CN113230386B - 胸腺法新组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
胸腺法新组合物及其用途。针对现有技术中胸腺肽无法口服的问题，本发明一方面提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括治疗有效量的多肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和第一吸收促进剂，所述第一促吸收剂为表面活性剂。它能实现胸腺肽的口服。另一方面提供了所述胸腺肽在制备预防或治疗乙型肝炎、增强免疫应答药物中的应用。
Description
本申请要求2021年03月07日提交中国专利局、申请号为202110248309.2 发明名称为“胸腺法新组合物及其用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于多肽的口服递送领域，具体地说，涉及胸腺肽的口服递送。
背景技术
胸腺肽是胸腺分泌的具有生理活性的一组多肽，是从健康小牛等动物的胸腺组织中提取的具有非特异性免疫效应的小分子多肽。
目前临床常用的胸腺肽类药物有胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新，均与胸腺分泌的多肽激素有关。胸腺法新是从动物的胸腺中分离纯化得到的胸腺肽α1，由28个氨基酸组成，具有免疫活性的多肽。临床主要用于治疗免疫缺陷和病毒感染，是治疗乙型肝炎的一线药物。胸腺法新治疗慢性乙型肝炎主要通过增强T细胞功能来实现，其通过增加淋巴、CD3和CD4细胞等的数量来发挥免疫调节作用。然而胸腺肽无法实现口服。
发明内容
1、要解决的问题
针对现有技术中胸腺肽无法口服的问题，本发明一方面提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括治疗有效量的多肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和第一吸收促进剂，所述第一促吸收剂为表面活性剂。它能实现胸腺肽的口服。另一方面提供了所述胸腺肽在制备预防或治疗乙型肝炎、增强免疫应答药物中的应用。
2、技术方案
为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。
多肽组合物，所述多肽组合物包括治疗有效量的多肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和第一吸收促进剂，所述第一促吸收剂为表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽为胸腺肽。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽为胸腺法新。
在一个实施方案中，所述多肽为0.5mg～100mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为1mg～100mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为 1mg～60mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为1mg～50mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为1mg～45mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为1mg～40mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为1mg～35mg/ 剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为1mg～30mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为5mg～30mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为5mg～25mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为5mg～20mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为5mg～15mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为5mg～10mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为1mg/ 剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为2mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为3mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为4mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为5mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为6mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为7mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为8mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为9mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为10mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为11mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为12mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为13mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为14mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为15mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为16mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为17mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为18mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为19mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述多肽为20mg/剂量单位。
在本发明的一些实施方案中，蛋白酶抑制剂为降低蛋白酶对蛋白质或多肽的水解活性。
在本发明的一些实施方案中，蛋白酶抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制剂。所述丝氨酸蛋白酶抑制剂包括但不限于抗凝血酶、α1-抗胰蛋白酶、皮质醇结合球蛋白、甲状腺素结合球蛋白、血管紧缩素原、抗胰蛋白酶相关蛋白、单核细胞嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂和α1-抗胰凝乳蛋白酶。
在本发明的一些实施方案中，蛋白酶抑制剂为胰蛋白酶抑制剂，胰蛋白酶抑制剂包括但不限于豆类提取的胰蛋白酶抑制剂。
在本发明的一些实施方案中，蛋白酶抑制剂为大豆胰蛋白酶抑制剂 (SBTI)、利马豆胰蛋白酶抑制剂、抑酶肽或卵类粘蛋白。
在本发明的一些实施方案中，大豆胰蛋白酶抑制剂为Bowman-Birk胰蛋白酶抑制剂和或Kunitz胰蛋白酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为0.1mg～500mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为0.5mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为1mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为3mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为5mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为7mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为10mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为15mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为20mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为25mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为30mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为35mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为40mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为42mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为50mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为55mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为60mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为70mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 75mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 80mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为85mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 90mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 100mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为115mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 120mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 135mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为145mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 155mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 165mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 175mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 180mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 200mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为210mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 220mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 230mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 240mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 250mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 20mg～30mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为30mg～40mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 40mg～50mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 50mg～60mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 60mg～70mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 80mg～90mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 90mg～100mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 100mg～105mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 110mg～115mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 120mg～125mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 130mg～135mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为 140mg～145mg/剂量单位。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物还包括第一促吸收剂。所述第一促吸收剂可以为表面活性剂。表面活性剂包括但不限于离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂。在一些更具体的方案中，离子型表面活性剂包括但不限于硬脂酸、油酸、月桂酸、硬脂酸钙、高级脂肪醇硫酸酯、脂肪族磺酸化物。在一些更具体的方案中，非离子型表面活性剂包括但不限于脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物之一或组合。在一些更具体的方案中，脂肪酸甘油酯包括但不限于脂肪酸单甘酯、脂肪酸二甘酯、脂肪酸甘油酯。在一些更具体的方案中，表面活性剂可以蔗糖月桂酸酯、十二烷基硫酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、巯基聚合物、离子液体、单硬脂酸甘油酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂醇、硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂。在一些更具体的方案中，所述第一促吸收剂为吐温20。
在本发明的一些实施方案中，第一促吸收剂可以为螯合剂，所述螯合剂可以为乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、二乙三胺五乙酸、依他酸、柠檬酸酯、胆汁酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅胆酸、3β-一羟基胆酸、石胆酸、3α-羟基-12-酮胆酸、3β-羟基-12-酮胆酸、12α-3β-二氢胆酸、熊脱氧胆酸或碱金属。在一些更具体的方案中，上述螯合剂可以两两组合或任意组合，比例可以进行调整。
在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.1mg～30mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.1mg～20mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.1mg～15mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.1mg～10mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为 0.1mg～5mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.1mg～4mg/ 剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.1mg～3.5mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.1mg～3mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.1mg～2.5mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.1mg～2mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.1mg～1.5mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为 0.1mg～1.0mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为 0.1mg～0.5mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为 0.1mg～0.3mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.5mg～5mg/ 剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.5mg～4mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述第一促吸收剂为0.5mg～3mg/剂量单位。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物还包括第二促吸收剂，所述第二促吸收剂为表面活性剂。表面活性剂包括但不限于离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂。
在一些更具体的方案中，离子型表面活性剂包括但不限于硬脂酸、油酸、月桂酸、硬脂酸钙、高级脂肪醇硫酸酯、脂肪族磺酸化物。
在一些更具体的方案中，非离子型表面活性剂包括但不限于脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物之一或组合。在一些更具体的方案中，脂肪酸甘油酯包括但不限于脂肪酸单甘酯、脂肪酸二甘酯、脂肪酸甘油酯。
在一些更具体的方案中，表面活性剂可以蔗糖月桂酸酯、十二烷基硫酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、巯基聚合物、离子液体、单硬脂酸甘油酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂醇、硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、
在一些更具体的方案中，所述多肽组合物还包括第二促吸收剂，所述第二促吸收剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。
第一促吸收剂和第二促吸收剂协同作用，保护所述多肽不被胃肠道破坏，从而实现口服。
在本发明的一些实施方案中，所述聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯为吐温 20、吐温40、吐温60、吐温65、或吐温80(tween-80)。在一些更具体的方案中为吐温60和或吐温80。
在一个实施方案中，所述吐温80为1mg～40mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为1mg～35mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80 为1mg～30mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为1mg～25mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为1mg～20mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为1mg～15mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温 80为1mg～10mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为1mg～5mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为5mg～10mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为10mg～15mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为15mg～20mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为20mg～25mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为25mg～30mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述吐温80为20mg～30mg/剂量单位。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物中所述多肽：所述大豆胰蛋白酶抑制剂：所述第一促吸收剂：所述第二促吸收剂的重量比为1：(9～40)： (0.1～0.7)：(0.8～6)。
在一些更具体的方案中，所述多肽：所述大豆胰蛋白酶抑制剂：所述第一促吸收剂：所述第二促吸收剂的重量比为1：9：0.1：0.8或1：40：0.7：6。
在一个实施方案中，所述多肽组合物还包括EDTA或其盐。所述EDTA 为0.1mg～400mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为0.1mg～350mg/ 剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为0.1mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为0.5mg～250mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为1mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为 3mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为5mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为7mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为10mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA 为15mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为20mg～200mg/ 剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为25mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为30mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为35mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为 40mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为42mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为50mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为55mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为60mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为70mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为75mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为80mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为85mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为90mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为 100mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为115mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为120mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为135mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为145mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为 155mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为165mg～200mg/ 剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为175mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为180mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为200mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为 210mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为220mg～200mg/ 剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为230mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为240mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为250mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为 20mg～30mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为30mg～40mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为40mg～50mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为50mg～60mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA 为60mg～70mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为80mg～90mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为90mg～100mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为100mg～105mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为110mg～115mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为 120mg～125mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为130mg～135mg/ 剂量单位。在一个实施方案中，所述EDTA为140mg～145mg/剂量单位。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物还包括鱼油。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物还包括肠溶包衣、明胶包衣或薄膜包衣。包衣抑制所述多肽组合物在受试者的胃肠道中的消化。
在一个实施方案中，所述包衣可以为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮。在一个实施方案中，所述包衣可以为乙基纤维素、醋酸纤维素。
在一个实施方案中，所述包衣为丙烯酸聚合物
作为肠溶衣。在一个实施方案中，所述包衣为乙基纤维素的分散体。在一个实施方案中，所述包衣为壳聚糖、可降解多糖。在一个实施方案中，所述包衣为pH敏感包衣。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物可以进一步包括通常所使用量的添加剂，包括但不限于增塑剂、防腐剂、着色剂、润滑剂、矫味剂、赋形剂、稀释剂、芳香剂、增溶剂等。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物可以通过常规制备方法制备，例如将胸腺法新与第一促吸收剂、第二促吸收剂混合，再加入大豆胰蛋白酶抑制，混合，装入胶囊，再进行肠溶包衣。所述包衣材料可以包括Eudragit L-100、Talc、聚乙二醇，将上述包衣材料用二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面得到肠溶胶囊。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物口服施用可以为每天一次、每天2次、每天三次、每周一次，也可以循环施用，如施用几天或几周后停止施用一段时间。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物的剂型可以是任何已知的剂型。如固体或液体剂型。如片剂、软胶囊、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、气雾剂、膜剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或注射剂。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供了制备将所述多肽组合物给药于人受试者药物中的应用。在本发明的一些实施方案中，本发明提供了所述多肽组合物在制备预防或治疗乙型肝炎、增强免疫应答药物中的应用。
3、有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明的多肽组合物能实现所述胸腺肽口服给药，不被胃肠道破坏。
具体实施方式
下面对本发明进行详细描述。
实施例1
胸腺法新肠溶胶囊的制备
配制包衣液：
将3.0mg Eudragit L-100、2.0mg Talc和1.5mg聚乙二醇用适量二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液。
制备肠溶胶囊：
将胸腺法新与吐温80混合(如果组合物中有吐温20，则将胸腺法新与吐温20、吐温80混合)，再加入SBTI，混合，装入胶囊中，将包衣液喷雾到胶囊表面得到胸腺法新肠溶胶囊。SBTI为大豆胰蛋白酶抑制剂。
实施例2
按实施例1制备以下组合物的肠溶胶囊
组合物A:3mg胸腺法新；
组合物B：3mg胸腺法新+120mgSBTI+2.1mg吐温20；
组合物C：3mg胸腺法新+120mgSBTI+18mg吐温80；
组合物D：3mg胸腺法新+120mgSBTI+2.1mg吐温20+18mg吐温80；
组合物E：3mg胸腺法新+27mgSBTI+0.3mg吐温20；
组合物F：3mg胸腺法新+27mgSBTI+2.4mg吐温80；
组合物G：3mg胸腺法新+27mgSBTI+0.3mg吐温20+2.4mg吐温80。
SBTI为大豆胰蛋白酶抑制剂。本领域技术人员可以理解的是SBTI可以为Bowman-Birk胰蛋白酶抑制剂或Kunitz胰蛋白酶抑制剂或两则的组合。
将上述组合物按如下方式施用于恒河猴，将猴分组，每组猴施用相应的组合物肠溶胶囊，每只猴施用1粒。恒河猴给药前12h禁止饮食，保持清醒状态。强饲管口服施用所述肠溶胶囊，给药后饮水15ml。
施用后于0、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h收集血样。通过试剂盒测定血浆胸腺法新浓度。将得到血浆胸腺法新浓度汇入表格中。
表1、
表2、
表3、
表4、
表5、
表6、
表7、
统计分析表格中数据可知，
口服组合物A的肠溶胶囊，活性成分胸腺法新全部被胃肠道破坏。
口服胸腺法新+SBTI+吐温20的组合物肠溶胶囊，活性成分胸腺法新全部被胃肠道破坏。
口服胸腺法新+SBTI+吐温80的组合物肠溶胶囊，活性成分胸腺法新绝大部分被胃肠道破坏，在2.5h达到最大血药浓度，血药浓度Cmax平均值为 11.5ng/ml～21ng/ml。
口服胸腺法新+SBTI+吐温20+吐温80的组合物肠溶胶囊，活性成分胸腺法新在2.5h达到最大血药浓度，血药浓度Cmax平均值为57.5ng/ml～112.5 ng/ml。由此可知，吐温20和吐温80起到了协同作用，起到了意料不到的效果，大大增强了胸腺法新在胃肠道中的吸收。
Claims (7)
1.多肽组合物，所述多肽组合物包括治疗有效量的多肽、大豆胰蛋白酶抑制剂、第一促吸收剂和第二吸收促进剂，所述有效量的多肽为胸腺法新，所述第一促吸收剂为吐温20，第二促吸收剂为吐温80；
所述多肽：所述大豆胰蛋白酶抑制剂：所述第一促吸收剂：所述第二促吸收剂的重量比为1：（9~40）：（0.1~0.7）：（0.8~6）。
2.根据权利要求1所述的多肽组合物，所述大豆胰蛋白酶抑制剂为Bowman-Birk胰蛋白酶抑制剂和或Kunitz胰蛋白酶抑制剂。
3.根据权利要求1所述的多肽组合物，所述多肽：所述大豆胰蛋白酶抑制剂：所述第一促吸收剂：所述第二促吸收剂的重量比为1：9：0.1：0.8或1：40：0.7：6。
4.根据权利要求1所述的多肽组合物，所述多肽组合物还包括肠溶包衣或明胶包衣。
5.一种由权利要求1-4任意一项所述的多肽组合物和添加剂组成的口服组合物，所述添加剂为增塑剂、防腐剂、着色剂、润滑剂、矫味剂、赋形剂、稀释剂、芳香剂或增溶剂。
6.权利要求1-4任意一项所述多肽组合物或权利要求5所述的口服组合物在制备预防或治疗乙型肝炎的药物中的应用。
7.权利要求1-4任意一项所述多肽组合物或权利要求5所述的口服组合物在制备增强免疫应答的药物中的应用。
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2021
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
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