TW202345873A - 調節ｓｃａｐ活性之組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示調節(例如抑制、限制或降低)固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白(
SCAP)活性之寡核苷酸及包括其之組合物。亦揭示該等寡核苷酸之製備及使用方法，特定而言關於治療與
SCAP活性相關之疾病、病症及/或疾患、諸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、(NASH)、異常血脂症、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)及/或其他
SCAP相關之疾患、疾病及/或病症之用途。
Description
本揭示案概言之係關於生物學及醫學，且更特定而言其係關於用於調節(例如抑制或降低)固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白(
SCAP)活性之寡核苷酸及包括該等寡核苷酸之組合物，以及其用於治療與
SCAP相關之疾患、疾病及/或病症之用途。
SCAP係由
SCAP編碼的結合膽固醇之內質網(ER)膜蛋白，其結合SREBP轉錄因子且將該等轉錄因子自ER轉運至高爾基體以進行加工。一旦在高爾基體中加工後，SREBP轉錄因子即遷移至細胞核，在此其參與調控與脂質穩態有關之基因。SREBP1a、SREBP1c及SREBP2受
SCAP基因編碼之SREBP裂解活化蛋白(SCAP)調控。SREBP1c係肝臟中最豐富之SREBP，且其調控對於維持脂質穩態係重要的。具體而言，SREBP藉由調節參與脂質生物合成之基因以及調節參與脂質清除之基因而影響脂質穩態(例如低密度脂蛋白受體(LDLR)及9型前蛋白轉化酶枯草菌蛋白酶/可欣蛋白酶(proprotein convertase subtilisin/kexin type, PCSK9))。SCAP亦在NLR家族含熱蛋白結構域3 (NLRP3)發炎體活化中起作用。
人類
SCAP遍及全身廣泛表現，但在骨髓、腦、內分泌組織、胃腸道、肝臟、淋巴樣組織、肌肉組織、胰臟、生殖器官及呼吸道中之蛋白質表現最高。SCAP在調控參與脂質穩態之基因轉錄中之作用使其成為有希望的治療性靶標，以在不同階段減弱NASH進展。
儘管存在一些針對
SCAP之治療劑，但業內仍需要用於抑制或降低
SCAP活性之額外治療劑以供治療肝病、尤其NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
為解決此需要，本揭示案闡述用於治療與
SCAP活性有關之疾病、病症及/或疾患之組合物及方法。本揭示案部分地係基於發現並開發用於選擇性地調節(例如抑制及/或降低)例如肝臟中之
SCAP活性之雙股(ds)寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)。因此，鑑別
SCAP內之靶序列，且生成結合至該等靶序列且抑制SCAP mRNA表現之RNAi寡核苷酸。如本文所示，一些寡核苷酸抑制至少人類及非人類靈長類動物(NHP) (亦即雙重共有)、而其他寡核苷酸抑制小鼠、人類及NHP (亦即三重共有)之肝臟中之
SCAP活性。不受理論束縛，本文之RNAi寡核苷酸可用於治療與
SCAP活性相關之疾病、病症及/或疾患(例如肝病，諸如NAFLD、NASH、異常血脂症及/或動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD))。
因此，本揭示案闡述用於降低或抑制
SCAP活性之RNAi寡核苷酸，其包括有義股(亦稱為隨從股)及/或反義股(亦稱為引導股)，其中該有義股具有如表3中所示之序列，且其中該反義股具有如表3中所示之序列。
在一些實施例中，有義股具有如表3中所示之序列(例如SEQ ID NO: 9至392之奇數中之任一者)，尤其SEQ ID NO: 139、147、221、273、321、333及361中之任一者。
在一些實施例中，反義股具有如表3中所示之序列(例如SEQ ID NO: 9至392之偶數中之任一者)，尤其SEQ ID NO: 140、148、222、274、322、334及362中之任一者。
或者，本揭示案闡述用於降低或抑制
SCAP活性之RNAi寡核苷酸，其包括有義股及/或反義股，其中該有義股具有如表4中所示之序列，且其中該反義股具有如表4中所示之序列。
在一些實施例中，有義股具有如表4中所示之序列(例如SEQ ID NO: 393至776之奇數中之任一者)，尤其SEQ ID NO: 523、531、605、657、705、717及745中之任一者。
在一些實施例中，反義股具有如表4中所示之序列(例如SEQ ID NO: 393至776之偶數中之任一者)，尤其SEQ ID NO: 524、532、606、658、706、718及746中之任一者。
或者，闡述用於降低或抑制
SCAP活性之RNAi寡核苷酸，其包括有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，且其中該反義股具有與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區。
在上文任一實施例中，有義股之長度為約15個核苷酸至約50個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為約20個核苷酸至約40個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為36個核苷酸。
在上文任一實施例中，反義股之長度為約15個核苷酸至約30個核苷酸。在一些實施例中，反義股為約20個核苷酸至約25個核苷酸。在一些實施例中，反義股之長度為22個核苷酸。
在上文任一實施例中，雙鏈體區之長度為約19個核苷酸至長度為約21個核苷酸。在某些實施例中，雙鏈體區之長度為20個核苷酸。
在上文任一實施例中，互補區之長度為至少15個鄰接核苷酸。在一些實施例中，互補區之長度為約19個鄰接核苷酸至長度為約21個鄰接核苷酸。在其他實施例中，互補區之長度為19個鄰接核苷酸或長度為21個鄰接核苷酸。
在上文任一實施例中，RNAi寡核苷酸在有義股3'端包括如 S1-L-S2所示之莖-環，其中第一莖部分(S1)與第二莖部分(S2)互補，且其中L為S1與S2之間的環，其長度為約3至約5個核苷酸。
在上文任一實施例中，反義股、有義股或該兩者均具有懸突序列。在一些實施例中，反義股包括長度為1個或多個核苷酸之3'懸突。在其他實施例中，3'懸突序列之長度為2個核苷酸，諸如GG。
亦闡述用於降低或抑制
SCAP活性之包括反義股及有義股之寡核苷酸，其中該反義股之長度可為約21個核苷酸至約27個核苷酸，且具有與SCAP mRNA互補之區，其中該有義股在其3'端包括如 S1-L-S2所示之莖-環，其中S1與S2互補，其中L在S1與S2之間形成長度為約3個核苷酸至約5個核苷酸之環，且其中該反義股與該有義股形成長度為至少約19個核苷酸但不共價連接之雙鏈體結構。
在一些實施例中，環L為三環(triL)或四環(tetraL)。在一些實施例中，L為長度為4個核苷酸之tetraL。在某些實施例中，L為具有5'-GAAA-3'之序列之tetraL。
在一些實施例中，S1及S2之長度為1-10個核苷酸且具有相同長度。在其他實施例中，S1及S2之長度為1個核苷酸、2個核苷酸、3個核苷酸、4個核苷酸、5個核苷酸、6個核苷酸、7個核苷酸、8個核苷酸、9個核苷酸或10個核苷酸。在其他實施例中，S1及S2之長度為6個核苷酸。在某些實施例中，莖-環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 784)。
在一些實施例中，有義股之長度為25個核苷酸，且反義股之長度為27個核苷酸。在其他實施例中，有義股之長度為36個核苷酸，且反義股之長度為22個核苷酸。
在上文實施例中，雙鏈體區在反義股上包括3'懸突序列。在一些實施例中，反義股上之3'懸突序列之長度為2個核苷酸。
在上文任一實施例中，寡核苷酸中之至少一個核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸中除莖-環(亦即S1-L-S2)中之核苷酸外之所有核苷酸均經修飾。在其他實施例中，寡核苷酸中除L中之核苷酸外之所有核苷酸均經修飾。
在一些實施例中，經修飾之核苷酸包括2'-修飾，諸如2'-胺基乙基(EA)、2'-氟(2'-F)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)及2'-去氧-2'-氟-β-阿拉伯糖核酸(2'-FANA)。在某些實施例中，寡核苷酸中之所有核苷酸均包括2'-修飾，諸如2'-F或2'-OMe。在一些實施例中，有義股中約18%至約23%、或18%、19%、20%、21%、22%或23%之核苷酸包含2'-F修飾。在其他實施例中，有義股中約38%至約43%、或38%、39%、40%、41%、42%或43%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，反義股中約25%至約35%、或25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸中約25%至約35%、或25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸中約35%至約45%、或35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%或45%之核苷酸包含2'-F修飾。
在上文任一實施例中，寡核苷酸中之至少一個核苷酸包括經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，經修飾之核苷酸間鍵聯為硫代磷酸酯(PS)鍵聯。
在上文任一實施例中，反義股之5'-核苷酸之糖的4'-碳包括磷酸酯類似物，諸如氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯基膦酸酯。或者或視情況，磷酸酯類似物為4'-磷酸酯類似物，包括5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基。
在上文任一實施例中，寡核苷酸之至少一個核苷酸與一或多個靶向配位體結合，諸如胺基糖、碳水化合物、膽固醇、脂質或多肽。在一些實施例中，靶向配位體為N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)部分。在其他實施例中，GalNAc部分為單價GalNAc部分、二價GalNAc部分、三價GalNAc部分或四價GalNAc部分。
在一些實施例中，靶向配位體與莖環之L之一或多個核苷酸結合。在某些實施例中，莖-環之L中的至多4個核苷酸各自與單價GalNAc部分結合。
在某些實施例中，位於有義股8位、9位、10位或11位之一或多個核苷酸經2'-F修飾。在其他實施例中，位於有義股中1至7位、12至27位及31至36位之每一核苷酸之糖部分經2'-OMe修飾。在某些實施例中，位於有義股8至11位之核苷酸經2'-F修飾，且1至7位、12至27位及31至36位經2'-OMe修飾。
在某些其他實施例中，位於反義股之2至5位、7位、10位及14位之一或多個核苷酸經2'-F修飾，且位於1位、6位、8-9位、11-13位及15-22位之一或多個核苷酸經2'-OMe修飾。在其他實施例中，反義股包括位於2至5位、7位、10位及14位的經2'-F修飾之核苷酸，及位於1位、6位、8至9位、11至13位及15至22位的經2'-OMe修飾之核苷酸。
在某些實施例中，寡核苷酸具有如圖1中所示之修飾模式。
在上文任一實施例中，寡核苷酸為RNAi寡核苷酸。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包括具有如表3中所示之核苷酸序列、尤其SEQ ID NO: 139、147、221、273、321、333及361中之任一者之有義股。在某些實施例中，RNAi寡核苷酸包括具有如表4中所示之核苷酸序列、尤其SEQ ID NO: 523、531、605、657、705、717及745中之任一者之有義股。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包括具有如表3中所示之核苷酸序列、尤其SEQ ID NO: 140、148、222、274、322、334及362中之任一者之反義股。在某些實施例中，RNAi寡核苷酸包括具有如表4中所示之核苷酸序列、尤其SEQ ID NO: 524、532、606、658、706、718及746中之任一者之反義股。
在某些實施例中，RNAi寡核苷酸包括具有SEQ ID NO: 139、147、221、273、321、333及361中之任一者之核苷酸序列的有義股，及具有SEQ ID NO: 140、148、222、274、322、334及362中之任一者之核苷酸序列的反義股。
在某些其他實施例中，RNAi寡核苷酸之有義股及反義股分別選自：
(a) SEQ ID NO: 139及140，
(b) SEQ ID NO: 147及148，
(c) SEQ ID NO: 221及222，
(d) SEQ ID NO: 273及274，
(e) SEQ ID NO: 321及322，
(f) SEQ ID NO: 333及334，及
(g) SEQ ID NO: 361及362。
在某些實施例中，RNAi寡核苷酸包括分別具有SEQ ID NO: 147及333中之任一者之核苷酸序列的有義股，及具有SEQ ID NO: 148及334中之任一者之核苷酸序列的反義股。
在某些實施例中，RNAi寡核苷酸包括分別具有SEQ ID NO: 523、531、605、657、705、717及745中之任一者之核苷酸序列的有義股，及具有SEQ ID NO: 524、532、606、658、706、718及746中之任一者之核苷酸序列的反義股。
在某些其他實施例中，RNAi寡核苷酸之有義股及反義股分別選自：
(a') SEQ ID NO: 523及524，
(b') SEQ ID NO: 531及532，
(c') SEQ ID NO: 605及606，
(d') SEQ ID NO: 657及658，
(e') SEQ ID NO: 705及706，
(f') SEQ ID NO: 717及718，及
(g') SEQ ID NO: 745及746。
在某些實施例中，RNAi寡核苷酸包括分別具有SEQ ID NO: 531及717中之任一者之核苷酸序列的有義股，及具有SEQ ID NO: 532及718中之任一者之核苷酸序列的反義股。
亦闡述用於抑制或降低
SCAP活性之RNAi寡核苷酸，其包括有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該有義股及該反義股之所有核苷酸均包括鹼基、糖及/或核苷酸間鍵聯之修飾，其中該反義股包括與SEQ ID NO: 777至783中之一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為至少約15個鄰接核苷酸。
在其他態樣中，闡述醫藥組合物，其包括本文之至少一種寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、遞送劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物包括額外治療劑，諸如降脂劑、抗糖尿病劑或抗肥胖劑。
在其他態樣中，闡述用於降低細胞、細胞群體、組織、器官或個體中之
SCAP活性之方法，其至少包括用本文寡核苷酸或本文醫藥組合物投與/接觸該細胞、該細胞群體、該組織、該器官或該個體之步驟。在一些實施例中，降低
SCAP活性包括降低細胞、細胞群體、組織、器官或個體中之SCAP mRNA之量或水準、SCAP蛋白之量或水準、SCAP活性或其組合。在一些實施例中，細胞、細胞群體、組織、器官或個體患有與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患。在某些實施例中，與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患為NAFLD、NASH、異常血脂症及/或ASCVD。
在其他態樣中，闡述用於治療患有或疑似患有與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之個體的方法。該等方法至少包括向有需要之個體投與有效量的本文寡核苷酸或本文醫藥組合物之步驟。在一些實施例中，與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患為NAFLD、NASH、異常血脂症及/或ASCVD。在一些實施例中，寡核苷酸或醫藥組合物
經由皮下(SQ)投與每天、每週、每月、每季度、每年投與，尤其每月或每季度投與。
在一些實施例中，個體患有酒精性肝炎(AH)、酒精性肝病(ALD)、膽管癌(CCA)、硬化、肝纖維化、肝臟炎症、肝細胞癌(HCC)、肝臟脂肪變性、NAFLD、NASH、原發性硬化性膽管炎(PSC)、高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、糖尿病及/或肥胖症及/或ASCVD。
在上文任一實施例中，該等方法可包括額外步驟，諸如量測或獲得基因型資訊、SCAP mRNA、SCAP蛋白水準、SCAP活性、個體體重及/或血糖及/或膽固醇及/或TG，且接著將此等所獲得之值與一或多個基線值或先前所獲得之值進行比較，以評價接觸或投與之有效性。
在上文任一實施例中，該等方法包括同時、分開或依序投與RNAi寡核苷酸或醫藥組合物與第二組合物或第二治療劑。在一些實施例中，第二組合物或第二治療劑為SCAP抗體或其片段、降脂劑、抗糖尿病劑或抗肥胖劑。在一些實施例中，第二組合物或第二治療劑係以與RNAi寡核苷酸相同之頻率投與(亦即每隔一天、每週兩次或甚至每週一次)。在其他實施例中，第二組合物或第二治療劑係以與RNAi寡核苷酸不同之頻率投與。同樣，在其他實施例中，第二組合物或第二治療劑係
經由與RNAi寡核苷酸相同之途徑(例如SQ)來投與。在其他實施例中，第二組合物或第二治療劑係
經由與RNAi寡核苷酸不同之途徑來投與。
在其他態樣中，闡述本文之RNAi寡核苷酸之用途，其用於治療與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患，其視情況與第二組合物或第二治療劑同時、分開或依序(亦即組合)投與。
在其他態樣中，闡述本文之RNAi寡核苷酸之用途，其用於製造用以治療與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之藥劑，其中該藥劑視情況進一步包括第二組合物或第二治療劑。
在其他態樣中，闡述套組，其包括至少一種本文之寡核苷酸、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包裝插頁，該包裝插頁具有關於向患有與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之個體投與該等套組之說明書。
本文之寡核苷酸及組合物之優點在於，受抑制之
SCAP活性對NAFLD、NASH、異常血脂症及/或ASCVD之整個譜系產生有益效應。
相關申請案之交叉引用
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年4月15日提出申請之美國臨時申請案第63/363,091號之優先權，該臨時申請案係以全文引用的方式併入本文中。
概述
NAFLD及NASH係嚴重的公眾健康負擔，此乃因其為慢性肝臟病症，始於肝臟TG累積(脂肪變性)且進展至肝臟炎症及纖維化、硬化及甚至肝癌。SCAP係一種轉錄調控因子，已顯示其與NAFLD及NASH相關。此處，在調控肝臟內之從頭脂質生成及TG累積方面，經由RNAi靶向沈默SCAP mRNA可阻止活性SREBP之加工及下游轉錄變化。
RNAi係將外源性RNA引入至細胞中之過程，其導致編碼靶向蛋白質之mRNA特異性降解，結果使靶基因表現減少。
在人類中，SCAP之長度為1279個胺基酸，預測分子量為140 kD。
SCAP之例示性核酸序列可參見NCBI參考序列號NM_012235 (同種型1)及NM_001320044 (同種型2) (人類)；NM_001001144及NM_001103162 (小鼠)；NM_001100966 (大鼠)；及XM_001100342 (靈長類動物)。
SCAP之其他例示性核酸序列包括NCBI參考序列號XM_017005918 (人類變異體X1)、XM_011533501 (人類變異體X2)、XM_005264967 (人類變異體X3)、XM_005264968 (人類變異體X4)、XM_011533502 (人類變異體X5)、XM_005264971 (人類變異體X6)、XM_017005921 (人類變異體X7)、XM_006512083 (小鼠變異體X1)、XM_006512084 (小鼠變異體X2)、XM_006512085 (小鼠變異體X3)、XM_006243922 (大鼠變異體X1)、XM_017595596 (大鼠變異體X2)、XM_006243923 (大鼠變異體X3)、XM_006243924 (大鼠變異體X5)、XM_006243925 (大鼠變異體X5)、XM_017595597 (大鼠變異體X6)、XM_005546961 (靈長類動物變異體X1)、XM_015445807 (靈長類動物變異體X2)、XM_005546962 (靈長類動物變異體X3)、XM_005546963 (靈長類動物變異體X4)及XM_015445808 (靈長類動物變異體X5)。然而，熟習此項技術者理解，使用可公開獲得之資料庫(諸如GenBank及UniProt)，可容易地獲得SCAP mRNA序列之其他實例。
縮寫及定義
除非另有定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本揭示案所屬領域技術者所通常理解相同之含義。儘管與本文所闡述之彼等方法及材料類似或等效之任何方法及材料均可用於實踐或測試本文之RNAi寡核苷酸、包括其之醫藥組合物以及此等RNAi寡核苷酸之製備及使用方法，但本文中闡述較佳方法及材料。
此外，除非上下文明確要求存在一個且僅一個要素，否則藉由不定冠詞「一種/個(a或an)」對要素之提及不排除存在一個以上要素之可能性。不定冠詞「一種/個(a或an)」由此通常意指「至少一種/個」。
此外，使用「包括(including)」以及諸如「包括(include、includes及included)」之其他形式不具有限制性。
本文所用之某些定義係如下定義：
如本文所用，「約」意指在一或多個值(諸如所陳述濃度、長度、分子量、pH、序列相似性、時段、溫度、體積等)之統計學有意義之範圍內。此一值或範圍可在給定值或範圍之一數量級內，通常在20%內、更通常在10%內、且甚至更通常在5%內。「約」所涵蓋之可容許變化將取決於所研究之特定系統，且可由熟習此項技術者容易地瞭解。
如本文所用，「投與(administer、administering、administration)」及諸如此類係指以在藥理學上有用之方式(例如治療個體之疾病、病症或疾患)向個體提供物質(例如本文寡核苷酸或本文組合物)。
如本文所用，「反義股」意指與靶序列區互補之本文寡核苷酸。同樣，且如本文所用，「有義股」意指與反義股區互補之本文寡核苷酸。
如本文所用，「去唾液酸糖蛋白受體」或「ASGPR」意指由48 kDa主要亞單元(ASGPR-1)及40 kDa次要亞單元(ASGPR-2)形成之二分C型凝集素。ASGPR主要在肝細胞之血竇表面上表現，且在結合含有末端半乳糖或GalNAc殘基之循環糖蛋白(去唾液酸糖蛋白)、使其內化及後續清除中起主要作用。
如本文所用，「減弱(attenuate、attenuating、attenuation)」及諸如此類係指降低或有效地停止。作為非限制性實例，本文治療中之一或多者可減少或有效停止AH、ALD、CCA、硬化、肝纖維化、肝臟炎症、HCC、肝臟脂肪變性、NAFLD、NASH及PSC以及個體之相關疾病、病症及疾患(諸如高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、ASCVD、糖尿病及/或肥胖症)之發作或進展。此減弱可由(例如)以下例示：AH、ALD、CCA、硬化、肝纖維化、肝臟炎症、HCC、肝臟脂肪變性、NAFLD、NASH及PSC以及個體之相關疾病、病症及疾患(諸如高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、ASCVD、糖尿病及/或肥胖症)之一或多種態樣(例如症狀、組織特徵及細胞性、發炎性或免疫活性等)減少；AH、ALD、CCA、硬化、肝纖維化、肝臟炎症、HCC、肝臟脂肪變性、NAFLD、NASH及PSC以及個體之相關疾病、病症及疾患(諸如高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、ASCVD、糖尿病及/或肥胖症)之一或多種態樣無可偵測到之進展(惡化)；或在個體中無可偵測到之AH、ALD、CCA、硬化、肝纖維化、肝臟炎症、HCC、肝臟脂肪變性、NAFLD、NASH及PSC以及個體之相關疾病、病症及疾患(諸如高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、ASCVD、糖尿病及/或肥胖症)之態樣，而該等態樣在其他情形中可能預期發生。
如本文所用，「互補」意指兩個核苷酸之間的結構關係(例如在兩個相對核酸上或在單一核酸股之相對區域上)，其允許該兩個核苷酸彼此形成鹼基對。舉例而言，與相對核酸之嘧啶核苷酸互補的一個核酸之嘌呤核苷酸可藉由彼此形成氫鍵而一起鹼基配對。互補核苷酸可按沃森-克里克(Watson-Crick)方式或按任何容許形成穩定雙鏈體之其他方式鹼基配對。同樣，如本文所闡述，兩個核酸可具有彼此互補以形成互補區之多個核苷酸之區域。
如本文所用，「接觸(contact、contacting)」及諸如此類意指例如藉由促進或實現細胞攝取或吸收將寡核苷酸(諸如RNAi寡核苷酸)直接或間接地引入或遞送至該細胞中。
如本文所用，「去氧核糖核苷酸」意指與核糖核苷酸相比，在戊糖之2'位由氫代替羥基之核苷酸。經修飾之去氧核糖核苷酸在除2'位以外之原子上具有一或多種修飾或取代，包括核鹼基、糖或磷酸酯基中之修飾或取代或核鹼基、糖或磷酸酯基之修飾或取代。
如本文所用，「雙股寡核苷酸(double-stranded oligonucleotide或ds oligonucleotide)」意指實質上呈雙鏈體形式之寡核苷酸。雙股寡核苷酸之雙鏈體區之互補鹼基配對可在共價分離之核酸股之反向平行核苷酸序列之間形成。同樣，雙股寡核苷酸之雙鏈體區之互補鹼基配對可在共價連接之核酸股之反向平行核苷酸序列之間形成。此外，雙股寡核苷酸之雙鏈體區之互補鹼基配對可由摺疊(例如經由髮夾)之單一核酸股形成，以提供一起鹼基配對之互補反向平行核苷酸序列。雙股寡核苷酸可包括兩個彼此完全形成雙鏈體之共價分離之核酸股。然而，雙股寡核苷酸可包括兩個部分形成雙鏈體之共價分離之核酸股(例如在一端或兩端具有懸突)。雙股寡核苷酸可包括部分互補之反向平行核苷酸序列，且因此可能具有一或多個錯配，該(等)錯配可包括內部錯配或末端錯配。
如本文所用，關於核酸(例如寡核苷酸)之「雙鏈體」意指經由兩個反向平行之核苷酸序列之互補鹼基配對而形成之結構。
如本文所用，「賦形劑」意指可包括在本文組合物中之非治療劑，例如以提供或有助於期望稠度或穩定效應。
如本文所用，「肝細胞(hepatocyte或hepatocytes)」意指肝臟實質組織之細胞。該等細胞約佔肝臟質量之70%-85%，且製造血清白蛋白、纖維蛋白原(FBN)及凝血因子之凝血酶原群(因子3及因子4除外)。肝細胞譜系細胞之標誌物包括(但不限於)轉甲狀腺素(Ttr)、麩醯胺酸合成酶(Glul)、肝細胞核因子1a (Hnf1a)及肝細胞核因子4a (Hnf4a)。成熟肝細胞之標誌物可包括(但不限於)細胞色素P450 (Cyp3a11)、富馬醯乙醯乙酸水解酶(Fah)、葡萄糖6-磷酸(G6p)、白蛋白(Alb)及OC2-2F8。例如，參見Huch等人(2013)
Nature494:247-250。
如本文所用，「肝毒劑」意指本身對肝臟具有毒性或可經加工以形成對肝臟具有毒性之代謝物之化合物、病毒或其他物質。肝毒劑可包括(但不限於)四氯化碳(CCl
4)、乙醯胺酚(對乙醯胺基酚)、氯乙烯、砷、氯仿及非類固醇消炎藥(諸如阿斯匹林(aspirin)及苯丁唑吡酮)。
如本文所用，「個體」意指任何哺乳動物，包括貓、狗、小鼠、大鼠及靈長類動物，尤其人類。此外，「個體(subject)」或「患者」可與「個體(individual)」互換使用。
如本文所用，「不穩定連接體」意指可裂解(例如由酸性pH)之連接體。同樣，「相當穩定之連接體」意指無法裂解之連接體。
如本文所用，「肝臟炎症」或「肝炎」意指肝臟變得腫脹、功能障礙及/或疼痛之身體狀況，尤其是由於損傷或感染引起，如可能由暴露於肝毒劑引起。症狀可包括黃疸、疲勞、虛弱、噁心、嘔吐、食慾減退及體重減輕。肝臟炎症若不進行治療，則可能進展為纖維化、硬化、肝臟衰竭或肝癌。
如本文所用，「肝臟纖維化(liver fibrosis)」、「肝纖維化」或「肝臟纖維化(fibrosis of the liver)」係指細胞外基質蛋白在肝臟中之過度累積，該等蛋白可包括膠原(I、III及IV)、FBN、粗纖維調節素、彈性蛋白、層黏蛋白、玻尿酸及由發炎及肝臟細胞死亡產生之蛋白多糖。肝臟纖維化若不進行治療，則可能進展為硬化、肝臟衰竭或肝癌。
如本文所用，「環」意指核酸(例如寡核苷酸)之未配對區，其兩側為彼此充分互補之兩個反向平行核酸區，使得在適當雜交條件下(例如於磷酸鹽緩衝液中、於細胞中)，該兩個位於未配對區兩側之反向平行區雜交以形成雙鏈體(稱為「莖」)。
如本文所用，「經修飾之核苷酸間鍵聯」意指與具有磷酸二酯鍵之參考核苷酸間鍵聯相比具有一或多個化學修飾之核苷酸間鍵聯。經修飾之核苷酸可為非天然鍵聯。通常，經修飾之核苷酸間鍵聯為存在該經修飾之核苷酸間鍵聯之核酸賦予一或多種合意性質。舉例而言，經修飾之核苷酸可改良熱穩定性、抗降解性、核酸酶抗性、溶解度、生物利用度、生物活性、降低之免疫原性等。
如本文所用，「經修飾之核苷酸」係指與選自以下之相應參考核苷酸相比具有一或多個化學修飾之核苷酸：腺嘌呤核糖核苷酸、鳥嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸、腺嘌呤去氧核糖核苷酸、鳥嘌呤去氧核糖核苷酸、胞嘧啶去氧核糖核苷酸及胸苷去氧核糖核苷酸。經修飾之核苷酸可為非天然核苷酸。經修飾之核苷酸可在其糖、核鹼基及/或磷酸酯基中具有(例如)一或多個化學修飾。另外或替代地，經修飾之核苷酸可具有一或多個與相應參考核苷酸結合之化學部分。通常，經修飾之核苷酸為存在該經修飾之核苷酸之核酸賦予一或多種合意性質。舉例而言，經修飾之核苷酸可改良熱穩定性、抗降解性、核酸酶抗性、溶解度、生物利用度、生物活性、降低之免疫原性等。
如本文所用，「缺口四環結構」意指以分開之有義股及反義股為特徵之RNAi寡核苷酸之結構，其中有義股具有與反義股互補之區，且其中至少一條股(通常有義股)具有四環，其經構形以穩定在該至少一條股內形成之毗鄰莖區。
如本文所用，「核苷」意指核鹼基-糖組合，其中該核鹼基部分通常為雜環鹼基。此等雜環鹼基之兩種最常見類別為嘌呤及嘧啶。糖通常為戊糖，諸如核糖或去氧核糖(例如2'-去氧核糖)。
如本文所用，「核苷酸」意指具有以下各項之有機分子：核苷(核鹼基，諸如腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶；及戊糖，諸如核糖或2'-去氧核糖)及磷酸酯基，其可作為核酸聚合物(諸如去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA))之單體單元。
如本文所用，「寡核苷酸」意指短核酸分子(例如長度少於約100個核苷酸)。寡核苷酸可為單股(ss)或雙股。寡核苷酸可具有雙鏈體區或可不具有雙鏈體區。作為一組非限制性實例，寡核苷酸可為(但不限於)小干擾RNA (siRNA)、微小RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、Dicer受質干擾RNA (DsiRNA)、反義寡核苷酸(ASO)、短siRNA或單股siRNA。通常，雙股寡核苷酸為RNAi寡核苷酸。
如本文所用，「懸突」意指末端非鹼基配對核苷酸，其由延伸超過互補股末端之一條股或一個區產生，該一條股或一個區與該互補股形成雙鏈體。懸突可包括一或多個自雙股寡核苷酸之5'末端或3'末端雙鏈體區延伸之未配對核苷酸。懸突可為雙股寡核苷酸之反義股或有義股上之3'或5'懸突。
如本文所用，「磷酸酯類似物」意指模擬磷酸酯基之靜電及/或空間性質之化學部分。在一些實施例中，磷酸酯類似物定位於寡核苷酸之5'末端核苷酸處，代替常常易於酶促去除之5'-磷酸酯。5'磷酸酯類似物可包括磷酸酶抗性鍵聯。磷酸酯類似物之實例包括(但不限於) 5'膦酸酯，諸如5'亞甲基膦酸酯(5'-MP)及5'-(E)-乙烯基膦酸酯(5'-VP)。寡核苷酸可在5'末端核苷酸之糖的4'-碳位置處具有磷酸酯類似物(稱為「4'-磷酸酯類似物」)。4'-磷酸酯類似物之實例為氧基甲基膦酸酯，其中氧基甲基之氧原子結合至糖部分(例如在其4'-碳處)或其類似物。例如，參見國際專利申請公開案第WO 2018/045317號。已開發出針對寡核苷酸之5'端之其他修飾(例如，參見國際專利申請案第WO 2011/133871號；美國專利第8,927,513號；及Prakash等人(2015)
Nucleic Acids Res.43:2993-3011)。
如本文所用，「SCAP相關之疾患」或「SCAP相關之疾病」或「SCAP相關之病症」意指SCAP活性增加及/或存在例如SCAP多型性之此一疾病、病症或疾患。例示性SCAP相關之疾患、疾病或病症包括(但不限於) AH、ALD、CCA、硬化、肝纖維化、肝臟炎症、HCC、肝臟脂肪變性、NAFLD、NASH及PSC以及個體之相關疾病、病症及疾患，諸如高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、ASCVD、糖尿病及/或肥胖症。
如本文所用，關於基因(例如
SCAP)之「表現降低」或「活性降低」意指與適當參考(例如參考細胞、細胞群體、樣品或個體)相比，由該基因編碼之RNA轉錄本(例如SCAP mRNA)或蛋白質(例如SCAP蛋白)之量或水準降低及/或該基因或蛋白質在細胞、細胞群體、樣品或個體中之活性量或水準降低。舉例而言，與未經雙股寡核苷酸處理之細胞相比，使細胞與本文之寡核苷酸(例如具有反義股之寡核苷酸，該反義股具有與包括SCAP mRNA之核苷酸序列互補之核苷酸序列)接觸之行為可使得mRNA、蛋白質及/或活性之量或水準降低(例如經由利用RNAi路徑使SCAP mRNA降解)。類似地，且如本文所用，「降低表現」或「降低活性」意指使基因(例如
SCAP)之表現降低之行為。具體而言，且如本文所用，「
SCAP表現降低」或「
SCAP活性降低」意指與適當參考(例如參考細胞、細胞群體組織或個體)相比，細胞、細胞群體、樣品或個體中
SCAP活性(諸如SCAP mRNA及/或SCAP蛋白及/或SCAP活性)之量或水準降低。
如本文所用，「互補區」意指核酸(例如雙股寡核苷酸)之如下核苷酸序列：其與反向平行核苷酸序列充分互補，以允許該兩個核苷酸序列在適當雜交條件下(例如於磷酸鹽緩衝液中、於細胞中等)雜交。本文之寡核苷酸包括具有與mRNA靶序列互補之區之靶向序列。
如本文所用，「核糖核苷酸」意指以核糖作為其戊糖之核苷酸，其在2'位含有羥基。經修飾之核糖核苷酸係在除2'位以外之原子上具有一或多種修飾或取代之核糖核苷酸，該(等)修飾或取代包括核鹼基、糖或磷酸酯基中之修飾或取代或核鹼基、糖或磷酸酯基之修飾或取代。
如本文所用，「iRNA」、「iRNA劑」、「RNAi」、「RNAi劑」及「RNA干擾劑」意指一種劑，諸如RNAi寡核苷酸，其含有RNA且經由RNA誘導之沈默複合物(RISC)路徑介導RNA轉錄本之靶向裂解，以經由RNA干擾引導mRNA之序列特異性降解。該劑由此調節、抑制或降低細胞中之基因表現。
如本文所用，「RNAi寡核苷酸」係指(a)具有有義股及反義股之雙股寡核苷酸，其中Argonaute 2 (Ago2)核酸內切酶利用該反義股或該反義股之一部分裂解靶mRNA，或(b)具有單一反義股之單股寡核苷酸，其中Ago2核酸內切酶利用該反義股(或該反義股之一部分)裂解靶mRNA。
如本文所用，「股」係指經由核苷酸間鍵聯(例如磷酸二酯鍵聯或硫代磷酸酯鍵聯)連接在一起之單一鄰接核苷酸序列。股可具有兩個游離端(例如5'端及3'端)。
如本文所用，「合成」係指如下核酸或其他分子：人工合成(例如使用機器，諸如固態核酸合成器)，或原本不源自通常產生該核酸或其他分子之天然來源(例如細胞或生物體)。
如本文所用，「靶向配位體」意指選擇性地結合至所關注組織或細胞之同源分子(例如受體)且能與另一物質結合以將該另一物質靶向所關注組織或細胞之分子(例如胺基糖、碳水化合物、膽固醇、脂質或多肽)。舉例而言，出於將本文之寡核苷酸靶向所關注之特定組織或細胞之目的，可使靶向配位體與該寡核苷酸結合。靶向配位體可選擇性地結合至細胞表面受體。因此，靶向配位體在與寡核苷酸結合時經由選擇性結合至在細胞表面上表現之受體而促進該寡核苷酸遞送至特定細胞中，且由該細胞對包含該寡核苷酸、靶向配位體及受體之複合物進行胞內體內化。此外，靶向配位體可經由連接體與寡核苷酸結合，該連接體在細胞內化之後或在細胞內化期間裂解，使得該寡核苷酸在細胞中自靶向配位體釋放。
如本文所用，「四環」或「teraL」意指增加由側接核苷酸序列之雜交而形成的毗鄰雙鏈體之穩定性之環。穩定性之增加可根據毗鄰莖雙鏈體之解鏈溫度(T
m)增加而偵測到，該解鏈溫度高於由隨機選擇之核苷酸序列組成的一組長度相當之環所平均預期之毗鄰莖雙鏈體之T
m。舉例而言，tetraL可賦予包含長度為至少2個鹼基對(bp)之雙鏈體之髮夾在10 mM NaHPO
4中至少約50℃、至少約55℃、至少約56℃、至少約58℃、至少約60℃、至少約65℃或至少約75℃之T
m。tetraL亦可藉由堆疊相互作用穩定毗鄰莖雙鏈體中之鹼基對。另外，四環中核苷酸間之相互作用包括(但不限於)非沃森-克里克鹼基配對、堆疊相互作用、氫鍵結及接觸相互作用(Cheong等人(1990) Nature 346:680-82；Heus及Pardi (1991) Science 253:191-94)。此處，tetraL可包括或可具有約3至約6個核苷酸，且通常為約4至約5個核苷酸。因此，tetraL可具有3、4、5或6個核苷酸，該等核苷酸可經修飾或可不經修飾(例如其可與靶向部分結合或可不結合)，尤其具有4個核苷酸。任何核苷酸均可用於tetraL中，且可如Cornish-Bowden (1985) Nucleic Acids Res. 13:3021-30中所闡述使用此等核苷酸之標準IUPAC-IUB符號。舉例而言，字母「N」可用於意指任何鹼基均可位於該位置，字母「R」可用於顯示A (腺嘌呤)或G (鳥嘌呤)可位於該位置，且「B」可用於顯示C (胞嘧啶)、G (鳥嘌呤)或T (胸腺嘧啶)可位於該位置。tetraL之實例包括UNCG四環家族(例如UUCG)、GNRA四環家族(例如GAAA)及CUUG四環(Woese等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8467-71；Antao等人(1991) Nucleic Acids Res. 19:5901-05)。DNA四環之實例包括d(GNNA)四環家族(例如d(GTTA))、d(GNRA)四環家族、d(GNAB)四環家族、d(CNNG)四環家族及d(TNCG)四環家族(例如d(TTCG))。例如，參見Nakano等人(2002) Biochem
.41:4281-92；及Shinji等人(2000) Nippon Kagakkai Koen Yokoshu 78:731。此處，tetraL可在缺口tetraL結構內。
如本文所用，「治療(treat或treating)」意指出於就現有疾病、病症或疾患而言改善有需要之個體之健康及/或福祉或者預防或降低發生疾病、病症或疾患之可能性之目的而向該個體提供照護之行為，例如藉由向該個體投與治療劑(例如本文之寡核苷酸)來實施。治療亦可涉及降低個體所經歷之疾病、病症或疾患之至少一種徵象、症狀或促成因素之頻率或嚴重程度。
組合物 SCAP活性之寡核苷酸抑制劑
I. SCAP靶序列：本文之寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸(諸如RNAi寡核苷酸)之反義股)靶向SCAP mRNA內之靶序列。舉例而言，寡核苷酸或其一部分、片段或股結合或退火至SCAP mRNA內之靶序列，藉此抑制
SCAP活性。在一些實施例中，使寡核苷酸靶向SCAP靶序列，以用於抑制活體內
SCAP活性。在一些實施例中，靶向SCAP靶序列之寡核苷酸抑制
SCAP活性之量或程度與該寡核苷酸之效能相關。在一些實施例中，靶向SCAP靶序列之寡核苷酸抑制
SCAP活性之量或程度與該寡核苷酸治療患有或疑似患有與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之個體的治療益處之量或程度相關。
經由檢查並分析SCAP mRNA、包括多種不同物種(例如人類、小鼠及/或猴；例如，參見實例2)之mRNA之核苷酸序列，且由於活體外及活體內測試(例如，參見實例3及實例4)，本文顯示，SCAP mRNA之某些核苷酸序列較其他核苷酸序列更易於基於寡核苷酸抑制
SCAP活性，且因此可用作本文寡核苷酸之靶序列。在一些實施例中，本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸；例如表3中)之有義股包括SCAP靶序列。在一些情況中，本文(例如表3中)之RNAi寡核苷酸之有義股之一部分或區域包括SCAP靶序列。在一些實施例中，SCAP靶序列包含SEQ ID NO: 777至783中之任一者或SEQ ID NO: 785至1168之奇數中之任一者(尤其SEQ ID NO: 915、923、997、1049、1097、1109及1137中之任一者)之序列，或由其組成。
II. SCAP mRNA靶向序列：在一些實施例中，本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸(諸如RNAi寡核苷酸)之反義股)具有與SCAP mRNA互補之區(例如在SCAP mRNA之靶序列內)，以用於靶向細胞中之SCAP mRNA且抑制
SCAP活性。在一些實施例中，寡核苷酸包含SCAP靶向序列(例如雙股寡核苷酸之反義股)，該靶向序列具有藉由互補(沃森-克里克)鹼基配對結合或退火至SCAP mRNA靶序列之互補區。靶向序列或互補區具有適宜長度及鹼基含量，以使寡核苷酸(或其股)能夠結合或退火至SCAP mRNA，以抑制其表現。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為至少約12個、至少約13個、至少約14個、至少約15個、至少約16個、至少約17個、至少約18個、至少約19個、至少約20個、至少約21個、至少約22個、至少約23個、至少約24個、至少約25個、至少約26個、至少約27個、至少約28個、至少約29個或至少約30個核苷酸。或者，靶向序列或互補區之長度為約12至約30個(例如12至30個、12至22個、15至25個、17至21個、18至27個、19至27個或15至30個)核苷酸。或者，靶向序列或互補區之長度為約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在某些實施例中，靶向序列或互補區之長度為18個核苷酸。在某些實施例中，靶向序列或互補區之長度為19個核苷酸。在某些實施例中，靶向序列或互補區之長度為20個核苷酸。在某些實施例中，靶向序列或互補區之長度為21個核苷酸。在某些實施例中，靶向序列或互補區之長度為22個核苷酸。在某些實施例中，靶向序列或互補區之長度為23個核苷酸。在某些實施例中，靶向序列或互補區之長度為24個核苷酸。
在一些實施例中，本文寡核苷酸包含與SCAP mRNA靶向序列完全互補之靶向序列或互補區(例如雙股寡核苷酸之反義股)。在一些實施例中，靶向序列或互補區與SCAP mRNA靶向序列部分互補。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之序列完全互補之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之序列部分互補之靶向序列或互補區。
或者，在一些實施例中，本文寡核苷酸包含與包含SCAP mRNA之鄰接核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該鄰接核苷酸序列之長度為約12至約30個核苷酸(例如長度為12至30個、12至28個、12至26個、12至24個、12至20個、12至18個、12至16個、14至22個、16至20個、18至20個或18至19個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸包含與包含SCAP mRNA之鄰接核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該鄰接核苷酸序列之長度為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與包含SCAP mRNA之鄰接核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該鄰接核苷酸序列之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與包含SCAP mRNA之鄰接核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該鄰接核苷酸序列之長度為20個核苷酸。在其他實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之鄰接核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，視情況其中該鄰接核苷酸序列之長度為19個核苷酸。
關於本文寡核苷酸之靶向序列或互補區，其與如SEQ ID NO: 777至783中之任一者中所示序列之鄰接核苷酸互補，且跨越反義股之全長。在一些實施例中，寡核苷酸之互補區與如SEQ ID NO: 777至783中之任一者中所示序列之鄰接核苷酸互補，且跨越反義股全長之一部分。在一些其他實施例中，寡核苷酸包括互補區(例如在雙股寡核苷酸之反義股上)，該互補區至少部分(例如完全)與跨越如SEQ ID NO: 777至783中之任一者中所示序列之核苷酸1-20、1-19、1-18等之鄰接核苷酸段互補。
或者，寡核苷酸包含與相應SCAP mRNA靶序列具有一或多個鹼基對(bp)錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，靶向序列或互補區與相應SCAP靶序列具有至多約1個、至多約2個、至多約3個、至多約4個、至多約5個等錯配，前提係靶向序列或互補區在適當雜交條件下結合或退火至SCAP mRNA之能力及/或寡核苷酸降低或抑制
SCAP活性之能力得以維持。換言之，靶向序列或互補區具有不超過1個、不超過2個、不超過3個、不超過4個或不超過5個與相應SCAP靶序列之錯配，前提係靶向序列或互補區在適當雜交條件下結合或退火至SCAP mRNA之能力及/或寡核苷酸降低或抑制
SCAP活性之能力得以維持。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有1個錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有2個錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有3個錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有4個錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有5個錯配之靶向序列或互補區。在其他實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有一個以上錯配(例如2、3、4、5或更多個錯配)之靶向序列或互補區，其中至少2個(例如全部)錯配連續定位(例如連續2、3、4、5或更多個錯配)，或其中該等錯配散佈在整個靶向序列或互補區之任何位置。在其他實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有一個以上錯配(例如2、3、4、5或更多個錯配)之靶向序列或互補區，其中至少2個(例如全部)錯配連續定位(例如連續2、3、4、5或更多個錯配)，或其中至少一個或多個非錯配鹼基對位於該等錯配之間或其組合。
III. 寡核苷酸類型：多種寡核苷酸類型及/或結構可用於靶向SCAP mRNA，包括(但不限於) RNAi寡核苷酸、ASO、miRNA等。出於抑制
SCAP活性之目的，考慮本文或別處所闡述之寡核苷酸類型中之任一者用作納入本文靶向序列之框架。在一些實施例中，本文寡核苷酸藉由在涉及Dicer之上游或下游與RNAi路徑接合而抑制
SCAP活性。舉例而言，已開發出每一股之大小為約19-25個核苷酸且具有至少一個具有1至5個核苷酸之3'懸突之RNAi寡核苷酸(例如，參見美國專利第8,372,968號)。亦已開發出更長之寡核苷酸，其由Dicer加工以生成活性RNAi產物(例如，參見美國專利第8,883,996號)。進一步工作產生延伸之雙股寡核苷酸，其中至少一條股之至少一端延伸超出雙鏈體靶向區，包括其中一條股包括熱力學穩定之tetraL之結構(例如，參見美國專利第8,513,207號及第8,927,705號，以及國際專利申請公開案第WO 2010/033225號)。此等結構包括單股延伸物(在分子之一側或兩側上)以及雙股延伸物。
本文寡核苷酸在涉及Dicer (例如Dicer裂解)之下游與RNAi路徑接合。在一些實施例中，寡核苷酸在有義股之3'端具有懸突(例如長度為1、2或3個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸(例如siRNA)包括與靶mRNA (例如SCAP mRNA)反義之21核苷酸反義股以及互補有義股，其中該兩股退火以形成19-bp雙鏈體及在任一或兩個3'端之2核苷酸懸突。亦考慮更長之寡核苷酸設計，包括具有23個核苷酸之反義股及21個核苷酸之有義股之寡核苷酸，其中在分子右側(有義股之3'端/反義股之5'端)存在平端，且在分子左側(有義股之5'端/反義股之3'端)存在兩個核苷酸之3'反義股懸突。在此等分子中，存在21 bp雙鏈體區。例如，參見美國專利第9,012,138號；第9,012,621號及第9,193,753號。
本文寡核苷酸包含有義股及反義股，該兩股之長度範圍均為約17至約26個(例如17至26個、20至25個或21至23個)核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，該兩股之長度範圍均為約19至約22個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股等長。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，使得在有義股或反義股上存在3'懸突或在有義股及反義股二者上均存在3'懸突。在一些實施例中，對於有義股及反義股之長度範圍均為約21至約23個核苷酸之寡核苷酸而言，有義股、反義股或有義股及反義股二者上之3'懸突之長度為1或2個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含22個核苷酸之反義股及20個核苷酸之有義股，其中在分子右側(有義股之3'端/反義股之5'端)存在平端，且在分子左側(有義股之5'端/反義股之3'端)存在2個核苷酸之3'反義股懸突。在此等分子中，存在20-bp雙鏈體區。
本文所用之其他寡核苷酸設計包括：16-mer siRNA (例如，參見「Nucleic Acids in Chemistry & Biology」, Blackburn (編輯), Royal Society of Chemistry, 2006)；shRNA (例如具有19 bp或更短之莖；例如，參見Moore等人(2010) Methods Mol. Biol
.629:141-58)；平端siRNA (例如，長度為19 bp；例如，參見Kraynack及Baker (2006)
RNA12:163-76)；不對稱siRNA (aiRNA；例如，參見Sun等人(2008) Nat. Biotechnol. 26:1379-82)；不對稱更短雙鏈體siRNA (例如，參見Chang等人(2009) Mol. Ther. 17:725-32)；叉形siRNA (例如，參見Hohjoh (2004) FEBS Lett. 557:193-98)；單股siRNA (例如，參見Elsner (2012) Nat. Biotechnol. 30:1063)；啞鈴形環狀siRNA (例如，參見Abe等人(2007) J. Am. Chem. Soc. 129:15108-09)；及小的內部分段干擾RNA (sisiRNA；例如，參見Bramsen等人(2007) Nucleic Acids Res
.35:5886-97)。可在本文中用於降低或抑制
SCAP活性之寡核苷酸結構之其他非限制性實例為miRNA、shRNA及短siRNA (例如，參見Hamilton等人(2002) EMBO J. 21:4671-79；亦參見美國專利第7,659,389號)。
或者，本文寡核苷酸為單股。此等結構包括(但不限於)單股RNAi分子。最近之努力已證明單股RNAi分子之活性(例如，參見Matsui等人(2016) Mol. Ther
.24:946-55)。在一些實施例中，寡核苷酸為ASO。ASO為具有如下核鹼基序列之單股寡核苷酸：當以5'至3'方向書寫或繪示時，包括特定核酸之靶向區段之反向互補序列，且經適當修飾(例如作為間隔體(gapmer))以誘導細胞中RNA酶H介導之對其靶RNA之裂解或(例如作為混合體(mixmer))以便抑制細胞中靶mRNA之轉譯。本文所用之ASO係以此項技術中已知之任何適宜方式進行修飾，包括(例如)如美國專利第9,567,587號中所示(包括(例如)長度、核鹼基(嘧啶、嘌呤)之糖部分及核鹼基之雜環部分之改變)。此外，几十年來，ASO一直用於降低特定靶基因之表現(例如，參見Bennett等人(2017) Annu. Rev. Pharmacol
.57:81-105)。
IV. 雙股RNAi寡核苷酸：用於靶向SCAP mRNA並抑制
SCAP活性(例如經由RNAi路徑)之雙股RNAi寡核苷酸包含有義股及反義股。在一些實施例中，有義股及反義股為單獨股且不共價連接。在一些實施例中，有義股與反義股共價連接。
在一些實施例中，有義股包含第一區(R1)及第二區(R2)，其中R2包含第一亞區(S1)、triL或L及第二亞區(S2)，其中triL或L位於S1與S2之間，且其中S1與S2形成第二雙鏈體(D2)。D2具有各種長度。在一些實施例中，D2之長度為約1 bp至約6 bp。在其他實施例中，D2之長度為2-6 bp、3-6 bp、4-6 bp、5-6 bp、1-5 bp、2-5 bp、3-5 bp或4-5 bp。在其他實施例中，D2之長度為1 bp、2 bp、3 bp、4 bp、5 bp或6 bp。在某些實施例中，D2之長度為6 bp。
在一些實施例中，有義股之R1與反義股形成第一雙鏈體(D1)。在一些實施例中，D1之長度為至少約15個(例如至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個或至少21個)核苷酸。在其他實施例中，D1之長度為約12至約30個核苷酸(例如長度為12至30個、12至27個、15至22個、18至22個、18至25個、18至27個、18至30個或21至30個核苷酸)。在其他實施例中，D1之長度為至少12個核苷酸(例如長度為至少12個、至少15個、至少20個、至少25個或至少30個核苷酸)。在其他實施例中，D1之長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在某些實施例中，D1之長度為20個核苷酸。在一些實施例中，D1不跨越有義股及/或反義股之全長。在其他實施例中，D1跨越有義股或反義股或該二者之全長。在某些實施例中，D1跨越有義股及反義股二者之全長。
在某些實施例中，本揭示案闡述用於降低或抑制
SCAP活性之RNAi寡核苷酸，其包括有義股，該有義股包含如表3中所示之序列(例如SEQ ID NO: 9至392之奇數中之任一者)、尤其SEQ ID NO: 139、147、221、273、321、333及361，或替代地由其組成。
在某些實施例中，本揭示案闡述用於降低或抑制
SCAP活性之RNAi寡核苷酸，其包括反義股，該反義股包含如表3中所示之序列(例如SEQ ID NO: 9至392之偶數中之任一者)、尤其SEQ ID NO: 140、148、222、274、322、334及362，或替代地由其組成。
在某些其他實施例中，RNAi寡核苷酸包括有義股，該有義股包含SEQ ID NO: 139、147、221、273、321、333及361中之任一者之核苷酸序列或替代地由其組成；及反義股，該反義股包含SEQ ID NO: 140、148、222、274、322、334及362中之任一者之核苷酸序列或替代地由其組成。
在某些實施例中，RNAi寡核苷酸之有義股及反義股分別選自：
(a) SEQ ID NO: 139及140，
(b) SEQ ID NO: 147及148，
(c) SEQ ID NO: 221及222，
(d) SEQ ID NO: 273及274，
(e) SEQ ID NO: 321及 322，
(f) SEQ ID NO: 333及334，及
(g) SEQ ID NO: 361及362。
在某些其他實施例中，RNAi寡核苷酸包括有義股，該有義股包含SEQ ID NO: 147或333之核苷酸序列或替代地由其組成；及反義股，該反義股包含SEQ ID NO: 148或334之核苷酸序列或替代地由其組成。或者，有義股為SEQ ID NO: 147且反義股為SEQ ID NO: 148。或者，有義股為SEQ ID NO: 333且反義股為SEQ ID NO: 334。
在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包括有義股，該有義股包含如表4中所示之核苷酸序列(例如SEQ ID NO: 393至776之奇數中之任一者)、尤其SEQ ID NO: 523、531、605、657、705、717及745，或替代地由其組成。
在某些實施例中，RNAi寡核苷酸包括反義股，該反義股包含如表4中所示之核苷酸序列(例如SEQ ID NO: 393至776之偶數中之任一者)、尤其SEQ ID NO: 524、532、606、658、706、718及746，或替代地由其組成。
在某些其他實施例中，RNAi寡核苷酸包括有義股，該有義股包含SEQ ID NO: 523、531、605、657、705、717及745中之任一者之核苷酸序列或替代地由其組成；及反義股，該反義股包含SEQ ID NO: 524、532、606、658、706、718及746中之任一者之核苷酸序列或替代地由其組成。
在某些實施例中，RNAi寡核苷酸之有義股及反義股分別選自：
(a') SEQ ID NO: 523及524，
(b') SEQ ID NO: 531及532，
(c') SEQ ID NO: 605及606，
(d') SEQ ID NO: 657及658，
(e') SEQ ID NO: 705及706，
(f') SEQ ID NO: 717及718，及
(g') SEQ ID NO: 745及746。
在某些其他實施例中，RNAi寡核苷酸包括有義股，該有義股包含SEQ ID NO: 531或717之核苷酸序列或替代地由其組成；及反義股，該反義股包含SEQ ID NO: 532或718之核苷酸序列或替代地由其組成。或者，有義股為SEQ ID NO: 531且反義股為SEQ ID NO: 532。或者，有義股為SEQ ID NO: 717且反義股為SEQ ID NO: 718。
熟習此項技術者應瞭解，在一些實施例中，在描述寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)或其他核酸之結構時參考序列表中所呈現之序列。在此等實施例中，當與指定序列進行比較時，實際寡核苷酸或其他核酸具有一或多個替代核苷酸(例如DNA核苷酸之RNA對應體或RNA核苷酸之DNA對應體)及/或一或多個經修飾之核苷酸及/或一或多個經修飾之核苷酸間鍵聯及/或一或多個其他修飾，同時保持與該指定序列基本上相同或相似之互補性質。
在一些實施例中，本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)包括25核苷酸有義股及27核苷酸反義股，其在由Dicer酶作用時，產生併入至成熟RISC中之反義股。在其他實施例中，雙股寡核苷酸之有義股長於25個核苷酸(例如26、27、28、29或30個核苷酸)。在其他實施例中，雙股寡核苷酸之有義股長於27個核苷酸(例如28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個核苷酸)。
在一些實施例中，寡核苷酸之一個5'端之熱力學穩定性不及另一5'端。在一些實施例中，寡核苷酸係不對稱的，且包括在有義股3'端之平端及在反義股3'端之3'懸突。在一些實施例中，反義股上之3'懸突之長度為約1至約8個核苷酸(例如長度為1、2、3、4、5、6、7或8個核苷酸)。通常，用於RNAi之雙股寡核苷酸在反義股之3'端具有兩個核苷酸之懸突。然而，可能存在其他懸突。在一些實施例中，懸突為3'懸突，其長度介於約1至約6個核苷酸之間，視情況為1至5、1至4、1至3、1至2、2至6、2至5、2至4、2至3、3至6、3至5、3至4、4至6、4至5、5至6個核苷酸，或1、2、3、4、5或6個核苷酸。然而，在其他實施例中，懸突為5'懸突，其包含介於約1至約6個核苷酸之長度，視情況為1至5、1至4、1至3、1至2、2至6、2至5、2至4、2至3、3至6、3至5、3至4、4至6、4至5、5至6個核苷酸，或1、2、3、4、5或6個核苷酸。
在一些實施例中，反義股之3'端上之2個末端核苷酸經修飾。在一些實施例中，反義股之3'端上之該2個末端核苷酸與靶mRNA (例如SCAP mRNA)互補。在其他實施例中，反義股之3'端上之該2個末端核苷酸不與靶mRNA互補。在一些實施例中，本文寡核苷酸之反義股3'端上之該2個末端核苷酸未配對。在一些實施例中，缺口tetraL結構中寡核苷酸之每一3'端上之2個末端核苷酸為GG。通常，雙股寡核苷酸之每一3'端上之2個末端GG核苷酸中之一者或兩者不與靶mRNA互補。
在一些實施例中，在有義股與反義股之間存在一或多個(例如1、2、3、4或5個)錯配。若在有義股與反義股之間存在一個以上錯配，則其可連續定位(例如連續2個、3個或更多個)，或散佈於整個互補區中。在一些實施例中，有義股之3'端含有一或多個錯配。在某些實施例中，在有義股之3'端併入兩個錯配。在一些實施例中，鹼基錯配或寡核苷酸有義股3'端區段之去穩定改良或增加雙股寡核苷酸之效能。
在一些實施例中，在構成本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)之有義股與反義股之間存在一或多個(例如1、2、3、4或5個)錯配。若在有義股與反義股之間存在一個以上錯配，則其可連續定位(例如連續2個、3個或更多個)，或散佈於整個互補區中。在一些實施例中，有義股之3'端包含一或多個錯配。在一些實施例中，在有義股之3'端併入兩(2)個錯配。在一些實施例中，鹼基錯配或本文寡核苷酸有義股3'端區段之去穩定改良或增加寡核苷酸之效能。在一些實施例中，本文寡核苷酸之有義股及反義股包含選自表3之核苷酸序列，視情況選自由以下組成之群：
(a) SEQ ID NO: 139及140，
(b) SEQ ID NO: 147及148，
(c) SEQ ID NO: 221及222，
(d) SEQ ID NO: 273及274，
(e) SEQ ID NO: 321及 322，
(f) SEQ ID NO: 333及334，及
(g) SEQ ID NO: 361及362，
其中在有義股與反義股之間存在一或多個(例如1、2、3、4或5個)錯配。
A. 有義股：本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)包括有義股序列，該有義股序列包括如表3或表4之有義股中所示之序列。在一些實施例中，寡核苷酸包括具有如SEQ ID NO: 139、147、221、273、321、333及361中之任一者中所示序列之至少約12個(例如至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)鄰接核苷酸之有義股，或具有SEQ ID NO: 140、148、222、274、322、334及362中之任一者之核苷酸序列之有義股。
此外，寡核苷酸可包括長度為至多約50個核苷酸(例如長度為至多50個、至多40個、至多36個、至多30個、至多27個、至多25個、至多21個、至多19個、至多17個或至多12個核苷酸)之有義股。在一些實施例中，寡核苷酸可具有長度為至少約12個核苷酸(例如長度為至少12個、至少15個、至少19個、至少21個、至少25個、至少27個、至少30個、至少36個或至少38個核苷酸)之有義股。或者，寡核苷酸可具有長度範圍為約12至約40個(例如12至40個、12至36個、12至32個、12至28個、15至40個、15至36個、15至32個、15至28個、17至21個、17至25個、19至27個、19至30個、20至40個、22至40個、25至40個或32至40個)核苷酸之有義股。在某些實施例中，寡核苷酸可具有長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個核苷酸之有義股。
在一些實施例中，有義股在其3'端包含莖-環結構。在其他實施例中，有義股在其5'端包含莖-環結構。在一些實施例中，莖-環係藉由股內鹼基配對形成。在其他實施例中，莖為長度為約2 bp、3 bp、4 bp、5 bp、6 bp、7 bp、8 bp、9 bp、10 bp、11 bp、12 bp、13 bp或14 bp之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為2個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為3個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為4個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為5個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為6個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為7個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為8個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為9個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為10個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為11個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為12個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為13個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為14個核苷酸之雙鏈體。
在一些實施例中，莖-環為寡核苷酸提供保護免於降解(例如酶促降解)並促進或改良靶向及/或遞送至靶細胞、組織或器官(例如肝臟)，或兩者。舉例而言，莖-環之L為具有一或多個促進、改良或增加靶向至靶mRNA (例如SCAP mRNA)之修飾的核苷酸提供對靶基因表現(例如
SCAP活性)之抑制及/或至靶細胞、組織或器官(例如肝臟)之遞送，或兩者。在一些實施例中，莖-環本身或針對莖-環之修飾不會實質上影響寡核苷酸之固有基因表現抑制活性，但促進、改良或增加寡核苷酸之穩定性(例如提供保護免於降解)及/或至靶細胞、組織或器官(例如肝臟)之遞送。在某些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股包括(例如在其3'端)如 S1-L-S2所示之莖-環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為至多約10個核苷酸之單股環(例如長度為3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸)。在一些實施例中，L之長度為3個核苷酸(在本文中稱為「三環」或「triL」)。在一些實施例中，L之長度為4個核苷酸(在本文中稱為「四環」或「tetraL」)。在一些實施例中，L之長度為5個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為6個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為7個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為8個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為9個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為10個核苷酸。在某些實施例中，L之長度為4個核苷酸。圖1繪示此一寡核苷酸之非限制性實例。在一些實施例中，如上文所闡述具有結構S1-L-S2之莖-環之L為tetraL (例如在缺口tetraL結構內)。在一些實施例中，tetraL包含核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、遞送配位體及其組合。在某些實施例中，tetraL包含序列5'-GAAA-3'。在其他某些實施例中，莖-環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 784)。
在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 785-1168之奇數中之任一者之鄰接核苷酸序列、尤其SEQ ID NO: 915、923、997、1049、1097、1109及1137中之任一者互補之靶向序列或互補區，且寡核苷酸包含有義股，該有義股包含(例如在其3'端)如 S1-L-S2所示之莖-環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為至多約10個核苷酸(例如長度為3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸)之單股環。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 785-1168之奇數中之任一者之鄰接核苷酸序列、尤其SEQ ID NO: 915、923、997、1049、1097、1109及1137中之任一者互補之靶向序列或互補區，且寡核苷酸包含有義股，該有義股包含(例如在其3'端)如S1-L-S2所示之莖-環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為4個核苷酸之單股環。
在一些實施例中，如本文所闡述具有結構S1-L-S2之莖-環之L為triL。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 785-1168之奇數中之任一者之鄰接核苷酸序列、尤其SEQ ID NO: 915、923、997、1049、1097、1109及1137中之任一者互補之靶向序列或互補區，及triL。在一些實施例中，triL包含核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、配位體(例如遞送配位體)及其組合。
在一些實施例中，如上文所闡述具有結構S1-L-S2之莖-環之L為tetra。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 785-1168之奇數中之任一者之鄰接核苷酸序列、尤其SEQ ID NO: 915、923、997、1049、1097、1109及1137中之任一者互補之靶向序列或互補區，及tetraL。在一些實施例中，tetraL包含核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、配位體(例如遞送配位體)及其組合。
B. 反義股：本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)包括反義股，該反義股包括如表3 (未經修飾)或表4 (經修飾)之反義股中所示之序列。在一些實施例中，寡核苷酸包括具有如SEQ ID NO: 139、147、221、273、321、333及361中之任一者中所示序列之至少約12個(例如至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)鄰接核苷酸之反義股，或具有SEQ ID NO: 140、148、222、274、322、334及362中之任一者之核苷酸序列之反義股。
此外，寡核苷酸可包括長度為至多約50個核苷酸(例如長度為至多50個、至多40個、至多35個、至多30個、至多27個、至多25個、至多21個、至多19個、至多17個或至多12個核苷酸)之反義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為至少約12個核苷酸(例如長度為至少12個、至少15個、至少19個、至少21個、至少22個、至少25個、至少27個、至少30個、至少35個或至少38個核苷酸)之反義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度範圍為約12至約40個(例如12至40個、12至36個、12至32個、12至28個、15至40個、15至36個、15至32個、15至28個、17至22個、17至25個、19至27個、19至30個、20至40個、22至40個、25至40個或32至40個)核苷酸之反義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為15至30個核苷酸之反義股。在一些實施例中，本文所揭示之寡核苷酸中之任一者之反義股之長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為22個核苷酸之反義股。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如表3中所示之序列(例如SEQ ID NO: 9至392之偶數中之任一者)或由其組成。在一些實施例中，本文寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如表3中所示序列(例如SEQ ID NO: 9至392之偶數中之任一者)之至少約12個(例如至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)鄰接核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之用於靶向
SCAP之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如表3中所示之序列(例如SEQ ID NO: 9至392之偶數中之任一者)、尤其SEQ ID NO: 140、148、222、274、322、334及362中之任一者，或由其組成。在一些實施例中，本文寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如表4中所示序列(例如SEQ ID NO: 393至776之偶數中之任一者)之至少約12個(例如至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)鄰接核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之用於靶向
SCAP之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 524、532、606、658、706、718及746中之任一者中所示之序列或由其組合。在一些實施例中，本文寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 524、532、606、658、706、718及746中之任一者中所示序列之至少約12個(例如至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)鄰接核苷酸。
C. 雙鏈體長度：本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)包括在有義股與反義股之間形成的雙鏈體，其長度為至少約12個(例如至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個或至少21個)核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度範圍為約12至約30個核苷酸(例如長度為12至30個、12至27個、12至22個、15至25個、18至30個、18至22個、18至25個、18至27個、18至30個、19至30個或21至30個核苷酸)。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為12、13、14、15、16、17、18、19、29、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為12個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為13個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為14個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為15個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為16個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為17個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為18個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為20個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為22個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為23個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為24個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為25個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為26個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為27個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為28個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為29個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體之長度為30個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體不跨越有義股及/或反義股之全長。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體跨越有義股或反義股之全長。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成的雙鏈體跨越有義股及反義股二者之全長。
D. 寡核苷酸末端：本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，其中任一股或全部兩股之末端包含平端。在一些實施例中，寡核苷酸包含作為單獨股之有義股及反義股，其形成在反義股之3'末端具有懸突之不對稱雙鏈體區。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中任一股或全部兩股之末端包含含有一或多個核苷酸之懸突。在一些實施例中，構成懸突之該一或多個核苷酸為未配對之核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股之3'末端及該反義股之5'末端包含平端。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股之5'末端及該反義股之3'末端包含平端。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中任一股或全部兩股之3'末端包含含有一或多個核苷酸之3'懸突。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股包含含有一或多個核苷酸之3'懸突。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該反義股包含含有一或多個核苷酸之3'懸突。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股二者均包含含有一或多個核苷酸之3'懸突。
在一些實施例中，3'懸突之長度為約1至約20個核苷酸(例如長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核苷酸)。在一些實施例中，3'懸突之長度為約1至19個、1至18個、1至17個、1至16個、1至15個、1至14個、1至13個、1至12個、1至11個、1至10個、1至9個、1至8個、1至7個、1至6個、1至5個、1至4個、1至3個或1至2個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為1個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為2個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為3個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為4個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為5個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為6個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為7個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為8個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為9個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為10個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為11個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為12個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為13個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為14個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為15個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為16個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為17個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為18個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，3'懸突之長度為20個核苷酸。
在某些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該反義股包含3'懸突。
V. 寡核苷酸修飾：本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)包括至少一個修飾。寡核苷酸可以各種方式經修飾以改良或控制特異性、穩定性、遞送、生物利用度、對核酸酶降解之抗性、免疫原性、鹼基配對性質、RNA分佈及細胞攝取以及與治療或研究用途相關之其他特徵。
在一些實施例中，修飾係經修飾之糖。在一些實施例中，修飾係5'末端磷酸酯基。在一些實施例中，修飾係經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，修飾係經修飾之鹼基。在一些實施例中，寡核苷酸包含本文所闡述修飾中之任一者或其任何組合。舉例而言，在一些實施例中，寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'末端磷酸酯基、至少一個經修飾之核苷酸間鍵聯及至少一個經修飾之鹼基。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自表3、視情況由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) SEQ ID NO: 139及140，
(b) SEQ ID NO: 147及148，
(c) SEQ ID NO: 221及222，
(d) SEQ ID NO: 273及274，
(e) SEQ ID NO: 321及 322，
(f) SEQ ID NO: 333及334，及
(g) SEQ ID NO: 361及362，
其中寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'末端磷酸酯基、至少一個經修飾之核苷酸間鍵聯及至少一個經修飾之鹼基。
在其他實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其具有根據以下之修飾模式：
有義股：5'-mX-S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX-3'，該有義股與以下雜交：
反義股：5'-[甲基膦酸酯-4O-mX]-S-fX-S-fX-S-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-S-mX-S-mX-3'，其中mX = 2'-OMe修飾之核苷酸，fX = 2'-F修飾之核苷酸，-S- =硫代磷酸酯鍵聯，- =磷酸二酯鍵聯，[甲基膦酸酯-4O-mX] = 4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基修飾之核苷酸，且ademX-GalNAc =與核苷酸連接之GalNAc，且其中該有義股及該反義股包含選自表3、視情況選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) SEQ ID NO:139及140，
(b) SEQ ID NO:147及148，
(c) SEQ ID NO:221及222，
(d) SEQ ID NO:273及274，
(e) SEQ ID NO:321及 322，
(f) SEQ ID NO:333及334，及
(g) SEQ ID NO:361及362。
A. 糖修飾：經修飾之糖(本文中亦稱為糖類似物)包括經修飾之去氧核糖或核糖部分，其中，例如，一或多個修飾發生在糖之2'、3'、4'及/或5'碳位置處。經修飾之糖亦包括非天然、替代性碳結構，諸如存在於以下中之彼等結構：鎖核酸(「LNA」；例如，參見Koshkin等人(1998) Tetrahedron 54:3607-30)、解鎖核酸(「UNA」；例如，參見Snead等人(2013) Mol. Ther-Nuc. Acids 2:e103)及橋接核酸(「BNA」；例如，參見Imanishi及Obika (2002) Chem. Commun
.16:1653-59)。
在一些實施例中，糖中之核苷酸修飾係2'-修飾，諸如2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-F、2'-胺基乙基(EA)、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)或2'-FANA。在某些實施例中，修飾係2'-F、2'-OMe或2'-MOE。在其他實施例中，糖中之修飾係對糖環之修飾，其包括對糖環之一或多個碳之修飾。舉例而言，糖中之修飾係糖之2'-氧連接至糖之1'-碳或4'-碳，或2'-氧經由伸乙基或亞甲基橋連接至1'-碳或4'-碳。在其他實施例中，修飾係缺少2'-碳至3'-碳鍵之無環糖。在其他實施例中，修飾係硫醇基，諸如在糖之4'位。
本文寡核苷酸包括至少1個經修飾之核苷酸(例如至少1個、至少5個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個、至少50個、至少55個、至少60個或更多個)。在一些實施例中，有義股包含至少1個經修飾之核苷酸(例如至少1個、至少5個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個或更多個)。在一些實施例中，反義股包含至少1個經修飾之核苷酸(例如至少1個、至少5個、至少10個、至少15個、至少20個或更多個)。
在某些實施例中，有義股中除tetraL外之所有核苷酸均經修飾。同樣，反義股之所有核苷酸均經修飾。在一些實施例中，寡核苷酸之所有核苷酸(亦即有義股及反義股之成對核苷酸)均經修飾。如上文且在一些實施例中，經修飾之核苷酸係2'-修飾(例如2'-F、2'-OMe、2'-MOE及/或2'-FANA)。在某些實施例中，經修飾之核苷酸係2'-修飾，諸如2'-F或2'-OMe。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股中約10%-15%、10%、11%、12%、13%、14%或15%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股中約18%-23% (例如18%、19%、20%、21%、22%或23%)之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股中約38%-43% (例如38%、39%、40%、41%、42%或43%)之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，有義股中約11%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，有義股中約22%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，有義股中約40%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股中約25%至約35% (例如25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%)之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，反義股中約32%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸之約15%至約25% (例如15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%或25%)之其核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸之約35%-45% (例如35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%或45%)之其核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸中約19%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸中約29%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸中約40%之核苷酸包含2'-F修飾。
此外，本文寡核苷酸可具有不同的修飾模式。在一些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有如表4 (以及圖1)中所示之修飾模式之有義股序列及具有如表4中所示之修飾模式之反義股。在一些實施例中，有義股之8位、9位、10位或11位中之一或多者經2'-F修飾。在其他實施例中，位於有義股中1至7位、12至27位及31至36位之每一核苷酸之糖部分經2'-OMe修飾。在某些實施例中，有義股之8至11位經2'-F修飾，且1至7位、12至27位及31至36位經2'-OMe修飾。
在某些其他實施例中，有義股包含位於8至11位的經2'-F修飾之核苷酸、位於1至7位、12至27位及31至36位的經2'-OMe修飾之核苷酸、位於28位、29位及30位的GalNAc結合之核苷酸及位於1位與2位之間的硫代磷酸酯鍵聯。
在一些實施例中，反義股包含位於2至5位、7位、10位及14位經2'-F修飾之一或多個核苷酸，以及位於1位、6位、8至9位、11至13位及15至22位經2'-OMe修飾之一或多個核苷酸。某些實施例揭示寡核苷酸，其中反義股包含位於2至5位、7位、10位及14位的經2'-F修飾之核苷酸，及位於1位、6位、8至9位、11至13位及15至22位的經2'-OMe修飾之核苷酸。
在某些實施例中，反義股包含位於2至5位、7位、10位及14位的經2'-F修飾之核苷酸、位於1位、6位、8至9位、11至13位及15至22位之2'-OMe、位於1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、20位與21位之間及21位與22位之間的硫代磷酸酯鍵聯。
B. 5'末端磷酸酯：5'末端磷酸酯基可用於增強本文之寡核苷酸與Ago2之相互作用。然而，具有5'-磷酸酯基之寡核苷酸可易於經由磷酸酶或其他酶降解，此可限制其活體內生物利用度。在一些實施例中，本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸)包含對此降解具有抗性之5'磷酸酯類似物。此等磷酸酯類似物之實例包括(但不限於)氧基甲基 膦酸酯、乙烯基膦酸酯、丙二醯基膦酸酯或其組合。在某些實施例中，寡核苷酸股之3'端連接至模擬天然5'-磷酸酯基之靜電及空間性質之化學部分(「磷酸酯模擬物」)。
或者或另外，本文寡核苷酸在糖之4'-碳位置處具有磷酸酯類似物(稱為「4'-磷酸酯類似物」)。例如，參見國際專利申請公開案第WO 2018/045317號。在一些實施例中，本文寡核苷酸在5'末端核苷酸處包括4'-磷酸酯類似物。在一些實施例中，磷酸酯類似物為氧基甲基膦酸酯，其中氧基甲基之氧原子結合至糖部分(例如在其4'-碳處)或其類似物。在其他實施例中，4'-磷酸酯類似物為硫甲基膦酸酯或胺基甲基膦酸酯，其中硫甲基之硫原子或胺基甲基之氮原子結合至糖部分或其類似物之4'-碳。在某些實施例中，4'-磷酸酯類似物為氧基甲基膦酸酯，其由式-O-CH
2-PO(OH)
2或-O-CH
2-PO(OR)
2表示，其中R獨立地選自H、CH
3、烷基、CH
2CH
2CN、CH
2OCOC(CH
3)
3、CH
2OCH
2CH
2Si (CH
3)
3或保護基團。在某些實施例中，烷基為CH
2CH
3。在某些其他實施例中，R獨立地選自H、CH
3或CH
2CH
3。
C. 經修飾之核苷酸間鍵聯：除上文修飾以外，本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸)亦包含經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，磷酸酯修飾或取代產生包含至少約1個(例如至少1個、至少2個、至少3個或至少5個)經修飾之核苷酸間鍵聯之寡核苷酸。在一些實施例中，本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸)包含約1至約10個(例如1至10個、2至8個、4至6個、3至10個、5至10個、1至5個、1至3個或1至2個)經修飾之核苷酸間鍵聯。在其他實施例中，寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個經修飾之核苷酸間鍵聯。
經修飾之核苷酸間鍵聯之實例包括(但不限於)二硫代磷酸酯鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯、磷酸三酯鍵聯、硫羰基烷基膦酸酯鍵聯、硫羰基烷基磷酸三酯鍵聯、亞磷醯胺鍵聯、膦酸酯鍵聯或硼代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，如本文所揭示之任一寡核苷酸之至少一個經修飾之核苷酸間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。
在一些實施例中，本文寡核苷酸在有義股之1位與2位之間、反義股之1位與2位之間、反義股之2位與3位之間、反義股之3位與4位之間、反義股之20位與21位之間及反義股之21位與22位之間中的一或多者處包括硫代磷酸酯鍵聯。在其他實施例中，寡核苷酸在有義股之1位與2位之間、反義股之1位與2位之間、反義股之2位與3位之間、反義股之3位與4位之間、反義股之20位與21位之間及反義股之21位與22位之間中的每一者處包含硫代磷酸酯鍵聯。
在某些實施例中，本文寡核苷酸包括：
有義股，其具有位於8至11位的經2'-F修飾之核苷酸、位於1至7位、12至27位及31至36位的經2'-OMe修飾之核苷酸、位於28位、29位及30位的GalNAc結合之核苷酸及位於1位與2位之間的硫代磷酸酯鍵聯；
反義股，其具有位於2至5位、7位、10位及14位的經2'-F修飾之核苷酸、位於1位、6位、8至9位、11至13位及15至22位之2'-OMe、位於1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、20位與21位之間及21位與22位之間的硫代磷酸酯鍵聯以及位於1位之5'末端核苷酸(包含4'-磷酸酯類似物)，視情況其中該5'末端核苷酸包含4-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基尿苷[甲基膦酸酯-4O-mU]；其中該反義股之1至20位與該有義股之1至20位形成雙鏈體區，其中該有義股之21至36位形成莖-環，其中27至30位形成該莖-環之環，視情況其中27至30位包含tetraL，其中該反義股之21及22位包含懸突，且其中該有義股及該反義股選自表3、視情況選自由以下組成之群：
(a) SEQ ID NO: 139及140，
(b) SEQ ID NO: 147及148，
(c) SEQ ID NO: 221及222，
(d) SEQ ID NO: 273及274，
(e) SEQ ID NO: 321及 322，
(f) SEQ ID NO: 333及334，及
(g) SEQ ID NO: 361及362。
在某些其他實施例中，經修飾之有義股及反義股選自表4、視情況選自由以下組成之群：
(a') SEQ ID NO: 523及524，
(b') SEQ ID NO: 531及532，
(c') SEQ ID NO:605及606，
(d') SEQ ID NO: 657及658，
(e') SEQ ID NO: 705及706，
(f') SEQ ID NO: 717及718，及
(g') SEQ ID NO: 745及746。
D. 鹼基修飾：除上文修飾以外，本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸)亦包含一或多個經修飾之核鹼基。在一些實施例中，經修飾之核鹼基(在本文中亦稱為鹼基類似物)在核苷酸糖部分之1'位連接。在一些實施例中，經修飾之核鹼基為含氮鹼基。在其他實施例中，經修飾之核鹼基不含氮原子。例如，參見美國專利申請公開案第2008/0274462號。在某些其他實施例中，經修飾之核苷酸為通用鹼基。然而，在某些實施例中，經修飾之核苷酸不含核鹼基(無鹼基)。
關於通用鹼基，其包含位於經修飾之核苷酸中之核苷酸糖部分之1'位或核苷酸糖部分取代中之等同位置之雜環部分，當該雜環部分存在於雙鏈體中時係與一種以上類型之鹼基相對定位，而不實質上改變該雙鏈體之結構。此外，且與同靶核酸完全互補之參考單股核酸(例如寡核苷酸)相比，具有通用鹼基之單股核酸與靶核酸所形成之雙鏈體之T
m低於由互補核酸所形成之雙鏈體之T
m。然而，與其中通用鹼基已經鹼基置換以生成單一錯配之參考單股核酸相比，具有通用鹼基之單股核酸與靶核酸所形成之雙鏈體之T
m高於由具有錯配鹼基之核酸所形成之雙鏈體之T
m。
例示性通用結合核苷酸包括(但不限於)肌苷、1-β-D-呋喃核糖基-5-硝基吲哚及/或1-β-D-呋喃核糖基-3-硝基吡咯(例如，參見美國專利申請公開案第2007/0254362號；Van Aerschot等人(1995) Nucleic Acids Res. 23:4363-70；Loakes等人(1995) Nucleic Acids Res
.23:2361-66；以及Loakes及Brown (1994) Nucleic Acids Res. 22:4039-403)。
E. 可逆修飾：雖然可進行某些修飾以保護本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)在到達靶細胞之前免受活體內環境影響，但亦可在該等寡核苷酸到達靶細胞之胞質液時進行該等修飾以降低寡核苷酸之效能或活性。因此，可進行可逆修飾，使得寡核苷酸在細胞外保持合意性質，接著在進入細胞之胞質環境後將該等修飾去除。可逆修飾可(例如)藉由胞內酶之作用或藉由細胞內部之化學條件(例如經由胞內麩胱甘肽還原)來去除。
在一些實施例中，可逆修飾之核苷酸包含麩胱甘肽敏感性部分。通常，寡核苷酸經環狀二硫化物部分化學修飾，以遮蔽由核苷酸間二磷酸酯鍵聯產生之負電荷並改良細胞攝取及核酸酶抗性。參見美國專利申請公開案第2011/0294869號、國際專利申請公開案第WO 2014/088920號及第WO 2015/188197號，以及Meade等人(2014) Nat. Biotechnol
.32:1256-63。核苷酸間二磷酸酯鍵聯之此可逆修飾經設計以由胞質液之還原環境(例如麩胱甘肽)胞內裂解。早期實例包括據報導能在細胞內部裂解之中和性磷酸三酯修飾(例如，參見Dellinger等人(2003) J. Am. Chem. Soc
.125:940-50)。
一些可逆修飾在寡核苷酸將暴露於核酸酶及其他嚴苛環境條件(例如pH)之活體內投與期間保護寡核苷酸(例如穿過血液及/或細胞之溶酶體/胞內體區室)。當釋放至麩胱甘肽水準高於細胞外間隙之細胞胞質液中時，修飾逆轉，且產生裂解之寡核苷酸。與使用不可逆化學修飾之可用選擇相比，使用可逆麩胱甘肽敏感性部分可將空間上較大之化學基團引入至寡核苷酸中。此乃因該等較大之化學基團將在胞質液中被去除，且因此不會干擾寡核苷酸在細胞胞質液內之生物活性。因此，該等較大之化學基團可經工程化以賦予寡核苷酸各種優點，諸如核酸酶抗性、親脂性、電荷、熱穩定性、特異性及降低之免疫原性。在一些實施例中，麩胱甘肽敏感性部分之結構可經工程化以改變其釋放之動力學。
在一些實施例中，麩胱甘肽敏感性部分連接至核苷酸之糖。在某些實施例中，麩胱甘肽敏感性部分連接至經修飾之核苷酸之糖的2'-碳。另外或替代地，麩胱甘肽敏感性部分連接至糖之5'-碳，特別是當經修飾之核苷酸為寡核苷酸之5'末端核苷酸時。另外或替代地，麩胱甘肽敏感性部分連接至糖之3'-碳，特別是當經修飾之核苷酸為寡核苷酸之3'末端核苷酸時。在一些實施例中，麩胱甘肽敏感性部分包括磺醯基(例如，參見國際專利申請公開案第WO 2018/039364號)。
VI. 靶向配位體：期望本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)靶向一或多種細胞或一或多種器官。此一策略可有助於避免在其他器官中之不合意效應，或避免寡核苷酸過度損失至將不受益於該等寡核苷酸之細胞、組織或器官中。因此，寡核苷酸可經修飾以促進靶向及/或遞送至組織、細胞或器官(例如促進寡核苷酸遞送至肝臟)。在一些實施例中，寡核苷酸經修飾以促進其遞送至肝臟之肝細胞。在一些實施例中，寡核苷酸包含至少一個與一或多個靶向配位體結合之核苷酸(例如1、2、3、4、5、6或更多個核苷酸)。
例示性靶向配位體包括(但不限於)碳水化合物、胺基糖、膽固醇、肽、多肽、蛋白質或蛋白質之一部分(例如抗體或抗體片段)或脂質。在一些實施例中，靶向配位體為適配體。舉例而言，靶向配位體係用於靶向腫瘤血管或神經膠質瘤細胞之Arg-Gly-Asp (RGD)肽、用於靶向腫瘤血管或間質之Cys-Arg-Glu-Lys-Ala (CREKA)肽、運鐵蛋白、乳鐵蛋白或用於靶向中樞神經系統(CNS)血管上表現的運鐵蛋白受體之適配體或用於靶向神經膠質瘤細胞上之表皮生長因子受體(EGFR)之抗EGFR抗體。在某些實施例中，靶向配位體係一或多個GalNAc部分。
在一些實施例中，寡核苷酸之1個或多個(例如1、2、3、4、5或6個)核苷酸各自可與單獨之靶向配位體結合。在一些實施例中，寡核苷酸之2至4個核苷酸各自與單獨之靶向配位體結合。在其他實施例中，靶向配位體可與有義股或反義股之任一端之2至4個核苷酸結合(例如靶向配位體與有義股或反義股之5'或3'端上之2至4個核苷酸懸突或延伸物結合)，使得靶向配位體類似牙刷之刷毛，且寡核苷酸類似牙刷。舉例而言，寡核苷酸在有義股之5'或3'端包含莖-環，且莖-環之L之1、2、3或4個核苷酸可與靶向配位體個別地結合。在一些實施例中，寡核苷酸在有義股之3'端包含莖-環，其中該莖-環之L包括triL或tetraL，且其中該triL或該tetraL之3或4個核苷酸分別與靶向配位體個別地結合。
GalNAc為ASGPR之高親和力配位體，其主要在肝細胞之血竇表面上表現，且在結合含有末端半乳糖或GalNAc殘基之循環糖蛋白(去唾液酸糖蛋白)、使其內化及後續清除中起主要作用。GalNAc部分與本文寡核苷酸之結合(間接或直接)用於將該等寡核苷酸靶向至在細胞上表現之ASGPR。在一些實施例中，寡核苷酸與至少一或多個GalNAc部分結合，其中該等GalNAc部分將寡核苷酸靶向至在人類肝臟細胞(例如人類肝細胞)上表現之ASGPR。
寡核苷酸直接或間接地與單價GalNAc結合。在一些實施例中，寡核苷酸直接或間接地與1個以上單價GalNAc結合(亦即，與2、3或4個單價GalNAc部分結合，且通常與3或4個單價GalNAc部分結合)。在一些實施例中，寡核苷酸與一或多個二價GalNAc、三價GalNAc或四價GalNAc部分結合。
在一些實施例中，寡核苷酸之1個或多個(例如1、2、3、4、5或6個)核苷酸各自可與GalNAc部分結合。在一些實施例中，L之2至4個核苷酸各自與單獨之GalNAc結合。在其他實施例中，triL之1至3個核苷酸各自與單獨之GalNAc結合。在一些實施例中，靶向配位體與有義股或反義股之任一端之2至4個核苷酸結合(例如配位體與有義股或反義股之5'或3'端上之2至4個核苷酸懸突或延伸物結合)，使得GalNAc部分類似牙刷之刷毛且寡核苷酸類似牙刷。在一些實施例中，GalNAc部分與有義股之核苷酸結合。舉例而言，4個GalNAc部分與有義股之L中之核苷酸結合，其中每一GalNAc部分與1個核苷酸結合。在某些實施例中，3個GalNAc部分與有義股之L中之核苷酸結合，其中每一GalNAc部分與1個核苷酸結合。
在一些實施例中，本文寡核苷酸包含經由本文所闡述之任何連接體連接至triL或tetraL之任一或多個核苷酸之GalNAc，如下文所繪示(X =雜原子)：
。
在某些實施例中，本文寡核苷酸包含與鳥嘌呤核苷酸連接之單價GalNAc，稱為2'-胺基二乙氧基甲醇-鳥嘌呤-GalNAc或[ademG-GalNAc]，如下所繪示：
。
在某些實施例中，本文寡核苷酸包含與腺嘌呤核苷酸連接之單價GalNAc，稱為2'-胺基二乙氧基甲醇-腺嘌呤-GalNAc或[ademA-GalNAc]，如下所繪示：
。
下文顯示具有5'至3'核苷酸序列GAAA (L =連接體，X =雜原子)之tetraL的此結合之實例，其中顯示莖連接點。此一tetraL存在於(例如)表3及表4中所列示且如圖1中所示之有義股之27-30位。在化學式中，
用於描述與寡核苷酸股之連接點：
。
使用適當方法或化學(例如點擊化學)將靶向配位體連接至核苷酸。使靶向配位體與核苷酸結合之一種方式係藉由使用點擊連接體。在一些實施例中，使用基於縮醛之連接體使靶向配位體與本文之任一寡核苷酸之核苷酸結合。基於縮醛之連接體揭示於(例如)國際專利申請公開案第WO 2016/100401號中。在一些實施例中，連接體為不穩定連接體。然而，在其他實施例中，連接體係穩定的。下文顯示具有5'至3'核苷酸GAAA之teraL之實例，其中使用縮醛連接體將GalNAc部分連接至環之核苷酸。此一環存在於(例如)表3或表4中所列示之任一有義股之27-30位。在化學式中，
係與寡核苷酸股之連接點：
或
。
在一些實施例中，在靶向配位體(例如GalNAc部分)與寡核苷酸之間提供雙鏈體延伸物(例如長度為至多3、4、5或6 bp)。在其他實施例中，寡核苷酸不具有與其結合之GalNAc。
調配物及醫藥組合物
將本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸)或其醫藥學上可接受之鹽(例如三氟乙酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽)併入至調配物或醫藥組合物中。已開發出各種調配物以促進寡核苷酸之使用。舉例而言，可使用使降解最小化、促進遞送及/或攝取或為調配物中之寡核苷酸提供另一有益性質之調配物將寡核苷酸遞送至個體或細胞環境。在一些實施例中，將寡核苷酸調配於緩衝溶液(諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液)、脂質體、膠束結構及殼體中。
為改良活體內相容性及有效性，可使寡核苷酸與多種無機及有機酸/鹼中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之酸/鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹽及其常用製備方法為此項技術中所熟知(例如，參見Stahl等人，「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」，第2修訂版(Wiley-VCH, 2011))。本文使用之醫藥學上可接受之鹽包括鈉鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽及乙酸鹽。
使用本文寡核苷酸與陽離子脂質之調配物以促進寡核苷酸轉染至細胞中。舉例而言，可使用陽離子脂質(諸如lipofectin)、陽離子甘油衍生物及多陽離子分子(例如多離胺酸)。適宜脂質包括Oligofectamine (ThermoFisher Technologies)、Lipofectamine (Life Technologies)、NC388 (Ribozyme Pharmaceuticals, Inc.)或FuGene 6 (Roche)，所有該等脂質均係根據製造商說明書使用。
因此，在一些實施例中，本文調配物包含脂質體、脂質、脂質複合物、微球、微粒、奈米球或奈米顆粒(諸如脂質奈米顆粒)，或可以其他方式調配以供向有需要之個體的細胞、組織、器官或身體投與(例如，參見Remington, 「The Science and Practice of Pharmacy」 (L.V. Allen Jr.編輯，第22版，Pharmaceutical Press, 2013)。
在一些實施例中，本文調配物進一步包含賦形劑，其可賦予組合物改良之穩定性、改良之吸收、改良之溶解度及/或活性成分之治療增強。在一些實施例中，賦形劑為緩衝劑(例如檸檬酸鈉、磷酸鈉、tris鹼或氫氧化鈉)或媒劑(例如緩衝溶液、石蠟脂、二甲亞碸或礦物油)。在一些實施例中，將本文寡核苷酸凍乾以延長儲放壽命，且隨後在使用前製成溶液(例如投與給個體)。因此，包括該等寡核苷酸中之一或多者之醫藥組合物中之賦形劑係凍乾保護劑(例如甘露醇、乳糖、聚乙二醇或聚乙烯吡咯啶酮)或塌陷溫度調節劑(例如聚葡萄糖、Ficoll™或明膠)。
醫藥組合物經調配以與其預期投與途徑相容。投與途徑包括(但不限於)非經腸(例如靜脈內、肌內、腹膜內、真皮內及皮下)、經口(例如吸入)、經皮(例如局部)、經黏膜及經直腸投與。
適於注射使用之醫藥組合物包含無菌水溶液(倘若可溶於水)或分散液，及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與，適宜載劑包括(但不限於)生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL™ (BASF)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。載劑為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類)以及其適宜混合物之溶劑或分散介質。在許多實施例中，將較佳在組合物中包含等滲劑，諸如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)及/或氯化鈉。無菌可注射溶液係藉由將所需量之本文寡核苷酸與上文所列舉之一種成分或多種成分之組合一起按需要併入所選溶劑中，之後過濾滅菌來製備。
此外，醫藥組合物包含至少約0.1%或更多之治療劑(例如本文之一或多種寡核苷酸)，但治療劑之百分比可為總組合物之重量或體積之約1%至約80%或更多。製備此等醫藥調配物之熟習此項技術者將考慮諸如溶解度、生物利用度、生物半衰期、投與途徑、產品儲放壽命以及其他藥理學考慮因素等因素，且因此，可能期望多種劑量及治療方案。
即使若干個實例係關於本文之至少一種寡核苷酸之肝臟靶向遞送，但亦考慮對其他組織之靶向。
套組
可將本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)併入至套組中，該套組包含本文之一或多種寡核苷酸及使用說明書。在一些實施例中，套組包含該等寡核苷酸中之一或多者，及含有該套組及/或其任何組分之使用說明書之包裝插頁。在其他實施例中，套組包含適宜容器、該等寡核苷酸中之一或多者、一或多種對照及各種緩衝劑、試劑、酶及如此項技術中已知之其他標準成分。
在一些實施例中，容器可為至少一個小瓶、孔、測試管、燒瓶、瓶、注射器或其他容器器件，其中放置該一或多種寡核苷酸，且在一些實施例中經適當等分。在提供額外組分之其他實施例中，套組含有放置此組分之額外容器。套組亦包含用於將該一或多種寡核苷酸及任何其他試劑封閉限制容納以進行商業銷售之器件。此等容器包括其中保留期望小瓶之注射或吹塑成型塑膠容器。容器及/或套組包含帶有使用說明書及/或警告之標籤。
在一些實施例中，套組包含本文之一或多種寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑或包含該等寡核苷酸中之一或多者之醫藥組合物，以及關於治療有需要之個體的與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患或延遲其進展之說明書。
方法製備方法
本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)係使用熟習此項技術者已知之方法及/或技術製得，諸如習用核酸固相合成。利用標準核苷酸或核苷前體(例如亞磷醯胺)，在適宜核酸合成器上組裝寡核苷酸之多核苷酸。自動化核酸合成器(包括DNA/RNA合成器)可自例如Applied Biosystems (Foster City, CA)、BioAutomation (Irving, TX)及GE Healthcare Life Sciences (Pittsburgh, PA)商業獲得。
如熟習此項技術者所理解，可使用合成寡核苷酸之其他方法及/或技術。另外，各個合成步驟係以交替順序或次序實施，以給出期望化合物。可用於合成寡核苷酸之其他合成化學轉變、保護基團(例如針對鹼基上存在之羥基、胺基等)及保護基團方法(保護及去保護)為此項技術中所已知，且闡述於(例如) Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」，VCH出版社(1989)；Greene及Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons (1991)；Fieser及Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1994)；及Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1995)中。
使用方法
I. 降低細胞、組織、器官及生物體中之
SCAP活性之方法：
使用本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)降低細胞、組織、器官或個體中之SCAP mRNA、SCAP蛋白及/或SCAP活性。該等方法包括本文所闡述之步驟，且該等步驟可(但不一定)按所闡述之順序進行。然而，亦可想象其他順序。此外，個別或多個步驟在時間上並行及/或重疊及/或個別地或以多次重複之步驟進行。此外，該等方法包括額外未指定之步驟。
該等方法包括使有效量的本文之任一寡核苷酸接觸或遞送至細胞、細胞群體、組織、器官或個體，以用於降低
SCAP表現。在一些實施例中，藉由量測細胞中SCAP mRNA、SCAP蛋白及/或SCAP活性之量或水準之降低來測定
SCAP活性之降低。
關於適當之細胞類型，細胞類型係表現mRNA之任何細胞(例如肝細胞、巨噬細胞、單核球源性細胞、前列腺癌細胞、腦細胞、內分泌組織、骨髓、淋巴結、肺、膽囊、肝臟、十二指腸、小腸、胰臟、腎臟、胃腸道、膀胱、脂肪及軟組織以及皮膚)。在一些實施例中，細胞係自個體獲得之原代細胞。在一些實施例中，原代細胞經歷有限次數之傳代，使得細胞實質上維持天然表型性質。在一些實施例中，細胞為離體、活體內或活體外細胞(亦即，使得本文之一或多種寡核苷酸可遞送至培養中之細胞或細胞所在之生物體)。
在一些實施例中，使用此項技術中已知之核酸遞送方法將本文寡核苷酸遞送至細胞或細胞群體，該遞送方法包括(但不限於)注射含有寡核苷酸之溶液、藉由覆蓋有寡核苷酸之顆粒轟擊、使細胞或細胞群體暴露於含有寡核苷酸之溶液或在寡核苷酸存在下使細胞膜電穿孔。使用此項技術中已知之將寡核苷酸遞送至細胞之其他方法，諸如脂質介導之載劑轉運、化學品介導之轉運及陽離子脂質體轉染(諸如磷酸鈣)及其他方法。
藉由評估細胞或細胞群體中與
SCAP基因表現相關之一或多種分子、性質或特徵之分析或技術(例如使用
SCAP表現生物標記物)或藉由評估直接指示細胞或細胞群體中之
SCAP活性之分子(例如SCAP mRNA、SCAP蛋白及/或SCAP活性)之分析或技術來測定
SCAP活性之降低。在一些實施例中，寡核苷酸降低
SCAP活性之程度係藉由將與該等寡核苷酸接觸之細胞或細胞群體中之
SCAP活性與對照細胞或細胞群體(例如未與該等寡核苷酸接觸或與對照寡核苷酸接觸之細胞或細胞群體)進行比較來評估。在一些實施例中，預先測定對照細胞或細胞群體中
SCAP活性之對照量或水準，使得不需要在實施分析或技術之每個實例中量測對照量或水準。預先測定之水準或值採取多種形式，包括(但不限於)單一截止值，諸如中值或平均值。
使本文寡核苷酸接觸或遞送至細胞或細胞群體使得
SCAP活性降低。在一些實施例中，
SCAP活性之降低係相對於未與該等寡核苷酸接觸或與對照寡核苷酸接觸之細胞或細胞群體中之
SCAP活性之對照量或水準而言。在一些實施例中，相對於
SCAP活性之對照量或水準，
SCAP活性之降低為約1%或更低、約5%或更低、約10%或更低、約15%或更低、約20%或更低、約25%或更低、約30%或更低、約35%或更低、約40%或更低、約45%或更低、約50%或更低、約55%或更低、約60%或更低、約70%或更低、約80%或更低或約90%或更低。在一些實施例中，
SCAP活性之對照量或水準係尚未與本文寡核苷酸接觸之細胞或細胞群體中的SCAP mRNA、SCAP蛋白及/或SCAP活性之量或水準。在一些實施例中，根據本文方法將寡核苷酸遞送至細胞或細胞群體之效應係在任何有限時期或時間量(例如分鐘、小時、天、週、月)後評價。舉例而言，在細胞或細胞群體中測定
SCAP活性至少約4小時、約8小時、約12小時、約18小時或約24小時。或者，在使寡核苷酸接觸或遞送至細胞或細胞群體後至少約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約21天、約28天、約35天、約42天、約49天、約56天、約63天、約70天、約77天或約84天或更長時間測定細胞或細胞群體中之
SCAP活性。在其他實施例中，在使寡核苷酸接觸或遞送至細胞或細胞群體後至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月或約6個月或更長時間測定細胞或細胞群體中之
SCAP活性。
在一些實施例中，本文寡核苷酸係以轉殖基因之形式遞送，該轉殖基因經工程化以在細胞中表現該等寡核苷酸或股(例如有義及反義股)中之一或多者。舉例而言，使用經工程化以表現本文之任一寡核苷酸之轉殖基因來遞送寡核苷酸。可使用病毒載體(例如腺病毒、反轉錄病毒、牛痘病毒、痘病毒、腺相關病毒或單純疱疹病毒)或非病毒載體(例如質體或合成mRNA)來遞送轉殖基因。在一些實施例中，將轉殖基因直接注射至個體中。
II. 治療方法：
治療患有、疑似患有或處於發生與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患風險下之個體的方法包括向該個體投與本文之至少一或多種寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)。另外，治療或減弱個體之與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之發作或進展的方法包括使用本文之一或多種寡核苷酸。此外，在患有與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之個體中達成一或多種治療益處之方法包括提供本文之一或多種寡核苷酸。在一些實施例中，可藉由投與治療有效量的本文之任一或多種寡核苷酸治療個體。在一些實施例中，治療包括降低
SCAP活性。在一些實施例中，對個體進行治療性治療。在一些實施例中，對個體進行預防性治療。在所有該等實施例中，所關注之寡核苷酸選自表3或表4。
在一些實施例中，向患有與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之個體投與該一或多種寡核苷酸或包括其之醫藥組合物，使得該個體之SCAP活性降低，藉此治療該個體。在一些實施例中，個體之SCAP mRNA之量或水準降低。在其他實施例中，個體之SCAP蛋白之量或水準降低。在其他實施例中，個體之SCAP活性之量或水準降低。在其他實施例中，個體、尤其肝臟中之肝臟TG (例如肝臟中之一或多種TG或總TG)及/或膽固醇之量或水準降低。在其他實施例中，肝臟炎症之量或水準可降低。在其他實施例中，肝臟纖維化之量或水準降低。在其他實施例中，血漿天冬胺酸轉胺酶(AST)、血漿丙胺酸轉胺酶(ALT)、血漿細胞角蛋白18 (CK-18)或甚至血漿N末端III型膠原前肽(Pro-C3)之量或水準降低。在上文所揭示之任一實施例，寡核苷酸包含具有SEQ ID NO:532、531、605、657、705、717及745中之任一者之核苷酸序列的有義股，及具有SEQ ID NO:524、532、606、658、706、718及746中之任一者之核苷酸序列的反義股。
在一些實施例中，與在投與該一或多種寡核苷酸或其醫藥組合物之前的
SCAP活性相比，該個體中之
SCAP活性降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在其他實施例中，與未接受該一或多種寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如參考或對照個體)中之
SCAP活性相比，該個體中之
SCAP活性降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。
在某些實施例中，與在投與該一或多種寡核苷酸或其醫藥組合物之前的SCAP mRNA之量或水準相比，該個體中之SCAP mRNA之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在一些實施例中，與未投與該一或多種寡核苷酸或醫藥組合物或投與對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如參考或對照個體)中的SCAP mRNA之量或水準相比，該個體中之SCAP mRNA之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。
在某些實施例中，與在投與該一或多種寡核苷酸或其醫藥組合物之前的SCAP蛋白之量或水準相比，該個體中之SCAP蛋白之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在其他實施例中，與未投與該一或多種寡核苷酸或醫藥組合物或投與對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如參考或對照個體)中的SCAP蛋白之量或水準相比，該個體中之SCAP蛋白之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。
在某些實施例中，與在投與該一或多種寡核苷酸或其醫藥組合物之前的SCAP活性之量或水準相比，該個體中之SCAP活性之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在一些實施例中，與未投與該一或多種寡核苷酸或醫藥組合物或投與對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如參考或對照個體)中的SCAP活性之量或水準相比，該個體中之SCAP活性之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。
在某些實施例中，與在投與該一或多種寡核苷酸或其醫藥組合物之前的TG之量或水準相比，該個體中之TG、尤其肝臟TG之量或水準可降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在一些實施例中，與未投與該一或多種寡核苷酸或醫藥組合物或投與對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如參考或對照個體)中的TG之量或水準相比，該個體中之TG之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。
在某些實施例中，與在投與該一或多種寡核苷酸或其醫藥組合物之前的膽固醇之量或水準相比，該個體中之膽固醇、尤其肝臟膽固醇之量或水準可降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在一些實施例中，與未投與該一或多種寡核苷酸或醫藥組合物或投與對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如參考或對照個體)中的膽固醇之量或水準相比，該個體中之膽固醇之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。
本文中，在自個體中獲得或分離之細胞(例如肝細胞)、細胞群體或細胞群(例如類器官)、組織(例如肝臟組織)、樣品(例如肝臟生檢樣品)、器官(例如肝臟)、血液或其部分(例如血漿)或任何其他生物材料中，
SCAP活性、SCAP mRNA、SCAP蛋白、SCAP活性、肝臟TG、肝臟膽固醇或其任何組合之量或水準降低。在一些實施例中，在自個體中獲得或分離之一種以上類型之細胞(例如肝細胞及一或多種其他類型之細胞)、一組以上細胞、一種以上類型之組織(例如肝臟組織及一或多種其他類型之組織)、一種以上類型之樣品(例如肝臟生檢樣品及一或多種其他類型之生檢樣品)、一種以上器官(例如肝臟及一或多種其他器官)、一種以上血液部分(例如血漿及一或多種其他血液部分)中，
SCAP活性、SCAP mRNA、SCAP蛋白、SCAP活性、TG、膽固醇或其任何組合之量或水準降低。
與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之實例包括(但不限於) AH、ALD、CCA、硬化、肝纖維化、肝臟炎症、HCC、肝臟脂肪變性、NAFLD、NASH及PSC以及個體之相關疾病、病症及疾患，諸如高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、ASCVD、糖尿病及/或肥胖症或其組合。
由於其高特異性，本文寡核苷酸特異性地靶向細胞、組織或器官(例如肝臟)之靶基因之靶mRNA。在預防疾病中，靶基因係起始或維持疾病所需之基因，或係已鑑別為與感染疾病之較高風險相關之基因。在治療疾病中，使本文之一或多種寡核苷酸與展現出疾病或負責介導疾病之細胞、組織或器官接觸。舉例而言，使與野生型(亦即天然)或突變基因(與同
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患相關)之全部或一部分實質上互補之寡核苷酸與所關注之細胞或組織類型(諸如肝細胞或其他肝臟細胞)接觸或引入其中。
在一些實施例中，靶基因來自任何哺乳動物，諸如人類。根據本文方法，可使任何基因沈默。此外，本文方法通常涉及向個體投與治療有效量的本文之一或多種寡核苷酸，亦即能夠產生合意治療結果之量。治療上可接受之量係治療性地治療疾病或病症或疾患之量。用於任一個體之適當劑量將取決於某些因素，包括個體之體型、體表面積、年齡、欲投與之組合物、組合物中之活性成分、投與時間及途徑、一般健康狀況及同時投與之其他治療劑。
在方法中，以下列方式向個體投與本文之任一寡核苷酸或組合物：經腸(例如經口、藉由胃飼管、藉由十二指腸飼管、經由胃造口術或經直腸)、非經腸(例如皮下注射、靜脈內注射或輸注、動脈內注射或輸注、骨內輸注、肌內注射、腦內注射、腦室內注射或鞘內)、局部(例如皮上、吸入、經由滴眼劑或經黏膜)或藉由直接注射至靶器官(例如個體之肝臟)中。通常，靜脈內或皮下投與寡核苷酸或組合物。
作為一組非限制性實例，本文之寡核苷酸或組合物通常按季度(每三個月一次)、雙月(每兩個月一次)、月或週投與。舉例而言，每週、或每隔兩週或三週投與寡核苷酸或組合物。在某些實施例中，每天投與寡核苷酸或組合物。在一些實施例中，向個體投與一或多個負荷劑量之寡核苷酸或組合物，之後投與一或多個維持劑量之寡核苷酸或組合物。
在一些實施例中，個體為人類、NHP或其他哺乳動物。在其他實施例中，個體為家養動物，諸如狗或貓；家畜，諸如馬、牛、豬、綿羊、山羊或雞；及動物，諸如小鼠、大鼠、天竺鼠或倉鼠。
III. 醫學用途：本文寡核苷酸(例如雙股寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸)可用於或適用於治療將受益於降低
SCAP活性之個體(例如患有與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之人類)。在一些實施例中，提供用於或適用於治療患有與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之個體的寡核苷酸。此外，提供用於或適用於製造用於治療與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之藥劑或醫藥組合物的寡核苷酸。在其他實施例中，提供用於或適用於靶向SCAP mRNA且降低
SCAP活性(例如經由RNAi路徑)之寡核苷酸。在其他實施例中，提供用於或適用於靶向SCAP mRNA且降低SCAP mRNA、SCAP蛋白及/或SCAP活性之量或水準(亦即降低
SCAP活性)之寡核苷酸。
在一些實施例中，該等方法包括基於個體具有與
SCAP活性相關之疾病、病症或疾患之標記物(例如生物標記物)或某人易於具有該標記物(諸如(但不限於) SCAP mRNA、SCAP蛋白、SCAP活性或其組合)選擇進行治療之個體。同樣，且如下文所詳述，該等方法亦包括諸如以下之額外步驟：量測或獲得
SCAP活性標記物(例如SCAP蛋白或其他生物標記物)之基線值，且接著將此獲得值與一或多個其他基線值或在向個體投與該等寡核苷酸中之一或多者後所獲得之值進行比較，以評價治療之有效性。
實例
以下非限制性實例係出於闡釋目的而提供，而非具有限制性。
寡核苷酸之合成
實例1：製備雙股RNAi寡核苷酸
寡核苷酸合成及純化：實例中之雙股RNAi寡核苷酸係使用本文所闡述之方法化學合成的。通常，使用如針對19-23 mer siRNA所闡述之固相寡核苷酸合成方法合成雙股RNAi寡核苷酸(例如，參見Scaringe等人(1990) Nucleic Acids Res. 18:5433-41及Usman等人(1987) J. Am. Chem. Soc
.109:7845-45；亦參見美國專利第5,804,683號；第5,831,071號；第5,998,203號；第6,008,400號；第6,111,086號；第6,117,657號；第6,353,098號；第6,362,323號；第6,437,117號及第6,469,158號)。
根據標準方法(Integrated DNA Technologies)合成個別RNA股並進行HPLC純化。舉例而言，使用固相亞磷醯胺化學來合成RNA寡核苷酸，去保護，且使用標準技術(Damha及Olgivie (1993) Methods Mol. Biol. 20:81-114；Wincott等人(1995) Nucleic Acids Res
.23:2677-84)在NAP-5管柱(Amersham Pharmacia Biotech; Piscataway, NJ)上去鹽。使用離子交換高效液相層析(IE-HPLC)，在Amersham Source 15Q管柱(1.0 cm×25 cm；Amersham Pharmacia Biotech)上使用15 min分步線性梯度純化寡聚物。梯度自90:10緩衝液A:B至52:48緩衝液A:B變化，其中緩衝液A為100 mM Tris pH 8.5且緩衝液B為100 mM Tris pH 8.5、1 M NaCl。在260 nm下監測樣品，且收集對應於全長寡核苷酸種類之峰，合併，在NAP-5管柱上去鹽，並凍乾。
藉由毛細管電泳(CE)，在Beckman PACE 5000 (Beckman Coulter, Inc.)上測定每一寡聚物之純度。CE毛細管具有100 μm內徑且含有單股DNA 100R凝膠(Beckman-Coulter)。通常，將約0.6奈莫耳寡核苷酸注射至毛細管中，在444 V/cm之電場中電泳，且藉由260 nm UV吸光度偵測。變性Tris-硼酸鹽-7 M-脲電泳緩衝液購自Beckman-Coulter。如藉由CE所評價，獲得至少90%純之寡核糖核苷酸，其用於下文所闡述之實驗中。在Voyager DE™生物光譜測定工作站(Applied Biosystems)上，遵循製造商之推薦方案藉由基質輔助雷射脫附離子化飛行時間(MALDI-TOF)質譜驗證化合物屬性(identity)。獲得所有寡聚物之相對分子質量，通常在預期分子質量之0.2%內。
製備雙鏈體：將單股RNA寡聚物重新懸浮(例如以100 μM濃度)於具有100 mM乙酸鉀、30 mM HEPES (pH 7.5)之雙鏈體緩衝液中。將互補有義股及反義股以等莫耳量混合，以產生(例如) 50 μM雙鏈體之最終溶液。將樣品在RNA緩衝液(IDT)中加熱至100℃持續5 min，且在使用之前使其冷卻至室溫。將雙股RNA寡核苷酸儲存在-20℃下。單股RNA寡聚物凍乾儲存或儲存在-80℃之無核酸酶水中。
活體外功能實例2：RNAi寡核苷酸對活體外
SCAP活性之調節-基於DsiRNA之化合物
SCAP 靶序列鑑別：為鑑別
SCAP表現之RNAi寡核苷酸抑制劑，使用基於電腦之演算法計算生成SCAP靶序列，該等靶序列適於分析RNAi路徑對
SCAP表現之抑制。該演算法提供與人類SCAP mRNA之適宜
SCAP靶序列(例如SEQ ID NO:1)互補之RNAi寡核苷酸反義股序列。藉由該演算法鑑別之一些反義股序列亦與小鼠及NHP SCAP mRNA之相應
SCAP靶序列(例如分別為SEQ ID NO: 3及7)互補。由此，生成192個雙股RNAi寡核苷酸(格式化為DsiRNA寡核苷酸)，其各自具有獨特之反義股，該反義股具有與藉由該演算法所鑑別出之
SCAP靶序列互補之區。
基於活體外細胞之分析：經由基於活體外細胞之分析測定該192個DsiRNA中之每一者抑制
SCAP表現之能力。此外，且如本文中所示，DsiRNA之有義股及反義股之核苷酸序列具有獨特的經修飾之核苷酸及硫代磷酸酯鍵聯模式。簡言之，在多孔細胞培養板之單獨孔中，用該等DsiRNA中之每一者(1.0 nM)轉染穩定表現
SCAP之Huh7細胞。在轉染後，使細胞維持24小時，且接著使用基於TAQMAN®之qPCR分析測定轉染細胞中剩餘SCAP mRNA之水準。使用兩種qPCR分析(3'分析及5'分析)來測定如藉由HEX探針(例如Hs HPRT-517-591及Hs SFRS9-569-712)量測之mRNA水準。
該192個DsiRNA之基於Huh7細胞之分析結果示於表1中，其中該192 DsiRNA具有與人類、小鼠及NHP SCAP mRNA互補之反義股(「三重共有」)或與人類及NHP SCAP mRNA互補之反義股(「雙重共有」)。與陰性對照相比，使得少於或等於30% SCAP mRNA保留在細胞中之DsiRNA轉染視為候選
SCAP表現抑制劑(在本文中稱為「命中」)。
表1：Huh7細胞中之三重共有及雙重共有DsiRNA SCAP mRNA敲低，1.0 nM 24小時-5'及-3'分析，剩餘mRNA % (相對於模擬對照，以Hs HPRT-517 (HEX)及Hs SFRS9-569 (HEX)作正規化)。
注意：*表示三重共有。
| DsiRNA 寡聚物 | HPRT-517 (HEX) | SFRS9-569 (HEX) | 平均值 | |||
| 剩餘mRNA % | SEM % | 剩餘mRNA % | SEM % | 剩餘mRNA % | SEM % | |
| 1* | 107.4 | 21.4 | 106.0 | 23.5 | 106.7 | 1.0 |
| 2* | 68.9 | 10.1 | 52.8 | 6.2 | 60.9 | 11.4 |
| 3* | 46.4 | 5.0 | 39.5 | 4.7 | 42.9 | 4.9 |
| 4* | 93.2 | 8.5 | 72.0 | 9.6 | 82.6 | 15.0 |
| 5* | 89.3 | 14.2 | 69.2 | 15.6 | 79.2 | 14.2 |
| 6* | 115.4 | 17.5 | 115.4 | 8.0 | 115.4 | 0.0 |
| 7* | 80.3 | 6.4 | 76.4 | 5.8 | 78.4 | 2.8 |
| 8* | 131.0 | 17.9 | 126.5 | 9.7 | 128.8 | 3.2 |
| 9* | 46.8 | 12.7 | 42.3 | 11.1 | 44.6 | 3.2 |
| 10* | 55.4 | 6.7 | 53.2 | 5.4 | 54.3 | 1.6 |
| 11* | 150.4 | 10.7 | 125.7 | 9.2 | 138.1 | 17.5 |
| 12* | 124.7 | 34.5 | 122.0 | 31.5 | 123.4 | 1.9 |
| 13* | 47.8 | 9.7 | 47.8 | 6.0 | 47.8 | 0.0 |
| 14* | 118.5 | 61.1 | 132.8 | 62.8 | 125.6 | 10.1 |
| 15* | 126.7 | 13.6 | 125.4 | 12.5 | 126.0 | 0.9 |
| 16* | 87.3 | 15.4 | 91.4 | 15.7 | 89.3 | 2.9 |
| 17* | 107.4 | 13.6 | 105.4 | 11.8 | 106.4 | 1.4 |
| 18* | 132.1 | 8.8 | 133.6 | 12.2 | 132.8 | 1.1 |
| 19* | 121.1 | 24.3 | 109.8 | 23.5 | 115.4 | 8.0 |
| 20* | 30.5 | 6.2 | 36.1 | 8.3 | 33.3 | 3.9 |
| 21* | 34.4 | 5.0 | 42.4 | 4.4 | 38.4 | 5.7 |
| 22* | 59.7 | 7.7 | 67.7 | 6.8 | 63.7 | 5.6 |
| 23* | 106.6 | 10.5 | 111.8 | 9.8 | 109.2 | 3.7 |
| 24* | 10.5 | 3.5 | 9.1 | 4.4 | 9.8 | 1.0 |
| 25* | 246.5 | 29.4 | 152.6 | 23.9 | 199.6 | 66.4 |
| 26* | 52.0 | 4.5 | 41.1 | 4.5 | 46.5 | 7.7 |
| 27* | 222.2 | 49.6 | 175.3 | 31.2 | 198.8 | 33.2 |
| 28* | 207.2 | 57.5 | 156.9 | 39.5 | 182.0 | 35.6 |
| 29* | 102.7 | 7.3 | 96.0 | 4.8 | 99.4 | 4.7 |
| 30* | 62.1 | 7.1 | 70.3 | 12.4 | 66.2 | 5.8 |
| 31* | 157.0 | 25.1 | 121.6 | 19.7 | 139.3 | 25.0 |
| 32* | 129.3 | 59.1 | 131.1 | 36.6 | 130.2 | 1.3 |
| 33* | 28.1 | 4.4 | 24.0 | 3.4 | 26.1 | 2.9 |
| 34* | 152.3 | 77.3 | 166.5 | 76.4 | 159.4 | 10.0 |
| 35* | 129.4 | 21.7 | 124.1 | 16.7 | 126.7 | 3.8 |
| 36* | 90.1 | 17.6 | 89.9 | 16.3 | 90.0 | 0.1 |
| 37* | 111.7 | 40.0 | 111.5 | 30.2 | 111.6 | 0.2 |
| 38* | 66.9 | 11.5 | 73.6 | 12.5 | 70.2 | 4.7 |
| 39* | 122.1 | 24.4 | 123.0 | 24.7 | 122.6 | 0.6 |
| 40* | 100.7 | 11.1 | 93.5 | 15.4 | 97.1 | 5.1 |
| 41* | 54.0 | 6.9 | 54.0 | 7.9 | 54.0 | 0.0 |
| 42* | 29.3 | 12.8 | 39.4 | 14.5 | 34.3 | 7.1 |
| 43* | 21.0 | 6.1 | 18.2 | 5.5 | 19.6 | 1.9 |
| 44* | 25.5 | 5.1 | 29.8 | 6.3 | 27.6 | 3.0 |
| 45* | 81.3 | 39.1 | 89.7 | 47.4 | 85.5 | 6.0 |
| 46* | 73.8 | 23.5 | 83.3 | 25.4 | 78.5 | 6.7 |
| 47* | 89.6 | 31.0 | 96.1 | 37.1 | 92.9 | 4.6 |
| 48* | 86.4 | 34.3 | 87.6 | 37.9 | 87.0 | 0.8 |
| 49 | 40.9 | 7.0 | 33.8 | 5.5 | 37.3 | 5.0 |
| 50 | 131.1 | 15.2 | 102.5 | 12.7 | 116.8 | 20.2 |
| 51 | 62.6 | 28.3 | 52.6 | 24.2 | 57.6 | 7.1 |
| 52 | 44.0 | 4.8 | 45.3 | 5.4 | 44.6 | 0.9 |
| 53 | 46.5 | 9.0 | 50.6 | 9.9 | 48.6 | 2.9 |
| 54 | 57.5 | 5.0 | 58.5 | 4.8 | 58.0 | 0.7 |
| 55 | 58.7 | 7.7 | 63.2 | 10.2 | 61.0 | 3.2 |
| 56 | 74.2 | 14.3 | 60.2 | 13.8 | 67.2 | 9.9 |
| 57 | 28.8 | 4.3 | 24.5 | 3.0 | 26.6 | 3.0 |
| 58 | 87.5 | 9.6 | 82.0 | 8.8 | 84.7 | 3.9 |
| 59 | 117.5 | 28.7 | 123.7 | 27.6 | 120.6 | 4.4 |
| 60 | 59.3 | 12.1 | 51.5 | 9.5 | 55.4 | 5.5 |
| 61 | 40.5 | 11.0 | 39.4 | 8.6 | 39.9 | 0.8 |
| 62 | 56.0 | 26.9 | 64.0 | 29.2 | 60.0 | 5.7 |
| 63 | 41.1 | 6.3 | 43.3 | 6.7 | 42.2 | 1.5 |
| 64 | 29.9 | 6.3 | 39.1 | 7.3 | 34.5 | 6.5 |
| 65 | 29.4 | 5.2 | 28.1 | 4.6 | 28.8 | 0.9 |
| 66 | 29.3 | 5.6 | 27.8 | 5.5 | 28.6 | 1.1 |
| 67 | 41.6 | 24.9 | 41.7 | 22.6 | 41.6 | 0.1 |
| 68 | 59.5 | 8.6 | 60.2 | 7.3 | 59.8 | 0.5 |
| 69 | 33.4 | 6.7 | 37.9 | 7.3 | 35.7 | 3.2 |
| 70 | 16.0 | 3.9 | 17.1 | 4.3 | 16.6 | 0.8 |
| 71 | 111.7 | 22.9 | 105.5 | 21.7 | 108.6 | 4.4 |
| 72 | 88.8 | 48.5 | 45.9 | 30.6 | 67.4 | 30.3 |
| 73 | 34.4 | 7.9 | 37.9 | 8.5 | 36.2 | 2.5 |
| 74 | 129.9 | 11.4 | 113.4 | 11.4 | 121.6 | 11.6 |
| 75 | 64.9 | 7.7 | 65.3 | 6.7 | 65.1 | 0.3 |
| 76 | 187.1 | 75.1 | -- | -- | 187.1 | 75.1 |
| 77 | 218.5 | 65.1 | -- | -- | 218.5 | 65.1 |
| 78 | 98.7 | 7.9 | 98.8 | 6.7 | 98.8 | 0.1 |
| 79 | 31.8 | 15.2 | 62.2 | 18.1 | 47.0 | 21.6 |
| 80 | 161.4 | 27.9 | 149.7 | 26.5 | 155.6 | 8.3 |
| 81 | 68.5 | 5.4 | 65.2 | 3.9 | 66.9 | 2.4 |
| 82 | 71.5 | 4.9 | 70.0 | 5.0 | 70.8 | 1.0 |
| 83 | 111.5 | 8.3 | 103.3 | 6.8 | 107.4 | 5.8 |
| 84 | 76.0 | 4.1 | 73.1 | 3.6 | 74.5 | 2.1 |
| 85 | 93.6 | 9.8 | 94.7 | 11.5 | 94.1 | 0.7 |
| 86 | 78.3 | 11.1 | 83.3 | 12.0 | 80.8 | 3.5 |
| 87 | 100.8 | 13.4 | 95.3 | 12.6 | 98.1 | 3.9 |
| 88 | 114.1 | 42.1 | 167.9 | 40.7 | 141.0 | 38.0 |
| 89 | 35.2 | 3.6 | 39.7 | 4.6 | 37.4 | 3.2 |
| 90 | 62.8 | 7.7 | 59.1 | 6.1 | 61.0 | 2.6 |
| 91 | 95.4 | 9.1 | 76.2 | 6.8 | 85.8 | 13.6 |
| 92 | 149.2 | 11.9 | 111.5 | 12.5 | 130.4 | 26.7 |
| 93 | 61.1 | 7.4 | 54.1 | 7.5 | 57.6 | 5.0 |
| 94 | 78.7 | 7.0 | 82.0 | 7.2 | 80.4 | 2.3 |
| 95 | 67.0 | 10.3 | 62.0 | 9.6 | 64.5 | 3.5 |
| 96 | 51.1 | 5.2 | 52.1 | 4.2 | 51.6 | 0.7 |
| 97 | 103.5 | 16.2 | 97.9 | 20.3 | 100.7 | 3.9 |
| 98 | 83.0 | 7.7 | 81.6 | 6.1 | 82.3 | 1.0 |
| 99 | 103.2 | 12.4 | 98.9 | 11.6 | 101.0 | 3.0 |
| 100 | 90.9 | 22.9 | 116.3 | 28.3 | 103.6 | 18.0 |
| 101 | 44.4 | 12.9 | 35.9 | 9.7 | 40.1 | 6.0 |
| 102 | 70.1 | 7.3 | 78.0 | 9.6 | 74.0 | 5.5 |
| 103 | 41.6 | 10.9 | 35.8 | 11.0 | 38.7 | 4.1 |
| 104 | 25.2 | 7.6 | 29.7 | 9.3 | 27.5 | 3.2 |
| 105 | 31.5 | 4.7 | 33.1 | 4.8 | 32.3 | 1.1 |
| 106 | 20.4 | 4.3 | 23.5 | 4.6 | 21.9 | 2.2 |
| 107 | 20.4 | 1.5 | 21.8 | 2.4 | 21.1 | 1.0 |
| 108 | 28.4 | 6.6 | 30.6 | 5.2 | 29.5 | 1.5 |
| 109 | 40.1 | 3.3 | 42.2 | 3.7 | 41.1 | 1.5 |
| 110 | 34.9 | 3.7 | 35.7 | 3.8 | 35.3 | 0.5 |
| 111 | 89.0 | 5.5 | 85.6 | 6.0 | 87.3 | 2.4 |
| 112 | 54.3 | 5.4 | 54.5 | 7.7 | 54.4 | 0.2 |
| 113 | 30.5 | 2.0 | 32.6 | 2.1 | 31.6 | 1.5 |
| 114 | 51.3 | 3.3 | 64.5 | 4.2 | 57.9 | 9.3 |
| 115 | 33.9 | 2.4 | 36.5 | 2.6 | 35.2 | 1.8 |
| 116 | 86.1 | 6.6 | 94.7 | 7.1 | 90.4 | 6.1 |
| 117 | 29.5 | 3.8 | 35.5 | 2.4 | 32.5 | 4.2 |
| 118 | 74.0 | 8.6 | 81.1 | 6.3 | 77.6 | 5.1 |
| 119 | 33.3 | 2.7 | 37.5 | 3.2 | 35.4 | 3.0 |
| 120 | 19.3 | 2.2 | 20.1 | 3.0 | 19.7 | 0.6 |
| 121 | 42.7 | 8.0 | 39.7 | 5.4 | 41.2 | 2.1 |
| 122 | 78.4 | 14.0 | 70.7 | 12.2 | 74.5 | 5.5 |
| 123 | 34.1 | 3.6 | 32.2 | 4.4 | 33.1 | 1.3 |
| 124 | 59.9 | 7.0 | 66.0 | 6.9 | 62.9 | 4.3 |
| 125 | 64.1 | 7.9 | 59.2 | 7.2 | 61.6 | 3.4 |
| 126 | 127.6 | 23.1 | 148.6 | 19.6 | 138.1 | 14.9 |
| 127 | 152.4 | 26.3 | 139.9 | 20.1 | 146.1 | 8.8 |
| 128 | 209.1 | 65.6 | 150.9 | 44.7 | 180.0 | 41.2 |
| 129 | 91.9 | 9.2 | 78.7 | 7.3 | 85.3 | 9.3 |
| 130 | 91.0 | 17.5 | 88.2 | 20.2 | 89.6 | 2.0 |
| 131 | 54.3 | 5.3 | 52.7 | 3.6 | 53.5 | 1.1 |
| 132 | 68.1 | 6.5 | 59.3 | 4.5 | 63.7 | 6.2 |
| 133 | 36.1 | 5.5 | 33.3 | 4.2 | 34.7 | 2.0 |
| 134 | 83.3 | 17.0 | 73.3 | 17.0 | 78.3 | 7.1 |
| 135 | 68.8 | 4.9 | 64.7 | 4.2 | 66.8 | 2.9 |
| 136 | 43.4 | 8.7 | 48.5 | 9.2 | 45.9 | 3.6 |
| 137 | 61.4 | 7.4 | 59.2 | 5.0 | 60.3 | 1.6 |
| 138 | 54.5 | 6.1 | 60.9 | 5.6 | 57.7 | 4.6 |
| 139 | 87.3 | 5.7 | 83.2 | 6.4 | 85.2 | 2.9 |
| 140 | 89.9 | 5.4 | 90.7 | 6.0 | 90.3 | 0.6 |
| 141 | 57.1 | 4.7 | 55.2 | 3.4 | 56.2 | 1.3 |
| 142 | 53.8 | 5.0 | 56.3 | 7.2 | 55.1 | 1.8 |
| 143 | 81.6 | 8.7 | 77.9 | 9.2 | 79.7 | 2.6 |
| 144 | 23.6 | 4.2 | 22.9 | 3.1 | 23.3 | 0.5 |
| 145 | 51.5 | 16.2 | 37.3 | 11.8 | 44.4 | 10.1 |
| 146 | 79.5 | 14.9 | 66.8 | 19.5 | 73.2 | 9.0 |
| 147 | 143.6 | 14.6 | 109.5 | 14.5 | 126.6 | 24.1 |
| 148 | 119.3 | 64.0 | 74.8 | 47.1 | 97.0 | 31.4 |
| 149 | 117.9 | 48.3 | 65.1 | 23.6 | 91.5 | 37.3 |
| 150 | 224.2 | 88.9 | 112.2 | 58.1 | 168.2 | 79.2 |
| 151 | 284.8 | 174.5 | 162.4 | 86.4 | 223.6 | 86.6 |
| 152 | 82.4 | 35.3 | 76.6 | 39.1 | 79.5 | 4.1 |
| 153 | 54.4 | 7.8 | 45.0 | 9.0 | 49.7 | 6.7 |
| 154 | 112.6 | 20.0 | 102.3 | 14.6 | 107.4 | 7.3 |
| 155 | 115.3 | 17.1 | 88.6 | 10.9 | 102.0 | 18.9 |
| 156 | 53.1 | 6.1 | 42.5 | 4.3 | 47.8 | 7.5 |
| 157 | 36.7 | 5.4 | 32.7 | 3.4 | 34.7 | 2.9 |
| 158 | 42.9 | 11.3 | 41.7 | 9.6 | 42.3 | 0.9 |
| 159 | 33.2 | 5.0 | 34.0 | 3.6 | 33.6 | 0.6 |
| 160 | 113.5 | 11.4 | 102.3 | 9.4 | 107.9 | 7.9 |
| 161 | 69.4 | 10.0 | 70.5 | 8.1 | 69.9 | 0.8 |
| 162 | 58.2 | 6.6 | 51.1 | 6.3 | 54.6 | 5.1 |
| 163 | 21.3 | 3.8 | 14.8 | 4.0 | 18.0 | 4.6 |
| 164 | 23.1 | 4.0 | 17.7 | 2.9 | 20.4 | 3.8 |
| 165 | 13.5 | 1.7 | 9.7 | 1.7 | 11.6 | 2.7 |
| 166 | 29.2 | 4.6 | 28.4 | 4.2 | 28.8 | 0.6 |
| 167 | 83.1 | 7.6 | 84.0 | 7.6 | 83.5 | 0.6 |
| 168 | 85.7 | 25.3 | 91.5 | 26.7 | 88.6 | 4.1 |
| 169 | 122.6 | 8.8 | 91.3 | 13.8 | 106.9 | 22.2 |
| 170 | 134.4 | 11.8 | 95.4 | 8.0 | 114.9 | 27.6 |
| 171 | 74.5 | 8.0 | 52.5 | 9.2 | 63.5 | 15.6 |
| 172 | 194.8 | 20.1 | 158.8 | 18.1 | 176.8 | 25.5 |
| 173 | 168.6 | 16.7 | 162.7 | 18.0 | 165.7 | 4.2 |
| 174 | 37.0 | 6.5 | 47.8 | 9.7 | 42.4 | 7.6 |
| 175 | 60.3 | 40.8 | 46.6 | 44.7 | 53.4 | 9.7 |
| 176 | 19.5 | 2.7 | 21.0 | 2.9 | 20.3 | 1.1 |
| 177 | 28.7 | 2.2 | 23.3 | 2.4 | 26.0 | 3.8 |
| 178 | 38.1 | 3.4 | 35.8 | 4.1 | 36.9 | 1.7 |
| 179 | 61.3 | 5.4 | 55.3 | 3.4 | 58.3 | 4.2 |
| 180 | 152.9 | 13.8 | 118.6 | 10.4 | 135.8 | 24.3 |
| 181 | 68.4 | 7.8 | 69.5 | 8.1 | 68.9 | 0.8 |
| 182 | 57.6 | 6.2 | 58.9 | 5.8 | 58.2 | 0.9 |
| 183 | 127.1 | 9.9 | 126.5 | 10.5 | 126.8 | 0.4 |
| 184 | 102.8 | 11.1 | 107.8 | 11.5 | 105.3 | 3.6 |
| 185 | 106.6 | 9.0 | 94.7 | 8.2 | 100.7 | 8.4 |
| 186 | 54.5 | 28.0 | 49.0 | 25.2 | 51.8 | 3.9 |
| 187 | 112.8 | 9.1 | 85.6 | 11.3 | 99.2 | 19.2 |
| 188 | 70.6 | 6.3 | 72.5 | 7.3 | 71.6 | 1.4 |
| 189 | 50.2 | 4.5 | 50.0 | 5.1 | 50.1 | 0.1 |
| 190 | 115.9 | 9.8 | 130.3 | 9.9 | 123.1 | 10.2 |
| 191 | 102.7 | 13.1 | 103.6 | 6.4 | 103.2 | 0.6 |
| 192 | 83.3 | 18.9 | 74.9 | 19.8 | 79.1 | 5.9 |
另外，在多孔細胞培養板之單獨孔中，用該等DsiRNA中之每一者(100 nM)轉染原代人類肝細胞，諸如3D球狀體。在轉染後，使細胞維持7天，且接著使用基於TAQMAN®之qPCR分析測定轉染細胞中剩餘SCAP mRNA之水準。使用兩種qPCR分析(3'分析及5'分析)來測定如藉由HEX探針(例如Hs HPRT-517-591及Hs SFRS9-569-712)量測之mRNA水準。
利用DsiRNA進行的基於人類肝細胞3D球狀體之分析之結果示於表2中。如上文，與陰性對照相比，使得少於或等於30% SCAP mRNA保留在細胞中之DsiRNA轉染視為候選
SCAP表現抑制劑(在本文中稱為「命中」)。
表2：3D人類球狀體中之三重共有及雙重共有DsiRNA SCAP mRNA敲低，100 nM 7天-5'及-3'分析，剩餘mRNA % (相對於模擬對照，以Hs HPRT-517 (HEX)及Hs SFRS9-569 (HEX)作正規化)。
注意：*表示三重共有。
| DsiRNA 寡聚物 | HPRT-517 (HEX) | SFRS9-569 (HEX) | 平均值 | |||
| 剩餘mRNA % | SEM % | 剩餘mRNA % | SEM % | 剩餘mRNA % | SEM % | |
| 1* | 67.3 | 11.5 | 66.3 | 12.0 | 66.8 | 0.7 |
| 2* | 26.3 | 12.1 | 17.7 | 7.8 | 22.0 | 6.1 |
| 3* | 43.5 | 4.7 | 48.0 | 5.6 | 45.7 | 3.2 |
| 4* | 64.2 | 12.4 | 55.8 | 13.6 | 60.0 | 6.0 |
| 5* | 73.5 | 10.2 | 86.3 | 11.0 | 79.9 | 9.0 |
| 6* | 59.8 | 10.1 | 94.1 | 11.3 | 77.0 | 24.3 |
| 7* | 43.9 | 7.8 | 60.8 | 11.1 | 52.3 | 11.9 |
| 8* | 94.4 | 26.7 | 110.7 | 19.3 | 102.6 | 11.5 |
| 9* | 32.7 | 5.0 | 53.7 | 10.3 | 43.2 | 14.8 |
| 10* | 44.1 | 3.3 | 61.7 | 5.1 | 52.9 | 12.4 |
| 11* | 77.1 | 21.9 | 97.5 | 18.5 | 87.3 | 14.4 |
| 12* | 64.3 | 54.4 | 72.5 | 53.6 | 68.4 | 5.8 |
| 13* | 6.4 | 1.9 | 36.3 | 6.9 | 21.4 | 21.1 |
| 14* | 80.4 | 16.1 | 104.2 | 17.8 | 92.3 | 16.8 |
| 15* | 87.1 | 10.4 | 111.2 | 12.5 | 99.2 | 17.0 |
| 16* | 91.3 | 19.6 | 106.5 | 23.2 | 98.9 | 10.8 |
| 17* | 64.3 | 6.3 | 101.3 | 14.1 | 82.8 | 26.2 |
| 18* | 99.0 | 18.7 | 101.6 | 28.4 | 100.3 | 1.8 |
| 19* | 75.7 | 11.1 | 90.1 | 16.0 | 82.9 | 10.2 |
| 20* | 35.2 | 7.4 | 45.6 | 12.1 | 40.4 | 7.3 |
| 21* | 32.7 | 7.0 | 35.0 | 11.0 | 33.9 | 1.6 |
| 22* | 49.3 | 4.8 | 61.6 | 5.2 | 55.4 | 8.7 |
| 23* | 76.2 | 16.4 | 86.0 | 20.5 | 81.1 | 6.9 |
| 24* | 22.7 | 4.6 | 38.0 | 7.1 | 30.4 | 10.8 |
| 25* | 110.6 | 19.0 | 103.6 | 19.7 | 107.1 | 4.9 |
| 26* | 57.2 | 16.0 | 67.9 | 16.1 | 62.6 | 7.6 |
| 27* | 66.4 | 11.2 | 78.6 | 11.9 | 72.5 | 8.6 |
| 28* | 100.0 | 22.1 | 134.8 | 21.6 | 117.4 | 24.6 |
| 29* | 53.2 | 13.3 | 58.1 | 13.8 | 55.6 | 3.5 |
| 30* | 42.7 | 10.6 | 66.5 | 15.3 | 54.6 | 16.8 |
| 31* | 46.2 | 5.8 | 89.9 | 12.6 | 68.0 | 31.0 |
| 32* | 59.9 | 12.1 | 73.3 | 11.8 | 66.6 | 9.5 |
| 33* | 29.4 | 5.5 | 38.5 | 7.4 | 33.9 | 6.4 |
| 34* | 92.3 | 19.3 | 127.0 | 18.3 | 109.7 | 24.6 |
| 35* | 95.5 | 25.6 | 120.3 | 27.5 | 107.9 | 17.5 |
| 36* | 69.9 | 20.9 | 102.1 | 33.2 | 86.0 | 22.8 |
| 37* | 57.1 | 20.6 | 82.3 | 22.0 | 69.7 | 17.8 |
| 38* | 53.7 | 12.9 | 70.4 | 14.8 | 62.1 | 11.8 |
| 39* | 87.5 | 19.1 | 107.1 | 26.1 | 97.3 | 13.8 |
| 40* | 67.7 | 16.2 | 93.7 | 26.9 | 80.7 | 18.4 |
| 41* | 78.5 | 16.1 | 94.7 | 14.0 | 86.6 | 11.5 |
| 42* | 43.0 | 5.8 | 39.2 | 5.7 | 41.1 | 2.7 |
| 43* | 25.8 | 4.7 | 29.7 | 5.4 | 27.7 | 2.8 |
| 44* | 55.4 | 7.6 | 72.2 | 8.6 | 63.8 | 11.9 |
| 45* | 78.0 | 7.7 | 101.9 | 7.2 | 89.9 | 16.9 |
| 46* | 53.4 | 38.0 | 118.6 | 56.2 | 86.0 | 46.1 |
| 47* | 69.1 | 10.8 | 87.4 | 13.8 | 78.2 | 12.9 |
| 48* | 155.7 | 107.9 | 73.6 | 57.4 | 114.7 | 58.0 |
| 49 | 57.1 | 9.2 | 62.7 | 11.9 | 59.9 | 3.9 |
| 50 | 61.2 | 6.3 | 76.6 | 7.7 | 68.9 | 10.9 |
| 51 | 37.8 | 6.3 | 38.1 | 7.6 | 38.0 | 0.2 |
| 52 | 32.6 | 5.7 | 35.9 | 8.4 | 34.2 | 2.3 |
| 53 | 50.4 | 3.8 | 60.5 | 6.5 | 55.4 | 7.1 |
| 54 | 41.8 | 9.4 | 51.4 | 12.0 | 46.6 | 6.8 |
| 55 | 58.5 | 8.0 | 57.5 | 11.4 | 58.0 | 0.7 |
| 56 | 82.7 | 14.0 | 86.3 | 17.9 | 84.5 | 2.5 |
| 57 | 59.9 | 5.9 | 64.3 | 5.5 | 62.1 | 3.1 |
| 58 | 90.3 | 11.2 | 87.7 | 10.9 | 89.0 | 1.9 |
| 59 | 78.7 | 8.1 | 83.8 | 7.3 | 81.3 | 3.6 |
| 60 | 40.2 | 8.8 | 35.7 | 8.0 | 37.9 | 3.2 |
| 61 | 46.5 | 8.6 | 49.6 | 8.7 | 48.1 | 2.2 |
| 62 | 33.4 | 6.5 | 38.3 | 7.2 | 35.9 | 3.5 |
| 63 | 30.7 | 5.0 | 41.2 | 6.5 | 36.0 | 7.4 |
| 64 | 60.0 | 11.9 | 48.1 | 9.6 | 54.1 | 8.4 |
| 65 | 39.0 | 5.5 | 39.0 | 6.1 | 39.0 | 0.1 |
| 66 | 30.3 | 3.4 | 25.6 | 3.6 | 28.0 | 3.3 |
| 67 | 14.2 | 3.6 | 17.0 | 3.7 | 15.6 | 1.9 |
| 68 | 33.4 | 5.2 | 28.6 | 5.2 | 31.0 | 3.4 |
| 69 | 27.9 | 1.9 | 32.7 | 4.3 | 30.3 | 3.4 |
| 70 | 11.0 | 1.2 | 12.4 | 1.7 | 11.7 | 1.0 |
| 71 | 74.5 | 6.9 | 87.7 | 7.5 | 81.1 | 9.3 |
| 72 | 88.7 | 7.1 | 83.0 | 7.8 | 85.8 | 4.1 |
| 73 | 41.3 | 12.4 | 46.3 | 5.4 | 43.8 | 3.5 |
| 74 | 77.9 | 28.7 | 99.8 | 29.7 | 88.9 | 15.4 |
| 75 | 45.8 | 20.7 | 86.2 | 21.2 | 66.0 | 28.6 |
| 76 | 81.9 | 13.4 | 86.9 | 15.8 | 84.4 | 3.5 |
| 77 | 94.3 | 14.9 | 105.8 | 13.8 | 100.0 | 8.2 |
| 78 | 73.6 | 10.1 | 84.8 | 12.6 | 79.2 | 7.9 |
| 79 | 41.2 | 8.6 | 47.3 | 9.2 | 44.2 | 4.3 |
| 80 | 68.6 | 6.7 | 91.5 | 8.5 | 80.0 | 16.2 |
| 81 | 60.5 | 5.8 | 67.7 | 10.2 | 64.1 | 5.1 |
| 82 | 49.4 | 21.3 | 49.5 | 12.3 | 49.5 | 0.1 |
| 83 | 65.4 | 7.3 | 85.3 | 10.4 | 75.4 | 14.1 |
| 84 | 66.2 | 10.2 | 60.9 | 11.2 | 63.5 | 3.8 |
| 85 | 67.7 | 4.9 | 78.3 | 6.6 | 73.0 | 7.5 |
| 86 | 58.2 | 7.3 | 71.3 | 9.5 | 64.7 | 9.3 |
| 87 | 66.2 | 4.9 | 79.2 | 8.8 | 72.7 | 9.2 |
| 88 | 82.1 | 11.0 | 94.1 | 15.9 | 88.1 | 8.5 |
| 89 | 83.4 | 56.0 | 48.4 | 20.8 | 65.9 | 24.8 |
| 90 | 67.7 | 9.7 | 67.3 | 9.1 | 67.5 | 0.3 |
| 91 | 56.9 | 23.8 | 55.5 | 22.0 | 56.2 | 1.0 |
| 92 | 83.5 | 8.7 | 84.2 | 9.2 | 83.9 | 0.4 |
| 93 | 49.2 | 4.3 | 45.6 | 5.4 | 47.4 | 2.5 |
| 94 | 62.6 | 6.2 | 79.6 | 9.5 | 71.1 | 12.1 |
| 95 | 43.8 | 9.1 | 48.4 | 10.3 | 46.1 | 3.2 |
| 96 | 47.6 | 6.8 | 48.7 | 6.1 | 48.1 | 0.7 |
| 97 | 127.0 | 110.9 | 66.2 | 54.3 | 96.6 | 43.0 |
| 98 | 56.9 | 5.5 | 68.5 | 5.4 | 62.7 | 8.2 |
| 99 | 83.0 | 6.1 | 84.6 | 9.6 | 83.8 | 1.1 |
| 100 | 72.1 | 25.4 | 137.4 | 41.3 | 104.7 | 46.2 |
| 101 | 39.0 | 6.9 | 48.5 | 9.0 | 43.8 | 6.7 |
| 102 | 55.8 | 6.4 | 74.0 | 10.7 | 64.9 | 12.9 |
| 103 | 21.6 | 10.5 | 41.7 | 15.9 | 31.6 | 14.2 |
| 104 | 12.6 | 7.3 | 15.9 | 11.4 | 14.2 | 2.3 |
| 105 | 17.6 | 3.1 | 60.0 | 6.8 | 38.8 | 30.0 |
| 106 | 3.3 | 0.6 | 13.9 | 5.1 | 8.6 | 7.5 |
| 107 | 6.4 | 1.5 | 22.9 | 5.2 | 14.7 | 11.7 |
| 108 | 17.7 | 2.9 | 44.6 | 8.3 | 31.1 | 19.1 |
| 109 | 15.8 | 10.0 | 57.0 | 30.9 | 36.4 | 29.2 |
| 110 | 12.1 | 1.4 | 49.2 | 5.2 | 30.6 | 26.2 |
| 111 | 27.8 | 6.9 | 50.5 | 12.1 | 39.2 | 16.1 |
| 112 | 28.8 | 15.5 | 64.5 | 27.3 | 46.7 | 25.2 |
| 113 | 20.7 | 3.0 | 40.6 | 5.4 | 30.6 | 14.1 |
| 114 | 37.7 | 17.1 | 71.2 | 22.6 | 54.4 | 23.7 |
| 115 | 17.5 | 6.2 | 30.2 | 11.8 | 23.9 | 9.0 |
| 116 | 63.9 | 9.2 | 86.9 | 11.8 | 75.4 | 16.3 |
| 117 | 30.5 | 2.9 | 39.4 | 4.1 | 34.9 | 6.3 |
| 118 | 43.9 | 10.9 | 61.8 | 14.2 | 52.9 | 12.7 |
| 119 | 44.0 | 5.2 | 57.4 | 8.7 | 50.7 | 9.5 |
| 120 | 38.1 | 12.1 | 55.8 | 15.3 | 46.9 | 12.5 |
| 121 | 59.4 | 29.3 | 86.1 | 35.7 | 72.8 | 18.9 |
| 122 | 62.6 | 12.2 | 81.9 | 13.3 | 72.3 | 13.7 |
| 123 | 55.7 | 19.8 | 85.2 | 30.5 | 70.5 | 20.8 |
| 124 | 35.2 | 8.0 | 80.9 | 21.6 | 58.1 | 32.4 |
| 125 | 57.3 | 8.2 | 71.1 | 7.1 | 64.2 | 9.7 |
| 126 | 86.3 | 21.0 | 88.9 | 25.2 | 87.6 | 1.8 |
| 127 | 83.4 | 15.4 | 106.5 | 22.9 | 94.9 | 16.3 |
| 128 | 119.6 | 61.8 | 78.2 | 59.0 | 98.9 | 29.3 |
| 129 | 88.0 | 14.9 | 94.3 | 16.8 | 91.2 | 4.4 |
| 130 | 94.3 | 68.0 | 83.8 | 54.1 | 89.1 | 7.5 |
| 131 | 50.2 | 17.0 | 66.4 | 14.8 | 58.3 | 11.5 |
| 132 | 50.9 | 5.1 | 47.6 | 4.6 | 49.3 | 2.4 |
| 133 | 33.1 | 18.1 | 45.3 | 13.4 | 39.2 | 8.6 |
| 134 | 38.7 | 21.1 | 61.9 | 25.4 | 50.3 | 16.4 |
| 135 | -- | -- | 52.6 | 31.5 | 52.6 | 31.5 |
| 136 | 34.2 | 10.0 | 37.6 | 10.1 | 35.9 | 2.4 |
| 137 | 92.8 | 24.3 | 92.7 | 21.9 | 92.8 | 0.1 |
| 138 | 49.7 | 14.6 | 48.9 | 11.4 | 49.3 | 0.6 |
| 139 | 74.2 | 11.0 | 86.8 | 11.9 | 80.5 | 8.9 |
| 140 | 91.6 | 25.4 | 92.3 | 27.1 | 91.9 | 0.5 |
| 141 | 61.9 | 7.5 | 64.1 | 8.2 | 63.0 | 1.6 |
| 142 | 60.3 | 10.8 | 72.7 | 17.4 | 66.5 | 8.8 |
| 143 | 136.6 | 56.4 | 55.2 | 41.9 | 95.9 | 57.6 |
| 144 | 121.2 | 42.0 | 59.0 | 29.7 | 90.1 | 44.0 |
| 145 | 83.5 | 10.9 | 87.6 | 12.3 | 85.5 | 2.9 |
| 146 | 73.6 | 7.3 | 67.9 | 4.9 | 70.7 | 4.0 |
| 147 | 104.3 | 16.4 | 77.3 | 8.5 | 90.8 | 19.1 |
| 148 | 84.2 | 12.7 | 81.0 | 10.8 | 82.6 | 2.3 |
| 149 | 53.4 | 9.7 | 58.5 | 11.8 | 55.9 | 3.6 |
| 150 | 77.3 | 25.8 | 69.8 | 23.9 | 73.5 | 5.4 |
| 151 | 108.2 | 43.9 | 120.3 | 39.8 | 114.3 | 8.5 |
| 152 | 66.5 | 12.1 | 56.5 | 11.2 | 61.5 | 7.1 |
| 153 | 43.3 | 6.4 | 57.9 | 11.6 | 50.6 | 10.4 |
| 154 | 78.7 | 8.2 | 78.4 | 9.0 | 78.5 | 0.2 |
| 155 | 86.6 | 8.1 | 69.9 | 7.7 | 78.3 | 11.8 |
| 156 | 36.0 | 4.9 | 40.7 | 4.3 | 38.3 | 3.3 |
| 157 | 39.6 | 3.7 | 31.2 | 3.2 | 35.4 | 5.9 |
| 158 | 25.2 | 11.5 | 26.4 | 11.8 | 25.8 | 0.8 |
| 159 | 24.6 | 7.4 | 22.5 | 6.1 | 23.6 | 1.5 |
| 160 | 101.4 | 17.4 | 86.1 | 16.5 | 93.7 | 10.8 |
| 161 | 90.3 | 12.2 | 65.3 | 16.3 | 77.8 | 17.7 |
| 162 | 74.4 | 11.1 | 66.2 | 12.6 | 70.3 | 5.8 |
| 163 | 19.5 | 2.8 | 10.2 | 2.2 | 14.8 | 6.6 |
| 164 | 23.3 | 2.6 | 18.1 | 3.6 | 20.7 | 3.6 |
| 165 | 16.7 | 7.7 | 10.4 | 4.2 | 13.6 | 4.5 |
| 166 | 27.2 | 4.2 | 23.2 | 2.7 | 25.2 | 2.8 |
| 167 | 87.0 | 10.1 | 77.9 | 8.7 | 82.5 | 6.4 |
| 168 | 116.7 | 39.9 | 89.4 | 27.8 | 103.1 | 19.3 |
| 169 | 100.9 | 7.7 | 87.6 | 5.3 | 94.2 | 9.4 |
| 170 | 95.2 | 22.4 | 83.3 | 18.1 | 89.3 | 8.4 |
| 171 | 47.4 | 10.3 | 42.2 | 9.8 | 44.8 | 3.7 |
| 172 | 63.3 | 14.3 | 43.2 | 10.7 | 53.2 | 14.2 |
| 173 | 55.6 | 10.5 | 48.9 | 8.3 | 52.2 | 4.7 |
| 174 | 45.5 | 6.5 | 38.9 | 7.5 | 42.2 | 4.6 |
| 175 | 45.5 | 15.1 | 33.2 | 13.4 | 39.4 | 8.7 |
| 176 | 30.7 | 7.3 | 30.2 | 6.2 | 30.4 | 0.3 |
| 177 | 46.4 | 7.4 | 45.0 | 5.9 | 45.7 | 1.0 |
| 178 | 38.9 | 4.9 | 41.3 | 5.2 | 40.1 | 1.7 |
| 179 | 63.6 | 12.7 | 49.6 | 14.6 | 56.6 | 9.9 |
| 180 | 80.4 | 9.9 | 72.2 | 8.1 | 76.3 | 5.8 |
| 181 | 68.2 | 7.5 | 50.7 | 7.1 | 59.4 | 12.4 |
| 182 | 37.9 | 22.9 | 53.0 | 24.5 | 45.5 | 10.7 |
| 183 | 93.8 | 20.0 | 89.0 | 17.9 | 91.4 | 3.4 |
| 184 | 95.3 | 21.4 | 132.1 | 24.0 | 113.7 | 26.0 |
| 185 | 77.4 | 5.5 | 79.3 | 9.4 | 78.3 | 1.4 |
| 186 | 55.1 | 3.5 | 39.1 | 4.1 | 47.1 | 11.4 |
| 187 | 69.3 | 37.6 | 78.8 | 30.9 | 74.0 | 6.7 |
| 188 | 81.2 | 15.0 | 66.2 | 14.1 | 73.7 | 10.6 |
| 189 | 57.2 | 15.8 | 58.6 | 12.4 | 57.9 | 1.0 |
| 190 | 69.4 | 29.6 | 70.6 | 28.9 | 70.0 | 0.9 |
| 191 | 77.3 | 8.0 | 62.2 | 7.6 | 69.7 | 10.7 |
| 192 | 79.9 | 42.5 | 67.8 | 28.7 | 73.9 | 8.5 |
該等結果顯示，經設計以靶向人類SCAP mRNA之DsiRNA可抑制細胞中之
SCAP活性(如藉由DsiRNA轉染細胞中SCAP mRNA之減少量所測定)，且包括DsiRNA命中之核苷酸序列可用於生成RNAi寡核苷酸以抑制
SCAP活性。此外，該等結果證明，多個SCAP靶序列適用於RNAi介導之
SCAP活性抑制。
實例3：RNAi寡核苷酸對活體外
SCAP活性之抑制-基於GalXC™之化合物
選擇在實例2中所篩選之DsiRNA作為基於GalXC™之化合物進行活體外評估。簡言之，使用該等DsiRNA之核苷酸序列以生成相應雙股RNAi寡核苷酸，包括具有36-mer有義股及22-mer反義股之缺口四環GalNAc結合之結構(在本文中稱為「GalXC™-SCAP寡核苷酸」)。此外，GalXC™-SCAP寡核苷酸之有義股及反義股之核苷酸序列具有獨特的經修飾之核苷酸及硫代磷酸酯鍵聯模式(例如，參見圖1，GalXC™-SCAP寡核苷酸之通用結構及化學修飾模式之示意圖)。四環之三個腺苷核苷酸各自與GalNAc部分(CAS編號：14131-60-3)結合。
表3：GalXC™-SCAP寡核苷酸(未經修飾)。
表4：GalXC™-SCAP寡核苷酸(經修飾)。
| GalXC-SCAP 寡聚物 | 有義股 (隨從；36-mer) | SEQ ID NO: | 反義股 (引導；22-mer) | SEQ ID NO: |
| 1 | UGUUUGCCUACAUCUACUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 9 | UAAGUAGAUGUAGGCAAACAGG | 10 |
| 2 | GUUUGCCUACAUCUACUUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 11 | UGAAGUAGAUGUAGGCAAACGG | 12 |
| 3 | UUUGCCUACAUCUACUUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 13 | UAGAAGUAGAUGUAGGCAAAGG | 14 |
| 4 | GCCUACAUCUACUUCUCCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 15 | UUGGAGAAGUAGAUGUAGGCGG | 16 |
| 5 | AAGAUCGACAUGGUCAAGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 17 | UACUUGACCAUGUCGAUCUUGG | 18 |
| 6 | AGAUCGACAUGGUCAAGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 19 | UGACUUGACCAUGUCGAUCUGG | 20 |
| 7 | AUCGACAUGGUCAAGUCCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 21 | UUGGACUUGACCAUGUCGAUGG | 22 |
| 8 | GUGUUGGUGCUCACCAAGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 23 | UACUUGGUGAGCACCAACACGG | 24 |
| 9 | UGUUGGUGCUCACCAAGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 25 | UGACUUGGUGAGCACCAACAGG | 26 |
| 10 | GAGAGCUGGUCCAUCAUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 27 | UUCAUGAUGGACCAGCUCUCGG | 28 |
| 11 | AGAGCUGGUCCAUCAUGAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 29 | UUUCAUGAUGGACCAGCUCUGG | 30 |
| 12 | GAGCUGGUCCAUCAUGAAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 31 | UCUUCAUGAUGGACCAGCUCGG | 32 |
| 13 | AGCUGGUCCAUCAUGAAGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 33 | UUCUUCAUGAUGGACCAGCUGG | 34 |
| 14 | GCUGGUCCAUCAUGAAGAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 35 | UUUCUUCAUGAUGGACCAGCGG | 36 |
| 15 | CUGGUCCAUCAUGAAGAACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 37 | UGUUCUUCAUGAUGGACCAGGG | 38 |
| 16 | CCGUUGUCUGGAUUGGCAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 39 | UAUGCCAAUCCAGACAACGGGG | 40 |
| 17 | UUGUCUGGAUUGGCAUCCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 41 | UAGGAUGCCAAUCCAGACAAGG | 42 |
| 18 | UGUCUGGAUUGGCAUCCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 43 | UCAGGAUGCCAAUCCAGACAGG | 44 |
| 19 | GUCUGGAUUGGCAUCCUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 45 | UCCAGGAUGCCAAUCCAGACGG | 46 |
| 20 | CUGGAUUGGCAUCCUGGUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 47 | UUACCAGGAUGCCAAUCCAGGG | 48 |
| 21 | UGGAUUGGCAUCCUGGUAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 49 | UAUACCAGGAUGCCAAUCCAGG | 50 |
| 22 | GGAUUGGCAUCCUGGUAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 51 | UUAUACCAGGAUGCCAAUCCGG | 52 |
| 23 | GAUUGGCAUCCUGGUAUACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 53 | UGUAUACCAGGAUGCCAAUCGG | 54 |
| 24 | AUUGGCAUCCUGGUAUACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 55 | UUGUAUACCAGGAUGCCAAUGG | 56 |
| 25 | CUCCAUCUUCCCACCUGAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 57 | UAUCAGGUGGGAAGAUGGAGGG | 58 |
| 26 | CAUCUGCCUGUGGGAUGUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 59 | UUACAUCCCACAGGCAGAUGGG | 60 |
| 27 | UCUGCCUGUGGGAUGUACUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 61 | UAGUACAUCCCACAGGCAGAGG | 62 |
| 28 | GUGGUGCAAGCUUGGGUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 63 | UACACCCAAGCUUGCACCACGG | 64 |
| 29 | UGGUGCAAGCUUGGGUGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 65 | UGACACCCAAGCUUGCACCAGG | 66 |
| 30 | GGUGCAAGCUUGGGUGUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 67 | UUGACACCCAAGCUUGCACCGG | 68 |
| 31 | GUGCAAGCUUGGGUGUCAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 69 | UAUGACACCCAAGCUUGCACGG | 70 |
| 32 | GCAAGCUUGGGUGUCAUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 71 | UAGAUGACACCCAAGCUUGCGG | 72 |
| 33 | CAAGCUUGGGUGUCAUCUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 73 | UGAGAUGACACCCAAGCUUGGG | 74 |
| 34 | AAGCUUGGGUGUCAUCUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 75 | UUGAGAUGACACCCAAGCUUGG | 76 |
| 35 | AGCUUGGGUGUCAUCUCAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 77 | UCUGAGAUGACACCCAAGCUGG | 78 |
| 36 | GCUUGGGUGUCAUCUCAGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 79 | UUCUGAGAUGACACCCAAGCGG | 80 |
| 37 | GUGUCUCCUUUUGGGACCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 81 | UAGGUCCCAAAAGGAGACACGG | 82 |
| 38 | UGUCUCCUUUUGGGACCUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 83 | UUAGGUCCCAAAAGGAGACAGG | 84 |
| 39 | GGGGACCUGUUACAGACAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 85 | UCUGUCUGUAACAGGUCCCCGG | 86 |
| 40 | GGGACCUGUUACAGACAGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 87 | UACUGUCUGUAACAGGUCCCGG | 88 |
| 41 | GGACCUGUUACAGACAGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 89 | UGACUGUCUGUAACAGGUCCGG | 90 |
| 42 | GACCUGUUACAGACAGUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 91 | UAGACUGUCUGUAACAGGUCGG | 92 |
| 43 | ACCUGUUACAGACAGUCUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 93 | UUAGACUGUCUGUAACAGGUGG | 94 |
| 44 | UGCCAUUGUCUGCAACUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 95 | UAAAGUUGCAGACAAUGGCAGG | 96 |
| 45 | GCCAUUGUCUGCAACUUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 97 | UCAAAGUUGCAGACAAUGGCGG | 98 |
| 46 | CCAUUGUCUGCAACUUUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 99 | UCCAAAGUUGCAGACAAUGGGG | 100 |
| 47 | AUUGUCUGCAACUUUGGCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 101 | UUGCCAAAGUUGCAGACAAUGG | 102 |
| 48 | UCUGCAACUUUGGCAGUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 103 | UUCACUGCCAAAGUUGCAGAGG | 104 |
| 49 | CUACCCACUGCUGAAACUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 105 | UGAGUUUCAGCAGUGGGUAGGG | 106 |
| 50 | GCCAGGAACAGGACCUGUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 107 | UCACAGGUCCUGUUCCUGGCGG | 108 |
| 51 | GAACAGGACCUGUGGAAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 109 | UAAUUCCACAGGUCCUGUUCGG | 110 |
| 52 | ACAGGACCUGUGGAAUUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 111 | UUGAAUUCCACAGGUCCUGUGG | 112 |
| 53 | UGGAAUUCACCACCCCUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 113 | UACAGGGGUGGUGAAUUCCAGG | 114 |
| 54 | CUUGUGACCACCUACAUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 115 | UUGAUGUAGGUGGUCACAAGGG | 116 |
| 55 | UUGUGACCACCUACAUCAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 117 | UAUGAUGUAGGUGGUCACAAGG | 118 |
| 56 | UGUGACCACCUACAUCAUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 119 | UGAUGAUGUAGGUGGUCACAGG | 120 |
| 57 | GUGACCACCUACAUCAUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 121 | UAGAUGAUGUAGGUGGUCACGG | 122 |
| 58 | UGACCACCUACAUCAUCUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 123 | UAAGAUGAUGUAGGUGGUCAGG | 124 |
| 59 | GACCACCUACAUCAUCUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 125 | UCAAGAUGAUGUAGGUGGUCGG | 126 |
| 60 | ACCACCUACAUCAUCUUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 127 | UACAAGAUGAUGUAGGUGGUGG | 128 |
| 61 | CCACCUACAUCAUCUUGUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 129 | UAACAAGAUGAUGUAGGUGGGG | 130 |
| 62 | CACCUACAUCAUCUUGUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 131 | UAAACAAGAUGAUGUAGGUGGG | 132 |
| 63 | ACCUACAUCAUCUUGUUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 133 | UCAAACAAGAUGAUGUAGGUGG | 134 |
| 64 | CCUACAUCAUCUUGUUUGCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 135 | UGCAAACAAGAUGAUGUAGGGG | 136 |
| 65 | CUACAUCAUCUUGUUUGCCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 137 | UGGCAAACAAGAUGAUGUAGGG | 138 |
| 66 | ACAUCAUCUUGUUUGCCUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 139 | UUAGGCAAACAAGAUGAUGUGG | 140 |
| 67 | AUCAUCUUGUUUGCCUACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 141 | UUGUAGGCAAACAAGAUGAUGG | 142 |
| 68 | UCAUCUUGUUUGCCUACAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 143 | UAUGUAGGCAAACAAGAUGAGG | 144 |
| 69 | AUCUUGUUUGCCUACAUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 145 | UAGAUGUAGGCAAACAAGAUGG | 146 |
| 70 | UCUUGUUUGCCUACAUCUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 147 | UUAGAUGUAGGCAAACAAGAGG | 148 |
| 71 | UUUCCCCUACCUUGUGGUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 149 | UCACCACAAGGUAGGGGAAAGG | 150 |
| 72 | UUCCCCUACCUUGUGGUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 151 | UCCACCACAAGGUAGGGGAAGG | 152 |
| 73 | CCCUACCUUGUGGUGGUUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 153 | UUAACCACCACAAGGUAGGGGG | 154 |
| 74 | CUACCUUGUGGUGGUUAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 155 | UAAUAACCACCACAAGGUAGGG | 156 |
| 75 | UACCUUGUGGUGGUUAUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 157 | UCAAUAACCACCACAAGGUAGG | 158 |
| 76 | ACCUUGUGGUGGUUAUUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 159 | UCCAAUAACCACCACAAGGUGG | 160 |
| 77 | CCUUGUGGUGGUUAUUGGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 161 | UCCCAAUAACCACCACAAGGGG | 162 |
| 78 | CUUGUGGUGGUUAUUGGGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 163 | UACCCAAUAACCACCACAAGGG | 164 |
| 79 | UUGUGGUGGUUAUUGGGUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 165 | UAACCCAAUAACCACCACAAGG | 166 |
| 80 | UGUGGUGGUUAUUGGGUUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 167 | UUAACCCAAUAACCACCACAGG | 168 |
| 81 | GUGGUGGUUAUUGGGUUAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 169 | UCUAACCCAAUAACCACCACGG | 170 |
| 82 | UGGUGGUUAUUGGGUUAGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 171 | UUCUAACCCAAUAACCACCAGG | 172 |
| 83 | GGUGGUUAUUGGGUUAGAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 173 | UCUCUAACCCAAUAACCACCGG | 174 |
| 84 | GUGGUUAUUGGGUUAGAGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 175 | UUCUCUAACCCAAUAACCACGG | 176 |
| 85 | UGGUUAUUGGGUUAGAGAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 177 | UUUCUCUAACCCAAUAACCAGG | 178 |
| 86 | GGUUAUUGGGUUAGAGAAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 179 | UAUUCUCUAACCCAAUAACCGG | 180 |
| 87 | GUUAUUGGGUUAGAGAAUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 181 | UCAUUCUCUAACCCAAUAACGG | 182 |
| 88 | UUAUUGGGUUAGAGAAUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 183 | UACAUUCUCUAACCCAAUAAGG | 184 |
| 89 | AUUGGGUUAGAGAAUGUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 185 | UACACAUUCUCUAACCCAAUGG | 186 |
| 90 | UUGGGUUAGAGAAUGUGUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 187 | UAACACAUUCUCUAACCCAAGG | 188 |
| 91 | GGUUAGAGAAUGUGUUGGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 189 | UACCAACACAUUCUCUAACCGG | 190 |
| 92 | GUUAGAGAAUGUGUUGGUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 191 | UCACCAACACAUUCUCUAACGG | 192 |
| 93 | UUAGAGAAUGUGUUGGUGCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 193 | UGCACCAACACAUUCUCUAAGG | 194 |
| 94 | UAGAGAAUGUGUUGGUGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 195 | UAGCACCAACACAUUCUCUAGG | 196 |
| 95 | AGAGAAUGUGUUGGUGCUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 197 | UGAGCACCAACACAUUCUCUGG | 198 |
| 96 | GAGAAUGUGUUGGUGCUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 199 | UUGAGCACCAACACAUUCUCGG | 200 |
| 97 | AGAAUGUGUUGGUGCUCACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 201 | UGUGAGCACCAACACAUUCUGG | 202 |
| 98 | AAUGUGUUGGUGCUCACCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 203 | UUGGUGAGCACCAACACAUUGG | 204 |
| 99 | AUGUGUUGGUGCUCACCAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 205 | UUUGGUGAGCACCAACACAUGG | 206 |
| 100 | UGUGUUGGUGCUCACCAAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 207 | UCUUGGUGAGCACCAACACAGG | 208 |
| 101 | UGGUCCAUCAUGAAGAACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 209 | UUGUUCUUCAUGAUGGACCAGG | 210 |
| 102 | GGUCCAUCAUGAAGAACAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 211 | UAUGUUCUUCAUGAUGGACCGG | 212 |
| 103 | CUGACUUCUUCCUUCAGAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 213 | UAUCUGAAGGAAGAAGUCAGGG | 214 |
| 104 | ACUUCUUCCUUCAGAUGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 215 | UAGCAUCUGAAGGAAGAAGUGG | 216 |
| 105 | UCCUUCAGAUGCUGUUUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 217 | UAAAAACAGCAUCUGAAGGAGG | 218 |
| 106 | CCUUCAGAUGCUGUUUUUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 219 | UGAAAAACAGCAUCUGAAGGGG | 220 |
| 107 | CUUCAGAUGCUGUUUUUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 221 | UUGAAAAACAGCAUCUGAAGGG | 222 |
| 108 | UUCAGAUGCUGUUUUUCACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 223 | UGUGAAAAACAGCAUCUGAAGG | 224 |
| 109 | CAGAUGCUGUUUUUCACCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 225 | UUGGUGAAAAACAGCAUCUGGG | 226 |
| 110 | AGAUGCUGUUUUUCACCACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 227 | UGUGGUGAAAAACAGCAUCUGG | 228 |
| 111 | GAUGCUGUUUUUCACCACUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 229 | UAGUGGUGAAAAACAGCAUCGG | 230 |
| 112 | AUGCUGUUUUUCACCACUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 231 | UCAGUGGUGAAAAACAGCAUGG | 232 |
| 113 | UGCUGUUUUUCACCACUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 233 | UACAGUGGUGAAAAACAGCAGG | 234 |
| 114 | GCUGUUUUUCACCACUGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 235 | UGACAGUGGUGAAAAACAGCGG | 236 |
| 115 | UGUUUUUCACCACUGUCCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 237 | UAGGACAGUGGUGAAAAACAGG | 238 |
| 116 | GUUUUUCACCACUGUCCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 239 | UCAGGACAGUGGUGAAAAACGG | 240 |
| 117 | UUUUUCACCACUGUCCUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 241 | UACAGGACAGUGGUGAAAAAGG | 242 |
| 118 | UUUUCACCACUGUCCUGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 243 | UGACAGGACAGUGGUGAAAAGG | 244 |
| 119 | UUCACCACUGUCCUGUCCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 245 | UUGGACAGGACAGUGGUGAAGG | 246 |
| 120 | CACCACUGUCCUGUCCAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 247 | UAAUGGACAGGACAGUGGUGGG | 248 |
| 121 | ACCACUGUCCUGUCCAUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 249 | UCAAUGGACAGGACAGUGGUGG | 250 |
| 122 | CCACUGUCCUGUCCAUUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 251 | UUCAAUGGACAGGACAGUGGGG | 252 |
| 123 | CACUGUCCUGUCCAUUGACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 253 | UGUCAAUGGACAGGACAGUGGG | 254 |
| 124 | ACUGUCCUGUCCAUUGACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 255 | UUGUCAAUGGACAGGACAGUGG | 256 |
| 125 | CUAAGCUACCUGAGAACCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 257 | UUGGUUCUCAGGUAGCUUAGGG | 258 |
| 126 | GAGGUCCAGCAGAGGUUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 259 | UACAACCUCUGCUGGACCUCGG | 260 |
| 127 | GCAGAGGUUGUCCAUGACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 261 | UUGUCAUGGACAACCUCUGCGG | 262 |
| 128 | CAGAGGUUGUCCAUGACAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 263 | UCUGUCAUGGACAACCUCUGGG | 264 |
| 129 | GAGGAUGAGGAACUUUGGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 265 | UUCCAAAGUUCCUCAUCCUCGG | 266 |
| 130 | GAACUUUGGAGGAAAUUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 267 | UACAAUUUCCUCCAAAGUUCGG | 268 |
| 131 | GACGCUCUUCAGCUAUUACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 269 | UGUAAUAGCUGAAGAGCGUCGG | 270 |
| 132 | ACGCUCUUCAGCUAUUACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 271 | UUGUAAUAGCUGAAGAGCGUGG | 272 |
| 133 | CGCUCUUCAGCUAUUACAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 273 | UUUGUAAUAGCUGAAGAGCGGG | 274 |
| 134 | GCUCUUCAGCUAUUACAACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 275 | UGUUGUAAUAGCUGAAGAGCGG | 276 |
| 135 | CUCUUCAGCUAUUACAACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 277 | UUGUUGUAAUAGCUGAAGAGGG | 278 |
| 136 | UCUUCAGCUAUUACAACAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 279 | UAUGUUGUAAUAGCUGAAGAGG | 280 |
| 137 | CUUCAGCUAUUACAACAUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 281 | UGAUGUUGUAAUAGCUGAAGGG | 282 |
| 138 | UUCAGCUAUUACAACAUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 283 | UUGAUGUUGUAAUAGCUGAAGG | 284 |
| 139 | CCAGCCUGACCUCACCUGCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 285 | UGCAGGUGAGGUCAGGCUGGGG | 286 |
| 140 | CAGCCUGACCUCACCUGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 287 | UAGCAGGUGAGGUCAGGCUGGG | 288 |
| 141 | AGCCUGACCUCACCUGCUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 289 | UAAGCAGGUGAGGUCAGGCUGG | 290 |
| 142 | GCCUGACCUCACCUGCUUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 291 | UUAAGCAGGUGAGGUCAGGCGG | 292 |
| 143 | CCUGACCUCACCUGCUUAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 293 | UUUAAGCAGGUGAGGUCAGGGG | 294 |
| 144 | CUGACCUCACCUGCUUAAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 295 | UAUUAAGCAGGUGAGGUCAGGG | 296 |
| 145 | UGACCUCACCUGCUUAAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 297 | UAAUUAAGCAGGUGAGGUCAGG | 298 |
| 146 | GACCUCACCUGCUUAAUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 299 | UCAAUUAAGCAGGUGAGGUCGG | 300 |
| 147 | ACCUCACCUGCUUAAUUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 301 | UUCAAUUAAGCAGGUGAGGUGG | 302 |
| 148 | CCUCACCUGCUUAAUUGACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 303 | UGUCAAUUAAGCAGGUGAGGGG | 304 |
| 149 | CUCACCUGCUUAAUUGACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 305 | UUGUCAAUUAAGCAGGUGAGGG | 306 |
| 150 | UCACCUGCUUAAUUGACACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 307 | UGUGUCAAUUAAGCAGGUGAGG | 308 |
| 151 | CACCUGCUUAAUUGACACCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 309 | UGGUGUCAAUUAAGCAGGUGGG | 310 |
| 152 | ACCUGCUUAAUUGACACCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 311 | UUGGUGUCAAUUAAGCAGGUGG | 312 |
| 153 | CCUGCUUAAUUGACACCAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 313 | UUUGGUGUCAAUUAAGCAGGGG | 314 |
| 154 | CUGCUUAAUUGACACCAACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 315 | UGUUGGUGUCAAUUAAGCAGGG | 316 |
| 155 | UGCUUAAUUGACACCAACUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 317 | UAGUUGGUGUCAAUUAAGCAGG | 318 |
| 156 | GCUUAAUUGACACCAACUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 319 | UAAGUUGGUGUCAAUUAAGCGG | 320 |
| 157 | CUUAAUUGACACCAACUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 321 | UAAAGUUGGUGUCAAUUAAGGG | 322 |
| 158 | UUAAUUGACACCAACUUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 323 | UAAAAGUUGGUGUCAAUUAAGG | 324 |
| 159 | UAAUUGACACCAACUUUUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 325 | UGAAAAGUUGGUGUCAAUUAGG | 326 |
| 160 | AUUGAAGGGGUGCUGUGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 327 | UAGCACAGCACCCCUUCAAUGG | 328 |
| 161 | CUUGGACAAAAGGAUUGUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 329 | UCACAAUCCUUUUGUCCAAGGG | 330 |
| 162 | UUGGACAAAAGGAUUGUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 331 | UCCACAAUCCUUUUGUCCAAGG | 332 |
| 163 | UCAACGGUUCCCUUGAUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 333 | UAAAUCAAGGGAACCGUUGAGG | 334 |
| 164 | CAACGGUUCCCUUGAUUUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 335 | UGAAAUCAAGGGAACCGUUGGG | 336 |
| 165 | AACGGUUCCCUUGAUUUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 337 | UAGAAAUCAAGGGAACCGUUGG | 338 |
| 166 | ACGGUUCCCUUGAUUUCUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 339 | UAAGAAAUCAAGGGAACCGUGG | 340 |
| 167 | GUACAUUGACCAGACCAUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 341 | UCAUGGUCUGGUCAAUGUACGG | 342 |
| 168 | ACCUGUACCACCUCCUGUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 343 | UCACAGGAGGUGGUACAGGUGG | 344 |
| 169 | CCUGUACCACCUCCUGUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 345 | UACACAGGAGGUGGUACAGGGG | 346 |
| 170 | GUACCACCUCCUGUGUCAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 347 | UAUGACACAGGAGGUGGUACGG | 348 |
| 171 | GCACAGGCAUCAAGUUCUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 349 | UUAGAACUUGAUGCCUGUGCGG | 350 |
| 172 | ACAGGCAUCAAGUUCUACUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 351 | UAGUAGAACUUGAUGCCUGUGG | 352 |
| 173 | CAGGCAUCAAGUUCUACUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 353 | UGAGUAGAACUUGAUGCCUGGG | 354 |
| 174 | AGGCAUCAAGUUCUACUCCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 355 | UGGAGUAGAACUUGAUGCCUGG | 356 |
| 175 | GGCAUCAAGUUCUACUCCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 357 | UUGGAGUAGAACUUGAUGCCGG | 358 |
| 176 | GCAUCAAGUUCUACUCCAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 359 | UAUGGAGUAGAACUUGAUGCGG | 360 |
| 177 | CAUCAAGUUCUACUCCAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 361 | UAAUGGAGUAGAACUUGAUGGG | 362 |
| 178 | AUCAAGUUCUACUCCAUUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 363 | UGAAUGGAGUAGAACUUGAUGG | 364 |
| 179 | UCAAGUUCUACUCCAUUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 365 | UUGAAUGGAGUAGAACUUGAGG | 366 |
| 180 | CAAGUUCUACUCCAUUCAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 367 | UCUGAAUGGAGUAGAACUUGGG | 368 |
| 181 | AAGUUCUACUCCAUUCAGCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 369 | UGCUGAAUGGAGUAGAACUUGG | 370 |
| 182 | AGUUCUACUCCAUUCAGCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 371 | UUGCUGAAUGGAGUAGAACUGG | 372 |
| 183 | GUUCUACUCCAUUCAGCAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 373 | UCUGCUGAAUGGAGUAGAACGG | 374 |
| 184 | GUGUCAUCUCAGACAACCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 375 | UAGGUUGUCUGAGAUGACACGG | 376 |
| 185 | CAUCUCAGACAACCUGCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 377 | UCAGCAGGUUGUCUGAGAUGGG | 378 |
| 186 | UCAGACAACCUGCUGGUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 379 | UUCACCAGCAGGUUGUCUGAGG | 380 |
| 187 | CGGGGACCUGUUACAGACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 381 | UUGUCUGUAACAGGUCCCCGGG | 382 |
| 188 | GACAACGCUGCCAUUGUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 383 | UAGACAAUGGCAGCGUUGUCGG | 384 |
| 189 | GCUGCCUCCUGACUGUAAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 385 | UAUUACAGUCAGGAGGCAGCGG | 386 |
| 190 | CUGCCUCCUGACUGUAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 387 | UUAUUACAGUCAGGAGGCAGGG | 388 |
| 191 | UAAUAUUAAACUUUUUUAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 389 | UUUAAAAAAGUUUAAUAUUAGG | 390 |
| 192 | AAUAUUAAACUUUUUUAAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 391 | UUUUAAAAAAGUUUAAUAUUGG | 392 |
| GalXC-SCAP 寡聚物 | 有義股 (隨從；36-mer) | SEQ ID NO: | 反義股 (引導；22-mer) | SEQ ID NO: |
| 1 | [mUs][mG][mU][mU][mU][mG][mC][fC][fU][fA][fC][mA][mU][mC][mU][mA][mC][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 393 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fAs][fG][fU][mA][fG][mA][mU][fG][mU][mA][mG][fG][mC][mA][mA][mA][mC][mAs][mGs][mG] | 394 |
| 2 | [mGs][mU][mU][mU][mG][mC][mC][fU][fA][fC][fA][mU][mC][mU][mA][mC][mU][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 395 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fAs][fA][fG][mU][fA][mG][mA][fU][mG][mU][mA][fG][mG][mC][mA][mA][mA][mCs][mGs][mG] | 396 |
| 3 | [mUs][mU][mU][mG][mC][mC][mU][fA][fC][fA][fU][mC][mU][mA][mC][mU][mU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 397 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fGs][fA][fA][mG][fU][mA][mG][fA][mU][mG][mU][fA][mG][mG][mC][mA][mA][mAs][mGs][mG] | 398 |
| 4 | [mGs][mC][mC][mU][mA][mC][mA][fU][fC][fU][fA][mC][mU][mU][mC][mU][mC][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 399 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fGs][fG][fA][mG][fA][mA][mG][fU][mA][mG][mA][fU][mG][mU][mA][mG][mG][mCs][mGs][mG] | 400 |
| 5 | [mAs][mA][mG][mA][mU][mC][mG][fA][fC][fA][fU][mG][mG][mU][mC][mA][mA][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 401 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fCs][fU][fU][mG][fA][mC][mC][fA][mU][mG][mU][fC][mG][mA][mU][mC][mU][mUs][mGs][mG] | 402 |
| 6 | [mAs][mG][mA][mU][mC][mG][mA][fC][fA][fU][fG][mG][mU][mC][mA][mA][mG][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 403 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fAs][fC][fU][mU][fG][mA][mC][fC][mA][mU][mG][fU][mC][mG][mA][mU][mC][mUs][mGs][mG] | 404 |
| 7 | [mAs][mU][mC][mG][mA][mC][mA][fU][fG][fG][fU][mC][mA][mA][mG][mU][mC][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 405 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fGs][fG][fA][mC][fU][mU][mG][fA][mC][mC][mA][fU][mG][mU][mC][mG][mA][mUs][mGs][mG] | 406 |
| 8 | [mGs][mU][mG][mU][mU][mG][mG][fU][fG][fC][fU][mC][mA][mC][mC][mA][mA][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 407 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fCs][fU][fU][mG][fG][mU][mG][fA][mG][mC][mA][fC][mC][mA][mA][mC][mA][mCs][mGs][mG] | 408 |
| 9 | [mUs][mG][mU][mU][mG][mG][mU][fG][fC][fU][fC][mA][mC][mC][mA][mA][mG][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 409 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fAs][fC][fU][mU][fG][mG][mU][fG][mA][mG][mC][fA][mC][mC][mA][mA][mC][mAs][mGs][mG] | 410 |
| 10 | [mGs][mA][mG][mA][mG][mC][mU][fG][fG][fU][fC][mC][mA][mU][mC][mA][mU][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 411 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fCs][fA][fU][mG][fA][mU][mG][fG][mA][mC][mC][fA][mG][mC][mU][mC][mU][mCs][mGs][mG] | 412 |
| 11 | [mAs][mG][mA][mG][mC][mU][mG][fG][fU][fC][fC][mA][mU][mC][mA][mU][mG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 413 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fUs][fC][fA][mU][fG][mA][mU][fG][mG][mA][mC][fC][mA][mG][mC][mU][mC][mUs][mGs][mG] | 414 |
| 12 | [mGs][mA][mG][mC][mU][mG][mG][fU][fC][fC][fA][mU][mC][mA][mU][mG][mA][mA][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 415 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fCs][fUs][fU][fC][mA][fU][mG][mA][fU][mG][mG][mA][fC][mC][mA][mG][mC][mU][mCs][mGs][mG] | 416 |
| 13 | [mAs][mG][mC][mU][mG][mG][mU][fC][fC][fA][fU][mC][mA][mU][mG][mA][mA][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 417 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fCs][fU][fU][mC][fA][mU][mG][fA][mU][mG][mG][fA][mC][mC][mA][mG][mC][mUs][mGs][mG] | 418 |
| 14 | [mGs][mC][mU][mG][mG][mU][mC][fC][fA][fU][fC][mA][mU][mG][mA][mA][mG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 419 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fUs][fC][fU][mU][fC][mA][mU][fG][mA][mU][mG][fG][mA][mC][mC][mA][mG][mCs][mGs][mG] | 420 |
| 15 | [mCs][mU][mG][mG][mU][mC][mC][fA][fU][fC][fA][mU][mG][mA][mA][mG][mA][mA][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 421 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fUs][fU][fC][mU][fU][mC][mA][fU][mG][mA][mU][fG][mG][mA][mC][mC][mA][mGs][mGs][mG] | 422 |
| 16 | [mCs][mC][mG][mU][mU][mG][mU][fC][fU][fG][fG][mA][mU][mU][mG][mG][mC][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 423 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fUs][fG][fC][mC][fA][mA][mU][fC][mC][mA][mG][fA][mC][mA][mA][mC][mG][mGs][mGs][mG] | 424 |
| 17 | [mUs][mU][mG][mU][mC][mU][mG][fG][fA][fU][fU][mG][mG][mC][mA][mU][mC][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 425 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fGs][fG][fA][mU][fG][mC][mC][fA][mA][mU][mC][fC][mA][mG][mA][mC][mA][mAs][mGs][mG] | 426 |
| 18 | [mUs][mG][mU][mC][mU][mG][mG][fA][fU][fU][fG][mG][mC][mA][mU][mC][mC][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 427 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fCs][fAs][fG][fG][mA][fU][mG][mC][fC][mA][mA][mU][fC][mC][mA][mG][mA][mC][mAs][mGs][mG] | 428 |
| 19 | [mGs][mU][mC][mU][mG][mG][mA][fU][fU][fG][fG][mC][mA][mU][mC][mC][mU][mG][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 429 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fCs][fCs][fA][fG][mG][fA][mU][mG][fC][mC][mA][mA][fU][mC][mC][mA][mG][mA][mCs][mGs][mG] | 430 |
| 20 | [mCs][mU][mG][mG][mA][mU][mU][fG][fG][fC][fA][mU][mC][mC][mU][mG][mG][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 431 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fAs][fC][fC][mA][fG][mG][mA][fU][mG][mC][mC][fA][mA][mU][mC][mC][mA][mGs][mGs][mG] | 432 |
| 21 | [mUs][mG][mG][mA][mU][mU][mG][fG][fC][fA][fU][mC][mC][mU][mG][mG][mU][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 433 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fUs][fA][fC][mC][fA][mG][mG][fA][mU][mG][mC][fC][mA][mA][mU][mC][mC][mAs][mGs][mG] | 434 |
| 22 | [mGs][mG][mA][mU][mU][mG][mG][fC][fA][fU][fC][mC][mU][mG][mG][mU][mA][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 435 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fAs][fU][fA][mC][fC][mA][mG][fG][mA][mU][mG][fC][mC][mA][mA][mU][mC][mCs][mGs][mG] | 436 |
| 23 | [mGs][mA][mU][mU][mG][mG][mC][fA][fU][fC][fC][mU][mG][mG][mU][mA][mU][mA][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 437 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fUs][fA][fU][mA][fC][mC][mA][fG][mG][mA][mU][fG][mC][mC][mA][mA][mU][mCs][mGs][mG] | 438 |
| 24 | [mAs][mU][mU][mG][mG][mC][mA][fU][fC][fC][fU][mG][mG][mU][mA][mU][mA][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 439 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fGs][fU][fA][mU][fA][mC][mC][fA][mG][mG][mA][fU][mG][mC][mC][mA][mA][mUs][mGs][mG] | 440 |
| 25 | [mCs][mU][mC][mC][mA][mU][mC][fU][fU][fC][fC][mC][mA][mC][mC][mU][mG][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 441 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fUs][fC][fA][mG][fG][mU][mG][fG][mG][mA][mA][fG][mA][mU][mG][mG][mA][mGs][mGs][mG] | 442 |
| 26 | [mCs][mA][mU][mC][mU][mG][mC][fC][fU][fG][fU][mG][mG][mG][mA][mU][mG][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 443 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fAs][fC][fA][mU][fC][mC][mC][fA][mC][mA][mG][fG][mC][mA][mG][mA][mU][mGs][mGs][mG] | 444 |
| 27 | [mUs][mC][mU][mG][mC][mC][mU][fG][fU][fG][fG][mG][mA][mU][mG][mU][mA][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 445 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fGs][fU][fA][mC][fA][mU][mC][fC][mC][mA][mC][fA][mG][mG][mC][mA][mG][mAs][mGs][mG] | 446 |
| 28 | [mGs][mU][mG][mG][mU][mG][mC][fA][fA][fG][fC][mU][mU][mG][mG][mG][mU][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 447 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fCs][fA][fC][mC][fC][mA][mA][fG][mC][mU][mU][fG][mC][mA][mC][mC][mA][mCs][mGs][mG] | 448 |
| 29 | [mUs][mG][mG][mU][mG][mC][mA][fA][fG][fC][fU][mU][mG][mG][mG][mU][mG][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 449 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fAs][fC][fA][mC][fC][mC][mA][fA][mG][mC][mU][fU][mG][mC][mA][mC][mC][mAs][mGs][mG] | 450 |
| 30 | [mGs][mG][mU][mG][mC][mA][mA][fG][fC][fU][fU][mG][mG][mG][mU][mG][mU][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 451 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fGs][fA][fC][mA][fC][mC][mC][fA][mA][mG][mC][fU][mU][mG][mC][mA][mC][mCs][mGs][mG] | 452 |
| 31 | [mGs][mU][mG][mC][mA][mA][mG][fC][fU][fU][fG][mG][mG][mU][mG][mU][mC][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 453 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fUs][fG][fA][mC][fA][mC][mC][fC][mA][mA][mG][fC][mU][mU][mG][mC][mA][mCs][mGs][mG] | 454 |
| 32 | [mGs][mC][mA][mA][mG][mC][mU][fU][fG][fG][fG][mU][mG][mU][mC][mA][mU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 455 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fGs][fA][fU][mG][fA][mC][mA][fC][mC][mC][mA][fA][mG][mC][mU][mU][mG][mCs][mGs][mG] | 456 |
| 33 | [mCs][mA][mA][mG][mC][mU][mU][fG][fG][fG][fU][mG][mU][mC][mA][mU][mC][mU][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 457 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fAs][fG][fA][mU][fG][mA][mC][fA][mC][mC][mC][fA][mA][mG][mC][mU][mU][mGs][mGs][mG] | 458 |
| 34 | [mAs][mA][mG][mC][mU][mU][mG][fG][fG][fU][fG][mU][mC][mA][mU][mC][mU][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 459 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fGs][fA][fG][mA][fU][mG][mA][fC][mA][mC][mC][fC][mA][mA][mG][mC][mU][mUs][mGs][mG] | 460 |
| 35 | [mAs][mG][mC][mU][mU][mG][mG][fG][fU][fG][fU][mC][mA][mU][mC][mU][mC][mA][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 461 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fCs][fUs][fG][fA][mG][fA][mU][mG][fA][mC][mA][mC][fC][mC][mA][mA][mG][mC][mUs][mGs][mG] | 462 |
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| 69 | [mAs][mU][mC][mU][mU][mG][mU][fU][fU][fG][fC][mC][mU][mA][mC][mA][mU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 529 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fGs][fA][fU][mG][fU][mA][mG][fG][mC][mA][mA][fA][mC][mA][mA][mG][mA][mUs][mGs][mG] | 530 |
| 70 | [mUs][mC][mU][mU][mG][mU][mU][fU][fG][fC][fC][mU][mA][mC][mA][mU][mC][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 531 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fAs][fG][fA][mU][fG][mU][mA][fG][mG][mC][mA][fA][mA][mC][mA][mA][mG][mAs][mGs][mG] | 532 |
| 71 | [mUs][mU][mU][mC][mC][mC][mC][fU][fA][fC][fC][mU][mU][mG][mU][mG][mG][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 533 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fCs][fAs][fC][fC][mA][fC][mA][mA][fG][mG][mU][mA][fG][mG][mG][mG][mA][mA][mAs][mGs][mG] | 534 |
| 72 | [mUs][mU][mC][mC][mC][mC][mU][fA][fC][fC][fU][mU][mG][mU][mG][mG][mU][mG][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 535 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fCs][fCs][fA][fC][mC][fA][mC][mA][fA][mG][mG][mU][fA][mG][mG][mG][mG][mA][mAs][mGs][mG] | 536 |
| 73 | [mCs][mC][mC][mU][mA][mC][mC][fU][fU][fG][fU][mG][mG][mU][mG][mG][mU][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 537 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fAs][fA][fC][mC][fA][mC][mC][fA][mC][mA][mA][fG][mG][mU][mA][mG][mG][mGs][mGs][mG] | 538 |
| 74 | [mCs][mU][mA][mC][mC][mU][mU][fG][fU][fG][fG][mU][mG][mG][mU][mU][mA][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 539 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fAs][fU][fA][mA][fC][mC][mA][fC][mC][mA][mC][fA][mA][mG][mG][mU][mA][mGs][mGs][mG] | 540 |
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| 110 | [mAs][mG][mA][mU][mG][mC][mU][fG][fU][fU][fU][mU][mU][mC][mA][mC][mC][mA][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 611 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fUs][fG][fG][mU][fG][mA][mA][fA][mA][mA][mC][fA][mG][mC][mA][mU][mC][mUs][mGs][mG] | 612 |
| 111 | [mGs][mA][mU][mG][mC][mU][mG][fU][fU][fU][fU][mU][mC][mA][mC][mC][mA][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 613 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fGs][fU][fG][mG][fU][mG][mA][fA][mA][mA][mA][fC][mA][mG][mC][mA][mU][mCs][mGs][mG] | 614 |
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| 113 | [mUs][mG][mC][mU][mG][mU][mU][fU][fU][fU][fC][mA][mC][mC][mA][mC][mU][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 617 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fCs][fA][fG][mU][fG][mG][mU][fG][mA][mA][mA][fA][mA][mC][mA][mG][mC][mAs][mGs][mG] | 618 |
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| 150 | [mUs][mC][mA][mC][mC][mU][mG][fC][fU][fU][fA][mA][mU][mU][mG][mA][mC][mA][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 691 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fUs][fG][fU][mC][fA][mA][mU][fU][mA][mA][mG][fC][mA][mG][mG][mU][mG][mAs][mGs][mG] | 692 |
| 151 | [mCs][mA][mC][mC][mU][mG][mC][fU][fU][fA][fA][mU][mU][mG][mA][mC][mA][mC][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 693 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fGs][fU][fG][mU][fC][mA][mA][fU][mU][mA][mA][fG][mC][mA][mG][mG][mU][mGs][mGs][mG] | 694 |
| 152 | [mAs][mC][mC][mU][mG][mC][mU][fU][fA][fA][fU][mU][mG][mA][mC][mA][mC][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 695 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fGs][fG][fU][mG][fU][mC][mA][fA][mU][mU][mA][fA][mG][mC][mA][mG][mG][mUs][mGs][mG] | 696 |
| 153 | [mCs][mC][mU][mG][mC][mU][mU][fA][fA][fU][fU][mG][mA][mC][mA][mC][mC][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 697 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fUs][fG][fG][mU][fG][mU][mC][fA][mA][mU][mU][fA][mA][mG][mC][mA][mG][mGs][mGs][mG] | 698 |
| 154 | [mCs][mU][mG][mC][mU][mU][mA][fA][fU][fU][fG][mA][mC][mA][mC][mC][mA][mA][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 699 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fGs][fUs][fU][fG][mG][fU][mG][mU][fC][mA][mA][mU][fU][mA][mA][mG][mC][mA][mGs][mGs][mG] | 700 |
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| 187 | [mCs][mG][mG][mG][mG][mA][mC][fC][fU][fG][fU][mU][mA][mC][mA][mG][mA][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 765 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fGs][fU][fC][mU][fG][mU][mA][fA][mC][mA][mG][fG][mU][mC][mC][mC][mC][mGs][mGs][mG] | 766 |
| 188 | [mGs][mA][mC][mA][mA][mC][mG][fC][fU][fG][fC][mC][mA][mU][mU][mG][mU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 767 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fGs][fA][fC][mA][fA][mU][mG][fG][mC][mA][mG][fC][mG][mU][mU][mG][mU][mCs][mGs][mG] | 768 |
| 189 | [mGs][mC][mU][mG][mC][mC][mU][fC][fC][fU][fG][mA][mC][mU][mG][mU][mA][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 769 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fAs][fUs][fU][fA][mC][fA][mG][mU][fC][mA][mG][mG][fA][mG][mG][mC][mA][mG][mCs][mGs][mG] | 770 |
| 190 | [mCs][mU][mG][mC][mC][mU][mC][fC][fU][fG][fA][mC][mU][mG][mU][mA][mA][mU][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 771 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fAs][fU][fU][mA][fC][mA][mG][fU][mC][mA][mG][fG][mA][mG][mG][mC][mA][mGs][mGs][mG] | 772 |
| 191 | [mUs][mA][mA][mU][mA][mU][mU][fA][fA][fA][fC][mU][mU][mU][mU][mU][mU][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 773 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fUs][fA][fA][mA][fA][mA][mA][fG][mU][mU][mU][fA][mA][mU][mA][mU][mU][mAs][mGs][mG] | 774 |
| 192 | [mAs][mA][mU][mA][mU][mU][mA][fA][fA][fC][fU][mU][mU][mU][mU][mU][mA][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 775 | [甲基膦酸酯-4O-mUs][fUs][fUs][fU][fA][mA][fA][mA][mA][fA][mG][mU][mU][fU][mA][mA][mU][mA][mU][mUs][mGs][mG] | 776 |
利用表4之GalXC™-SCAP寡核苷酸重複實例2中所闡述之基於人類肝細胞3D球狀體之分析，其結果示於表5中。
表5：3D人類球狀體中之GalXC™-SCAP寡核苷酸SCAP mRNA敲低；以100 nM投與7天；-5'及-3'分析，剩餘mRNA % (相對於模擬對照，以Hs HPRT-517 (HEX)及Hs SFRS9-569 (HEX)作正規化)。
活體內功能實例4：RNAi寡核苷酸對活體內
SCAP活性之調節-基於GalXC™之化合物
| GalXC™-SCAP | HPRT-517 (HEX) | SFRS9-569 (HEX) | 平均值 | |||
| 剩餘mRNA % | SEM % | 剩餘mRNA % | SEM % | 剩餘mRNA % | SEM % | |
| 1 | 67.3 | 11.5 | 66.3 | 12.0 | 66.8 | 0.7 |
| 2 | 26.3 | 12.1 | 17.7 | 7.8 | 22.0 | 6.1 |
| 3 | 43.5 | 4.7 | 48.0 | 5.6 | 45.7 | 3.2 |
| 4 | 64.2 | 12.4 | 55.8 | 13.6 | 60.0 | 6.0 |
| 5 | 73.5 | 10.2 | 86.3 | 11.0 | 79.9 | 9.0 |
| 6 | 59.8 | 10.1 | 94.1 | 11.3 | 77.0 | 24.3 |
| 7 | 43.9 | 7.8 | 60.8 | 11.1 | 52.3 | 11.9 |
| 8 | 94.4 | 26.7 | 110.7 | 19.3 | 102.6 | 11.5 |
| 9 | 32.7 | 5.0 | 53.7 | 10.3 | 43.2 | 14.8 |
| 10 | 44.1 | 3.3 | 61.7 | 5.1 | 52.9 | 12.4 |
| 11 | 77.1 | 21.9 | 97.5 | 18.5 | 87.3 | 14.4 |
| 12 | 64.3 | 54.4 | 72.5 | 53.6 | 68.4 | 5.8 |
| 13 | 6.4 | 1.9 | 36.3 | 6.9 | 21.4 | 21.1 |
| 14 | 80.4 | 16.1 | 104.2 | 17.8 | 92.3 | 16.8 |
| 15 | 87.1 | 10.4 | 111.2 | 12.5 | 99.2 | 17.0 |
| 16 | 91.3 | 19.6 | 106.5 | 23.2 | 98.9 | 10.8 |
| 17 | 64.3 | 6.3 | 101.3 | 14.1 | 82.8 | 26.2 |
| 18 | 99.0 | 18.7 | 101.6 | 28.4 | 100.3 | 1.8 |
| 19 | 75.7 | 11.1 | 90.1 | 16.0 | 82.9 | 10.2 |
| 20 | 35.2 | 7.4 | 45.6 | 12.1 | 40.4 | 7.3 |
| 21 | 32.7 | 7.0 | 35.0 | 11.0 | 33.9 | 1.6 |
| 22 | 49.3 | 4.8 | 61.6 | 5.2 | 55.4 | 8.7 |
| 23 | 76.2 | 16.4 | 86.0 | 20.5 | 81.1 | 6.9 |
| 24 | 22.7 | 4.6 | 38.0 | 7.1 | 30.4 | 10.8 |
| 25 | 110.6 | 19.0 | 103.6 | 19.7 | 107.1 | 4.9 |
| 26 | 57.2 | 16.0 | 67.9 | 16.1 | 62.6 | 7.6 |
| 27 | 66.4 | 11.2 | 78.6 | 11.9 | 72.5 | 8.6 |
| 28 | 100.0 | 22.1 | 134.8 | 21.6 | 117.4 | 24.6 |
| 29 | 53.2 | 13.3 | 58.1 | 13.8 | 55.6 | 3.5 |
| 30 | 42.7 | 10.6 | 66.5 | 15.3 | 54.6 | 16.8 |
| 31 | 46.2 | 5.8 | 89.9 | 12.6 | 68.0 | 31.0 |
| 32 | 59.9 | 12.1 | 73.3 | 11.8 | 66.6 | 9.5 |
| 33 | 29.4 | 5.5 | 38.5 | 7.4 | 33.9 | 6.4 |
| 34 | 92.3 | 19.3 | 127.0 | 18.3 | 109.7 | 24.6 |
| 35 | 95.5 | 25.6 | 120.3 | 27.5 | 107.9 | 17.5 |
| 36 | 69.9 | 20.9 | 102.1 | 33.2 | 86.0 | 22.8 |
| 37 | 57.1 | 20.6 | 82.3 | 22.0 | 69.7 | 17.8 |
| 38 | 53.7 | 12.9 | 70.4 | 14.8 | 62.1 | 11.8 |
| 39 | 87.5 | 19.1 | 107.1 | 26.1 | 97.3 | 13.8 |
| 40 | 67.7 | 16.2 | 93.7 | 26.9 | 80.7 | 18.4 |
| 41 | 78.5 | 16.1 | 94.7 | 14.0 | 86.6 | 11.5 |
| 42 | 43.0 | 5.8 | 39.2 | 5.7 | 41.1 | 2.7 |
| 43 | 25.8 | 4.7 | 29.7 | 5.4 | 27.7 | 2.8 |
| 44 | 55.4 | 7.6 | 72.2 | 8.6 | 63.8 | 11.9 |
| 45 | 78.0 | 7.7 | 101.9 | 7.2 | 89.9 | 16.9 |
| 46 | 53.4 | 38.0 | 118.6 | 56.2 | 86.0 | 46.1 |
| 47 | 69.1 | 10.8 | 87.4 | 13.8 | 78.2 | 12.9 |
| 48 | 155.7 | 107.9 | 73.6 | 57.4 | 114.7 | 58.0 |
| 49 | 57.1 | 9.2 | 62.7 | 11.9 | 59.9 | 3.9 |
| 50 | 61.2 | 6.3 | 76.6 | 7.7 | 68.9 | 10.9 |
| 51 | 37.8 | 6.3 | 38.1 | 7.6 | 38.0 | 0.2 |
| 52 | 32.6 | 5.7 | 35.9 | 8.4 | 34.2 | 2.3 |
| 53 | 50.4 | 3.8 | 60.5 | 6.5 | 55.4 | 7.1 |
| 54 | 41.8 | 9.4 | 51.4 | 12.0 | 46.6 | 6.8 |
| 55 | 58.5 | 8.0 | 57.5 | 11.4 | 58.0 | 0.7 |
| 56 | 82.7 | 14.0 | 86.3 | 17.9 | 84.5 | 2.5 |
| 57 | 59.9 | 5.9 | 64.3 | 5.5 | 62.1 | 3.1 |
| 58 | 90.3 | 11.2 | 87.7 | 10.9 | 89.0 | 1.9 |
| 59 | 78.7 | 8.1 | 83.8 | 7.3 | 81.3 | 3.6 |
| 60 | 40.2 | 8.8 | 35.7 | 8.0 | 37.9 | 3.2 |
| 61 | 46.5 | 8.6 | 49.6 | 8.7 | 48.1 | 2.2 |
| 62 | 33.4 | 6.5 | 38.3 | 7.2 | 35.9 | 3.5 |
| 63 | 30.7 | 5.0 | 41.2 | 6.5 | 36.0 | 7.4 |
| 64 | 60.0 | 11.9 | 48.1 | 9.6 | 54.1 | 8.4 |
| 65 | 39.0 | 5.5 | 39.0 | 6.1 | 39.0 | 0.1 |
| 66 | 30.3 | 3.4 | 25.6 | 3.6 | 28.0 | 3.3 |
| 67 | 14.2 | 3.6 | 17.0 | 3.7 | 15.6 | 1.9 |
| 68 | 33.4 | 5.2 | 28.6 | 5.2 | 31.0 | 3.4 |
| 69 | 27.9 | 1.9 | 32.7 | 4.3 | 30.3 | 3.4 |
| 70 | 11.0 | 1.2 | 12.4 | 1.7 | 11.7 | 1.0 |
| 71 | 74.5 | 6.9 | 87.7 | 7.5 | 81.1 | 9.3 |
| 72 | 88.7 | 7.1 | 83.0 | 7.8 | 85.8 | 4.1 |
| 73 | 41.3 | 12.4 | 46.3 | 5.4 | 43.8 | 3.5 |
| 74 | 77.9 | 28.7 | 99.8 | 29.7 | 88.9 | 15.4 |
| 75 | 45.8 | 20.7 | 86.2 | 21.2 | 66.0 | 28.6 |
| 76 | 81.9 | 13.4 | 86.9 | 15.8 | 84.4 | 3.5 |
| 77 | 94.3 | 14.9 | 105.8 | 13.8 | 100.0 | 8.2 |
| 78 | 73.6 | 10.1 | 84.8 | 12.6 | 79.2 | 7.9 |
| 79 | 41.2 | 8.6 | 47.3 | 9.2 | 44.2 | 4.3 |
| 80 | 68.6 | 6.7 | 91.5 | 8.5 | 80.0 | 16.2 |
| 81 | 60.5 | 5.8 | 67.7 | 10.2 | 64.1 | 5.1 |
| 82 | 49.4 | 21.3 | 49.5 | 12.3 | 49.5 | 0.1 |
| 83 | 65.4 | 7.3 | 85.3 | 10.4 | 75.4 | 14.1 |
| 84 | 66.2 | 10.2 | 60.9 | 11.2 | 63.5 | 3.8 |
| 85 | 67.7 | 4.9 | 78.3 | 6.6 | 73.0 | 7.5 |
| 86 | 58.2 | 7.3 | 71.3 | 9.5 | 64.7 | 9.3 |
| 87 | 66.2 | 4.9 | 79.2 | 8.8 | 72.7 | 9.2 |
| 88 | 82.1 | 11.0 | 94.1 | 15.9 | 88.1 | 8.5 |
| 89 | 83.4 | 56.0 | 48.4 | 20.8 | 65.9 | 24.8 |
| 90 | 67.7 | 9.7 | 67.3 | 9.1 | 67.5 | 0.3 |
| 91 | 56.9 | 23.8 | 55.5 | 22.0 | 56.2 | 1.0 |
| 92 | 83.5 | 8.7 | 84.2 | 9.2 | 83.9 | 0.4 |
| 93 | 49.2 | 4.3 | 45.6 | 5.4 | 47.4 | 2.5 |
| 94 | 62.6 | 6.2 | 79.6 | 9.5 | 71.1 | 12.1 |
| 95 | 43.8 | 9.1 | 48.4 | 10.3 | 46.1 | 3.2 |
| 96 | 47.6 | 6.8 | 48.7 | 6.1 | 48.1 | 0.7 |
| 97 | 127.0 | 110.9 | 66.2 | 54.3 | 96.6 | 43.0 |
| 98 | 56.9 | 5.5 | 68.5 | 5.4 | 62.7 | 8.2 |
| 99 | 83.0 | 6.1 | 84.6 | 9.6 | 83.8 | 1.1 |
| 100 | 72.1 | 25.4 | 137.4 | 41.3 | 104.7 | 46.2 |
| 101 | 39.0 | 6.9 | 48.5 | 9.0 | 43.8 | 6.7 |
| 102 | 55.8 | 6.4 | 74.0 | 10.7 | 64.9 | 12.9 |
| 103 | 21.6 | 10.5 | 41.7 | 15.9 | 31.6 | 14.2 |
| 104 | 12.6 | 7.3 | 15.9 | 11.4 | 14.2 | 2.3 |
| 105 | 17.6 | 3.1 | 60.0 | 6.8 | 38.8 | 30.0 |
| 106 | 3.3 | 0.6 | 13.9 | 5.1 | 8.6 | 7.5 |
| 107 | 6.4 | 1.5 | 22.9 | 5.2 | 14.7 | 11.7 |
| 108 | 17.7 | 2.9 | 44.6 | 8.3 | 31.1 | 19.1 |
| 109 | 15.8 | 10.0 | 57.0 | 30.9 | 36.4 | 29.2 |
| 110 | 12.1 | 1.4 | 49.2 | 5.2 | 30.6 | 26.2 |
| 111 | 27.8 | 6.9 | 50.5 | 12.1 | 39.2 | 16.1 |
| 112 | 28.8 | 15.5 | 64.5 | 27.3 | 46.7 | 25.2 |
| 113 | 20.7 | 3.0 | 40.6 | 5.4 | 30.6 | 14.1 |
| 114 | 37.7 | 17.1 | 71.2 | 22.6 | 54.4 | 23.7 |
| 115 | 17.5 | 6.2 | 30.2 | 11.8 | 23.9 | 9.0 |
| 116 | 63.9 | 9.2 | 86.9 | 11.8 | 75.4 | 16.3 |
| 117 | 30.5 | 2.9 | 39.4 | 4.1 | 34.9 | 6.3 |
| 118 | 43.9 | 10.9 | 61.8 | 14.2 | 52.9 | 12.7 |
| 119 | 44.0 | 5.2 | 57.4 | 8.7 | 50.7 | 9.5 |
| 120 | 38.1 | 12.1 | 55.8 | 15.3 | 46.9 | 12.5 |
| 121 | 59.4 | 29.3 | 86.1 | 35.7 | 72.8 | 18.9 |
| 122 | 62.6 | 12.2 | 81.9 | 13.3 | 72.3 | 13.7 |
| 123 | 55.7 | 19.8 | 85.2 | 30.5 | 70.5 | 20.8 |
| 124 | 35.2 | 8.0 | 80.9 | 21.6 | 58.1 | 32.4 |
| 125 | 57.3 | 8.2 | 71.1 | 7.1 | 64.2 | 9.7 |
| 126 | 86.3 | 21.0 | 88.9 | 25.2 | 87.6 | 1.8 |
| 127 | 83.4 | 15.4 | 106.5 | 22.9 | 94.9 | 16.3 |
| 128 | 119.6 | 61.8 | 78.2 | 59.0 | 98.9 | 29.3 |
| 129 | 88.0 | 14.9 | 94.3 | 16.8 | 91.2 | 4.4 |
| 130 | 94.3 | 68.0 | 83.8 | 54.1 | 89.1 | 7.5 |
| 131 | 50.2 | 17.0 | 66.4 | 14.8 | 58.3 | 11.5 |
| 132 | 50.9 | 5.1 | 47.6 | 4.6 | 49.3 | 2.4 |
| 133 | 33.1 | 18.1 | 45.3 | 13.4 | 39.2 | 8.6 |
| 134 | 38.7 | 21.1 | 61.9 | 25.4 | 50.3 | 16.4 |
| 135 | -- | -- | 52.6 | 31.5 | 52.6 | 32.5 |
| 136 | 34.2 | 10.0 | 37.6 | 10.1 | 35.9 | 2.4 |
| 137 | 92.8 | 24.3 | 92.7 | 21.9 | 92.8 | 0.1 |
| 138 | 49.7 | 14.6 | 48.9 | 11.4 | 49.3 | 0.6 |
| 139 | 74.2 | 11.0 | 86.8 | 11.9 | 80.5 | 8.9 |
| 140 | 91.6 | 25.4 | 92.3 | 27.1 | 91.9 | 0.5 |
| 141 | 61.9 | 7.5 | 64.1 | 8.2 | 63.0 | 1.6 |
| 142 | 60.3 | 10.8 | 72.7 | 17.4 | 66.5 | 8.8 |
| 143 | 136.6 | 56.4 | 55.2 | 41.9 | 95.9 | 57.6 |
| 144 | 121.2 | 42.0 | 59.0 | 29.7 | 90.1 | 44.0 |
| 145 | 83.5 | 10.9 | 87.6 | 12.3 | 85.5 | 2.9 |
| 146 | 73.6 | 7.3 | 67.9 | 4.9 | 70.7 | 4.0 |
| 147 | 104.3 | 16.4 | 77.3 | 8.5 | 90.8 | 19.1 |
| 148 | 84.2 | 12.7 | 81.0 | 10.8 | 82.6 | 2.3 |
| 149 | 53.4 | 9.7 | 58.5 | 11.8 | 55.9 | 3.6 |
| 150 | 77.3 | 25.8 | 69.8 | 23.9 | 73.5 | 5.4 |
| 151 | 108.2 | 43.9 | 120.3 | 39.8 | 114.3 | 8.5 |
| 152 | 66.5 | 12.1 | 56.5 | 11.2 | 61.5 | 7.1 |
| 153 | 43.3 | 6.4 | 57.9 | 11.6 | 50.6 | 10.4 |
| 154 | 78.7 | 8.2 | 78.4 | 9.0 | 78.5 | 0.2 |
| 155 | 86.6 | 8.1 | 69.9 | 7.7 | 78.3 | 11.8 |
| 156 | 36.0 | 4.9 | 40.7 | 4.3 | 38.3 | 3.3 |
| 157 | 39.6 | 3.7 | 31.2 | 3.2 | 35.4 | 5.9 |
| 158 | 25.2 | 11.5 | 26.4 | 11.8 | 25.8 | 0.8 |
| 159 | 24.6 | 7.4 | 22.5 | 6.1 | 23.6 | 1.5 |
| 160 | 101.4 | 17.4 | 86.1 | 16.5 | 93.7 | 10.8 |
| 161 | 90.3 | 12.2 | 65.3 | 16.3 | 77.8 | 17.7 |
| 162 | 74.4 | 11.1 | 66.2 | 12.6 | 70.3 | 5.8 |
| 163 | 19.5 | 2.8 | 10.2 | 2.2 | 14.8 | 6.6 |
| 164 | 23.3 | 2.6 | 18.1 | 3.6 | 20.7 | 3.6 |
| 165 | 16.7 | 7.7 | 10.4 | 4.2 | 13.6 | 4.5 |
| 166 | 27.2 | 4.2 | 23.2 | 2.7 | 25.2 | 2.8 |
| 167 | 87.0 | 10.1 | 77.9 | 8.7 | 82.5 | 6.4 |
| 168 | 116.7 | 39.9 | 89.4 | 27.8 | 103.1 | 19.3 |
| 169 | 100.9 | 7.7 | 87.6 | 5.3 | 94.2 | 9.4 |
| 170 | 95.2 | 22.4 | 83.3 | 18.1 | 89.3 | 8.4 |
| 171 | 47.4 | 10.3 | 42.2 | 9.8 | 44.8 | 3.7 |
| 172 | 63.3 | 14.3 | 43.2 | 10.7 | 53.2 | 14.2 |
| 173 | 55.6 | 10.5 | 48.9 | 8.3 | 52.2 | 4.7 |
| 174 | 45.5 | 6.5 | 38.9 | 7.5 | 42.2 | 4.6 |
| 175 | 45.5 | 15.1 | 33.2 | 13.4 | 39.4 | 8.7 |
| 176 | 30.7 | 7.3 | 30.2 | 6.2 | 30.4 | 0.3 |
| 177 | 46.4 | 7.4 | 45.0 | 5.9 | 45.7 | 1.0 |
| 178 | 38.9 | 4.9 | 41.3 | 5.2 | 40.1 | 1.7 |
| 179 | 63.6 | 12.7 | 49.6 | 14.6 | 56.6 | 9.9 |
| 180 | 80.4 | 9.9 | 72.2 | 8.1 | 76.3 | 5.8 |
| 181 | 68.2 | 7.5 | 50.7 | 7.1 | 59.4 | 12.4 |
| 182 | 37.9 | 22.9 | 53.0 | 24.5 | 45.5 | 10.7 |
| 183 | 93.8 | 20.0 | 89.0 | 17.9 | 91.4 | 3.4 |
| 184 | 95.3 | 21.4 | 132.1 | 24.0 | 113.7 | 26.0 |
| 185 | 77.4 | 5.5 | 79.3 | 9.4 | 78.3 | 1.4 |
| 186 | 55.1 | 3.5 | 39.1 | 4.1 | 47.1 | 11.4 |
| 187 | 69.3 | 37.6 | 78.8 | 30.9 | 74.0 | 6.7 |
| 188 | 81.2 | 15.0 | 66.2 | 14.1 | 73.7 | 10.6 |
| 189 | 57.2 | 15.8 | 58.6 | 12.4 | 57.9 | 1.0 |
| 190 | 69.4 | 29.6 | 70.6 | 28.9 | 70.0 | 0.9 |
| 191 | 77.3 | 8.0 | 62.2 | 7.6 | 69.7 | 10.7 |
| 192 | 79.9 | 42.5 | 67.8 | 28.7 | 73.9 | 8.5 |
小鼠研究：在流體動力學注射(HDI)小鼠模型中評估如表3 (未經修飾)及表4 (經修飾)中所列示之GalXC™-SCAP寡核苷酸。在HDI研究中，使小鼠經工程化以在肝細胞中瞬時表現人類SCAP mRNA。使用GalXC™-SCAP寡核苷酸對照(42號GalXC™-SCAP寡核苷酸；，參見SEQ ID NO: 475及476)作為基準對照。簡言之，利用GalXC-™SCAP寡核苷酸以2 mg/kg之劑量水準SQ治療6-8週齡雌性CD-1小鼠。三天後(72小時)，利用在遍在巨細胞病毒(CMV)啟動子序列控制下編碼全人類
SCAP基因之DNA質體對小鼠進行HDI。在引入質體後一天，收集肝臟樣品。相對於僅用等體積之PBS治療之小鼠，使源自該等小鼠之總RNA經受SCAP mRNA之qRT-PCR分析。使用質體上所包括之NeoR基因針對轉染效率對值作正規化。
如表6至表8中所示，如藉由相對於用PBS治療之小鼠，來自寡核苷酸治療之小鼠之肝臟樣品中SCAP mRNA之量減少所確定，所測試之多種GalXC™-SCAP寡核苷酸抑制
SCAP活性。相對於用PBS治療之小鼠，用GalXC™-SCAP寡核苷酸對照治療之小鼠的肝臟樣品中剩餘SCAP mRNA之平均%。表6至表8顯示，所測試之多種GalXC™-SCAP寡核苷酸抑制
SCAP活性之程度大於GalXC™-SCAP寡核苷酸對照。
表6：GalXC™-SCAP寡核苷酸在小鼠中之活體內活性(單次劑量，SQ，2 mg/kg；96小時收穫；小鼠中hSCAP質體之HDI)。
表7：GalXC™-SCAP寡核苷酸在小鼠中之活體內活性(單次劑量，SQ，2 mg/kg；96小時收穫；小鼠中hSCAP質體之HDI)。
表8：GalXC™-SCAP寡核苷酸在小鼠中之活體內活性(單次劑量，SQ，2 mg/kg；96小時收穫；小鼠中hSCAP質體之HDI)。
| GalXC™-SCAP寡聚物 | 動物 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 | SEM | |
| PBS | 70.0 | 125.3 | 145.2 | 59.4 | -- | 100.0 | 20.9 |
| 20 | 120.7 | 88.7 | 89.0 | 90.6 | 67.1 | 91.2 | 8.6 |
| 27 | 47.7 | 58.4 | 52.6 | 45.9 | 63.5 | 53.6 | 3.3 |
| 33 | -- | 95.8 | -- | 71.8 | 72.5 | 80.0 | 7.9 |
| 42 | 67.8 | 70.5 | 50.7 | 79.1 | 26.7 | 58.9 | 9.3 |
| 43 | 62.4 | 46.8 | 50.2 | 72.9 | 90.0 | 64.5 | 7.9 |
| 44 | 50.6 | 108.5 | 40.0 | 42.0 | 79.5 | 64.1 | 13.2 |
| 57 | 54.0 | -- | -- | 89.2 | 41.1 | 61.4 | 14.4 |
| 65 | 76.6 | 98.3 | 39.1 | 105.1 | 168.8 | 97.6 | 21.2 |
| 66 | 35.7 | 30.8 | 26.1 | 37.5 | 55.1 | 37.0 | 4.9 |
| 70 | -- | 12.6 | 30.8 | 11.2 | 5.83* | 18.2 | 6.3 |
| 104 | 53.7 | 45.8 | 73.7 | 54.0 | 48.3 | 55.1 | 4.9 |
| 105 | 23.7 | 101.6 | 50.3 | 62.9 | 100.6 | 67.8 | 15.0 |
| 106 | 59.6 | 29.8 | 28.4 | 53.5 | 30.5 | 40.4 | 6.7 |
| 107 | 30.3 | 12.4 | 43.0 | 13.1 | 22.1 | 24.2 | 5.7 |
| 108 | 35.5 | 71.6 | 46.4 | 54.2 | 48.1 | 51.1 | 5.9 |
| 113 | 50.5 | 55.2 | 85.0 | 38.8 | 42.9 | 54.5 | 8.1 |
| 117 | 58.7 | 82.1 | 63.0 | 46.9 | 51.6 | 60.4 | 6.1 |
| 120 | 54.1 | -- | 43.7 | 55.7 | 90.5 | 61.0 | 10.2 |
| GalXC™-SCAP 寡聚物 | 動物 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 | SEM | |
| PBS | 105.9 | 122.9 | 90.2 | 105.6 | 75.4 | 100.0 | 8.0 |
| 2 | 32.8 | 67.0 | 37.1 | 57.0 | 55.7 | 49.9 | 6.5 |
| 13 | 44.4 | 38.9 | 66.1 | 77.2 | 56.4 | 56.6 | 7.0 |
| 67 | 36.9 | -- | 32.1 | 41.5 | 43.5 | 38.5 | 2.5 |
| 69 | 56.5 | 51.9 | 50.1 | 60.5 | 51.3 | 54.0 | 1.9 |
| 108 | 45.7 | 88.3 | 80.2 | 56.6 | 134.9 | 81.1 | 15.5 |
| 110 | 65.7 | 50.3 | 24.3 | 30.4 | 48.3 | 43.8 | 7.4 |
| 115 | 15.0 | 45.4 | -- | 45.3 | 32.7 | 34.6 | 7.2 |
| 133 | 17.0 | 21.9 | 31.6 | 52.8 | 25.6 | 29.8 | 6.2 |
| 144 | 66.5 | 93.9 | 28.0 | 88.0 | 32.1 | 61.7 | 13.7 |
| 157 | 21.4 | 22.9 | 72.8 | 14.1 | 43.3 | 34.9 | 10.6 |
| 159 | 24.6 | 45.3 | 58.0 | 30.4 | 34.9 | 38.6 | 5.9 |
| 163 | 9.0 | 40.3 | 48.8 | 20.8 | 24.0 | 28.6 | 7.1 |
| 164 | 34.7 | 68.5 | 81.0 | 61.8 | 55.0 | 60.2 | 7.7 |
| 165 | 48.5 | 32.3 | 49.2 | 44.6 | 39.2 | 42.8 | 3.2 |
| 166 | 31.8 | 29.4 | 55.4 | 66.0 | 70.0 | 50.5 | 8.5 |
| 176 | 31.3 | 32.1 | 31.6 | 60.5 | 30.9 | 37.3 | 5.8 |
| 177 | 26.7 | 22.8 | 19.7 | 17.9 | 15.3 | 20.5 | 2.0 |
| GalXC™-SCAP 寡聚物 | 動物 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 | SEM | |
| PBS | 121.8 | 102.2 | 82.8 | 57.4 | 135.8 | 100.0 | 13.9 |
| 66 | 45.5 | 33.4 | 36.9 | 55.5 | 38.9 | 42.0 | 3.9 |
| 70 | 20.0 | 27.6 | 42.6 | 24.4 | 45.3 | 32.0 | 5.1 |
| 107 | 26.3 | 12.3 | 18.7 | 10.5 | 18.5 | 17.3 | 2.8 |
| 151 | 132.9 | 67.9 | 83.6 | 98.1 | 126.3 | 101.8 | 12.4 |
| 152 | 61.4 | 70.6 | 100.5 | 76.0 | 66.1 | 74.9 | 6.8 |
| 153 | 89.8 | 68.2 | 54.4 | 128.9 | 69.7 | 82.2 | 13.0 |
| 154 | 117.0 | 114.8 | 124.6 | 39.4 | 167.8 | 112.7 | 20.7 |
| 155 | 109.6 | 128.6 | 61.2 | 120.9 | 62.1 | 96.5 | 14.5 |
| 156 | 66.2 | 46.3 | 58.4 | 86.0 | 81.5 | 67.7 | 7.3 |
| 157 | 41.6 | 39.6 | 34.5 | 54.1 | 36.0 | 41.2 | 3.5 |
以上各表顯示活體內HDI結果與實例3之Huh7細胞及3D人類球狀體中之活體外數據一致。
基於上文結果，選擇7種GalXC™-SCAP寡核苷酸用於在HDI小鼠模型中進行劑量-反應研究，其結果示於表9中。
表9：GalXC™-SCAP寡核苷酸在小鼠中之劑量-反應(GalXC™多次劑量，0.3-3.0 mg/kg，96小時收穫；小鼠中hSCAP質體之HDI)。
| 劑量 (mg/kg) | 動物 | 平均值 | SEM | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||||
| GalXC™-SCAP寡聚物 | 研究1 | |||||||
| PBS | -- | 113.3 | 106.6 | 93.6 | 119.7 | 66.8 | 100.0 | 9.4 |
| -- | 82.1 | 85.1 | 46.0 | 57.5 | 36.7 | 61.5 | 9.6 | |
| -- | 60.6 | 27.9 | 36.1 | 35.4 | -- | 53.3 | 14.4 | |
| 70 | 0.3 | 18.8 | 5.3 | 10.0 | 18.3 | 12.4 | 13.0 | 2.6 |
| 1.0 | 62.5 | 67.9 | 43.5 | -- | -- | 58.0 | 7.4 | |
| 3.0 | 20.4 | 29.4 | 22.4 | 29.9 | 26.9 | 25.8 | 1.9 | |
| 107 | 0.3 | 8.6 | 9.8 | 16.4 | 9.3 | 6.1 | 10.0 | 1.7 |
| 1.0 | 106.3 | 101.1 | 121.0 | 70.0 | 61.4 | 92.0 | 11.3 | |
| 3.0 | 1.1 | 47.7 | 36.2 | 69.0 | 57.7 | 42.3 | 11.7 | |
| 133 | 0.3 | 19.7 | 16.6 | 20.1 | 23.3 | 18.6 | 19.6 | 1.1 |
| 1.0 | 75.7 | 39.3 | 44.1 | 79.7 | 71.3 | 62.0 | 8.4 | |
| 3.0 | 32.7 | 19.6 | 44.6 | 33.4 | 62.2 | 38.5 | 7.1 | |
| 177 | 0.3 | 15.1 | 15.7 | 8.2 | 27.4 | 32.7 | 19.8 | 4.5 |
| 1.0 | 113.3 | 106.6 | 93.6 | 119.7 | 66.8 | 100.0 | 9.4 | |
| 3.0 | 82.1 | 85.1 | 46.0 | 57.5 | 36.7 | 61.5 | 9.6 | |
| 研究2 | ||||||||
| PBS | -- | 60.6 | 83.1 | 141.2 | 40.6 | 174.4 | 100.0 | 25.1 |
| -- | 65.1 | 36.4 | 70.9 | 100.7 | 81.7 | 71.0 | 10.6 | |
| -- | 46.5 | 40.4 | 33.5 | 18.8 | 59.2 | 39.7 | 6.7 | |
| 66 | 0.3 | 17.8 | 9.0 | 30.6 | 29.2 | 24.3 | 22.2 | 4.0 |
| 1.0 | 66.9 | 32.9 | 48.7 | 54.1 | 51.6 | 50.8 | 5.5 | |
| 3.0 | 21.2 | 78.9 | 42.3 | 65.8 | 40.7 | 49.8 | 10.2 | |
| 157 | 0.3 | 7.4 | 18.7 | 14.9 | 20.2 | 14.6 | 15.2 | 2.2 |
| 1.0 | 101.5 | 59.7 | 53.6 | 110.9 | 117.5 | 88.6 | 13.3 | |
| 3.0 | 21.2 | 27.4 | 39.6 | 45.2 | 48.3 | 36.3 | 5.2 | |
| 163 | 0.3 | 31.1 | 13.7 | 26.3 | 20.2 | 47.2 | 27.7 | 5.7 |
| 1.0 | 60.6 | 83.1 | 141.2 | 40.6 | 174.4 | 100.0 | 25.1 | |
| 3.0 | 65.1 | 36.4 | 70.9 | 100.7 | 81.7 | 71.0 | 10.6 |
GalXC™-SCAP寡核苷酸顯示出人類SCAP mRNA表現之劑量依賴性減少。GalXC™-SCAP寡核苷酸針對外源表現之人類SCAP mRNA之ED
50介於0.4-0.8 mg/kg之間。
靈長類動物 (NHP) 研究：基於上文小鼠結果，選擇6種GalXC™-SCAP寡核苷酸用於評估其在單次劑量(2 mg/kg或6 mg/kg) 84天研究中抑制NHP (例如恆河獼猴(rhesus macaque)；恆河獼猴(Macaca mulatta))中
SCAP活性之能力。在該項研究中，對NHP進行分組，使得其平均體重(約5.4 kg)在對照組與實驗組之間相當。每一群組含有6隻個體(3隻雄性及3隻雌性個體)。在研究第0天SQ投與GalXC™-SCAP寡核苷酸。在2個投藥前時間點(亦即第-21天及第0天)收集血液樣品，且接著在投藥後每週收集，以獲得肝臟酶組及脂質譜。在研究第-21天、第28天、第56天及第83天收集超聲引導下之芯針肝臟生檢。在每一時間點，使源自肝臟生檢樣品之總RNA經受qRT-PCR分析，以量測寡核苷酸治療之猴相對於用相當體積之PBS治療之猴中之SCAP mRNA。為使數據正規化，相對於兩個參考基因(PPIB及18S rRNA)之幾何平均值進行量測。如表10中所示，如藉由來自寡核苷酸治療之NHP之肝臟樣品中SCAP mRNA之量相對於用PBS治療之NHP減少所確定，用GalXC™-SCAP寡核苷酸治療NHP抑制肝臟中之
SCAP活性。對於所評估之所有時間點，GalXC™-SCAP寡核苷酸抑制
SCAP活性之程度大於基準PBS及時間匹配之對照。
表10：所選GalXC™-SCAP寡核苷酸對NHP肝臟中之SCAP mRNA之敲低(第28天，相對於投藥前及時間匹配之PBS)。
表11：所選GalXC™-SCAP寡核苷酸對NHP肝臟中之SCAP mRNA之敲低(第56天，相對於投藥前及時間匹配之PBS)。
表12：所選GalXC™-SCAP寡核苷酸對NHP肝臟中之SCAP mRNA之敲低(第84天，相對於投藥前及時間匹配之PBS)。
| 劑量 (mg/kg) | 動物 | 平均值 | SEM | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||||
| GalXC™-SCAP寡聚物 | PBS | -- | 158.8 | 91.4 | 79.9 | 91.3 | 91.4 | 87.3 | 100.0 | 11.9 |
| 66 | 6.0 | 41.4 | 63.2 | 38.5 | 67.1 | 39.1 | 55.0 | 50.7 | 5.2 | |
| 70 | 6.0 | 36.6 | 29.7 | 33.6 | 23.9 | 26.2 | 27.4 | 29.6 | 1.9 | |
| 107 | 2.0 | 44.0 | 62.1 | 50.0 | 52.4 | 42.0 | 72.5 | 53.8 | 4.7 | |
| 107 | 6.0 | 43.8 | 50.2 | 56.4 | 27.9 | 37.6 | 12.0 | 38.0 | 6.6 | |
| 157 | 6.0 | 55.7 | 55.0 | 39.5 | 41.9 | 19.3 | 42.0 | 42.2 | 5.4 | |
| 163 | 6.0 | 24.6 | 29.1 | 32.9 | 26.6 | 45.6 | 37.3 | 32.7 | 3.2 | |
| 177 | 6.0 | 42.7 | 49.2 | 33.7 | 38.3 | 23.6 | 50.4 | 39.7 | 4.1 |
| 劑量 (mg/kg) | 動物 | 平均值 | SEM | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||||
| GalXC™-SCAP寡聚物 | PBS | -- | 186.6 | 67.8 | 97.7 | 89.3 | 62.0 | 96.6 | 100.0 | 18.4 |
| 66 | 6.0 | 58.6 | 76.4 | 57.2 | 42.2 | 40.8 | 71.0 | 57.7 | 5.9 | |
| 70 | 6.0 | 43.5 | 28.1 | 23.5 | 37.5 | 39.9 | 30.1 | 33.8 | 3.1 | |
| 107 | 2.0 | 40.6 | 69.1 | 48.9 | 74.2 | 39.7 | 77.2 | 58.3 | 7.0 | |
| 107 | 6.0 | 37.4 | 72.7 | 68.1 | 29.9 | 68.3 | 42.8 | 53.2 | 7.6 | |
| 157 | 6.0 | 54.8 | 88.6 | 50.3 | 30.0 | 47.8 | 57.7 | 54.9 | 7.8 | |
| 163 | 6.0 | 36.1 | 42.9 | 36.0 | 29.1 | 74.3 | 36.3 | 42.5 | 6.6 | |
| 177 | 6.0 | 56.7 | 55.5 | 37.4 | 42.5 | 38.9 | 52.1 | 47.2 | 3.5 |
| 劑量 (mg/kg) | 動物 | 平均值 | SEM | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||||
| GalXC™-SCAP寡聚物 | PBS | -- | 126.5 | 101.8 | 106.6 | 136.9 | 32.2 | 96.1 | 100.0 | 15.0 |
| 66 | 6.0 | 62.4 | 82.5 | 125.0 | 79.5 | 88.2 | 57.5 | 82.5 | 9.8 | |
| 70 | 6.0 | 48.1 | 44.4 | 71.9 | 75.0 | 109.1 | 58.6 | 67.9 | 9.7 | |
| 107 | 2.0 | 110.6 | 97.2 | 109.1 | 86.0 | 136.8 | 87.4 | 104.5 | 7.7 | |
| 107 | 6.0 | 75.2 | 90.7 | 165.7 | 49.7 | 125.3 | 60.5 | 94.5 | 17.9 | |
| 157 | 6.0 | 36.2 | 88.4 | 95.2 | 79.8 | 83.4 | 104.1 | 81.2 | 9.7 | |
| 163 | 6.0 | 39.7 | 72.3 | 40.3 | 14.8 | 81.1 | 89.2 | 56.2 | 11.8 | |
| 177 | 6.0 | 42.1 | 80.8 | 103.4 | 96.5 | 94.5 | 106.1 | 87.2 | 9.7 |
在單次6 mg/kg劑量之70號及163號GalXC™-SCAP寡核苷酸後達成約70%之SCAP mRNA減少，在單次6 mg/kg劑量之107號、157號及177號GalXC-SCAP寡核苷酸後達成約60%之SCAP mRNA減少，且在單次6 mg/kg劑量之66號GalXC™-SCAP寡核苷酸後達成約50%之SCAP mRNA減少。此外，在2 mg/kg及6 mg/kg劑量之107號GalXC™-SCAP寡核苷酸後觀察到劑量反應，其中ED
50為約2 mg/kg。同樣，在單次6.0 mg/kg劑量之GalXC™-SCAP寡核苷酸後56天，觀察到肝臟SCAP mRNA表現之持續降低。在單次劑量之70號及163號GalXC™-SCAP寡核苷酸後84天，觀察到SCAP mRNA減少約50%。
總之，該等結果顯示，經設計以靶向人類及NHP SCAP mRNA之GalXC™-SCAP寡核苷酸抑制活體內
SCAP活性(如藉由所治療動物之SCAP mRNA之量減少所確定)。
序列
以下核酸及/或胺基酸序列在本揭示案中提及，且在下文中提供以供參考。
SEQ ID NO:1 -野生型人類
SCAP(4254 bp；NCBI參考序列號NM_012235.4)
gggcacccggcggccaggagagagagggagggcgccacgcaccggactgcgggccgagagcgcgcacgccgcgctccgcccctgctgccgcccccgtcgccgccgccgccgccgccgcagcttgggaggtgctgccaccacaggtacctgcacatgttgttctttgtcagtgctgtcaagtgtgtgccagggtgatccatggtcactttccgggatggcagcaaggtgacttcggctgaggatgaccctgactgaaaggctgcgtgagaagatatctcgggccttctacaaccatgggctcctctgtgcatcctatcccatccccatcatcctcttcacagggttctgcatcttagcctgctgctacccactgctgaaactccccttgccaggaacaggacctgtggaattcaccacccctgtgaaggattactcgcccccacctgtggactctgaccgcaaacaaggagagcctactgagcagcctgagtggtatgtgggtgccccggtggcttatgtccagcagatatttgtgaagtcctcagtgtttccctggcacaagaacctcctggcagtagatgtatttcgttcacctttgtcccgggcattccaactggtggaggagatccggaaccacgtgctgagagacagctctgggatcaggagcttggaggagttgtgtctgcaagtgaccgacctgctgccaggccttaggaagctcaggaacctactccctgagcatggatgcctgctgctgtcccctgggaacttctggcagaatgactgggaacgcttccatgctgatcctgacatcattgggaccatccaccagcacgagcctaaaaccctgcagacttcagccacactcaaagacttgttatttggtgttcctgggaagtacagcggggtgagcctctacaccaggaagaggatggtctcctacaccatcaccctggtcttccagcactaccatgccaagttcctgggcagcctgcgtgcccgcctgatgcttctgcaccccagccccaactgcagccttcgggcggagagcctggtccacgtgcacttcaaggaggagattggtgtcgctgagctcatcccccttgtgaccacctacatcatcttgtttgcctacatctacttctccacgcggaagatcgacatggtcaagtccaagtgggggctggccctggctgccgtggtcacagtgctcagctcgctgctcatgtctgtgggactctgcacactcttcggcctgacgcccaccctcaatggcggcgagattttcccctaccttgtggtggttattgggttagagaatgtgttggtgctcaccaagtctgtggtctcaaccccggtagacctggaggtgaagctgcggatcgcccaaggcctaagcagcgagagctggtccatcatgaagaacatggccacggagctgggcatcatcctcatcggctacttcaccctagtgcccgccatccaggagttctgtctctttgctgtcgtggggctggtgtctgacttcttccttcagatgctgtttttcaccactgtcctgtccattgacattcgccggatggagctagcagacctgaacaagcgactgccccctgaggcctgcctgccctcagccaagccagtgggacagccaacgcgctacgagcggcagctggctgtgaggccgtccacaccccacaccatcacgttgcagccgtcttccttccgaaacctgcggctccccaagaggctgcgtgttgtctacttcctggcccgcacccgcctggcacagcgcctcatcatggctggcaccgttgtctggattggcatcctggtatacacagacccagcagggctgcgcaactacctcgctgcccaggtgacggaacagagcccattgggtgagggagccctggctcccatgcccgtgcctagtggcatgctgccccccagccacccggaccctgccttctccatcttcccacctgatgcccctaagctacctgagaaccagacgtcgccaggcgagtcacctgagcgtggaggtccagcagaggttgtccatgacagcccagtcccagaggtaacctgggggcctgaggatgaggaactttggaggaaattgtccttccgccactggccgacgctcttcagctattacaacatcacactggccaagaggtacatcagcctgctgcccgtcatcccagtcacgctccgcctgaacccgagggaggctctggagggccggcaccctcaggacggccgcagtgcctggcccccaccggggcccatacctgctgggcactgggaagcaggacccaagggcccaggtggggtgcaggcccatggagacgtcacgctgtacaaggtggcggcgctgggcctggccaccggcatcgtcttggtgctgctgctgctctgcctctaccgcgtgctatgcccgcgcaactacgggcagctgggtggtgggcccgggcggcggaggcgcggggagctgccctgcgacgactacggctatgcgccacccgagacggagatcgtgccgcttgtgctgcgcggccacctcatggacatcgagtgcctggccagcgacggcatgctgctggtgagctgctgcctggcaggccacgtctgcgtgtgggacgcgcagaccggggattgcctaacgcgcattccgcgcccaggcaggcagcgccgggacagtggcgtgggcagcgggcttgaggctcaggagagctgggaacgactttcagatggtgggaaggctggtccagaggagcctggggacagccctcccctgagacaccgcccccggggccctccgccgccttccctcttcggggaccagcctgacctcacctgcttaattgacaccaacttttcagcgcagcctcggtcctcacagcccactcagcccgagccccggcaccgggcggtctgtggccgctctcgggactccccaggctatgacttcagctgcctggtgcagcgggtgtaccaggaggaggggctggcggccgtctgcacaccagccctgcgcccaccctcgcctgggccggtgctgtcccaggcccctgaggacgagggtggctcccccgagaaaggctccccttccctcgcctgggcccccagtgccgagggttccatctggagcttggagctgcagggcaacctcatcgtggtggggcggagcagcggccggctggaggtgtgggacgccattgaaggggtgctgtgctgcagcagcgaggaggtctcctcaggcattaccgctctggtgttcttggacaaaaggattgtggctgcacggctcaacggttcccttgatttcttctccttggagacccacactgccctcagccccctgcagtttagagggaccccagggcggggcagttcccctgcctctccagtgtacagcagcagcgacacagtggcctgtcacctgacccacacagtgccctgtgcacaccaaaaacccatcacagccctgaaagccgctgctgggcgcttggtgactgggagccaagaccacacactgagagtgttccgtctggaggactcgtgctgcctcttcacccttcagggccactcaggggccatcacgaccgtgtacattgaccagaccatggtgctggccagtggaggacaagatggggccatctgcctgtgggatgtactgactggcagccgggtcagccatgtgtttgctcaccgtggggatgtcacctcccttacctgtaccacctcctgtgtcatcagcagtggcctggatgacctcatcagcatctgggaccgcagcacaggcatcaagttctactccattcagcaggacctgggctgtggtgcaagcttgggtgtcatctcagacaacctgctggtgactggcggccagggctgtgtctccttttgggacctaaactacggggacctgttacagacagtctacctggggaagaacagtgaggcccagcctgcccgccagatcctggtgctggacaacgctgccattgtctgcaactttggcagtgagctcagcctggtgtatgtgccctctgtgctggagaagctggactgagcgcagggcctccttgcccaggcaggaggctggggtgctgtgtgggggccaatgcactgaacctggacttgggggaaagagccgagtatcttccagccgctgcctcctgactgtaataatattaaacttttttaaaaaaccatatcatcatctgtcaggcactttgggagcta
SEQ ID NO:2 -野生型人類SCAP (1279 aa；NCBI參考序列號 NP_036367.2)
MTLTERLREKISRAFYNHGLLCASYPIPIILFTGFCILACCYPLLKLPLPGTGPVEFTTPVKDYSPPPVDSDRKQGEPTEQPEWYVGAPVAYVQQIFVKSSVFPWHKNLLAVDVFRSPLSRAFQLVEEIRNHVLRDSSGIRSLEELCLQVTDLLPGLRKLRNLLPEHGCLLLSPGNFWQNDWERFHADPDIIGTIHQHEPKTLQTSATLKDLLFGVPGKYSGVSLYTRKRMVSYTITLVFQHYHAKFLGSLRARLMLLHPSPNCSLRAESLVHVHFKEEIGVAELIPLVTTYIILFAYIYFSTRKIDMVKSKWGLALAAVVTVLSSLLMSVGLCTLFGLTPTLNGGEIFPYLVVVIGLENVLVLTKSVVSTPVDLEVKLRIAQGLSSESWSIMKNMATELGIILIGYFTLVPAIQEFCLFAVVGLVSDFFLQMLFFTTVLSIDIRRMELADLNKRLPPEACLPSAKPVGQPTRYERQLAVRPSTPHTITLQPSSFRNLRLPKRLRVVYFLARTRLAQRLIMAGTVVWIGILVYTDPAGLRNYLAAQVTEQSPLGEGALAPMPVPSGMLPPSHPDPAFSIFPPDAPKLPENQTSPGESPERGGPAEVVHDSPVPEVTWGPEDEELWRKLSFRHWPTLFSYYNITLAKRYISLLPVIPVTLRLNPREALEGRHPQDGRSAWPPPGPIPAGHWEAGPKGPGGVQAHGDVTLYKVAALGLATGIVLVLLLLCLYRVLCPRNYGQLGGGPGRRRRGELPCDDYGYAPPETEIVPLVLRGHLMDIECLASDGMLLVSCCLAGHVCVWDAQTGDCLTRIPRPGRQRRDSGVGSGLEAQESWERLSDGGKAGPEEPGDSPPLRHRPRGPPPPSLFGDQPDLTCLIDTNFSAQPRSSQPTQPEPRHRAVCGRSRDSPGYDFSCLVQRVYQEEGLAAVCTPALRPPSPGPVLSQAPEDEGGSPEKGSPSLAWAPSAEGSIWSLELQGNLIVVGRSSGRLEVWDAIEGVLCCSSEEVSSGITALVFLDKRIVAARLNGSLDFFSLETHTALSPLQFRGTPGRGSSPASPVYSSSDTVACHLTHTVPCAHQKPITALKAAAGRLVTGSQDHTLRVFRLEDSCCLFTLQGHSGAITTVYIDQTMVLASGGQDGAICLWDVLTGSRVSHVFAHRGDVTSLTCTTSCVISSGLDDLISIWDRSTGIKFYSIQQDLGCGASLGVISDNLLVTGGQGCVSFWDLNYGDLLQTVYLGKNSEAQPARQILVLDNAAIVCNFGSELSLVYVPSVLEKLD
SEQ ID NO:3 -野生型小鼠
SCAP(4226 bp；NCBI參考序列號NM_001001144.3)
gttgagaggtgaaggggcggggagctgcgcgggcgccgggcggccgggagggagagggcgggctccaaacaccggaccgcgggccaggagcgcgcaggccgttctccgccgctcggtcgccgccgcccgggagctgcctcgctgccacaggtgcctgcagatgatgtctgctgtaagtgatatccagcatcttccgggctgatccatggtcactttccgggatggcaacaaggtgacttagccgaggatgaccctgactgaaaggcttcgtgagaagatatctcaggccttctacaaccatgggctgctctgcgcatcctatccaattcccatcatcctcttcacaggactctgcatcttagcctgctgctacccgctgctgaagctccccttgcctggaacgggacctgtggaattctccacgcctgtgaagggttactcgcccccgcctgcggactctgaccacaaacaaggagagcccagcgagcagccagagtggtatgtgggtgcccccgtggcgtacatccaacagatatttgtgaagtcatcggtgtctccctggcacagaaatcttctggcagtcgatgtgttccggtcacctctgtcccgagcattccaactggtggaagagatccggaaccatgtgctgagagacagctcagggaccaagagcctggaggaggtttgcctgcaggtgacagacctgctgccaggcctcaggaaactccggagcctacttcccgaacatggctgcctgctgctgtcccctgggaacttctggcagaatgattgggagagattccatgccgaccctgacatcattgggaccatccatcaacatgagcccaaaactctacagacatcagccacactcaaagacttgctgtttggtgttcctgggaagtacagtggggtgagcctctacacaaggaaaaggatggtctcctacaccatcaccctggtcttccagcgctaccatgccaagtttctgagcagcctacgtgcccggctcatgctgctgcaccccagccccaactgcagcctccgagcagagaacctggtccacgtccacttcaaagaggagattggcattgctgagctcatcccgctcgtgaccacctacatcatcctgtttgcctacatctacttctccacacgcaagatcgacatggtcaagtccaagtggggcctcgccctggcagccgtggtcacagtacttagctcactgctcatgtctgtggggctctgcaccctcttcggcctgacgcccacactcaatggcggtgagatcttcccatacctggtggtcgttattgggctagagaacgtgttggtgctcaccaagtcagtggtatcaactccagtggacctcgaggtgaagcttcggattgcacaaggcttgagtagtgagagctggtccatcatgaagaacgcggcgaccgagctgggcatcatcctcattggctacttcaccctcgtgcctgctatccaggagttctgcctctttgctgttgtgggcctggtgtctgacttcttcctccagatgctgttcttcaccactgtcctgtcgatcgacattcgccggatggagctagcagacctaaacaagcggctgccccctgaatcctgcctgccctcagccaagcccgtggggaggccagcacgatatgagagacagcaggctgtacggccatccacgccacacaccatcacattgcaaccatcttccttccgaaacctgcggcttcccaaaaggctgcgtgtcatctacttcctggcccgcactcgcctggcccagcgcctcatcatggctggtaccgttgtctggattggcatcctggtatacaccgacccggcagggctgcgcacctaccttgctgcccaggtgacagagcagagcccactgggtgagggttccctgggccccatgcctgtgcctagcggagtgctgcctgccagccacccggaccctgcattctccatcttcccacctgatgctcctaaactgccagagaaccagaccttgccaggtgagctgcctgagcatgctggtccagcagagggtgtccatgacagccgagccccagaggtaacttgggggcctgaggatgaggagctgtggaggaaattgtccttccgccactggcccacactcttcaactactacaacatcacactggccaaaaggtacatcagcctgctgcctgtcatccctgtcacactacacctgaatccacgggaggctctggaggggcgacaccctcaggatggtcgcagtgcctgggccccacaagagcctttgcccgctggcctctgggagtccggacctaagggaccaggtggaacacagacccatggcgacattaccttgtacaaggtggccgcgcttggcctagcagcgggcatcgtcctggtgctgctgctgctctgcctctaccgggtgctctgcccgcgtaattatgggcagccgggtggtggccccggcaggcggaggcgcggggagctgccctgcgatgactacggctacgcaccgcccgagacggagatagtgccgctggtgctgcgaggtcacctcatggacatcgagtgtctggctagcgatgggatgctactagtgagctgctgcctggcaggccaagtctgcgtgtgggacgctcagacaggggactgcctcacacggatcccacgcccagggccacgccgggatagctgcggaggtggagcttttgagactcaggagaactgggaaaggctgtcagatggaggcaaggctagcccggaagaacctggagacagccctccgctgcgacgacgcccccgagggcctccaccgccttccctctttggggaccagcccgacctcacctgcttaatcgacaccaacttctcggtgcagctgcccccagagcccactcagcccgagcctcggcaccgggtgggctgtggccgctctagagactcgggttatgacttcagccgcctggtgcagcgtgtgtaccaggaggaaggcctggctgctatgcgcatgccggccctgcgcccaccctcccctggacctcccttgccccaggcctctcaagaagaggggactgcacctgagaagggctcccctcccctggcctggacccccagcacagccggttccatctggagcttagagctgcaaggcaatctcatcgtggttgggcggagcagcggccggctggaggtgtgggacgccattgagggggtgctctgctgcagcaatgaggagatctcctcaggcatcacagcccttgtcttcttggacaggaggattgtagctgctcggcttaatggttcccttgatttcttttctttggagacccacacttccctcagccccctgcagttcagagggaccccagggcgaggcagttctccttcctcatctgtgtacagcagcagcaacacagtgacctgtcatcggacccacacagtgccctgtgcacaccagaagcccatcacagccctgagagctgctgccgggcgcctagtgacagggagccaagaccatactctaagagtcttccgactggatgactcgtgttgcctctttaccctgaagggccactcaggggcaatcacagctgtgtacattgatcagaccatggtactggccagtggaggacaagatggagccatctgcctgtgggatgtactaacaggcagccgggtcagccaaacatttgctcaccgtggagatgttacctccctcacctgtaccgcttcctgtgtcattagtagtggcctggatgacttcatcagtatctgggaccgcagcacaggcatcaagctgtactccattcagcaggacctgggctgtggtgcaagcttgggtgtcatctcagataaccttctggtgaccggcggccagggctgtgtctccttttgggacctaaactatggggacctgttacagacagtctacttgggcaagaacagtgaagcccagcctgcccggcagattttggtgttggacaatgctgccattgtctgcaactttggcagtgagctcagcctagtgtatgtgccctctgtgctggagaaactggactgaaggcaggtcaagtacgctattccctttcccccatcccaaggtggggcacaggggatagcaactctttggacctagactagaggcaatagctgactctgaactgttgtctcctgactgtaataataaacttttttaaaaaaccacattt
SEQ ID NO:4 -野生型小鼠
SCAP(1276 aa；NCBI參考序列號NP_001001144.2)
MTLTERLREKISQAFYNHGLLCASYPIPIILFTGLCILACCYPLLKLPLPGTGPVEFSTPVKGYSPPPADSDHKQGEPSEQPEWYVGAPVAYIQQIFVKSSVSPWHRNLLAVDVFRSPLSRAFQLVEEIRNHVLRDSSGTKSLEEVCLQVTDLLPGLRKLRSLLPEHGCLLLSPGNFWQNDWERFHADPDIIGTIHQHEPKTLQTSATLKDLLFGVPGKYSGVSLYTRKRMVSYTITLVFQRYHAKFLSSLRARLMLLHPSPNCSLRAENLVHVHFKEEIGIAELIPLVTTYIILFAYIYFSTRKIDMVKSKWGLALAAVVTVLSSLLMSVGLCTLFGLTPTLNGGEIFPYLVVVIGLENVLVLTKSVVSTPVDLEVKLRIAQGLSSESWSIMKNAATELGIILIGYFTLVPAIQEFCLFAVVGLVSDFFLQMLFFTTVLSIDIRRMELADLNKRLPPESCLPSAKPVGRPARYERQQAVRPSTPHTITLQPSSFRNLRLPKRLRVIYFLARTRLAQRLIMAGTVVWIGILVYTDPAGLRTYLAAQVTEQSPLGEGSLGPMPVPSGVLPASHPDPAFSIFPPDAPKLPENQTLPGELPEHAGPAEGVHDSRAPEVTWGPEDEELWRKLSFRHWPTLFNYYNITLAKRYISLLPVIPVTLHLNPREALEGRHPQDGRSAWAPQEPLPAGLWESGPKGPGGTQTHGDITLYKVAALGLAAGIVLVLLLLCLYRVLCPRNYGQPGGGPGRRRRGELPCDDYGYAPPETEIVPLVLRGHLMDIECLASDGMLLVSCCLAGQVCVWDAQTGDCLTRIPRPGPRRDSCGGGAFETQENWERLSDGGKASPEEPGDSPPLRRRPRGPPPPSLFGDQPDLTCLIDTNFSVQLPPEPTQPEPRHRVGCGRSRDSGYDFSRLVQRVYQEEGLAAMRMPALRPPSPGPPLPQASQEEGTAPEKGSPPLAWTPSTAGSIWSLELQGNLIVVGRSSGRLEVWDAIEGVLCCSNEEISSGITALVFLDRRIVAARLNGSLDFFSLETHTSLSPLQFRGTPGRGSSPSSSVYSSSNTVTCHRTHTVPCAHQKPITALRAAAGRLVTGSQDHTLRVFRLDDSCCLFTLKGHSGAITAVYIDQTMVLASGGQDGAICLWDVLTGSRVSQTFAHRGDVTSLTCTASCVISSGLDDFISIWDRSTGIKLYSIQQDLGCGASLGVISDNLLVTGGQGCVSFWDLNYGDLLQTVYLGKNSEAQPARQILVLDNAAIVCNFGSELSLVYVPSVLEKLD
SEQ ID NO:5 -野生型大鼠
SCAP(4281 bp；NCBI參考序列號NM_001100966.2)
gaaggggcggggagctgcgcgggcgccgggcggccgggagggagagggcgggctcgaaacaccggatcgcgggccaggagcgcgcaggccgctctccgccgctccgtcgccgccgcccgggagctgcctcgccgccacaggcacctctcccgtggttggaggaaacgaggcattctagaaggggatagcaggtacctgcagatgatgtgcattgtcattggtatccagcatcttccaggctgatccatggtcactttccgggatggcaacaaggtgacttagctgaggatgaccctgactgaaaggcttcgtgagaagatatctcaggcgttctacaaccatgggctgctctgcgcatcctaccccattcccatcatcctcttcacaggactctgcatcctagcctgctgctacccgctgctgaagcttcccttgcctggaacgggacccgtggaattctccacgcctgtgaagggttactcgcccccgcctgcggactctgaccacaaacaaggagagcccagtgagcagccagagtggtatgtgggtgcccccgtggcatacatccagcagatattcgtgaagtcatcagtgtctccctggcacagaaaccttctggcagtagatgtgttccggtcacctctgtcccgagcattccaactggtggaagagatccggaaccatgtgctgagagacagctcagggaccaagagcctggaggaagtttgcctgcaggtgacagacctgctgccaggcctcaggaaactccggagcctacttcccgaacatggctgcctgctgctgtcacctgggaacttctggcagaatgactgggaaagattccatgctgaccctgacatcattggaaccatccatcagcatgagcctaaaaccctacagacatcagccacactcaaagacttgctgttcggtgttcctgggaagtacagtggggtcagcctctacacgaggaagaggatggtctcatacaccatcaccctggtcttccagcgctaccatgccaagtttctgagcagcctccgtgcccggctcatgcttctgcaccccagccccaactgcagcctccgagcagagaacctggtgcatgtgcacttcaaagaggagattggcattgccgagctcatccccctcgtgaccacctacatcatcctgtttgcctacatctacttctccacacgcaagatcgacatggtcaagtccaagtggggcctcgccctggcagccgtggtcacagtgcttagctcgctgctcatgtctgtggggctctgcactctcttcggcctgacgcccacactcaatggcggcgagattttcccatatctggtggtggttattgggctagagaatgtgttggtgctcaccaagtcagtggtatcaactccagtggaccttgaggtgaagcttcgaattgcacaaggcttaagcagtgagagctggtccatcatgaagaacgtagcaactgaactgggcatcatcctcattggctacttcacccttgtgcctgccatccaagagttctgcctctttgctgtggtgggcctggtgtctgacttcttcctccagatgctgttcttcaccaccgtgctgtccatcgacattcgccggatggagctagcagacctgaacaagcggctgccccctgagtcctgcctgccctcagccaagcctgtggggaggccagcccgatatgagagacagctagctgtacggccgtccacaccacacaccatcacattgcaaccatcttccttccgaaacctgcggcttcccaaaaggctgcgtgtcatctacttcctggcccgcactcgcctggcacagcgcctcatcatggctggtacagttgtctggattggcatcctggtatatacagacccggcagggctgcgcacctacctcgctgcccaggtgacagaacagagcccactgggtgagggttccctggggcccatgcctgtgcctagtggagtgctgcctgccagccacccggaccctgccttctccatcttcccacctgatgctcctaaactgccagagaaccagacgttgccaggtgagctgcctgagcatgccgttccagcagagggcgtccaggacagccgagccccagaggtgacttgggggcccgaggatgaggagctgtggaggaaattgtccttccgccactggcccacactcttcaactactataatatcacactggccaaaaggtacatcagcctgctgcctgtcatccctgtcacactacacctgaatccacgggaggctctggaggggcgacaccctcaggatggccgcactgcctgggccccaccagagcctttgcctgctggcctgtgggagaccggacctaaggggccaggtggaacacagacccatggcgacattaccttgtacaaggtggctgcacttggcctggcagcgggcattgtcctagtgctgctgctgctctgcctctaccgggtgctctgcccgcgaaactacgggcagccgggtggtggtgcgggcaggcggaggcgcggagagctgccttgcgatgactatggctacgcaccgcctgagacggagatagtgccgctggtgctgcgagggcacctcatggacatcgagtgtctggctagcgatgggatgctcctggtgagctgctgcctggctggccaagtctgcgtgtgggatgcacagaccggggactgcctcactcgcatcccgcgccctgggccacgccgggacagctgcggaggcggagcttttgaagctcaggagaactgggaaagactgtctgatgggggcaaagctagcccggaagagcctggcgacagccctccgctgcgacgccgccctcgagggcctccaccgccttccctctttggggaccagccagacctcacctgcttaatcgacaccaacttctcagtgcagctgcccccagagcccactcagcccgagcctcggcaccgggcgggctgtggccgctctagagactctggttacgacttcagccgtctggtgcagcgtgtgtaccaagaggaaggcctggctgctgtgcacatgtcggccctgcgcccaccctccccgggacctcccctgccccaggcctctcaagaagaggggactgctcccgagaagggctccccccctctggcctgggcccccagcacagccggttccatctggagcttagagttgcaaggcagtctcatcgtggttgggcgaagcagcggccggctggaggtgtgggatgccattgagggcgtgctctgctgcagcaatgaggagatctcctcaggcatcacagcccttgtcttcttagacaggaggattgtagctgctcggctcaacggttccctcgatttcttttccttggagacccacacttccctcagccccctgcagttcagagggaccccagggagaggcagttctccttcctcgcctgtgtacagcagcagcaacactgtggcctgtcacctgacccacacagtcccctgtgcacaccagaaacccatcacagccctgagagcagcagcggggcgcctggtgacagggagccaagaccatactctgagagtcttccgactggaggattcgtgttgcctctttaccctgcagggccactcgggggcaatcacaactgtgtacattgatcagaccatggtattggccagtggaggacaagatggagccatctgcctgtgggatgtactaacaggcagccgggtcagccatacatttgctcaccgtggagatgtcacctccctcacctgtaccacttcctgtgttatcagtagtggcctggatgacttcatcaacatctgggaccgaagcacaggcatcaagctgtactccattcagcaggacctgggctgtggtgcaagcttgggtgtcatctctgataaccttctggtgaccggcggccagggatgtgtctccttttgggacctaaactatggggacctgttacagacagtctacttgggaaagaacagtgaagcccagcctgcccggcagattttggtgctggacaatgctgccattgtctgcaactttggcagtgagctcagcctagtgtatgtgccctctgtgctggagaaactggactgaaggcaggtcaactgcactatgcctttcccccatcccaaggtggggcactggggattgcaactctttggacctagactggaggcaataggtaggcatctttgcagctgactcagaactgttgtctcctgactgtaataataaacttttttttaaaaaaccaca
SEQ ID NO:6 -野生型大鼠
SCAP(1276 aa；NCBI參考序列號NP_001094436.1)
MTLTERLREKISQAFYNHGLLCASYPIPIILFTGLCILACCYPLLKLPLPGTGPVEFSTPVKGYSPPPADSDHKQGEPSEQPEWYVGAPVAYIQQIFVKSSVSPWHRNLLAVDVFRSPLSRAFQLVEEIRNHVLRDSSGTKSLEEVCLQVTDLLPGLRKLRSLLPEHGCLLLSPGNFWQNDWERFHADPDIIGTIHQHEPKTLQTSATLKDLLFGVPGKYSGVSLYTRKRMVSYTITLVFQRYHAKFLSSLRARLMLLHPSPNCSLRAENLVHVHFKEEIGIAELIPLVTTYIILFAYIYFSTRKIDMVKSKWGLALAAVVTVLSSLLMSVGLCTLFGLTPTLNGGEIFPYLVVVIGLENVLVLTKSVVSTPVDLEVKLRIAQGLSSESWSIMKNVATELGIILIGYFTLVPAIQEFCLFAVVGLVSDFFLQMLFFTTVLSIDIRRMELADLNKRLPPESCLPSAKPVGRPARYERQLAVRPSTPHTITLQPSSFRNLRLPKRLRVIYFLARTRLAQRLIMAGTVVWIGILVYTDPAGLRTYLAAQVTEQSPLGEGSLGPMPVPSGVLPASHPDPAFSIFPPDAPKLPENQTLPGELPEHAVPAEGVQDSRAPEVTWGPEDEELWRKLSFRHWPTLFNYYNITLAKRYISLLPVIPVTLHLNPREALEGRHPQDGRTAWAPPEPLPAGLWETGPKGPGGTQTHGDITLYKVAALGLAAGIVLVLLLLCLYRVLCPRNYGQPGGGAGRRRRGELPCDDYGYAPPETEIVPLVLRGHLMDIECLASDGMLLVSCCLAGQVCVWDAQTGDCLTRIPRPGPRRDSCGGGAFEAQENWERLSDGGKASPEEPGDSPPLRRRPRGPPPPSLFGDQPDLTCLIDTNFSVQLPPEPTQPEPRHRAGCGRSRDSGYDFSRLVQRVYQEEGLAAVHMSALRPPSPGPPLPQASQEEGTAPEKGSPPLAWAPSTAGSIWSLELQGSLIVVGRSSGRLEVWDAIEGVLCCSNEEISSGITALVFLDRRIVAARLNGSLDFFSLETHTSLSPLQFRGTPGRGSSPSSPVYSSSNTVACHLTHTVPCAHQKPITALRAAAGRLVTGSQDHTLRVFRLEDSCCLFTLQGHSGAITTVYIDQTMVLASGGQDGAICLWDVLTGSRVSHTFAHRGDVTSLTCTTSCVISSGLDDFINIWDRSTGIKLYSIQQDLGCGASLGVISDNLLVTGGQGCVSFWDLNYGDLLQTVYLGKNSEAQPARQILVLDNAAIVCNFGSELSLVYVPSVLEKLD
SEQ ID NO:7 -野生型非人類靈長類動物
SCAP(4135 bp；NCBI參考序列號XM_001100342)
agggagagagagagagagtgtgtgtgtgtgtgagtgtgtgtgtgtattttggaattgatgtcactagaacttacatacaggcattctgaaaccattccccagccacataactatcgcctccctccagcagccctagtgtgcagagccaagtactctttgttaactggcttttctcccttctgaccaggtacctgcacatgttgttctttgtcagtgccgtcaagtgtgtgccagggtgatccatggtcactttccgggatggcagcaaggtgacttcggctgaggatgaccctgactgaaaggctgcgtgagaagatatctcgggccttctacaaccatgggctcctctgtgcatcgtatcccatccccatcatcctcttcacggggttctgcatcttagcctgctgctacccactgctgaaactccccttgccaggaacaggacctgtggaattcaccacccctgtaaaggattactcgcccccgcctgtggactctgaccgcaaacaaggagagcctacggagcagcctgagtggtatgtgggtgccccggtggcttacgtccagcagatatttgtgaaatcctcagtgtttccctggcacaagaacctcctggcagtagatgtatttcgttcacctttgtcccgggcattccaactggtggaggagatccggaaccacgtgctgagagacagctctgggaccaggagcttggaggagttgtgtctgcaagtgaccgacctgctgccaggcctcaggaagctcagggacctactccctgagcatggatgcctgctgctgtcccctgggaatttctggcagaatgaccgggaacgcttccatgctgatcctgacatcattgggaccatccaccagcacgagcctaaaaccctgcagacttcagccacactcaaagacttgttgtttggtgttcccgggaagtacagcggggtgagcctctacaccaggaagaggatggtctcctacaccatcaccctggtcttccagcgctaccatgccaagttcctgggcagcctgcgtgcccgcctgatgcttctgcaccccagccccaactgcagccttcgggcggagagcctggtccacgtgcacttcaaggaggagattggtgtcgctgagctcatcccccttgtgaccacctacatcatcttgtttgcctacatctacttctccacgcggaagatcgacatggtcaagtccaagtgggggctggccctggccgccgtggtcacagtgctcagctcgctgctcatgtctgtgggactctgcacactcttcggcctgacgcccaccctcaatggcggcgagattttcccctaccttgtggtggttattgggttagagaatgtgttggtgctcaccaagtccgtggtctcaaccccggtagacctggaggtgaagctgcggatcgcccaaggcctaagcagcgagagctggtccatcatgaagaacatggccacggagctgggcatcatcctcattggctacttcaccctagtgcctgccatccaggagttctgtctctttgctgtcgtggggctggtgtctgacttcttccttcagatgctgtttttcaccactgtcctgtccattgacattcgccggatggagctagcggacctgaacaagcggctgccccctgaggcctgcctaccctcagccaagccagtggggcagccaacgcgctacgagcggcagctggctgtgcggccgtccacaccccacaccatcacgttgcagccgtcttccttccgaaacctgcggctccccaagaggctgcgtgttgtctacttcctggcccgcacccgcctggcacagcgtctcatcatggctggcaccgttgtctggattggcatcctggtatacacagacccagcagggctgcgcacctacctcgctgcccaggtgacggaacagagcccgctgggtgagggagccctggctcccatgcccgtgcctagtggcatgctgcccgccagccacccggaccctgccttctccatcttcccacctgatgcccctaagctacctgagaaccagacatcgccaggcgagccacctgagcatggaggtccagcagaggttgtccatgacagcccagtcccagaggtaacctgggggcctgaggatgaggaactttggaggaaattgtccttccgccactggccgacgctcttcagctattacaacatcacgctggccaagaggtacatcagcctgctgcctgtcatcccagtcacactccgcctgaacccgagggaggccctggagggccggcaccctcaggatggccgcagtgcctggcccccaccggggcccatacctgctgggcactgggaagcgggacccaagggcccaggtggggtgcaggcccatggagacgtcacactgtacaaggtggcgnnnnnnnnnnnnnnnnttgtgccgctggtcctgcgcggccacctcatggatatcgagtgcctggccagcgacggcatgctgctggtgagctgttgcctggcaggccacgtctgtgtgtgggacgcacagaccggggattgcctcacgcgtatcccgcgcccagggcagcgccgggacagtggcgtgggcagcgggcttgaggctcaggagagctgggaacgactttcagatggtgggaaggctggcccagaggagcctggggacagccctcccctgagacaccgcccccgggaccctccaccgccttccctcttcggggaccagcctgacctcacctgcttaattgacaccaacttttcggcgcagccacagccctcacagcccactcagcctgagccccggcaccgggcggtctgtggccgcgctcgggactccctaggctatgacttcagccgcctggtgcagcgcgtgtaccaggaggaggggctggcggccgtctgcacaccagccctgcgcccaccctcgcctgggccggtgctgccccaggcccctgaggacgagggtggctcccctgagaaaggctccccttcccttgcctgggcccccagtgcggagggttccatctggagcttggagctgcagggccacctcatcgtggtggggcggagcagcggccggctggaggtgtgggacgccattgaaggggtgctgtgctgcagcagcgaggaggtctcctcaggcattaccgctctggtcttcttggacaaaaggattgtggctgcgcggctcaacggttcccttgatttcttctccttggagacccacactgccctcagccccctgcagtttagagggaccccggggcagggcagttcccctgcctctccagtgtacggcagcagtgacacagtggcctgtcgcctgacccacacagtgccctgtgcacaccaaaaacccatcacagccctgaaagccgctgccgggcgcttggtgactgggagtcaagaccacacgctgagagtattccgtctggaggactcgtgctgcctcttcacccttcagggccactcgggggccatcacgactgtgtacattgaccagaccatggtgctggccagtggaggacaagatggggccatctgcctgtgggatgtactgactggcagccgggtcagccacatgtttgctcaccgtggggatgtcacctccctcacctgtaccacctcctgtgtcatcagcagtggcctggatgacctcatcagcatctgggaccgcagcacaggcatcaagttctactccattcagcaggatctgggctgtggtgcaagcttgggtgtcatctcagacaacctgctggtgaccggcggccaaggctgtgtctccttttgggacctaaactacggggacctgttacagacagtctacctggggaagaacagtgaggcccagcctgcccgccagatcctggtgctggacaacgctgccattgtctgcaactttggcagtgagctcagcctggtgtatgtgccctccgtgctggagaagctggactgagcatggggcctccctgcccaggcaggggtctggggtgctgtgtgggggccaatgcactgaacctggacttgggggaaagagccgagtatcttccagccgctgcctcctgactgtaatattaaacttttttaaaaaaccacatctgtcaggcactttggga
SEQ ID NO:8 -野生型非人類靈長類動物
SCAP(1229 aa；NCBI參考序列號XP_001100342.2)
MTLTERLREKISRAFYNHGLLCASYPIPIILFTGFCILACCYPLLKLPLPGTGPVEFTTPVKDYSPPPVDSDRKQGEPTEQPEWYVGAPVAYVQQIFVKSSVFPWHKNLLAVDVFRSPLSRAFQLVEEIRNHVLRDSSGTRSLEELCLQVTDLLPGLRKLRDLLPEHGCLLLSPGNFWQNDRERFHADPDIIGTIHQHEPKTLQTSATLKDLLFGVPGKYSGVSLYTRKRMVSYTITLVFQRYHAKFLGSLRARLMLLHPSPNCSLRAESLVHVHFKEEIGVAELIPLVTTYIILFAYIYFSTRKIDMVKSKWGLALAAVVTVLSSLLMSVGLCTLFGLTPTLNGGEIFPYLVVVIGLENVLVLTKSVVSTPVDLEVKLRIAQGLSSESWSIMKNMATELGIILIGYFTLVPAIQEFCLFAVVGLVSDFFLQMLFFTTVLSIDIRRMELADLNKRLPPEACLPSAKPVGQPTRYERQLAVRPSTPHTITLQPSSFRNLRLPKRLRVVYFLARTRLAQRLIMAGTVVWIGILVYTDPAGLRTYLAAQVTEQSPLGEGALAPMPVPSGMLPASHPDPAFSIFPPDAPKLPENQTSPGEPPEHGGPAEVVHDSPVPEVTWGPEDEELWRKLSFRHWPTLFSYYNITLAKRYISLLPVIPVTLRLNPREALEGRHPQDGRSAWPPPGPIPAGHWEAGPKGPGGVQAHGDVTLYKVAXXXXXXVPLVLRGHLMDIECLASDGMLLVSCCLAGHVCVWDAQTGDCLTRIPRPGQRRDSGVGSGLEAQESWERLSDGGKAGPEEPGDSPPLRHRPRDPPPPSLFGDQPDLTCLIDTNFSAQPQPSQPTQPEPRHRAVCGRARDSLGYDFSRLVQRVYQEEGLAAVCTPALRPPSPGPVLPQAPEDEGGSPEKGSPSLAWAPSAEGSIWSLELQGHLIVVGRSSGRLEVWDAIEGVLCCSSEEVSSGITALVFLDKRIVAARLNGSLDFFSLETHTALSPLQFRGTPGQGSSPASPVYGSSDTVACRLTHTVPCAHQKPITALKAAAGRLVTGSQDHTLRVFRLEDSCCLFTLQGHSGAITTVYIDQTMVLASGGQDGAICLWDVLTGSRVSHMFAHRGDVTSLTCTTSCVISSGLDDLISIWDRSTGIKFYSIQQDLGCGASLGVISDNLLVTGGQGCVSFWDLNYGDLLQTVYLGKNSEAQPARQILVLDNAAIVCNFGSELSLVYVPSVLEKLD
SEQ ID NOS:9-392 - GalXC™-SCAP寡核苷酸(未經修飾)
SEQ ID NO:393-776 - GalXC™-SCAP寡核苷酸(經修飾)
SEQ ID NO: 777 -靶序列1
ACATCATCTTGTTTGCCTA
SEQ ID NO:778 -靶序列2
TCTTGTTTGCCTACATCTA
SEQ ID NO:779 -靶序列3
CTTCAGATGCTGTTTTTCA
SEQ ID NO:780 -靶序列4
CGCTCTTCAGCTATTACAA
SEQ ID NO:781 -靶序列5
CTTAATTGACACCAACTTT
SEQ ID NO:782 -靶序列6
TCAACGGTTCCCTTGATTT
SEQ ID NO:783 -靶序列7
CATCAAGTTCTACTCCATT
SEQ ID NO:784 -人工序列
GCAGCCGAAAGGCUGC
SEQ ID NO:785-1168 -SCAP寡核苷酸
| GalXC-SCAP 寡聚物 | 有義股 (隨從；36-mer) | SEQ ID NO: | 反義股 (引導；22-mer) | SEQ ID NO: |
| 1 | UGUUUGCCUACAUCUACUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 9 | UAAGUAGAUGUAGGCAAACAGG | 10 |
| 2 | GUUUGCCUACAUCUACUUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 11 | UGAAGUAGAUGUAGGCAAACGG | 12 |
| 3 | UUUGCCUACAUCUACUUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 13 | UAGAAGUAGAUGUAGGCAAAGG | 14 |
| 4 | GCCUACAUCUACUUCUCCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 15 | UUGGAGAAGUAGAUGUAGGCGG | 16 |
| 5 | AAGAUCGACAUGGUCAAGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 17 | UACUUGACCAUGUCGAUCUUGG | 18 |
| 6 | AGAUCGACAUGGUCAAGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 19 | UGACUUGACCAUGUCGAUCUGG | 20 |
| 7 | AUCGACAUGGUCAAGUCCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 21 | UUGGACUUGACCAUGUCGAUGG | 22 |
| 8 | GUGUUGGUGCUCACCAAGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 23 | UACUUGGUGAGCACCAACACGG | 24 |
| 9 | UGUUGGUGCUCACCAAGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 25 | UGACUUGGUGAGCACCAACAGG | 26 |
| 10 | GAGAGCUGGUCCAUCAUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 27 | UUCAUGAUGGACCAGCUCUCGG | 28 |
| 11 | AGAGCUGGUCCAUCAUGAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 29 | UUUCAUGAUGGACCAGCUCUGG | 30 |
| 12 | GAGCUGGUCCAUCAUGAAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 31 | UCUUCAUGAUGGACCAGCUCGG | 32 |
| 13 | AGCUGGUCCAUCAUGAAGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 33 | UUCUUCAUGAUGGACCAGCUGG | 34 |
| 14 | GCUGGUCCAUCAUGAAGAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 35 | UUUCUUCAUGAUGGACCAGCGG | 36 |
| 15 | CUGGUCCAUCAUGAAGAACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 37 | UGUUCUUCAUGAUGGACCAGGG | 38 |
| 16 | CCGUUGUCUGGAUUGGCAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 39 | UAUGCCAAUCCAGACAACGGGG | 40 |
| 17 | UUGUCUGGAUUGGCAUCCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 41 | UAGGAUGCCAAUCCAGACAAGG | 42 |
| 18 | UGUCUGGAUUGGCAUCCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 43 | UCAGGAUGCCAAUCCAGACAGG | 44 |
| 19 | GUCUGGAUUGGCAUCCUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 45 | UCCAGGAUGCCAAUCCAGACGG | 46 |
| 20 | CUGGAUUGGCAUCCUGGUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 47 | UUACCAGGAUGCCAAUCCAGGG | 48 |
| 21 | UGGAUUGGCAUCCUGGUAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 49 | UAUACCAGGAUGCCAAUCCAGG | 50 |
| 22 | GGAUUGGCAUCCUGGUAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 51 | UUAUACCAGGAUGCCAAUCCGG | 52 |
| 23 | GAUUGGCAUCCUGGUAUACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 53 | UGUAUACCAGGAUGCCAAUCGG | 54 |
| 24 | AUUGGCAUCCUGGUAUACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 55 | UUGUAUACCAGGAUGCCAAUGG | 56 |
| 25 | CUCCAUCUUCCCACCUGAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 57 | UAUCAGGUGGGAAGAUGGAGGG | 58 |
| 26 | CAUCUGCCUGUGGGAUGUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 59 | UUACAUCCCACAGGCAGAUGGG | 60 |
| 27 | UCUGCCUGUGGGAUGUACUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 61 | UAGUACAUCCCACAGGCAGAGG | 62 |
| 28 | GUGGUGCAAGCUUGGGUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 63 | UACACCCAAGCUUGCACCACGG | 64 |
| 29 | UGGUGCAAGCUUGGGUGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 65 | UGACACCCAAGCUUGCACCAGG | 66 |
| 30 | GGUGCAAGCUUGGGUGUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 67 | UUGACACCCAAGCUUGCACCGG | 68 |
| 31 | GUGCAAGCUUGGGUGUCAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 69 | UAUGACACCCAAGCUUGCACGG | 70 |
| 32 | GCAAGCUUGGGUGUCAUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 71 | UAGAUGACACCCAAGCUUGCGG | 72 |
| 33 | CAAGCUUGGGUGUCAUCUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 73 | UGAGAUGACACCCAAGCUUGGG | 74 |
| 34 | AAGCUUGGGUGUCAUCUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 75 | UUGAGAUGACACCCAAGCUUGG | 76 |
| 35 | AGCUUGGGUGUCAUCUCAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 77 | UCUGAGAUGACACCCAAGCUGG | 78 |
| 36 | GCUUGGGUGUCAUCUCAGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 79 | UUCUGAGAUGACACCCAAGCGG | 80 |
| 37 | GUGUCUCCUUUUGGGACCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 81 | UAGGUCCCAAAAGGAGACACGG | 82 |
| 38 | UGUCUCCUUUUGGGACCUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 83 | UUAGGUCCCAAAAGGAGACAGG | 84 |
| 39 | GGGGACCUGUUACAGACAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 85 | UCUGUCUGUAACAGGUCCCCGG | 86 |
| 40 | GGGACCUGUUACAGACAGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 87 | UACUGUCUGUAACAGGUCCCGG | 88 |
| 41 | GGACCUGUUACAGACAGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 89 | UGACUGUCUGUAACAGGUCCGG | 90 |
| 42 | GACCUGUUACAGACAGUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 91 | UAGACUGUCUGUAACAGGUCGG | 92 |
| 43 | ACCUGUUACAGACAGUCUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 93 | UUAGACUGUCUGUAACAGGUGG | 94 |
| 44 | UGCCAUUGUCUGCAACUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 95 | UAAAGUUGCAGACAAUGGCAGG | 96 |
| 45 | GCCAUUGUCUGCAACUUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 97 | UCAAAGUUGCAGACAAUGGCGG | 98 |
| 46 | CCAUUGUCUGCAACUUUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 99 | UCCAAAGUUGCAGACAAUGGGG | 100 |
| 47 | AUUGUCUGCAACUUUGGCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 101 | UUGCCAAAGUUGCAGACAAUGG | 102 |
| 48 | UCUGCAACUUUGGCAGUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 103 | UUCACUGCCAAAGUUGCAGAGG | 104 |
| 49 | CUACCCACUGCUGAAACUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 105 | UGAGUUUCAGCAGUGGGUAGGG | 106 |
| 50 | GCCAGGAACAGGACCUGUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 107 | UCACAGGUCCUGUUCCUGGCGG | 108 |
| 51 | GAACAGGACCUGUGGAAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 109 | UAAUUCCACAGGUCCUGUUCGG | 110 |
| 52 | ACAGGACCUGUGGAAUUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 111 | UUGAAUUCCACAGGUCCUGUGG | 112 |
| 53 | UGGAAUUCACCACCCCUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 113 | UACAGGGGUGGUGAAUUCCAGG | 114 |
| 54 | CUUGUGACCACCUACAUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 115 | UUGAUGUAGGUGGUCACAAGGG | 116 |
| 55 | UUGUGACCACCUACAUCAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 117 | UAUGAUGUAGGUGGUCACAAGG | 118 |
| 56 | UGUGACCACCUACAUCAUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 119 | UGAUGAUGUAGGUGGUCACAGG | 120 |
| 57 | GUGACCACCUACAUCAUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 121 | UAGAUGAUGUAGGUGGUCACGG | 122 |
| 58 | UGACCACCUACAUCAUCUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 123 | UAAGAUGAUGUAGGUGGUCAGG | 124 |
| 59 | GACCACCUACAUCAUCUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 125 | UCAAGAUGAUGUAGGUGGUCGG | 126 |
| 60 | ACCACCUACAUCAUCUUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 127 | UACAAGAUGAUGUAGGUGGUGG | 128 |
| 61 | CCACCUACAUCAUCUUGUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 129 | UAACAAGAUGAUGUAGGUGGGG | 130 |
| 62 | CACCUACAUCAUCUUGUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 131 | UAAACAAGAUGAUGUAGGUGGG | 132 |
| 63 | ACCUACAUCAUCUUGUUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 133 | UCAAACAAGAUGAUGUAGGUGG | 134 |
| 64 | CCUACAUCAUCUUGUUUGCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 135 | UGCAAACAAGAUGAUGUAGGGG | 136 |
| 65 | CUACAUCAUCUUGUUUGCCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 137 | UGGCAAACAAGAUGAUGUAGGG | 138 |
| 66 | ACAUCAUCUUGUUUGCCUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 139 | UUAGGCAAACAAGAUGAUGUGG | 140 |
| 67 | AUCAUCUUGUUUGCCUACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 141 | UUGUAGGCAAACAAGAUGAUGG | 142 |
| 68 | UCAUCUUGUUUGCCUACAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 143 | UAUGUAGGCAAACAAGAUGAGG | 144 |
| 69 | AUCUUGUUUGCCUACAUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 145 | UAGAUGUAGGCAAACAAGAUGG | 146 |
| 70 | UCUUGUUUGCCUACAUCUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 147 | UUAGAUGUAGGCAAACAAGAGG | 148 |
| 71 | UUUCCCCUACCUUGUGGUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 149 | UCACCACAAGGUAGGGGAAAGG | 150 |
| 72 | UUCCCCUACCUUGUGGUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 151 | UCCACCACAAGGUAGGGGAAGG | 152 |
| 73 | CCCUACCUUGUGGUGGUUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 153 | UUAACCACCACAAGGUAGGGGG | 154 |
| 74 | CUACCUUGUGGUGGUUAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 155 | UAAUAACCACCACAAGGUAGGG | 156 |
| 75 | UACCUUGUGGUGGUUAUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 157 | UCAAUAACCACCACAAGGUAGG | 158 |
| 76 | ACCUUGUGGUGGUUAUUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 159 | UCCAAUAACCACCACAAGGUGG | 160 |
| 77 | CCUUGUGGUGGUUAUUGGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 161 | UCCCAAUAACCACCACAAGGGG | 162 |
| 78 | CUUGUGGUGGUUAUUGGGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 163 | UACCCAAUAACCACCACAAGGG | 164 |
| 79 | UUGUGGUGGUUAUUGGGUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 165 | UAACCCAAUAACCACCACAAGG | 166 |
| 80 | UGUGGUGGUUAUUGGGUUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 167 | UUAACCCAAUAACCACCACAGG | 168 |
| 81 | GUGGUGGUUAUUGGGUUAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 169 | UCUAACCCAAUAACCACCACGG | 170 |
| 82 | UGGUGGUUAUUGGGUUAGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 171 | UUCUAACCCAAUAACCACCAGG | 172 |
| 83 | GGUGGUUAUUGGGUUAGAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 173 | UCUCUAACCCAAUAACCACCGG | 174 |
| 84 | GUGGUUAUUGGGUUAGAGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 175 | UUCUCUAACCCAAUAACCACGG | 176 |
| 85 | UGGUUAUUGGGUUAGAGAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 177 | UUUCUCUAACCCAAUAACCAGG | 178 |
| 86 | GGUUAUUGGGUUAGAGAAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 179 | UAUUCUCUAACCCAAUAACCGG | 180 |
| 87 | GUUAUUGGGUUAGAGAAUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 181 | UCAUUCUCUAACCCAAUAACGG | 182 |
| 88 | UUAUUGGGUUAGAGAAUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 183 | UACAUUCUCUAACCCAAUAAGG | 184 |
| 89 | AUUGGGUUAGAGAAUGUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 185 | UACACAUUCUCUAACCCAAUGG | 186 |
| 90 | UUGGGUUAGAGAAUGUGUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 187 | UAACACAUUCUCUAACCCAAGG | 188 |
| 91 | GGUUAGAGAAUGUGUUGGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 189 | UACCAACACAUUCUCUAACCGG | 190 |
| 92 | GUUAGAGAAUGUGUUGGUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 191 | UCACCAACACAUUCUCUAACGG | 192 |
| 93 | UUAGAGAAUGUGUUGGUGCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 193 | UGCACCAACACAUUCUCUAAGG | 194 |
| 94 | UAGAGAAUGUGUUGGUGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 195 | UAGCACCAACACAUUCUCUAGG | 196 |
| 95 | AGAGAAUGUGUUGGUGCUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 197 | UGAGCACCAACACAUUCUCUGG | 198 |
| 96 | GAGAAUGUGUUGGUGCUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 199 | UUGAGCACCAACACAUUCUCGG | 200 |
| 97 | AGAAUGUGUUGGUGCUCACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 201 | UGUGAGCACCAACACAUUCUGG | 202 |
| 98 | AAUGUGUUGGUGCUCACCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 203 | UUGGUGAGCACCAACACAUUGG | 204 |
| 99 | AUGUGUUGGUGCUCACCAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 205 | UUUGGUGAGCACCAACACAUGG | 206 |
| 100 | UGUGUUGGUGCUCACCAAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 207 | UCUUGGUGAGCACCAACACAGG | 208 |
| 101 | UGGUCCAUCAUGAAGAACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 209 | UUGUUCUUCAUGAUGGACCAGG | 210 |
| 102 | GGUCCAUCAUGAAGAACAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 211 | UAUGUUCUUCAUGAUGGACCGG | 212 |
| 103 | CUGACUUCUUCCUUCAGAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 213 | UAUCUGAAGGAAGAAGUCAGGG | 214 |
| 104 | ACUUCUUCCUUCAGAUGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 215 | UAGCAUCUGAAGGAAGAAGUGG | 216 |
| 105 | UCCUUCAGAUGCUGUUUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 217 | UAAAAACAGCAUCUGAAGGAGG | 218 |
| 106 | CCUUCAGAUGCUGUUUUUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 219 | UGAAAAACAGCAUCUGAAGGGG | 220 |
| 107 | CUUCAGAUGCUGUUUUUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 221 | UUGAAAAACAGCAUCUGAAGGG | 222 |
| 108 | UUCAGAUGCUGUUUUUCACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 223 | UGUGAAAAACAGCAUCUGAAGG | 224 |
| 109 | CAGAUGCUGUUUUUCACCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 225 | UUGGUGAAAAACAGCAUCUGGG | 226 |
| 110 | AGAUGCUGUUUUUCACCACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 227 | UGUGGUGAAAAACAGCAUCUGG | 228 |
| 111 | GAUGCUGUUUUUCACCACUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 229 | UAGUGGUGAAAAACAGCAUCGG | 230 |
| 112 | AUGCUGUUUUUCACCACUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 231 | UCAGUGGUGAAAAACAGCAUGG | 232 |
| 113 | UGCUGUUUUUCACCACUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 233 | UACAGUGGUGAAAAACAGCAGG | 234 |
| 114 | GCUGUUUUUCACCACUGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 235 | UGACAGUGGUGAAAAACAGCGG | 236 |
| 115 | UGUUUUUCACCACUGUCCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 237 | UAGGACAGUGGUGAAAAACAGG | 238 |
| 116 | GUUUUUCACCACUGUCCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 239 | UCAGGACAGUGGUGAAAAACGG | 240 |
| 117 | UUUUUCACCACUGUCCUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 241 | UACAGGACAGUGGUGAAAAAGG | 242 |
| 118 | UUUUCACCACUGUCCUGUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 243 | UGACAGGACAGUGGUGAAAAGG | 244 |
| 119 | UUCACCACUGUCCUGUCCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 245 | UUGGACAGGACAGUGGUGAAGG | 246 |
| 120 | CACCACUGUCCUGUCCAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 247 | UAAUGGACAGGACAGUGGUGGG | 248 |
| 121 | ACCACUGUCCUGUCCAUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 249 | UCAAUGGACAGGACAGUGGUGG | 250 |
| 122 | CCACUGUCCUGUCCAUUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 251 | UUCAAUGGACAGGACAGUGGGG | 252 |
| 123 | CACUGUCCUGUCCAUUGACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 253 | UGUCAAUGGACAGGACAGUGGG | 254 |
| 124 | ACUGUCCUGUCCAUUGACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 255 | UUGUCAAUGGACAGGACAGUGG | 256 |
| 125 | CUAAGCUACCUGAGAACCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 257 | UUGGUUCUCAGGUAGCUUAGGG | 258 |
| 126 | GAGGUCCAGCAGAGGUUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 259 | UACAACCUCUGCUGGACCUCGG | 260 |
| 127 | GCAGAGGUUGUCCAUGACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 261 | UUGUCAUGGACAACCUCUGCGG | 262 |
| 128 | CAGAGGUUGUCCAUGACAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 263 | UCUGUCAUGGACAACCUCUGGG | 264 |
| 129 | GAGGAUGAGGAACUUUGGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 265 | UUCCAAAGUUCCUCAUCCUCGG | 266 |
| 130 | GAACUUUGGAGGAAAUUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 267 | UACAAUUUCCUCCAAAGUUCGG | 268 |
| 131 | GACGCUCUUCAGCUAUUACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 269 | UGUAAUAGCUGAAGAGCGUCGG | 270 |
| 132 | ACGCUCUUCAGCUAUUACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 271 | UUGUAAUAGCUGAAGAGCGUGG | 272 |
| 133 | CGCUCUUCAGCUAUUACAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 273 | UUUGUAAUAGCUGAAGAGCGGG | 274 |
| 134 | GCUCUUCAGCUAUUACAACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 275 | UGUUGUAAUAGCUGAAGAGCGG | 276 |
| 135 | CUCUUCAGCUAUUACAACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 277 | UUGUUGUAAUAGCUGAAGAGGG | 278 |
| 136 | UCUUCAGCUAUUACAACAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 279 | UAUGUUGUAAUAGCUGAAGAGG | 280 |
| 137 | CUUCAGCUAUUACAACAUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 281 | UGAUGUUGUAAUAGCUGAAGGG | 282 |
| 138 | UUCAGCUAUUACAACAUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 283 | UUGAUGUUGUAAUAGCUGAAGG | 284 |
| 139 | CCAGCCUGACCUCACCUGCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 285 | UGCAGGUGAGGUCAGGCUGGGG | 286 |
| 140 | CAGCCUGACCUCACCUGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 287 | UAGCAGGUGAGGUCAGGCUGGG | 288 |
| 141 | AGCCUGACCUCACCUGCUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 289 | UAAGCAGGUGAGGUCAGGCUGG | 290 |
| 142 | GCCUGACCUCACCUGCUUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 291 | UUAAGCAGGUGAGGUCAGGCGG | 292 |
| 143 | CCUGACCUCACCUGCUUAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 293 | UUUAAGCAGGUGAGGUCAGGGG | 294 |
| 144 | CUGACCUCACCUGCUUAAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 295 | UAUUAAGCAGGUGAGGUCAGGG | 296 |
| 145 | UGACCUCACCUGCUUAAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 297 | UAAUUAAGCAGGUGAGGUCAGG | 298 |
| 146 | GACCUCACCUGCUUAAUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 299 | UCAAUUAAGCAGGUGAGGUCGG | 300 |
| 147 | ACCUCACCUGCUUAAUUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 301 | UUCAAUUAAGCAGGUGAGGUGG | 302 |
| 148 | CCUCACCUGCUUAAUUGACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 303 | UGUCAAUUAAGCAGGUGAGGGG | 304 |
| 149 | CUCACCUGCUUAAUUGACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 305 | UUGUCAAUUAAGCAGGUGAGGG | 306 |
| 150 | UCACCUGCUUAAUUGACACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 307 | UGUGUCAAUUAAGCAGGUGAGG | 308 |
| 151 | CACCUGCUUAAUUGACACCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 309 | UGGUGUCAAUUAAGCAGGUGGG | 310 |
| 152 | ACCUGCUUAAUUGACACCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 311 | UUGGUGUCAAUUAAGCAGGUGG | 312 |
| 153 | CCUGCUUAAUUGACACCAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 313 | UUUGGUGUCAAUUAAGCAGGGG | 314 |
| 154 | CUGCUUAAUUGACACCAACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 315 | UGUUGGUGUCAAUUAAGCAGGG | 316 |
| 155 | UGCUUAAUUGACACCAACUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 317 | UAGUUGGUGUCAAUUAAGCAGG | 318 |
| 156 | GCUUAAUUGACACCAACUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 319 | UAAGUUGGUGUCAAUUAAGCGG | 320 |
| 157 | CUUAAUUGACACCAACUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 321 | UAAAGUUGGUGUCAAUUAAGGG | 322 |
| 158 | UUAAUUGACACCAACUUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 323 | UAAAAGUUGGUGUCAAUUAAGG | 324 |
| 159 | UAAUUGACACCAACUUUUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 325 | UGAAAAGUUGGUGUCAAUUAGG | 326 |
| 160 | AUUGAAGGGGUGCUGUGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 327 | UAGCACAGCACCCCUUCAAUGG | 328 |
| 161 | CUUGGACAAAAGGAUUGUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 329 | UCACAAUCCUUUUGUCCAAGGG | 330 |
| 162 | UUGGACAAAAGGAUUGUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 331 | UCCACAAUCCUUUUGUCCAAGG | 332 |
| 163 | UCAACGGUUCCCUUGAUUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 333 | UAAAUCAAGGGAACCGUUGAGG | 334 |
| 164 | CAACGGUUCCCUUGAUUUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 335 | UGAAAUCAAGGGAACCGUUGGG | 336 |
| 165 | AACGGUUCCCUUGAUUUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 337 | UAGAAAUCAAGGGAACCGUUGG | 338 |
| 166 | ACGGUUCCCUUGAUUUCUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 339 | UAAGAAAUCAAGGGAACCGUGG | 340 |
| 167 | GUACAUUGACCAGACCAUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 341 | UCAUGGUCUGGUCAAUGUACGG | 342 |
| 168 | ACCUGUACCACCUCCUGUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 343 | UCACAGGAGGUGGUACAGGUGG | 344 |
| 169 | CCUGUACCACCUCCUGUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 345 | UACACAGGAGGUGGUACAGGGG | 346 |
| 170 | GUACCACCUCCUGUGUCAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 347 | UAUGACACAGGAGGUGGUACGG | 348 |
| 171 | GCACAGGCAUCAAGUUCUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 349 | UUAGAACUUGAUGCCUGUGCGG | 350 |
| 172 | ACAGGCAUCAAGUUCUACUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 351 | UAGUAGAACUUGAUGCCUGUGG | 352 |
| 173 | CAGGCAUCAAGUUCUACUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 353 | UGAGUAGAACUUGAUGCCUGGG | 354 |
| 174 | AGGCAUCAAGUUCUACUCCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 355 | UGGAGUAGAACUUGAUGCCUGG | 356 |
| 175 | GGCAUCAAGUUCUACUCCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 357 | UUGGAGUAGAACUUGAUGCCGG | 358 |
| 176 | GCAUCAAGUUCUACUCCAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 359 | UAUGGAGUAGAACUUGAUGCGG | 360 |
| 177 | CAUCAAGUUCUACUCCAUUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 361 | UAAUGGAGUAGAACUUGAUGGG | 362 |
| 178 | AUCAAGUUCUACUCCAUUCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 363 | UGAAUGGAGUAGAACUUGAUGG | 364 |
| 179 | UCAAGUUCUACUCCAUUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 365 | UUGAAUGGAGUAGAACUUGAGG | 366 |
| 180 | CAAGUUCUACUCCAUUCAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 367 | UCUGAAUGGAGUAGAACUUGGG | 368 |
| 181 | AAGUUCUACUCCAUUCAGCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 369 | UGCUGAAUGGAGUAGAACUUGG | 370 |
| 182 | AGUUCUACUCCAUUCAGCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 371 | UUGCUGAAUGGAGUAGAACUGG | 372 |
| 183 | GUUCUACUCCAUUCAGCAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 373 | UCUGCUGAAUGGAGUAGAACGG | 374 |
| 184 | GUGUCAUCUCAGACAACCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 375 | UAGGUUGUCUGAGAUGACACGG | 376 |
| 185 | CAUCUCAGACAACCUGCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 377 | UCAGCAGGUUGUCUGAGAUGGG | 378 |
| 186 | UCAGACAACCUGCUGGUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 379 | UUCACCAGCAGGUUGUCUGAGG | 380 |
| 187 | CGGGGACCUGUUACAGACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 381 | UUGUCUGUAACAGGUCCCCGGG | 382 |
| 188 | GACAACGCUGCCAUUGUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 383 | UAGACAAUGGCAGCGUUGUCGG | 384 |
| 189 | GCUGCCUCCUGACUGUAAUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 385 | UAUUACAGUCAGGAGGCAGCGG | 386 |
| 190 | CUGCCUCCUGACUGUAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 387 | UUAUUACAGUCAGGAGGCAGGG | 388 |
| 191 | UAAUAUUAAACUUUUUUAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 389 | UUUAAAAAAGUUUAAUAUUAGG | 390 |
| 192 | AAUAUUAAACUUUUUUAAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 391 | UUUUAAAAAAGUUUAAUAUUGG | 392 |
| GalXC-SCAP 寡聚物 | 有義股 (隨從；36-mer) | SEQ ID NO: | 反義股 (引導；22-mer) | SEQ ID NO: |
| 1 | mU*mGmUmUmUmGmC/i2FC//i2FU//i2FA//i2FC/mAmUmCmUmAmCmUmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 393 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FA/*/i2FG//i2FU/mA/i2FG/mAmU/i2FG/mUmAmG/i2FG/mCmAmAmAmCmA*mG*mG | 394 |
| 2 | mG*mUmUmUmGmCmC/i2FU//i2FA//i2FC//i2FA/mUmCmUmAmCmUmUmCmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 395 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FG/*/i2FA/*/i2FA//i2FG/mU/i2FA/mGmA/i2FU/mGmUmA/i2FG/mGmCmAmAmAmC*mG*mG | 396 |
| 3 | mU*mUmUmGmCmCmU/i2FA//i2FC//i2FA//i2FU/mCmUmAmCmUmUmCmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 397 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FG/*/i2FA//i2FA/mG/i2FU/mAmG/i2FA/mUmGmU/i2FA/mGmGmCmAmAmA*mG*mG | 398 |
| 4 | mG*mCmCmUmAmCmA/i2FU//i2FC//i2FU//i2FA/mCmUmUmCmUmCmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 399 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FG//i2FA/mG/i2FA/mAmG/i2FU/mAmGmA/i2FU/mGmUmAmGmGmC*mG*mG | 400 |
| 5 | mA*mAmGmAmUmCmG/i2FA//i2FC//i2FA//i2FU/mGmGmUmCmAmAmGmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 401 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FC/*/i2FU//i2FU/mG/i2FA/mCmC/i2FA/mUmGmU/i2FC/mGmAmUmCmUmU*mG*mG | 402 |
| 6 | mA*mGmAmUmCmGmA/i2FC//i2FA//i2FU//i2FG/mGmUmCmAmAmGmUmCmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 403 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FG/*/i2FA/*/i2FC//i2FU/mU/i2FG/mAmC/i2FC/mAmUmG/i2FU/mCmGmAmUmCmU*mG*mG | 404 |
| 7 | mA*mUmCmGmAmCmA/i2FU//i2FG//i2FG//i2FU/mCmAmAmGmUmCmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 405 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FG//i2FA/mC/i2FU/mUmG/i2FA/mCmCmA/i2FU/mGmUmCmGmAmU*mG*mG | 406 |
| 8 | mG*mUmGmUmUmGmG/i2FU//i2FG//i2FC//i2FU/mCmAmCmCmAmAmGmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 407 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FC/*/i2FU//i2FU/mG/i2FG/mUmG/i2FA/mGmCmA/i2FC/mCmAmAmCmAmC*mG*mG | 408 |
| 9 | mU*mGmUmUmGmGmU/i2FG//i2FC//i2FU//i2FC/mAmCmCmAmAmGmUmCmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 409 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FG/*/i2FA/*/i2FC//i2FU/mU/i2FG/mGmU/i2FG/mAmGmC/i2FA/mCmCmAmAmCmA*mG*mG | 410 |
| 10 | mG*mAmGmAmGmCmU/i2FG//i2FG//i2FU//i2FC/mCmAmUmCmAmUmGmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 411 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FC/*/i2FA//i2FU/mG/i2FA/mUmG/i2FG/mAmCmC/i2FA/mGmCmUmCmUmC*mG*mG | 412 |
| 11 | mA*mGmAmGmCmUmG/i2FG//i2FU//i2FC//i2FC/mAmUmCmAmUmGmAmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 413 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FU/*/i2FC//i2FA/mU/i2FG/mAmU/i2FG/mGmAmC/i2FC/mAmGmCmUmCmU*mG*mG | 414 |
| 12 | mG*mAmGmCmUmGmG/i2FU//i2FC//i2FC//i2FA/mUmCmAmUmGmAmAmGmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 415 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FC/*/i2FU/*/i2FU//i2FC/mA/i2FU/mGmA/i2FU/mGmGmA/i2FC/mCmAmGmCmUmC*mG*mG | 416 |
| 13 | mA*mGmCmUmGmGmU/i2FC//i2FC//i2FA//i2FU/mCmAmUmGmAmAmGmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 417 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FC/*/i2FU//i2FU/mC/i2FA/mUmG/i2FA/mUmGmG/i2FA/mCmCmAmGmCmU*mG*mG | 418 |
| 14 | mG*mCmUmGmGmUmC/i2FC//i2FA//i2FU//i2FC/mAmUmGmAmAmGmAmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 419 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FU/*/i2FC//i2FU/mU/i2FC/mAmU/i2FG/mAmUmG/i2FG/mAmCmCmAmGmC*mG*mG | 420 |
| 15 | mC*mUmGmGmUmCmC/i2FA//i2FU//i2FC//i2FA/mUmGmAmAmGmAmAmCmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 421 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FG/*/i2FU/*/i2FU//i2FC/mU/i2FU/mCmA/i2FU/mGmAmU/i2FG/mGmAmCmCmAmG*mG*mG | 422 |
| 16 | mC*mCmGmUmUmGmU/i2FC//i2FU//i2FG//i2FG/mAmUmUmGmGmCmAmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 423 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FU/*/i2FG//i2FC/mC/i2FA/mAmU/i2FC/mCmAmG/i2FA/mCmAmAmCmGmG*mG*mG | 424 |
| 17 | mU*mUmGmUmCmUmG/i2FG//i2FA//i2FU//i2FU/mGmGmCmAmUmCmCmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 425 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FG/*/i2FG//i2FA/mU/i2FG/mCmC/i2FA/mAmUmC/i2FC/mAmGmAmCmAmA*mG*mG | 426 |
| 18 | mU*mGmUmCmUmGmG/i2FA//i2FU//i2FU//i2FG/mGmCmAmUmCmCmUmGmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 427 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FC/*/i2FA/*/i2FG//i2FG/mA/i2FU/mGmC/i2FC/mAmAmU/i2FC/mCmAmGmAmCmA*mG*mG | 428 |
| 19 | mG*mUmCmUmGmGmA/i2FU//i2FU//i2FG//i2FG/mCmAmUmCmCmUmGmGmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 429 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FC/*/i2FC/*/i2FA//i2FG/mG/i2FA/mUmG/i2FC/mCmAmA/i2FU/mCmCmAmGmAmC*mG*mG | 430 |
| 20 | mC*mUmGmGmAmUmU/i2FG//i2FG//i2FC//i2FA/mUmCmCmUmGmGmUmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 431 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FA/*/i2FC//i2FC/mA/i2FG/mGmA/i2FU/mGmCmC/i2FA/mAmUmCmCmAmG*mG*mG | 432 |
| 21 | mU*mGmGmAmUmUmG/i2FG//i2FC//i2FA//i2FU/mCmCmUmGmGmUmAmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 433 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FU/*/i2FA//i2FC/mC/i2FA/mGmG/i2FA/mUmGmC/i2FC/mAmAmUmCmCmA*mG*mG | 434 |
| 22 | mG*mGmAmUmUmGmG/i2FC//i2FA//i2FU//i2FC/mCmUmGmGmUmAmUmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 435 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FA/*/i2FU//i2FA/mC/i2FC/mAmG/i2FG/mAmUmG/i2FC/mCmAmAmUmCmC*mG*mG | 436 |
| 23 | mG*mAmUmUmGmGmC/i2FA//i2FU//i2FC//i2FC/mUmGmGmUmAmUmAmCmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 437 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FG/*/i2FU/*/i2FA//i2FU/mA/i2FC/mCmA/i2FG/mGmAmU/i2FG/mCmCmAmAmUmC*mG*mG | 438 |
| 24 | mA*mUmUmGmGmCmA/i2FU//i2FC//i2FC//i2FU/mGmGmUmAmUmAmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 439 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FU//i2FA/mU/i2FA/mCmC/i2FA/mGmGmA/i2FU/mGmCmCmAmAmU*mG*mG | 440 |
| 25 | mC*mUmCmCmAmUmC/i2FU//i2FU//i2FC//i2FC/mCmAmCmCmUmGmAmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 441 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FU/*/i2FC//i2FA/mG/i2FG/mUmG/i2FG/mGmAmA/i2FG/mAmUmGmGmAmG*mG*mG | 442 |
| 26 | mC*mAmUmCmUmGmC/i2FC//i2FU//i2FG//i2FU/mGmGmGmAmUmGmUmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 443 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FA/*/i2FC//i2FA/mU/i2FC/mCmC/i2FA/mCmAmG/i2FG/mCmAmGmAmUmG*mG*mG | 444 |
| 27 | mU*mCmUmGmCmCmU/i2FG//i2FU//i2FG//i2FG/mGmAmUmGmUmAmCmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 445 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FG/*/i2FU//i2FA/mC/i2FA/mUmC/i2FC/mCmAmC/i2FA/mGmGmCmAmGmA*mG*mG | 446 |
| 28 | mG*mUmGmGmUmGmC/i2FA//i2FA//i2FG//i2FC/mUmUmGmGmGmUmGmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 447 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FC/*/i2FA//i2FC/mC/i2FC/mAmA/i2FG/mCmUmU/i2FG/mCmAmCmCmAmC*mG*mG | 448 |
| 29 | mU*mGmGmUmGmCmA/i2FA//i2FG//i2FC//i2FU/mUmGmGmGmUmGmUmCmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 449 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FG/*/i2FA/*/i2FC//i2FA/mC/i2FC/mCmA/i2FA/mGmCmU/i2FU/mGmCmAmCmCmA*mG*mG | 450 |
| 30 | mG*mGmUmGmCmAmA/i2FG//i2FC//i2FU//i2FU/mGmGmGmUmGmUmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 451 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FA//i2FC/mA/i2FC/mCmC/i2FA/mAmGmC/i2FU/mUmGmCmAmCmC*mG*mG | 452 |
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| 32 | mG*mCmAmAmGmCmU/i2FU//i2FG//i2FG//i2FG/mUmGmUmCmAmUmCmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 455 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FG/*/i2FA//i2FU/mG/i2FA/mCmA/i2FC/mCmCmA/i2FA/mGmCmUmUmGmC*mG*mG | 456 |
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| 34 | mA*mAmGmCmUmUmG/i2FG//i2FG//i2FU//i2FG/mUmCmAmUmCmUmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 459 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FA//i2FG/mA/i2FU/mGmA/i2FC/mAmCmC/i2FC/mAmAmGmCmUmU*mG*mG | 460 |
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| 74 | mC*mUmAmCmCmUmU/i2FG//i2FU//i2FG//i2FG/mUmGmGmUmUmAmUmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 539 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FA/*/i2FU//i2FA/mA/i2FC/mCmA/i2FC/mCmAmC/i2FA/mAmGmGmUmAmG*mG*mG | 540 |
| 75 | mU*mAmCmCmUmUmG/i2FU//i2FG//i2FG//i2FU/mGmGmUmUmAmUmUmGmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 541 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FC/*/i2FA/*/i2FA//i2FU/mA/i2FA/mCmC/i2FA/mCmCmA/i2FC/mAmAmGmGmUmA*mG*mG | 542 |
| 76 | mA*mCmCmUmUmGmU/i2FG//i2FG//i2FU//i2FG/mGmUmUmAmUmUmGmGmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 543 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FC/*/i2FC/*/i2FA//i2FA/mU/i2FA/mAmC/i2FC/mAmCmC/i2FA/mCmAmAmGmGmU*mG*mG | 544 |
| 77 | mC*mCmUmUmGmUmG/i2FG//i2FU//i2FG//i2FG/mUmUmAmUmUmGmGmGmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 545 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FC/*/i2FC/*/i2FC//i2FA/mA/i2FU/mAmA/i2FC/mCmAmC/i2FC/mAmCmAmAmGmG*mG*mG | 546 |
| 78 | mC*mUmUmGmUmGmG/i2FU//i2FG//i2FG//i2FU/mUmAmUmUmGmGmGmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 547 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FC/*/i2FC//i2FC/mA/i2FA/mUmA/i2FA/mCmCmA/i2FC/mCmAmCmAmAmG*mG*mG | 548 |
| 79 | mU*mUmGmUmGmGmU/i2FG//i2FG//i2FU//i2FU/mAmUmUmGmGmGmUmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 549 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FA/*/i2FC//i2FC/mC/i2FA/mAmU/i2FA/mAmCmC/i2FA/mCmCmAmCmAmA*mG*mG | 550 |
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| 124 | mA*mCmUmGmUmCmC/i2FU//i2FG//i2FU//i2FC/mCmAmUmUmGmAmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 639 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FU//i2FC/mA/i2FA/mUmG/i2FG/mAmCmA/i2FG/mGmAmCmAmGmU*mG*mG | 640 |
| 125 | mC*mUmAmAmGmCmU/i2FA//i2FC//i2FC//i2FU/mGmAmGmAmAmCmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 641 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FG//i2FU/mU/i2FC/mUmC/i2FA/mGmGmU/i2FA/mGmCmUmUmAmG*mG*mG | 642 |
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| 172 | mA*mCmAmGmGmCmA/i2FU//i2FC//i2FA//i2FA/mGmUmUmCmUmAmCmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 735 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FG/*/i2FU//i2FA/mG/i2FA/mAmC/i2FU/mUmGmA/i2FU/mGmCmCmUmGmU*mG*mG | 736 |
| 173 | mC*mAmGmGmCmAmU/i2FC//i2FA//i2FA//i2FG/mUmUmCmUmAmCmUmCmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 737 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FG/*/i2FA/*/i2FG//i2FU/mA/i2FG/mAmA/i2FC/mUmUmG/i2FA/mUmGmCmCmUmG*mG*mG | 738 |
| 174 | mA*mGmGmCmAmUmC/i2FA//i2FA//i2FG//i2FU/mUmCmUmAmCmUmCmCmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 739 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FG/*/i2FG/*/i2FA//i2FG/mU/i2FA/mGmA/i2FA/mCmUmU/i2FG/mAmUmGmCmCmU*mG*mG | 740 |
| 175 | mG*mGmCmAmUmCmA/i2FA//i2FG//i2FU//i2FU/mCmUmAmCmUmCmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 741 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FG//i2FA/mG/i2FU/mAmG/i2FA/mAmCmU/i2FU/mGmAmUmGmCmC*mG*mG | 742 |
| 176 | mG*mCmAmUmCmAmA/i2FG//i2FU//i2FU//i2FC/mUmAmCmUmCmCmAmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 743 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FU/*/i2FG//i2FG/mA/i2FG/mUmA/i2FG/mAmAmC/i2FU/mUmGmAmUmGmC*mG*mG | 744 |
| 177 | mC*mAmUmCmAmAmG/i2FU//i2FU//i2FC//i2FU/mAmCmUmCmCmAmUmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 745 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FA/*/i2FU//i2FG/mG/i2FA/mGmU/i2FA/mGmAmA/i2FC/mUmUmGmAmUmG*mG*mG | 746 |
| 178 | mA*mUmCmAmAmGmU/i2FU//i2FC//i2FU//i2FA/mCmUmCmCmAmUmUmCmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 747 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FG/*/i2FA/*/i2FA//i2FU/mG/i2FG/mAmG/i2FU/mAmGmA/i2FA/mCmUmUmGmAmU*mG*mG | 748 |
| 179 | mU*mCmAmAmGmUmU/i2FC//i2FU//i2FA//i2FC/mUmCmCmAmUmUmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 749 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FA//i2FA/mU/i2FG/mGmA/i2FG/mUmAmG/i2FA/mAmCmUmUmGmA*mG*mG | 750 |
| 180 | mC*mAmAmGmUmUmC/i2FU//i2FA//i2FC//i2FU/mCmCmAmUmUmCmAmGmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 751 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FC/*/i2FU/*/i2FG//i2FA/mA/i2FU/mGmG/i2FA/mGmUmA/i2FG/mAmAmCmUmUmG*mG*mG | 752 |
| 181 | mA*mAmGmUmUmCmU/i2FA//i2FC//i2FU//i2FC/mCmAmUmUmCmAmGmCmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 753 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FG/*/i2FC/*/i2FU//i2FG/mA/i2FA/mUmG/i2FG/mAmGmU/i2FA/mGmAmAmCmUmU*mG*mG | 754 |
| 182 | mA*mGmUmUmCmUmA/i2FC//i2FU//i2FC//i2FC/mAmUmUmCmAmGmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 755 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FC//i2FU/mG/i2FA/mAmU/i2FG/mGmAmG/i2FU/mAmGmAmAmCmU*mG*mG | 756 |
| 183 | mG*mUmUmCmUmAmC/i2FU//i2FC//i2FC//i2FA/mUmUmCmAmGmCmAmGmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 757 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FC/*/i2FU/*/i2FG//i2FC/mU/i2FG/mAmA/i2FU/mGmGmA/i2FG/mUmAmGmAmAmC*mG*mG | 758 |
| 184 | mG*mUmGmUmCmAmU/i2FC//i2FU//i2FC//i2FA/mGmAmCmAmAmCmCmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 759 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FG/*/i2FG//i2FU/mU/i2FG/mUmC/i2FU/mGmAmG/i2FA/mUmGmAmCmAmC*mG*mG | 760 |
| 185 | mC*mAmUmCmUmCmA/i2FG//i2FA//i2FC//i2FA/mAmCmCmUmGmCmUmGmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 761 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FC/*/i2FA/*/i2FG//i2FC/mA/i2FG/mGmU/i2FU/mGmUmC/i2FU/mGmAmGmAmUmG*mG*mG | 762 |
| 186 | mU*mCmAmGmAmCmA/i2FA//i2FC//i2FC//i2FU/mGmCmUmGmGmUmGmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 763 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FC/*/i2FA//i2FC/mC/i2FA/mGmC/i2FA/mGmGmU/i2FU/mGmUmCmUmGmA*mG*mG | 764 |
| 187 | mC*mGmGmGmGmAmC/i2FC//i2FU//i2FG//i2FU/mUmAmCmAmGmAmCmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 765 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FG/*/i2FU//i2FC/mU/i2FG/mUmA/i2FA/mCmAmG/i2FG/mUmCmCmCmCmG*mG*mG | 766 |
| 188 | mG*mAmCmAmAmCmG/i2FC//i2FU//i2FG//i2FC/mCmAmUmUmGmUmCmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 767 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FG/*/i2FA//i2FC/mA/i2FA/mUmG/i2FG/mCmAmG/i2FC/mGmUmUmGmUmC*mG*mG | 768 |
| 189 | mG*mCmUmGmCmCmU/i2FC//i2FC//i2FU//i2FG/mAmCmUmGmUmAmAmUmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 769 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FA/*/i2FU/*/i2FU//i2FA/mC/i2FA/mGmU/i2FC/mAmGmG/i2FA/mGmGmCmAmGmC*mG*mG | 770 |
| 190 | mC*mUmGmCmCmUmC/i2FC//i2FU//i2FG//i2FA/mCmUmGmUmAmAmUmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 771 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FA/*/i2FU//i2FU/mA/i2FC/mAmG/i2FU/mCmAmG/i2FG/mAmGmGmCmAmG*mG*mG | 772 |
| 191 | mU*mAmAmUmAmUmU/i2FA//i2FA//i2FA//i2FC/mUmUmUmUmUmUmAmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 773 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FU/*/i2FA//i2FA/mA/i2FA/mAmA/i2FG/mUmUmU/i2FA/mAmUmAmUmUmA*mG*mG | 774 |
| 192 | mA*mAmUmAmUmUmA/i2FA//i2FA//i2FC//i2FU/mUmUmUmUmUmAmAmAmAmGmCmAmGmCmCmG[ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc]mGmGmCmUmGmC | 775 | [甲基膦酸酯-4O-mUs]/i2FU/*/i2FU/*/i2FU//i2FA/mA/i2FA/mAmA/i2FA/mGmUmU/i2FU/mAmAmUmAmUmU*mG*mG | 776 |
| SCAP 寡聚物 | 有義股 (隨從；19-mer) | SEQ ID NO: | 反義股 (引導；19-mer) | SEQ ID NO: |
| 1 | UGUUUGCCUACAUCUACUU | 785 | AAGUAGAUGUAGGCAAACA | 786 |
| 2 | GUUUGCCUACAUCUACUUC | 787 | GAAGUAGAUGUAGGCAAAC | 788 |
| 3 | UUUGCCUACAUCUACUUCU | 789 | AGAAGUAGAUGUAGGCAAA | 790 |
| 4 | GCCUACAUCUACUUCUCCA | 791 | UGGAGAAGUAGAUGUAGGC | 792 |
| 5 | AAGAUCGACAUGGUCAAGU | 793 | ACUUGACCAUGUCGAUCUU | 794 |
| 6 | AGAUCGACAUGGUCAAGUC | 795 | GACUUGACCAUGUCGAUCU | 796 |
| 7 | AUCGACAUGGUCAAGUCCA | 797 | UGGACUUGACCAUGUCGAU | 798 |
| 8 | GUGUUGGUGCUCACCAAGU | 799 | ACUUGGUGAGCACCAACAC | 800 |
| 9 | UGUUGGUGCUCACCAAGUC | 801 | GACUUGGUGAGCACCAACA | 802 |
| 10 | GAGAGCUGGUCCAUCAUGA | 803 | UCAUGAUGGACCAGCUCUC | 804 |
| 11 | AGAGCUGGUCCAUCAUGAA | 805 | UUCAUGAUGGACCAGCUCU | 806 |
| 12 | GAGCUGGUCCAUCAUGAAG | 807 | CUUCAUGAUGGACCAGCUC | 808 |
| 13 | AGCUGGUCCAUCAUGAAGA | 809 | UCUUCAUGAUGGACCAGCU | 810 |
| 14 | GCUGGUCCAUCAUGAAGAA | 811 | UUCUUCAUGAUGGACCAGC | 812 |
| 15 | CUGGUCCAUCAUGAAGAAC | 813 | GUUCUUCAUGAUGGACCAG | 814 |
| 16 | CCGUUGUCUGGAUUGGCAU | 815 | AUGCCAAUCCAGACAACGG | 816 |
| 17 | UUGUCUGGAUUGGCAUCCU | 817 | AGGAUGCCAAUCCAGACAA | 818 |
| 18 | UGUCUGGAUUGGCAUCCUG | 819 | CAGGAUGCCAAUCCAGACA | 820 |
| 19 | GUCUGGAUUGGCAUCCUGG | 821 | CCAGGAUGCCAAUCCAGAC | 822 |
| 20 | CUGGAUUGGCAUCCUGGUA | 823 | UACCAGGAUGCCAAUCCAG | 824 |
| 21 | UGGAUUGGCAUCCUGGUAU | 825 | AUACCAGGAUGCCAAUCCA | 826 |
| 22 | GGAUUGGCAUCCUGGUAUA | 827 | UAUACCAGGAUGCCAAUCC | 828 |
| 23 | GAUUGGCAUCCUGGUAUAC | 829 | GUAUACCAGGAUGCCAAUC | 830 |
| 24 | AUUGGCAUCCUGGUAUACA | 831 | UGUAUACCAGGAUGCCAAU | 832 |
| 25 | CUCCAUCUUCCCACCUGAU | 833 | AUCAGGUGGGAAGAUGGAG | 834 |
| 26 | CAUCUGCCUGUGGGAUGUA | 835 | UACAUCCCACAGGCAGAUG | 836 |
| 27 | UCUGCCUGUGGGAUGUACU | 837 | AGUACAUCCCACAGGCAGA | 838 |
| 28 | GUGGUGCAAGCUUGGGUGU | 839 | ACACCCAAGCUUGCACCAC | 840 |
| 29 | UGGUGCAAGCUUGGGUGUC | 841 | GACACCCAAGCUUGCACCA | 842 |
| 30 | GGUGCAAGCUUGGGUGUCA | 843 | UGACACCCAAGCUUGCACC | 844 |
| 31 | GUGCAAGCUUGGGUGUCAU | 845 | AUGACACCCAAGCUUGCAC | 846 |
| 32 | GCAAGCUUGGGUGUCAUCU | 847 | AGAUGACACCCAAGCUUGC | 848 |
| 33 | CAAGCUUGGGUGUCAUCUC | 849 | GAGAUGACACCCAAGCUUG | 850 |
| 34 | AAGCUUGGGUGUCAUCUCA | 851 | UGAGAUGACACCCAAGCUU | 852 |
| 35 | AGCUUGGGUGUCAUCUCAG | 853 | CUGAGAUGACACCCAAGCU | 854 |
| 36 | GCUUGGGUGUCAUCUCAGA | 855 | UCUGAGAUGACACCCAAGC | 856 |
| 37 | GUGUCUCCUUUUGGGACCU | 857 | AGGUCCCAAAAGGAGACAC | 858 |
| 38 | UGUCUCCUUUUGGGACCUA | 859 | UAGGUCCCAAAAGGAGACA | 860 |
| 39 | GGGGACCUGUUACAGACAG | 861 | CUGUCUGUAACAGGUCCCC | 862 |
| 40 | GGGACCUGUUACAGACAGU | 863 | ACUGUCUGUAACAGGUCCC | 864 |
| 41 | GGACCUGUUACAGACAGUC | 865 | GACUGUCUGUAACAGGUCC | 866 |
| 42 | GACCUGUUACAGACAGUCU | 867 | AGACUGUCUGUAACAGGUC | 868 |
| 43 | ACCUGUUACAGACAGUCUA | 869 | UAGACUGUCUGUAACAGGU | 870 |
| 44 | UGCCAUUGUCUGCAACUUU | 871 | AAAGUUGCAGACAAUGGCA | 872 |
| 45 | GCCAUUGUCUGCAACUUUG | 873 | CAAAGUUGCAGACAAUGGC | 874 |
| 46 | CCAUUGUCUGCAACUUUGG | 875 | CCAAAGUUGCAGACAAUGG | 876 |
| 47 | AUUGUCUGCAACUUUGGCA | 877 | UGCCAAAGUUGCAGACAAU | 878 |
| 48 | UCUGCAACUUUGGCAGUGA | 879 | UCACUGCCAAAGUUGCAGA | 880 |
| 49 | CUACCCACUGCUGAAACUC | 881 | GAGUUUCAGCAGUGGGUAG | 882 |
| 50 | GCCAGGAACAGGACCUGUG | 883 | CACAGGUCCUGUUCCUGGC | 884 |
| 51 | GAACAGGACCUGUGGAAUU | 885 | AAUUCCACAGGUCCUGUUC | 886 |
| 52 | ACAGGACCUGUGGAAUUCA | 887 | UGAAUUCCACAGGUCCUGU | 888 |
| 53 | UGGAAUUCACCACCCCUGU | 889 | ACAGGGGUGGUGAAUUCCA | 890 |
| 54 | CUUGUGACCACCUACAUCA | 891 | UGAUGUAGGUGGUCACAAG | 892 |
| 55 | UUGUGACCACCUACAUCAU | 893 | AUGAUGUAGGUGGUCACAA | 894 |
| 56 | UGUGACCACCUACAUCAUC | 895 | GAUGAUGUAGGUGGUCACA | 896 |
| 57 | GUGACCACCUACAUCAUCU | 897 | AGAUGAUGUAGGUGGUCAC | 898 |
| 58 | UGACCACCUACAUCAUCUU | 899 | AAGAUGAUGUAGGUGGUCA | 900 |
| 59 | GACCACCUACAUCAUCUUG | 901 | CAAGAUGAUGUAGGUGGUC | 902 |
| 60 | ACCACCUACAUCAUCUUGU | 903 | ACAAGAUGAUGUAGGUGGU | 904 |
| 61 | CCACCUACAUCAUCUUGUU | 905 | AACAAGAUGAUGUAGGUGG | 906 |
| 62 | CACCUACAUCAUCUUGUUU | 907 | AAACAAGAUGAUGUAGGUG | 908 |
| 63 | ACCUACAUCAUCUUGUUUG | 909 | CAAACAAGAUGAUGUAGGU | 910 |
| 64 | CCUACAUCAUCUUGUUUGC | 911 | GCAAACAAGAUGAUGUAGG | 912 |
| 65 | CUACAUCAUCUUGUUUGCC | 913 | GGCAAACAAGAUGAUGUAG | 914 |
| 66 | ACAUCAUCUUGUUUGCCUA | 915 | UAGGCAAACAAGAUGAUGU | 916 |
| 67 | AUCAUCUUGUUUGCCUACA | 917 | UGUAGGCAAACAAGAUGAU | 918 |
| 68 | UCAUCUUGUUUGCCUACAU | 919 | AUGUAGGCAAACAAGAUGA | 920 |
| 69 | AUCUUGUUUGCCUACAUCU | 921 | AGAUGUAGGCAAACAAGAU | 922 |
| 70 | UCUUGUUUGCCUACAUCUA | 923 | UAGAUGUAGGCAAACAAGA | 924 |
| 71 | UUUCCCCUACCUUGUGGUG | 925 | CACCACAAGGUAGGGGAAA | 926 |
| 72 | UUCCCCUACCUUGUGGUGG | 927 | CCACCACAAGGUAGGGGAA | 928 |
| 73 | CCCUACCUUGUGGUGGUUA | 929 | UAACCACCACAAGGUAGGG | 930 |
| 74 | CUACCUUGUGGUGGUUAUU | 931 | AAUAACCACCACAAGGUAG | 932 |
| 75 | UACCUUGUGGUGGUUAUUG | 933 | CAAUAACCACCACAAGGUA | 934 |
| 76 | ACCUUGUGGUGGUUAUUGG | 935 | CCAAUAACCACCACAAGGU | 936 |
| 77 | CCUUGUGGUGGUUAUUGGG | 937 | CCCAAUAACCACCACAAGG | 938 |
| 78 | CUUGUGGUGGUUAUUGGGU | 939 | ACCCAAUAACCACCACAAG | 940 |
| 79 | UUGUGGUGGUUAUUGGGUU | 941 | AACCCAAUAACCACCACAA | 942 |
| 80 | UGUGGUGGUUAUUGGGUUA | 943 | UAACCCAAUAACCACCACA | 944 |
| 81 | GUGGUGGUUAUUGGGUUAG | 945 | CUAACCCAAUAACCACCAC | 946 |
| 82 | UGGUGGUUAUUGGGUUAGA | 947 | UCUAACCCAAUAACCACCA | 948 |
| 83 | GGUGGUUAUUGGGUUAGAG | 949 | CUCUAACCCAAUAACCACC | 950 |
| 84 | GUGGUUAUUGGGUUAGAGA | 951 | UCUCUAACCCAAUAACCAC | 952 |
| 85 | UGGUUAUUGGGUUAGAGAA | 953 | UUCUCUAACCCAAUAACCA | 954 |
| 86 | GGUUAUUGGGUUAGAGAAU | 955 | AUUCUCUAACCCAAUAACC | 956 |
| 87 | GUUAUUGGGUUAGAGAAUG | 957 | CAUUCUCUAACCCAAUAAC | 958 |
| 88 | UUAUUGGGUUAGAGAAUGU | 959 | ACAUUCUCUAACCCAAUAA | 960 |
| 89 | AUUGGGUUAGAGAAUGUGU | 961 | ACACAUUCUCUAACCCAAU | 962 |
| 90 | UUGGGUUAGAGAAUGUGUU | 963 | AACACAUUCUCUAACCCAA | 964 |
| 91 | GGUUAGAGAAUGUGUUGGU | 965 | ACCAACACAUUCUCUAACC | 966 |
| 92 | GUUAGAGAAUGUGUUGGUG | 967 | CACCAACACAUUCUCUAAC | 968 |
| 93 | UUAGAGAAUGUGUUGGUGC | 969 | GCACCAACACAUUCUCUAA | 970 |
| 94 | UAGAGAAUGUGUUGGUGCU | 971 | AGCACCAACACAUUCUCUA | 972 |
| 95 | AGAGAAUGUGUUGGUGCUC | 973 | GAGCACCAACACAUUCUCU | 974 |
| 96 | GAGAAUGUGUUGGUGCUCA | 975 | UGAGCACCAACACAUUCUC | 976 |
| 97 | AGAAUGUGUUGGUGCUCAC | 977 | GUGAGCACCAACACAUUCU | 978 |
| 98 | AAUGUGUUGGUGCUCACCA | 979 | UGGUGAGCACCAACACAUU | 980 |
| 99 | AUGUGUUGGUGCUCACCAA | 981 | UUGGUGAGCACCAACACAU | 982 |
| 100 | UGUGUUGGUGCUCACCAAG | 983 | CUUGGUGAGCACCAACACA | 984 |
| 101 | UGGUCCAUCAUGAAGAACA | 985 | UGUUCUUCAUGAUGGACCA | 986 |
| 102 | GGUCCAUCAUGAAGAACAU | 987 | AUGUUCUUCAUGAUGGACC | 988 |
| 103 | CUGACUUCUUCCUUCAGAU | 989 | AUCUGAAGGAAGAAGUCAG | 990 |
| 104 | ACUUCUUCCUUCAGAUGCU | 991 | AGCAUCUGAAGGAAGAAGU | 992 |
| 105 | UCCUUCAGAUGCUGUUUUU | 993 | AAAAACAGCAUCUGAAGGA | 994 |
| 106 | CCUUCAGAUGCUGUUUUUC | 995 | GAAAAACAGCAUCUGAAGG | 996 |
| 107 | CUUCAGAUGCUGUUUUUCA | 997 | UGAAAAACAGCAUCUGAAG | 998 |
| 108 | UUCAGAUGCUGUUUUUCAC | 999 | GUGAAAAACAGCAUCUGAA | 1000 |
| 109 | CAGAUGCUGUUUUUCACCA | 1001 | UGGUGAAAAACAGCAUCUG | 1002 |
| 110 | AGAUGCUGUUUUUCACCAC | 1003 | GUGGUGAAAAACAGCAUCU | 1004 |
| 111 | GAUGCUGUUUUUCACCACU | 1005 | AGUGGUGAAAAACAGCAUC | 1006 |
| 112 | AUGCUGUUUUUCACCACUG | 1007 | CAGUGGUGAAAAACAGCAU | 1008 |
| 113 | UGCUGUUUUUCACCACUGU | 1009 | ACAGUGGUGAAAAACAGCA | 1010 |
| 114 | GCUGUUUUUCACCACUGUC | 1011 | GACAGUGGUGAAAAACAGC | 1012 |
| 115 | UGUUUUUCACCACUGUCCU | 1013 | AGGACAGUGGUGAAAAACA | 1014 |
| 116 | GUUUUUCACCACUGUCCUG | 1015 | CAGGACAGUGGUGAAAAAC | 1016 |
| 117 | UUUUUCACCACUGUCCUGU | 1017 | ACAGGACAGUGGUGAAAAA | 1018 |
| 118 | UUUUCACCACUGUCCUGUC | 1019 | GACAGGACAGUGGUGAAAA | 1020 |
| 119 | UUCACCACUGUCCUGUCCA | 1021 | UGGACAGGACAGUGGUGAA | 1022 |
| 120 | CACCACUGUCCUGUCCAUU | 1023 | AAUGGACAGGACAGUGGUG | 1024 |
| 121 | ACCACUGUCCUGUCCAUUG | 1025 | CAAUGGACAGGACAGUGGU | 1026 |
| 122 | CCACUGUCCUGUCCAUUGA | 1027 | UCAAUGGACAGGACAGUGG | 1028 |
| 123 | CACUGUCCUGUCCAUUGAC | 1029 | GUCAAUGGACAGGACAGUG | 1030 |
| 124 | ACUGUCCUGUCCAUUGACA | 1031 | UGUCAAUGGACAGGACAGU | 1032 |
| 125 | CUAAGCUACCUGAGAACCA | 1033 | UGGUUCUCAGGUAGCUUAG | 1034 |
| 126 | GAGGUCCAGCAGAGGUUGU | 1035 | ACAACCUCUGCUGGACCUC | 1036 |
| 127 | GCAGAGGUUGUCCAUGACA | 1037 | UGUCAUGGACAACCUCUGC | 1038 |
| 128 | CAGAGGUUGUCCAUGACAG | 1039 | CUGUCAUGGACAACCUCUG | 1040 |
| 129 | GAGGAUGAGGAACUUUGGA | 1041 | UCCAAAGUUCCUCAUCCUC | 1042 |
| 130 | GAACUUUGGAGGAAAUUGU | 1043 | ACAAUUUCCUCCAAAGUUC | 1044 |
| 131 | GACGCUCUUCAGCUAUUAC | 1045 | GUAAUAGCUGAAGAGCGUC | 1046 |
| 132 | ACGCUCUUCAGCUAUUACA | 1047 | UGUAAUAGCUGAAGAGCGU | 1048 |
| 133 | CGCUCUUCAGCUAUUACAA | 1049 | UUGUAAUAGCUGAAGAGCG | 1050 |
| 134 | GCUCUUCAGCUAUUACAAC | 1051 | GUUGUAAUAGCUGAAGAGC | 1052 |
| 135 | CUCUUCAGCUAUUACAACA | 1053 | UGUUGUAAUAGCUGAAGAG | 1054 |
| 136 | UCUUCAGCUAUUACAACAU | 1055 | AUGUUGUAAUAGCUGAAGA | 1056 |
| 137 | CUUCAGCUAUUACAACAUC | 1057 | GAUGUUGUAAUAGCUGAAG | 1058 |
| 138 | UUCAGCUAUUACAACAUCA | 1059 | UGAUGUUGUAAUAGCUGAA | 1060 |
| 139 | CCAGCCUGACCUCACCUGC | 1061 | GCAGGUGAGGUCAGGCUGG | 1062 |
| 140 | CAGCCUGACCUCACCUGCU | 1063 | AGCAGGUGAGGUCAGGCUG | 1064 |
| 141 | AGCCUGACCUCACCUGCUU | 1065 | AAGCAGGUGAGGUCAGGCU | 1066 |
| 142 | GCCUGACCUCACCUGCUUA | 1067 | UAAGCAGGUGAGGUCAGGC | 1068 |
| 143 | CCUGACCUCACCUGCUUAA | 1069 | UUAAGCAGGUGAGGUCAGG | 1070 |
| 144 | CUGACCUCACCUGCUUAAU | 1071 | AUUAAGCAGGUGAGGUCAG | 1072 |
| 145 | UGACCUCACCUGCUUAAUU | 1073 | AAUUAAGCAGGUGAGGUCA | 1074 |
| 146 | GACCUCACCUGCUUAAUUG | 1075 | CAAUUAAGCAGGUGAGGUC | 1076 |
| 147 | ACCUCACCUGCUUAAUUGA | 1077 | UCAAUUAAGCAGGUGAGGU | 1078 |
| 148 | CCUCACCUGCUUAAUUGAC | 1079 | GUCAAUUAAGCAGGUGAGG | 1080 |
| 149 | CUCACCUGCUUAAUUGACA | 1081 | UGUCAAUUAAGCAGGUGAG | 1082 |
| 150 | UCACCUGCUUAAUUGACAC | 1083 | GUGUCAAUUAAGCAGGUGA | 1084 |
| 151 | CACCUGCUUAAUUGACACC | 1085 | GGUGUCAAUUAAGCAGGUG | 1086 |
| 152 | ACCUGCUUAAUUGACACCA | 1087 | UGGUGUCAAUUAAGCAGGU | 1088 |
| 153 | CCUGCUUAAUUGACACCAA | 1089 | UUGGUGUCAAUUAAGCAGG | 1090 |
| 154 | CUGCUUAAUUGACACCAAC | 1091 | GUUGGUGUCAAUUAAGCAG | 1092 |
| 155 | UGCUUAAUUGACACCAACU | 1093 | AGUUGGUGUCAAUUAAGCA | 1094 |
| 156 | GCUUAAUUGACACCAACUU | 1095 | AAGUUGGUGUCAAUUAAGC | 1096 |
| 157 | CUUAAUUGACACCAACUUU | 1097 | AAAGUUGGUGUCAAUUAAG | 1098 |
| 158 | UUAAUUGACACCAACUUUU | 1099 | AAAAGUUGGUGUCAAUUAA | 1100 |
| 159 | UAAUUGACACCAACUUUUC | 1101 | GAAAAGUUGGUGUCAAUUA | 1102 |
| 160 | AUUGAAGGGGUGCUGUGCU | 1103 | AGCACAGCACCCCUUCAAU | 1104 |
| 161 | CUUGGACAAAAGGAUUGUG | 1105 | CACAAUCCUUUUGUCCAAG | 1106 |
| 162 | UUGGACAAAAGGAUUGUGG | 1107 | CCACAAUCCUUUUGUCCAA | 1108 |
| 163 | UCAACGGUUCCCUUGAUUU | 1109 | AAAUCAAGGGAACCGUUGA | 1110 |
| 164 | CAACGGUUCCCUUGAUUUC | 1111 | GAAAUCAAGGGAACCGUUG | 1112 |
| 165 | AACGGUUCCCUUGAUUUCU | 1113 | AGAAAUCAAGGGAACCGUU | 1114 |
| 166 | ACGGUUCCCUUGAUUUCUU | 1115 | AAGAAAUCAAGGGAACCGU | 1116 |
| 167 | GUACAUUGACCAGACCAUG | 1117 | CAUGGUCUGGUCAAUGUAC | 1118 |
| 168 | ACCUGUACCACCUCCUGUG | 1119 | CACAGGAGGUGGUACAGGU | 1120 |
| 169 | CCUGUACCACCUCCUGUGU | 1121 | ACACAGGAGGUGGUACAGG | 1122 |
| 170 | GUACCACCUCCUGUGUCAU | 1123 | AUGACACAGGAGGUGGUAC | 1124 |
| 171 | GCACAGGCAUCAAGUUCUA | 1125 | UAGAACUUGAUGCCUGUGC | 1126 |
| 172 | ACAGGCAUCAAGUUCUACU | 1127 | AGUAGAACUUGAUGCCUGU | 1128 |
| 173 | CAGGCAUCAAGUUCUACUC | 1129 | GAGUAGAACUUGAUGCCUG | 1130 |
| 174 | AGGCAUCAAGUUCUACUCC | 1131 | GGAGUAGAACUUGAUGCCU | 1132 |
| 175 | GGCAUCAAGUUCUACUCCA | 1133 | UGGAGUAGAACUUGAUGCC | 1134 |
| 176 | GCAUCAAGUUCUACUCCAU | 1135 | AUGGAGUAGAACUUGAUGC | 1136 |
| 177 | CAUCAAGUUCUACUCCAUU | 1137 | AAUGGAGUAGAACUUGAUG | 1138 |
| 178 | AUCAAGUUCUACUCCAUUC | 1139 | GAAUGGAGUAGAACUUGAU | 1140 |
| 179 | UCAAGUUCUACUCCAUUCA | 1141 | UGAAUGGAGUAGAACUUGA | 1142 |
| 180 | CAAGUUCUACUCCAUUCAG | 1143 | CUGAAUGGAGUAGAACUUG | 1144 |
| 181 | AAGUUCUACUCCAUUCAGC | 1145 | GCUGAAUGGAGUAGAACUU | 1146 |
| 182 | AGUUCUACUCCAUUCAGCA | 1147 | UGCUGAAUGGAGUAGAACU | 1148 |
| 183 | GUUCUACUCCAUUCAGCAG | 1149 | CUGCUGAAUGGAGUAGAAC | 1150 |
| 184 | GUGUCAUCUCAGACAACCU | 1151 | AGGUUGUCUGAGAUGACAC | 1152 |
| 185 | CAUCUCAGACAACCUGCUG | 1153 | CAGCAGGUUGUCUGAGAUG | 1154 |
| 186 | UCAGACAACCUGCUGGUGA | 1155 | UCACCAGCAGGUUGUCUGA | 1156 |
| 187 | CGGGGACCUGUUACAGACA | 1157 | UGUCUGUAACAGGUCCCCG | 1158 |
| 188 | GACAACGCUGCCAUUGUCU | 1159 | AGACAAUGGCAGCGUUGUC | 1160 |
| 189 | GCUGCCUCCUGACUGUAAU | 1161 | AUUACAGUCAGGAGGCAGC | 1162 |
| 190 | CUGCCUCCUGACUGUAAUA | 1163 | UAUUACAGUCAGGAGGCAG | 1164 |
| 191 | UAAUAUUAAACUUUUUUAA | 1165 | UUAAAAAAGUUUAAUAUUA | 1166 |
| 192 | AAUAUUAAACUUUUUUAAA | 1167 | UUUAAAAAAGUUUAAUAUU | 1168 |
當考慮下文詳細說明時將更容易地明瞭除上文所陳述之彼等以外之優點、效應、特徵及目標。此詳細說明係指以下圖式，其中：
圖1揭示繪示通用GalNAc結合之SCAP寡核苷酸之結構及化學修飾模式(修飾模式M1)之示意圖。
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Claims (116)
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為至少15個鄰接核苷酸。
- 如請求項1之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之長度為15至50個核苷酸。
- 如請求項1或2之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之長度為18至36個核苷酸。
- 如請求項1至3中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之長度為15至30個核苷酸。
- 如請求項1至4中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之長度為22個核苷酸，且其中該反義股與該有義股形成長度為至少19個核苷酸、視情況長度為至少20個核苷酸之雙鏈體區。
- 如請求項1至5中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該互補區之長度為至少19個鄰接核苷酸、視情況長度為至少20個核苷酸。
- 如請求項1至6中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之3'端包含如S1-L-S2所示之莖-環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為15至50個核苷酸之有義股，及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為至少15個鄰接核苷酸。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為15至50個核苷酸之有義股及長度為15至30個核苷酸之反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為至少15個鄰接核苷酸。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為15至50個核苷酸之有義股，及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為19個鄰接核苷酸，視情況長度為20個核苷酸。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為18至36個核苷酸之有義股，及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為19個鄰接核苷酸，視情況長度為20個核苷酸。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為18至36個核苷酸之有義股及長度為22個核苷酸之反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為19個鄰接核苷酸，視情況長度為20個核苷酸。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為18至36個核苷酸之有義股及長度為22個核苷酸之反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該有義股之3'端包含如S1-L-S2所示之莖-環，其中S1與S2互補，其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為19個鄰接核苷酸，視情況長度為20個核苷酸。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為36個核苷酸之有義股及長度為22個核苷酸之反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該有義股之3'端包含如S1-L-S2所示之莖-環，其中S1與S2互補，其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為19個鄰接核苷酸，視情況長度為20個核苷酸。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為36個核苷酸之有義股及長度為22個核苷酸之反義股，其中該有義股與該反義股形成長度為至少19個核苷酸、視情況長度為20個核苷酸之雙鏈體區，其中該有義股之3'端包含如S1-L-S2所示之莖-環，其中S1與S2互補，其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為19個鄰接核苷酸，視情況長度為20個核苷酸。
- 如請求項7及13至15中任一項之RNAi寡核苷酸，其中L為三環或四環。
- 如請求項16之RNAi寡核苷酸，其中L為四環。
- 如請求項17之RNAi寡核苷酸，其中該四環包含5'-GAAA-3'之序列。
- 如請求項13至18中任一項之RNAi寡核苷酸，其中S1及S2之長度為1-10個核苷酸且具有相同長度。
- 如請求項19之RNAi寡核苷酸，其中S1及S2之長度為1個核苷酸、2個核苷酸、3個核苷酸、4個核苷酸、5個核苷酸、6個核苷酸、7個核苷酸、8個核苷酸、9個核苷酸或10個核苷酸。
- 如請求項20之RNAi寡核苷酸，其中S1及S2之長度為6個核苷酸。
- 如請求項13至21中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該莖-環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 784)。
- 如請求項1至22中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含長度為1個或多個核苷酸之3'懸突序列。
- 如請求項23之RNAi寡核苷酸，其中該3'懸突序列之長度為2個核苷酸，且視情況其中該3'懸突序列為GG。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其包含至少1個經修飾之核苷酸。
- 如請求項13至25中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸之除該莖-環之該環中的核苷酸外之所有核苷酸均經修飾。
- 如請求項25或26之RNAi寡核苷酸，其中該經修飾之核苷酸包含2'-修飾。
- 如請求項27之RNAi寡核苷酸，其中該2'-修飾為選自由以下組成之群的修飾：2'-胺基乙基、2'-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿拉伯糖核酸。
- 如請求項25至28中任一項之RNAi寡核苷酸，其中構成該RNAi寡核苷酸之所有核苷酸均經修飾，且視情況其中該修飾為選自由2'-氟及2'-O-甲基組成之群的2'-修飾。
- 如請求項29之RNAi寡核苷酸，其中位於該有義股8位、9位、10位或11位之一或多個核苷酸經2'-氟修飾。
- 如請求項29或30之RNAi寡核苷酸，其中位於該反義股2位、3位、4位、5位、7位、10位或14位之一或多個核苷酸經2'-氟修飾。
- 如請求項29至31中任一項之RNAi寡核苷酸，其中位於該有義股1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、12位、13位、14位、15位、16位、17位、18位、19位、20位、21位、22位、23位、24位、25位、26位、27位、31位、32位、33位、34位、35位或36位之一或多個核苷酸經2'-O-甲基修飾。
- 如請求項29至32中任一項之RNAi寡核苷酸，其中位於該反義股1位、6位、8位、9位、11位、12位、13位、15位、16位、17位、18位、19位、20位、21位或22位之一或多個核苷酸經2'-O-甲基修飾。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其包含至少一個經修飾之核苷酸間鍵聯。
- 如請求項34之RNAi寡核苷酸，其中該至少一個經修飾之核苷酸間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。
- 如請求項35之RNAi寡核苷酸，其中位於該有義股1位與2位之核苷酸之核苷酸間鍵聯經該硫代磷酸酯鍵聯修飾。
- 如請求項35或36之RNAi寡核苷酸，其中位於該反義股1位與2位、2位與3位、3位與4位、20位與21位或21位與22位之一或多個核苷酸之核苷酸間鍵聯經該硫代磷酸酯鍵聯修飾。
- 如請求項1至24中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該RNAi寡核苷酸具有如圖1中所示之修飾模式。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之5'-核苷酸之糖的4'-碳包含磷酸酯類似物。
- 如請求項39之RNAi寡核苷酸，其中該磷酸酯類似物為氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯基膦酸酯，且視情況其中該磷酸酯類似物為包含5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基之4'-磷酸酯類似物。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸之至少一個核苷酸與一或多個靶向配位體結合。
- 如請求項41之RNAi寡核苷酸，其中每一靶向配位體包含碳水化合物、胺基糖、膽固醇、多肽或脂質。
- 如請求項42之RNAi寡核苷酸，其中每一靶向配位體包含N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)部分。
- 如請求項43之RNAi寡核苷酸，其中該GalNAc部分為單價GalNAc部分、二價GalNAc部分、三價GalNAc部分或四價GalNAc部分。
- 如請求項16至40中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該莖-環之L中的至多4個核苷酸各自與單價GalNAc部分結合。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 9至392之奇數中之任一者之核苷酸序列。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含SEQ ID NO:9至392之偶數中之任一者之核苷酸序列。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： (a) 分別SEQ ID NO: 139及140； (b) 分別SEQ ID NO: 147及148； (c) 分別SEQ ID NO: 221及222； (d) 分別SEQ ID NO: 273及274； (e) 分別SEQ ID NO: 321及322； (f) 分別SEQ ID NO: 333及334；及 (g) 分別SEQ ID NO: 361及362。
- 如請求項48之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 139且其中該反義股包含SEQ ID NO: 140。
- 如請求項48之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 147且其中該反義股包含SEQ ID NO: 148。
- 如請求項48之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 221且其中該反義股包含SEQ ID NO: 222。
- 如請求項48之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 273且其中該反義股包含SEQ ID NO: 274。
- 如請求項48之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 321且其中該反義股包含SEQ ID NO: 322。
- 如請求項48之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 333且其中該反義股包含SEQ ID NO: 334。
- 如請求項48之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 361且其中該反義股包含SEQ ID NO: 362。
- 如請求項48之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： (a') 分別SEQ ID NO: 523及524； (b') 分別SEQ ID NO: 531及532； (c') 分別SEQ ID NO: 605及606； (d') 分別SEQ ID NO: 657及658； (e') 分別SEQ ID NO: 705及706； (f') 分別SEQ ID NO: 717及718；及 (g') 分別SEQ ID NO: 745及746。
- 如請求項56之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 523且該反義股為SEQ ID NO: 524。
- 如請求項56之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 531且該反義股為SEQ ID NO: 532。
- 如請求項56之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 605且該反義股為SEQ ID NO: 606。
- 如請求項56之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 657且該反義股為SEQ ID NO: 658。
- 如請求項56之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 705且該反義股為SEQ ID NO: 706。
- 如請求項56之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 717且該反義股為SEQ ID NO: 718。
- 如請求項56之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 745且該反義股為SEQ ID NO: 746。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中構成該有義股及該反義股之所有核苷酸均經修飾，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為至少15個鄰接核苷酸。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中構成該有義股及該反義股之所有核苷酸均經修飾，其中該反義股之5'-核苷酸之糖的4'-碳包含磷酸酯類似物，其中該反義股包含與SEQ ID NO:777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為至少15個鄰接核苷酸。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中構成該有義股及該反義股之所有核苷酸均經修飾，其中該反義股之5'-核苷酸之糖的4'-碳包含磷酸酯類似物，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為至少19個鄰接核苷酸。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中構成該有義股及該反義股之所有核苷酸均經修飾，其中該反義股及該有義股包含1個或多個經2'-氟及2'-O-甲基修飾之核苷酸及至少一個硫代磷酸酯鍵聯，其中該反義股之5'-核苷酸之糖的4'-碳包含磷酸酯類似物，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為至少15個鄰接核苷酸。
- 如請求項64至67中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 139、147、221、273、321、333及361中之任一者；或其中該有義股包含SEQ ID NO: 523、531、605、657、705、717及745中之任一者。
- 如請求項64至68中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含SEQ ID NO: 140、148、222、274、322、334及362中之任一者；或其中該反義股包含SEQ ID NO: 524、532、606、658、706、718及746中之任一者。
- 如請求項64至67中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股選自由以下組成之群： (a) 分別SEQ ID NO:139及140； (b) 分別SEQ ID NO:147及148； (c) 分別SEQ ID NO:221及222； (d) 分別SEQ ID NO:273及274； (e) 分別SEQ ID NO:321及322； (f) 分別SEQ ID NO:333及334；及 (g) 分別SEQ ID NO:361及362；或 (a') 分別SEQ ID NO:523及524； (b') 分別SEQ ID NO:531及532； (c') 分別SEQ ID NO:605及606； (d') 分別SEQ ID NO:657及658； (e') 分別SEQ ID NO:705及706； (f') 分別SEQ ID NO:717及718；及 (g') 分別SEQ ID NO:745及746。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 139且該反義股包含SEQ ID NO: 140。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 147且該反義股包含SEQ ID NO: 148。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 221且該反義股包含SEQ ID NO: 222。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 273且該反義股包含SEQ ID NO: 274。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 321且該反義股包含SEQ ID NO: 322。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 333且該反義股包含SEQ ID NO: 334。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO:361且該反義股包含SEQ ID NO:362。
- 如請求項71至77中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸之至少一個核苷酸與一或多個靶向配位體結合。
- 如請求項78之RNAi寡核苷酸，其中每一靶向配位體為碳水化合物、胺基糖、膽固醇、多肽或脂質。
- 如請求項79之RNAi寡核苷酸，其中每一靶向配位體包含N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)部分。
- 如請求項80之RNAi寡核苷酸，其中該GalNAc部分為單價GalNAc部分、二價GalNAc部分、三價GalNAc部分或四價GalNAc部分。
- 如請求項81之RNAi寡核苷酸，其中該有義股中之5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 784)之序列形成莖-環結構，且其中該環中之5'-GAAA-3'序列中之AAA核苷酸各自與單價GalNAc部分結合。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 523且該反義股為SEQ ID NO: 524。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 531且該反義股為SEQ ID NO: 532。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 605且該反義股為SEQ ID NO: 606。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 657且該反義股為SEQ ID NO: 658。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 705且該反義股為SEQ ID NO: 706。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 717且該反義股為SEQ ID NO: 718。
- 如請求項70之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為SEQ ID NO: 745且該反義股為SEQ ID NO: 746。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，且其中該有義股及該反義股由選自由以下組成之群的序列組成： (a') 分別SEQ ID NO:523及524； (b') 分別SEQ ID NO:531及532； (c') 分別SEQ ID NO: 605及606； (d') 分別SEQ ID NO: 657及658； (e') 分別SEQ ID NO: 705及706； (f') 分別SEQ ID NO:717及718；及 (g') 分別SEQ ID NO: 745及746。
- 如請求項90之RNAi寡核苷酸，其中該有義股中之5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 784)之序列形成莖-環結構，且其中該環中之5'-GAAA-3'序列中之AAA核苷酸各自與單價GalNAc部分結合。
- 一種醫藥組合物，其包含： 如請求項1至91中任一項之RNAi寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽；及 醫藥學上可接受之載劑、遞送劑或賦形劑。
- 一種向個體遞送寡核苷酸之方法，該方法包括以下步驟： 向該個體投與如請求項92之醫藥組合物。
- 一種治療患有與固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性相關之疾病、病症或疾患之個體的方法，該方法包括以下步驟： 向該個體投與治療有效量的如請求項1至91中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項92之醫藥組合物，藉此治療該個體。
- 一種降低細胞、細胞群體或個體中之固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之方法，該方法包括以下步驟： 使該細胞或該細胞群體與如請求項1至91中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項92之醫藥組合物接觸；或 向該個體投與如請求項1至91中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項92之醫藥組合物。
- 如請求項95之方法，其中降低 SCAP活性包括降低SCAP mRNA之量或水準、SCAP蛋白之量或水準、SCAP活性或其組合。
- 如請求項94或95之方法，其中該個體患有與 SCAP活性相關之疾病、病症或疾患。
- 如請求項97之方法，其中該與 SCAP活性相關之疾病、病症或疾患為急性冠狀動脈疾病(ACD)、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、酒精性肝炎(AH)、酒精性肝病(ALD)、心臟代謝疾病、膽管癌(CCA)、硬化、冠狀動脈心臟病(CHD)、糖尿病、肝纖維化、肝臟炎症、肝細胞癌(HCC)、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高非HDL膽固醇、胰島素抗性、肝臟脂肪變性、代謝症候群(MetS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
- 如請求項94至98中任一項之方法，其中該RNAi寡核苷酸或該醫藥組合物係與第二組合物或治療劑組合投與。
- 一種治療患有與固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性相關之疾病、病症或疾患之個體的方法，該方法包括以下步驟： 向該個體投與治療有效量的包含有義股及反義股之RNAi寡核苷酸，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該反義股包含與SEQ ID NO: 777至783中之任一者之SCAP mRNA靶序列互補之區，且其中該互補區之長度為至少15個鄰接核苷酸。
- 一種治療患有與固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性相關之疾病、病症或疾患之個體的方法，該方法包括以下步驟： 向該個體投與治療有效量的包含選自表3或表4中所示列之有義股及反義股之RNAi寡核苷酸或其醫藥組合物。
- 一種治療患有與固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性相關之疾病、病症或疾患之個體的方法，該方法包括以下步驟： 向該個體投與治療有效量的包含有義股及反義股之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： (a) 分別SEQ ID NO: 139及140； (b) 分別SEQ ID NO: 147及148； (c) 分別SEQ ID NO: 221及222； (d) 分別SEQ ID NO: 273及274； (e) 分別SEQ ID NO: 321及322； (f) 分別SEQ ID NO: 333及334；及 (g) 分別SEQ ID NO: 361及362；或 (a') 分別SEQ ID NO: 523及524； (b') 分別SEQ ID NO: 531及532； (c') 分別SEQ ID NO: 605及606； (d') 分別SEQ ID NO: 657及658； (e') 分別SEQ ID NO: 705及706； (f') 分別SEQ ID NO: 717及718；及 (g') 分別SEQ ID NO: 745及746。
- 如請求項102之方法，其中該有義股為SEQ ID NO: 523且該反義股為SEQ ID NO: 524。
- 如請求項102之方法，其中該有義股為SEQ ID NO: 531且該反義股為SEQ ID NO: 532。
- 如請求項102之方法，其中該有義股為SEQ ID NO: 605且該反義股為SEQ ID NO: 606。
- 如請求項102之方法，其中該有義股為SEQ ID NO: 657且該反義股為SEQ ID NO: 658。
- 如請求項102之方法，其中該有義股為SEQ ID NO: 705且該反義股為SEQ ID NO: 706。
- 如請求項105之方法，其中該有義股為SEQ ID NO: 717且該反義股為SEQ ID NO: 718。
- 如請求項75之方法，其中該有義股為SEQ ID NO: 745且該反義股為SEQ ID NO: 746。
- 如請求項100至109中任一項之方法，其中該與 SCAP活性相關之疾病、病症或疾患選自由以下組成之群：急性冠狀動脈疾病(ACD)、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、酒精性肝炎(AH)、酒精性肝病(ALD)、心臟代謝疾病、膽管癌(CCA)、硬化、冠狀動脈心臟病(CHD)、糖尿病、肝纖維化、肝臟炎症、肝細胞癌(HCC)、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高非HDL膽固醇、胰島素抗性、肝臟脂肪變性、代謝症候群(MetS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
- 一種如請求項1至91中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項92之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療與固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性相關之疾病、病症或疾患、視情況用以治療以下疾病之藥劑：急性冠狀動脈疾病(ACD)、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、酒精性肝炎(AH)、酒精性肝病(ALD)、心臟代謝疾病、膽管癌(CCA)、硬化、冠狀動脈心臟病(CHD)、糖尿病、肝纖維化、肝臟炎症、肝細胞癌(HCC)、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高非HDL膽固醇、胰島素抗性、肝臟脂肪變性、代謝症候群(MetS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
- 如請求項1至91中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項92之醫藥組合物，其用於或適用於治療與固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性相關之疾病、病症或疾患，視情況用於治療急性冠狀動脈疾病(ACD)、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、酒精性肝炎(AH)、酒精性肝病(ALD)、心臟代謝疾病、膽管癌(CCA)、硬化、冠狀動脈心臟病(CHD)、糖尿病、肝纖維化、肝臟炎症、肝細胞癌(HCC)、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高非HDL膽固醇、胰島素抗性、肝臟脂肪變性、代謝症候群(MetS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
- 一種套組，其包含如請求項1至91中任一項之RNAi寡核苷酸、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及包裝插頁，該包裝插頁包含關於向患有與固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性相關之疾病、病症或疾患之個體進行投與之說明書。
- 如請求項111之用途、如請求項112之供使用或適於使用之RNAi寡核苷酸或醫藥組合物或如請求項113之套組，其中該與固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性相關之疾病、病症或疾患為急性冠狀動脈疾病(ACD)、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、酒精性肝炎(AH)、酒精性肝病(ALD)、心臟代謝疾病、膽管癌(CCA)、硬化、冠狀動脈心臟病(CHD)、糖尿病、肝纖維化、肝臟炎症、肝細胞癌(HCC)、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高非HDL膽固醇、胰島素抗性、肝臟脂肪變性、代謝症候群(MetS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
- 一種用於調節固醇調控元件結合蛋白(SREBP)裂解活化蛋白( SCAP)活性之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸具有視情況經修飾之有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙鏈體區，其中該有義股及該反義股為選自由以下組成之群的一對： (a) 分別SEQ ID NO: 139及140； (b) 分別SEQ ID NO: 147及148； (c) 分別SEQ ID NO: 221及222； (d) 分別SEQ ID NO: 273及274； (e) 分別SEQ ID NO: 321及322； (f) 分別SEQ ID NO: 333及334；及 (g) 分別SEQ ID NO: 361及362， 其中該有義股中之5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 784)之序列形成莖-環結構，且其中該環中之5'-GAAA-3'序列中之AAA核苷酸各自與單價GalNAc部分結合。
- 如請求項115之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股視情況經修飾，且為選自由以下組成之群的一對： (a') 分別SEQ ID NO: 523及524； (b') 分別SEQ ID NO: 531及532； (c') 分別SEQ ID NO: 605及606； (d') 分別SEQ ID NO: 657及658； (e') 分別SEQ ID NO: 705及706； (f') 分別SEQ ID NO: 717及718；及 (g') 分別SEQ ID NO: 745及746。
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