TW202430205A - 口服多肽組成物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明涉及口服多肽組成物及其用途。具體地，本發明涉及包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑的口服多肽組成物及其用於治療疾病的用途。

Description

口服多肽組成物及其用途

本發明屬於藥物製備技術領域，具體涉及一種用於口服的多肽組成物及其用途。

在疾病治療過程中，多肽藥物所具有的高度特異性和有效性，使其正成為治療人類眾多疾病的理想選擇。隨著生物技術的發展，多肽藥物的臨床應用越來越廣泛，如降鈣素、胰島素和胸腺素等，但多肽藥物體內生物利用度低，一般只能注射給藥。然而，注射給藥容易導致感染發炎等副作用，且患者難以克服針頭恐懼、依從性差，降低了患者按時用藥的積極性。

口服給藥是最廣泛使用和最容易接受的藥物遞送方式，但是胃腸道嚴苛的環境限制了多肽藥物的口服吸收。因此，本領域亟需提供一種多肽類藥物給藥系統，實現多肽藥物的口服給藥。

針對現有技術存在的不足，本發明的目的在於提供一種用於口服的多肽組成物及其用途。本發明提供的口服多肽組成物能夠實現多肽藥物的口服給藥。

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽和魚油；

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽和蛋白酶抑制劑；

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽和促吸收劑；

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，

該多肽為0.1-100重量份；

該魚油為0.01-800重量份；

該蛋白酶抑制劑為0.1-210重量份；

該促吸收劑為0.1-320重量份；和

該表面活性劑為1-800重量份；較佳地，

該多肽為5-50重量份；

該魚油為30-400重量份；

該蛋白酶抑制劑為40-210重量份；

該促吸收劑為60-320重量份；和

該表面活性劑為50-550重量份；較佳地，

該多肽為8-32重量份；

該魚油為0.01-320重量份；

該蛋白酶抑制劑為70-200重量份；

該促吸收劑為120-320重量份；和

該表面活性劑為105-450重量份；較佳地，

該多肽為8-32重量份；

該魚油為50-320重量份；

該蛋白酶抑制劑為70-200重量份；

該促吸收劑為120-320重量份；和

該表面活性劑為105-450重量份；較佳地，

該多肽為8-32重量份；

該魚油為105-320重量份；

該蛋白酶抑制劑為70-200重量份；

該促吸收劑為120-320重量份；和

該表面活性劑為105-320重量份；較佳地，

該多肽為8-32重量份；

該魚油為245-320重量份；

該蛋白酶抑制劑為70-160重量份；

該促吸收劑為120-250重量份；和

該表面活性劑為105-320重量份；

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，

該多肽為8-16重量份；

該魚油為105-320重量份；

該蛋白酶抑制劑為160-200重量份；

該促吸收劑為120-320重量份；和

該表面活性劑為245-320重量份；或者為，

該多肽為16-32重量份；

該魚油為105-245重量份；

該蛋白酶抑制劑為70-200重量份；

該促吸收劑為250-320重量份；和

該表面活性劑為105-245重量份。

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，

該多肽為1重量份；

該魚油為0.01-800重量份；

該蛋白酶抑制劑為0.1-210重量份；

該促吸收劑為0.1-300重量份；和

該表面活性劑為1-800重量份；

較佳地，

該多肽為1重量份；

該魚油為3-50重量份；

該蛋白酶抑制劑1-30重量份；

該促吸收劑為5-50重量份；和

該表面活性劑為3-65重量份；

較佳地，

該多肽為1重量份；

該魚油為8-40重量份；

該蛋白酶抑制劑3-20重量份；

該促吸收劑為2-20重量份；和

該表面活性劑為8-40重量份；

較佳地，

該多肽為1重量份；

該魚油為8-40重量份；

該蛋白酶抑制劑3-10重量份；

該促吸收劑為2-20重量份；和

該表面活性劑為8-40重量份。

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，

較佳地，

該多肽為1重量份；

該魚油為6.3-40重量份；

該蛋白酶抑制劑為2.2-20重量份；

該促吸收劑為7.8-37.5重量份；和

該表面活性劑為3.3-56.3重量份；較佳地，

該多肽為1重量份；

該魚油為6.6-40重量份；

該蛋白酶抑制劑為2.2-20重量份；

該促吸收劑為7.8-20重量份；和

該表面活性劑為3.3-40重量份；較佳地，

該多肽為1重量份；

該魚油為7.7-40重量份；

該蛋白酶抑制劑為2.2-20重量份；

該促吸收劑為7.8-15重量份；和

該表面活性劑為3.3-40重量份；

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，

或者為，

該多肽為1重量份；

該魚油為6.6-40重量份；

該蛋白酶抑制劑為12.5-20重量份；

該促吸收劑為15-20重量份；和

該表面活性劑為15.3-40重量份；或者為，

該多肽為1重量份；

該魚油為6.6-7.7重量份；

該蛋白酶抑制劑為2.2-12.5重量份；

該促吸收劑為7.8-20重量份；和

該表面活性劑為3.3-15.3重量份。

“質量分數”指的是以多肽組成物中以多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑和表面活性劑的重量之和為總重量，多肽組成物中某組分占總重量的質量分數。

例如，當多肽組成物包括重組人胰島素8mg，魚油320mg，大豆胰蛋白酶抑制劑160mg，乙二胺四乙酸二鈉120mg，吐溫80為320mg，多肽組成物的總重量為928mg，則重組人胰島素的質量分數為(8mg/928mg)×100%=0.9%，魚油的質量分數為(320mg/928mg)×100%=34.5%。

在一個實施方案中，本發明一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，

該多肽質量分數為0.1%~10.0%；

該魚油質量分數為0.5%~40.0%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為5.0%~28.0%；

該促吸收劑質量分數為8.0%~42.0%；和

該表面活性劑質量分數為10.0%~55.0%；

較佳地，

該多肽質量分數為0.9%~4.6%；

該魚油質量分數為5.5%~34.9%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~22.6%；

該促吸收劑質量分數為12.9%~36.1%；和

該表面活性劑質量分數為15.0%~49.6%；

較佳地，

該多肽質量分數為0.9%~4.6%；

該魚油質量分數為11.9%~34.9%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~22.6%；

該促吸收劑質量分數為12.9%~36.1%；和

該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%；

較佳地，

該多肽質量分數為0.9%~4.6%；

該魚油質量分數為20.0%~34.9%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~17.2%；

該促吸收劑質量分數為12.9%~35.6%；和

該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%；

較佳地，

該多肽質量分數為0.9%~4.6%；

該魚油質量分數為34.5%~34.9%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~17.2%；

該促吸收劑質量分數為12.9%~35.6%；和

該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%；

較佳地，

該多肽質量分數為0.9%~1.8%；

該魚油質量分數為11.9%~34.5%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為17.2%~22.6%；

該促吸收劑質量分數為12.9%~36.1%；和

該表面活性劑質量分數為27.7%~34.5%；

較佳地，

該多肽質量分數為1.8%~4.6%；

該魚油質量分數為11.9%~34.9%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~22.6%；

該促吸收劑質量分數為35.6%~36.1%；和

該表面活性劑質量分數為15.0%~27.7%。

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，在單位劑型中，

該多肽為8-32mg；

該魚油為0.01-320mg；

該蛋白酶抑制劑為70-200mg；

該促吸收劑為120-320mg；和

該表面活性劑為105-450mg；

較佳地，

該多肽為8-32mg；

該魚油為50-320mg；

該蛋白酶抑制劑為70-200mg；

該促吸收劑為120-320mg；和

該表面活性劑為105-450mg；

較佳地，

該多肽為8-32mg；

該魚油為105-320mg；

該蛋白酶抑制劑為70-200mg；

該促吸收劑為120-320mg；和

該表面活性劑為105-320mg；

較佳地，

該多肽為8-32mg；

該魚油為245-320mg；

該蛋白酶抑制劑為70-160mg；

該促吸收劑為120-250mg；和

該表面活性劑為105-320mg；

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，在單位劑型中，

該多肽為8-16mg；

該魚油為105-320mg；

該蛋白酶抑制劑為160-200mg；

該促吸收劑為120-320mg；和

該表面活性劑為245-320mg；

或者，

該多肽為16-32mg；

該魚油為105-245mg；

該蛋白酶抑制劑為70-200mg；

該促吸收劑為250-320mg；和

該表面活性劑為105-245mg；

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，在單位劑型中，

該多肽為8mg；

該魚油為320mg；

該蛋白酶抑制劑為160mg；

該促吸收劑為120mg；和

該表面活性劑為320mg；

或者，

該多肽為16mg；

該魚油為105mg；

該蛋白酶抑制劑為200mg；

該促吸收劑為320mg；和

該表面活性劑為245mg；

或者，

該多肽為32mg；

該魚油為245mg；

該蛋白酶抑制劑為70mg；

該促吸收劑為250mg；和

該表面活性劑為105mg；

或者，

該多肽為8mg；

該魚油為50mg；

該蛋白酶抑制劑為100mg；

該促吸收劑為300mg；和

該表面活性劑為450mg。

本發明中，該多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑和表面活性劑以特定比例存在，各組分協同作用，使得所得口服多肽組成物具有較高的穩定性，在適宜的存儲條件下，穩定性較好，保存時間較長。本發明的口服多肽組成物生物利用度高。

在一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，其包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑和表面活性劑，其中，

例如，多肽的重量份為0.1~100重量份，例如可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、34份、35份、36份、37份、38份、39份、40份、41份、42份、43份、44份、45份、46份、47份、48份、49份、50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、61份、62份、63份、64份、65份、66份、67份、68份、69份、70份、71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份、81份、82份、83份、84份、85份、86份、87份、88份、89份、90份、91份、92份、93份、94份、95份、96份、97份、98份、99份、100份等，該數值範圍內的其他具體點值均可選擇，或其中任意兩點間的值，在此不再一一贅述。

魚油重量份為0.1~800，例如可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29 份、30份、31份、32份、33份、34份、35份、36份、37份、38份、39份、40份、41份、42份、43份、44份、45份、46份、47份、48份、49份、50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、61份、62份、63份、64份、65份、66份、67份、68份、69份、70份、71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份、81份、82份、83份、84份、85份、86份、87份、88份、89份、90份、91份、92份、93份、94份、95份、96份、97份、98份、99份、100份、101份、102份、103份、104份、105份、106份、107份、108份、109份、110份、111份、112份、113份、114份、115份、116份、117份、118份、119份、120份、121份、122份、123份、124份、125份、126份、127份、128份、129份、130份、131份、132份、133份、134份、135份、136份、137份、138份、139份、140份、141份、142份、143份、144份、145份、146份、147份、148份、149份、150份、151份、152份、153份、154份、155份、156份、157份、158份、159份、160份、161份、162份、163份、164份、165份、166份、167份、168份、169份、170份、171份、172份、173份、174份、175份、176份、177份、178份、179份、180份、181份、182份、183份、184份、185份、186份、187份、188份、189份、190份、191份、192份、193份、194份、195份、196份、197份、198份、199份、200份、201份、202份、203份、204份、205份、206份、207份、208份、209份、210份、211份、212份、213份、214份、215份、216份、217份、218份、219份、220份、221份、222份、223份、224份、225份、226份、227份、228份、229份、230份、231份、232份、233份、234份、235份、236份、237份、238份、239份、240份、241份、242份、243份、244份、245份、246份、247份、 248份、249份、250份、251份、252份、253份、254份、255份、256份、257份、258份、259份、260份、261份、262份、263份、264份、265份、266份、267份、268份、269份、270份、271份、272份、273份、274份、275份、276份、277份、278份、279份、280份、281份、282份、283份、284份、285份、286份、287份、288份、289份、290份、291份、292份、293份、294份、295份、296份、297份、298份、299份、300份、301份、302份、303份、304份、305份、306份、307份、308份、309份、310份、311份、312份、313份、314份、315份、316份、317份、318份、319份、320份、321份、322份、323份、324份、325份、326份、327份、328份、329份、330份、331份、332份、333份、334份、335份、336份、337份、338份、339份、340份、341份、342份、343份、344份、345份、346份、347份、348份、349份、350份、351份、352份、353份、354份、355份、356份、357份、358份、359份、360份、361份、362份、363份、364份、365份、366份、367份、368份、369份、370份、371份、372份、373份、374份、375份、376份、377份、378份、379份、380份、381份、382份、383份、384份、385份、386份、387份、388份、389份、390份、391份、392份、393份、394份、395份、396份、397份、398份、399份、400份、401份、402份、403份、404份、405份、406份、407份、408份、409份、410份、411份、412份、413份、414份、415份、416份、417份、418份、419份、420份、421份、422份、423份、424份、425份、426份、427份、428份、429份、430份、431份、432份、433份、434份、435份、436份、437份、438份、439份、440份、441份、442份、443份、444份、445份、446份、447份、448份、449份、450份、451份、452份、453份、454份、455份、456份、 457份、458份、459份、460份、461份、462份、463份、464份、465份、466份、467份、468份、469份、470份、471份、472份、473份、474份、475份、476份、477份、478份、479份、480份、481份、482份、483份、484份、485份、486份、487份、488份、489份、490份、491份、492份、493份、494份、495份、496份、497份、498份、499份、500份、501份、502份、503份、504份、505份、506份、507份、508份、509份、510份、511份、512份、513份、514份、515份、516份、517份、518份、519份、520份、521份、522份、523份、524份、525份、526份、527份、528份、529份、530份、531份、532份、533份、534份、535份、536份、537份、538份、539份、540份、541份、542份、543份、544份、545份、546份、547份、548份、549份、550份、551份、552份、553份、554份、555份、556份、557份、558份、559份、560份、561份、562份、563份、564份、565份、566份、567份、568份、569份、570份、571份、572份、573份、574份、575份、576份、577份、578份、579份、580份、581份、582份、583份、584份、585份、586份、587份、588份、589份、590份、591份、592份、593份、594份、595份、596份、597份、598份、599份、600份、601份、602份、603份、604份、605份、606份、607份、608份、609份、610份、611份、612份、613份、614份、615份、616份、617份、618份、619份、620份、621份、622份、623份、624份、625份、626份、627份、628份、629份、630份、631份、632份、633份、634份、635份、636份、637份、638份、639份、640份、641份、642份、643份、644份、645份、646份、647份、648份、649份、650份、651份、652份、653份、654份、655份、656份、657份、658份、659份、660份、661份、662份、663份、664份、665份、 666份、667份、668份、669份、670份、671份、672份、673份、674份、675份、676份、677份、678份、679份、680份、681份、682份、683份、684份、685份、686份、687份、688份、689份、690份、691份、692份、693份、694份、695份、696份、697份、698份、699份、700份、701份、702份、703份、704份、705份、706份、707份、708份、709份、710份、711份、712份、713份、714份、715份、716份、717份、718份、719份、720份、721份、722份、723份、724份、725份、726份、727份、728份、729份、730份、731份、732份、733份、734份、735份、736份、737份、738份、739份、740份、741份、742份、743份、744份、745份、746份、747份、748份、749份、750份、751份、752份、753份、754份、755份、756份、757份、758份、759份、760份、761份、762份、763份、764份、765份、766份、767份、768份、769份、770份、771份、772份、773份、774份、775份、776份、777份、778份、779份、780份、781份、782份、783份、784份、785份、786份、787份、788份、789份、790份、791份、792份、793份、794份、795份、796份、797份、798份、799份、800份等，該數值範圍內的其他具體點值均可選擇，或其中任意兩點間的值，在此不再一一贅述。

蛋白酶抑制劑1~400重量份，例如可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、34份、35份、36份、37份、38份、39份、40份、41份、42份、43份、44份、45份、46份、47份、48份、49份、50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、 61份、62份、63份、64份、65份、66份、67份、68份、69份、70份、71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份、81份、82份、83份、84份、85份、86份、87份、88份、89份、90份、91份、92份、93份、94份、95份、96份、97份、98份、99份、100份、101份、102份、103份、104份、105份、106份、107份、108份、109份、110份、111份、112份、113份、114份、115份、116份、117份、118份、119份、120份、121份、122份、123份、124份、125份、126份、127份、128份、129份、130份、131份、132份、133份、134份、135份、136份、137份、138份、139份、140份、141份、142份、143份、144份、145份、146份、147份、148份、149份、150份、151份、152份、153份、154份、155份、156份、157份、158份、159份、160份、161份、162份、163份、164份、165份、166份、167份、168份、169份、170份、171份、172份、173份、174份、175份、176份、177份、178份、179份、180份、181份、182份、183份、184份、185份、186份、187份、188份、189份、190份、191份、192份、193份、194份、195份、196份、197份、198份、199份、200份、201份、202份、203份、204份、205份、206份、207份、208份、209份、210份、211份、212份、213份、214份、215份、216份、217份、218份、219份、220份、221份、222份、223份、224份、225份、226份、227份、228份、229份、230份、231份、232份、233份、234份、235份、236份、237份、238份、239份、240份、241份、242份、243份、244份、245份、246份、247份、248份、249份、250份、251份、252份、253份、254份、255份、256份、257份、258份、259份、260份、261份、262份、263份、264份、265份、266份、267份、268份、269份、270份、271份、272份、273份、274份、275 份、276份、277份、278份、279份、280份、281份、282份、283份、284份、285份、286份、287份、288份、289份、290份、291份、292份、293份、294份、295份、296份、297份、298份、299份、300份、301份、302份、303份、304份、305份、306份、307份、308份、309份、310份、311份、312份、313份、314份、315份、316份、317份、318份、319份、320份、321份、322份、323份、324份、325份、326份、327份、328份、329份、330份、331份、332份、333份、334份、335份、336份、337份、338份、339份、340份、341份、342份、343份、344份、345份、346份、347份、348份、349份、350份、351份、352份、353份、354份、355份、356份、357份、358份、359份、360份、361份、362份、363份、364份、365份、366份、367份、368份、369份、370份、371份、372份、373份、374份、375份、376份、377份、378份、379份、380份、381份、382份、383份、384份、385份、386份、387份、388份、389份、390份、391份、392份、393份、394份、395份、396份、397份、398份、399份、400份等，該數值範圍內的其他具體點值均可選擇，或其中任意兩點間的值，在此不再一一贅述。

促吸收劑的重量份為0.1~300，例如可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、34份、35份、36份、37份、38份、39份、40份、41份、42份、43份、44份、45份、46份、47份、48份、49份、50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、61份、62份、63份、64份、65份、66份、67份、68份、69份、70份、 71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份、81份、82份、83份、84份、85份、86份、87份、88份、89份、90份、91份、92份、93份、94份、95份、96份、97份、98份、99份、100份、101份、102份、103份、104份、105份、106份、107份、108份、109份、110份、111份、112份、113份、114份、115份、116份、117份、118份、119份、120份、121份、122份、123份、124份、125份、126份、127份、128份、129份、130份、131份、132份、133份、134份、135份、136份、137份、138份、139份、140份、141份、142份、143份、144份、145份、146份、147份、148份、149份、150份、151份、152份、153份、154份、155份、156份、157份、158份、159份、160份、161份、162份、163份、164份、165份、166份、167份、168份、169份、170份、171份、172份、173份、174份、175份、176份、177份、178份、179份、180份、181份、182份、183份、184份、185份、186份、187份、188份、189份、190份、191份、192份、193份、194份、195份、196份、197份、198份、199份、200份、201份、202份、203份、204份、205份、206份、207份、208份、209份、210份、211份、212份、213份、214份、215份、216份、217份、218份、219份、220份、221份、222份、223份、224份、225份、226份、227份、228份、229份、230份、231份、232份、233份、234份、235份、236份、237份、238份、239份、240份、241份、242份、243份、244份、245份、246份、247份、248份、249份、250份、251份、252份、253份、254份、255份、256份、257份、258份、259份、260份、261份、262份、263份、264份、265份、266份、267份、268份、269份、270份、271份、272份、273份、274份、275份、276份、277份、278份、279份、280份、281份、282份、283份、 284份、285份、286份、287份、288份、289份、290份、291份、292份、293份、294份、295份、296份、297份、298份、299份、300份、301份、302份、303份、304份、305份、306份、307份、308份、309份、310份、311份、312份、313份、314份、315份、316份、317份、318份、319份、320份、321份、322份、323份、324份、325份、326份、327份、328份、329份、330份、331份、332份、333份、334份、335份、336份、337份、338份、339份、340份、341份、342份、343份、344份、345份、346份、347份、348份、349份、350份、351份、352份、353份、354份、355份、356份、357份、358份、359份、360份、361份、362份、363份、364份、365份、366份、367份、368份、369份、370份、371份、372份、373份、374份、375份、376份、377份、378份、379份、380份、381份、382份、383份、384份、385份、386份、387份、388份、389份、390份、391份、392份、393份、394份、395份、396份、397份、398份、399份、400份、401份、402份、403份、404份、405份、406份、407份、408份、409份、410份、411份、412份、413份、414份、415份、416份、417份、418份、419份、420份、421份、422份、423份、424份、425份、426份、427份、428份、429份、430份、431份、432份、433份、434份、435份、436份、437份、438份、439份、440份、441份、442份、443份、444份、445份、446份、447份、448份、449份、450份、451份、452份、453份、454份、455份、456份、457份、458份、459份、460份、461份、462份、463份、464份、465份、466份、467份、468份、469份、470份、471份、472份、473份、474份、475份、476份、477份、478份、479份、480份、481份、482份、483份、484份、485份、486份、487份、488份、489份、490份、491份、492份、 493份、494份、495份、496份、497份、498份、499份、500份等，該數值範圍內的其他具體點值均可選擇，或其中任意兩點間的值，在此不再一一贅述。

表面活性劑重量份為0.1~800，例如可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、34份、35份、36份、37份、38份、39份、40份、41份、42份、43份、44份、45份、46份、47份、48份、49份、50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、61份、62份、63份、64份、65份、66份、67份、68份、69份、70份、71份、72份、73份、74份、75份、76份、77份、78份、79份、80份、81份、82份、83份、84份、85份、86份、87份、88份、89份、90份、91份、92份、93份、94份、95份、96份、97份、98份、99份、100份、101份、102份、103份、104份、105份、106份、107份、108份、109份、110份、111份、112份、113份、114份、115份、116份、117份、118份、119份、120份、121份、122份、123份、124份、125份、126份、127份、128份、129份、130份、131份、132份、133份、134份、135份、136份、137份、138份、139份、140份、141份、142份、143份、144份、145份、146份、147份、148份、149份、150份、151份、152份、153份、154份、155份、156份、157份、158份、159份、160份、161份、162份、163份、164份、165份、166份、167份、168份、169份、170份、171份、172份、173份、174份、175份、176份、177份、178份、179份、180份、181份、182份、183份、184份、185份、186份、187份、188份、189份、190 份、191份、192份、193份、194份、195份、196份、197份、198份、199份、200份、201份、202份、203份、204份、205份、206份、207份、208份、209份、210份、211份、212份、213份、214份、215份、216份、217份、218份、219份、220份、221份、222份、223份、224份、225份、226份、227份、228份、229份、230份、231份、232份、233份、234份、235份、236份、237份、238份、239份、240份、241份、242份、243份、244份、245份、246份、247份、248份、249份、250份、251份、252份、253份、254份、255份、256份、257份、258份、259份、260份、261份、262份、263份、264份、265份、266份、267份、268份、269份、270份、271份、272份、273份、274份、275份、276份、277份、278份、279份、280份、281份、282份、283份、284份、285份、286份、287份、288份、289份、290份、291份、292份、293份、294份、295份、296份、297份、298份、299份、300份、301份、302份、303份、304份、305份、306份、307份、308份、309份、310份、311份、312份、313份、314份、315份、316份、317份、318份、319份、320份、321份、322份、323份、324份、325份、326份、327份、328份、329份、330份、331份、332份、333份、334份、335份、336份、337份、338份、339份、340份、341份、342份、343份、344份、345份、346份、347份、348份、349份、350份、351份、352份、353份、354份、355份、356份、357份、358份、359份、360份、361份、362份、363份、364份、365份、366份、367份、368份、369份、370份、371份、372份、373份、374份、375份、376份、377份、378份、379份、380份、381份、382份、383份、384份、385份、386份、387份、388份、389份、390份、391份、392份、393份、394份、395份、396份、397份、398份、399 份、400份、401份、402份、403份、404份、405份、406份、407份、408份、409份、410份、411份、412份、413份、414份、415份、416份、417份、418份、419份、420份、421份、422份、423份、424份、425份、426份、427份、428份、429份、430份、431份、432份、433份、434份、435份、436份、437份、438份、439份、440份、441份、442份、443份、444份、445份、446份、447份、448份、449份、450份、451份、452份、453份、454份、455份、456份、457份、458份、459份、460份、461份、462份、463份、464份、465份、466份、467份、468份、469份、470份、471份、472份、473份、474份、475份、476份、477份、478份、479份、480份、481份、482份、483份、484份、485份、486份、487份、488份、489份、490份、491份、492份、493份、494份、495份、496份、497份、498份、499份、500份、501份、502份、503份、504份、505份、506份、507份、508份、509份、510份、511份、512份、513份、514份、515份、516份、517份、518份、519份、520份、521份、522份、523份、524份、525份、526份、527份、528份、529份、530份、531份、532份、533份、534份、535份、536份、537份、538份、539份、540份、541份、542份、543份、544份、545份、546份、547份、548份、549份、550份、551份、552份、553份、554份、555份、556份、557份、558份、559份、560份、561份、562份、563份、564份、565份、566份、567份、568份、569份、570份、571份、572份、573份、574份、575份、576份、577份、578份、579份、580份、581份、582份、583份、584份、585份、586份、587份、588份、589份、590份、591份、592份、593份、594份、595份、596份、597份、598份、599份、600份、601份、602份、603份、604份、605份、606份、607份、608 份、609份、610份、611份、612份、613份、614份、615份、616份、617份、618份、619份、620份、621份、622份、623份、624份、625份、626份、627份、628份、629份、630份、631份、632份、633份、634份、635份、636份、637份、638份、639份、640份、641份、642份、643份、644份、645份、646份、647份、648份、649份、650份、651份、652份、653份、654份、655份、656份、657份、658份、659份、660份、661份、662份、663份、664份、665份、666份、667份、668份、669份、670份、671份、672份、673份、674份、675份、676份、677份、678份、679份、680份、681份、682份、683份、684份、685份、686份、687份、688份、689份、690份、691份、692份、693份、694份、695份、696份、697份、698份、699份、700份、701份、702份、703份、704份、705份、706份、707份、708份、709份、710份、711份、712份、713份、714份、715份、716份、717份、718份、719份、720份、721份、722份、723份、724份、725份、726份、727份、728份、729份、730份、731份、732份、733份、734份、735份、736份、737份、738份、739份、740份、741份、742份、743份、744份、745份、746份、747份、748份、749份、750份、751份、752份、753份、754份、755份、756份、757份、758份、759份、760份、761份、762份、763份、764份、765份、766份、767份、768份、769份、770份、771份、772份、773份、774份、775份、776份、777份、778份、779份、780份、781份、782份、783份、784份、785份、786份、787份、788份、789份、790份、791份、792份、793份、794份、795份、796份、797份、798份、799份、800份等，該數值範圍內的其他具體點值均可選擇，或其中任意兩點間的值，在此不再一一贅述。

在一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，其包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑和表面活性劑，其中當該多肽在組成物中的重量份為1時，

該魚油在組成物中的重量份為：0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800，或其中任意兩點間的值；

該蛋白酶抑制劑在組成物中的重量份為：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210，或其中任意兩點間的值；

該促吸收劑在組成物中的重量份為：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、 200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300，或其中任意兩點間的值；和

該表面活性劑在組成物中的重量份為：1.0、1.5、2、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800，或其中任意兩點間的值。

在一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，其包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑和表面活性劑，其中當該多肽在組成物中的重量份為1時，

該魚油在組成物中的重量份為0.01-800，例如，較佳為0.02-790、0.03-780、0.04-770、0.05-760、0.06-750、0.07-740、0.08-730、0.09-720、0.1-710、0.2-700、0.3-690、0.4-680、0.5-670、0.6-660、0.7-650、0.8-640、0.9-630、1.0-620、1.5-610、2-600、2.5-590、3.0-580、3.5-570、4.0-560、4.5-550、5.0-540、5.5-530、6.0-520、6.5-510、7.0-500、7.5-490或8.0-480；

該蛋白酶抑制劑在組成物中的重量份為0.1-210，例如，較佳為0.2-200、0.3-190、0.4-180、0.5-170、0.6-160、0.7-150、0.8-140、0.9-130、1.0-120、1.5-110、2-100、2.5-90或3.0-80；

該促吸收劑在組成物中的重量份為0.1-300，例如，較佳為0.2-290、0.3-280、0.4-270、0.5-260、0.6-250、0.7-240、0.8-230、0.9-220、1.0-210、1.5-200或2-190；和

該表面活性劑在組成物中的重量份為0.01-800，例如，較佳為0.02-790、0.03-780、0.04-770、0.05-760、0.06-750、0.07-740、0.08-730、0.09-720、0.1-710、0.2-700、0.3-690、0.4-680、0.5-670、0.6-660、0.7-650、0.8-640、0.9-630、1.0-620、1.5-610、2-600、2.5-590、3.0-580、3.5-570、4.0-560、4.5-550、5.0-540、5.5-530、6.0-520、6.5-510、7.0-500、7.5-490或8.0-480。

在本發明的一個實施方案中，該口服多肽組成物在適宜條件下存儲一段時間後，其多肽含量>85%。例如，該口服多肽組成物在2℃~8℃下存儲15個月後，其多肽含量>85%、>86%、>87%、>88%、>89%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%；該口服多肽組成物在2℃~8℃下存儲18個月後，其多肽含量>85%、>86%、>87%、>88%、>89%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%；該口服多肽組成物在2℃~8℃下存儲24個月後，其多肽含量>85%、>86%、>87%、>88%、>89%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%；該口服多肽組成物在2℃~8℃下存儲30個月後，其多肽含量>85%、>86%、>87%、>88%、>89%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%；該口服多肽組成物在2℃~8℃下存儲36個月後，其多肽含量>85%、>86%、>87%、>88%、>89%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%。

在本發明的一個實施方案中，該口服多肽組成物在25℃存儲5天後，該多肽含量>85%、>90%、>91%、>95%、>98%；在25℃存儲10天後，該多肽含量>70%、>75%、>80%、>85%、90%；在25℃存儲30天後，該多肽含量>80%；存儲60天後，該多肽含量>50%、>60%、>70%、>75%。

在本發明的一個實施方案中，該口服多肽組成物在40℃存儲5天後，該多肽含量>70%、>80%；在40℃存儲10天後，該多肽含量>60%、>70%、>80%。

在本發明的一個實施方案中，該多肽組成物中的多肽的累積溶出度顯著高於現有技術。

在本發明的一個實施方案中，該多肽組成物中的大豆胰蛋白酶抑制劑的累積溶出度顯著高於現有技術。

在本發明的一個實施方案中，該口服多肽組成物以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，該多肽的累積溶出度，在2min>30%、>35%、>40%、>45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%。在5min>35%、>40%、>45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。在10min>40%、>45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。在20min>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。在30min>80%、>85%、>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。在45min>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。在60min>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。

在本發明的一個實施方案中，該口服多肽組成物以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，該大豆胰蛋白酶抑制劑的累積溶出度，在2min>40%、>45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%。在5min>15%、>20%、>30%、35%、>40%、>45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。在10min>15%、>20%、>30%、35%、40%、>45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。在20min>20%、>30%、35%、40%、>45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。在30min>40%、>45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。在45min>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。在60min>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96%、>97%、>98%。

累積溶出度的測量受各種因素的影響，數據存在一定偏差是無法避免的。本發明的累積溶出度的誤差範圍可以在±5%。

在關於多肽穩定性的上下文中，本文所用的“多肽的含量”是指多肽的實際含量占標示量的百分比；例如，對於利拉魯肽的膠囊劑而言，膠囊中利拉魯肽含量指的是

×100%。例如，一粒膠囊的處方中標示含有20mg利拉魯肽，取樣檢測，檢測結果顯示每粒膠囊中實際含有18mg利拉魯肽，則利拉魯肽含量為

。

此外，該口服多肽組成物將多肽在受試者中的生物利用度提高了至少5%、至少8%、至少10%、至少15%、至少18%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%、至少150%、至少160%、至少170%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%。

作為本發明較佳的技術方案，該口服多肽組成物中多肽的分子量為100Da~20000Da，例如可以是100Da、200Da、300Da、400Da、500Da、600Da、700Da、800Da、900Da、1000Da、1100Da、1200Da、1300Da、1400Da、1500Da、1600Da、1700Da、1800Da、1900Da、2000Da、2100Da、2200Da、2300Da、2400Da、2500Da、2600Da、2700Da、2800Da、2900Da、3000Da、3100Da、3200Da、3300Da、3400Da、3500Da、3600Da、3700Da、3800Da、3900Da、4000Da、4100Da、4200Da、4300Da、4400Da、4500Da、4600Da、4700Da、4800Da、4900Da、5000Da、5100Da、5200Da、5300Da、5400Da、5500Da、5600Da、5700Da、5800Da、5900Da、6000Da、6100Da、6200Da、6300Da、6400Da、6500Da、6600Da、6700Da、6800Da、6900Da、7000Da、7100Da、7200Da、7300Da、7400Da、7500Da、7600Da、7700Da、7800Da、7900Da、8000Da、8100Da、8200Da、8300Da、8400Da、8500Da、8600Da、8700Da、8800Da、8900Da、9000Da、9100Da、9200Da、9300Da、9400Da、9500Da、9600Da、9700Da、9800Da、9900Da、10000Da、11000Da、12000Da、13000Da、14000Da、15000Da、16000Da、17000Da、18000Da、19000Da、20000Da；或者上述數值之間的任意範圍，較佳為1000Da~20000Da，較佳為1000Da~6000Da，進一步佳為2000Da~6000Da。

在本發明的口服多肽組成物的一個實施方案中，該多肽選自胰島素、或其衍生物或類似物、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、胰高血糖素樣肽-2受體激動劑、降鈣素、生長激素、生長抑制素、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素、促性腺激素釋放激素、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、干擾素、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意一種或多種；

較佳地，該多肽選自動物胰島素、人胰島素、重組人胰島素、胰島素衍生物、胰島素類似物、胰高血糖素、艾塞那肽、貝拉魯肽、利拉魯肽、洛塞那肽、杜拉魯肽、利司那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、替度魯肽、利西拉來、降鈣素、鮭魚降鈣素、生長激素、奧曲肽、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素片段、特立帕肽、阿巴帕肽、亮丙瑞林、普羅瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、干擾素、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、醋酸蘭瑞肽、特利加壓素、安替安吉肽、奈西立肽、依替巴肽、西夫韋肽、阿托西班、骨肽、肌胺肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韋肽、緩激肽、腦啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙胺瑞林、胰酶肽原酶、多黏菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一種或多種。

較佳地，該多肽選自豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、重組人胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、低精蛋白鋅胰島素、魚精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、德穀胰島素、胰高血糖素、艾塞那肽、貝拉魯肽、利拉魯肽、洛塞那肽、杜拉魯肽、利司那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、替度魯 肽、利西拉來、降鈣素、鮭魚降鈣素、重組生長激素、奧曲肽、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素片段、特立帕肽、阿巴帕肽、亮丙瑞林、普羅瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、重組人干擾素α2b、重組人干擾素b、重組人干擾素γ、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、醋酸蘭瑞肽、特利加壓素、安替安吉肽、奈西立肽、依替巴肽、西夫韋肽、阿托西班、骨肽、肌胺肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韋肽、緩激肽、腦啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙胺瑞林、胰酶肽原酶、多黏菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一種或多種。

本發明中所述胰島素包括動物胰島素、人胰島素、重組人胰島素、胰島素原和胰島素樣化合物，胰島素樣化合物包括胰島素類似物和胰島素衍生物等。本發明所述胰島素包括速效胰島素、短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素和超長效胰島素。

本發明中所述胰島素類似物指其中一個或多個胺基酸被取代，同時保留胰島素與葡萄糖相關的一個或多個活性中的一些或全部的胰島素。

本發明中所述胰島素衍生物通常是指可以藉由化學修飾，特別是藉由一個或多個取代基的共價連接，由天然肽或其類似物製備的化合物。

本發明中所述胰島素、胰島素原、胰島素類似物和胰島素衍生物包括：(1)速效胰島素(有時也稱作“單體胰島素類似物”)，如賴脯胰島素、門冬胰島素；(2)短效胰島素(有時也稱作“常規”胰島素)；(3)中效胰島素，如低精蛋白鋅胰島素(NPH)，重組人胰島素；(4)長效(所謂的“基礎胰島素”)，魚精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素、地特胰島素等；(5)超長效胰島素；(6)移位 胰島素類似物；(7)胰島素缺失類似物；(8)衍生的胰島素；(9)衍生的胰島素類似物；(10)衍生的胰島素原；(11)人胰島素類似物複合物(例如六聚體複合物)，(12)胰島素混合物，和(13)PEG胰島素。

本發明中所述胰高血糖素樣肽-1包括短效和長效GLP-1受體激動劑。

該胰高血糖素樣肽-1包括：艾塞那肽(Exenatide)、利西拉肽(Lixisenatide)、貝拉魯肽(Benaglutide)、利拉魯肽(Liraglutide)、他司魯肽(Taspoglutid)、洛塞那肽(Loxenatide)、索馬魯肽(Semaglutide)、阿必魯肽(Albiglutide)和度拉糖肽(Dulaglutide)等。

本發明中所述胸腺肽包括胸腺肽α1、胸腺法新、胸腺素β4或胸腺五肽。需要注意的是，本發明中所述組成物中的多肽還可以替換為其他活性物質，如其他口服生物利用度較差的小分子物質。

作為本發明較佳的技術方案，該蛋白酶抑制劑的靶蛋白選自絲胺酸蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和胺基肽酶中的任意一種或多種；

較佳地，該蛋白酶抑制劑選自半胱胺酸蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、胰蛋白酶抑制劑、蘇胺酸蛋白酶抑制劑、天冬胺酸蛋白酶抑制劑和金屬蛋白酶抑制劑中的任意一種或多種；

較佳地，該蛋白酶抑制劑選自大豆胰蛋白酶抑制劑、4-(2-胺乙基)苯磺醯氟鹽酸鹽、ε-胺基己酸、抗蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白酶、抗凝血酶、α1-抗胰蛋白酶、4-脒苯基-甲磺醯氟、抑肽酶、苄脒-HCl、抑凝乳蛋白酶素、二異丙基氟-磷酸酯、亮肽素、苯甲基磺醯氟、1-氯-3-磺醯胺基-7-胺基-2-庚酮HCl、1-氯-3-磺醯胺基-4-苯基-2-丁酮、羥乙磺酸噴他脒、蛋清胰蛋白酶抑制劑、胃蛋 白酶抑制劑、α2-巨球蛋白、胍鎓、碘乙酸、鋅和鋅的螯合劑中的任意一種或多種。

本發明的一個實施方案中，該大豆胰蛋白酶抑制劑選自Kunitz胰蛋白酶抑制劑和/或Bowman-Birk胰蛋白酶抑制劑。

本發明的一個實施方案中，該至少一種促吸收劑選自乙二胺四乙酸或其鹽、N-(8-(2-羥基苯甲醯)胺基)辛酸或其鹽、水楊酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、膽酸或其鹽、脫氧膽酸或其鹽、甘胺膽酸或其鹽、牛膽酸或其鹽、烷基糖苷、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、環糊精或其衍生物、殼聚糖或其衍生物、辛酸或其鹽、癸酸或其鹽、月桂酸或其鹽、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、脂肪酸甘油三酯、卵磷脂、膽鹼和肉鹼中的任意一種或多種，較佳的，該乙二胺四乙酸鹽選自乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鉀、乙二胺四乙酸三鈉或乙二胺四乙酸四鈉。

本發明的一個實施方案中，該至少一種表面活性劑選自離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑中的任意一種或多種；

較佳地，該至少一種促吸收劑選自十二烷基硫酸銨、N-十二烷基-β-D-麥芽糖苷、十三烷基-β-D-麥芽糖苷、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、環糊精或其衍生物、殼聚糖或其衍生物、聚氧乙烯烷基硫酸鈉、月桂醇醚硫酸鈉、二辛基磺化琥珀酸鈉、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、失水山梨醇單月桂酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯單棕櫚酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、C₆-C₁₂脂肪酸甘油三酯和C₈-C₁₀脂肪酸甘油三酯中的任意一種或多種。

較佳地，該至少一種表面活性劑選自吐溫，較佳的，該至少一種表面活性劑選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80和吐溫85中的任意一種或多種。

在本發明的一個實施方案中，藉由控制該口服多肽組成物中魚油與表面活性劑的重量比，該口服多肽組成物中多肽的累積溶出度顯著提高。

在本發明的一個實施方案中，藉由控制該口服多肽組成物中魚油與表面活性劑的重量比，該口服多肽組成物中該大豆胰蛋白酶抑制劑的累積溶出度顯著提高。

在本發明的一個實施方案中，該魚油與表面活性劑的重量比為其中該魚油與表面活性劑的重量比為1：(0.2-15)，較佳為1：(0.43-9)，較佳為1：(0.43-5)，較佳為1：(0.43-3)，較佳為1：(0.43-2.33)，較佳為1：(0.43-1)，較佳為1：0.5-1：2，較佳為1：0.8-1：1.2，或上述任意兩個比值間的任意值；較佳為1：0.8-1：1.2。

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，其中該魚油與表面活性劑的重量比為1：1，或者為1：2.33，或者為1：0.43，或者為1：9。

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，該多肽選自人胰島素，該蛋白酶抑制劑選自大豆胰蛋白酶抑制劑，該促吸收劑選自乙二胺四乙酸或其鹽，該表面活性劑選自吐溫。

在一個實施方案中，本發明提供一種口服多肽組成物，該多肽選自重組人胰島素，該蛋白酶抑制劑選自大豆胰蛋白酶抑制劑，該促吸收劑選自乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二鈉，該表面活性劑選自吐溫80。

在本發明的一個實施方案中，藉由調整魚油與表面活性劑的重量比，改善所得口服多肽組成物的穩定性以及生物利用度。

如本文所用，術語“魚油”又名ω-3脂肪酸甘油三酯，英文名Omega-3-acid triglycerides，是一種從多脂魚類中提取的油脂，富含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)多種n-3系多不飽和脂肪酸。可用於提取魚油的多脂魚類包括但不限於：鯖魚、金槍魚、三文魚、鱘魚、鳳尾魚、沙丁魚、鯡魚、鱒魚。

本發明的一個實施方案中，本發明還提供一種藥物，該藥物包括如上所述的口服多肽組成物。

本發明的一個實施方案中，該藥物還包括藥學上可接受的輔料。

較佳地，該藥學上可接受的輔料還包括包衣，該包衣選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的任意一種或多種；較佳地，該藥學上可接受的輔料還包括賦形劑、崩解劑、黏成劑、矯味劑和潤滑劑中的任意一種或多種。

需要說明的是，在本揭露中包衣主要作用是讓多肽在胃腸道的特定部位釋放，如腸溶型包衣可以讓多肽在胃酸中不溶，在腸液中溶解。所屬技術領域中具有通常知識者可以根據實際需要對包衣材料進行選擇，從而實現多肽在胃腸道中的胃液或腸液中釋放。

較佳地，該賦形劑選自乳糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、乳糖澱粉複合物、乳糖纖維素複合物和甘露醇澱粉複合物中的任意一種或多種；

較佳地，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的任意一種或多種；

較佳地，該黏合劑選自澱粉漿、明膠溶液、蔗糖溶液、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種或多種；

較佳地，該潤滑劑選自硬脂富馬酸鈉、月桂醇硫酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉矽膠和滑石粉中的任意一種或多種；

較佳地，該矯味劑選自甘露醇、山梨醇、阿司帕坦、甜菊甙、三氯蔗糖、阿斯巴甜、紐甜、甜菊素、羥糖氯和香精中的任意一種或多種。

在本發明的一個實施方案中，該藥物的劑型選自片劑、丸劑、膠囊、乳劑、糖漿劑或混懸劑中的任意一種或多種。

在本發明的一個實施方案中，該口服多肽組成物或藥物是無水的。

在本發明的一個實施方案中，該口服多肽組成物，其膠囊內容物包括重組人胰島素、魚油、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉和吐溫80。膠囊內容物是混懸劑，無水的。“無水”指的是在製備本發明的口服多肽組成物過程中，未向膠囊內容物中有意添加水，但不排除膠囊內容物中的各組分從空氣吸收水。

在本發明的一個實施方案中，多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑和表面活性劑組成的體系中，該體系為混懸劑。

在本發明的一個實施方案中，多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑、表面活性劑和其它藥學上可接受的輔料組成的體系中，該體系為混懸劑。

在本發明的一個實施方案中，多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑和表面活性劑組成的體系中，該體系為非奈米體系。

在本發明的一個實施方案中，多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑、表面活性劑和其它藥學可接受的輔料組成的體系中，該體系為非奈米體系。

在本發明的一個實施方案中，多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑和表面活性劑組成的體系中，該體系為非水包油或油包水等乳劑。

在本發明的一個實施方案中，多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑、表面活性劑和其它藥學上可接受的輔料組成的體系中，該體系為非水包油或油包水等乳劑。

在本發明的一個實施方案中，多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑和表面活性劑組成的體系中，該體系為非水包油包水或油包水包油等複合乳劑。

在本發明的一個實施方案中，多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、促吸收劑、表面活性劑和其它藥學上可接受的輔料組成的體系中，該體系為非水包油包水或油包水包油等複合乳劑。

在本發明的一個實施方案中，該口服多肽組成物從腸道吸收。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含兩種或更多種不同的多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中

該兩種或更多種不同的多肽的總重量份為0.1-100；

該魚油的重量份為0.01-800；

該蛋白酶抑制劑的重量份為0.1-210；

該促吸收劑的重量份為0.1-300；和

該表面活性劑的重量份為1-800；

較佳地，

該兩種或更多種不同的多肽的總重量份為1；

該魚油的重量份為0.01-800；

該蛋白酶抑制劑的重量份為0.1-210；

該促吸收劑的重量份為0.1-300；和

該表面活性劑的重量份為1-800；

較佳地，

該兩種或更多種不同的多肽存在於同一製劑中，或者分別獨立存在於不同的製劑；

較佳地，該兩種或更多種不同的多肽選自胰島素、或其衍生物或類似物、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、胰高血糖素樣肽-2受體激動劑、降鈣素、生長激素、生長抑制素、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素、促性腺激素釋放激素、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、干擾素、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意兩種或更多種；

較佳地，該兩種或更多種不同的多肽選自動物胰島素、人胰島素、重組人胰島素、胰島素衍生物、胰島素類似物、胰高血糖素、艾塞那肽、貝拉魯 肽、利拉魯肽、洛塞那肽、杜拉魯肽、利司那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、替度魯肽、利西拉來、降鈣素、鮭魚降鈣素、生長激素、奧曲肽、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素片段、特立帕肽、阿巴帕肽、亮丙瑞林、普羅瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、干擾素、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、醋酸蘭瑞肽、特利加壓素、安替安吉肽、奈西立肽、依替巴肽、西夫韋肽、阿托西班、骨肽、肌胺肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韋肽、緩激肽、腦啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙胺瑞林、胰酶肽原酶、多黏菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意兩種或更多種

較佳地，該多肽選自豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、重組人胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、低精蛋白鋅胰島素、魚精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、德穀胰島素、胰高血糖素、艾塞那肽、貝拉魯肽、利拉魯肽、洛塞那肽、杜拉魯肽、利司那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、替度魯肽、利西拉來、降鈣素、鮭魚降鈣素、重組生長激素、奧曲肽、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素片段、特立帕肽、阿巴帕肽、亮丙瑞林、普羅瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、重組人干擾素α2b、重組人干擾素b、重組人干擾素γ、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、醋酸蘭瑞肽、特利加壓素、安替安吉肽、奈西立肽、依替巴肽、西夫韋肽、阿托西班、骨肽、肌胺肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韋肽、緩激肽、腦啡 肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙胺瑞林、胰酶肽原酶、多黏菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意兩種或更多種。

在一個實施方案中，本發明提供一種醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含兩種或更多種不同的多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中

該兩種或更多種不同的多肽的總質量分數為0.1%~10.0%；

該魚油質量分數為0.5%~40.0%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為5.0%~28.0%；

該促吸收劑質量分數為8.0%~42.0%；和

該表面活性劑質量分數為10.0%~55.0%；

較佳地，

該兩種或更多種不同的多肽的總質量分數為0.9%~4.6%；

該魚油質量分數為5.5%~34.9%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~22.6%；

該促吸收劑質量分數為12.9%~36.1%；和

該表面活性劑質量分數為15.0%~49.6%；

較佳地，

該兩種或更多種不同的多肽的總質量分數為0.9%~4.6%；

該魚油質量分數為11.9%~34.9%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~22.6%；

該促吸收劑質量分數為12.9%~36.1%；和

該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%；

較佳地，

該兩種或更多種不同的多肽的總質量分數為0.9%~4.6%；

該魚油質量分數為20.0%~34.9%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~17.2%；

該促吸收劑質量分數為12.9%~35.6%；和

該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%；

較佳地，

該兩種或更多種不同的多肽總質量分數為0.9%~4.6%；

該魚油質量分數為34.5%~34.9%；

該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~17.2%；

該促吸收劑質量分數為12.9%~35.6%；和

該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%。

在一個實施方案中，本發明提供一種該醫藥組成物，其中該魚油與表面活性劑的重量比為1：(0.2-15)，較佳為1：(0.43-9)，較佳為1：(0.43-5)，較佳為1：(0.43-3)，較佳為1：(0.43-2.33)，較佳為1：(0.43-1)，較佳為1：0.5-1：2，較佳為1：0.8-1：1.2。

在一個實施方案中，本發明提供一種醫藥組成物，其中該魚油與表面活性劑的重量比為1：1，或者為1：2.33，或者為1：0.43，或者為1：9。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了該口服多肽組成物、該藥物和該醫藥組成物在製備預防或治療糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、肝脂肪化、肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌和提高免疫的藥物中的用途。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了該口服多肽組成物、該藥物和該醫藥組成物在製備預防或治療非酒精性脂肪性肝病的藥物中的用途，其中該非酒精性脂肪性肝病選自單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了該口服多肽組成物、該藥物和該醫藥組成物在製備預防或治療非酒精性脂肪性肝病合併糖尿病、非酒精性脂肪性肝病合併腎病、非酒精性脂肪性肝病合併心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病合併肥胖症和非酒精性脂肪性肝病合併高血脂症藥物中的用途。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種治療或預防疾病的方法，其中該方法包括向有需要的受試者口服施用治療有效量的該口服多肽組成物、該藥物或醫藥組成物，其中該疾病選自糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、肝脂肪化、肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌和免疫性疾病。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種治療或預防疾病的方法，包括給予受試者口服施用該口服多肽組成物中多肽的單次劑量為8-32mg，每天1-3次，每次1-3粒；或者給予受試者口服施用該藥物中多肽的單次劑量為8-32mg，每天1-3次，每次1-3粒；或者給予受試者口服施用醫藥組成物中多肽的單次劑量為8-32mg，每天1-3次，每次1-3粒。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種治療或預防疾病的方法，包括給予受試者口服施用該口服多肽組成物中多肽的單次劑量為8mg、16mg或32mg，每天1、2次或3次，每次1粒、2粒或3粒；或者給予受試者口服施用該藥物中多肽的單次劑量為8mg、16mg或32mg，每天1、2次或3次，每次1粒、2粒或3粒；或者給予受試者口服施用醫藥組成物中多肽的單次劑量為8mg、16mg或32mg，每天1、2次或3次，每次1粒、2粒或3粒。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油和至少一種表面活性劑，該多肽的累積溶出度，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，在2min能達到20%-95%，或者39%-95%，或者48%-95%，或者83%-95%。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物還包括蛋白酶抑制劑和至少一種促吸收劑，該多肽的累積溶出度，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，在2min能達到20%-95%，或者39%-95%，或者48%-95%，或者83%-95%。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，該多肽的累積溶出度，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，在5min能達到45%-101.0%，或者57%-101.0%，或者93%-101.0%。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，該多肽的累積溶出度，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，在10min能達到57%-99.0%，或者73%-99.0%，或者96.0%-99.0%。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，該多肽的累積溶出度，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，在20min能達到75%-99%，或者94%-99%。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，該多肽的累積溶出度，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，在30min能達到91%-100%，或者96%-100%。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，該多肽的累積溶出度，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，在45min能達到96%-100%。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，該多肽的累積溶出度，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，在60min能達到96%-100%。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，其中，

該多肽為0.1-100重量份；

該魚油為0.01-800重量份；

該蛋白酶抑制劑為0.1-400重量份；

該促吸收劑為0.1-500重量份；和

該表面活性劑為1-800重量份；

或者，

該多肽為0.1-100重量份；

該魚油為0.01-800重量份；

該蛋白酶抑制劑為0.1-210重量份；

該促吸收劑為0.1-300重量份；和

該表面活性劑為1-800重量份；

或者，

該多肽為0.1-50重量份；

該魚油為0.01-600重量份；

該蛋白酶抑制劑為40-300重量份；

該促吸收劑為80-400重量份；和

該表面活性劑為50-600重量份；

或者，

該多肽為5-50重量份；

該魚油為0.01-600重量份；

該蛋白酶抑制劑為40-300重量份；

該促吸收劑為120-400重量份；和

該表面活性劑為105-450重量份；

或者，

該多肽為8-32重量份；

該魚油為0.01-320重量份；

該蛋白酶抑制劑為70-200重量份；

該促吸收劑為120-320重量份；和

該表面活性劑為105-450重量份；

或者，

該多肽為8-32重量份；

該魚油為50-320重量份；

該蛋白酶抑制劑為70-200重量份；

該促吸收劑為120-320重量份；和

該表面活性劑為105-450重量份；

或者，

該多肽為8-32重量份；

該魚油為105-320重量份；

該蛋白酶抑制劑為70-200重量份；

該促吸收劑為120-320重量份；和

該表面活性劑為105-320重量份；

或者，

該多肽為8-32重量份；

該魚油為245-320重量份；

該蛋白酶抑制劑為70-160重量份；

該促吸收劑為120-250重量份；和

該表面活性劑為105-320重量份；

或者，

該多肽為8-16重量份；

該魚油為105-320重量份；

該蛋白酶抑制劑為160-200重量份；

該促吸收劑為120-320重量份；和

該表面活性劑為245-320重量份；

或者，

該多肽為16-32重量份；

該魚油為105-245重量份；

該蛋白酶抑制劑為70-200重量份；

該促吸收劑為250-320重量份；和

該表面活性劑為105-245重量份。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，其中該多肽選自胰島素、或其衍生物或類似物、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、胰高血糖素樣肽-2受體激動劑、降鈣素、生長激素、生長抑制素、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素、促性腺激素釋放激素、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、干擾素、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意一種或多種；

較佳地，該多肽選自動物胰島素、人胰島素、重組人胰島素、胰島素衍生物、胰島素類似物、胰高血糖素、艾塞那肽、貝拉魯肽、利拉魯肽、洛塞那肽、杜拉魯肽、利司那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、替度魯肽、利西拉來、降鈣素、鮭魚降鈣素、生長激素、奧曲肽、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素片段、特立帕肽、阿巴帕肽、亮丙瑞林、普羅瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、干擾素、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、醋酸蘭瑞肽、特利加壓素、安替安吉肽、奈西立肽、依替巴肽、西夫韋肽、阿托西班、骨肽、肌胺肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韋肽、緩激肽、腦啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙胺瑞林、胰酶肽原酶、多黏菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一種或多種。

較佳地，該多肽選自豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、重組人胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、低精蛋白鋅胰島素、魚精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、德穀胰島素、胰高血糖素、艾塞那肽、貝拉魯肽、利拉魯 肽、洛塞那肽、杜拉魯肽、利司那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、替度魯肽、利西拉來、降鈣素、鮭魚降鈣素、重組生長激素、奧曲肽、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素片段、特立帕肽、阿巴帕肽、亮丙瑞林、普羅瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、重組人干擾素α2b、重組人干擾素b、重組人干擾素γ、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、醋酸蘭瑞肽、特利加壓素、安替安吉肽、奈西立肽、依替巴肽、西夫韋肽、阿托西班、骨肽、肌胺肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韋肽、緩激肽、腦啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙胺瑞林、胰酶肽原酶、多黏菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一種或多種。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，其中該蛋白酶抑制劑的靶蛋白選自絲胺酸蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和胺基肽酶中的任意一種或多種；

較佳地，該蛋白酶抑制劑選自半胱胺酸蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、胰蛋白酶抑制劑、蘇胺酸蛋白酶抑制劑、天冬胺酸蛋白酶抑制劑和金屬蛋白酶抑制劑中的任意一種或多種；

較佳地，該蛋白酶抑制劑選自大豆胰蛋白酶抑制劑、4-(2-胺乙基)苯磺醯氟鹽酸鹽、ε-胺基己酸、抗蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白酶、抗凝血酶、α1-抗胰蛋白酶、4-脒苯基-甲磺醯氟、抑肽酶、苄脒-HCl、抑凝乳蛋白酶素、二異丙基氟-磷酸酯、亮肽素、苯甲基磺醯氟、1-氯-3-磺醯胺基-7-胺基-2-庚酮HCl、1-氯-3-磺醯胺基-4-苯基-2-丁酮、羥乙磺酸噴他脒、蛋清胰蛋白酶抑制劑、胃蛋 白酶抑制劑、α2-巨球蛋白、胍鎓、碘乙酸、鋅和鋅的螯合劑中的任意一種或多種。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，其中該至少一種促吸收劑選自乙二胺四乙酸或其鹽、N-(8-(2-羥基苯甲醯)胺基)辛酸或其鹽、水楊酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、膽酸或其鹽、脫氧膽酸或其鹽、甘胺膽酸或其鹽、牛膽酸或其鹽、烷基糖苷、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、環糊精或其衍生物、殼聚糖或其衍生物、辛酸或其鹽、癸酸或其鹽、月桂酸或其鹽、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、脂肪酸甘油三酯、卵磷脂、膽鹼和肉鹼中的任意一種或多種。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，其中該至少一種表面活性劑選自離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑中的任意一種或多種；

較佳地，該至少一種表面活性劑選自十二烷基硫酸銨、N-十二烷基-β-D-麥芽糖苷、十三烷基-β-D-麥芽糖苷、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、環糊精或其衍生物、殼聚糖或其衍生物、聚氧乙烯烷基硫酸鈉、月桂醇醚硫酸鈉、二辛基磺化琥珀酸鈉、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、失水山梨醇單月桂酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯單棕櫚酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、C₆-C₁₂脂肪酸甘油三酯和C₈-C₁₀脂肪酸甘油三酯中的任意一種或多種；

較佳地，該至少一種表面活性劑選自吐溫，較佳地，該至少一種表面活性劑選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80和吐溫85中的任意一種或多種。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種口服多肽組成物，其中該魚油與表面活性劑的重量比為1：(0.2-15)，較佳為1：(0.43-9)，較佳為1：(0.43-5)，較佳為1：(0.43-3)，較佳為1：(0.43-2.33)，較佳為1：(0.43-1)。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種治療或預防疾病的方法，其中該方法包括向有需要的受試者口服施用治療有效量的該口服多肽組成物、該藥物或醫藥組成物，其中該疾病選自非酒精性脂肪性肝病。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了一種治療或預防疾病的方法，其中該方法包括向有需要的受試者口服施用治療有效量的該口服多肽組成物、該藥物或醫藥組成物，其中該疾病選自非酒精性脂肪性肝病合併糖尿病、非酒精性脂肪性肝病合併腎病、非酒精性脂肪性肝病合併心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病合併肥胖症和非酒精性脂肪性肝病合併高血脂症。

相比於現有技術，本發明的有益效果為：

本發明提供一種口服多肽組成物，該口服多肽組成物能夠提高多肽藥物體外的穩定性和生物利用度，實現口服給藥。

本發明提供一種口服多肽組成物，該口服多肽組成物能夠顯著提高多肽的累積溶出度。

下面結合圖式並藉由具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案，但下述的實例僅僅是本發明的簡易例子，並不代表或限制本發明的申請專利範圍，本發明的保護範圍以申請專利範圍為準。

以下實施例中，若無特殊說明，所用試劑及耗材均購自本領域常規試劑廠商；若無特殊說明，所用實驗方法和技術手段均為本領域常規的方法和手段。

例如，重組人胰島素可以從合肥天麥生物科技發展有限公司採購，魚油可以採購符合歐洲藥典EP10.8的ω-3脂肪酸甘油三酯(英文名Omega-3-acid triglycerides)質量標準的魚油，大豆胰蛋白酶抑制劑可以從Sigma-Aldrich採購，乙二胺四乙酸二鈉可以從上海阿拉丁生化科技股份有限公司採購，吐溫80可以從Sigma-Aldrich採購。

實施例1

本實施例提供一種口服多肽組成物，該口服多肽組成物中含有的重組人胰島素、魚油、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉和吐溫80的質量比為1：40：20：15：40，其中重組人胰島素的質量為8mg。

製備方法：分別稱取8mg重組人胰島素、320mg魚油、160mg大豆胰蛋白酶抑制劑、120mg乙二胺四乙酸二鈉和320mg吐溫80；再將上述稱取好的重組人胰島素、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉混合，加入稱取好的魚油和吐溫80，混合均勻，裝入一粒明膠膠囊中，膠囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、40mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，將上述包衣材料用適量二氯甲烷和異丙醇溶解，得到包衣液，將包衣液噴霧到膠囊表面，得到口服多肽組成物。

本實施例製備得到的口服多肽組成物，其膠囊內容物包括重組人胰島素、魚油、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉和吐溫80。膠囊內容 物是混懸劑，無水的。“無水”指的是在製備本實施例的口服多肽組成物過程中，未向膠囊內容物中有意添加水，但不排除膠囊內容物中的各組分從空氣吸收水。

藉由計算可知，本實施例得到的口服多肽組成物，重組人胰島素的質量分數為0.9%，魚油的質量分數為34.5%，大豆胰蛋白酶抑制劑的質量分數為17.2%、乙二胺四乙酸二鈉的質量分數為12.9%，吐溫80的質量分數為34.5%。

實施例2

本實施例提供一種口服多肽組成物，該口服多肽組成物中含有的重組人胰島素、魚油、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉和吐溫80，其中重組人胰島素的質量為16mg。

製備方法：分別稱取16mg重組人胰島素、105mg魚油、200mg大豆胰蛋白酶抑制劑、320mg乙二胺四乙酸二鈉和245mg吐溫80；再將上述稱取好的重組人胰島素、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉混合，加入稱取好的魚油和吐溫80，混合均勻，裝入一粒明膠膠囊中，膠囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、30mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，將上述包衣材料用適量二氯甲烷和異丙醇溶解，得到包衣液，將包衣液噴霧到膠囊表面，得到口服多肽組成物。

本實施例製備得到的口服多肽組成物，其膠囊內容物包括重組人胰島素、魚油、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉和吐溫80。膠囊內容物是混懸劑，無水的。“無水”指的是在製備本實施例的口服多肽組成物過程中，未向膠囊內容物中有意添加水，但不排除膠囊內容物中的各組分從空氣吸收水。

藉由計算可知，本實施例得到的口服多肽組成物，重組人胰島素的質量分數為1.8%，魚油的質量分數為11.9%，大豆胰蛋白酶抑制劑的質量分數為22.6%、乙二胺四乙酸二鈉的質量分數為36.1%，吐溫80的質量分數為27.7%。

實施例3

本實施例提供一種口服多肽組成物，該口服多肽組成物中含有的重組人胰島素、魚油、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉和吐溫80，其中重組人胰島素的質量為32mg。

製備方法：分別稱取32mg重組人胰島素、245mg魚油、70mg大豆胰蛋白酶抑制劑、250mg乙二胺四乙酸二鈉和105mg吐溫80；再將上述稱取好的重組人胰島素、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉混合，加入稱取好的魚油和吐溫80，混合均勻，裝入一粒明膠膠囊中，膠囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、30mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，將上述包衣材料用適量二氯甲烷和異丙醇溶解，得到包衣液，將包衣液噴霧到膠囊表面，得到口服多肽組成物。

本實施例製備得到的口服多肽組成物，其膠囊內容物包括重組人胰島素、魚油、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉和吐溫80。膠囊內容物是混懸劑，無水的。“無水”指的是在製備本實施例的口服多肽組成物過程中，未向膠囊內容物中有意添加水，但不排除膠囊內容物中的各組分從空氣吸收水。

藉由計算可知，本實施例得到的口服多肽組成物，重組人胰島素的質量分數為4.6%，魚油的質量分數為34.9%，大豆胰蛋白酶抑制劑的質量分 數為10.0%、乙二胺四乙酸二鈉的質量分數為35.6%，吐溫80的質量分數為15.0%。

實施例4

本實施例提供一種口服多肽組成物，該口服多肽組成物中含有的重組人胰島素、魚油、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉和吐溫80，其中重組人胰島素的質量為8mg。

製備方法：分別稱取8mg重組人胰島素、50mg魚油、100mg大豆胰蛋白酶抑制劑、300mg乙二胺四乙酸二鈉和450mg吐溫80；再將上述稱取好的重組人胰島素、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉混合，加入稱取好的魚油和吐溫80，混合均勻，裝入一粒明膠膠囊中，膠囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、30mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，將上述包衣材料用適量二氯甲烷和異丙醇溶解，得到包衣液，將包衣液噴霧到膠囊表面，得到口服多肽組成物。

本實施例製備得到的口服多肽組成物，其膠囊內容物包括重組人胰島素、魚油、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉和吐溫80。膠囊內容物是混懸劑，無水的。“無水”指的是在製備本實施例的口服多肽組成物過程中，未向膠囊內容物中有意添加水，但不排除膠囊內容物中的各組分從空氣吸收水。

藉由計算可知，本實施例得到的口服多肽組成物，重組人胰島素的質量分數為0.9%，魚油的質量分數為5.5%，大豆胰蛋白酶抑制劑的質量分數為11.0%、乙二胺四乙酸二鈉的質量分數為33.0%，吐溫80的質量分數為49.6%。

實施例5-對比例

本實施例提供一種口服多肽組成物，該口服多肽組成物中含有的重組人胰島素、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉和吐溫80，其中重組人胰島素的質量為16mg。

製備方法：分別稱取16mg重組人胰島素、200mg大豆胰蛋白酶抑制劑、320mg乙二胺四乙酸二鈉和350mg吐溫80；再將上述稱取好的重組人胰島素、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉混合，加入稱取好的吐溫80，混合均勻，裝入一粒明膠膠囊中，膠囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、30mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，將上述包衣材料用適量二氯甲烷和異丙醇溶解，得到包衣液，將包衣液噴霧到膠囊表面，得到口服多肽組成物。

實施例6-對比例

本實施例提供一種口服多肽組成物，該口服多肽組成物中含有的重組人胰島素、魚油、大豆胰蛋白酶抑制劑和乙二胺四乙酸二鈉，其中重組人胰島素的質量為16mg。

製備方法：分別稱取16mg重組人胰島素、350mg魚油、200mg大豆胰蛋白酶抑制劑和320mg乙二胺四乙酸二鈉；再將上述稱取好的重組人胰島素、大豆胰蛋白酶抑制劑、乙二胺四乙酸二鈉混合，加入稱取好的魚油，混合均勻，裝入一粒明膠膠囊中，膠囊包衣，包衣材料包括40mg Eudragit L-100、30mg滑石粉、5mg聚乙二醇6000，將上述包衣材料用適量二氯甲烷和異丙醇溶解，得到包衣液，將包衣液噴霧到膠囊表面，得到口服多肽組成物。

實施例7

穩定性試驗

採用HPLC分別檢測實施例1、實施例2、實施例3和實施例4的口服多肽組成物在25℃下放置第0天、第5天、第10天、第30天、第60天中重組人胰島素的含量，每種口服多肽組成物在每個時間點檢測3份樣品，所得結果如表1所示，表1的含量為每個時間點的三份樣品的平均值。

表1 25℃重組人胰島素穩定性數據

“重組人胰島素含量”是指重組人胰島素的實際含量占標示量的百分比。例如，口服多肽組成物中重組人胰島素的標示量8mg，放置後，取3份樣品，HPLC檢測，計算得到實際含有重組人胰島素(平均值)為4.8mg，則該口服多肽組成物中重組人胰島素的含量為

。

重組人胰島素的含量HPLC條件：

色譜管柱：十八烷基矽烷鍵合矽膠；

流動相A：0.1M硫酸鈉緩衝液(pH4.8)600mL，乙腈100mL，水300mL；

流動相B：0.1M硫酸鈉緩衝液100mL(pH4.8)，乙腈600mL，水300mL；

流速：1.0ml/min；管柱溫度35℃；檢測波長UV 214nm；進樣量20μl。

梯度沖提表如下：

表1.1 梯度沖提表

由表1可知，口服多肽組成物在25℃，放置5天，重組人胰島素的含量基本未變；放置10天，重組人胰島素的含量大於95%，放置30天，重組人胰島素的含量大於83%；放置60天，重組人胰島素的含量大於62%。

採用HPLC分別檢測實施例1、實施例2、實施例3和實施例4的口服多肽組成物在40℃下放置第0天、第5天、第10天中重組人胰島素的含量，每種口服多肽組成物在每個時間點檢測3份樣品，所得結果如表2所示，表2的含量為每個時間點的三份樣品的平均值。

表2 40℃重組人胰島素穩定性數據

由表2可知，口服多肽組成物在40℃，放置5天，重組人胰島素的含量大於84%；放置10天，重組人胰島素的含量大於75%。

實施例8

溶出度試驗

按照中國藥典2020版四部通則0931第二法規定的溶出度測定法，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，取實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5和實施例6製備的口服多肽組成物的內容物，分別倒入不同的溶出杯中，在上述溶出介質中溶解，轉速為每分鐘50轉，溶出介質溫度恆定在37℃±0.5℃，進行溶出試驗。在0min、2min、5min、10min、20min、30min、45min和60min取樣，用HPLC測重組人胰島素含量。累積溶出度數據見表3。

表3 重組人胰島素累積溶出度數據

重組人胰島素的含量HPLC條件：

色譜管柱：十八烷基矽烷鍵合矽膠；

流動相A：0.1M硫酸鈉緩衝液(pH4.8)600mL，乙腈100mL，水300mL；

流動相B：0.1M硫酸鈉緩衝液100mL(pH4.8)，乙腈600mL，水300mL；

流速：1.0ml/min；管柱溫度35℃；檢測波長UV 214nm；進樣量20μl。

梯度沖提表如下：

表3.1 梯度沖提表

從表3中，可以看出，

實施例4的口服多肽組成物，30min的累積溶出度大於90%，45min基本溶出完全。

實施例2的口服多肽組成物，20min的累積溶出度大於90%，30min基本溶出完全。

實施例1和實施例3的口服多肽組成物，2min的累積溶出度大於80%，5min的累積溶出度大於90%，10min基本溶出完全。

溶出度試驗

按照中國藥典2020版四部通則0931第二法規定的溶出度測定法，以pH6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，取實施例1、實施例2、實施例3、實施例4製備的口服多肽組成物的內容物，分別倒入不同的溶出杯中，在上述溶出介質中溶解，轉速為每分鐘50轉，溶出介質溫度恆定在37℃±0.5℃，進行溶出試驗。在 0min、2min、5min、10min、20min、30min、45min和60min取樣，用HPLC測大豆胰蛋白酶抑制劑含量。累積溶出度數據見表4。

表4 大豆胰蛋白酶抑制劑累積溶出度數據

大豆胰蛋白酶抑制劑含量HPLC條件：

流動相A：水-乙腈-三氟乙酸(95ml：5ml：0.05ml)；

流動相B：水-乙腈-三氟乙酸(10ml：90ml：0.05ml)；

色譜管柱：C18；

流速：1mL/min；

管柱溫度：40℃；

檢測器：UV 214nm；

進樣量：20μL；

梯度沖提表如下：

表4.1 梯度沖提表

實施例9

動物試驗

將實施例1-4製備得到的口服多肽組成物進行動物試驗

(1)實驗動物

Beagle犬，雄性，8-10kg。

(2)動物分組、給藥設計

組別設計：試驗設置4個組，分別為低劑量組1、中劑量組、高劑量組、低劑量組2；

動物數量：每個給藥組共8隻，雄性；

試驗方法：共進行2輪試驗，每輪試驗4組，每組4隻；沖提期設為48h；

分組方法：根據體重進行隨機分組。具體分組信息見表5。

表5 劑量和分組信息表

[2]第1輪試驗結束後，沖提48h後，隨機分組後進行第2輪試驗；

[3]給藥前隔夜禁食12h以上。

(3)給藥方法

低劑量組1、中劑量組、高劑量組和低劑量組2

給藥途徑：口服；

給藥頻率：給藥1次；

給藥數量：1粒；

(4)血糖檢測

給藥前、給藥後採集前肢靜脈，用血糖儀檢測血糖。

結論：

低劑量組1動物於0.667h開始出現血糖降低，至2.5h血糖恢復正常，於1.33h達到最大降糖效果，最大降糖率為49.72%；

中劑量組動物於1.00h開始出現血糖降低，至2.75h血糖恢復正常，於1.33h達到最大降糖效果，最大降糖率為53.41%；

高劑量組動物於0.667h開始出現血糖降低，至3.5h血糖恢復正常，於1.75h達到最大降糖效果，最大降糖率為61.18%；

低劑量組2動物於0.667h開始出現血糖降低，至2.5h血糖恢復正常，於1.33h達到最大降糖效果，最大降糖率為50.23%。

降糖率計算：(各時間點血糖平均值-0h血糖值)/0h血糖值。

申請人聲明，以上所述僅為本發明的較佳實施例，僅用於說明本發明的技術方案，並非用於限定本發明的保護範圍。凡在本發明的精神和原則之內所做的任何修改、等同替換或改進等，均包含在本發明的保護範圍內。

Claims (31)

1. 一種口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，

   該多肽為0.1-100重量份；

   該魚油為0.01-800重量份；

   該蛋白酶抑制劑為0.1-210重量份；

   該促吸收劑為0.1-320重量份；和

   該表面活性劑為1-800重量份；

   較佳地，

   該多肽為5-50重量份；

   該魚油為30-400重量份；

   該蛋白酶抑制劑為40-210重量份；

   該促吸收劑為60-320重量份；和

   該表面活性劑為50-550重量份；

   較佳地，

   該多肽為8-32重量份；

   該魚油為50-320重量份；

   該蛋白酶抑制劑為70-200重量份；

   該促吸收劑為120-320重量份；和

   該表面活性劑為105-450重量份；

   較佳地，

   該多肽為8-32重量份；

   該魚油為105-320重量份；

   該蛋白酶抑制劑為70-200重量份；

   該促吸收劑為120-320重量份；和

   該表面活性劑為105-320重量份；

   較佳地，

   該多肽為8-32重量份；

   該魚油為245-320重量份；

   該蛋白酶抑制劑為70-160重量份；

   該促吸收劑為120-250重量份；和

   該表面活性劑為105-320重量份。
2. 如請求項1所述的口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，

   該多肽為1重量份；

   該魚油為0.01-800重量份；

   該蛋白酶抑制劑為0.1-210重量份；

   該促吸收劑為0.1-300重量份；和

   該表面活性劑為1-800重量份；

   較佳地，

   該多肽為1重量份；

   該魚油為3-50重量份；

   該蛋白酶抑制劑1-30重量份；

   該促吸收劑為5-50重量份；和

   該表面活性劑為3-65重量份；

   較佳地，

   該多肽為1重量份；

   該魚油為6.3-40重量份；

   該蛋白酶抑制劑為2.2-20重量份；

   該促吸收劑為7.8-37.5重量份；和

   該表面活性劑為3.3-56.3重量份；

   較佳地，

   該多肽為1重量份；

   該魚油為6.6-40重量份；

   該蛋白酶抑制劑為2.2-20重量份；

   該促吸收劑為7.8-20重量份；和

   該表面活性劑為3.3-40重量份；

   較佳地，

   該多肽為1重量份；

   該魚油為7.7-40重量份；

   該蛋白酶抑制劑為2.2-20重量份；

   該促吸收劑為7.8-15重量份；和

   該表面活性劑為3.3-40重量份。
3. 如請求項1所述的口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，

   該多肽質量分數為0.1%~10.0%；

   該魚油質量分數為0.5%~40.0%；

   該蛋白酶抑制劑質量分數為5.0%~28.0%；

   該促吸收劑質量分數為8.0%~42.0%；和

   該表面活性劑質量分數為10.0%~55.0%；

   較佳地，

   該多肽質量分數為0.9%~4.6%；

   該魚油質量分數為5.5%~34.9%；

   該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~22.6%；

   該促吸收劑質量分數為12.9%~36.1%；和

   該表面活性劑質量分數為15.0%~49.6%；

   較佳地，

   該多肽質量分數為0.9%~4.6%；

   該魚油質量分數為11.9%~34.9%；

   該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~22.6%；

   該促吸收劑質量分數為12.9%~36.1%；和

   該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%；

   較佳地，

   該多肽質量分數為0.9%~4.6%；

   該魚油質量分數為20.0%~34.9%；

   該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~17.2%；

   該促吸收劑質量分數為12.9%~35.6%；和

   該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%；

   較佳地，

   該多肽質量分數為0.9%~4.6%；

   該魚油質量分數為34.5%~34.9%；

   該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~17.2%；

   該促吸收劑質量分數為12.9%~35.6%；和

   該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%；

   較佳地，

   該多肽質量分數為0.9%~1.8%；

   該魚油質量分數為11.9%~34.5%；

   該蛋白酶抑制劑質量分數為17.2%~22.6%；

   該促吸收劑質量分數為12.9%~36.1%；和

   該表面活性劑質量分數為27.7%~34.5%；

   較佳地，

   該多肽質量分數為1.8%~4.6%；

   該魚油質量分數為11.9%~34.9%；

   該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~22.6%；

   該促吸收劑質量分數為35.6%~36.1%；和

   該表面活性劑質量分數為15.0%~27.7%。
4. 如請求項1所述的口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，在單位劑型中，

   該多肽為8-32mg；

   該魚油為50-320mg；

   該蛋白酶抑制劑為70-200mg；

   該促吸收劑為120-320mg；和

   該表面活性劑為105-450mg；

   較佳地，

   該多肽為8-32mg；

   該魚油為105-320mg；

   該蛋白酶抑制劑為70-200mg；

   該促吸收劑為120-320mg；和

   該表面活性劑為105-320mg；

   較佳地，

   該多肽為8-32mg；

   該魚油為245-320mg；

   該蛋白酶抑制劑為70-160mg；

   該促吸收劑為120-250mg；和

   該表面活性劑為105-320mg。
5. 如請求項1所述的口服多肽組成物，其中該口服多肽組成物包含多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中，在單位劑型中，

   該多肽為8mg；

   該魚油為320mg；

   該蛋白酶抑制劑為160mg；

   該促吸收劑為120mg；和

   該表面活性劑為320mg；

   或者，

   該多肽為16mg；

   該魚油為105mg；

   該蛋白酶抑制劑為200mg；

   該促吸收劑為320mg；和

   該表面活性劑為245mg；

   或者，

   該多肽為32mg；

   該魚油為245mg；

   該蛋白酶抑制劑為70mg；

   該促吸收劑為250mg；和

   該表面活性劑為105mg；

   或者，

   該多肽為8mg；

   該魚油為50mg；

   該蛋白酶抑制劑為100mg；

   該促吸收劑為300mg；和

   該表面活性劑為450mg。
6. 如請求項1所述的口服多肽組成物，其中該多肽的分子量為100Da~20000Da，較佳為1000Da~20000Da，更佳為1000Da~6000Da，進一步佳為2000Da~6000Da。
7. 如請求項1所述的口服多肽組成物，其中該多肽選自胰島素、或其衍生物或類似物、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、胰高血糖素樣肽-2受體激動劑、降鈣素、生長激素、生長抑制素、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素、促性腺激素釋放激素、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、干擾素、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意一種或多種；

   較佳地，該多肽選自動物胰島素、人胰島素、重組人胰島素、胰島素衍生物、胰島素類似物、胰高血糖素、艾塞那肽、貝拉魯肽、利拉魯肽、洛塞那肽、杜拉魯肽、利司那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、替度魯肽、利西拉來、降鈣素、鮭魚降鈣素、生長激素、奧曲肽、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素片段、特立帕肽、阿巴帕肽、亮丙瑞林、普羅瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、干擾素、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、醋酸蘭瑞肽、特利加壓素、安替安吉肽、奈西立肽、依替巴肽、西夫韋肽、阿托西班、骨肽、肌胺肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韋肽、緩激肽、腦啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙胺瑞林、胰酶肽原酶、多黏菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一種或多種；

   較佳地，該多肽選自豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、重組人胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、低精蛋白鋅胰島素、魚精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素、地 特胰島素、德穀胰島素、胰高血糖素、艾塞那肽、貝拉魯肽、利拉魯肽、洛塞那肽、杜拉魯肽、利司那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、替度魯肽、利西拉來、降鈣素、鮭魚降鈣素、重組生長激素、奧曲肽、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素片段、特立帕肽、阿巴帕肽、亮丙瑞林、普羅瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、重組人干擾素α2b、重組人干擾素b、重組人干擾素γ、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、醋酸蘭瑞肽、特利加壓素、安替安吉肽、奈西立肽、依替巴肽、西夫韋肽、阿托西班、骨肽、肌胺肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韋肽、緩激肽、腦啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙胺瑞林、胰酶肽原酶、多黏菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意一種或多種。
8. 如請求項1所述的口服多肽組成物，其中該蛋白酶抑制劑的靶蛋白選自絲胺酸蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和胺基肽酶中的任意一種或多種；

   較佳地，該蛋白酶抑制劑選自半胱胺酸蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、胰蛋白酶抑制劑、蘇胺酸蛋白酶抑制劑、天冬胺酸蛋白酶抑制劑和金屬蛋白酶抑制劑中的任意一種或多種；

   較佳地，該蛋白酶抑制劑選自大豆胰蛋白酶抑制劑、4-(2-胺乙基)苯磺醯氟鹽酸鹽、ε-胺基己酸、抗蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白酶、抗凝血酶、α1-抗胰蛋白酶、4-脒苯基-甲磺醯氟、抑肽酶、苄脒-HCl、抑凝乳蛋白酶素、二異丙基氟-磷酸酯、亮肽素、苯甲基磺醯氟、1-氯-3-磺醯胺基-7-胺基-2-庚酮HCl、1-氯-3- 磺醯胺基-4-苯基-2-丁酮、羥乙磺酸噴他脒、蛋清胰蛋白酶抑制劑、胃蛋白酶抑制劑、α2-巨球蛋白、胍鎓、碘乙酸、鋅和鋅的螯合劑中的任意一種或多種。
9. 如請求項1所述的口服多肽組成物，其中該至少一種促吸收劑選自乙二胺四乙酸或其鹽、N-(8-(2-羥基苯甲醯)胺基)辛酸或其鹽、水楊酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、膽酸或其鹽、脫氧膽酸或其鹽、甘胺膽酸或其鹽、牛膽酸或其鹽、烷基糖苷、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、環糊精或其衍生物、殼聚糖或其衍生物、辛酸或其鹽、癸酸或其鹽、月桂酸或其鹽、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、脂肪酸甘油三酯、卵磷脂、膽鹼和肉鹼中的任意一種或多種，較佳的，該乙二胺四乙酸鹽選自乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鉀、乙二胺四乙酸三鈉或乙二胺四乙酸四鈉。
10. 如請求項1所述的口服多肽組成物，其中該至少一種表面活性劑選自離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑中的任意一種或多種；

    較佳地，該至少一種表面活性劑選自十二烷基硫酸銨、N-十二烷基-β-D-麥芽糖苷、十三烷基-β-D-麥芽糖苷、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、環糊精或其衍生物、殼聚糖或其衍生物、聚氧乙烯烷基硫酸鈉、月桂醇醚硫酸鈉、二辛基磺化琥珀酸鈉、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、失水山梨醇單月桂酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯單棕櫚酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、C₆-C₁₂脂肪酸甘油三酯和C₈-C₁₀脂肪酸甘油三酯中的任意一種或多種；

    較佳地，該至少一種表面活性劑選自吐溫，較佳的，該至少一種表面活性劑選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80和吐溫85中的任意一種或多種。
11. 如請求項1至10中任一項所述的口服多肽組成物，其中該魚油與表面活性劑的重量比為1：(0.2-15)，較佳為1：(0.43-9)，較佳為1：(0.43-5)，較佳為1：(0.43-3)，較佳為1：(0.43-2.33)，較佳為1：(0.43-1)。
12. 如請求項1至10中任一項所述的口服多肽組成物，其中該魚油與表面活性劑的重量比為1：1，或者為1：2.33，或者為1：0.43，或者為1：9。
13. 如請求項1至10中任一項所述的口服多肽組成物，其中該多肽選自人胰島素，該蛋白酶抑制劑選自大豆胰蛋白酶抑制劑，該促吸收劑選自乙二胺四乙酸或其鹽，該表面活性劑選自吐溫。
14. 如請求項1至10中任一項所述的口服多肽組成物，其中該多肽選自重組人胰島素，該蛋白酶抑制劑選自大豆胰蛋白酶抑制劑，該促吸收劑選自乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二鈉，該表面活性劑選自吐溫80。
15. 一種藥物，其中該藥物包括如請求項1至14中任一項所述的口服多肽組成物；較佳的，該藥物還包括藥學上可接受的輔料。
16. 如請求項15所述的藥物，其中該藥學上可接受的輔料包括包衣，該包衣選自胃溶型包衣和/或腸溶型包衣；

    較佳的，該包衣選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的任意一種或多種。
17. 如請求項16所述的藥物，其中該藥學上可接受的輔料還包括賦形劑、崩解劑、黏合劑、矯味劑和潤滑劑中的任意一種或多種；

    較佳地，該賦形劑選自乳糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、乳糖澱粉複合物、乳糖纖維素複合物和甘露醇澱粉複合物中的任意一種或多種；

    較佳地，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的任意一種或多種；

    較佳地，該黏合劑選自澱粉漿、明膠溶液、蔗糖溶液、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種或多種；

    較佳地，該潤滑劑選自硬脂富馬酸鈉、月桂醇硫酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉矽膠和滑石粉中的任意一種或多種；

    較佳地，該矯味劑選自甘露醇、山梨醇、阿司帕坦、甜菊甙、三氯蔗糖、阿斯巴甜、紐甜、甜菊素、羥糖氯和香精中的任意一種或多種。
18. 如請求項15至17中任一項所述的藥物，其中該藥物製備成選自片劑、丸劑、膠囊、乳劑、糖漿劑或混懸劑中的任意一種或多種的劑型。
19. 如請求項15至17中任一項所述的藥物，其中該藥物是無水的。
20. 一種醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含兩種或更多種不同的多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中

    該兩種或更多種不同的多肽的總重量份為0.1-100；

    該魚油的重量份為0.01-800；

    該蛋白酶抑制劑的重量份為0.1-210；

    該促吸收劑的重量份為0.1-300；和

    該表面活性劑的重量份為1-800；

    較佳地，

    該兩種或更多種不同的多肽的總重量份為1；

    該魚油的重量份為0.01-800；

    該蛋白酶抑制劑的重量份為0.1-210；

    該促吸收劑的重量份為0.1-300；和

    該表面活性劑的重量份為1-800；

    較佳地，

    該兩種或更多種不同的多肽存在於同一製劑中，或者分別獨立存在於不同的製劑；

    較佳地，該兩種或更多種不同的多肽選自胰島素、或其衍生物或類似物、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、胰高血糖素樣肽-2受體激動劑、降鈣素、生長激素、生長抑制素、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素、促性腺激素釋放激素、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、干擾素、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、谷胱甘肽和胸腺肽中的任意兩種或更多種；

    更佳地，該兩種或更多種不同的多肽選自動物胰島素、人胰島素、重組人胰島素、胰島素衍生物、胰島素類似物、胰高血糖素、艾塞那肽、貝拉魯肽、利拉魯肽、洛塞那肽、杜拉魯肽、利司那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、替度魯肽、利西拉來、降鈣素、鮭魚降鈣素、生長激素、奧曲肽、促甲狀腺激素釋放 激素、甲狀旁腺激素片段、特立帕肽、阿巴帕肽、亮丙瑞林、普羅瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、干擾素、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、醋酸蘭瑞肽、特利加壓素、安替安吉肽、奈西立肽、依替巴肽、西夫韋肽、阿托西班、骨肽、肌胺肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韋肽、緩激肽、腦啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙胺瑞林、胰酶肽原酶、多黏菌素、舍雷肽醇、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意兩種或更多種；

    較佳地，該兩種或更多種不同的多肽選自豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、重組人胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、低精蛋白鋅胰島素、魚精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、德穀胰島素、胰高血糖素、艾塞那肽、貝拉魯肽、利拉魯肽、洛塞那肽、杜拉魯肽、利司那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、替度魯肽、利西拉來、降鈣素、鮭魚降鈣素、重組生長激素、奧曲肽、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀旁腺激素片段、特立帕肽、阿巴帕肽、亮丙瑞林、普羅瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、替莫瑞林、可的瑞林、肝素、粒細胞集落刺激因子、前列腺素、環孢素、重組人干擾素α2b、重組人干擾素b、重組人干擾素γ、血管升壓素、萬古黴素、紅細胞生成素、醋酸蘭瑞肽、特利加壓素、安替安吉肽、奈西立肽、依替巴肽、西夫韋肽、阿托西班、骨肽、肌胺肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韋肽、緩激肽、腦啡肽、那西肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、抑肽酶、丙胺瑞林、胰酶肽原酶、多黏菌素、舍雷肽酶、胸腺肽α1、胸腺五肽和胸腺法新中的任意兩種或更多種。
21. 如請求項20所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含兩種或更多種不同的多肽、魚油、蛋白酶抑制劑、至少一種促吸收劑和至少一種表面活性劑；其中

    該兩種或更多種不同的多肽的總質量分數為0.1%~10.0%；

    該魚油質量分數為0.5%~40.0%；

    該蛋白酶抑制劑質量分數為5.0%~28.0%；

    該促吸收劑質量分數為8.0%~42.0%；和

    該表面活性劑質量分數為10.0%~55.0%；

    較佳地，

    該兩種或更多種不同的多肽的總質量分數為0.9%~4.6%；

    該魚油質量分數為5.5%~34.9%；

    該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~22.6%；

    該促吸收劑質量分數為12.9%~36.1%；和

    該表面活性劑質量分數為15.0%~49.6%；

    較佳地，

    該兩種或更多種不同的多肽的總質量分數為0.9%~4.6%；

    該魚油質量分數為11.9%~34.9%；

    該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~22.6%；

    該促吸收劑質量分數為12.9%~36.1%；和

    該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%；

    較佳地，

    該兩種或更多種不同的多肽的總質量分數為0.9%~4.6%；

    該魚油質量分數為20.0%~34.9%；

    該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~17.2%；

    該促吸收劑質量分數為12.9%~35.6%；和

    該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%；

    較佳地，

    該兩種或更多種不同的多肽總質量分數為0.9%~4.6%；

    該魚油質量分數為34.5%~34.9%；

    該蛋白酶抑制劑質量分數為10.0%~17.2%；

    該促吸收劑質量分數為12.9%~35.6%；和

    該表面活性劑質量分數為15.0%~34.5%。
22. 如請求項21所述的醫藥組成物，其中該魚油與表面活性劑的重量比為1：(0.2-15)，較佳為1：(0.43-9)，較佳為1：(0.43-5)，較佳為1：(0.43-3)，較佳為1：(0.43-2.33)，較佳為1：(0.43-1)。
23. 如請求項21所述的醫藥組成物，其中該魚油與表面活性劑的重量比為1：1，或者為1：2.33，或者為1：0.43，或者為1：9。
24. 一種如請求項1至14中任一項所述的口服多肽組成物、如請求項15至19中任一項所述的藥物或如請求項20至23中任一項所述的醫藥組成物在製備預防或治療糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、肝脂肪化、肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌和提高免疫的藥物中的用途。
25. 一種如請求項1至14中任一項所述的口服多肽組成物、如請求項15至19中任一項所述的藥物或如請求項20至23中任一項所述的醫藥組 成物在製備預防或治療非酒精性脂肪性肝病的藥物中的用途，其中該非酒精性脂肪性肝病選自單純性脂肪肝和/或非酒精性脂肪性肝炎。
26. 一種如請求項1至14中任一項所述的口服多肽組成物、如請求項15至19中任一項所述的藥物或如請求項20至23中任一項所述的醫藥組成物在製備預防或治療非酒精性脂肪性肝病合併糖尿病、非酒精性脂肪性肝病合併腎病、非酒精性脂肪性肝病合併心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病合併肥胖症和非酒精性脂肪性肝病合併高血脂症的藥物中的用途。
27. 一種治療或預防疾病的方法，其中該方法包括向有需要的受試者口服施用治療有效量的如請求項1至14中任一項所述的口服多肽組成物、如請求項15至19中任一項所述的藥物或如請求項20至23中任一項所述的醫藥組成物，其中該疾病選自糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、肝脂肪化、肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌和免疫性疾病。
28. 一種治療或預防疾病的方法，其中該方法包括向有需要的受試者口服施用治療有效量的如請求項1至14中任一項所述的口服多肽組成物、如請求項15至19中任一項所述的藥物或如請求項20至23中任一項所述的醫藥組成物，其中該疾病選自非酒精性脂肪性肝病。
29. 一種治療或預防疾病的方法，其中該方法包括向有需要的受試者口服施用治療有效量的如請求項1至14中任一項所述的口服多肽組成物、如請求項15至19中任一項所述的藥物或如請求項20至23中任一項所述的醫藥組成物，其中該疾病選自非酒精性脂肪性肝病合併糖尿病、非酒精性脂肪性肝病合併腎病、非酒精性脂肪性肝病合併心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病合併肥胖症和非酒精性脂肪性肝病合併高血脂症。
30. 如請求項27至29中任一項所述的治療或預防疾病的方法，包括給予受試者口服施用如請求項1至14中任一項所述的口服多肽組成物中多肽的單次劑量為8至32mg，每天1至3次，每次1至3粒；或者給予受試者口服施用如請求項15至19中任一項所述的藥物中多肽的單次劑量為8至32mg，每天1至3次，每次1至3粒；或者給予受試者口服施用如請求項20至23中任一項所述的醫藥組成物中多肽的單次劑量為8至32mg，每天1至3次，每次1至3粒。
31. 如請求項27至29中任一項所述的治療或預防疾病的方法，包括給予受試者口服施用如請求項1至14中任一項所述的口服多肽組成物中多肽的單次劑量為8mg、16mg或32mg，每天1、2次或3次，每次1粒、2粒或3粒；或者給予受試者口服施用如請求項15至19中任一項所述的藥物中多肽的單次劑量為8mg、16mg或32mg，每天1、2次或3次，每次1粒、2粒或3粒；或者給予受試者口服施用如請求項20至23中任一項所述的醫藥組成物中多肽的單次劑量為8mg、16mg或32mg，每天1、2次或3次，每次1粒、2粒或3粒。