TW202412746A - 多層構造腸溶性硬質膠囊 - Google Patents

Abstract

本發明係提供一種由不具有腸溶性特性之第1層與具有腸溶性特性之硬質膠囊第2層所構成的多層構造腸溶性硬質膠囊。 一種多層構造腸溶性硬質膠囊，其係具備蓋部與主體部，前述蓋部與主體部係分別由其全體或一部分至少具備第1層與第2層的膠囊皮膜所構成，前述第1層係含有水溶性基劑，第2層係含有腸溶性聚合物，且第2層係被覆第1層全體或部分外側。

Description

多層構造腸溶性硬質膠囊

本發明係有關於一種多層構造腸溶性硬質膠囊。

「腸溶性」係指供口服投予之製劑的劑形之一，一般而言意指在胃內不易溶解之製劑上的特性。此外，前述製劑具有轉移至腸內後即容易溶解之特性。腸溶性製劑在強酸性環境下的胃內不會釋放藥物活性成分，該製劑移動至腸內後才會釋放藥物活性成分。因此，腸溶性製劑係主要為了下述目的而使用：保護藥物活性成分免於胃酸或胃內酵素之侵害，或利用製劑從胃移動至小腸的時間而持續地釋放藥物活性成分。

於醫藥製劑領域，「腸溶性」在日本(第18版藥典，6.10溶出試驗法，4.3腸溶製劑一項)、美國(US Pharmacopeia Monograph＜711＞Dissolution 7, Delayed-Release Dosage Forms一項)、歐洲(European Pharmacopeia, 2.9.3, Delayed-release dosage forms一項)之Pharmacopeia中幾乎有同樣的定義。尤其是關於要求在37℃、酸性(約pH 1.2，鹽酸稀釋液)環境下2小時可謂實質上不溶之程度的耐酸性而言，日本、歐洲及美國係相互一致。此外，就腸內的溶出特性，根據釋放目標部位為小腸、結腸、大腸，或者藥物釋放特性為快速釋放性或緩釋性等所要求的溶出特性係各有不同。

當製劑劑形為錠劑時，藉由噴灑溶解或者分散有腸溶性聚合物的溶液而進行塗覆(噴霧塗覆)，即調製成滿足上述要求的「腸溶性」製劑。 又，當製劑劑形為硬質膠囊時，亦有人嘗試藉由塗覆來賦予腸溶性。作為此類習知技術有： (1)對填充有內容物之硬質膠囊實施與錠劑同樣的腸溶性聚合物的噴霧塗覆之方法(專利文獻1及2)； (2)對空的硬質膠囊實施腸溶性聚合物的噴霧塗覆後，再填充內容物之方法(專利文獻3～5)； (3)藉由在製造空的硬質膠囊的過程中，於乾燥之硬質膠囊皮膜上，使用腸溶性或耐酸性聚合物的浸漬溶液再度實施浸漬塗覆，而得到腸溶性皮膜之方法(專利文獻6)； (4)藉由對市售硬質膠囊實施浸漬塗覆，而得到腸溶性皮膜之方法(專利文獻7)等。

再者，亦有人嘗試使硬質膠囊皮膜全體成為腸溶性。作為此類習知技術有： (5)以向來呈水溶性且皮膜形成能力高的明膠等聚合物為主成分，部分使用腸溶性聚合物(專利文獻8)；

(6)為獲得聚合物之水溶性衍生物，而將腸溶性聚合物的全部或部分酸基(主要為羧基)以鹼性中和劑中和(專利文獻9及10)；

(7)替代腸溶性聚合物或與其併用地使用可賦予如結蘭膠般之耐酸性的凝膠化劑，而改善凝膠化性、皮膜性能，並維持耐酸性(專利文獻11及12)等。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1] 美國專利第6309666號說明書 [專利文獻2] 美國專利第7094425號說明書 [專利文獻3] 國際公開第2020/229178號 [專利文獻4] 國際公開第2020/229192號 [專利文獻5] 日本特開2003-325642號公報 [專利文獻6] 美國專利第3927195號說明書 [專利文獻7] 日本專利第5686802號公報 [專利文獻8] 日本特開2006-16372號公報 [專利文獻9] 國際公開第2019/245031號 [專利文獻10] 日本特表2015-518005號公報 [專利文獻11] 日本特開2010-202550號公報 [專利文獻12] 日本特開2009-196961號公報

[發明所欲解決之課題]

然而，習知技術包含以下問題。上述(1)之習知技術，在塗覆表面前係先填充內容物並將蓋部與主體部嵌合，調製程序甚為複雜。將內容物填充於膠囊後，腸溶性塗覆表面之際，塗覆液會過量地噴灑至填充膠囊表面，使完工之經填充膠囊彼此附著，而產生不良品，而且有全部經填充膠囊可能被迫廢棄之情事。又，為使腸溶性皮膜均勻地形成於膠囊表面，而需長時間進行噴霧塗覆，導致作業性惡化。又，噴霧塗覆法中為了使皮膜乾燥而需吹送熱風，而不易適用於不耐熱的內容物。而且，調製程序繁雜所衍生的作業負擔，並非由硬質膠囊的製造者，而是由填充內容物的廠商方來承擔。如此，便會損及作成製劑形態之硬質膠囊的便利性。

其次，就上述(2)之習知技術，在調製腸溶性硬質膠囊劑後，需將主體部與蓋部分離來填充內容物。在分離主體部與蓋部之步驟中，會拉扯噴霧塗覆而成的膜，恐有切斷部位不均一而發生外觀不良之虞。而且，亦有不均一部位損及原本的腸溶性特性之虞。而且，為了不堵塞地有效實施噴霧塗覆，塗覆液中之固體成分的濃度為5～10wt%，而未有浸漬塗覆法相關記載。

其次，就上述(3)之習知技術，其有內層使用明膠，且除明膠以外可使用海藻酸鈣(calcium alginate)、作為改性纖維素衍生物(modified cellulose derivatives)之甲基纖維素(methyl cellulose)、羥烷基-烷基纖維素醚(hydroxyalkyl-alkyl cellulose ethers)之記載。外層為在pH3.5以上會溶解的層，係選自「水楊酸苯酯、硬脂酸丁酯、巴西棕櫚蠟、蟲膠」或「methacrylic acid polymer, partial esters of maleic anhydride/alkene copolymers, HPMC phthalate, cellulose benzoacetate and cellulose acetate phthalate」。第2層之浸漬步驟之例示所使用之溶劑係使用丙酮/乙醇混液、二氯甲烷/甲醇混合液、異丙醇/丙酮混液。其中圖示膠囊皮膜係藉由重複浸漬與乾燥之程序2次而形成。硬質膠囊皮膜的耐酸性雖獲改善，但因所示外層的膜厚薄至雙重膜厚為20～60μm，而有耐酸性較弱之虞，未顯示膜厚的影響。

其次，就上述(4)之習知技術，未顯示膜厚的影響，且作為內層之皮膜，僅顯示明膠。

其次，就上述(5)之習知技術，由於含有水溶性的高分子，與僅由腸溶性聚合物構成的硬質膠囊皮膜相比，有損及耐酸性的問題。

其次，就上述(6)之習知技術，有耐水性變差之虞。醫藥品一般係以水服用，因此腸溶性製劑亦需耐水性。由於屬鹽化或者中和鹽的腸溶性聚合物會溶於水中，而有內容物可能在胃內溶出等問題。

其次，就上述(7)之習知技術，耐酸性基劑係與腸溶性聚合物不同，不具有嚴謹的pH反應性之特性，因而有不易控制目標部位之內容物的釋放性等問題。

目前一般流通的腸溶性聚合物係使用水(水系)、或者水・有機溶劑的混合液(有機系)使其分散或者溶解而使用。水系塗覆液係分散有奈米～微米級腸溶性聚合物，藉由一併混合塑化劑雖可形成皮膜，但純粹僅形成仿造皮膜，因此，以硬質膠囊之皮膜而言，硬度或者韌性不充分。

本發明係以提供一種由不具有腸溶性特性之第1層(內層)與具備具有腸溶性特性之第2層(外層)之皮膜所構成的多層構造硬質膠囊為課題。 [解決課題之手段]

本發明係包含以下實施形態。 項1. 一種多層構造腸溶性硬質膠囊，其係具備蓋部與主體部，前述蓋部與主體部係分別由其全體或一部分至少具備第1層與第2層的膠囊皮膜所構成，前述第1層係含有水溶性基劑，第2層係含有腸溶性聚合物，且第2層係被覆第1層全體或部分外側。 項2. 如項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述膠囊皮膜之第1層的厚度為20～160μm，第2層的厚度為20～70μm。 項3. 如項2之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述膠囊皮膜之第1層與第2層的合計厚度為70～150μm。 項4. 如項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其係由第2層所構成，該第2層係包含： (1)將水分除外之皮膜成分的含量的合計設為100質量%時，含量為50質量%以上的腸溶性聚合物，及 (2)膜形成助劑。 項5. 如項4之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述腸溶性聚合物為選自由羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素及此等之混合物所成群組的1種。 項6. 如項4之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述膠囊皮膜中之腸溶性聚合物中經中和之酸殘基的比例，在將腸溶性聚合物所含之中和前之酸殘基的莫耳數(基數)設為100%時，為0.01%以下。 項7. 如項4之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述膜形成助劑為選自塑化劑、界面活性劑、表面改質劑所成群組的至少1種。 項8. 如項7之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述膜形成助劑為選自由檸檬酸三乙酯、滑石及月桂基硫酸鈉所成群組的至少1種。 項9. 如項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述水溶性基劑為羥丙基甲基纖維素、明膠、普魯蘭多糖或聚乙烯醇。 項10. 如項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中在使用具有pH1.2之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於2小時後的溶出率係未達1%。 項11. 如項10之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中在使用具有pH5.0或6.0之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於2小時後的溶出率係未達1%。 項12. 如項10之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中在使用具有pH6.8之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於30分鐘後的溶出率為80%以上。 項13. 如項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中， 在使用具有pH1.2之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於2小時後的溶出率係未達1%， 在使用具有pH5.0或6.0之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於2小時後的溶出率係未達1%，且 在使用具有pH6.8之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於30分鐘後的溶出率為80%以上。 項14. 如項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中膠囊皮膜每100g所含之中和劑的含量為0.06g以下。 項15. 一種第2層用浸漬液，其係使腸溶性聚合物或包含腸溶性聚合物及膜形成助劑之固體成分溶解或分散於水與親水性有機溶劑的混合溶劑而成之用於形成如項1之多層構造腸溶性硬質膠囊之第2層的第2層用浸漬液，其中前述混合溶劑中的無水乙醇比率為50質量%以上95質量%以下，前述第2層用浸漬液的剪切黏度於25℃下為150cP以上。 項16. 如項15之第2層用浸漬液，其中前述第2層用浸漬液所含之腸溶性聚合物的濃度為10質量%以上。 項17. 如項15之第2層用浸漬液，其中第2層用浸漬液所含之中和劑的含量，在將第2層用浸漬液全體設為100質量%時為0.01質量%以下。 項18. 如項15之第2層用浸漬液，其中前述親水性有機溶劑為選自由無水乙醇、2-丙醇及丙酮所成群組的至少一種。 項19. 一種多層構造腸溶性硬質膠囊之製造方法，其係包含： 準備多層構造腸溶性硬質膠囊之第1層用之硬質膠囊之步驟； 將前述第1層用之硬質膠囊浸漬於如項14之第2層用浸漬液中，並將前述第1層用之硬質膠囊自第2層用浸漬液中取出，去除附著於前述第1層用之硬質膠囊的第2層用浸漬液中的混合溶劑，並成型多層構造腸溶性硬質膠囊之硬質膠囊的第2層之步驟。 項20. 如項19之製造方法，其中成型前述第2層之步驟為多次者。 [發明之效果]

本發明所具效果可提供一種由具備第1層與第2層之膠囊皮膜所構成的多層構造硬質膠囊；該第1層係含有選自由快速釋放性基劑之HPMC、明膠、聚乙烯醇及普魯蘭多糖所成群組的至少一種作為基劑，該第2層係包含具腸溶性之聚合物。本發明所具效果，無需使用凝膠化劑即可形成由腸溶性聚合物所構成的第2層。本發明所具效果在於，該多層構造腸溶性硬質膠囊可使用傳統上使用之膠囊填充機來填充內容物。根據本發明，可減低pH4.0～pH6.0的溶液中的溶出率。

[實施發明之形態] 1.多層構造腸溶性硬質膠囊

本案中，多層構造腸溶性硬質膠囊(有簡稱為「硬質膠囊」)其膠囊皮膜部分的至少一部分係具有第1層與第2層。

本案中所稱「硬質膠囊」，係指供填充內容物於製造之膠囊皮膜的空的膠囊。一般而言，硬質膠囊亦稱兩片式膠囊。此等膠囊係藉由所謂的浸漬法來調製；該浸漬法係將模梢浸漬於膠囊調製液中，拉起後使附著於模梢的膠囊調製液乾燥。又，硬質膠囊係如圖1所示，由蓋部1與主體部2所構成，該蓋部1係由膠囊皮膜構成，為了防止填充於內部的內容物外漏至膠囊外，而將蓋部與主體部嵌合。嵌合蓋部與主體部所產生的重疊部分係稱嵌合部3(圖1中由雙箭號表示)。本發明中的「硬質膠囊」係具有設計對人類或動物之對象口服投予之與市售習知硬質膠囊相同或類似的形狀。

此外，本案之「硬質膠囊」不包含：在2片薄膜之間填充內容物，並將薄膜彼此接著所製造而成的軟膠囊、將內容物與皮膜溶液一起朝凝固液滴加所製造而成的無縫膠囊，及藉由基劑的析出或乳膠化使內部吸收有效成分所調製而成的微膠囊。 又，於本案中，係將空的硬質膠囊簡稱為硬質膠囊或者膠囊，並將填充有內容物者稱為「硬質膠囊劑」。

於本案中，「硬質膠囊」係例如如圖2所例示，蓋部1之膠囊皮膜其全體或一部分係至少具備第2層11與第1層12。又，主體部2之皮膜其全體或一部分亦至少具備第2層21與第1層22。於此，「第1層」係意指與填充物接觸之一側。且「第2層」係被覆第1層的外側的全體或一部分。甚而，「第2層」可由多層所構成。蓋部與主體部可分別為相同的層構造或不同的層構造。亦即，於本案中，硬質膠囊係膠囊皮膜的全體或一部分具有多層構造，較佳為二層構造。圖2示出具有二層構造之膠囊皮膜的構造之實例。蓋部1及主體部2係如後述，分別藉由浸漬法所調製，乾燥後將開口部分切斷。蓋部1之膠囊皮膜的切斷部的前端(端部)係以符號15表示，主體部2之膠囊皮膜的切斷部前端(端部)則以符號25表示(參照圖1)。

圖2(A)係由第1層12，22全體實質上被第2層11，21被覆之多層構造所構成的樣態。第2層11，21實質上被覆第1層12，22達到蓋部1的端部15與主體部2的端部25(或者超出端部25)。「實質上」係表示在端部15，25的部分第1層12，22可存在多餘的非被覆處。

圖2(B)係由在蓋部1與主體部2，第2層11，21未達到第1層12，22的端部15，25之多層構造所構成的樣態。然而，第2層11，21係至少達到第1層12，22的嵌合部3。此種樣態，在乾燥後切斷開口部分之後，可再利用被切斷而去除的膠囊皮膜而為有用者。此外，於圖2(B)中，蓋部1與主體部2的第1層12，22係顯示同等程度地被覆於第2層11，21之狀態，惟蓋部1之第1層12的非被覆部分與主體部2之第1層22的非被覆部分的長度可相異。

圖2(C)係蓋部1之多層構造與主體部2之多層構造相異之樣態。對於蓋部1，係例示性地示出與圖2(B)所示蓋部1同樣的多層構造，惟亦可為與圖2(B)所示蓋部1同樣的多層構造。另一方面，主體部2係實質上其嵌合部3的第1層22未被第2層21被覆。此處所稱「實質上」，係可於嵌合部3的第1層22有多餘之第2層21的附著。於此樣態中，就第1層22，非僅嵌合部3，自蓋部1的端部15起於遠端側的既定範圍，亦可具有未經第2層21被覆的部分。既定範圍為例如端部15起至50μm至3000μm左右的範圍。

如考量到耐酸性，比起圖2(C)所示膠囊皮膜構造較佳為圖2(B)所示膠囊皮膜構造，更佳為圖2(A)所示膠囊皮膜構造。

此外，圖2中示出蓋部與主體部為相同構造之實例。然而，例如亦可組合圖2(A)所示蓋部與圖2(B)或圖2(C)所示主體部。又，也可組合圖2(B)所示蓋部與圖2(A)或圖2(C)所示主體部。

於本案中，「腸溶性硬質膠囊」係指膠囊本體之皮膜本身具有合乎下述條件之「腸溶性」之特性的硬質膠囊。

亦即，「腸溶性」係指至少滿足下述(i)之條件之特性。 (i)在第18版修訂日本藥典(以下有簡稱為「第18版藥典」)所記載之溶出試驗中，將受試對象浸漬於37℃±0.5℃的第1液中2小時之時之內容物的溶出率為10%以下，較佳為5%以下，更佳為2%以下，再更佳為未達1%。第1液的pH約為1.2。第1液可藉由例如對氯化鈉2.0g添加鹽酸7.0ml及水而調成1000ml來調製。

且腸溶性聚合物係以嚴謹地溶解控制pH，若未達溶解pH時則不會溶解為宜。例如預期在小腸溶解的HPMCAS-L，於pH5.5以上雖然會溶解，而在pH5.0以下則不會溶解。從而，於前述溶出試驗中，將受試對象浸漬於37℃±0.5℃之pH5.0的溶液2小時之時之內容物的溶出率為10%以下，較佳為5%以下，更佳為2%以下，再更佳為未達1%。pH5.0的溶液可使用例如0.05mol/L的磷酸一氫鈉與0.025mol/L的檸檬酸來調製。

又，預期在大腸溶解的HPMCAS-H，於pH6.5以上雖會溶解，而在pH6.0以下則不會溶解。從而，於前述溶出試驗中，將受試對象浸漬於37℃±0.5℃之pH6.0的溶液2小時之時之內容物的溶出率為10%以下，較佳為5%以下，更佳為2%以下，再更佳為未達1%。pH6.0的溶液可使用例如0.05mol/L的磷酸一氫鈉與0.025mol/L的檸檬酸來調製。

再者，醫藥品一般係以水服用，因此腸溶性聚合物為了在任意部位溶解，較佳為亦兼備耐水性。從而，前述溶出試驗中，將受試對象浸漬於37℃±0.5℃的純水2小時之時之內容物的溶出率為10%以下，較佳為5%以下，更佳為2%以下，再更佳為未達1%。

所稱「腸溶性」，較佳為除上述(i)之條件外，亦滿足下述(ii)之條件：(ii)在前述溶出試驗，將受試對象浸漬於37℃±0.5℃的第2液中時可溶出內容物。第2液的pH約為6.8。第2液可藉由例如對0.2mol/l磷酸二氫鉀試液250ml添加0.2mol/l氫氧化鈉試液118ml及水而調成1000ml來調製。於此，測定內容物在第2液中之溶出率的時間不予限制。例如，到達腸內後，要求較迅速地溶出時，將受試對象浸漬於第2液後30分鐘後的溶出率為50%以上，較佳為70%以上，更佳為80%以上。

溶出試驗可依循第18版藥典所制定之溶出試驗法(第18版藥典，6.10-1.2槳式法(槳葉旋轉數50旋轉/分鐘)，及使用對應每種尺寸之沉降片)來測試。

使用於溶出試驗的內容物係其本身可於試驗溶液中迅速溶解的內容物，只要是可藉由周知方法來定量者則不予限制。可舉出如乙醯胺酚。

多層構造腸溶性硬質膠囊的尺寸係與目前市面販售的硬質膠囊相同，有000號、00號、0號、1號、2號、3號、4號、5號、9號等；於本發明中可調製任一種尺寸的多層構造腸溶性硬質膠囊。

(1)第1層12，22 多層構造腸溶性硬質膠囊的第1層12，22係由使用於一般的硬質膠囊之皮膜所構成。一般的硬質膠囊之皮膜係於胃內溶解而使內容物溶出的膠囊皮膜。換言之，在第18版修訂日本藥典(以下有簡稱為「第18版藥典」)所記載之溶出試驗中，將受試對象浸漬於37℃±0.5℃的第1液中30分鐘時之內容物的溶出率為80%以上。

構成第1層12，22之皮膜係含有水溶性基劑作為基劑。水溶性基劑為高分子化合物，例如包含水溶性纖維素化合物、明膠、普魯蘭多糖、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物及此等之混合物。水溶性基劑較佳為羥丙基甲基纖維素或明膠。

本發明中使用之羥丙基甲基纖維素係包含第18版藥典所制定之取代度等級(類型)2910、2906、2208的羥丙甲纖維素。 又，本發明之羥丙基甲基纖維素係包含經日本認可作為食品添加劑使用的羥丙甲纖維素。

能以商業方式取得的羥丙基甲基纖維素，可舉出信越化學公司之日本藥典METOLOSE(註冊商標)系列、食品添加物用METOLOSE(註冊商標)系列、Lotte精密化學公司之AnyCoat-C或者AnyAddy(註冊商標)系列、IFF公司之METHOCEL(註冊商標)系列、Ashland公司之Benecel(註冊商標)系列等。

水溶性基劑為羥丙基甲基纖維素時，為使構成第1層12，22之皮膜形成，可使用凝膠化劑或凝膠化劑及凝膠化助劑。

凝膠化劑可例示能與卡拉膠及結蘭膠等凝膠化助劑組合而使硬質膠囊調製液凝膠化者。此等可單獨使用1種，亦可組合使用2種。

上述凝膠化劑當中，卡拉膠由於凝膠強度高，且在與特定離子共存下以少量使用即顯示優良的凝膠化性而為最佳之凝膠化劑。此外，卡拉膠一般已知有κ-卡拉膠、Ι-卡拉膠及λ-卡拉膠此3種。於本發明中，可合宜使用具有硬度較高之凝膠化能力的κ及Ι-卡拉膠，更佳可使用κ-卡拉膠。可分類，且結蘭膠亦可根據有無醯化而分類成醯化結蘭膠(天然結蘭膠)與脫醯化結蘭膠，而於本發明中皆可無區別地使用。

能以商業方式取得之卡拉膠可舉出CP Kelco公司之GENUGEL(註冊商標)系列、GENUVISCO(註冊商標)系列、GENULACTA(註冊商標)系列、GENU(註冊商標)系列、GENUTINE(註冊商標)系列、三菱化學公司之Soagina(商品商標)、Soaace(商品商標)、IFF公司之Gelcarin(註冊商標)系列、SeaSpen(註冊商標)系列、Viscarin(註冊商標)系列等。

能以商業方式取得之結蘭膠可舉出CP Kelco公司之KELCOGEL(註冊商標)系列、Mitsubishi Corporation Life Sciences公司之NEWGELIN(註冊商標)系列等。

構成第1層12，22之皮膜中的凝膠化劑的含量，只要可將前述皮膜藉由冷凝膠法予以成型則不予限制。就凝膠化劑的含量，將水分除外之構成第1層12，22之皮膜的成分合計設為100質量%時，可舉出0.05～10質量%，較佳為0.1～5.0質量%，更佳為0.2～2.5質量%。

凝膠化助劑可依據使用之凝膠化劑的種類來選擇。凝膠化助劑有促進凝膠化劑的凝膠化之效果。或者，亦有時藉由調高或調低直接作用於纖維素化合物的凝膠化溫度或者霧點溫度，來促進凝膠化。凝膠化劑使用卡拉膠時可組合使用之凝膠化助劑，可舉出對於κ-卡拉膠可於水溶液中生成鈉離子、鉀離子、銨離子及鈣離子的1種或2種以上之化合物，例如氯化鈉、氯化鉀、磷酸鉀、氯化銨、乙酸銨、氯化鈣。較佳為在水溶液中生成鈉離子、鉀離子或鈣離子的化合物。又可舉出對於Ι-卡拉膠可於水中提供鈣離子之例如氯化鈣。又凝膠化劑使用結蘭膠時可組合使用之凝膠化助劑，可舉出可於水中提供鈉離子、鉀離子、鈣離子及鎂離子的1種或2種以上之化合物，例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鎂。此外，作為有機酸或其水溶性鹽，亦可使用檸檬酸或檸檬酸鈉。

構成第1層12，22之皮膜中的凝膠化助劑的含量可配合凝膠化劑的含量來設定。凝膠化助劑的含量，將構成第1層12，22之皮膜中的水分除外之皮膜成分的合計設為100質量%時，可舉出0.05～10質量%，較佳為0.1～5.0質量%，更佳為0.2～2.5質量%。

於本發明中，併用之凝膠化劑宜舉出卡拉膠，尤為κ-卡拉膠；且與其併用之凝膠化助劑宜舉出氯化鉀。

此外，構成第1層12，22之皮膜中的羥丙基甲基纖維素的含量，將水分除外之構成第1層12，22之皮膜中的皮膜成分的合計設為100質量%時，係凝膠化劑；凝膠化劑及凝膠化助劑；後述之塑化劑、潤滑劑、著色劑及遮光劑的含量除外的餘量。

以羥丙基甲基纖維素作為基劑之硬質膠囊係廣為人知，能以商業交易取得。例如，以羥丙基甲基纖維素作為基劑之硬質膠囊可舉出Quali-V(註冊商標，Qualicaps)、Vcaps系列(註冊商標，Lonza)、Embocaps VG系列(註冊商標，SUHEUNG)、ACGCAPS系列(商品商標，ACG)等。 本案中使用之明膠係源自動物之明膠，以明膠作為基劑之硬質膠囊係廣為人知。能以商業交易取得。例如，以明膠作為基劑之硬質膠囊可舉出Quali-G(商品商標，Qualicaps)、Coni-Snaps(註冊商標，Lonza)Embocaps系列(註冊商標，SUHEUNG)、ACGCAPS系列(商品商標，ACG)等。

含有普魯蘭多糖、聚乙烯醇或聚乙烯醇共聚物作為基劑之硬質膠囊係廣為人知。能以商業交易取得之硬質膠囊可舉出普魯蘭多糖膠囊之Plantcaps(商標，Capsugel公司)、聚乙烯醇共聚物膠囊之PONDAC(商標，大同化成工業(股))。

構成第1層12，22之皮膜除水溶性基劑、凝膠化劑及凝膠化助劑等外，亦可含有塑化劑、潤滑劑、著色劑、遮光劑及殘留水分。

構成第1層12，22之皮膜含有塑化劑、潤滑劑、著色劑、遮光劑等時，將構成第1層12，22之皮膜中殘留溶劑成分以外之成分的合計質量設為100質量%時，為10質量%以下，較佳為8質量%以下，更佳為6質量%以下。

作為塑化劑，只要是可使用於醫藥品或食品組成物者則不特別限制，合宜之物質係一般而言分子量(Mw)為100~20,000，且1分子中具有1個或多個親水基，例如羥基、酯基或胺基者。可舉出例如己二酸二辛酯、己二酸聚酯、環氧化大豆油、環氧六氫酞酸二酯、高嶺土、檸檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、芝麻油、二甲基聚矽氧烷・二氧化矽混合物、D-山梨糖醇、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、源於玉米澱粉之糖醇液、三乙酸甘油酯、濃甘油、蓖麻油、植物固醇、酞酸二乙酯、酞酸二辛酯、酞酸二丁酯、丁基酞醯基丁基甘醇酸酯、丙二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚山梨醇酯80、Macrogol(聚乙二醇) 1500、Macrogol 400、Macrogol 4000、Macrogol 600、Macrogol 6000、肉豆蔻酸異丙酯、棉實油・大豆油混合物、單硬脂酸甘油酯、亞油酸異丙酯等。

作為潤滑劑，只要是可使用於醫藥品或食品組成物者則不特別限制。可舉出例如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂酸鈉、棕櫚蠟、澱粉、蔗糖脂肪酸酯、輕質矽酸酐、聚乙二醇、滑石、氫化植物油等。

作為著色劑、遮光劑，只要是可使用於醫藥品或食品組成物者則不特別限制。可舉出例如兒茶單寧酸粉末、薑黃萃取液、氯化甲基玫瑰苯胺、黃色氧化鐵、黃色三氧化二鐵、Opaspray K-1-24904、柳橙香精、褐色氧化鐵、碳黑、焦糖、胭脂紅、胡蘿蔔素液、β-胡蘿蔔素、感光素201號、甘草萃取物、金箔、山白竹萃取物、黑色氧化鐵、輕質矽酸酐、血竭、氧化鋅、氧化鈦、碳酸鈣、三氧化二鐵、雙偶氮黃、食用藍色1號及其鋁色澱、食用藍色2號及其鋁色澱、食用黃色4號及其鋁色澱、食用黃色5號及其鋁色澱、食用綠色3號及其鋁色澱、食用紅色2號及其鋁色澱、食用紅色3號及其鋁色澱、食用紅色102號及其鋁色澱、食用紅色104號及其鋁色澱、食用紅色105號及其鋁色澱、食用紅色106號及其鋁色澱、食用紅色40號及其鋁色澱、滑石、銅葉綠素鈉、銅葉綠素、青稞綠茶萃取物粉末、青稞綠茶萃取物、酚紅、螢光素鈉、d-龍腦、孔雀石綠、肉豆蔻酸辛基十二酯、亞甲藍、藥用炭、丁酸核黃素、核黃素、綠茶粉末、磷酸錳銨、磷酸核黃素鈉、玫瑰油、薑黃色素、葉綠素、胭脂紅酸色素、水溶性胭脂樹紅等。

(2)第2層11，21 諸如上述，第2層11，21係對本案之硬質膠囊賦予腸溶性。

腸溶性可藉由在上述2.(1)中將作為第1層12，22之硬質膠囊藉由浸漬法浸漬於含有腸溶性聚合物的第2層用浸漬液中，並提拉、使其乾燥而形成構成第2層11，21之皮膜來賦予。

本發明中使用之腸溶性聚合物為腸溶性纖維素化合物(聚合物)。具體而言為纖維素之羥基的氫原子經含有羧基之鄰苯二甲酸、乙酸、琥珀酸等醚化的化合物。腸溶性纖維素化合物可舉出例如羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)。

HPMCAS亦稱羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙甲纖維素醋酸酯琥珀酸酯，係使乙酸酐、琥珀酸酐與HPMC(羥丙甲纖維素)反應等，並進一步導入乙醯基 (‐COCH ₃)與琥珀醯(亦稱「丁二醯」或「琥珀二醯」)基  (‐COC ₂H ₄COOH)者。

HPMCAS之製品之實例，例如可由信越化學工業以AQOAT(註冊商標)系列製品取得。同系列有AS-L、AS-M及AS-H，即根據琥珀醯基及乙醯基的取代度有3種取代度等級。依等級(L、M或H)之順序，琥珀醯基含量愈低；另一方面設定成：控制成乙醯基含量愈高，溶解pH愈高。此外，AS-L、M及H的溶解pH各約為pH5.5、pH6.0與pH6.5。AS-L、M及H能以粒狀的AS-LG、MG及HG、平均粒徑10μm以下的AS-LF、MF及HF取得。溶解於親水性有機溶劑時，較佳為AS-LG、MG、HG。由Ashland公司可取得屬AquaSolve(註冊商標)系列之一之各種取代度的製品。

HPMCP亦稱羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，係使鄰苯二甲酸酐與HPMC(羥丙甲纖維素)反應而具有腸溶性者，可根據羧基苯甲醯基的鍵結量而使溶解pH改變。羧基苯甲醯基其本身為疏水性且顯示耐酸性，相對於此，於弱酸性至中性區，羧基苯甲醯基會因解離而溶解。

作為製品之實例，可由信越化學工業公司及LOTTE Fine Chemical公司取得溶解pH不同的HP-55(取代度類型200731)、HP-50(取代度類型220824)此2品種，及聚合度高於HP-55且薄膜強度優良的HP-55S。此外，HP-50及HP-55的溶解pH各約為pH5.0與pH5.5。

CMEC亦稱羧甲基乙基纖維素，係將纖維素之羥基部分羧甲基化及乙基化而得之醚。於低pH時不易溶解，於高pH時則可溶解，故可作為腸溶性聚合物使用。 作為製品之實例，可由Freund產業公司取得CMEC(註冊商標)。

前述腸溶性聚合物較佳為選自由HPMCAS、HPMCP、CMEC及此等之混合物所成群組的1種，更佳可舉HPMCAS。

前述腸溶性聚合物係於膠囊皮膜中及第2層用浸漬液中實質上未經中和。腸溶性聚合物所含之羧基等酸殘基係藉由在水中顯示鹼性的化合物中和。以例如NaOH、KOH、NH ₃中和羧基時，能以-COONa、-COOK、 -COONH ₄等鹽化基團形式穩定存在於膠囊皮膜中或第2層用浸漬液中。所稱實質上未經中和，係指此等經中和之酸殘基的比例，例如將腸溶性聚合物所含之中和前之酸殘基的莫耳數(基數)設為100%時，刻意定為0.01%以下、0.001%以下、0.0001%以下、0.00001%以下、0.000001%以下、0.000001%以下。

為中和酸殘基，包含第1層12，22及第2層11，21之皮膜每100g所含之中和劑的含量為0.06g以下，較佳為0.01g以下，更佳為0.001g以下，再更佳為、0.001g以下。

構成第2層11，21之皮膜，除上述腸溶性聚合物外，亦可添加膜形成助劑。前述膜形成助劑可使用檸檬酸三乙酯(TEC)、滑石及月桂基硫酸鈉(SLS)及該等之混合物。將水分除外之構成第2層11，21之皮膜中的皮膜成分的合計設為100質量%時，各成分的含量例如如下所示。選擇TEC時，具體而言為5質量%以上20質量以下；選擇滑石時，具體而言為5質量%以上40質量%以下；選擇月桂基硫酸鈉時，則為1質量%以上3質量%以下。

構成第2層11，21之皮膜亦可含有塑化劑、潤滑劑、著色劑、遮光劑、殘留溶劑等。塑化劑、潤滑劑、著色劑、遮光劑能以例示之含量使用上述1.(1)中所例示者。

此外，構成第2層11，21之皮膜中的腸溶性聚合物的含量係將水分除外之構成第2層11，21之皮膜中的皮膜成分的合計設為100質量%時，扣除凝膠化劑；凝膠化劑及凝膠化助劑；塑化劑、潤滑劑、著色劑及遮光劑的含量之餘量。

就第1層12，22及第2層11，21，膠囊皮膜調製後的殘留溶劑，將膠囊皮膜的質量設為100質量%時，皆較佳為0.5質量%以下。

多層構造腸溶性硬質膠囊之皮膜的厚度(含第1層與第2層)係與目前市面販售的硬質膠囊相同，通常為50～250μm，較佳為70～150μm，更佳為80～120μm。

第1層12，22的厚度為20～160μm，更佳為40～130μm，再更佳為60～120。

構成第2層11，21之皮膜的膜厚為20～100μm，較佳為30～75μm，更佳為30～70μm。

多層構造腸溶性硬質膠囊之皮膜，係以第1層具有20～50μm的厚度，且第2層具有50～100μm的厚度，而且第1層與第2層共計具有70～150μm的厚度為佳。或者，多層構造腸溶性硬質膠囊之皮膜，係以第1層具有50～100μm的厚度，且第2層具有20～50μm的厚度，而且第1層與第2層共計具有70～150μm的厚度為佳。

2.用於調製硬質膠囊皮膜之浸漬液 (1)第1層用浸漬液 第1層12，22由於為週知之硬質膠囊皮膜，因此用於形成第1層12，22之浸漬液(下稱「第1層用浸漬液」)為習知常用者。

第1層用浸漬液可於例如加熱至約70～80℃左右的純水中，視需求溶解凝膠化劑、凝膠化助劑及水溶性基劑以外的成分後，溶解選自HPMC或明膠的物質，再將其冷卻至期望的浸漬液溫度(通常為35～65℃，更佳為40～60℃)而調製。

(2)第2層用浸漬液 用於形成第2層11，21之浸漬液(下稱「第2層用浸漬液」)可藉由以下方法來調製。 上述腸溶性聚合物由於不溶於純水，因此，為了獲得均勻的溶液而使用含有親水性有機溶劑的溶劑。純水係意指藉由單取離子交換、蒸餾、逆滲透或超過濾等或者組合該等而成之系統予以「純淨化」而得的水。

作為親水性有機溶劑，只要是可使用於醫藥品或食品組成物者則不特別限制，可舉出例如乙醇、丙酮、1-丙醇、2-丙醇、二乙醚、二氯甲烷、甲醇。親水性有機溶劑較佳為乙醇，乙醇較佳為無水乙醇。

上述親水性有機溶劑較佳為對人類健康帶來的風險較低者。例如為根據GMP或其他品質基準所規範的溶劑，較佳為例如屬等級3(第18版藥典，2.46殘留溶劑)之乙醇、丙酮、2-丙醇。

第2層用浸漬液可藉由將腸溶性聚合物或包含腸溶性聚合物及膜形成助劑的固體成分添加至室溫的水與親水性有機溶劑的混合溶劑後，攪拌約數小時，使腸溶性聚合物或包含腸溶性聚合物及膜形成助劑的固體成分溶解或分散而調製。第2層用浸漬液中之腸溶性聚合物的含量，將第2層用浸漬液設為100質量%時，為10質量%以上30質量%以下，較佳為11質量%以上25質量%以下，更佳為13質量%以上20質量%以下。第2層用浸漬液的溶劑較佳為水與無水乙醇的混合溶劑，前述混合溶劑中的乙醇比率(乙醇的含量表示換算成無水乙醇的乙醇含量)，具體而言為50質量%以上95質量%以下，較佳為60質量%以上93質量%以下，更佳為70質量%以上90質量%以下。

第2層用浸漬液實質上不含鹼性物質等中和劑。中和劑可舉出氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化銨、氨等。所稱實質上不含鹼性物質等中和劑，係指將第2層用浸漬液全體設為100質量%時，為0.01質量%以下、0.001質量%以下或0.0001質量%以下。

第2層用浸漬液於25℃、剪切速度1sec ^-1下的剪切黏度，具體而言為150cP以上10000cP以下，較佳為300cP以上5000cP以下。

3.多層構造腸溶性硬質膠囊之調製方法 本案係有關於一種用於製作多層構造腸溶性硬質膠囊之成型方法。 (1)第1層的成型 多層構造腸溶性硬質膠囊之第1層12，22的成型可與使用一般的水溶性基劑的硬質膠囊之調製方法同樣的藉由浸漬法來進行。使作為膠囊模板之模梢(膠囊成型用梢)浸漬於上述2.(1)中所述之第1層用浸漬液中，提拉時所附著上之第1層用浸漬液的溫度會降低而增黏，再加以乾燥而得到期望的膠囊形狀與厚度。一般的硬質膠囊之皮膜係於乾燥後自模梢撕除，切成既定的長度；而就前述多層構造腸溶性硬質膠囊，則是在下列步驟中形成第2層後，再進行此切斷。

然而，多層構造腸溶性硬質膠囊之第1層可為包含能以商業方式取得之水溶性基劑的硬質膠囊。又，第1層的成型與後述之第2層的成型無需以同一設備來進行。從而，於本說明書中，包括第1層用之硬質膠囊的成型、第1層用之硬質膠囊的購入、由其他管道取得第1層用之硬質膠囊，係記載為「準備第1層用之硬質膠囊」。

(2)第2層的成型 多層構造腸溶性硬質膠囊之第2層11，21的成型亦藉由浸漬法來進行。上述3.(1)中準備之第1層用之硬質膠囊，將第1層用之硬質膠囊的整個外側、或者外側的一部分浸漬於上述2.(2)中所述之第2層用浸漬液，再將第1層用之硬質膠囊自第2層用浸漬液中取出。藉此步驟使第2層用浸漬液附著於第1層用之硬質膠囊。就第2層用浸漬液，由於所需膜厚較第1層為薄，故附著量較少即可，且藉由溶劑之親水性有機溶劑的乾燥迅速發生而急遽增黏，而得到期望的膠囊形狀與厚度。去除附著於前述第1層用之硬質膠囊之第2層用浸漬液中的混合溶劑，將多層構造腸溶性硬質膠囊之硬質膠囊之第2層成型。混合溶劑的去除較佳為乾燥，更佳為室溫(18℃～30℃左右)下乾燥。將第2層成型後，藉由重複使用相同組成之第2層用浸漬液、或者不同組成之第2層用浸漬液的浸漬程序多次，可使第2層形成多層構造，而能夠將第2層的膜厚調整為期望的厚度。

經乾燥之多層構造腸溶性硬質膠囊的皮膜係於乾燥後自模梢撕除，切成既定的長度。

4.內容物對多層構造腸溶性硬質膠囊的填充 內容物對多層構造腸溶性硬質膠囊的填充可使用其自身週知之膠囊填充機，例如全自動膠囊填充機(型式名：LIQFILsuper80/150、Qualicaps(股)公司製)、膠囊填充密封機(型式名：LIQFILsuperFS、Qualicaps(股)公司製)等來實施。如此所得之硬質膠囊的主體部與蓋部係藉由將內容物填充於主體部後，對該主體部被覆蓋部並將兩者嵌合而使主體部與蓋部接合，而得到硬質膠囊劑。

5.填充後之硬質膠囊劑的密封 硬質膠囊劑可視需求透過使用用於至少密封蓋部1的端部15與主體部2的適當技術來防止不當開封。典型上，如圖3所示，係使用密封或接合技術。圖3(A)為對圖2(A)之構成實施帶式密封的實例。圖3(B)為對圖2(B)之構成實施帶式密封的實例。此等技術係膠囊領域之本業者所熟知者。以蓋部1的端部15為中心的一定幅度於且主體部的表面與蓋部的表面，朝主體部與蓋部的圓周方向塗佈聚合物溶液的密封劑1次～多次，較佳為1～2次，可將嵌合部封止而製成腸溶性硬質膠囊劑。聚合物溶液可使用將腸溶性聚合物分散於水中，或者溶解於水與親水性有機溶劑之混合溶劑而成的液體。

膠囊封止時，帶式密封調製液一般可於室溫或者加溫下使用。基於防止硬質膠囊的漏液之觀點，宜使用處於較佳為約23～45℃，更佳為約23～35℃，最佳為約25～35℃之溫度範圍內的密封調製液。此外，密封調製液的溫度調節能以電熱板、溫水加熱器等其本身週知之方法來實施，而以例如將循環式溫水加熱器或者前述一體型膠囊填充密封機的密封秤盤單元改造成循環式溫水加熱器型的改造物等來調節，可微調溫度幅而較佳。

如此所得之本發明之腸溶性硬質膠囊製劑係設計成在投予至人類或動物的體內及經體內攝取時，於胃內係顯示耐酸性，且主要轉移至腸內，膠囊皮膜溶解而釋放出內容物。因此，適合作為填充有不適合在胃內釋放的醫藥品或食品的製劑。 [實施例]

以下示出實施例更具體地說明本發明。惟，本發明不受實施例限定性地解釋。 I.使用材料 實施例、比較例、配方例所用材料如下。

1.明膠 明膠係使用新田明膠(股)之230NV(以下表記為「明膠」)。

2.非離子性水溶性纖維素化合物 羥丙基甲基纖維素(HPMC)係組合信越化學工業(股)之TC-5M及TC-5R系列或使用取代度等級2208(黏度等級4.0)者(以下分別表記為「TC-5M」「TC-5R」)。

3.普魯蘭多糖 普魯蘭多糖係使用東京化成工業(股)製品。

4.聚乙烯醇 聚乙烯醇係使用三菱化學(股)之EG-05P(以下有表記為「EG-05P」或「PVA」)。

5.凝膠化劑 凝膠化劑係使用屬κ-卡拉膠之CP Kelco公司之GENUGEL SWG-J(以下表記為「CA」)、凝膠化助劑使用氯化鉀(以下表記為「KCl」)。結蘭膠係使用CP Kelco公司之KELCOGEL(註冊商標)(以下表記為「GE」)。

6.腸溶性聚合物 (1)使用羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)信越化學工業(股)AQOAT系列之LG、MG、HG等級(以下分別表記為「AS-LG」、「AS-MG」、「AS-HG」)。 (2)羥丙基纖維素酞酸酯(HPMCP) 使用信越化學工業(股)之HPMCP系列、HP-50、HP-55、HP-55S等級(以下分別表記為「HP-50」、「HP-55」、「HP-55S」)。 (3)羧甲基乙基纖維素(CMEC) 使用Freund產業(股)之羧甲基纖維素(以下表記為「CMEC」)。

7.溶劑 乙醇係使用日興製藥(股)之無水乙醇「NIKKO」(以下表記為「EtOH」)。丙酮係使用FUJIFILM Wako Chemicals (股)之醫藥品試驗用。2-丙醇係使用FUJIFILM Wako Chemicals(股)之醫藥品試驗用(以下表記為「IPA」)。氨水係使用FUJIFILM Wako Chemicals(股)之醫藥品試驗用。

8.其他 氧化鈦係使用石原產業(股)之TIPAQUE A-100(以下表記為「TiO ₂」)。滑石係使用日本滑石(股)之MICRO ACE P-3(以下表記為「Talc」)。月桂基硫酸鈉係使用國產化學(股)之月桂基硫酸鈉[製造專用](以下表記為「SLS」)。藍色1號係使用大和化成(股)之藍色1號(以下表記為「藍色1號」)。紅色102號係使用大和化成(股)之紅色102號(以下表記為「紅色102號」)。

9.溶出試驗試劑 乙醯胺酚係使用山本化學工業(股)之乙醯胺酚(以下表記為「AA」)、乳糖係使用DFE Pharma公司之Pharmatose 100M、澱粉乙醇酸鈉係使用JRS Pharma之EXPLOTAB。

II.浸漬液之調製方法 實施例、配方例、比較例所用浸漬液之調製方法係如下述。

1.明膠浸漬液 於純水316.67g中投入明膠183.33g，靜置約1小時使其膨潤。將膨潤之溶液靜置於60℃，確認完全溶解。進一步靜置於60℃，確認泡沫脫除。投入55℃之22質量%的TiO ₂分散液31.8g、55℃的純水100.3g，攪拌約15分鐘而調成明膠水溶液。

2.HPMC浸漬液 HPMC水溶液係藉由下列方法來調製。於純水386.60g中投入KCl0.45g，攪拌使其溶解。投入CA0.45使其分散後，升溫至約80℃確認完全溶解。投入90g的TC-5M、22.5g的TC-5R，予以分散後靜置使其脫泡。降溫至50℃並攪拌約1小時，進而於55℃攪拌約1小時。投入55℃之22質量%的TiO ₂分散液16.73g、55℃的10質量%KCl水溶液3.91g、55℃的純水109.48g，攪拌約15分鐘而調成HPMC水溶液。

實施例38～40中使用之含GE之HPMC水溶液係藉由下列方法來調製。於純水956g中投入GE4g使其分散後，升溫至約80℃確認完全溶解。投入192g的TC-5R、48g的取代度等級2208(黏度等級4.0)的HPMC，予以分散後靜置使其脫泡。降溫至50℃並攪拌約1小時，進而於55℃攪拌約1小時。投入55℃的10質量%KCl水溶液1.2g、55℃的純水151.2g，攪拌約15分鐘而調成HPMC水溶液。

3.普魯蘭多糖浸漬液 於純水990g中投入KCl1.2g，攪拌使其溶解。投入CA5.1g使其分散後，升溫至約80℃使CA完全溶解。投入普魯蘭多糖204g，予以攪拌使普魯蘭多糖溶解，靜置使其脫泡。降溫至55℃並攪拌約1小時，而調成普魯蘭多糖水溶液。

4.PVA浸漬液 於純水953g中投入KCl1.2g，攪拌使KCl溶解。投入PVA240g與CA6g使其分散後，升溫至約80℃確認PVA與CA完全溶解，靜置使其脫泡。降溫至55℃並攪拌約1小時，而調成PVA水溶液。

5.腸溶性聚合物外層用浸漬液 溶劑中含有水與無水乙醇的腸溶性聚合物外層用浸漬液係藉由下列方法來調製。將純水40g與無水乙醇360g混合後，投入AS-LG100g，予以攪拌使其溶解。藉由投入同比率之純水與EtOH的混合溶劑來調整濃度後，以目視確認腸溶性聚合物均勻溶解，使用於成型步驟。AS-MG、AS-HG、HP-50、HP-55、HP-55S、CMEC的溶液亦以相同程序調製。

溶劑中含有水與IPA或丙酮的腸溶性聚合物外層用浸漬液溶劑中含有水與無水乙醇的腸溶性聚合物外層用浸漬液係藉由下列方法來調製。將純水40g與IPA360g混合後，投入AS-LG100g，予以攪拌使其溶解。藉由投入上述比率的混合溶劑來調整濃度後，以目視確認腸溶性聚合物均勻溶解，使用於成型步驟。溶劑使用丙酮時亦以相同程序調製。AS-HG、CMEC的溶液亦以相同程序調製。

溶劑中含有水、無水乙醇及IPA的腸溶性聚合物外層用浸漬液係藉由下列方法來調製。將純水40g、EtOH180g與IPA180g混合後，投入AS-LG100g，予以攪拌使其溶解。藉由投入等比率的混合溶劑來調整濃度後，以目視確認腸溶性聚合物均勻溶解，使用於成型步驟。

6.含有膜形成助劑的腸溶性聚合物外層用浸漬液 將純水40g與EtOH360g混合後，投入SLS2g，予以攪拌使其溶解。投入Talc40g並攪拌使其分散後，投入AS-LG58g，予以攪拌使其溶解。藉由投入等比率的純水與EtOH的混合溶劑來調整濃度後，以目視確認腸溶性聚合物均勻溶解，使用於成型步驟。AS-MG、AS-HG、HP-50、HP-55、HP-55S、CMEC的溶液亦以相同程序調製。

7.含有水溶性色素的腸溶性聚合物外層用浸漬液 將純水40g與EtOH360g混合後，投入0.5g的藍色1號或者紅色102號，予以攪拌使其溶解。投入AS-LG99.5g，予以攪拌使其溶解。藉由投入等比率的純水與EtOH的混合溶劑來調整濃度後，以目視確認腸溶性聚合物均勻溶解，使用於成型步驟。AS-HG的溶液亦以相同程序調製。

8.以氨水為溶劑的腸溶性聚合物外層用浸漬液 以氨水為溶劑之含有AS-LG的腸溶性聚合物外層用浸漬液係藉由下列方法來調製。於純水506.3g中投入70.0g的AS-LG，予以攪拌使其分散後，滴加氨水7.4g，以目視確認AS-LG均勻溶解。投入純水，調整黏度而使用於成型步驟。

以氨水為溶劑之含有AS-HG的腸溶性聚合物外層用浸漬液係藉由下列方法來調製。於純水492.7g中投入70.0g的AS-HG，予以攪拌使其分散後，滴加氨水3.9g，以目視確認AS-HG均勻溶解。投入純水，調整黏度而使用於成型步驟。

9.外層用浸漬液的濃度表記 僅由上述5.中調製之腸溶性聚合物所構成的外層用浸漬液的濃度係表記為聚合物濃度，上述6.中調製之含有膜形成助劑的外層用浸漬液的濃度則表記為固體成分濃度。

III.多層構造腸溶性硬質膠囊之成型方法 實施例、參考例、比較例所使用之多層構造腸溶性硬質膠囊之成型方法如下。

1.內層皮膜之成型方法 使用上述II.中調製之明膠、HPMC、PVA或普魯蘭多糖內層用浸漬液，藉由冷梢浸漬法來調製多層構造腸溶性硬質膠囊的內層。使放置於室溫(25℃左右)的模梢(尺寸2號)浸漬於約55℃的內層用浸漬液數秒後，提拉至大氣中。使附著有內層用浸漬液的成型梢上下倒轉，於室內環境溫度下送風而進行乾燥1小時以上。

2.外層皮膜之成型方法 (1)II.5.～7.之腸溶性聚合物外層用浸漬液 在附著有上述II.1.～4.中成型之內層皮膜的狀態下使放置於室溫(25℃左右)的模梢(尺寸2號)浸漬於上述II.中調製之腸溶性聚合物外層用浸漬液數秒後，提拉至大氣中。使附著有外層用浸漬液的成型梢上下倒轉，於室內環境溫度下送風而進行乾燥1小時以上。 將外層的膜厚進一步增厚或積層多種基劑之際，係使用上述II.中調製之腸溶性聚合物外層用浸漬液，重複成型步驟。 最外層經乾燥之多層構造腸溶性硬質膠囊的皮膜係自模梢撕除並切成既定的長度。 (2)II.8.之腸溶性聚合物外層用浸漬液 在附著有成型之HPMC之內層皮膜的狀態下使放置於室溫(25℃左右)的模梢(尺寸2號)浸漬於上述II.8.中調製之腸溶性聚合物外層用浸漬液數秒後，提拉至大氣中。使附著有外層用浸漬液的成型梢上下倒轉，以30℃/7%RH乾燥2小時以上後、以60℃/6%RH乾燥整夜。最外層經乾燥之多層構造腸溶性硬質膠囊的皮膜係自模梢撕除並切成既定的長度。

IV.評定用膠囊之製作方法 實施例、比較例所使用之評定用膠囊之製作方法如下。 於本發明中，係藉由評定即溶性乙醯胺酚的溶出，來評定膠囊本身的溶解性(溶出特性)。調製乙醯胺酚20質量%、乳糖70質量%、澱粉二醇酸鈉10質量%的混合粉末，按每粒膠囊將200mg填充於主體部後，正式嵌合蓋部而製成評定用膠囊。

進一步實施帶式密封時，係藉由將用於上述經正式嵌合之膠囊之最外層的浸漬之腸溶性聚合物外層用浸漬液以帶式密封形式塗佈於蓋部與主體部的嵌合部，於室內環境溫度下風乾而製成評定用膠囊。

V.測定及試驗方法 1.膠囊的溶出試驗 於本發明中，原則上係應用第18次修訂日本藥典中的溶出試驗。惟，由於日本藥典並未規定空的硬質膠囊本身的溶解性，而依循日本藥典所制定的溶出試驗法(第18版藥典，使用6.10-1.2槳式法(槳葉旋轉數50旋轉/分鐘)及對應該圖6.10-2a之沉降片)進行試驗，來測定乙醯胺酚(AA)之溶出率的時間變化。溶出試驗係使用Distek公司製浴槽型溶出試驗器Model2100或者Model2500。吸光度測定係使用Distek公司製Opt-Diss410或者Leap Technologies公司之OD LITE UV FiberOptic。將使同容量的乙醯胺酚另行全量溶解於溶出試驗器浴槽內的溶液時之244nm下的吸光度設為100%，由隨著AA從膠囊的溶出而上升之溶出試驗器浴槽內的溶液之244nm下的吸光度求出溶出率。就n數，係設為n=1～6。此外，於此，第1液、第2液、pH5.0的溶液及pH6.0的溶液係使用下述水溶液。浴槽內的溶液的溫度均設為37±0.5℃。

第1液係對氯化鈉2.0g添加鹽酸7.0mL及水使其溶而調整成1000mL(pH為約1.2)。

第2液係對0.2mol/L的磷酸二氫鉀試液250mL添加0.2mol/L的氫氧化鈉試液118mL及水使其溶而調整成1000mL(pH為約6.8)。

pH5.0的溶液及pH6.0的溶液係使用0.05mol/ L的磷酸一氫鈉與0.025mol/L的檸檬酸來調整pH而調製。

就結果的判定基準，溶出率為1%以上時係評為「有溶出」；溶出率為80%以上時則評為「溶出率高」。

2.腸溶性聚合物外層用浸漬液的剪切黏度 腸溶性外層用浸漬液的剪切黏度係使用Anton Paar Japan(股)之流變儀(MCR102)來測定。測定係使用治具(CC27)、共軸圓筒管(CC27/T200/SS)。剪切黏度採用溫度25℃、剪切速度為1sec ^-1時的值。

3.內層與外層的皮膜厚 乾燥之皮膜的厚度係使用KEYENCE(股)之尺寸測定器(LS-9030)。蓋部係以模梢的頂部至5mm、主體部則以模梢的頂部至8mm作為測定處。內層與外層的膜厚(1片皮膜的厚度)係測定模梢、附著有內層之模梢、附著有外層與內層之模梢的外徑，以下式算出。將5個蓋部、5個主體部的膜厚加以平均，作為該膠囊的平均膜厚。

4.皮膜構造的觀察 光學顯微鏡係使用Leica Microsystems公司製DM5000B。為了觀察膠囊皮膜的剖面，而將主體部與蓋部經環氧樹脂接著之膠囊皮膜切出成圓環小片，包埋於環氧樹脂中後，以Microtome薄切而製成觀察用之切片(約2000～3000μm見方且厚約10μm)。將製作之切片與油脂共同夾持於載玻片與蓋玻片間，而製成試料。將製作之試料藉由對比法於亮視野下進行顯微鏡觀察。圖4及圖5示出未實施帶式密封的顯微鏡影像。圖4(A)係對應圖2(A)。圖4(B)係對應圖2(B)。圖5(A)係對應圖3(A)。圖5(B)則對應圖3(B)。

5.氨含量的定量 於量瓶中採取試料10mg，添加純水50mL搖晃10分鐘以進行萃取。以離子層析儀測定萃取液中的銨離子，並以絕對檢量線法進行定量。離子層析儀係使用Thermo Fisher Scientific公司製 ICS-5000+型。

將各腸溶性聚合物對水與EtOH之混合溶劑的溶解性的評定結果示於圖6。EtOH比率未達50質量%或為96質量%以上時，所有腸溶性聚合物顯示為不溶，確認無法作為腸溶性聚合物外層用浸漬液使用(比較例1～14)。另一方面，EtOH比率為50質量%以上95質量%以下時，則顯示所有腸溶性聚合物溶解，確認剪切黏度全為150cP以上(配方例1～29)。又，圖6-2中示出為替代水與EtOH的混合溶劑，而使用水與IPA的混合溶劑、水與丙酮的混合溶劑或水、EtOH及IPA的混合溶劑的結果。有機溶劑比率為50質量%以上95質量%以下時，顯示所有腸溶性聚合物溶解，確認剪切黏度全為150cP以上(配方例30～54)。

接著，對所得各膠囊，依循上述V-1.進行第1液及第2液中的溶出試驗。將腸溶性聚合物外層用浸漬液的溶劑為水與EtOH的混合溶劑時的結果示於圖7。外層的膜厚為10μm以下的膠囊，第1液之2小時後的溶出率皆為1%以上，確認對酸性溶液的耐酸性不充分(比較例15～18)。另一方面，外層的膜厚為20μm以上的膠囊，由於第1液之2小時後的溶出率均未達1%而具有充分的耐酸性，且第2液之30分鐘後的溶出率皆為80%以上，故顯示為兼備酸性區的耐酸性與中性區的快速釋放性之腸溶性硬質膠囊(實施例1～15)。又，圖7-2示出作為比較例19之使用AS-HG作為腸溶性聚合物之外層的膜厚為10μm以下的膠囊之溶出試驗的結果。腸溶性聚合物即使為AS-HG，外層的膜厚為10μm以下的膠囊其第1液之2小時後的溶出率仍為1%以上，對酸性溶液的耐酸性不足。

其次，評定皮膜構造的影響。實施例16與17為內層的一部分未經腸溶性的外層浸漬塗覆者，惟第1液之2小時後的溶出率皆未達1%，顯示具有優良的耐酸性。

其次，評定有無帶式密封的影響。無帶式密封時雖有酸性溶液自蓋部與主體部的嵌合部滲透之虞，但分別比較實施例16與17、實施例7與18，由於第1液之2小時後的溶出率皆未達1%，無論有無帶式密封，均顯示具有優良的耐酸性。

其次，評定膜形成助劑的影響。實施例19～24係外層皮膜中含有腸溶性聚合物以外的膜形成助劑，惟第1液之2小時後的溶出率皆未達1%，且第2液之30分鐘後的溶出率皆為80%以上，故顯示未對腸溶性特性造成影響。

將使用腸溶性聚合物外層用浸漬液之各膠囊的溶出試驗的結果示於圖7-2；該浸漬液中，為替代水與EtOH的混合溶劑，而使用水與IPA的混合溶劑、水與丙酮的混合溶劑或水、EtOH及IPA的混合溶劑。如實施例26～32所示，外層的膜厚為20μm以上的膠囊其第1液之2小時後的溶出率皆未達1%，且第2液之30分鐘後的溶出率皆為80%以上。由此顯示，可使用其他親水性有機溶劑來替代EtOH。

其次，評定內層之皮膜成分的影響。以圖7所示實施例25之明膠作為內層的多層構造腸溶性硬質膠囊其第1液之2小時後的溶出率係未達1%，且第2液之30分鐘後的溶出率皆為80%以上。

又，圖7-2所示實施例33～35係內層之基劑含有PVA，實施例36～37係內層之基劑含有普魯蘭多糖，實施例38～40係內層之基劑含有HPMC，且凝膠化劑含有結蘭膠的多層構造腸溶性硬質膠囊。任一多層構造腸溶性硬質膠囊其第1液之2小時後的溶出率皆未達1%，且第2液之30分鐘後的溶出率皆為80%以上。 此等結果由於與第1層為HPMC的其他實施例相同，故顯示第1層的膠囊皮膜所含基劑的種類不會對腸溶性特性造成影響。

其次，評定3層構造的影響。圖8所示實施例41～42之第1層(內層)的皮膜係以HPMC為基劑，第2層(第1外層)與第3層(第2外層)則分別使用相同的外層用浸漬液，重複浸漬與乾燥之步驟二次而成型皮膜；由於第1液之2小時後的溶出率皆未達1%，且第2液之30分鐘後的溶出率皆為80%以上，故顯示未對腸溶性特性造成影響。

進而，對第1外層(第2層)與第2外層(第3層)含有不同多種腸溶性聚合物的硬質膠囊進行評定。圖8所示實施例43係具有第1層(內層)含有HPMC、第2層(第1外層)含有HPMCAS-HG且第3層(第2外層)含有HPMCAS-LG之多層構造；由於第1液之2小時後的溶出率未達1%，且第2液之30分鐘後的溶出率皆為80%以上，故顯示具有優良的腸溶性特性。

圖8-2示出將內層之基劑改為PVA之3層構造的膠囊的溶出率。實施例44～45之第1層(內層)之皮膜係以PVA為基劑，第2層(第1外層)與第3層(第2外層)則分別使用相同的外層用浸漬液，並重複浸漬與乾燥之步驟二次而成型皮膜；由於第1液之2小時後的溶出率皆未達1%，且第2液之30分鐘後的溶出率皆為80%以上，故顯示未對腸溶性特性造成影響。

其次，進行使用第1液及第2液以外的溶液(水(純水)、pH5.0的溶液及pH6.0的溶液)的溶出試驗。此試驗係考量與水併服膠囊劑，例如飲食後的胃內pH會上升至pH4～6左右者。若於此pH範圍溶出率上升時，膠囊可能於胃內溶出，而有可能不便於飯後使用。

圖9示出其結果。以上述II.5～7.中所調製之腸溶性聚合物外層用浸漬液為外層的膠囊(實施例44～51)，水、pH5.0的溶液或pH6.0的溶液之2小時後的溶出率皆未達1%而具有良好的耐性。此等結果顯示，外層所含之腸溶性聚合物即使為AS-LG、CMEC或AS-HG，耐受性仍不變。而且，其顯示對於內層之基劑亦無差異。

作為將疏水性之腸溶性聚合物溶解於親水性溶劑的方法，有使用氨等鹼性溶液，將腸溶性聚合物的疏水基中和而溶解之方法。

使用上述II.II.8.之腸溶性聚合物外層用浸漬液，對藉由上述III.2.(2)之方法所調製之圖10所示比較例20～21的膠囊，使用水、pH5.0的溶液及pH6.0的溶液進行溶出試驗。由氨含量算出比較例20～21之膠囊的中和度，結果腸溶性聚合物之羧基100莫耳中有約16莫耳被中和。其結果顯示，將藉由中和而溶解腸溶性聚合物之腸溶性聚合物外層用浸漬液使用於外層的膠囊，與將上述II.5～7.中調製之腸溶性聚合物外層用浸漬液作為外層的膠囊相比，在水、pH5.0的溶液及pH6.0的溶液中可提高溶出率。此等結果顯示，鹼中和會損及AS-LG及AS-HG等腸溶性聚合物的耐酸性機能。 從而，顯然將上述II.5～7.中調製之腸溶性聚合物外層用浸漬液作為外層的膠囊，考量到實際服用的情況時，可較確實地於腸內釋放出膠囊內的填充物。

皮膜(含內層及外層)中的銨離子(NH ⁴⁺)濃度係依以下方法測定。 於量瓶中採取皮膜10mg，添加純水50mL搖晃10分鐘以進行萃取。以離子層析儀測定萃取液中的NH ⁴⁺，並由實際的波峰強度，以絕對檢量線法進行定量。離子層析儀係使用Thermo Fisher Scientific公司製 ICS-5000+型。本測定系統的檢測下限為0.0010 g (10 ppm)。

圖11示出比較例20、21與實施例1、30、12、32、34、20及22之皮膜100g中之銨離子的含量與中和度。皮膜100 g包含內層及外層。皮膜每100g之銨離子的含量，比較例20為0.1100 g (1,100 ppm)、比較例21為0.0630 g (630 ppm)。另一方面，於實施例中，皮膜每100g之銨離子的含量為0.0011g (11 ppm)或0.0010 g (10 ppm)以下。於實施例中，由於未刻意添加銨離子或可產生銨離子之化合物，只要至少銨離子為0.0015g (15ppm)以下，則研判為實質上不含銨離子。 又，皮膜中之基劑之羧基的中和度，比較例20為16.09 mol%、比較例21為16.67 mol%。另一方面，於實施例中為0.09～0.29 mol%的範圍。

1:蓋部 2:主體部 3:嵌合部 11:第2層 12:第1層 15:端部 21:第2層 22:第1層 25:端部

[圖1]表示多層構造腸溶性硬質膠囊的外觀。 [圖2]表示構成多層構造腸溶性硬質膠囊之膠囊皮膜的第2層11，21與第1層12，22之構造之實例的示意圖。(A)表示將蓋部與主體部的整個第1層由第2層被覆的樣態。(B)表示蓋部與主體部的切剖面附近僅由第1層構成，除此之外的第1層全面由第2層被覆的樣態。(C)表示由蓋部被覆之部分的主體部僅由第1層構成的樣態。 [圖3]表示將多層構造腸溶性硬質膠囊藉由帶式密封封止的實例。(A)為對圖2(A)之構成實施帶式密封的實例。(B)為對圖2(B)之構成實施帶式密封的實例。 [圖4]表示未實施帶式密封之多層構造腸溶性膠囊的剖面的光學顯微鏡影像。 [圖5]表示經實施帶式密封之多層構造腸溶性膠囊的剖面的光學顯微鏡影像。 [圖6-1]表示各腸溶性聚合物對水/無水乙醇之溶解性的評定結果。 [圖6-2]表示各腸溶性聚合物對水/親水性有機溶劑之溶解性的評定結果。 [圖7-1]表示多層構造腸溶性硬質膠囊的溶出試驗的結果。 [圖7-2]表示多層構造腸溶性硬質膠囊的溶出試驗的結果。 [圖8-1]表示第2層由多層構成之多層構造腸溶性硬質膠囊之構成及溶出試驗的結果。 [圖8-2]表示第2層由多層構成之多層構造腸溶性硬質膠囊之構成及溶出試驗的結果。 [圖9]表示本案之多層構造腸溶性硬質膠囊的水、pH5.0的溶液或pH6.0的溶液中的溶出率。 [圖10]表示具備將腸溶性聚合物藉由鹼中和溶解而調製之外層的多層構造腸溶性硬質膠囊的水、pH5.0的溶液或pH6.0的溶液中的溶出率。 [圖11]表示比較例及實施例之硬質膠囊皮膜的銨離子濃度與皮膜所含之基劑之羧基的中和度。

3:嵌合部

11:第2層

12:第1層

15:端部

21:第2層

22:第1層

25:端部

Claims (20)

1. 一種多層構造腸溶性硬質膠囊，其係具備蓋部與主體部，前述蓋部與主體部係分別由其全體或一部分至少具備第1層與第2層的膠囊皮膜所構成，前述第1層係含有水溶性基劑，第2層係含有腸溶性聚合物，且第2層係被覆第1層全體或部分外側。
2. 如請求項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述膠囊皮膜之第1層的厚度為20～160μm，第2層的厚度為20～70μm。
3. 如請求項2之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述膠囊皮膜之第1層與第2層的合計厚度為70～150μm。
4. 如請求項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其係由第2層所構成，該第2層係包含： (1)將水分除外之皮膜成分的含量的合計設為100質量%時，含量為50質量%以上的腸溶性聚合物，及 (2)膜形成助劑。
5. 如請求項4之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述腸溶性聚合物為選自由羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素及此等之混合物所成群組的1種。
6. 如請求項4之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述膠囊皮膜中之腸溶性聚合物中經中和之酸殘基的比例，在將腸溶性聚合物所含之中和前之酸殘基的莫耳數(基數)設為100%時，為0.01%以下。
7. 如請求項4之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述膜形成助劑為選自塑化劑、界面活性劑、表面改質劑所成群組的至少1種。
8. 如請求項7之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述膜形成助劑為選自由檸檬酸三乙酯、滑石及月桂基硫酸鈉所成群組的至少1種。
9. 如請求項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中前述水溶性基劑為羥丙基甲基纖維素、明膠、普魯蘭多糖或聚乙烯醇。
10. 如請求項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中在使用具有pH1.2之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於2小時後的溶出率係未達1%。
11. 如請求項10之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中在使用具有pH5.0或6.0之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於2小時後的溶出率係未達1%。
12. 如請求項10之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中在使用具有pH6.8之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於30分鐘後的溶出率為80%以上。
13. 如請求項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中， 在使用具有pH1.2之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於2小時後的溶出率係未達1%， 在使用具有pH5.0或6.0之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於2小時後的溶出率係未達1%，且 在使用具有pH6.8之溶液的溶出試驗中，填充於膠囊之內容物於30分鐘後的溶出率為80%以上。
14. 如請求項1之多層構造腸溶性硬質膠囊，其中膠囊皮膜每100g所含之中和劑的含量為0.06g以下。
15. 一種第2層用浸漬液，其係使腸溶性聚合物或包含腸溶性聚合物及膜形成助劑之固體成分溶解或分散於水與親水性有機溶劑的混合溶劑而成之用於形成如請求項1之多層構造腸溶性硬質膠囊之第2層的第2層用浸漬液，其中前述混合溶劑中的無水乙醇比率為50質量%以上95質量%以下，前述第2層用浸漬液的剪切黏度於25℃下為150cP以上。
16. 如請求項15之第2層用浸漬液，其中前述第2層用浸漬液所含之腸溶性聚合物的濃度為10質量%以上。
17. 如請求項15之第2層用浸漬液，其中第2層用浸漬液所含之中和劑的含量，在將第2層用浸漬液全體設為100質量%時為0.01質量%以下。
18. 如請求項15之第2層用浸漬液，其中前述親水性有機溶劑為選自由無水乙醇、2-丙醇及丙酮所成群組的至少一種。
19. 一種多層構造腸溶性硬質膠囊之製造方法，其係包含： 準備多層構造腸溶性硬質膠囊之第1層用之硬質膠囊之步驟； 將前述第1層用之硬質膠囊浸漬於如請求項15之第2層用浸漬液中，並將前述第1層用之硬質膠囊自第2層用浸漬液中取出，去除附著於前述第1層用之硬質膠囊的第2層用浸漬液中的混合溶劑，並成型多層構造腸溶性硬質膠囊之硬質膠囊的第2層之步驟。
20. 如請求項19之製造方法，其中成型前述第2層之步驟為多次者。

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