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TW202426485A - 抗ｔｓｌｐ抗體組成物及其用途 - Google Patents

抗ｔｓｌｐ抗體組成物及其用途 Download PDF

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TW202426485A
TW202426485A TW112140722A TW112140722A TW202426485A TW 202426485 A TW202426485 A TW 202426485A TW 112140722 A TW112140722 A TW 112140722A TW 112140722 A TW112140722 A TW 112140722A TW 202426485 A TW202426485 A TW 202426485A
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TW
Taiwan
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composition
tslp
antibody
seq
amino acid
Prior art date
Application number
TW112140722A
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English (en)
Inventor
瑪麗莎 Ｋ 喬伯特
納森 Ｈ 喬
Original Assignee
美商安進公司
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Abstract

本申請總體上涉及包含抗TSLP抗體例如泰派魯單抗及其衍生物的組成物，該抗體及其衍生物具有抗體品質屬性。

Description

抗TSLP抗體組成物及其用途
本申請總體上涉及包含抗TSLP抗體（例如泰派魯單抗（tezepelumab））及其衍生物的組成物，該抗體及其衍生物具有抗體品質屬性。
胸腺基質淋巴球生成素（TSLP）係響應於環境和促炎刺激而產生的上皮細胞衍生的細胞介素，能引起多種炎性細胞和下游途徑的活化（Soumelis等人. Nat Immunol [自然免疫學] 2002;3:673-80；Allakhverdi等人. J Exp Med [實驗醫學雜誌] 2007;204:253-8）。TSLP在患有氣喘的患者的氣道中有所增加，並且與Th2細胞介素和趨化因子表現（Shikotra等人. J Allergy Clin Immunol [過敏臨床免疫雜誌] 2012;129:104-11 e1-9）以及疾病嚴重度（Ying等人. J Immunol [免疫學雜誌] 2005;174:8183-90；Ying等人. J Immunol [免疫學雜誌] 2008;181:2790-8）相關。雖然TSLP對Th2免疫力的調節至關重要，但它被發現與炎症有關，因此可能與多種氣喘表型有關。
泰派魯單抗為結合TSLP的人免疫球蛋白G2（IgG2）單株抗體（mAb），可防止TSLP與TSLP受體複合物相互作用。應當理解，泰派魯單抗為包含兩個重鏈和兩個輕鏈並且包含兩個與TSLP的結合位點的異源四聚體。在輕度特應性氣喘患者中的概念驗證研究證明，泰派魯單抗抑制早期和晚期氣喘反應，並且在吸入性過敏原激發後抑制Th2炎症的生物標誌物（Gauvreau等人. N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 2014; 370:2102-10）。
隨著時間的推移，監測配製物中的抗體治療劑對於確定減少治療劑的任何分解並保持產品完整性的儲存條件非常重要。本揭露提供了對在製造和儲存期間可隨時間改變的抗TSLP抗體的屬性的研究，包括可有益於或有害於抗體耐受性和/或效力的屬性。
在一方面，本揭露提供了包含抗TSLP抗體和一或多種抗TSLP抗體衍生物的組成物，其中如藉由陽離子交換高效液相層析（CEX-HPLC）測定，該組成物包含少於97%的酸性峰種類，其中抗TSLP抗體包含：
(A) 輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含：
(i) SEQ ID NO: 3中列出的輕鏈CDR1胺基酸序列；
(ii) SEQ ID NO: 4中列出的輕鏈CDR2胺基酸序列；以及
(iii) SEQ ID NO: 5中列出的輕鏈CDR3胺基酸序列；以及
(B) 重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含：
(i) SEQ ID NO: 6中列出的重鏈CDR1胺基酸序列；
(ii) SEQ ID NO: 7中列出的重鏈CDR2胺基酸序列，和
(iii) SEQ ID NO: 8中列出的重鏈CDR3胺基酸序列。
在各種實施方式中，本揭露提供了包含抗TSLP抗體及其一或多種衍生物的組成物，其中如藉由陽離子交換高效液相層析（CEX-HPLC）測定，該組成物包含少於97%的酸性峰種類，其中該抗TSLP抗體包含：
(A) 輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域選自由以下組成之群組：
i. 與SEQ ID NO: 12具有至少80%同一性的胺基酸序列；
ii. 由與SEQ ID NO: 11具有至少80%同一性的多核苷酸序列編碼的胺基酸序列；
iii. 由在中等嚴格條件下與由SEQ ID NO: 11組成的多核苷酸的互補序列雜交的多核苷酸編碼的胺基酸序列；
其中該輕鏈可變結構域保留SEQ ID NO: 3-5中列出的互補決定區（CDR），以及，
(B) 重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域選自由以下組成之群組：
i. 與SEQ ID NO: 10具有至少80%同一性的胺基酸序列；
ii. 由與SEQ ID NO: 9具有至少80%同一性的多核苷酸序列編碼的胺基酸序列；
iii. 由在中等嚴格條件下與由SEQ ID NO: 9組成的多核苷酸的互補序列雜交的多核苷酸編碼的胺基酸序列；
其中該重鏈可變結構域保留SEQ ID NO: 6-8中列出的互補決定區（CDR）；
其中該抗體或抗體衍生物與SEQ ID NO: 2的胺基酸29-159中所示的TSLP多肽特異性結合。在一些實施方式中，本揭露提供了包含抗TSLP抗體和一或多種抗TSLP抗體衍生物的組成物，其中如藉由陽離子交換高效液相層析（CEX-HPLC）測定，該組成物包含少於97%的酸性峰種類，其中抗TSLP抗體包含：包含SEQ ID NO: 12中列出的胺基酸序列的輕鏈可變結構域；以及包含SEQ ID NO:10中列出的胺基酸序列的重鏈可變結構域。
在各種實施方式中，CEX-HPLC係陽離子交換超高效液相層析（CEX-UHPLC）。
在各種實施方式中，組成物包含 (i) 25%至97%的酸性峰種類。在各種實施方式中，組成物包含210 mg單位劑量的泰派魯單抗。在各種實施方式中，泰派魯單抗組成物處於420 mg的劑量並且酸性峰種類少於48.5%。在各種實施方式中，酸性峰種類選自由以下組成之群組：抗體片段、經部分還原的種類、唾液酸化聚糖變體、β-半乳糖基化聚糖變體、去醯胺種類、二硫化物同種型B和A/B以及糖化變體。
本揭露還提供了包含抗TSLP抗體和一或多種衍生物的組成物，其中該組成物：
(i) 包含少於64%的總鹼性峰種類，如藉由陽離子交換超高效液相層析（CEX-HPLC）測定；和/或
(ii) 包含不超過5.3%或不超過5%的鹼性峰種類，即按CEX-HPLC中滯留時間的順序，主峰之後的第三個峰，（也可稱為本文稱為「鹼性峰種類三」）
其中該抗TSLP抗體包含
(A) 輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域選自由以下組成之群組：
i. 與SEQ ID NO: 12具有至少80%同一性的胺基酸序列；
ii. 由與SEQ ID NO: 11具有至少80%同一性的多核苷酸序列編碼的胺基酸序列；
iii. 由在中等嚴格條件下與由SEQ ID NO: 11組成的多核苷酸的互補序列雜交的多核苷酸編碼的胺基酸序列；
其中該輕鏈可變結構域保留SEQ ID NO: 3-5中列出的互補決定區（CDR），以及，
(B) 重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域選自由以下組成之群組：
i. 與SEQ ID NO: 10具有至少80%同一性的胺基酸序列；
ii. 由與SEQ ID NO: 9具有至少80%同一性的多核苷酸序列編碼的胺基酸序列；
iii. 由在中等嚴格條件下與由SEQ ID NO: 9組成的多核苷酸的互補序列雜交的多核苷酸編碼的胺基酸序列；
其中該重鏈可變結構域保留SEQ ID NO: 6-8中列出的互補決定區（CDR）；
其中該抗體或抗體衍生物與SEQ ID NO: 2的胺基酸29-159中所示的TSLP多肽特異性結合。
在各種實施方式中，組成物包含 (i) 15%至64%的總鹼性峰種類。在各種實施方式中，組成物包含 (ii) 不超過5%的鹼性峰種類三。在各種實施方式中，組成物包含 (ii) 不超過5.3%的鹼性峰種類三。在各種實施方式中，組成物包含 (iii) 不超過1.5%的鹼性峰種類三。在各種實施方式中，組成物處於210 mg的單位劑量的抗TSLP抗體。在各種實施方式中，抗TSLP抗體組成物處於420 mg的單位劑量並且總鹼峰種類少於32%。在各種實施方式中，抗TSLP抗體組成物處於700 mg的單位劑量並且總鹼峰種類少於19%。鹼性峰種類可以包含以下或由以下組成：總鹼性級分，該總鹼性部分包含以下或由以下組成：高分子量種類、抗體片段、經部分還原的種類、重鏈C末端離胺酸和N末端訊息肽、糖基化變體（例如無岩藻糖基化、高甘露糖和唾液酸化變體）、重鏈氧化的甲硫胺酸種類、CDR天冬胺酸異構化種類和二硫化物同種型A。在各種實施方式中，鹼性峰種類選自由以下組成之群組：高分子量種類、抗體片段、經部分還原的種類、重鏈C末端離胺酸和N末端訊息肽、糖基化變體（例如無岩藻糖基化、高甘露糖和唾液酸化變體）、重鏈氧化的甲硫胺酸種類、CDR天冬胺酸異構化種類和二硫化物同種型A。抗TSLP抗體係泰派魯單抗。
在各種實施方式中，CEX-HPLC係陽離子交換超高效液相層析（CEX-UHPLC）。
在各種實施方式中，與參考抗TSLP抗體例如參考泰派魯單抗抗體相比，本文所述之組成物具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%或95%的相對效力。在各種實施方式中，效力藉由受體配體結合測定來確定。
在各種實施方式中，受體配體結合測定包括
A：
i) 將胸腺基質淋巴球生成素（TSLP）附接到受體珠，並將TSLP受體（TSLPR）附接到供體珠；
ii) 將抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生物組成物與包含TSLP珠和TSLPR珠的組成物一起孵育；並且
iii) 根據TSLP受體珠和TSLPR供體珠接近時產生的發光水平檢測TSLP與TSLPR的結合；或
B.
(i) 使表現TSLPR和報告基因的細胞系與抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生物組成物接觸，其中該報告基因在TSLP與TSLPR結合後表現；並且
ii) 根據該報告基因的表現產生的發光水平檢測TSLP與TSLPR的結合。
在各種實施方式中，抗TSLP抗體包含SEQ ID NO: 10中列出的重鏈可變區胺基酸序列和SEQ ID NO: 12中列出的輕鏈可變區胺基酸序列。在各種實施方式中，抗TSLP抗體包含SEQ ID NO: 13中列出的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 14中列出的輕鏈胺基酸序列。抗TSLP抗體係泰派魯單抗。
在各種實施方式中，抗TSLP抗體組成物獲得自中國倉鼠卵巢（CHO）細胞系，該細胞系表現編碼SEQ ID NO: 10的重鏈的核酸和編碼SEQ ID NO: 12的輕鏈的核酸。抗TSLP抗體係泰派魯單抗。
在各種實施方式中，免疫球蛋白、抗原結合蛋白或抗體為人抗體。在各種實施方式中，抗體為IgG2抗體。在各種實施方式中，抗TSLP抗體或其衍生物特異性結合SEQ ID NO: 2的胺基酸29-159中所示的TSLP多肽。在各種實施方式中，抗TSLP抗體或其衍生物的兩個結合位點均具有與TSLP相同的結合。
在各種實施方式中，抗TSLP抗體或其衍生物以數值上不超過10 -8M Kd的親和力結合TSLP。
在各種實施方式中，CEX-HPLC在4.6 mm x 50 mm、5 μm粒徑的陽離子交換柱上使用線性鹽梯度在35°C下進行。
在各種實施方式中，流動相A由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）組成，並且流動相B由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）、500 mM氯化鈉組成。沒有對流動相進行pH調節。
在各種實施方式中，線性鹽梯度係從5 mM至415 mM的漸增梯度。在各種實施方式中，線性鹽梯度係用以下生成：從0 min至6 min的1%至8.4%流動相B，在14 min至34%流動相B，在14.5 min至16 min至83%流動相B，和在16.5 min至23 min至1%流動相B。在各種實施方式中，將流動相在0.5 mL/min的流速下施加至柱。
在各種實施方式中，CEX-HPLC包括將100 μg抗TSLP抗體載入到陽離子交換柱上。在各種實施方式中，CEX-HPLC包括將0.71 μL抗TSLP抗體載入到陽離子交換柱上。
在各種實施方式中，對於本文描述的組成物，
CEX-HPLC在4.6 mm x 50 mm、5 μm粒徑的陽離子交換柱上使用線性鹽梯度在35°C下進行，
該CEX-HPLC包括線性鹽梯度，該線性鹽梯度係從5 mM至415 mM的漸增梯度，
其中線性鹽梯度係用以下生成：從0 min至6 min的1%至8.4%流動相B，在14 min至34%流動相B，在14.5 min至16 min至83%流動相B，和在16.5 min至23 min至1%流動相B，其中流動相A由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）組成，並且流動相B由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）、500 mM氯化鈉組成，
其中將流動相在0.5 mL/min的流速下施加至柱；並且
CEX-HPLC包括將100 µg抗TSLP抗體以0.71 µL的體積載入到陽離子交換柱上。
HPLC可以在UHPLC儀器上運行。
在各種實施方式中，對於本文描述的組成物，
CEX-UHPLC在4.6 mm x 50 mm、5 μm粒徑的陽離子交換柱上使用線性鹽梯度在35°C下進行，
該CEX-UHPLC包括線性鹽梯度，該線性鹽梯度係從5 mM至415 mM的漸增梯度，
其中線性鹽梯度係用以下生成：從0 min至6 min的1%至8.4%流動相B，在14 min至34%流動相B，在14.5 min至16 min至83%流動相B，和在16.5 min至23 min至1%流動相B，其中流動相A由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）組成，並且流動相B由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）、500 mM氯化鈉組成，
其中將流動相在0.5 mL/min的流速下施加至柱；並且
CEX-UHPLC包括將100 µg抗TSLP抗體以0.71 µL的體積載入到陽離子交換柱上。
在各種實施方式中，沒有對流動相進行pH調節。
進一步預期了組成物，該組成物包含如本文所述之抗TSLP抗體例如泰派魯單抗或其衍生物和藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。
本揭露也提供了包含多核苷酸序列的分離的核酸，該多核苷酸序列編碼本文所述之抗TSLP抗體例如泰派魯單抗或其衍生物的輕鏈可變結構域、重鏈可變結構域或兩者。
本揭露進一步預期了包含核酸的重組表現載體，該核酸編碼如本文所述之抗TSLP抗體。還提供了包含表現載體的宿主細胞。
本文進一步預期了生產包含抗TSLP抗體或其衍生物的組成物之方法，該抗TSLP抗體或其衍生物特異性結合包含SEQ ID NO: 2的胺基酸29-159的TSLP多肽，該方法包括在允許宿主細胞表現該免疫球蛋白、抗原結合蛋白或抗體的條件下孵育該宿主細胞，其中所述宿主細胞包含 (i) 編碼如本文所述之抗原結合蛋白的輕鏈可變結構域的重組表現載體和編碼如本文所述之抗原結合蛋白的重鏈可變結構域的重組表現載體，或 (ii) 編碼抗TSLP抗體的輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域兩者的重組表現載體。
本文還提供了用於治療受試者的炎性疾病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的包含本文所述之抗TSLP抗體及其衍生物的組成物。在各種實施方式中，炎性疾病選自由以下組成之群組：氣喘、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、嗜酸性球性食管炎（EoE）、鼻息肉、慢性自發性蕁麻疹、Ig驅動的疾病、IgA腎病、狼瘡性腎炎、嗜酸性球性胃炎、無鼻息肉的慢性鼻竇炎和特發性肺纖維化（IPF）。在各種實施方式中，氣喘為輕度、中度或重度氣喘。在各種實施方式中，氣喘係重度氣喘。在各種實施方式中，氣喘為嗜酸性球性氣喘或非嗜酸性球性氣喘。
在各種實施方式中，該方法包括以每2週或每4週的間隔投與該組成物。在各種實施方式中，將該組成物投與至少4個月、6個月、9個月、1年或更長時間的時期。
在各種實施方式中，抗體為IgG2抗體。在各種實施方式中，抗TSLP抗體係泰派魯單抗或泰派魯單抗衍生物，其包含SEQ ID NO: 10中列出的重鏈可變區和SEQ ID NO: 12中列出的輕鏈可變區，並且包含本文所述之屬性的一或多種。
本揭露還提供了組成物，該組成物包含本文所述之抗TSLP抗體例如泰派魯單抗及其衍生物，用於在治療炎性疾病中使用。在某些實施方式中，本揭露提供了包含如本文所述之抗TSLP抗體例如泰派魯單抗及其衍生物的組成物在製備用於治療炎性疾病的藥物中之用途。
還考慮了注射器，例如一次性使用或預填充注射器、無菌密封容器（例如小瓶、瓶子、容器、和/或套組（kit）或包裝），該注射器包含上述抗體或組成物中的任何一種，視需要帶有合適的使用說明。在各種實施方式中，投與經由預填充注射器或自動注射器進行。在各種實施方式中，自動注射器係Ypsomed YpsoMate®裝置。
應當理解，本文所述之每個特徵或實施方式或組合係本發明任何方面的非限制性、說明性示例，並且因此，意在與本文所述之任何其他特徵或實施方式或組合相結合。例如，在使用如「一個實施方式」、「一些實施方式」、「某些實施方式」、「另外的實施方式」、「特定的示例性實施方式」和/或「另一個實施方式」的語言描述特徵的情況下，該等實施方式的類型中的每一種都是旨在與本文所述之任何其他特徵或特徵的組合相結合而不必列出每一種可能的組合的特徵的非限制性示例。此類特徵或特徵的組合適用於本發明之任何方面。在揭露了落入範圍內的值的實例的情況下，該等實例中的任何一個都被考慮為範圍的可能端點，此類端點之間的任何和所有數值都被考慮，並且考慮了上下端點的任何和所有組合。
本文的標題係為了方便讀者，而不旨在進行限制。本發明之其他方面、實施方式和變化將自具體實施方式和/或附圖和/或申請專利範圍變得顯而易見。
相關申請的交叉引用
本申請根據35 U.S.C. §119(e)要求2022年10月26日提交的美國臨時專利申請案號63/380,994的優先權，出於所有目的，該臨時申請藉由引用以其整體併入本文。
從各種生物、生化和生物物理技術闡述泰派魯單抗的結構以提供對其結構和功能性質的理解，以及關鍵品質屬性的評估。
除非另有說明，否則用於本申請（包括說明書和申請專利範圍）中的以下術語具有以下給出的定義。
除非上下文另外清楚規定，否則如說明書及所附申請專利範圍中所用，不定冠詞「一個/種（a/an）」及定冠詞「該（the）」包括複數以及單數指示物。
除非另外定義，否則本文所用的所有技術和科學術語均具有與本揭露所屬領域的普通技術者通常所理解的含義相同的含義。
術語「約」或「大約」意指如由熟悉該項技術者所確定的具體值的可接受誤差，其部分地取決於如何測量或確定該值。在某些實施方式中，術語「約」或「大約」意指1、2、3或4個標準差內。在某些實施方式中，術語「約」或「大約」意指給定值或範圍的30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。每當術語「約」或「大約」在一系列兩個或更多個數值中的第一數值前面時，應瞭解術語「約」或「大約」適用於該系列中的每個數值。
術語「炎性疾病」係指涉及由免疫系統攻擊人體自身的細胞或組織引起的異常炎症的醫學病症，這可能導致慢性疼痛、發紅、腫脹、僵硬、以及對正常組織的損害。炎性疾病包括例如氣喘、慢性消化性潰瘍、結核病、牙周炎、竇炎、活動性肝炎、關節黏連性脊椎炎、類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、異位性皮膚炎、嗜酸性球性食管炎（EoE）、鼻息肉、慢性自發性蕁麻疹、Ig驅動的疾病（例如IgA腎病和狼瘡性腎炎）、嗜酸性球性胃炎、無鼻息肉的慢性鼻竇炎、特發性肺纖維化（IPF）等。在示例性方面，炎性疾病係氣喘、異位性皮膚炎、COPD、嗜酸性球性食管炎（EoE）、鼻息肉、慢性自發性蕁麻疹。在示例性方面，該炎性疾病係氣喘，並且在一些情況下，該氣喘係重度氣喘、嗜酸性球性氣喘、非嗜酸性球性氣喘、或低嗜酸性球氣喘。
如本文所用的術語「氣喘」係指過敏性氣喘、非過敏性氣喘、嗜酸性球性氣喘和非嗜酸性球性氣喘。
如本文所用的術語「過敏性氣喘」係指由一或多種吸入性過敏原引發的氣喘。此類患者對引發氣喘反應的一或多種過敏原具有陽性的IgE螢光酶免疫測定（FEIA）水平。通常，大部分過敏性氣喘與Th2型炎症有關。
術語「非過敏性氣喘」係指在診斷時具有低嗜酸性球、低Th2或低IgE的患者。通常，在IgE螢光酶免疫測定（FEIA）中，患有「非過敏性氣喘」的患者對包括地區特異性過敏原的一組過敏原的反應呈陰性。除低IgE之外，那些患者經常在診斷時具有低嗜酸性球計數或無嗜酸性球計數和低Th2計數。
如本文所用的術語「重度氣喘」係指需要高強度治療（例如GINA步驟4和步驟5）來維持良好控制或儘管進行高強度治療但仍未實現良好控制的氣喘（GINA, Global Strategy for Asthma Management and Prevention [全球氣喘管理和預防戰略].Global Initiative for Asthma [全球氣喘防治創議]（GINA）2012年12月）。
如本文所用的術語「嗜酸性球性氣喘」係指具有篩選血液嗜酸性球計數小於或等於300個細胞/µL，或小於或等於250個細胞/µL的氣喘患者。「低嗜酸性球性」氣喘係指具有小於250個細胞/µL血液或血清的氣喘患者。可替代地，「低嗜酸性球性」氣喘係指具有小於300個細胞/µL血液或血清氣喘患者。
「輔助性T細胞（Th）1細胞介素」或「Th1特異性細胞介素」係指由Th1 T細胞表現（細胞內和/或分泌）的細胞介素，並且包括IFN-g、TNF-a和IL-12。「Th2細胞介素」或「Th2特異性細胞介素」係指由Th2 T細胞表現（細胞內和/或分泌）的細胞介素，包括IL-4、IL-5、IL-13和IL-10。「Th17細胞介素」或「Th17特異性細胞介素」係指由Th17 T細胞表現（細胞內和/或分泌）的細胞介素，包括IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-21。除本文中所列出的Th17細胞介素的外，Th17細胞的某些群體還表現IFN-g和/或IL-2。多功能CTL細胞介素包括IFN-g、TNF-a、IL-2和IL-17。
術語「特異性地結合」為「抗原特異性的」、「對抗原具有特異性」、「選擇性結合劑」、「特異性結合劑」、「抗原靶標」或與抗原「免疫反應」係指抗體或多肽以比相似序列的其他抗原更大的親和力結合靶標抗原。本文預期該藥劑特異性地結合可用於鑒別免疫細胞類型的靶標蛋白，例如表面抗原（例如T細胞受體、CD3）、細胞介素（例如TSLP、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、IFN-g、TNF-a）及其類似物。在各種實施方式中，抗體特異性地結合靶標抗原，但可以與密切相關的物種的同源物交叉反應，例如抗體可結合人類蛋白並且還結合密切相關的靈長類動物蛋白質。在各種實施方式中，免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其片段、或對TLSP特異性的抗體或其片段以數值小於或等於10 -8M的Kd結合。在各種實施方式中，本文所述之抗TSLP抗體至少以10 -8M、10 -9M、10 -10M、10 -11M、10 -12M、10 -13M或更少的親和力（Kd）結合。
術語「抗體」係指由各自包含可變區和恒定區的兩條重鏈和兩條輕鏈組成的四聚體糖蛋白。「重鏈」和「輕鏈」係指基本上全長的標準免疫球蛋白的輕鏈和重鏈（參見例如Immunobiology [免疫學], 第5版（Janeway和Travers等人編輯, 2001））。抗原結合部分可藉由重組DNA技術或藉由完整抗體的酶促或化學裂解產生。
抗原結合蛋白包括抗體、抗體片段和抗體樣蛋白，可以對標準四聚體抗體的結構進行改變。抗體「變體」係指與具有已知序列的親本抗體相比，在抗體序列或功能中可以具有結構變化的抗原結合蛋白或其片段。抗體變體包括變為恒定區的可變（「V」）區，或可替代地，視需要以非標準方式添加V區至恒定區。實例包括多特異性抗體（例如具有額外V區的雙特異性抗體）、可結合抗原的抗體片段（例如Fab'、F’(ab)2、Fv、單鏈抗體、雙抗體），包含前述各項的雙互補位肽和重組肽（只要其展現所需生物活性即可）。
抗體變體或衍生物還包括免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其具有N末端和C末端修飾的片段，其可為抗體天然加工的一部分。N末端的訊息肽在蛋白質跨內質網膜的共翻譯易位過程中被訊息肽酶在特定位點切割，因此不是成熟蛋白質序列的一部分。然而，該反應的保真度並非100%，並且在一些抗體產品中觀察到低水平的錯誤切割。這種錯誤切割可引起成熟蛋白質的異質性，導致成熟蛋白質鏈的N末端某種程度的延長或截斷（Ying等人, Immunol Lett[免疫學通訊] 111: 66-8, 2007; Beck等人, Antibodies[抗體] 8:18, 2019）。
所有四種IgG亞類（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4）的抗體重鏈在其C末端表現出異質性（Shah等人, J Pharm Sci[藥物科學雜誌], 出版中, 2022; Beck， 同上）。已知治療性IgG mAb在其重鏈中包含三種C末端變體：1) 未加工的C末端離胺酸（K），2) 經加工的C末端K，以及3) C末端醯胺化（Tsubaki等人, International journal of biological macromolecules[國際生物大分子雜誌].52:139-47, 2013）。所有三種C末端變異（未加工的C末端K、經加工的C末端K和C末端醯胺化）均已在骨髓瘤患者和人血漿的內源IgG中檢測到，表明它們係體內常見的修飾（Shah， 同上）。
舉例來說，包含泰派魯單抗的組成物可包含具有SEQ ID NO: 13中列出的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 14中列出的輕鏈胺基酸序列的抗體的N末端和/或C末端變體。包含泰派魯單抗和泰派魯單抗衍生物的組成物可以包含具有SEQ ID NO: 13中列出的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 14中列出的輕鏈胺基酸序列的抗體的N末端和/或C末端變體，以及此類N末端和/或C末端變體的衍生物。
抗體片段包括抗體的抗原結合部分，尤其包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、域抗體（dAb）、互補決定區（CDR）片段、CDR移植抗體結合區、單鏈抗體（scFv）、單鏈抗體片段、嵌合抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微型抗體、線性抗體；螯合重組抗體、三抗體或雙抗體、胞內抗體、奈米抗體、小模組免疫藥物（SMIP）、抗原結合域免疫球蛋白融合蛋白、單域抗體（包括駱駝化抗體）、含VHH抗體或其變體或衍生物，以及含有足夠賦予對多肽的抗原特異性結合的免疫球蛋白的至少一部分（如一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR序列）的多肽，只要抗體保留所需生物活性即可。
如本文所用的「抗體衍生物」係指包含本文所述之一或多種屬性的抗體、抗原結合蛋白或其片段，該抗體衍生物可根據其化學特性、化學修飾或結構屬性類型（例如，HMW種類、片段或同種型）來表徵，並表現出所需的生物活性。
「價數（valency）」係指靶向表位的各抗體或抗體片段上的抗原結合位點的數目。典型全長IgG分子或F(ab)2係「二價」的，因為其具有兩個相同的靶標結合位點。「單價」抗體片段，如F(ab)’或scFc，具有單個抗原結合位點。三價或四價抗原結合蛋白還可工程改造成多價。
術語「單株抗體」係指自基本上均質的抗體群體（即構成該群體的個體抗體除可少量存在的天然存在的可能突變外均一致）獲得的抗體。
術語「抑制TSLP活性」包括抑制以下任一或多個：TSLP結合其受體；在TSLP存在下表現TSLPR的細胞的增殖、活化或分化；在極化分析中在TSLP存在下Th2細胞介素產生的抑制；在TSLP存在下樹突狀細胞活化或成熟；以及在TSLP存在下肥大細胞細胞介素釋放。參見，例如美國專利7982016 B2的第6欄和實例8，以及US 2012/0020988 A1的實例7-10。
術語「樣本」或「生物樣本」係指自受試者獲得以用於本發明的方法中的樣本，並且包括尿、全血、血漿、血清、唾液、痰液、組織切片、腦脊髓液、有活體外刺激的周邊血單核細胞、無活體外刺激的周邊血單核細胞、有活體外刺激的腸淋巴組織、無活體外刺激的腸淋巴組織、腸灌洗液、支氣管肺泡灌洗液、鼻灌洗液和誘導的痰液。
術語「治療（treat、treating和treatment）」係指與本文所述之炎性障礙有關的事件、疾病或病症的臨床症狀、表現或進展暫時或永久、部分或完全地消除、減少、壓制或改善。如相關領域中所認識到，用作治療劑的藥物可降低既定疾病狀態的嚴重度，但不必消除疾病的每種表現才被認為是有用治療劑。相似地，預防性投與的治療不必完全有效地預防病症發作才可成為可行的預防劑。僅僅降低疾病的影響（例如藉由減少其症狀的次數或降低其症狀的嚴重度，或藉由增加另一治療的有效性，或藉由產生另一有益作用）或降低疾病在受試者中發生或惡化的可能性即為足夠。本揭露之一個實施方式涉及用於確定治療功效之方法，該方法包括向患者投與治療劑，該治療劑投與的量和時間足以引起持續好轉，超越反映特定病症的嚴重度的指示劑的基線。
術語「治療有效量」係指治療劑有效改善或減輕與疾病或障礙有關的症狀或徵象的量。 TSLP
胸腺基質淋巴球生成素（TSLP）係一種上皮細胞衍生的細胞介素，其係對促炎性刺激起反應而產生，且主要經由其在樹突狀細胞（Gilliet, J Exp Med.[實驗醫學雜誌] 197:1059-1067, 2003；Soumelis, Nat Immunol.[自然免疫學] 3:673-680, 2002；Reche, J Immunol.[免疫學雜誌] 167:336-343, 2001）、肥大細胞（Allakhverdi, J Exp Med.[實驗醫學雜誌] 204:253-258, 2007）和CD34+前驅細胞（Swedin等人 Pharmacol Ther[肺部藥理學和治療學] 2017;169:13-34）。TSLP通過由介白素（IL）-7受體α（IL-7Rα）鏈和常見γ鏈樣受體（TSLPR）組成的異二聚體受體發信號（Pandey, Nat Immunol.[自然免疫學] 1:59-64, 2000；Park, J Exp Med.[實驗醫學雜誌] 192:659-669, 2000）。人TSLP的多核苷酸序列如SEQ ID NO: 1所示，多肽序列如SEQ ID NO: 2所示。
與對照相比，氣喘個體氣道中人TSLP mRNA（Brightling等人, J Allergy Clin Immunol [過敏與臨床免疫雜誌] 2008;121:5-10；quiz 1-2；Ortega等人. N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 2014;371:1198-207）和蛋白質水平（Ortega等人, 同上）有所增加，並且此表現程度與疾病嚴重度相關（Brightling等人, 同上）。最近的研究已證明，人TSLP基因座中的單核苷酸多態性與預防氣喘、特應性氣喘、和氣道過度反應有關，這表明TSLP基因表現的差別調節可影響疾病易感性（Ortega等人. N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 2014;371:1198-207；To等人. BMC Public Health [BMC公共健康] 2012;12:204）。該等數據表明靶向TSLP可抑制與氣喘有關的多個生物途徑。
TSLP的早期非臨床研究表明在自氣道上皮細胞或基質細胞釋放TSLP之後，其活化肥大細胞、樹突狀細胞及T細胞，從而釋放Th2細胞介素（例如IL-4/13/5）。最近公開的人類數據證明在重度氣喘中在組織TSLP基因與蛋白質表現、Th2基因特徵評分和組織嗜酸性球之間存在良好相關性。因此，抗TSLP靶標療法可在具有Th2型炎症的氣喘患者中為有效的（Shikotra等人, J Allergy Clin Immunol.[過敏與臨床免疫雜誌] 129(1):104-11, 2012）。
來自其他研究的數據表明TSLP可經由與Th2無關的途徑，諸如氣道平滑肌與肥大細胞之間的串擾，引起氣道炎症（Allakhverdi等人, J Allergy Clin Immunol.[過敏與臨床免疫雜誌] 123(4):958-60, 2009；Shikotra等人, 同上）。TSLP還可促進誘導T細胞分化成產生Th-17-細胞介素的細胞，從而在更重度氣喘中常見到嗜中性球炎症增加（Tanaka等人, Clin Exp Allergy.[臨床和實驗過敏] 39(1):89-100, 2009）。該等數據和其他出現的證據表明阻斷TSLP可用於壓制多個生物途徑，包括但不限於涉及Th2細胞介素（IL-4/13/5）的途徑。 抗體
預期了對本文所述之TSLP具有特異性的抗體或抗體衍生物或抗原結合蛋白可用於治療炎性疾病，包括氣喘，如重度氣喘、嗜酸性球性氣喘、非嗜酸性球性/低嗜酸性球性氣喘以及本文所述之其他形式氣喘、異位性皮膚炎、EoE、鼻息肉、慢性自發性蕁麻疹和COPD。
結合靶標抗原（例如，TSLP）的特異性結合劑（如抗體和抗體衍生物或片段）可用於本揭露之方法和組成物中。在一個實施方式中，特異性結合劑係抗體。抗體可為單株的（MAb）。其他抗TSLP抗原結合蛋白包括由重組DNA技術產生的片段，該等技術如表現含有編碼抗體可變區的核酸序列的重組質體。
單株抗體可經修飾用作治療劑或診斷劑。
本揭露還涵蓋結合TSLP的人抗體變體和衍生物（包括抗體片段和衍生物）。使用在缺少內源性免疫球蛋白產生時能夠產生人抗體譜的轉基因動物（例如小鼠），藉由用多肽抗原（即具有至少6個相鄰胺基酸）進行免疫接種，視需要結合載劑，來產生此類抗體。參見，例如Jakobovits等人, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci.[美國國家科學院院刊] 90:2551-55；Jakobovits等人, 1993, Nature [自然] 362:255-58；Bruggermann等人, 1993, Year in Immuno.[年度免疫學] 7:33。還參見PCT申請案號PCT/US96/05928和PCT/US93/06926。其他方法描述於美國專利案號5,545,807、PCT申請案號PCT/US91/245和PCT/GB89/01207、以及歐洲專利案號546073B1和546073A1中。人抗體還可藉由在宿主細胞中表現重組DNA或藉由在如本文所述之融合瘤細胞中表現來產生。
抗原結合蛋白，例如單株抗體，可以藉由重組方法產生。將編碼抗體的核酸引入宿主細胞中並且使用本文所述之材料和程序表現。在較佳的實施方式中，在如CHO細胞的哺乳動物宿主細胞中產生抗體。單株（例如人）抗體可藉由在宿主細胞中表現重組DNA或藉由在如本文所述之融合瘤細胞中表現來產生。哺乳動物細胞之另外的實例包括獲得自美國典型培養物保藏中心（維吉尼亞州馬納薩斯（Manassas, VA））的永生化細胞系，除了中國倉鼠卵巢（CHO）細胞之外，還包括希拉細胞、幼倉鼠腎（BHK）細胞、猴腎細胞（COS）、人肝細胞癌細胞（例如Hep G2）和人上皮腎293細胞。此外，可選擇細胞系或宿主系統以確保抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生物的正確修飾和加工。可以使用具有用於初級轉錄物的適當加工、基因產物的糖基化和磷酸化的細胞機器的真核宿主細胞。該等包括CHO、VERY、BHK、希拉（Hela）、COS、MDCK、293、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT20和T47D、NS0（不內源性產生任何功能性免疫球蛋白鏈的鼠骨髓瘤細胞系）、SP20、CRL7030和HsS78Bst細胞。也可以使用藉由永生化人淋巴球產生的人細胞系。還可以使用人細胞系PER.C6®（楊森公司（Janssen）；新澤西州泰特斯維爾（Titusville, NJ））以重組產生單株抗體。
舉例來說，具有本文所述之分子或臨床屬性的抗TSLP抗體和抗TSLP抗體衍生物可以藉由選擇表現具有該等屬性的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生物的細胞選殖來獲得。重組DNA方法可用於產生此類抗TSLP抗體或衍生物。例如，可以將編碼抗TSLP抗體或衍生物的重鏈和輕鏈的DNA插入合適的表現載體（或多個載體，例如一種用於重鏈的載體和一種用於輕鏈的載體）中，該表現載體可轉染到合適的宿主細胞，例如哺乳動物細胞系的細胞。合適的表現載體係本領域已知的，該等表現載體含有例如編碼與啟動子連接的抗TSLP抗體多肽的多核苷酸。表現載體可以藉由常規技術轉移至宿主細胞，並且可以將轉移的細胞培養以產生抗體。視需要，宿主細胞可以工程改造以調節分子屬性。例如，為了調節岩藻糖基化，可對糖基化感受態細胞進行遺傳修飾，以改變岩藻糖基轉移酶或高基氏體GDP-岩藻糖載體蛋白的活性。舉例來說，工程改造以調節糖基化的細胞系描述於PCT公開案號WO 2015/116315中。
可選擇產生包含相關分子屬性的抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生物的殖株。舉例來說，可以進行已建立的基於微量滴定板的選殖產生和生長之方法。可以通過如螢光激活細胞分選（FACS）或有限稀釋等過程將數百種混合的異質細胞分選到單細胞培養物中。在被允許恢復至健康和穩定的群體後，可以分析該等選殖衍生的細胞，並且選擇群體用於進一步分析。為了進一步分析，殖株細胞可以在小容器中培養，如旋轉管、24孔板或96深孔板在「小規模細胞培養」中培養（例如，10天補料分批過程）。在這個小規模的過程中，定期添加大量營養物種，並且獲得細胞生長和活力的不同測量值。數百種或甚至數千種該等小規模培養可能是平行的。培養結束時（例如，第十天），收穫細胞用於測定和分析。視需要，基於微量滴定板的殖株產生和生長方法（例如，亞選殖）可以通過使用自動化或部分自動化的高通量和高含量篩選工具，例如，如伯克利照明公司（Berkeley Lights）Beacon™光電細胞系產生和分析系統。視需要，可以使用高通量篩選方法和機器學習工具以加速選擇產生相關分子屬性的殖株（參見，例如PCT公開案號WO 2020/223422）。
抗TSLP抗體係泰派魯單抗。抗TSLP抗體泰派魯單抗描述於美國專利案號7,982,016和美國專利申請案號15/951,602。
可用於本發明的方法中之抗TSLP抗原結合蛋白（包括其片段）包含抗TSLP抗體，該抗體包含a. 輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含：i. 含有SEQ ID NO: 3中所示的胺基酸序列的輕鏈CDR1序列；ii. 含有SEQ ID NO: 4中所示的胺基酸序列的輕鏈CDR2序列；iii. 含有SEQ ID NO: 5中所示的胺基酸序列的輕鏈CDR3序列；以及b. 重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含：i. 含有SEQ ID NO: 6中所示的胺基酸序列的重鏈CDR1序列；ii. 含有SEQ ID NO: 7中所示的胺基酸序列的重鏈CDR2序列，和iii. 含有SEQ ID NO: 8中所示的胺基酸序列的重鏈CDR3序列，其中該抗體或抗體衍生物特異性結合如SEQ ID NO: 2的胺基酸29-159中所示的TSLP多肽。抗TSLP抗原結合蛋白可為泰派魯單抗。
還預期了抗體或抗體衍生物，該抗體或抗體衍生物包含a. 輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域選自由以下組成之群組：i. 與SEQ ID NO: 12具有至少80%同一性的胺基酸序列；ii. 由與SEQ ID NO: 11具有至少80%同一性的多核苷酸序列編碼的胺基酸序列；iii. 由在中等嚴格條件下與由SEQ ID NO: 11組成的多核苷酸的互補序列雜交的多核苷酸編碼的胺基酸序列；以及b. 重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域選自由以下組成之群組：i. 與SEQ ID NO: 10具有至少80%同一性的胺基酸序列；ii. 由與SEQ ID NO: 9具有至少80%同一性的多核苷酸序列編碼的胺基酸序列；iii. 由在中等嚴格條件下與由SEQ ID NO: 9組成的多核苷酸的互補序列雜交的多核苷酸編碼的胺基酸序列；或c. (a) 的輕鏈可變結構域和 (b) 的重鏈可變結構域，其中該抗體或抗體衍生物特異性結合如SEQ ID NO: 2的胺基酸29-159中所示的TSLP多肽。
泰派魯單抗為一種示例性抗TSLP抗體，其具有：a. i. 含有SEQ ID NO: 3中所示的胺基酸序列的輕鏈CDR1序列；ii. 含有SEQ ID NO: 4中所示的胺基酸序列的輕鏈CDR2序列；iii. 含有SEQ ID NO: 5中所示的胺基酸序列的輕鏈CDR3序列；以及b. 重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含：i. 含有SEQ ID NO: 6中所示的胺基酸序列的重鏈CDR1序列；ii. 含有SEQ ID NO: 7中所示的胺基酸序列的重鏈CDR2序列，和iii. 含有SEQ ID NO: 8中所示的胺基酸序列的重鏈CDR3序列。
泰派魯單抗還包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域具有SEQ ID NO: 12中列出的胺基酸序列；由SEQ ID NO: 11中列出的多核苷酸序列編碼；和重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域具有SEQ ID NO: 10中列出的胺基酸序列，由SEQ ID NO: 9中列出的多核苷酸序列編碼。
在各種實施方式中，抗TSLP抗體或其抗體衍生物係二價的並且選自由人抗體、單株抗體、重組抗體和IgG2抗體組成之群組。
在各種實施方式中，抗TSLP抗原結合蛋白選自由以下組成之群組：雙抗體、三抗體、四抗體、Fab片段、單域抗體、scFv，其中該劑量經調整，使得該等結合位點與給予二價抗體的結合位點係等莫耳的。
預期抗TSLP抗體或抗體衍生物係IgG2抗體。人IgG2恒定區的示例性序列能以Uniprot編號P01859自Uniprot數據庫獲得，該Uniprot數據庫藉由引用併入本文。包括關於其他抗體重鏈及輕鏈恒定區的序列資訊的資訊還可經由Uniprot數據庫以及在抗體工程改造及產生領域熟知的其他數據庫公開獲得。泰派魯單抗為IgG2抗體。包括IgG2鏈的泰派魯單抗的全長重鏈和輕鏈的序列分別在SEQ ID NO: 13和14中列出。
在某些實施方式中，抗體衍生物包括四聚體糖基化抗體，其中與親本多肽的胺基酸序列相比，糖基化位點的數目和/或類型改變。在某些實施方式中，變體包含比天然蛋白質更多或更少數目的N連接的糖基化位點。可替代地，消除此序列的取代將移除已存在的N連接的碳水化合物鏈。還提供N連接的碳水化合物鏈的重排，其中消除一或多個N連接的糖基化位點（典型地天然存在的那些）並且創造一或多個新的N連接的位點。另外的抗體變體包括半胱胺酸變體，其中與親本胺基酸序列相比，一或多個半胱胺酸殘基缺失或取代另一個胺基酸（例如，絲胺酸）。當抗體必須重新折疊成生物學上活性構象時，如在分離不溶性包涵體之後，半胱胺酸變體可能有用。半胱胺酸變體一般具有少於天然蛋白質的半胱胺酸殘基，且典型地具有偶數個以使由未配對的半胱胺酸引起的相互作用最小。
所希望的胺基酸取代（無論保守或非保守）可由熟悉該項技術者在需要此類取代時來確定。在某些實施方式中，胺基酸取代可用於鑒別人TSLP的抗體的重要殘基，或增加或減少抗體對本文所述之人TSLP的親和力。
根據某些實施方式，較佳的胺基酸取代為以下那些：(1) 降低對蛋白質水解的敏感性；(2) 降低對氧化的敏感性；(3) 改變結合親和力；(4) 抑制形成高分子量（HMW）種類和/或 (5) 賦予或改變此類多肽上的其他生理化學特性或功能特性。根據某些實施方式，可在天然存在的序列中（在某些實施方式中，在形成分子間接觸的一或多個結構域外的多肽部分中）進行單個或多個胺基酸取代（在某些實施方式中為保守胺基酸取代）。在某些實施方式中，保守胺基酸取代典型地基本上不會改變親本序列的結構特性（例如替代胺基酸不應傾向於使親本序列中存在的螺旋斷裂，或破壞親本序列特徵性的其他類型二級結構）。領域公認的多肽二級和三級結構之實例描述於Proteins, Structures and Molecular Principles [蛋白質、結構和分子原理] (Creighton編輯, W. H. Freeman and Company [W.H.弗裡曼公司], 紐約 (1984))；Introduction to Protein Structure [蛋白質結構簡介] (C.Branden及J.Tooze編, Garland Publishing [加蘭出版社], 紐約, 紐約州。(1991))；以及Thornton等人 Nature [自然] 354:105 (1991)，將該等文獻各自藉由引用併入本文。 製備方法
本揭露之抗TSLP抗體組成物可以藉由重組表現核酸製備，該等核酸編碼宿主細胞中的重鏈和輕鏈，從宿主細胞培養物或宿主細胞裂解物中部分純化或純化抗TSLP抗體，並根據下文更詳細地描述的方法分析所得組成物中的一或多種的本文詳述的抗TSLP抗體衍生物。在一些方面，該方法包括拒絕不包含本文所述範圍內的酸性峰種類或鹼性峰種類的抗體的批次或批量。該方法可以包括當抗體包含本文所述範圍內的酸性峰種類或鹼性峰種類時，選擇用於進一步製造製程的抗體批次或批量。例如，該方法可以包括使用本文所述之陽離子交換高效液相層析（CEX-HPLC）或陽離子交換超高效液相層析（CEX-UHPLC）來分析抗TSLP抗體例如泰派魯單抗的批次，並且確定酸性峰種類的量和/或鹼性峰種類的量。該方法可以包括當該批次不包含 (i) 如藉由CEX-HPLC或CEX-UHPLC測定的少於97%的酸性峰種類，(ii) 如藉由CEX-HPLC或CEX-UHPLC測定的少於64%的總鹼性峰種類或 (iii) 不超過5%，或不超過5.3%的鹼性峰種類三（即，按照CEX-HPLC或CEX-UHPLC的滯留時間順序，主峰之後的第三個峰）時，拒絕該批次。
為重組產生抗TSLP抗體或其衍生物，將編碼重鏈（例如，包含SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的重鏈多肽）和輕鏈（例如，包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的輕鏈多肽）的一或多種核酸插入一或多種表現載體。可以將編碼重鏈的核酸和編碼輕鏈的核酸插入單個表現載體中或可以將它們插入分開的表現載體中。如本文所用的術語「表現載體」或「表現構建體」係指含有所需編碼序列和用於在特定宿主細胞中表現可操作地連接的編碼序列所必需的適合的核酸控制序列的重組DNA分子。表現載體可包括影響或控制轉錄、翻譯以及如果存在內含子則影響與其可操作連接的編碼區的RNA剪接的序列。用於在原核生物中表現所必需的核酸序列包括啟動子，視需要操縱序列、核糖體結合位點和可能的其他序列。已知真核細胞利用啟動子、強化子、和終止子以及多腺苷酸化信號。分泌訊息肽序列還可以視需要由表現載體編碼，與目的編碼序列可操作地連接，使得表現的多肽可以由重組宿主細胞分泌，如果需要，以便更容易地從細胞中分離目的多肽。載體還可以包括一或多個選擇性標記基因以促進向其中引入載體的宿主細胞的選擇。編碼泰派魯單抗的重鏈和輕鏈的示例性核酸以及用於重組表現泰派魯單抗的表現載體的合適的訊息肽序列和其他組分描述於美國專利7,982,016中，將其藉由引用以其整體特此併入，並且在本文SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 11中列出。
在構建表現載體並且將編碼抗TSLP抗體或其衍生物的重鏈和輕鏈組分的一或多種核酸分子插入載體的一或多個適當位點或載體之後，這一或多種完整的載體可以插入至用於擴增和/或多肽表現的合適的宿主細胞。可以藉由熟知的方法，包括轉染、感染、磷酸鈣共沈澱、電穿孔、顯微注射、脂質轉染、DEAE-葡聚糖介導的轉染或其他已知技術，將抗TSLP抗體或其衍生物的表現載體轉染至所選宿主細胞。所選方法將部分隨待使用的宿主細胞類型而變化。該等方法和其他適合的方法對於熟練的技術者係熟知的，並列出，例如，在Sambrook, Fritsch和Maniatis (編), Molecular Cloning；A Laboratory Manual [分子選殖：實驗室手冊], 第二版, 冷泉港，紐約（Cold Spring Harbor, N.Y.）, (1989), Ausubel等人 (編) Current Protocols in Molecular Biology [分子生物學現代方法], 格林出版聯合公司（Greene Publishing Associates）(1989)中。
當在適當條件下培養時，宿主細胞合成抗TSLP抗體或其衍生物，隨後該泰派魯單抗或其衍生物可以從培養基（如果宿主細胞將其分泌至培養基中）收集或直接由產生其的宿主細胞收集（如果其並非分泌的）收集。適當的宿主細胞的選擇將取決於各種因素，例如所希望的表現水平、活性所希望的或所需的多肽修飾（例如糖基化或磷酸化）和易於折疊成生物活性分子。
示例性宿主細胞包括原核生物細胞、酵母或高等真核細胞。原核宿主細胞包括真細菌，如革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物，例如腸桿菌科（ Enterobacteriaceae）如大腸桿菌屬（ Escherichia），例如大腸桿菌（ E. coli）、腸桿菌屬（ Enterobacter）、伊文氏桿菌屬（ Erwinia）、克留氏菌屬（ Klebsiella）、變形桿菌屬（ Proteus）、沙門氏菌屬（ Salmonella），例如鼠傷寒沙門氏菌（ Salmonella typhimurium）、鋸桿菌屬（ Serratia），例如黏質沙雷氏菌（ Serratia marcescans）、和志賀氏桿菌（ Shigella）、以及芽孢桿菌屬（ Bacillus），例如枯草桿菌（ B. subtilis）和地衣芽孢桿菌（ B. licheniformis）、假單胞菌屬（ Pseudomonas）、和鏈黴菌屬（ Streptomyces）。真核微生物（如絲狀真菌或酵母）為用於重組多肽的合適的選殖或表現宿主。釀酒酵母（ Saccharomyces cerevisiae）或普通麵包酵母為低等真核宿主微生物中最常用的。然而，多種其他屬、種和菌株為常用的，例如畢赤酵母屬（ Pichia），例如巴斯德畢赤酵母（ P. pastoris）、粟酒裂殖酵母（ Schizosaccharomyces pombe）；克魯維酵母屬（ Kluyveromyces），耶氏酵母屬（ Yarrowia）；念珠菌屬（ Candida）；瑞氏木黴（ Trichoderma reesia）；紅麵包黴菌（ Neurospora crassa）；許旺酵母屬（ Schwanniomyces），例如西方許旺酵母（ Schwanniomyces occidentalis）；和絲狀真菌，例如像紅黴屬（ Neurospora）、青黴菌屬（ Penicillium）、木黴菌屬（ Tolypocladium）和麴菌屬（ Aspergillus）宿主，例如小巢狀麴菌（ A. nidulans）和黑麴菌（ A. niger）。
用於表現糖基化抗體的宿主細胞可以來源於多細胞生物。無脊椎動物細胞之實例包括植物細胞和昆蟲細胞。已經鑒定了許多杆狀病毒株和變體以及來自以下宿主的相應的許可性昆蟲宿主細胞，例如草地貪夜蛾（ Spodoptera frugiperda）（毛蟲），埃及伊蚊（ Aedes aegypti）（蚊子），白紋伊蚊（ Aedes albopictus）（蚊子），黑腹果蠅（ Drosophila melanogaster）（果蠅）和家蠶（ Bombyx mori）。用於轉染此類細胞的多種病毒株為公開可獲得的，例如，苜蓿銀紋夜蛾（ Autographa californica）NPV的L-1變體和家蠶NPV的Bm-5株。
脊椎動物宿主細胞也可以為合適的宿主，並且來自該等細胞的抗體的重組產生已成為常規程序。可用於表現的宿主的哺乳動物細胞系為本領域熟知的，並且包括但不限於可從美國典型培養物保藏中心（ATCC）獲得的永生化細胞系，包括但不限於中國倉鼠卵巢（CHO）細胞，包括CHOK1細胞（ATCC CCL61）、DXB-11、DG-44和中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR（CHO，Urlaub等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 77: 4216, 1980）；由SV40轉化的猴腎CV1系（COS-7，ATCC CRL 1651）；人胚胎腎系（293細胞或亞選殖用於以懸浮培養方式生長的293細胞）（Graham等人，J. Gen Virol.[普通病毒學雜誌] 36: 59, 1977）；幼倉鼠腎細胞（BHK，ATCC CCL 10）；小鼠塞托利細胞（TM4, Mather, Biol. Reprod.[生殖生物學]23: 243-251, 1980）；猴腎細胞（CV1、ATCC CCL 70）；非洲綠猴腎細胞（VERO-76，ATCC CRL-1587）；人子宮頸癌細胞（HELA，ATCC CCL 2）；犬腎細胞（MDCK，ATCC CCL 34）；水牛鼠肝細胞（BRL 3A，ATCC CRL 1442）；人肺細胞（W138，ATCC CCL 75）；人肝癌細胞（Hep G2，HB 8065）；小鼠乳腺腫瘤（MMT 060562，ATCC CCL51）；TRI細胞（Mather等人, Annals N.Y Acad. Sci. [紐約科學院年報] 383: 44-68, 1982）；MRC 5細胞或FS4細胞；哺乳動物骨髓瘤細胞，以及許多其他的細胞系。在一些實施方式中，CHO細胞較佳的是為用於表現抗TSLP抗體或其衍生物的宿主細胞。
將宿主細胞用上述用於產生抗TSLP抗體或其衍生物的表現載體轉化或轉染，並且在適當修飾的常規營養培養基中培養，用於誘導啟動子、選擇轉化子或擴增編碼所需序列的基因。用於產生抗TSLP抗體或其衍生物的宿主細胞可以在各種培養基中培養。適用於培養宿主細胞的可商購的培養基，如Ham's F10（西格瑪公司（Sigma））、極限必需培養基（MEM，西格瑪公司）、RPMI-1640（西格瑪公司）和杜爾貝科改良伊格爾培養基（DMEM，西格瑪公司）。另外，在Ham等人, Meth. Enz. [酶學方法]58: 44, 1979；Barnes等人, Anal. Biochem. [分析生物化學] 102: 255, 1980；美國專利案號4,767,704；4,657,866；4,927,762；4,560,655；或5,122,469；WO 90/03430；或WO 87/00195。必要時，該等培養基中的任一種可以補充有激素和/或其他生長因子（如胰島素、運鐵蛋白或表皮生長因子）、鹽（如氯化鈉、鈣、鎂和磷酸鹽）、緩衝液（如HEPES）、核苷酸（如腺苷和胸苷）、抗生素（如健他黴素（Gentamycin™）藥物）、微量元素（定義為通常以在微莫耳濃度範圍內的最終濃度存在的無機化合物）和葡萄糖或等效能量來源。還可包括適當濃度的按熟悉該項技術者已知任何其他必需的補充劑。培養條件（如溫度，pH等）為先前與選擇用於表現的宿主細胞一起使用的那些條件，並且對於普通技術者將為顯而易見的。
在培養宿主細胞後，抗體可以在細胞內、周質間隙中產生，或直接分泌到培養基中。如果抗體在細胞內產生，作為第一步，裂解宿主細胞（例如，藉由機械剪切、滲透壓休克、或酶促方法），並且例如藉由離心、微濾或超濾去除例如顆粒碎片（例如，宿主細胞和裂解的片段）。如果抗體分泌到培養基中，可以通過離心或微濾，並視需要隨後通過超濾將抗體與宿主細胞分離。可以使用例如，一或多種層析步驟，如親和層析（例如，蛋白質A或蛋白質G親和層析）、陽離子交換層析、陰離子交換層析、羥基磷灰石層析、疏水相互作用層析或混合模式層析，進一步純化或部分純化抗TSLP抗體或其衍生物。
一旦產生或獲得抗TSLP抗體組成物，可以評估組成物中的可在CEX-HPLC酸性或鹼性峰中分離的本文所述之一或多種抗TSLP抗體衍生物的存在和量，該等一或多種抗TSLP抗體衍生物包括異構化衍生物（包括其異構化中間體）、去醯胺化衍生物（包括其去醯胺化中間體）、氧化衍生物、糖基化衍生物、二硫化物同種型衍生物以及尺寸衍生物（例如，HMW種類或片段）。因此，本揭露包括用於評估抗TSLP抗體組成物的品質之方法，該等方法包括獲得含有抗TSLP抗體和一或多種抗TSLP抗體衍生物的抗TSLP抗體組成物；測量組成物中一或多種抗TSLP抗體衍生物或所有衍生物的集合的量；將該一或多種抗TSLP抗體衍生物之測量的量與預先確定的參考標準進行比較；並且如果比較表明滿足該預先確定的參考標準，則製備抗TSLP抗體組成物的藥物配製物或藥物產品。在一些實施方式中，該等方法包括測量來自CEX-HPLC柱的一或多種酸性和/或鹼性峰級分。在一些實施方式中，該等方法包括在CEX-HPLC分析中鑒定抗TSLP抗體衍生物，包括鑒定以下一項或多項：組成物中的異構化衍生物（包括其異構化中間體）、組成物中的去醯胺衍生物（包括其去醯胺中間體）、組成物中的氧化衍生物、組成物中的糖基化衍生物、組成物中的二硫化物同種型衍生物、組成物中的HMW種類、組成物中的糖化衍生物、經部分還原的種類、N末端和C末端變體和/或片段。在某些實施方式中，在抗TSLP抗體組成物中鑒定所有列出的衍生物。抗TSLP抗體係泰派魯單抗。
每種抗TSLP抗體衍生物的預先確定的參考標準可為衍生物的閾值量或該等量之範圍，該衍生物未顯著影響抗TSLP抗體組成物的效力和/或耐受性，例如用於投與期間的安全性目的或用於抑制配體誘導的TSLP受體激活。例如，每種抗TSLP抗體衍生物的預先確定的參考標準可為本文揭露的每種衍生物的任何限度或範圍，因為具有該等衍生物的該等限度/範圍的抗TSLP抗體組成物具有與臨床試驗中評價並且顯示具有臨床療效的抗TSLP抗體組成物相比的相當的效力和/或耐受性。應當理解，本文所述之預先確定的參考標準可以在本文所述之方法開始之前指明。
在該等方法的某些實施方式中，如果組成物中的抗TSLP抗體衍生物之測量的量滿足預先確定的參考標準，則然後可以將抗TSLP抗體組成物歸類為可接受的，並且進行到製造或分配過程中的下一步驟，如，例如藉由製備組成物的藥物配製物（例如，藉由與一或多種賦形劑或稀釋劑結合）；藉由製備組成物的藥物產品（例如，藉由填充到小瓶、注射器、自動注射器、或其他容器或遞送裝置中）；將組成物與使用說明、稀釋劑和/或遞送裝置一起包裝；或商業銷售組成物或運送組成物給經銷商。在該等方法的一些實施方式中，如果組成物中的抗TSLP抗體衍生物之測量的量滿足預先確定的參考標準，則製備抗TSLP抗體組成物的藥物配製物。在該等方法的其他實施方式中，如果組成物中的抗TSLP抗體衍生物之測量的量滿足預先確定的參考標準，則製備抗TSLP抗體組成物的藥物產品。製備抗TSLP抗體組成物的藥物配製物和藥物產品的方法於下文更詳細地描述。如果組成物中的抗TSLP抗體衍生物之測量的量未滿足預先確定的參考標準，則然後在該等方法的一些實施方式中，可以將抗TSLP抗體組成物歸類為不可接受的，並且丟棄、銷毀或進行另外的製造步驟，如另外的純化以去除或減少組成物中的抗TSLP抗體衍生物的量，使得滿足預先確定的參考標準。
在一個實施方式中，評估抗TSLP抗體組成物的品質之方法包括獲得含有抗TSLP抗體和抗TSLP抗體CEX-HPLC峰的抗TSLP抗體組成物；測量組成物中酸性峰和鹼性峰的量；將測量的酸性峰和鹼性峰的量與預先確定的參考標準進行比較；並且如果比較表明滿足該預先確定的參考標準，則製備抗TSLP抗體組成物的藥物配製物或藥物產品。抗TSLP抗體組成物中酸性峰和鹼性峰的量的預先確定的參考標準可為 (i) 少於64%總鹼性峰種類，如CEX-HPLC測定；和/或 (ii) 不超過5.3%或不超過5%的鹼性峰種類三，即按CEX-HPLC中滯留時間的順序，主峰之後的第三個峰。抗TSLP抗體係泰派魯單抗。
在一個實施方式中，抗TSLP抗體組成物包含 (i) 15%至64%的總鹼性峰種類、20%至60%的總鹼性峰種類、或25%至50%的總鹼性峰種類。在一些實施方式中，抗TSLP抗體組成物包含15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%或64%總鹼性峰種類，20%至60%總鹼性峰種類，或25%至50%總鹼性峰種類。在其他實施方式中，組成物包含不超過5.3%、5%、4%、3%、2%或1.5%的鹼性峰種類三。抗TSLP抗體係泰派魯單抗。
抗TSLP抗體組成物中酸性峰和鹼性峰的量的預先確定的參考標準可以包含如CEX-HPLC測定的少於97%的酸性峰種類。抗TSLP抗體係泰派魯單抗。
在一個實施方式中，抗TSLP抗體組成物包含 (i) 25%至97%的酸性峰種類、25%至80%的酸性峰種類、25%至60%的酸性峰種類、35%至80%的酸性峰種類，或45%至75%的總鹼性峰種類。在一些實施方式中，抗TSLP抗體組成物包含25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或97%酸性峰種類。抗TSLP抗體係泰派魯單抗。
在本揭露之方法的某些實施方式中，該等方法包括： (a) 獲得含有抗TSLP抗體和一或多種衍生物的抗TSLP抗體組成物； (b) 藉由進行以下的一或多個評估抗TSLP抗體組成物： (i) 測量CEX-HPLC酸性峰和/或鹼性峰級分中各種類的量 (c) 如果步驟 (b) 中的一或多種比較表明滿足預先確定的參考規範/標準，則製備抗TSLP抗體組成物的藥物配製物或藥物產品。
在各種實施方式中，抗TSLP抗體衍生物包括異構化衍生物、去醯胺衍生物、氧化衍生物、糖基化、二硫化物同種型衍生物、糖化衍生物、HMW種類、經部分還原的種類、N末端和C末端變體、片段或其組合。
預計CEX-HPLC在4.6 mm x 50 mm、5 μm粒徑的陽離子交換柱上使用線性鹽梯度在35°C下進行。流動相A由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）組成，並且流動相B由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）、500 mM氯化鈉組成。沒有對流動相進行pH調節。
在某些實施方式中，線性鹽梯度係從5 mM至415 mM的漸增梯度。示例性線性鹽梯度係用以下生成：從0 min至6 min的1%至8.4%流動相B，在14 min至34%流動相B，在14.5 min至16 min至83%流動相B，和在16.5 min至23 min至1%流動相B。在各種實施方式中，將流動相在0.5 mL/min的流速下施加至柱。
在各種實施方式中，CEX-HPLC包括將100 μg抗TSLP抗體載入到陽離子交換柱上。在各種實施方式中，CEX-HPLC包括將0.71 μL抗TSLP抗體載入到陽離子交換柱上。
在各種實施方式中，對於本文所述之抗TSLP抗體組成物，
CEX-HPLC在4.6 mm x 50 mm、5 μm粒徑的陽離子交換柱上使用線性鹽梯度在35°C下進行，
該CEX-HPLC包括線性鹽梯度，該線性鹽梯度係從5 mM至415 mM的漸增梯度，
其中線性鹽梯度係用以下生成：從0 min至6 min的1%至8.4%流動相B，在14 min至34%流動相B，在14.5 min至16 min至83%流動相B，和在16.5 min至23 min至1%流動相B，其中流動相A由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）組成，並且流動相B由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）、500 mM氯化鈉組成，並且沒有對流動相進行pH調節，
其中將流動相在0.5 mL/min的流速下施加至柱；並且
CEX-HPLC包括將100 µg抗TSLP抗體以0.71 µL的體積載入到陽離子交換柱上。
預期CEX-HPLC係CEX-UHPLC。CEX-UHPLC可以在UHPLC儀器上進行（例如，沃特世公司（Waters Corporation）, 米爾福德, 麻塞諸塞州）
在一些實施方式中，組成物處於210 mg單位劑量的抗TSLP抗體。在另一個實施方式中，抗TSLP抗體組成物處於420 mg的單位劑量並且總鹼峰種類少於32%。在某些實施方式中，抗TSLP抗體組成物處於700 mg的單位劑量並且總鹼峰種類少於19%。抗TSLP抗體係泰派魯單抗。 影響藥物品質的屬性的鑒定
為了確定促進蛋白結合和活性的屬性，將如本文所述之抗TSLP抗體例如泰派魯單抗置於導致其結構改變的條件下，例如治療性蛋白的胺基酸結構的變化，導致治療性蛋白的衍生物的形成。在示例性方面，胺基酸的改變的結構被稱為「屬性」並且可能根據其化學身份或屬性類型以及在抗原結合蛋白的胺基酸序列中的位置（例如，其上存在屬性的胺基酸位置）來表徵。例如，天冬醯胺和麩醯胺酸殘基易於去醯胺化。在蛋白質胺基酸序列的位置10處的去醯胺化的天冬醯胺係屬性之實例。表A中提供了特定胺基酸的示例性屬性類型的清單。因此，如本文所用的「結構」可包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：表A中所列的屬性類型，或表A中所列的兩種或多種屬性類型的組合。應當理解，屬性係結構之實例，並且除非另有說明，否則在此提及「結構」的任何地方，屬性都被視為結構的實例。例如，高分子量種類（HMW）和片段也是屬性之實例。 [ 表 A]
示例性屬性類型 胺基酸殘基
去醯胺化 Asn、Gln
糖基化、羥離胺酸 Lys
糖基化 Asn
環化 N末端Gln，N末端Glu
氧化 Met、Trp、His
異構化 Asp
片段化/剪裁 Asp/Pro
由於免疫球蛋白或其片段、抗體或抗原結合蛋白（如泰派魯單抗）包含本文所述之多個胺基酸、抗TSLP抗體或抗原結合蛋白可具有多於一個屬性（例如，具有改變的結構的多於一個胺基酸），並且可根據其屬性譜來描述。如本文所用的術語「屬性譜」係指抗原結合蛋白的屬性清單。在各種情況中，屬性譜提供化學身份或屬性類型，例如去醯胺化，視需要，相對於治療性蛋白的天然結構。在各種情況中，屬性譜提供了屬性的位置，例如，其上存在屬性的胺基酸的位置。在一些方面，屬性譜提供了抗原結合蛋白上存在的所有屬性的描述。在其他方面，屬性譜提供了蛋白質上存在的屬性子集的描述。例如，屬性譜可以僅提供存在於蛋白質的特定部分，例如恒定區、可變區、CDR（如三個輕鏈CDR和三個重鏈CDR）中的那些屬性。一種治療性蛋白（如抗體或抗原結合蛋白）的特徵在於在蛋白質上存在的一或多種屬性。一種抗體或抗原結合蛋白可以藉由具有不同的屬性譜而不同於相同蛋白質的另一種類。當兩種治療性蛋白具有不同的屬性譜時，治療性蛋白代表治療性蛋白的兩個不同種類或衍生物。當兩種治療性蛋白具有相同的屬性譜時，治療性蛋白被認為是治療性蛋白的同一種類或衍生物。
藥物品質關鍵的屬性水平或關鍵品質屬性（CQA）可以由產品純度規格明確定義。該等規格通常經受廣泛監管審查。在一些實施方式中，規格可以設定生物治療劑製造中一或多種分子屬性的容許水平。
在各種情況下，將免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白置於導致其結構改變的條件下，例如形成一或多種屬性，並且結構的變化可以改變免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白對其靶標的親和力。在各個方面中，將免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白置於導致其結構改變的條件下，例如形成一或多種屬性，並且結構的變化減少了抗原結合蛋白對其靶標的親和力。在一些方面，降低的親和力導致免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白部分或完全喪失與靶標相互作用（例如，結合）的能力。在各種情況中，免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白部分或完全喪失與靶標相互作用（例如結合）的能力最終會降低抗原結合蛋白的效力。在可替代的情況中，將免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白置於導致其結構改變的條件下，例如形成一或多種屬性，並且結構的變化未改變免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白對其靶標的親和力。在各個方面中，結構的變化未減少蛋白質對其靶標的親和力。
在各個方面中，本文的組成物包含免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其片段、或抗體或其片段的種類或衍生物的群體。在各種情況中，群體係免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其片段、或抗體或其片段的同質群體，視需要，在組成物樣本中存在的每種蛋白質係相同的種類或衍生物。在各種情況中，群體係異質群體，該異質群體包含具有本文所述之屬性的免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其片段、或抗體或其片段的至少兩個不同種類或衍生物。在各個方面中，異質群體包含免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其片段、或抗體或其片段的至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個或更多個不同種類或衍生物。視需要，異質群體包含超過7個、超過8個、超過9個、超過10個、超過20個、超過30個、超過40個、超過50個不同蛋白質的種類或衍生物。在一些方面，群體的每個種類或衍生物具有獨特的屬性譜。在示例性情況中，免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其片段、或抗體或其片段的種類係僅在組成物中存在的蛋白質。在一些方面，組成物包含 (i) 群體免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其片段、或抗體或其片段，免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其片段、或抗體或其片段，和 (ii) 藥學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、或其組合。在一些實施方式中，至少80%、85%、90%、95%或99%的異質群體的免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其片段、或抗體或其片段包含如本文所述之屬性。在一些實施方式中，不超過20%、15%、10%、5%或1%的異質群體的免疫球蛋白、抗原結合蛋白或其片段、或抗體或其片段包含如本文所述之屬性。 分離
在鑒定影響免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白和靶標之間的相互作用的免疫球蛋白、抗TSLP抗體或抗原結合蛋白（例如，泰派魯單抗）或靶標的屬性之方法的多個實施方式中，對於未結合的級分和結合的級分中的每一種，該方法包括鑒定和定量存在於免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白或靶標的種類或衍生物上的每種屬性的豐度，其中，當未結合的級分中的屬性的豐度大於結合的級分中的屬性的豐度時，該屬性負面地影響免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白和靶標之間的相互作用。在各個方面中，該方法包括使用質譜儀以鑒定和定量在未結合的級分和結合的級分的每一種中的免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白或靶標的種類的每種屬性的豐度。
在確定存在於免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白或靶標的種類上的已知屬性對抗原結合蛋白和靶標之間的相互作用的影響之方法的多個實施方式中，該方法包括對於未結合的級分和結合的級分中的每一種，定量已知屬性的豐度，其中，當未結合的級分中已知屬性的豐度大於結合的級分中已知屬性的豐度時，該已知屬性對免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白和靶標之間的相互作用具有負面影響。在各個方面中，該方法包括使用質譜儀以定量在未結合的級分和結合的級分的每一種中的已知屬性的豐度。
穩定性係指對胺基酸殘基的化學修飾和生物物理蛋白修飾的耐受性，如在製造、儲存和/或另外的或可替代的應激條件下可能發生的應激條件下的HMW種類的形成。對於本文描述的實施方式的方法和免疫球蛋白、抗原結合蛋白及其片段，可以使用尺寸排阻層析（SEC）確定「穩定性」和/或「HMW」種類。
應當理解，「親和力」或「結合」可以藉由表面等離振子共振（SPR）、生物膜層干涉，或也可以藉由如本文所述之SEC結合親和力實驗來確定。除非本文另有說明或科學背景另有要求，否則「親和力」應理解為係指如藉由SPR測量的親和力。可以使用生物感測器系統（如BIAcore®系統）藉由SPR測量Kd值。用BIAcore®系統的分析可以包含分析抗原（例如，TSLP）與具有固定化分子（例如，如本文所述之抗TSLP免疫球蛋白、抗原結合蛋白、或其片段）的晶片的結合和解離。可以使用SPR檢測Kd ＜ 10 -6M的結合複合物。在各種實施方式中，可以在20°C、25°C、30°C或37°C下進行SPR。 組成物
應當理解，泰派魯單抗中的殘基的編號係基於分別在SEQ ID NO: 10和12中列出的重鏈和輕鏈可變序列，以及分別在SEQ ID NO: 13和14中列出的全長抗體重鏈和輕鏈。
在各種實施方式中，提供了包含抗TSLP抗體和一或多種抗TSLP抗體衍生物的組成物，該抗TSLP抗體和一或多種抗TSLP抗體衍生物各自包含：含有SEQ ID NO: 3中所示的胺基酸序列的輕鏈CDR1序列；含有SEQ ID NO: 4中所示的胺基酸序列的輕鏈CDR2序列；含有SEQ ID NO: 5中所示的胺基酸序列的輕鏈CDR3序列；含有SEQ ID NO: 6中所示的胺基酸序列的重鏈CDR1序列；含有SEQ ID NO: 7中所示的胺基酸序列的重鏈CDR2序列；以及含有SEQ ID NO: 8中所示的胺基酸序列的重鏈CDR3序列，其中該等衍生物包含以下的至少一種：異構化衍生物、去醯胺衍生物、氧化衍生物、糖基化衍生物、HMW種類、經部分還原的種類、N末端和C末端變體、片段、二硫化物異構物衍生物或其組合，其可以包含在抗體組成物的CEX酸性峰或鹼性峰中。在各種實施方式中，組成物包含抗TSLP抗體和一或多種抗TSLP抗體衍生物，每種泰派魯單抗衍生物包含SEQ ID NO: 10中列出的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 12中列出的輕鏈胺基酸序列。
由於翻譯後修飾和儲存過程中的降解事件，抗體包含電荷變體。酸性種類係指與非變體抗體相比具有較低表觀pI的抗體變體，鹼性種類係具有較高表觀pI的抗體變體，例如藉由等電聚焦測量。藉由比較層析分析期間相對於主峰的滯留時間來表徵酸性種類和鹼性種類。酸性種類係在陽離子交換層析（CEX）的主峰之前或陰離子交換層析（AEX）的主峰之後洗脫的變體。酸性種類係在CEX的主峰之後或AEX的主峰之前洗脫的變體。
在各種實施方式中，對於本文所述之任何抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生物組成物，該抗TSLP抗體或泰派魯單抗衍生物與參考抗TSLP抗體相比具有至少75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的相對效力。例如，參考標準抗TSLP抗體可以來自已被證實抑制TSLP與TSLPR結合的批次。參考標準抗TSLP抗體可為具有與本文描述的組成物的抗體的胺基酸序列相同的胺基酸序列的抗TSLP抗體。抗TSLP抗體係泰派魯單抗。
在各種實施方式中，對於本文所述之任何抗TSLP抗體或衍生物組成物，包括其藥物組成物，相對效力包括以下或由以下組成：抗TSLP抗體抑制TSLP與TSLPR結合的能力的相對抑制。
在各種實施方式中，對於本文所述之任何抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生物組成物，相對效力係藉由受體配體結合測定來測量的，該受體配體結合測定包括：將TSLP附接到受體珠，將TSLPR附接到供體珠；將抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生物抗體組成物與包含TSLP珠和TSLPR珠的組成物一起孵育；並且根據TSLP受體珠和TSLPR供體珠接近時產生的發光水平檢測TSLP與TSLPR的結合。
在各種實施方式中，對於本文所述之任何抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生物組成物，相對效力係藉由基於細胞的報告基因測定來測量的，該基於細胞的報告基因測定包括：使表現TSLPR的細胞系與報告基因接觸，其中該報告基因在抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生抗體組成物情況下TSLP與TSLPR結合後表現；並且根據該報告基因的表現產生的發光水平檢測TSLP與TSLPR的結合。
在一些實施方式中，組成物係本文所述之配製物的一部分。在一些實施方式中，組成物係用於產生如本文所述之配製物的原料藥。 投與方法
在一方面，本揭露之方法包括投與本文所述之治療性抗TSLP抗體或抗體衍生物的步驟，該抗體或抗體衍生物視需要在藥學上可接受的載劑或賦形劑中。在某些實施方式中，藥物組成物為無菌組成物。
本文預期的係用於用如本文所述之抗TSLP抗體或抗原結合蛋白或其片段治療炎性疾病、病症或障礙之方法，該炎性疾病、病症或障礙如氣喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、異位性皮膚炎、嗜酸性球性食管炎（EoE）、鼻息肉、慢性自發性蕁麻疹、Ig驅動的疾病、IgA腎病、狼瘡性腎炎、嗜酸性球性胃炎、有或無鼻息肉的慢性鼻竇炎和特發性肺纖維化（IPF）。在各種實施方式中，疾病、病症或障礙係氣喘，包括重度氣喘、嗜酸性球性或非嗜酸性球性氣喘和低嗜酸性球性氣喘。
氣喘係氣道的一種慢性炎性病症。據估計美國每年氣喘占110萬門診病人就診、160萬急診、444,000住院治療，（Defrances等人, 2008），該資訊可獲自：疾病控制中心網站，www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr005.pdf，且3,500例死亡。在易感個體中，氣喘炎症引起喘息、呼吸急促、胸悶和咳嗽的復發性事件。氣喘的病因被認為是多因素的，受到兩種遺傳環境機制的影響（To等人, BMC Public Health [BMC公共健康] 2012;12:204；Chung等人 Eur Respir J[歐洲呼吸學雜誌] 2014;43:343-73），其中環境過敏原係一個重要原因（Chung等人, 同上; Pavord ID, 等人, NPJ Prim Care Respir Med [NPJ初級保健呼吸內科] 2017；27:17）。大部分病例在一個人變得對過敏原超敏感時出現（特應性）。特應性的特徵在於Th2細胞增加以及Th2細胞介素表現和IgE產生。認為美國大約1000萬患者患有過敏症誘發的氣喘。儘管具有可利用的治療選擇，但氣喘仍然為主要健康問題。在世界範圍內，當前氣喘影響大約3億人；至2020年，預計氣喘影響4億人（Partridge, Eur Resp Rev.[歐洲呼吸綜述] 16:67-72, 2007）。
特應性氣喘患者吸入過敏原誘發一些氣喘表現，包括可逆的氣流阻塞、氣道高反應性、以及嗜酸性球性和嗜鹼性氣道炎症。過敏原吸入激發已成為許多物種中氣喘的主要模型（Bates等人, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.[美國生理學雜誌-肺細胞生理學與分子生理學] 297(3):L401-10, 2009；Diamant等人, J Allergy Clin Immunol.[過敏與臨床免疫學雜誌] 132(5):1045-1055, 2013）。
已鑒別出難以用類固醇治療來治療的不同氣喘亞型。嗜酸性球為特有地由Th2型CD4+ T細胞介導的過敏性氣喘中的重要炎性細胞。在重度氣喘中嗜中性球氣道炎症與皮質類固醇治療有關且可由Th1或Th17型T細胞介導（Mishra等人, Dis.Model.Mech.[疾病模型與機制] 6:877-888, 2013）。
診斷和評估氣喘的量度包括以下：使用標準化單次呼吸的呼出氣一氧化氮分數（FeNO）（美國胸科學會（American Thoracic Society）；ATS, Am J Respir Crit Care Med.[美國呼吸與危重症醫學雜誌] 171(8):912-30, 2005）測試而評估的氣道炎症。根據ATS/歐洲呼吸協會（European Respiratory Society，ERS）指南進行肺活量測定法（Miller等人, Eur Respir J.[歐洲呼吸雜誌] 26(1):153-61, 2005）。在受試者進行BD前肺活量測定法之後評估支氣管擴張劑後（BD後）肺活量測試。使用SABA，如舒喘寧（albuterol）（90 μg計量的劑量）或沙丁胺醇（salbutamol）（100 μg計量的劑量）或等同物，利用隔離裝置，誘發最大支氣管擴張，最多進行總共8次吹吸（Sorkness等人, J Appl Physiol.[應用生理學雜誌] 104(2):394-403, 2008）。將在4次、6次或8次吹吸之後獲得的最高BD前和BD後FEV 1用於測定可逆性及進行分析。氣喘控制問卷（ACQ）6為評估氣喘症狀（即夜間醒來、醒來症狀、活動限制、呼吸淺短、喘息）和每日使用拯救支氣管擴張劑和FEV 1的由患者報告的問卷（Juniper等人, 1999年10月）。ACQ-6為ACQ的縮短版本，其自初始ACQ評分省略FEV 1測量。平均ACQ評分為反應平均值。平均評分≤ 0.75指示氣喘控制良好，評分在0.75與≤ 1.5之間指示氣喘得到部分控制，且評分＞ 1.5指示氣喘不受控制（Juniper等人, Respir Med.[呼吸道醫學] 100(4):616-21, 2006）。認為至少0.5的個體變化為臨床上有意義的（Juniper等人, Respir Med.[呼吸道醫學] 99(5):553-8, 2005）。標準化氣喘生活品質問卷（AQLQ[S]）+12（AQLQ(S)+12）為測量氣喘患者所經歷的HRQoL的32項問卷（Juniper等人, Chest.[胸]115(5):1265-70, 1999年5月）。氣喘每日日誌也用於評估。
相關的美國專利公開US-2018-0296669（藉由引用併入本文）揭露了用抗TSLP抗體治療有效地減少非嗜酸性球/低嗜酸性球群體中的氣喘症狀（如同其在高嗜酸性球群體中一般）。還預期降低受試者的氣喘惡化頻率之方法。
本文還預期治療具有Th2高氣喘概況或Th2低氣喘概況的受試者的氣喘之方法。預期抑制TSLP蛋白與其受體複合物結合的TSLP拮抗劑將與本文所述之抗體一樣有效地治療低嗜酸性球性氣喘群體。相似地，預期抑制TSLP與其受體複合物結合的TSLP拮抗劑將有效地治療Th2低氣喘群體。還預期用於治療受試者的慢性阻塞性肺病（COPD）之方法，該方法包括投與本文所述之抗TSLP抗體或抗體衍生物或抗原結合蛋白。預期待治療的受試者為人類。受試者可為成人、青少年或兒童。
治療性抗體（或抗體衍生物）組成物可在多個部位遞送至患者。多次投與可同時進行或可在一段時間內投與。在某些情況下，提供治療性組成物的連續流動為有益的。可週期性投與其他療法，例如每小時、每日、每週、每2週、每3週、每月或以更長時間間隔。
在各種實施方式中，既定劑量的治療性免疫球蛋白、抗體或抗原結合蛋白（如具有兩個TSLP結合位點的二價抗體）的量可根據療法投與的個體的體型以及所治療的病症的特徵而變化。
在示例性治療中，抗TSLP抗體或抗體衍生物以每日劑量約70 mg至約280 mg的劑量範圍投與。例如，劑量能以約70 mg、210 mg或280 mg給予。在各種實施方式中，抗TSLP抗體或抗體衍生物可以每劑70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg或280 mg的劑量投與。該等濃度能以單個劑型或多個劑量投與。以上劑量每兩週或每四週給予。在各種實施方式中，抗TSLP抗體或抗體衍生物以70 mg的單次劑量每兩週或每四週投與。在各種實施方式中，抗TSLP抗體或抗體衍生物以210 mg的單次劑量每兩週或每四週投與。在各種實施方式中，抗TSLP抗體或抗體衍生物以280 mg的單次劑量每兩週或每四週投與。
對於抗體衍生物，抗體衍生物的量應使得劑量中的TSLP結合位點之數量與上述標準二價抗體的TSLP結合位點之數量係等莫耳的。
預期抗TSLP抗體或抗體衍生物每2週或每4週投與至少4個月、6個月、9個月、1年或更長時間的時期。在各種實施方式中，該投與為皮下或靜脈內。
預期用抗TSLP抗體或抗體衍生物治療會減少受試者的血液、痰液、支氣管肺泡液或肺中的嗜酸性球。還預期該投與將受試者中的細胞計數自Th2高群體變成Th2低群體。進一步預期投與抗TSLP抗體改善受試者中一或多個氣喘量度，該氣喘量度選自由以下組成之群組的：用力呼氣量（FEV）、FEV1可逆性、用力肺活量（FVC）、FeNO、氣喘控制問卷-6評分和AQLQ(S) +12評分。
氣喘改善可被測量為以下中的一或多個：AER（年惡化率）降低；氣喘的住院治療/重度惡化減少；首次氣喘惡化（在開始用抗TSLP抗體治療後）的時間自基線的變化（增加）；在治療過程（例如52週）中具有一或多次氣喘惡化或重度惡化的受試者的比例相對於安慰劑減少；FEV1和FVC（支氣管擴張劑前和支氣管擴張劑後）自基線的變化（增加）；血液或痰液的嗜酸性球（或若獲得生檢或BAL流體，則為肺嗜酸性球）自基線的變化（減少）；FeNO自基線的變化（減少）；IgE自基線的變化（減少）；如藉由包括ACQ和變體、AQLQ和變體、SGRQ和氣喘症狀日誌的PRO所測量的氣喘症狀和控制有所改善；拯救藥物的使用變化（減少）；全身性皮質類固醇的使用減少；血液中Th2/Th1細胞比率下降。大多數/所有該等測量應該是在總群體和子群體中，包括高和低嗜酸性球（在某些實施方式中，大於或等於250為高；低於250為低；在某些實施方式中，大於或等於300為高；低於300為低）、過敏性和非過敏性、Th2高和低、骨膜蛋白高和低（與中值相比）、以及FeNO高和低（大於或等於24或小於24）。
本揭露中還預期投與多種藥劑，如抗體組成物結合如本文所述之第二藥劑，包括但不限於消炎劑或氣喘療法。
然而，預期在各種實施方式中，該投與降低受試者中共同投與的療法的頻率或水平。示例性共同投與的療法包括但不限於吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β2促效劑（LABA）、白三烯受體拮抗劑[LTRA]、長效抗毒蕈鹼藥[LAMA]、色甘酸鈉、短效β2促效劑（SABA）、以及茶鹼或口服皮質類固醇。在各種實施方式中，該投與消除對皮質類固醇療法的需要。 配製物
在一些實施方式中，本揭露預期了藥物組成物之用途，該等藥物組成物包含治療有效量的抗TSLP抗體或抗體衍生物，以及藥學上可接受的稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑、和/或輔助劑。另外，本揭露提供藉由投與此類藥物組成物治療受試者之方法。在各種實施方式中，對於本文描述的任何藥物組成物，抗TSLP抗體被政府監管機構授權投與於人類受試者。
在某些實施方式中，可接受的配製物質較佳的是在所用劑量和濃度下對接受者無毒。在某些實施方式中，藥物組成物可含有用於改變、維持或保持例如組成物的pH值、滲透壓度、黏性、透明度、顏色、等滲性、氣味、無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸附或穿透的配製物質。在此類實施方式中，適合的配製材料包括但不限於胺基酸（如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸）；抗微生物劑；抗氧化劑（如抗壞血酸、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉）；緩衝液（如硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽或其他有機酸）；膨脹劑（如甘露糖醇或甘胺酸）；螯合劑（如乙二胺四乙酸（EDTA））；絡合劑（如咖啡因、聚乙烯吡咯啶酮、β-環糊精或羥丙基-β-環糊精）；填充劑；單糖；二糖；和其他碳水化合物（如葡萄糖、蔗糖、甘露糖或糊精）；蛋白質（如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白）；著色劑、調味劑和稀釋劑；乳化劑；親水聚合物（如聚乙烯吡咯啶酮）；低分子量多肽；成鹽抗衡離子（如鈉）；防腐劑（如殺藻胺、苯甲酸、水楊酸、硫柳汞、苯乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、洛赫西定、山梨酸或過氧化氫）；溶劑（如甘油、丙二醇或聚乙二醇）；糖醇（如甘露糖醇或山梨糖醇）；助懸劑；界面活性劑或潤濕劑（如普朗尼克（pluronics）、PEG、山梨糖醇酯、聚山梨醇酯（如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯）、氚核、三木甲胺、卵磷脂、膽固醇、泰洛沙星（tyloxapal））；穩定性增強劑（如蔗糖或山梨糖醇）；張力增強劑（如鹼金屬鹵化物、較佳的是氯化鈉或氯化鉀，甘露糖醇，山梨糖醇）；遞送媒介物；稀釋劑；賦形劑和/或藥用輔助劑。參見REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES [雷明頓藥物科學], 第18''版, （A. R. Genrmo編輯）, 1990, Mack Publishing Company [麥克出版公司]。
適合的媒介物或載劑可為注射用水、生理鹽水溶液或人造腦脊液，可能補充有組成物中常見的用於腸胃外投與的其他物質。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合的鹽水係另外的示例性媒介物。在特定實施方式中，藥物組成物包含約pH 7.0-8.5的Tris緩衝液或約pH 4.0-5.5的乙酸鹽緩衝液，且可進一步包括山梨糖醇或其適合取代物。
配製物組分較佳的是以對投與部位可接受的濃度存在。在某些實施方式中，使用緩衝液以將組成物維持在生理pH值或稍低pH值下，典型地在約4.5至約8的pH值範圍內。包括約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9和約8.0。
在各種實施方式中，抗TSLP抗體或抗體衍生物呈含有乙酸鹽以及脯胺酸、蔗糖、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80中的一或多種的配製物。在各種實施方式中，配製物包含5-50 mM乙酸鹽、小於或等於3%（w/v）脯胺酸、0.015%（w/v）± 0.005%（w/v）聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，pH在4.9和6.0之間。視需要，抗體或抗體衍生物處於約100和約150 mg/ml之間的濃度。配製物可以在-20°C至-70°C下儲存。包含該等賦形劑的示例性抗TSLP配製物描述於國際申請案號PCT/US2021/018561中，藉由引用併入本文。
在替代性實施方式中，抗TSLP抗體或抗體衍生物呈含有界面活性劑以及至少一種鹼性胺基酸或其鹽的配製物。在示例性情況中，鹼性胺基酸係精胺酸或組胺酸。在各種實施方式中，鹽係精胺酸麩胺酸鹽或組胺酸麩胺酸鹽，視需要呈10至200 mM的濃度。視需要，配製物進一步包含脯胺酸。在替代性實施方式中，抗TSLP抗體或抗體衍生物呈含有界面活性劑以及鈣或其鹽的配製物。在各種實施方式中，鹽係麩胺酸鈣，視需要呈15 mM至約150 mM的濃度。視需要，配製物進一步包含脯胺酸。在各種實施方式中，界面活性劑係聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80、或其混合物。視需要，抗體或抗體衍生物處於大於約110 mg/ml，或大於約140 mg/ml的濃度。包含該等賦形劑的示例性抗TSLP配製物描述於國際專利申請案號PCT/US2021/017880中，藉由引用併入本文。
當考慮腸胃外投與時，使用的治療性組成物可呈無熱原的腸胃外可接受的水溶液形式提供，該水溶液包含在藥學上可接受的媒介物中的所需抗TSLP抗體或其衍生物中。一種尤其適合腸胃外注射的媒介物為無菌蒸餾水，其中抗體配製成適當防腐的無菌等滲溶液。在某些實施方式中，該製備可以涉及用試劑配製所需分子，該試劑如可注射微球、生物可侵蝕顆粒、聚合化合物（如聚乳酸或聚乙醇酸）、珠粒或脂質體，它們可提供可經由積存注射遞送的產品的控制釋放或持續釋放。在某些實施方式中，也可以使用透明質酸，其具有促進在循環中的持續時間的作用。在某些實施方式中，可植入的藥物遞送裝置可用於引入抗體。在各種實施方式中，可以經由預填充注射器或自動注射器投與。在各種實施方式中，自動注射器係Ypsomed YpsoMate®。在各種實施方式中，自動注射器揭露於WO 2018/226565、WO 2019/094138、WO 2019/178151、WO 20120/072577、WO2020/081479、WO 2020/081480、PCT/US20/70590、PCT/US20/70591、PCT/US20/53180、PCT/US20/53179、PCT/US20/53178、或PCT/US20/53176。 套組
作為另外的一方面，本揭露包括含有一或多種化合物或組成物的套組，該化合物或組成物以有利於其用於實施本揭露方法的方式包裝。在一個實施方式中，這種套組包括本文所述之化合物或組成物，該化合物或組成物包裝在容器，如密封的瓶或容器中，標籤貼在容器上或包括在包裝中，該標籤描述了化合物或組成物在實踐該方法中之用途。較佳的是，化合物或組成物以單位劑型包裝。套組進一步包括適於根據具體的投與途徑投與組成物的裝置或適於實踐篩選測定。較佳的是，套組含有描述抗體組成物的用途的標籤。
本揭露之另外的方面和細節將從以下實例中顯而易見，該等實例旨在說明而非限制。 實例 實例 1- 泰派魯單抗屬性的鑒定
泰派魯單抗係在中國倉鼠卵巢（CHO）細胞中產生的IgG2亞類的全長人單株抗體。它由λ亞類的2條重鏈（HC）和2條輕鏈（LC）組成。重鏈和輕鏈通過二硫鍵共價連接。進行泰派魯單抗的生化、生物物理和生物表徵，以提供對其結構和功能性質的全面瞭解，並能夠評估可能影響結合和效力的抗體屬性。 材料與方法
潛在地影響結合的 AMG 157 和不穩定殘基：作為序列A5（和作為鏈H5、L5）的AMG157的胺基酸序列以及其他幾種TSLP結合抗體先前描述於專利US 7,982,016 B2中。
具有A2G0F/A2G0F糖基化的抗體（C6500 H9998 O2068 N1734 S52）的分子量為147189.4 Da，該抗體包括去除重鏈N末端焦麩胺酸和C末端K。TSLP含有74%單體、23%二聚體和3%四聚體種類。
CEX-UHPLC：將泰派魯單抗原料藥的樣本載入到分析CEX-UHPLC柱（BioPro SP-F，5 µm粒度，4.6 mm × 50 mm，YMC美洲公司（YMC America, Inc.））上。流動相A由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）組成，並且流動相B由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）、500 mM氯化鈉組成。沒有對流動相進行pH調節。使用從0 min至6 min的1%至8.4%流動相B，在14 min至34%流動相B，在14.5 min至16 min至83%流動相B，和在16.5 min至23 min至1%流動相B產生的線性鹽梯度來分離蛋白質。藉由在280 nm處的UV吸光度監測洗脫液。在35°C下操作柱，並將流動相在0.5 mL/min的流速下施加至柱。CEX-HPLC包括將100 µg泰派魯單抗以0.71 µL的體積載入到陽離子交換柱上。
效力：藉由受體-配體結合生物測定和/或基於細胞的報告基因生物測定觀察包含本文所述之屬性的泰派魯單抗組成物的效力。
受體-配體結合測定：該測定提供了泰派魯單抗活性的近端測量，並且直接反映了泰派魯單抗的分子作用機制，泰派魯單抗結合TSLP並且防止其與TSLP受體（TSLPR）結合。該方法提供了泰派魯單抗對抑制TSLP與TSLPR的結合的能力的定量測量。泰派魯單抗與重組TSLP-His配體（TSLP-His）結合，並且抑制其與生物素化TSLP受體（TSLPR）結合。效力測定係檢測生物分子相互作用的基於珠粒的放大化學發光親和均相檢測（α）。該測定含有兩種珠粒類型：受體珠粒和供體珠粒。供體珠粒用水凝膠（含有酞菁、光敏劑和鏈黴親和素）包被。受體珠粒用含有二甲基噻吩衍生物以及鎳螯合物的水凝膠包被。供體珠粒通過鏈黴親和素和生物素之間的相互作用結合生物素化的TSLPR，並且由於鎳螯合物和組胺酸之間的相互作用，受體珠結合帶有組胺酸標籤的TSLP。當TSLP-His和生物素化的TSLPR相互結合時，受體珠粒和供體珠粒緊密接近。當將雷射應用於該複合物時，環境氧經由供體珠粒轉化為單線態氧。如果該等珠粒緊密接近，則會發生向受體珠粒的能量轉移，從而產生發光，這係在配備有AlphaScreen®信號檢測能力的板讀取器中測量的。泰派魯單抗結合TSLP-His並且阻止其結合生物素化的TSLPR，因此以劑量依賴性方式降低發光輸出。藉由比較測試樣本響應與獲得自參考標準的應答確定測試樣本活性。應當理解，本段中的受體-配體結合測定係適用於確定組成物抑制固定在供體珠粒上的生物素化的TSLPR與固定在受體珠粒上的TSLP-His結合的能力的測定。
基於細胞的報告基因生物測定：人胸腺基質淋巴球生成素（TSLP）蛋白與在穩定的鼠BaF細胞表面上表現的人TSLP受體（TSLPR）複合物結合，誘導了Stat 5激活和細胞增殖。該方法利用鼠BaF/hu HTR細胞系，該鼠BaF/hu HTR細胞系用編碼Stat螢光素酶報告基因和殺稻瘟菌素抗性基因的質體共轉染。當Stat/BaF/HTR細胞用重組人TSLP孵育，信號轉導發生在結合TSLPR後，導致螢光素酶活性增加。泰派魯單抗拮抗誘導TSLPR的活性的TSLP，因此抑制介導螢光素酶響應的TSLP。該方法測量了參考標準和在用TSLP刺激的Stat/BaF/HTR細胞上的測試樣本的劑量依賴性抑制作用。用TSLP和泰派魯單抗孵育後，將該等細胞用含有洗滌劑（用於細胞裂解）和螢光素、螢光素酶的底物的試劑處理。螢光素酶與螢光素的反應導致在光度計中測量的發光。在添加螢光素酶底物之後，藉由發光讀數對報告細胞中回應於TSLP刺激的螢光素酶的產生進行定量。誘導螢光素酶報告活性激活的TSLP的抑制程度與泰派魯單抗的量成比例。藉由比較測試樣本對參考標準的響應確定測試樣本生物活性。應當理解，本段中所述之基於細胞的報告基因測定係適用於測定組成物抑制在編碼Stat螢光素酶報告基因的Stat/BaF/HTR細胞表面上表現的TSLPR的結合的能力的測定，該Stat螢光素酶報告基因的表現指示TSLP與TSLPR的結合。 結果
泰派魯單抗的生化表徵鑒定了經修飾的泰派魯單抗抗體，該等抗體可從泰派魯單抗製劑和儲存後的原料藥中分離出來，該原料藥包括異構化衍生物、去醯胺化衍生物、氧化衍生物、高分子量種類、片段化種類、部分還原性種類、高甘露糖聚糖衍生物、N末端和C末端變體或二硫化物異構物衍生物。當在CEX酸性峰和鹼性峰中分離時，該等屬性作為一個整體，評估了它們對泰派魯單抗的效力和耐受性的潛在影響。
陽離子交換UHPLC根據蛋白質表面電荷的差異來分離蛋白質。藉由CEX-UHPLC測定在5°C下不同儲存時間後臨床藥物組成物中泰派魯單抗的CEX酸性和鹼性種類。
泰派魯單抗的帶電變體在陽離子交換柱上使用如上所述之漸增鹽梯度進行洗脫進行分離 。藉由UV吸光度監測洗脫液。藉由確定每個變體的峰面積占總峰面積的百分比來評估帶電變體分佈。
CEX酸性峰包含抗體片段、經部分還原的種類、唾液酸化聚糖變體、β-半乳糖基化聚糖變體、去醯胺種類、和二硫化物同種型B和A/B以及糖化變體。CEX鹼性峰包含高分子量種類、抗體片段、經部分還原的種類、重鏈C末端離胺酸和N末端訊息肽、糖基化變體（例如無岩藻糖基化、高甘露糖和唾液酸化變體）、重鏈氧化的甲硫胺酸種類、CDR天冬胺酸異構化種類和二硫化物同種型A。
根據通過2種不同途徑投與給患者的泰派魯單抗的量評估對效力的影響。患者接受700 mg靜脈內泰派魯單抗劑量（Gavreau等人, NEJM 370;2102-2101, 2014），或接受210 mg皮下泰派魯單抗劑量。
分離泰派魯單抗的電荷變體（酸性峰級分A-1和A-2；鹼性峰級分B-1、B-2和B-3）（圖1），並在產品表徵過程中評估效力（表1和表2）。分離的酸性級分和鹼性級分1和2沒有顯示出有意義的效力變化。 [ 表 1] . CEX-UHPLC 級分和泰派魯單抗原料藥（ DS ）的效力確定
樣本描述 受體 - 配體結合測定 相對效力 % 基於細胞的報告基因生物測定 相對效力 %
A-1 95 94
A-2 106 99
MP 110 104
B-1 109 103
B-2 106 94
B-3 95 82
DS 115 100
[ 表 2] . 泰派魯單抗原料藥（ DS ）和鹼性級分 3 （ B-3 ）的效力
DS樣本孵育時間 總鹼性峰 鹼性級分3（B-3） 受體-配體結合測定 基於細胞的報告基因生物測定
%峰面積 %峰面積 相對效力% 相對效力%
0天 20 1.16 107 107
3天 21.4 1.48 N/A N/A
7天 22.49 1.97 N/A N/A
14天 24.42 2.77 N/A N/A
24天 26.06 3.59 N/A N/A
38天 27.17 5.28 102 90
為了富集電荷變體級分中的降解產物，藉由CEX-UHPLC對受應激的泰派魯單抗材料（40°C，長達4週的時間過程）進行分級。藉由受體-配體結合測定和基於細胞的報告基因生物測定評估分離的受應激的鹼性級分的生物活性（表3）。 [ 表 3] . 受應激的材料的 CEX-UHPLC 鹼性級分的相對效力
相對效力 %
樣本 受體 - 配體結合測定 基於細胞的報告基因生物測定
鹼性級分B-1 101 94
鹼性級分B-2 93 86
鹼性級分B-3 N/A 59
對於鹼性級分1和2未觀察到可檢測到的效力變化。對於鹼性級分3觀察到效力顯著變化。對於基於細胞的報告基因生物測定，鹼性級分3的相對效力為59%，並且結果未達到受體-配體結合測定中的平行接受標準，表明存在的種類在活性上與它所比較的未處理的參考標準有很大不同。然而，鹼性峰3在整個CEX-UHPLC譜中係相對較小的部分（DS中的1.4%），並且它僅對應於所測試的臨床級泰派魯單抗藥物組成物中總鹼性峰組的大約7%。因此，鹼性峰3的效力下降預計不會對整體產品效力以及組合鹼性峰的效力產生任何顯著影響。例如，鹼性級分3的效力下降僅導致總體樣本效力變化2.4%，即40°C 4週時的鹼性峰3百分比為6.58%，鹼性峰3的純度高達90%，效力降低約為-41%（41% x 90% x 6.578% = 2.4%）。
據計算，在通過靜脈內（IV）注射進行臨床投與時，用於臨床投與的包含泰派魯單抗的藥物組成物包含高達203.6 mg CEX酸性種類和高達135.4 mg CEX鹼性種類，這相當於IV注射700 mg劑量的泰派魯單抗中29%的CEX酸性種類和19%的CEX鹼性種類。因此，藥物中酸性或酸性種類的這種水平對患者來說是安全的。根據可用劑量推斷總mg計算，203.6 mg CEX酸性種類和135.4 CEX酸性種類分別對應於210 mg劑量的泰派魯單抗 IV注射中的97%和64%。121.9 mg CEX酸性種類和81.1 mg CEX酸性種類分別對應於420 mg劑量的泰派魯單抗SubQ注射中的29%和19%。表4說明了泰派魯單抗組成物的不同劑量投與中CEX峰種類的允許水平。 [ 表 4] .
Ab 劑量 CEX 酸性 CEX 鹼性 %CEX 酸性 %CEX 鹼性
700 mg 203.6 mg 135.4 mg 29% 19%
420 mg 121.9 mg 81.1 mg 29% 19%
預計 Ab 劑量 可能的 CEX 酸性 可能的 CEX 鹼性 可能的 %CEX 酸性 可能的 %CEX 鹼性
210 mg 203.6 135.4 mg 97% 64%
210 mg 121.9 81.1 mg 58% 39%
420 mg 203.6 135.4 48.5% 32%
接受IV注射的臨床受試者的不良事件（AE）包括：呼吸道感染、肌痛、頭痛、口咽痛、接觸性皮炎和氣喘。接受SubQ注射的臨床受試者的AE包括：頭痛、注射部位反應、上呼吸道感染、肌痛、背痛和皮炎。在IV注射或SubQ注射的受試者中，未觀察到與暴露於CEX酸性或酸性種類相關的AE。因此，預期CEX酸性種類或CEX酸性種類在保持臨床適用的泰派魯單抗藥物組成物中係可耐受的。
本文討論和引用的所有出版物、專利和專利申請均藉由引用以其整體特此併入。應理解，所揭露的發明不限於所描述的特定方法、方案和材料，因為該等可以變化。還應理解，本文所用的術語僅用於描述特定實施方式之目的，並不旨在限制所附請求項之範圍。
本領域的技術者將認識到或能夠確定本文所述之本發明該等特定實施方式的許多等效形式。此類等效物旨在被以下請求項所涵蓋。
無
[ 圖 1]說明了泰派魯單抗原料藥的CEX-UHPLC譜。
無
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Claims (45)

  1. 一種包含抗TSLP抗體和一或多種抗TSLP抗體衍生物的組成物，其中如藉由陽離子交換超高效液相層析（CEX-UHPLC）測定，該組成物包含少於97%的酸性峰種類，其中抗TSLP抗體包含： I.     (A) 輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含： (i) SEQ ID NO: 3中列出的輕鏈CDR1胺基酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4中列出的輕鏈CDR2胺基酸序列；和 (iii) SEQ ID NO: 5中列出的輕鏈CDR3胺基酸序列；以及 (B) 重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含： (i) SEQ ID NO: 6中列出的重鏈CDR1胺基酸序列； (ii) SEQ ID NO: 7中列出的重鏈CDR2胺基酸序列，和 (iii) SEQ ID NO: 8中列出的重鏈CDR3胺基酸序列； II.    (A) 輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域選自由以下組成之群組： i. 與SEQ ID NO: 12具有至少80%同一性的胺基酸序列； ii. 由與SEQ ID NO: 11具有至少80%同一性的多核苷酸序列編碼的胺基酸序列； iii. 由在中等嚴格條件下與由SEQ ID NO: 11組成的多核苷酸的互補序列雜交的多核苷酸編碼的胺基酸序列； 其中該輕鏈可變結構域保留SEQ ID NO: 3-5中列出的互補決定區（CDR），以及， (B) 重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域選自由以下組成之群組： i. 與SEQ ID NO: 10具有至少80%同一性的胺基酸序列； ii. 由與SEQ ID NO: 9具有至少80%同一性的多核苷酸序列編碼的胺基酸序列； iii. 由在中等嚴格條件下與由SEQ ID NO: 9組成的多核苷酸的互補序列雜交的多核苷酸編碼的胺基酸序列； 其中該重鏈可變結構域保留SEQ ID NO: 6-8中列出的互補決定區（CDR）； 其中該抗體或抗體衍生物與SEQ ID NO: 2的胺基酸29-159中所示的TSLP多肽特異性結合；或 III.   包含SEQ ID NO: 12中列出的胺基酸序列的輕鏈可變結構域；以及包含SEQ ID NO: 10中列出的胺基酸序列的重鏈可變結構域。
  2. 如請求項1所述之組成物，其包含 (i) 25%至97%的酸性峰種類。
  3. 如請求項1或2所述之組成物，其中該組成物包含210 mg單位劑量的抗TSLP抗體。
  4. 如請求項1或2所述之組成物，其中該抗TSLP抗體組成物處於420 mg的劑量並且該等酸性峰種類少於48.5%。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之組成物，其中該等酸性峰種類選自由以下組成之群組：抗體片段、經部分還原的種類、唾液酸化聚糖變體、β-半乳糖基化聚糖變體、去醯胺種類、二硫化物同種型B和A/B以及糖化變體。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之組成物，其中與參考抗-TSLP抗體相比，該組成物具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%或95%的相對效力。
  7. 如請求項6所述之組成物，其中該效力藉由受體配體結合測定來確定。
  8. 一種組成物，其包含抗TSLP抗體和一或多種抗TSLP抗體衍生物，其中該組成物包含 (i) 如藉由陽離子交換超高效液相層析（CEX-HPLC）測定，少於64%的鹼性峰種類，或 (ii) 包含不超過5.3%，或不超過5%的鹼性峰種類三，即，按照CEX-HPLC中滯留時間的順序，主峰之後的第三個峰 其中抗TSLP抗體包含： I.     (A) 輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含： (i) SEQ ID NO: 3中列出的輕鏈CDR1胺基酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4中列出的輕鏈CDR2胺基酸序列；以及 (iii) SEQ ID NO: 5中列出的輕鏈CDR3胺基酸序列；以及 (B) 重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含： (i) SEQ ID NO: 6中列出的重鏈CDR1胺基酸序列； (ii) SEQ ID NO: 7中列出的重鏈CDR2胺基酸序列，和 (iii) SEQ ID NO: 8中列出的重鏈CDR3胺基酸序列；或 II.    (A) 輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域選自由以下組成之群組： i. 與SEQ ID NO: 12具有至少80%同一性的胺基酸序列； ii. 由與SEQ ID NO: 11具有至少80%同一性的多核苷酸序列編碼的胺基酸序列； iii. 由在中等嚴格條件下與由SEQ ID NO:11組成的多核苷酸的互補序列雜交的多核苷酸編碼的胺基酸序列； 其中該輕鏈可變結構域保留SEQ ID NO: 3-5中列出的互補決定區（CDR），以及， (B) 重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域選自由以下組成之群組： i. 與SEQ ID NO: 10具有至少80%同一性的胺基酸序列； ii. 由與SEQ ID NO: 9具有至少80%同一性的多核苷酸序列編碼的胺基酸序列； iii. 由在中等嚴格條件下與由SEQ ID NO: 9組成的多核苷酸的互補序列雜交的多核苷酸編碼的胺基酸序列； 其中該重鏈可變結構域保留SEQ ID NO: 6-8中列出的互補決定區（CDR）； 其中該抗體或抗體衍生物與SEQ ID NO: 2的胺基酸29-159中所示的TSLP多肽特異性結合。
  9. 如請求項8所述之組成物，其包含 (i) 15%至64%的鹼性峰種類。
  10. 如請求項8或9所述之組成物，其包含 (ii) 不超過5.3%，或不超過5%的該鹼性峰種類三。
  11. 如請求項8或9所述之組成物，其包含 (ii) 不超過1.5%的該鹼性峰種類三。
  12. 如請求項8至11中任一項所述之組成物，其中該組成物處於210 mg單位劑量的抗TSLP抗體。
  13. 如請求項8至11中任一項所述之組成物，其中該抗TSLP抗體組成物處於420 mg的單位劑量並且該等總鹼峰種類少於32%。
  14. 如請求項8至11中任一項所述之組成物，其中該抗TSLP抗體組成物處於700 mg的單位劑量並且該等總鹼峰種類少於19%。
  15. 如請求項8至14中任一項所述之組成物，其中該等鹼性峰種類選自由以下組成之群組：高分子量種類、抗體片段、經部分還原的種類、重鏈C末端離胺酸和N末端訊息肽、糖基化變體、重鏈氧化的甲硫胺酸種類、CDR天冬胺酸異構化種類，和二硫化物同種型A。
  16. 如請求項8至15中任一項所述之組成物，其中與參考抗-TSLP抗體相比，該組成物具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%或95%的相對效力。
  17. 如請求項16所述之組成物，其中該效力藉由受體配體結合測定來確定。
  18. 如請求項7或17所述之組成物，其中該受體配體結合測定包括 A： i) 將胸腺基質淋巴球生成素（TSLP）附接到受體珠，並將TSLP受體（TSLPR）附接到供體珠； ii) 將該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生抗體組成物與包含TSLP珠和TSLPR珠的組成物一起孵育；以及 iii) 根據該等TSLP受體珠和TSLPR供體珠接近時產生的發光水平檢測TSLP與TSLPR的結合； 或 B. (i) 使表現TSLPR和報告基因的細胞系與該抗TSLP抗體或抗TSLP抗體衍生抗體組成物接觸，其中該報告基因在TSLP與TSLPR結合後表現；以及 ii) 根據該報告基因的表現產生的發光水平檢測TSLP與TSLPR的結合。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之組成物，其中該抗TSLP抗體包含SEQ ID NO: 10中列出的重鏈可變區胺基酸序列和SEQ ID NO: 12中列出的輕鏈可變區胺基酸序列。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之組成物，其中該抗TSLP抗體包含SEQ ID NO: 13中列出的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 14中列出的輕鏈胺基酸序列。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之組成物，其中該CEX-HPLC在4.6 mm x 50 mm、5 μm粒徑的陽離子交換柱上使用線性鹽梯度在35°C下進行。
  22. 如請求項21所述之組成物，其中流動相A由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）組成，並且流動相B由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）、500 mM氯化鈉組成。
  23. 如請求項21或22所述之組成物，其中該線性鹽梯度係從5 mM至415 mM的漸增梯度。
  24. 如請求項21至23中任一項所述之組成物，其中該線性鹽梯度係用以下生成：從0 min至6 min的1%至8.4%流動相B，在14 min至34%流動相B，在14.5 min至16 min至83%流動相B，和在16.5 min至23 min至1%流動相B。
  25. 如請求項21至24中任一項所述之組成物，其中將該流動相在0.5 mL/min的流速下施加至該柱。
  26. 如請求項21至25中任一項所述之組成物，其中該CEX-HPLC包括將100 μg抗TSLP抗體載入到陽離子交換柱上。
  27. 如請求項26所述之組成物，其中該CEX-HPLC包括將0.71 µL抗TSLP抗體載入到陽離子交換柱上。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之組成物，其中 該CEX-HPLC在4.6 mm x 50 mm、5 μm粒徑的陽離子交換柱上使用線性鹽梯度在35°C下進行， 該CEX-HPLC包括線性鹽梯度，該線性鹽梯度係從5 mM至415 mM的漸增梯度， 其中該線性鹽梯度係用以下生成：從0 min至6 min的1%至8.4%流動相B，在14 min至34%流動相B，在14.5 min至16 min至83%流動相B，和在16.5 min至23 min至1%流動相B，其中該流動相A由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）組成，並且該流動相B由20 mM磷酸鈉（74%磷酸二氫鈉，26%磷酸氫二鈉）、500 mM氯化鈉組成， 其中將該流動相在0.5 mL/min的流速下施加至該柱；並且 該CEX-HPLC包括將100 µg抗TSLP抗體以0.71 µL的體積載入到該陽離子交換柱上。
  29. 如請求項22至28中任一項所述之組成物，其中沒有對該流動相進行pH調節。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之組成物，其中該抗TSLP抗體為泰派魯單抗。
  31. 一種藥物配製物，該藥物配製物包含如請求項1至30中任一項所述之組成物和一或多種藥學上可接受的賦形劑。
  32. 一種用於治療受試者的炎性疾病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至30中任一項所述之組成物或如請求項31所述之藥物配製物。
  33. 如請求項32所述之方法，其中該炎性疾病選自由以下組成之群組：氣喘、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、嗜酸性球性食管炎（EoE）、鼻息肉、慢性自發性蕁麻疹、Ig驅動的疾病、IgA腎病、狼瘡性腎炎、嗜酸性球性胃炎、無鼻息肉的慢性鼻竇炎和特發性肺纖維化（IPF）。
  34. 如請求項32或33所述之方法，其包括以每2週或每4週的間隔投與該組成物。
  35. 如請求項32至34中任一項所述之方法，其中將該組成物投與至少4個月、6個月、9個月、1年或更長時間的時期。
  36. 如請求項32至35中任一項所述之方法，其中該氣喘係重度氣喘。
  37. 如請求項32至36中任一項所述之方法，其中該氣喘係嗜酸性球性氣喘或非嗜酸性球性氣喘。
  38. 如請求項32至37中任一項所述之方法，其中該投與經由預填充注射器或自動注射器進行。
  39. 如請求項37所述之方法，其中該自動注射器為Ypsomed YpsoMate®裝置。
  40. 如請求項1至30中任一項所述之抗TSLP抗體組成物或如請求項31所述之藥物組成物，用於在治療受試者的炎性疾病中使用。
  41. 如請求項40所述之組成物，其中該炎性疾病選自由以下組成之群組：氣喘、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、嗜酸性球性食管炎（EoE）、鼻息肉、慢性自發性蕁麻疹、Ig驅動的疾病、IgA腎病、狼瘡性腎炎、嗜酸性球性胃炎、無鼻息肉的慢性鼻竇炎和特發性肺纖維化（IPF）。
  42. 如請求項1至30中任一項所述之抗TSLP抗體組成物或如請求項31所述之藥物組成物在製備用於治療受試者的炎性疾病的藥物中之用途。
  43. 如請求項40至42中任一項所述之組成物或用途，其中該投與經由預填充注射器或自動注射器進行。
  44. 如請求項43所述之組成物或用途，其中該自動注射器為Ypsomed YpsoMate®裝置。
  45. 如請求項40至44中任一項所述之組成物或用途，其中該炎性疾病選自由以下組成之群組：氣喘、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、嗜酸性球性食管炎（EoE）、鼻息肉、慢性自發性蕁麻疹、Ig驅動的疾病、IgA腎病、狼瘡性腎炎、嗜酸性球性胃炎、無鼻息肉的慢性鼻竇炎和特發性肺纖維化（IPF）。
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