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药、或如权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗与P2X3相关疾病药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述P2X3相关疾病为疼痛、咳嗽、呼吸系统疾病或者泌尿生殖系统疾病。
16.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述疼痛为慢性疼痛、急性疼痛、子宫内膜异位症疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、偏头痛或者内脏疼痛，任选为子宫内膜异位症疼痛以及神经性疼痛。
17.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述泌尿生殖系统疾病为膀胱容量减少，频繁排尿，急迫性失禁，应激性失禁，膀胱过高反应性，良性前列腺肥大，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿，尿急，膀胱过动症，骨盆超敏反应，尿道炎，骨盆疼痛综合征，前列腺痛，膀胱炎，或者特发性膀胱超敏反应，任选为膀胱过动症。
18.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，肺纤维化，哮喘和阻塞性呼吸暂停。
19.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述咳嗽为难治性慢性咳嗽以及急性咳嗽。
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