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TW202423411A - 新降解劑綴合物 - Google Patents

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TW202423411A
TW202423411A TW112138604A TW112138604A TW202423411A TW 202423411 A TW202423411 A TW 202423411A TW 112138604 A TW112138604 A TW 112138604A TW 112138604 A TW112138604 A TW 112138604A TW 202423411 A TW202423411 A TW 202423411A
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TW
Taiwan
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conjugate
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
antibody
amino acid
Prior art date
Application number
TW112138604A
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English (en)
Inventor
奈森 費雪金
Original Assignee
南韓商歐倫醫療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 南韓商歐倫醫療公司 filed Critical 南韓商歐倫醫療公司
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Abstract

本揭示提供與特異性地結合至CD56之結合部分綴合之新降解劑。本揭示亦提供包含新降解劑綴合物之組成物。該化合物及組成物可用於治療有其需要的個體之疾病或病症，例如癌症。

Description

新降解劑綴合物
本揭示提供新降解劑綴合物，其中該新降解劑係與特異性地結合至CD56之結合部分綴合。本揭示亦提供包含該綴合物之組成物。該綴合物及組成物可用於治療有其需要的個體之癌症。 相關申請案之交叉參考
本申請案主張在2022年10月6日申請之美國臨時申請案第63/378,663號之優先權益，將其全文併入本文以供參考。 以電子提交之序列表參考
將與本申請案一起申請以電子方式提交之序列表內容(名稱4547_026PC01_Seqlisting_ST26；大小：25,060位元組；及創建日期：2023年10月4日)以其全文併入本文以供參考。
蛋白質降解已藉由免疫調節的醯亞胺藥物的有效性而證實作為治療策略。該等化合物具有結合至cereblon(CRBN)且促進由CRL4 CRBNE3泛蛋白連接酶調介之受質蛋白質的募集及泛蛋白化的能力。據認為免疫調節的醯亞胺充當為「分子膠(molecular glue)」，作為疏水性貼片填充結合界面，其重新編程連接酶與新受質之間的蛋白質相互作用。
儘管該等化合物作為癌症之新穎治療令人興奮，但迄今彼等僅限用於血液學惡性腫瘤，諸如多發性骨髓瘤和骨髓化生不良症候群(MDS)。擴展可藉由降解其他致癌蛋白起作用之化合物庫(其中許多化合物被認為是「不可成藥的(undruggable)」)為藥物開發的積極領域。因此，對可靶向該等可替代的致癌蛋白且治療一系列廣泛的癌症之新化合物有持續的需要。
在一些態樣中，本揭示提供式(I)或式(II)之綴合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中： a為1至10的整數； n為0或1； A為苯基或C 4-C 10環烷基環； U係選自NH、O、S和CF 2； R 1係獨立地選自氫和鹵基； R 10係選自-CH 3、-C(O)R 30、-N(R 40) 2、-(CH 2) n’OH、 -(CH 2) n’N(R 40) 2、-(CH 2) n’Q(CH 2) m’OH、-(CH 2) n’Q(CH 2) m’SH和-(CH 2) n’Q(CH 2) m’N(R 40) 2；其中： R 30為氫或C 1-C 6烷基； 各R 40獨立為氫或C 1-C 6烷基； Q為O、S或NR 40； n’為1至6；及 m’為2至5； R 20係選自氫、-(CH 2CH 2O) v’-CH 3、C 2-C 6烯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、苯甲基、C 3-C 6環烷基和C 3-C 6環烷基(C 1-C 3烷基)，其中v’為1至24； X係選自-NR 200-、=C(CH 3)-、-Q’-(CH 2) n ”-和 -Q’(CH 2) m ”’Q”(CH 2) n ”-；其中： Q’和Q”各自獨立為O、S或N(R 200) v，其中： v為1或2； 各R 200獨立為氫或C 1-C 6烷基； n”為1至6的整數；及 m”為2至6的整數； 其中各基團的左側連接至L及右側連接至A； 先決條件是當X為NH或-Q’-(CH 2) n ”-時，則R 1為鹵基； 各Y獨立為S或O； L為可切割的鍵聯子或不可切割的鍵聯子； L 50為可切割的鍵聯子； 及 Bm為能夠特異性地結合至CD56之結合部分。
在一些態樣中，結合部分為抗體或其抗原結合片段。
在一些態樣中，a為2至8的整數。
在一些態樣中，L為不可切割的鍵聯子。
在一些態樣中，L係選自由下列所組成的群組： 其中： p為1至10的整數； 為與X的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L為
在一些態樣中，p為5。
在一些態樣中，綴合物為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為可切割的鍵聯子。在一些態樣中，可切割的鍵聯子為以蛋白酶可切割的。在一些態樣中，L係選自由下列所組成的群組： 其中： q為2至10的整數； Z 1、Z 2、Z 3和Z 4各自獨立地不存在或為L-或D-構型中之天然存在的胺基酸殘基，先決條件是Z 1、Z 2、Z 3和Z 4中至少兩者為胺基酸殘基； 為與X的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，Z 1、Z 2、Z 3和Z 4獨立地不存在或選自由下列所組成的群組：L-纈胺酸、D-纈胺酸、L-瓜胺酸、D-瓜胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-麩醯胺酸、D-麩醯胺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、L-天冬醯胺酸、D-天冬醯胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸和甘胺酸；先決條件是Z 1、Z 2、Z 3和Z 4中至少兩者為胺基酸殘基。
在一些態樣中，Z 1不存在或為甘胺酸；Z 2不存在或選自由下列所組成的群組：L-麩醯胺酸、D-麩醯胺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸和甘胺酸；Z 3係選自由下列所組成的群組：L-纈胺酸、D-纈胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸和甘胺酸；及Z 4係選自由下列所組成的群組：L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-瓜胺酸、D-瓜胺酸、L-天冬醯胺酸、D-天冬醯胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸和甘胺酸。
在一些態樣中，L為
在一些態樣中，q為5。
在一些態樣中，L為可生物還原的鍵聯子。
在一些態樣中，L係選自由下列所組成的群組： 其中： q為2至10的整數； R、R’、R”和R”’各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、(C 1-C 6) 2NC 1-C 6烷基和C 1-C 6烷基，或兩個孿型R基團與彼等連接的碳原子可一起形成環丁基或環丙基環； 為與X的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L為酸可切割的鍵聯子。
在一些態樣中，L係選自由下列所組成的群組： 其中： q為2至10的整數； 為與X的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L為點擊釋放(click-to-release)鍵聯子。在一些態樣中，L係選自 其中： q為2至10的整數； 為與X的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L為焦磷酸酶可切割的鍵聯子。在一些態樣中，L為 其中： q為2至10的整數； 為與X的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L為β-葡萄糖醛酸酶可切割的鍵聯子。在一些態樣中，L係選自 其中： q為2至10的整數； ----不存在或為鍵； 為與X的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L為
在一些態樣中，綴合物為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-N(R 200) v(CH 2) m ”O(CH 2) n ”-；其中： v為1； m”和n”為2；及 R 200為甲基。
在一些態樣中，綴合物為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-N(R 200) v(CH 2) m ”O(CH 2) n ”-；其中： v為2； m”和n”為2；及 各R 200為甲基。
在一些態樣中，綴合物為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-O(CH 2) n ”-；其中： n”為2。
在一些態樣中，綴合物為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-S(CH 2) n ”-；其中： n”為2。
在一些態樣中，綴合物為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為氫；及 X為--NR 200-；其中： R 200為甲基。
在一些態樣中，綴合物為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-NR 200-；其中： R 200為氫。
在一些態樣中，綴合物為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為--NR 2-；其中： R 2為氫。
在一些態樣中，綴合物為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為氫；及 X為-C(CH 3)=。
在一些態樣中，綴合物為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為C 4-C 10環烷基環； U為NH； R 1為氫；及 X為-N(R 200)(CH 2) mO(CH 2) n-；其中： n”為1； m”為2；及 R 200為甲基。
在一些態樣中，綴合物為式(II)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中可切割的鍵聯子為以蛋白酶可切割的。在一些態樣中，L 50係選自由下列所組成的群組： 其中： q為2至10； Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自獨立地不存在或為L-或D-構型中之天然存在的胺基酸殘基，先決條件是Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中至少兩者為胺基酸殘基； 為與母體分子部分的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5獨立地不存在或選自由下列所組成的群組：L-纈胺酸、D-纈胺酸、L-瓜胺酸、D-瓜胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-麩醯胺酸、D-麩醯胺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、L-天冬醯胺酸、D-天冬醯胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸和甘胺酸；先決條件是Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中至少兩者為胺基酸殘基。
在一些態樣中， Z 1不存在或為甘胺酸； Z 2不存在或選自由下列所組成的群組：L-麩醯胺酸、D-麩醯胺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸和甘胺酸； Z 3係選自由下列所組成的群組：L-纈胺酸、D-纈胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸和甘胺酸； Z 4係選自由下列所組成的群組：L-瓜胺酸、D-瓜胺酸、L-天冬醯胺酸、D-天冬醯胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸和甘胺酸；及 Z 5不存在或為甘胺酸。
在一些態樣中，L 50為
在一些態樣中，q為4。
在一些態樣中，綴合物為式(II)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50為可生物還原的鍵聯子。在一些態樣中，L 50係選自由下列所組成的群組： 其中： q為2至10； R、R’、R”和R”’各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、(C 1-C 6烷基) 2NC 1-C 6烷基和C 1-C 6烷基，或兩個孿型R基團與彼等連接的碳原子可一起形成環丁基或環丙基環； 為與母體分子部分的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L 50為
在一些態樣中，q為2。
在一些態樣中，綴合物為式(II)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50為點擊釋放鍵聯子。在一些態樣中，L 50為 其中： q為2至10； 為與母體分子部分的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，綴合物為式(II)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50為β-葡萄糖醛酸酶可切割的鍵聯子。在一些態樣中，L 50係選自 其中： q為2至10； ----不存在或為鍵； 為與母體分子部分的連接點；及 為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，a為3至4。
在一些態樣中，a為8。
在一些態樣中，結合部分包含：包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列的可變重鏈(VH)互補決定區(CDR) 1、包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列的VH CDR2、包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列的VH CDR3、包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列的可變輕鏈(VL) CDR1、包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列的VL CDR2、及包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列的VL CDR3。在一些態樣中，結合部分包含：包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列的VH及/或包含SEQ ID NO：9之胺基酸序列的VL。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段為IgG抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，IgG抗體或其抗原結合片段為IgG1抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含(i)根據EU編號之N297A突變及/或(ii)根據EU編號之LALA(L234A和L235A)突變。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含：包含工程化半胱胺酸的恆定區或包含SEQ ID NO：14至20中任一者之胺基酸序列的恆定區。在一些態樣中，結合部分包含(i)包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列的重鏈及/或包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列的輕鏈，或(ii)包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列的重鏈及/或包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列的輕鏈。
在一些態樣中，本揭示提供綴合物，其為： 其中Bm為抗體CD56-B及a為3至8。在一些態樣中，a為3、4或8。
在一些態樣中，本揭示提供包含至少一種本文所提供的綴合物之組成物，其中每一Bm之新降解劑的平均數目為3至8。在一些態樣中，每一Bm之新降解劑的平均數目為約3至約4。在一些態樣中，每一Bm之新降解劑的平均數目為約8。
在一些態樣中，本揭示提供治療有其需要的個體之癌症之方法，該方法包含對個體投予醫藥上可接受的量之本文所提供的綴合物或組成物或其醫藥上可接受的鹽。在一些態樣中，癌症為CD56陽性癌。在一些態樣中，癌症為神經內分泌癌(視需要地其中神經內分泌癌為神經胚細胞瘤或神經內分泌前列腺癌)、肺癌(視需要地其中肺癌為小細胞肺癌(SLCL))或肉瘤。在一些態樣中，該方法進一步包含在本文所提供的綴合物或組成物或其醫藥上可接受的鹽之前、之後或同時對個體投予醫藥上可接受的量之附加藥劑。在一些態樣中，附加藥劑為細胞毒性劑或免疫反應修飾劑。在一些態樣中，免疫反應修飾劑為檢查點抑制劑。在一些態樣中，檢查點抑制劑包含PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、TIM3抑制劑及/或LAG-3抑制劑。
在一些態樣中，本揭示提供本文所提供的綴合物或組成物在製備用於本文所提供之方法的藥物之用途。
詳細說明
本揭示係指向式(I)或式(II)之綴合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中：
a為1至10的整數；
n為0或1；
A為苯基或C 4-C 10環烷基環；
U係選自NH、O、S和CF 2；
R 1係獨立地選自氫和鹵基；
R 10係選自-CH 3、-C(O)R 30、-N(R 40) 2、 -(CH 2) n’OH、-(CH 2) n’N(R 40) 2、-(CH 2) n’Q(CH 2) m’OH、 -(CH 2) n’Q(CH 2) m’SH和-(CH 2) n’Q(CH 2) m’N(R 40) 2；其中：
R 30為氫或C 1-C 6烷基；
各R 40獨立為氫或C 1-C 6烷基；
Q為O、S或NR 40；
n’為1至6；及
m’為2至5；
R 20係選自氫、-(CH 2CH 2O) v’-CH 3、C 2-C 6烯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、苯甲基、C 3-C 6環烷基和C 3-C 6環烷基(C 1-C 3烷基)，其中v’為1至24；
X係選自-NR 200-、=C(CH 3)-、-Q’-(CH 2) n ”-和-Q’(CH 2) m ”Q”(CH 2) n ”-；其中：
Q’和Q”各自獨立為O、S或N(R 200) v，其中：
v為1或2；及
各R 200獨立為氫或C 1-C 6烷基；
n”為1至6的整數；及
m”為2至6的整數；
其中各基團的左側連接至L及右側連接至A；
先決條件是當X為NH或-Q’-(CH 2) n ”-時，則R 1為鹵基；
各Y獨立為S或O；
L為可切割的鍵聯子或不可切割的鍵聯子；
L 50為可切割的鍵聯子；
及
Bm為能夠特異性地結合至CD56之結合部分。在一些態樣中，結合部分為抗體或抗原結合片段。
本揭示亦提供包含綴合物之組成物及使用和製造綴合物之方法。 I. 定義
為了可更輕易地理解本說明書，首先定義特定的術語。額外的定義在整個詳細說明中提出。
應注意術語「一(a或an)」實體係指實體中之一或多者；例如應理解「一核苷酸序列」表示一或多個核苷酸序列。就此而言，術語「一(a)」(或「一(an)」)、「一或多」及「至少一」可在本文互換使用。應進一步注意可起草申請專利範圍以排除任何視需要的要素。就此而言，意欲以此聲明充當為使用與申請專利範圍要素之詳述有關的排他性術語(諸如「唯一(solely)」、「僅(only)」及類似術語)或使用否定限制的先行基礎。
此外，在本文中使用「及/或」的情況下，應將其視為兩個指定的特徵或組分中之各者與或不與另一者存在的具體揭示。因此，如本文的短語中所使用之術語「及/或」(諸如「A及/或B」)意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)和「B」(單獨)。同樣地，如短語中所使用之術語「及/或」(諸如「A、B及/或C」)意欲涵蓋下列態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。
應理解無論任何情況下的態樣在本文以語言「包含」說明時，亦提供以「由…所組成」及/或「基本上由…所組成」的用語所述之其他類似的態樣。
除非另有其他定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本揭示有關的此項技術之普通技能者共同理解的相同意義。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show，2002年第2版，CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology，1999年第3版，Academic Press；及 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology，2000年修訂版，Oxford University Press為技術人員提供本揭示中所使用之許多術語的通用詞典。
單位、前綴及符號係以其國際單位制(Système International de Unites，SI)接受之形式表示。數字範圍包括定義範圍之數字。在列舉值之範圍的情況下，應理解亦具體地揭示在該範圍所列舉的上限與下限之間的各中間整數值及其各分數，連同此等值之間的各子範圍。任何範圍的上限及下限可獨立地包括在該範圍內或自該範圍排除，且包括任一限值、不包括任一限值或包括兩個限值之各範圍亦涵蓋在本揭示內。因此，應理解本文所列舉之範圍為該範圍內的所有值(包括所列舉之端點)之速記。例如，應理解1至10之範圍包括由1、2、3、4、5、6、7、8、9及10所組成的群組之任何數字、數字之組合或子範圍。
在明確地列舉值的情況下，應理解與所列舉之值大致相同數量或量的值亦在本揭示之範圍內。在揭示組合的情況下，亦具體地揭示該組合之要素的各子組合且在本揭示之範圍內。相反地，在個別地揭示不同的要素或要素群組的情況下，亦揭示其組合。在揭示任何揭示要素具有複數個替代的情況下，亦藉此揭示其中排除單獨地或與其他替代的任何組合之各替代的該揭示之實例；超過一個以上的揭示要素可具有此等排除，且藉此揭示具有此等排除的要素之所有組合。
如本文所使用之術語「經靶向之蛋白質降解劑」及「新降解劑」係指與能夠靶向用於降解之蛋白質的E3泛蛋白連接酶形成三元複合物之分子。實例包括但不限於分子膠和PROTAC。分子膠的實例包括但不限於CC-90009、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、美齊格多胺(mezigdomide)(CC-92480)、伊伯多胺(iberdomide)(CC-220)、DKY709和WO2021/198965中所揭示之化合物P1。
如本文所使用之術語「DAR」係指綴合物之藥物抗體比，其為與各結合部分(例如抗體或其抗原結合片段)鍵聯之新降解劑-鍵聯子複合物的平均數。在特定的態樣中，本文所述之綴合物的DAR為1至10。在一些態樣中，本文所述之綴合物的DAR為1至8。在一些態樣中，本文所述之綴合物的DAR為1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10。
如本文所使用之術語「抗體」亦指全長免疫球蛋白分子或全長免疫球蛋白分子之免疫活性部分，亦即含有免疫特異性地結合關注的標靶之抗原或其部分的抗原結合位點之分子，此等標靶包括但不限於癌細胞。本文所揭示之免疫球蛋白可具有免疫球蛋白分子的任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子類別。免疫球蛋白可源自於任何物種。然而，在一個態樣中，免疫球蛋白為人類、鼠類或兔來源。
「完整抗體」為包含抗原結合可變區，以及輕鏈恆定域(CL)及重鏈恆定域CH1、CH2和CH3之抗體。恆定域可為天然序列恆定域(例如人類天然序列恆定域)或其胺基酸序列變異體。
「抗體片段」包含完整抗體的一部分，通常為其抗原結合區或可變區。抗體片段的實例包括Fab、Fab’、F(ab’) 2和Fv片段；雙功能抗體(diabody)；線性抗體；由Fab表現庫所生產之片段、抗遺傳型(抗Id)抗體、CDR(互補決定區)和免疫特異性地結合至癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原之上述任一者的表位結合片段、單鏈抗體分子；及自抗體片段所形成之多特異性抗體。
術語「單域抗體」(亦稱為奈米抗體)為由單一單體的可變抗體域所組成的抗體片段，其分子量為約12 kDa至約15 kDa。單體抗體可以重鏈可變域或輕鏈為基礎。單域抗體的實例包括但不限於V HH片段和V NAR片段。
如本文所使用之術語「單株抗體」係指自實質上均質的抗體群體所獲得的抗體，亦即構成群體的個別抗體為相同的，除了可以少量存在的可能天然發生之突變。單株抗體具有針對單一抗原位點之高特異性。此外，與包括針對不同的決定位(表位)之不同抗體的多株抗體製劑比對，各單株抗體係針對抗原上的單一決定位。除了彼等的特異性以外，單株抗體的優勢在於彼等可經合成而不受其他抗體的污染。修飾語「單株」表明自實質上均質的抗體群體所獲得的抗體之特質，且不應解釋為需要以任何特定的方法生產抗體。例如，依照本揭示所使用之單株抗體可藉由融合瘤方法製得，或可藉由重組DNA方法製得。「單株抗體」亦可自噬菌體抗體庫單離。
單株抗體在本文具體地包括「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈的一部分係與源自於特定物種或屬於特定抗體類別或子類別的抗體中之相應序列相同或同源，而鏈的其餘部分係與源自於另一物種或屬於另一抗體類別或子類別的抗體以及此等抗體之片段中的相應序列相同或同源，只要彼等展現所欲生物活性。本文關注的嵌合抗體包括「靈長類化」抗體，其包含源自於非人類靈長類動物(例如舊大陸猴、猿等)之可變域抗原結合序列和人類恆定區序列。
已使用各種方法生產單株抗體(MAb)。融合瘤技術係指生產單一類型抗體之選殖細胞系，該技術係使用各種物種的細胞，包括小鼠(鼠類)、倉鼠、大鼠和人類。另一製備MAb之方法係使用包括重組DNA技術之基因工程。自該等技術製得的單株抗體尤其包括嵌合抗體和人源化抗體。嵌合抗體組合來自一種類型以上的物種之DNA編碼區。例如，嵌合抗體可源自於小鼠的可變區及人類的恆定區。人源化抗體主要來自人類，儘管其含有非人類部分。如嵌合抗體一樣，人源化抗體可含有完全的人類恆定區。但與嵌合抗體不同，可變區可部分源自於人類。人源化抗體的非人類合成部分時常來自鼠類抗體中的CDR。無論如何，該等區對容許抗體辨識及結合至特定抗原來說至關重要。雖然可用於診斷及短期治療，但是鼠類抗體不可能長期投予人們而不增加有害的免疫原性反應之風險。當人類免疫系統辨識鼠類抗體為外來物且對其攻擊時，發生稱為人類抗小鼠抗體(HAMA)的此反應。HAMA反應可引起中毒性休克或甚至死亡。
嵌合抗體及人源化抗體係藉由使所投予之抗體的非人類部分最小化來降低HAMA反應的可能性。此外，嵌合抗體及人源化抗體可具有活化二次人類免疫反應的額外效益，諸如抗體依賴性細胞毒性。
完整抗體可具有一或多種「效應子功能(effector function)」，其係指彼等可歸因於抗體之Fc區(天然序列Fc區或胺基酸序列變異Fc區)的生物活性。抗體效應子功能的實例包括C1q結合；補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；經抗體依賴性細胞調介之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)之調降等。
完整抗體可取決於其重鏈恆定域之胺基酸序列而分配成不同的「類別」。完整抗體有五種主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且該等中有一些可進一步分成「子類別」(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。相應於不同類別的抗體之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ和μ。不同類別的免疫球蛋白之次單元結構及三維構型為熟知的。
本文所使用之術語「約」意指大約、大致、大概或在…範圍內。當術語「約」與數字範圍聯合使用時，其係藉由擴展邊界至大於或小於所提出之數值來修飾該範圍。術語「約」通常可藉由例如向上或向下(更高或更低) 10%之變化來修飾大於及小於所述之值的數值。
術語「投予(administration)」、「投予(administering)」及其語法變體係指將本揭示之組成物，諸如EV(例如胞外體(exosome))經由醫藥上可接受的途徑引入個體中。本揭示之組成物，諸如EV(例如胞外體)係以任何適合的途徑引入個體中，包括經腫瘤內、口、肺、鼻內、腸胃外(靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜內或皮下)、直腸、淋巴內、鞘內、眼周或局部。投予包括由自我投予及由他人投予。適合的投予途徑容許組成物或藥劑執行其所欲功能。例如，若適合的途徑為靜脈內，則組成物係藉由將組成物或藥劑引入個體之靜脈內來投予。
當應用於一或多個關注值時，如本文所使用之術語「大約」係指與所陳述之參考值相似的值。在特定的態樣中，術語「大約」係指在任一方向上落在所陳述之參考值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小的值範圍(大於或小於)，除非另有其他陳述或另外自上下文中看出(除非此數字超過可能值的100%)。
「保守性胺基酸取代」為其中胺基酸殘基經具有相似的側鏈之胺基酸殘基置換之取代。具有相似的側鏈之胺基酸殘基的家族已於此項技術中定義，包括鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電荷之極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯基丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β-分支側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯基丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。因此，若多肽中的胺基酸經來自相同的側鏈家族之另一個胺基酸置換，則取代被認為是保守的。在另一態樣中，一串胺基酸可經側鏈家族成員之次序及/或組成上不同的結構相似的一串胺基酸保守地置換。
如本文所用之術語「保守型」係指分別為多核苷酸序列或多肽序列之核苷酸或胺基酸殘基，其為相比的二或更多個序列之相同位置上未出現改變的殘基。相對保守的核苷酸或胺基酸為比序列中別處出現之核苷酸或胺基酸更相關的序列之中保守的核苷酸或胺基酸。
在一些態樣中，若二或更多個序列彼此為100%一致，則將該等序列稱為「完全保守型」或「一致的」。在一些態樣中，若二或更多個序列彼此為至少約70%一致、至少約80%一致、至少約90%一致或至少約95%一致，則將該等序列稱為「高度保守型」。在一些態樣中，若二或更多個序列彼此為至少約30%一致、至少約40%一致、至少約50%一致、至少約60%一致、至少約70%一致、至少約80%一致、至少約90%一致或至少約95%一致，則將該等序列稱為「保守型」。序列的保守性可適用於多核苷酸或多肽的整個長度或可適用於其一部分、區域或特徵。
如本文所使用之術語「新降解劑綴合物」係指通過鍵聯子連接至結合部分(例如抗體或其抗原結合片段)之新降解劑。
如本文所使用之術語「鍵聯」及「綴合」可互換使用，且各自指包含新降解劑及結合部分(例如抗體或其抗原結合片段)之二或更多個部分之共價或非共價連接。
術語「胺基酸序列變異體」係指具有在某種程度上不同於天然序列多肽的胺基酸序列之多肽。胺基酸序列變異體通常與天然抗體之至少一個受體結合域或與天然受體之至少一個配體結合域具有至少約70%之序列一致性，且彼等通常與此等受體或配體結合域具有至少約80%，更通常為至少約90%之序列同源。胺基酸序列變異體係在天然胺基酸序列之胺基酸序列內的特定位置上具有取代、缺失及/或插入。胺基酸係以習知的名稱、一個字母及三個字母代碼命名。
「序列一致性」經定義為比對序列且在必要時引入空位以達成最大的序列一致性百分比之後在胺基酸序列變異體中一致的殘基百分比。用於比對之方法及電腦程式為此項技術中所熟知的。一種此電腦程式為Genentech ,Inc.編寫之「Align 2」，該程式係在1991年12月10日與用戶文件一起於United States Copyright Office, Washington, D.C. 20559提出申請。
術語「Fc受體」或「FcR」係用於說明結合至抗體之Fc區的受體。例示性FcR為天然序列人類FcR。而且，FcR可為結合IgG抗體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII子類別之受體，包括該等受體之等位基因變異體及可替代地剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA(「活化受體」)及FcγRIIB(「抑制受體」)，彼等具有相似的胺基酸序列，主要差別在於其細胞質域。活化受體FcγRIIA含有在其細胞質域中的基於免疫受體酪胺酸之活化基序(ITAM)。抑制受體FcγRIIB含有在其細胞質域中的基於免疫受體酪胺酸之抑制基序(ITIM)。包括那些在未來鑑定出的其他FcR亦由本文之術語「FcR」涵蓋。該術語亦包括新生兒受體FcRn，其負責轉移母體IgG至胎兒。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指分子在補體存在下溶解標靶的能力。補體活化路徑係藉由補體系統的第一組分(C1q)結合至與同族抗原複合之分子(例如抗體)來引發。為了評鑑補體活化，可執行CDC檢定。
「天然抗體」通常為約150,000道耳頓之異四聚體糖蛋白，由兩個相同的輕(L)鏈及兩個相同的重(H)鏈所組成。各輕鏈係以一個共價二硫鍵鍵聯至重鏈，而二硫鍵聯的數量在不同的免疫球蛋白同型之重鏈之間有所不同。各重鏈及輕鏈亦具有規律間隔之鏈內二硫橋。各重鏈在一端具有可變域(VH)，其後有數個恆定域。各輕鏈在一端具有可變域(VL)及在其另一端具有恆定域。輕鏈的恆定域係與重鏈的第一恆定域對齊，且輕鏈可變域係與重鏈的可變域對齊。咸信特定的胺基酸殘基形成輕鏈可變域與重鏈可變域之間的界面。
術語「可變」係指可變域的特定部分在抗體之中有很大的序列差異，且用於各特定抗體對其特定抗原之結合及特異性的事實。然而，變異性不均勻地分布於抗體的整個可變域中。其集中在輕鏈及重鏈可變域兩者中稱為高可變區的三個區段中。可變域之更高度保守的部分稱為框架區(FR)。天然重鏈及輕鏈的可變域各自包含四個FR，主要採用由三個高可變區連接之β褶疊構型，其形成連接β褶疊結構且在一些例子中構成該結構的一部分之環。在各鏈中的高可變區係以FR緊鄰地固定在一起且與來自另一鏈的高可變區促成抗體之抗原結合位點的形成。恆定域不直接涉及抗體與抗原之結合，但是展現各種效應子功能，諸如抗體參與抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。
當本文使用術語「高可變區」時，其係指負責抗原結合之抗體的胺基酸殘基。高可變區通常包含來自「互補決定區」或「CDR」的胺基酸殘基(例如在輕鏈可變域中的殘基24至34(L1)、50至56(L2)和89至97(L3)及在重鏈可變域中的殘基31至35(H1)、50至65(H2)和95至102(H3)；Kabat等人同上)及/或來自「高可變環」的那些殘基(例如在輕鏈可變域中的殘基26至32(L1)、50至52(L2)和91至96(L3)及在重鏈可變域中的殘基26至32(H1)、53至55(H2)和96至101(H3))。「框架區」或「FR」殘基為那些除了如本文所定義之高可變區殘基以外的那些可變域殘基。
抗體之木瓜蛋白酶消化生產兩個各具有單一抗原結合位點的稱為「Fab」片段之相同的抗原結合片段，及殘餘的「Fc」片段，其名稱反映其可輕易地結晶的能力。胃蛋白酶處理產出F(ab’)2片段，其具有兩個抗原結合位點且仍能夠交聯抗原。
「Fv」為含有完全抗原辨識及抗原結合位點之最小的抗體片段。此區係由緊密、非共價締合的一個重鏈可變域與一個輕鏈可變域之二聚體所組成。在此構型中，各可變域的三個高可變區相互作用以界定在VH-VL二聚體表面上的抗原結合位點。六個高可變區共同地對抗體賦予抗原結合特異性。然而，甚至單一可變域(或僅包含三個對抗原具有特異性的高可變區之Fv的一半)亦具有辨識及結合抗原的能力，儘管其親和性低於整個結合位點。
Fab片段亦含有輕鏈的恆定域及重鏈的第一恆定域(CH1)。Fab’片段係藉由在重鏈CH1域之羧基端添加少數殘基(包括來自抗體鉸鏈區的一或多個半胱胺酸)而與Fab片段不同。Fab’-SH為本文對其中恆定域之半胱胺酸殘基攜有至少一個游離硫醇基團之Fab’的名稱。F(ab’)2抗體片段最初生產成Fab’片段配對，在片段之間具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段的其他化學偶合亦為已知的。
來自任何脊椎動物物種之抗體的「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列而分配成兩種稱為κ及λ之明顯不同的類型之一。
「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH及VL域，其中該等域存在於單一多肽鏈中。Fv多肽可進一步包含在VH與VL域之間的多肽鍵聯子，其使scFv能夠形成用於抗原結合之所欲結構。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該片段包含在同一多肽鏈(VH-VL)中與可變輕域(VL)連接的可變重域(VH)。藉由使用太短而不容許在同一鏈上的兩個域之間配對的鍵聯子，使該等域被迫與另一鏈的互補域配對且產生兩個抗原結合位點。
「人源化」形式的非人類(例如囓齒動物)抗體為含有源自於非人類免疫球蛋白的最小序列之嵌合抗體。人源化為轉移鼠類抗原結合訊息至非免疫原性人類抗體受體之方法，且已得到許多治療上可用的藥物。人源化方法通常係藉由將所有六個鼠類互補決定區(CDR)轉移至人類抗體框架上而開始。該等經CDR移植之抗體通常不保留其對抗原結合之原始親和性，且事實上親和性通常受到嚴重減損。除了CDR以外，亦必須併入選擇的非人類抗體框架殘基以維持適當的CDR構形。關鍵的小鼠框架殘基轉移至人類受體以支持經移植之CDR的結構構形已顯示抗原結合及親和性得以恢復。在大多數情況下，人源化抗體為人類免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自接受者之高可變區的殘基經來自具有所欲特異性、親和性及能力的非人類物種(給予者抗體)(諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)之高可變區的殘基置換。在一些事例中，人類免疫球蛋白之框架區(FR)殘基經相應的非人類殘基置換。此外，人源化抗體可包含未於接受者抗體或給予者抗體中發現的殘基。進行此等修飾以進一步提升抗體性能。人源化抗體通常包含實質上所有的至少一個，且通常兩個可變域，其中所有或實質上所有的高可變環相應於非人類免疫球蛋白的高可變環，且所有或實質上所有的FR為人類免疫球蛋白序列的FR。人源化抗體亦視需要地包含至少一部分的免疫球蛋白恆定區(Fc)，通常為人類免疫球蛋白恆定區。
「經單離之」抗體為已自其天然環境的組分鑑定及分離及/或回收之抗體。其天然環境的污染組分為能夠干擾關於抗體之診斷或治療用途的物質，且可包括酵素、激素和其他蛋白質或非蛋白質溶質。在特定的態樣中，將抗體純化至(1)如以Lowry方法所測定之大於95重量%之抗體，或大於99重量%，(2)藉由使用氣相蛋白定序儀足以獲得至少15個殘基之N端或內部胺基酸序列的程度，或(3)藉由SDS-PAGE在還原或非還原條件下使用考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色的均質性。經單離之抗體包括在重組細胞內之原位抗體，因為抗體的天然環境之至少一種組分將不存在。然而，經單離之抗體通常係以至少一個純化步驟來製備。
「癌症」係指以體內不受控制的異常細胞生長為特徵之一組廣泛的各種疾病。不受調控的細胞分裂及生長導致惡性腫瘤的形成，其侵襲鄰近組織且亦可通過淋巴系統或血流轉移至身體的遠端部位。如本文所使用之「癌症」係指原發性、轉移性及復發性癌症。
如本文所使用之術語「免疫反應」係指脊椎動物內對抗外來因子的生物反應，該反應保護生物體免於該等因子及由其引起的疾病。免疫反應係藉由免疫系統之細胞(例如T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、嗜酸性球、肥大細胞、樹突狀細胞或嗜中性球)及由該等細胞中任一者或肝臟所生產的可溶性大分子(包括抗體、細胞介素和補體)之作用來調介，其導致選擇性靶向、結合、損害、破壞及/或消除脊椎動物體內的侵襲病原體、經病原體感染之細胞或組織、癌細胞或其他異常細胞，或在自體免疫或病理性發炎的例子中之正常人類細胞或組織。免疫反應包括例如T細胞(例如效應子T細胞或Th細胞，諸如CD4 +或CD8 +T細胞)之活化或抑制，或者Treg細胞之抑制。如本文所使用之術語「T細胞」及「T淋巴細胞」可互換且係指由胸腺所生產或處理的任何淋巴細胞。在一些態樣中，T細胞為CD4+ T細胞。在一些態樣中，T細胞為CD8+ T細胞。在一些態樣中，T細胞為NKT細胞。
「個體」包括任何人類或非人類動物。術語「非人類動物」包括但不限於脊椎動物，諸如非人類靈長類動物、羊、狗和囓齒動物，諸如小鼠、大鼠和天竺鼠。在一些態樣中，個體為人類。術語「個體」及「患者」在本文可互換使用。
術語「治療有效量」或「治療有效劑量」係指提供所欲生物學、治療及/或預防結果之藥劑(例如本文所揭示之新降解劑或新降解劑綴合物)的量。該結果可為減少、改善、緩和、減輕、延遲及/或緩解疾病之一或多種徵兆、症狀或病因，或生物系統之任何其他所欲改變。關於實性瘤，有效量包含足以引起腫瘤縮小及/或降低腫瘤生長速率(諸如抑制腫瘤生長)或阻止或延遲其他不想要的細胞增生的量。在一些態樣中，有效量為足以延遲腫瘤發展的量。在一些態樣中，有效量為足以阻止或延遲腫瘤復發的量。有效量可以一或多次投予方式投予。有效量的組成物可例如(i)減少癌細胞的數量；(ii)減少腫瘤大小；(iii)抑制、延緩、減慢至一定的程度且可停止癌細胞浸潤至周圍器官中；(iv)抑制(即減慢至一定的程度)且可停止腫瘤轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)阻止或延遲腫瘤的發生及/或復發；及/或(vii)解除與癌症相關的症狀中之一或多者至一定的程度。
在一些態樣中，「治療有效量」為經臨床證實以實現顯著的癌縮減或減慢癌進展(消退)(諸如晚期實性瘤)之新降解劑或新降解劑綴合物的量。治療劑促進疾病消退的能力可使用熟習的行醫者已知的多種方法來評估，諸如在臨床試驗期間之人類個體中，在預測人體內的功效之動物模式系統中、或藉由試管內檢定法檢定藥劑的活性。
如本文所使用之術語「照護標準」係指由醫療專家接受作為特定類型的疾病之適當治療且由健康照護專業人員廣泛使用之治療。該術語可與下列術語中任一者互換使用：「最佳實踐」、「標準醫療照護」及「標準療法」。
以實例方式說明，「抗癌劑」促進個體之癌消退或防止進一步的腫瘤生長。在特定的態樣中，治療有效量的藥物促進癌消退至消除癌的程度。
關於治療之術語「有效的」及「有效性」包括藥理有效性及生理安全性兩者。藥理有效性係指藥物促進患者之癌消退的能力。生理安全性係指由投予藥物引起的毒性水平或在細胞、器官及/或生物體方面的其他不利的生理效應(副作用)。
如本文所使用之術語「免疫檢查點抑制劑」係指完全或部分減少、抑制、干擾或調節一或多種檢查點蛋白質之分子。檢查點蛋白質調理T細胞活化或功能。已知許多檢查點蛋白質，諸如CTLA-4及其配體CD80和CD86；及PD-1與其配體PD-L1和PD-L2。Pardoll, D.M.之 Nat Rev Cancer12(4):252-64(2012)。該等蛋白質負責T細胞反應之共刺激或抑制相互作用。免疫檢查點蛋白質調理且維持自身耐受性及生理免疫反應的持續時間和幅度。免疫檢查點抑制劑包括抗體或源自於抗體。
術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性治療及預防(prophylactic)或預防性(preventative)措施兩者，其中目的係預防或減慢(減輕)非所欲生理變化或疾患，諸如癌症的發展或擴散。出於本揭示之目的，有利的或所欲臨床結果包括但不限於緩解症狀、減低疾病程度、穩定疾病狀態(亦即不惡化)、延遲或減慢疾病進展、改善或緩和疾病狀態、及緩解(無論是否為部分或全部)，該結果無論是否可檢測或不可檢測。「治療」亦可意指與若未接受治療之預期存活期相比的延長存活期。需要治療者包括已患有病症或疾患者、以及容易患有病症或疾患者、或欲預防病症或疾患者。 II. 新降解劑
本揭示提供一或多種本文所揭示之新降解劑及結合部分之綴合物。
在一些態樣中，新降解劑降解「G1至S期轉變蛋白質1」同源物(GSPT1)。人類GSPT1經分配為UniProt登錄號P15170。人類GSPT1可具有SEQ ID NO：1之胺基酸序列，
在一些態樣中，本揭示提供式(X)之新降解劑： 及/或其醫藥上可接受的鹽；其中：
n為0或1；
A為苯基或C 4-C 10環烷基環；
U係選自NH和CF 2；
R 1係獨立地選自氫和鹵基；
R 10係選自-CH 3、-C(O)R 30、-N(R 40) 2、 -(CH 2) n’OH、-(CH 2) n’N(R 40) 2、-(CH 2) n’Q(CH 2) m’OH、 -(CH 2) n’Q(CH 2) m’SH和-(CH 2) n’Q(CH 2) m’N(R 40) 2；其中：
R 30為氫或C 1-C 6烷基；
各R 40獨立為氫或C 1-C 6烷基；
Q為O、S或NR 40；
n’為1至6；及
m’為2至5；及
各Y獨立為S或O。
如本文所使用之術語「C 2-C 6烯基」係指自含有2至6個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴所衍生之基團。
如本文所使用之術語「C 1-C 6烷氧基」係指通過氧原子連接之C 1-C 6烷基。
如本文所使用之術語「C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基」係指通過C 1-C 6烷基連接之C 1-C 6烷氧基。
如本文所使用之術語「C 2-C 6炔基」係指自含有2至6個碳原子及至少一個碳-碳參鍵的直鏈或支鏈烴所衍生之基團。
如本文所使用之術語「C 2-C 6烯基」係指自含有2至6個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈飽和烴所衍生之基團。
如本文所使用之術語「C 3-C 6環烷基」係指具有3至6個碳原子及0個雜原子的飽和單環烴環系統。代表性實例包括但不限於環丁基、環戊基和環己基。
如本文所使用之術語「C 4-C 10環烷基」係指具有4至10個碳原子及0個雜原子的飽和單環烴環系統。環烷基的代表性實例包括但不限於環丁基、環戊基和環己基。含有介於7與10個原子之環烷基可為單環或稠環、螺環或橋連雙環結構。
如本文所使用之術語「C 3-C 6環烷基(C 1-C 3烷基)」係指通過C 1-C 3烷基連接之C 3-C 6環烷基。
如本文所使用之術語「鹵基」係指F、Cl、Br或I。 III. 新降解劑綴合物
本揭示提供一或多種本文所揭示之新降解劑及結合部分之綴合物。該等綴合物可藉由結合至cereblon(CRBN)、促進由CRL4 CRBNE3泛蛋白連接酶調介之受質蛋白質的募集及泛蛋白化來降解蛋白質。該等藥劑充當為「分子膠」，作為疏水性貼片填充結合界面，其重新編程連接酶與新受質之間的蛋白質相互作用。
在一些態樣中，本揭示提供式(I)或式(II)之綴合物， 或其醫藥上可接受的鹽，其中：
a為1至10的整數；
n為0或1；
A為苯基或C 4-C 10環烷基環；
U係選自NH、O、S和CF 2；
R 1係獨立地選自氫和鹵基；
R 10係選自-CH 3、-C(O)R 30、-N(R 40) 2、 -(CH 2) n’OH、-(CH 2) n’N(R 40) 2、-(CH 2) n’Q(CH 2) m’OH、 -(CH 2) n’Q(CH 2) m’SH和-(CH 2) n’Q(CH 2) m’N(R 40) 2，其中：
R 30為氫或C 1-C 6烷基；
各R 40獨立為氫或C 1-C 6烷基；
Q為O、S或NR 40；
n’為1至6；及
m’為2至5；
R 20係選自氫、-(CH 2CH 2O) v’-CH 3、C 2-C 6烯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、苯甲基、C 3-C 6環烷基和C 3-C 6環烷基(C 1-C 3烷基)，其中v’為1至24；
X係選自-NR 200-、=C(CH 3)-、-Q’-(CH 2) n ”-和-Q’(CH 2) m ”Q”(CH 2) n ”-；其中：
Q’和Q”各自獨立為O、S或N(R 200) v；其中：
v為1或2；及
各R 200獨立為氫或C 1-C 6烷基；
n”為1至6的整數；及
m”為2至6的整數；
其中各X基團的左側連接至L及右側連接至A；
先決條件是當X為NH或-Q’-(CH 2) n ”-時，則R 1為鹵基；
各Y獨立為S或O；
L為可切割的鍵聯子或不可切割的鍵聯子；
L 50為可切割的鍵聯子；
及
Bm為能夠特異性地結合至CD56之結合部分。 III.A. 鍵聯子
本揭示之新降解劑可經由鍵聯子與結合部分鍵聯。如本文所使用之術語「鍵聯子」係指能夠連接結合部分(Bm)至式(I)之綴合物內的基團X或式(II)之綴合物內的戊二醯胺(glutaramide)環之氮原子的任何化學部分。
在特定的態樣中，鍵聯子可含有異雙官能基。在本揭示中，術語「異雙官能基」係指連接鍵聯子至結合部分的化學部分，該化學部分為鍵聯子的一部分。異雙官能基的特徵在於化學部分的任一端上具有不同的反應性基團。連接至「Bm」可通過化學或酵素綴合或兩者之組合來完成。化學綴合涉及在結合部分表面上可接近的胺基酸殘基與異雙官能基上的反應柄(reaction handle)之受控反應。化學綴合的實例包括但不限於離胺酸醯胺偶合、半胱胺酸偶合和經由以基因工程併入的非天然胺基酸之偶合，其中具有所欲反應柄之非天然胺基酸殘基係安裝在「Bm」上。在酵素綴合中，酵素調介鍵聯子與結合部分上可接近的胺基殘基之偶合。酵素綴合的實例包括但不限於使用分選酶(sortase)之轉肽作用、使用微生物轉麩醯胺酸酶之轉肽作用和N-聚醣工程化。化學綴合及酵素綴合亦可相繼使用。例如，亦可使用酵素綴合在「Bm」上安裝用於隨後的化學綴合之獨特的反應柄。
在一些態樣中，異雙官能基係選自： 其中：
為與鍵聯子之其餘部分的連接點；及
為與Bm的連接點。
在特定的態樣中，鍵聯子「L」為不可切割的。如本文所使用之術語「不可切割的鍵聯子」為能夠以穩定的共價方式使結合部分與新降解劑鍵聯的任何化學部分，且不屬於本文定義為「可切割的鍵聯子」之分類。因此，不可切割的鍵聯子實質上抵抗經酸誘導之切割、經光誘導之切割、生物還原性切割、經肽酶誘導之切割、經酯酶誘導之切割及二硫鍵切割。「實質上抵抗切割」意指在至少80%，較佳地至少85%，更佳地至少90%，甚至更佳地至少95%，且最佳地至少99%之抗體新降解劑綴合物群體中的鍵聯子中或毗鄰鍵聯子之化學鍵在經上述藥劑中任一者處理幾小時至幾天仍維持不以酸、光不穩定的切割劑、生物還原劑、肽酶、酯酶或切割在可切割的鍵聯子中的化學鍵(例如二硫鍵)之化學或生理化合物切割。在特定的態樣中，鍵聯子在新降解劑及/或結合部分可維持活性的條件下對經酸誘導之切割、經光誘導之切割、生物還原性切割、經酵素切割或類似切割不敏感。自不可切割的鍵聯子產生之新降解劑綴合物分解代謝物含有來自抗體之殘留胺基酸。該等分解代謝物可在彼等遞送到的靶細胞中發揮獨特且意想不到的性質。
熟習此項技術的普通技能者能輕易地區分不可切割的鍵聯子及可切割的鍵聯子。
不可切割的鍵聯子的實例包括但不限於SMCC(琥珀醯亞胺基4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯)鍵聯子、琥珀醯亞胺硫醚鍵聯子和諸如下列的鍵聯子：
p為1至10的整數；
為與X的連接點；及
為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L為：
在一些態樣中，p為5。
在特定的態樣中，L和L 50可為可切割的鍵聯子。在一些態樣中，鍵聯子在新降解劑及/或結合部分可維持活性的條件下可對經酸誘導之切割、經光誘導之切割、生物還原性切割、經酵素切割或類似切割敏感。
在一些態樣中，可切割的鍵聯子可經酵素切割。在一些態樣中，可切割的鍵聯子可經蛋白酶、肽酶、酯酶、β-葡萄糖醛酸酶、糖苷酶、磷酸二酯酶、磷酸酶、焦磷酸酶或脂肪酶切割。
在一些態樣中，可切割的鍵聯子可經蛋白酶切割。蛋白酶的實例包括但不限於細胞自溶酶B、VAGP四肽及類似者。
在特定的態樣中，可切割的鍵聯子含有肽。在一些態樣中，肽為鍵聯子的切割位點，從而在暴露於細胞內蛋白酶(諸如胞溶體酵素)後加速藥物釋放。肽可經設計及最佳化而用於特定酵素(例如腫瘤相關蛋白酶、細胞自溶酶B、C和D、或胞漿素蛋白酶)的酵素切割。具有兩個胺基酸之肽的實例包括但不限於丙胺酸-丙胺酸(ala-ala)、纈胺酸-丙胺酸(val-ala)、纈胺酸-瓜胺酸(vc或val-cit)、丙胺酸-苯基丙胺酸(af或ala-phe)；苯基丙胺酸-離胺酸(fk或phe-lys)；苯基丙胺酸-高離胺酸(phe-homolys)；和N-甲基-纈胺酸-瓜胺酸(Me-val-cit)。具有三個胺基酸之肽的實例包括但不限於甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(gly-val-cit)、天冬胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(asp-val-cit)、丙胺酸-丙胺酸-天冬醯胺酸(ala-ala-asn)、丙胺酸-苯基丙胺酸-離胺酸(ala-phe-lys)、甘胺酸-甘胺酸-苯基丙胺酸(gly-gly-phe)和甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(gly-gly-gly)。具有四個胺基酸之肽的實例包括但不限於甘胺酸-甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(gly-gly-val-cit)和甘胺酸-甘胺酸-苯基丙胺酸-甘胺酸(gly-gly-phe-gly)。具有五個胺基酸之肽的實例包括但不限於甘胺酸-甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸-甘胺酸(gly-gly-val-cit-gly)和甘胺酸-甘胺酸-苯基丙胺酸-甘胺酸-甘胺酸(gly-gly-phe-gly-gly)。上述胺基酸組合亦可以相反順序存在(亦即cit-val)。
本揭示之肽可包含胺基酸殘基之L-或D-異構物。術語「天然存在的胺基酸」係指Ala、Asp、Asx、Cit、Cys、Glu、Phe、Glx、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp和Tyr。「D-」表示具有「D」(右旋)構型之胺基酸，與天然存在的(「L-」)胺基酸中的構型相反。本文所述之胺基酸可於市場上購得(Sigma Chemical Co., Advanced Chemtech)或使用此項技術中已知之方法合成。
在特定的態樣中，鍵聯子L及L 50為選自下列的蛋白酶可切割的鍵聯子： 其中：
q為2至10的整數；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自獨立地不存在或為L-或D-構型中之天然存在的胺基酸殘基，先決條件是Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中至少兩者為胺基酸殘基；
為與式(I)之綴合物內的基團X或式(II)之綴合物內的戊二醯胺環之氮原子的連接點；及
為與結合部分的連接點。
在特定的態樣中，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5獨立地不存在或選自由下列所組成的群組：L-纈胺酸、D-纈胺酸、L-瓜胺酸、D-瓜胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-麩醯胺酸、D-麩醯胺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、L-天冬醯胺酸、D-天冬醯胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸和甘胺酸；先決條件是Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中至少兩者為胺基酸殘基。
在一些態樣中，Z 1不存在或為甘胺酸；Z 2不存在或選自L-麩醯胺酸、D-麩醯胺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸和甘胺酸；Z 3係選自L-纈胺酸、D-纈胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸和甘胺酸；Z 4係選自L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-瓜胺酸、D-瓜胺酸、L-天冬醯胺酸、D-天冬醯胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸和甘胺酸；及Z 5不存在或為甘胺酸。
在一些態樣中，L為
在一些態樣中，q為5。
在一些態樣中，L 50為
在一些態樣中，q為4。
在特定的態樣中，L為焦磷酸酶可切割的鍵聯子。
在一些態樣中，L為焦磷酸酶可切割的鍵聯子，其為： 其中：
q為2至10的整數；
為與X的連接點；及
為與結合部分的連接點。
在特定的態樣中，L為β-葡萄糖醛酸酶可切割的鍵聯子。
在一些態樣中，L為選自下列的β-葡萄糖醛酸酶可切割的鍵聯子： 其中：
q為2至10的整數；
----不存在或為鍵；
為與X的連接點；及
為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L為
在特定的態樣中，L 50為β-葡萄糖醛酸酶可切割的鍵聯子。
在一些態樣中，L 50為選自下列的β-葡萄糖醛酸酶可切割的鍵聯子： 其中：
q為2至10；
----不存在或為鍵；
為與式(II)之綴合物內的戊二醯胺環之氮原子的連接點；及
為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L和L 50為可生物還原的鍵聯子。可生物還原的鍵聯子係利用細胞內隔室相對於血漿中之還原電位的差異。存在於腫瘤細胞的細胞質中之還原型麩胱甘肽比存在於正常細胞的細胞質中之麩胱甘肽高1000倍，且腫瘤細胞亦含有可促成在細胞隔室中還原之酵素。鍵聯子在全身性循環期間保持綴合物完整性，且經細胞內高濃度的麩胱甘肽選擇性地切割，在腫瘤位置自無毒的前藥釋放活性藥物。
在一些態樣中，L和L 50為選自下列的可生物還原的鍵聯子： 其中：
q為2至10的整數；
R、R’、R”和R”’各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、(C 1-C 6烷基) 2NC 1-C 6烷基和C 1-C 6烷基，或兩個孿型R基團與彼等連接的碳原子可一起形成環丁基或環丙基環；
為與式(I)之綴合物內的基團X或式(II)之綴合物內的戊二醯胺環之氮原子的連接點；及
為與結合部分的連接點。
在一些態樣中，L 50為
在一些態樣中，q為2。
在特定的態樣中，L為酸可切割的鍵聯子。酸可切割的鍵聯子經特定設計而在血液循環的中性pH下維持穩定，但在細胞隔室的酸性環境中進行水解且釋放細胞毒性藥物。
在一些態樣中，L為選自下列的酸可切割的鍵聯子： 其中：
q為2至10的整數；
為與X的連接點；及
為與結合部分的連接點。
在特定的態樣中，L和L 50為點擊釋放鍵聯子，其中新降解劑之釋放係以四𠯤或相關化合物經化學觸發。
在一些態樣中，L和L 50為選自下列的點擊釋放鍵聯子： 其中：
q為2至10的整數；
為與式(I)之綴合物內的基團X或式(II)之綴合物內的戊二醯胺環之氮原子的連接點；及
為與結合部分的連接點。 III.B. 結合部分
本揭示提供與結合部分綴合之新降解劑。如本文所使用之術語「結合部分」係指辨識及結合至細胞表面標誌物或受體之任何分子。在特定的態樣中，結合部分結合至CD56。除了將新降解劑靶向特定細胞、組織或位置以外，結合部分亦可具有特定的治療效果，諸如針對靶細胞或路徑之抗增生(細胞生長抑制及/或細胞毒性)活性。在特定的態樣中，結合部分可包含或可經工程化以包含至少一個化學反應性基團，諸如羧酸、胺、硫醇或化學反應性胺基酸部分或側鏈。在一些態樣中，結合部分可包含與給出之靶細胞群的CD56結合或複合之靶向部分。在與CD56特異性結合或複合之後，表現CD56之細胞允許攝取新降解劑綴合物，接著將其內化至細胞中。
在一些態樣中，基團「Bm」可為可特異性地結合至CD56之部分。在一些態樣中，基團「Bm」可為結合至CD56之肽或蛋白質。
在特定的態樣中，基團「Bm」可為抗體、抗體片段或抗原結合片段。抗體為以能夠辨識及結合至特定抗原的免疫系統產生之蛋白質。靶抗原通常具有以多個抗體上的CDR辨識之多個結合位點，亦稱為表位。特異性結合至不同表位之各抗體具有不同結構。因此，一種抗原可具有一種以上的相應抗體。術語「抗體」在本文以最廣泛的意義使用，且具體地涵蓋單株抗體、單域抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段，只要彼等展現所欲生物活性。抗體可為鼠類抗體、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體或衍生自其他物種。
可與新降解劑綴合之單株抗體為針對特定的抗原決定位(例如CD56)之抗體的均質群體。針對關注的抗原之單株抗體(mAb)可藉由使用此項技術中已知的任何技術來製備，該技術提供以連續的細胞系培養來生產抗體分子。該等技術包括但不限於融合瘤技術、人類B細胞融合瘤技術和EBV-融合瘤技術。此等抗體可具有任何免疫球蛋白類別，包括IgG、IgM、IgE、IgA和IgD及其任何子類別。生產用於本揭示之mAb的融合瘤可在試管內或活體內培育。
有用的單株抗體包括但不限於人類單株抗體、人源化單株抗體、抗體片段或嵌合人類-小鼠(或其他物種)單株抗體。人類單株抗體可以此項技術中已知的多種技術中任一者製得。
抗體亦可為雙特異性抗體。用於製得雙特異性抗體之方法為此項技術中已知的。全長雙特異性抗體之傳統生產係基於兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈配對之共同表現，其中兩個鏈具有不同的特異性。由於免疫球蛋白重鏈及輕鏈之隨機分選，使得該等融合瘤(四源融合瘤(quadroma))生產10種不同的抗體分子之可能的混合物，其中僅一種具有正確的雙特異性結構。通常使用親和性層析步驟執行之正確分子的純化相當麻煩，且具有低的產物產率。
根據不同的方法，將具有所欲結合特異性之抗體可變域(抗體-抗原組合位點)融合至免疫球蛋白恆定域序列。融合物可具有包含鉸鏈區、C H2區和C H3區之至少一部分的免疫球蛋白重鏈恆定域。第一重鏈恆定區(C H1)可含有輕鏈結合所必要的位點，其存在於融合物之至少一者中。將具有編碼免疫球蛋白重鏈融合物及若需要的免疫球蛋白輕鏈之序列的核酸插入單獨的表現載體中，且共同轉染至適合的宿主生物體中。當用於構築之不等比率的三個多肽鏈提供最適化產量時，這對調整三個多肽片段在各方面的相互比例提供極大的靈活性。然而，當至少兩個等比率的多肽鏈之表現導致高產率時或當比率不具有特別意義時，有可能將兩個或所有三個多肽鏈之編碼序列插入一個表現載體中。
雙特異性抗體可具有在一個臂中具有第一結合特異性之雜交免疫球蛋白重鏈及在另一臂中的雜交免疫球蛋白重鏈-輕鏈配對(提供第二結合特異性)。此不對稱結構有助於分離所欲雙特異性化合物與不想要的免疫球蛋白鏈組合，因為免疫球蛋白輕鏈存在於僅一半的雙特異性分子中提供簡便的分離方式。使用此等技術可製備雙特異性抗體，其與新降解劑綴合以治療或預防如本文所定義之疾病。
雜交或雙功能抗體可以生物學方式衍生，亦即以細胞融合技術，或以化學方式衍生，尤其以交聯劑或二硫橋形成試劑，且可包含完整抗體或其片段。
抗體可為免疫特異性地結合至癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原之抗體或結合至腫瘤細胞或基質的其他抗體之功能活性片段、衍生物或類似物。關於此點，「功能活性」意指片段、衍生物或類似物能夠引出抗-抗遺傳型抗體，其辨識與衍生出片段、衍生物或類似物之抗體所辨識之抗原相同的抗原。特定言之，在例示性態樣中，遺傳型免疫球蛋白分子之抗原性可藉由缺失特異性辨識抗原之C端至CDR序列的框架及CDR序列來增強。為了確定哪些CDR序列結合抗原，可將含有CDR序列之合成肽用於與抗原之結合檢定中，該檢定為此項技術中已知的任何結合檢定方法。
其他有用的抗體包括抗體之片段，諸如但不限於F(ab’)2片段，其含有可變區、輕鏈恆定區和重鏈之CH1域，其可藉由抗體分子之胃蛋白酶消化來生產；及Fab片段，其可藉由還原F(ab')2片段之二硫橋來產生。其他可用的抗體為抗體之重鏈及輕鏈二聚體或其任何最小的片段，諸如Fv或單鏈抗體(SCA)，或具有與抗體相同的特異性之任何其他分子。
另外，可使用標準的重組DNA技術製得的包含人類和非人類部分兩者之重組抗體(諸如嵌合抗體和人源化單株抗體)為有用的抗體。嵌合抗體為其中不同的部分係源自於不同的動物物種之分子，諸如具有源自於鼠類單株之可變區及人類免疫球蛋白恆定區的部分。人源化抗體為來自非人類物種之抗體分子，其具有來自非人類物種的一或多個互補決定區(CDR)及來自人類免疫球蛋白分子的框架區。此等嵌合抗體及人源化單株抗體可以此項技術中已知的重組DNA技術生產。
完全人類抗體可使用不能表現內源性免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因，但可表現人類重鏈及輕鏈基因之轉基因小鼠來產生。轉基因小鼠係以正常的方式經所選擇之抗原(例如本揭示之多肽的全部或一部分)免疫。針對抗原之單株抗體可使用習知的融合瘤技術獲得。由轉基因小鼠藏匿的人類免疫球蛋白轉基因係在B細胞分化期間重新排列，且隨後經歷類別轉換及體細胞突變。因此，使用此技術有可能生產治療上可用的IgG、IgA、IgM及IgE抗體。關於生產人類抗體的此技術之概述，參見Lonberg and Huszar(1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93)。其他的人類抗體可於市場上自例如Abgenix, Inc.(Freemont, Calif.)和Genpharm(San Jose, Calif.)獲得。
辨識所選擇的表位之完全人類抗體可使用稱為「引導選擇(guided selection)」之技術產生。在此方法中，使用經選擇的非人類單株抗體(例如小鼠抗體)引導選擇辨識相同的表位之完全人類抗體。人類抗體亦可使用此項技術中已知的各種技術生產，包括噬菌體展示庫。
抗體可為抗體之融合蛋白質或其功能活性片段，例如其中抗體係在N端或C端經由共價鍵(例如肽鍵)融合至不為抗體的另一蛋白質(或其部分，諸如蛋白質之至少10、20或50個胺基酸部分)之胺基酸序列。抗體或其片段可在恆定域的N端共價鍵聯至其他蛋白質。
抗體包括經任一修飾之類似物和衍生物，亦即藉由任何類型分子之共價連接之修飾，只要此共價連接允許抗體保留其抗原結合免疫特異性。例如但不以限制方式，抗體之衍生物和類似物包括經進一步修飾之衍生物和類似物，例如藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、以已知的保護基/阻隔基之衍生化、蛋白水解切割、與細胞抗體單元或其他蛋白質之鍵聯等。多種化學修飾中任一者可以已知的技術進行，包括但不限於特異性化學切割、乙醯化、甲醯化、在衣黴素(tunicamycin)存在下之代謝合成等。另外，類似物或衍生物可含有一或多種非天然胺基酸。
在新降解劑綴合物中的抗體可包括在與Fc受體相互作用之胺基酸殘基中具有修飾(例如取代、缺失或添加)之抗體。抗體特別地包括在經鑑定為涉及抗Fc域與FcRn受體之間的相互作用之胺基酸殘基中具有修飾之抗體。對癌細胞抗原具有免疫特異性之抗體可於市場上獲得或以熟習此項技術領域者已知的任何方法生產，例如以化學合成或重組表現技術。編碼對癌細胞抗原具有免疫特異性之抗體的核苷酸序列可例如自GenBank數據庫或與其類似的數據庫、文獻出版物或以常規的選殖及定序獲得。
在特定的態樣中，新降解劑綴合物之抗體可為單株抗體(例如鼠類單株抗體)、嵌合抗體或人源化抗體。在一些態樣中，抗體可為抗體片段，例如Fab片段。
已知的抗CD56抗體可與本文所述之新降解劑綴合。對表現CD56之癌細胞具有免疫特異性之抗體可於市場上獲得或以熟習此項技術領域者已知的任何方法生產，例如以重組表現技術。編碼對癌細胞抗原具有免疫特異性之抗體的核苷酸序列可例如自GenBank數據庫或與其類似的數據庫、文獻出版物或以常規的選殖及定序獲得。抗CD56抗體的實例為洛沃妥珠單抗(lorvotuzumab)。
在一些態樣中，結合部分為抗體或其抗原結合片段，其包含表A中之抗體的6個CDR(亦即同一抗體之可變重鏈或重鏈的3個CDR及可變輕鏈或輕鏈的3個CDR)。
術語「Kabat編號」及類似術語為此項技術中認可的且係指編號抗體或其抗原結合片段之重鏈及輕鏈可變區中的胺基酸殘基之系統。在一些態樣中，CDR可根據Kabat編號系統確定(參見例如Kabat EA & Wu TT之(1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391，及Kabat EA等人之(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)。使用Kabat編號系統，在抗體重鏈分子內的CDR通常存在於胺基酸位置31至35，其可視需要地包括一或兩個在35之後額外的胺基酸(在Kabat編號方案中稱為35A及35B)(CDR1)、胺基酸位置50至65(CDR2)及胺基酸位置95至102(CDR3)。使用Kabat編號系統，在抗體輕鏈分子內的CDR通常存在於胺基酸位置24至34(CDR1)、胺基酸位置50至56(CDR2)及胺基酸位置89至97(CDR3)處。在一些態樣中，結合部分為抗體或其抗原結合片段，其包含表A中之抗體的6個經Kabat定義之CDR(亦即同一抗體之可變重鏈或重鏈的3個經Kabat定義之CDR及可變輕鏈或輕鏈的3個經Kabat定義之CDR)。
抗體或其抗原結合片段之CDR可根據Chothia編號方案確定，該方案係指免疫球蛋白結構環的位置(參見例如Chothia C & Lesk AM之(1987), J Mol Biol 196: 901-917；Al-Lazikani B等人之(1997) J Mol Biol 273: 927-948；Chothia C等人之(1992) J Mol Biol 227；799-817；Tramontano A等人之(1990) J Mol Biol 215(1): 175-82；及美國專利第7,709,226號)。通常當使用Kabat編號慣例時，Chothia CDR-H1環係存在於重鏈胺基酸26至32、33或34，Chothia CDR-H2環係存在於重鏈胺基酸52至56，及Chothia CDR-H3環係存在於重鏈胺基酸95至102，而Chothia CDR-L1環係存在於輕鏈胺基酸24至34，Chothia CDR-L2環係存在於輕鏈胺基酸50至56，及Chothia CDR-L3環係存在於輕鏈胺基酸89至97。當使用Kabat編號慣例編號時，Chothia CDR-H1環之端部係取決於環的長度而在H32與H34之間變化(這是因為Kabat編號方案設置在H35A及H35B處插入；若35A及35B皆不存在，則環在32結束；若僅35A存在，則環在33結束；若35A及35B皆存在，則環在34結束)。
在一些態樣中，結合部分為抗體或其抗原結合片段，其包含表A中之抗體的6個經Chothia定義之CDR(亦即同一抗體之可變重鏈或重鏈的3個經Chothia定義之CDR及可變輕鏈或輕鏈的3個經Chothia定義之CDR)。在一些態樣中，結合部分為包含一或多個CDR之抗體或其抗原結合片段，其中Chothia及Kabat CDR具有相同的胺基酸序列。在一些態樣中，結合部分為抗體或其抗原結合片段，其包含表A中之抗體的Kabat CDR與Chothia CDR之組合。
在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段之CDR可根據IMGT編號系統確定，如Lefranc M-P之(1999) The Immunologist 7: 132-136及Lefranc M-P等人之(1999) Nucleic Acids Res 27: 209-212中所述。根據IMGT編號方案，VH-CDR1係位於位置26至35，VH-CDR2係位於位置51至57，VH-CDR3係位於位置93至102，VL-CDR1係位於位置27至32，VL-CDR2係位於位置50至52，及VL-CDR3係位於位置89至97。在一些態樣中，結合部分為抗體或其抗原結合片段，其包含表A中之抗體的6個經IMGT定義之CDR(亦即同一抗體之可變重鏈或重鏈的3個經IMGT定義之CDR及可變輕鏈或輕鏈的3個經IMGT定義之CDR)，例如同上的Lefranc M-P(1999)及同上的Lefranc M-P等人(1999)中所述。
在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段之CDR可根據MacCallum RM等人之(1996) J Mol Biol 262: 732-745確定。亦參見例如Martin A.之“Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains,” in Antibody Engineering，Kontermann和Dübel編輯，第31章，第422至439頁，Springer-Verlag, Berlin(2001)。在一些態樣中，結合部分為抗體或其抗原結合片段，其包含表A中之抗體的6個經MacCallum定義之CDR(亦即同一抗體之可變重鏈或重鏈的3個經MacCallum定義之CDR及可變輕鏈或輕鏈的3個經MacCallum定義之CDR)，例如以MacCallum RM等人之方法所確定。
在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段之CDR可根據AbM編號方案確定，該方案係指代表Kabat CDR與Chothia結構環之間折衷的AbM高可變區，且由Oxford Molecular's AbM抗體建模軟體(Oxford Molecular Group, Inc.)使用。在一些態樣中，結合部分為抗體或其抗原結合部分，其包含表A中之抗體的6個經AbM定義之CDR(亦即同一抗體之可變重鏈或重鏈的3個經AbM定義之CDR及可變輕鏈或輕鏈的3個經AbM定義之CDR)，如以AbM編號系統所確定。
在一些態樣中，結合部分為結合至CD56之抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段結合至CD56且包含表A中所提供之抗CD56抗體的6個CDR(例如包含SEQ ID NO：2至7之胺基酸序列的6個CDR)。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段結合至CD56且包含表A中所提供之抗CD56抗體的VH(例如包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列的VH)。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段結合至CD56且包含表A中所提供之抗CD56抗體的VL(例如包含SEQ ID NO：9之胺基酸序列的VL)。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段結合至CD56且包含表A中所提供之抗CD56抗體的VH及VL(例如包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：9之胺基酸序列的VL)。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段結合至CD56且包含：包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列的輕鏈。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段結合至CD56且包含：包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列的輕鏈。
在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含恆定區。鍵聯子可連接至恆定區中之胺基酸。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含CH1域。鍵聯子可連接至CH1域中之胺基酸。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含CH2域。鍵聯子可連接至CH2域中之胺基酸。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段 包含CH3域。鍵聯子可連接至CH3域中之胺基酸。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含CL域。鍵聯子可連接至CL域中之胺基酸。
在一些態樣中，恆定區、CH1域、CH2域、CH3域或CL域為工程化恆定區、CH1域、CH2域、CH3域或CL域。
在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈恆定區，例如人類重鏈恆定區。鍵聯子可連接至重鏈恆定區(例如人類重鏈恆定區)中之胺基酸。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含IgG重鏈恆定區，例如人類IgG重鏈恆定區。鍵聯子可連接至IgG重鏈恆定區(例如人類IgG重鏈恆定區)中之胺基酸。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含IgG1重鏈恆定區，例如人類IgG1重鏈恆定區。鍵聯子可連接至IgG1重鏈恆定區(例如人類IgG1重鏈恆定區)中之胺基酸。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含IgG4重鏈恆定區。鍵聯子可連接至IgG4重鏈恆定區(例如人類IgG4重鏈恆定區)中之胺基酸。
在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含輕鏈恆定區，例如人類輕鏈恆定區。聯子可連接至輕鏈恆定區(例如人類輕鏈恆定區)中之胺基酸。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含κ輕鏈恆定區，例如人類κ輕鏈恆定區。鍵聯子可連接至κ輕鏈恆定區(例如人類κ輕鏈恆定區)中之胺基酸。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含γ輕鏈恆定區，例如人類γ輕鏈恆定區。鍵聯子可連接至γ輕鏈恆定區(例如人類γ輕鏈恆定區)中之胺基酸。
在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含在根據EU編號的重鏈位置S239之工程化半胱胺酸。鍵聯子可連接至S239C。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含在根據EU編號的重鏈位置K334之工程化半胱胺酸。鍵聯子可連接至K334C。
在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含Fc域，其具有與野生型Fc域相比而降低的效應子功能。此等抗體或其抗原結合片段具有降低的毒性。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含根據EU編號的N297A突變。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含根據EU編號的LALA(L234A和L235A)突變。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含根據EU編號之N297A突變及根據EU編號之LALA(L234A和L235A)突變。
據此，抗體或其抗原結合片段可包含SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：15之重鏈恆定區。 IgG1重鏈恆定區 IgG1重鏈恆定區S239C IgG1重鏈恆定區K334C
抗體或其抗原結合片段可包含SEQ ID NO：16之重鏈恆定區。 IgG4重鏈恆定區S228P
抗體或其抗原結合片段可包含SEQ ID NO：17之重鏈恆定區。
抗體或其抗原結合片段可包含SEQ ID NO：18之重鏈恆定區。
抗體或其抗原結合片段可包含SEQ ID NO：19之重鏈恆定區。
在一些態樣中，鍵聯子可連接至根據EU編號之抗體或其抗原結合片段的重鏈Q295。
「結合」分子標靶或關注的抗原之抗體為能夠以足夠的親和性結合該抗原之抗體，使得抗體可用於靶向表現抗原之細胞。
在本揭示中，基團「Bm」可與一種以上的新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」可與1至10種新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」可與1至9種新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」可與1至8種新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」可與1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」可與7或8種新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」係與4種新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」係與5種新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」係與6種新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」係與7種新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」係與8種新降解劑綴合。在一些態樣中，「Bm」係與9種新降解劑綴合。 IV. 組成物及使用方法
本文所述之綴合物可呈醫藥上或醫藥上可接受的鹽形式。在一些態樣中，此等鹽係衍生自無機或有機酸或鹼。
適合的酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(lucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。
適合的鹼加成鹽的實例包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽和鎂鹽；與有機鹼之鹽，諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺；及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及類似者)之鹽。
例如，Berge列出下列經FDA批准之市場上銷售的鹽：陰離子乙酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)(苯磺酸鹽(benzenesulfonate))、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣(乙二胺四乙酸鹽)、樟腦磺酸鹽(camsylate)(樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate))、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(乙二胺四乙酸鹽)、乙二磺酸鹽(edisylate)(1,2-乙二磺酸鹽)、月桂基硫酸鹽(estolate)(月桂基硫酸鹽(lauryl sulfate))、乙磺酸鹽(esylate)(乙磺酸鹽(ethanesulfonate))、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)(葡庚糖酸鹽(glucoheptonate))、葡萄糖酸鹽、麩醯胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)(對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(glycollamidophenylarsonate))、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)( N,N'-二(去氫松香基)乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isethionate)(2-羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)(甲磺酸鹽(methanesulfonate))、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽(2-萘磺酸鹽)、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)(雙羥萘酸鹽(embonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)(8-氯茶酸鹽(8-chlorotheophyllinate))和三乙碘化物；有機陽離子苄星(benzathine)(N,N'-二苯甲基乙二胺)、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)( N-甲基葡萄糖胺)和普魯卡因；及金屬陽離子鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
Berge另外列出下列未經FDA批准之市場上銷售(除了美國以外)的鹽：陰離子己二酸鹽、海藻酸鹽、胺基水楊酸鹽、無水亞甲基檸檬酸鹽、檳榔鹼、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、丁基溴化物、樟腦酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫溴酸鹽、二琥珀酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽、亞甲基雙(水楊酸鹽)、萘二磺酸鹽(napadisylate)(1,5-萘二磺酸鹽)、草酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、苯乙基巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽；有機陽離子苯乙苯甲胺(benethamine)(N-苯甲基苯乙胺)、克立咪唑(clemizole)(1-對氯苯甲基-2-吡咯啶-1'-基甲基苯并咪唑)、二乙胺、哌𠯤和三木甲胺(tromethamine)(參(羥甲基)胺基甲烷)；及金屬陽離子鋇和鉍。
包含本文所述之新降解劑綴合物之醫藥組成物亦可包含適合的載劑、賦形劑和輔助劑，其可取決於投予方式而不同。
在一些態樣中，醫藥組成物可調配成適合的腸胃外劑型。該等調配物可以此項技術中已知的各種方法製備。醫藥組成物可直接投予血流中、肌肉中或直接投予器官中。適合於腸胃外投予的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內和皮下。適合於腸胃外投予的裝置包括針式注射器、無針式注射器和輸注技術。
腸胃外組成物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物和緩衝劑。然而，組成物亦可調配成無菌非水溶液或與適合的媒劑(諸如無菌無熱原水)聯合使用的乾燥形式。
在無菌條件下製備(例如藉由凍乾)腸胃外組成物可使用熟習此項技術領域者熟知的標準技術輕易地完成。
用於腸胃外投予之組成物可調配成立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和程式化釋放型。因此，可將組成物調配成固體、半固體或觸變性液體，作為提供經修飾之活性劑釋放的植入式貯庫投予。
腸胃外調配物可與用於腸胃外劑型之其他適合的醫藥上可接受的賦形劑摻合，諸如但不限於保存劑。
在另一態樣中，醫藥組成物可調配成適合的經口劑型，諸如錠劑、膠囊、散劑、丸劑、懸浮液、溶液、乳液及類似者。可有其他適合的載劑存在，諸如崩解劑、稀釋劑、螯合劑、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、填充劑、增積劑、抗黏附劑及類似者。
經口劑型調配物亦可含有其他適合的醫藥賦形劑，諸如甜味劑、媒劑/潤濕劑、著色劑、調味劑、保存劑、增黏劑/增稠劑及類似者。
本文所述之新降解劑綴合物可用於治療各種癌症。本揭示之特定的綴合物可就下列而言為卓越的：功效表現、藥物動力學(例如吸收、分布、代謝、排泄)、溶解性(例如水溶性)、與其他藥物的相互作用(例如藥物代謝之酵素抑制作用)、安全性(例如急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性、中樞毒性)及/或穩定性(例如化學穩定性、對酵素的穩定性)，且可用作為藥物。
本揭示之新降解劑綴合物可用作藥物，諸如用於預防或治療疾病，例如癌症—例如CD56陽性癌之藥劑。在一些態樣中，癌症為神經內分泌癌(例如神經胚細胞瘤或神經內分泌前列腺癌)、肺癌(例如小細胞肺癌(SCLC))或肉瘤。
此外，本揭示之新降解劑綴合物可與非藥物療法同時使用。準確地說，綴合物可與下列的非藥物療法組合，諸如(1)手術，(2)使用血管緊縮素II等之高血壓化療法，(3)基因療法，(4)熱療法，(5)冷凍療法，(6)雷射燒灼術，及(7)放射線療法。
例如，藉由在上文述及之手術及類似者之前或之後使用本揭示之新降解劑綴合物可給予下列效果：諸如防止耐藥性的出現、延長無疾病存活期、抑制癌症轉移或復發、延長壽命及類似者。
另外，有可能將以本揭示之新降解劑綴合物的治療與下列的支持療法組合：(i)投予用於各種感染性疾病的併發症之抗生素(例如-內醯胺類型，諸如泛司博林(pansporin)及類似者，大環內酯類型，諸如克拉黴素(clarithromycin)及類似者)，(ii)投予用於改進營養不良之高熱量輸液、胺基酸製劑或一般的維生素製劑，(iii)投予用於減輕疼痛之嗎啡，(iv)投予用於改善副作用之藥劑，諸如噁心、嘔吐、厭食、腹瀉、白血球減少症、血小板減少症、降低的血紅素濃度、脫髮、肝病、腎病、DIC、發熱及類似者之副作用，及(v)投予用於抑制癌症之多重耐藥性及類似者之藥劑。
在一些態樣中，本揭示之綴合物可與下列標準的護理療法組合使用：例如一或多種治療劑(例如抗癌劑及/或免疫調節劑)。據此，在特定的態樣中，治療本文所揭示之腫瘤之方法包含將本揭示之綴合物與一或多種額外的治療劑組合投予。在一些態樣中，本揭示之綴合物可與一或多種抗癌劑組合使用，使得可靶向免疫路徑的多個要素。在一些態樣中，抗癌劑包含免疫檢查點抑制劑(亦即通過特定的免疫檢查點路徑阻斷傳訊)。可用於本發明之方法的免疫檢查點抑制劑的非限制性實例包含CTLA-4拮抗劑(例如抗CTLA-4抗體)、PD-1拮抗劑(例如抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體)、TIM-3拮抗劑(例如抗TIM-3抗體)或其組合。組合治療的全面性及非限制性列表詳細地揭示於本申請案的組合治療章節中。
在一些態樣中，本揭示之綴合物係在投予額外的治療劑之前或之後投予個體。在其他的態樣中，本揭示之綴合物係與額外的治療劑同時投予個體。在特定的態樣中，本揭示之綴合物及額外的治療劑可作為醫藥上可接受的載劑中之單一組成物同時投予。在其他的態樣中，本揭示之綴合物及額外的治療劑係作為單獨的組成物同時投予。
在一些態樣中，可以本揭示之綴合物治療的個體為非人類動物，諸如大鼠或小鼠。在一些態樣中，可治療的個體為人類。 V. 製備新降解劑及組成物之方法 通用合成方法及中間物
本揭示之化合物可由熟習此項技術的普通技能者按照本揭示及此項技術的知識及/或參考下文所示之流程及合成實施例來製備。例示性合成途徑係於下文流程及實施例中提出。應理解在下列流程及實施例中出現的變數(例如「R」基團)應與本申請案中別處出現的變數獨立地解讀。熟習此項技術的普通技能者將輕易地理解下文所示之流程及實施例如何例證本文所述之化合物的製備。 通用合成方法及中間物
本揭示之化合物可由熟習此項技術的普通技能者按照本揭示及此項技術的知識及/或參考下文所示之流程及合成實施例來製備。例示性合成途徑係於下文流程及實施例中提出。應理解在下列流程及實施例中出現的變數(例如「R」基團)應與本申請案中別處出現的變數獨立地解讀。熟習此項技術的普通技能者將輕易地理解下文所示之流程及實施例如何例證本文所述之化合物的製備。
在流程中所使用之縮寫通常遵循此項技術中所使用之慣例。在說明書及實施例中所使用之化學縮寫係定義如下：「TCEP」代表(參-(2-羧乙基)膦)及「EDTA」代表乙二胺四乙酸。 實施例1：化合物(III)之合成
化合物(III)係使用WO2021/198965中所述之程序製備，將其全文併入本文以供參考。 實施例2：化合物(IV)及(IV-1)之合成
化合物(IV)係使用WO2021/198965中所述之程序製備，將其全文併入本文以供參考。
化合物(IV-1)係使用WO2022/254376中所述之程序製備，將其全文併入本文以供參考。 實施例3：化合物(III)-抗體CD56-A DAR3.7綴合物(綴合物(V))之製備及特徵化
將20 mM組胺酸、250 mM蔗糖pH 6.5中的10.7 mg/mL之抗體CD56-A與2.3 eq.之TCEP在37℃下反應1.5 h。將部分還原之抗體使用NAP脫鹽管柱緩衝交換至50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0中。接著容許在50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0+10%之DMA中的3.20 mg/mL之經還原之抗體+12 eq.之化合物(III)在周圍溫度下反應1 h，接著以0.01體積之100 mM N-乙醯基半胱胺酸淬滅。將所得綴合物使用兩次在NAP25管柱上以20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5溶析之凝膠過濾進行純化。使用50K MWCO離心濃縮機進行綴合物濃縮。接著將綴合物通過0.22 um PVDF針筒過濾器無菌過濾。最後經純化之綴合物具有以原態SEC-MS測得的3.7之DAR、4.45 mg/mL之蛋白質濃度、99.6%之單體及2.3%之未經綴合之小分子(圖1)。DAR係使用表1中所示之各峰強度的加權平均值來計算。 實施例4：化合物(III)-抗體CD56-A DAR8綴合物(綴合物(VI))之製備及特徵化
將20 mM組胺酸、250 mM蔗糖pH 6.5中的10.7 mg/mL之抗體CD56-A與10 eq.之TCEP在37℃下反應1.5 h。將完全還原之抗體使用NAP脫鹽管柱緩衝交換至50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0中。接著容許在50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0+10%之DMA中的3.20 mg/mL之經還原之抗體+12 eq.之化合物(III)在周圍溫度下反應1 h，接著以0.01體積之100 mM N-乙醯基半胱胺酸淬滅。將所得綴合物使用兩次在NAP25管柱上以20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5溶析之凝膠過濾進行純化。使用50K MWCO離心濃縮機進行綴合物濃縮。接著將綴合物通過0.22 um PVDF針筒過濾器無菌過濾。最後經純化之綴合物具有以還原LC-MS測得的8之DAR、3.16 mg/mL之蛋白質濃度、98.1%之單體及0.6%之未經綴合之小分子(圖2)。如圖中所示，綴合物具有一個連接至各輕鏈之鍵聯子-酬載分子及三個連接至各重鏈之鍵聯子-酬載，與8之DAR一致。 實施例5：化合物(III)-抗體CD56-B DAR3.6綴合物(綴合物(VII))之製備及特徵化
將20 mM組胺酸、250 mM蔗糖pH 6.5中的9 mg/mL之抗體CD56-B與2.3 eq.之TCEP在37℃下反應1.5 h。將還原之抗體使用NAP脫鹽管柱緩衝交換至50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0中。接著容許在50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0+10%之DMA中的3.20 mg/mL之經還原之抗體+12 eq.之化合物(III)在周圍溫度下反應1 h，接著以0.01體積之100 mM N-乙醯基半胱胺酸淬滅。將所得綴合物使用兩次在NAP25管柱上以20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5溶析之凝膠過濾進行純化。使用50K MWCO離心濃縮機進行綴合物濃縮。接著將綴合物通過0.22 um PVDF針筒過濾器無菌過濾。最後經純化之綴合物具有以原態SEC-MS測得的3.6之DAR、4.1 mg/mL之蛋白質濃度、100%之單體及＜2.1%之未經綴合之小分子(圖3)。DAR係使用表2中所示之各峰強度的加權平均值來計算。 實施例5-1：化合物(III)-抗體CD56-B DAR8綴合物(綴合物(VIII))之製備及特徵化
將20 mM組胺酸、250 mM蔗糖pH 6.5中的9 mg/mL之抗體CD56-B與10 eq.之TCEP在37℃下反應1.5 h。將完全還原之抗體使用NAP脫鹽管柱緩衝交換至50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0中。接著容許在50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0+10%之DMA中的3.20 mg/mL之經還原之抗體+12 eq.之化合物(III)在周圍溫度下反應1 h，接著以0.01體積之100 mM N-乙醯基半胱胺酸淬滅。將所得綴合物使用兩次在NAP25管柱上以20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5溶析之凝膠過濾進行純化。使用50K MWCO離心濃縮機進行綴合物濃縮。接著將綴合物通過0.22 um PVDF針筒過濾器無菌過濾。最後經純化之綴合物具有以還原LC-MS測得的8之DAR、4.54 mg/mL之蛋白質濃度、99%之單體及2.88%之未經綴合之小分子(圖4)。如圖中所示，綴合物具有一個連接至各輕鏈之鍵聯子-酬載分子及三個連接至各重鏈之鍵聯子-酬載，與8之DAR一致。 實施例5-2：化合物(IV-1)-抗體CD56-B DAR4.0綴合物(綴合物IX)之製備及特徵化
將20 mM組胺酸、250 mM蔗糖pH 6.5中的6 mg/mL之抗體CD56-B與2.0 eq.之TCEP在37℃下反應2 h。將還原之抗體使用Zeba脫鹽管柱緩衝交換至50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0中。接著容許在50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0+10%之DMA中的4.5 mg/mL之經還原之抗體+7 eq.之化合物(IV-1)在22℃下反應1 h。將所得綴合物使用兩次使用Zeba脫鹽管柱以20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5、10%之DMA，接著以20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5溶析之過濾進行純化。使用50K MWCO離心濃縮機進行綴合物濃縮。接著將綴合物通過0.22 um PVDF針筒過濾器無菌過濾。最後經純化之綴合物具有以原態SEC-MS測得的4.1之DAR、5.1 mg/mL之蛋白質濃度、100%之單體及＜2.3%之未經綴合之小分子(圖7)。DAR係使用表2-1中所示之各峰強度的加權平均值來計算。 實施例5-3：化合物(IV)-抗體CD56-B DAR4.0綴合物(綴合物(X))之製備及特徵化
將20 mM組胺酸、250 mM蔗糖pH 6.5中的6 mg/mL之抗體CD56-B與2.0 eq.之TCEP在37℃下反應2 h。將還原之抗體使用Zeba脫鹽管柱緩衝交換至50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0中。接著容許在50 mM EPPS、5 mM EDTA pH 7.0+10%之DMA中的4.5 mg/mL之經還原之抗體+7 eq.之化合物(IV)在22℃下反應1 h。將所得綴合物使用兩次使用Zeba脫鹽管柱以20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5、10%之DMA，接著以20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5溶析之過濾進行純化。使用50K MWCO離心濃縮機進行綴合物濃縮。接著將綴合物通過0.22 um PVDF針筒過濾器無菌過濾。最後經純化之綴合物具有以原態SEC-MS測得的4.0之DAR、4.6 mg/mL之蛋白質濃度、100%之單體及＜2.3%之未經綴合之小分子(圖8)。DAR係使用表2-2中所示之各峰強度的加權平均值來計算。
本文所述之其他綴合物可藉由上述方法取代適當的化合物及抗體來製備。 實施例6：試管內細胞毒性檢定法I
使用人類SCLC細胞系(NCI-H526)及人類神經胚細胞瘤(NB)細胞系(IMR32)執行細胞毒性檢定法以比較化合物(III)-抗體CD56-B綴合物DAR8(綴合物(VIII))和化合物(III)-抗體CD56-B綴合物DAR 3.6(綴合物(VII))、未經綴合之抗體CD56-B、新降解劑P1(來自WO2021/ 198965)、CC-885及含有化合物(III)與未結合之對照抗體(抗體-NBC)之綴合物。收穫細胞系，且將其接種至96孔板中。在培育隔夜之後，將細胞以連續稀釋的綴合物(VIII)、綴合物(VII)、未經綴合之抗體CD56-B、新降解劑P1、化合物(III)-抗體-NBC DAR3.9綴合物(未結合之對照綴合物)或CC-885(Celgene)處理120小時。以比色WST-8檢定法(Dojindo Molecular Technologies, Inc.)測定細胞生存力。使用SpectraMax M5讀板器讀取OD 450值。將各細胞系的值歸一化且使用Prism軟體計算IC 50值。如表3中所示，化合物(III)-抗體CD56-B綴合物在NCI-H526及IMR32細胞系中顯示細胞毒活性且比未經綴合之抗體或新降解劑P1更有效力。 實施例7：試管內細胞毒性檢定法II
使用5種小細胞肺癌(SCLC)細胞系(NCI-H526、NCI-H146、NCI-H82、NCI-H1048、NCI-H510A)執行細胞毒性檢定法以比較化合物(III)-抗體CD56-B DAR8綴合物(綴合物(VIII))及化合物(III)-抗體CD56-A DAR8綴合物(綴合物(VI))。收穫細胞系，且將其接種至96孔板中。在培育隔夜之後，將細胞以連續稀釋的綴合物(VIII)、綴合物(VI)、化合物(III)-抗體-NBC DAR 3.9綴合物(未結合之對照綴合物)或CC-885處理120小時。以比色WST-8檢定法(Dojindo Molecular Technologies, Inc.)測定細胞生存力。使用SpectraMax M5讀板器讀取OD 450值。將各細胞系的值歸一化且使用Prism軟體計算IC 50。
如表4中所示，綴合物(VIII)及綴合物(VI)對所有的SCLC細胞系皆具有相似的生長抑制效應，具有1.15x10 -10至1.18x10 -12M範圍之IC 50值。在同一組細胞系中，以未結合之綴合物(化合物(III)-抗體-NBC DAR 3.9)處理未顯示SCLC生長抑制。這證明綴合物(VIII)及綴合物(VI)之抗增殖活性具有特異性及抗原依賴性。 實施例8：試管內細胞毒性檢定法III
使用人類SCLC細胞系(NCI-H526)及人類神經胚細胞瘤(NB)細胞系(IMR32)執行細胞毒性檢定法以比較化合物(III)-抗體CD56-B DAR8(綴合物(VIII))及化合物(III)-抗體CD56-B DAR 3.6(綴合物(VII))。收穫細胞系且將其接種至96孔板中。在培育隔夜之後，將細胞以連續稀釋的綴合物(VIII)、綴合物(VII)、化合物(III)-抗體-NBC DAR 3.9綴合物(未結合之對照綴合物)或CC-885處理120小時。以比色WST-8檢定法(Dojindo Molecular Technologies, Inc.)測定細胞生存力。使用SpectraMax M5讀板器讀取OD 450值。將各細胞系的值歸一化且使用Prism軟體計算IC 50值。
如表5中所示，以綴合物(VIII)及綴合物(VII)在NCI-H526(SCLC)和IMR32(NB)細胞系中觀察到抗增生效應，以前者具有更強的效應。相反地，未結合之對照綴合物，化合物(III)-抗體-NBC DAR3.9綴合物對該等細胞系不具有細胞毒性效應。 實施例9：試管內細胞毒性檢定法IV
執行細胞毒性檢定法以檢查化合物(III)-抗體CD56-B DAR8綴合物(綴合物(VIII))在其他癌細胞系中的抗增生效應。在以綴合物(VIII)處理前一天，收穫各測試之癌細胞系且將其接種至96孔板中。將細胞以綴合物(VIII)處理5天。接著以細胞計數套組-8(Dojindo)或CellTiter-Glo®試劑(Promega)檢測細胞生存力。將各細胞系的值相對於未經處理之對照物歸一化且使用Prism軟體計算IC 50。
如表6中所示，綴合物(VIII)對3種肉瘤細胞系(Aska-SS、SJCRH30和RH41)顯示相似的生長抑制效應，具有8.09至2.02x10 -11M範圍之IC 50值。在人類神經胚細胞瘤細胞系(KPNRTBM1、NB1、CHP134和IMR32)中，綴合物(VIII)亦顯示1.23x10 -10至2.35x10 -13M範圍之IC 50值。當以綴合物(VIII)處理時，在該等細胞系之中的KPNRTBM1具有非常敏感的抗增生效應。在人類NCIH660神經內分泌前列腺癌(NEPC)細胞系中，綴合物(VIII)顯示0.3 nM之IC 50。總的來說，綴合物(VIII)對幾種腫瘤細胞系顯示有效力的功效。 實施例10：活體內活性研究I
將NCI-H660人類前列腺癌腫瘤細胞(在0.1 mL中的1X10 7個細胞)經皮下接種至雄性BALB/c裸鼠的脅腹中。當平均腫瘤體積達到約100至150 mm 3時開始治療。將小鼠以10 mg/kg劑量之化合物(III)-抗體CD56-B DAR8綴合物(綴合物(VIII))或化合物(IV)-抗體CD56-B DAR8綴合物(在20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5中)的單一劑量經皮下(IV)投予治療。腫瘤大小及小鼠體重係於每週測量兩次。腫瘤體積(mm 3)係由以下公式計算：(a x b 2/2)，其中「b」為最短軸及「a」為最長軸。當個體小鼠的腫瘤體積≥2,000 mm 3或第60天時(以先到者為準)，將小鼠自研究中剔除。
如圖5A中所示，觀察到綴合物(VIII)略優於化合物(IV)-抗體CD56-B DAR8綴合物。圖5B顯示各劑量組隨時間之個別的腫瘤體積。圖5C顯示各劑量組中的小鼠隨研究過程的平均體重。在研究期間未觀察到其他嚴重的臨床異常。 實施例11：活體內活性研究II
將NCI-H1048人類肺癌細胞(在0.1 mL中的3X10 6個細胞)經皮下接種至雌性BALB/c裸鼠的脅腹中。當平均腫瘤體積在腫瘤細胞接種之後第12天達到平均約100 mm 3時開始治療。將小鼠以10 mg/kg劑量之化合物(III)-抗體CD56-A 8 DAR綴合物(綴合物(VI))(在20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5中)的單一劑量經皮下(IV)投予治療。腫瘤大小及小鼠體重係於每週測量兩次。腫瘤體積(mm 3)係由以下公式計算：(a x b 2/2)，其中「b」為最短軸及「a」為最長軸。當個體小鼠的腫瘤體積≥ 2,000 mm 3或第60天時(以先到者為準)，將小鼠自研究中剔除。
如圖6A中所示，綴合物(VI)顯示顯著的抗腫瘤活性，在腫瘤接種之後第36天具有73 mm 3之平均腫瘤大小(TGI 97.5%， P＜0.001相對於對照物)。圖6B顯示各劑量組隨時間之個別的腫瘤體積。圖6C顯示各劑量組中的小鼠隨研究過程的平均體重。在研究期間未觀察到其他嚴重的臨床異常。 實施例12：活體內活性研究III
將IMR32人類神經胚細胞瘤癌腫瘤細胞(在0.1 mL中的1X10 7個細胞)經皮下接種至雌性BALB/c裸鼠的脅腹中。當平均腫瘤體積達到約125 mm 3時開始治療。將小鼠以3 mg/kg劑量之化合物(III)-抗體CD56-B DAR8綴合物(綴合物(VIII))或以6.6 mg/kg劑量之化合物(IV-1)-抗體CD56-B DAR3.64綴合物(綴合物(IX))(在20 mM琥珀酸鹽、8%之蔗糖、0.01%之Tween-20 pH 5.5中)的單一劑量經皮下(IV)投予治療。綴合物(IX)給藥係與綴合物(VIII)酬載給藥相符。腫瘤大小及小鼠體重係於每週測量兩次。腫瘤體積(mm 3)係由以下公式計算：(a x b 2/2)，其中「b」為最短軸及「a」為最長軸。當個體小鼠的腫瘤體積≥ 2,000 mm 3或第60天時(以先到者為準)，將小鼠自研究中剔除。
如圖9A至9C中所示，綴合物(VIII)及綴合物(IX)顯示顯著的抗腫瘤活性。以3 mg/kg之劑量水平的綴合物(VIII)及以6.6 mg/kg之劑量水平的綴合物(IX)顯示顯著的抗腫瘤活性，在給藥之後第28天分別具有0 mm 3之平均腫瘤體積(TGI=100%， P＜0.001相對於對照物)及104 mm 3之平均腫瘤體積(TGI=94.1%， P＜0.001相對於對照物)(圖9A)。圖9B顯示各劑量組隨時間之個別的腫瘤體積。圖9C顯示各劑量組中的小鼠隨研究過程的平均體重。在研究期間未觀察到其他嚴重的臨床異常。
應理解意欲以詳細說明章節而不是發明內容及摘要章節用於解釋申請專利範圍。發明內容及摘要章節可提出如發明人所設想的本揭示之一或多個但不是所有的例示性態樣，且因此不意欲以任何方式限制本揭示及所附之申請專利範圍。
本揭示已於上文藉助於例證特定的功能實施及其關係之功能建構區塊予以說明。為了方便說明，已於本文任意定義該等功能建構區塊的邊界。可界定替代的邊界，只要適當地執行指定的功能及其關係。
具體態樣的前文說明將如此充分地揭露本揭示之一般性質，使得其他人可藉由應用熟習此項技術領域者的知識在無需過度實驗且不偏離本揭示之通用概念而輕易地修飾及/或改編此等具體態樣的各種應用。因此，基於本文所呈示之教導及指導而意欲使此等改編及修飾在所揭示之態樣的等同物之意義及範圍內。應理解本文之詞組或術語係出於說明而非限制的目的，使得本說明書之術語或詞組係由熟習此項技術領域者按照教導及指導來解釋。
本揭示之廣度及範圍不應受任何上述之例示性態樣的限制，但僅應依照下列的申請專利範圍及其等同物來定義。
[圖1]描述顯示化合物(III)-抗體CD56-A綴合物之分布的原態SEC-MS圖。
[圖2]描述與化合物(III)-抗體CD56-A綴合物相比之抗體CD56-A(輕鏈及重鏈)的還原LC-MS。
[圖3]描述顯示化合物(III)-抗體CD56-B綴合物的經綴合之種類分布的原態SEC-MS圖。
[圖4]描述與化合物(III)-抗體CD56-B綴合物相比之抗體CD56-B(輕鏈及重鏈)的還原LC-MS。
[圖5A]描述綴合物(VIII)及化合物(IV)-抗體CD56-B DAR8綴合物對抗NCI-H660細胞系之活性。
[圖5B]描述在實施例10中的各劑量組隨時間之個別的腫瘤體積。
[圖5C]描述在實施例10中所述之各劑量組中的小鼠隨研究過程之平均體重。
[圖6A]描述綴合物(VI)對抗NCI-H1048細胞系之活性。
[圖6B]描述在實施例11中的各劑量組隨時間之個體腫瘤體積。
[圖6C]描述在實施例11中所述之各劑量組中的小鼠隨研究過程之平均體重。
[圖7]描述顯示化合物(IV-1)-抗體CD56-B綴合物的經綴合之種類分布的原態SEC-MS圖。
[圖8]描述顯示化合物(IV)-抗體CD56-B綴合物的經綴合之種類分布的原態SEC-MS圖。
[圖9A]描述綴合物(IX)對抗IMR32人類神經胚細胞瘤癌腫瘤細胞之活性。
[圖9B]描述在實施例12中的各劑量組隨時間之個體腫瘤體積。
[圖9C]描述在實施例12中所述之各劑量組中的小鼠隨研究過程之平均體重。
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Claims (66)

  1. 一種式(I)或式(II)之綴合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中： a為1至10的整數； n為0或1； A為苯基或C 4-C 10環烷基環； U係選自NH、O、S和CF 2； R 1係獨立地選自氫和鹵基； R 10係選自-CH 3、-C(O)R 30、-N(R 40) 2、-(CH 2) n’OH、-(CH 2) n’N(R 40) 2、-(CH 2) n’Q(CH 2) m’OH、-(CH 2) n’Q(CH 2) m’SH和-(CH 2) n’Q(CH 2) m’N(R 40) 2；其中： R 30為氫或C 1-C 6烷基； 各R 40獨立為氫或C 1-C 6烷基； Q為O、S或NR 40； n’為1至6；及 m’為2至5； R 20係選自氫、-(CH 2CH 2O) v’-CH 3、C 2-C 6烯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、苯甲基、C 3-C 6環烷基和C 3-C 6環烷基(C 1-C 3烷基)，其中v’為1至24； X係選自-NR 200-、=C(CH 3)-、-Q’-(CH 2) n ”-和 -Q’(CH 2) m ”Q”(CH 2) n ”-；其中： Q’和Q”各自獨立為O、S或N(R 200) v，其中： v為1或2； 各R 200獨立為氫或C 1-C 6烷基； n”為1至6的整數；及 m”為2至6的整數； 其中各基團的左側連接至L及右側連接至A； 先決條件是當X為NH或-Q’-(CH 2) n ”-時，則R 1為鹵基； 各Y獨立為S或O； L為可切割的鍵聯子或不可切割的鍵聯子； L 50為可切割的鍵聯子； 及 Bm為能夠特異性地結合至CD56之結合部分。
  2. 如請求項1之綴合物，其中該結合部分為抗體或其抗原結合片段。
  3. 如請求項1或2之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中a為2至8的整數。
  4. 如請求項1至3中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為不可切割的鍵聯子。
  5. 如請求項4之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L係選自由下列所組成的群組： 其中： p為1至10的整數； 為與X的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  6. 如請求項5之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為
  7. 如請求項6之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中p為5。
  8. 如請求項1至3中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為可切割的鍵聯子。
  9. 如請求項8之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該可切割的鍵聯子為以蛋白酶可切割的。
  10. 如請求項8或9之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L係選自由下列所組成的群組： 其中： q為2至10的整數； Z 1、Z 2、Z 3和Z 4各自獨立地不存在或為該L-或D-構型中之天然存在的胺基酸殘基，先決條件是Z 1、Z 2、Z 3和Z 4中至少兩者為胺基酸殘基； 為與X的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  11. 如請求項10之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Z 1、Z 2、Z 3和Z 4獨立地不存在或選自由下列所組成的群組：L-纈胺酸、D-纈胺酸、L-瓜胺酸、D-瓜胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-麩醯胺酸、D-麩醯胺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、L-天冬醯胺酸、D-天冬醯胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸和甘胺酸；先決條件是Z 1、Z 2、Z 3和Z 4中至少兩者為胺基酸殘基。
  12. 如請求項10或11之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z 1不存在或為甘胺酸； Z 2不存在或選自由下列所組成的群組：L-麩醯胺酸、D-麩醯胺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸和甘胺酸； Z 3係選自由下列所組成的群組：L-纈胺酸、D-纈胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸和甘胺酸；及 Z 4係選自由下列所組成的群組：L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-瓜胺酸、D-瓜胺酸、L-天冬醯胺酸、D-天冬醯胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸和甘胺酸。
  13. 如請求項10至12中任一項之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為
  14. 如請求項13之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中q為5。
  15. 如請求項8之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為可生物還原的鍵聯子。
  16. 如請求項15之綴合物，其中L係選自由下列所組成的群組： 其中： q為2至10的整數； R、R’、R”和R”’各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、(C 1-C 6) 2NC 1-C 6烷基和C 1-C 6烷基，或兩個孿型R基團與彼等連接的碳原子可一起形成環丁基或環丙基環； 為與X的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  17. 如請求項8之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為酸可切割的鍵聯子。
  18. 如請求項17之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L係選自由下列所組成的群組： 其中： q為2至10的整數； 為與X的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  19. 如請求項8之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為點擊釋放(click-to-release)鍵聯子。
  20. 如請求項19之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L係選自 其中： q為2至10的整數； 為與X的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  21. 如請求項8之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為焦磷酸酶可切割的鍵聯子。
  22. 如請求項21之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為 其中： q為2至10的整數； 為與X的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  23. 如請求項8之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為β-葡萄醣醛酸酶可切割的鍵聯子。
  24. 如請求項23之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L係選自 其中： q為2至10的整數； ----不存在或為鍵； 為與X的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  25. 如請求項24之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L為
  26. 如請求項1至25中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-N(R 200) v(CH 2) m ”O(CH 2) n ”-；其中： v為1； m”和n”為2；及 R 200為甲基。
  27. 如請求項1至25中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-N(R 200) v(CH 2) m ”O(CH 2) n ”-；其中： v為2； m”和n”為2；及 各R 200為甲基。
  28. 如請求項1至25中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-O(CH 2) n ”-；其中： n”為2。
  29. 如請求項1至25中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-S(CH 2) n ”-；其中： n”為2。
  30. 如請求項1至25中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為氫；及 X為-NR 200-；其中： R 200為甲基。
  31. 如請求項1至25中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-NR 200-；其中： R 200為氫。
  32. 如請求項1至25中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為鹵基；及 X為-NR 2-；其中： R 2為氫。
  33. 如請求項1至25中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為苯基； U為NH； R 1為氫；及 X為-C(CH 3)=。
  34. 如請求項1至25中任一項之綴合物，其為式(I)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為C 4-C 10環烷基環； U為NH； R 1為氫；及 X為-N(R 200)(CH 2) mO(CH 2) n-；其中： n”為1； m”為2，及 R 200為甲基。
  35. 如請求項1至3中任一項之綴合物，其為式(II)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該可切割的鍵聯子為以蛋白酶可切割的。
  36. 如請求項35之綴合物，其中L 50係選自由下列所組成的群組： 其中： q為2至10； Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自獨立地不存在或為該L-或D-構型中之天然存在的胺基酸殘基，先決條件是Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中至少兩者為胺基酸殘基； 為與該母體分子部分的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  37. 如請求項36之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5獨立地不存在或選自由下列所組成的群組：L-纈胺酸、D-纈胺酸、L-瓜胺酸、D-瓜胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-麩醯胺酸、D-麩醯胺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、L-天冬醯胺酸、D-天冬醯胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸和甘胺酸；先決條件是Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中至少兩者為胺基酸殘基。
  38. 如請求項36或37之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z 1不存在或為甘胺酸； Z 2不存在或選自由下列所組成的群組：L-麩醯胺酸、D-麩醯胺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸和甘胺酸； Z 3係選自由下列所組成的群組：L-纈胺酸、D-纈胺酸、L-丙胺酸、D-丙胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸和甘胺酸； Z 4係選自由下列所組成的群組：L-瓜胺酸、D-瓜胺酸、L-天冬醯胺酸、D-天冬醯胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-苯基丙胺酸、D-苯基丙胺酸和甘胺酸；及 Z 5不存在或為甘胺酸。
  39. 如請求項36至38中任一項之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50為
  40. 如請求項39之綴合物，其中q為4。
  41. 如請求項1至3中任一項之綴合物，其為式(II)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50為可生物還原的鍵聯子。
  42. 如請求項41之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50係選自由下列所組成的群組： 其中： q為2至10； R、R’、R”和R”’各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、(C 1-C 6烷基) 2NC 1-C 6烷基和C 1-C 6烷基，或兩個孿型R基團與彼等連接的碳原子可一起形成環丁基或環丙基環； 為與該母體分子部分的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  43. 如請求項41或42之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50為
  44. 如請求項43之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中q為2。
  45. 如請求項1至3中任一項之綴合物，其為式(II)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50為點擊釋放鍵聯子。
  46. 如請求項45之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50為 其中： q為2至10； 為與該母體分子部分的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  47. 如請求項1至3中任一項之綴合物，其為式(II)之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50為β-葡萄醣醛酸酶可切割的鍵聯子。
  48. 如請求項47之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L 50係選自 其中： q為2至10； ----不存在或為鍵； 為與該母體分子部分的連接點；及 為與該結合部分的連接點。
  49. 如請求項1至48中任一項之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中a為3至4。
  50. 如請求項1至48中任一項之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中a為8。
  51. 如請求項1至50中任一項之綴合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該結合部分包含：包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列的可變重鏈(VH)互補決定區(CDR) 1、包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列的VH CDR2、包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列的VH CDR3、包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列的可變輕鏈(VL) CDR1、包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列的VL CDR2、及包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列的VL CDR3。
  52. 如請求項1至51中任一項之綴合物，其中該結合部分包含：包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列的VH及/或包含SEQ ID NO：9之胺基酸序列的VL。
  53. 如請求項2至52中任一項之綴合物，其中該抗體或其抗原結合片段為IgG抗體或其抗原結合片段，視需要為IgG1抗體或其抗原結合片段。
  54. 如請求項2至53中任一項之綴合物，其中該抗體或其抗原結合片段包含(i)根據EU編號之N297A突變及/或(ii)根據EU編號之LALA(L234A和L235A)突變。
  55. 如請求項2至54中任一項之綴合物，其中該抗體或其抗原結合片段包含：包含工程化半胱胺酸的恆定區或包含SEQ ID NO：14至20中任一者之胺基酸序列的恆定區。
  56. 如請求項1至55中任一項之綴合物，其中該結合部分包含(i)包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列的重鏈及/或包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列的輕鏈，或(ii)包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列的重鏈及/或包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列的輕鏈。
  57. 一種綴合物，其為： 其中Bm為抗體CD56-B及a為3至8，視需要為3、4或8。
  58. 一種包含至少一種如請求項1至57中任一項之綴合物之組成物，其中每一Bm之新降解劑的平均數目為3至8，視需要地其中每一Bm之新降解劑的平均數目為約3至約4或其中每一Bm之新降解劑的平均數目為約8。
  59. 一種治療有其需要的個體之癌症之方法，該方法包含對該個體投予醫藥上可接受的量之如請求項1至58中任一項之綴合物或組成物或其醫藥上可接受的鹽。
  60. 如請求項59之方法，其中該癌症為CD56陽性癌。
  61. 如請求項59或60之方法，其中該癌症為神經內分泌癌(視需要地其中該神經內分泌癌為神經胚細胞瘤或神經內分泌前列腺癌)、肺癌(視需要地其中該肺癌為小細胞肺癌(SLCL))或肉瘤。
  62. 如請求項59之方法，其進一步包含在如請求項1至58中任一項之綴合物或組成物或其醫藥上可接受的鹽之前、之後或同時對該個體投予醫藥上可接受的量之附加藥劑。
  63. 如請求項62之方法，其中該附加藥劑為細胞毒性劑或免疫反應修飾劑。
  64. 如請求項63之方法，其中該免疫反應修飾劑為檢查點抑制劑。
  65. 如請求項64之方法，其中該檢查點抑制劑包含PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、TIM3抑制劑及/或LAG-3抑制劑。
  66. 一種如請求項1至58中任一項之綴合物或組成物在製備用於如請求項59至65中任一項之方法的藥物之用途。
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