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TW202432121A - 包含美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑的藥物組合物、及其製備方法及用途 - Google Patents

包含美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑的藥物組合物、及其製備方法及用途 Download PDF

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TW202432121A
TW202432121A TW112145696A TW112145696A TW202432121A TW 202432121 A TW202432121 A TW 202432121A TW 112145696 A TW112145696 A TW 112145696A TW 112145696 A TW112145696 A TW 112145696A TW 202432121 A TW202432121 A TW 202432121A
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potassium
drug
amlodipine
pharmaceutical composition
calcium channel
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TW112145696A
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應述歡
郭楨
謝文鳳
朱森發
王婷婷
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大陸商上海雲晟研新生物科技有限公司
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Abstract

本發明提供了一種包含美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑的藥物組合物、及其製備方法及用途。美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑聯合用藥，開發成複方製劑，有利於提高降壓效果，提高安全耐受性，降低副作用。美阿沙坦鉀可以藉由擴張周圍靜脈血管緩解氨氯地平引發的周圍水腫，氨氯地平可以緩解美阿沙坦鉀所引發的血管性水腫、乾咳等不良反應。與其單藥相比，聯合用藥的優勢在於：(1)減少了服藥數量，提高患者的順應性；(2)對於老人或吞咽困難的人群，有利於提高其服藥依從性；(3)防止體內血藥濃度的頻繁波動，維持體內血藥濃度平穩，維持高血壓患者血壓長期穩定，降低各自藥物的副作用；(4)避免患者隨意中斷用藥，預防疾病復發和惡性併發症進展。

Description

包含美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑的藥物組合物、及其製備方法及用途
本發明主張享有申請人2022年11月24日向中國國家知識產權局提交的申請號為202211484130.8，名稱為「美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑藥物組合物、製備方法及應用」的在先中國發明專利申請的優先權權益。所述先申請案的全文藉由引用的方式結合至本文。
本發明涉及包含美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑的藥物組合物、及其製備方法及用途。
高血壓(Hypertension)是最常見的心血管疾病之一，在成年人中的患病率到25%~30%。高血壓如果長期得不到有效控制，會增加冠脈粥樣硬化、左心室肥厚、勁動脈粥樣硬化、腎臟疾病等的發病風險。《中國心血管健康與疾病報告》(2019)的調查結果顯示，中國高血壓患病人數高達2.45億，其中成人患病率約27.9%，並且呈逐年上升趨勢。然而，中國高血壓控制率卻僅為16.8%，有相當一部分的高血壓人群並沒有得到有效的控制。因此，開發治療高血壓及心血管疾病、降低毒副作用的藥物製劑對於臨床用藥具有積極意義。
美阿沙坦鉀(Azilsartan Medoxomil Potassium)是由武田製藥研發的血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)類藥物。該藥物作為一種前體藥物，在口服吸收後可迅速轉化為活性成分阿齊沙坦，而阿齊沙坦在多種組織中可藉由選擇性阻斷血管緊張素II與AT1受體的結合而阻斷血管緊張素II的作用。血管緊張素II是RAAS的主要升壓物質，有收縮血管、刺激醛固酮合成和釋放、心臟興奮及腎臟對鈉的再吸收等作用。美阿沙坦鉀藉由選擇性阻斷血管緊張素II與許多組織(如血管平滑肌和腎上腺)中AT1受體的結合，從而阻斷血管緊張素II的血管收縮作用和醛固酮分泌作用。
美阿沙坦鉀的化學名為(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-1H-苯並咪唑-7-羧化物單鉀鹽，分子量606.62，其結構式如下： （美阿沙坦鉀）
鈣通道阻滯劑(Calcium Channel Blockers)又稱鈣拮抗劑，是選擇性作用於鈣通道，阻滯細胞外鈣離子流入細胞內，從而影響細胞功能的一類藥物。細胞內鈣離子對細胞功能有著非常重要的作用：其作為重要的細胞內第二信使，能夠調節許多細胞反應和活動，參與神經遞質釋放、肌肉收縮、腺體分泌、血小板啟動等，特別是對心血管系統的功能起著重要作用。
氨氯地平(Amlodipine)是鈣離子通道阻滯劑中的一種。由於心肌和平滑肌的收縮依賴於細胞外鈣離子藉由特異性離子通道進入細胞，而氨氯地平可以選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞，並且對平滑肌的作用大於心肌。氨氯地平與鈣通道的相互作用決定於它和受體位點結合和解離的漸進性速率，因此藥理作用逐漸產生。氨氯地平是周圍動脈擴張劑，直接作用於血管平滑肌，降低周圍血管阻力，從而降低血壓。氨氯地平的化學名為6-甲基-2-(2-胺基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，分子量408.88，其結構式如下：
左氨氯地平(Levamlodipine)為二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，直接作用於周圍動脈血管平滑肌，降低周圍血管阻力，從而降低血壓。左氨氯地平藉由阻滯心肌和血管平滑肌細胞外鈣離子經細胞膜的鈣離子通道(慢通道)進入細胞，直接舒張血管平滑肌，使血壓下降；同時，左氨氯地平還能減輕血管緊張素Ⅱ和腎上腺素受體的縮血管效應，減少腎小管對鈉的重吸收。
目前已知美阿沙坦鉀常見的不良反應有頭暈、低血壓、腹瀉、血管性水腫等；氨氯地平常見的不良反應有心律失常、心動過緩、胸痛、低血壓、周圍局部缺血、暈厥等。因此，有必要開發副作用小、順應性好的包含美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑的藥物組合物、製備方法及用途。
本發明的目的在於提供一種與現有技術不同的副作用小、順應性好的包含美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑的藥物組合物、及其製備方法及用途。
本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含美阿沙坦鉀和鈣通道阻滯劑，其中： 所述的美阿沙坦鉀包含美阿沙坦鉀、其藥學上可接受的鹽和溶劑合物中的一種或多種； 所述的鈣通道阻滯劑包括鈣通道阻滯劑、其藥學上可接受的鹽和溶劑合物中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的鈣通道阻滯劑可以為氨氯地平、左氨氯地平及其藥學上可接受的鹽（如苯磺酸氨氯地平或苯磺酸左氨氯地平）中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中包含的美阿沙坦鉀、其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物的含量可以為20 mg～80 mg，例如20 mg、40 mg或80 mg。較佳地，所述的藥物組合物的單位劑量形式中的美阿沙坦鉀、其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物的含量可以為20 mg~80 mg，例如20 mg、40 mg或80 mg。
或者作為選擇，以所述藥物組合物的總重量計，所述藥物組合物中包含的美阿沙坦鉀、其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物的重量百分比含量可以為1%~50%，例如1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、35%、40%、45%、50%，如14.23%、21.33%或21.34%。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中包含的鈣通道阻滯劑、其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物的含量可以為2.5 mg~20 mg，例如2.5 mg~20 mg，較佳為2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg或20 mg。或者，所述藥物組合物中包含的左氨氯地平的含量為2.5 mg~10 mg，例如2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg或20 mg，較佳為2.5 mg、5 mg或10 mg。較佳地，所述的藥物組合物的單位劑量形式中的鈣通道阻滯劑、其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物的含量可以為2.5 mg~20 mg，例如2.5 mg~20 mg，較佳為2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg或20 mg。或者，所述藥物組合物的單位劑量形式中的左氨氯地平的含量為2.5 mg~10 mg，例如2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg或20 mg，較佳為2.5 mg、5 mg或10 mg。
或者作為選擇，以所述藥物組合物的總重量計，所述藥物組合物中包含的鈣通道阻滯劑、其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物的重量百分比含量可以為0.5%~10%，例如0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%或10%，如1.74%、2.31%或3.47%。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，美阿沙坦鉀、其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物的總重量與鈣通道阻滯劑、其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物的總重量比可以為1~32:1，可以為1:1、2:1、2.7:1、4:1、5.3:1、8:1、16:1、32:1。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物還可以包含pH調節劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、壓片助劑、著色劑和包衣預混劑中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的pH調節劑是指用來調節組合物pH的物質，其選自富馬酸、富馬酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、氫氧化鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈣和碳酸鈉中的一種或多種。所述的pH調節劑的重量百分含量較佳為0~10%，例如0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%或10%，其中所述的重量百分含量是指pH調節劑的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的稀釋劑是指加入物料中可以改善物料性能，或能增容、增重，降低物料的成本的固體物質，選自甘露醇、無水磷酸氫鈣、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖(如一水乳糖)、微晶纖維素和山梨醇中的一種或多種。所述的稀釋劑的重量百分含量較佳為0～80%，例如5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、54%、54.63%、55%、60%、64%、64.63%、65%、70%、75%或80%，其中所述的重量百分含量是指稀釋劑的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的黏合劑(也可以稱為增稠劑)可以為本發明所屬技術領域中已知能夠增加分散介質的黏度，以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑，選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙纖維素、共聚維酮、聚維酮和預膠化澱粉中的一種或多種。所述的黏合劑的重量百分含量較佳為0~20%，例如0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%，其中所述的重量百分含量是指黏合劑的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的崩解劑是指能使片劑或顆粒在溶解中崩散的物質，選自羧甲澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮和玉米澱粉中的一種或多種。所述的崩解劑的重量百分含量較佳為0~20%，例如0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%，其中所述的重量百分含量是指崩解劑的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的潤滑劑可以為本發明所屬技術領域中已知具有潤滑作用的物質，選自硬脂酸金屬鹽(如硬脂酸鎂)、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬酯醯富馬酸鹽和微粉矽膠中的一種或多種。所述的潤滑劑的重量百分含量較佳為0～10%，例如0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%，其中所述的重量百分含量是指潤滑劑的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的助流劑可以為本發明所屬技術領域中已知能夠降低粒子間的摩擦力而能改善粉末或顆粒流動性的輔料，選自滑石粉、微粉矽膠、膠態二氧化矽和預膠化澱粉中的一種或多種。所述的助流劑的重量百分含量較佳為0~10%所述的重量百分含量是指助流劑的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的壓片助劑為可以改善流動性和/或可壓縮性，提高片劑片硬度、抗磨損性的輔料，選自微晶纖維素和/或一水乳糖。
根據本發明的實施方案，所述的著色劑可以為本發明所屬技術領域中已知能夠達到著色目的的物質，選自氧化鐵紅和/或氧化鐵黃。所述的著色劑的重量百分含量較佳為0~5%，所述的重量百分含量是指著色劑的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的包衣預混劑為現有技術已知的。例如，所述的包衣預混劑為薄膜包衣預混劑，其包含羥丙甲纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、乳糖、二氧化鈦、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵中的一種或多種。作為實例，所述所述的包衣預混劑可選自卡樂康提供的薄膜包衣預混劑。
本發明所述的藥物組合物可以為包含美阿沙坦鉀和氨氯地平的組合物（例如美阿沙坦鉀氨氯地平片）、包含美阿沙坦鉀和左氨氯地平的組合物（例如美阿沙坦鉀左氨氯地平片）。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中的美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑可以分佈於單層藥芯或雙層藥芯結構中。其中，當所述藥物組合物為單層藥芯結構時，該單層藥芯包含所述的美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑；或者，當所述藥物組合物為雙層藥芯結構時，其中一層藥芯包含美阿沙坦鉀，另一層藥芯包含鈣通道阻滯劑。
當所述藥物組合物為雙層藥芯結構時，包含美阿沙坦鉀的藥芯層和包含鈣通道阻滯劑的藥芯層可以獨立地包含上文所述的pH調節劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、壓片助劑、著色劑和包衣預混劑中的一種或多種。
例如，所述的包含美阿沙坦鉀的藥芯層可以獨立地包含上述所述的pH調節劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑中的一種或多種；所述的包含鈣通道阻滯劑的藥芯層可以獨立地包含上述所述的稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的藥物組合物可以為以下任一處方：
處方一：21.33%美阿沙坦鉀、3.47%苯磺酸氨氯地平、54.00%甘露醇、0.80%富馬酸、0.40%氫氧化鈉、3.00%羥丙基纖維素、6.00%羧甲澱粉鈉、10.00%微晶纖維素和1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比；
處方二：21.33%美阿沙坦鉀、1.74%苯磺酸左氨氯地平、54.63%甘露醇、0.80%富馬酸、0.50%氫氧化鈉、3.00%羥丙基纖維素、7.00%羧甲澱粉鈉、10.00%微晶纖維素和1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比；
處方三： 氨氯地平層：6.93%苯磺酸氨氯地平、58.07%微晶纖維素、30.00%一水乳糖、4.00%羧甲澱粉鈉和1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占氨氯地平層總重量的百分比； 美阿沙坦鉀層：21.34%美阿沙坦鉀、52.31%甘露醇、6.00%交聯羧甲基纖維素鈉、3.00%羥丙基纖維素、1.00%富馬酸、0.35%氫氧化鈉、15.00%微晶纖維素和1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占美阿沙坦鉀層總重量的百分比；
處方四： 氨氯地平層：6.93%苯磺酸氨氯地平、66.07%微晶纖維素、20.00%無水磷酸氫鈣、6.00%羧甲澱粉鈉和1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占氨氯地平層總重量的百分比； 美阿沙坦鉀層：21.34%美阿沙坦鉀、25.00%一水乳糖、38.31%甘露醇、7.00%羥丙基纖維素、1.00%富馬酸、0.35%氫氧化鈉、6.00%羧甲澱粉鈉和1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占美阿沙坦鉀層總重量的百分比。
處方五： 21.34%美阿沙坦鉀、50.05%甘露醇、1.00%富馬酸、0.35%氫氧化鈉、2.70%羥丙基纖維素、3.47%苯磺酸氨氯地平、12.50%微晶纖維素、7.50%交聯羧甲基纖維素鈉、1.10%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比。
處方六： 21.34%美阿沙坦鉀、50.19%甘露醇、0.87%富馬酸、0.35%氫氧化鈉、2.70%羥丙基纖維素、3.47%苯磺酸氨氯地平、12.50%微晶纖維素、7.50%交聯羧甲基纖維素鈉、1.10%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比。
處方七或八： 21.34%美阿沙坦鉀、51.00%甘露醇、0.88%富馬酸、0.33%氫氧化鈉、2.00%羥丙基纖維素、3.47%苯磺酸氨氯地平、12.50%微晶纖維素、7.50%交聯羧甲基纖維素鈉、1.10%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑組合物總重量的百分比。
處方九： 氨氯地平層：2.31%苯磺酸氨氯地平、33.33%微晶纖維素、3.69%交聯羧甲纖維素鈉和0.67%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占氨氯地平層總重量的百分比； 美阿沙坦鉀層：14.23%美阿沙坦鉀、33.97%甘露醇、1.33%羥丙基纖維素、0.58%富馬酸、0.22%氫氧化鈉、5.00%微晶纖維素、4.00%交聯羧甲纖維素鈉和0.67%硬脂酸鎂，所述的百分比是各組分的重量占美阿沙坦鉀層總重量的百分比。
本發明還提供了所述藥物組合物的製備方法，其包括但不限於將上述組分藉由選自粉末直接壓片法、濕法製粒法或流化製粒法、乾法製粒法、擠出滾圓法和微丸包衣法中的方法製備所述藥物組合物。
本發明還提供了所述藥物組合物在治療和/或預防心血管疾病中的用途。本發明還提供了治療和/或預防心血管疾病的方法，其為給有需要的哺乳動物(例如人)施用治療有效量的所述藥物組合物。
本發明還提供了所述藥物組合物在製備藥物或藥物製劑中的用途。
根據本發明的實施方案，所述的藥物或藥物製劑用於治療和/或預防心血管疾病。
根據本發明的實施方案，所述的藥物製劑可以為口服藥物製劑。例如，所述的藥物製劑的劑型包括但不限於複方片、雙層片、膠囊、微丸和微片等。
根據本發明的實施方案，所述的心血管疾病例如選自高血壓、心力衰竭、冠心病、心絞痛、心律失常、心肌梗死、先天性心臟病和心瓣膜病等中的至少一種。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
有益效果
本發明將美阿沙坦鉀與鈣通道阻滯劑聯合用藥並開發成藥物組合物或複方製劑，有利於提高降壓效果，提高安全耐受性，降低副作用。所述的藥物組合物或複方製劑中，美阿沙坦鉀可以藉由擴張周圍靜脈血管緩解氨氯地平引發的周圍水腫，氨氯地平可以緩解美阿沙坦鉀所引發的血管性水腫、乾咳等不良反應。與各活性成分的單藥相比，本發明藥物組合物的優勢至少包括：(1)減少了服藥數量，提高患者的順應性；(2)對於老人或吞咽困難的人群，有利於提高其服藥依從性；(3)防止體內血藥濃度的頻繁波動，維持體內血藥濃度平穩，維持高血壓患者血壓長期穩定，降低各自藥物的副作用；(4)避免患者隨意中斷用藥，預防疾病復發和惡性併發症進展。
下面藉由實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
除非另有說明，否則下文中的薄膜包衣預混劑為卡樂康提供的薄膜包衣預混劑。
實施例1
1)處方組成
名稱 單片投料量(mg) 百分比(%)
美阿沙坦鉀 42.68 21.33
苯磺酸氨氯地平 6.93 3.47
甘露醇 107.99 54.00
富馬酸 1.6 0.80
氫氧化鈉 0.8 0.40
羥丙基纖維素 6 3.00
羧甲澱粉鈉 12 6.00
微晶纖維素 20 10.00
硬脂酸鎂 2 1.00
薄膜包衣預混劑 8 /
2)製備方法 黏合劑配製：將羥丙基纖維素、富馬酸、氫氧化鈉用純化水配製成固含量為5%（所述的百分比是指羥丙基纖維素、富馬酸和氫氧化鈉的重量占溶液總重量的百分比）的溶液，攪拌均勻備用； 將美阿沙坦鉀、苯磺酸氨氯地平、甘露醇置於料斗混合機中，混合10分鐘；將混合物置於流化製粒中，設置進風風量、進風溫度、霧化溫度、蠕動泵速度等參數，使用蠕動泵加入黏合劑水溶液進行流化製粒並同步乾燥；製粒後的物料使用1.5 mm篩網過篩；將乾顆粒加入混合料斗中，加入羧甲澱粉鈉、微晶纖維素，混合10分鐘，再加入硬脂酸鎂，混合5分鐘，得美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒； 將美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒置於旋轉壓片機上，使用圓形淺弧沖進行壓片，將壓好的美阿沙坦鉀氨氯地平素片用薄膜包衣預混劑的水溶液進行包衣(固含量13%)（所述的百分比是指薄膜包衣預混劑的重量占薄膜包衣預混劑水溶液總重量的百分比），得到美阿沙坦鉀氨氯地平片。
實施例2
名稱 單片投料量(mg) 百分比(%)
美阿沙坦鉀 42.68 21.33
苯磺酸左氨氯地平 3.47 1.74
甘露醇 98.86 54.63
微晶纖維素 20 10.00
富馬酸 1.6 0.80
氫氧化鈉 1.0 0.50
羥丙基纖維素 6 3.00
交聯羧甲基纖維素鈉 14 7.00
硬脂酸鎂 2 1.00
薄膜包衣預混劑 8 /
2)製備方法 黏合劑配製：將羥丙基纖維素、富馬酸、氫氧化鈉用純化水配製成固含量為5%(所述的百分比是指羥丙基纖維素、富馬酸和氫氧化鈉的重量占溶液總重量的百分比)的溶液，攪拌均勻備用； 將美阿沙坦鉀、苯磺酸左旋氨氯地平、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉加入濕法製粒混合鍋中，開啟攪拌速度和切割速度，混合10分鐘；再加入羥丙基纖維素、富馬酸、氫氧化鈉的水溶液進行濕法製粒，將製粒後的物料用1.5 mm篩網進行濕整粒，將整粒後的物料放入烘箱乾燥至水分小於3.0%；將乾燥後的顆粒過1.2 mm篩網進行乾整粒，得到美阿沙坦鉀左氨氯地平乾顆粒； 將美阿沙坦鉀左氨氯地平乾顆粒加入混合鍋中，加入硬脂酸鎂，混合5分鐘後；再使用旋轉壓片機壓片。將壓好的美阿沙坦鉀左氨氯地平素片用薄膜包衣預混劑的水溶液進行包衣(固含量13%)（所述的百分比是指薄膜包衣預混劑的重量占薄膜包衣預混劑水溶液總重量的百分比），得到美阿沙坦鉀左氨氯地平片。
實施例3
1)處方組成
名稱 單片投料量(mg) 百分比(%)
氨氯地平層
苯磺酸氨氯地平 6.93 6.93
微晶纖維素 58.07 58.07
一水乳糖 30 30
羧甲澱粉鈉 4 4
硬脂酸鎂 1 1
美阿沙坦鉀層
美阿沙坦鉀 42.68 21.34
甘露醇 104.62 52.31
交聯羧甲基纖維素鈉 12 6.00
羥丙基纖維素 6 3.00
富馬酸 2 1.00
氫氧化鈉 0.7 0.35
微晶纖維素 30 15.00
硬脂酸鎂 2 1.00
包衣
薄膜包衣預混劑 12 /
2)製備方法
氨氯地平層總混物料製備：
將苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、一水乳糖、羧甲澱粉鈉置於三維混合機中，混合20分鐘；使用乾法製粒機，調節輥壓壓力、輥壓速度、進料速度進行乾法製粒，用20目篩網乾整粒；再加入硬脂酸鎂，混合5分鐘，得到氨氯地平總混顆粒。
美阿沙坦鉀層總混物料製備：
黏合劑配製：將羥丙基纖維素、富馬酸、氫氧化鈉用純化水配製成固含量為5%的溶液，攪拌均勻備用； 將美阿沙坦鉀、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉加入到料斗混合機中，混合10分鐘；將混合物置於流化製粒中，設置進風風量、進風溫度、霧化溫度、蠕動泵速度等參數，使用蠕動泵加入羥丙基纖維素、富馬酸、氫氧化鈉水溶液進行流化製粒並同步乾燥；製粒後的物料使用1.5 mm篩網過篩；將乾顆粒加入混合料斗中，加入微晶纖維素，混合10分鐘，再加入硬脂酸鎂，混合5分鐘，得美阿沙坦鉀總混顆粒。
將氨氯地平總混顆粒和美阿沙坦鉀總混顆粒使用雙層壓片機進行壓片，得美阿沙坦鉀氨氯地平素片，再進行薄膜包衣得美阿沙坦鉀氨氯地平片。
實施例4
1)處方組成
名稱 單片投料量(mg) 百分比(%)
氨氯地平層
苯磺酸氨氯地平 6.93 6.93
微晶纖維素 66.07 66.07
無水磷酸氫鈣 20 20.00
羧甲澱粉鈉 6 6.00
硬脂酸鎂 1 1.00
美阿沙坦鉀層
美阿沙坦鉀 42.68 21.34
一水乳糖 50 25.00
甘露醇 76.62 38.31
羥丙基纖維素 14 7.00
富馬酸 2 1.00
氫氧化鈉 0.7 0.35
羧甲澱粉鈉 12 6.00
硬脂酸鎂 2 1.00
包衣
薄膜包衣預混劑 12 /
2)製備方法
氨氯地平層總混物料製備： 將苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲澱粉鈉置於三維混合機中，混合20分鐘；再加入硬脂酸鎂，混合5分鐘，得到氨氯地平總混顆粒。
美阿沙坦鉀層總混物料製備： 黏合劑配製：將羥丙基纖維素、富馬酸、氫氧化鈉用純化水配製成固含量為5%的溶液，攪拌均勻備用； 將美阿沙坦鉀、甘露醇、一水乳糖加入濕法製粒混合鍋中，開啟攪拌速度和切割速度，混合10分鐘；再加入羥丙基纖維素、富馬酸、氫氧化鈉的水溶液進行濕法製粒，將製粒後的物料用1.5 mm篩網進行濕整粒，將整粒後的物料放入烘箱乾燥至水分小於3.0%；將乾燥後的顆粒過1.0 mm篩網進行乾整粒；再將美阿沙坦鉀乾顆粒加入料斗混合機中，加入羧甲澱粉鈉和硬脂酸鎂，混合5分鐘，得到美阿沙坦鉀總混顆粒； 將氨氯地平總混物料和美阿沙坦鉀總混顆粒使用雙層壓片機進行壓片，得美阿沙坦鉀氨氯地平素片，再進行薄膜包衣得美阿沙坦鉀氨氯地平片。
實施例5
1)處方組成
名稱 單片投料量(mg) 百分比(%)
內加
美阿沙坦鉀 42.68 21.34
甘露醇 100.1 50.05
黏合劑
富馬酸 2 1.00
氫氧化鈉 0.69 0.35
羥丙基纖維素 5.4 2.70
外加
苯磺酸氨氯地平 6.93 3.47
微晶纖維素 25 12.50
交聯羧甲基纖維素鈉 15 7.50
硬脂酸鎂 2.2 1.10
2)製備方法
黏合劑配製：將羥丙纖維素、富馬酸、氫氧化鈉用純化水配製成固含量為5%的溶液，攪拌均勻備用；預混：將甘露醇、美阿沙坦鉀置於料斗混合機中混合20 min；
製粒：將混合後的甘露醇、美阿沙坦鉀加入流化床中，設置進風風量、進風溫度進行預熱；再加入羥丙纖維素、富馬酸、氫氧化鈉的水溶液進行流化製粒；製粒結束後待物料水分小於3.0%，出料；製粒後的物料用1.5 mm篩網進行整粒；外加總混：再將美阿沙坦鉀乾顆粒加入料斗混合機中，加入苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素和交聯羧甲纖維素鈉，混合10分鐘後再加入硬脂酸鎂繼續混合5 min，得到美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒。
壓片：最後將美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒使用壓片機進行壓片，得美阿沙坦鉀氨氯地平片。
實施例6
1)處方組成
名稱 單片投料量(mg) 百分比(%)
內加
美阿沙坦鉀 42.68 21.34
甘露醇 100.37 50.19
黏合劑
富馬酸 1.73 0.87
氫氧化鈉 0.69 0.35
羥丙基纖維素 5.4 2.70
外加
苯磺酸氨氯地平 6.93 3.47
微晶纖維素 25 12.50
交聯羧甲基纖維素鈉 15 7.50
硬脂酸鎂 2.2 1.10
2)製備方法
黏合劑配製：將羥丙纖維素、富馬酸、氫氧化鈉用純化水配製成固含量為4%的溶液，攪拌均勻備用；預混：將甘露醇、美阿沙坦鉀置於料斗混合機中混合20 min；
製粒：將混合後的甘露醇、美阿沙坦鉀加入流化床中，設置進風風量、進風溫度進行預熱；再加入羥丙纖維素、富馬酸、氫氧化鈉的水溶液進行流化製粒；製粒結束後待物料水分小於3.0%，出料；製粒後的物料用1.5 mm篩網進行整粒；外加總混：再將美阿沙坦鉀乾顆粒加入料斗混合機中，加入苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素和交聯羧甲纖維素鈉，混合10分鐘後再加入硬脂酸鎂繼續混合5 min，得到美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒。
壓片：最後將美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒使用壓片機進行壓片，得美阿沙坦鉀氨氯地平片。
實施例7
1)處方組成
名稱 單片投料量(mg) 百分比(%)
內加
美阿沙坦鉀 42.68 21.34
甘露醇 101.99 51.00
黏合劑
富馬酸 1.75 0.88
氫氧化鈉 0.65 0.33
羥丙基纖維素 4 2.00
外加
苯磺酸氨氯地平 6.93 3.47
微晶纖維素 25 12.50
交聯羧甲基纖維素鈉 15 7.50
硬脂酸鎂 2 1.10
2)製備方法
黏合劑配製：將羥丙纖維素、富馬酸、氫氧化鈉用純化水配製成固含量為4%的溶液，攪拌均勻備用；預混：將甘露醇、美阿沙坦鉀置於料斗混合機中混合20 min；
製粒：將混合後的甘露醇、美阿沙坦鉀加入流化床中，設置進風風量、進風溫度進行預熱；再加入羥丙纖維素、富馬酸、氫氧化鈉的水溶液進行流化製粒；製粒結束後待物料水分小於3.0%，出料；製粒後的物料用1.5 mm篩網進行整粒；外加總混：再將美阿沙坦鉀乾顆粒加入料斗混合機中，加入苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素和交聯羧甲纖維素鈉，混合10分鐘，將混合後的物料用1.5 mm篩網進行再次整粒，最後加入硬脂酸鎂繼續混合10 min，得到美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒。
壓片：最後將美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒使用壓片機進行壓片，得美阿沙坦鉀氨氯地平片。
實施例8
1)處方組成
名稱 單片投料量(mg) 百分比(%)
內加
美阿沙坦鉀 42.68 21.34
甘露醇 101.99 51.00
羥丙基纖維素 4 2.00
pH 調節劑
富馬酸 1.75 0.88
氫氧化鈉 0.65 0.33
外加
苯磺酸氨氯地平 6.93 3.47
微晶纖維素 25 12.50
交聯羧甲基纖維素鈉 15 7.50
硬脂酸鎂 2 1.10
2)製備方法
pH調節劑配製：將富馬酸、氫氧化鈉用純化水配製成固含量為4%的溶液，攪拌均勻備用；
預混：將甘露醇、美阿沙坦鉀、羥丙纖維素置於料斗混合機中混合20min；製粒：將混合後的甘露醇、美阿沙坦鉀加入流化床中，設置進風風量、進風溫度進行預熱；再加入羥丙纖維素、富馬酸、氫氧化鈉的水溶液進行流化製粒；製粒結束後待物料水分小於3.0%，出料；製粒後的物料用1.5 mm篩網進行整粒；外加總混：再將美阿沙坦鉀乾顆粒加入料斗混合機中，加入苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素和交聯羧甲纖維素鈉，混合10分鐘，將混合後的物料用1.5 mm篩網進行再次整粒，最後加入硬脂酸鎂繼續混合10 min，得到美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒。
壓片：最後將美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒使用壓片機進行壓片，得美阿沙坦鉀氨氯地平片。
實施例9
1)處方組成
名稱 單片投料量(mg) 百分比(%)
氨氯地平層
苯磺酸氨氯地平 6.93 2.31
微晶纖維素 100 33.33
交聯羧甲纖維素鈉 11.07 3.69
硬脂酸鎂 2 0.67
美阿沙坦鉀層
美阿沙坦鉀 42.68 14.23
甘露醇 101.92 33.97
羥丙纖維素 4 1.33
富馬酸 1.75 0.58
氫氧化鈉 0.65 0.22
微晶纖維素 15 5.00
交聯羧甲纖維素鈉 12 4.00
硬脂酸鎂 2 0.67
2)製備方法
氨氯地平層總混物料製備：
將微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉及苯磺酸氨氯地平，置於料斗混合機中，混合20分鐘；再加入硬脂酸鎂，混合5分鐘，得到氨氯地平總混顆粒。
美阿沙坦鉀層總混物料製備：
黏合劑配製：將富馬酸、氫氧化鈉用純化水配製成固含量為4%的溶液，攪拌均勻備用； 將甘露醇、美阿沙坦鉀、羥丙纖維素加入流化床中，設置進風風量、進風溫度進行預熱；再加入富馬酸、氫氧化鈉的水溶液進行流化製粒；製粒結束後待物料水分小於3.0%，出料；製粒後的物料用1.5 mm篩網進行整粒；再將美阿沙坦鉀乾顆粒加入料斗混合機中，加入微晶纖維素和交聯羧甲纖維素鈉，混合10分鐘後再加入硬脂酸鎂繼續混合10 min，得到美阿沙坦鉀總混顆粒； 將氨氯地平總混物料和美阿沙坦鉀總混顆粒使用雙層壓片機進行壓片，得美阿沙坦鉀氨氯地平雙層片。
實施例10
1)處方組成
名稱 單片投料量(mg) 百分比(%)
內加
美阿沙坦鉀 42.68 21.34
甘露醇 101.99 51.00
羥丙基纖維素 4 2.00
pH 調節劑
富馬酸 1.75 0.88
氫氧化鈉 0.65 0.33
外加
苯磺酸氨氯地平 6.93 3.47
微晶纖維素 25 12.50
交聯羧甲基纖維素鈉 15 7.50
硬脂酸鎂 2 1.10
2)製備方法
pH調節劑配製：將富馬酸、氫氧化鈉用純化水配製成固含量為4%的溶液，攪拌均勻備用；
預混：將甘露醇、美阿沙坦鉀、羥丙纖維素置於料斗混合機中混合20min；製粒：將混合後的甘露醇、美阿沙坦鉀加入流化床中，設置進風風量、進風溫度進行預熱；再加入羥丙纖維素、富馬酸、氫氧化鈉的水溶液進行流化製粒；製粒結束後待物料水分小於3.0%，出料；製粒後的物料用1.5 mm篩網進行整粒；外加總混：再將美阿沙坦鉀乾顆粒加入料斗混合機中，加入苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素和交聯羧甲纖維素鈉，混合10分鐘，將混合後的物料用1.5 mm篩網進行再次整粒，最後加入硬脂酸鎂繼續混合10 min，得到美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒。
膠囊灌裝：最後將美阿沙坦鉀氨氯地平總混顆粒使用1號膠囊進行灌裝，得美阿沙坦鉀氨氯地平膠囊。
測試例1：溶出性質測試
下表及圖1彙總了實施例5~10的處方在pH7.2磷酸鹽緩衝液介質900 mL，以槳法75 rpm的條件中美阿沙坦鉀的溶出測試結果：
樣品 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 實施例10
介質 pH7.2磷酸鹽緩衝液
時間(min) 累積溶出度%
5 45 47 61 57 63 29
10 53 58 66 66 72 57
15 59 64 71 72 77 64
20 63 69 75 76 81 67
30 69 75 78 82 84 73
45 76 82 83 88 89 78
60 81 87 87 91 91 82
從以上溶出結果可知，實施例7、實施例8及實施例9中美阿沙坦鉀的溶出度溶出效果較好。
測試例2：穩定性測試
基於以上溶出結果，將實施例8所得美阿沙坦鉀氨氯地平片採用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝後進行穩定性試驗，並採用擬定的HPLC液相方法，檢測有關物質，試驗條件及結果如下所示。
放置條件 已知總雜(%) 未知總雜(%) 總雜(%)
0天 2.7 未檢出 2.7
高溫50℃，60%RH放置10天 3.3 0.1 3.4
25℃，60%RH放置10天 3.0 0.1 3.0
30℃，65%RH放置10天 2.9 未檢出 2.9
40℃，75%RH放置1月 3.7 未檢出 3.7
40℃，75%RH放置2月 3.6 未檢出 3.6
從以上穩定性結果情況看，實施例8的穩定性較好，雜質增長速度慢。因此本發明所得到的美阿沙坦鉀氨氯地平片溶出較好，穩定性好。
以上對本發明技術方案的實施方式進行了示例性的說明。應當理解，本發明的保護範圍不拘囿於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，本發明所屬技術領域中具有通常知識者所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本申請專利範圍的保護範圍之內。
無
圖1為實施例5~10的處方在pH7.2磷酸鹽緩衝液介質中美阿沙坦鉀的溶出曲線。

Claims (10)

  1. 一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含美阿沙坦鉀和鈣通道阻滯劑； 其中： 所述的美阿沙坦鉀包含美阿沙坦鉀、其藥學上可接受的鹽和溶劑合物中的一種或多種； 所述的鈣通道阻滯劑包括鈣通道阻滯劑、其藥學上可接受的鹽和溶劑合物中的一種或多種。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述的鈣通道阻滯劑為氨氯地平、左氨氯地平及其藥學上可接受的鹽中的一種或多種； 和/或， 所述的藥物組合物中，其包含美阿沙坦鉀的劑量為20 mg~80 mg； 和/或， 所述的藥物組合物中，鈣通道阻滯劑的劑量為2.5 mg~20 mg。
  3. 如請求項2所述的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物中，美阿沙坦鉀的含量為20 mg、40 mg或80 mg； 和/或， 所述的藥物組合物中，氨氯地平的含量為2.5 mg~20 mg； 和/或， 所述的藥物組合物中，左氨氯地平的含量為2.5 mg~10 mg。
  4. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包含pH調節劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、壓片助劑、著色劑和包衣預混劑中的一種或多種。
  5. 如請求項4所述的藥物組合物，其中，所述的pH調節劑選自富馬酸、富馬酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、氫氧化鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈣和碳酸鈉中的一種或多種； 和/或， 所述的稀釋劑選自甘露醇、無水磷酸氫鈣、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖（如一水乳糖）、微晶纖維素和山梨醇中的一種或多種； 和/或， 所述的黏合劑選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙纖維素、共聚維酮、聚維酮和預膠化澱粉中的一種或多種； 和/或， 所述的崩解劑選自羧甲澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮和玉米澱粉中的一種或多種； 和/或， 所述的潤滑劑選自硬脂酸金屬鹽（如硬脂酸鎂）、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬酯醯富馬酸鹽和微粉矽膠中的一種或多種； 和/或， 所述的助流劑選自滑石粉、微粉矽膠、膠態二氧化矽和預膠化澱粉中的一種或多種； 和/或， 所述的壓片助劑選自微晶纖維素和/或一水乳糖； 和/或， 所述的著色劑選自氧化鐵紅和/或氧化鐵黃； 和/或， 所述的包衣預混劑為卡樂康提供的薄膜包衣預混劑。
  6. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物包含美阿沙坦鉀和氨氯地平，或包含美阿沙坦鉀和左氨氯地平。
  7. 如請求項6所述的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物為美阿沙坦鉀氨氯地平片； 和/或， 所述的藥物組合物為美阿沙坦鉀左氨氯地平片。
  8. 一種如請求項1至7中任一項所述的藥物組合物的製備方法，其中，所述製備方法包括將所述藥物組合物的組分藉由粉末直接壓片法、濕法製粒法、流化製粒法、乾法製粒法、擠出滾圓法和微丸包衣法中的一種製備得到所述藥物組合物。
  9. 一種如請求項1至7中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於治療和/或預防心血管疾病； 較佳地，所述的心血管疾病選自例如高血壓、心力衰竭、冠心病、心絞痛、心律失常、心肌梗死、先天性心臟病和心瓣膜病等中的至少一種。
  10. 如請求項9所述的的用途，其中，所述的藥物為藥物製劑，較佳為口服藥物製劑； 例如，所述的藥物製劑的劑型選自複方片、雙層片、膠囊、微丸和微片等。
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