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TW202423404A - 環戊烷化合物 - Google Patents

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TW202423404A
TW202423404A TW112138393A TW112138393A TW202423404A TW 202423404 A TW202423404 A TW 202423404A TW 112138393 A TW112138393 A TW 112138393A TW 112138393 A TW112138393 A TW 112138393A TW 202423404 A TW202423404 A TW 202423404A
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TW
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mixture
compound
reference example
added
stirred
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TW112138393A
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近藤敦志
吉田正子
松本孟
鹽貝亮博
大木智也
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日商橘生藥品工業股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明之課題在於提供具有OX2R促效劑活性之新穎化合物。 本發明係關於下式(I)所示環戊烷化合物或其藥理學所容許之鹽。本發明之化合物或其藥理學所容許之鹽係具有對OX2R之促效劑活性，可用作為OX2R相關之眠睡障礙(例如嗜睡症、特發性嗜睡症、Kleine-Levin二氏症候群、因身體疾病造成之過度睡眠症、因精神疾病造成之過度睡眠、因藥物或物質造成之過度睡眠、日夜節律睡眠障礙、睡眠不足症候群、長時間睡眠)之治療劑等。

Description

環戊烷化合物
本發明係關於可用作為醫藥品之環戊烷化合物。更詳言之，本發明係關於具有對食慾素2受體(OX2R，orexin 2 receptor)之促效劑活性、可用作為OX2R相關睡眠障礙之治療劑的環戊烷化合物或其藥理學所容許之鹽。
食慾素係由存在於下視丘之食慾素神經細胞所產生、分泌的神經肽，存在食慾素A與食慾素B之2種亞型。食慾素神經之投射遍及小腦以外之中樞神經系統全區域，明顯地投射至腦幹之單胺性神經、膽鹼性神經、視丘室旁核等與覺醒、睡眠機構相關之部分。於投射目標一致地表現食慾素受體，食慾素1受體(OX1R)與食慾素2受體(OX2R)之2種亞型以不同組織分布存在。 食慾素神經系統係於覺醒維持方面擔任重要角色，認為其機能障礙係成為嗜睡症發病之原因。
嗜睡症為睡眠障礙之一種，以日間過度嗜睡與睡眠發作為主要症狀的慢性神經疾病。嗜睡症視症狀存在2種類型，分類為伴隨猝倒(因強烈情緒轉變而身體癱軟)之情況的型式1(NT1)、以及未伴隨之情況的型式2(NT2)。 目前於治療嗜睡症上，使用有屬於對過度睡眠症狀之中樞神經刺激藥的莫達非尼(Modafinil)、派醋甲酯(Methylphenidate)、匹嗎啉(Pemoline)，但均有造成逆向反應之情形，派醋甲酯及匹嗎啉之成癮性等副作用強。另一方面，上述藥劑對於猝倒並未確認到治療效果，故使用抗憂鬱劑，但由於副作用強而難以使用，若中斷藥劑則有因抗憂鬱劑特徵之反彈現象而加重等問題。 如此，嗜睡症治療之現狀處於對於任一症狀均只有對症療法，而期盼有根據嗜睡症病因的治療藥。
於使用嗜睡症患者之死後腦的研究中，報告有相較於健康者，其下視丘之食慾素神經減少(非專利文獻1)。又，於遺傳性之嗜睡症模型的狗方面，報告有嗜睡症之原因基因為編碼OX2R之基因(非專利文獻2)，相對於在OX1R缺損小鼠中未發生嗜睡症，OX2R缺損小鼠則發生症狀(非專利文獻3)。根據此種背景，強烈教示了OX2R信號對於維持覺醒之重要性、以及其減弱係與嗜睡症發病相關，OX2R促效劑被期待作為嗜睡症或其他睡眠障礙之治療藥。
作為OX2R促效劑，已知有例如TAK-925，於野生型小鼠中確認到TAK-925之皮下投予造成之覺醒時間延長(非專利文獻4)。又，臨床試驗中，已報告有TAK-925對NT1患者顯示了覺醒維持與日間之睡意減低的作用(專利文獻1)。
具有OX2R促效劑活性之化合物已記載於專利文獻1至14、及非專利文獻4。又，於專利文獻15及非專利文獻5記載有含有經磺醯胺取代之環戊烷作為部分構造的化合物。然而，本案發明之環戊烷化合物均未記載於專利文獻1至15、非專利文獻4及非專利文獻5中。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際專利公開第2021/048822號 [專利文獻2] 國際專利公開第2021/166934號 [專利文獻3] 國際專利公開第2021/142083號 [專利文獻4] 國際專利公開第2021/048821號 [專利文獻5] 美國專利公開第2020/0247747號說明書 [專利文獻6] 美國專利公開第2019/0040010號說明書 [專利文獻7] 美國專利公開第2020/0385346號說明書 [專利文獻8] 美國專利公開第2017/0226137號說明書 [專利文獻9] 國際專利公開第2022/109117號 [專利文獻10] 美國專利公開第2022/0056017號說明書 [專利文獻11] 國際專利公開第2022/040058號 [專利文獻12] 國際專利公開第2021/026047號 [專利文獻13] 美國專利公開第2020/0255403號說明書 [專利文獻14] 美國專利公開第2022/0144771號說明書 [專利文獻15] 美國專利公開第2007/0149532號說明書 [非專利文獻]
非專利文獻1：Thomas C. Thannickal等人、「Neuron」2000年、第27卷、第3號、p.469-474 非專利文獻2：Ling Lin等人、「Cell」1999年、第98卷、第3號、p.365-376 非專利文獻3：Michihiro Mieda等人、「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America」2004年、第101卷、第13號、p.4649-4654 非專利文獻4：Hiroshi Yukitake等人、「Pharmacology, Biochemistry and Behavior」2019年、第187卷、p.172794 非專利文獻5：Maris Vilums等人、「European Journal of Medicinal Chemistry」2015年、93卷、p.121-134
(發明所欲解決之問題)
本發明之課題在於提供具有OX2R促效劑活性之新穎化合物。 (解決問題之技術手段)
本發明係關於下式(I)所示化合物或其藥理學所容許之鹽。
亦即，本發明係關於下述[1]~[12]等。 [1]一種化合物或其藥理學所容許之鹽，係由下式(I)所示者： [化1] [式中， 環A為C 6~10芳基、5或6員雜芳基、或者9或10員雜芳基； R 1為選自由以下(a)~(c)所構成群之基： (a)-NR aR a’， [化2] 及 [化3] R a及R a’分別獨立為氫原子、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、或鹵C 1-6烷基； R b為氫原子、鹵原子、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或鹵C 1-6烷基； p為1至3之整數； 在p為2或3時，各別之R b彼此可為相同或相異； q為1至3之整數； r為1或2； R 2為C 1-6烷基、C 2-6烯基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之C 3-8環烷基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之3~8員雜環烷基、鹵C 1-6烷基、或C 1-6烷基胺基； R 3及R 4分別獨立為氫原子、鹵原子、C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基； R 5及R 6分別獨立為氫原子、或鹵原子； R 7為氫原子、鹵原子、羥基、胺基、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或C 1-6烷基胺基； R 8為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵C 1-6烷基、或C 1-6烷基胺基； n為1或2； 在n為2時，各別之R 7彼此可為相同或相異； m為1或2； 在m為2時，各別之R 8彼此可為相同或相異]。 [2]如[1]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，環A為C 6~10芳基、或者5或6員雜芳基； R 5及R 6為氫原子； R 7為氫原子、鹵原子、羥基、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基； n為1。 [3]如[1]或[2]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R a及R a’分別獨立為氫原子、羥基、C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基； R b為C 1-6烷基； p為1； q為2； r為1； R 3及R 4分別獨立為氫原子、鹵原子、或C 1-6烷基。 [4]如[1]至[3]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中， R 1為-NR aR a’； R a及R a’分別獨立為C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基。 [5]如[1]至[4]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，環A為5或6員雜芳基。 [6]如[1]至[5]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R 2為C 1-6烷基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之C 3-8環烷基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之3~8員雜環烷基、或鹵C 1-6烷基。 [7]如[1]至[6]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽，係由式(II)所示者； [化4] [式中， R 2為C 1-6烷基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之C 3-8環烷基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之3~8員雜環烷基、或鹵C 1-6烷基； R 3及R 4分別獨立為氫原子、鹵原子、或C 1-6烷基； R 7為氫原子、鹵原子、羥基、或C 1-6烷基； R 8為氫原子、鹵原子、或C 1-6烷基]。 [8]如[1]至[7]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其係選自由以下化合物所構成群； [化5] 及 [化6] 。 [9]如[1]至[7]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其係選自由以下化合物所構成群； [化7] 及 [化8] 。 [10]一種醫藥組成物，係含有[1]至[9]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽、以及醫藥品添加物。 [11]如[10]之醫藥組成物，其係OX2R相關之睡眠障礙之治療用醫藥組成物。 [12]如[11]之醫藥組成物，其中，OX2R相關之睡眠障礙為嗜睡症。
作為一實施態樣，式(I)所示化合物中，較佳為例如以下式(I-I)所示化合物； [化9] [式中記號具有與上述[1]~[6]之任一項之記載相同意義]。
作為一實施態樣，式(II)所示化合物中，較佳為例如以下式(II-I)所示化合物； [化10] [式中記號具有與上述[7]之記載相同意義]。
作為一實施態樣，本發明係關於一種OX2R相關之睡眠障礙之治療方法，其包含對患者投予必要量之[10]之醫藥組成物。
作為一實施態樣，本發明係關於[1]~[9]之任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽的使用，其係用於製造OX2R相關之睡眠障礙之治療用醫藥組成物。 (對照先前技術之功效)
本發明之化合物係具有優越的OX2R促效劑活性。從而，本發明之化合物或其藥理學所容許之鹽可用作為OX2R相關之睡眠障礙之治療劑。
以下更詳細說明本發明實施形態。
本發明中，在未特別限定之前提下，各用語具有以下意義。
「鹵原子」意指氟原子、鹽原子、溴原子或碘原子。 「C 1-6烷基」意指碳數1~6之直鏈狀或分枝狀之烷基。可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、第三丁基等。 「C 2-6烯基」意指碳數2~6之直鏈狀或分枝狀之烯基。可舉例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。 「C 1-6烷氧基」意指碳數1~6之直鏈狀或分枝狀之烷氧基。可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
「鹵C 1-6烷基」意指經1~5個同種或不同種之鹵原子取代的C 1-6烷基。可舉例如單氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丙基、五氟乙基等。 「羥基C 1-6烷基」意指經1或2個羥基取代的C 1-6烷基。可舉例如羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙-2-基等。 「C 1-6烷氧基C 1-6烷基」意指經1個C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基。可舉例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基等。
「C 1-6烷基胺基」意指由(C 1-6烷基)-NH-所示基、或由(C 1-6烷基) 2N-所示基，由(C 1-6烷基) 2N-所示基之2個C 1-6烷基彼此可為相同或相異。可舉例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、甲乙基胺基、二乙基胺基等。
「C 6~10芳基」意指苯基或萘基。 「5或6員雜芳基」意指於環內含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1~4個雜原子的5或6員環之芳香族雜環基。可舉例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、異噻唑基、異㗁唑基、㗁唑基、噻唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基等。 「9或10員雜芳基」意指於環內含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1~4個雜原子的二環式之芳香族雜環基。可舉例如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并咪唑基、嘌呤基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、噌啉基、喋啶基、烯基、異烯基等。 「C 3-8環烷基」意指3~8員環之飽和烴基，亦包含經部分交聯之構造者。可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基等。又，C 3-8環烷基為經1~3個C 1-6烷基取代的情況，各個取代基可為相同或相異。作為經1~3個C 1-6烷基取代之C 3-8環烷基，可舉例如1-甲基環丙基、2-甲基環丙基等。 「3~8員雜環烷基」意指環內之碳原子經選自氧原子、氮原子及硫原子之1或2個雜原子取代的環烷基，亦包含經部分交聯之構造者。可舉例如氮丙環基(aziridinyl)、四氫氮唉基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、硫嗎啉基、吖基(azepanyl)、氮雜雙環[2.2.2]辛基、2-㗁-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、6-㗁-3-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-㗁-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-㗁-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-㗁-6-氮雜螺[3.3]庚基、吡咯啶酮基、哌啶酮基(piperidonyl)、氧基、氧唉基(oxetyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基等。
本文中，圖式中及表中之以下簡稱分別為以下意義。 AZADOL(註冊商標)：2-羥基-2-氮雜金剛烷 Boc 2O：二碳酸二第三丁酯 DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺 DCM：二氯甲烷 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 Deoxo-Fluor：雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫 HATU：六氟磷酸O-(7-氮雜苯三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 LDA：二異丙基醯胺鋰 MeCN：乙腈 Me4tBuXPhos：2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯 MTBE：甲基第三丁基醚 NMP：N-甲基吡咯啶酮 PdCl 2(PPh 3) 2：二氯雙(三苯基膦基)鈀(II) Pd(dba) 2：雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) Pd 2(dba) 3：參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl 2：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(PPh 3) 4：肆(三苯基膦基)鈀(0)) TEA：三乙基胺 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 Xphos：2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 Xphos Pd G3：(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽 10% Pd/C：10% 鈀碳(約55%水濕潤) APS：胺基丙基化矽膠 ODS：十八烷基矽基化矽膠 Method A：於胺基丙基化矽膠管柱之後連接了矽膠管柱的管柱層析法 掌性製備管柱層析法：使用YMC公司製CHIRALART Cellulose-SB之掌性製備管柱層析法 Ref. No.：參考例編號 Str.：構造式 Ex. No.：實施例編號 Phys. data：物性值 1H-NMR：質子核磁共振光振 CDCl 3：氯仿-d1 MS：質量分析(表中之測定值係藉由電灑游離化法、或電灑游離化法-大氣壓化學游離化法之多重游離化法所測定) Act.：將添加 1 μM之人類食慾素A肽時之螢光強度設為100%、將僅添加媒體時之螢光強度設為0%時，化合物濃度10μM之被試驗物質之活性化率 CHO：中國倉鼠卵巢 HEPES：2-(4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤基)乙磺酸
式(I)或式(II)所示化合物中，於存在1個或以上之不對稱碳原子的情況，本發明亦包含各個之不對稱碳原子為R配置之化合物、S配置之化合物及其等之任意組合之化合物。又，此等之消旋化合物、消旋混合物、單一之鏡像異構物及非鏡像異構物混合物亦包含於本發明範圍內。
式(I)或式(II)所示化合物中，於存在順-反異構物的情況，本發明亦包含其順-反異構物之任一種。
式(I)或式(II)所示化合物中，於存在互變異構物的情況，本發明亦包含其互變異構物之任一種。
本發明中，立體化學之決定亦可藉由該技術領域周知之方法進行。
式(I)或式(II)所示化合物視需要亦可依照常法作成其藥理學所容許之鹽。作為此種鹽，可舉例如酸加成鹽或與鹼之鹽。
作為酸加成鹽，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦物酸之酸加成鹽，與甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、苯甲酸、麩胺酸、天門冬胺酸等有機酸之酸加成鹽。
作為與鹼之鹽，可舉例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等之與無機鹼的鹽，與N-甲基-D-還原葡糖胺、N,N’-二苄基乙二胺、三乙基胺、哌啶、嗎啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸、膽鹼等有機鹼的鹽。
在未特別限定之下，關於例如「鹽酸鹽」或「HCl」等之鹽的化學名或構造式的接尾辭，並非化學計量性之記述，而單純意指鹽形態。
在式(I)或式(II)所示化合物或其藥理學所容許之鹽以例如結晶之型式存在的情況，本發明亦包含任一種結晶形。例如，藥理學所容許之鹽亦包含與水或乙醇等醫藥品所容許之溶媒的溶媒合物、與適當之共結晶形成劑(Coformer，共構物)的共結晶等。
式(I)或式(II)所示化合物中，各原子之一部分亦可由分別對應之同位素所置換。本發明亦包含經此等同位素置換的化合物。作為同位素之例，可舉例如分別由 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 36Cl、 18F、 123I、 125I、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、及 35S所示之氫原子、碳原子、氯原子、氟原子、碘原子、氮原子、氧原子及硫原子之同位素。作為一實施態樣，可舉例如式(I)所示化合物之部分氫原子經 2H(D：氘原子)置換的化合物。
式(I)或式(II)所示化合物中，部分原子經同位素置換之化合物可使用經導入同位素之市售藥劑，藉由與後述製造方法相同之方法進行製造。又，亦可使用文獻記載之方法(例如參照「有機合成化學協會誌」2007年、第65卷、第12號、p.1179-1190或「RADIOISOTOPES」2007年、第56卷、第11號、p.741-750)進行製造。
本發明之式(I)或式(II)所示化合物可依照例如流程1~12所示方法或根據其之方法、或文獻記載之方法或根據其之方法進行製造。流程中，式(I)或式(II)所示化合物係對應於式(I-1)~(I-10)所示化合物。
本發明之式(I)或式(II)所示化合物可藉由以下所示方法製造，但下述製造法乃例示一般製造法者，並非限定製造法。
各步驟之反應中，於原料物質或試劑為已市售的情況，可使用市售物。
各步驟之反應中，反應時間係視所使用之原料物質、溶媒、反應溫度等而異，在未特別記載之情況下，通常為30分鐘~3日。
各步驟之反應中，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒等而異，在未特別記載之情況下，通常為-78℃~迴流溫度。
各步驟之反應中，壓力係視所使用之原料物質、溶媒、反應溫度等而異，在未特別記載之情況下，通常為1~20大氣壓。
各步驟之反應中，有時使用Biotage公司製Initiator等之微波反應裝置。於使用微波反應裝置進行反應的情況，係視所使用之原料物質、溶媒及機種等而異，可於壓力範圍1~30 bar、輸出領域：1~400 W、反應溫度：室溫~300℃、反應時間：1分鐘~1日之條件下實施反應。
各步驟之反應係在未特別記載的情況下，以無溶媒、或使用適當溶媒進行。作為適當之溶媒之例，可舉例如對其反應呈惰性的溶媒。作為所使用之溶媒的具體例，可舉例如對應於各步驟之參考例或實施例記載的溶媒、或以下溶媒。以下溶媒亦可將二種以上以適當比例混合使用。 醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-丙醇等； 醚類：二乙醚、THF、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、環戊基甲醚、MTBE等； 芳香族烴類：苯、氯苯、1,2-二氯苯、甲苯、二甲苯等； 飽和烴類：環己烷、正己烷、正戊烷等； 醯胺類：DMF、N,N-二甲基乙醯胺、NMP等； 鹵化烴類：DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等； 腈類：MeCN等； 亞碸類：DMSO等； 芳香族有機鹼類；吡啶等； 酸酐類：乙酸酐等； 有機酸類：甲酸、乙酸、TFA、甲磺酸等； 酯類；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯等； 酮類：丙酮、甲乙酮等； 水。
於各步驟之反應中，在使用鹼的情況，該反應係使用適合反應之鹼而進行。作為所使用之鹼的具體例，可舉例如對應於各步驟之參考例或實施例記載的鹼、或以下之鹼。 無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等； 鹼性鹽類：碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫等； 有機鹼類：TEA、DIPEA、二乙基胺、吡啶、DMAP、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等； 金屬烷氧化物類：乙氧化鈉、甲氧化鈉、第三丁氧化鉀等； 鹼金屬氫化物類：氫化鈉等； 金屬醯胺類：醯胺鈉、LDA、雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鉀等； 有機鎂類：異丙基氯化鎂等； 有機鋰類：甲基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。
各步驟之反應中，於使用酸的情況，該反應係使用適合反應之酸而進行。作為所使用之酸的具體例，可舉例如對應於各步驟之參考例或實施例記載的酸、或以下之酸。 無機酸類：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等； 有機酸類；乙酸、TFA、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等； 路易斯酸：三氟化硼二乙基醚錯合物、碘化鋅、氯化鋁、氯化鋅、氯化鈦(IV)等。
各步驟之反應中，於使用縮合劑的情況，該反應係使用適合反應之縮合劑而進行。作為所使用之縮合劑的具體例，可舉例如對應於各步驟之參考例或實施例記載的縮合劑、或以下之縮合劑。 碳二亞胺類：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N,N’-二環己基碳二亞胺等； 咪唑類：羰基二咪唑等； 脲鎓鹽、鏻鹽類：HATU、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)六氟亞磷酸鏻等； 三𠯤類：4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓等； 其他：丙基膦酸酐(環狀三聚物等)。
各步驟之反應中，於使用還原劑的情況，該反應係使用適合反應之還原劑而進行。作為所使用之還原劑的具體例，可舉例如對應於各步驟之參考例或實施例記載的還原劑、或以下之還原劑。 金屬氫化物類：氫化鋁鋰、氫化硼鋰、氫化硼鈉、氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化二異丁基鋁等； 硼烷類：硼烷-THF錯合物、甲吡啶硼烷錯合物、癸硼烷等。
各步驟中，在視官能基種類而需要保護基的情況，可依常法適當地組合實施導入及去除之操作。保護基之種類、保護及脫保護，可舉例如Peter G. M. Wuts著編「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、fifth edition、Wiley-Interscience、2014年記載之方法。
各步驟中，於進行水解反應時，此等反應可於酸或鹼存在下實施。作為所使用之酸及鹼可列舉上述例。
各步驟中，於進行接觸還原的情況，此等反應可於氫及觸媒的存在下實施。作為所使用之觸媒，可舉例如鈀碳粉末、氫氧化鈀碳觸媒、鉑碳粉末、雷氏鎳等。又，視需要亦可將酸用於反應。
各步驟中，於進行氧化的情況，該反應可於氧化劑存在下實施。作為所使用之氧化劑，可舉例如間氯過氧苯甲酸、二乙酸碘苯等。又，視需要亦可於反應中使用AZADOL等之氧化觸媒。
於各步驟中，於進行還原的情況，該反應可於還原劑存在下實施。作為所使用之還原劑可列舉上述例。
各步驟中，於進行醯胺化反應的情況，該反應可於鹼之存在下、或非存在下使用縮合劑實施。作為縮合劑及鹼，可列舉上述例。尚且，於使用碳二亞胺類作為縮合劑的情況，視需要亦可添加1-羥基苯并三唑、DMAP等添加劑而進行反應。又，該反應亦可於鹼之存在下或非存在下使用鹵化劑實施。作為所使用之鹵化劑，可舉例如亞硫醯氯、乙二醯氯、三氯氧磷、硫醯氯、三氯化磷、五氯化磷等。
各步驟中，於進行還原性胺基化時，該反應可於還原劑存在下實施。作為所使用之還原劑，可舉例如上述之例。又，該反應亦可於氫及觸媒存在下實施。作為所使用之觸媒，可舉例如鈀碳粉末、氫氧化鈀碳觸媒、鉑碳粉末、雷氏鎳等。
各步驟中，於進行芳香族親核取代反應時，該反應可於鹼存在下進行反應。作為鹼可列舉上述例。
各步驟中，於進行鈴木-宮浦交叉偶合反應時，該反應可於鈀觸媒及鹼的存在下實施。作為所使用之鈀觸媒，可舉例如雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、Pd(PPh 3) 4等。作為所使用之鹼可列舉上述例。
各步驟中，於進行光延反應的情況，該反應可使用偶氮二羧酸酯類及三苯基膦實施。作為所使用之偶氮二羧酸酯，可舉例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等。
各步驟中，於進行磺醯基化的情況，該反應可於鹼存在下使用磺醯基化試劑而實施。作為所使用之磺醯基化試劑，可舉例如甲基磺醯氯、乙基磺醯氯等。作為所使用之鹼可列舉上述例。
各步驟中，於進行胺磺醯基化的情況，該反應可於鹼存在下使用胺磺醯基化試劑而實施。作為所使用之胺磺醯基化試劑，可舉例如N-甲基胺磺醯氯、二甲基胺磺醯氯等。作為所使用之鹼可列舉上述例。
各步驟中，於進行氟化的情況，該反應可於鹼存在下或非存在下使用氟化試劑而實施。作為所使用之氟化試劑，可舉例如Deoxo-Fluor、三氟化N,N-二乙基胺基硫等。
各步驟中，於進行施陶丁格反應(Staudinger reaction)的情況，該反應可使用磷試劑而實施。作為所使用之磷試劑，可舉例如三苯基膦等。
式(I)所示化合物可依照例如流程1記載之方法進行製造。
[化11] 式中記號具有與上述相同意義。X 1表示氯原子、溴原子或碘原子。
製程1-1 化合物(I)亦可藉由化合物(1-1)之磺醯基化、或胺磺醯基化進行製造。
製程1-2 化合物(I)亦可藉由化合物(1-2)之醯胺化進行製造。
製程1-3 化合物(I)亦可藉由化合物(1-3)與化合物(1-5)之鈴木-宮浦交叉偶合反應進行製造。
製程1-4 化合物(1-4)亦可於鈀觸媒存在下，藉由使化合物(1-3)與雙(頻哪醇根基)二硼反應進行製造。
製程1-5 化合物(I)亦可藉由化合物(1-4)與化合物(1-6)之鈴木-宮浦交叉偶合反應進行製造。
式(I-1)所示化合物可依照例如流程2記載之方法進行製造。
[化12] 式中記號具有與上述相同意義。PG 1表示保護基。
製程2-1 化合物(2-2)亦可藉由化合物(2-1)之施陶丁格反應進行製造。
製程2-2 化合物(2-3)亦可藉由化合物(2-2)之磺醯基化進行製造。
製程2-3 化合物(2-4)亦可於鈀觸媒存在下，藉由使化合物(2-3)與雙(頻哪醇根基)二硼反應進行製造。
製程2-4 化合物(2-5)亦可藉由化合物(2-4)與化合物(1-6)之鈴木-宮浦交叉偶合反應進行製造。
製程2-5 化合物(1-2a)亦可藉由化合物(2-5)之水解進行製造。
製程2-6 化合物(I-1)亦可藉由化合物(1-2a)之醯胺化進行製造。
製程2-7 化合物(2-6)亦可藉由化合物(2-3)之水解進行製造。
製程2-8 化合物(1-3a)亦可藉由化合物(2-6)之醯胺化進行製造。
製程2-9 化合物(1-4a)亦可於鈀觸媒存在下，藉由使化合物(1-3a)與雙(頻哪醇根基)二硼反應進行製造。
製程2-10 化合物(I-1)亦可藉由化合物(1-4a)與化合物(1-6)之鈴木-宮浦交叉偶合反應進行製造。
製程2-11 化合物(I-1)亦可藉由化合物(1-3a)與化合物(1-5)之鈴木-宮浦交叉偶合反應進行製造。
製程2-12 化合物(2-7)亦可藉由保護化合物(2-2)之胺基而進行製造。
製程2-13 化合物(2-8)亦可藉由化合物(2-7)之水解進行製造。
製程2-14 化合物(2-9)亦可藉由化合物(2-8)之醯胺化進行製造。
製程2-15 化合物(2-10)亦可於鈀觸媒存在下，藉由使化合物(2-9)與雙(頻哪醇根基)二硼反應進行製造。
製程2-16 化合物(2-11)亦可藉由化合物(2-10)與化合物(1-6)之鈴木-宮浦交叉偶合反應進行製造。
製程2-17 化合物(1-1a)亦可藉由去除化合物(2-11)之保護基而進行製造。
製程2-18 化合物(I-1)亦可藉由化合物(1-1a)之磺醯基化、或胺磺醯基化進行製造。
化合物(2-1)所示化合物可依照例如流程3記載之方法進行製造。
[化13] 式中記號具有與上述相同意義。X 2表示氯原子、或溴原子。
製程3-1 化合物(3-3)亦可於鹼存在下，藉由使化合物(3-1)與化合物(3-2)反應而進行製造。
製程3-2 化合物(3-4)亦可藉由化合物(3-3)之水解進行製造。
製程3-3 化合物(3-5)亦可於鹼存在下，藉由使化合物(3-4)與DMSO及溴三甲基矽烷反應而進行製造。
製程3-4 化合物(3-6)亦可藉由使化合物(3-5)與2,2’-偶氮雙異丁腈及參(三甲基矽基)矽烷反應而進行製造。
製程3-5 化合物(3-7)亦可於酸存在下，藉由使化合物(3-6)與甲醇反應而進行製造。
製程3-6 化合物(3-8)亦可於鹼存在下，藉由使化合物(3-7)與甲磺醯氯反應而進行製造。
製程3-7 化合物(2-1)亦可藉由使化合物(3-8)與疊氮化鈉反應而進行製造。
式(I-2)所示化合物可依照例如流程4記載之方法進行製造。
[化14] 式中記號具有與上述相同意義。式中之立體化學之表記係表示相對配置。
製程4-1 化合物(4-2)可於鹼存在下，藉由使化合物(3-1)與化合物(4-1)反應進行製造。
製程4-2 化合物(4-3)、及化合物(4-4)亦可藉由化合物(4-2)之氧化而進行製造。
製程4-3 化合物(4-5)亦可藉由使化合物(4-4)與疊氮化鈉反應而進行製造。
製程4-4 化合物(4-6)亦可藉由化合物(4-5)之氟化而進行製造。
製程4-5 化合物(4-7)亦可藉由化合物(4-6)之水解而進行製造。
製程4-6 化合物(4-8)亦可藉由化合物(4-7)之醯胺化而進行製造。
製程4-7 化合物(1-1b)亦可藉由化合物(4-8)之施陶丁格反應、或接觸還原而進行製造。
製程4-8 化合物(I-2)亦可藉由化合物(1-1b)之磺醯基化、或胺磺醯基化而進行製造。
式(I-3)所示化合物可依照例如流程5記載之方法進行製造。
[化15] 式中記號具有與上述相同意義。式中之立體化學之表記係表示相對配置。
製程5-1 化合物(5-1)亦可藉由化合物(4-5)與4-硝基苯甲酸之光延反應而進行製造。
製程5-2 化合物(5-2)亦可藉由去除化合物(5-1)之p-硝基苯甲醯基而進行製造。p-硝基苯甲醯基之去除可藉由例如水解而進行。
製程5-3 化合物(5-3)亦可藉由化合物(5-2)之氟化而進行製造。
製程5-4 化合物(5-4)亦可藉由化合物(5-3)之水解而進行製造。
製程5-5 化合物(5-5)亦可藉由化合物(5-4)之醯胺化而進行製造。
製程5-6 化合物(1-1c)亦可藉由化合物(5-5)之施陶丁格反應、或接觸還原而進行製造。
製程5-7 化合物(I-3)亦可藉由化合物(1-1c)之磺醯基化、或胺磺醯基化而進行製造。
式(I-4)所示化合物可依照例如流程6記載之方法進行製造。
[化16] 式中記號具有與上述相同意義。PG 2表示保護基。式中之立體化學之表記係表示相對配置。
製程6-1 化合物(6-1)亦可藉由化合物(4-5)之施陶丁格反應、或接觸還原進行製造。
製程6-2 化合物(6-2)亦可藉由保護化合物(6-1)之胺基而進行製造。
製程6-3 化合物(6-3)亦可藉由化合物(6-2)之氧化而進行製造。
製程6-4 化合物(6-4)亦可藉由化合物(6-3)之氟化而進行製造。
製程6-5 化合物(6-5)亦可藉由化合物(6-4)之水解而進行製造。
製程6-6 化合物(6-6)亦可藉由化合物(6-5)之醯胺化而進行製造。
製程6-7 化合物(1-1d)亦可藉由去除化合物(6-6)之保護基而進行製造。
製程6-8 化合物(I-4)亦可藉由化合物(1-1d)之磺醯基化、或胺磺醯基化而進行製造。
化合物(4-1)所示化合物可依照例如流程7記載之方法進行製造。
[化17] 式中記號具有與上述相同意義。
製程7-1 化合物(7-2)亦可藉由化合物(1-6)與化合物(7-1)之鈴木-宮浦交叉偶合反應而進行製造。
製程7-2 化合物(7-4)亦可藉由化合物(7-2)之還原而進行製造。
製程7-3 化合物(7-4)亦可藉由化合物(1-6)與化合物(7-3)之鈴木-宮浦交叉偶合反應而進行製造。
製程7-4 化合物(7-5)亦可於鹼存在下，藉由使化合物(7-4)與甲磺醯氯反應而進行製造。
製程7-5 化合物(4-1)亦可藉由使化合物(7-5)與溴化鋰反應而進行製造。
式(I-5)所示化合物可依照例如流程8記載之方法進行製造。
[化18] 式中記號具有與上述相同意義。PG 3表示胺甲酸酯系保護基。
製程8-1 化合物(8-2)亦可於氯化氫存在下，藉由去除化合物(8-1)之第三丁氧基羰基而進行製造。
製程8-2 化合物(8-3)亦可藉由化合物(8-2)與二苯基甲亞胺反應而進行製造。
製程8-3 化合物(8-4)亦可於鹼存在下，藉由使化合物(8-3)與化合物(4-1)反應而進行製造。
製程8-4 化合物(8-5)亦可藉由去除化合物(8-4)之二苯基亞甲基而進行製造。二苯基亞甲基之去除可藉由例如水解反應而進行。
製程8-5 化合物(8-6)亦可藉由化合物(8-5)之磺醯基化而進行製造。
製程8-6 化合物(8-7)亦可藉由化合物(8-6)之接觸還原而進行製造。
製程8-7 化合物(1-2b)亦可藉由化合物(8-7)之水解進行製造。
製程8-8 化合物(I-5)亦可藉由化合物(1-2b)之醯胺化進行製造。
製程8-9 化合物(8-8)亦可藉由保護化合物(8-5)之胺基而進行製造。
製程8-10 化合物(8-9)亦可藉由化合物(8-8)之接觸還原而進行製造。
製程8-11 化合物(8-10)亦可藉由化合物(8-9)之水解而進行製造。
製程8-12 化合物(8-11)亦可藉由化合物(8-10)之醯胺化進行製造。
製程8-13 化合物(1-1e)亦可藉由去除化合物(8-11)之保護基而進行製造。
製程8-14 化合物(I-5)亦可藉由化合物(1-1e)之磺醯基化、或胺磺醯基化而進行製造。
製程8-15 化合物(8-12)亦可藉由去除化合物(8-9)之保護基而進行製造。
製程8-16 化合物(8-7)亦可藉由化合物(8-12)之磺醯基化、或胺磺醯基化而進行製造。
式(I-6)、及式(I-7)所示化合物可依照例如流程9記載之方法進行製造。
[化19] 式中記號具有與上述相同意義。
製程9-1 化合物(9-1)亦可於鹼存在下，藉由化合物(8-8)與DMSO及溴三甲基矽烷反應而進行製造。
製程9-2 化合物(9-2)亦可藉由使化合物(9-1)與2,2’-偶氮雙異丁腈及參(三甲基矽基)矽烷反應而進行製造。
製程9-3 化合物(9-3)亦可藉由化合物(9-2)之磺醯基化而進行製造。
製程9-4 化合物(9-4a)亦可於鹼存在下，藉由化合物(9-3)與甲醇反應而進行製造。
製程9-5 化合物(9-5a)亦可藉由化合物(9-4a)之氟化而進行製造。
製程9-6 化合物(1-2c)亦可藉由化合物(9-5a)之水解進行製造。
製程9-7 化合物(I-6)亦可藉由化合物(1-2c)之醯胺化進行製造。
製程9-8 化合物(9-6)亦可藉由化合物(9-4c)與4-硝基苯甲酸之光延反應而進行製造。
製程9-9 化合物(9-4b)亦可藉由去除化合物(9-6)之p-硝基苯甲醯基而進行製造。p-硝基苯甲醯基之去除可藉由例如水解反應而進行。
製程9-10 化合物(9-5b)亦可藉由化合物(9-4b)之氟化而進行製造。
製程9-11 化合物(1-2d)亦可藉由化合物(9-5b)之水解進行製造。
製程9-12 化合物(I-7)亦可藉由化合物(1-2d)之醯胺化進行製造。
式(I-8)所示化合物可依照例如流程10記載之方法進行製造。
[化20] 式中記號具有與上述相同意義。PG 4表示保護基。
製程10-1 化合物(10-2)亦可藉由化合物(10-1)之接觸還原而進行製造。
製程10-2 化合物(10-3)亦可藉由化合物(10-2)之氧化而進行製造。
製程10-3 化合物(10-4)亦可藉由化合物(10-3)之氟化而進行製造。
製程10-4 化合物(10-5)亦可藉由去除化合物(10-4)之保護基而進行製造。
製程10-5 化合物(10-6)亦可藉由化合物(10-5)與二苯基甲亞胺反應而進行製造。
製程10-6 化合物(10-7)亦可於鹼存在下，藉由化合物(10-6)與化合物(4-1)反應而進行製造。
製程10-7 化合物(10-8)亦可藉由去除化合物(10-7)之二苯基亞甲基而進行製造。二苯基亞甲基之去除可藉由例如水解反應而進行。
製程10-8 化合物(10-9)亦可藉由化合物(10-8)之磺醯基化而進行製造。
製程10-9 化合物(1-2e)亦可藉由化合物(10-9)之水解而進行製造。
製程10-10 化合物(I-8)亦可藉由化合物(1-2e)之醯胺化而進行製造。
式(I-9)所示化合物可依照例如流程11記載之方法進行製造。
[化21] 式中記號具有與上述相同意義。R 3a表示C 1-6烷基。式中之立體化學之表記係表示相對配置。
製程11-1 化合物(11-1)亦可藉由化合物(4-4)與C 1-6烷基鋰試劑、或C 1-6烷基鎂試劑反應而進行製造。
製程11-2 化合物(11-2)亦可於鹼存在下，藉由化合物(11-1)與甲磺醯氯反應而進行製造。
製程11-3 化合物(11-3)亦可藉由化合物(11-2)與疊氮化鈉反應而進行製造。
製程11-4 化合物(11-4)亦可藉由化合物(11-3)之施陶丁格反應、或接觸還原而進行製造。
製程11-5 化合物(11-5)亦可藉由化合物(11-4)之磺醯化而進行製造。
製程11-6 化合物(1-2f)亦可藉由化合物(11-5)之水解而進行製造。
製程11-7 化合物(I-9)亦可藉由化合物(1-2f)之醯胺化而進行製造。
式(I-10)所示化合物可依照例如流程12記載之方法進行製造。
[化22] 式中記號具有與上述相同意義。PG 5、PG 6表示保護基。R 3b表示C 1-6烷基。
製程12-1 化合物(12-1)亦可藉由保護化合物(9-4a)之羥基而進行製造。
製程12-2 化合物(12-2)亦可藉由保護化合物(12-1)之磺醯胺之NH而進行製造。
製程12-3 化合物(12-3)亦可藉由去除化合物(12-2)之羥基之保護基而進行製造。
製程12-4 化合物(12-4)亦可於鹼存在下，藉由化合物(12-3)與鹵化C 1-6烷基反應而進行製造。鹵化C 1-6烷基可舉例如碘化甲基、碘化乙基等。
製程12-5 化合物(12-5)亦可藉由化合物(12-4)之水解而進行製造。
製程12-6 化合物(12-6)亦可藉由化合物(12-5)之醯胺化進行製造。
製程12-7 化合物(I-10)亦可藉由去除化合物(12-6)之保護基而進行製造。
上述所示流程係用於製造式(I)或式(II)所示化合物或其製造中間體的方法例。上述流程亦可進行所屬技術中具有通常知識者容易理解之流程之各種變更。
式(I)或式(II)所示化合物及其製造中間體，視需要可藉由所屬技術領域中具有通常知識者所周知之屬於單離及精製手段的溶媒萃取、晶析、再結晶、層析、高效液層析等進行單離及精製。
本發明之化合物由於具有優越的OX2R促效劑活性，故可使用作為OX2R相關之睡眠障礙之治療藥。本發明中，OX2R相關之睡眠障礙包含例如嗜睡症、特發性嗜睡症、Kleine-Levin二氏症候群、因身體疾病造成之過度睡眠症(例如睡眠呼吸中止症候群、週期性肢體抽動症、帕金森氏症、外傷、尼曼匹克症C型、諾里氏症、普瑞德威利症候群、肌強直性營養不良、牟比士症候群、脆弱X染色體症、腦腫瘤、腦梗塞、腦挫傷、感染症、甲狀腺機能低下症、肝性腦病變、腎衰竭、腎上腺機能不全、胰臟機能不全、毒物暴露、小兒先天性代謝異常、進行性核上性麻痺、換氣不足症候群、多發性硬化症、急性瀰漫性腦病變、格林─巴利症候群、Rasmussen氏腦炎、魏尼凱氏腦病、邊緣葉腦炎、橋本氏腦病變、路易體失智症、阿茲海默症、偏頭痛、頭痛、或因神經病態性疼痛造成之過度睡眠)、因精神疾病造成之過度睡眠(例如憂鬱症、焦慮症、恐慌症、依賴症、強迫症、飲食障礙、躁鬱症、癲癇、思覺失調症、人格障礙、發展障礙、或外傷後壓力障礙所伴隨的過度睡眠)、因藥物或物質造成之過度睡眠、日夜節律睡眠障礙、睡眠不足症候群、長時間睡眠。本發明之化合物較佳可使用作為嗜睡症、特發性嗜睡症、Kleine-Levin二氏症候群、睡眠呼吸中止症候群之治療藥。本發明之化合物更佳可使用作為嗜睡症之治療藥(參照專利文獻1)。
本發明中，「治療」係包含「預防」之意義。
本發明中，「促效劑」係指不論其結合部位，使目標蛋白質之機能活性化的藥劑。例如「促效劑」包含「異位性促效劑」及「正向異位性調節劑(PAM)」之意義。
OX2R與維持覺醒相關，另一方面，經由OX1R之信號傳達被認為與因犒賞系統所造成之藥物依賴症之形成有關(例如參照「PLoS One」2022年、第27卷、第7號、e0271901)。 作為一實施態樣，本發明之化合物係即使於食慾素受體中仍對OX2R具有選擇性之促效劑活性。對OX1R之促效劑活性可藉由該技術領域中周知之方法或根據其之方法進行測定(例如參照非專利文獻4)。
本發明之化合物對於OX2R相關之睡眠障礙的治療效果，可根據該技術領域中周知之方法進行確認。例如，作為嗜睡症之模型動物之效果確認方法，可舉例如「Neuron」2001年、第30卷、第2號、p.345-354等記載之方法或根據其之方法。
本發明之醫藥組成物係配合用法使用各種劑型。作為此種劑型，可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑、點眼劑及注腸劑。
本發明之醫藥組成物係含有式(I)或式(II)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
本發明之醫藥組成物係使用式(I)或式(II)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽、以及至少一種醫藥品添加物而調製。此等醫藥組成物可配合其劑型而藉由製劑學上公知的手法，與適當之賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、溶解輔助劑等醫藥品添加物進行適當混合、稀釋或溶解而進行調製。
將本發明之醫藥組成物用於治療時，式(I)或式(II)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽的投予量，視患者之年齡、性別、體重、疾病及治療的程度等適當決定。一日投予量可分為1次、2次、3次或4次投予。 於經口或非經口投予的情況，對成人的投予量可以例如定為0.01~1000mg/日之範圍。作為一實施態樣，經口投予量可以例如定為0.01~500mg/日之範圍、較佳0.01~100mg/日之範圍。
作為一實施態樣，本發明之醫藥組成物亦可與OX2R促效劑以外之其他藥劑組合使用。作為於OX2R相關之睡眠障礙之治療中可組合使用的其他藥劑，可舉例如嗜睡症治療藥(例如莫達非尼、派醋甲酯、匹嗎啉、安非他命、羥丁酸鈉(Sodium Oxybate)、替洛利生(pitolisant)、solriamfetol等)、抗憂鬱症藥(例如氯米帕明(Clomipramine)、伊米帕明(imipramine)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、米那普侖(Milnacipran)等)、咖啡因等。
在將式(I)或式(II)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽與其他藥劑組合使用時，可依一同含有此等有效成分之製劑、或將此等有效成分個別經製劑化之製劑進行投予。個別製劑化時，可將此等製劑分別、或同時投予。又，式(I)或式(II)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽的投予量亦可配合組合使用之其他藥劑之投予量，進行適當減量。
式(I)或式(II)所示化合物亦可適當變換為前驅藥而使用。例如，式(I)所示化合物之前驅藥係使用相當之鹵化物等導入構成前驅藥之基，藉由精製而可製造。作為構成前驅藥之基，可舉例如「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年) 第7卷 p.163-198記載之基。 [實施例]
以下根據參考例、實施例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明並不限定於此內容。
下述實施例記載之化合物名，係除了市售試劑之外，使用ChemDraw Professional(PerkinElmer)、MarvinSketch(ChemAxon)等所命名。 化合物名稱中之加註「＊」記號的不對稱中心之立體配置，意指相對配置。例如(1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-疊氮環戊烷-1-羧酸甲酯(參考例A-1)係表示(1R,3S)-及(1S,3R)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-疊氮環戊烷-1-羧酸甲酯的混合物。
參考例A-1 (1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-疊氮環戊烷-1-羧酸甲酯 於氬環境下，對3-環戊烯-1-羧酸乙酯(1.00 g)及THF(15 mL)之混合物，於-78℃添加LDA(1.09 mol/L於THF/正己烷)(7.85 mL)，將其混合物於同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物於-78℃添加3-(丙基甲基)-1,1’-聯苯(1.94 g)及THF(9 mL)之混合物。將其混合物於同溫度下攪拌10分鐘、接著於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及水。對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=95/5)精製，得到1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)環戊-3-烯-1-羧酸乙酯(2.31 g)。 將所得化合物(2.19 g)、4 mol/L氫氧化鋰水溶液(5 mL)、甲醇(14 mL)及THF(7 mL)之混合物，於微波照射下以150℃攪拌15分鐘。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸及水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~70/30)精製，得到1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)環戊-3-烯-1-羧酸(2.30 g)。 對DMSO(0.911 g)及氯仿(18 mL)之混合物，於冰冷下添加溴三甲基矽烷(1.79 g)，將其混合物於同溫度攪拌3小時。對反應混合物於冰冷下添加1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)環戊-3-烯-1-羧酸(1.99 g)及氯仿(9 mL)之混合物，將其混合物於同溫度攪拌10分鐘。對反應混合物於冰冷下添加DIPEA(1.47 g)。將其混合物以70℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=95/5~50/50)精製，得到(1S*,4R*,6S*)-4-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-6-溴-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(1.70 g)。 對所得化合物(1.70 g)、2,2’-偶氮雙丁腈(0.078 g)及甲苯(10 mL)之混合物，於室溫添加參(三甲基矽基)矽烷(1.78 g)。將其混合物於90℃攪拌30分鐘，放冷至室溫。對反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=98/2~70/30)精製，得到(1R*,4R*)-4-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(1.30 g)。 將所得化合物(1.30 g)、氯化氫(4 mol/L於1,4-㗁烷)(5.84 mL)及甲醇(10 mL)之混合物，以70℃攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫後，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~30/70)精製，得到(1R*,3R*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-羥基環戊烷-1-羧酸甲酯(1.07 g)。 對所得化合物(1.07 g)、TEA(0.698 g)及DCM(15 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.592 g)，將其混合物於室溫攪拌15分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。 對殘渣及DMSO(15 mL)之混合物，於室溫添加疊氮化鈉(0.672 g)。將其混合物於60℃攪拌30分鐘，放冷至室溫。對反應混合物添加水，對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)精製，得到標題化合物(1.06 g)。
參考例A-2 (1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸 於參考例A-1(0.400 g)、甲醇(6 mL)及水(0.043 mL)之混合物，於室溫添加三苯基膦(0.469 g)。將其混合物於同溫度下攪拌9小時，於減壓下濃縮。 對殘渣、TEA(0.362 g)及DCM(10 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.205 g)，將其混合物於同溫度攪拌15分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~30/70)精製，得到(1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.391 g)。 將所得化合物(0.230 g)、4 mol/L氫氧化鋰水溶液(0.742 mL)、甲醇(0.8 mL)、THF(0.8 mL)及水(0.2 mL)之混合物，於微波照射下以100℃攪拌15分鐘。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到標題化合物(0.222 g)。
參考例A-3 (1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷-1-羧酸 於參考例A-1(0.250 g)、甲醇(2 mL)及水(0.027 mL)之混合物，於室溫添加三苯基膦(0.293 g)。將其混合物於同溫度下攪拌15小時，於減壓下濃縮。 對殘渣、TEA(0.226 g)及DCM(4 mL)之混合物，於室溫下添加Boc 2O(0.179 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~75/25)精製，得到(1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.300 g)。 將所得化合物(0.300 g)、4 mol/L氫氧化鋰水溶液(0.916 mL)、甲醇(0.8 mL)、THF(0.8 mL)及水(0.2 mL)之混合物，於微波照射下以100℃攪拌15分鐘。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸。將混合物以乙酸乙酯進行萃取將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到標題化合物(0.289 g)。
參考例A-4 (1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-胺基-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺鹽酸鹽 於參考例A-3(0.289 g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.143 g)、DIPEA(0.472 g)及DMF(4 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.306 g)。將其混合物於70℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)精製，得到((1S*,3R*)-3-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)環戊基)胺甲酸第三丁酯(0.270 g)。 將所得化合物(0.270 g)及氯化氫(4 mol/L於1,4-二㗁烷)(2 mL)之混合物，於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.230 g)。
參考例B-1 (1R*,3S*)-3-疊氮-1-(3-氯苄基)環戊烷-1-羧酸甲酯 於氬環境下，對3-環戊烯-1-羧酸乙酯(2.00 g)及THF(32 mL)之混合物，於-78℃添加LDA(1.09 mol/L於THF/正己烷)(15.7 mL)，將其混合物於同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物於-78℃添加3-氯苄溴(3.22 g)及THF(16 mL)之混合物，將其混合物於同溫度下攪拌1小時。對反應混合物於冰冷下添加飽和氯化銨水溶液及水。對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~95/5)精製，得到1-(3-氯苄基)環戊-3-烯-1-羧酸乙酯(3.50 g)。 將所得化合物(3.50 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(33 mL)、甲醇(66 mL)及THF(33 mL)之混合物，於70℃攪拌3.5小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到1-(3-氯苄基)環戊-3-烯-1-羧酸(3.06 g)。 對DMSO(1.31 g)及氯仿(25 mL)之混合物，於冰冷下添加溴三甲基矽烷(2.57 g)，將其混合物於同溫度攪拌2小時。對反應混合物於冰冷下添加1-(3-氯苄基)環戊-3-烯-1-羧酸(3.06 g)及氯仿(18 mL)之混合物，將其混合物於同溫度攪拌10分鐘。對反應混合物於冰冷下添加DIPEA(2.17 g)。將其混合物以70℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=98/2~80/20)精製，得到(1S*,4R*,6S*)-6-溴-4-(3-氯苄基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(2.20 g)。 對所得化合物(2.20 g)、2,2’-偶氮雙丁腈(0.115 g)及甲苯(35 mL)之混合物，於室溫添加參(三甲基矽基)矽烷(2.60 g)。將其混合物於80℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=95/5~80/20)精製，得到(1R*,4R*)-4-(3-氯苄基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(1.52 g)。 將所得化合物(1.52 g)、氯化氫(4 mol/L於1,4-㗁烷)(16 mL)及甲醇(13 mL)之混合物，以70℃攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫後，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=90/10~40/60)精製，得到(1R*,3R*)-1-(3-氯苄基)-3-羥基環戊烷-1-羧酸甲酯(1.29 g)。 對所得化合物(1.29 g)、TEA(0.968 g)及DCM(16 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.822 g)，將其混合物於同溫度攪拌50分鐘。對反應混合物添加水，以DCM進行萃取。將萃取液於減壓下濃縮。 對殘渣及DMSO(16 mL)之混合物，於室溫添加疊氮化鈉(0.933 g)。將其混合物於60℃攪拌30分鐘，放冷至室溫。對反應混合物添加水，對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=98/2~90/10)精製，得到標題化合物(1.24 g)。
參考例B-2 (1R*,3S*)-1-(3-氯苄基)-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯 對參考例B-1(1.00 g)、甲醇(8 mL)及水(0.123 mL)之混合物，於室溫添加三苯基膦(1.34 g)。將其混合物於同溫度攪拌7小時，於減壓下濃縮。 對殘渣、TEA(1.03 g)及DCM(8 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.585 g)，將其混合物於同溫度攪拌15分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~50/50)精製，得到標題化合物(1.00 g)。
參考例B-3 (1R*,3S*)-1-(3-氯苄基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例(B-2)(1.38 g)及甲醇(15 mL)之混合物，於室溫添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(10 mL)。將其混合物於60℃攪拌4小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.51 g)、DIPEA(2.50 g)及DMF(19 mL)之混合物，於室溫添加HATU(1.62 g)。將其混合物以70℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(1.25 g)。
參考例B-4 (1R*,3S*)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁環硼戊烷-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺 於參考例B-3(0.177 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.359 g)、乙酸鉀(0.139 g)、Pd(dppf)Cl 2DCM加成物(0.039 g)、Xphos(0.045 g)及1,4-二㗁烷(3 mL)之混合物，於微波照射下以110℃攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.201 g)。
參考例B-5 取代參考例B-3，使用參考例B-2，藉由與參考例B-4相同的方法合成參考例B-5。
參考例B-6~參考例B-9 取代3-氯苄溴，使用對應之試劑，藉由與參考例B-1相同的方法合成參考例B-6~參考例B-9。
參考例B-10~參考例B-13 取代參考例B-1，使用對應之參考例，藉由與參考例B-2相同的方法合成參考例B-10~參考例B-13。
參考例B-14~參考例B-17 取代參考例B-2，使用對應之參考例，藉由與參考例B-3相同的方法合成參考例B-14~參考例B-17。
參考例B-18~參考例B-21 取代參考例B-3，使用對應之參考例，藉由與參考例B-4相同的方法合成參考例B-18~參考例B-21。
參考例B-22 取代參考例A-1，使用參考例B-1，藉由與參考例A-3相同的方法合成參考例B-22。
參考例C-1 (1R*,3S*)-3-(甲基磺醯胺)-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸 於參考例B-5(0.030 g)、2-溴嘧啶(0.022 g)、碳酸鈉(0.022 g)、Pd(dppf)Cl 2DCM加成物(0.006 g)、1,4-二㗁烷(1 mL)、乙醇(0.5 mL)及水(0.25 mL)之混合物，於微波照射下以90℃攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，接著以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到(1R*,3S*)-3-(甲基磺醯胺)-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.016 g)。 對所得化合物(0.016 g)及甲醇(1 mL)之混合物，於室溫添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.421 mL)，將其混合物以60℃攪拌8.5小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸及水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)精製，得到標題化合物(0.015 g)。
參考例C-2 (1R*,3S*)-3-胺基-N-甲氧基-N-甲基-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺鹽酸鹽 於參考例B-22(0.136 g)、及DCM(3 mL)之混合物，於室溫添加草醯氯(0.058 g)及DMF(4.8 mg)，於同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.187 g)及DIPEA(0.497 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加水，將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=30/70~0/100)精製，得到((1S*,3R*)-3-(3-氯苄基)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)環戊基)胺甲酸第三丁酯(0.104 g)。 將所得化合物(0.104 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.203 g)、乙酸鉀(0.079 g)、Pd(dppf)Cl 2(0.020 g)、Xphos(0.025 g)及1,4-二㗁烷(2 mL)之混合物，於微波照射下以110℃攪拌1小時。對反應混合物添加水。對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~0/100)精製，得到((1S*,3R*)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁環硼戊烷-2-基)苄基)環戊基)胺甲酸第三丁酯(0.106 g)。 於所得化合物(0.052 g)、2-溴嘧啶(0.068 g)、碳酸鈉(0.068 g)、Pd(dppf)Cl 2DCM加成物(0.009 g)、1,4-二㗁烷(1 mL)、乙醇(0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物，於微波照射下以90℃攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=82/20~30/70)精製，得到((1S*,3R*)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-3-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊基)胺甲酸第三丁酯(0.026 g)。 對所得化合物(0.026 g)及氯化氫(4 mol/L於1,4-二㗁烷)(1 mL)之混合物，於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.021 g)。
參考例D-1 5-溴-2-(3-(溴甲基)苯基)嘧啶 對(3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)甲烷(1.07 g)、TEA(0.531 g)及乙酸乙酯(30 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.509 g)，將其混合物於室溫攪拌2小時。對反應混合物進行過濾，對濾液添加溴化鋰單水合物(1.27 g)，將其混合物於60℃攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫，進行過濾。將濾液加入至水中，將其混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(1.13 g)。
參考例D-2 取代(3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)甲醇，使用(3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲醇，藉由與參考例D-1相同的方法，合成參考例D-2。
參考例D-3 (4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲醇 將(2-氟-5-(羥甲基)苯基)硼酸(3.07 g)、2-氯-5-氟嘧啶(3.17 g)、碳酸銫(8.83 g)、Pd(PPh 3) 4(0.418 g)、DMF(45 mL)及水(9 mL)之混合物，於100℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~20/80)精製，得到標題化合物(2.17 g)。
參考例D-4 (2-氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲醇 將(4-氟-3-(羥甲基)苯基)硼酸(1.01 g)、2-氯-5-氟嘧啶(1.02 g)、碳酸銫(2.90 g)、Pd(PPh 3) 4(0.137 g)、DMF(15 mL)及水(3 mL)之混合物，於微波照射下以100℃攪拌1.5小時。將反應混合物添加至水中，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=90/10~85/15)精製，得到標題化合物(1.05 g)。
參考例D-5 (3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲氧基苯基)甲醇 將(5-(羥甲基)-2-甲氧基苯基)硼酸(1.00 g)、2-氯-5-氟嘧啶(0.947 g)、碳酸銫(2.69 g)、Pd(PPh 3) 4(0.127 g)、DMF(15 mL)及水(2 mL)之混合物，於微波照射下以120℃攪拌30分鐘。將反應混合物添加至水中，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水洗淨，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯/甲醇=50/50/0~0/100/0~0/80/20)精製，得到標題化合物(0.466 g)。
參考例D-6 (5-(5-溴嘧啶-2-基)-2-氟苯基)甲醇 將(4-氟-3-(羥甲基)苯基)硼酸(0.869 g)、5-溴-2-碘嘧啶(1.60 g)、碳酸鈉(1.08 g)、PdCl 2(PPh 3) 2(0.179 g)、甲苯(6 mL)、乙醇(6 mL)及水(3 mL)之混合物，於微波照射下以90℃攪拌2小時。將反應混合物添加至水中，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=90/10~80/20)精製，得到標題化合物(0.932 g)。
參考例D-7 (4-氯-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲醇 將(2-氯-5-甲醯基苯基)硼酸(0.300 g)、2-氯-5-氟嘧啶(0.280 g)、碳酸鈉(0.259 g)、Pd(PPh 3) 4(0.094 g)、甲苯(1.5 mL)、乙醇(0.5 mL)及水(1.5 mL)之混合物，於微波照射下以110℃攪拌3小時。將反應混合物添加至水中。對其混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=90/10~60/40)精製，得到4-氯-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯醛(0.081 g)。 於所得化合物(0.080 g)及乙醇(2 mL)之混合物，以室溫添加氫化硼鈉(0.013 g)，將其混合物以同溫度攪拌20分鐘。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及水。對混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~20/80)精製，得到標題化合物(0.055 g)。
參考例D-8 (4-(苄氧基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲醇 將(2-(苄氧基)-5-甲醯基苯基)硼酸(3.00 g)、2-氯-5-氟嘧啶(2.02 g)、碳酸鈉(1.86 g)、PdCl 2(PPh 3) 2(0.411 g)、甲苯(10 mL)、乙醇(20 mL)及水(10 mL)之混合物，以80℃攪拌45分鐘，放冷至室溫。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及水。對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=90/10~10/90)精製，得到4-(苄氧基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯醛(3.23 g)。 對所得化合物(3.15 g)、乙醇(30 mL)及THF(30 mL)之混合物，於冰冷下添加氫化硼鈉(0.193 g)，將其混合物於同溫度攪拌5分鐘。對反應混合物於冰冷下添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣藉由Method A(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40~40/60)精製，得到標題化合物(1.05 g)。
參考例D-9 2-(5-(溴甲基)-2-氟苯基)-5-氟嘧啶 對參考例D-3(2.17 g)、TEA(1.98 g)及乙酸乙酯(30 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(1.68 g)，將其混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物進行過濾，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣及乙酸乙酯(30 mL)之混合物於室溫添加溴化鋰單水合物(3.07 g)，將其混合物於60℃攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫，加入至水中。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(2.58 g)。
參考例D-10~參考例D-14 取代參考例D-3，使用對應之參考例，藉由與參考例D-9相同的方法，合成參考例D-10~參考例D-14。
參考例E-1~參考例E-2 (1R,3s,5S)-3-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-6-㗁雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(參考例E-1) (1R,3r,5S)-3-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-6-㗁雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(參考例E-2) 於氬環境下，對環戊-3-烯-1-羧酸乙酯(1.00 g)及THF(20 mL)之混合物，於-78℃添加LDA(1.09 mol/L於THF/正己烷)(7.2 mL)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於-78℃添加參考例D-1(2.40 g)及THF(30 mL)之混合物，將其混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及水。對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~90/10)精製，得到1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-環戊-3-烯-1-羧酸乙酯(2.06 g)。 對所得化合物(2.00 g)及DCM(20 mL)之混合物，於冰冷下添加間氯過氧苯甲酸(1.92 g)。將其混合物於同溫度攪拌1小時、接著於室溫攪拌1小時。對反應混合物添加1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液及水。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30)精製，得到標題化合物。 參考例E-1 (0.889 g); 1H-NMR (CDCl 3) δ ppm : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.13-2.30 (4H, m), 3.17 (2H, s), 3.58 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 7.16-7.31 (1H, m), 7.32-7.42 (1H, m), 8.14-8.21 (1H, m), 8.21-8.27 (1H, m), 8.81 (2H, s) 參考例E-2 (0.909 g); 1H-NMR (CDCl 3) δ ppm : 1.06-1.17 (3H, m), 1.71 (2H, d, J=14.3Hz), 2.88 (2H, d, J=14.3Hz), 2.96 (2H, s), 3.42 (2H, s), 3.98-4.09 (2H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 8.10-8.18 (1H, m), 8.23-8.32 (1H, m), 8.82 (2H, s)
參考例E-3 (1R*,3R*,4R*)-3-疊氮-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-4-羥基環戊烷-1-羧酸乙酯 將參考例E-2(0.900 g)、疊氮化鈉(0.435 g)、氯化銨(0.358 g)、乙醇(10 mL)及水(1 mL)之混合物，於微波照射下以110℃攪拌1小時。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(0.936 g)。
參考例E-4 (1R*,3R*,4S*)-3-疊氮-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-4-氟環戊烷-1-羧酸 對參考例E-3(0.150 g)、吡啶(0.080 g)及1,2-二氯乙烷(3 mL)之混合物，於室溫添加Deoxo-Fluor(0.112 g)，將其混合物以40℃攪拌1小時。對反應混合物於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)精製，得到(1R*,3R*,4S*)-3-疊氮-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-4-氟環戊烷-1-羧酸乙酯(0.066 g)。 對所得化合物(0.064 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.357 mL)及乙醇(1.4 mL)之混合物，於80℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(0.393 mL)、水及飽和食鹽水。對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.055 g)。
參考例E-5 (1R*,3R*,4S*)-3-疊氮-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-4-氟-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 對參考例E-4(0.054 g)、DMF(1 mg)及DCM(1.5 mL)之混合物，於冰冷下添加草醯氯(0.033 g)。將其混合物於室溫攪拌45分鐘，於減壓下濃縮。將殘渣及DCM(1 mL)之混合物於冰冷下加入至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.025 g)、DIPEA(0.050 g)及DCM(1 mL)之混合物中。將其混合物於室溫攪拌10分鐘。對反應混合物添加水及飽和食鹽水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30～50/50)精製，得到標題化合物(0.054 g)。
參考例E-6 (1R*,3R*,4S*)-3-疊氮-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-4-羥基環戊烷-1-羧酸乙酯 於參考例E-3(0.500 g)、4-硝基苯甲酸(0.225 g)、三苯基膦(0.353 g)及THF(5 mL)之混合物，於室溫添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.9 mol/L於甲苯)(0.708 mL)。將其混合物於同溫度攪拌22小時，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0～80/20)精製，得到4-硝基苯甲酸(1S*,2R*,4R*)-2-疊氮-4-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-4-(乙氧基羰基)環戊基酯(0.526 g)。 對所得化合物(0.520 g)、乙醇(2 mL)及THF(2 mL)之混合物，於室溫添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.873 mL)，將其混合物於同溫度攪拌1小時。對反應混合物添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(0.375 g)。
參考例E-7 (1R*,3R*,4R*)-3-疊氮-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-4-氟環戊烷-1-羧酸 對參考例E-6(0.370 g)、吡啶(0.197 g)及DCM(7 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.275 g)，將其混合物以室溫攪拌16小時。對反應混合物於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)精製，得到(1R*,3R*,4R*)-3-疊氮-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-4-氟環戊烷-1-羧酸乙酯(0.229 g)。 對所得化合物(0.225 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(1.26 mL)及乙醇(5 mL)之混合物，於80℃攪拌3小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(1.38 mL)、水及飽和食鹽水。對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.192 g)。
參考例E-8 取代參考例E-4，使用參考例E-7，藉由與參考例E-5相同之方法，合成參考例E-8。
參考例E-9~參考例E-10 取代參考例D-1，使用參考例D-2，藉由與參考例E-1~參考例E-2相同之方法，合成參考例E-9~參考例E-10。
參考例E-11 取代參考例E-2，使用參考例E-10，藉由與參考例E-3相同之方法，合成參考例E-11。
參考例E-12 取代參考例E-6，使用參考例E-11，藉由與參考例E-7相同之方法，合成參考例E-12。
參考例E-13 取代參考例E-4，使用參考例E-12，藉由與參考例E-5相同之方法，合成參考例E-13。
參考例E-14~參考例E-15 取代參考例D-1，使用參考例D-9，藉由與參考例E-1~參考例E-2相同之方法，合成參考例E-14~參考例E-15。
參考例E-16 取代參考例E-2，使用參考例E-15，藉由與參考例E-3相同之方法，合成參考例E-16。
參考例E-17 (1R*,3R*,4S*)-3-疊氮-4-氟-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸 對參考例E-16(0.379 g)、吡啶(0.223 g)及DCM(7 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.312 g)。將其混合物於同溫度攪拌1小時、接著於室溫攪拌2小時。對反應混合物於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=95/5~80/20)精製，得到(1R*,3R*,4S*)-3-疊氮-4-氟-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸乙酯(0.184 g)。 對所得化合物(0.184 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(1.14 mL)及2-丙醇(2 mL)之混合物，於60℃攪拌3.5小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(1.25 mL)及水。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.196 g)。
參考例E-18 取代參考例E-4，使用參考例E-17，藉由與參考例E-5相同之方法，合成參考例E-18。
參考例E-19 (1R*,3R*,4S*)-3-胺基-4-氟-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 對參考例E-18(0.175 g)、乙醇(1.5 mL)及THF(1.5 mL)之混合物，於冰冷下添加10% Pd/C(0.035 g)。將其混合物於氫環境下以室溫攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾。將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.145 g)。
參考例E-20~參考例E-21 取代參考例D-1，使用參考例D-10，藉由與參考例E-1~參考例E-2相同之方法，合成參考例E-20~參考例E-21。
參考例E-22 取代參考例E-2，使用參考例E-21，藉由與參考例E-3相同之方法，合成參考例E-22。
參考例E-23 取代參考例E-16，使用參考例E-22，藉由與參考例E-17相同之方法，合成參考例E-23。
參考例E-24 取代參考例E-4，使用參考例E-23，藉由與參考例E-5相同之方法，合成參考例E-24。
參考例E-25 取代參考例E-18，使用參考例E-24，藉由與參考例E-19相同之方法，合成參考例E-25。
參考例E-26~參考例E-27 取代參考例D-1，使用參考例D-12，藉由與參考例E-1~參考例E-2相同之方法，合成參考例E-26~參考例E-27。
參考例E-28 (1R*,3R*,4R*)-3-疊氮-1-(5-(5-溴嘧啶-2-基)-2-氟苄基)-4-羥基環戊烷-1-羧酸乙酯 對參考例E-27(1.01 g)、疊氮化鈉(0.468 g)、氯化銨(0.385 g)、乙醇(15 mL)及水(1.5 mL)之混合物，於微波照射下以110℃攪拌5小時。對反應混合物添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20)精製，得到標題化合物(1.10 g)。
參考例E-29 取代參考例E-6，使用參考例E-28，藉由與參考例E-7相同之方法，合成參考例E-29。
參考例E-30 取代參考例E-4，使用參考例E-29，藉由與參考例E-5相同之方法，合成參考例E-30。
參考例E-31 取代參考例E-18，使用參考例E-30，藉由與參考例E-19相同之方法，合成參考例E-31。
參考例E-32~參考例E-33 取代參考例D-1，使用參考例D-14，藉由與參考例E-1~參考例E-2相同之方法，合成參考例E-32~參考例E-33。
參考例E-34 (1R*,3S*,4R*)-3-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-羥基苄基)-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸乙酯 對參考例E-33(0.152 g)、疊氮化鈉(0.054 g)、氯化銨(0.045 g)、1,4-二㗁烷(1.5 mL)及水(0.15 mL)之混合物，於微波照射下以110℃攪拌2小時。對反應混合物添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~70/30)精製，以與參考例E-33之混合物的型式得到(1R*,3R*,4R*)-3-疊氮-1-(4-(苄氧基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-羥基環戊烷-1-羧酸乙酯。將所得化合物、疊氮化鈉(0.054 g)、氯化銨(0.045 g)、1,4-二㗁烷(1.5 mL)及水(0.15 mL)之混合物，於微波照射下以110℃攪拌1小時。對反應混合物添加水，將其混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、乙醇(0.9 mL)及THF(0.9 mL)之混合物，於冰冷下添加10% Pd/C(0.014 g)。將其混合物於氫環境下以室溫攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾。將濾液於減壓下濃縮。 對殘渣、TEA(0.021 g)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.015 g)，將其混合物於室溫攪拌15分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~60/40)精製，得到(1R*,3R*,4R*)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-羥基苄基)-3-羥基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸乙酯(0.035 g)。 對所得化合物(0.035 g)、吡啶(0.018 g)及DCM(0.8 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.051 g)。將其混合物於同溫度攪拌20分鐘、接著於室溫攪拌1小時。對反應混合物於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~60/40)精製，得到標題化合物(0.010 g)。
參考例E-35 (1R*,3S*,4R*)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-羥基-4-甲基環戊烷-1-羧酸乙酯 於氬環境下，對氰化銅(I)(0.173 g)及THF(5 mL)之混合物，於-78℃添加甲基鋰(3.1 mol/L於1,2-二乙氧基乙烷)(1.24 mL)，將其混合物於室溫攪拌5分鐘。對反應混合物於-78℃添加參考例E-9(0.300 g)及THF(5 mL)之混合物，接著添加三氟化硼二乙基醚錯合物(0.497 g)。將其混合物於同溫度攪拌1小時。將反應混合物於室溫添加至飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~55/45)精製，得到(1R*,3R*,4R*)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-羥基-4-甲基環戊烷-1-羧酸乙酯(0.250 g)。 對所得化合物(0.250 g)、4-硝基苯甲酸(0.280 g)、三苯基膦(0.439 g)及THF(7 mL)之混合物，於室溫添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.9 mol/L於甲苯)(0.881 mL)。將其混合物於室溫攪拌1小時，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~50/50)精製，得到4-硝基苯甲酸(1S*,2R*,4R*)-4-(乙氧基羰基)-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-2-甲基環戊基酯(0.353 g)。 將所得化合物(0.353 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.698 mL)及乙醇(7 mL)之混合物，於室溫攪拌1.5小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0～0/100)精製，得到標題化合物(0.078 g)。
參考例E-36 (1R*,3R*,4R*)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-甲基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸乙酯 對參考例E-35(0.078 g)、TEA(0.044 g)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.037 g)，將其混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物添加至水中，以DCM進行萃取。將萃取液藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、疊氮化鈉(0.042 g)及DMSO(1 mL)之混合物，以100℃攪拌2小時。將反應混合物放冷至室溫後，添加至水中，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~90/10)精製，得到(1R*,3R*,4R*)-3-疊氮-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-甲基環戊烷-1-羧酸乙酯(0.058 g)。 對所得化合物(0.058 g)、甲醇(1 mL)及水(0.005 mL)之混合物，於室溫添加三苯基膦(0.060 g)。將其混合物於同溫度攪拌13小時，於減壓下濃縮。將殘渣以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0～10/90)精製。 對所得(1R*,3R*,4R*)-3-胺基-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-甲基環戊烷-1-羧酸乙酯、TEA(0.046 g)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.026 g)，將其混合物於同溫度攪拌15分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~70/30)精製，得到標題化合物(0.018 g)。
參考例E-37 (1R*,3S*,4S*)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-羥基-4-甲基環戊烷-1-羧酸乙酯 於氬環境下，對氰化銅(I)(0.270 g)及THF(5 mL)之混合物，於-78℃添加甲基鋰(3.1 mol/L於1,2二乙氧基乙烷)(1.95 mL)，將其混合物於室溫攪拌5分鐘。對反應混合物於-78℃添加參考例E-10(0.470 g)及THF(5 mL)之混合物，接著添加三氟化硼二乙基醚錯合物(0.779 g)。將其混合物於同溫度攪拌1小時。將反應混合物於室溫添加至飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~55/45)精製，得到標題化合物(0.355 g)。
參考例E-38 取代參考例E-35，使用參考例E-37，藉由與參考例E-36相同之方法，合成參考例E-38。
參考例F-1 (1R*,4R*)-4-疊氮-3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例E-1(0.950 g)、苄醇(0.509 g)及DCM(10 mL)之混合物，於冰冷下添加三氟化硼二乙基醚錯合物(0.033 g)。將其混合物於0℃攪拌16小時，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=75/25~55/45)精製，得到(1S*,3S*,4S*)-3-(苄氧基)-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-4-羥基環戊烷-1-羧酸乙酯0.739 g)。 於所得化合物(0.670 g)、二乙酸碘苯(0.633 g)及DCM(10 mL)之混合物，於室溫添加AZADOL(0.010 g)，將其混合物於同溫度攪拌1小時。對反應混合物添加1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液(2 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液及水。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)精製，得到(1R*,3S*)-3-(苄氧基)-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-4-側氧基環戊烷-1-羧酸乙酯(0.530 g)。 對所得化合物(0.570 g)及DCM(3 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.545 g)。將其混合物於室溫攪拌15小時。對反應混合物於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)精製，得到(1R*,4S*)-4-(苄氧基)-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-3,3-二氟環戊烷-1-羧酸乙酯(0.550 g)。 對所得化合物(0.550 g)、乙醇(5 mL)及THF(5 mL)之混合物，於冰冷下添加10% Pd/C(0.110 g)。將其混合物於氫環境下以室溫攪拌13小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~60/40)精製，得到(1R*,4S*)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸乙酯(0.259 g)。 於氬環境下，對所得化合物(0.200 g)及DCM(8 mL)之混合物，於-78℃添加三溴化硼(1 mol/L於DCM)(1.77 mL)，將其混合物於同溫度攪拌1.5小時。對反應混合物於-78℃添加乙醇(0.2 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~50/50)精製，得到(1R*,4S*)-3,3-二氟-4-羥基-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸乙酯(0.151 g)。 對所得化合物(0.165 g)、TEA(0.092 g)及DCM(2 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.078 g)，將其混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。 對殘渣及DMSO(2 mL)之混合物，於室溫添加疊氮化鈉(0.118 g)。將其混合物於100℃攪拌12小時、接著於150℃攪拌3小時後，放冷至室溫。對反應混合物添加水，對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~50/50)精製，得到(1R*,4R*)-4-疊氮-3,3-二氟-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸乙酯(0.048 g)。 將所得化合物(0.045 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.290 mL)及乙醇(1 mL)之混合物，於80℃攪拌3小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(0.319 mL)、水及飽和食鹽水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、DMF(1 mg)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加草醯氯(0.030 g)。將其混合物於室溫攪拌30分鐘，於減壓下濃縮。將殘渣及DCM(1 mL)之混合物於冰冷下加入至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.023 g)、DIPEA(0.045 g)及DCM(1 mL)之混合物中。將其混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加水及飽和食鹽水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.043 g)。
參考例F-2 (1R*,4R*)-4-胺基-3,3-二氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 將參考例E-11(0.700 g)、三苯基膦(0.572 g)、THF(14 mL)及水(10 mL)之混合物於70℃攪拌6小時，放冷至室溫。對反應混合物添加Boc 2O(0.476 g)及THF(7 mL)之混合物。對其混合物添加TEA(0.221 g)。將其混合物於室溫攪拌30分鐘，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30～50/50)精製，得到(1R*,3R*,4R*)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-羥基環戊烷-1-羧酸乙酯(0.773 g)。 於所得化合物(0.770 g)、二乙酸碘苯(0.810 g)及DCM(15 mL)之混合物，於室溫添加AZADOL(0.013 g)，將其混合物於同溫度攪拌2.5小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~60/40)精製，得到(1R*,3R*)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-側氧基環戊烷-1-羧酸乙酯(0.704 g)。 對所得化合物(0.600 g)及1,2-二氯乙烷(3 mL)之混合物，於室溫添加Deoxo-Fluor(1.16 g)。將其混合物於30℃攪拌24小時。將反應混合物於冰冷下添加至飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。將其混合物於室溫攪拌10分鐘，以DCM進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)精製，得到(1R*,4R*)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-環戊烷-1-羧酸乙酯(0.309 g)。 對所得化合物(0.300 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(1.56 mL)及2-丙醇(6 mL)之混合物，於60℃攪拌3小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(1.72 mL)、水及飽和食鹽水。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。 於殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.277 g)、DIPEA(0.458 g)及DMF(3.2 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.350 g)。將其混合物於70℃攪拌1.5小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~50/50)精製，得到(1R*,4R*)-2,2-二氟-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)環戊基)胺甲酸第三丁酯(0.271 g)。 將所得化合物(0.270 g)、氯化氫(4 mol/L於1,4-二㗁烷)(1.5 mL)及1,4-二㗁烷(1.5 mL)之混合物，於室溫攪拌13小時，以DCM進行稀釋。對混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.209 g)。
參考例F-3~參考例F-4 取代參考例E-11，使用對應參考例，藉由與參考例F-2相同之方法，合成參考例F-3~參考例F-4。
參考例G-1 (1S,4R)-4-((二苯基亞甲基)胺基)環戊-2-烯-1-羧酸甲酯 將(1S,4R)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊-2-烯-1-羧酸甲酯(3.00 g)、氯化氫(4 mol/L 於1,4-二㗁烷)(31 mL)及甲醇(30 mL)之混合物，於室溫攪拌1小時，於減壓下濃縮。 將殘渣、二苯基甲亞胺(2.20 g)及DCM(24 mL)之混合物，於室溫攪拌24小時。將反應混合物過濾，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣添加二乙基醚，過濾混合物。將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(3.74 g)。
參考例G-2 (1R,3S)-3-((二苯基亞甲基)胺基)環戊烷-1-羧酸甲酯 將(1R,3S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.770 g)、氯化氫(4 mol/L 於1,4-二㗁烷)(8 mL)及1,4-二㗁烷(8 mL)之混合物，於室溫攪拌6小時，於減壓下濃縮。對殘渣添加甲苯，將其混合物於減壓下濃縮。 將殘渣、二苯基甲亞胺(0.545 g)及DCM(16 mL)之混合物，於室溫攪拌16小時。將反應混合物過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)精製，得到標題化合物(0.921 g)。
參考例G-3 (4R)-4-((二苯基亞甲基)胺基)-3,3-二氟環戊烷-1-羧酸甲酯 對(3R,4R)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環戊-1-烯-1-羧酸甲酯(1.36 g)及乙醇(20 mL)之混合物，於室溫添加10% Pd/C(0.408 g)。將其混合物於氫環境下以室溫攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾。將濾液於減壓下濃縮。 於殘渣、二乙酸碘苯(2.55 g)及DCM(21 mL)之混合物，於室溫添加AZADOL(0.081 g)，將其混合物於同溫度攪拌2小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~60/40)精製，得到(3R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯(1.06 g)。 對所得化合物(1.06 g)及1,2-二氯乙烷(15 mL)之混合物，於室溫添加Deoxo-Fluor(3.65 g)。將其混合物於60℃攪拌13小時，放冷至室溫。將反應混合物以DCM稀釋。將其混合物於冰冷下添加至飽和碳酸氫鈉水溶液，以DCM進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~60/40)精製，得到(4R)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環戊烷-1-羧酸甲酯(0.499 g)。 對所得化合物(0.499 g)、氯化氫(4 mol/L於1,4-二㗁烷)(8.93 mL)及甲醇(7.5 mL)之混合物，於室溫攪拌1小時，於減壓下濃縮。將殘渣以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)精製，得到(4R)-4-胺基-3,3-二氟環戊烷-1-羧酸甲酯(0.237 g)。 將所得化合物(0.224 g)、二苯基甲亞胺(0.227 g)及DCM(3 mL)之混合物，於室溫攪拌40小時。將反應混合物過濾，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣添加DCM，過濾其混合物。將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.337 g)。
參考例H-1 (1R,4R)-4-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)環戊-2-烯-1-羧酸甲酯 於氬環境下，對參考例G-1(2.26 g)、参考例D-9(2.22 g)及THF(23 mL)之混合物，於冰鹽浴下添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.11 mol/L於THF)(8 mL)。將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對混合物於冰鹽浴下添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.11 mol/L於THF)(2 mL)。將其混合物於同溫度攪拌15分鐘。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水及水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)精製，得到標題化合物(2.13 g)。
參考例H-2 (1R,4R)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)環戊-2-烯-1-羧酸甲酯 將參考例H-1(2.10 g)、6 mol/L鹽酸(2.06 mL)及甲醇(10 mL)之混合物，於室溫攪拌18小時。對反應混合物於冰冷下添加5 mol/L氫氧化鈉水溶液(3.3 mL)，接著添加Boc 2O(1.17 g)及THF(10 mL)之混合物。將其混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物於室溫添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(2.06 mL)，接著添加Boc 2O(0.450 g)及THF(2 mL)之混合物。將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加水及飽和食鹽水。對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~60/40)精製，得到標題化合物(1.72 g)。
參考例H-3 (1R,3S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸甲酯 對參考例H-2(1.71 g)、乙醇(8.5 mL)及THF(8.5 mL)之混合物，於冰冷下添加5%鉑碳(0.342 g)。將其混合物於氫環境下以室溫攪拌3小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~60/40)精製，得到標題化合物(1.63 g)。
參考例H-4 (1R,3S)-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸 將參考例H-3(0.057 g)、氯化氫(4 mol/L於1,4-dioxane)(0.5 mL)及1,4-二㗁烷(0.5 mL)之混合物，於40℃攪拌1.5小時，放冷至室溫。將反應混合物於減壓下濃縮。 對殘渣、TEA(0.039 g)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.022 g)，將其混合物於室溫攪拌15分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。 將殘渣、6 mol/L塩酸(0.5 mL)及1,4-二㗁烷(0.5 mL)之混合物，於80℃攪拌2小時、接著於室溫攪拌15小時。將反應混合物於100℃攪拌4小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.054 g)。
參考例H-5 (1R,3S)-3-胺基-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 將參考例H-3(0.210 g)、5 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.939 mL)及1,4-二㗁烷(4.2 mL)之混合物，於100℃攪拌6小時，放冷至室溫。於冰冷下，對反應混合物添加6 mol/L鹽酸(0.939 mL)、水及飽和食鹽水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。 於殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.062 g)、DIPEA(0.165 g)及DMF(2 mL)之混合物，於室溫添加(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-嗎啉基-三價碳陽離子六氟磷酸鹽(0.274 g)，將其混合物於同溫度攪拌18小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40~40/60)精製，得到(1S,3R)-3-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)環戊基)胺甲酸第三丁酯(0.136 g)。 將所得化合物(0.135 g)、氯化氫(4 mol/L於1,4-二㗁烷)(1 mL)及1,4-二㗁烷(1 mL)之混合物，於室溫攪拌18小時，於減壓下濃縮。對殘渣添加甲苯，將其混合物於減壓下濃縮。對殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將其混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.083 g)。
參考例H-6 (1R,3S)-1-(4-氯-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯 於氬環境下，對參考例G-2(0.060 g)、参考例D-13(0.060 g)及THF(1 mL)之混合物，於冰鹽浴下添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.1 mol/L於THF)(0.248 mL)。將其混合物於同溫度攪拌1小時。對混合物於冰鹽浴下添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.1 mol/L 於THF)(0.177 mL)。將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水及水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~50/50)精製，得到(1R,3S)-1-(4-氯-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-((二苯基亞甲基)胺基)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.037 g)。 將化合物(0.035 g)、2 mol/L鹽酸(0.331 mL)及THF(1 mL)之混合物，於室溫攪拌1小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。 對殘渣、TEA(0.020 g)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加甲磺醯氯(0.011 g)，將其混合物於室溫攪拌10分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.019 g)。
參考例H-7 (1R,4R)-4-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲氧基苄基)環戊-2-烯-1-羧酸甲酯 於氬環境下，對參考例G-1(0.493 g)、参考例D-11(0.505 g)及THF(7.3 mL)之混合物，於冰鹽浴下添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.11 mol/L於THF)(1.84 mL)。將其混合物於同溫度攪拌1小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水洗淨後，將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~40/60)精製，得到標題化合物(0.62 g)。
參考例H-8 (1R,4R)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲氧基苄基)-4-(甲基磺醯胺)環戊-2-烯-1-羧酸甲酯 於參考例H-7(0.620 g)及THF(6 mL)之混合物，以室溫添加2 mol/L鹽酸(1.78 mL)。將其混合物於同溫度攪拌1小時。對反應混合物添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(1.78 mL)。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣及DCM(6 mL)之混合物，於冰冷下添加TEA(0.241 g)及甲磺醯氯(0.204 g)，將其混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯/甲醇=50/50/0~0/100/0~0/88/12)精製，得到標題化合物(0.476 g)。
參考例H-9 取代參考例H-2，使用參考例H-8，藉由與參考例H-3相同之方法，合成參考例H-9。
參考例H-10 (1R,3S)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲氧基苄基)-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸 於參考例H-9(0.466 g)及1,4-二㗁烷(5 mL)之混合物，以室溫添加5 mol/L氫氧化鈉水溶液(2.13 mL)。將其混合物於100℃攪拌30分鐘，放冷至室溫。於冰冷下對反應混合物添加濃鹽酸(0.9 mL)。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.125 g)。
參考例I-1 (3aR,5R,6aS)-5-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-2-側氧基六氫-2H-環戊[d]㗁唑-5-羧酸甲酯 於氬環境下，對參考例G-1(2.80 g)、参考例D-2(2.57 g)及THF(42 mL)之混合物，於-78℃下添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.1 mol/L於THF)(16.5 mL)。將其混合物於同溫度攪拌1.5小時、接著於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~85/15)精製，得到(1R,4R)-4-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)環戊-2-烯-1-羧酸甲酯(2.35 g)。 將所得化合物(2.35 g)、2 mol/L鹽酸(7.17 mL)及THF(28 mL)之混合物，於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(9.56 mL)，接著添加Boc 2O(1.25 g)及THF(28 mL)之混合物。將其混合物於室溫攪拌20分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=90/10~50/50)精製，得到(1R,4R)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)環戊-2-烯-1-羧酸甲酯(2.04 g)。 對所得化合物(2.04 g)、THF(24 mL)及水(2.4 mL)之混合物，於室溫添加N-溴琥珀醯亞胺(1.11 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液。對其混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~30/70)精製，得到(3aR,5S,6R,6aR)-6-溴-5-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-2-側氧六氫-2H-環戊[d]㗁唑-5-羧酸甲酯(1.59g)。 於氬環境下，對所得化合物(1.59 g)、參(三甲基矽基)矽烷(1.32 g)、2,2’-偶氮雙丁腈(0.058 g)及甲苯(20 mL)之混合物，於90℃攪拌2小時。將反應混合物放冷至室溫，於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=30/70~0/100)精製，得到標題化合物(1.16 g)。
參考例I-2 (3aR,5R,6aS)-5-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-(甲氧磺醯基)-2-側氧基六氫-2H-環戊[d]㗁唑-5-羧酸甲酯 對參考例I-1(0.392 g)及THF(20 mL)之混合物，於-78℃下添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.1 mol/L於THF)(2.0 mL)。將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於-78℃添加甲磺醯氯(0.206 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於-78℃添加甲磺醯氯(0.132 g)，將其混合物於室溫攪拌20分鐘。對反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40)精製，得到標題化合物(0.364 g)。
参考例I-3 (1R,3S,4R)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-羥基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯 將參考例I-2(0.364 g)、碳酸銫(0.792 g)及甲醇(9 mL)之混合物，於室溫攪拌1小時，於減壓下濃縮。對殘渣添加DCM及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=30/70~20/80)精製，得到標題化合物(0.244 g)。
参考例I-4 (1R,3R,4R)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-羥基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯 於氬環境下，將參考例I-3(0.244 g)、4-硝基苯甲酸(0.231 g)、三苯基膦(0.363 g)及THF(5 mL)之混合物，於冰冷下添加偶氮二羧酸二異丙基(1.9 mol/L於甲苯)(0.728 mL)。將其混合物於室溫攪拌1小時，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40~50/50)精製，得到4-硝基苯甲酸(1R,2R,4R)-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-(甲氧基羰基)-2-(甲基磺醯胺)環戊基酯(0.299 g)。 對所得化合物(0.287 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.501 mL)、甲醇 (5 mL)及THF(6 mL)之混合物，於室溫攪拌1小時，於減壓下濃縮。對殘渣添加DCM及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40~0/100)精製，接著以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40~20/80)精製，得到標題化合物(0.140 g)。
参考例I-5 4-硝基苯甲酸(1R,2R,4R)-2-胺基-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-(甲基羰基)環戊酯鹽酸鹽 對參考例I-1(1.16 g)、DMAP(0.038 g)、TEA(0.915 g)及THF(14 mL)之混合物，於室溫添加Boc 2O(0.818 g)。將其混合物於同溫度攪拌30分鐘，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)精製，得到(3aR,5R,6aS)-5-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-2-側氧四氫-2H-環戊[d]㗁唑-3,5(3aH)-二羧酸5-甲基3-(第三丁基)(1.38 g)。 將所得化合物(1.38 g)、碳酸銫(3.05 g)及甲醇(28 mL)之混合物，於室溫攪拌1小時。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(4.69 mL)及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~0/100)精製，得到(1R,3R,4S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-羥基環戊烷-1-羧酸甲酯(0.910 g)。 將所得化合物(0.910 g)、4-硝基苯甲酸(0.819 g)、三苯基膦(1.29 g)及THF(10 mL)之混合物，於室溫添加偶氮二羧酸二異丙基(1.9 mol/L於甲苯)(2.58 mL)。將其混合物於同溫度攪拌1小時，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)精製，得到4-硝基苯甲酸(1R,2R,4R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-(甲氧基羰基)環戊基酯(0.770 g)。 將所得化合物(0.353 g)及氯化氫(4 mol/L於1,4二㗁烷)(3 mL)之混合物，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.315 g)。
参考例I-6 (1R,3R,4R)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-羥基-4-((1-甲基乙基)磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯 對參考例I-5(0.100 g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(0.051 g)及DCM(2 mL)之混合物，於室溫添加異丙基磺醯氯(0.024 g)，將其混合物於同溫度攪拌1小時。對反應混合物於室溫添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(0.152 g)及異丙基磺醯氯(0.071 g)，將其混合物於同溫度攪拌2小時。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。 對殘渣及甲醇(2 mL)之混合物，於室溫添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.111 mL)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.032 g)。
參考例I-7 (1R,3R,4R)-3-(乙基磺醯胺)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-羥基環戊烷-1-羧酸甲酯 於參考例I-5(0.500 g)、TEA(0.168 g)及DCM(7 mL)之混合物，於冰冷下添加乙磺醯氯(0.107 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。 對殘渣及甲醇(7 mL)之混合物，於冰冷下添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.553 mL)，將其混合物於同溫度攪拌20分鐘。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及水。對混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~30/70)精製，得到標題化合物(0.191 g)。
參考例I-8 取代異丙基磺醯氯，使用環丙烷磺醯氯，藉由與參考例I-6相同之方法，合成參考例I-8。
參考例I-9 取代參考例D-2，使用參考例D-12，藉由與參考例I-1相同之方法，合成參考例I-9。
參考例I-10 取代參考例I-1及甲烷磺醯氯，分別使用參考例I-9及乙烷磺醯氯，藉由與參考例I-2相同之方法，合成參考例I-10。
參考例I-11 取代參考例I-2，使用參考例I-10，藉由與參考例I-3相同之方法，合成參考例I-11。
參考例I-12 取代參考例I-3，使用參考例I-11，藉由與參考例I-4相同之方法，合成參考例I-12。
參考例I-13 取代參考例D-2，使用參考例D-13，藉由與參考例I-1相同之方法，合成參考例I-13。
參考例I-14 取代參考例I-1，使用參考例I-13，藉由與參考例I-2相同之方法，合成參考例I-14。
參考例I-15 取代參考例I-1及甲烷磺醯氯，使用參考例I-13及乙烷磺醯氯，藉由與參考例I-2相同之方法，合成參考例I-15。
參考例I-16~參考例I-17 取代參考例I-2，使用對應之參考例，藉由與參考例I-3相同之方法，合成參考例I-16~參考例I-17。
參考例I-18~參考例I-19 取代參考例I-3，使用對應之參考例，藉由與參考例I-4相同之方法，合成參考例I-18~參考例I-19。
參考例I-20 (3aR,5R,6aS)-5-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-2-側氧六氫-2H-環戊[d]㗁唑-5-羧酸甲酯 對參考例H-2(0.550 g)、THF(5 mL)及水(0.5 mL)之混合物，於室溫添加N-溴琥珀醯亞胺(0.286 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液。將其混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~30/70)精製，得到(3aR,5S,6R,6aR)-6-溴-5-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-2-側氧六氫-2H-環戊[d]㗁唑-5-羧酸甲酯(0.421 g)。 於氬環境下，將所得化合物(0.421 g)、參(三甲基矽基)矽烷(0.335 g)、2,2’-偶氮雙異丁腈(0.015 g)及甲苯(9 mL)之混合物，於90℃攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)精製，得到標題化合物(0.117 g)。
參考例I-21 取代參考例I-1，使用參考例I-20，藉由與參考例I-2相同之方法，合成參考例I-21。
參考例I-22 取代參考例I-2，使用參考例I-21，藉由與參考例I-3相同之方法，合成參考例I-22。
參考例I-23 (1R,3S,4R)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-甲氧基-4-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯 於氬環境下，於參考例I-3(0.110 g)、咪唑(0.032 g)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加第三丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.094 g)，將其混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物添加至水中，以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~60/40)精製，得到(1R,3S,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.087 g)。 對所得化合物(0.087 g)、碳酸鉀(0.067 g)、碘化四丁基銨(0.012 g)及DMF(1 mL)之混合物，於室溫添加4-甲氧基氯化苄基(0.038 g)。將其混合物於80℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水，將其混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)精製，得到(1R,3S,4R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.066 g)。 將所得化合物(0.066 g)、四甲基氟化銨(1 mol/L於THF)(0.12 mL)及THF(1 mL)之混合物，於室溫攪拌5小時，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~60/40)精製，得到(1R,3S,4R)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-羥基-4-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.041 g)。 對所得化合物(0.041 g)、碘化甲基(0.054 g)及THF(0.5 mL)之混合物，於冰冷下添加氫氧化鈉(約60％於礦物油)(0.009 g)，將其混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物添加至水中，以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~67/33)精製，得到標題化合物(0.021 g)。
參考例I-24 取代參考例I-3，使用參考例I-4，藉由與參考例I-23相同之方法，合成參考例I-24。
參考例J-1 (1R,4R)-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-3,3-二氟-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯 於氬環境下，對參考例G-3(0.337 g)及THF(5 mL)之混合物，於-78℃添加LDA(1.09 mol/L 於THF/正己烷)(1.35 mL)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘，對反應混合物於-78℃添加參考例D-1(0.338 g)。將其混合物於同溫度攪拌10分鐘、接著於室溫攪拌40分鐘。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 將殘渣、氯化氫(4 mol/L於1,4-二㗁烷)(2.45 mL)及甲醇(5 mL)之混合物，於室溫攪拌1小時，於減壓下濃縮。將殘渣以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~90/10)精製，以與(1S,4R)-異構物之混合物的型式得到(1R,4R)-4-胺基-1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-3,3-二氟環戊烷-1-羧酸甲酯(0.154 g)。 對所得化合物(0.154 g)、TEA(0.073 g)及DCM(2.3 mL)之混合物，於冰冷下添加甲烷磺醯氯(0.062 g)，將其混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物加入至水中，以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~40/60)精製，以(1S,4R)-異構物之混合物的型式得到標題化合物(0.153 g)。
參考例J-2 (1R,4R)-1-(3-氯苄基)-3,3-二氟-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯 於氬環境下，對參考例G-3(0.206 g)及THF(6 mL)之混合物，於-40℃添加LDA(1.09 mol/L 於THF/正己烷)(0.826 mL)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘，對反應混合物於-40℃添加1-(溴甲基)-3-氯苯(0.129 g)。將其混合物於同溫度攪拌10分鐘、接著於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物添加至飽和氯化銨水溶液中，以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~90/10)精製，得到以(1S,4R)-異構物之混合物的型式得到(1R,4R)-1-(3-氯苄基)-4-((二苯基亞甲基)胺基)-3,3-二氟環戊烷-1-羧酸甲酯(0.185 g)。 將所得化合物(0.185 g)、氯化氫(4 mol/L於1,4-二㗁烷)(4.94 mL)及DCM(1 mL)之混合物，於室溫攪拌3小時，於減壓下濃縮。 對殘渣、TEA(0.160 g)及DCM(1 mL)之混合物，於室溫添加甲烷磺醯氯(0.136 g)。將其混合物於同溫度攪拌1小時，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~50/50)精製，以與(1S,4R)-異構物之混合物的型式得到標題化合物(0.101 g)。
參考例J-3 (1R,4R)-3,3-二氟-4-(甲基磺醯胺)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸甲酯 將參考例J-2(0.018 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.036 g)、乙酸鉀(0.014 g)、Pd 2(dba) 3(2.2 mg)、Xphos(4.5 mg)及1,4-二㗁烷(0.5 mL)之混合物，於微波照射下以110℃攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0～0/100)精製，以(1S,4R)-異構物之混合物的型式得到標題化合物(0.025 g)。
於以下表中表示參考例之構造式。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14] 表中之參考例A-1至F4之立體化學之表記係表示相對配置。
實施例1 (1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-N-乙基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例A-2(0.006 g)、乙基胺鹽酸鹽(0.003 g)、DIPEA(0.010 g)及DMF(2 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.007 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加水及乙酸乙酯。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=40/60~0/100)精製，得到標題化合物(0.006 g)。
實施例2 (1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例A-2(0.015 g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.008 g)、DIPEA(0.016 g)、1-羥基苯并三唑單水合物(0.009 g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.012 g)及DMF(0.5 mL)之混合物，於50℃攪拌24小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.013 g)。
實施例3 (1R*,3S*)-1-((2’,6-二氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例B-14(0.015 g)、2-氟苯基硼酸(0.010 g)、磷酸三鉀(0.024 g)、Xphos Pd G3(3.2 mg)、1,2-二甲氧基乙烷(0.25 mL)及水(0.25 mL)的混合物，於微波照射下以80℃攪拌30分鐘。將反應混合物加入至飽和氯化銨水溶液中。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。對殘渣添加乙酸乙酯。將混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)精製，得到標題化合物(0.016 g)。
實施例4~實施例5 取代2-氟苯基硼酸，使用對應試劑，藉由與實施例3相同之方法，合成實施例4~實施例5。
實施例6 (1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-3-((N-甲基胺磺醯基)胺基)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例A-4(0.014 g)、DIPEA(0.030 g)及DCM(2 mL)之混合物，於室溫添加N-甲基胺磺醯氯(0.005 mL)，將其混合物於同溫度攪拌1小時。對反應混合物添加水及DCM。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.016 g)。
實施例7 N-((1S*,3R*)-3-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-(異㗁唑啶-2-羰基)環戊基)甲烷磺醯胺 對參考例A-2(0.015 g)及DCM(1 mL)之混合物，於室溫添加草醯氯(0.016 g)及DMF(4.7 mg)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加異㗁唑啶鹽酸鹽(0.022 g)及DIPEA(0.104 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=20/80~0/100)精製，得到標題化合物(0.013 g)。
實施例8~實施例9 取代異㗁唑啶鹽酸鹽，使用對應試劑，藉由與實施例7相同之方法，合成實施例8~實施例9。
實施例10 (1R*,3S*)-1-((2’-氰基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例B-4(0.019 g)、2-溴苯腈(0.011 g)、碳酸鉀(0.017 g)、Pd(PPh 3) 4(0.005 g)、甲苯(1 mg)、乙醇(0.5 mL)及水(0.25 mL)的混合物，於微波照射下以120℃攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.013 g)。
實施例11 取代2-溴苯腈，使用2-溴苯酚，藉由與實施例10相同之方法，合成實施例11。
實施例12 (1R*,3S*)-1-(3-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例B-4(0.010 g)、2-溴5-氟吡啶(0.006 g)、碳酸鈉(0.007 g)、Pd(dppf)Cl 2(2.0 mg)、1,4-二㗁烷(0.25 mL)、乙醇(0.125 mL)及水(0.125 mL)之混合物，於微波照射下以100℃攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.007 g)。
實施例13~實施例14 取代2-溴5-氟吡啶，使用對應試劑，藉由與實施例12相同之方法，合成實施例13~實施例14。
實施例15 (1R*,3S*)-1-(3-(5-氯嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例B-4(0.052 g)、2-溴5-氯吡啶(0.043 g)、碳酸鈉(0.036 g)、Pd(dppf)Cl 2DCM加成物(0.009 g)、1,4-二㗁烷(0.5 mL)、乙醇(0.25 mL)及水(0.25 mL)之混合物，於微波照射下以90℃攪拌1小時。將反應混合物添加至飽和氯化銨水溶液中。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~40/60)精製，得到標題化合物(0.050 g)。
實施例16~實施例20 取代2-溴-5-氯嘧啶，使用對應試劑，藉由與實施例15相同之方法，合成實施例16~實施例20。
實施例21 (1R*,3S*)-1-(3-(5-(二甲基胺基)嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將實施例15(0.010 g)、9.5 mol/L二甲基胺水溶液(0.005 mL)、Pd(dba) 2(0.6 mg)、第三丁氧鈉(0.006 g)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯(0.5 mg)及1,4-二㗁烷(0.5 mL)之混合物，於微波照射下以110℃攪拌2小時。將反應混合物添加至水中，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)精製，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=70/30~10/90)精製，得到標題化合物(2.4 mg)。
實施例22~實施例26 取代參考例B-4及2-溴-5-氯嘧啶，使用對應之參考例及試劑，藉由與實施例15相同之方法，合成實施例22~實施例26。
實施例27 (1R*,3S*)-1-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例B-3(0.034 g)、2H-1,2,3-三唑(0.019 g)、磷酸三鉀(0.096 g)、Pd 2(dba) 3氯仿加成物(0.019 g)、Me4tBuXPhos(0.017 g)及甲苯(2 mL)之混合物，於微波照射下以140℃攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=70/30~10/90)精製，得到標題化合物(2.0 mg)。
實施例28 (1R*,3S*)-N-乙基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例C-1(0.035 g)、N-甲基乙基胺(0.022 g)、HATU(0.046 g)、DIPEA(0.060 g)及NMP(0.6 mL)之混合物，於微波照射下以90℃攪拌1小時。將反應混合物添加至1 mol/L鹽酸中，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)精製，得到標題化合物(0.032 g)。
實施例29 (1R*,3S*)-N-甲氧基-3-(甲基磺醯胺)-1-(3-嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例C-1(0.008 g)、DMF(0.009 g)及DCM(0.5 mL)之混合物，於室溫添加草醯氯(0.006 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加甲氧基胺鹽酸鹽(0.012 g)、DIPEA(0.056 g)及DCM(0.5 mL)之混合物。將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：乙酸乙酯/甲醇=100/0~80/20)精製，得到標題化合物(0.006 g)。
實施例30 (1R*,3S*)-N-羥基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)-1-(3-嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例C-1(0.015 g)、DMF(0.009 g)及DCM(0.5 mL)之混合物，於室溫添加草醯氯(0.011 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加N-甲基羥基胺鹽酸鹽(0.024 g)、DIPEA(0.104 g)及DCM(0.5 mL)之混合物。將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(1 mL)。將其混合物於室溫攪拌5分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：乙酸乙酯/甲醇=100/0~95/5)精製，得到標題化合物(1.3 mg)。
實施例31 (1R*,3S*)-N-甲氧基-N-甲基-3-((1-甲基環丙烷)-1-磺醯胺)-1-(3-嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例C-2(0.006 g)、DIPEA(0.012 g)及DCM(2 mL)之混合物，於室溫添加1-甲基環丙烷-1-磺醯氯(0.010 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加DIPEA(0.082 g)及1-甲基環丙烷-1-磺醯氯(0.048 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=30/70~0/100)精製，接著以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=30/70~0/100)精製，得到標題化合物(1.0 mg)。
實施例32 (1R*,3R*,4R*)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基磺醯胺)-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例E-8(0.053 g)、TEA(0.017 g)、乙醇(0.5 mL)及THF(0.5 mL)之混合物，於冰冷下添加10% Pd/C(0.011 g)。將其混合物於氫環境下以室溫攪拌2.5小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。 對殘渣、TEA(0.035 g)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加甲烷磺醯氯(0.020 g)，將其混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加水及飽和食鹽水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯/甲醇=50/50/0~0/100/0~0/90/10)精製，得到標題化合物(0.035 g)。
實施例33 取代參考例E-8，使用參考例E-5，藉由與實施例32相同之方法，合成實施例33。
實施例34 (1R*,3R*,4S*)-3-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-氟-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 將參考例E-19(0.013 g)、二甲基胺磺醯氯(0.270 g)、DMAP(0.012 g)及DIPEA(0.012 g)之混合物，於60℃攪拌5小時。將反應混合物放冷至室溫後，添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=40/60)精製，得到標題化合物(0.008 g)。
實施例35 (1R*,3R*,4S*)-3-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 對參考例E-13(0.022 g)、乙醇(0.5 mL)及THF(0.5 mL)之混合物，於冰冷下添加10% Pd/C(0.004 g)。將其混合物於氫環境下於室溫攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。 將殘渣、二甲基胺磺醯氯(0.405 g)、DMAP(0.020 g)及DIPEA(0.021 g)之混合物，於60℃攪拌3小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水、飽和食鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液。對混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~20/80)精製，得到標題化合物(0.008 g)。
實施例36 (1R*,3R*,4S*)-3-(乙基磺醯胺)-4-氟-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 於氬環境下，對參考例E-19(0.067 g)及吡啶(1 mL)之混合物，於室溫添加乙烷磺醯氯(0.065 g)，將其混合物於同溫度攪拌6小時。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。對殘渣添加甲苯，將混合物於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~40/60)精製，得到標題化合物(0.039 g)。
實施例37 (1R*,3S*,4R*)-3-氟-1-(2-氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 於氬環境下，對參考例E-25(0.051 g)、TEA(0.052 g)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加甲烷磺醯氯(0.044 g)，將其混合物於室溫攪拌15分鐘。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40)精製，接著以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50)精製，得到標題化合物(0.042 g)。
實施例38 (1R*,3S*,4R*)-3-氟-1-(2-氟-5-(嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-4-((三氟甲基)磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 於氬環境下，對參考例E-31(0.015 g)、TEA(0.008 g)及DCM(0.4 mL)之混合物，於冰冷下添加三氟甲烷磺醯氯(0.010 g)及DCM(0.05 mL)之混合物，將其混合物於同溫度攪拌20分鐘。對反應混合物於冰冷下添加TEA(0.008 g)，接著添加三氟甲磺醯氯(0.010 g)及DCM(0.05 mL)之混合物。將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於冰冷下添加TEA(0.020 g)，接著添加三氟甲烷磺醯氯(0.027 g)及DCM(0.05 mL)之混合物。將其混合物於同溫度攪拌20分鐘。於冰冷下對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~50/50)精製，得到標題化合物(0.003 g)。
實施例39 (1R*,3S*,4R*)-3-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-羥基苄基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例E-34(0.010 g)、6 mol/L鹽酸(0.1 mL)及1,4-二㗁烷(0.5 mL)之混合物於100℃攪拌5小時，接著於室溫攪拌18小時。對反應混合物於室溫添加濃鹽酸(0.1 mL)，將其混合物於100℃攪拌4小時，放冷至室溫。對反應混合物於室溫添加濃鹽酸(0.1 mL)及1,4-二㗁烷(0.5 mL)，將其混合物以100℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其成為鹼性。將其混合物以DCM先淨。對水層添加2 mol/L鹽酸，調整為pH=1～2。將其混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.007 g)、DIPEA(0.012 g)及DMF(0.3 ml)之混合物，於室溫添加HATU(0.009 g)。將其混合物於70℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40~20/80)精製。對所得目標物添加乙酸乙酯及2 mol/L鹽酸，將其混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.006 g)。
實施例40 (1R*,4R*)-3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基磺醯胺)-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例F-1(0.043 g)、乙醇(0.5 mL)及THF(0.5 mL)之混合物，於冰冷下添加10% Pd/C(0.009 g)。將其混合物於氫環境下於室溫攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。 對殘渣、TEA(0.022 g)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加甲烷磺醯氯(0.012 g)，將其混合物於室溫攪拌15分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.011 g)。
實施例41 取代參考例E-19，使用參考例F-2，藉由與實施例34相同之方法，合成實施例41。
實施例42~實施例43 取代參考例E-25，使用對應參考例，藉由與實施例37相同之方法，合成實施例42~實施例43。
實施例44 (1R*,3R*,4R*)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N,3-二甲基-4-(甲磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例E-36(0.018 g)、6 mol/L鹽酸(1 mL)及1,4-二㗁烷(1 mL)之混合物，於100℃攪拌8小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、DMF(0.3 mg)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加草醯氯(0.008 g)，將其混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣及DCM(0.5 mL)之混合物，於冰冷下添加至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.008 g)、DIPEA(0.016 g)及DCM(0.5 mL)之混合物。將其混合物於室溫攪拌15分鐘，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~70/30)精製，得到標題化合物(0.008 g)。
實施例45 (1R*,3S*,4R*)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N,3-二甲基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例E-38(0.245 g)、6 mol/L鹽酸(4 mL)及1,4-二㗁烷(4 mL)之混合物，於100℃攪拌8小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣(0.051 g)、DMF(0.9 mg)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加草醯氯(0.048 g)，將其混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣及DCM(0.5 mL)之混合物於冰冷下添加至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.024 g)、DIPEA(0.113 g)及DCM(0.5 mL)之混合物中。將其混合物於室溫攪拌15分鐘，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~70/30)精製，得到標題化合物(0.036 g)。
實施例46~實施例47 N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺(實施例46、第一波峰) N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺(實施例47、第二波峰) 將參考例B-4(0.305 g)、2-溴嘧啶(0.208 g)、碳酸鈉(0.208 g)、Pd(dppf)Cl 2DCM加成物(0.053 g)、1,4-二㗁烷(5 mL)、乙醇(2.5 mL)及水(2.5 mL)之混合物，於微波照射下以90℃攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0～0/100)精製，接著以掌性製備管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙醇=50/50)精製，得到第一波峰之實施例46(0.060 g)、第二波峰之實施例47(0.056 g)。
實施例48 (1R,3S)-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例H-4(0.151 g)、DMF(2.7 mg)及DCM(1.5 mL)之混合物，於冰冷下添加草醯氯(0.070 g)。將其混合物於室溫攪拌45分鐘，於減壓下濃縮。將殘渣及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.071 g)、DIPEA(0.142 g)及DCM(1 mL)之混合物中。將其混合物於室溫攪拌一晚。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.066 g)。
實施例49 (1R,3S)-1-(4-氯-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)- N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例H-6(0.019 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.215 mL)及1,4-二㗁烷(1 mL)之混合物，於80℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(0.236 mL)及飽和食鹽水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。 將殘渣、DIPEA(0.028 g)、HATU(0.021 g)及DMF(1 mL)之混合物，於60℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物於室溫添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.017 g)。將其混合物於70℃攪拌2小時，接著於室溫攪拌22小時。對反應混合物添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以Method A(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=90/10~10/90)精製，得到標題化合物(0.004 g)。
實施例50 (1R,3S)-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-((氟甲基)磺醯胺)-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 於氬環境下，對參考例H-5(0.014 g)、TEA(0.008 g)及DCM(0.4 mL)之混合物，於冰冷下添加氟甲烷磺醯氯(0.007 g)，將其混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40~50/50)精製，得到標題化合物(0.010 g)。
實施例51 (1R,3S)-3-((二氟甲基)磺醯胺)-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)- N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 於氬環境下，對參考例H-5(0.017 g)、吡啶(0.018 g)及MeCN(1 mL)之混合物，於冰冷下添加二氟甲烷磺醯氯(0.008 g)，將其混合物於室溫攪拌17小時。對反應混合物於冰冷下添加二氟甲烷磺醯氯(0.008 g)，將其混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40~50/50)精製，得到標題化合物(0.004 g)。
實施例52 (1R,3S)-3-(乙基磺醯胺)-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 於氬環境下，對參考例H-5(0.032 g)及吡啶(0.8 mL)之混合物，於冰冷下添加乙烷磺醯氯(0.033 g)，將其混合物於室溫攪拌2.5小時。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。對殘渣添加甲苯，將混合物於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~40/60)精製，得到標題化合物(0.011 g)。
實施例53 (1R,3S)-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(乙烯基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 於氬環境下，對參考例H-5(0.016 g)、TEA(0.009 g)及DCM(0.4 mL)之混合物，於冰冷下添加2-氟乙烷-1-磺醯氯(0.009 g)，將其混合物於室溫攪拌2.5小時。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=60/40~40/60)精製，得到標題化合物(0.005 g)。
實施例54 (1R,3S)-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(氧呾-3-磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 於氬環境下，對參考例H-5(0.022 g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(0.036 g)及DCM(0.5 mL)之混合物，於冰冷下添加氧呾-3-磺醯氯(0.018 g)，將其混合物於室溫攪拌50分鐘。對反應混合物於室溫添加氧呾-3-磺醯氯(0.018 g)，將其混合物於同溫度攪拌25分鐘。對反應混合物於室溫添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(0.018 g)及氧呾-3-磺醯氯(0.018 g)，將其混合物於同溫度攪拌15分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~60/40)精製，得到標題化合物(0.007 g)。
實施例55 (1R,3S)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-羥基苄基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例H-10(0.050 g)及DCM(1 mL)之混合物，於-78℃添加三溴化硼(1 mol/L於DCM)(0.236 mL)，將其混合物於同溫度攪拌1小時。對混合物於同溫度添加水，將其混合物於室溫攪拌10分鐘。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.018 g)、DIPEA(0.030 g)及DMF(1 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.019 g)，將其混合物於70℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯/甲醇=50/50/0~0/100/0~0/80/20)精製，得到標題化合物(0.002 g)。
實施例56 (1R,3S)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲氧基苄基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例H-10(0.010 g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.009 g)、DIPEA(0.015 g)及DMF(1 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.010 g)。將其混合物於同溫度攪拌1小時，接著於70℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯/甲醇=50/50/0~0/100/0~0/80/20)精製，得到標題化合物(0.010 g)。
實施例57 (1R,3S,4R)-3-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例I-4(0.201 g)及DCM(10 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.158 g)。將其混合物於同溫度攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌2小時。對反應混合物於室溫添加Deoxo-Fluor(0.158 g)。將其混合物於同溫度攪拌15小時。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~0/100)精製，得到(1R,3S,4R)-3-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.145 g)。 將所得化合物(0.145 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.852 mL)及2-丙醇(4 mL)之混合物，於70℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(0.937 mL)。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.100 g)、DIPEA(0.308 g)及DMF(2 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.143 g)。將其混合物於70℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣依序以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)、矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=40/60)、APS管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=40/60)及ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=90/10~10/90)精製，得到標題化合物(0.042 g)。
實施例58 (1R,3S,4R)-3-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-4-((1-甲基乙基)磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例I-6(0.032 g)及DCM(2 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.024 g)。將其混合物於同溫度攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌1小時。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)精製，得到(1R,3S,4R)-3-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-((1-甲基乙基)磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.020 g)。 將所得化合物(0.020 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.110 mL)及2-丙醇(2 mL)之混合物，於70℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(0.121 mL)。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.013 g)、DIPEA(0.040 g)及DMF(2 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.018 g)。將其混合物於70℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~30/70)精製，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=70/30~10/90)精製，得到標題化合物(0.010 g)。
實施例59 (1R,3R,4S)-3-(乙基磺醯胺)-4-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 對參考例I-7(0.191 g)、吡啶(0.104 g)及DCM(4 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.145 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌20小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)精製，得到(1R,3R,4S)-3-(乙基磺醯胺)-4-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.168 g)。 將所得化合物(0.168 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.437 mL)及2-丙醇(4 mL)之混合物，於70℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.128 g)、DIPEA(0.282 g)及DMF(4 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.183 g)。將其混合物以80℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~20/80)，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=70/30~10/90)精製，得到標題化合物(0.041 g)。
實施例60 (1R,3R,4S)-3-(環丙烷磺醯胺)-4-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)- N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 對參考例I-8(0.027 g)、吡啶(0.014 g)及DCM(2 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.020 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌17小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~50/50)精製，得到(1R,3R,4S)-3-(環丙烷磺醯胺)-4-氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.023 g)。 將所得化合物(0.023 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.060 mL)及2-丙醇(2 mL)之混合物，於70℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.018 g)、DIPEA(0.039 g)及DMF(2 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.025 g)。將其混合物於80℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~20/80)精製，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=70/30~10/90)精製，得到標題化合物(0.005 g)。
實施例61 (1R,3R,4S)-3-(乙基磺醯胺)-4-氟-1-(2-氟-5-(嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 對參考例I-12(0.169 g)、嘧啶(0.078 g)及DCM(7 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.109 g)。將其混合物於同溫度攪拌5分鐘，接著於室溫攪拌3小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)精製，得到(1R,3R,4S)-1-(5-(5-溴嘧啶-2-基)-2-氟苄基)-3-(乙基磺醯胺)-4-氟環戊烷-1-羧酸甲酯(0.126 g)。 將所得化合物(0.126 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.327 mL)及2-丙醇(4 mL)之混合物，於70℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.096 g)、DIPEA(0.211 g)及DMF(4 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.137 g)。將其混合物於100℃で攪拌1.5小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~30/70)精製，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=70/30~10/90)精製，得到(1R,3R,4S)-1-(5-(5-溴嘧啶-2-基)-2-氟苄基)-3-(乙基磺醯胺)-4-氟-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺(0.081 g)。 將所得化合物(0.073 g)、TEA(0.020 g)、乙醇(1.5 mL)、THF(1.5mL)及10% Pd/C(0.014 g)之混合物，於氫環境下於室溫攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=70/30~0/100)精製，得到標題化合物(0.055 g)。
實施例62 (1R,3S,4R)-1-(4-氯-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例I-18(0.237 g)、吡啶(0.098 g)及DCM(7.6 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.137 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌1小時。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~50/50)精製，得到(1R,3S,4R)-1-(4-氯-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-氟-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.091 g)。 將所得化合物(0.091 g)、5 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.394 mL)及1,4-二㗁烷(2 mL)之混合物，於80℃攪拌1.5小時，放冷至室溫。對反應混合物添加6 mol/L鹽酸(0.394 mL)。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.058 g)、DIPEA(0.172 g)及DMF(2 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.083 g)。將其混合物於100℃攪拌1.5小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)精製，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=90/10~10/90)精製，得到標題化合物(0.033 g)。
實施例63 (1R,3R,4S)-1-(4-氯-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-(乙基磺醯胺)-4-氟-N-甲氧基-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺 對參考例I-19(0.251 g)、吡啶(0.126 g)及DCM(2.5 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.177 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~50/50)精製，得到(1R,3R,4S)-1-(4-氯-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-3-(乙基磺醯胺)-4-氟環戊烷-1-羧酸甲酯(0.200 g)。 對所得化合物(0.200 g)、5 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.571 mL)及1,4-二㗁烷(2 mL)之混合物，於80℃攪拌1.5小時，放冷至室溫。對反應混合物添加6 mol/L鹽酸(0.571 mL)。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.083 g)、DIPEA(0.184 g)及DMF(3 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.119 g)。將其混合物於100℃攪拌1.5小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)精製，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=90/10~10/90)精製，得到標題化合物(0.060 g)。
實施例64 (1R,3R,4R)-3-氟-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例I-22(0.033 g)、吡啶(0.017 g)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加Deoxo-Fluor(0.024 g)，將其混合物於室溫攪拌3小時。對將反應混合物於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~40/60)精製，得到(1R,3R,4R)-3-氟-1-(4-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺(0.023 g)。 將所得化合物(0.023 g)、6 mol/L鹽酸(1 mL)及1,4-二㗁烷(1 mL)之混合物，於100℃攪拌8小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、DMF(0.4 mg)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加草醯氯(0.010 g)，將其混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣及DCM(0.5 mL)之混合物，於冰冷下添加至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.010 g)、DIPEA(0.020 g)及DCM(0.5 mL)之混合物中。將其混合物於室溫攪拌15分鐘，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~70/30)精製，得到標題化合物(0.011 g)。
實施例65 (1R,4R)-3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基磺醯胺)-1-(3-(嘧啶-2-基)苄基)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例J-1(0.153 g)、TEA(0.031 g)及乙醇(3 mL)之混合物，於室溫添加10% Pd/C(0.046 g)。將其混合物於氫環境下於同溫度攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM，將其混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 將殘渣、5 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.310 mL)、THF(0.5 mL)及甲醇(1 mL)之混合物，於微波照射下以110℃攪拌1小時。對反應混合物添加6 mol/L鹽酸(0.259 mL)及水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 將殘渣、DIPEA(0.201 g)、HATU(0.154 g)及NMP(3 mL)之混合物，於微波照射下以90℃攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.121 g)及DIPEA(0.201 g)，將其混合物於微波照射下以90℃攪拌1小時。對反應混合物於室溫添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.121 g)及DIPEA(0.161 g)，將其混合物微波照射下以90℃攪拌1小時。將反應混合物添加至水中，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)精製，接著以ODS管柱層析(洗提溶媒：水/MeCN=70/30~10/90)精製，得到標題化合物(0.020 g)。
實施例66 (1R,4R)-3,3-二氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例J-3(0.665 g)、2-溴-5-氟嘧啶(0.497 g)、碳酸鈉(0.447 g)、Pd(dppf)Cl 2DCM加成物(0.115 g)、1,4-二㗁烷(5 mL)、乙醇(2.5 mL)及水(2.5 mL)之混合物，於微波照射下於90℃攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~50/50)精製，以與(1S,4R)-異構物之混合物的型式得到(1R,4R)-3,3-二氟-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧酸甲酯(0.703 g)。 對所得化合物(0.703 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(3.57 mL)及2-丙醇(20 mL)之混合物，於60℃攪拌1小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(3.96 mL)、水及飽和食鹽水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 將殘渣、DIPEA(1.05 g)、HATU(0.805 g)及DMF(1 mL)之混合物，於60℃攪拌40分鐘。對反應混合物於室溫添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.635 g)。將其混合物以60℃攪拌40分鐘，放冷至室溫。將反應混合物添加至水中，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)精製，接著以掌性製備管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙醇=70/30)精製，得到標題化合物(0.124 g)。
實施例67 (1R,3S,4R)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N,3-甲氧基-N-甲基-4-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例I-23(0.021 g)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.190 mL)、THF(0.5 mL)及2-丙醇(0.5 mL)之混合物，於60℃攪拌2小時，放冷至室溫。對反應混合物添加2 mol/L鹽酸(0.228 mL)、水及飽和食鹽水。將混合物以DCM進行萃取。將萃取液藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。 對殘渣、DMF(0.2 mg)及DCM(1 mL)之混合物，於冰冷下添加草醯氯(0.006 g)，將其混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣及DCM(0.5 mL)之混合物，於冰冷下添加至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.006 g)、DIPEA(0.012 g)及DCM(0.5 mL)之混合物中。將其混合物於室溫攪拌15分鐘，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0～70/30)精製，得到(1R,3S,4R)-1-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N,3-甲氧基-4-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺)-N-甲基環戊烷-1-羧醯胺(0.013 g)。 將所得化合物(0.013 g)、三乙基矽烷(0.008 g)、TFA(1.5 mL)及DCM(0.5 mL)之混合物，於40℃攪拌30分鐘。將反應混合物放冷至室溫後，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=100/0~20/80)精製，得到標題化合物(0.009 g)。
實施例68 取代參考例I-23，使用參考例I-24，藉由與實施例67相同的方法，合成實施例68。
實施例69~實施例70 取代乙基胺鹽酸鹽，使用對應試劑，藉由與實施例1相同的方法，合成實施例69~實施例70。
實施例71 N-((1S*,3R*)-3-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基)環戊基)甲烷磺醯胺 對參考例A-2(0.011 g)及DCM(1 mL)之混合物，於室溫添加草醯氯(0.007 g)及DMF(4.7 mg)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加2-(三氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽(0.010 g)及DIPEA(0.074 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)精製，得到標題化合物(0.007 g)。
實施例72 (1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 對參考例A-2(0.035 g)、氯化銨(0.025 g)、DIPEA(0.097 g)及DMF(1.5 mL)之混合物，於室溫添加HATU(0.039 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物於室溫添加DIPEA(0.048 g)、氯化銨(0.013 g)及HATU(0.018 g)，將其混合物於同溫度攪拌30分鐘。對反應混合物添加水及乙酸乙酯。將混合物以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=20/80~0/100)精製，接著以APS管柱層析(洗提溶媒：乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(0.029 g)。
實施例73 (1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-N-(2-羥乙基)-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺 將參考例A-2(0.030 g)、2-(苄氧基)-1-乙烷胺鹽酸鹽(0.030 g)、DIPEA(0.031 g)、1-羥基苯并三唑單水合物(0.018 g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.023 g)及DMF(1.0 mL)之混合物，於50℃攪拌13小時，放冷至室溫。對反應混合物添加水。將混合物以正己烷/乙酸乙酯(3/1)之混合溶媒進行萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：乙酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)精製，得到(1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-N-(2-(苄氧基)乙基)-3-(甲基磺醯胺)環戊烷-1-羧醯胺(0.033 g)。 對所得化合物(0.030 g)及乙醇(1.0 mL)之混合物，於冰冷下添加10% Pd/C(0.006 g)。將其混合物於氫環境下於室溫攪拌6小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：乙酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)精製，得到標題化合物(0.019 g)。
實施例74 (1R*,3S*)-1-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-3-(甲基磺醯胺)-N-(2,2,2-三氟乙基)環戊烷-1-羧醯胺 對2,2,2-三氟乙基胺(0.011 g)、TEA(0.047 g)及DCM(0.5 mL)之混合物，於冰冷下添加氯化磷醯(0.016 g)。對其混合物於冰冷下添加參考例A-2(0.027 g)及DCM(0.5 mL)之混合物。將反應混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物添加水。將混合物以DCM進行萃取，將萃取液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=40/60~20/80)精製，得到標題化合物(0.010g)。
實施例75 取代2-(三氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽，使用3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽，藉由與實施例71相同的方法，合成實施例75。
於以下表中表示實施例之構造式、物性值、及OX2R促效劑活性(參照試驗例1)。
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28] 表中之Ex.No.1~45及Ex.No.69~75之立體化學之表記係表示相對配置。
試驗例1
1) 人類OX2R表現細胞之取得 將人類OX2R序列(Accession No. NM_001526.4)插入至pcDNA3.4(Life Technologies Japan公司)之多重選殖位，選殖人類OX2R表現用質體載體。將此質體載體使用Lipofectamine 2000(Life Technologies Japan公司)導入至CHO-K1細胞中。2日後，將經基因導入之CHO-K1細胞繼代至175T細胞培養瓶，選擇培養6日。使用含有最終濃度1 mg/mL之Geneticin(註冊商標) (Life Technologies Japan公司)、最終濃度10%之去活性胎牛血清(Biowest公司)之Ham’s F-12 Nutrient Mix (Life Technologies Japan公司)作為選擇培養基。選擇培養後，再播種至96孔盤，藉由有限稀釋法取得人類OX2R表現細胞株。
2) OX2R促效劑活性之測定 被驗物質對人類OX2R之促效劑作用，係以因刺激所造成之細胞內鈣濃度變化為指標進行評價。於細胞內濃度測定之前一日，將懸浮於培養基之OX2R表現細胞以5×10 3個/ 50 μL/孔之方式播種於384孔盤，於設定為37℃、5% CO 2之培養器內培養一晚。培養後，去除培養基，置換為20 μL之上樣緩衝液。作為上樣緩衝液，係使用含有最終濃度1.14 μM之Fluo4-AM(同仁化學研究所公司)、最終濃度0.02%之Cremophor(註冊商標) EL(NACALAI TESQUE公司)、最終濃度1.5 mM之丙磺舒(Life Technologies Japan公司)、最終濃度0.5 mg/mL之莧紫素(Sigma-Aldrich Japan公司)之分析緩衝液。又，分析緩衝液係使用含有20 mM HEPES、1.5 mM CaCl 2、0.5 mM MgCl 2、0.4 mM MgSO 4、並調整為pH7.4的Hank’s平衡鹽溶液。將細胞以37℃培養45分鐘後，使用FDSS(註冊商標)7000(Hamamatsu Photonics)經時性測定螢光強度(激發波長480 nm、螢光波長540 nm)。測定開始20秒後添加含有被驗物質(最終濃度：10 μM之媒體或單純媒體，測定2分鐘。媒體係使用於含有最終濃度0.1%牛血清白蛋白(富士軟片和光純藥公司)之分析緩衝劑使二甲基亞碸稀釋為最終濃度0.1%的溶液。將經添加最終濃度1 μM之人類食慾素A肽(胜肽研究所公司)時的螢光強度設為100％、僅添加媒體時之螢光強度設為0%，算出被驗物質對人類OX2R之促進劑活性。於上表中表示化合物濃度10μM時之各被驗物質之活性化率。由其結果，顯示本發明之化合物對人類OX2R具有促效劑活性。 (產業上之可利用性)
本發明之化合物或其藥理學所容許之鹽由於具有OX2R促效劑活性，故可用作為OX2R相關睡眠障礙之治療劑。
[化1]

Claims (12)

  1. 一種化合物或其藥理學所容許之鹽，係由下式(I)所示者： [化1] [式中， 環A為C 6~10芳基、5或6員雜芳基、或者9或10員雜芳基； R 1為選自由以下(a)~(c)所構成群之基： (a)-NR aR a’， [化2] 及 [化3] R a及R a’分別獨立為氫原子、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、或鹵C 1-6烷基； R b為氫原子、鹵原子、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或鹵C 1-6烷基； p為1至3之整數； 在p為2或3時，各別之R b彼此可為相同或相異； q為1至3之整數； r為1或2； R 2為C 1-6烷基、C 2-6烯基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之C 3-8環烷基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之3~8員雜環烷基、鹵C 1-6烷基、或C 1-6烷基胺基； R 3及R 4分別獨立為氫原子、鹵原子、C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基； R 5及R 6分別獨立為氫原子、或鹵原子； R 7為氫原子、鹵原子、羥基、胺基、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或C 1-6烷基胺基； R 8為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵C 1-6烷基、或C 1-6烷基胺基； n為1或2； 在n為2時，各別之R 7彼此可為相同或相異； m為1或2； 在m為2時，各別之R 8彼此可為相同或相異]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中， 環A為C 6~10芳基、或者5或6員雜芳基； R 5及R 6為氫原子； R 7為氫原子、鹵原子、羥基、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基； n為1。
  3. 如請求項2之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中， R a及R a’分別獨立為氫原子、羥基、C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基； R b為C 1-6烷基； p為1； q為2； r為1； R 3及R 4分別獨立為氫原子、鹵原子、或C 1-6烷基。
  4. 如請求項3之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中， R 1為-NR aR a’； R a及R a’分別獨立為C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基。
  5. 如請求項4之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，環A為5或6員雜芳基。
  6. 如請求項5之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R 2為C 1-6烷基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之C 3-8環烷基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之3~8員雜環烷基、或鹵C 1-6烷基。
  7. 如請求項6之化合物或其藥理學所容許之鹽，係由式(II)所示者； [化4] [式中， R 2為C 1-6烷基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之C 3-8環烷基、亦可經1~3個C 1-6烷基取代之3~8員雜環烷基、或鹵C 1-6烷基； R 3及R 4分別獨立為氫原子、鹵原子、或C 1-6烷基； R 7為氫原子、鹵原子、羥基、或C 1-6烷基； R 8為氫原子、鹵原子、或C 1-6烷基]。
  8. 一種化合物或其藥理學所容許之鹽，其係選自由以下化合物所構成群； [化5] 及 [化6]
  9. 一種化合物或其藥理學所容許之鹽，其係選自由以下化合物所構成群； [化7] 及 [化8]
  10. 一種醫藥組成物，係含有請求項1至9中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽、以及醫藥品添加物。
  11. 如請求項10之醫藥組成物，其係OX2R相關之睡眠障礙之治療用醫藥組成物。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其中，OX2R相關之睡眠障礙為嗜睡症。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024246285A1 (en) 2023-06-01 2024-12-05 H. Lundbeck A/S Spiromacrocyclic orexin 2 receptor agonists

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7390803B2 (en) * 2002-10-30 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
MEP1008A (xx) 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
LT3984994T (lt) 2016-02-04 2024-10-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pakeistas piperidino junginys kaip 2 tipo oreksino agonistas narkolepsijai gydyti
JP7189140B2 (ja) 2017-08-03 2022-12-13 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
SG11202000831XA (en) 2017-08-03 2020-02-27 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound and use thereof
EP3725780B1 (en) * 2017-12-12 2023-03-01 University of Tsukuba Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid-addition salt
CN118344346A (zh) 2019-01-31 2024-07-16 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
US20220144771A1 (en) 2019-02-13 2022-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
KR20220062361A (ko) 2019-09-13 2022-05-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 과도한 졸림의 치료를 위한 오렉신 2 수용체 효능제의 용도
JP2022547711A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 武田薬品工業株式会社 ナルコレプシーの治療に使用するためのｔａｋ－９２５
AU2020394131A1 (en) * 2019-11-27 2022-07-14 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cycloalkyl urea derivative
US20230029486A1 (en) 2020-01-10 2023-02-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited A method for enhancing the pharmacokinetics or increasing the plasma concentration of methyl 3-((methylsulfonyl)amino)-2-(((4-phenylcyclohexyl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate or a salt thereof with an inhibitor of cytochrome p450
WO2021166934A1 (ja) 2020-02-18 2021-08-26 武田薬品工業株式会社 ピロリジン化合物の製造方法
AU2021308053A1 (en) * 2020-07-17 2023-02-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Substituted piperidine compound and application thereof
US20230257348A1 (en) 2020-08-18 2023-08-17 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists
MX2023001840A (es) 2020-08-18 2023-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina.
EP4208465A1 (en) * 2020-09-03 2023-07-12 Orexia Therapeutics Limited Medium- or macro-cyclic benzyl-substituted heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists
JP2022064180A (ja) * 2020-10-13 2022-04-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US20240002397A1 (en) 2020-11-23 2024-01-04 Merck Sharp & Dohme Llc 3-amino pyrrolidine and piperidine macrocyclic orexin receptor agonists

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