TW202430637A

TW202430637A - Stat3靶向性寡核苷酸及其用途

Info

Publication number: TW202430637A
Application number: TW112144060A
Authority: TW
Inventors: 馬克艾布蘭斯; 亨利克Ｔ杜德克; 哈瑞尼希瓦古魯納塔克利許南; 山提加尼許
Original assignee: 美商戴瑟納製藥股份有限公司
Priority date: 2022-11-16
Filing date: 2023-11-15
Publication date: 2024-08-01
Also published as: AR131090A1; WO2024107993A1

Abstract

本發明所揭示之標的係針對使用siRNA組成物及方法調節STAT3基因表現，該等siRNA組成物及方法係針對影響支持癌症生長及轉移之關鍵細胞群，從而影響患者中之潛在腫瘤之有益治療、緩解或移除。

Description

STAT3靶向性寡核苷酸及其用途

交叉相關申請案

本申請案主張2022年11月16日申請之美國臨時申請案序列號63/425,861之權益。其全部內容以此引用之方式併入本文中。

目前，化學療法為世界範圍內之主要癌症療法，常常與手術或手術及放射療法組合，此視腫瘤類型及階段而定（Abbas等人, AN OVERVIEW OF CANCER TREATMENT MODALITIES/INTECHOPEN, 2018）。由於發現導致癌發生之數種重要突變（例如表皮細胞改變（Yamaoka等人, INT. J. MOL. SCI. (2017) 18(11): 2420）），此等突變及其代表之蛋白質已廣泛用作用於研發更具選擇性之藥物及藥物組合以治療癌症患者的目標。儘管此等藥物具有有效性，但常常在患者中見到多重抗藥性（multidrug resistance，MDR），其常常引起患者之腫瘤復發、治療選項有限及生活品質低。另外，儘管腫瘤微環境的影響及其內之『正常』或非癌變細胞已被證明在腫瘤進展、產生及MDR方面起關鍵作用，但癌症研究常常集中於腫瘤細胞（Klemm等人, TRENDS CELL BIOL (2015) 25(4): 198-213）。需要靶向促成腫瘤生長之TME之不同方面的新穎療法。

本發明部分地基於靶向STAT3 mRNA且降低表現之寡核苷酸的發現。本發明進一步基於STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合為不同腫瘤微環境之腫瘤提供協同抗腫瘤功效的發現。特定言之，如本文中所證明，當與抗PD-L1抗體組合遞送時，與脂質結合之STAT3寡核苷酸在免疫抑制及發炎腫瘤模型中活體內減小腫瘤體積。此外，如本文所示，STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合誘導抗腫瘤記憶反應，如當用癌細胞再攻擊小鼠時，未建立腫瘤。另外，STAT3寡核苷酸及PD-L1抑制劑之功效視CD8+ T細胞之存在情況而定。

因此，在一些態樣中，本發明提供一種用於降低STAT3表現之寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為15至30個核苷酸之反義股及長度為15至40個核苷酸之有義股，其中該有義股及反義股形成雙螺旋區，其中該反義股具有與如SEQ ID NO: 140中所列之 STAT3之目標序列互補的區域，其中該有義股包含至少一個與該有義股之5'末端核苷酸結合的脂質部分。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，反義股之長度為19至27個核苷酸。在一些態樣中，反義股之長度為21至27個核苷酸，視情況其中反義股之長度為22個核苷酸。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，有義股之長度為19至40個核苷酸，視情況其中有義股之長度為36個核苷酸。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，雙螺旋區之長度為至少19個核苷酸。在一些態樣中，雙螺旋區之長度為至少20個核苷酸，視情況其中雙螺旋區之長度為21個核苷酸。在一些態樣中，與 STAT3互補的區域之長度為至少19個連續核苷酸。在一些態樣中，與 STAT3互補的區域之長度為至少21個連續核苷酸。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，反義股包含如SEQ ID NO: 965中所列之序列。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，有義股包含如SEQ ID NO: 875中所列之序列。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，有義股在其3'端處包含以下列出之莖-環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環。

在一些態樣中，本發明提供一種用於降低STAT3表現之寡核苷酸，該寡核苷酸包含反義股及有義股，其中該反義股之長度為21至27個核苷酸且該反義股具有與如SEQ ID NO: 140中所列之 STAT3之目標序列互補的區域，其中該有義股在其3'端處包含以下列出之莖-環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環，其中該反義股及該有義股形成長度為至少19個核苷酸之雙螺旋結構，且其中該有義股包含與該有義股之5'末端核苷酸結合的脂質部分。

在一些態樣中，本發明提供一種用於降低STAT3表現之雙股寡核苷酸，該寡核苷酸包含：（i）長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有與 STAT3mRNA目標序列互補之區域的核苷酸序列，其中該互補的區域列於SEQ ID NO: 140中，及（ii）長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含與該反義股互補的區域，其中該有義股包含與該有義股之5'末端核苷酸結合的脂質部分，其中該反義股及該有義股為形成不對稱雙螺旋區的獨立股，該雙螺旋區在該反義股之3'末端處具有1-4個核苷酸之突出。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，L為四元環，視情況其中L之長度為4個核苷酸。在一些態樣中，L包含列為GAAA之序列。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該反義股之長度為27個核苷酸且該有義股之長度為25個核苷酸，視情況其中該反義股之長度為22個核苷酸且該有義股之長度為36個核苷酸。在一些態樣中，該反義股及該有義股形成長度為25個核苷酸之雙螺旋區，視情況其中該雙螺旋之長度為20個核苷酸。在一些態樣中，該反義股包含長度為一或多個核苷酸之3'突出序列，視情況其中該3'突出序列之長度為2個核苷酸，視情況其中該3'突出序列為GG。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸。在一些態樣中，該經修飾之核苷酸包含2'-修飾。在一些態樣中，該2'-修飾為選自以下者之修飾：2'-胺基乙基、2'-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸（arabinonucleic acid）。在一些態樣中，該有義股之約10%-15%、10%、11%、12%、13%、14%或15%的核苷酸包含2'-氟修飾。在一些態樣中，該反義股之約25%-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%的核苷酸包含2'-氟修飾。在一些態樣中，該寡核苷酸之約25%-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%的核苷酸包含2'-氟修飾。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該有義股包含自5'至3'位置為1-36之36個核苷酸，其中位置8-11包含2'-氟修飾。在一些態樣中，該反義股包含自3'至5'位置為1-22之22個核苷酸，且其中位置2、3、4、5、7、10及14包含2'-氟修飾。在一些態樣中，其餘核苷酸包含2'-O-甲基修飾。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸間鍵。在一些態樣中，該至少一個經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯（phosphorothioate）鍵。在一些態樣中，該有義股包含在該有義股之位置1與2之間的硫代磷酸酯鍵。在一些態樣中，該反義股包含自3'至5'位置為1-22之22個核苷酸，其中該反義股包含在位置1與2、2與3、3與4、20與21及21與22之間的硫代磷酸酯鍵。在一些態樣中，該有義股包含在該有義股之位置1與2之間的硫代磷酸酯鍵，且該反義股包含自3'至5'位置為1-22之22個核苷酸，其中該反義股包含在位置1與2、2與3、3與4、20與21及21與22之間的硫代磷酸酯鍵。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該反義股之5'-核苷酸之糖的4'-碳包含磷酸酯類似物。在一些態樣中，磷酸酯類似物為氧基甲基膦酸酯（oxymethylphosphonate）、乙烯基膦酸酯（vinylphosphonate）或丙二醯基膦酸酯（malonylphosphonate）。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該脂質部分為飽和或不飽和脂肪酸部分。在一些態樣中，該脂質部分為大小在C10至C24長度範圍內之飽和脂肪酸部分。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該脂質部分為C16飽和脂肪酸部分。在一些態樣中，該C16飽和脂肪酸部分由以下者表示：。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該脂質部分為C18飽和脂肪酸部分。在一些態樣中，該C18飽和脂肪酸部分由以下者表示：。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該脂質部分係選自：。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該脂質部分與5'末端核苷酸之核糖環之2'碳結合。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該有義股包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列。在一些態樣中，該反義股包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列。在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該有義股包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列，且其中該反義股包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列。

在一些態樣中，本發明提供一種用於降低STAT3表現之雙股寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含含有SEQ ID NO: 1222中所列之序列的有義股及包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列的反義股，其中該有義股及該反義股形成長度為20個核苷酸且在該反義股之3'末端處具有2個核苷酸之突出的不對稱雙螺旋區。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，互補的區域與STAT3目標序列完全互補。在一些態樣中，互補的區域與STAT3目標序列部分互補。在一些態樣中，互補的區域包含與STAT3目標序列之不超過4個錯配。在一些態樣中，互補的區域與STAT3目標序列在該反義股之核苷酸位置2-8或2-11處完全互補，其中核苷酸位置以5'至3'進行編號。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，寡核苷酸為Dicer受質，其在內源性Dicer處理時產生長度為19-21個核苷酸之能夠降低哺乳動物細胞中之 STAT3mRNA表現的雙股核酸。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該寡核苷酸降低與腫瘤微環境相關之一或多種免疫細胞中 STAT3mRNA的表現。

在一些態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含前述或相關態樣中之任一者之寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑、遞送劑或賦形劑。

在一些態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予有效量之前述或相關態樣中之任一者的寡核苷酸或醫藥組成物。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，向該個體投予PD-L1抑制劑。

在一些態樣中，本發明提供一種治療已接受或正接受PD-L1抑制劑之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予前述或相關態樣中之任一者之寡核苷酸或醫藥組成物，由此治療該個體之癌症。

在一些態樣中，本發明提供一種治療已接受或正接受靶向 STAT3之寡核苷酸之個體之癌症的方法，其中該靶向 STAT3之寡核苷酸為前述或相關態樣中之任一者之寡核苷酸或醫藥組成物，該方法包含向該個體投予PD-L1抑制劑，由此治療該個體之癌症。

在一些態樣中，本發明提供一種用於治療個體之與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向該個體投予有效量之前述或相關態樣中之任一者的寡核苷酸或醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種用於治療已接受或正接受PD-L1抑制劑之個體的與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向該個體投予前述或相關態樣中之任一者的寡核苷酸或醫藥組成物，由此治療該個體之癌症。

在一些態樣中，本發明提供一種用於治療已接受或正接受靶向 STAT3之寡核苷酸之個體的與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀的方法，其中該靶向 STAT3之寡核苷酸為前述或相關態樣中之任一者的寡核苷酸或醫藥組成物，該方法包含向該個體投予PD-L1抑制劑，由此治療該個體之癌症。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀為癌症。在一些態樣中，該癌症係選自癌瘤（carcinoma）、肉瘤（sarcoma）、黑色素瘤、淋巴瘤及白血病、前列腺癌、乳癌、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、結腸直腸癌、胰臟癌及神經膠母細胞瘤。在一些態樣中，該癌症包含免疫抑制性腫瘤微環境。在一些態樣中，該癌症包含發炎的腫瘤微環境。在一些態樣中，該發炎的腫瘤微環境包含浸潤性T細胞。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該PD-L1抑制劑為抗體。在一些態樣中，該抗體為抗PD-L1抗體。在一些態樣中，該抗PDL1抗體係選自FAZ053、阿替利珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）、恩沃利單抗（envafolimab）及BMS-936559。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該抗體為抗PD-1抗體。在一些態樣中，該抗PD-1抗體係選自納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）及西米普利單抗（cemiplimab）。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，治療癌症包含減少或抑制該個體中之腫瘤生長。

在一些態樣中，本發明提供一種降低細胞中 STAT3mRNA之表現的方法，其包含使該細胞與前述或相關態樣中之任一者的寡核苷酸接觸。

在一些態樣中，本發明提供一種套組，其包含含有前述或相關態樣中之任一者的寡核苷酸的容器、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包含關於向患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之個體投予的指示的藥品說明書。

在一些態樣中，該與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀為癌症。

在一些態樣中，本發明提供一種套組，其包含含有前述或相關態樣中之任一者的寡核苷酸的容器、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包含關於向患有癌症之已接受或正接受PD-L1抑制劑之個體投予的指示的藥品說明書。

在一些態樣中，本發明提供一種套組，其包含含有PD-L1抑制劑之容器、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包含關於向患有癌症之已接受或正接受前述或相關態樣中之任一者之寡核苷酸的個體投予的指示的藥品說明書。

在一些態樣中，本發明提供一種套組，其包含寡核苷酸、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包含關於向已接受或正接受PD-L1抑制劑之有需要之個體投予該寡核苷酸的指示的藥品說明書，其中該寡核苷酸為前述或相關態樣中之任一者之寡核苷酸。

在一些態樣中，本發明提供一種套組，其包含PD-L1抑制劑、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包含關於向已接受或正接受寡核苷酸之有需要之個體投予該抑制劑的指示的藥品說明書，其中該寡核苷酸為前述或相關態樣中之任一者之寡核苷酸。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，該個體患有與活化 STAT3表現相關之疾病、病症或病狀。在一些態樣中，該個體患有癌症。

在一些態樣中，本發明提供一種測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體之反應性的方法，該方法包含偵測該個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）或MDSC活性標記的存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。

在一些態樣中，本發明提供一種用於測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，其包含：（i）獲得來自該個體之生物樣品；及（ii）偵測該生物樣品中MDSC或MDSC活性標記之存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。

在前述或相關態樣中之一些或任一者中，偵測包含測定MDSC之量或MDSC活性標記之量。

在一些態樣中，MDSC或MDSC活性標記之減少係相對於治療該個體之前MDSC或MDSC活性標記之量或含量。

在一些態樣中，MDSC或MDSC活性標記之減少係相對於未接受該治療之患者群體之MDSC或MDSC活性標記的量或含量。在一些態樣中，MDSC或MDSC活性標記之減少係基於對該治療有反應之患者群體之MDSC或MDSC活性標記的量或含量。

在一些態樣中，MDSC為顆粒球性MDSC（granulocytic-MDSC，G-MDSC）。在一些態樣中，MDSC為單核球性MDSC（monocytic-MDSC，M-MDSC）。在一些態樣中，MDSC表現Arg1。

在一些態樣中，MDSC表現IDO。在一些態樣中，MDSC或MDSC活性標記之存在情況藉由流動式細胞測量術測定。

在一些態樣中，該生物樣品為血液或血清樣品。

在一些態樣中，對治療有反應包含腫瘤生長及/或腫瘤大小之減小或抑制。

在一些態樣中，該靶向STAT3之寡核苷酸為前述或相關態樣中之任一者的寡核苷酸。

現將在下文中參考隨附圖式更充分地描述本發明，在隨附圖式中，展示本發明之說明性具體實例。然而，本發明可以許多不同形式體現，且不應解釋為限於本文所闡述之具體實例；確切而言，提供此等具體實例以使得本發明將為徹底且完整的，且將向所屬技術領域中具有通常知識者充分傳達本發明之範疇。定義

貫穿本文所論述之公開案僅提供在本申請案之申請日之前的揭示內容。不應將本文中之任何內容解釋為承認本發明人無權先於藉助於先前發明之此類揭示內容。

如本文所用，術語「及/或（and/or）」包括相關所列項中之任一者以及一或多者的所有組合。此外，除非另外明確說明，否則單數形式及冠詞「一（a/an）」及「該（the）」亦意欲包括複數形式。應進一步理解，術語包括（includes）、包含（comprises）、包括（including）及/或包含（comprising）在用於本說明書中時規定所陳述之特點、整數、步驟、操作、元件及/或組件之存在，但不排除一或多個其他特點、整數、步驟、操作、元件、組件及/或其群組之存在或添加。此外，應理解，當包括組件或子系統之元件稱為及/或展示為連接或耦接至另一元件時，其可直接連接或耦接至另一元件，或可存在介入元件。

除非另外規定，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解相同之含義。儘管與本文所描述之彼等方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐所揭示之方法及組成物，但本文描述例示性方法及材料。

描述適用於本文中之分子生物技術，包括使用載體、啟動子及許多其他相關主題之一般文本包括：Berger及Kimmel, GUIDE TO MOLECULAR CLONING TECHNIQUES, METHODS IN ENZYMOLOGY, 第152卷(Academic Press, Inc., San Diego, Calif.) (「Berger」)；Sambrook等人, MOLECULAR CLONING--A LABORATORY MANUAL ,第2版, 第1-3卷, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, 1989 (「Sambrook」)及CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, F.M. Ausubel等人編, CURRENT PROTOCOLS, A JOINT VENTURE BETWEEN GREENE PUBLISHING ASSOCIATES, INC. AND JOHN WILEY AND SONS, INC.,(補充至1999) (「Ausubel」)。足以指導技術人員經由試管內擴增方法，包括聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）、接合酶鏈反應（ligase chain reaction，LCR）、Q.beta.-複製酶擴增及其他RNA聚合酶介導的技術（例如NASBA）例如用於生產本發明之同源核酸的方案實例見於Berger、Sambrook及Ausubel，以及Mullis等人, (1987)美國專利第4,683,202號；Innis等人編(1990)；PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Academic Press Inc. San Diego, Calif.) (「Innis」)；Arnheim及Levinson (1990年10月1日) Cand EN 36-47; J. NIH RES. (1991) 3:81-94；Kwoh等人, (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173；Guatelliet等人 ,(1990) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 87: 1874；Lomell等人, (1989) J. CLIN. CHEM 35: 1826；Landegren等人, (1988) SCIENCE 241: 1077-80；Van Brunt (1990) BIOTECHNOLOGY 8: 291-94；Wu及Wallace (1989) GENE 4:560；Barringer等人, (1990) GENE 89:117；以及Sooknanan及Malek(1995) BIOTECHNOLOGY 13: 563-564。用於選殖試管內擴增之核酸的改良方法描述於Wallace等人, 美國專利第5,426,039號。藉由PCR擴增大型核酸之改良方法概述於Cheng等人, (1994) NATURE 369: 684-85及其中所引用之參考文獻中，其中產生至多40 kb之PCR擴增子。

如在本說明書及所附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一（a/an）」及「該（the）」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「醫藥載劑（a pharmaceutical carrier）」包括兩種或更多種此類載劑及其類似物之混合物。

範圍在本文中可表述為自「約（about）」一個值及/或至「約」另一值。當表述此類範圍時，另一具體實例包括自一個值及/或至另一值。類似地，當值藉由使用前行詞「約」表示為近似值時，應瞭解該值形成另一具體實例。進一步應瞭解，各範圍的端點相對於其他端點而言均為顯著的且獨立於其他端點。亦應理解，存在本文所揭示之若干值，且除該值本身之外，各值亦在本文中揭示為「約」該值。舉例而言，若揭示值「10」，則亦揭示「約10」。亦應理解，當揭示一值時，亦揭示「小於或等於」該值、「大於或等於該值」及值之間的可能範圍，如所屬技術領域中具有通常知識者適當地理解。舉例而言，若揭示值「10」，則亦揭示「小於或等於10」以及「大於或等於10」。亦應理解，貫穿本申請案，資料係以多個不同格式提供，且此資料表示端點及起點，以及資料點之任何組合之範圍。舉例而言，若揭示特定資料點「10」及特定資料點15，則應理解，考慮揭示了大於、大於或等於、小於、小於或等於且等於10及15以及在10與15之間。亦應理解，亦揭示兩個特定單元之間的各單元。舉例而言，若揭示10及15，則亦揭示11、12、13及14。

在本說明書及隨附申請專利範圍中，將參考若干術語，該等術語應被定義為具有以下含義：

術語「癌症（cancer）」或「腫瘤（tumor）」包括（但不限於）實體腫瘤及血源性腫瘤。此等術語包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液及血管之疾病。此等術語進一步涵蓋原發性及轉移性癌症。

術語「PD-1」係指在T細胞上發現之有助於控制免疫反應之蛋白質。當PD-1結合至稱為PD-L1之另一蛋白質時，其有助於阻止T細胞殺死其他細胞，包括癌細胞。一些抗癌藥物，稱為免疫檢查點抑制劑，用於阻斷PD-1。當防止此蛋白質作用於T細胞時，該等T細胞可用以殺滅癌細胞。

術語「STAT3」係指信號轉導及轉錄活化因子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3），其為在人類中由STAT3基因（STAT3人類(Hs) NM_001369512.1 Genbank RefSeq #，或NM_139276.3）編碼之轉錄因子。STAT3介導多種基因反應於細胞刺激之表現，且因此在諸如細胞生長及細胞凋亡之多種細胞過程以及癌症之生長及進展中發揮關鍵作用。

如本文所用，術語「冷腫瘤（cold tumor）」或「非發炎腫瘤（non-inflamed tumor）」係指其中存在極少至不存在抗腫瘤免疫細胞（諸如腫瘤浸潤性淋巴球（tumor infiltrating lymphocyte，TIL））及/或含有與免疫抑制相關之細胞亞群（包括調節性T細胞（Treg）、骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）及M2巨噬細胞）的腫瘤或腫瘤微環境。特定言之，在一些具體實例中，冷腫瘤之特徵為抗腫瘤免疫細胞浸潤數量少或甚至不存在，此類細胞可存在但仍阻塞在周圍基質中，由此不能定殖該腫瘤微環境以提供其抗腫瘤功能。

如本文所用，「互補（complementary）」係指兩個核苷酸（例如兩個相對核酸上或單一核酸股之相對區域上）之間、准許兩個核苷酸彼此形成鹼基對的結構關係。舉例而言，與相對核酸之嘧啶核苷酸互補的一個核酸之嘌呤核苷酸可藉由彼此形成氫鍵而鹼基配對在一起。在一些具體實例中，互補核苷酸可以華生-克里克（Watson-Crick）方式或以允許形成穩定雙螺旋之任何其他方式鹼基配對。在一些具體實例中，兩個核酸可具有彼此互補以形成互補的區域之多個核苷酸的區域，如本文所描述。

如本文所用，「物種交叉反應性寡核苷酸（species cross-reactive oligonucleotide）」係指能夠抑制超過一種物種中之目標mRNA之表現的寡核苷酸。舉例而言，在一些具體實例中，物種交叉反應性寡核苷酸能夠抑制人類及非人類靈長類動物中之目標mRNA之表現。示例性物種包括（但不限於）人類、非人類靈長類動物、小鼠及大鼠。在一些具體實例中，物種交叉反應性寡核苷酸能夠靶向及抑制至少兩個、至少三個或至少四個物種中之mRNA。

如本文所用，「去氧核糖核苷酸（deoxyribonucleotide）」係指當相較於核糖核苷酸時，其戊糖之2'位置處之羥基經氫替代的核苷酸。經修飾之去氧核糖核苷酸為除在2'位置處外具有一或多個修飾或原子取代（包括糖、磷酸酯基或鹼基中之修飾或取代，或糖、磷酸酯基或鹼基之修飾或取代）的去氧核糖核苷酸。

如本文所用，「雙股RNA（double-stranded RNA）」或「dsRNA」係指實質上呈雙螺旋形式之RNA寡核苷酸。在一些具體實例中，dsRNA寡核苷酸之雙螺旋區之互補鹼基配對形成於具有共價分離之核酸股之核苷酸的反平行序列之間。在一些具體實例中，dsRNA之雙螺旋區之互補鹼基配對形成於具有共價連接之核酸股之反平行核苷酸序列之間。在一些具體實例中，dsRNA之雙螺旋區之互補鹼基配對由摺疊（例如經由髮夾）以提供鹼基配對在一起之核苷酸之互補反平行序列的單一核酸股形成。在一些具體實例中，dsRNA包含兩個彼此充分雙螺旋之共價分離的核酸股。然而，在一些具體實例中，dsRNA包含兩個部分地雙螺旋（例如在一或兩端具有突出）之共價分離的核酸股。在一些具體實例中，dsRNA包含部分互補的反平行核苷酸序列，且因此可具有一或多個錯配，該等錯配可包括內部錯配或末端錯配。

如本文所用，關於核酸（例如寡核苷酸）之「雙螺旋（duplex）」係指經由兩個反平行核苷酸序列之互補鹼基配對形成的結構。

如本文所用，「賦形劑（excipient）」係指可包括於組成物中例如以提供或促成所需稠度或穩定效果之非治療劑。

如本文所用，術語「熱腫瘤（hot tumor）」或「發炎腫瘤（inflamed tumor）」係指其中大量存在抗腫瘤免疫細胞（尤其TIL）且因此典型地為免疫刺激性的腫瘤或腫瘤微環境。

如本文所用，「環（loop）」係指側接核酸之兩個彼此充分互補之反平行區的核酸（例如，寡核苷酸）之非配對區，使得在適當的雜合條件（例如，於磷酸鹽緩衝液中、於細胞中）下，側接非配對區之兩個反平行區雜合以形成雙螺旋（稱為「莖（stem）」）。該環可指包含四個核苷酸之呈四元環（tetraL）形式的環。該環可指包含三個核苷酸之呈三元環（triL）形式的環。

如本文所用，「經修飾之核苷酸間鍵（modified internucleotide linkage）」係指當相較於包含磷酸二酯鍵之參考核苷酸間鍵時，具有一或多個化學修飾之核苷酸間鍵。在一些具體實例中，經修飾之核苷酸為非天然存在之鍵。通常，經修飾之核苷酸間鍵賦予核酸一或多種所需特性，在該核酸中存在經修飾之核苷酸間鍵。舉例而言，經修飾之核苷酸可改善熱穩定性、對降解之抗性、核酸酶抗性、溶解性、生物可用性、生物活性、降低的免疫原性等。

如本文所用，「經修飾之核苷酸（modified nucleotide）」係指當相較於對應參考核苷酸時具有一或多個化學修飾之核苷酸，該對應參考核苷酸係選自：腺嘌呤核糖核苷酸、鳥嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸、腺嘌呤去氧核糖核苷酸、鳥嘌呤去氧核糖核苷酸、胞嘧啶去氧核糖核苷酸及胸苷去氧核糖核苷酸。在一些具體實例中，經修飾之核苷酸為非天然存在之核苷酸。在一些具體實例中，經修飾之核苷酸在其糖、核鹼基及/或磷酸酯基中具有一或多個化學修飾。在一些具體實例中，經修飾之核苷酸具有一或多個與對應參考核苷酸結合之化學部分。通常，經修飾之核苷酸賦予核酸一或多種所需特性，在該核酸中存在經修飾之核苷酸。舉例而言，經修飾之核苷酸可改善熱穩定性、對降解之抗性、核酸酶抗性、溶解性、生物可用性、生物活性、降低的免疫原性等。

如本文所用，「帶切口的四元環結構（nicked tetraloop structure）」係指其特徵在於單獨的有義（乘客）股及反義（引導）股之RNAi寡核苷酸之結構，其中有義股具有與反義股互補的區域，且其中該等股中之至少一者（一般有義股）具有經組態以使形成於至少一股內之相鄰莖區穩定的四元環。

如本文所用，「寡核苷酸（oligonucleotide）」係指短核酸（例如長度小於約100個核苷酸）。寡核苷酸可為單股（ss）或雙股（ds）的。寡核苷酸可具有或可不具有雙螺旋區。寡核苷酸可包含脫氧核糖核苷酸、核糖核苷或兩者之組合。在一些具體實例中，包含核糖核苷酸之雙股寡核苷酸稱為「dsRNA」。作為非限制性實例之集合，寡核苷酸可為但不限於小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）、微小RNA（microRNA，miRNA）、短髮夾RNA（short hairpin RNA，shRNA）、dicer受質干擾RNA（dicer substrate interfering RNA，dsiRNA）、反義寡核苷酸、短siRNA或ss siRNA。在一些具體實例中，雙股RNA（double-stranded RNA，dsRNA）為RNAi寡核苷酸。

術語「RNAi寡核苷酸結合物（RNAi oligonucleotide conjugate）」及「寡核苷酸-配位體結合物（oligonucleotide-ligand conjugate）」可互換使用且係指包含與一或多個靶向配位體結合之一或多個核苷酸的寡核苷酸。

如本文所用，「突出（overhang）」係指由一個股或區域延伸超出互補股之末端（一個股或區域藉以形成雙螺旋）產生的末端非鹼基配對的核苷酸。在一些具體實例中，突出包含自dsRNA之5'末端或3'末端之雙螺旋區延伸的一或多個非配對的核苷酸。在某些具體實例中，突出為dsRNA之反義股或有義股上的3'或5'突出。

如本文所用，「磷酸酯類似物（phosphate analog）」係指模擬磷酸酯基之靜電及/或空間特性的化學部分。在一些具體實例中，磷酸酯類似物位於寡核苷酸之5'末端核苷酸處代替通常易受酶移除影響之5'-磷酸酯。在一些具體實例中，5'磷酸酯類似物含有磷酸酶抗性鍵。磷酸酯類似物之實例包括但不限於5'膦酸酯，諸如5'亞甲基膦酸酯（5'-MP）及5'-(E)-乙烯基膦酸酯（5'-VP）。在一些具體實例中，寡核苷酸在5'末端核苷酸處之糖之4'-碳位置處具有磷酸酯類似物（稱為「4'-磷酸酯類似物（4'-phosphate analog）」）。4'-磷酸酯類似物之實例為氧基甲基膦酸酯，其中氧基甲基之氧原子結合至糖部分（例如，在其4'-碳處）或其類似物。參見例如美國臨時專利申請案第62/383,207號（2016年9月2日申請）及第62/393,401號（2016年9月12日申請）。已針對寡核苷酸之5'端開發出其他修飾（參見例如，國際專利申請案第WO 2011/133871號；美國專利第8,927,513號；及Prakash等人 ,(2015) NUCLEIC ACIDS RES .43:2993-3011）。

如本文所用，當與適當參考（例如參考細胞、細胞群、樣品或個體）相比時，基因（例如 STAT3）之「降低的表現(reduced expression)」係指由基因編碼之RNA轉錄物（例如 STAT3mRNA）或蛋白質的量或含量的降低及/或細胞、細胞群、樣品或個體中之基因活性的量或含量的降低。舉例而言，當與未經dsRNA處理之細胞相比時，使細胞與本文中之寡核苷酸（例如包含反義股之寡核苷酸，該反義股具有與包含 STAT3mRNA之核苷酸序列互補的核苷酸序列）接觸之操作可導致 STAT3mRNA、蛋白質及/或活性之量或含量降低（例如經由 STAT3mRNA之降解（藉由RNAi路徑））。類似地且如本文所用，「降低表現」係指引起基因（例如 STAT3）之表現降低的行為。如本文所用，當相比於適當參考（例如參考細胞、細胞群、樣品或個體）時，「STAT3表現之降低（reduction of STAT3 expression）」係指細胞、細胞群、樣品或個體中 STAT3mRNA、STAT3蛋白及/或STAT3活性之量或含量降低。

如本文所用，「互補的區域（region of complementarity）」係指與反平行核苷酸序列充分互補以准許在適當雜合條件（例如在磷酸鹽緩衝液中、在細胞中等）下兩個核苷酸序列之間雜合之核酸（例如dsRNA）的核苷酸序列。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含具有與mRNA目標序列互補的區域之靶向序列。

如本文所用，「核糖核苷酸（ribonucleotide）」係指具有核糖作為其戊糖之核苷酸，該戊糖在其2'位置處含有羥基。經修飾之核糖核苷酸為除在2'位置處外具有一或多個修飾或原子取代的核糖核苷酸，包括核糖、磷酸酯基或鹼基中之修飾或取代，或核糖、磷酸酯基或鹼基之修飾或取代。

如本文所用，「RNAi寡核苷酸」係指(a) dsRNA，其具有有義股（乘客）及反義股（引導），其中反義股或反義股之一部分由阿爾古（ Argonaute）2（Ago2）核酸內切酶用於目標mRNA之裂解；或(b)具有單一反義股之ss寡核苷酸，其中該反義股（或該反義股之一部分）由Ago2核酸內切酶用於目標mRNA之裂解。

如本文所用，「股（strand）」係指經由核苷酸間鍵（例如，磷酸二酯鍵或硫代磷酸酯鍵）連接在一起之核苷酸的單一連續序列。在一些具體實例中，股具有兩個自由端（例如5'端及3'端）。

如本文所用，「個體（subject）」意謂任何哺乳動物，包括小鼠、兔、非人類靈長類動物（non-human primate，NHP）及人類。在一個具體實例中，個體為人類或NHP。此外，「個體（individual）」或「患者（patient）」可與「個體（subject）」互換使用。

如本文所用，「合成性（synthetic）」係指核酸或另一分子，該核酸或另一分子為人工合成（例如，使用機器（例如，固態核酸合成器））的或另外並非衍生自通常產生該分子之天然來源（例如，細胞或生物體）。

如本文所用，「靶向配位體（targeting ligand）」係指選擇性地與所關注組織或細胞之同源分子（例如受體）結合及/或出於將另一物質靶向所關注組織或細胞的目的，可與另一物質結合的分子或「部分（moiety）」（例如碳水化合物、胺糖、膽固醇、多肽或脂質）。舉例而言，在一些具體實例中，出於將寡核苷酸靶向所關注特定組織或細胞的目的，靶向配位體可與寡核苷酸結合。在一些具體實例中，靶向配位體選擇性地與細胞表面受體結合。因此，在一些具體實例中，在與寡核苷酸結合時，靶向配位體有助於經由選擇性與細胞表面上表現之受體結合及細胞將包含寡核苷酸、靶向配位體及受體之複合物進行核內體內化，而將寡核苷酸遞送至特定細胞中。在一些具體實例中，靶向配位體經由連接子結合於寡核苷酸，該連接子在細胞內化之後或期間裂解以使得寡核苷酸自細胞中之靶向配位體釋放。

如本文所用，「環（loop）」、「三元環（triloop）」或「四元環（tetraloop）」係指增加藉由雜合核苷酸之側接序列形成的相鄰雙螺旋之穩定性的環。穩定性之增加可偵測為相鄰莖雙螺旋之解鏈溫度（T _m）的增加，其高於自一組由隨機選擇之核苷酸序列組成的類似長度之環平均預期的相鄰莖雙螺旋之T _m。舉例而言，環（例如四元環或三元環）可賦予包含長度為至少2個鹼基對（bp）之雙螺旋的髮夾在10 mM NaHPO ₄中至少約50℃、至少約55℃、至少約56℃、至少約58℃、至少約60℃、至少約65℃或至少約75℃之T _m。在一些具體實例中，環（例如，四元環）可藉由堆疊相互作用使相鄰莖雙螺旋中之bp穩定。另外，四元環中之核苷酸當中的相互作用包括但不限於非華生-克里克鹼基配對、堆疊相互作用、氫鍵結及接觸相互作用（Cheong等人 ,(1990) NATURE 346:680-82；Heus及Pardi (1991) SCIENCE 253:191-94）。在一些具體實例中，環包含3至6個核苷酸或由其組成且典型地為4至5個核苷酸。在某些具體實例中，環包含3、4、5或6個核苷酸或由其組成，該等核苷酸可經修飾或可未經修飾（例如，其可或可不與靶向部分結合）。在一些具體實例中，四元環包含3至6個核苷酸或由其組成且典型地為4至5個核苷酸。在某些具體實例中，四元環包含3、4、5或6個核苷酸或由其組成，該等核苷酸可經修飾或可未經修飾（例如，其可或可不與靶向部分結合）。在一個具體實例中，由4個核苷酸組成之環為四元環。環（例如，四元環）中可使用任何核苷酸，且可使用此類核苷酸之標準IUPAC-IUB符號，如Cornish-Bowden（(1985) NUCLEIC ACIDS RES .13:3021-3030）中所描述。舉例而言，字母「N」可用於意指可能處於彼位置之任何鹼基，字母「R」可用於顯示可能處於彼位置之A（腺嘌呤）或G（鳥嘌呤），且「B」可用於顯示可能處於彼位置之C（胞嘧啶）、G（鳥嘌呤）或T（胸腺嘧啶）。四元環之實例包括四元環之UNCG家族（例如UUCG）、四元環之GNRA家族（例如GAAA）及CUUG四元環（Woese等人 ,(1990) PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 87:8467-71；Antao等人 ,(1991) NUCLEIC ACIDS RES .19:5901-05）。DNA四元環之實例包括四元環之d(GNNA)家族（例如d(GTTA)、四元環之d(GNRA))家族、四元環之d(GNAB)家族、四元環之d(CNNG)家族及四元環之d(TNCG)家族（例如d(TTCG)）。（參見例如，Nakano等人 ,(2002) BIOCHEM. 41:4281-92；Shinji等人 ,(2000) NIPPON KAGAKKAI KOEN YOKOSHU 78:731）。在一些具體實例中，四元環包含於帶切口的四元環結構內。

如本文所用，「治療（treat/treating）」係指出於改善個體之關於現有病狀（例如疾病、病症）的健康及/或福祉之目的或為了預防或降低出現病狀之可能性，向有需要之個體提供照護之動作，例如藉由向個體投予治療劑（例如本文中之寡核苷酸）。在一些具體實例中，治療涉及降低個體經歷之病狀（例如疾病、病症）之至少一種徵象、症狀或促成因素之頻率或嚴重程度。

如本文所用，術語「腫瘤微環境（tumor microenvironment）」係關於其中存在任何既定腫瘤之細胞環境，包括腫瘤基質、周圍血管、免疫細胞、纖維母細胞、其他細胞、信號傳導分子及ECM。應理解，腫瘤微環境具有腫瘤細胞及/或包圍與其相互作用之腫瘤細胞。 使用方法 STAT3 寡核苷酸與 PD-L1 抑制劑之組合

在一些具體實例中，本發明提供STAT3寡核苷酸，其用於或可調適用於治療已接受或正接受PD-L1抑制劑之個體（例如患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀的人類）。

在一些具體實例中，本文所描述之方法包含選擇患有與STAT3表現及/或PD-L1表現相關之疾病、病症或病狀或具有相同傾向之個體。在一些情況下，該等方法可包括選擇具有與STAT3表現及/或PD-L1表現相關之疾病（諸如癌症或其他慢性淋巴增生病症）之標記的個體。

同樣且如本文中所詳述，該等方法亦可包括諸如量測或獲得STAT3表現及/或PD-L1表現之標記的基線值，且接著比較該所得值與投予寡核苷酸之後所獲得的一或多個其他基線值以評定治療有效性的步驟。

在一些具體實例中，本發明提供用本文中之STAT3寡核苷酸治療患有疾病、病症或病狀，疑似患有疾病、病症或病狀或處於罹患疾病、病症或病狀之風險下的個體的方法，其中該個體已接受或正接受PD-L1抑制劑。在一些具體實例中，本發明提供用本文所描述之PD-L1抑制劑治療患有疾病、病症或病狀，疑似患有疾病、病症或病狀或處於罹患疾病、病症或病狀之風險下的個體的方法，其中該個體已接受或正接受本文所描述之STAT3寡核苷酸。

在一些態樣中，本發明提供使用本文中之STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合治療或減弱與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之發作或進展的方法。在其他態樣中，本發明提供使用本文中之STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合來在患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀的個體中達成一或多種治療益處的方法。在本文中之方法之一些具體實例中，藉由投予治療有效量之本文中之STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合來治療個體。在本文中之方法之一些具體實例中，藉由向已接受或正接受PD-L1抑制劑的個體投予治療有效量之本文中之STAT3寡核苷酸來治療個體。在本文中之方法之一些具體實例中，藉由向已接受或正接受本文中之STAT3寡核苷酸的個體投予治療有效量之PD-L1抑制劑來治療個體。在一些具體實例中，治療性治療個體。在一些具體實例中，預防性治療個體。

在一些態樣中，本發明提供使用STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合來治療或減弱與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之發作或進展的方法，該STAT3寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列。在一些態樣中，本發明提供使用STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合來治療或減弱與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之發作或進展的方法，該STAT3寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列。在其他態樣中，本發明提供使用STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合在患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀的個體中達成一或多種治療益處的方法，該STAT3寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列。在其他態樣中，本發明提供使用STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合在患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之個體中達成一或多種治療益處的方法，該STAT3寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列。在本文中之方法之一些具體實例中，藉由投予治療有效量之STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合治療個體，該STAT3寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列。在本文中之方法之一些具體實例中，藉由投予治療有效量之STAT3寡核苷酸與PD-L1抑制劑之組合治療個體，該STAT3寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列。在本文中之方法之一些具體實例中，藉由向已接受或正接受PD-L1抑制劑之個體投予治療有效量之STAT3寡核苷酸來治療個體，該STAT3寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列。在本文中之方法之一些具體實例中，藉由向已接受或正接受PD-L1抑制劑之個體投予治療有效量之STAT3寡核苷酸來治療個體，該STAT3寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列。在本文中之方法之一些具體實例中，藉由向已接受或正接受STAT3寡核苷酸之個體投予治療有效量之PD-L1抑制劑來治療個體，該STAT3寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列。在本文中之方法之一些具體實例中，藉由向已接受或正接受STAT3寡核苷酸之個體投予治療有效量之PD-L1抑制劑來治療個體，該STAT3寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列。在一些具體實例中，治療性治療個體。在一些具體實例中，預防性治療個體。

在本文中之方法之一些具體實例中，向患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之已接受或正接受PD-L1抑制劑的個體投予本文中之一或多種STAT3寡核苷酸或包含一或多種STAT3寡核苷酸之醫藥組成物，使得STAT3表現在該個體中降低，由此治療該個體。在本文中之方法之一些具體實例中，向患有與STAT3表現相關的疾病、病症或病狀之已接受或正接受PD-L1抑制劑的個體投予STAT3寡核苷酸或包含STAT3寡核苷酸之醫藥組成物，該STAT3寡核苷酸包含有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列，使得STAT3表現在該個體中降低，由此治療該個體。在本文中之方法之一些具體實例中，向患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之已接受或正接受PD-L1抑制劑的個體投予STAT3寡核苷酸或包含STAT3寡核苷酸之醫藥組成物，該STAT3寡核苷酸包含有義股，其包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列，使得STAT3表現在該個體中降低，由此治療該個體。在一些具體實例中， STAT3mRNA之量或含量在該個體中降低。在一些具體實例中，STAT3及/或蛋白質之量或含量在該個體中降低。在本文中之方法之一些具體實例中，向患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之已接受或正接受PD-L1抑制劑的個體投予本文中之一或多種STAT3寡核苷酸或包含一或多種STAT3寡核苷酸之醫藥組成物，使得STAT3表現及PD-L1信號傳導在該個體中降低，由此治療該個體。在本文中之方法之一些具體實例中，向患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之已接受或正接受PD-L1抑制劑的個體投予STAT3寡核苷酸或包含STAT3寡核苷酸之醫藥組成物，該STAT3寡核苷酸包含有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列，使得STAT3表現及PD-L1信號傳導在該個體中降低，由此治療該個體。在本文中之方法之一些具體實例中，向患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之已接受或正接受PD-L1抑制劑的個體投予STAT3寡核苷酸或包含STAT3寡核苷酸之醫藥組成物，該STAT3寡核苷酸包含有義股，其包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列，使得STAT3表現及PD-L1信號傳導在該個體中降低，由此治療該個體。在一些具體實例中， STAT3mRNA及PD-L1信號傳導之量或含量在該個體中降低。在一些具體實例中，STAT3及/或蛋白質之量或含量在該個體中降低且PD-L1信號傳導在該個體中降低。

在一些具體實例中，向個體投予治療有效量之STAT3寡核苷酸及/或PD-L1抑制劑。治療可接受量可為可治療性治療疾病或病症之量。任一個體之適當劑量將視某些因素而定，包括個體之身材、體表面積、年齡、待投予之特定組成物、組成物中之活性成分、投予之時間及途徑、一般健康及待同時投予之其他藥物。

在一些具體實例中，個體經腸地（例如，經口、利用胃飼管、利用十二指腸飼管、經由胃造口術或經直腸地）、非經腸地（例如，皮下注射、靜脈內注射或輸注、動脈內注射或輸注、骨內輸注、肌肉內注射、腦內注射、腦室內注射、鞘內）、經表面（例如，上表皮、吸入、經由滴眼劑或經由黏膜）或藉由直接注射至目標器官（例如，個體之肝臟）投予本文中之組成物中的任一者。通常，本文中之寡核苷酸係經靜脈內或皮下投予。

作為實例之非限制性集合，本文中之寡核苷酸將典型地每季度（每三個月一次）、每兩月（每兩個月一次）、每月或每週投予。舉例而言，寡核苷酸可每週或間隔兩週或三週投予。替代地，寡核苷酸可每日投予。在一些具體實例中，向個體投予一或多次起始劑量之寡核苷酸，之後投予一或多次維持劑量之寡核苷酸。

在一些具體實例中，本文中之PD-L1抑制劑（例如抗PD-L1抗體）係每季度（每三個月一次）、每兩月（每兩個月一次）、每月或每週投予。舉例而言，抑制劑係每週或間隔兩週或三週投予。替代地，抑制劑係每日投予。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸與PD-L1抑制劑組合投予。在一些具體實例中，同時、依序（按任何次序）或間歇地組合投予寡核苷酸及抑制劑。舉例而言，寡核苷酸及抑制劑可同時共投予。替代地，可投予寡核苷酸且在任何稍後的時間量（例如，一小時、一天、一週或一個月）之後投予抑制劑，或反之亦然。

在一些具體實例中，待治療的個體為人類或非人類靈長類動物或其他哺乳動物個體。其他例示性個體包括家養動物，諸如狗及貓；家畜，諸如馬、牛、豬、綿羊、山羊及雞；及諸如小鼠、大鼠、天竺鼠及倉鼠之動物。癌症

在一些具體實例中，STAT3寡核苷酸及PD-L1抑制劑目標用於治療癌症或腫瘤。在一些具體實例中，該腫瘤為原發性腫瘤。在一些具體實例中，該腫瘤為轉移性腫瘤。在一些具體實例中，該腫瘤為難治性腫瘤。在一些具體實例中，該腫瘤為I期、II期、III期或IV期腫瘤。在一些具體實例中，該腫瘤為實體腫瘤。實體腫瘤係指其中該癌症形成腫塊之病狀。

在一些具體實例中，該癌症為甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、頭頸癌、肝癌、結腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、癌瘤、母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜細胞肉瘤、神經內分泌腫瘤、類癌瘤、胃泌素瘤、胰島細胞癌、間皮瘤、神經鞘瘤、聽神經瘤、腦膜瘤、腺癌瘤、淋巴惡性疾病、鱗狀細胞癌、上皮鱗狀細胞癌、小細胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、肺腺癌瘤、肺鱗狀癌瘤、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（gastric cancer）或胃癌（stomach cancer）、胃腸癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、膀胱癌、肝癌、轉移性乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌（kidney cancer）或腎癌（renal cancer）、前列腺癌、外陰癌、肝臟癌瘤、肛門癌瘤、陰莖癌瘤、梅克爾細胞癌（Merkel cell cancer）、睪丸癌、食道癌或膽道腫瘤。在一些具體實例中，癌症難以用抗PD1、抗PDL1及/或抗CTLA4療法治療。在一些具體實例中，該癌症為胰臟癌或肺癌。在一些具體實例中，癌症包含具有免疫抑制性腫瘤微環境之腫瘤。在一些具體實例中，該癌症對免疫檢查點療法具有抗性。在一些具體實例中，該癌症對免疫檢查點療法具有部分抗性。在一些具體實例中，該癌症對免疫檢查點療法敏感。

在一些具體實例中，STAT3寡核苷酸及PD-L1抑制劑減小腫瘤體積。腫瘤體積係使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法來量測。舉例而言，使用測徑規手動地量測提取之腫瘤。其他方法包括諸如超音波及MRI之成像方法。在一些具體實例中，寡核苷酸結合物使腫瘤體積與未經處理之腫瘤相比減小至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。 治療反應

在一些具體實例中，本發明提供一種監測個體之治療反應的方法。在一些具體實例中，治療包含本文所描述之STAT3靶向性寡核苷酸中的任一者。在一些具體實例中，治療包含本文所描述之STAT3靶向性寡核苷酸中的任一者與PD-L1抑制劑之組合。

在一些具體實例中，本發明提供一種監測患有腫瘤之個體之治療反應的方法，該方法包含偵測已接受或正接受用靶向STAT3之寡核苷酸治療的個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）之量，該靶向STAT3之寡核苷酸用於治療個體中之腫瘤，其中生物樣品中MDSC之降低的量表明該個體對用寡核苷酸治療有反應。

在一些具體實例中，本發明提供一種用於監測患有腫瘤之個體之治療反應的方法，其包含：（i）獲得來自已接受或正接受用靶向STAT3之寡核苷酸治療的個體之生物樣品；（ii）偵測該生物樣品中MDSC之量；及 (iii)比較該生物樣品中MDSC之量與MDSC之預定量，其中該生物樣品中MDSC之降低的量指示該個體對用寡核苷酸治療有反應。

在一些具體實例中，本發明提供一種測定患有癌症之個體對治療之反應性的方法。在一些具體實例中，治療包含本文所描述之STAT3靶向性寡核苷酸中的任一者。在一些具體實例中，治療包含本文所描述之STAT3靶向性寡核苷酸中的任一者與PD-L1抑制劑之組合。

在一些具體實例中，本發明提供一種測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，該方法包含偵測個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）或MDSC活性標記的存在情況。在一些具體實例中，測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體之反應性的方法，該方法包含偵測個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）或MDSC活性標記的存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。

在一些具體實例中，本發明提供一種用於測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，其包含：（i）獲得來自該個體之生物樣品；及（ii）偵測該生物樣品中MDSC或MDSC活性標記之存在情況其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。

在一些具體實例中，偵測包含測定MDSC之量或MDSC活性標記之量。在一些具體實例中，MDSC或MDSC活性標記之減少係相對於治療該個體之前MDSC或MDSC活性標記之量或含量。在一些具體實例中，MDSC或MDSC活性標記之減少係相對於治療該個體之前MDSC或MDSC活性標記之量或含量。在一些具體實例中，MDSC或MDSC活性標記之減少係相對於對治療有反應之患者群體之MDSC或MDSC活性標記之含量的量。

在一些具體實例中，MDSC之預定量為在用寡核苷酸治療之前個體中所偵測到之MDSC的量。在一些具體實例中，MDSC之預定量為基於未接受寡核苷酸治療之患者群體的MDSC之平均量。在一些具體實例中，患者群體為健康患者群體。在一些具體實例中，患者群體為無癌症之群體。在一些具體實例中，患者群體為接受用安慰劑寡核苷酸治療之群體。在一些具體實例中，患者群體為接受用寡核苷酸治療且具有腫瘤生長及/或腫瘤大小之減小或抑制的患者群體。

在一些具體實例中，MDSC為顆粒球性MDSC（G-MDSC）。在一些具體實例中，MDSC為單核球性MDSC（M-MDSC）。在一些具體實例中，MDSC表現Arg1。在一些具體實例中，MDSC表現IDO。在一些具體實例中，MDSC為Arg1+ M-MDSC。在一些具體實例中，MDSC為Arg1+ G-MDSC。在一些具體實例中，MDSC為IDO+ M-MDSC。在一些具體實例中，MDSC為IDO+ G-MDSC。在一些具體實例中，MDSC為G-MDSC、M-MDSC、Arg1+ M-MDSC、Arg1+ G-MDSC、IDO+ M-MDSC、IDO+ G-MDSC或其組合。

在一些具體實例中，使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法測定MDSC之量。在一些具體實例中，使用流動式細胞測量術測定MDSC之量。

在一些具體實例中，MDSC係自生物樣品量測。在一些具體實例中，生物樣品為血液樣品。在一些具體實例中，生物樣品為血清樣品。

在一些具體實例中，對治療有反應包含腫瘤生長及/或腫瘤大小之減小或抑制。在一些具體實例中，對治療有反應包含腫瘤生長之減小或抑制。在一些具體實例中，對治療有反應包含腫瘤大小之減小或抑制。

在一些具體實例中，測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，該方法包含偵測個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）或MDSC活性標記的存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應，且其中靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含選自SEQ ID NO: 857-946之序列；及反義股，其包含選自SEQ ID NO: 947-1036之序列。

在一些具體實例中，測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，該方法包含偵測個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）或MDSC活性標記的存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應，且其中靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含選自SEQ ID NO: 1037-1126之序列；及反義股，其包含選自SEQ ID NO: 1127-1216之序列。

在一些具體實例中，測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，該方法包含偵測個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）或MDSC活性標記的存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應，且其中靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含選自SEQ ID NO: 9、37、65及69之序列；及反義股，其包含選自SEQ ID NO: 10、38、66及70之序列。

在一些具體實例中，測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，該方法包含偵測個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）或MDSC活性標記的存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應，且其中靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含選自SEQ ID NO: 11、39、67及71之序列；及反義股，其包含選自SEQ ID NO: 12、40、68及72之序列。

在一些具體實例中，測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，該方法包含偵測個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）或MDSC活性標記的存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應，且其中靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含選自SEQ ID NO: 9、37、65及69之序列；及反義股，其包含選自SEQ ID NO: 10、38、66、70之序列。

在一些具體實例中，測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，該方法包含偵測個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）或MDSC活性標記的存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應，且其中靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含SEQ ID NO: 875；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965。

在一些具體實例中，測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，該方法包含偵測個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）或MDSC活性標記的存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應，且其中靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含SEQ ID NO: 1145；及反義股，其包含SEQ ID NO: 1222。

在一些具體實例中，本發明提供一種用於測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，其包含：（i）獲得來自該個體之生物樣品；及（ii）偵測該生物樣品中MDSC或MDSC活性標記之存在情況其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，該靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含選自SEQ ID NO: 857-946之序列；及反義股，其包含選自SEQ ID NO: 947-1036之序列，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。

在一些具體實例中，本發明提供一種用於測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，其包含：（i）獲得來自該個體之生物樣品；及（ii）偵測該生物樣品中MDSC或MDSC活性標記之存在情況其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，該靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含選自SEQ ID NO: 1037-1126之序列；及反義股，其包含選自SEQ ID NO: 1127-1216之序列，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。

在一些具體實例中，本發明提供一種用於測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，其包含：（i）獲得來自該個體之生物樣品；及（ii）偵測該生物樣品中MDSC或MDSC活性標記之存在情況其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，該靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含選自SEQ ID NO: 11、39、67及71之序列；及反義股，其包含選自SEQ ID NO: 12、40、68及72之序列，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。

在一些具體實例中，本發明提供一種用於測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，其包含：（i）獲得來自該個體之生物樣品；及（ii）偵測該生物樣品中MDSC或MDSC活性標記之存在情況其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，該靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含選自SEQ ID NO: 9、37、65及69之序列；及反義股，其包含選自SEQ ID NO: 10、38、66、70之序列，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。

在一些具體實例中，本發明提供一種用於測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，其包含：（i）獲得來自該個體之生物樣品；及（ii）偵測該生物樣品中MDSC或MDSC活性標記之存在情況其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，該靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含SEQ ID NO: 875；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。

在一些具體實例中，本發明提供一種用於測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，其包含：（i）獲得來自該個體之生物樣品；及（ii）偵測該生物樣品中MDSC或MDSC活性標記之存在情況其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，該靶向STAT3之寡核苷酸包含有義股，其包含SEQ ID NO: 1145；及反義股，其包含SEQ ID NO: 1222，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。 STAT3 之寡核苷酸抑制劑

在一些態樣中，本發明尤其提供降低或抑制STAT3表現之寡核苷酸。在一些具體實例中，本文中抑制STAT3表現之寡核苷酸靶向 STAT3mRNA。人類 STAT3mRNA序列（NM_001369512.1）列為SEQ ID NO: 85或NM_139276.3（SEQ ID NO: 1217）。STAT3為習知癌症療法之已知目標。

MDSC之致耐受性活性受致癌轉錄因子、信號轉導及轉錄活化因子3（STAT3）控制（Su等人, INT J. MOL SCI (2018) 19(6): 1803）。STAT3亦已知在一系列癌症類型以及試管內及活體內臨床前模型中高度表現（Huynh等人, NAT. REV. CANCER (2019) 19: 82-96）。STAT3之抑制經由調節下游目標基因而導致腫瘤細胞之選擇性細胞凋亡及腫瘤生長抑制（Wang等人, INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL SCIENCES, 15(3): 668-79 (2019)）。STAT3在免疫腫瘤學中備受關注，此係歸因於其經充分記載之對免疫抑制性腫瘤微環境之貢獻。STAT3藉由上調由T細胞表現之抑制性受體且經由其配位體（PD-1/PD-L1）之表現，透過IFNɣ之分泌增加而促成免疫抑制性腫瘤微環境（Bu等人, JOURNAL OF DENTAL RESEARCH, 96(9): 1027-34 (2017)）。長久以來已知，對抗原呈遞細胞（antigen presenting cells，APC）中之STAT3信號傳導的抑制引起反應於其他致耐受性刺激的抗原特異性CD4+ T細胞之啟動（Cheng等人, IMMUNITY, 19: 425-36 (2003)）。另外，MDSC上的磷酸化STAT3藉由經由轉錄控制而調節諸如胺基酸精胺酸之抑制組分來直接促進對抑制腫瘤微環境之調節（Vasques-Dunndel等人, J. CLIN. INVEST., 15(3): 668-79 (2013)）。多年來已探索在治療上靶向STAT3之若干方法。儘管直接靶向蛋白質具有吸引力，但真正的目標為蛋白質-蛋白質相互作用，由於歷史資料展示多種類別之化合物未能有效抑制其活性，該相互作用已作為「不可成藥（undruggable）」目標之實例的典範（Lau等人, CANCERS (2019) 11(11): 1681，Zou等人, MOL CANCER (2020) 19: 145）。另外，STAT3遍及若干組織之廣泛表現已引起關於嚴重中靶毒性的擔憂（Wong等人, EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, 26 (8):883-87 (2017)，（Kortylewski等人, CANCER IMMUNOL IMMUNOTHER (2017) 66(8): 979-88）。

在一些具體實例中，STAT3表現之減少可藉由用以評估與STAT3表現相關之細胞或細胞群之一或多種特性或特徵（例如使用STAT3表現生物標記）的適當的分析或技術或藉由評估直接指示STAT3表現之分子（例如 STAT3mRNA或STAT3蛋白）的分析或技術來測定。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸降低STAT3表現的程度係藉由將與寡核苷酸接觸之細胞或細胞群中之STAT3表現與適當對照（例如未與寡核苷酸接觸或與對照寡核苷酸接觸之適當細胞或細胞群）進行比較來評估。在一些具體實例中，RNAi分子遞送之後，mRNA表現至蛋白質中之適當對照含量可為預定含量或值，使得每次無需量測對照含量。預測含量或值可呈多種形式。在一些具體實例中，預定含量或值可為單一截止值，諸如中位數或平均值。

在一些具體實例中，投予本文中之寡核苷酸使得細胞或細胞群中之STAT3表現降低。在一些具體實例中，當與mRNA之適當對照含量相比時，STAT3或STAT3表現之降低為約1%或更低、約5%或更低、約10%或更低、約15%或更低、約20%或更低、約25%或更低、約30%或更低、約35%或更低、約40%或更低、約45%或更低、約50%或更低、約55%或更低、約60%或更低、約70%或更低、約80%或更低或約90%或更低。適當的對照含量可為在尚未與本文中之寡核苷酸接觸之細胞或細胞群中mRNA表現及/或蛋白質轉譯的含量。在一些具體實例中，在有限時段之後，評定根據本文中之方法將寡核苷酸遞送至細胞的效果。舉例而言，可在將寡核苷酸引入至細胞中之後至少約8小時、約12小時、約18小時、約24小時；或至少約1、2、3、4、5、6、7天或甚至至多14天，在細胞中分析mRNA之含量。

在一些具體實例中，寡核苷酸以轉殖基因形式遞送，該轉殖基因經工程化以在細胞中表現寡核苷酸或包含寡核苷酸之股（例如，其有義股及反義股）。在一些具體實例中，使用經工程化以表現本文揭示之任何寡核苷酸之轉殖基因來遞送寡核苷酸。轉殖基因可使用病毒載體（例如腺病毒、反轉錄病毒、痘瘡病毒、痘病毒、腺相關病毒或單純疱疹病毒）或非病毒載體（例如質體或合成mRNA）遞送。在一些具體實例中，轉殖基因可直接注射至個體。 STAT3 目標序列

在一些具體實例中，寡核苷酸靶向包含STAT3 mRNA之目標序列。在一些具體實例中，寡核苷酸或其部分、片段或股（例如dsRNA之反義股或引導股）結合或黏合至包含 STAT3mRNA之目標序列，藉此抑制 STAT3表現。在一些具體實例中，出於活體內抑制 STAT3表現之目的，寡核苷酸靶向 STAT3目標序列。在一些具體實例中，藉由靶向 STAT3目標序列之寡核苷酸對 STAT3表現的量或抑制程度與寡核苷酸之效能相關。在一些具體實例中，藉由靶向 STAT3目標序列之寡核苷酸對 STAT3表現的量或抑制程度與患有與STAT3之表現相關之疾病、病症或病狀的用該寡核苷酸治療之個體或患者中之治療益處的量或程度相關。

經由檢查編碼STAT3之mRNA之核苷酸序列，包括多種不同物種（例如人類、食蟹獼猴、小鼠及大鼠；參見例如實施例6）之mRNA且作為試管內及活體內測試之結果（參見例如實施例7及實施例8），已發現 STAT3mRNA之某些核苷酸序列比其他核苷酸序列更容易受到基於寡核苷酸之抑制且因此適用作本文中之寡核苷酸之目標序列。在一些具體實例中，本文所述之寡核苷酸（例如dsRNA）之有義股包含STAT3目標序列。在一些具體實例中，本文所述之dsRNA之有義股的一部分或區域包含 STAT3目標序列。在一些具體實例中， STAT3mRNA目標序列包含SEQ ID NO 85之序列或由其組成。在一些具體實例中， STAT3mRNA目標序列包含SEQ ID NO: 1217之序列或由其組成。在一些具體實例中， STAT3mRNA目標序列包含SEQ ID NO: 140中所列之序列或由其組成。 STAT3 靶向序列

在一些具體實例中，出於靶向細胞中之mRNA及降低或抑制其表現之目的，本文中之寡核苷酸具有與 STAT3mRNA互補的區域（例如在STAT3 mRNA之目標序列內）。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含具有互補的區域的STAT3靶向序列（例如dsRNA之反義股或引導股），該互補的區域藉由互補（華生-克里克）鹼基配對結合或黏合至 STAT3目標序列。靶向序列或互補的區域通常具有適合的長度及鹼基含量以使得能夠將寡核苷酸（或其股）結合或黏合至 STAT3mRNA以用於抑制其表現之目的。在一些具體實例中，靶向序列或互補的區域之長度為至少約12、至少約13、至少約14、至少約15、至少約16、至少約17、至少約18、至少約19、至少約20、至少約21、至少約22、至少約23、至少約24、至少約25、至少約26、至少約27、至少約28、至少約29或至少約30個核苷酸。在一些具體實例中，靶向序列或互補的區域之長度為約12至約30（例如12至30、12至22、15至25、17至21、18至27、19至27或15至30）個核苷酸。在一些具體實例中，靶向序列或互補的區域之長度為約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些具體實例中，靶向序列或互補的區域之長度為18個核苷酸。在一些具體實例中，靶向序列或互補的區域之長度為19個核苷酸。在一些具體實例中，靶向序列或互補的區域之長度為20個核苷酸。在一些具體實例中，靶向序列或互補的區域之長度為21個核苷酸。在一些具體實例中，靶向序列或互補的區域之長度為22個核苷酸。在一些具體實例中，靶向序列或互補的區域之長度為23個核苷酸。在一些具體實例中，靶向序列或互補的區域之長度為24個核苷酸。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 140之序列互補的目標序列或互補區域，且該靶向序列或互補區域之長度為18個核苷酸。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 140之序列互補的目標序列或互補區域，且該靶向序列或互補區域之長度為19個核苷酸。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 524之序列互補的目標序列或互補區域，且該靶向序列或互補區域之長度為20個核苷酸。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 524之序列互補的靶向序列或互補區域，且該靶向序列或互補區域之長度為21個核苷酸。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 524之序列互補的靶向序列或互補區域，且該靶向序列或互補區域之長度為22個核苷酸。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 524之序列互補的靶向序列或互補區域，且該靶向序列或互補區域之長度為23個核苷酸。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 524之序列互補的靶向序列或互補區域，且該靶向序列或互補區域之長度為24個核苷酸。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含與 STAT3目標序列完全互補之靶向序列或互補區域（例如雙股寡核苷酸之反義股或引導股）。在一些具體實例中，靶向序列或互補區域與 STAT3目標序列部分互補。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與 STAT3序列或 STAT3完全互補之靶向序列或互補區域。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與 STAT3序列或 STAT3部分互補的靶向序列或互補區域。

在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 140之序列完全互補的靶向序列或互補區域。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與序列SEQ ID NO: 140部分互補的靶向序列或互補區域。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含與包含 STAT3mRNA之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區域，其中連續核苷酸序列之長度為約12至約30個核苷酸（例如長度為12至30、12至28、12至26、12至24、12至20、12至18、12至16、14至22、16至20、18至20或18至19個核苷酸）。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與包含 STAT3mRNA之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區域，其中連續核苷酸序列之長度為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核苷酸。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與包含 STAT3mRNA之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區域，其中連續核苷酸序列之長度為19個核苷酸。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含與SEQ ID NO: 140之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區域，視情況其中連續核苷酸序列之長度為19個核苷酸。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 524之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區域，其中連續核苷酸序列之長度為20個核苷酸。

在一些具體實例中，與 STAT3或 STAT3目標序列之連續核苷酸互補的寡核苷酸之靶向序列或互補區域跨越反義股之整個長度。在一些具體實例中，與 STAT3或 STAT3目標序列之連續核苷酸互補的寡核苷酸之互補區域跨越反義股之全長的一部分。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含互補區域（例如在dsRNA之反義股上），其與跨越 STAT3目標序列或 STAT3之核苷酸1-20的核苷酸之連續鏈段至少部分（例如完全）互補。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）之靶向序列或互補區域與SEQ ID NO: 140之連續核苷酸序列互補且跨越反義股之全長。在一些具體實例中，寡核苷酸之靶向序列或互補區域與SEQ ID NO: 140之連續核苷酸序列互補且跨越反義股之全長的一部分。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含互補區域（例如在dsRNA之反義股上），其與跨越如SEQ ID NO: 524中所列之序列之核苷酸1-19或1-20之連續核苷酸鏈段至少部分（例如完全）互補。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含與對應 STAT3目標序列具有一或多個bp錯配之靶向序列或互補區域。在一些具體實例中，靶向序列或互補區域可與對應 STAT3目標序列具有至多約1、至多約2、至多約3、至多約4、至多約5個等錯配，其限制條件為維持靶向序列或互補區域在適當雜合條件下結合或黏合至 STAT3mRNA之能力及/或寡核苷酸抑制STAT3表現之能力。替代地，靶向序列或互補區域與對應 STAT3目標序列可具有不超過1、不超過2、不超過3、不超過4或不超過5個錯配，其限制條件為維持靶向序列或互補區域在適當雜合條件下結合或黏合至 STAT3mRNA之能力及/或寡核苷酸抑制STAT3表現之能力。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有1個錯配之靶向序列或互補區域。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有2個錯配之靶向序列或互補區域。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有3個錯配之靶向序列或互補區域。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有4個錯配之靶向序列或互補區域。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有5個錯配之靶向序列或互補區域。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有超過一個錯配（例如2、3、4、5或更多個錯配）之靶向序列或互補區域，其中至少2個（例如全部）錯配連續定位（例如，2、3、4、5或更多個錯配成一列），或其中錯配在整個靶向序列或互補區域中穿插。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 140之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與對應 STAT3目標序列具有至多約1、至多約2、至多約3、至多約4、至多約5個等錯配。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 140之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與對應 STAT3目標序列具有不超過1、不超過2、不超過3、不超過4或不超過5個錯配。 寡核苷酸之類型

多種寡核苷酸類型及/或結構適用於在本文中之方法中靶向目標序列，該寡核苷酸包括（但不限於）RNAi寡核苷酸、反義寡核苷酸、miRNA等。考慮本文中或其他處描述之寡核苷酸類型中之任一者用作構架以併入本文中之靶向序列。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸藉由與Dicer參與之上游或下游之RNA干擾（RNAi）路徑接合來抑制目標序列之表現。舉例而言，已研發出各股大小為約19-25個核苷酸、具有至少一個1至5個核苷酸之3'突出的RNAi寡核苷酸（參見例如美國專利第8,372,968號）。亦已研發出由Dicer處理以產生活性RNAi產物之較長寡核苷酸（參見例如美國專利第8,883,996號）。其他工作製備出延長的dsRNA，其中至少一股之至少一端延長超出雙螺旋靶向區，包括其中一個股包括熱力學穩定性四元環結構的結構（參見例如美國專利第8,513,207號及第8,927,705號；以及國際專利申請公開案第WO 2010/033225號）。此類結構可包括ss延伸部（在分子之一側或兩側上）以及ds延伸部。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸與Dicer參與（例如Dicer裂解）之下游的RNAi途徑接合。在一些具體實例中，本文所描述之寡核苷酸為Dicer受質。在一些具體實例中，在內源性Dicer處理後，製備能夠降低目標mRNA表現之長度為19-23個核苷酸之雙股核酸。在一些具體實例中，寡核苷酸在有義股之3'端具有突出（例如長度為1、2或3個核苷酸）。在一些具體實例中，寡核苷酸（例如siRNA）包含與目標RNA反義之21-核苷酸引導股及互補乘客股，其中兩股黏合以形成19-bp雙螺旋及在任一個或兩個3'端處之2個核苷酸的突出。較長寡核苷酸設計亦可用，包括具有23個核苷酸之引導股及21個核苷酸之乘客股的寡核苷酸，其中在分子右側（乘客股之3'端/引導股之5'端）存在鈍端，且在分子左側（乘客股之5'端/引導股之3'端）存在兩個核苷酸的3'-引導股突出。在此類分子中，存在21 bp雙螺旋區。參見例如美國專利第9,012,138號；第9,012,621號及第9,193,753號。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其長度均在約17至26（例如17至26、20至25或21-23）個核苷酸範圍內。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其長度均在約17至36（例如17至36、20至25或21-23）個核苷酸範圍內。在一些具體實例中，本文中所描述之寡核苷酸包含長度為19-30個核苷酸之反義股及長度為19-50個核苷酸之有義股，其中反義股及有義股為形成在反義股之3'末端處具有1-4個核苷酸之突出之不對稱雙螺旋區的獨立股。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其長度均在約19-22個核苷酸範圍內。在一些具體實例中，有義股及反義股具有相等長度。在一些具體實例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，以使得在有義股或反義股中之任一者或有義股及反義股兩者上存在3'-突出。在一些具體實例中，對於具有長度均在約21-23個核苷酸範圍內之有義股及反義股之寡核苷酸而言，有義股、反義股或有義股及反義股兩者上之3'突出之長度為1或2個核苷酸。在一些具體實例中，寡核苷酸具有22個核苷酸之引導股及20個核苷酸之乘客股，其中在分子右側（乘客股之3'端/引導股之5'端）存在鈍端，且在分子左側（乘客股之5'端/引導股之3'端）存在2個核苷酸的3'-引導股突出。在此類分子中，存在20 bp雙螺旋區。

適用於本文中之組成物及方法的其他寡核苷酸設計包括：16聚體siRNA（參見例如，NUCLEIC ACIDS IN CHEMISTRY AND BIOLOGY. Blackburn (編), Royal Society of Chemistry, 2006）、shRNA（例如，具有19 bp或更短的莖；（參見例如，Moore等人 ,(2010) METHODS MOL. BIOL .629:141-58）、鈍siRNA（例如，長度為19 bp；參見例如，Kraynack及Baker (2006) RNA12:163-76）、不對稱siRNA（aiRNA；參見例如Sun等人 ,(2008) NAT. BIOTECHNOL .26:1379-82）、不對稱較短雙螺旋siRNA（參見例如，Chang等人 ,(2009) MOL. THER .17:725-32）、叉siRNA（參見例如，Hohjoh (2004) FEBS LETT. 557:193-98）、ss siRNA（Elsner (2012) NAT. BIOTECHNOL .30:1063）、啞鈴狀環狀siRNA（參見例如，Abe等人 ,(2007) J. AM. CHEM. SOC. 129:15108-09）及小內部分段干擾RNA（siRNA；參見例如Bramsen等人 ,(2007) NUCLEIC ACIDS RES. 35:5886-97）。可在一些具體實例中用於降低或抑制STAT3表現之寡核苷酸結構的其他非限制性實例為微小RNA（miRNA）、短髮夾RNA（shRNA）及短siRNA（參見例如Hamilton等人 ,(2002) EMBO J. 21:4671-79；亦參見美國專利申請公開案第2009/0099115號）。

又在一些具體實例中，本文中之用於降低或抑制目標序列之表現的寡核苷酸為ss的。此類結構可包括（但不限於）ss RNAi分子。最近的工作已表明ss RNAi分子之活性（參見例如Matsui等人 ,(2016) MOL. THER .24:946-55）。然而，在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸為反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）。反義寡核苷酸為具有核鹼基序列之ss寡核苷酸，該核鹼基序列當以5'至3'方向上寫入時包含特定核酸之靶向區段的反向互補序列且經適當修飾（例如以間隙體形式）以誘導其目標RNA在細胞中的RNaseH介導之裂解或（例如以混聚物形式）以抑制目標mRNA在細胞中的轉譯。供本文中所用之ASO可以所屬技術領域中已知之任何適合方式進行修飾，包括例如如美國專利第9,567,587號中所示（包括例如長度、核鹼基（嘧啶、嘌呤）之糖部分及核鹼基之雜環部分的改變）。此外，數十年來，ASO一直用於降低特異性目標基因之表現（參見例如，Bennett等人 ,(2017) ANNU. REV. PHARMACOL .57:81-105）。

在一些具體實例中，反義寡核苷酸與目標mRNA共有互補區域。在一些具體實例中，反義寡核苷酸之長度為15-50個核苷酸。在一些具體實例中，反義寡核苷酸之長度為15-25個核苷酸。在一些具體實例中，反義寡核苷酸之長度為22個核苷酸。在一些具體實例中，反義寡核苷酸之長度為至少15個連續核苷酸。在一些具體實例中，反義寡核苷酸之長度為至少19個連續核苷酸。在一些具體實例中，反義寡核苷酸之長度為至少20個連續核苷酸。在一些具體實例中，反義寡核苷酸與目標序列相差1、2或3個核苷酸。 雙股寡核苷酸

在一些具體實例中，本發明提供雙股dsRNA以用於靶向及抑制包含有義股（在本文中亦稱為乘客股）及反義股（在本文中亦稱為引導股）之目標序列的表現（例如經由RNAi路徑）。在一些具體實例中，有義股及反義股為獨立股且不共價連接。在一些具體實例中，有義股及反義股共價連接。在一些具體實例中，有義股及反義股形成雙螺旋區，其中有義股及反義股或其部分以互補方式（例如藉由華生-克里克鹼基配對）彼此結合。

在一些具體實例中，有義股具有第一區（R1）及第二區（R2），其中R2包含第一子區（S1）、環（L）（諸如四元環（tetraL）或三元環（triL））及第二子區（S2），其中L、tetraL或triL位於S1與S2之間，且其中S1及S2形成第二雙螺旋（D2）。D2可具有各種長度。在一些具體實例中，D2之長度為約1-6 bp。在一些具體實例中，D2之長度為2-6、3-6、4-6、5-6、1-5、2-5、3-5或4-5 bp。在一些具體實例中，D2之長度為1、2、3、4、5或6 bp。在一些具體實例中，D2之長度為6 bp。

在一些具體實例中，有義股之R1與反義股形成第一雙螺旋（D1）。在一些具體實例中，D1之長度為至少約15（例如至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21）個核苷酸。在一些具體實例中，D1之長度在約12至30個核苷酸範圍內（例如長度為12至30、12至27、15至22、18至22、18至25、18至27、18至30或21至30個核苷酸）。在一些具體實例中，D1之長度為至少12個核苷酸（例如長度為至少12、至少15、至少20、至少25或至少30個核苷酸）。在一些具體實例中，D1之長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些具體實例中，D1之長度為20個核苷酸。在一些具體實例中，包含有義股及反義股之D1不跨越有義股及/或反義股之全長。在一些具體實例中，包含有義股及反義股之D1跨越有義股或反義股中之任一者或兩者之全長。在某些具體實例中，包含有義股及反義股之D1跨越有義股及反義股兩者之全長。

應瞭解，在一些具體實例中，序列表中呈現之序列可在描述寡核苷酸或其他核酸之結構時提及。在此類具體實例中，當與指定序列相比時，實際的寡核苷酸或其他核酸可以具有一或多種替代核苷酸（例如，DNA核苷酸之RNA配對物或RNA核苷酸之DNA配對物）及/或一或多種經修飾之核苷酸及/或一或多種經修飾之核苷酸間鍵及/或一或多種其他修飾，而保留與指定序列基本上相同或類似之互補特性。

在一些具體實例中，本文中之雙股RNA（dsRNA）包含25個核苷酸之有義股及27個核苷酸之反義股，當受到Dicer酶作用時，產生併入至成熟RISC中之反義股。在一些具體實例中，dsRNA之有義股長於27個核苷酸（例如28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個核苷酸）。在一些具體實例中，dsRNA之有義股長於27個核苷酸（例如28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個核苷酸）。在一些具體實例中，dsRNA之有義股長於25個核苷酸（例如26、27、28、29或30個核苷酸）。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸具有一個5'端，其與另一5'端相比在熱力學上不太穩定。在一些具體實例中，提供一種不對稱寡核苷酸，其在有義股之3'端處包括鈍端及在反義股之3'端處包括3'-突出。在一些具體實例中，反義股上之3'-突出之長度為約1-8個核苷酸（例如長度為1、2、3、4、5、6、7或8個核苷酸）。典型地，RNAi之寡核苷酸在反義（引導）股之3'端上具有雙核苷酸突出。然而，其他突出係可能的。在一些具體實例中，突出為3'-突出，其長度介於1與6個核苷酸之間，視情況1至5、1至4、1至3、1至2、2至6、2至5、2至4、2至3、3至6、3至5、3至4、4至6、4至5、5至6個核苷酸，或1、2、3、4、5或6個核苷酸。然而，在一些具體實例中，突出為5'-突出，其長度介於1與6個核苷酸之間，視情況1至5、1至4、1至3、1至2、2至6、2至5、2至4、2至3、3至6、3至5、3至4、4至6、4至5、5至6個核苷酸，或1、2、3、4、5或6個核苷酸。

在一些具體實例中，反義股之3'端上之兩個末端核苷酸經修飾。在一些具體實例中，反義股之3'端上之兩個末端核苷酸與目標mRNA互補。在一些具體實例中，反義股之3'端上之兩個末端核苷酸不與目標mRNA互補。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸之反義股之3'端上之兩個末端核苷酸包含非配對的GG。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸之反義股之3'端上之兩（2）個末端核苷酸不與目標mRNA互補。在一些具體實例中，帶切口的四元環結構中之寡核苷酸之各3'端上的兩個末端核苷酸為GG。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸之各3'端上之兩（2）個末端GG核苷酸中之一者或兩者不與目標mRNA互補。通常，寡核苷酸之各3'端上的兩個末端GG核苷酸中之一者或兩者不與目標互補。

在一些具體實例中，有義股與反義股之間存在一或多個（例如1、2、3、4或5個）錯配。若有義股與反義股之間存在超過一個錯配，則其可連續定位（例如，2、3或更多個成一列）或穿插於整個互補區域中。在一些具體實例中，有義股之3'端含有一或多個錯配。在一個具體實例中，將兩個錯配併入有義股之3'端處。在一些具體實例中，寡核苷酸之有義股之3'端處之區段的鹼基錯配或去穩定化可能經由促進Dicer之處理來改善合成雙螺旋在RNAi中之效能。 a. 反義股

在一些具體實例中，dsRNA包含長度為至多約40個核苷酸（例如長度為至多40、至多35、至多30、至多27、至多25、至多21、至多19、至多17或至多12個核苷酸）之反義股。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含長度為至多約50個核苷酸（例如長度為至多50、至多40、至多35、至多30、至多27、至多25、至多21、至多19、至多17或至多12個核苷酸）之反義股。在一些具體實例中，寡核苷酸可具有長度為至少約12個核苷酸（例如長度為至少12、至少15、至少19、至少21、至少22、至少25、至少27、至少30、至少35或至少38個核苷酸）之反義股。在一些具體實例中，寡核苷酸可具有長度在約12至約40（例如，12至40、12至36、12至32、12至28、15至40、15至36、15至32、15至28、17至22、17至25、19至27、19至30、20至40、22至40、25至40或32至40）個核苷酸範圍內之反義股。在一些具體實例中，寡核苷酸包含長度為15至30個核苷酸之反義股。在一些具體實例中，寡核苷酸可具有長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個核苷酸之反義股。

在一些具體實例中，寡核苷酸之反義股可稱為「引導股（guide strand）」。舉例而言，若反義股可與RNA誘導之沉默複合物（RNA-induced silencing complex，RISC）接合且結合至阿爾古蛋白（諸如Ago2），或與一或多個類似因子接合或結合且導引目標基因之沉默，則其可稱為引導股。在一些具體實例中，與引導股互補之有義股可稱為「乘客股（passenger strand）」。

在一些具體實例中，本文中所揭示之用於靶向 STAT3之寡核苷酸包含反義股，其包含如SEQ ID NO: 333中所列之序列或由其組成。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含反義股，其包含如SEQ ID NO: 333中所列之序列之至少約12（例如至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23）個連續核苷酸。在一些具體實例中，本文中所揭示之用於靶向 STAT3之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 716中所列之序列或由其組成。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含反義股，其包含如SEQ ID NO: 716中所列之序列之至少約12（例如至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23）個連續核苷酸。在一些具體實例中，本文中所揭示之用於靶向 STAT3之寡核苷酸包含反義股，其包含如SEQ ID NO: 965中所列之序列或由其組成。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含反義股，其包含如SEQ ID NO: 965中所列之序列之至少約12（例如至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23）個連續核苷酸。在一些具體實例中，本文中所揭示之用於靶向 STAT3之寡核苷酸包含反義股，其包含如SEQ ID NO: 333中所列之序列或由其組成。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含反義股，其包含如SEQ ID NO: 333中所列之序列之至少約12（例如至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23）個連續核苷酸。 b. 有義股

在一些具體實例中，本文中所揭示之用於靶向 STAT3mRNA及抑制 STAT3表現之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含如SEQ ID NO: 140中所列之有義股序列。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸具有有義股，其包含如SEQ ID NO: 140中所列之序列之至少約12（例如至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23）個連續核苷酸。在一些具體實例中，本文中所揭示之用於靶向 STAT3mRNA及抑制 STAT3表現之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含如SEQ ID NO: 524中所列之有義股序列。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸具有有義股，其包含如SEQ ID NO: 524中所列之序列之至少約12（例如至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23）個連續核苷酸。在一些具體實例中，本文中所揭示之用於靶向 STAT3mRNA及抑制 STAT3表現之寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 875中所列之有義股序列。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸具有有義股，其包含如SEQ ID NO: 875中所列之序列之至少約12（例如至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23）個連續核苷酸。

在一些具體實例中，寡核苷酸包含長度為至多約40個核苷酸（例如，長度為至多40、至多36、至多30、至多27、至多25、至多21、至多19、至多17或至多12個核苷酸）之有義股（或乘客股）。在一些具體實例中，寡核苷酸可具有長度為至少約12個核苷酸（例如長度為至少12、至少15、至少19、至少21、至少25、至少27、至少30、至少36或至少38個核苷酸）之有義股。在一些具體實例中，寡核苷酸可具有長度在約12至約40（例如，12至40、12至36、12至32、12至28、15至40、15至36、15至32、15至28、17至21、17至25、19至27、19至30、20至40、22至40、25至40或32至40）個核苷酸範圍內的有義股。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含長度為15至50個核苷酸之有義股。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含長度為18至36個核苷酸之有義股。在一些具體實例中，寡核苷酸可具有長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個核苷酸之有義股。在一些具體實例中，寡核苷酸包含長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個核苷酸之有義股。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含長度為36個核苷酸之有義股。

在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含在有義股之3'端處包含莖-環結構之有義股。在一些具體實例中，莖-環係藉由股內鹼基配對形成。在一些具體實例中，有義股在其5'端處包含莖-環結構。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為2個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為3個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為4個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為5個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為6個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為7個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為8個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為9個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為10個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為11個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為12個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為13個核苷酸之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環之莖包含長度為14個核苷酸之雙螺旋。

在一些具體實例中，莖-環提供針對降解(例如酶促降解)之寡核苷酸保護，有助於或改善對於目標細胞、組織或器官（例如肝臟）之靶向及/或遞送，或兩者。舉例而言，在一些具體實例中，莖-環之環包含含有一或多個修飾之核苷酸，該一或多個修飾促進、改善或增加對目標之靶向，對目標基因表現之抑制，及/或至目標細胞、組織或器官（例如肝臟）中之遞送、攝取及/或滲透，或其組合。在一些具體實例中，莖-環自身或莖-環之修飾並不影響或並不實質上影響寡核苷酸之固有基因表現抑制活性，但有助於、改善或增加穩定性（例如，提供針對降解之保護）及/或寡核苷酸至目標細胞、組織或器官之遞送、攝取及/或滲透。在某些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股，其包含（例如在其3'端處）以下列出之莖-環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L形成長度為至多約10個核苷酸（例如長度為3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸）之在S1與S2之間的單股連接核苷酸環。在一些具體實例中，環（L）之長度為3個核苷酸（在本文中稱為「三元環」）。在一些具體實例中，環（L）之長度為4個核苷酸（在本文中稱為「四元環」）。在一些具體實例中，環（L）之長度為5個核苷酸。在一些具體實例中，環（L）之長度為6個核苷酸。在一些具體實例中，環（L）之長度為7個核苷酸。在一些具體實例中，環（L）之長度為8個核苷酸。在一些具體實例中，環（L）之長度為9個核苷酸。在一些具體實例中，環（L）之長度為10個核苷酸。

在一些具體實例中，本文中提供之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含與SEQ ID NO: 140之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區域，且寡核苷酸包含有義股，該有義股包含（例如在其3'端處）以下列出之莖-環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L形成長度為至多約10個核苷酸（例如，長度為3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸）之在S1與S2之間的單股環。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 140之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區域，且寡核苷酸包含有義股，該有義股包含（例如在其3'端處）以下列出之莖-環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L形成長度為4個核苷酸之在S1與S2之間的單股環。

在一些具體實例中，四元環包含序列5'-GAAA-3'。在一些具體實例中，莖環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 86)。

在一些具體實例中，有義股在其3'端處包含莖-環結構。在一些具體實例中，有義股在其5'端處包含莖-環結構。在一些具體實例中，莖為長度為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14 bp之雙螺旋。在一些具體實例中，莖-環提供針對降解（例如酶促降解）之分子保護且促進遞送至目標細胞之靶向特徵。舉例而言，在一些具體實例中，環提供額外的核苷酸，可對該等核苷酸進行修飾而不實質上影響寡核苷酸之基因表現抑制活性。在某些具體實例中，本文中提供寡核苷酸，其中有義股包含（例如在其3'端處）以下列出之莖-環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L形成長度為至多約10個核苷酸（例如長度為3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸）之在S1與S2之間的環。圖 1描繪此類寡核苷酸之非限制性實例。

在一些具體實例中，具有如本文所描述之結構S1-L-S2之莖-環之環（L）為三元環。在一些具體實例中，三元環包含核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、配位體（例如遞送配位體）及其組合。

在一些具體實例中，莖-環之環為四元環（例如在帶切口的四元環結構內）。四元環可含有核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸及其組合。典型地，四元環具有4至5個核苷酸。 雙螺旋長度

在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為至少12（例如至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21）個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度在12-30個核苷酸範圍內（例如長度為12至30、12至27、12至22、15至25、18至30、18至22、18至25、18至27、18至30、19至30或21至30個核苷酸）。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為12、13、14、15、16、17、18、19、29、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為12個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為13個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為14個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為15個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為16個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為17個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為18個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為19個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為20個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為21個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為22個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為23個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為24個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為25個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為26個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為27個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為28個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為29個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為30個核苷酸。在一些具體實例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋不橫跨有義股及/或反義股之整個長度。在一些具體實例中，有義股與反義股之間的雙螺旋橫跨有義股或反義股之整個長度。在一些具體實例中，有義股與反義股之間的雙螺旋橫跨有義股與反義股之整個長度。

在一些具體實例中，有義股與反義股之間的雙螺旋橫跨有義股與反義股之整個長度。在一些具體實例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下者組成之群的核苷酸序列： (a)分別為SEQ ID NO: 875及965，其中有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度在12-30個核苷酸範圍內（例如長度為12至30、12至27、12至22、15至25、18至30、18至22、18至25、18至27、18至30、19至30或21至30個核苷酸）。 寡核苷酸末端

在一些具體實例中，本文中揭示之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含有義股及反義股，其中任一股或兩條股之末端包含鈍端。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含呈單獨股之有義股及反義股，其形成在反義股之3'端處具有突出之不對稱雙螺旋區。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中任一股或兩條股之末端包含含有一或多個核苷酸之突出。在一些具體實例中，構成突出之一或多個核苷酸為非配對的核苷酸。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股之3'末端及反義股之5'末端包含鈍端。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股之5'末端及反義股之3'末端包含鈍端。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中任一股或兩條股之3'末端包含含有一或多個核苷酸之3'-突出。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股包含含有一或多個核苷酸之3'-突出。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中反義股包含含有一或多個核苷酸之3'-突出。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股及反義股兩者均包含含有一或多個核苷酸之3'-突出。

在一些具體實例中，3'-突出之長度為約一（1）至二十（20）個核苷酸（例如，長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20個核苷酸）。在一些具體實例中，3'突出之長度為約一（1）至十九（19）、一（1）至十八（18）、一（1）至十七（17）、一（1）至十六（16）、一（1）至十五（15）、一（1）至十四（14）、一（1）至十三（13）、一（1）至十二（12）、一（1）至十一（11）、一（1）至十（10）、一（1）至九（9）、一（1）至八（8）、一（1）至七（7）、一（1）至六（6）、一（1）至五（5）、一（1）至四（4）、一（1）至三（3）或約一（1）至二（2）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為（1）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為二（2）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為三（3）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為四（4）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為五（5）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為六（6）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為七（7）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為八（8）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為九（9）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為十（10）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為十一（11）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為十二（12）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為十三（13）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為十四（14）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為十五（15）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為十六（16）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為十七（17）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為十八（18）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為十九（19）個核苷酸。在一些具體實例中，3'-突出之長度為二十（20）個核苷酸。

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中任一股或兩條股之5'末端包含含有一或多個核苷酸之5'-突出。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股包含含有一或多個核苷酸之5'-突出。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中反義股包含含有一或多個核苷酸之5'-突出。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股及反義股兩者均包含含有一或多個核苷酸之5'-突出。

在一些具體實例中，5'-突出之長度為約一（1）至二十（20）個核苷酸（例如，長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20個核苷酸）。在一些具體實例中，5'突出之長度為約一（1）至十九（19）、一（1）至十八（18）、一（1）至十七（17）、一（1）至十六（16）、一（1）至十五（15）、一（1）至十四（14）、一（1）至十三（13）、一（1）至十二（12）、一（1）至十一（11）、一（1）至十（10）、一（1）至九（9）、一（1）至八（8）、一（1）至七（7）、一（1）至六（6）、一（1）至五（5）、一（1）至四（4）、一（1）至三（3）或約一（1）至二（2）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為（1）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為二（2）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為三（3）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為四（4）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為五（5）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為六（6）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為七（7）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為八（8）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為九（9）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為十（10）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為十一（11）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為十二（12）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為十三（13）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為十四（14）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為十五（15）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為十六（16）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為十七（17）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為十八（18）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為十九（19）個核苷酸。在一些具體實例中，5'-突出之長度為二十（20）個核苷酸。

在一些具體實例中，構成有義股及/或反義股之3'末端或5'末端之一或多個（例如2、3、4、5或更多個）核苷酸經修飾。舉例而言，在一些具體實例中，反義股之3'末端之一或兩個末端核苷酸經修飾。在一些具體實例中，反義股之3'末端處之最後一個核苷酸經修飾，以使得其包含2'修飾，或其包含2'-O-甲氧基乙基。在一些具體實例中，反義股之3'末端處之最後一或兩個末端核苷酸與目標互補。在一些具體實例中，反義股之3'末端處之最後一或兩個核苷酸不與目標互補。

在一些具體實例中，本文中揭示之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含有義股及反義股，其中有義股之3'末端包含本文所描述之莖-環，且反義股之3'末端包含本文所描述之3'-突出。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含形成本文所描述之帶切口的四元環結構之有義股及反義股，其中有義股之3'末端包含莖-環，其中該環為本文所描述之四元環，且其中反義股之3'末端包含本文所描述之3'-突出。在一些具體實例中，3'-突出之長度為二（2）個核苷酸。在一些具體實例中，構成3'-突出之二（2）個核苷酸兩者均包含鳥嘌呤（G）核鹼基。典型地，構成反義股之3'-突出之核苷酸中之一者或兩者不與目標mRNA互補。 寡核苷酸修飾 a . 糖修飾

在一些具體實例中，經修飾之糖（本文中亦稱為糖類似物）包括經修飾之去氧核糖或核糖部分，其中例如在糖之2'、3'、4'及/或5'碳位置處存在一或多個修飾。在一些具體實例中，經修飾之糖亦可包括非天然替代碳結構，諸如存在於鎖核酸（「locked nucleic acid，LNA」；參見例如Koshkin等人 ,(1998) TETRAHEDON 54:3607-3630）、解鎖核酸（「UNA，unlocked nucleic acid」；參見例如Snead等人 ,(2013) MOL. THER-NUCL. ACIDS 2:e103）及橋接核酸（「bridged nucleic acid，BNA」；參見例如Imanishi及Obika (2002) CHEM COMMUN. (CAMB) 21:1653-1659）中之彼等結構。

在一些具體實例中，糖中之核苷酸修飾包含2'-修飾。在一些具體實例中，2'-修飾可為2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺基、2'-胺基、2'-乙基、2'-氟（2'-F）、2'-胺基乙基（EA）、2'-O-甲基（2'-OMe）、2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE）、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]（2'-O-NMA）或2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸（2'-FANA）。在一些具體實例中，修飾為2'-F、2'-OMe或2'-MOE。在一些具體實例中，糖中之修飾包含糖環之修飾，其可包含糖環之一或多個碳之修飾。舉例而言，核苷酸之糖之修飾可包含連接至糖之1'-碳或4'-碳的糖之2'-氧或經由伸乙基或亞甲基橋連接至1'-碳或4'-碳的2'-氧。在一些具體實例中，經修飾之核苷酸具有缺乏2'-碳至3'-碳鍵之非環糖。在一些具體實例中，經修飾之核苷酸例如在糖之4'位置中具有硫醇基。

在一些具體實例中，本文中描述之寡核苷酸包含至少約1個經修飾之核苷酸（例如，至少1、至少5、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60或更多個）。在一些具體實例中，寡核苷酸之有義股包含至少約1個經修飾之核苷酸（例如，至少1、至少5、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35或更多個）。在一些具體實例中，寡核苷酸之反義股包含至少約1個經修飾之核苷酸（例如，至少1、至少5、至少10、至少15、至少20或更多個）。

在一些具體實例中，寡核苷酸之有義股之所有核苷酸經修飾。在一些具體實例中，寡核苷酸之反義股之所有核苷酸經修飾。在一些具體實例中，寡核苷酸之所有核苷酸（亦即，有義股及反義股兩者）經修飾。在一些具體實例中，經修飾之核苷酸包含2'-修飾（例如，2'-F或2'-OMe、2'-MOE及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸）。在一些具體實例中，經修飾之核苷酸包含2'-修飾（例如，2'-F或2'-OMe）。

在一些具體實例中，本發明提供具有不同修飾模式之寡核苷酸。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含具有如實施例及序列表中所闡述之修飾模式的有義股及具有如實施例及序列表中所闡述之修飾模式的反義股。

在一些具體實例中，本文所揭示之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）包含具有經2'-F修飾之核苷酸的反義股。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含含有經2'-F及2'-OMe修飾之核苷酸的反義股。在一些具體實例中，本文所揭示之寡核苷酸包含具有經2'-F修飾之核苷酸的有義股。在一些具體實例中，本文所揭示之寡核苷酸包含含有經2'-F及2'-OMe修飾之核苷酸的有義股。

在一些具體實例中，本文所描述之寡核苷酸包含有義股，其中該有義股之約10%-15%、10%、11%、12%、13%、14%或15%的核苷酸包含2'-氟修飾。在一些具體實例中，有義股之約11%的核苷酸包含2-氟修飾。在一些具體實例中，本文所描述之寡核苷酸包含反義股，其中該反義股之約25%-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%的核苷酸包含2'-氟修飾。在一些具體實例中，反義股之約32%的核苷酸包含2'-氟修飾。在一些具體實例中，寡核苷酸之約15%-25%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%或25%之其核苷酸包含2'-氟修飾。在一些具體實例中，dsRNAi寡核苷酸中約19%之核苷酸包含2'-氟修飾。

在一些具體實例中，經修飾之寡核苷酸包含具有如圖 1或 實施例 7中所闡述之修飾模式的有義股序列及具有如圖 1或 實施例 7中所闡述之修飾模式的反義股。在一些具體實例中，對於此等寡核苷酸，有義股之位置8、9、10或11中之一或多者經2'-F基團修飾。在其他具體實例中，對於此等寡核苷酸，有義股中之位置1-7及12-20處之各核苷酸處的糖部分經2'-OMe修飾。

在一些具體實例中，反義股具有3個在糖部分之2'-位置處經2'-F修飾的核苷酸。在一些具體實例中，反義股之位置2、5及14處之糖部分及視情況位置1、3、7及10處之至多3個核苷酸經2'-F修飾。在一些具體實例中，反義股之位置2、5及14處之糖部分及視情況位置3、4、7及10處之至多3個核苷酸經2'-F修飾。在其他具體實例中，反義股之位置2、5及14處之位置中之各者處之糖部分經2'-F修飾。在其他具體實例中，反義股之位置1、2、5及14處之位置中之各者處之糖部分經2'-F修飾。在其他具體實例中，反義股之位置2、4、5及14處之位置中之各者處之糖部分經2'-F修飾。在另外的其他具體實例中，反義股之位置1、2、3、5、7及14處之位置中之各者處之糖部分經2'-F修飾。在其他具體實例中，反義股之位置2、3、4、5、7及14處之位置中之各者處之糖部分經2'-F修飾。在又另一具體實例中，反義股之位置1、2、3、5、10及14處之位置中之各者處之糖部分經2'-F修飾。在其他具體實例中，反義股之位置2、3、4、5、10及14處之位置中之各者處之糖部分經2'-F修飾。在另一具體實例中，反義股之位置2、3、5、7、10及14處之位置中之各者處之糖部分經2'-F修飾。在又另一具體實例中，反義股之位置2、3、4、5、7、10及14處之位置中之各者處之糖部分經2'-F修飾。

在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21或位置22處之糖部分經2'-F修飾的反義股。

在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21或位置22處之糖部分經2'-OMe修飾的反義股。

在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置6、位置8、位置9、位置11、位置12、位置13、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21或位置22處之糖部分經2'-OMe修飾的反義股。

在一些具體實例中，本文中提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21或位置22處之糖部分經選自由以下者組成之群之修飾進行修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺基、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基（EA）、2'-O-甲基（2'-OMe）、2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE）、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]（2'-O-NMA）及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸（2'-FANA）。

在一些具體實例中，本文中提供之寡核苷酸包含在位置8-11處之糖部分經2'-F修飾的有義股。在一些具體實例中，本文中提供之寡核苷酸包含在位置3、8、9、10、12、13及17處之糖部分經2'-F修飾的有義股。在一些具體實例中，本文中提供之寡核苷酸包含在位置1-7及12-17或12-20處之糖部分經2'OMe修飾的有義股。在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1-7、12-27及31-36處之糖部分經2'OMe修飾的有義股。在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1-7及12-36處之糖部分經2'OMe修飾的有義股。在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在有義股之位置1-7及12-17或12-20處的核苷酸中之各者的糖部分經選自由以下者組成之群之修飾進行修飾的有義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺基、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基（EA）、2'-O-甲基（2'-OMe）、2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE）、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]（2'-O-NMA）及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸（2'-FANA）。在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1-2、4-7、11、14-16及18-20處之糖部分經2'OMe修飾的有義股。在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在有義股之位置1-2、4-7、11、14-16及18-20處的核苷酸中之各者的糖部分經選自由以下者組成之群之修飾進行修飾的有義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺基、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基（EA）、2'-O-甲基（2'-OMe）、2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE）、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]（2'-O-NMA）及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸（2'-FANA）。

在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21、位置22、位置23、位置24、位置25、位置26、位置27、位置28、位置29、位置30、位置31、位置32、位置33、位置34、位置35或位置36處之糖部分經2'-F修飾的有義股。

在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21、位置22、位置23、位置24、位置25、位置26、位置27、位置28、位置29、位置30、位置31、位置32、位置33、位置34、位置35或位置36處之糖部分經2'-OMe修飾的有義股。

在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21、位置22、位置23、位置24、位置25、位置26、位置27、位置28、位置29、位置30、位置31、位置32、位置33、位置34、位置35或位置36處之糖部分經選自由以下者組成之群之修飾進行修飾的有義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺基、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基（EA）、2'-O-甲基（2'-OMe）、2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE）、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]（2'-O-NMA）及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸（2'-FANA）。

在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置8-11處之糖部分經2'-F修飾及在位置1-7及12-36處之糖部分經2'OMe修飾的有義股，以及在位置2、3、4、5、7、10及14處之位置中之各者處之糖部分經2'-F修飾及在位置1、6、8、9、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21及22處之糖部分經2'-OMe修飾的反義股。 b. 5' 末端磷酸酯

在一些具體實例中，寡核苷酸之5'-末端磷酸酯基增強與Ago2之相互作用。然而，包含5'-磷酸酯基之寡核苷酸可容易經由磷酸酶或其他酶發生降解，此可限制其活體內生物可用性。在一些具體實例中，寡核苷酸包括對此類降解具有抗性的5'磷酸酯之類似物。在一些具體實例中，磷酸酯類似物可為氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯基膦酸酯。在某些具體實例中，寡核苷酸股之1'端附接至模擬天然5'-磷酸酯基之靜電及空間特性的化學部分（「磷酸酯模擬物」）。

在一些具體實例中，寡核苷酸在糖之4'-碳位置處具有磷酸酯類似物（稱為「4'-磷酸酯類似物」）。參見例如國際專利申請公開案第WO 2018/045317號。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸在5'-末端核苷酸處包含4'-磷酸酯類似物。在一些具體實例中，磷酸酯類似物為氧基甲基膦酸酯，其中氧基甲基之氧原子結合至糖部分（例如，在其4'-碳處）或其類似物。在其他具體實例中，4'-磷酸酯類似物為膦酸硫基甲酯或膦酸胺甲酯，其中硫基甲基之硫原子或胺基甲基之氮原子結合至糖部分或其類似物之4'-碳。在某些具體實例中，4'-磷酸酯類似物為膦酸氧基甲酯。在一些具體實例中，氧基甲基膦酸酯由式-O-CH ₂-PO(OH) ₂或-O-CH ₂-PO(OR) ₂表示，其中R獨立地選自H、CH ₃、烷基、CH ₂CH ₂CN、CH ₂OCOC(CH ₃) ₃、CH ₂OCH ₂CH ₂Si (CH ₃) ₃或保護基。在某些具體實例中，烷基為CH ₂CH ₃。更典型地，R獨立地選自H、CH ₃或CH ₂CH ₃。

在一些具體實例中，本文提供之寡核苷酸包含在5'-末端核苷酸處包含4'-磷酸酯類似物之反義股，其中5'-末端核苷酸包含以下結構： 4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基尿苷硫代磷酸酯[MePhosphonate-4O-mUs]。化學式1 c. 經修飾之核苷酸間鍵

在一些具體實例中，寡核苷酸可包含經修飾之核苷間鍵。在一些具體實例中，磷酸酯修飾或取代可產生包含至少約1（例如至少1、至少2、至少3或至少5）個經修飾之核苷酸間鍵的寡核苷酸。在一些具體實例中，本文揭示之寡核苷酸中之任一者包含約1至約10（例如，1至10、2至8、4至6、3至10、5至10、1至5、1至3或1至2）個經修飾之核苷酸間鍵。在一些具體實例中，本文揭示之寡核苷酸中之任一者包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個經修飾之核苷酸間鍵。

經修飾之核苷酸間鍵可為二硫代磷酸酯鍵、4'-O-亞甲基膦酸酯鍵、硫代磷酸酯鍵、磷酸三酯鍵、硫代烷基膦酸酯鍵、硫代烷基膦酸三酯鍵、胺基亞磷酸酯鍵、膦酸酯鍵或硼烷磷酸酯鍵。在一些具體實例中，如本文所揭示之任一寡核苷酸中之至少一個經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯鍵。在一些具體實例中，如本文所揭示之任一寡核苷酸中之至少一個經修飾之核苷酸間鍵為4'-O-亞甲基膦酸酯鍵。

在一些具體實例中，本文所描述之寡核苷酸在有義股之位置1及2、反義股之位置1及2、反義股之位置2及3、反義股之位置3及4、反義股之位置20及21及反義股之位置21及22中之一或多者之間具有硫代磷酸酯鍵。在一些具體實例中，本文所描述之寡核苷酸在有義股之位置1及2、反義股之位置1及2、反義股之位置2及3、反義股之位置20及21及反義股之位置21及22中之各者之間具有硫代磷酸酯鍵。 d. 鹼基修飾

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸具有一或多個經修飾之核鹼基。在一些具體實例中，經修飾之核鹼基（在本文中亦稱為鹼基類似物）在核苷酸糖部分之1'位置處連接。在某些具體實例中，經修飾之核鹼基為含氮鹼基。在某些具體實例中，經修飾之核鹼基不含氮原子。參見例如美國專利申請公開案第2008/0274462號。在一些具體實例中，經修飾之核苷酸包含通用鹼基。然而，在某些具體實例中，經修飾之核苷酸不含核鹼基（無鹼基）。

在一些具體實例中，通用鹼基為位於經修飾核苷酸中之核苷酸糖部分之1'位置處或在存在於雙螺旋中時可與超過一個類型之鹼基相反的定位而實質上不更改雙螺旋之結構的核苷酸糖部分取代中之等效位置處的雜環部分。在一些具體實例中，相較於與目標核酸完全互補之參考單股核酸（例如，寡核苷酸），含有通用鹼基之單股核酸與目標核酸形成雙螺旋，該雙螺旋具有比與互補核酸形成之雙螺旋更低的T _m。然而，在一些具體實例中，當相較於其中通用鹼基已經一鹼基置換以產生單一錯配的參考單股核酸時，含有通用鹼基之單股核酸與目標核酸形成雙螺旋，該雙螺旋具有比與包含錯配鹼基之核酸形成之雙螺旋更高的T _m。

通用結合核苷酸之非限制性實例包括（但不限於）肌苷、1-β-D-呋喃核糖基-5-硝基吲哚及/或1-β-D-呋喃核糖基-3-硝基吡咯（參見美國專利申請公開案第2007/0254362號；Van Aerschot等人 ,(1995) NUCLEIC ACIDS RES .23:4363-4370；Loakes等人 ,(1995) NUCLEIC ACIDS RES .23:2361-66；以及Loake及Brown (1994) NUCLEIC ACIDS RES .22:4039-43）。 e. 可逆的修飾

雖然在達至目標細胞之前可進行保護寡核苷酸免受活體內環境影響之某些修飾，但當寡核苷酸達至目標細胞之胞溶質後，此等修飾可降低寡核苷酸之效能或活性。可進行可逆修飾以使得分子在細胞外保留所需特性，接著在進入細胞之胞溶質環境時將該等修飾移除。可例如藉由胞內酶之作用或藉由細胞內部之化學條件（例如，經由胞內麩胱甘肽進行還原）來移除可逆的修飾。

在一些具體實例中，經可逆修飾之核苷酸包含麩胱甘肽敏感性部分。通常，核酸分子已經環狀雙硫鍵部分化學修飾以掩蓋由核苷酸間二磷酸酯鍵產生之負電荷且改善細胞攝取及核酸酶抗性。參見美國專利申請公開案第2011/0294869號、國際專利申請公開案第WO 2014/088920號及第WO 2015/188197號以及Meade等人 ,(2014) NAT. BIOTECHNOL .32:1256-63。核苷酸間二磷酸酯鍵之此可逆修飾經設計以藉由胞溶質（例如，麩胱甘肽）之還原環境進行胞內裂解。早期實例包括中和據報導可在細胞內部裂解的磷酸三酯修飾（參見Dellinger等人 ,(2003) J. AM. CHEM. SOC .125:940-50）。

在一些具體實例中，在寡核苷酸將暴露於核酸酶及其他嚴苛的環境條件（例如，pH）時，此類可逆修飾在活體內投予期間得到保護（例如，傳輸至血液及/或細胞之溶酶體/核內體隔室）。當釋放至麩胱甘肽含量比胞外空間更高的細胞之胞溶質中時，修飾經逆轉，且所得物為經裂解寡核苷酸。當與使用不可逆化學修飾可獲得的選項相比時，使用可逆的麩胱甘肽敏感性部分，有可能將空間上較大的化學基團引入至所關注之寡核苷酸中。此係因為將在胞溶質中移除此等較大化學基團，且因此應該不會干擾寡核苷酸在細胞之胞溶質內部的生物活性。因此，此等較大化學基團可經工程改造以賦予核苷酸或寡核苷酸各種優勢，諸如核酸酶抗性、親脂性、電荷、熱穩定性、特異性及降低的免疫原性。在一些具體實例中，麩胱甘肽敏感性部分之結構可經工程改造以改變其釋放之動力學。

在一些具體實例中，麩胱甘肽敏感性部分附接至核苷酸之糖。在一些具體實例中，麩胱甘肽敏感性部分附接至經修飾核苷酸之糖之2'-碳。在一些具體實例中，麩胱甘肽敏感性部分位於糖之5'-碳處，尤其在經修飾之核苷酸為寡核苷酸之5'-末端核苷酸時。在一些具體實例中，麩胱甘肽敏感性部分位於糖之3'-碳處，尤其在經修飾之核苷酸為寡核苷酸之3'-末端核苷酸時。在一些具體實例中，麩胱甘肽敏感性部分包含磺醯基。參見例如美國臨時專利申請案第62/378,635號，其名稱為包含可逆修飾之寡核苷酸之組成物及其用途（ Compositions Comprising Reversibly Modified Oligonucleotides and Uses Thereof），申請於2016年8月23日。 靶向配位體

在一些具體實例中，需要使本發明之STAT3靶向性寡核苷酸靶向一或多個細胞或一或多個器官。此類策略可有助於避免其他器官中之非所需影響或可避免寡核苷酸對將不受益於寡核苷酸之細胞、組織或器官的不當損耗。寡核苷酸靶向一或多個細胞或一或多個器官可經由多種方法來達成。寡核苷酸與組織或細胞特異性抗體、小分子或靶向配位體之結合可促進寡核苷酸在一或多種目標細胞或組織中之遞送及改變其中之聚集（Chernolovskaya等人 ,(2019) FRONT PHARMACOL. 10:444）。舉例而言，寡核苷酸與飽和脂肪酸（例如 C22）之結合可有助於遞送至細胞或組織（如脂肪組織或免疫細胞），其比習知寡核苷酸配位體更容易地攝取此類配位體。因此，在一些具體實例中，本文中所揭示之寡核苷酸經修飾以促進對組織、細胞或器官之靶向及/或遞送（例如以促進寡核苷酸至肝臟之遞送）。在某些具體實例中，本文中所揭示之寡核苷酸經修飾以促進寡核苷酸遞送至免疫系統之細胞。在某些具體實例中，本文中所揭示之寡核苷酸經修飾以促進寡核苷酸遞送至骨髓衍生之抑制細胞。在一些具體實例中，寡核苷酸包含與一或多個靶向配位體結合之至少一個核苷酸（例如，1、2、3、4、5、6或更多個核苷酸）。

在一些具體實例中，靶向配位體包含碳水化合物、胺糖、膽固醇、肽、多肽、蛋白質或蛋白質之一部分（例如，抗體或抗體片段）、或脂質。在一些具體實例中，靶向配位體為適體。舉例而言，靶向配位體可為用於靶向腫瘤脈管或神經膠瘤細胞之RGD肽、用以靶向腫瘤脈管或造口之CREKA肽、運鐵蛋白（transferring）、乳鐵蛋白、或靶向CNS脈管上所表現的運鐵蛋白受體之適體、或靶向神經膠瘤細胞上之EGFR之抗EGFR抗體。在某些具體實例中，靶向配位體為一或多個GalNAc部分。

在一些具體實例中，寡核苷酸之1個或更多個（例如，1、2、3、4、5或6個）核苷酸各自與單獨靶向配位體結合。在一些具體實例中，寡核苷酸之2至4個核苷酸各自與單獨靶向配位體結合。在一些具體實例中，靶向配位體與有義股或反義股之任一端處之2至4個核苷酸結合（例如，靶向配位體與有義股或反義股之5'或3'端上的2至4個核苷酸突出或延伸部結合）以使得靶向配位體類似於牙刷之刷毛且寡核苷酸類似於牙刷。舉例而言，寡核苷酸可包含有義股之5'或3'端之莖-環，且莖環之1、2、3或4個核苷酸可單獨地與靶向配位體結合。在一些具體實例中，由本發明提供之寡核苷酸（例如dsRNA）在有義股之3'端處包含莖-環，其中莖-環之環包含三元環或四元環，且其中分別構成三元環或四元環之3或4個核苷酸單獨地與靶向配位體結合。在一些具體實例中，由本發明提供之寡核苷酸（例如RNAi寡核苷酸）在有義股之3'末端處包含莖-環，其中莖-環之環包含四元環，且其中四元環之3個核苷酸單獨地與靶向配位體結合。

GalNAc為ASGPR之高親和力配位體，其主要在肝細胞竇狀表面上表現且在結合、內化及後續清除含有末端半乳糖或GalNAc殘基之循環糖蛋白（去唾液酸糖蛋白）方面具有主要作用。GalNAc部分與本發明之寡核苷酸的結合（間接或直接）可用於使此等寡核苷酸靶向細胞上所表現之ASGPR。在一些具體實例中，本發明之寡核苷酸與至少一或多個GalNAc部分結合，其中GalNAc部分使寡核苷酸靶向人類肝臟細胞（例如人類肝細胞）上所表現之ASGPR。在一些具體實例中，GalNAc部分使寡核苷酸靶向肝。

在一些具體實例中，本發明之寡核苷酸與單價GalNAc直接地或間接地結合。在一些具體實例中，寡核苷酸與超過一個單價GalNAc直接地或間接地結合（亦即，與2、3或4個單價GalNAc部分結合，且通常與3或4個單價GalNAc部分結合）。在一些具體實例中，寡核苷酸與一或多個二價GalNAc、三價GalNAc或四價GalNAc部分結合。

在一些具體實例中，寡核苷酸之1個或更多個（例如，1、2、3、4、5或6個）核苷酸各自與GalNAc部分結合。在一些具體實例中，四元環之2至4個核苷酸各自與單獨GalNAc結合。在一些具體實例中，三元環之1至3個核苷酸各自與單獨GalNAc結合。在一些具體實例中，靶向配位體與有義股或反義股之任一端處之2至4個核苷酸結合（例如，配位體與有義股或反義股之5'或3'端上的2至4個核苷酸突出或延伸部結合）以使得GalNAc部分類似於牙刷之刷毛且寡核苷酸類似於牙刷。在一些具體實例中，GalNAc部分與有義股之核苷酸結合。舉例而言，4個GalNAc部分可與有義股之四元環中之核苷酸結合，其中各GalNAc部分與1個核苷酸結合。

在一些具體實例中，四元環為腺嘌呤及鳥嘌呤核苷酸之任何組合。

在一些具體實例中，四元環（tetraL）具有經由本文所述之任何連接子附接至四元環之任何一或多個鳥嘌呤核苷酸的單價GalNAc部分，如下文在化學式2（X=雜原子）中所描繪：化學式2

在一些具體實例中，四元環（tetraL）具有經由本文所述之任何連接子附接至四元環之任何一或多個腺嘌呤核苷酸的單價GalNAc，如下文在化學式3（X=雜原子）中所描繪：化學式3

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含附接至鳥嘌呤核苷酸之單價GalNAc，稱為[ademG-GalNAc]或2'-胺基二乙氧基甲醇-鳥嘌呤-GalNAc，如下文在化學式4中所描繪：化學式4

在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸包含與腺嘌呤核苷酸附接之單價GalNAc，稱為[ademA-GalNAc]或2'-胺基二乙氧基甲醇-腺嘌呤-GalNAc，如下文在化學式5中所描繪：化學式5

此類結合之實例展示於下文（化學式6），展示自5'至3'包含核苷酸序列GAAA（L=連接子，X=雜原子）莖附接點之環。此類環可存在於例如有義股之位置27-30處，如圖 1中所示。在化學式中，用於描述與寡核苷酸股之附接點（化學式6）。化學式6

適當的方法或化學（例如，點擊化學）可用於將靶向配位體連接至核苷酸。在一些具體實例中，靶向配位體使用點擊連接子與核苷酸結合。在一些具體實例中，基於縮醛之連接子用於將靶向配位體結合於任一本文中描述之寡核苷酸中之核苷酸。基於縮醛之連接子揭示於例如國際專利申請公開案第WO 2016/100401號中。在一些具體實例中，連接子為不穩定的連接子。然而，在其他具體實例中，連接子為穩定的。下文展示針對自5'至3'包含核苷酸GAAA的環之實例，其中使用縮醛連接子將GalNAc部分附接至環之核苷酸（化學式7及化學式8）。此類環可存在於例如有義股中之任一者的位置27-30處，如圖 1中所示。在化學式中，為附接至寡核苷酸股之附接點（化學式7及化學式8）。化學式6，或化學式7。

如所提及，各種適當方法或化學合成技術（例如點擊化學）可用於將靶向配位體連接至核苷酸。在一些具體實例中，靶向配位體使用點擊連接子與核苷酸結合。在一些具體實例中，基於縮醛之連接子用於將靶向配位體結合於任一本文中描述之寡核苷酸中之核苷酸。基於縮醛之連接子揭示於例如國際專利申請公開案第WO 2016/100401號中。在一些具體實例中，連接子為不穩定的連接子。然而，在其他具體實例中，連接子為穩定的連接子。

在一些具體實例中，在靶向配位體（例如GalNAc部分）與dsRNA之間提供雙螺旋延伸部（例如長度為至多3、4、5或6 bp）。在一些具體實例中，本文中之寡核苷酸不具有與其結合的GalNAc。 結合之 STAT3 靶向性寡核苷酸的結構

在一些具體實例中，本文所描述之STAT3靶向性寡核苷酸包含具有與 STAT3mRNA目標序列互補之區域及一或多種靶向配位體的核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含與一或多種由式 I-a表示之靶向配位體結合的一或多種核苷（核酸）：； I-a或其醫藥學上可接受之鹽，其中： B為核鹼基或氫； R ¹及R ²獨立地為氫、鹵素、R ^A、-CN、-S(O)R、-S(O) ₂R、-Si(OR) ₂R、-Si(OR)R ₂或-SiR ₃；或同一碳上的R ¹及R ²與其插入原子結合在一起以形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和環；各R ^A獨立地為選自以下者之視情況經取代之基團：C _1-6脂族；苯基；具有獨立地選自氮、氧及硫之1-2個雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有獨立地選自氮、氧及硫之1-4個雜原子的5-6員雜芳基環；各R獨立地為氫、適合的保護基或選自以下者之視情況經取代之基團：C _1-6脂族；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；或同一原子上之兩個R基團與其插入原子結合在一起以形成具有0-3個獨立地選自氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；各靶向配位體係選自脂質結合物部分（LC）、碳水化合物、胺糖或GalNAc；且其中各LC獨立地為包含飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C _1-50烴鏈的脂質結合物部分，其中烴鏈之0-10個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-C(O)NR-、-NR-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-P(O)OR-、-P(S)OR-置換；各-Cy-獨立地為選自以下者之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； n為1-10； L為共價鍵或二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C _1- ₅₀烴鏈，其中烴鏈之0-10個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-C(O)NR-、-NR-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-P(O)OR-、-P(S)OR-、-V ¹CR ²W ¹-或置換； m為1-50； X ¹、V ¹及W ¹獨立地為-C(R) ₂-、-OR、-O-、-S-、-Se-或-NR-； Y為氫、適合的羥基保護基、或； R ³為氫、適合的保護基、適合的前藥或選自以下者之視情況經取代之基團：C _1-6脂族；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； X ²為O、S或NR； X ³為-O-、-S-、-BH ₂-或共價鍵； Y ¹為附接至核苷、核苷酸或寡核苷酸之2'-末端或3'-末端的連接基團； Y ²為氫；適合的保護基；胺基亞磷酸酯類似物；附接至核苷、核苷酸或寡核苷酸之5'-末端之核苷酸間連接基團；或附接至固體載體之連接基團；及 Z為-O-、-S-、-NR-或-CR ₂-。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含一或多種與由式 II-a表示之靶向配位體結合的核酸： II-a. 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含一或多種與由式 II-b或 II-c表示之靶向配位體結合的核酸： II-b II-c或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L ¹為共價鍵、單價或二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C _1- ₅₀烴鏈，其中烴鏈之0-10個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-C(O)NR-、-NR-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-P(O)OR-、-P(S)OR-或置換； R ⁴為氫、R ^A或適合的胺保護基；且 R ⁵為金剛烷基或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C _1-50烴鏈，其中烴鏈之0-10個亞甲基單元獨立地經-O-、-C(O)NR-、-NR-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-P(O)OR-或-P(S)OR置換。

在一些具體實例中，R ⁵係選自

在一些具體實例中，R ⁵係選自：。

在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。在一些具體實例中，R ⁵為。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含一或多種與由式 II-Ib或 II-Ic表示之靶向配位體結合的核酸： II-Ib II-Ic或其醫藥學上可接受之鹽；其中 B為核鹼基或氫； m為1-50； X ¹為-O-或-S-； Y為氫、或； R ³為氫或適合的保護基； X ²為O或S； X ³為-O-、-S-或共價鍵； Y ¹為附接至核苷、核苷酸或寡核苷酸之2'-末端或3'-末端的連接基團； Y ²為氫；胺基亞磷酸酯類似物；附接至核苷、核苷酸或寡核苷酸之5'-末端之核苷酸間連接基團；或附接至固體載體之連接基團； R ⁵為金剛烷基或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C _1-50烴鏈，其中烴鏈之0-10個亞甲基單元獨立地經-O-、-C(O)NR-、-NR-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-P(O)OR-或-P(S)OR-置換；且 R為氫、適合的保護基或選自以下者之視情況經取代之基團：C _1-6脂族；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。

在一些具體實例中，R ⁵係選自。

在一些具體實例中，R ⁵為。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸之核苷酸序列包含1-10個靶向配位體。在一些具體實例中，核苷酸序列包含1、2或3個靶向配位體。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸為雙股分子。在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸為RNAi分子。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含自5'至3'位置編號為1-36之36個核苷酸的有義股。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含與有義股之5'末端核苷酸結合的脂質。在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含與有義股之5'末端核苷酸結合的C16脂質。在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含與有義股之5'末端核苷酸結合的C18脂質。

在一些具體實例中，本文所描述之任何STAT3靶向性寡核苷酸序列包含與有義股之5'末端核苷酸結合的脂質。在一些具體實例中，本文所描述之任何STAT3靶向性寡核苷酸序列包含與有義股之5'末端核苷酸結合的C16脂質。在一些具體實例中，本文所描述之任何STAT3靶向性寡核苷酸序列包含與有義股之5'末端核苷酸結合的C18脂質。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含與有義股之5'末端核苷酸結合的脂質，其中脂質為。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 140中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 333中所列之序列，其中有義股包含與5'末端核苷酸結合的脂質。在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 140中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 333中所列之序列，其中有義股包含與5'末端核苷酸結合之C16脂質。在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 140中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 333中所列之序列，其中有義股包含與5'末端核苷酸結合的C18脂質。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列，其中有義股包含與5'末端核苷酸結合的脂質。在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列，其中有義股包含與5'末端核苷酸結合之C16脂質。在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列，其中有義股包含與5'末端核苷酸結合的C18脂質。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 140中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 333中所列之序列，其中有義股包含與5'末端核苷酸結合的脂質，其中脂質為。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列，其中有義股包含與5'末端核苷酸結合的脂質，其中脂質為。在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之序列，其中有義股包含與5'末端核苷酸結合的脂質，其中脂質為。

在一些具體實例中，STAT3靶向性寡核苷酸包含15至30個核苷酸之反義股及15至40個核苷酸之有義股，其中有義股及反義股形成雙螺旋區，其中反義股包含與表現於與腫瘤微環境相關之免疫細胞中之 STAT3mRNA目標序列互補的區域，其中有義股在其3'端處包含莖-環，該莖-環包含含有4個核苷之四元環，其中有義股之5'末端核苷酸由式II-Ib表示：，其中B係選自腺嘌呤及鳥嘌呤核鹼基，且其中R ⁵為烴鏈。在一些具體實例中，m為1，X1為O，Y2為附接至核苷之5'末端之核苷酸間連接基團， Y由表示，Y1為附接至核苷酸之2'或3'末端之連接基團，X2為O，X3為O，且R3為H。

在一些具體實例中，烴鏈為C8-C30烴鏈。在一些具體實例中，烴鏈為C16烴鏈。在一些具體實例中，C16烴鏈由以下者表示：。在一些具體實例中，烴鏈為C18烴鏈。在一些具體實例中，C18烴鏈由以下者表示：。

在一些具體實例中，寡核苷酸包含含有SEQ ID NO: 140之序列的有義股，其中該有義股包含C18脂質。 例示性 STAT3 靶向性寡核苷酸

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含本文所描述之有義股及反義股，其中有義股及反義股係基於以下模式進行修飾： 有義股：[ademXs-C18][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX] 雜合至 反義股：[MePhosphonate-4O-mXs][fXs][fXs][fX][fX][mX][fX][mX][mX][fX] [mX][mX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mXs][mXs][mX] （圖例（key）提供於表 7中）。在一些具體實例中，C#為C16或C18。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含本文所描述之有義股及反義股，其中有義股及反義股係基於以下模式進行修飾： 有義股：[ademXs-C#][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX][mX] [mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX] 雜合至 反義股：[MePhosphonate-4O-mXs][fXs][fXs][fX][fX][mX][fX][mX][mX] [fX][mX][mX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mXs][mXs][mX] （圖例提供於表 7中）。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含有義股及反義股，其分別包含SEQ ID NO: 875及965。其中有義股及反義股係基於以下模式進行修飾： 有義股：[ademXs-C18][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX] [mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX] 雜合至 反義股：[MePhosphonate-4O-mXs][fXs][fXs][fX][fX][mX][fX][mX][mX][fX] [mX][mX][mX][fX][mX][mX][m]X[mX][mX][mXs][mXs][mX] （圖例提供於表 7中）。在一些具體實例中，C#為C16或C18。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含有義股及反義股，其分別包含SEQ ID NO: 875及965，其中有義股及反義股係基於以下模式進行修飾： 有義股：[ademXs-C#][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX] [mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX] 雜合至 反義股：[MePhosphonate-4O-mXs][fXs][fXs][fX][fX][mX][fX][mX][mX][fX][mX] [mX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mXs][mXs][mX]（圖例提供於表 7中）。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含有義股及反義股，其分別包含SEQ ID NO: 1222及1145。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 140之有義股序列。在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 875之有義股序列。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 333之反義股序列。在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 965之反義股序列。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 875之有義股序列及選自SEQ ID NO: 965之反義股序列。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 1222之有義股序列。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO:1145之反義股序列。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 1222之有義股序列及SEQ ID NO: 1145之反義股序列。

在一些具體實例中，用於降低本文所描述之 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含極小脫靶效應。舉例而言，在一些具體實例中，本文所述之寡核苷酸降低STAT3表現且不降低STAT1表現或使STAT1表現降低至小於STAT3表現。在一些具體實例中，寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 875中所列之核苷酸序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 965中所列之核苷酸序列，其中寡核苷酸降低STAT3表現且不降低STAT1表現或使STAT1表現降低至小於STAT3表現。在一些具體實例中，寡核苷酸包含：有義股，其包含SEQ ID NO: 1222中所列之核苷酸序列；及反義股，其包含SEQ ID NO: 1145中所列之核苷酸序列，其中寡核苷酸降低STAT3表現且不降低STAT1表現或使STAT1表現降低至小於STAT3表現。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸使 STAT3mRNA降低至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 875之有義股序列及SEQ ID NO: 965之反義股序列，其中寡核苷酸降低人類中之 STAT3mRNA。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 875之有義股序列及SEQ ID NO: 965之反義股序列，其中寡核苷酸使 STAT3mRNA降低至少75%。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 875之有義股序列及SEQ ID NO: 965之反義股序列，其中寡核苷酸與有義股之5'末端核苷酸上的脂質結合。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 875之有義股序列及SEQ ID NO: 965之反義股序列，其中寡核苷酸與有義股之5'末端核苷酸上的C18脂質結合。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 875之有義股序列及SEQ ID NO: 965之反義股序列，其中寡核苷酸與有義股之5'末端核苷酸上之脂質結合且降低人類中之 STAT3mRNA。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 875之有義股序列及SEQ ID NO: 965之反義股序列，其中寡核苷酸與有義股之5'末端核苷酸上的脂質結合且使人類中之 STAT3mRNA降低至少75%。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 875之有義股序列及SEQ ID NO: 965之反義股序列，其中寡核苷酸與有義股之5'末端核苷酸上的C18脂質結合且使人類中之 STAT3mRNA降低至少75%。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 1222之有義股序列及SEQ ID NO: 1145之反義股序列，其中寡核苷酸降低人類中之 STAT3mRNA。

在一些具體實例中，用於降低 STAT3mRNA之表現的寡核苷酸包含SEQ ID NO: 1222之有義股序列及SEQ ID NO: 1145之反義股序列，其中寡核苷酸使 STAT3mRNA降低至少75%。 調配物

已研發出促進寡核苷酸使用之各種調配物。舉例而言，可使用調配物將寡核苷酸遞送至個體或細胞環境，該調配物使降解最小化，促進遞送及/或攝取，或為調配物中之寡核苷酸提供另一有益特性。在一些具體實例中，將寡核苷酸調配於諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液之緩衝溶液、脂質體、微胞結構及殼體中。

寡核苷酸與陽離子型脂質之調配物可用於促進將寡核苷酸轉染至細胞中。舉例而言，可使用陽離子型脂質（諸如脂質體）、陽離子型甘油衍生物及多陽離子分子（例如，聚離胺酸）。合適的脂質包括寡非他命（Oligofectamine）、脂染胺（Lipofectamine）（Life Technologies）、NC388（Ribozyme Pharmaceuticals, Inc.，Boulder, Colo.）或FuGene 6（Roche），以上所有皆可根據製造商的說明書使用。

因此，在一些具體實例中，調配物包含脂質奈米粒子。在一些具體實例中，賦形劑包含脂質體、脂質、脂質複合物、微球體、微粒、奈米球或奈米粒子，或可另外調配以供投予至有需要之個體的細胞、組織、器官或身體（參見例如Remington: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 第22版, Pharmaceutical Press, 2013）。

在一些具體實例中，本文中之調配物包含賦形劑。在一些具體實例中，賦形劑賦予組成物改善的穩定性、改善的吸收、改善的溶解性及/或活性成分之治療性增強。在一些具體實例中，賦形劑為緩衝劑（例如，檸檬酸鈉、磷酸鈉、tris鹼或氫氧化鈉）或媒劑（例如，緩衝溶液、石蠟脂、二甲亞碸或礦物油）。在一些具體實例中，寡核苷酸經凍乾以供延長其儲存期限且接著在使用（例如，投予至個體）前製成溶液。因此，包含本文中描述之寡核苷酸中之任一者的組成物中之賦形劑可為凍乾保護劑（例如，甘露糖醇、乳糖、聚乙二醇或聚乙烯吡咯啶酮），或崩塌溫度調節劑（例如，聚葡萄糖、Ficoll™或明膠）。

在一些具體實例中，醫藥組成物經調配可與其預期投予途徑相容。投予途徑之實例包括非經腸（例如靜脈內、肌內、腹膜內、皮內、皮下）、口腔（例如吸入）、經皮（例如表面）、經黏膜及經直腸投予。

適於可注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液（在水溶性情況下）或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投予，適合的載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL™（BASF，Parsippany, N.J.）或磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇，及類似物）及其適合混合物之溶劑或分散介質。在許多情況下，組成物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇（諸如甘露糖醇、山梨糖醇）、氯化鈉。可藉由將寡核苷酸以所需量與上文所列舉之一種成分或成分組合併入於所選溶劑中，（視需要）隨後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。

在一些具體實例中，組成物可含有至少約0.1%之治療劑或更多，但活性成分之百分比可在總組成物之重量或體積之約1%至約80%或更高之間。製備此類醫藥調配物之所屬技術領域中具有通常知識者應考慮諸如溶解性、生物可用性、生物半衰期、投予途徑、產物存放期以及其他藥理學考慮因素之因素，且因此，各種劑量及治療方案可為合乎需要的。

儘管若干具體實例係關於本文中之寡核苷酸中之任一者之肝臟靶向遞送，但亦考慮對其他組織之靶向。 程式性死亡配位體 1 （ PD-L1 ） 抑制劑

在一些具體實例中，本發明提供一種與本文所描述之寡核苷酸組合使用之PD-L1抑制劑。在一些具體實例中，PD-L1抑制劑抑制PD-L1與PD-1之締合。在一些具體實例中，PD-L1抑制劑對PD-L1具有特異性。在一些具體實例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體。在一些具體實例中，PD-L1抑制劑對PD-1具有特異性。在一些具體實例中，PD-L1抑制劑為抗PD-1抗體。在一些具體實例中，抗體為全長抗體。在一些具體實例中，抗體為抗體片段。在一些具體實例中，PD-L1抑制劑為小分子。

在一些具體實例中，抗PD-L1抗體為阿替利珠單抗。在一些具體實例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。在一些具體實例中，抗PD-L1抗體為恩沃利單抗。在一些具體實例中，抗PD-L1抗體為度伐利尤單抗。

在一些具體實例中，抗PD-L1抗體為所屬技術領域中已知之任何抗PD-L1抗體，包括（但不限於）Akinleye & Rasool 「Immune checkpoint inhibitors of PD-L1 as cancer therapeutics」 J. of Hematology & Oncology.12(92): 2019中所揭示之抗PD-L1抗體。在一些具體實例中，抗PD-L1抗體為BMS-936559。在一些具體實例中，抗PD-L1抗體為CK-301。在一些具體實例中，抗PD-L1抗體為CS-1001。在一些具體實例中，抗PD-L1抗體為SHR-1316。在一些具體實例中，抗PD-L1抗體為BG-A333。

在一些具體實例中，抗PD-1抗體為納武利尤單抗。在一些具體實例中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在一些具體實例中，抗PD-1抗體為西米普利單抗。

在一些具體實例中，本文所述之抗PD-L1抗體以約30 nM至約100 nM之親和力結合於PD-L1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-L1抗體以約30 nM之親和力結合於PD-L1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-L1抗體以約40 nM之親和力結合於PD-L1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-L1抗體以約50 nM之親和力結合於PD-L1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-L1抗體以約60 nM之親和力結合於PD-L1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-L1抗體以約70 nM之親和力結合於PD-L1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-L1抗體以約80 nM之親和力結合於PD-L1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-L1抗體以約90 nM之親和力結合於PD-L1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-L1抗體以約100 nM之親和力結合於PD-L1。

在一些具體實例中，本文所述之抗PD-1抗體以約30 nM至約100 nM之親和力結合於PD-1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-1抗體以約30 nM之親和力結合於PD-1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-1抗體以約40 nM之親和力結合於PD-1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-1抗體以約50 nM之親和力結合於PD-1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-1抗體以約60 nM之親和力結合於PD-1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-1抗體以約70 nM之親和力結合於PD-1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-1抗體以約80 nM之親和力結合於PD-1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-1抗體以約90 nM之親和力結合於PD-1。在一些具體實例中，本文所述之抗PD-1抗體以約100 nM之親和力結合於PD-1。

在一些具體實例中，抗體係使用呈現技術產生。用於產生抗體多肽之呈現技術包括任何呈現技術（例如呈現庫篩選技術）。在一些具體實例中，藉由使用呈現技術（例如噬菌體呈現技術）篩選目標抗原來設計、選擇或最佳化合成抗體。噬菌體呈現庫可包含數百萬至數十億個噬菌體載體，其各自在其病毒性外殼上表現獨特抗體片段。此類庫可提供豐富多樣的資源，其用於潛在地選擇對一或多種所關注抗原具有不同程度之親和力的數百個抗體片段（McCafferty等人, 1990. Nature.348:552-4；Edwards, B.M.等人, 2003. JMB.334: 103-18；Schofield, D.等人, 2007. Genome Biol.8, R254及Pershad, K.等人, 2010. Protein Engineering Design and Selection.23:279-88；該等案中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中）。通常，此類庫中存在之抗體片段包含scFv抗體片段，其包含由可撓性連接子接合之V _H及V _L抗體域之融合蛋白。在一些情況下，除編碼CDR之可變環之獨特序列以外，scFv可含有相同的序列。在一些情況下，scFv表現為融合蛋白，連接至病毒外殼蛋白（例如病毒丸劑外殼蛋白之N末端）。在複合併入病毒性外殼中之前，VL鏈可分開地表現以與胞外質中之VH鏈組裝在一起。可由結合之噬菌體對沉澱之庫成員進行定序以獲得編碼所需scFv之cDNA。可將來自此類序列之抗體可變域或CDR直接併入抗體序列中以用於重組抗體產生，或經由試管內親和力成熟進行突變及用於進一步最佳化。

在一些具體實例中，使用酵母表面呈現技術產生病毒基因體中之待編碼之多肽之序列。在一些具體實例中，重組抗體係藉由以與酵母表面之融合物形式呈現所關注的抗體片段而產生，其中蛋白質與蛋白質及小分子在溶液中相互作用。可使用磁力分離及流動式細胞測量術自酵母表面分離具有針對所需受體之親和力之scFv。可經由定向演化來進行若干輪酵母表面呈現及分離以獲得具有所需特性之scFv。

用於測定抗體對其抗原之親和力的方法為所屬技術領域中已知的。用於測定結合親和力之例示性方法採用表面電漿子共振。表面電漿子共振為一種光學現象，其允許藉由例如使用BIAcore系統（Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.）偵測生物感測器基質內蛋白質濃度之變化來分析即時生物特異性相互作用。對於進一步描述，參見Jonsson, U.等人(1993) Ann. Biol. Clin. 51: 19-26；Jonsson, U., i (1991) Biotechniques 11 :620-627；Johnsson, B.等人(1995) J. Mol.Recognit. 8: 125-131；及Johnsson, B.等人(1991) Anal. Biochem. 198:268-277。套組

在一些具體實例中，本發明提供一種包含本文中之STAT3寡核苷酸及關於向個體投予STAT3寡核苷酸的指示的套組。在一些具體實例中，本發明提供一種包含本文中之STAT3寡核苷酸及關於向已接受或正接受PD-L1抑制劑之個體投予STAT3寡核苷酸的指示的套組。在一些具體實例中，套組在合適的容器中包含本文中之寡核苷酸、一或多種對照及各種緩衝劑、試劑、酶及所屬技術領域中熟知之其他標準成分。在一些具體實例中，容器包含至少一個小瓶、孔、試管、燒瓶、瓶子、注射器或置放寡核苷酸且在一些情況下經適當等分的其他容器構件。在提供額外組分之一些具體實例中，套組含有置放此組分之額外容器。套組亦可包括用於含有將寡核苷酸及任何其他試劑嚴密封閉以供商業銷售之構件。此類容器可包括注射模製或吹塑模製塑膠容器，其中保留所需小瓶。容器及/或套組可包括帶有使用指示及/或警告之標籤。

在一些具體實例中，套組包含本文中之STAT3寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑、或包含該寡核苷酸的醫藥組成物及關於治療或延遲有需要之個體中與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀的進展的指示。在一些具體實例中，套組包含本文中之STAT3寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑、或包含該寡核苷酸的醫藥組成物及關於治療或延遲有需要之個體中與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之進展的指示，其中該個體已接受或正接受PD-L1抑制劑。在一些具體實例中，套組包含本文中之STAT3寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑、或包含該寡核苷酸的醫藥組成物及關於治療或延遲有需要之個體中癌症之進展的指示。在一些具體實例中，套組包含本文中之STAT3寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑、或包含該寡核苷酸的醫藥組成物及關於治療或延遲有需要之個體中癌症之進展的指示，其中該個體已接受或正接受PD-L1抑制劑。

在一些具體實例中，套組包含PD-L1抑制劑及醫藥學上可接受之載劑、或包含寡核苷酸的醫藥組成物及關於治療或延遲有需要之個體的疾病、病症或病狀之進展的指示，其中該個體已接受或正接受本文中所描述之STAT3寡核苷酸。在一些具體實例中，套組包含PD-L1抑制劑及醫藥學上可接受之載劑、或包含寡核苷酸的醫藥組成物及關於治療或延遲有需要之個體中癌症之進展的指示，其中該個體已接受或正接受本文所描述之STAT3寡核苷酸。 實施例

雖然本發明已參考以下實施例中所闡述之特定具體實例加以描述，但所屬技術領域中具有通常知識者應理解，在不脫離本發明之真實精神及範疇的情況下，可進行各種改變且可替代等效物。此外，以下實施例藉助於說明提供，且並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。此外，可進行修改以使情況、材料、物質組成、製程、製程步驟或步驟適合本發明之目標、精神及範疇。所有此類修改意欲在本發明之範疇內。採用所屬技術領域中熟知之標準技術或下文中特定描述之技術。縮寫Ac：乙醯基 AcOH：乙酸 ACN：乙腈 Ad：金剛烷基 AIBN：2,2'-偶氮基雙異丁腈 Anhyd：無水 Aq：水溶液 B ₂Pin ₂：雙(頻哪醇根基)二硼-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) BINAP：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基 BH ₃：硼烷 Bn：苯甲基 Boc：三級丁氧基羰基 Boc ₂O：二-二碳酸三級丁酯 BPO：過氧化苯甲醯 BuOH：正丁醇 CDI：羰基二咪唑 COD：環辛二烯 d：天 DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DAST：三氟化二乙基胺基硫 dba：二苯亞甲基丙酮 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCE：1,2-二氯乙烷 DCM：二氯甲烷 DEA：二乙胺 DHP：二氫哌喃 DIBAL-H：氫化二異丁基鋁 DIPA：二異丙胺 DIPEA或DIEA：N,N-二異丙基乙胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMP：戴斯-馬丁高碘烷（Dess-Martin periodinane） DMSO-二甲亞碸 DMTr：4,4'-二甲氧基三苯甲基 DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物 dppf：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵 EDC或EDCI：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ee：鏡像異構過量 ESI：電噴霧電離 EA：乙酸乙酯 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 FA：甲酸 h或hr：小時 HATU：N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)金尿六氟磷酸鹽 HCl：鹽酸 HPLC：高效液相層析 HOAc：乙酸 IBX：2-碘氧基苯甲酸 IPA：異丙醇 KHMDS：六甲基二矽氮化鉀 K ₂CO ₃：碳酸鉀 LAH：氫化鋁鋰 LDA：二異丙胺基鋰 L-DBTA：二苯甲醯基-L-酒石酸 m-CPBA：間氯過苯甲酸 M：莫耳 MeCN：乙腈 MeOH：甲醇 Me ₂S：二甲硫 MeONa：甲醇鈉 MeI：碘甲烷 min：分鐘 mL：毫升 mM：毫莫耳 mmol：毫莫耳 MPa：兆帕斯卡 MOMCl：甲基氯甲基醚 MsCl：甲烷磺醯氯 MTBE：甲基三級丁基醚 nBuLi：正丁基鋰 NaNO ₂：亞硝酸鈉 NaOH：氫氧化鈉 Na ₂SO ₄：硫酸鈉 NBS：N-溴丁二醯亞胺 NCS：N-氯丁二醯亞胺 NFSI：N-氟苯磺醯亞胺 NMO：N-甲基嗎啉N-氧化物 NMP：N-甲基吡咯啶 NMR：核磁共振 ℃：攝氏度 Pd/C：鈀/碳 Pd(OAc) ₂：乙酸鈀 PBS：磷酸鹽緩衝鹽水 PE：石油醚 POCl ₃：氧氯化磷 PPh ₃：三苯基膦 PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻 Rel：相對 R.T.或rt：室溫 s或sec：秒 sat：飽和 SEMCl：氯甲基-2-三甲基矽烷基乙基醚 SFC：超臨界流體層析 SOCl ₂：二氯化硫 tBuOK：三級丁醇鉀 TBAB：溴化四丁基銨 TBAF：氟化四丁基銨 TBAI：碘化四丁基銨 TEA：三乙胺 Tf：三氟甲烷磺酸鹽 TfAA、TFMSA或Tf ₂O：三氟甲烷磺酸酐 TFA：三氟乙酸 TIBSCl：2,4,6-三異丙基苯磺醯氯 TIPS：三異丙基矽烷基 THF：四氫呋喃 THP：四氫哌喃 TLC：薄層層析 TMEDA：四甲基乙二胺 pTSA：對甲苯磺酸 UPLC：超高效液相層析 wt：重量 Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃 實施例 1 ：雙股 RNAi 寡核苷酸之製備 通用合成方法

以下實施例意欲說明本發明且不應解釋為限制本發明。溫度以攝氏度（℃）給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間（= 20-133 mbar）進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法（例如微量分析）及光譜特徵（例如MS、IR、NMR）來確認。所使用之縮寫為所屬技術領域中習知之縮寫。

用於合成本發明之核酸或其類似物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑為市售的或可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之有機合成方法產生（ METHODS OF ORGANIC SYNTHESIS,Thieme, 第21卷（Houben-Weyl第4版1952））。此外，本發明之核酸或其類似物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之有機合成方法產生，如以下實施例中所示。

除非另外陳述，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。

質子NMR（ ¹H NMR）在氘化溶劑中進行。在本文中所揭示之某些核酸或其類似物中，一或多個 ¹H位移與殘餘蛋白溶劑信號重疊；此等信號尚未在下文所提供之實驗中報告。如以下實施例中所描繪，在某些例示性具體實例中，根據以下通用程序製備核酸或其類似物。應瞭解，儘管一般方法描繪本發明之某些核酸或其類似物之合成，但以下一般方法及所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他方法可應用於如本文所述之所有核酸或其類似物以及此等核酸或其類似物中之各者的子類及物種。 實施例 1a ：合成 2-(2-((((6aR,8R,9R,9aR)-8-(6- 苯甲醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2,2,4,4- 四異丙基四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽雜八環 -9- 基 ) 氧基 ) 甲氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 甲酸銨 （ 1-6 ）

將化合物 1-1（25.00 g，67.38 mmol）於20 mL DMF中之溶液在10℃下用吡啶（11 mL，134.67 mmol）及二氯化四異丙基二矽氧烷（22.63 mL，70.75 mmol）處理。將所得混合物在25℃下攪拌3 h且用20%檸檬酸（50 mL）淬滅。將水層用EtOAc（3×50 mL）萃取，且將經合併之有機層在真空中濃縮。粗殘餘物自MTBE與正庚烷之混合物（1:15，320 mL）再結晶，得到呈白色油狀固體狀之化合物 1-2（37.20 g，90%）。

將化合物 1-2（37.00 g，60.33 mmol）於20 mL DMSO中之溶液用AcOH（20 mL，317.20 mmol）及Ac ₂O（15 mL，156.68 mmol）處理。將混合物在25℃下攪拌15 h。將反應物用EtOAc（100 mL）稀釋且用飽和K ₂CO ₃（50 mL）淬滅。將水層用EtOAc（3×50 mL）萃取。將經合併之有機層濃縮且用ACN（30 mL）再結晶，得到呈白色固體狀之化合物 1-3（15.65 g，38.4%）。

將化合物 1-3（20.00 g，29.72 mmol）於120 mL DCM中之溶液在25℃下用Fmoc-胺基-乙氧基乙醇（11.67 g，35.66 mmol）處理。攪拌混合物，得到澄清溶液，且接著用4Å分子篩（20.0 g）、 N-碘代丁二醯亞胺（8.02 g，35.66 mmol）及TfOH（5.25 mL，59.44 mmol）處理。將混合物在30℃下攪拌直至HPLC分析指示化合物 1-3之＞95%消耗。將反應物用TEA（6 mL）淬滅且過濾。將濾液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃（2×100 mL）、飽和Na ₂SO ₃（2×100 mL）及水（2×100 mL）洗滌且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗化合物 1-4（26.34 g，93.9%），其不經進一步純化即直接用於下一步驟。

將化合物 1-4（26.34 g，27.62 mmol）於DCM/水之混合物（10:7，170 mL）中之溶液在5℃下用DBU（7.00 mL，45.08 mmol）處理。將混合物在5℃-25℃下攪拌1 h。接著將有機層分離，用水（100 mL）洗滌且用DCM（130 mL）稀釋。將溶液用四份之反丁烯二酸（7.05 g，60.76 mmol）及4Å分子篩（26.34 g）處理。將混合物攪拌1 h，濃縮，且自MTBE與DCM之混合物（5:1）再結晶，得到呈白色固體狀之化合物 1-6（14.74 g，62.9%）： ¹H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.15(s, 1H), 5.08-4.90 (m, 3H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.15-3.90 (m, 3H), 3.79-3.65 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 6H), 1.20-0.95 (m, 28H)。 實施例 1b ：合成 (2R,3R,4R,5R)-5-(6- 苯甲醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-(( 雙 (4- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 甲氧基 ) 甲基 )-4-((2-(2-[ 脂質 ]- 醯胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基 (2- 氰基乙基 ) 二異丙基胺基亞磷酸酯 （ 2-4a 至 2-4e ）

將化合物 1-6（50.00 g，59.01 mmol）於150 mL 2-甲基四氫呋喃中之溶液用冰冷的K ₂HPO ₄水溶液（6%，100 mL）及鹽水（20%，2×100 mL）洗滌。將有機層分離且在0℃下用己酸（10.33 mL，82.61 mmol）、HATU（33.66 g，88.52 mmol）及DMAP（10.81 g，147.52 mmol）處理。使所得混合物升溫至25℃且攪拌1 h。將溶液用水（2×100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，且在真空中濃縮，得到粗殘餘物。矽膠急驟層析（1:1己烷/丙酮）得到呈白色固體狀之化合物 2-1a（34.95 g，71.5%）。

將化合物 2-1a（34.95 g，42.19 mmol）及TEA（9.28 mL，126.58 mmol）於80 mL THF中之混合物在10℃下用三乙胺三氫氟酸鹽（20.61 mL，126.58 mmol）逐滴處理。使混合物升溫至25℃且攪拌2 h。將反應物濃縮，溶解於DCM（100 mL）中，且用飽和NaHCO ₃（5×20 mL）及鹽水（50 mL）洗滌。將有機層在真空中濃縮，得到粗化合物 2-2a（24.72 g，99%），其不經進一步純化即直接用於下一步驟。將化合物 2-2a（24.72 g，42.18 mmol）於50 mL DCM中之溶液用 N-甲基嗎啉（18.54 mL，168.67 mmol）及DMTr-Cl（15.69 g，46.38 mmol）處理。將混合物在25℃下攪拌2 h且用飽和NaHCO ₃（50 mL）淬滅。將有機層分離，用水洗滌，濃縮，得到漿料粗物質。矽膠急驟層析（1:1己烷/丙酮）得到呈白色固體狀之化合物 2-3a（30.05 g，33.8 mmol，79.9%）。

將化合物 2-3a（25.00 g，28.17 mmol）於50 mL DCM中之溶液在氮氣氛圍下用 N-甲基嗎啉（3.10 mL，28.17 mmol）及四唑（0.67 mL，14.09 mmol）處理。將雙(二異丙基胺基)氯化膦（9.02 g，33.80 mmol）逐滴添加至溶液中且將所得混合物在25℃下攪拌4 h。將反應物用水（15 mL）淬滅，且將水層用DCM（3×50 mL）萃取。將經合併之有機層用飽和NaHCO ₃（50 mL）洗滌，濃縮，得到粗固體，其自DCM/MTBE/正己烷之混合物（1:4:40）再結晶，得到呈白色固體狀之化合物 2-4a（25.52 g，83.4%）： ¹H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) 11.25 (s, 1H), 8.65-8.60 (m, 2 H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.85-6.79 (m, 4H), 6.23-6.20 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4. 80-4.69 (m, 3H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.50-3.20 (m, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.31-1.10 (m, 14H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.85-0.79 (m, 3H)； ³¹P NMR (162 MHz, d ₆ -DMSO) 149.43, 149.18。

使用上文針對化合物 2-4a所述之類似程序製備化合物 2-4b、 2-4c、 2-4d及 2-4e。獲得呈白色固體狀之化合物 2-4b（25.50 g，85.4%）： ¹H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) 11.23 (s, 1H), 8.65-8.60 (m, 2 H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 4. 80-4.69 (m, 3H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.50-3.20 (m, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.31-1.10 (m, 18H), 1.08-1.05 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 3H)； ³¹P NMR (162 MHz, d ₆ -DMSO) 149.43, 149.19。

獲得呈灰白色固體狀之化合物 2-4c（36.60 g，66.3%）： ¹H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) 11.22 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 3H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.50-3.20 (m, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.33-1.12 (m, 38H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.86-0.80 (m, 3H)； ³¹P NMR (162 MHz, d ₆ -DMSO) 149.42, 149.17。

獲得呈灰白色固體狀之化合物 2-4d（26.60 g，72.9%）： ¹H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) 11.22 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 3H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.50-3.20 (m, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.35-1.08 (m, 38H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.85-0.79 (m, 3H)； ³¹P NMR (162 MHz, d ₆ -DMSO) 149.47, 149.22。

獲得呈白色固體狀之化合物 2-4e（38.10 g，54.0%）： ¹H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) 11.21 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 3H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.47-3.22 (m, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.35-1.06 (m, 46H), 1.08-1.06 (m, 2 H), 0.85-0.77 (m, 3H)； ³¹P NMR (162 MHz, d ₆ -DMSO) 149.41, 149.15。 實施例 2. 合成 GalXC RNAi 寡核苷酸 - 脂質結合物 流程 1.合成單脂質（直鏈及分支鏈）與四元環結合之GalXC RNAi寡核苷酸-脂質結合物。經由醯胺偶合反應實現合成後結合。

R ₁COOH基團表示脂肪酸C8:0、C10:0、C11:0、C12:0、C14:0、C16:0、C17:0、C18:0、C18:1、C18:2、C22:5、C22:0、C24:0、C26:0、C22:6、C24:1、二醯基C16:0或二醯基C18:1 合成有義 1及反義 1藉由固相合成來製備。 結合之有義 1a- 1i之合成。

結合之有義 1a經由合成後結合方法合成。在埃彭道夫管（Eppendorf tube）1中，將辛酸（0.58 mg，4 μmol）於DMA（0.75 mL）中之溶液在室溫下用HATU（1.52 mg，4 μmol）處理。在埃彭道夫管2中，將寡核苷酸有義 1（10.00 mg，0.8 μmol）於H ₂O（0.25 mL）中之溶液用DIPEA（1.39 μL，8 μmol）處理。將埃彭道夫管1中的溶液添加至埃彭道夫管2且在室溫下使用Thermomixer混合。在藉由LC-MS分析指示反應完成之後，將反應混合物用5 mL水稀釋且藉由逆相XBridge C18管柱使用100 mM TEAA於ACN及H ₂O中的5%-95%梯度進行純化。使用Genevac在減壓下濃縮產物溶離份。使用Amicon® Ultra-15 Centrifugal（3K）對經合併之殘餘溶劑針對水（1×）、生理鹽水（1×）及水（3×）進行透析。用水（3×2 mL）洗滌Amicon膜，且接著凍乾經合併之溶劑，得到 結合之有義 1a之非晶形白色固體（6.43 mg，64%產率）。

結合之有義 1b-1i係使用如針對 結合之有義 1a之合成所述類似的程序製備且以42%-69%產率獲得。

雙螺旋1a-1j之黏合。

將 結合之有義 1a（10 mg，按重量計量測）溶解於0.5 mL去離子水中以製備20 mg/mL溶液。將反義 1（10 mg，以OD計量測）溶解於0.5 mL去離子水中以製備20 mg/mL溶液，其用於滴定結合之有義及定量雙螺旋量。基於結合之有義及反義兩者之莫耳量之計算，將一定比例之所需反義 1添加至 結合之有義 1a溶液中。所得混合物在95℃下攪拌5 min且使其冷卻至室溫。藉由離子交換HPLC監測黏合進程。基於黏合進程，進一步添加若干比例之反義 1以完成具有＞95%純度之黏合。凍乾溶液，得到 雙螺旋 1a （ C8 ），且基於黏合中消耗之反義的莫耳量計算其量。

使用與針對 雙螺旋 1a （ C8 ）之黏合所述相同的程序製備 雙螺旋 1b-1i。

以下流程1-2描繪在環上與單脂質之帶切口的四元環GalXC結合物之合成。經由Cu催化之炔烴-疊氮化物環加成反應實現合成後結合。流程 1-2

有義 1B及反義 1B藉由固相合成來製備。

結合之有義1j之合成。

在埃彭道夫管1中，將寡核苷酸（10.00 mg，0.8 μmol）於DMA/H ₂O之3:1混合物（0.5 mL）中之溶液用脂質連接子疊氮化物（11.26 mg，4 μmol）處理。在埃彭道夫管2中，將CuBr二甲硫（1.64 mg，8 μmol）溶解於ACN（0.5 mL）中。藉由使N ₂鼓泡通過兩種溶液使該等溶液脫氣10 min。接著將CuBrSMe ₂之ACN溶液添加至管1中且將所得混合物在40℃下攪拌。在藉由LC-MS分析指示反應完成之後，將反應混合物用0.5 M EDTA（2 mL）稀釋且使用Amicon® Ultra-15 Centrifugal（3K）針對水（2×）進行透析。將反應粗物質藉由逆相XBridge C18管柱使用100 mM TEAA於ACN（30% IPA摻入其中）及H ₂O中之5%-95%梯度進行純化。使用Genevac在減壓下濃縮產物溶離份。使用Amicon® Ultra-15 Centrifugal（3K）對經合併之殘餘溶劑針對水（1×）、生理鹽水（1×）及水（3×）進行透析。用水（3×2 mL）洗滌Amicon膜，且凍乾經合併之溶劑，得到 結合之有義 1j之非晶形白色固體（6.90 mg，57%產率）。

使用與針對 雙螺旋 1a （ C8 ）之黏合所述相同的程序製備 雙螺旋 1j （ PEG2K- 二醯基 C18 ）。

以下流程1-3描繪使用合成後結合方法在環上與二脂質之帶切口的四元環GalXC結合物的合成。流程1-3 有義 2及反義 2藉由固相合成來製備。

使用如針對 結合之有義 1a之合成所述但用10當量脂質、10當量HATU及20當量DIPEA之類似程序製備 結合之有義 2a及 2b。

使用與針對 雙螺旋 1a （ C8 ）之黏合所述相同的程序製備 雙螺旋 2a （ 2XC11 ）及 2b （ 2XC22 ）。

以下流程1-4描繪使用合成後結合方法與單脂質結合之完全硫代磷酸酯化莖-環之GalXC的合成。流程 1-4 有義 3及反義 3藉由固相合成來製備。

結合之有義 3a係使用如針對 結合之有義 1a之合成所述類似的程序製備且以65%產率獲得。

使用與針對 雙螺旋 1a （ C8 ）之黏合所述相同的程序製備 雙螺旋 3a（ PS-C22）。

以下流程1-5描繪使用合成後結合方法與單脂質結合之短有義之GalXC的合成。流程1-5 有義 4及反義 4藉由固相合成來製備。

結合之有義 4a係使用如針對 結合之有義 1a之合成所述類似的程序製備且以74%產率獲得。

使用與針對 雙螺旋 1a （ C8 ）之黏合所述相同的程序製備 雙螺旋 4a（ SS-C22）。

以下流程1-6描繪使用合成後結合方法在環上與三金剛烷部分結合之帶切口的四元環GalXC的合成。流程 1-6 有義 5及反義 5藉由固相合成來製備。

結合之有義 5a及 5b係使用如針對 結合之有義 1a之合成所述類似的程序製備且以42%-73%產率獲得。

使用與針對 雙螺旋 1a （ C8 ）之黏合所述相同的程序製備 雙螺旋 5a （ 3X 金剛烷）及 雙螺旋 5b （ 3X 乙醯基金剛烷）。

以下流程1-7描繪在環上與脂質結合之帶切口的四元環GalXC之固相合成的實例。流程 1-7 結合之有義 6 之合成。

使用商業寡核苷酸合成器藉由固相合成來製備 結合之有義 6。寡核苷酸係使用2'-修飾之核苷胺基亞磷酸酯（諸如2'-F或2'-OMe）及2'-二乙氧基甲醇連接之脂肪酸醯胺核苷胺基亞磷酸酯來合成。寡核苷酸合成係使用標準寡核苷酸合成方案在3'至5'方向上對固體載體進行。在此等工作中，使用5-乙硫基-1H-四唑（ETT）作為用於偶合反應之活化劑。碘溶液用於亞磷酸三酯氧化。3-(二甲基胺基亞甲基)胺基-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮（DDTT）用於形成硫代磷酸酯鍵。用濃縮銨水溶液處理經合成之寡核苷酸10 h。自懸浮液移除氨，且藉由過濾移除固體載體殘餘物。將粗寡核苷酸用TEAA處理，進行分析且藉由強陰離子交換高效液相層析（SAX-HPLC）進行純化。將溶離份合併且使用Amicon® Ultra-15 Centrifugal（3K）針對水（3×）、生理鹽水（1×）及水（3×）進行透析。接著凍乾剩餘溶劑，得到所需 結合之有義 6。

使用與針對 雙螺旋 1a （ C8 ）之黏合所述相同的程序製備 雙螺旋 6。流程 8.經由合成後結合方法在環上與一個金剛烷單元結合之帶切口的四元環GalXC的合成。 N = 0：金剛烷甲酸；n = 1：金剛烷乙酸流程 1-8 結合之有義 7a 及 7b之合成

使用與 結合之有義 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得 結合之有義 7a及有義 7b。 雙螺旋 7a及 7b之合成實施例

使用與 雙螺旋 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得 雙螺旋 7a及 雙螺旋 7b。

流程 9.經由合成後結合方法在環上與兩個金剛烷單元結合之帶切口的四元環GalXC的合成。流程 1-9 結合之有義 8a 及 8b之合成

使用與 結合之有義 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得 結合之有義 8a及有義 8b。 雙螺旋 8a及 8b之合成實施例

使用與 雙螺旋 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得 雙螺旋 8a及 雙螺旋 8b。

以下流程1-10描繪使用合成後結合方法與單脂質結合之短有義及短莖環之GalXC的合成。流程 1-10 有義 9a之合成

使用與 結合之有義 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得 結合之有義 9a。 雙螺旋 9a之合成實施例

使用與 雙螺旋 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得 雙螺旋 9a。

以下流程 1-11描繪使用合成後結合方法在5'端處與單脂質結合之GalXC的合成。流程1-11 結合之有義 10a之合成

使用與 結合之有義 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得 結合之有義 10a。 雙螺旋 10a之合成實施例

使用與 雙螺旋 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得 雙螺旋 10a。

以下流程 1-12a及 1-12b描繪使用合成後結合方法在3'端或5'端處與單脂質結合之具有鈍端之GalXC的合成。流程 1-12a 流程 1-12b 結合之有義 11a及 12a之合成

使用與 結合之有義 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得 結合之有義 11a及 12a。 雙螺旋 11a及 12a之合成實施例

使用與 雙螺旋 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得 雙螺旋 11a及 12a。

使用與 雙螺旋 5之合成相同的方法或實質上類似的方法獲得結合物 雙螺旋 8D及 雙螺旋 9D。

隨後，使醯基鏈與靶向STAT3基因（一種在所關注組織中表現之基因）之核酸抑制劑分子結合。使用具有2'-胺連接子[ademA]之乘客股進行固相後結合。不同類型之脂質係使用相同化學方法結合以產生一系列結合物（圖 1A 及 1B）。進行SAR研究以鑑別脂質結合物，該脂質結合物可用於將有效負載遞送至所關注組織以便介導目標基因減弱。 實施例 3 ： MDSC 細胞群及腫瘤引流淋巴結中之組織特異性目標。

STAT3參與免疫抑制，其實例大量報告於文獻中。經由RNAi機制靶向 STAT3轉錄可潛在地克服藥理學STAT3抑制劑之研發中的挑戰。出於此等原因，選擇STAT3作為概念驗證目標以證明在所關注組織（諸如骨髓衍生之抑制細胞（MDSC））中之組織特異性活性。 STAT3序列以具有所述修飾模式之GalXC型式設計，且在正常CD-1小鼠中針對肝臟組織中之目標基因減弱進行篩選。以3 mg/kg皮下給藥十八種STAT3-GalXC結合物（表 1）一次。表 1 ： 鑑別用於小鼠之概念驗證研究之工具化合物的 GalXC 化合物候選物 ：

寡核苷酸	DP #	序列類型	SEQ ID NO	SEQ ID NO	結合物
GalXC-STAT3- 838	DP21679P: DP21678G	未經修飾	9	10	GalNAc
經修飾	11	12	GalNAc
GalXC-STAT3- 1390	DP21697P: DP21696G	未經修飾	13	14	GalNAc
經修飾	15	16	GalNAc
GalXC-STAT3- 1394	DP21677P: DP21676G	未經修飾	17	18	GalNAc
經修飾	19	20	GalNAc
GalXC-STAT3- 1398	DP21691P: DP21690G	未經修飾	21	22	GalNAc
經修飾	23	24	GalNAc
GalXC-STAT3- 1399	DP21671P: DP21670G	未經修飾	25	26	GalNAc
經修飾	27	28	GalNAc
GalXC-STAT3- 1400	DP21673P: DP21672G	未經修飾	29	30	GalNAc
經修飾	31	32	GalNAc
GalXC-STAT3- 1401	DP21687P: DP21686G	未經修飾	33	34	GalNAc
經修飾	35	36	GalNAc
GalXC-STAT3- 1402	DP21675P: DP21674G	未經修飾	37	38	GalNAc
經修飾	39	40	GalNAc
GalXC-STAT3- 1759	DP21701P: DP21700G	未經修飾	41	42	GalNAc
經修飾	43	44	GalNAc
GalXC-STAT3- 2029	DP21689P: DP21688G	未經修飾	45	46	GalNAc
經修飾	47	48	GalNAc
GalXC-STAT3- 2034	DP21693P: DP21692G	未經修飾	49	50	GalNAc
經修飾	51	52	GalNAc
GalXC-STAT3- 2448	DP21699P: DP21698G	未經修飾	53	64	GalNAc
經修飾	55	56	GalNAc
GalXC-STAT3- 2527	DP21695P: DP21694G	未經修飾	57	58	GalNAc
經修飾	59	60	GalNAc
GalXC-STAT3- 4107	DP21683P: DP21682G	未經修飾	61	62	GalNAc
經修飾	63	64	GalNAc
GalXC-STAT3- 4110	DP21669P: DP21668G	未經修飾	65	66	GalNAc
經修飾	67	68	GalNAc
GalXC-STAT3- 4123	DP21667P: DP21666G	未經修飾	69	70	GalNAc
經修飾	71	72	GalNAc
GalXC-STAT3- 4435	DP21685P: DP21684G	未經修飾	73	74	GalNAc
經修飾	75	76	GalNAc
GalXC-STAT3- 4474	DP21681P: DP21680G	未經修飾	77	78	GalNAc
經修飾	79	80	GalNAc

注射後五天，收集肝臟，且藉由qPCR對其進行mRNA分析。作為篩選之結果，選擇顯示肝臟中之＞85%目標基因減弱的四種序列（GalXC-STAT3-838、GalXC-STAT3-1402、GalXC-STAT3-4110及GalXC-STAT3-4123）進行進一步評估（圖 2A）。此等序列中，三者鑑別為具有小鼠特異性且一者鑑別為具有人類-小鼠交叉反應性。以3種不同劑量（0.3、1及3 mg/kg）在CD-1小鼠中進一步篩選此等4種序列以評定劑量反應。在劑量反應篩選之後，GalXC-STAT3-4110及4123鑑別為最強效序列，其各自之ED ₅₀為0.3 mg/kg，且因此選擇此等分子用於進一步研究（圖 2B）。針對GalXC-STAT3-4110或4123兩者進行C18脂質結合用於概念驗證研究（表 2）。表 2 ： GalXC-STAT3 脂質結合物

SEQ ID	寡核苷酸	序列類型	配位體
81	GalXC-STAT3-4110-C18	經修飾之有義股	C18
82	經修飾之反義股	C18
83	GalXC-STAT3-4123-C18	經修飾之有義股	C18
84	經修飾之反義股	C18

表 3 ： GalXC-STAT3 脂質結合物

寡核苷酸	序列類型	有義股 SEQ ID NO	反義股SEQ ID NO	結合物
GalXC-STAT3- 4110-C18	未經修飾	65	66	C18
經修飾	81	82	C18
GalXC-STAT3- 4123-C18	未經修飾	69	70	C18
經修飾	83	84	C18

為評估GalXC-STAT3-C18結合物之效能，將Pan02腫瘤植入裸小鼠中，且在達到足夠腫瘤體積時，如先前所述對小鼠進行隨機化。小鼠以25 mg/kg、50 mg/kg皮下接受單次劑量之GalXC-STAT3-C18 4110及4123，或PBS。在注射後3天，收集塊狀腫瘤且分離出MDSC亞群。總體而言，MDSC係藉由細胞表面或mRNA標記CD11b（巨噬細胞譜系之骨髓細胞的標記）及Gr-1（骨髓譜系分化抗原之標記）之共表現表徵且指示為CD11b ⁺Gr-1 ⁺細胞。Gr-1進一步包含2種組分Ly6G及Ly6C。MDSC係由兩個亞群組成：顆粒球性MDSC（G-MDSC），進一步表徵為CD11b ⁺Ly6G ⁺Ly6C ^lo；及單核球性MDSC（M-MDSC），表徵為CD11b ⁺Ly6G ^-Ly6C ^hi。為分離CD11b陽性細胞，使用溫和MACS解離劑來製備腫瘤之單細胞懸浮液。接著用MACS微珠以磁性方式標記單細胞懸浮液中之CD11b陽性細胞且藉由穿過MACS管柱且隨後溶離管柱中之保留的經標記細胞作為陽性選擇之溶離份（CD11b MicroBeads UltraPure,小鼠套組目錄號130-126-725）進行富集。為進行腫瘤細胞分離，用微珠之混合液以磁性方式標記細胞懸浮液中之非目標細胞且使其穿過MACS管柱。在此過程期間，將不合需要之經標記細胞保留在管柱中且將未經標記之目標細胞（腫瘤細胞）在流過物（flow-through）中進行收集作為純溶離份。（腫瘤細胞分離套組（人類）目錄號130-108-339）。細胞分離後，藉由qPCR分析mRNA（圖 3A 及圖 3B）。GalXC-STAT3-C18-4123在G-MDSC及M-MDSC中使 Stat3mRNA含量降低約40%。在兩種MDSC亞群中，GalXC-STAT3-C18-4110使 Stat3mRNA含量僅降低20%。為理解GalXC-STAT3-C18結合物之劑量含量如何在此等分子運輸至不同組織及細胞亞群中起作用，如先前關於相同腫瘤模型所述進行後續研究。用50 mg/kg之GalXC-STAT3-C18-4123單次皮下劑量處理攜帶Pan02腫瘤之小鼠，或3天後量測PBS及 Stat3mRNA含量。相比於在25 mg/kg劑量下觀測到之基因減弱，G-MDSC中之 Stat3基因減弱並未顯著改變，然而在此相同劑量含量下在M-MDSC亞群中觀測到之 Stat3靜默方面存在顯著改善。在如先前所述進行之並行研究中，在第7天評定塊狀腫瘤及TdLN中之 Stat3基因減弱（圖 4A 及圖 4B）。在兩種GalXC-STAT3-C18序列情況下在塊狀腫瘤中觀測到劑量依賴性 Stat3mRNA基因減弱。在TdLN中， Stat3mRNA含量在兩種劑量下藉由GalXC-STAT3-C18-4123降低約60%-65%，藉由GalXC-STAT3-C18-4110降低約25%-30%，表明此等劑量含量下存在飽和效應。基於數據，選擇GalXC-STAT3-C18-4123用於在免疫勝任型小鼠中之進一步的功效評估。 實施例 4 ： STAT3 抑制使 MDSC 中之 PD-L1 含量降低及介導急性腫瘤效應

磷酸化STAT3之轉錄標誌已與腫瘤中之PD-L1表現正相關（Song等人, JOURNAL OF CELL PHYSIOLOGY (2020)，Zerdes等人, CANCERS (2019)，Song等人, BLOOD (2018)）。為外推與MDSC所表現之STAT3的此相關性，分析經PBS或GalXC-STAT3結合物處理的經分離MDSC群的 Pdl1mRNA。在用25或50 mg/kg GalXC-STAT3處理之兩種G-MDSC及M-MDSC群體中 Pdl1mRNA含量降低約80%（圖 5A）。在用GalXC-STAT3結合物，尤其GalXC-STAT3-C18-4123處理之後，在TdLN中 Pdl1含量亦顯著降低（圖 5B）。此等數據表明在STAT3基因減弱之後對PD-L1之下游免疫調節的可能性。

在單獨研究中，按照分次給藥模型用GalXC-STAT3-C18結合物對攜帶Pan02（鼠類胰臟同基因型模型）腫瘤之C57BL/6小鼠（n=4隻/組）進行皮下處理，其中所有動物均接受50 mg/kg之總劑量，以25 mg/kg×2次劑量或12.5 mg/kg×4次劑量給藥。使用25 mg/kg分次劑量處理之腫瘤展示急性腫瘤消退，即使在第一次劑量後仍如此（圖 6B）。在25 mg/kg之第二次劑量後，來自4隻小鼠中之3隻的腫瘤消退至過小而無法收集以供進一步處理之大小。亦在接受12.5 mg/kg分次劑量之小鼠中觀測到GalXC-STAT3處理之抗腫瘤效應（圖 6A）。此等數據表明STAT3介導之對PD-L1的調節對攜帶Pan02腫瘤之免疫勝任型小鼠中之腫瘤生長產生急性及顯著效應。 實施例 5 ：雙股 RNAi 寡核苷酸之製備 寡核苷酸合成及純化

使用本文所述之方法化學合成前述實施例中描述之雙股RNAi（dsRNA）寡核苷酸。一般而言，除了使用已知的胺基亞磷酸酯合成（參見例如Hughes及Ellington (2017) Cold Spring Harb Perspect Biol.9(1):a023812；Beaucage S.L., Caruthers M.H. Studies on Nucleotide Chemistry V: Deoxynucleoside Phosphoramidites-A New Class of Key Intermediates for Deoxypolynucleotide Synthesis. Tetrahedron Lett. 1981;22:1859-1862. doi: 10.1016/S0040-4039(01)90461-7）外，dsRNAi寡核苷酸亦使用如關於19-23聚體siRNA所描述之固相寡核苷酸合成方法來合成（參見例如Scaringe等人(1990) Nucleic Acids Res.18:5433-5441及Usman等人(1987) J. Am. Chem. Soc.109:7845-7845；亦參見美國專利第5,804,683號、第5,831,071號、第5,998,203號、第6,008,400號、第6,111,086號、第6,117,657號、第6,353,098號、第6,362,323號、第6,437,117號及第6,469,158號）。將具有19聚體核心序列之dsRNAi寡核苷酸型式化為具有25聚體有義股及27聚體反義股之構築體，以允許藉由RNAi機制進行處理。19聚體核心序列與 STAT3mRNA中之區域互補。

根據標準方法（Integrated DNA Technologies；Coralville, IA）合成及HPLC純化個別RNA股。舉例而言，使用固相胺基亞磷酸酯化學方法合成RNA寡核苷酸，使用標準技術（Damha & Olgivie (1993) Methods Mol. Biol.20:81-114；Wincott等人(1995) Nucleic Acids Res.23:2677-2684）在NAP-5管柱（Amersham Pharmacia Biotech；Piscataway, NJ）上脫除保護基及去鹽。使用15 min步長-線性梯度，在Amersham Source 15Q管柱（1.0 cm×25 cm；Amersham Pharmacia Biotech）上使用離子交換高效液相層析（ion-exchange high performance liquid chromatography，IE-HPLC）來純化寡聚物。梯度在90:10緩衝液A:B至52:48緩衝液A:B之間變化，其中緩衝液A為100 mM Tris pH 8.5，且緩衝液B為100 mM Tris pH 8.5，1 M NaCl。在260 nm下監測樣品，且收集對應於全長寡核苷酸物種之峰，將其合併，在NAP-5管柱上去鹽，且凍乾。

藉由在Beckman PACE 5000（Beckman Coulter, Inc.；Fullerton, CA）上之毛細管電泳法（capillary electrophoresis，CE）測定各寡聚物之純度。CE毛細管具有100 μm內徑且含有ssDNA 100R Gel（Beckman-Coulter）。通常，將約0.6 nmole寡核苷酸注射至毛細管中，在444 V/cm之電場中運行，且藉由在260 nm下之UV吸光度偵測。變性Tris-硼酸-7 M-尿素電泳緩衝液係購自Beckman-Coulter。獲得如藉由CE評定至少90%純之寡核糖核苷酸，用於下文描述之實驗。根據製造商之建議方案，藉由在Voyager DE™ Biospectometry工作站（Applied Biosystems；Foster City, CA）上之基質輔助雷射解吸電離飛行時間（matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight；MALDI-TOF）質譜，檢驗化合物屬性。獲得所有寡聚物之相對分子質量，通常在預期分子量之0.2%內。 製備雙螺旋

將單股RNA寡聚物再懸浮（例如以100 μM濃度）於由100 mM乙酸鉀、30 mM HEPES pH 7.5組成之雙螺旋緩衝液中。將互補有義股及反義股以等莫耳量混合以得到例如50 μM雙螺旋之最終溶液。將樣品在RNA緩衝液（IDT）中加熱至100℃持續5'，且使其在使用之前冷卻至室溫。將dsRNA寡核苷酸儲存在-20℃下。將單股RNA寡聚物在-80℃下凍乾儲存或儲存於無核酸酶水中。 實施例 6 ： STAT3 靶向性雙股 RNAi 寡核苷酸之產生 鑑別 STAT3 mRNA 目標序列

信號轉導與及轉錄活化因子3（STAT3）為涉及若干發育及疾病功能之轉錄因子。為了產生 STAT3表現之RNAi寡核苷酸抑制劑，基於電腦之演算法用於以計算方式鑑別適合於分析RNAi路徑對 STAT3表現之抑制的 STAT3mRNA目標序列。該演算法提供RNAi寡核苷酸引導（反義）股序列，其各自具有與人類 STAT3mRNA之適合 STAT3目標序列（例如SEQ ID NO:1217；表 4）互補的區域。藉由該演算法鑑別之一些引導股序列亦與猴 STAT3mRNA（SEQ ID NO: 1218，表 4）及/或小鼠 STAT3mRNA之對應 STAT3目標序列互補。預測包含與具有核苷酸序列相似性之同源 STAT3mRNA目標序列互補的區域的 STAT3RNAi寡核苷酸具有靶向同源 STAT3mRNA的能力。表 4：人類及猴 STAT3mRNA之序列

物種	Ref Seq #	SEQ ID NO
人類（Hs）	NM_139276.3	1217
食蟹獼猴（M. Fascicularis，Mf）	XM_005584240.2	1218
小家鼠（Mus Musculus，Mm）	NM_213659.3	8

如 實施例 5中所描述，產生RNAi寡核苷酸（型式化為DsiRNA寡核苷酸）以用於試管內評估。產生具有相同修飾模式之各DsiRNA，且各自具有獨特引導股，該引導股具有與藉由SEQ ID NO: 89-280鑑別出之 STAT3目標序列互補的區域。有義及反義DsiRNA之修飾包括以下者（ X-任何核苷酸； m-2'-O-甲基修飾之核苷酸； r-核糖基修飾之核苷酸）： 有義股： rXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXrXrXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXXX 反義股： mXmXmXmXrXrXrXrXrXrXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXrXrXmXrXmXmXmX

使用試管內基於細胞之分析來量測表 5中之經修飾之DsiRNA中之各者降低 STAT3mRNA之能力。簡言之，表現內源性人類 STAT3基因之人類肝細胞（Huh7）在多孔細胞培養盤之單獨孔中以1 nM用表 5中列出之DsiRNA中之各者轉染。在用經修飾之DsiRNA轉染之後維持細胞24小時，且接著使用基於TAQMAN®之qPCR分析測定來自經轉染細胞之剩餘 STAT3mRNA的量。使用兩種qPCR分析，3'分析及5'分析（正向1- SEQ ID NO:1219）、反向1- SEQ ID NO:1220、探針1- SEQ ID NO: 1221；正向2- SEQ ID NO: 1、反向2- SEQ ID NO: 2、探針2- SEQ ID NO: 3）來測定 STAT3mRNA含量，如使用與6-羧基-螢光素（FAM）結合之PCR探針所量測。針對剩餘RNA%，分析各引子對，如表 5 及圖 7中所示。當相較於模擬轉染之細胞時，導致在DsiRNA轉染細胞中剩餘小於或等於10% STAT3mRNA之DsiRNA視為DsiRNA「命中」。評估表 5中列出之DsiRNA抑制 STAT3表現之能力的基於Huh7細胞之分析鑑別出若干候選DsiRNA。綜合而言，此等結果顯示，設計成靶向人類 STAT3mRNA之DsiRNA抑制細胞中之 STAT3表現，如藉由DsiRNA轉染細胞中之 STAT3mRNA之量相對於對照細胞降低來測定。此等結果表明，包含DsiRNA之核苷酸序列適用於產生用於抑制 STAT3表現之RNAi寡核苷酸。此外，此等結果表明，多個 STAT3mRNA目標序列適合於RNAi介導之對 STAT3表現的抑制。表 5.Huh7 細胞中 STAT3 mRNA 之分析

			*平均值*	STAT3-5 ' 分析	STAT3-3 ' 分析
SED ID NO （有義股）	SED ID NO （反義股）	DsiRNA 名稱	剩餘%	SEM	剩餘%	SEM	剩餘%	SEM
473	665	370	51.9	3.7	61.8	4.0	41.9	3.3
474	666	372	12.0	1.3	12.3	1.5	11.7	1.2
475	667	424	5.9	1.5	5.3	1.7	6.5	1.2
476	668	425	4.4	1.0	4.7	0.8	4.2	1.2
477	669	426	4.6	1.2	2.1	1.0	7.2	1.5
478	670	429	5.5	1.0	4.2	0.6	6.9	1.3
479	671	430	19.0	3.9	19.3	5.0	18.7	2.7
480	672	432	8.8	2.5	13.3	4.2	4.4	0.8
481	673	433	27.6	2.9	27.6	3.6	27.5	2.2
482	674	460	20.1	3.1	24.5	3.7	15.6	2.5
483	675	461	12.9	1.9	12.4	2.0	13.5	1.9
484	676	462	32.2	2.9	32.7	2.9	31.6	2.9
485	677	492	33.8	2.3	30.3	1.6	37.3	3.0
486	678	678	11.7	2.0	11.7	2.3	11.8	1.6
487	679	681	12.5	2.3	10.4	2.0	14.6	2.5
488	680	715	9.5	0.8	10.4	0.9	8.7	0.7
489	681	716	11.2	1.1	12.5	1.4	9.9	0.7
490	682	717	8.4	1.5	8.0	1.4	8.7	1.6
491	683	720	11.4	1.7	12.4	1.8	10.4	1.5
492	684	721	7.5	0.9	7.3	0.8	7.6	0.9
493	685	722	13.3	2.0	13.5	2.1	13.1	2.0
494	686	723	16.7	3.2	18.9	4.5	14.4	1.9
495	687	724	13.6	1.7	14.2	2.0	12.9	1.5
496	688	768	12.1	2.0	13.1	2.2	11.0	1.8
497	689	771	43.2	3.9	38.4	3.3	48.0	4.6
498	690	773	142.6	42.3	138.3	44.1	146.9	40.4
499	691	1000	19.3	2.9	22.0	3.9	16.5	2.0
500	692	1001	12.1	1.6	13.3	1.7	11.0	1.4
501	693	1003	51.3	6.5	62.8	8.3	39.8	4.7
502	694	1006	13.0	3.9	12.3	4.2	13.6	3.7
503	695	1008	93.5	12.0	90.0	13.1	96.9	11.0
504	696	1009	30.1	3.2	29.9	3.7	30.4	2.8
505	697	1010	22.1	3.5	22.7	4.4	21.5	2.6
506	698	1047	43.7	6.3	45.8	6.8	41.6	5.7
507	699	1067	15.3	1.3	16.0	1.5	14.5	1.1
508	700	1068	3.6	0.7	2.5	0.8	4.8	0.7
509	701	1145	9.2	2.2	8.4	2.5	9.9	1.8
510	702	1151	12.4	2.1	13.0	2.4	11.9	1.9
511	703	1241	6.7	1.9	8.3	1.9	5.1	1.8
512	704	1268	14.3	3.0	15.6	3.8	13.0	2.2
513	705	1272	85.2	16.3	104.4	20.9	66.1	11.8
514	706	1273	15.1	3.3	17.3	3.9	12.8	2.7
515	707	1275	14.7	1.7	13.7	1.8	15.8	1.7
516	708	1277	21.7	2.0	22.5	1.7	20.9	2.3
517	709	1278	10.8	1.4	9.4	1.9	12.1	0.9
518	710	1279	6.8	0.7	6.3	0.7	7.3	0.8
519	711	1280	9.9	1.0	8.2	1.0	11.5	1.0
520	712	1281	8.6	1.1	6.7	0.9	10.5	1.4
521	713	1282	17.0	1.9	15.8	1.6	18.1	2.1
522	714	1283	12.8	1.5	11.3	1.4	14.2	1.7
523	715	1284	7.8	1.0	6.2	0.8	9.4	1.3
524	716	1286	5.5	0.4	3.9	0.5	7.0	0.4
525	717	1287	5.1	0.6	4.6	0.9	5.6	0.3
526	718	1292	6.4	0.8	5.3	0.6	7.6	1.1
527	719	1293	7.3	0.8	5.9	0.9	8.7	0.6
528	720	1299	33.4	3.0	35.8	2.7	30.9	3.2
529	721	1305	27.5	1.9	26.7	0.6	28.3	3.1
530	722	1383	20.8	2.2	17.4	2.3	24.3	2.1
531	723	1388	4.0	0.8	1.6	0.6	6.3	0.9
532	724	1427	11.0	1.5	8.6	2.0	13.3	1.0
533	725	1485	11.6	2.3	12.4	2.1	10.8	2.6
534	726	1584	80.0	7.3	80.7	8.2	79.4	6.5
535	727	1586	22.0	2.8	18.6	2.6	25.4	3.0
536	728	1670	4.0	0.5	2.6	0.4	5.4	0.6
537	729	1671	9.9	2.6	10.8	3.1	8.9	2.1
538	730	1672	2.8	0.8	3.6	1.2	2.1	0.5
539	731	1673	3.7	0.9	3.1	1.0	4.2	0.9
540	732	1674	5.2	1.5	5.0	1.7	5.4	1.3
541	733	1676	11.5	2.3	13.0	2.1	10.1	2.4
542	734	1813	8.8	2.1	6.9	2.2	10.7	2.0
543	735	1815	7.0	1.9	8.9	2.7	5.0	1.1
544	736	1817	21.2	3.5	22.8	3.6	19.6	3.5
545	737	1819	13.3	1.9	15.0	1.9	11.5	1.8
546	738	1904	58.3	7.3	73.2	8.7	43.4	5.9
547	739	1906	24.6	3.5	30.2	3.8	18.9	3.2
548	740	1907	9.7	1.4	9.4	1.9	9.9	0.9
549	741	1908	9.0	1.4	9.2	1.5	8.9	1.3
550	742	1909	68.6	6.7	79.9	7.5	57.4	6.0
551	743	1910	4.3	0.6	3.3	0.6	5.4	0.6
552	744	1911	20.4	1.6	20.6	1.7	20.2	1.6
553	745	1912	15.6	1.6	16.6	2.4	14.7	0.8
554	746	1913	9.4	1.0	10.1	0.9	8.8	1.1
555	747	1914	46.2	3.6	52.5	4.2	39.8	3.0
556	748	1916	12.9	2.0	13.3	2.2	12.4	1.7
557	749	1917	13.3	1.4	13.4	1.5	13.3	1.3
558	750	1919	45.6	5.5	54.0	7.0	37.1	4.0
559	751	1920	47.5	2.8	49.9	2.3	45.1	3.4
560	752	2024	27.1	5.9	29.5	7.1	24.7	4.6
561	753	2135	35.1	3.7	37.4	3.4	32.8	3.9
562	754	2136	8.6	2.1	6.9	2.0	10.3	2.2
563	755	2138	54.0	12.5	49.8	16.5	58.1	8.5
564	756	2139	2.9	0.6	2.8	0.7	3.1	0.6
565	757	2143	53.2	9.7	67.0	11.8	39.3	7.7
566	758	2144	6.2	1.6	5.1	1.3	7.2	1.9
567	759	2145	21.4	2.1	23.1	2.2	19.8	2.0
568	760	2146	55.3	5.0	56.7	6.3	54.0	3.7
569	761	2147	18.2	1.9	15.6	1.4	20.8	2.4
570	762	2148	20.2	2.5	20.7	3.1	19.8	1.9
571	763	2151	36.9	3.0	33.2	2.0	40.7	3.9
572	764	2153	17.1	1.9	17.3	2.2	17.0	1.6
573	765	2154	13.7	1.3	13.9	1.6	13.6	0.9
574	766	2159	33.6	2.2	29.7	1.9	37.5	2.6
575	767	2322	20.1	1.8	21.3	2.5	18.8	1.2
576	768	2325	20.6	2.6	23.7	2.7	17.5	2.5
577	769	2327	12.1	1.4	11.8	1.4	12.4	1.4
578	770	2329	36.8	3.0	40.3	3.3	33.4	2.8
579	771	2333	18.9	3.1	18.5	4.2	19.4	2.0
580	772	2335	12.5	1.9	10.1	1.8	14.9	2.1
581	773	2404	9.8	2.2	8.7	3.0	10.8	1.3
582	774	2405	6.1	1.3	5.9	1.1	6.4	1.4
583	775	2407	36.0	2.7	33.2	2.6	38.9	2.9
584	776	2408	9.3	2.0	8.6	1.9	10.0	2.0
585	777	2411	43.2	3.7	46.9	3.7	39.6	3.6
586	778	2412	6.1	1.2	5.3	1.4	7.0	1.0
587	779	2413	36.9	5.5	39.0	5.8	34.8	5.3
588	780	2416	28.6	4.9	30.4	5.6	26.7	4.2
589	781	2418	15.5	1.9	15.0	2.1	16.0	1.7
590	782	2422	81.2	10.1	84.5	11.5	77.9	8.8
591	783	2427	45.3	7.7	53.2	9.4	37.3	5.9
592	784	2612	64.9	11.5	79.1	14.0	50.6	9.0
593	785	2615	153.3	24.5	170.0	27.8	136.6	21.1
594	786	2616	37.3	3.8	40.0	4.5	34.5	3.1
595	787	2617	28.9	4.1	30.8	4.8	27.0	3.3
596	788	2622	94.8	6.4	91.1	5.7	98.5	7.1
597	789	2625	60.0	4.2	53.6	3.9	66.4	4.4
598	790	2626	43.4	2.9	41.3	2.6	45.5	3.1
599	791	2627	17.1	1.0	15.0	0.6	19.2	1.4
600	792	2692	14.2	1.9	14.0	1.6	14.3	2.1
601	793	2693	13.6	1.4	14.0	1.4	13.2	1.5
602	794	2715	24.9	1.8	23.5	1.9	26.2	1.8
603	795	2719	28.7	2.3	28.2	2.6	29.3	2.0
604	796	2721	32.2	2.3	33.2	2.0	31.1	2.6
605	797	2735	39.4	2.2	36.7	1.7	42.0	2.6
606	798	2741	31.3	3.9	34.6	4.1	28.1	3.8
607	799	2801	31.4	2.7	33.7	3.3	29.0	2.1
608	800	2803	26.5	1.9	29.8	2.1	23.1	1.7
609	801	2804	37.3	2.2	40.7	2.4	33.9	2.1
610	802	2806	77.7	5.2	77.1	5.0	78.2	5.3
611	803	2807	60.9	4.2	65.4	4.7	56.3	3.8
612	804	2808	44.7	2.9	45.9	3.5	43.5	2.4
613	805	2809	41.7	1.9	41.0	1.9	42.3	1.8
614	806	2810	28.6	2.9	28.3	3.1	28.8	2.6
615	807	2811	58.2	3.1	62.4	4.1	54.0	2.1
616	808	2812	44.4	2.3	50.1	2.4	38.7	2.2
617	809	2813	26.7	1.6	30.0	1.8	23.5	1.3
618	810	2846	26.4	2.3	27.8	2.1	25.0	2.5
619	811	2848	30.9	1.4	31.3	1.4	30.5	1.5
620	812	2849	28.5	2.8	29.6	3.0	27.4	2.7
621	813	2850	46.7	3.4	48.2	3.5	45.2	3.4
622	814	2851	28.7	3.3	28.0	3.3	29.4	3.3
623	815	2852	25.0	4.1	20.3	4.2	29.8	3.9
624	816	2853	109.6	6.9	109.9	6.6	109.2	7.1
625	817	2854	79.0	7.6	73.6	6.4	84.3	8.7
626	818	2855	53.0	8.6	44.8	7.4	61.1	9.8
627	819	2856	101.8	31.5	115.1	38.1	88.4	24.9
628	820	2857	39.3	10.0	47.1	9.7	31.6	10.3
629	821	2858	41.4	5.1	38.8	4.0	44.0	6.2
630	822	2859	29.8	7.4	31.1	7.5	28.5	7.3
631	823	2860	27.2	6.4	19.8	5.9	34.6	6.9
632	824	2861	30.8	3.8	29.5	5.0	32.1	2.6
633	825	2862	38.3	8.0	37.1	6.5	39.6	9.6
634	826	2863	33.5	8.0	29.4	6.2	37.6	9.8
635	827	2865	50.2	15.0	48.2	12.7	52.1	17.2
636	828	2867	27.3	4.0	25.0	3.8	29.6	4.1
637	829	2868	47.0	13.0	32.6	10.1	61.4	16.0
638	830	2975	30.7	6.7	30.6	6.7	30.9	6.8
639	831	2979	37.2	9.9	39.7	11.8	34.8	8.1
640	832	2985	48.7	13.2	28.0	12.3	69.3	14.2
641	833	3025	39.6	5.1	33.9	4.6	45.3	5.6
642	834	3037	49.0	10.8	46.3	11.5	51.7	10.1
643	835	3038	42.1	8.1	36.0	6.6	48.2	9.6
644	836	3039	74.7	12.0	72.4	13.0	77.0	11.0
645	837	3041	54.7	11.6	54.4	11.0	54.9	12.1
646	838	3042	46.9	8.2	54.3	11.3	39.6	5.1
647	839	3043	44.9	9.5	47.5	10.3	42.2	8.8
648	840	3225	40.3	8.4	40.7	8.8	39.9	8.0
649	841	3226	41.0	12.2	34.7	11.5	47.2	12.9
650	842	3605	30.6	8.1	24.7	8.3	36.5	7.9
651	843	3611	51.3	8.2	59.5	12.2	43.1	4.1
652	844	3906	32.1	6.8	28.6	7.9	35.5	5.6
653	845	4311	37.2	8.0	41.7	7.8	32.6	8.2
654	846	4314	31.0	4.5	39.9	5.2	22.0	3.8
655	847	4317	32.1	4.8	31.9	5.3	32.3	4.3
656	848	4321	34.1	6.7	37.3	6.2	30.9	7.2
657	849	4465	46.3	11.0	48.9	11.3	43.8	10.8
658	850	4479	33.1	7.5	34.8	7.8	31.4	7.1
659	851	4480	34.7	7.3	36.0	6.7	33.5	7.9
660	852	4831	49.1	4.0	44.4	4.9	53.7	3.2
661	853	4833	87.3	14.1	75.5	11.0	99.1	17.2
662	854	4836	139.9	17.1	124.8	15.2	154.9	19.1
663	855	4837	175.2	39.6	185.9	41.5	164.5	37.7
664	856	4909	27.6	3.2	30.6	3.8	24.7	2.6
		PC (2412)	5.2	0.7	3.9	0.7	6.4	0.7

在初始試管內篩選之後，選擇48個構築體用於給藥研究。用0.05 nM、0.3 nM或1 nM寡核苷酸處理Huh7細胞24小時。分離且量測mRNA以確定強效劑量（圖 8A）。在所測試之寡核苷酸中，選擇34個序列用於活體內進一步測試（表 6及圖 8B）。表 6.Huh7給藥研究中 STAT3mRNA之分析

	1nM	0.3nM	0.05nM
	剩餘mRNA%	標準偏差	剩餘mRNA%	標準偏差	剩餘mRNA%	標準偏差
STAT3-372	18.7	2.0	62.7	7.0	81.3	20.0
STAT3-715	15.7	1.2	38.4	5.0	106.5	11.5
STAT3-716	17.6	1.3	36.1	3.4	99.3	10.2
STAT3-717	16.6	1.0	23.9	3.3	78.8	8.1
STAT3-720	18.6	2.3	33.2	4.3	111.2	9.0
STAT3-721	17.8	1.8	31.4	2.9	84.6	9.2
STAT3-722	17.8	2.4	56.3	5.4	109.4	11.7
STAT3-724	18.5	2.1	57.2	6.8	119.7	11.1
STAT3-768	15.6	2.3	36.0	4.8	78.4	10.4
STAT3-1001	14.7	2.1	36.3	5.6	88.5	13.2
STAT3-1006	25.2	3.0	48.5	5.2	105.4	14.0
STAT3-1068	10.5	2.7	40.5	4.5	144.0	37.7
STAT3-1145	15.7	2.4	29.3	4.6	61.6	4.3
STAT3-1151	19.4	2.2	31.0	3.3	103.5	7.8
STAT3-1268	19.7	1.8	33.1	3.1	101.6	10.4
STAT3-1273	16.2	1.1	37.1	3.9	93.4	9.3
STAT3-1275	29.1	2.5	61.6	21.5	89.1	8.3
STAT3-1278	22.2	5.7	67.4	7.6	98.0	8.8
STAT3-1279	15.3	2.0	44.9	5.1	83.6	7.1
STAT3-1280	19.8	1.5	37.9	4.7	85.3	10.4
STAT3-1281	20.2	2.2	36.3	4.5	71.9	7.0
STAT3-1283	21.8	2.4	58.1	9.1	78.3	16.1
STAT3-1284	18.8	2.6	42.7	9.3	75.2	8.0
STAT3-1286	15.0	2.2	61.9	33.7	86.9	19.8
STAT3-1287	13.7	2.0	33.3	10.9	85.0	36.0
STAT3-1292	17.0	2.3	43.4	4.7	88.3	10.9
STAT3-1293	15.0	2.1	32.8	3.1	72.9	7.9
STAT3-1388	11.0	2.3	34.1	2.2	111.9	28.3
STAT3-1427	23.5	2.3	78.1	5.4	90.6	15.0
STAT3-1485	24.4	2.1	62.2	3.5	114.1	12.6
STAT3-1676	31.5	4.2	54.1	4.4	102.3	9.4
STAT3-1819	28.9	3.6	47.8	2.6	82.0	6.2
STAT3-1907	29.5	3.8	51.2	3.4	96.7	13.5
STAT3-1908	32.4	3.6	47.2	3.0	86.4	10.0
STAT3-1910	15.9	2.2	43.8	4.1	91.6	19.2
STAT3-1913	16.8	3.1	50.9	4.7	106.2	20.7
STAT3-1916	27.4	3.2	57.4	3.2	153.0	18.1
STAT3-1917	21.2	2.3	53.3	2.4	117.9	27.1
STAT3-2139	9.9	3.3	29.1	3.2	91.8	15.7
STAT3-2144	16.3	2.3	34.9	2.8	105.9	37.8
STAT3-2154	23.2	2.6	37.1	3.4	113.4	24.6
STAT3-2327	18.2	1.9	25.7	4.7	76.6	31.2
STAT3-2335	30.5	3.6	49.7	4.0	84.3	28.4
STAT3-2408	19.4	2.0	29.8	3.4	74.6	16.2
STAT3-2412	17.0	4.1	30.3	1.9	105.7	29.5
STAT3-2418	24.2	4.2	42.0	4.5	90.7	28.0
STAT3-2692	17.8	2.3	43.8	4.2	91.1	19.3
STAT3-2693	14.8	1.5	47.8	4.6	124.5	25.5

實施例 7 ：活體內對 STAT3 之 RNAi 寡核苷酸抑制

實施例 6中之試管內篩選分析證實了 STAT3靶向性DsiRNA減弱目標mRNA之能力。為了確認RNAi寡核苷酸活體內減弱 STAT3之能力，使用HDI小鼠模型。使用 實施例 6中所鑑別之DsiRNA子集產生對應雙股RNAi寡核苷酸，其包含具有36聚體乘客股及22聚體引導股的帶切口的四元環GalNAc結合之結構（在本文中稱為「GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸」或「GalNAc- STAT3寡核苷酸」）（表 8及表 9）。另外，包含乘客股及引導股之核苷酸序列具有經修飾之核苷酸及硫代磷酸酯鍵的獨特模式。構成四元環之核苷酸中之三者各自與GalNAc部分（CAS#14131-60-3）結合。下文說明所使用之修飾模式：模式 1 有義股 ：5' mX- S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX[-mX-] ₁₆-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX 3'。雜合至：反義股：5' [MePhosphonate-4O-mX]- S-fX- S-fX-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX- S-mX- S-mX 3'。或，表示為： 有義股 ：[mXs][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX][mX][mX] [mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mX][mX][mX][mX][mX][mX] 雜合至：反義股：[MePhosphonate-4O-mXs][fXs][fX][fX][fX][mX][fX][mX] [mX][fX][mX][mX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mXs][mXs][mX] 模式 2 有義股 ：5' mX- S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX[-mX-] ₁₆-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX 3'。雜合至：反義股：5' [MePhosphonate-4O-mX]- S-fX- S-fX- S-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX- S-mX- S-mX 3'。或，表示為： 有義股 ：[mXs][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX][mX][mX] [mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mX][mX][mX][mX][mX][mX] 雜合至：反義股：[MePhosphonate-4O-mXs][fXs][fXs][fX][fX][mX][fX][mX] [mX][fX][mX][mX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mXs][mXs][mX] （修飾圖例：表 7）。

符號	修飾 / 鍵聯
圖例1
mX	2'- O-甲基修飾之核苷酸
fX	2'-氟修飾之核苷酸
-S-	硫代磷酸酯鍵
-	磷酸二酯鍵
[MePhosphonate-4O-mX]	4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基修飾之核苷酸
ademA-GalNAc	2'-胺基二乙氧基甲醇-腺嘌呤-GalNAc （附接至腺嘌呤核苷酸之GalNAc）
圖例2
[mXs]	與相鄰核苷酸具有硫代磷酸酯鍵之2'- O-甲基修飾之核苷酸
[fXs]	與相鄰核苷酸具有硫代磷酸酯鍵之2'-氟修飾之核苷酸
[mX]	與相鄰核苷酸具有磷酸二酯鍵之2'- O-甲基修飾之核苷酸
[fX]	與相鄰核苷酸具有磷酸二酯鍵之2'-氟修飾之核苷酸

在經工程改造以在小鼠肝臟之肝細胞中短暫表現人類 STAT3mRNA之小鼠中評估表 8及表 9中之寡核苷酸。簡言之，向6-8週齡雌性CD-1小鼠（n = 4-5）皮下投予指示的調配於PBS中之1 mg/kg劑量的GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸。僅向對照組小鼠（n = 3-4）投予PBS。三天後（72小時），向小鼠流體動力學注射（HDI）處於廣泛巨細胞病毒（CMV）啟動子序列控制下之編碼完整人類 STAT3基因之DNA質體（25 µg）。在引入DNA質體後一天，自HDI小鼠收集肝臟樣品。對來源於此等HDI小鼠之總RNA進行qRT-PCR分析以測定 STAT3mRNA含量，如 實施例 6中所述。量測人類mRNA之mRNA含量。使用DNA質體上包括之NeoR基因，針對轉染效率將該等值常態化。包含不同修飾模式之基準對照（STAT3-1388）用於兩種分析（有義股SEQ ID NO: 1100；反義股SEQ ID NO: 1190）。表 8.用於HDI篩選之GalNAc結合之 STAT3RNAi寡核苷酸

	未經修飾之有義股	未經修飾之反義股	經修飾之有義股	經修飾之反義股
STAT3-372	861	951	1041	1131
STAT3-715	857	947	1037	1127
STAT3-716	858	948	1038	1128
STAT3-717	859	949	1039	1129
STAT3-720	860	950	1040	1130
STAT3-721	862	952	1042	1132
STAT3-722	863	953	1043	1133
STAT3-768	864	954	1044	1134
STAT3-1001	865	955	1045	1135
STAT3-1006	866	956	1046	1136
STAT3-1145	867	957	1047	1137
STAT3-1151	868	958	1048	1138
STAT3-1268	869	959	1049	1139
STAT3-1273	870	960	1050	1140
STAT3-1279	871	961	1051	1141
STAT3-1280	872	962	1052	1142
STAT3-1281	873	963	1053	1143
STAT3-1388	920	1010	1100	1190

表 9.用於HDI篩選之GalNAc結合之 STAT3RNAi寡核苷酸

	未經修飾之有義股	未經修飾之反義股	經修飾之有義股	經修飾之反義股
STAT3-1284	874	964	1054	1144
STAT3-1286	875	965	1055	1145
STAT3-1287	876	966	1056	1146
STAT3-1292	877	967	1057	1147
STAT3-1293	878	968	1058	1148
STAT3-1819	879	969	1059	1149
STAT3-1908	880	970	1060	1150
STAT3-1910	881	971	1061	1151
STAT3-1913	882	972	1062	1152
STAT3-2154	883	973	1063	1153
STAT3-2327	884	974	1064	1154
STAT3-2335	885	975	1065	1155
STAT3-2418	886	976	1066	1156
STAT3-2692	887	977	1067	1157
STAT3-2693	888	978	1068	1158
STAT3-2139	940	1030	1120	1210
STAT3-2408	896	986	1076	1166
STAT3-1388	920	1010	1100	1190

圖 9A及圖 9B中之結果表明，設計成靶向人類 STAT3mRNA之GalNAc結合的 STAT3寡核苷酸抑制HDI小鼠中之人類 STAT3mRNA表現，如藉由相對於僅用PBS處理之對照HDI小鼠，來自用GalNAc結合的 STAT3寡核苷酸處理之HDI小鼠之肝臟樣品中的人類 STAT3mRNA表現的量降低所測定。

圖 9A及圖 9B中測試之GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸子集在給藥研究中進一步驗證。特定言之，使用九種GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸進行給藥研究（STAT3-715、STAT3-716、STAT3-717、STAT3-720、STAT3-721、STAT3-1145、STAT3-1286、STAT3-1287及STAT3-1287）。如上文所描述對小鼠流體動力學注射0.1 mg/kg、0.3 mg/kg或1 mg/kg寡核苷酸且用其處理。在一天之後收集肝臟，且量測 STAT3表現以確定強效劑量（圖 10）。所有GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸皆能夠在1 mg/kg劑量下降低 STAT3表現且STAT3-1286能夠在0.3 mg/kg劑量下降低表現。總體而言，HDI研究鑑別出用於抑制肝臟中之 STAT3表現的若干潛在的GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸。 實施例 8 ：活體內對 STAT3 之物種特異性 RNAi 寡核苷酸抑制

為證實RNAi寡核苷酸活體內減弱 STAT3之能力，產生若干跨物種及物種特異性GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸。特定言之，評估三重共同（靶向人類、非人類靈長類動物及小鼠；Hs/Mf/Mm）、人類/小鼠（Hs/Mm）及人類特異性（Hs）寡核苷酸。 Hs/Mf/Mm 及 Hs/Mm 共同

以3 mg/kg之劑量向在肝臟中表現內源性小鼠 STAT3之小鼠皮下注射表 10中所闡述的GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸。在五天之後收集肝臟，且量測 STAT3表現。總體而言，該研究鑑別出用於抑制肝臟中之 STAT3表現的若干潛在的Hs/Mf/Mm GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸（圖 11）。表 10.用於內源性STAT3篩選之GalNAc結合之人類/猴/小鼠 STAT3RNAi寡核苷酸。

	未經修飾之有義股	未經修飾之反義股	經修飾之有義股	經修飾之反義股
STAT3-461	901	991	1081	1171
STAT3-462	906	996	1086	1176
STAT3-492	905	995	1085	1175
STAT3-678	910	1000	1090	1180
STAT3-681	909	999	1089	1179
STAT3-771	908	998	1088	1178
STAT3-773	904	994	1084	1174
STAT3-1047	903	993	1083	1173
STAT3-1584	902	992	1082	1172
STAT3-1586	907	997	1087	1177
STAT3-2146	898	988	1078	1168
STAT3-2147	900	990	1080	1170
STAT3-2148	899	989	1079	1169
STAT3-2151	893	983	1073	1163
STAT3-2159	897	987	1077	1167
STAT3-2407	891	981	1071	1161
STAT3-2408	896	986	1076	1166
STAT3-2412	892	982	1072	1162
STAT3-2626	890	980	1070	1160
STAT3-2627	889	979	1069	1159
STAT3-4833	912	1002	1092	1182
STAT3-4836	895	985	1075	1165
STAT3-4837	911	1001	1091	1181

在內源性表現小鼠 STAT3之小鼠中測試表 11中所闡述之人類/小鼠GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸。如上文所描述，以3 mg/kg之劑量向小鼠皮下注射寡核苷酸。在五天之後收集肝臟，且量測小鼠 STAT3表現。總體而言，該研究鑑別出用於抑制肝臟中之 STAT3表現的若干潛在的Hs/Mm GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸（圖 12）。表 11.用於內源性 STAT3篩選之GalNAc結合之人類/小鼠 STAT3RNAi寡核苷酸。

	未經修飾之有義股	未經修飾之反義股	經修飾之有義股	經修飾之反義股
STAT3-1383	946	1036	1126	1216
STAT3-2135	945	1035	1125	1206
STAT3-2136	935	1025	1115	1205
STAT3-2138	938	1028	1118	1208
STAT3-2139	940	1030	1120	1210
STAT3-2143	936	1026	1116	1206
STAT3-2144	937	1027	1117	1207
STAT3-2145	942	1032	1122	1212
STAT3-2411	941	1031	1121	1211
STAT3-2622	944	1034	1124	1214
STAT3-4831	943	1033	1123	1213
STAT3-4909	939	1029	1119	1209

圖 11及圖 12中測試之GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸子集在給藥研究中進一步驗證。特定言之，使用十種GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸（STAT3-2626、STAT3-2627、STAT3-2408、STAT3-2412、STAT3-2139、STAT3-4909、STAT3-461、STAT3-678、STAT3-2148及STAT3-2144）進行給藥研究。向內源性表現小鼠 STAT3之小鼠皮下注射0.3 mg/kg、1 mg/kg或3 mg/kg寡核苷酸。在五天之後收集肝臟，且量測小鼠 STAT3表現以確定強效劑量（圖 13A及圖 13B）。總體而言，內源性小鼠 STAT3表現研究鑑別了若干可能的GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸，其用於抑制肝臟中之小鼠 STAT3表現。 Hs 特異性

使用 實施例 7中所述之HDI模型，評估人類特異性GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸。特定言之，向6-8週齡雌性CD-1小鼠（n = 4-5）皮下投予指示的調配於PBS中之1 mg/kg劑量的GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸（表 12）。僅向對照組小鼠（n = 3-4）投予PBS。三天後（72小時），向小鼠流體動力學注射（HDI）處於廣泛巨細胞病毒（CMV）啟動子序列控制下之編碼完整人類 STAT3基因之DNA質體（25 µg）。在引入DNA質體後一天，自HDI小鼠收集肝臟樣品。對來源於此等HDI小鼠之總RNA進行qRT-PCR分析以測定 STAT3mRNA含量。表 12.用於外源性 STAT3篩選之GalNAc結合之人類 STAT3RNAi寡核苷酸。

	未經修飾之有義股	未經修飾之反義股	經修飾之有義股	經修飾之反義股
STAT3-424	926	1016	1106	1196
STAT3-425	932	1022	1112	1202
STAT3-426	915	1005	1095	1185
STAT3-429	921	1011	1101	1191
STAT3-430	923	1013	1103	1193
STAT3-432	924	1014	1104	1194
STAT3-433	918	1008	1098	1188
STAT3-1067	917	1007	1097	1187
STAT3-1670	919	1009	1099	1189
STAT3-1241	930	1020	1110	1200
STAT3-1388	920	1010	1100	1190
STAT3-1671	934	1024	1114	1204
STAT3-1672	931	1021	1111	1201
STAT3-1673	914	1004	1094	1184
STAT3-1674	929	1019	1109	1199
STAT3-1813	928	1018	1108	1198
STAT3-1815	925	1015	1105	1195
STAT3-1817	933	1023	1113	1203
STAT3-2024	927	1017	1107	1197
STAT3-2404	916	1006	1096	1186
STAT3-2405	922	1012	1102	1192

圖 14中之結果表明，設計成靶向人類 STAT3mRNA之GalNAc結合的 STAT3寡核苷酸抑制HDI小鼠中之人類 STAT3mRNA表現，如藉由相對於僅用PBS處理之對照HDI小鼠，來自用GalNAc結合的 STAT3寡核苷酸處理之HDI小鼠之肝臟樣品中的人類 STAT3mRNA表現的量降低所測定。

圖 14中測試之GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸子集在給藥研究中進一步驗證。特定言之，使用五種GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸（STAT3-426、STAT3-432、STAT3-1068、STAT3-1388及STAT3-2404）進行給藥研究。如上文所描述對小鼠流體動力學注射0.3 mg/kg、1 mg/kg或3 mg/kg寡核苷酸且用其處理。在一天之後收集肝臟，且量測人類 STAT3表現以確定強效劑量（圖 15）。1 mg/kg劑量能夠使 STAT3mRNA降低約75%，由此鑑別出用於抑制肝臟中之 STAT3表現的若干潛在的GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸。來自圖23之最佳2個序列及來自圖28之最佳序列在最終HDI篩選中進行測試（圖 16）。 實施例 9 ：藉由 GalNAc 結合之 STAT3 寡核苷酸的特異性 STAT3 抑制

量測GalNAc結合之STAT3寡核苷酸抑制 STAT3而非家族成員（例如 STAT1）的特異性。特定言之，使用脂染胺作為轉染劑，用0.05 nM、0.3 nM或1 nM GalNAc結合之STAT3寡核苷酸（STAT3-721、STAT3-1286及STAT3-1388）處理表現內源性 STAT1之Huh7細胞24小時。與模擬對照（PBS；無脂染胺或siRNA）及UTR（未轉染；用脂染胺但無siRNA處理）相比，量測剩餘mRNA百分比（%）（表 13及圖 17）。STAT3 721及1286並不下調人類 STAT1，但STAT3 1388會如此（表 13）。寡核苷酸並不下調 STAT1表現，此表明針對 STAT3之特異性，而對STAT1具有有限的脫靶效應。表 13.STAT1表現

樣品	濃度	表現%	SEM
模擬		100.0	10.8
UTR		107.5	8.4
STAT3-721	0.05nM	102.3	16.2
0.3nM	113.6	12.8
1nM	142.0	15.6
STAT3-1286	0.05nM	103.7	23.0
0.3nM	133.8	9.6
1nM	136.3	10.0
STAT3-1388	0.05nM	97.3	45.2
0.3nM	86.8	14.6
1nM	47.7	20.3

實施例 10 ：與檢查點抑制組合之 STAT3 抑制顯著地改善抗腫瘤功效

為了評估GalXC-STAT3-C18結合物作為單一藥劑或與檢查點抑制劑抗PD-L1 mAb組合之效能，將Pan02腫瘤（2×10 ⁶個細胞）)植入6-8週齡C57BL/6小鼠中，且在達到300-400 mm ³體積後，對小鼠進行隨機化。小鼠以25 mg/kg作為單一藥劑或與10 mg/kg（i.p.）之抗PD-L1 mAb（抗小鼠PD-L1 mAb（B7-H1），純系10F.9G2）組合皮下接受單次劑量之GalXC-STAT3-C18-4123。首先向小鼠相隔三天投予兩次劑量，且兩週後相隔三天再投予兩次劑量[(q3d×2)×2]。使對照組用GalXC-安慰劑作為單一藥劑或與如針對GalXC-STAT3-C18-4123化合物所述之抗PD-L1 mAb的組合進行處理。在最後一次劑量後兩週，重複相同給藥方案。在整個研究時段中，一週兩次量測腫瘤大小。

如圖 18A中所示，接受GalXC-安慰劑或GalXC-安慰劑+ mAb處理之腫瘤持續生長至相同程度。然而，接受GalXC-STAT3之組在第一輪處理之後顯示出抗腫瘤功效，但儘管接受第二次劑量，該等腫瘤仍持續生長。接受GalXC-STAT3與mAb之組合的組與單一藥劑處理相比顯示顯著更多的腫瘤消退。此表明，利用檢查點抑制劑之組合療法可實現經改善之抗腫瘤功效。

在個別的研究中，將Pan02腫瘤（2×10 ⁶個細胞）植入6-8週齡C57BL/6小鼠中，且在達到300-400 mm ³體積後，以相隔三天（第42天及第45天）的兩次劑量投予小鼠GalXC-安慰劑（25 mg/kg）。兩週後，小鼠以25 mg/kg皮下接受相隔三天的兩次劑量之GalXC-STAT3-C18-4123與10 mg/kg（i.p.）之抗PD-L1 mAb（抗小鼠PD-L1 mAb（B7-H1），純系10F.9G2）的組合。在整個研究時段中，一週兩次量測腫瘤大小。圖 18B顯示在投予GalXC-STAT3/PD-L1 mAb組合處理後腫瘤大小之消退，進一步表明組合療法可實現經改善之抗腫瘤功效。 實施例 11 ：使用 GalXC-STAT3 與 PD-L1 mAb 之組合進行之處理與腫瘤免疫表型之間的相關性

為確定組合功效模式是否與腫瘤免疫表型匹配，選擇具有不同表型之腫瘤類型以植入小鼠。所選腫瘤類型包括Pan02（圖 18A，檢查點抗性腫瘤）、4T1（三陰性乳癌，檢查點抗性腫瘤）、MC38（結腸癌，部分檢查點敏感性腫瘤）及Hepa1-6（肝細胞癌，檢查點敏感性腫瘤）。使Pan02（5e6細胞+基質膠，圖 18A）、MC-38（5e6細胞）及Hepa1-6腫瘤（2e6個細胞）在C57BL/6小鼠（7-8週齡）中生長，且使4T1腫瘤（7-8週齡）在Balb/c小鼠中生長。當各腫瘤達到足夠腫瘤體積時，將其分選且如 實施例 5中所述進行處理（將4T1腫瘤以相隔三天之各劑量（q3d×3）利用皮下GalXC-STAT3-C18-4123與抗PD-L1 mAb之組合或單一藥劑GalXC-安慰劑、GalXC-STAT3-C18-4123或GalXC-安慰劑與mAb處理三次，如圖 19A中所示）。在整個研究時段中，一週兩次量測腫瘤體積。將MC-38及Hepa1-6腫瘤用皮下GalXC-STAT3-C18-4123與抗PD-L1 mAb之組合或單一藥劑GalXC-安慰劑、GalXC-STAT3-C18-4123或GalXC-安慰劑與mAb（2次劑量，相隔3天，持續2週）處理，如圖 19B及圖 19C中所示。

組合處理證實在抗性腫瘤類型中之協同功效，其中預期腫瘤在TME及較大MDSC（CD8 ^低MDSC ^高）群體中具有極少或無CD8+ T細胞浸潤（圖 18及圖 19A）。在部分敏感性腫瘤中，與單獨檢查點之處理相比，組合處理顯示經改善之功效，其中腫瘤具有稍高程度之CD8+ T細胞浸潤及較大MDSC（CD8 ^中等MDSC ^高）群體（圖 19B）。有趣的是，組合處理引起敏感性腫瘤（CD8 ^高MDSC ^高）之完全消退（圖 19C）。在用GalXC-STAT3-C18-4123 +抗PD-L1 mAb之組合進行處理時，具有較高程度之CD8+ T細胞浸潤及MDSC的腫瘤得到完全根除。 實施例 12 ：處理介導的腫瘤消退及腫瘤特異性記憶之產生

為了評估展現完全消退之組合處理是否亦導致經處理之小鼠中記憶T細胞之產生，將圖 19C中完全消退之腫瘤在第51天在小鼠之相對側腹上用Hep1-6細胞（2e6個細胞）進行再攻擊。如圖 20中所示，甚至在再攻擊之後，所有小鼠皆保持無腫瘤且存活持續飼養且維持其之時段（約2個月）。此等數據表明組合處理之強力治療性抗腫瘤功效，從而引起長期免疫記憶。 實施例 13 ： CD8+ T 細胞 介導之組合功效亦為穿孔蛋白依賴性的

為了評估由組合處理介導之功效是否為CD8+ T細胞介導的，使用4T1腫瘤（2e6個細胞）在免疫勝任型Balb/c小鼠（7-8週齡）中進行功效研究，如 實施例 7中所描述。在攜帶4T1腫瘤之免疫功能不全裸小鼠中重複實驗。如圖 21A中所示，在攜帶腫瘤之免疫勝任型小鼠中，在GalXC-STAT3-C18-4123加抗PD-L1 mAb之組合處理情況下存在協同功效，但在攜帶4T1腫瘤之裸小鼠中未觀測到功效（圖 21B），表明CD8+ T細胞在介導抗腫瘤功效中存在關鍵作用。為證實功效由細胞毒性CD8+ T細胞介導，使研究之末端時間點之腫瘤樣品針對穿孔蛋白進行染色。腫瘤中顯著較大之穿孔蛋白陽性細胞群接受組合處理，如圖 22中所示，顯示參與介導功效之T細胞在本質上為細胞毒性的。 實施例 14 ：高度轉移性腫瘤模型中組合處理對自發性腫瘤轉移之效應

為評估組合處理是否減少自發性轉移性腫瘤模型中之轉移，將4T1腫瘤（2e6個細胞/小鼠）植入Balb/c小鼠（7-8週齡）中，如 實施例 7中所描述。當腫瘤達到500 mm ³之大小時，將該等腫瘤用GalXC-安慰劑、GalXC-STAT3-C18-4123、GalXC-安慰劑+抗PD-L1 mAb或GalXC-STAT3 +抗PD-L1 mAb（q3d×3，以50 mg/kg投予之GalXC寡核苷酸及以10 mg/kg投予之抗PD-L1 mAb）處理，且監測腫瘤之腫瘤生長。在最後一次劑量後十二天，處死小鼠，且對肺進行攝影。如圖 23中所示，單一藥劑或安慰劑處理之肺在整個器官中展示腫瘤轉移，而投予組合處理（GalXC-STAT3-C18-4123 +抗PD-L1 mAb）之小鼠在所有五隻小鼠之肺中未展示可見轉移，表明該處理不僅減少局部腫瘤生長（如圖中所示），且亦減少自發轉移至肺。在裸小鼠中重複相同實驗，亦顯示於圖 23中。所有肺，包括來自接受組合處理之小鼠之肺，具有腫瘤轉移，進一步證實CD8+ T細胞在抗腫瘤功效中之作用。 實施例 15 ：在腫瘤中處理介導之免疫調節

為理解GalXC-STAT3-C18-4123與抗PD-L1 mAb之組合處理如何改變腫瘤中之免疫型態，將CT26腫瘤植入Balb/c小鼠中。此等腫瘤部分對檢查點抑制劑敏感且具有類似於MC38（CD8 ^中等MDSC ^中等 ^/ ^高）之型態。當腫瘤達到足夠大小時，將該等腫瘤用GalXC-安慰劑、GalXC-STAT3-C18-4123、GalXC-安慰劑+抗PD-L1 mAb或GalXC-STAT3-C18-4123 +抗PD-L1 mAb（q3d×2，25 mg/kg或10 mg/kg）處理。在最後一次劑量後七天，收集腫瘤，進行均質化，且進行奈米串分析（自石蠟包埋之樣品提取mRNA且經由ncounter ^RMouse Pancancer IO 360 ^TMPanel（Nanostring Technologies，Seattle, WA）分析mRNA表現。

分析顯示，在組合處理之後與單一藥劑或GalXC-安慰劑、抗PD-L1 mAb處理相比，在本質上具有抑制性之基因（檢查點、STAT3介導之基因、抑制細胞介素/趨化介素、血管生成及基質重塑相關基因）減少且有利於T細胞活化之基因（參與T細胞遷移、活化、記憶及細胞毒性之基因）增加，表明組合處理使TME自抑制性改變至對於T細胞浸潤有利的TME（圖 24）。 實施例 16 ：用於疾病治療之 STAT3 寡核苷酸

為了研究STAT3寡核苷酸單獨或與抗PD-L1 mAb組合之功效，向個體投予STAT3寡核苷酸或STAT3寡核苷酸與抗PD-L1 mAb之組合。特定言之，向個體投予STAT3寡核苷酸，其中有義股包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列，且其中反義股包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列，如下文所說明（描繪於圖 25中）： 有義股：[ademAs-C18][mA][mU][mU][mA][mU][mC][fA][fG][fC][fU][mU] [mA][mA][mA][mA][mU][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][mA][mA][mA] [mG][mG][mC][mU][mG][mC] 雜合至：反 義股：[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fAs][fA][fU][mU][fU][mU][mA][fA][mG][mC][mU][fG][mA][mU][mA][mA][mU][mUs][mGs][mG] （圖例提供於表 7中）

上文所描述之STAT3寡核苷酸單獨或與抗PD-L1抗體組合投予。在投予抗PD-L1抗體之前、與其同時或在其之後投予STAT3寡核苷酸。在投予後，量測腫瘤大小及個體存活率。 實施例 17 ：與檢查點抑制組合之 STAT3 抑制顯著地改善抗腫瘤功效

在3個不同小鼠腫瘤模型（B16F10、Pan02及MC-38）中進行研究。B16F10及Pan02為鼠類黑色素瘤及胰臟癌模型，其由於在腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中存在大群體骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）及極少或無CD8+T細胞而被認為對檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor，CPI）具有抗性。MC-38腫瘤模型為已知部分對CPI敏感且在其TME中攜帶適度含量之MDSC及CD8+ T細胞的鼠類結腸癌模型。此實施例中所描述之實驗經設計以評估DCR-STAT3（在對應於SEQ ID NO: 1222及1145之乘客股之5'端處具有C18脂質結合的人類特異性STAT3序列，「DCR-STAT3」）在CPI抗性及敏感性臨床前模型中的功效。

在存在及不存在抗PD-L1小鼠抗體的情況下投予小鼠GalXC-安慰劑或DCR-STAT3。以25 mg/kg皮下投予GalXC-安慰劑及DCR-STAT3且以10 mg/kg腹膜內投予抗PD-L1抗體。在B16F10腫瘤模型中，在第6天（腫瘤植入後6天）、第9天及第12天投予劑量。在Pan02模型中，在第38天（腫瘤植入後38天）、第41天、第48天及第51天投予劑量。在MC-38腫瘤模型中，在第5天（腫瘤植入後5天）、第8天、第12天及第15天投予劑量。

在CPI抗性B16F10模型中，在3次劑量之DCR-STAT3或DCR-STAT3 +抗PD-L1抗體之後，在第13天之腫瘤大小相對於GalXC-安慰劑組分別減小36%（p ＜ 0.01）及64%（p ＜ 0.0001）。單獨的抗PD-L1抗體對腫瘤生長無影響且腫瘤生長至與GalXC-安慰劑組相同的大小。組合組（DCR-STAT3 +抗PD-L1抗體）中之腫瘤大小相對於單獨的DCR-STAT3減小43%（p ＜ 0.05），且相對於單獨的抗PD-L1抗體減小64%（p ＜ 0.0001）。亦在Pan02研究中觀測到類似模式。在4次劑量之DCR-STAT3或DCR-STAT3 +抗PD-L1抗體之後，在第58天之腫瘤大小相對於對照組分別減小39%（p ＜ 0.01）及75%（p ＜ 0.0001）。抗PD-L1抗體對腫瘤生長無影響且腫瘤生長至與GalXC-安慰劑組相同的大小。組合組中之腫瘤大小相對於單獨的DCR-STAT3減小59%（p ＜ 0.01）且相對於單獨的抗PD-L1抗體減小76%（p ＜ 0.0001），表明DCR-STAT3作為單一藥劑具有活性，且當其與該抗體在此CPI抗性腫瘤模型中組合時，進一步增強單一藥劑活性。

在CPI部分敏感性MC-38模型中，在4次劑量之抗PD-L1抗體或DCR-STAT3之後，在第18天之腫瘤大小相對於GalXC-安慰劑組分別減小57%（p ＜ 0.01）及45%（p ＜ 0.01）。在第18天，在4次劑量之DCR-STAT3 +抗PD-L1抗體之後，腫瘤大小相對於GalXC-安慰劑組減小95%（p ＜ 0.0001）。與抗PD-L1抗體或DCR-STAT3相比，在DCR-STAT3 +抗PD-L1抗體組中腫瘤大小分別減小89%（p ＜ 0.05）及91%（p ＜ 0.01）。投予抗PD-L1抗體或DCR-STAT3任一者作為單一藥劑均具有活性，但兩者之組合進一步增強任一單一藥劑之功效。

來自此等3個實驗之數據提供證據表明DCR-STAT3作為單一藥劑在CPI抗性腫瘤（其中抗PD-L1抗體失活）中具有活性，且當DCR-STAT3與抗PD-L1抗體組合時，其產生協同抗腫瘤活性。DCR-STAT3亦在CPI敏感性腫瘤（其中抗PD-L1亦顯示出單一藥劑活性）中具有活性，且當組合使用時，大部分腫瘤消退幾乎100%。 序列表

名稱	描述	物種	序列	SEQ ID NO
正向2			GATGATTTCAGCAAATGACATGTTG	1
反向2			CAGTGAAAGCAGCAAAGAAGG	2
探針2			/56-FAM/AGGACATCA/ZEN/GCGGTAAGACCCAGA/3IABkFQ/	3
STAT3-721	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fA][fG][mU][fU][mG][mA][fA][mA][mU][mC][fA][mA][mA][mG][mU][mC][mAs][mGs][mG]	4
STAT3-1286	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fA][fA][fU][mU][fU][mU][mA][fA][mG][mC][mU][fG][mA][mU][mA][mA][mU][mUs][mGs][mG]	5
STAT3-1287	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fA][fA][mU][fU][mU][mU][fA][mA][mG][mC][fU][mG][mA][mU][mA][mA][mUs][mGs][mG]	6
STAT3-1388	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fU][fC][mU][fU][mC][mC][fA][mU][mG][mU][fU][mC][mA][mU][mC][mA][mCs][mGs][mG]	7
NM_213659.3小家鼠STAT3核苷酸序列			AATTATGCATGGAGGCGTGTCTTGGCCAGTGGCGGCTGGGTGGGGATTGGCTGGAGGGGCTGTAATTCAGCGGTTTCCGGAGCTGCAGTGTAGACAGGGAGGGGGAACCTGGGGTTCCGACGTCGCGGCGGAGGGAACGAGCCCTAACCGGATCGCTGAGGTACAACCCCGCTCGGTGTCGCCTGACCGCGTCGGCTAGGAGAGGCCAGGCGGCCCTCGGGAGCCCAGCAGCTCGCGCCTGGAGTCAGCGCAGGCCGGCCAGTCGGGCCTCAGCCCCGGAGACAGTCGAGACCCCTGACTGCAGCAGGATGGCTCAGTGGAACCAGCTGCAGCAGCTGGACACACGCTACCTGGAGCAGCTGCACCAGCTGTACAGCGACAGCTTCCCCATGGAGCTGCGGCAGTTCCTGGCACCTTGGATTGAGAGTCAAGACTGGGCATATGCAGCCAGCAAAGAGTCACATGCCACGTTGGTGTTTCATAATCTCTTGGGTGAAATTGACCAGCAATATAGCCGATTCCTGCAAGAGTCCAATGTCCTCTATCAGCACAACCTTCGAAGAATCAAGCAGTTTCTGCAGAGCAGGTATCTTGAGAAGCCAATGGAAATTGCCCGGATCGTGGCCCGATGCCTGTGGGAAGAGTCTCGCCTCCTCCAGACGGCAGCCACGGCAGCCCAGCAAGGGGGCCAGGCCAACCACCCAACAGCCGCCGTAGTGACAGAGAAGCAGCAGATGTTGGAGCAGCATCTTCAGGATGTCCGGAAGCGAGTGCAGGATCTAGAACAGAAAATGAAGGTGGTGGAGAACCTCCAGGACGACTTTGATTTCAACTACAAAACCCTCAAGAGCCAAGGAGACATGCAGGATCTGAATGGAAACAACCAGTCTGTGACCAGACAGAAGATGCAGCAGCTGGAACAGATGCTCACAGCCCTGGACCAGATGCGGAGAAGCATTGTGAGTGAGCTGGCGGGGCTCTTGTCAGCAATGGAGTACGTGCAGAAGACACTGACTGATGAAGAGCTGGCTGACTGGAAGAGGCGGCAGCAGATCGCGTGCATCGGAGGCCCTCCCAACATCTGCCTGGACCGTCTGGAAAACTGGATAACTTCATTAGCAGAATCTCAACTTCAGACCCGCCAACAAATTAAGAAACTGGAGGAGCTGCAGCAGAAAGTGTCCTACAAGGGCGACCCTATCGTGCAGCACCGGCCCATGCTGGAGGAGAGGATCGTGGAGCTGTTCAGAAACTTAATGAAGAGTGCCTTCGTGGTGGAGCGGCAGCCCTGCATGCCCATGCACCCGGACCGGCCCTTAGTCATCAAGACTGGTGTCCAGTTTACCACGAAAGTCAGGTTGCTGGTCAAATTTCCTGAGTTGAATTATCAGCTTAAAATTAAAGTGTGCATTGATAAAGACTCTGGGGATGTTGCTGCCCTCAGAGGGTCTCGGAAATTTAACATTCTGGGCACGAACACAAAAGTGATGAACATGGAGGAGTCTAACAACGGCAGCCTGTCTGCAGAGTTCAAGCACCTGACCCTTAGGGAGCAGAGATGTGGGAATGGAGGCCGTGCCAATTGTGATGCCTCCTTGATCGTGACTGAGGAGCTGCACCTGATCACCTTCGAGACTGAGGTGTACCACCAAGGCCTCAAGATTGACCTAGAGACCCACTCCTTGCCAGTTGTGGTGATCTCCAACATCTGTCAGATGCCAAATGCTTGGGCATCAATCCTGTGGTATAACATGCTGACCAATAACCCCAAGAACGTGAACTTCTTCACTAAGCCGCCAATTGGAACCTGGGACCAAGTGGCCGAGGTGCTCAGCTGGCAGTTCTCGTCCACCACCAAGCGGGGGCTGAGCATCGAGCAGCTGACAACGCTGGCTGAGAAGCTCCTAGGGCCTGGTGTGAACTACTCAGGGTGTCAGATCACATGGGCTAAATTCTGCAAAGAAAACATGGCTGGCAAGGGCTTCTCCTTCTGGGTCTGGCTAGACAATATCATCGACCTTGTGAAAAAGTATATCTTGGCCCTTTGGAATGAAGGGTACATCATGGGTTTCATCAGCAAGGAGCGGGAGCGGGCCATCCTAAGCACAAAGCCCCCGGGCACCTTCCTACTGCGCTTCAGCGAGAGCAGCAAAGAAGGAGGGGTCACTTTCACTTGGGTGGAAAAGGACATCAGTGGCAAGACCCAGATCCAGTCTGTAGAGCCATACACCAAGCAGCAGCTGAACAACATGTCATTTGCTGAAATCATCATGGGCTATAAGATCATGGATGCGACCAACATCCTGGTGTCTCCACTTGTCTACCTCTACCCCGACATTCCCAAGGAGGAGGCATTTGGAAAGTACTGTAGGCCCGAGAGCCAGGAGCACCCCGAAGCCGACCCAGGTAGTGCTGCCCCGTACCTGAAGACCAAGTTCATCTGTGTGACACCAACGACCTGCAGCAATACCATTGACCTGCCGATGTCCCCCCGCACTTTAGATTCATTGATGCAGTTTGGAAATAACGGTGAAGGTGCTGAGCCCTCAGCAGGAGGGCAGTTTGAGTCGCTCACGTTTGACATGGATCTGACCTCGGAGTGTGCTACCTCCCCCATGTGAGGAGCTGAAACCAGAAGCTGCAGAGACGTGACTTGAGACACCTGCCCCGTGCTCCACCCCTAAGCAGCCGAACCCCATATCGTCTGAAACTCCTAACTTTGTGGTTCCAGATTTTTTTTTTTAATTTCCTACTTCTGCTATCTTTGGGCAATCTGGGCACTTTTTAAAATAGAGAAATGAGTGAGTGTGGGTGATAAACTGTTATGTAAAGAGGAGAGCACCTCTGAGTCTGGGGATGGGGCTGAGAGCAGAAGGGAGCAAGGGGAACACCTCCTGTCCTGCCCGCCTGCCCTCCTTTTTCAGCAGCTCGGGGTTGGTTGTTAGACAAGTGCCTCCTGGTGCCCATGGCATCCTGTTGCCCCACTCTGTGAGCTGATACCCCAGGCTGGGAACTCCTGGCTCTGCACTTTCAACCTTGCTAATATCCACATAGAAGCTAGGACTAAGCCCAGAGGTTCCTCTTTAAATTAAAAAAAAAAAAAATAAGAATTAAAGGGCAAAACACACTGACACAGCATAGCCTTTCCATATCAAGGAATACTCAGTTAACAGCCTCTCCAGCGCTGTCTTCAGGCTGATCATCTATATAAACCCTGGAATGGTTGCAGATCAAATCTGTAAAAGAGATCCGAGAGCTGTGGCTTGGCCTCTGGTTCAAACACAAAGGCTAGAGAGAACCTAGATATCCCTGGGTTTTGTTTACCCAGTATGCTTGTCGGTTGGAGGTGTGAGGTAGGCCAAGGGCACTGGAAAGCCTTTGTCATCACCCTACTCCCTCCCCAACCCAGACTCCAGACCCTGTTTCAGGGTCAGCCTGCCCTGTGGGTGCCTTACTGGGCCTAGGGTCAACCTGCCTTCCTTTCCCACTTGACCTTGCTGGTAGTATGTCCCCTTCCCATGTCCAAAGGCCCTCTGTCCTGCTTCTATTGGGAATCCCTGCCTCAGGACCTTGTGTCGAGAGGGATTGCCTTACAGGTTTGAACCTGCCTCAGACTACAGGCCCTCAGCAAAGCTCAGGGAGTATGGTCCTTATTCTATGCGCTTGGTTCCCAGGGATATCTGTAACCACAGGGCAAAAGCTGACATATACTCCAGGTCTGCCCTCATATGAGTGGTGTATTCTTGGCCTCCCCTGAGACTGGCAACTGTCTGCTCCCCATTGGGTCTCCCAGGTGAGGTGGAACACAGTTCCTGCACCTACTGTGGCCTCCATGTCGCTTGCTTGCTTCGCTCACTCAGCTTACTGGAACACTGAGTGTTCAAGGCAAGCCTTTCCTGACAGAGGCATGGCTAGATTCAGTGACTCAAAGCCACCTCATTCAGCTGATCAGTGTCTGTGGAATTGTTTCCTTCCAGTTAACCAGTGTCTGAATTAAGGGCAGTGAGGACATTGTCTCCAAGACGAACTGCTTGCCTTGACCACCCCAGCCTTCTGCTTCGAGACAGTTACTGCTCTCCCACCCCATCAATGTTCTTTAGTTATACAATAAGCTGAACTTATAAACTGAAAGGGTATTTAGGAAGGCAAGGCTTGGGCATTTTTATGGCTTTCAATCCTGGGGACCCAGGAACAAGGTGAGGGCTTCTCTGGGGCTGGTGTTGTACCTCAGGGGCTCTGGGAAGTCTGTGTGCCTGGGTTAACCACCCATAGTGAGCCCCTGGAACTGCCCACTTTCCCTCTCCTTGGCCCCACTTGGCCCCAGCCTCACCCAGCCTGCAGACTGCTTAGCCTTTCAGTGCAGTGGCTTGTGTTCTGGCCACTGCACTCAGATTCCAATGTAAACTTTCTAGTGTAAAAATTTATATTATTGTGGGTTGTTTTTTGTTGTTGTTTGTTTTTGTATATTGCTGTAACTACTTTAACTTCCAGAAATAAAGATTATATAGGAACTGTCTGGC	8
GalXC-STAT3- 838	未經修飾之36聚體		AGGACGACUUUGAUUUCAAAGCAGCCGAAAGGCUGC	9
GalXC-STAT3- 838	未經修飾之22聚體		UUUGAAAUCAAAGUCGUCCUGG	10
GalXC-STAT3- 838	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mG][mA][mC][mG][mA][fC][fU][fU][fU][mG][mA][mU][mU][mU][mC][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	11
GalXC-STAT3- 838	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fG][fA][mA][fA][mU][mC][fA][mA][mA][mG][fU][mC][mG][mU][mC][mC][mUs][mGs][mG]	12
GalXC-STAT3- 1390	未經修飾之36聚體		UCAAAUUUCCUGAGUUGAAAGCAGCCGAAAGGCUGC	13
GalXC-STAT3- 1390	未經修飾之22聚體		UUUCAACUCAG GAAUUUGAGG	14
GalXC-STAT3- 1390	經修飾之36聚體		[mUs][mC][mA][mA][mA][mU][mU][fU][fC][fC][fU][mG][mA][mG][mU][mU][mG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	15
GalXC-STAT3- 1390	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fC][fA][mA][fC][mU][mC][fA][mG][mG][mA][fA][mA][mU][mU][mU][mG][mAs][mGs][mG]	16
GalXC-STAT3- 1394	未經修飾之36聚體		AUUUCCUGAGUUGAAUUAUAGCAGCCGAAAGGCUGC	17
GalXC-STAT3- 1394	未經修飾之22聚體		UAUAAUUCAACUCAGGAAAUGG	18
GalXC-STAT3- 1394	經修飾之36聚體		[mAs][mU][mU][mU][mC][mC][mU][fG][fA][fG][fU][mU][mG][mA][mA][mU][mU][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	19
GalXC-STAT3- 1394	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fA][fA][mU][fU][mC][mA][fA][mC][mU][mC][fA][mG][mG][mA][mA][mA][mUs][mGs][mG]	20
GalXC-STAT3- 1398	未經修飾之36聚體		CCUGAGUUGAAUUAUCAGCAGCAGCCGAAAGGCUGC	21
GalXC-STAT3- 1398	未經修飾之22聚體		UGCUGAUAAUUCAACUCAGGGG	22
GalXC-STAT3- 1398	經修飾之36聚體		[mCs][mC][mU][mG][mA][mG][mU][fU][fG][fA][fA][mU][mU][mA][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	23
GalXC-STAT3- 1398	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fC][fU][fG][mA][fU][mA][mA][fU][mU][mC][mA][fA][mC][mU][mC][mA][mG][mGs][mGs][mG]	24
GalXC-STAT3- 1399	未經修飾之36聚體		CUGAGUUGAAUUAUCAGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC	25
GalXC-STAT3- 1399	未經修飾之22聚體		UAGCUGAUAAUUCAACUCAGGG	26
GalXC-STAT3- 1399	經修飾之36聚體		[mCs][mU][mG][mA][mG][mU][mU][fG][fA][fA][fU][mU][mA][mU][mC][mA][mG][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	27
GalXC-STAT3- 1399	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fG][fC][fU][mG][fA][mU][mA][fA][mU][mU][mC][fA][mA][mC][mU][mC][mA][mGs][mGs][mG]	28
GalXC-STAT3- 1400	未經修飾之36聚體		UGAGUUGAAUUAUCAGCUUAGCAGCCGAAAGGCUGC	29
GalXC-STAT3- 1400	未經修飾之22聚體		UAAGCUGAUAAUUCAACUCAGG	30
GalXC-STAT3- 1400	經修飾之36聚體		[mUs][mG][mA][mG][mU][mU][mG][fA][fA][fU][fU][mA][mU][mC][mA][mG][mC][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	31
GalXC-STAT3- 1400	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fG][fC][mU][fG][mA][mU][fA][mA][mU][mU][fC][mA][mA][mC][mU][mC][mAs][mGs][mG]	32
GalXC-STAT3- 1401	未經修飾之36聚體		GAGUUGAAUUAUCAGCUUAAGCAGCCGAAAGGCUGC	33
GalXC-STAT3- 1401	未經修飾之22聚體		UUAAGCUGAUAAUUCAACUCGG	34
GalXC-STAT3- 1401	經修飾之36聚體		[mGs][mA][mG][mU][mU][mG][mA][fA][fU][fU][fA][mU][mC][mA][mG][mC][mU][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	35
GalXC-STAT3- 1401	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fA][fA][fG][mC][fU][mG][mA][fU][mA][mA][mU][fU][mC][mA][mA][mC][mU][mCs][mGs][mG]	36
GalXC-STAT3- 1402	未經修飾之36聚體		AGUUGAAUUAUCAGCUUAAAGCAGCCGAAAGGCUGC	37
GalXC-STAT3- 1402	未經修飾之22聚體		UUUAAGCUGAUAAUUCAACUGG	38
GalXC-STAT3- 1402	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mU][mU][mG][mA][mA][fU][fU][fA][fU][mC][mA][mG][mC][mU][mU][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	39
GalXC-STAT3- 1402	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fA][fA][mG][fC][mU][mG][fA][mU][mA][mA][fU][mU][mC][mA][mA][mC][mUs][mGs][mG]	40
GalXC-STAT3- 1759	未經修飾之36聚體		CAAUCCUGUGGUAUAACAUAGCAGCCGAAAGGCUGC	41
GalXC-STAT3- 1759	未經修飾之22聚體		UAUGUUAUACCACAGGAUUGGG	42
GalXC-STAT3- 1759	經修飾之36聚體		[mCs][mA][mA][mU][mC][mC][mU][fG][fU][fG][fG][mU][mA][mU][mA][mA][mC][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	43
GalXC-STAT3- 1759	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fG][fU][mU][fA][mU][mA][fC][mC][mA][mC][fA][mG][mG][mA][mU][mU][mGs][mGs][mG]	44
GalXC-STAT3- 2029	未經修飾之36聚體		ACAAUAUCAUCGACCUUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC	45
GalXC-STAT3- 2029	未經修飾之22聚體		UACAAGGUCGAUGAUAUUGUGG	46
GalXC-STAT3- 2029	經修飾之36聚體		[mAs][mC][mA][mA][mU][mA][mU][fC][fA][fU][fC][mG][mA][mC][mC][mU][mU][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	47
GalXC-STAT3- 2029	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fC][fA][fA][mG][fG][mU][mC][fG][mA][mU][mG][fA][mU][mA][mU][mU][mG][mUs][mGs][mG]	48
GalXC-STAT3- 2034	未經修飾之36聚體		AUCAUCGACCUUGUGAAAAAGCAGCCGAAAGGCUGC	49
GalXC-STAT3- 2034	未經修飾之22聚體		UUUUUCACAAGGUCGAUGAUGG	50
GalXC-STAT3- 2034	經修飾之36聚體		[mAs][mU][mC][mA][mU][mC][mG][fA][fC][fC][fU][mU][mG][mU][mG][mA][mA][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	51
GalXC-STAT3- 2034	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fU][fU][mC][fA][mC][mA][fA][mG][mG][mU][fC][mG][mA][mU][mG][mA][mUs][mGs][mG]	52
GalXC-STAT3- 2448	未經修飾之36聚體		CUGAAGACCAAGUUCAUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC	53
GalXC-STAT3- 2448	未經修飾之22聚體		UAGAUGAACUU GGUCUUCAGGG	54
GalXC-STAT3- 2448	經修飾之36聚體		[mCs][mU][mG][mA][mA][mG][mA][fC][fC][fA][fA][mG][mU][mU][mC][mA][mU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	55
GalXC-STAT3- 2448	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fG][fA][fU][mG][fA][mA][mC][fU][mU][mG][mG][fU][mC][mU][mU][mC][mA][mGs][mGs][mG]	56
GalXC-STAT3- 2527	未經修飾之36聚體		AUUCAUUGAUGCAGUUUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC	57
GalXC-STAT3- 2527	未經修飾之22聚體		UCCAAACUGCAUCAAUGAAUGG	58
GalXC-STAT3- 2527	經修飾之36聚體		[mAs][mU][mU][mC][mA][mU][mU][fG][fA][fU][fG][mC][mA][mG][mU][mU][mU][mG][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	59
GalXC-STAT3- 2527	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fC][fA][fA][mA][fC][mU][mG][fC][mA][mU][mC][fA][mA][mU][mG][mA][mA][mUs][mGs][mG]	60
GalXC-STAT3- 4107	未經修飾之36聚體		CCCAUCAAUGUUCUUUAGUAGCAGCCGAAAGGCUGC	61
GalXC-STAT3- 4107	未經修飾之22聚體		UACUAAAGAACAUUGAUGGGGG	62
GalXC-STAT3- 4107	經修飾之36聚體		[mCs][mC][mC][mA][mU][mC][mA][fA][fU][fG][fU][mU][mC][mU][mU][mU][mA][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	63
GalXC-STAT3- 4107	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fC][fU][fA][mA][fA][mG][mA][fA][mC][mA][mU][fU][mG][mA][mU][mG][mG][mGs][mGs][mG]	64
GalXC-STAT3- 4110	未經修飾之36聚體		AUCAAUGUUCUUUAGUUAUAGCAGCCGAAAGGCUGC	65
GalXC-STAT3- 4110	未經修飾之22聚體		UAUAACUAAAGAACAUUGAUGG	66
GalXC-STAT3- 4110	經修飾之36聚體		[mAs][mU][mC][mA][mA][mU][mG][fU][fU][fC][fU][mU][mU][mA][mG][mU][mU][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	67
GalXC-STAT3- 4110	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fA][fA][mC][fU][mA][mA][fA][mG][mA][mA][fC][mA][mU][mU][mG][mA][mUs][mGs][mG]	68
GalXC-STAT3- 4123	未經修飾之36聚體		AGUUAUACAAUAAGCUGAAAGCAGCCGAAAGGCUGC	69
GalXC-STAT3- 4123	未經修飾之22聚體		UUUCAGCUUAUUGUAUAACUGG	70
GalXC-STAT3- 4123	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mU][mU][mA][mU][mA][fC][fA][fA][fU][mA][mA][mG][mC][mU][mG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	71
GalXC-STAT3- 4123	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fC][fA][mG][fC][mU][mU][fA][mU][mU][mG][fU][mA][mU][mA][mA][mC][mUs][mGs][mG]	72
GalXC-STAT3- 4435	未經修飾之36聚體		AGUGUAAAAAUUUAUAUUAAGCAGCCGAAAGGCUGC	73
GalXC-STAT3- 4435	未經修飾之22聚體		UUAAUAUAAAUUUUUACACUGG	74
GalXC-STAT3- 4435	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mU][mG][mU][mA][mA][fA][fA][fA][fU][mU][mU][mA][mU][mA][mU][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	75
GalXC-STAT3- 4435	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fA][fA][fU][mA][fU][mA][mA][fA][mU][mU][mU][fU][mU][mA][mC][mA][mC][mUs][mGs][mG]	76
GalXC-STAT3- 4474	未經修飾之36聚體		UUGUUUGUUUUUGUAUAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC	77
GalXC-STAT3- 4474	未經修飾之22聚體		UUAAUAUAAAUUUUUACACUGG	78
GalXC-STAT3- 4474	經修飾之36聚體		[mUs][mU][mG][mU][mU][mU][mG][fU][fU][fU][fU][mU][mG][mU][mA][mU][mA][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	79
GalXC-STAT3- 4474	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fU][fA][mU][fA][mC][mA][fA][mA][mA][mA][fC][mA][mA][mA][mC][mA][mAs][mGs][mG]	80
GalXC-STAT3-4110-C18	經修飾之36聚體		[mAs][mU][mC][mA][mA][mU][mG][fU][fU][fC][fU][mU][mU][mA][mG][mU][mU][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-C18][mA][mA][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	81
GalXC-STAT3-4110-C18	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fA][fA][mC][fU][mA][mA][fA][mG][mA][mA][fC][mA][mU][mU][mG][mA][mUs][mGs][mG]	82
GalXC-STAT3-4123-C18	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mU][mU][mA][mU][mA][fC][fA][fA][fU][mA][mA][mG][mC][mU][mG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-C18][mA][mA][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	83
GalXC-STAT3-4123-C18	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fC][fA][mG][fC][mU][mU][fA][mU][mU][mG][fU][mA][mU][mA][mA][mC][mUs][mGs][mG]	84
	STAT3人類（Hs） NM_001369512.1 （Genbank RefSeq #）		GTCGCAGCCGAGGGAACAAGCCCCAACCGGATCCTGGACAGGCACCCCGGCTTGGCGCTGTCTCTCCCCCTCGGCTCGGAGAGGCCCTTCGGCCTGAGGGAGCCTCGCCGCCCGTCCCCGGCACACGCGCAGCCCCGGCCTCTCGGCCTCTGCCGGAGAAACAGGATGGCCCAATGGAATCAGCTACAGCAGCTTGACACACGGTACCTGGAGCAGCTCCATCAGCTCTACAGTGACAGCTTCCCAATGGAGCTGCGGCAGTTTCTGGCCCCTTGGATTGAGAGTCAAGATTGGGCATATGCGGCCAGCAAAGAATCACATGCCACTTTGGTGTTTCATAATCTCCTGGGAGAGATTGACCAGCAGTATAGCCGCTTCCTGCAAGAGTCGAATGTTCTCTATCAGCACAATCTACGAAGAATCAAGCAGTTTCTTCAGAGCAGGTATCTTGAGAAGCCAATGGAGATTGCCCGGATTGTGGCCCGGTGCCTGTGGGAAGAATCACGCCTTCTACAGACTGCAGCCACTGCGGCCCAGCAAGGGGGCCAGGCCAACCACCCCACAGCAGCCGTGGTGACGGAGAAGCAGCAGATGCTGGAGCAGCACCTTCAGGATGTCCGGAAGAGAGTGCAGGATCTAGAACAGAAAATGAAAGTGGTAGAGAATCTCCAGGATGACTTTGATTTCAACTATAAAACCCTCAAGAGTCAAGGAGACATGCAAGATCTGAATGGAAACAACCAGTCAGTGACCAGGCAGAAGATGCAGCAGCTGGAACAGATGCTCACTGCGCTGGACCAGATGCGGAGAAGCATCGTGAGTGAGCTGGCGGGGCTTTTGTCAGCGATGGAGTACGTGCAGAAAACTCTCACGGACGAGGAGCTGGCTGACTGGAAGAGGCGGCAACAGATTGCCTGCATTGGAGGCCCGCCCAACATCTGCCTAGATCGGCTAGAAAACTGGATAACGTCATTAGCAGAATCTCAACTTCAGACCCGTCAACAAATTAAGAAACTGGAGGAGTTGCAGCAAAAAGTTTCCTACAAAGGGGACCCCATTGTACAGCACCGGCCGATGCTGGAGGAGAGAATCGTGGAGCTGTTTAGAAACTTAATGAAAAGTGCCTTTGTGGTGGAGCGGCAGCCCTGCATGCCCATGCATCCTGACCGGCCCCTCGTCATCAAGACCGGCGTCCAGTTCACTACTAAAGTCAGGTTGCTGGTCAAATTCCCTGAGTTGAATTATCAGCTTAAAATTAAAGTGTGCATTGACAAAGACTCTGGGGACGTTGCAGCTCTCAGAGGATCCCGGAAATTTAACATTCTGGGCACAAACACAAAAGTGATGAACATGGAAGAATCCAACAACGGCAGCCTCTCTGCAGAATTCAAACACTTGACCCTGAGGGAGCAGAGATGTGGGAATGGGGGCCGAGCCAATTGTGATGCTTCCCTGATTGTGACTGAGGAGCTGCACCTGATCACCTTTGAGACCGAGGTGTATCACCAAGGCCTCAAGATTGACCTAGAGACCCACTCCT TGCCAGTTGTGGTGATCTCCAACATCTGTCAGATGCCAAATGCCTGGGCGTCCATCCTGTGGTACAACATGCTGACCAACAATCCCAAGAATGTAAACTTTTTTACCAAGCCCCCAATTGGAACCTGGGATCAAGTGGCCGAGGTCCTGAGCTGGCAGTTCTCCTCCACCACCAAGCGAGGACTGAGCATCGAGCAGCTGACTACACTGGCAGAGAAACTCTTGGGACCTGGTGTGAATTATTCAGGGTGTCAGATCACATGGGCTAAATTTTGCAAAGAAAACATGGCTGGCAAGGGCTTCTCCTTCTGGGTCTGGCTGGACAATATCATTGACCTTGTGAAAAAGTACATCCTGGCCCTTTGGAACGAAGGGTACATCATGGGCTTTATCAGTAAGGAGCGGGAGCGGGCCATCTTGAGCACTAAGCCTCCAGGCACCTTCCTGCTAAGATTCAGTGAAAGCAGCAAAGAAGGAGGCGTCACTTTCACTTGGGTGGAGAAGGACATCAGCGGTAAGACCCAGATCCAGTCCGTGGAACCATACACAAAGCAGCAGCTGAACAACATGTCATTTGCTGAAATCATCATGGGCTATAAGATCATGGATGCTACCAATATCCTGGTGTCTCCACTGGTCTATCTCTATCCTGACATTCCCAAGGAGGAGGCATTCGGAAAGTATTGTCGGCCAGAGAGCCAGGAGCATCCTGAAGCTGACCCAGGTAGCGCTGCCCCATACCTGAAGACCAAGTTTATCTGTGTGACACCA ACGACCTGCAGCAATACCATTGACCTGCCGATGTCCCCCCGCACTTTAGATTCATTGATGCAGTTTGGAAATAATGGTGAAGGTGCTGAACCCTCAGCAGGAGGGCAGTTTGAGTCCCTCACCTTTGACATGGAGTTGACCTCGGAGTGCGCTACCTCCCCCATGTGAGGAGCTGAGAACGGAAGCTGCAGAAAGATACGACTGAGGCGCCTACCTGCATTCTGCCACCCCTCACACAGCCAAACCCCAGATCATCTGAAACTACTAACTTTGTGGTTCCAGATTTTTTTTAATCTCCTACTTCTGCTATCTTTGAGCAATCTGGGCACTTTTAAAAATAGAGAAATGAGTGAATGTGGGTGATCTGCTTTTATCTAAATGCAAATAAGGATGTGTTCTCTGAGACCCATGATCAGGGGATGTGGCGGGGGGTGGCTAGAGGGAGAAAAAGGAAATGTCTTGTGTTGTTTTGTTCCCCTGCCCTCCTTTCTCAGCAGCTTTTTGTTATTGTTGTTGTTGTTCTTAGACAAGTGCCTCCTGGTGCCTGCGGCATCCTTCTGCCTGTTTCTGTAAGCAAATGCCACAGGCCACCTATAGCTACATACTCCTGGCATTGCACTTTTTAACCTTGCTGACATCCAAATAGAAGATAGGACTATCTAAGCCCTAGGTTTCTTTTTAAATTAAGAAATAATAACAATTAAAGGGCAAAAAACACTGTATCAGCATAGCCTTTCTGTATTTAAGAAACTTAAGCAGCCGGGCATGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCGAGGCGGATCATAAGGTCAGGAGATCAAGACCATCCTGGCTAACACGGTGAAACCCCGTCTCTACTAAAAGTACAAAAAATTAGCTGGGTGTGGTGGTGGGCGCC TGTAGTCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATCGCTTGAACCTGAGAGGCGGAGGTTGCAGTGAGCCAAAATTGCACCACTGCACACTGCACTCCATCCTGGGCGACAGTCTGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAAACTTCAGTTAACAGCCTCCTTGGTGCTTTAAGCATTCAGCTTCCTTCAGGCTGGTAATTTATATAATCCCTGAAACGGGCTTCAGGTCAAACCCTTAAGACATCTGAAGCTGCAACCTGGCCTTTGGTGTTGAAATAGGAAGGTTTAAGGAGAATCTAAGCATTTTAGACTTTTTTTTATAAATAGACTTATTTTCCTTTGTAATGTATTGGCCTTTTAGTGAGTAAGGCTGGGCAGAGGGTGCTTACAACCTTGACTCCCTTTCTCCCTGGACTTGATCTGCTGTTTCAGAGGCTAGGTTGTTTCTGTGGGTGCCTTATCAGGGCTGGGATACTTCTGATTCTGGCTTCCTTCCTGCCCCACCCTCCCGACCCCAGTCCCCCTGATCCTGCTAGAGGCATGTCTCCTTGCGTGTCTAAAGGTCCCTCATCCTGTTTGTTTTAGGAATCCTGGTCTCAGGACCTCATGGAAGAAGAGGGGGAGAGAGTTACAGGTTGGACATGATGCACACTATGGGGCCCCAGCGACGTGTCTGGTTGAGCTCAGGGAATATGGTTCTTAGCCAGTTTCTTGGTGATATCCAGTGGCACTTGTAATGGCGTCTTCATTCAGTTCA TGCAGGGCAAAGGCTTACTGATAAACTTGAGTCTGCCCTCGTATGAGGGTGTATACCTGGCCTCCCTCTGAGGCTGGTGACTCCTCCCTGCTGGGGCCCCACAGGTGAGGCAGAACAGCTAGAGGGCCTCCCCGCCTGCCCGCCTTGGCTGGCTAGCTCGCCTCTCCTGTGCGTATGGGAACACCTAGCACGTGCTGGATGGGCTGCCTCTGACTCAGAGGCATGGCCGGATTTGGCAACTCAAAACCACCTTGCCTCAGCTGATCAGAGTTTCTGTGGAATTCTGTTTGTTAAATCAAATTAGCTGGTCTCTGAATTAAGGGGGAGACGACCTTCTCTAAGATGAACAGGGTTCGCCCCAGTCCTCCTGCCTGGAGACAGTTGATGTGTCATGCAGAGCTCTTACTTCTCCAGCAACACTCTTCAGTACATAATAAGCTTAACTGATAAACAGAATATTTAGAAAGGTGAGACTTGGGCTTACCATTGGGTTTAAATCATAGGGACCTAGGGCGAGGGTTCAGGGCTTCTCTGGAGCAGATATTGTCAAGTTCATGGCCTTAGGTAGCATGTATCTGGTCTTAACTCTGATTGTAGCAAAAGTTCTGAGAGGAGCTGAGCCCTGTTGTGGCCCATTAAAGAACAGGGTCCTCAGGCCCTGCCCGCTTCCTGTCCACTGCCCCCTCCCCATCCCCAGCCCAGCCGAGGGAATCCCGTGGGTTGCTTACCTACCTATAAGGTGGTTTATAAGCTGCTGTCCTGGCCACTGCATTCAAATTCCAATGTGTACTTCATAGTGTAAAAATTTATATTATTGTGAGGTTTTTTGTCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGGTATATTGCTGTATCTACTTTAACTTCCAGAAATAAACGTTATATAGGAACCGTC	85
	莖環		GCAGCCGAAAGGCUGC	86
GalXC-STAT3- 2029	經修飾之36聚體		[mAs][mU][mC][mA][mA][mU][mG][fU][fU][fC][fU][mU][mU][mA][mG][mU][mU][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-C18][mA][mA][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	87
STAT3- 4123-C18	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mU][mU][mA][mU][mA][fC][fA][fA][fU][mA][mA][mG][mC][mU][mG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-C18][mA][mA][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	88
STAT3-370	有義19聚體		CACUUUGGUGUUUCAUAAU	89
STAT3-372	有義19聚體		CUUUGGUGUUUCAUAAUCU	90
STAT3-424	有義19聚體		CCUGCAAGAGUCGAAUGUU	91
STAT3-425	有義19聚體		CUGCAAGAGUCGAAUGUUC	92
STAT3-426	有義19聚體		UGCAAGAGUCGAAUGUUCU	93
STAT3-429	有義19聚體		AAGAGUCGAAUGUUCUCUA	94
STAT3-430	有義19聚體		AGAGUCGAAUGUUCUCUAU	95
STAT3-432	有義19聚體		AGUCGAAUGUUCUCUAUCA	96
STAT3-433	有義19聚體		GUCGAAUGUUCUCUAUCAG	97
STAT3-460	有義19聚體		ACGAAGAAUCAAGCAGUUU	98
STAT3-461	有義19聚體		CGAAGAAUCAAGCAGUUUC	99
STAT3-462	有義19聚體		GAAGAAUCAAGCAGUUUCU	100
STAT3-492	有義19聚體		AUCUUGAGAAGCCAAUGGA	101
STAT3-678	有義19聚體		AGGAUCUAGAACAGAAAAU	102
STAT3-681	有義19聚體		AUCUAGAACAGAAAAUGAA	103
STAT3-715	有義19聚體		CCAGGAUGACUUUGAUUUC	104
STAT3-716	有義19聚體		CAGGAUGACUUUGAUUUCA	105
STAT3-717	有義19聚體		AGGAUGACUUUGAUUUCAA	106
STAT3-720	有義19聚體		AUGACUUUGAUUUCAACUA	107
STAT3-721	有義19聚體		UGACUUUGAUUUCAACUAU	108
STAT3-722	有義19聚體		GACUUUGAUUUCAACUAUA	109
STAT3-723	有義19聚體		ACUUUGAUUUCAACUAUAA	110
STAT3-724	有義19聚體		CUUUGAUUUCAACUAUAAA	111
STAT3-768	有義19聚體		AAGAUCUGAAUGGAAACAA	112
STAT3-771	有義19聚體		AUCUGAAUGGAAACAACCA	113
STAT3-773	有義19聚體		CUGAAUGGAAACAACCAGU	114
STAT3-1000	有義19聚體		AGAAAACUGGAUAACGUCA	115
STAT3-1001	有義19聚體		GAAAACUGGAUAACGUCAU	116
STAT3-1003	有義19聚體		AAACUGGAUAACGUCAUUA	117
STAT3-1006	有義19聚體		CUGGAUAACGUCAUUAGCA	118
STAT3-1008	有義19聚體		GGAUAACGUCAUUAGCAGA	119
STAT3-1009	有義19聚體		GAUAACGUCAUUAGCAGAA	120
STAT3-1010	有義19聚體		AUAACGUCAUUAGCAGAAU	121
STAT3-1047	有義19聚體		AACAAAUUAAGAAACUGGA	122
STAT3-1067	有義19聚體		GAGUUGCAGCAAAAAGUUU	123
STAT3-1068	有義19聚體		AGUUGCAGCAAAAAGUUUC	124
STAT3-1145	有義19聚體		CUGUUUAGAAACUUAAUGA	125
STAT3-1151	有義19聚體		AGAAACUUAAUGAAAAGUG	126
STAT3-1241	有義19聚體		CAGUUCACUACUAAAGUCA	127
STAT3-1268	有義19聚體		GUCAAAUUCCCUGAGUUGA	128
STAT3-1272	有義19聚體		AAUUCCCUGAGUUGAAUUA	129
STAT3-1273	有義19聚體		AUUCCCUGAGUUGAAUUAU	130
STAT3-1275	有義19聚體		UCCCUGAGUUGAAUUAUCA	131
STAT3-1277	有義19聚體		CCUGAGUUGAAUUAUCAGC	132
STAT3-1278	有義19聚體		CUGAGUUGAAUUAUCAGCU	133
STAT3-1279	有義19聚體		UGAGUUGAAUUAUCAGCUU	134
STAT3-1280	有義19聚體		GAGUUGAAUUAUCAGCUUA	135
STAT3-1281	有義19聚體		AGUUGAAUUAUCAGCUUAA	136
STAT3-1282	有義19聚體		GUUGAAUUAUCAGCUUAAA	137
STAT3-1283	有義19聚體		UUGAAUUAUCAGCUUAAAA	138
STAT3-1284	有義19聚體		UGAAUUAUCAGCUUAAAAU	139
STAT3-1286	有義19聚體		AAUUAUCAGCUUAAAAUUA	140
STAT3-1287	有義19聚體		AUUAUCAGCUUAAAAUUAA	141
STAT3-1292	有義19聚體		CAGCUUAAAAUUAAAGUGU	142
STAT3-1293	有義19聚體		AGCUUAAAAUUAAAGUGUG	143
STAT3-1299	有義19聚體		AAAUUAAAGUGUGCAUUGA	144
STAT3-1305	有義19聚體		AAGUGUGCAUUGACAAAGA	145
STAT3-1383	有義19聚體		CAAAAGUGAUGAACAUGGA	146
STAT3-1388	有義19聚體		GUGAUGAACAUGGAAGAAU	147
STAT3-1427	有義19聚體		GCAGAAUUCAAACACUUGA	148
STAT3-1485	有義19聚體		AUUGUGAUGCUUCCCUGAU	149
STAT3-1584	有義19聚體		CCUUGCCAGUUGUGGUGAU	150
STAT3-1586	有義19聚體		UUGCCAGUUGUGGUGAUCU	151
STAT3-1670	有義19聚體		CCCAAGAAUGUAAACUUUU	152
STAT3-1671	有義19聚體		CCAAGAAUGUAAACUUUUU	153
STAT3-1672	有義19聚體		CAAGAAUGUAAACUUUUUU	154
STAT3-1673	有義19聚體		AAGAAUGUAAACUUUUUUA	155
STAT3-1674	有義19聚體		AGAAUGUAAACUUUUUUAC	156
STAT3-1676	有義19聚體		AAUGUAAACUUUUUUACCA	157
STAT3-1813	有義19聚體		ACCUGGUGUGAAUUAUUCA	158
STAT3-1815	有義19聚體		CUGGUGUGAAUUAUUCAGG	159
STAT3-1817	有義19聚體		GGUGUGAAUUAUUCAGGGU	160
STAT3-1819	有義19聚體		UGUGAAUUAUUCAGGGUGU	161
STAT3-1904	有義19聚體		CUGGACAAUAUCAUUGACC	162
STAT3-1906	有義19聚體		GGACAAUAUCAUUGACCUU	163
STAT3-1907	有義19聚體		GACAAUAUCAUUGACCUUG	164
STAT3-1908	有義19聚體		ACAAUAUCAUUGACCUUGU	165
STAT3-1909	有義19聚體		CAAUAUCAUUGACCUUGUG	166
STAT3-1910	有義19聚體		AAUAUCAUUGACCUUGUGA	167
STAT3-1911	有義19聚體		AUAUCAUUGACCUUGUGAA	168
STAT3-1912	有義19聚體		UAUCAUUGACCUUGUGAAA	169
STAT3-1913	有義19聚體		AUCAUUGACCUUGUGAAAA	170
STAT3-1914	有義19聚體		UCAUUGACCUUGUGAAAAA	171
STAT3-1916	有義19聚體		AUUGACCUUGUGAAAAAGU	172
STAT3-1917	有義19聚體		UUGACCUUGUGAAAAAGUA	173
STAT3-1919	有義19聚體		GACCUUGUGAAAAAGUACA	174
STAT3-1920	有義19聚體		ACCUUGUGAAAAAGUACAU	175
STAT3-2024	有義19聚體		ACCUUCCUGCUAAGAUUCA	176
STAT3-2135	有義19聚體		AAGCAGCAGCUGAACAACA	177
STAT3-2136	有義19聚體		AGCAGCAGCUGAACAACAU	178
STAT3-2138	有義19聚體		CAGCAGCUGAACAACAUGU	179
STAT3-2139	有義19聚體		AGCAGCUGAACAACAUGUC	180
STAT3-2143	有義19聚體		GCUGAACAACAUGUCAUUU	181
STAT3-2144	有義19聚體		CUGAACAACAUGUCAUUUG	182
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STAT3-2146	有義19聚體		GAACAACAUGUCAUUUGCU	184
STAT3-2147	有義19聚體		AACAACAUGUCAUUUGCUG	185
STAT3-2148	有義19聚體		ACAACAUGUCAUUUGCUGA	186
STAT3-2151	有義19聚體		ACAUGUCAUUUGCUGAAAU	187
STAT3-2153	有義19聚體		AUGUCAUUUGCUGAAAUCA	188
STAT3-2154	有義19聚體		UGUCAUUUGCUGAAAUCAU	189
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STAT3-2325	有義19聚體		ACCUGAAGACCAAGUUUAU	192
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STAT3-2335	有義19聚體		CAAGUUUAUCUGUGUGACA	196
STAT3-2404	有義19聚體		AGAUUCAUUGAUGCAGUUU	197
STAT3-2405	有義19聚體		GAUUCAUUGAUGCAGUUUG	198
STAT3-2407	有義19聚體		UUCAUUGAUGCAGUUUGGA	199
STAT3-2408	有義19聚體		UCAUUGAUGCAGUUUGGAA	200
STAT3-2411	有義19聚體		UUGAUGCAGUUUGGAAAUA	201
STAT3-2412	有義19聚體		UGAUGCAGUUUGGAAAUAA	202
STAT3-2413	有義19聚體		GAUGCAGUUUGGAAAUAAU	203
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STAT3-2422	有義19聚體		UGGAAAUAAUGGUGAAGGU	206
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STAT3-2615	有義19聚體		AAACUACUAACUUUGUGGU	209
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STAT3-2617	有義19聚體		ACUACUAACUUUGUGGUUC	211
STAT3-2622	有義19聚體		UAACUUUGUGGUUCCAGAU	212
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STAT3-2626	有義19聚體		UUUGUGGUUCCAGAUUUUU	214
STAT3-2627	有義19聚體		UUGUGGUUCCAGAUUUUUU	215
STAT3-2692	有義19聚體		AAAUAGAGAAAUGAGUGAA	216
STAT3-2693	有義19聚體		AAUAGAGAAAUGAGUGAAU	217
STAT3-2715	有義19聚體		GGUGAUCUGCUUUUAUCUA	218
STAT3-2719	有義19聚體		AUCUGCUUUUAUCUAAAUG	219
STAT3-2721	有義19聚體		CUGCUUUUAUCUAAAUGCA	220
STAT3-2735	有義19聚體		AUGCAAAUAAGGAUGUGUU	221
STAT3-2741	有義19聚體		AUAAGGAUGUGUUCUCUGA	222
STAT3-2801	有義19聚體		GAAAAAGGAAAUGUCUUGU	223
STAT3-2803	有義19聚體		AAAAGGAAAUGUCUUGUGU	224
STAT3-2804	有義19聚體		AAAGGAAAUGUCUUGUGUU	225
STAT3-2806	有義19聚體		AGGAAAUGUCUUGUGUUGU	226
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STAT3-2811	有義19聚體		AUGUCUUGUGUUGUUUUGU	231
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STAT3-2813	有義19聚體		GUCUUGUGUUGUUUUGUUC	233
STAT3-2846	有義19聚體		CUCAGCAGCUUUUUGUUAU	234
STAT3-2848	有義19聚體		CAGCAGCUUUUUGUUAUUG	235
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STAT3-2852	有義19聚體		AGCUUUUUGUUAUUGUUGU	239
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STAT3-2854	有義19聚體		CUUUUUGUUAUUGUUGUUG	241
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STAT3-2856	有義19聚體		UUUUGUUAUUGUUGUUGUU	243
STAT3-2857	有義19聚體		UUUGUUAUUGUUGUUGUUG	244
STAT3-2858	有義19聚體		UUGUUAUUGUUGUUGUUGU	245
STAT3-2859	有義19聚體		UGUUAUUGUUGUUGUUGUU	246
STAT3-2860	有義19聚體		GUUAUUGUUGUUGUUGUUC	247
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STAT3-2862	有義19聚體		UAUUGUUGUUGUUGUUCUU	249
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STAT3-370	25聚體有義股		CACUUUGGUGUUUCAUAAUAGCAGC	473
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STAT3-1819	未經修飾之22聚體		UACACCCUGAAUAAUUCACAGG	969
STAT3-1908	未經修飾之22聚體		UACAAGGUCAAUGAUAUUGUGG	970
STAT3-1910	未經修飾之22聚體		UUCACAAGGUCAAUGAUAUUGG	971
STAT3-1913	未經修飾之22聚體		UUUUUCACAAGGUCAAUGAUGG	972
STAT3-2154	未經修飾之22聚體		UAUGAUUUCAGCAAAUGACAGG	973
STAT3-2327	未經修飾之22聚體		UAGAUAAACUUGGUCUUCAGGG	974
STAT3-2335	未經修飾之22聚體		UUGUCACACAGAUAAACUUGGG	975
STAT3-2418	未經修飾之22聚體		UUCACCAUUAUUUCCAAACUGG	976
STAT3-2692	未經修飾之22聚體		UUUCACUCAUUUCUCUAUUUGG	977
STAT3-2693	未經修飾之22聚體		UAUUCACUCAUUUCUCUAUUGG	978
STAT3-2627	未經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	UAAAAAAUCUGGAACCACAAGG	979
STAT3-2626	未經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	UAAAAAUCUGGAACCACAAAGG	980
STAT3-2407	未經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	UUCCAAACUGCAUCAAUGAAGG	981
STAT3-2412	未經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	UUUAUUUCCAAACUGCAUCAGG	982
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STAT3-1241	未經修飾之22聚體	Hs	UUGACUUUAGUAGUGAACUGGG	1020
STAT3-1672	未經修飾之22聚體	Hs	UAAAAAAGUUUACAUUCUUGGG	1021
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STAT3-1671	未經修飾之22聚體	Hs	UAAAAAGUUUACAUUCUUGGGG	1024
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STAT3-2144	未經修飾之22聚體	Hs-Mm	UCAAAUGACAUGUUGUUCAGGG	1027
STAT3-2138	未經修飾之22聚體	Hs-Mm	UACAUGUUGUUCAGCUGCUGGG	1028
STAT3-4909	未經修飾之22聚體	Hs-Mm	UUUUAUUUCUGGAAGUUAAAGG	1029
STAT3-2139	未經修飾之22聚體	Hs-Mm	UGACAUGUUGUUCAGCUGCUGG	1030
STAT3-2411	未經修飾之22聚體	Hs-Mm	UUAUUUCCAAACUGCAUCAAGG	1031
STAT3-2145	未經修飾之22聚體	Hs-Mm	UGCAAAUGACAUGUUGUUCAGG	1032
STAT3-4831	未經修飾之22聚體	Hs-Mm	UAAUAUAAAUUUUUACACUAGG	1033
STAT3-2622	未經修飾之22聚體	Hs-Mm	UAUCUGGAACCACAAAGUUAGG	1034
STAT3-2135	未經修飾之22聚體	Hs-Mm	UUGUUGUUCAGCUGCUGCUUGG	1035
STAT3-1383	未經修飾之22聚體	Hs-Mm	UUCCAUGUUCAUCACUUUUGGG	1036
STAT3-715	經修飾之36聚體		[mCs][mC][mA][mG][mG][mA][mU][fG][fA][fC][fU][mU][mU][mG][mA][mU][mU][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1037
STAT3-716	經修飾之36聚體		[mCs][mA][mG][mG][mA][mU][mG][fA][fC][fU][fU][mU][mG][mA][mU][mU][mU][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1038
STAT3-717	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mG][mA][mU][mG][mA][fC][fU][fU][fU][mG][mA][mU][mU][mU][mC][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1039
STAT3-720	經修飾之36聚體		[mAs][mU][mG][mA][mC][mU][mU][fU][fG][fA][fU][mU][mU][mC][mA][mA][mC][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1040
STAT3-372	經修飾之36聚體		[mCs][mU][mU][mU][mG][mG][mU][fG][fU][fU][fU][mC][mA][mU][mA][mA][mU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1041
STAT3-721	經修飾之36聚體		[mUs][mG][mA][mC][mU][mU][mU][fG][fA][fU][fU][mU][mC][mA][mA][mC][mU][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1042
STAT3-722	經修飾之36聚體		[mGs][mA][mC][mU][mU][mU][mG][fA][fU][fU][fU][mC][mA][mA][mC][mU][mA][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1043
STAT3-768	經修飾之36聚體		[mAs][mA][mG][mA][mU][mC][mU][fG][fA][fA][fU][mG][mG][mA][mA][mA][mC][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1044
STAT3-1001	經修飾之36聚體		[mGs][mA][mA][mA][mA][mC][mU][fG][fG][fA][fU][mA][mA][mC][mG][mU][mC][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1045
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STAT3-1145	經修飾之36聚體		[mCs][mU][mG][mU][mU][mU][mA][fG][fA][fA][fA][mC][mU][mU][mA][mA][mU][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1047
STAT3-1151	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mA][mA][mA][mC][mU][fU][fA][fA][fU][mG][mA][mA][mA][mA][mG][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1048
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STAT3-1279	經修飾之36聚體		[mUs][mG][mA][mG][mU][mU][mG][fA][fA][fU][fU][mA][mU][mC][mA][mG][mC][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1051
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STAT3-1281	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mU][mU][mG][mA][mA][fU][fU][fA][fU][mC][mA][mG][mC][mU][mU][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1053
STAT3-1284	經修飾之36聚體		[mUs][mG][mA][mA][mU][mU][mA][fU][fC][fA][fG][mC][mU][mU][mA][mA][mA][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1054
STAT3-1286	經修飾之36聚體		[mAs][mA][mU][mU][mA][mU][mC][fA][fG][fC][fU][mU][mA][mA][mA][mA][mU][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1055
STAT3-1287	經修飾之36聚體		[mAs][mU][mU][mA][mU][mC][mA][fG][fC][fU][fU][mA][mA][mA][mA][mU][mU][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1056
STAT3-1292	經修飾之36聚體		[mCs][mA][mG][mC][mU][mU][mA][fA][fA][fA][fU][mU][mA][mA][mA][mG][mU][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1057
STAT3-1293	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mC][mU][mU][mA][mA][fA][fA][fU][fU][mA][mA][mA][mG][mU][mG][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1058
STAT3-1819	經修飾之36聚體		[mUs][mG][mU][mG][mA][mA][mU][fU][fA][fU][fU][mC][mA][mG][mG][mG][mU][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1059
STAT3-1908	經修飾之36聚體		[mAs][mC][mA][mA][mU][mA][mU][fC][fA][fU][fU][mG][mA][mC][mC][mU][mU][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1060
STAT3-1910	經修飾之36聚體		[mAs][mA][mU][mA][mU][mC][mA][fU][fU][fG][fA][mC][mC][mU][mU][mG][mU][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1061
STAT3-1913	經修飾之36聚體		[mAs][mU][mC][mA][mU][mU][mG][fA][fC][fC][fU][mU][mG][mU][mG][mA][mA][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1062
STAT3-2154	經修飾之36聚體		[mUs][mG][mU][mC][mA][mU][mU][fU][fG][fC][fU][mG][mA][mA][mA][mU][mC][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1063
STAT3-2327	經修飾之36聚體		[mCs][mU][mG][mA][mA][mG][mA][fC][fC][fA][fA][mG][mU][mU][mU][mA][mU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1064
STAT3-2335	經修飾之36聚體		[mCs][mA][mA][mG][mU][mU][mU][fA][fU][fC][fU][mG][mU][mG][mU][mG][mA][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1065
STAT3-2418	經修飾之36聚體		[mAs][mG][mU][mU][mU][mG][mG][fA][fA][fA][fU][mA][mA][mU][mG][mG][mU][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1066
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STAT3-2693	經修飾之36聚體		[mAs][mA][mU][mA][mG][mA][mG][fA][fA][fA][fU][mG][mA][mG][mU][mG][mA][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1068
STAT3-2627	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mUs][mU][mG][mU][mG][mG][mU][fU][fC][fC][fA][mG][mA][mU][mU][mU][mU][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1069
STAT3-2626	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mUs][mU][mU][mG][mU][mG][mG][fU][fU][fC][fC][mA][mG][mA][mU][mU][mU][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1070
STAT3-2407	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mUs][mU][mC][mA][mU][mU][mG][fA][fU][fG][fC][mA][mG][mU][mU][mU][mG][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1071
STAT3-2412	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mUs][mG][mA][mU][mG][mC][mA][fG][fU][fU][fU][mG][mG][mA][mA][mA][mU][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1072
STAT3-2151	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mAs][mC][mA][mU][mG][mU][mC][fA][fU][fU][fU][mG][mC][mU][mG][mA][mA][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1073
STAT3-2625	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mCs][mU][mU][mU][mG][mU][mG][fG][fU][fU][fC][mC][mA][mG][mA][mU][mU][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1074
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STAT3-2408	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mUs][mC][mA][mU][mU][mG][mA][fU][fG][fC][fA][mG][mU][mU][mU][mG][mG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1076
STAT3-2159	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mUs][mU][mU][mG][mC][mU][mG][fA][fA][fA][fU][mC][mA][mU][mC][mA][mU][mG][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1077
STAT3-2146	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mGs][mA][mA][mC][mA][mA][mC][fA][fU][fG][fU][mC][mA][mU][mU][mU][mG][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1078
STAT3-2148	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mAs][mC][mA][mA][mC][mA][mU][fG][fU][fC][fA][mU][mU][mU][mG][mC][mU][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1079
STAT3-2147	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mAs][mA][mC][mA][mA][mC][mA][fU][fG][fU][fC][mA][mU][mU][mU][mG][mC][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1080
STAT3-0461	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mCs][mG][mA][mA][mG][mA][mA][fU][fC][fA][fA][mG][mC][mA][mG][mU][mU][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1081
STAT3-1584	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mCs][mC][mU][mU][mG][mC][mC][fA][fG][fU][fU][mG][mU][mG][mG][mU][mG][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1082
STAT3-1047	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mAs][mA][mC][mA][mA][mA][mU][fU][fA][fA][fG][mA][mA][mA][mC][mU][mG][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1083
STAT3-0773	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mCs][mU][mG][mA][mA][mU][mG][fG][fA][fA][fA][mC][mA][mA][mC][mC][mA][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1084
STAT3-0492	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mAs][mU][mC][mU][mU][mG][mA][fG][fA][fA][fG][mC][mC][mA][mA][mU][mG][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1085
STAT3-0462	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mGs][mA][mA][mG][mA][mA][mU][fC][fA][fA][fG][mC][mA][mG][mU][mU][mU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1086
STAT3-1586	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mUs][mU][mG][mC][mC][mA][mG][fU][fU][fG][fU][mG][mG][mU][mG][mA][mU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1087
STAT3-0771	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mAs][mU][mC][mU][mG][mA][mA][fU][fG][fG][fA][mA][mA][mC][mA][mA][mC][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1088
STAT3-0681	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mAs][mU][mC][mU][mA][mG][mA][fA][fC][fA][fG][mA][mA][mA][mA][mU][mG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1089
STAT3-0678	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mAs][mG][mG][mA][mU][mC][mU][fA][fG][fA][fA][mC][mA][mG][mA][mA][mA][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1090
STAT3-4837	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mAs][mA][mA][mA][mA][mU][mU][fU][fA][fU][fA][mU][mU][mA][mU][mU][mG][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1091
STAT3-4833	經修飾之36聚體	Hs-Mf-Mm	[mGs][mU][mG][mU][mA][mA][mA][fA][fA][fU][fU][mU][mA][mU][mA][mU][mU][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1092
STAT3-1068	經修飾之36聚體	Hs	[mAs][mG][mU][mU][mG][mC][mA][fG][fC][fA][fA][mA][mA][mA][mG][mU][mU][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1093
STAT3-1673	經修飾之36聚體	Hs	[mAs][mA][mG][mA][mA][mU][mG][fU][fA][fA][fA][mC][mU][mU][mU][mU][mU][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1094
STAT3-0426	經修飾之36聚體	Hs	[mUs][mG][mC][mA][mA][mG][mA][fG][fU][fC][fG][mA][mA][mU][mG][mU][mU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1095
STAT3-2404	經修飾之36聚體	Hs	[mAs][mG][mA][mU][mU][mC][mA][fU][fU][fG][fA][mU][mG][mC][mA][mG][mU][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1096
STAT3-1067	經修飾之36聚體	Hs	[mGs][mA][mG][mU][mU][mG][mC][fA][fG][fC][fA][mA][mA][mA][mA][mG][mU][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1097
STAT3-0433	經修飾之36聚體	Hs	[mGs][mU][mC][mG][mA][mA][mU][fG][fU][fU][fC][mU][mC][mU][mA][mU][mC][mA][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1098
STAT3-1670	經修飾之36聚體	Hs	[mCs][mC][mC][mA][mA][mG][mA][fA][fU][fG][fU][mA][mA][mA][mC][mU][mU][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1099
STAT3-1388	經修飾之36聚體	Hs	[mGs][mU][mG][mA][mU][mG][mA][fA][fC][fA][fU][mG][mG][mA][mA][mG][mA][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1100
STAT3-0429	經修飾之36聚體	Hs	[mAs][mA][mG][mA][mG][mU][mC][fG][fA][fA][fU][mG][mU][mU][mC][mU][mC][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1101
STAT3-2405	經修飾之36聚體	Hs	[mGs][mA][mU][mU][mC][mA][mU][fU][fG][fA][fU][mG][mC][mA][mG][mU][mU][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1102
STAT3-0430	經修飾之36聚體	Hs	[mAs][mG][mA][mG][mU][mC][mG][fA][fA][fU][fG][mU][mU][mC][mU][mC][mU][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1103
STAT3-0432	經修飾之36聚體	Hs	[mAs][mG][mU][mC][mG][mA][mA][fU][fG][fU][fU][mC][mU][mC][mU][mA][mU][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1104
STAT3-1815	經修飾之36聚體	Hs	[mCs][mU][mG][mG][mU][mG][mU][fG][fA][fA][fU][mU][mA][mU][mU][mC][mA][mG][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1105
STAT3-0424	經修飾之36聚體	Hs	[mCs][mC][mU][mG][mC][mA][mA][fG][fA][fG][fU][mC][mG][mA][mA][mU][mG][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1106
STAT3-2024	經修飾之36聚體	Hs	[mAs][mC][mC][mU][mU][mC][mC][fU][fG][fC][fU][mA][mA][mG][mA][mU][mU][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1107
STAT3-1813	經修飾之36聚體	Hs	[mAs][mC][mC][mU][mG][mG][mU][fG][fU][fG][fA][mA][mU][mU][mA][mU][mU][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1108
STAT3-1674	經修飾之36聚體	Hs	[mAs][mG][mA][mA][mU][mG][mU][fA][fA][fA][fC][mU][mU][mU][mU][mU][mU][mA][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1109
STAT3-1241	經修飾之36聚體	Hs	[mCs][mA][mG][mU][mU][mC][mA][fC][fU][fA][fC][mU][mA][mA][mA][mG][mU][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1110
STAT3-1672	經修飾之36聚體	Hs	[mCs][mA][mA][mG][mA][mA][mU][fG][fU][fA][fA][mA][mC][mU][mU][mU][mU][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1111
STAT3-0425	經修飾之36聚體	Hs	[mCs][mU][mG][mC][mA][mA][mG][fA][fG][fU][fC][mG][mA][mA][mU][mG][mU][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1112
STAT3-1817	經修飾之36聚體	Hs	[mGs][mG][mU][mG][mU][mG][mA][fA][fU][fU][fA][mU][mU][mC][mA][mG][mG][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1113
STAT3-1671	經修飾之36聚體	Hs	[mCs][mC][mA][mA][mG][mA][mA][fU][fG][fU][fA][mA][mA][mC][mU][mU][mU][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1114
STAT3-2136	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mAs][mG][mC][mA][mG][mC][mA][fG][fC][fU][fG][mA][mA][mC][mA][mA][mC][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1115
STAT3-2143	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mGs][mC][mU][mG][mA][mA][mC][fA][fA][fC][fA][mU][mG][mU][mC][mA][mU][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1116
STAT3-2144	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mCs][mU][mG][mA][mA][mC][mA][fA][fC][fA][fU][mG][mU][mC][mA][mU][mU][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1117
STAT3-2138	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mCs][mA][mG][mC][mA][mG][mC][fU][fG][fA][fA][mC][mA][mA][mC][mA][mU][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1118
STAT3-4909	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mUs][mU][mU][mA][mA][mC][mU][fU][fC][fC][fA][mG][mA][mA][mA][mU][mA][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1119
STAT3-2139	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mAs][mG][mC][mA][mG][mC][mU][fG][fA][fA][fC][mA][mA][mC][mA][mU][mG][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1120
STAT3-2411	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mUs][mU][mG][mA][mU][mG][mC][fA][fG][fU][fU][mU][mG][mG][mA][mA][mA][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1121
STAT3-2145	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mUs][mG][mA][mA][mC][mA][mA][fC][fA][fU][fG][mU][mC][mA][mU][mU][mU][mG][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1122
STAT3-4831	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mUs][mA][mG][mU][mG][mU][mA][fA][fA][fA][fA][mU][mU][mU][mA][mU][mA][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1123
STAT3-2622	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mUs][mA][mA][mC][mU][mU][mU][fG][fU][fG][fG][mU][mU][mC][mC][mA][mG][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1124
STAT3-2135	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mAs][mA][mG][mC][mA][mG][mC][fA][fG][fC][fU][mG][mA][mA][mC][mA][mA][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1125
STAT3-1383	經修飾之36聚體	Hs-Mm	[mCs][mA][mA][mA][mA][mG][mU][fG][fA][fU][fG][mA][mA][mC][mA][mU][mG][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1126
STAT3-715	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fAs][fA][fA][mU][fC][mA][mA][fA][mG][mU][mC][fA][mU][mC][mC][mU][mG][mGs][mGs][mG]	1127
STAT3-716	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fGs][fA][fA][mA][fU][mC][mA][fA][mA][mG][mU][fC][mA][mU][mC][mC][mU][mGs][mGs][mG]	1128
STAT3-717	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fG][fA][mA][fA][mU][mC][fA][mA][mA][mG][fU][mC][mA][mU][mC][mC][mUs][mGs][mG]	1129
STAT3-720	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fAs][fG][fU][mU][fG][mA][mA][fA][mU][mC][mA][fA][mA][mG][mU][mC][mA][mUs][mGs][mG]	1130
STAT3-372	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fGs][fA][fU][mU][fA][mU][mG][fA][mA][mA][mC][fA][mC][mC][mA][mA][mA][mGs][mGs][mG]	1131
STAT3-721	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fA][fG][mU][fU][mG][mA][fA][mA][mU][mC][fA][mA][mA][mG][mU][mC][mAs][mGs][mG]	1132
STAT3-722	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fAs][fU][fA][mG][fU][mU][mG][fA][mA][mA][mU][fC][mA][mA][mA][mG][mU][mCs][mGs][mG]	1133
STAT3-768	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fG][fU][mU][fU][mC][mC][fA][mU][mU][mC][fA][mG][mA][mU][mC][mU][mUs][mGs][mG]	1134
STAT3-1001	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fG][fA][mC][fG][mU][mU][fA][mU][mC][mC][fA][mG][mU][mU][mU][mU][mCs][mGs][mG]	1135
STAT3-1006	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fGs][fC][fU][mA][fA][mU][mG][fA][mC][mG][mU][fU][mA][mU][mC][mC][mA][mGs][mGs][mG]	1136
STAT3-1145	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fCs][fA][fU][mU][fA][mA][mG][fU][mU][mU][mC][fU][mA][mA][mA][mC][mA][mGs][mGs][mG]	1137
STAT3-1151	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fAs][fC][fU][mU][fU][mU][mC][fA][mU][mU][mA][fA][mG][mU][mU][mU][mC][mUs][mGs][mG]	1138
STAT3-1268	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fCs][fA][fA][mC][fU][mC][mA][fG][mG][mG][mA][fA][mU][mU][mU][mG][mA][mCs][mGs][mG]	1139
STAT3-1273	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fA][fA][mU][fU][mC][mA][fA][mC][mU][mC][fA][mG][mG][mG][mA][mA][mUs][mGs][mG]	1140
STAT3-1279	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fAs][fG][fC][mU][fG][mA][mU][fA][mA][mU][mU][fC][mA][mA][mC][mU][mC][mAs][mGs][mG]	1141
STAT3-1280	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fAs][fA][fG][mC][fU][mG][mA][fU][mA][mA][mU][fU][mC][mA][mA][mC][mU][mCs][mGs][mG]	1142
STAT3-1281	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fA][fA][mG][fC][mU][mG][fA][mU][mA][mA][fU][mU][mC][mA][mA][mC][mUs][mGs][mG]	1143
STAT3-1284	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fU][fU][mU][fA][mA][mG][fC][mU][mG][mA][fU][mA][mA][mU][mU][mC][mAs][mGs][mG]	1144
STAT3-1286	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fAs][fA][fU][mU][fU][mU][mA][fA][mG][mC][mU][fG][mA][mU][mA][mA][mU][mUs][mGs][mG]	1145
STAT3-1287	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fA][fA][mU][fU][mU][mU][fA][mA][mG][mC][fU][mG][mA][mU][mA][mA][mUs][mGs][mG]	1146
STAT3-1292	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fCs][fA][fC][mU][fU][mU][mA][fA][mU][mU][mU][fU][mA][mA][mG][mC][mU][mGs][mGs][mG]	1147
STAT3-1293	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fAs][fC][fA][mC][fU][mU][mU][fA][mA][mU][mU][fU][mU][mA][mA][mG][mC][mUs][mGs][mG]	1148
STAT3-1819	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fCs][fA][fC][mC][fC][mU][mG][fA][mA][mU][mA][fA][mU][mU][mC][mA][mC][mAs][mGs][mG]	1149
STAT3-1908	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fCs][fA][fA][mG][fG][mU][mC][fA][mA][mU][mG][fA][mU][mA][mU][mU][mG][mUs][mGs][mG]	1150
STAT3-1910	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fCs][fA][fC][mA][fA][mG][mG][fU][mC][mA][mA][fU][mG][mA][mU][mA][mU][mUs][mGs][mG]	1151
STAT3-1913	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fU][fU][mC][fA][mC][mA][fA][mG][mG][mU][fC][mA][mA][mU][mG][mA][mUs][mGs][mG]	1152
STAT3-2154	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fG][fA][mU][fU][mU][mC][fA][mG][mC][mA][fA][mA][mU][mG][mA][mC][mAs][mGs][mG]	1153
STAT3-2327	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fGs][fA][fU][mA][fA][mA][mC][fU][mU][mG][mG][fU][mC][mU][mU][mC][mA][mGs][mGs][mG]	1154
STAT3-2335	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fGs][fU][fC][mA][fC][mA][mC][fA][mG][mA][mU][fA][mA][mA][mC][mU][mU][mGs][mGs][mG]	1155
STAT3-2418	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fCs][fA][fC][mC][fA][mU][mU][fA][mU][mU][mU][fC][mC][mA][mA][mA][mC][mUs][mGs][mG]	1156
STAT3-2692	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fC][fA][mC][fU][mC][mA][fU][mU][mU][mC][fU][mC][mU][mA][mU][mU][mUs][mGs][mG]	1157
STAT3-2693	經修飾之22聚體		[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fU][fC][mA][fC][mU][mC][fA][mU][mU][mU][fC][mU][mC][mU][mA][mU][mUs][mGs][mG]	1158
STAT3-2627	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fA][fA][mA][fA][mU][mC][fU][mG][mG][mA][fA][mC][mC][mA][mC][mA][mAs][mGs][mG]	1159
STAT3-2626	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fA][fA][mA][fU][mC][mU][fG][mG][mA][mA][fC][mC][mA][mC][mA][mA][mAs][mGs][mG]	1160
STAT3-2407	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fC][fC][fA][mA][fA][mC][mU][fG][mC][mA][mU][fC][mA][mA][mU][mG][mA][mAs][mGs][mG]	1161
STAT3-2412	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fA][fU][mU][fU][mC][mC][fA][mA][mA][mC][fU][mG][mC][mA][mU][mC][mAs][mGs][mG]	1162
STAT3-2151	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fU][fU][mC][fA][mG][mC][fA][mA][mA][mU][fG][mA][mC][mA][mU][mG][mUs][mGs][mG]	1163
STAT3-2625	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fA][fA][mU][fC][mU][mG][fG][mA][mA][mC][fC][mA][mC][mA][mA][mA][mGs][mGs][mG]	1164
STAT3-4836	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fC][fA][fA][mU][fA][mA][mU][fA][mU][mA][mA][fA][mU][mU][mU][mU][mU][mAs][mGs][mG]	1165
STAT3-2408	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fC][fC][mA][fA][mA][mC][fU][mG][mC][mA][fU][mC][mA][mA][mU][mG][mAs][mGs][mG]	1166
STAT3-2159	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fC][fA][fU][mG][fA][mU][mG][fA][mU][mU][mU][fC][mA][mG][mC][mA][mA][mAs][mGs][mG]	1167
STAT3-2146	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fG][fC][fA][mA][fA][mU][mG][fA][mC][mA][mU][fG][mU][mU][mG][mU][mU][mCs][mGs][mG]	1168
STAT3-2148	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fC][fA][fG][mC][fA][mA][mA][fU][mG][mA][mC][fA][mU][mG][mU][mU][mG][mUs][mGs][mG]	1169
STAT3-2147	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fA][fG][fC][mA][fA][mA][mU][fG][mA][mC][mA][fU][mG][mU][mU][mG][mU][mUs][mGs][mG]	1170
STAT3-0461	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fA][fA][fA][mC][fU][mG][mC][fU][mU][mG][mA][fU][mU][mC][mU][mU][mC][mGs][mGs][mG]	1171
STAT3-1584	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fC][fA][mC][fC][mA][mC][fA][mA][mC][mU][fG][mG][mC][mA][mA][mG][mGs][mGs][mG]	1172
STAT3-1047	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fC][fC][fA][mG][fU][mU][mU][fC][mU][mU][mA][fA][mU][mU][mU][mG][mU][mUs][mGs][mG]	1173
STAT3-0773	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fC][fU][fG][mG][fU][mU][mG][fU][mU][mU][mC][fC][mA][mU][mU][mC][mA][mGs][mGs][mG]	1174
STAT3-0492	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fC][fC][fA][mU][fU][mG][mG][fC][mU][mU][mC][fU][mC][mA][mA][mG][mA][mUs][mGs][mG]	1175
STAT3-0462	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fG][fA][fA][mA][fC][mU][mG][fC][mU][mU][mG][fA][mU][mU][mC][mU][mU][mCs][mGs][mG]	1176
STAT3-1586	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fG][fA][fU][mC][fA][mC][mC][fA][mC][mA][mA][fC][mU][mG][mG][mC][mA][mAs][mGs][mG]	1177
STAT3-0771	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fG][fG][fU][mU][fG][mU][mU][fU][mC][mC][mA][fU][mU][mC][mA][mG][mA][mUs][mGs][mG]	1178
STAT3-0681	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fC][fA][mU][fU][mU][mU][fC][mU][mG][mU][fU][mC][mU][mA][mG][mA][mUs][mGs][mG]	1179
STAT3-0678	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fU][fU][mU][fC][mU][mG][fU][mU][mC][mU][fA][mG][mA][mU][mC][mC][mUs][mGs][mG]	1180
STAT3-4837	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fA][fC][fA][mA][fU][mA][mA][fU][mA][mU][mA][fA][mA][mU][mU][mU][mU][mUs][mGs][mG]	1181
STAT3-4833	經修飾之22聚體	Hs-Mf-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fA][fA][mU][fA][mU][mA][fA][mA][mU][mU][fU][mU][mU][mA][mC][mA][mCs][mGs][mG]	1182
STAT3-1068	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fA][fA][fA][mC][fU][mU][mU][fU][mU][mG][mC][fU][mG][mC][mA][mA][mC][mUs][mGs][mG]	1183
STAT3-1673	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fA][fA][fA][mA][fA][mA][mG][fU][mU][mU][mA][fC][mA][mU][mU][mC][mU][mUs][mGs][mG]	1184
STAT3-0426	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fG][fA][fA][mC][fA][mU][mU][fC][mG][mA][mC][fU][mC][mU][mU][mG][mC][mAs][mGs][mG]	1185
STAT3-2404	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fA][fC][mU][fG][mC][mA][fU][mC][mA][mA][fU][mG][mA][mA][mU][mC][mUs][mGs][mG]	1186
STAT3-1067	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fA][fC][mU][fU][mU][mU][fU][mG][mC][mU][fG][mC][mA][mA][mC][mU][mCs][mGs][mG]	1187
STAT3-0433	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fU][fG][fA][mU][fA][mG][mA][fG][mA][mA][mC][fA][mU][mU][mC][mG][mA][mCs][mGs][mG]	1188
STAT3-1670	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fA][fA][mG][fU][mU][mU][fA][mC][mA][mU][fU][mC][mU][mU][mG][mG][mGs][mGs][mG]	1189
STAT3-1388	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fU][fC][mU][fU][mC][mC][fA][mU][mG][mU][fU][mC][mA][mU][mC][mA][mCs][mGs][mG]	1190
STAT3-0429	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fA][fG][fA][mG][fA][mA][mC][fA][mU][mU][mC][fG][mA][mC][mU][mC][mU][mUs][mGs][mG]	1191
STAT3-2405	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fA][fA][fA][mC][fU][mG][mC][fA][mU][mC][mA][fA][mU][mG][mA][mA][mU][mCs][mGs][mG]	1192
STAT3-0430	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fA][fG][mA][fG][mA][mA][fC][mA][mU][mU][fC][mG][mA][mC][mU][mC][mUs][mGs][mG]	1193
STAT3-0432	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fG][fA][fU][mA][fG][mA][mG][fA][mA][mC][mA][fU][mU][mC][mG][mA][mC][mUs][mGs][mG]	1194
STAT3-1815	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fC][fU][fG][mA][fA][mU][mA][fA][mU][mU][mC][fA][mC][mA][mC][mC][mA][mGs][mGs][mG]	1195
STAT3-0424	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fC][fA][mU][fU][mC][mG][fA][mC][mU][mC][fU][mU][mG][mC][mA][mG][mGs][mGs][mG]	1196
STAT3-2024	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fG][fA][fA][mU][fC][mU][mU][fA][mG][mC][mA][fG][mG][mA][mA][mG][mG][mUs][mGs][mG]	1197
STAT3-1813	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fG][fA][fA][mU][fA][mA][mU][fU][mC][mA][mC][fA][mC][mC][mA][mG][mG][mUs][mGs][mG]	1198
STAT3-1674	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fU][fA][fA][mA][fA][mA][mA][fG][mU][mU][mU][fA][mC][mA][mU][mU][mC][mUs][mGs][mG]	1199
STAT3-1241	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fG][fA][fC][mU][fU][mU][mA][fG][mU][mA][mG][fU][mG][mA][mA][mC][mU][mGs][mGs][mG]	1200
STAT3-1672	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fG][fA][fC][mU][fU][mU][mA][fG][mU][mA][mG][fU][mG][mA][mA][mC][mU][mGs][mGs][mG]	1201
STAT3-0425	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fA][fA][fC][mA][fU][mU][mC][fG][mA][mC][mU][fC][mU][mU][mG][mC][mA][mGs][mGs][mG]	1202
STAT3-1817	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fC][fC][fC][mU][fG][mA][mA][fU][mA][mA][mU][fU][mC][mA][mC][mA][mC][mCs][mGs][mG]	1203
STAT3-1671	經修飾之22聚體	Hs	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fA][fA][mA][fG][mU][mU][fU][mA][mC][mA][fU][mU][mC][mU][mU][mG][mGs][mGs][mG]	1204
STAT3-2136	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fG][fU][mU][fG][mU][mU][fC][mA][mG][mC][fU][mG][mC][mU][mG][mC][mUs][mGs][mG]	1205
STAT3-2143	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fA][fU][mG][fA][mC][mA][fU][mG][mU][mU][fG][mU][mU][mC][mA][mG][mCs][mGs][mG]	1206
STAT3-2144	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fA][fA][fA][mU][fG][mA][mC][fA][mU][mG][mU][fU][mG][mU][mU][mC][mA][mGs][mGs][mG]	1207
STAT3-2138	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fC][fA][fU][mG][fU][mU][mG][fU][mU][mC][mA][fG][mC][mU][mG][mC][mU][mGs][mGs][mG]	1208
STAT3-4909	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fU][fU][fA][mU][fU][mU][mC][fU][mG][mG][mA][fA][mG][mU][mU][mA][mA][mAs][mGs][mG]	1209
STAT3-2139	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fA][fC][fA][mU][fG][mU][mU][fG][mU][mU][mC][fA][mG][mC][mU][mG][mC][mUs][mGs][mG]	1210
STAT3-2411	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fA][fU][fU][mU][fC][mC][mA][fA][mA][mC][mU][fG][mC][mA][mU][mC][mA][mAs][mGs][mG]	1211
STAT3-2145	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fC][fA][fA][mA][fU][mG][mA][fC][mA][mU][mG][fU][mU][mG][mU][mU][mC][mAs][mGs][mG]	1212
STAT3-4831	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fU][fA][mU][fA][mA][mA][fU][mU][mU][mU][fU][mA][mC][mA][mC][mU][mAs][mGs][mG]	1213
STAT3-2622	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fU][fC][fU][mG][fG][mA][mA][fC][mC][mA][mC][fA][mA][mA][mG][mU][mU][mAs][mGs][mG]	1214
STAT3-2135	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fG][fU][fU][mG][fU][mU][mC][fA][mG][mC][mU][fG][mC][mU][mG][mC][mU][mUs][mGs][mG]	1215
STAT3-1383	經修飾之22聚體	Hs-Mm	[MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fG][fU][fU][mG][fU][mU][mC][fA][mG][mC][mU][fG][mC][mU][mG][mC][mU][mUs][mGs][mG]	1216
NM_139276.3 人類STAT3核苷酸序列			GTCGCAGCCGAGGGAACAAGCCCCAACCGGATCCTGGACAGGCACCCCGGCTTGGCGCTGTCTCTCCCCCTCGGCTCGGAGAGGCCCTTCGGCCTGAGGGAGCCTCGCCGCCCGTCCCCGGCACACGCGCAGCCCCGGCCTCTCGGCCTCTGCCGGAGAAACAGTTGGGACCCCTGATTTTAGCAGGATGGCCCAATGGAATCAGCTACAGCAGCTTGACACACGGTACCTGGAGCAGCTCCATCAGCTCTACAGTGACAGCTTCCCAATGGAGCTGCGGCAGTTTCTGGCCCCTTGGATTGAGAGTCAAGATTGGGCATATGCGGCCAGCAAAGAATCACATGCCACTTTGGTGTTTCATAATCTCCTGGGAGAGATTGACCAGCAGTATAGCCGCTTCCTGCAAGAGTCGAATGTTCTCTATCAGCACAATCTACGAAGAATCAAGCAGTTTCTTCAGAGCAGGTATCTTGAGAAGCCAATGGAGATTGCCCGGATTGTGGCCCGGTGCCTGTGGGAAGAATCACGCCTTCTACAGACTGCAGCCACTGCGGCCCAGCAAGGGGGCCAGGCCAACCACCCCACAGCAGCCGTGGTGACGGAGAAGCAGCAGATGCTGGAGCAGCACCTTCAGGATGTCCGGAAGAGAGTGCAGGATCTAGAACAGAAAATGAAAGTGGTAGAGAATCTCCAGGATGACTTTGATTTCAACTATAAAACCCTCAAGAGTCAAGGAGACATGCAAGATCTGAATGGAAACAACCAGTCAGTGACCAGGCAGAAGATGCAGCAGCTGGAACAGATGCTCACTGCGCTGGACCAGATGCGGAGAAGCATCGTGAGTGAGCTGGCGGGGCTTTTGTCAGCGATGGAGTACGTGCAGAAAACTCTCACGGACGAGGAGCTGGCTGACTGGAAGAGGCGGCAACAGATTGCCTGCATTGGAGGCCCGCCCAACATCTGCCTAGATCGGCTAGAAAACTGGATAACGTCATTAGCAGAATCTCAACTTCAGACCCGTCAACAAATTAAGAAACTGGAGGAGTTGCAGCAAAAAGTTTCCTACAAAGGGGACCCCATTGTACAGCACCGGCCGATGCTGGAGGAGAGAATCGTGGAGCTGTTTAGAAACTTAATGAAAAGTGCCTTTGTGGTGGAGCGGCAGCCCTGCATGCCCATGCATCCTGACCGGCCCCTCGTCATCAAGACCGGCGTCCAGTTCACTACTAAAGTCAGGTTGCTGGTCAAATTCCCTGAGTTGAATTATCAGCTTAAAATTAAAGTGTGCATTGACAAAGACTCTGGGGACGTTGCAGCTCTCAGAGGATCCCGGAAATTTAACATTCTGGGCACAAACACAAAAGTGATGAACATGGAAGAATCCAACAACGGCAGCCTCTCTGCAGAATTCAAACACTTGACCCTGAGGGAGCAGAGATGTGGGAATGGGGGCCGAGCCAATTGTGATGCTTCCCTGATTGTGACTGAGGAGCTGCACCTGATCACCTTTGAGACCGAGGTGTATCACCAAGGCCTCAAGATTGACCTAGAGACCCACTCCTTGCCAGTTGTGGTGATCTCCAACATCTGTCAGATGCCAAATGCCTGGGCGTCCATCCTGTGGTACAACATGCTGACCAACAATCCCAAGAATGTAAACTTTTTTACCAAGCCCCCAATTGGAACCTGGGATCAAGTGGCCGAGGTCCTGAGCTGGCAGTTCTCCTCCACCACCAAGCGAGGACTGAGCATCGAGCAGCTGACTACACTGGCAGAGAAACTCTTGGGACCTGGTGTGAATTATTCAGGGTGTCAGATCACATGGGCTAAATTTTGCAAAGAAAACATGGCTGGCAAGGGCTTCTCCTTCTGGGTCTGGCTGGACAATATCATTGACCTTGTGAAAAAGTACATCCTGGCCCTTTGGAACGAAGGGTACATCATGGGCTTTATCAGTAAGGAGCGGGAGCGGGCCATCTTGAGCACTAAGCCTCCAGGCACCTTCCTGCTAAGATTCAGTGAAAGCAGCAAAGAAGGAGGCGTCACTTTCACTTGGGTGGAGAAGGACATCAGCGGTAAGACCCAGATCCAGTCCGTGGAACCATACACAAAGCAGCAGCTGAACAACATGTCATTTGCTGAAATCATCATGGGCTATAAGATCATGGATGCTACCAATATCCTGGTGTCTCCACTGGTCTATCTCTATCCTGACATTCCCAAGGAGGAGGCATTCGGAAAGTATTGTCGGCCAGAGAGCCAGGAGCATCCTGAAGCTGACCCAGGTAGCGCTGCCCCATACCTGAAGACCAAGTTTATCTGTGTGACACCAACGACCTGCAGCAATACCATTGACCTGCCGATGTCCCCCCGCACTTTAGATTCATTGATGCAGTTTGGAAATAATGGTGAAGGTGCTGAACCCTCAGCAGGAGGGCAGTTTGAGTCCCTCACCTTTGACATGGAGTTGACCTCGGAGTGCGCTACCTCCCCCATGTGAGGAGCTGAGAACGGAAGCTGCAGAAAGATACGACTGAGGCGCCTACCTGCATTCTGCCACCCCTCACACAGCCAAACCCCAGATCATCTGAAACTACTAACTTTGTGGTTCCAGATTTTTTTTAATCTCCTACTTCTGCTATCTTTGAGCAATCTGGGCACTTTTAAAAATAGAGAAATGAGTGAATGTGGGTGATCTGCTTTTATCTAAATGCAAATAAGGATGTGTTCTCTGAGACCCATGATCAGGGGATGTGGCGGGGGGTGGCTAGAGGGAGAAAAAGGAAATGTCTTGTGTTGTTTTGTTCCCCTGCCCTCCTTTCTCAGCAGCTTTTTGTTATTGTTGTTGTTGTTCTTAGACAAGTGCCTCCTGGTGCCTGCGGCATCCTTCTGCCTGTTTCTGTAAGCAAATGCCACAGGCCACCTATAGCTACATACTCCTGGCATTGCACTTTTTAACCTTGCTGACATCCAAATAGAAGATAGGACTATCTAAGCCCTAGGTTTCTTTTTAAATTAAGAAATAATAACAATTAAAGGGCAAAAAACACTGTATCAGCATAGCCTTTCTGTATTTAAGAAACTTAAGCAGCCGGGCATGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCGAGGCGGATCATAAGGTCAGGAGATCAAGACCATCCTGGCTAACACGGTGAAACCCCGTCTCTACTAAAAGTACAAAAAATTAGCTGGGTGTGGTGGTGGGCGCCTGTAGTCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATCGCTTGAACCTGAGAGGCGGAGGTTGCAGTGAGCCAAAATTGCACCACTGCACACTGCACTCCATCCTGGGCGACAGTCTGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAAACTTCAGTTAACAGCCTCCTTGGTGCTTTAAGCATTCAGCTTCCTTCAGGCTGGTAATTTATATAATCCCTGAAACGGGCTTCAGGTCAAACCCTTAAGACATCTGAAGCTGCAACCTGGCCTTTGGTGTTGAAATAGGAAGGTTTAAGGAGAATCTAAGCATTTTAGACTTTTTTTTATAAATAGACTTATTTTCCTTTGTAATGTATTGGCCTTTTAGTGAGTAAGGCTGGGCAGAGGGTGCTTACAACCTTGACTCCCTTTCTCCCTGGACTTGATCTGCTGTTTCAGAGGCTAGGTTGTTTCTGTGGGTGCCTTATCAGGGCTGGGATACTTCTGATTCTGGCTTCCTTCCTGCCCCACCCTCCCGACCCCAGTCCCCCTGATCCTGCTAGAGGCATGTCTCCTTGCGTGTCTAAAGGTCCCTCATCCTGTTTGTTTTAGGAATCCTGGTCTCAGGACCTCATGGAAGAAGAGGGGGAGAGAGTTACAGGTTGGACATGATGCACACTATGGGGCCCCAGCGACGTGTCTGGTTGAGCTCAGGGAATATGGTTCTTAGCCAGTTTCTTGGTGATATCCAGTGGCACTTGTAATGGCGTCTTCATTCAGTTCATGCAGGGCAAAGGCTTACTGATAAACTTGAGTCTGCCCTCGTATGAGGGTGTATACCTGGCCTCCCTCTGAGGCTGGTGACTCCTCCCTGCTGGGGCCCCACAGGTGAGGCAGAACAGCTAGAGGGCCTCCCCGCCTGCCCGCCTTGGCTGGCTAGCTCGCCTCTCCTGTGCGTATGGGAACACCTAGCACGTGCTGGATGGGCTGCCTCTGACTCAGAGGCATGGCCGGATTTGGCAACTCAAAACCACCTTGCCTCAGCTGATCAGAGTTTCTGTGGAATTCTGTTTGTTAAATCAAATTAGCTGGTCTCTGAATTAAGGGGGAGACGACCTTCTCTAAGATGAACAGGGTTCGCCCCAGTCCTCCTGCCTGGAGACAGTTGATGTGTCATGCAGAGCTCTTACTTCTCCAGCAACACTCTTCAGTACATAATAAGCTTAACTGATAAACAGAATATTTAGAAAGGTGAGACTTGGGCTTACCATTGGGTTTAAATCATAGGGACCTAGGGCGAGGGTTCAGGGCTTCTCTGGAGCAGATATTGTCAAGTTCATGGCCTTAGGTAGCATGTATCTGGTCTTAACTCTGATTGTAGCAAAAGTTCTGAGAGGAGCTGAGCCCTGTTGTGGCCCATTAAAGAACAGGGTCCTCAGGCCCTGCCCGCTTCCTGTCCACTGCCCCCTCCCCATCCCCAGCCCAGCCGAGGGAATCCCGTGGGTTGCTTACCTACCTATAAGGTGGTTTATAAGCTGCTGTCCTGGCCACTGCATTCAAATTCCAATGTGTACTTCATAGTGTAAAAATTTATATTATTGTGAGGTTTTTTGTCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGGTATATTGCTGTATCTACTTTAACTTCCAGAAATAAACGTTATATAGGAACCGTC	1217
XM_005584240.2 非人類靈長類動物STAT3核苷酸序列			TGCATGACGGCGTGCCTCGGCCAGGCTGGGGCTGGGCGGGGATTGGCTGAAGGGGCTGTAATTCAGCGGTTTCCGGAGCTGCGGCGGCGTAGACCGGGAGGGGGAGCCGGGGGTTCCGACGTAGCAGCCGAGGGAACAAGCCCCAACCGGATCCTGGACAGGCACCCCGGCTCGGCGCTGTCTCTCCCCCTCGGCTCGGATAAGCCCTCCGGCCTGAGGGAGCCCCGTCGCCCGCCCCCGGCGCACGCGCAGCCCCGGCCTCTCGGCCTCTGCTGGAGAAACAGCAGGATGGCCCAATGGAATCAGCTACAGCAGCTTGACACACGGTACCTGGAGCAGCTCCATCAGCTCTACAGTGACAGCTTCCCAATGGAGTTGCGGCAGTTTCTGGCCCCTTGGATTGAGAGTCAAGATTGGGCATATGCGGCCAGCAAAGAATCACATGCCACTTTGGTGTTTCATAATCTCCTGGGCGAGATTGACCAGCAGTATAGCCGCTTCCTGCAAGAATCGAATGTTCTCTATCAGCACAATCTACGAAGAATCAAGCAGTTTCTTCAGAGCAGGTATCTTGAGAAGCCAATGGAGATTGCCCGGATTGTGGCCCGGTGCCTGTGGGAAGAGTCACGCCTCCTACAGACTGCAGCCACTGCGGCCCAGCAAGGGGGCCAGGCCAACCACCCCACAGCAGCTGTGGTGACGGAGAAGCAGCAGATGCTGGAGCAGCACCTTCAGGATGTCCGGAAGAGAGTACAGGATCTAGAACAGAAAATGAAAGTGGTAGAGAATCTCCAGGATGACTTTGATTTCAACTATAAAACCCTCAAGAGTCAAGGAGACATGCAAGATCTGAATGGAAACAACCAGTCAGTGACCAGGCAGAAGATGCAGCAGCTGGAACAGATGCTCACTGCGCTGGACCAGATGCGGAGAAGCATCGTGAGTGAGCTGGCGGGGCTTTTGTCAGCGATGGAGTACGTGCAGAAAACTCTCACAGACGAGGAGCTGGCTGACTGGAAGAGGCGGCAACAGATTGCCTGCATTGGAGGTCCGCCCAACATCTGCCTAGATCGGCTAGAAAACTGGATAACGTCATTAGCAGAATCTCAACTTCAGACCCGTCAACAAATTAAGAAACTGGAGGAGTTGCAGCAAAAAGTGTCCTACAAAGGGGACCCCATTGTACAGCACCGGCCGATGCTGGAGGAGAGAATCGTGGAGCTGTTCAGAAACTTAATGAAAAGTGCCTTTGTGGTGGAGCGGCAGCCCTGCATGCCCATGCATCCCGACCGGCCCCTTGTCATCAAGACCGGCGTCCAGTTCACTACCAAAGTCAGGTTGCTGGTCAAATTCCCTGAGTTAAATTATCAACTTAAAATTAAAGTGTGCATTGACAAAGACTCTGGGGATGTTGCAGCTCTCAGAGGATCCCGGAAATTTAACATTCTGGGCACAAACACCAAAGTGATGAACATGGAAGAGTCCAACAACGGCAGCCTCTCTGCAGAATTCAAACACTTGACCCTGAGGGAGCAGAGATGTGGGAATGGGGGCCGAGCCAATTGTGATGCTTCCCTGATTGTGACTGAGGAGCTGCACCTGATCACCTTTGAGACAGAGGTATATCACCAAGGCCTCAAGATTGACCTAGAGACCCACTCCTTGCCAGTTGTGGTGATCTCCAACATCTGTCAGATGCCAAATGCCTGGGCGTCCATCCTGTGGTACAACATGCTGACCAACAACCCCAAGAACGTAAACTTTTTTACCAAGCCCCCAATCGGAACCTGGGATCAAGTGGCCGAGGTCCTGAGCTGGCAGTTCTCCTCCACCACCAAGCGAGGACTGAGCATCGAGCAGCTGACTACACTGGCGGAGAAACTCTTGGGACCTGGCGTGAATTATTCAGGGTGTCAGATCACATGGGCTAAATTTTGCAAAGAAAACATGGCTGGCAAGGGCTTCTCCTTCTGGGTCTGGCTGGACAATATCATTGACCTTGTGAAAAAGTACATCCTGGCCCTTTGGAATGAAGGGTACATCATGGGCTTTATCAGTAAGGAGCGGGAGCGGGCCATCTTGAGCACCAAGCCTCCAGGCACCTTTCTGCTAAGATTCAGTGAAAGCAGCAAAGAAGGCGGCGTCACTTTCACTTGGGTGGAGAAGGACATCAGTGGTAAGACCCAGATCCAGTCCGTGGAACCATACACCAAGCAGCAGTTGAACAACATGTCATTTGCTGAAATCATCATGGGCTATAAGATCATGGATGCTACCAATATTCTGGTGTCTCCGCTGGTCTATCTCTACCCTGACATTCCCAAGGAGGAGGCATTCGGAAAGTATTGTCGGCCAGAGAGCCAGGAGCATCCTGAAGCTGACCCAGGCGCCGCCCCATACCTGAAGACCAAGTTTATCTGTGTGACACCATTCATTGATGCAGTTTGGAAATAATGGTGAAGGTGCTGAACCCTCAGCAGGAGGGCAGTTTGAGTCCCTCACCTTTGACATGGAGTTGACCTCGGAGTGTGCTACCTCCCCCATGTGAGGAGCTGAGAACGGAAGCTGCAAAAGATACGACTGAGGCGCCTACCTGTGTTCCGCCACCCCTCACACAGCCAAACCCCAGATCATCTGAAACTACTAACTTTGTGGTTCCAGATTTTTTTTAATCTCCTACTTCTGCTATCTTTGAGCAATCTGGGCACTTTTAAAAATAAGAGAAATGAGTGAATGTGGGTGATCTGCTTTTATCTAAATGCAAATAAGGATGTGTTCTCTGAGACCCGTGATGGGGGGATGTGGCGGGGGGTGGCTAGAGGGAGAAAAAGGAAATGTCTTGTGTTGTTTTGTTCCCCTGCCCTCCTTTCTCAGCAGCTTTTTGTTATTGTTGTTGTTGTTCTTAGACAAGTGCCTCCTGGTGCCCGCGGCATCCTTCTGCCTGTTTCTGTAAGCAAATGCCACAGGCCACCTGTAGCTACATACTCCTGGCATTGCACTTTTTAACCTTGCTGACATCCAAATAGAAGATAGGACTATCTGAGCCCTAGGTTTCTTTTTAAATTAAGAAATAAGAACAATTAAAGGGCAAAAAACACTGTTTCAGCATAGCCTTTCTGTATTTAAGAAACTTCAGCAGCCGGCCGCAGGGACTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCGAGGTGGGTGGATCATGAGGTTAGGAGATCAAGACTGTCCTGGCTAACATGGTGAAACCCCGTCTCTACTAACAGTACAAAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGGGTGCCTGTAGTCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATGGCATGAACCCAAGAGGCGGAGGTTGCAGTGAGCCAAAATCACACCACTGCACTCCAACTCAGGCAACAGTGTGAGACTCCATCTCAAAAAAAAAAGAAAAGAAAAAGAAACTTCAGTTAACAGCCTCCTTGGTGCTTTAAGCATTCAGCTTCCTTCAGGTTGATAATTTATATAACCCCTGAAACAGGCTTCAGGTCAAACCCTTAAAAGACGTCTGAAGCTGCAGCCTGGCCTTTGATGTTGAAATAGGAAGGTTTAAGGAGAATCTAAGCATTTTAGACTTTTTTTTATAAATAGACTTCTATTTTCCTTTGTAATGTATTGGTCTTTTAGTGGGTAAGGCTGGGCAGAGGGTGCTTACAACCTTGACTCCCTTTCTCCCTGGACTTGATCTGCTGTTTCAGAGGCTAGGTTGTTTCTGTGGGTGCCTTATCAGGGCTGGGATACTTCTGATTTGGGCTTCCTTCTTGCCCCACCCTCCCGACCCCAGTTCCCCTGACCCTGCTAGTGGCATGTCTCCTCCCATGTCTGAAGGTCCCTCGTCCTGTTTGTTTTAGGAATCCTGGTCTCAGGACCTCATGGAAGAAGAGGGGGAGAAAGTTACCAGTTGGATATGATGCAGACTATGGGGCCCCAGCGACGTGTCTGGTTGAGCTCAGGGAATATGGTTCTTAGCCCAGTTTCTTGGTGATTTCCAGCGGTCAGTTCAGGCAGGGCAAAGGCTTACTGATAAACTTGAGTCTGCCCTCGTATGAGGGTTATAGCTGGCCTCCCTCTGAGGCTGGTGACTCTTCCCTGCTGGGGCCCCACAGGTGAGACAGAACAGGTAGAGGGCCTCCCTGTCTGCCCGCCTTGGCCAGCTAGCTTGCCTCTCCTGTGCGTATGGGAACACCTAGCACGTGCTGGGTGGGCTGCCTCTGACCCAGAGGCATGGCCGAATTTGGCGACTCAAAACCACCTTGCCTCAGCTGATCAGAGTTTCTGTGGAATTCTGATTGTTAGATCAAATTAGCTGGCCTCTGAATTAAGTGGGAGAGGACCTTCTCTAAGATGAACCGGGTTCGCCCCAGTCCTCCTGCCTGGAGACAGTTGATGTGTCTTGCAGAGCTCTCGCTTCCCCAGCAACACTCTTCAGTACATAATAAGCTTAACTGATAAACAGAGAGAATATTTAGGAAGGTGAGTCTTGGGCTTACCATTGGGTTTAAATCATAGGGACCTCGGGAAAGGGTTCGGGCTTCTCTGGAGCAGATATTATGAAGTTCATGGCCTTAGGTAGCATGTGTATCTGGTCTTAACTCTGATTGTAGCAAAAGTTCTGAGAGGAGCTGAGCCTTGTTCTGGCCCCTTAAAGAACAGGGTCCTCAGGCCCTGCCCGCTTCCTGTCCACTGCCCTCCTGCCCGTCCCCAGCCCAGCTGAGGGAATCCCGTGGGTTGCTTACCTACCTATAAGGTGGTTTATAAGCTGCTGTCCTGGCCACTGCATTCAAATTCCAATGTGTACTTCATAGTGTAAAAATTTATATTATTGTGGGGTTTTTTGTCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGGTATATTGCTGTATCTACTTTAACTTCCAGAAATAAACGTTATATAGGAACCGTC	1218
正向1			TTGTGTTTGTGCCCAGAATG	1219
反向1			TCCCTGAGTTGAATTATCAGCTT	1220
探針1			/56-FAM/ACGTCCCCA/ZEN/GAGTCTTTGTCAATGC/3IABkFQ/	1221
STAT3-1286	經修飾之36聚體	Hs	[ademAs-C18][mA][mU][mU][mA][mU][mC][fA][fG][fC][fU][mU][mA][mA][mA][mA][mU][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][mA][mA][mA][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1222
STAT3小鼠化合物	經修飾之36聚體	小鼠	[ademUs-C18][mG][mA][mC][mU][mU][mU][fG][fA][fU][fU][mU][mC][mA][mA][mC][mU][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][mA][mA][mA][mG][mG][mC][mU][mG][mC]	1223

無

[ 圖 1A]提供具有化學修飾之RNAi寡核苷酸分子之結構，其中GalNAc或脂質（例如C18烴鏈）與寡核苷酸分子結合以產生寡核苷酸-配位體結合物。

[ 圖 1B]提供適於與RNAi寡核苷酸分子結合之脂質尾的結構。

[ 圖 2A]及 [ 圖 2B]為展示經靶向 Stat3mRNA之不同區域的GalXC-STAT3結合物（GalNAc結合物）治療之小鼠的肝臟中之剩餘小鼠 Stat3mRNA含量的圖。向小鼠投予單次劑量（3 mg/kg）（圖 2A）及或不同劑量（0.3、1.0或3.0 mg/kg）以確定劑量反應性（圖 2B）。箭頭指示選擇用於進一步研究之構築體。

[ 圖 3A]及 [ 圖 3B]為展示在來源於小鼠中所植入之Pan02異種移植物之G-MDSC及M-MDSC中用GalXC-STAT3-C18結合物處理後3天時小鼠 Stat3mRNA表現的圖。以25 mg/kg（圖 3A）及50 mg/kg（圖 3B）給藥腫瘤。

[ 圖 4A]及 [ 圖 4B]為展示在大體積腫瘤（TME）（圖 4A）及腫瘤引流淋巴結TdLN（圖 4B）中以25及50 mg/kg之劑量用GalXC-STAT3-C18結合物處理Pan02異種移植小鼠之後小鼠 Stat3mRNA表現的圖。

[ 圖 5A]提供展示在25或50 mg/kg劑量之結合的寡核苷酸之後3天時，在Pan02異種移植小鼠之TME及TdLN中GalXC-STAT3-C18-4123對G/M-MDSC中之 Stat3及 Pdl1mRNA含量的作用的圖。

[ 圖 5B]提供展示在25mg/kg劑量之結合的寡核苷酸之後7天時，在Pan02異種移植小鼠之TdLN中GalXC-STAT3-C18-4123對 Stat3及 Pdl1mRNA含量的作用的圖。

[ 圖 6A]及 [ 圖 6B]為展示在攜帶Pan02鼠類胰臟腫瘤之免疫潛能小鼠中，總劑量為50 mg/kg之GalXC-STAT3-C18-4123之皮下處理對腫瘤體積隨時間推移之活體內作用的圖。用四次12.5 mg/kg（圖 6A）或兩次25 mg/kg（圖 6B）劑量之結合的寡核苷酸處理小鼠。線條展示所有測試動物之平均值。

[ 圖 7]提供了描繪在用靶向 STAT3基因之各個區域的1nM DsiRNA處理24小時後內源性表現人類 STAT3之Huh7細胞中剩餘的人類 STAT3mRNA百分比（%）的圖。設計且篩選192種DsiRNA。使用兩個引子對。使用HPRT及SFRS9持家基因（正向1- SEQ ID NO: 1219，反向1- SEQ ID NO: 1220；探針1- SEQ ID NO: 1221；正向2- SEQ ID NO: 1，反向2- SEQ ID NO: 2；探針2- SEQ ID NO: 3）在樣品之間常態化表現。

[ 圖 8A]及 [ 圖 8B]提供了描繪在用靶向 STAT3基因之各個區域的0.05nM、0.3nM或1nM DsiRNA處理24小時之後，內源性表現人類 STAT3之Huh7細胞中剩餘的人類 STAT3mRNA百分比（%）的圖。圖 8A中分析48種GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸，且選擇彼等寡核苷酸中之34種以用於進一步活體內測試（圖 8B）。

[ 圖 9A]及 [ 圖 9B]提供了描繪在用GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸處理之後外源性表現人類 STAT3之小鼠（流體動力學注射模型）的肝臟中剩餘的人類 STAT3mRNA百分比（%）的圖。向小鼠皮下給藥1mg/kg指示的調配於PBS中之GalNAc- STAT3寡核苷酸。給藥後三天，對小鼠流體動力學注射（hydrodynamically injected，HDI）編碼人類 STAT3之DNA質體。人類 STAT3mRNA之含量係由注射後18小時收集之肝臟測定。箭頭指示經選擇用於劑量反應分析之寡核苷酸。Hs/Mf =人類/猴共同序列；Hs/Mm=人類/小鼠共同序列；Hs/Mf/Mm=人類/猴/小鼠三重共同序列。

[ 圖 10]提供了描繪GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸之劑量反應的圖。量測在用人類GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸以兩種不同劑量（0.3mg/kg或1mg/kg）處理之後，外源性表現 STAT3之小鼠（HDI模型）之肝臟中剩餘的人類 STAT3mRNA百分比（%）。人類 STAT3mRNA之含量係由在注射編碼人類 STAT3之質體之後18小時收集之肝臟測定。箭頭指示經選擇用於劑量反應分析之寡核苷酸。Hs/Mf =人類/猴共同序列；Hs/Mm=人類/小鼠共同序列。

[ 圖 11]提供了描繪在用GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸處理之後內源性表現小鼠 STAT3之小鼠的肝臟中剩餘的常態化（至Ppib）的相對小鼠 STAT3mRNA的圖。向小鼠皮下給藥3mg/kg指示的調配於PBS中之GalNAc- STAT3寡核苷酸。給藥後五天收集肝臟，且測定小鼠 STAT3mRNA之含量。箭頭指示主要的寡核苷酸及經選擇用於劑量反應研究之彼等寡核苷酸。

[ 圖 12]提供了描繪在用GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸處理之後內源性表現小鼠 STAT3之小鼠的肝臟中剩餘的常態化（至Ppib）的相對小鼠 STAT3mRNA的圖。向小鼠皮下給藥3mg/kg指示的調配於PBS中之GalNAc- STAT3寡核苷酸。給藥後五天收集肝臟，且測定小鼠 STAT3mRNA之含量。箭頭指示經選擇用於劑量反應研究之寡核苷酸。

[ 圖 13A]及 [ 圖 13B]提供了描繪GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸之劑量反應的圖。量測在用人類GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸以三種劑量（0.3 mg/kg、1 mg/kg及3 mg/kg）處理之後內源性表現 STAT3之小鼠的肝臟中剩餘的小鼠 STAT3mRNA百分比（%）。自5天後收集之肝臟測定小鼠 STAT3mRNA之含量。TC =三重共同（小鼠/人類/猴）；Hs_Mm =人類/小鼠。

[ 圖 14]提供了描繪在用GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸處理之後外源性表現人類 STAT3之小鼠（流體動力學注射模型）的肝臟中剩餘的人類 STAT3mRNA百分比（%）的圖。向小鼠皮下給藥1mg/kg指示的調配於PBS中之GalNAc- STAT3寡核苷酸。給藥後三天，對小鼠流體動力學注射（HDI）編碼人類 STAT3之DNA質體。人類 STAT3mRNA之含量係由注射後18小時收集之肝臟測定。箭頭指示經選擇用於劑量反應研究之寡核苷酸。

[ 圖 15]提供了描繪GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸之劑量反應的圖。在用GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸處理之後，外源性表現人類 STAT3之小鼠（流體動力學注射模型）的肝臟中剩餘的人類 STAT3mRNA百分比（%）。以三個劑量（0.3 mg/kg、1 mg/kg及3 mg/kg）之指示的調配於PBS中之GalNAc- STAT3寡核苷酸向小鼠皮下給藥。給藥後三天，對小鼠流體動力學注射（HDI）編碼人類 STAT3之DNA質體。人類 STAT3mRNA之含量係由注射後18小時收集之肝臟測定。TC =三重共同（小鼠/人類/猴）；Hs_Mm =人類/小鼠；Hs =人類。

[ 圖 16]提供了描繪GalNAc結合之STAT3寡核苷酸之劑量反應的圖。在用GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸處理之後，外源性表現人類 STAT3之小鼠（流體動力學注射模型）的肝臟中剩餘的人類 STAT3mRNA百分比（%）。以兩個劑量（0.3 mg/kg及1 mg/kg）之指示的調配於PBS中之GalNAc- STAT3寡核苷酸向小鼠皮下給藥。給藥後三天，對小鼠流體動力學注射（HDI）編碼人類 STAT3之DNA質體。人類 STAT3mRNA之含量係由注射後18小時收集之肝臟測定。

[ 圖 17]提供了描繪用GalNAc結合之 STAT3寡核苷酸處理之內源性表現 STAT3及 STAT1之Huh7細胞中剩餘人類 STAT1mRNA百分比（%）的圖。用三種劑量（0.05 nM、0.3 nM及1 nM）之寡核苷酸處理細胞24小時。

[ 圖 18A]提供了描繪在投予單獨或與抗PD-L1 mAb組合之GalXC-STAT3-C18寡核苷酸之後腫瘤體積的圖。攜帶Pan02鼠類胰臟腫瘤之免疫勝任型小鼠經皮下（subcutaneously，s.c.）給藥25 mg/kg之GalXC-STAT3-C18-4123與10 mg/kg抗PD-L1 mAb之腹膜內（intraperitoneal，i.p.）處理。對照包括GalXC-安慰劑（具有與GalXC-STAT3寡核苷酸相同之化學及脂質結合的HBV siRNA）、25 mg/kg之GalXC-STAT3-C18-4123或25 mg/kg之GalXC-安慰劑與10 mg/kg之抗PD-L1 mAb的組合。首先向小鼠相隔三天投予兩次劑量，且兩週後相隔三天再投予兩次劑量[(q3d×2)×2]。箭頭指示投予劑量之日。

[ 圖 18B]提供了描繪在投予與抗PD-L1 mAb組合之GalXC-STAT3-C18寡核苷酸之後腫瘤體積的圖。攜帶Pan02鼠類胰臟腫瘤之免疫勝任型小鼠經皮下（s.c.）給藥25 mg/kg之GalXC-STAT3-C18-4123與10 mg/kg抗PD-L1 mAb之腹膜內（i.p.）處理。在移植之後42天及45天向小鼠投予GalXC-安慰劑，接著在第60天及第63天投予GalXC-STAT3與抗PD-L1 mAb之組合。

[ 圖 19A]-[ 圖 19C]提供了描繪在具有不同免疫表型之腫瘤中投予單獨或與抗PD-L1 mAb組合之GalXC-STAT3-C18寡核苷酸或單獨或與抗PD-L1 mAb組合的GalXC-安慰劑之後的腫瘤體積的圖。將4T1（三陰性乳癌，檢查點抗性）（圖 19A）、MC-38（結腸癌，部分檢查點敏感性）（圖 19B）或Hepa1-6（肝細胞癌，檢查點敏感性）（圖 19C）細胞植入小鼠中。攜帶腫瘤之小鼠經皮下給藥25 mg/kg GalXC-STAT3-C18-4123與10 mg/kg抗PD-L1 mAb之腹膜內處理。對照包括GalXC-安慰劑、25 mg/kg之GalXC-STAT3-C18-4123或25 mg/kg之GalXC-安慰劑與10 mg/kg之抗PD-L1 mAb的組合。相隔三天以25 mg/kg向攜帶MC-38及Hepa1-6腫瘤之小鼠投予兩次劑量，且在下週重複相同方案。每相隔三天向攜帶4T1腫瘤之小鼠投予三次劑量（q3d×3）。箭頭（5/5 CR）=所有經處理之小鼠為完全反應者。

[ 圖 20]提供了描繪在完全根除腫瘤中Hepa1-6再攻擊之作用的圖。在所有5隻小鼠中之腫瘤藉由圖 19C中之GalXC-STAT3-C18（25 mg/kg，皮下）及抗PD-L1 mAb（10 mg/kg，腹膜內）處理而完全消退之後，將小鼠在第51天用Hepa1-6細胞（2e6個細胞/小鼠）在小鼠之相對側腹上進行再攻擊且監測腫瘤體積（圖 20）。箭頭（5/5 CR）=即使在再攻擊之後所有小鼠仍無腫瘤。

[ 圖 21A]及 [ 圖 21B]提供了描繪在含功能性CD8+ T細胞之免疫勝任型小鼠（圖 21A）及無功能性CD8+ T細胞之免疫功能不全小鼠（圖 21B）中投予單獨或與抗PD-L1 mAb組合之GalXC-STAT3-C18寡核苷酸之後腫瘤體積的圖。攜帶4T1腫瘤之小鼠（免疫勝任型或免疫功能不全）經皮下給藥GalXC-STAT3-C18-4123（25 mg/kg，各劑量相隔三天，三次（q3d×3））且腹膜內給藥抗PD-L1 mAb（10 mg/kg，q3d×3）。對照包括GalXC-安慰劑、25 mg/kg之GalXC-STAT3-C18-4123或25 mg/kg之GalXC-安慰劑與10 mg/kg之抗PD-L1 mAb的組合。

[ 圖 22]提供了展示圖 21A中分析之小鼠的腫瘤外觀（具有細胞死亡），及在研究結束時對腫瘤中之陽性細胞毒性CD8+ T細胞之穿孔蛋白染色的影像。

[ 圖 23]提供了在投予單獨或與抗PD-L1 mAb組合之GalXC-STAT3-C18-4123寡核苷酸之後描繪腫瘤體積的圖及顯示肺腫瘤轉移的影像。攜帶4T1腫瘤之小鼠（免疫勝任型或免疫功能不全）經皮下給藥GalXC-STAT3-C18-4123（50 mg/kg，q3d×3）且腹膜內給藥抗PD-L1 mAb（10 mg/kg，q3d×3）。對照包括GalXC-安慰劑、50 mg/kg之GalXC-STAT3-C18-4123或50 mg/kg之GalXC-安慰劑與10 mg/kg之抗PD-L1 mAb的組合。

[ 圖 24]提供了熱圖，其顯示與包括GalXC-安慰劑、25 mg/kg之GalXC-STAT3-C18-4123或25 mg/kg之GalXC-安慰劑與10 mg/kg之抗PD-L1 mAb的組合之對照相比，在GalXC-STAT3-C18-4123（皮下，25 mg/kg，q3d×3）與抗PD-L1 mAb（腹膜內，以10 mg/kg，q3d×3）之組合處理後在CT26腫瘤中所觀測到之參與免疫調節之目標的調節。

[ 圖 25]提供了具有化學修飾之RNAi寡核苷酸分子的結構，其中C18脂質與有義股之5'末端核苷酸結合以產生寡核苷酸-配位體結合物。

[ 圖 26A]-[ 圖 26C]提供了描繪在投予單獨或與抗PD-L1抗體組合之DCR-STAT3（在對應於SEQ ID NO: 1222及1145之乘客股之5'端處具有C18脂質結合的人類特異性STAT3序列）或GalXC-安慰劑（不結合 Stat3/STAT3mRNA目標序列的化學匹配之不相關序列）之後的腫瘤體積的圖。攜帶B16F10（鼠類黑色素瘤）、Pan02（鼠類胰臟）及MC-38（鼠類結腸直腸）腫瘤的免疫勝任型小鼠用單獨或與10 mg/kg腹膜內（i.p.）之抗PD-L1抗體組合的三次或四次皮下（s.c.）劑量之25 mg/kg結合的寡核苷酸進行處理。相隔三天向攜帶B16F10腫瘤之小鼠投予三次劑量，相隔3天首先向攜帶Pan02腫瘤之小鼠投予2次劑量，且一週後，相隔三天投予另外兩次劑量。相隔3天首先向攜帶MC-38腫瘤之小鼠投予2次劑量，且四天後，相隔三天投予另外兩次劑量。箭頭指示投予劑量之日。

Claims

一種用於降低STAT3表現之寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為15至30個核苷酸之反義股及長度為15至40個核苷酸之有義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該反義股具有與如SEQ ID NO: 140中所列之 STAT3之目標序列互補的區域，其中該有義股包含至少一個與該有義股之5'末端核苷酸結合的脂質部分。
如請求項1之寡核苷酸，其中該反義股之長度為19至27個核苷酸。
如請求項1至2中任一項之寡核苷酸，其中該反義股之長度為21至27個核苷酸，視情況其中該反義股之長度為22個核苷酸。
如請求項1至3中任一項之寡核苷酸，其中該有義股之長度為19至40個核苷酸，視情況其中該有義股之長度為36個核苷酸。
如請求項1至4中任一項之寡核苷酸，其中該雙螺旋區之長度為至少19個核苷酸。
如請求項1至5中任一項之寡核苷酸，其中該雙螺旋區之長度為至少20個核苷酸，視情況其中該雙螺旋區之長度為21個核苷酸。
如請求項1至6中任一項之寡核苷酸，其中該與 STAT3互補的區域之長度為至少19個連續核苷酸。
如請求項1至7中任一項之寡核苷酸，其中該與 STAT3互補的區域之長度為至少21個連續核苷酸。
如請求項1至8中任一項之寡核苷酸，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 965中所列之序列。
如請求項1至9中任一項之寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 875中所列之序列。
如請求項1至10中任一項之寡核苷酸，其中該有義股在其3'端處包含以下列出之莖-環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環。
一種用於降低STAT3表現之寡核苷酸，該寡核苷酸包含反義股及有義股，其中該反義股之長度為21至27個核苷酸且該反義股具有與如SEQ ID NO: 140中所列之 STAT3之目標序列互補的區域，其中該有義股在其3'端處包含以下列出之莖-環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環，其中該反義股及該有義股形成長度為至少19個核苷酸之雙螺旋結構，且其中該有義股包含與該有義股之5'末端核苷酸結合的脂質部分。
一種用於降低STAT3表現之雙股寡核苷酸，該寡核苷酸包含：（i）長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有與 STAT3mRNA目標序列互補之區域的核苷酸序列，其中該互補的區域列於SEQ ID NO: 140中，及（ii）長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含與該反義股互補的區域，其中該有義股包含與該有義股之5'末端核苷酸結合的脂質部分，其中該反義股及該有義股為形成不對稱雙螺旋區的獨立股，該雙螺旋區在該反義股之3'末端處具有1-4個核苷酸之突出。
如請求項11至13中任一項之寡核苷酸，其中L為四元環（tetraloop），視情況其中L之長度為4個核苷酸。
如請求項11至14中任一項之寡核苷酸，其中L包含列為GAAA之序列。
如請求項1至15中任一項之寡核苷酸，其中該反義股之長度為27個核苷酸且該有義股之長度為25個核苷酸，視情況其中該反義股之長度為22個核苷酸且該有義股之長度為36個核苷酸。
如請求項16之寡核苷酸，其中該反義股及該有義股形成長度為25個核苷酸之雙螺旋區，視情況其中該雙螺旋之長度為20個核苷酸。
如請求項1至17中任一項之寡核苷酸，其中該反義股包含長度為一或多個核苷酸之3'突出序列，視情況其中該3'突出序列之長度為2個核苷酸，視情況其中該3'突出序列為GG。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸。
如請求項19之寡核苷酸，其中該經修飾之核苷酸包含2'-修飾。
如請求項20之寡核苷酸，其中該2'-修飾為選自以下者之修飾：2'-胺基乙基、2'-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸。
如請求項19至21中任一項之寡核苷酸，其中該有義股之約10%-15%、10%、11%、12%、13%、14%或15%的核苷酸包含2'-氟修飾。
如請求項19至22中任一項之寡核苷酸，其中該反義股之約25%-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%的核苷酸包含2'-氟修飾。
如請求項19至23中任一項之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之約25%-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%的核苷酸包含2'-氟修飾。
如請求項19至24中任一項之寡核苷酸，其中該有義股包含自5'至3'位置為1-36之36個核苷酸，其中位置8-11包含2'-氟修飾。
如請求項19至25中任一項之寡核苷酸，其中該反義股包含自3'至5'位置為1-22之22個核苷酸，且其中位置2、3、4、5、7、10及14包含2'-氟修飾。
如請求項22至26中任一項之寡核苷酸，其中其餘核苷酸包含2'-O-甲基修飾。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸間鍵。
如請求項28之寡核苷酸，其中該至少一個經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯（phosphorothioate）鍵。
如請求項29之寡核苷酸，其中該有義股包含在該有義股之位置1與2之間的硫代磷酸酯鍵。
如請求項29之寡核苷酸，其中該反義股包含自3'至5'位置為1-22之22個核苷酸，其中該反義股包含在位置1與2、2與3、3與4、20與21及21與22之間的硫代磷酸酯鍵。
如請求項29至31中任一項之寡核苷酸，其中該有義股包含在該有義股之位置1與2之間的硫代磷酸酯鍵，且該反義股包含自3'至5'位置為1-22之22個核苷酸，其中該反義股包含在位置1與2、2與3、3與4、20與21及21與22之間的硫代磷酸酯鍵。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該反義股之5'-核苷酸之糖的4'-碳包含磷酸酯類似物。
如請求項33之寡核苷酸，其中該磷酸酯類似物為氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯基膦酸酯。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該脂質部分為飽和或不飽和脂肪酸部分。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該脂質部分為大小在C10至C24長度範圍內之飽和脂肪酸部分。
如請求項36之寡核苷酸，其中該脂質部分為C16飽和脂肪酸部分。
如請求項37之寡核苷酸，其中該C16飽和脂肪酸部分由以下者表示：。
如請求項36之寡核苷酸，其中該脂質部分為C18飽和脂肪酸部分。
如請求項39之寡核苷酸，其中該C18飽和脂肪酸部分由以下者表示：。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該脂質部分係選自：。
如前述請求項中任一項之寡核苷酸，其中該脂質部分與該5'末端核苷酸之核糖環之2'碳結合。
如請求項1至42中任一項之寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列。
如請求項1至43中任一項之寡核苷酸，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列。
如請求項1至44中任一項之寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 1222中所列之序列，且其中該反義股包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列。
一種用於降低STAT3表現之雙股寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含含有SEQ ID NO: 1222中所列之序列的有義股及包含SEQ ID NO: 1145中所列之序列的反義股，其中該有義股及該反義股形成長度為20個核苷酸且在該反義股之3'末端處具有2個核苷酸之突出的不對稱雙螺旋區。
如請求項1至45中任一項之寡核苷酸，其中該互補的區域與該STAT3目標序列完全互補。
如請求項1至45中任一項之寡核苷酸，其中該互補的區域與該STAT3目標序列部分互補。
如請求項48之寡核苷酸，其中該互補的區域包含與該STAT3目標序列之不超過4個錯配。
如請求項1至49中任一項之寡核苷酸，其中該互補的區域與該STAT3目標序列在該反義股之核苷酸位置2-8或2-11處完全互補，其中核苷酸位置以5'至3'進行編號。
如請求項1至50中任一項之寡核苷酸，其中該寡核苷酸為Dicer受質，其在內源性Dicer處理時產生長度為19-21個核苷酸之能夠降低哺乳動物細胞中之 STAT3mRNA表現的雙股核酸。
如請求項1至51中任一項之寡核苷酸，其中該寡核苷酸降低與腫瘤微環境相關之一或多種免疫細胞中 STAT3mRNA的表現。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至52中任一項之寡核苷酸，及醫藥學上可接受之載劑、遞送劑或賦形劑。
一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予有效量之如請求項1至52中任一項之寡核苷酸或如請求項53之醫藥組成物。
如請求項54之方法，其包含向該個體投予PD-L1抑制劑。
一種治療已接受或正接受PD-L1抑制劑之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予如請求項1至52中任一項之寡核苷酸或如請求項53之醫藥組成物，由此治療該個體之癌症。
一種治療已接受或正接受靶向 STAT3之寡核苷酸的個體之癌症的方法，其中該靶向 STAT3之寡核苷酸是如請求項1至52中任一項之寡核苷酸，該方法包含向該個體投予PD-L1抑制劑，由此治療該個體之癌症。
一種用於治療個體之與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向該個體投予有效量之如請求項1至52中任一項之寡核苷酸或如請求項53之醫藥組成物。
如請求項58之方法，其包含向該個體投予PD-L1抑制劑。
一種用於治療已接受或正接受PD-L1抑制劑之個體的與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向該個體投予如請求項1至52中任一項之寡核苷酸或如請求項53之醫藥組成物，由此治療該個體之癌症。
一種用於治療已接受或正接受靶向 STAT3之寡核苷酸之個體的與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀的方法，其中該靶向 STAT3之寡核苷酸是如請求項1至52中任一項之寡核苷酸，該方法包含向該個體投予PD-L1抑制劑，由此治療該個體之癌症。
如請求項58至61中任一項之方法，其中該與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀為癌症。
如請求項54至57及62中任一項之方法，其中該癌症係選自癌瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤及白血病、前列腺癌、乳癌、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、結腸直腸癌、胰臟癌及神經膠母細胞瘤。
如請求項54至58及62至63中任一項之方法，其中該癌症包含免疫抑制性腫瘤微環境。
如請求項54至58及62至63中任一項之方法，其中該癌症包含發炎的腫瘤微環境。
如請求項65之方法，其中該發炎的腫瘤微環境包含浸潤性T細胞。
如請求項55至57、59至66中任一項之方法，其中該PD-L1抑制劑為抗體。
如請求項67之方法，其中該抗體為抗PD-L1抗體。
如請求項68之方法，其中該抗PDL1抗體係選自FAZ053、阿替利珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）、恩沃利單抗（envafolimab）及BMS-936559。
如請求項67之方法，其中該抗體為抗PD-1抗體。
如請求項70之方法，其中該抗PD-1抗體係選自納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）及西米普利單抗（cemiplimab）。
如請求項54至57及62至71中任一項之方法，其中治療癌症包含減少或抑制該個體中之腫瘤生長。
一種降低細胞中 STAT3mRNA之表現的方法，其包含使該細胞與如請求項1至52中任一項之寡核苷酸接觸。
一種套組，其包含含有如請求項1至52中任一項之寡核苷酸的容器、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包含關於向患有與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀之個體投予的指示的藥品說明書。
如請求項74之套組，其中該與STAT3表現相關之疾病、病症或病狀為癌症。
一種套組，其包含含有如請求項1至52中任一項之寡核苷酸的容器、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包含關於向患有癌症之已接受或正接受PD-L1抑制劑之個體投予的指示的藥品說明書。
一種套組，其包含含有PD-L1抑制劑的容器、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包含關於向患有癌症之已接受或正接受如請求項1至52中任一項之寡核苷酸之個體投予的指示的藥品說明書。
一種套組，其包含寡核苷酸、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包含關於向已接受或正接受PD-L1抑制劑之有需要之個體投予該寡核苷酸的指示的藥品說明書，其中該寡核苷酸為如請求項1至52中任一項之寡核苷酸。
一種套組，其包含PD-L1抑制劑、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包含關於向已接受或正接受寡核苷酸之有需要之個體投予該抑制劑的指示的藥品說明書，其中該寡核苷酸為如請求項1至52中任一項之寡核苷酸。
如78或79之套組，其中該個體患有與活化的 STAT3表現相關之疾病、病症或病狀。
如請求項78至80中任一項之套組，其中該個體患有癌症。
一種測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體之反應性的方法，該方法包含偵測該個體之生物樣品中骨髓衍生之抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）或MDSC活性標記的存在情況，其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。
一種用於測定患有癌症之已接受或正接受治療之個體的反應性的方法，其包含：（i）獲得來自該個體之生物樣品；及（ii）偵測該生物樣品中MDSC或MDSC活性標記之存在情況其中該治療為投予靶向STAT3之寡核苷酸，且其中該生物樣品中MDSC之減少或MDSC活性標記之減少指示該個體對該治療有反應。
如請求項82至83中任一項之方法，其中偵測包含測定MDSC之量或MDSC活性標記之量。
如請求項82至84中任一項之方法，其中所述MDSC或MDSC活性標記之減少係相對於治療該個體之前MDSC或MDSC活性標記之量或含量。
如請求項82至84中任一項之方法，其中所述MDSC或MDSC活性標記之減少係相對於未接受該治療之患者群體之MDSC或MDSC活性標記的量或含量。
如請求項82至86中任一項之方法，其中所述MDSC或MDSC活性標記之減少係基於對該治療有反應之患者群體之MDSC或MDSC活性標記的量或含量。
如請求項82至87中任一項之方法，其中所述MDSC為顆粒球性MDSC（granulocytic-MDSC，G-MDSC）。
如請求項82至88中任一項之方法，其中所述MDSC為單核球性MDSC（monocytic-MDSC，M-MDSC）。
如請求項82至89中任一項之方法，其中所述MDSC表現Arg1。
如請求項82至90中任一項之方法，其中所述MDSC表現IDO。
如請求項82至91中任一項之方法，其中MDSC或MDSC活性標記之存在情況藉由流動式細胞測量術測定。
如請求項82至92中任一項之方法，其中該生物樣品為血液或血清樣品。
如請求項82至93中任一項之方法，其中對治療有反應包含腫瘤生長及/或腫瘤大小之減小或抑制。
如請求項82至94中任一項之方法，其中該靶向STAT3之寡核苷酸為如請求項1至52中任一項之寡核苷酸。