TW202410917A - 澱粉素類似物之液體調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於澱粉素類似物之調配物，及其例如用於治療肥胖及諸如糖尿病的代謝性病症之用途。特定言之，本發明係關於澱粉素類似物之穩定水性液體調配物。
Description
本發明係關於澱粉素類似物之調配物，及其例如用於治療肥胖及諸如糖尿病的代謝性病症之用途。特定言之，本發明係關於澱粉素類似物之穩定水性液體調配物。
澱粉素為肽激素家族中之一員，該家族包括澱粉素、降血鈣素、降血鈣素基因相關肽、腎上腺髓素及中葉素(中葉素亦稱為AFP-6)，且與各種代謝性疾病及病症有關。在來自2型糖尿病患者之胰之胰島中首先將人類澱粉素作為澱粉狀蛋白沈積物之主要組分分離、純化及表徵。
原生人類澱粉素為37-胺基酸肽，其具有下式：
H-KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH
2其中在N端處的H-表示氫原子，對應於N端胺基酸殘基[亦即在上文所示之序列中之序列位置編號1處的離胺酸(K)殘基]上之游離胺基的存在；其中C端處之-NH
2表示C端羧基呈醯胺形式；且其中與序列位置2及7處之兩個半胱胺酸(C，Cys)殘基相關的圓括號「()」表示所論述兩個Cys殘基之間分子內二硫橋鍵之存在。
澱粉素在治療諸如糖尿病及/或肥胖之代謝性病症中可為有益的。咸信澱粉素可調節胃排空，且抑制升糖素分泌及食物攝入，藉此調節葡萄糖釋放至循環中的速率。澱粉素似乎補充胰島素之作用。相比於健康成人，1型糖尿病患者無循環澱粉素，且2型糖尿病患者展現餐後澱粉素濃度降低。在人類試驗中，已知為普蘭林肽(pramlintide)之澱粉素類似物描述於WO 93/10146中且具有序列Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr，其在位置2及7處之Cys殘基之間亦具有二硫橋鍵，該澱粉素類似物已顯示可減輕體重或減少體重增加。
合併有N-甲基化殘基且具有降低之原纖維化傾向的替代性澱粉素類似物(稱為IAPP-GI)已由Yan等人(PNAS, 103(7), 2046-2051, 2006；Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 10378-10383; WO2006/042745)描述。然而，IAPP-GI似乎具有比原生澱粉素更低之活性。
WO 2018/046719描述澱粉素類似物，其尤其具有內醯胺橋鍵而非二硫橋鍵、N-甲基化殘基以及對應於原生人類澱粉素之殘基Asn21及Asn22的缺失。此類類似物具有比原生澱粉素顯著更低之原纖維化傾向，同時亦具有比Yan等人(同上文獻)所描述之類似物更高的效能。其通常適合在生理pH下或接近生理pH下調配。然而，需要開發用於此等類似物之經改良調配物，尤其以提供在無不當原纖維化或無肽之活性單體形式降解的情況下能夠長期儲存之穩定調配物。
廣泛地，本發明係基於實例中所描述之研究，其帶來關於澱粉素類似物(尤其適用於長期儲存)的水性調配物的意外發現。特定言之，發現低緩沖劑濃度及特定pH範圍對於最佳穩定性而言出乎意料地重要。
本發明提供一種包含澱粉素類似物之穩定水性液體醫藥調配物，該澱粉素類似物為：
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH
2或其醫藥學上可接受之鹽及/或衍生物；
其中該調配物包含：
(a)濃度為約0.4 mg/ml至約25 mg/ml之該澱粉素類似物；及
(b)濃度為約0.5 mM至約25 mM之緩衝劑；
其中該調配物具有約5.8至約6.9之pH。
澱粉素類似物以約0.4 mg/ml至約25 mg/ml之濃度存在。
在一些實施例中，澱粉素類似物以至少約0.4 mg/ml，至少約0.5 mg/ml，至少約0.6 mg/ml，至少約1.2 mg/ml或至少約2.5 mg/ml之濃度存在。
澱粉素類似物可以至多約25 mg/ml、至多約20 mg/ml、至多約15 mg/ml或至多約10 mg/ml存在。
澱粉素類似物可以約3 mg/ml至約12 mg/ml，例如約3 mg/ml至約7 mg/ml或約8 mg/ml至約12 mg/ml，例如約5 mg/ml或約10 mg/ml之濃度存在。
可使用任何適合之緩衝劑，包括磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑、TRIS緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、精胺酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、碳酸氫鹽緩衝劑、二乙醇胺緩衝劑、離胺酸緩衝劑、TAPS緩衝劑、丁二酸鹽緩衝劑、蘋果酸鹽緩衝劑及α-酮戊二酸鹽緩衝劑。尤其較佳緩衝劑包括磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑及TRIS緩衝劑，尤其磷酸鹽緩衝劑及組胺酸緩衝劑。
意外地，發現穩定性在相對較低緩沖劑濃度下增加。因此，緩衝劑以約0.5 mM至約25 mM之濃度存在。
緩衝劑可以約0.5 mM至約20 mM，例如約0.5 mM至約15 mM，例如約1 mM至約15 mM，例如約1 mM至約12 mM之濃度存在。舉例而言，尤其(但非排他地)當緩衝劑為磷酸鹽、組胺酸或檸檬酸鹽時，其可以約3 mM至約7 mM或約8 mM至約12 mM，例如約5 mM或約10 mM之濃度存在。
對於TRIS緩衝劑，其可較佳以約15 mM至約25 mM，例如約17 mM至約23 mM，例如約20 mM存在，因為相關pH範圍內TRIS之緩衝能力低於諸如(例如)磷酸鹽及組胺酸之其他緩衝劑的緩衝能力。
亦發現調配物之pH對於穩定性而言很重要。咸信WO 2018/046719中所描述之化合物在生理pH (例如約pH 7.4)下穩定，但意外地發現化學穩定性在較低pH值下增加且物理穩定性得以維持。因此，調配物具有約5.8至約6.9之pH，且可例如具有約6.2至約6.8，例如約6.4至約6.6，例如約6.5之pH。
穩定水性液體調配物可包含張力調節劑。張力調節劑可為離子性或非離子性的。適合之離子性張力調節劑包括鹼金屬鹽(例如鹵化物)及鹼土金屬鹽(例如鹵化物)，諸如NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiCl、CaCl
2及Na
2SO
4。非離子性張力調節劑包括甘露醇(例如D-甘露醇)、丙二醇、蔗糖、甘油、山梨醇及海藻糖。
在一些實施例中，甘露醇(例如D-甘露醇)、丙二醇及NaCl (尤其甘露醇及丙二醇)可較佳作為張力調節劑。
水性液體調配物在2至8℃下(例如在5℃下)通常穩定至少6個月，例如至少12個月、至少18個月或至少24個月。較佳地，其在2至8℃下(例如在5℃下)穩定至少18個月，例如至少24個月。
舉例而言，調配物可在其已在2至8℃下(例如在5℃下)儲存至少6個月，至少12個月，至少18個月或至少24個月之後，實質上不顯示指示物理穩定性降低(例如藉由溶液混濁或澱粉素類似物之聚集、原纖維化或膠凝所展現)之變化。較佳地，調配物在其已在2至8℃下(例如在5℃下)儲存至少18個月，例如至少24個月之後實質上不顯示此類變化。應理解，加速條件亦可用作用於評定依下文更詳細地闡述之長期物理穩定性的代理手段。
另外地或替代地，至少80%，更佳至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之澱粉素類似物在其已在2至8℃下(例如在5℃下)儲存至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月之後，在調配物中保持完整單體形式。較佳地，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之澱粉素類似物在其已在2至8℃下(例如在5℃下)儲存至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月之後保持完整單體形式。更佳地，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之澱粉素類似物在其已在2至8℃下(例如在5℃下)儲存至少18個月，例如至少24個月之後，在調配物中保持完整單體形式。
調配物可進一步包含防腐劑，尤其當其以多次使用形式提供時。替代地，且尤其當以單次使用形式提供時，調配物可不含防腐劑或實質上不含防腐劑。
本發明之穩定水性液體調配物經調配用於非經腸投與，且尤其可經調配用於藉由注射(例如藉由皮下注射)向個體投與。
根據通常醫藥學實踐，本發明之調配物為無菌及/或不含(或實質上不含，例如含有不超過約100 ppm)還原劑。
本發明之調配物的個別劑量可以任何適合體積提供。舉例而言，個別劑量可具有0.1至1.5 ml，例如0.3至1.5 ml，例如0.3 ml至1 ml之體積。特定個別劑量體積之實例包括0.5 ml及1 ml (例如1.0 ml)。依下文更詳細地描述，個別劑量可分開封裝以用於單次使用，例如呈個別小瓶、藥筒或注射器形式。
藉助於說明，某些特定調配物可包含以下或由以下組成：
濃度為約0.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約6.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約18 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約6.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約18 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5。
濃度為約0.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約6.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約18 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約6.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約18 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5。
濃度為約0.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約6.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約18 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.8 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約6.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9.0 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約18 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5。
此等調配物可尤其適合於0.5 ml之給藥體積，儘管應理解其可用於其他給藥體積。替代地，可調節澱粉素類似物之濃度用於不同給藥體積。
其他某些特定調配物可包含以下或由以下組成：
濃度為約0.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.6 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.5 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.6 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.5 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之磷酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5。
濃度為約0.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.6 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.5 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.6 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.5 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之組胺酸緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5。
濃度為約0.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.6 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.5 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約5 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約0.6 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約1.2 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約2.4 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約4.5 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5；
濃度為約9 mg/ml之澱粉素類似物、濃度為約10 mM之檸檬酸鹽緩衝劑及濃度為約250至260 mM之甘露醇；pH 6.5。
此等調配物可尤其適合於1.0 ml之給藥體積，儘管應理解其可用於其他給藥體積。替代地，可調節澱粉素類似物之濃度用於不同給藥體積。
在此等調配物中，如同別處，澱粉素類似物以氯化鹽形式提供，其例如具有下式：
([19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH
2), x(Cl)
其中x為1.0至2.0。
本發明進一步提供一種含有依本文所描述之穩定水性液體調配物的容器或遞送裝置。藉助於實例，適合容器及遞送裝置包括密封小瓶、預填充注射器或用於注射裝置(諸如注射筆、可調節劑量自動注射器、拋棄式自動注射器、可穿戴式注射器)之藥筒或輸注泵。遞送裝置可為單次使用裝置，諸如預填充注射器。
在另一態樣中，本發明提供一種製品或套組，其包含容納本發明之穩定水性液體醫藥組合物的容器。
本發明進一步提供一種依所描述之穩定水性液體調配物，其用於醫學治療之方法中。
調配物尤其可用於減少攝食量、促進體重減輕及抑制或減少體重增加。因此，其可用於治療個體中之各種病狀、疾病或病症，包括但不限於肥胖及各種肥胖相關病狀、疾病或病症，諸如糖尿病(例如2型糖尿病)、高血壓、血脂異常、睡眠呼吸中止症及心血管疾病。個體可能受肥胖影響，伴隨有至少一種體重相關併發症，諸如糖尿病(例如2型糖尿病)、高血壓、血脂異常、睡眠呼吸中止症及心血管疾病。應理解，調配物因此可投與至受以食慾受控不足或另外過度進食為特徵之病狀(諸如暴食症及普拉德-威利症候群(Prader-Willi syndrome))影響的個體。顯而易見，調配物可用於治療所描述之病狀的組合。
因此，本發明提供本發明之調配物，其用於治療、抑制或減少體重增加、促進體重減輕及/或減輕體重超重之方法中。可例如藉由控制食慾、進食、食物攝入、卡路里攝入及/或能量消耗來實現治療。
本發明亦提供本發明之調配物，其用於治療以下之方法：肥胖以及相關疾病、病症及健康病狀，包括但不限於病態肥胖、手術前肥胖、與肥胖有關之發炎、與肥胖有關之膽囊疾病及肥胖誘導之睡眠呼吸中止症及呼吸問題、軟骨變性、骨關節炎及肥胖或超重之生殖健康併發症(諸如不孕症)。個體可能受肥胖影響，伴隨有至少一種體重相關併發症，諸如糖尿病(例如2型糖尿病)、高血壓、血脂異常、睡眠呼吸中止症及心血管疾病。
本發明亦提供本發明之調配物，其用於預防或治療以下之方法中：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前期糖尿病、胰島素抗性症候群、葡萄糖耐受性異常(IGT)、與升高之血糖含量相關之疾病病況、包括代謝症候群之代謝性疾病、高血糖症、高血壓、致動脈粥樣硬化血脂異常、肝脂肪變性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其自身包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、腎衰竭、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心臟病(包括糖尿病性心肌病及呈糖尿病併發症之心臟衰竭)、冠心病、周邊動脈疾病或中風，及其組合。
本發明亦提供本發明之調配物，用於降低循環LDL含量及/或增大HDL/LDL比之方法。
調配物對此等病狀之作用可完全或部分地經由對體重之作用來介導，或可與其無關。
本發明進一步提供本發明之調配物在製造用於治療、抑制或減少體重增加、促進體重減輕及/或減輕體重超重之藥劑中之用途。
本發明亦提供本發明之調配物在製造用於治療以下之藥劑中的用途：肥胖以及相關疾病、病症及健康病狀，包括但不限於病態肥胖、手術前肥胖、與肥胖有關之發炎、與肥胖有關之膽囊疾病及肥胖誘導之睡眠呼吸中止症及呼吸問題、軟骨變性、骨關節炎及肥胖或超重之生殖健康併發症(諸如不孕症)。個體可能受肥胖影響，伴隨有至少一種體重相關併發症，諸如糖尿病(例如2型糖尿病)、高血壓、血脂異常、睡眠呼吸中止症及心血管疾病。
本發明亦提供本發明之調配物在製造用於預防或治療以下之藥劑中的用途：阿茲海默氏病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前期糖尿病、胰島素抗性症候群、葡萄糖耐受性異常(IGT)、與升高之血糖含量相關之疾病病況、包括代謝症候群之代謝性疾病、高血糖症、高血壓、致動脈粥樣硬化血脂異常、肝脂肪變性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其自身包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、腎衰竭、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心臟病(包括糖尿病性心肌病及呈糖尿病併發症之心臟衰竭)、冠心病、周邊動脈疾病或中風，及其組合。
本發明亦提供本發明之調配物在製造用於降低循環LDL含量及/或增大HDL/LDL比之藥劑中的用途。
本發明進一步提供一種對個體進行治療、抑制或減少體重增加、促進體重減輕及/或減輕體重超重之方法，其包含向個體投與治療有效量的本發明之調配物。
本發明亦提供治療個體之以下之方法：肥胖以及相關疾病、病症及健康病狀，包括但不限於病態肥胖、手術前肥胖、與肥胖有關之發炎、與肥胖有關之膽囊疾病及肥胖誘導之睡眠呼吸中止症及呼吸問題、軟骨變性、骨關節炎及肥胖或超重之生殖健康併發症(諸如不孕症)，該方法包含向個體投與治療有效量的本發明之調配物。個體可能受肥胖影響，伴隨有至少一種體重相關併發症，諸如糖尿病(例如2型糖尿病)、高血壓、血脂異常、睡眠呼吸中止症及心血管疾病。
本發明亦提供預防或治療個體之以下之方法：阿茲海默氏病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前期糖尿病、胰島素抗性症候群、葡萄糖耐受性異常(IGT)、與升高之血糖含量相關之疾病病況、包括代謝症候群之代謝性疾病、高血糖症、高血壓、致動脈粥樣硬化血脂異常、肝脂肪變性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其自身包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、腎衰竭、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心臟病(包括糖尿病性心肌病及呈糖尿病併發症之心臟衰竭)、冠心病、周邊動脈疾病或中風，及其組合，該方法包含向個體投與治療有效量之本發明之調配物。
本發明進一步提供在個體中降低循環LDL含量及/或增大HDL/LDL比之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之本發明之調配物。
本發明進一步提供依上文所描述之調配物的用途，其用於化妝性(亦即非治療性)體重減輕之方法中。
應理解，提及調配物及包含調配物之投與的方法之治療性用途可同等地視為涵蓋化妝性用途及投與。
本發明進一步提供一種用於產生以下之製程：包含澱粉素類似物之穩定水性醫藥調配物，該澱粉素類似物為：
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH
2或其醫藥學上可接受之鹽及/或衍生物；
該製程包含調配：
(a)濃度為約0.4 mg/ml至約25 mg/ml之澱粉素類似物、鹽或衍生物；及
(b)濃度為約0.5 mM至約25 mM之緩衝劑；
以產生穩定水性液體調配物，其中調配物具有約5.8至約6.9之pH。
將顯而易見的為，該製程可應用於依本文所描述之本發明之調配物中的任一者。
因此，舉例而言，該製程可進一步包含用依所描述之張力調節劑調配澱粉素類似物及緩衝劑。
該製程可包含將pH調整至所要值之步驟。當張力調節劑為氯化鹽(例如NaCl)時，可能需要在向調配物中添加張力調節劑之前將pH調整至所要值。在澱粉素類似物本身以氯化物鹽形式提供之情況下此可尤其重要，因為高於某一含量之氯離子的存在可促進澱粉素類似物在接近肽之pI (pI=4.36)的pH值下沈澱或原纖維化。
亦提供藉由所描述之製程產生的調配物。
除非上下文另外規定，否則上述特徵之描述及定義不限於本發明之任何特定態樣或實施例，且同等適用於所描述的所有態樣及實施例。
在本說明書通篇中，關於數值之術語「約」為視情況選用的且意謂例如+/-10%。
在整個說明書及申請專利範圍中，使用了用於天然胺基酸之習知單字母及三字母代碼。除非另外說明，否則所有胺基酸均具有L-組態。
澱粉素類似物存在於本發明之調配物中的澱粉素類似物(化合物1；「CPD 1 」)描述於WO 2018/046719中且具有下式：
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH
2Gly(Me)： N-甲基甘胺酸[亦稱為肌胺酸(Sar)]
Ile(Me)： N-甲基異白胺酸
Aad： 2-胺基己二酸，例如(2S)-2-胺基己二酸((2S)-2-aminoadipic acid) [亦為(2S)-2-胺基己二酸((2S)-2-aminohexanedioic acid)]，亦稱為高麩胺酸
[19CD]-： 19-羧基-十九醯基-
在針對特定胺基酸殘基之符號後所示之圓括號「()」表示側鏈參與分子內內醯胺橋鍵之殘基。因此，存在於本發明之調配物中的澱粉素類似物化合物具有在藉由圓括號表示之殘基(分別為天冬胺酸及離胺酸)的側鏈之間形成的分子內內醯胺橋鍵。
術語「isoGlu」用以指代經由其側鏈羧基及其α胺基來參與鍵結的麩胺酸殘基。其亦可為特指之γ-Glu。
因此，[19CD]-isoGlu-表示19-羧基-十九醯基經由醯胺鍵共價連接至Glu連接子之α胺基。Glu連接子之側鏈羧基又在澱粉素類似物肽鏈之N端處經由醯胺鍵連接至精胺酸殘基之主鏈α-胺基。
下式繪示此組態，包括N端精胺酸殘基之側鏈及羰基氧：
應理解澱粉素類似物(活性物質)亦可以鹽或其他衍生物之形式提供。鹽通常為「醫藥學上可接受」之鹽，其在本發明之上下文中係指對患者或待用其治療之個體無害的鹽。此類鹽一般而言為酸加成鹽或鹼式鹽。酸加成鹽包括無機酸之鹽及有機酸之鹽。適合之酸加成鹽的非限制性實例包括鹽酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽及檸檬酸鹽。鹼式鹽之實例包括陽離子選自以下之鹽：鹼金屬離子，諸如鈉及鉀；鹼土金屬離子，諸如鈣；以及例如NR(R')
3 +(其中R及R'獨立地表示視情況經取代之C
1 - 6烷基、視情況經取代之C
2 - 6烯基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基)型之經取代的銨離子。醫藥學上可接受之鹽的其他實例描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版. Alfonso R. Gennaro (編), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985及較近期版本以及Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology中。
特定言之，鹽可為氯化鹽。在一些實施例中，澱粉素類似物可具有下式：
([19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH
2), x(Cl)
其中x為1.0至2.0。
澱粉素類似物之其他衍生物包括與金屬離子(諸如Mn
2 +及Zn
2 +)之配位錯合物、酯(諸如活體內可水解之酯)、游離酸或鹼、水合物、前藥或脂質。酯可使用此項技術中熟知之技術在化合物中所存在之羥基或羧酸基團與適當羧酸或醇反應搭配物之間形成。作為前藥之衍生物可活體內或活體外轉化成母化合物之一。通常，化合物之生物活性中的至少一者將在化合物之前藥形式中有所降低，且可藉由前藥之轉化以釋放化合物或其代謝物來活化。前藥之實例包括使用保護基，其可被原位移除以釋放活性化合物或用以抑制活體內藥物之清除。
澱粉素類似物為澱粉素受體促效劑，且在受體hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3 (人類澱粉素受體1、2及3)處具有促效劑活性，依WO 2018/046719中所描述。與適合受體之結合誘導細胞內信號傳導，例如環狀AMP產生。活體內，澱粉素類似物具有(尤其)減少攝食量、促進體重減輕及/或抑制或降低體重增加之生物活性。其可用於依本說明書其他地方及WO 2018/046719中所描述之各種治療性應用。
水性液體調配物較佳地，本發明之調配物實質上不包括有機溶劑。在特定較佳實施例中，水為用以製得水性液體調配物之唯一溶劑。
本發明之調配物為呈水性溶液形式之水性液體調配物(亦即包含水之調配物)。在本發明之上下文中，術語「水性調配物」通常將係指包含至少50重量% (50% w/w)之水作為溶劑，更佳至少75% w/w之水，更佳至少80% w/w之水，更佳至少85% w/w之水，更佳至少90% w/w之水、最佳至少95% w/w之水的調配物。在某些實施例中，本發明之水性調配物實質上不包括有機溶劑，諸如非質子極性溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)。「實質上」在此意義上意謂水性調配物包括小於5體積%有機溶劑，更佳小於2體積% (v/v)有機溶劑，且甚至更佳小於1體積% (v/v)有機溶劑。在較佳實施例中，不存在有機溶劑。因此，通常，水為用以製得水性液體調配物之唯一溶劑。
選擇本發明之液體調配物的組分及量以提供pH為約5.8至約6.9，例如pH為約6.2至約6.8，例如約6.4至約6.6，例如約6.5之調配物。為避免疑問，在25℃下量測pH。
本發明之調配物可進一步包含防腐劑，尤其當其以多次使用形式提供時。替代地，且尤其當以單次使用形式提供時，調配物可不含防腐劑或實質上不含防腐劑。當存在防腐劑時，其將以按監管批准要求有效殺死一系列細菌類型之量來使用。適合之防腐劑包括間甲酚、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯甲醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、氯甲酚及氯化苯甲烴銨。防腐劑將以按監管批准要求有效殺滅一系列細菌類型的量存在。
本發明之調配物適合於(通常藉由注射)非經腸投與。因此，投與可例如藉由皮下、肌內、腹膜內或靜脈內注射，雖然皮下投與可能為較佳的。
本發明之調配物可提供於容器或遞送裝置中。在一些實施例中，容器或遞送裝置用於單次使用。在其他實施例中，容器或遞送裝置用於多次使用。
實例包括密封小瓶、預填充注射器及注射裝置(諸如注射筆、可調節劑量自動注射器、拋棄式自動注射器、可穿戴式注射器或輸注泵)。
穩定性「穩定」調配物為其中肽在儲存時基本上保持其物理穩定性及/或化學穩定性及/或生物活性的調配物。較佳地，調配物在儲存時基本上保持其物理及化學穩定性以及其生物活性。一般基於調配物之預期儲存壽命選擇儲存時段。此項技術中可獲得用於量測蛋白質穩定性之各種分析技術，且例如綜述於
Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee編, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991)及Jones, A.
Adv . Drug Delivery Rev .10: 29-90 (1993)中。任何給定調配物中澱粉素類似物之化學及物理穩定性可根據以下實例中概述之分析來測定。
水性液體調配物在2至8℃下(例如在5℃下)通常穩定至少6個月，例如至少12個月、至少18個月或至少24個月。較佳地，其在2至8℃下(例如在5℃下)穩定至少18個月，例如至少24個月。
亦有可能在加速或極端條件下測試穩定性，其通常使用提高之儲存溫度以在縮短之時段內評定穩定性。舉例而言，在25℃下儲存(有時稱為「25℃下之加速條件」或簡稱為「加速條件」)可用於評定在例如1、2、3或4週、1個月、2個月、3個月或6個月之較短時段內的穩定性。
依本文所用，術語「物理穩定性」係指澱粉素類似物形成可溶性或不溶性聚集體(例如原纖維)之傾向的量度。
物理穩定性(例如溶液之濁度，或澱粉素類似物之聚集、原纖維化或膠凝)可以各種不同方式定性及/或定量地評估，例如藉由目視檢查，藉由使用尺寸排阻層析、UV光散射、動態光散射(DLS)、圓二色性、藉由量測濁度或使用指示肽之構形狀態的光譜探針(諸如硫代黃素T)。該探針較佳為優先結合於肽之非原生構形異構物之小分子。硫代黃素T (ThT)為已廣泛用於澱粉樣原纖維之偵測的螢光染料。在原纖維且可能以及其他肽組態存在下，硫代黃素T當結合於肽之原纖維形式時產生在約450 nm下的新激發最大值及在約482 nm下之增強發射。未結合之硫代黃素T在所討論之波長下基本上無螢光。
在一些實施例中，調配物在已在2至8℃下(例如在5℃下)儲存至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月之後，實質上不顯示表示物理穩定性降低(例如藉由溶液混濁或澱粉素類似物之聚集、原纖維化或膠凝所展現)之變化。較佳地，調配物在其已在2至8℃下(例如在5℃下)儲存至少18個月，例如至少24個月之後實質上不顯示此類變化。
另外地或替代地，調配物在加速條件(25℃)下儲存1、2、3或4週、1個月、2個月、3個月或6個月之時段之後可能實質上不呈現此類變化。
依本文所用，術語「化學穩定性」係指肽關於肽結構中之共價/對掌性化學變化的穩定性，該等變化使得形成與原始完整單體肽結構相比具有可能較低生物效能之化學降解產物及/或共價寡聚物。咸信存在於本發明之調配物中的來自澱粉素類似物之初始降解產物係由於天冬醯胺側鏈及/或C端醯胺基發生脫醯胺作用，從而形成游離羧酸基。次佳調配物中亦可形成共價連接之寡聚物。
調配物之化學穩定性可藉由量測在暴露於不同環境條件之後的各種時間點剩餘完整單體肽、特定化學降解產物或共價寡聚物之量來評估。可藉由分離降解產物來測定各個別降解產物之量以產生「降解概況」。然而，剩餘完整單體肽之量可為化學穩定性之較佳指示因素。通常使用各種層析技術，諸如尺寸排阻層析(SEC)或逆相(RP)層析，通常使用高效液相層析(HPLC)，例如尺寸排阻層析HPLC (SEC-HPLC)及/或逆相HPLC (RP-HPLC))基於分子尺寸及/或電荷來進行分離。
在一些實施例中，至少80%，更佳至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之澱粉素類似物在其已在2至8℃下(例如在5℃下)儲存至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月之後，在調配物中保持完整單體形式。更佳地，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之澱粉素類似物在其已在2至8℃下(例如在5℃下)儲存至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月之後，在調配物中保持完整單體形式。更佳地，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之澱粉素類似物在其已在2至8℃下(例如在5℃下)儲存至少18個月，例如至少24個月之後，在調配物中保持完整單體形式。
緩衝劑依本文所用，術語「緩衝劑」表示醫藥學上可接受之試劑，其使醫藥調配物之pH穩定化。適合之緩衝劑為此項技術中所熟知且可在文獻中找到。
可使用任何適合之緩衝劑，包括磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑、TRIS (參(羥基甲基)胺基甲烷)緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、精胺酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、碳酸氫鹽緩衝劑、二乙醇胺緩衝劑、離胺酸緩衝劑及TAPS ([參(羥基甲基)甲胺基]丙磺酸)緩衝劑。尤其較佳緩衝劑包括磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑及TRIS緩衝劑，尤其磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑及檸檬酸鹽緩衝劑。
意外地，發現穩定性在相對較低緩沖劑濃度下增加。因此緩衝劑以約0.5 mM至約25 mM之濃度存在。
緩衝劑可以約0.5 mM至約20 mM，例如約0.5 mM至約15 mM，例如約1 mM至約15 mM，例如約1 mM至約12 mM之濃度存在。舉例而言，其可以約3 mM至約7 mM或約8 mM至約12 mM，例如約5 mM或約10 mM之濃度存在。
對於TRIS緩衝劑，其可能較佳以約15 mM至約25 mM，例如約17 mM至約23 mM，例如約20 mM存在，因為TRIS之緩衝能力低於諸如(例如)磷酸鹽、組胺酸及檸檬酸鹽之其他緩衝劑的緩衝能力。
調配物亦有可能含有超過一種緩衝劑，例如兩種緩衝劑，或甚至更多種緩衝劑。在此類情況下，所引述之濃度可表示個別緩衝劑之濃度總和。舉例而言，含有2.5 mM磷酸鹽緩衝劑及2.5 mM組胺酸緩衝劑之調配物可視為總共含有5 mM緩衝劑。
張力調節劑依本文所用，術語「張力調節劑」表示用於調節調配物之張力的醫藥學上可接受之張力劑。術語「張力調節劑」及「張力劑」可互換使用。依藉由滲透計所量測，本發明之調配物較佳為等滲性的，亦即其具有與人類血清實質上相同之滲透壓，例如約300+/-80 mOsm，例如約300+/-60 mOsm。
張力調節劑可為離子性或非離子性的。適合之離子性張力調節劑包括鹼金屬鹽(例如鹵化物)及鹼土金屬鹽(例如鹵化物)，諸如NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiCl、CaCl
2及Na
2SO
4。非離子性張力調節劑包括甘露醇(例如D-甘露醇)、丙二醇、蔗糖、甘油、山梨醇、海藻糖及右旋糖。
當張力調節劑為氯化鹽(諸如NaCl)時，可能需要僅在pH已調整至所要值之後向調配物中添加張力調節劑。在澱粉素類似物本身以氯化物鹽形式提供之情況下此可尤其重要，因為高於某一含量之氯離子的存在可促進澱粉素類似物在接近肽之pI (pI=4.36)的pH值下沈澱或原纖維化。
在一些實施例中，甘露醇(例如D-甘露醇)、丙二醇及NaCl (尤其甘露醇(例如D-甘露醇)及丙二醇)可較佳作為張力調節劑。
應理解，張力調節劑之濃度將視調配物中其他組分之濃度而定，尤其在調配物意欲為等滲時。熟習此項技術者能夠針對任何給定試劑在特定調配物之情況下確定適當濃度。
舉例而言，可能適合採用濃度為200至300 mM，例如230至260 mM之甘露醇；可能適合採用濃度為200至250 mM，例如224 mM之丙二醇；可能適合採用濃度為100至150 mM，例如118至137 mM之NaCl。
治療性用途本發明之調配物尤其可用於減少攝食量、促進體重減輕及抑制或減少體重增加。其可因此提供尤其用於由體重超重引起、以體重超重為特徵或與體重超重相關之肥胖及代謝性疾病的有吸引力之治療選項。
因此，調配物可用於治療、抑制或減少體重增加、促進體重減輕、減少攝食量及/或減輕體重超重之方法中。可例如藉由控制食慾、進食、食物攝入、卡路里攝入及/或能量消耗來實現治療。
調配物可用於治療以下之方法中：肥胖以及相關疾病、病症及健康病狀，包括但不限於病態肥胖、手術前肥胖、與肥胖有關之發炎、與肥胖有關之膽囊疾病及肥胖誘導之睡眠呼吸中止症及呼吸問題、軟骨變性、骨關節炎及肥胖或超重之生殖健康併發症(諸如不孕症)。
調配物亦可用於預防或治療以下之方法中：阿茲海默氏病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前期糖尿病、胰島素抗性症候群、葡萄糖耐受性異常(IGT)、與升高之血糖含量相關之疾病病況、包括代謝症候群之代謝性疾病、高血糖症、高血壓、致動脈粥樣硬化血脂異常、肝脂肪變性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其自身包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、腎衰竭、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心臟病(包括糖尿病性心肌病及呈糖尿病併發症之心臟衰竭)、冠心病、周邊動脈疾病或中風。
調配物亦可用於降低循環LDL含量及/或增大HDL/LDL比。
此等作用可整體或部分地經由對體重之作用來介導，或可與其無關。
代謝症候群以一個人之一組代謝性風險因素為特徵。其包括腹部肥胖(腹部內臟周圍的脂肪組織過量)、致動脈粥樣硬化血脂異常(血脂病症，包括高甘油三酯、低HDL膽固醇及/或高LDL膽固醇，其促進動脈壁中之斑塊積聚)、血壓升高(高血壓)、胰島素抗性及葡萄糖不耐、血栓前狀態(例如血液中之高血纖維蛋白原或纖維蛋白溶酶原活化因子抑制因子-1)，及促炎性狀態(例如血液中C-反應性蛋白質升高)。
患有代謝症候群之個體的冠心病及其他與動脈硬化之其他表現有關的疾病(例如中風及周邊血管疾病)的風險增加。此症候群之主要潛在風險因素似乎為腹部肥胖。
在本發明之上下文中所使用之術語「治療(treatment)」 (以及「治療(treating)」及其之其他文法變化形式)係指用於獲得有益或所要臨床結果的方法。出於本發明之目的，有益或所要臨床結果包括但不限於無論可偵測或不可偵測的症狀之減輕、疾病程度之減弱、疾病病況之穩定化(即不惡化)、疾病進展之延遲或減緩、疾病病況之改善或緩和及緩解(無論部分或總體)。「治療」亦可指與在不存在治療之情況下所預期之存活相比存活之延長。「治療」為以預防病症之發展或改變病症之病理學為目的所執行之干預。因此，「治療」係指治療性治療及防治性或預防性措施。當用於防治性或預防性措施之情形中時，醫藥調配物無需完全預防疾病或病症之發展。需要治療者包括已患有病症者以及待預防病症發展者。「治療」亦意謂當相較於未治療之情況時抑制或減少病理學或症狀之增強(例如，體重增加或低血糖症)且未必意謂蘊涵相關病狀之完全停止。
實例提供以下實例說明本發明之較佳態樣且不意欲限制本發明之範疇。
方法 化合物 1 ( CPD 1 ) 調配物之製備 ( 方法 I )將化合物1 (描述於WO 2018/046719中)製備為氯化鹽。
除非下文指出，否則藉由將CPD 1肽溶解於鹼性MilliQ水(MQW) (用NaOH調節pH)中來製備CPD 1之調配物，以產生濃度與目標最終產物濃度相關之在大約pH 7下的澄清原料藥(DS)儲備溶液。相關賦形劑在適當pH下溶解於MQW中以形成賦形劑溶液。將兩種溶液混合，且量測pH，且必要時，按需要使用稀NaOH/HCl來調節pH以達至所要pH。最後，添加適量MQW以達至最終產物濃度。經由0.22 µm過濾器無菌過濾調配物且將其填充於適合容器中。
測定化學穩定性之方法 ( 分析 II )使用以下方法評定CPD 1之化學穩定性。
藉由 RP - HPLC 測定純度 (%) ( 分析 IIa )使用在0.3 mL/分鐘之流動速率下的Dionex Ultimate 3000 HPLC系統來進行分析。移動相組分由20 mM磷酸鹽緩衝劑(pH 7.0)與乙腈(ACN)中之梯度溶離組成。使用220 nm波長進行偵測。注射量為4 μg之肽。用於HPLC分析之管柱為Waters Acquity UPLC BEH C18 (150×2.1 mm，粒度1.7 µm)。運行時間為35至37分鐘，取決於重調節時間。
實例中所示之結果係在應力條件下培育之後藉由RP-HPLC來量測。CPD 1 (肽)之化學穩定性在此處表示為藉由HPLC在給定時間點處測定之肽峰(亦即主肽峰)的相對純度，且相對於在第零天(第0天(D0))的肽峰(亦即主肽峰)之絕對純度正規化，該絕對純度設定為100%純度且因此化學穩定性以CPD 1之%表示。
純度係培育之後應力溶液中剩餘完整化合物相對於第0天(D0，第零天)量測之純度的量度且表示為正規化CPD 1純度%。
藉由尺寸排阻層析 ( SEC ) 測定共價寡聚物之形成 ( 分析 IIb )使用在0.5 mL/分鐘之流動速率(等度溶離)下的Dionex Ultimate 3000 HPLC系統來進行分析。移動相組分由0.1%三氟乙酸(TFA)於45%乙腈(ACN)及55% MQW中組成。使用215 nm (+280 nm)波長進行偵測。注射量為4 μg之肽。用於HPLC分析之管柱為Tosoh BioScience, TSKgel SuperSW2000 (30 cm×4.6 mm，粒度4 µm)。運行時間為25分鐘。
實例中所示之結果係在應力條件下培育之後藉由HPLC來量測。共價寡聚物含量計算為相對於CPD 1之完整單體主峰的共價寡聚物之峰面積，表示為寡聚物%。
用於評定物理穩定性之方法 ( 分析 III )使用以下方法來評定調配物中CPD 1之物理穩定性。
目視檢查溶液 ( 分析 IIIa )樣品提供於允許調配物由經過訓練及有經驗之技術員目測檢查的透明容器中。人工進行目視檢查且由有經驗之技術員記錄，該等技術員根據其外觀將樣品分類為「澄清」、「混濁」、「凝膠」或「粒子」。
325 nm 下之 UV 吸收率 ( 分析 IIIb )藉由UV吸收率分析來量測濁度。將100 μL之各樣品裝載至來自Corning之透明的96孔UV相容盤中。在325 nm下在SpectraMax 190 Elisa讀取器中量測樣品。
動態光散射 ( DLS ) ( 分析 IIIc )藉由動態光散射分析來測定肽粒度分佈。標準DLS實驗在具有165 μL之樣品體積的nunc 96孔盤中進行且在DynaPro盤讀取器II儀器中量測。通常使用之參數為：溫度25℃；擷取時間2 s；每樣品50次擷取；偵測：流體動力半徑Rh；相關函數截止值[μs]：0.5至1×105；及峰半徑截止值[nm]：0.5至1000。
藉由 ThT - 應力測試進行物理穩定性評估 ( 分析 IIId )使用澱粉樣蛋白特異性染料硫代黃素T (ThT)來偵測呈原纖維形成形式之聚集，ThT常用於展現原纖維在溶液中之存在(參見例如Groenning, M.,
J . Chem . Biol .3(1) (2010), 第1至18頁；Groenning等人,
J . Struct . Biol .158 (2007)第358至369頁；及Levine, H., III,
Protein Sci .2 (1993)第404至410頁)。
製備1 mM ThT儲備溶液且將12 µL與288 µL之CPD 1調配物混合。將樣品一式兩份2×150 µL裝載於96孔黑色螢光盤(透明底)中。在40℃下在長達60小時的時段內，在來自Biotek Synergy™ H4混合多模式(Hybrid Multi-Mode)之螢光盤讀取器(Fluorescence Plate reader)中以10分鐘之固定間隔收集資料，各次之前經歷300秒自動混合(攪拌)。以原纖維形成之滯後時間(以小時計)表示之物理穩定性定義為表示初始穩定期及生長期之兩種線性回歸之間的交叉。
藉由 ThT - 一點進行物理穩定性評估 ( 分析 IIIe )使用澱粉樣蛋白特異性染料硫代黃素T (ThT)來偵測呈原纖維形成形式之聚集，ThT常用於展現原纖維在溶液中之存在(參見例如Groenning, M., J. Chem. Biol. 3(1) (2010), 第1至18頁；Groenning等人, J. Struct. Biol. 158 (2007)第358至369頁；及Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993)第404至410頁)。
將170 µL之CPD 1調配物樣品裝載至來自Nunc之具有光學底的黑色96孔盤中。再添加7 µL 1 mM之ThT且藉由移液管平緩地向上及向下混合以確保ThT之均勻分散。將96孔盤置放於螢光盤讀取器Biotek Synergy™ H4混合多模式或螢光盤讀取器Biotek Synergy™ MX中。激發450 nm (頻寬9 nm)與發射485 nm (頻寬9 nm)，及激發295 nm (頻寬9 nm)與發射355 nm (頻寬9 nm)及發射330 nm (頻寬9 nm)。
實例 1 ： pH 為 6 . 1 至 7 . 8 範圍內之調配物在 25 ℃ 下之加速化學及物理穩定性表1中所描述之調配物係按方法I中所描述來製備，除了表中所陳述之外：
表 1 .
| # | CPD 1 (mg/ml) | 緩衝劑 | 張力劑 | pH | 註釋 |
| 1 | 4 | 磷酸鹽 5 mM | 甘露醇 230 mM | 6.1 | 將CPD 1 DS在pH 3下溶解於MQW與稀HCl之混合物中且隨後用稀NaOH調節pH以達至DS儲備溶液中之適當pH。ani |
| 2 | 4 | 磷酸鹽 5 mM | 甘露醇 230 mM | 6.5 | 將CPD 1 DS在pH 3下溶解於MQW與稀HCl之混合物中。在添加賦形劑儲備溶液之前不調節pH。 |
| 3 | 4 | TRIS 20mM | NaCl 118 mM | 6.9 | 將CPD 1 DS在pH 3下溶解於MQW中且隨後用稀NaOH調節pH以達至DS儲備溶液中之適當pH。 |
| 4 | 4 | 磷酸鹽 5 mM | NaCl 125 mM | 7.3 | 無 |
| 5 | 1 | 無緩衝劑 | NaCl 154 mM | 7.8 | 無 |
將所製備之調配物填充至1 ml 1型玻璃小瓶中，且在25℃下避光儲存指定時段之後進行分析。
表 2. 1ThT-一點，325 nM下之UV吸光度，或DLS；
M：月
| # | 參數 | t=0 | 1M | 2M | 3M | 6M |
| 1 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 無資料 | 98.9% | 無資料 | 95.9% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.07% | 0.15% | 0.17% | 0.13% | 0.27% | |
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |
| 物理穩定性 1 | 無聚集跡象 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |
| 2 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 無資料 | 98.3% | 98.0% | 95.2% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.08% | 0.15% | 0.15% | 0.16% | 0.19% | |
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |
| 物理穩定性 1 | 無聚集跡象 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |
| 3 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 無資料 | 95.5% | 93.8% | 86.6% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.08% | 0.14% | 0.13% | 0.13% | 0.15% | |
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |
| 物理穩定性 1 | 無聚集跡象 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |
| 4 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 97.5% | 94.4% | 90.5% | 85.9% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.07% | 0.12% | 0.13% | 無資料 | 0.15% | |
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 無資料 | 澄清 | |
| 物理穩定性 1 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無資料 | 無改變 | |
| 5 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 無資料 | 91.6% | 88.0% | 71.7% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.06% | 無資料 | 0.05% | 0.09% | 無資料 | |
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |
| 物理穩定性 1 | 無聚集跡象 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 |
雖然pH對物理穩定性不存在明顯影響，但純度隨著pH降低而增加，參見表2。
實例 2 ： 調配物 pH 對物理穩定性之影響。CPD 1藥品調配物依方法I中所描述在5.8、6.0、6.3、6.8及7.0之pH下製備，其含有1 mg/ml CPD 1、20 mM TRIS (緩衝劑)及118mM NaCl (張力劑)。
藉由在40℃下經60小時量測之ThT-應力測試，根據原纖維形成評估物理穩定性。亦藉由DLS測定初始肽粒度(z-平均值)。
表3.
| pH | 5.8 | 6.0 | 6.3 | 6.6 | 6.8 | 7.0 |
| ThT滯後時間(h) | ＞ 60 | ＞ 60 | ＞ 60 | ＞ 60 | ＞ 60 | ＞ 60 |
| 肽粒度(nm) | 3.3 | 4.0 | 3.2 | 3.0 | 3.7 | 3.0 |
表3顯示在pH範圍5.8至7.0中，CPD 1對原纖維化及聚集影響肽粒度而言穩定。
實例 3 ： 具有 2 mM 至 20 mM 之緩衝劑濃度的調配物在 25 ℃ 下之加速化學及物理穩定性依方法I中所描述製備表4中所描述之調配物。將所製備之調配物填充至1 ml 1型玻璃小瓶中，且在25℃下避光儲存指定時段之後進行分析。
表 4. 1ThT-一點，325 nM下之UV吸光度，或DLS；
2無聚集跡象；
M：月
| # | CPD 1 (mg/ml) | 緩衝劑 | 張力劑 | pH | 參數 | t=0 | 1M | 2M | 3M | 6M |
| 1 | 1 | 磷酸鹽 20 mM | 甘露醇 230 mM | 6.6 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 98.6% | 97.8% | 無資料 | 無資料 |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.08% | 0.11% | 0.11% | 0.12% | 0.28% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |||||
| 2 | 1 | 磷酸鹽 5 mM | 甘露醇 230 mM | 6.5 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 99.4% | 98.8% | 97.4% | 95.8% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.08% | 0.11% | 0.09% | 0.11% | 0.40% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |||||
| 3 | 1 | 組胺酸 20 mM | 甘露醇 230 mM | 6.6 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 98.4% | 97.1% | 94.6% | 90.9% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.09% | 0.12% | 0.12% | 0.11% | 0.26% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |||||
| 4 | 1 | 組胺酸 5 mM | 甘露醇 230 mM | 6.7 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 99.1% | 98.4% | 95.8% | 93.8% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.08% | 0.12% | 0.10% | 0.14% | 0.17% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |||||
| 5 | 4 | TRIS 20mM | NaCl 120 mM | 6.9 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 98.3% | 97.0% | 93.8% | 無資料 |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.07% | 0.11% | 0.12% | 無資料 | 無資料 | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無資料 | 無資料 | |||||
| 6 | 4 | TRIS 5 mM | NaCl 137 mM | 7.0 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 98.9% | 96.7% | 94.1% | 91.2% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.07% | 0.12% | 0.14% | 無資料 | 0.17% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |||||
| 7 | 4 | 磷酸鹽 5 mM | NaCl 125 mM | 6.9 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 98.7% | 97.4% | 94.0% | 91.0% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.07% | 0.12% | 0.14% | 無資料 | 0.17% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |||||
| 8 | 4 | 磷酸鹽 2 mM | NaCl 125 mM | 7.0 | 純度(RP-HPLC) | 100% | 98.2% | 96.6% | 93.3% | 89.6% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.07% | 0.12% | 0.15% | 無資料 | 0.30% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | 無改變 |
依由調配物1至4所例示，5 mM濃度組胺酸及磷酸鹽緩衝劑之純度高於20 mM濃度。5 mM對比20 mM組胺酸及磷酸鹽緩衝劑濃度對目視外觀、物理穩定性及共價寡聚物未觀測到影響或觀測到有限影響。
依由調配物7至8所例示，將緩衝劑濃度降低至5 mM磷酸鹽之有利影響在2 mM磷酸鹽下得以維持。
實例 4 ： pH 範圍 6 . 1 至 6 . 9 中之加速物理穩定性將表1 (實例1)中之CPD 1藥品調配物#1-3填充至1 ml 1型玻璃小瓶中，且在多旋轉器上以大約15 rpm (每分鐘轉速)穩定旋轉的形式承受物理應力，該多旋轉器置放在有窗戶透來的日光(無遮光)及在室溫下之標準實驗室中，持續指定時段。依表中所示測定穩定性。
表 6.RFU：相對螢光單位；w：週。
| # | CPD 1 (mg/ml) | 緩衝劑 | 張力劑 | pH | 參數 | t=0 | 1w | 2w | 3w | 4w |
| 1 | 4 | 磷酸鹽 5 mM | 甘露醇 230 mM | 6.1 | 共價寡聚物(SEC) | 0.07% | 0.14% | 0.15% | 0.15% | 0.16% |
| 肽粒度(DLS) | 3.2nm | 4.3nm | 3.2nm | 3.3nm | 4.8nm | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 原纖維化(ThT) | 無資料 | 2576 RFU | 2389 RFU | 2475 RFU | 3052 RFU | |||||
| 2 | 4 | 磷酸鹽 5 mM | 甘露醇 230 mM | 6.5 | 共價寡聚物(SEC) | 0.08% | 0.15% | 0.14% | 0.15% | 0.15% |
| 肽粒度(DLS) | 2.8nm | 4.0nm | 5.1nm | 4.0nm | 3.4nm | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 原纖維化(ThT) | 無資料 | 2857 RFU | 2563 RFU | 2675 RFU | 3287 RFU | |||||
| 3 | 4 | TRIS 20 mM | NaCl 118 mM | 6.9 | 共價寡聚物(SEC) | 0.08% | 0.13% | 0.14% | 0.14% | 0.14% |
| 肽粒度(DLS) | 3.1nm | 3.6nm | 3.5nm | 3.5nm | 3.2nm | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 原纖維化(ThT) | 無資料 | 1629 RFU | 1558 RFU | 1572 RFUU | 2088 RFU |
pH範圍為6.1至6.9之調配物在室溫下旋轉4週期間為物理穩定的。
實例 5 ： 具有 0 . 4 mg / mL 至 50 mg / mL CPD 1 濃度之調配物的化學穩定性或溶解度含有20 mM TRIS及118 mM NaCl之4 mg/ml CPD 1調配物係依方法I中所描述來製備。用安慰劑緩衝劑將調配物稀釋以達至0.4 mg/ml之濃度且在25℃下儲存24小時之後進行分析。
表 7 .
| # | CPD 1 (mg/ml) | 緩衝劑 | 張力劑 | pH | 參數 | t=0 | 24 h |
| 4 | 0.4 | TRIS 20 mM | NaCl 118 mM | 6.6 | 純度(RP-HPLC) | 100 % | 99.9 % |
在0.4 mg/ml之低濃度下儲存之後純度無降低，參見表7。
為了測試溶解度，藉由攪拌將CPD 1溶解於鹼性MQW (用NaOH調節pH)中。
表 8 .
| # | CPD 1 (mg/ml) | 溶劑 | 溶劑 | 目視對照 |
| 5 | 50 | MQW | NaOH | 澄清溶液 |
| 6 | 30 | MQW | NaOH | 澄清溶液 |
| 7 | 25 | MQW | NaOH | 澄清溶液 |
| 8 | 10 | MQW | NaOH | 澄清溶液 |
CPD 1在MQW中可以高達50 mg/ml之濃度溶解成為澄清溶液，參見表8。
實例 6 ：在 pH 6 下 具有 0 . 5 至 40 mM 之緩衝劑濃度的調配物在 40 ⁰ C 下之加速化學穩定性根據方法I製備表A1至表A3中之調配物且將其填充至1.5 ml LowBind艾本德管(Eppendorf tube)中。不包括張力劑。
在40℃下儲存4週之後，穩定性根據分析II來測試，其中修改成共價寡聚物(SEC)形成之結果(分析IIb)報導為初始值與4週時間點之間的總寡聚物之差值。
表 9 . 純度 (RP-HPLC) 12個個別實驗之結果的平均值；
ND：無資料
表 10. 共價寡聚物 (SEC) 12個個別實驗之結果的平均值；
ND：無資料
表 11 .
| 緩衝劑 | |||||||
| # | CPD1 (mg/ml) | 緩衝劑濃度 | pH | 磷酸鹽 | TRIS | 檸檬酸鹽 | 組胺酸 |
| 1-4 | 1 | 50 mM | 7 | 79.0% | ND | ND | ND |
| 5-8 | 1 | 40 mM | 7 | 82.2% | ND | ND | ND |
| 9-12 | 1 | 40 mM | 6 | 94.6% 1 | ND | ND | ND |
| 13-16 | 1 | 25 mM | 6 | 95.3% | 95.3% | 95.0% | ND |
| 17-20 | 1 | 20 mM | 6 | 95.9% | 95.6% | 96.1% | ND |
| 21-24 | 1 | 15 mM | 6 | 95.9% | 96.2% | 96.2% | ND |
| 25-28 | 1 | 10 mM | 6 | 95.6% | 96.0% | 96.4% | ND |
| 29-32 | 1 | 5 mM | 6 | 96.4% | 96.7% | 96.6% | 96.3% |
| 33-36 | 1 | 2 mM | 6 | 97.0% | 96.6% | ND | ND |
| 37-40 | 1 | 0.5 mM | 6 | 96.3% | 97.1% | 97.3% | ND |
| 緩衝劑 | |||||||
| # | CPD1 (mg/ml) | 緩衝劑濃度 | pH | 磷酸鹽 | TRIS | 檸檬酸鹽 | 組胺酸 |
| 1-4 | 1 | 50 mM | 7 | 0.04% | ND | ND | ND |
| 5-8 | 1 | 40 mM | 7 | 0.03% | ND | ND | ND |
| 9-12 | 1 | 40 mM | 6 | 0.11% 1 | ND | ND | ND |
| 13-16 | 1 | 25 mM | 6 | 0.11% | 0.12% | 0.08% | ND |
| 17-20 | 1 | 20 mM | 6 | 0.13% | 0.15% | 0.08% | ND |
| 21-24 | 1 | 15 mM | 6 | 0.10% | 0.12% | 0.08% | ND |
| 25-28 | 1 | 10 mM | 6 | 0.11% | 0.13% | 0.10% | ND |
| 29-32 | 1 | 5 mM | 6 | 0.11% | 0.14% | 0.10% | 0.18% |
| 33-36 | 1 | 2 mM | 6 | 0.16% | 0.11% | ND | ND |
| 37-40 | 1 | 0.5 mM | 6 | 0.14% | 0.13% | 0.12% | ND |
| 緩衝劑 | |||||||
| # | CPD1 (mg/ml) | 緩衝劑濃度 ( 總計 ) | pH | 參數 | 磷酸鹽 /TRIS 1:1 | 磷酸鹽 / 檸檬酸鹽 1:1 | 磷酸鹽 / 組胺酸 1:1 |
| 1-3 | 1 | 5 mM | 6 | 純度 (RP-HPLC) | 96.6% | 96.3% | 95.9% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.14% | 0.16% | 0.18% |
在pH 6下，降低緩沖劑濃度時，純度降低減少(表9)。緩衝劑濃度對共價寡聚物形成無顯著影響(表10)。
總緩衝劑濃度似乎為最顯著因素。將5 mM之單一緩衝劑轉換成各2.5 mM的兩種緩衝劑的混合物似乎無顯著影響。(比較表11與表9及表10，調配物29至32。)
實例 7 ： 具有不同濃度之化合物 1 之調配物在 25 ℃ 下的加速化學及物理穩定性表12中之調配物係根據方法I製備且填充至裝配有溴丁基柱塞之矽化1 ml 1型玻璃筒中。在25℃下儲存指定時段之後，根據分析II及分析IIIa、IIIb及IIIc來測試穩定性。
表 12 . 1：ThT-一點，325 nm下之UV吸光度，及DLS；
2：無聚集跡象；
M：月
| # | CPD 1 (mg/ml) | 緩衝劑 | 張力劑 | pH | 參數 | 0M | 1M | 3M | 6M |
| 1 | 10 | 磷酸鹽 5 mM | 甘露醇260 mM | 6.5 | 純度(RP-HPLC) | 100.0% | 99.1% | 98.1% | 96.3% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.03% | 0.13% | 0.15% | 0.18% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |||||
| 2 | 5 | 磷酸鹽 5 mM | 甘露醇260 mM | 6.5 | 純度(RP-HPLC) | 100.0% | 99.1% | 98.1% | 96.3% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.02% | 0.12% | 0.14% | 0.17% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |||||
| 3 | 1 | 磷酸鹽 5 mM | 甘露醇260 mM | 6.5 | 純度(RP-HPLC) | 100.0% | 99.4% | 98.3% | 96.4% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.07% | 0.11% | 0.13% | 0.16% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 | |||||
| 4 | 5 | 檸檬酸鹽 5mM | 甘露醇260 mM | 6.5 | 純度(RP-HPLC) | 100.0% | 99.2% | 98.5% | 96.6% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.03% | 0.13% | 0.14% | 0.18% | |||||
| 目視檢查 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |||||
| 物理穩定性 1 | NSA 2 | 無改變 | 無改變 | 無改變 |
在1至10 mg/ml之測試範圍內改變CPD 1濃度對化學及物理穩定性無影響。
實例 8 ： 含有不同張力劑之調配物在 25 ℃ 下的加速化學穩定性根據方法I來製備表13中之調配物且將其填充至1 ml 1型玻璃小瓶中。在25℃下儲存指定時段之後，根據分析II來測試穩定性。
表 13 .M：月；
ND：無資料
| # | CPD 1 (mg/ml) | 緩衝劑 | 張力劑 | pH | 參數 | 0M | 1M | 3M | 6M |
| 1 | 4 | 磷酸鹽 5 mM | 甘露醇 260 mM | 6.6 | 純度(RP-HPLC) | 100.0% | 99.7% | 97.9% | 96.1% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.08% | 0.14% | 0.16% | 0.17% | |||||
| 2 | 4 | 磷酸鹽 5 mM | 丙二醇 230 mM | 6.6 | 純度(RP-HPLC) | 100.0% | 98.9% | 97.3% | 95.7% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.09% | 0.12% | 0.14% | 0.16% | |||||
| 3 | 4 | 磷酸鹽 5 mM | NaCl 118 mM | 6.6 | 純度(RP-HPLC) | 100.0% | 98.9% | 96.6% | 93.6% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.11% | 0.11% | 0.13% | 0.15% | |||||
| 4 | 4 | 磷酸鹽 5 mM | 甘油 5 mM | 6.5 | 純度(RP-HPLC) | 100.0% | ND | 92.3% | 89.0% |
| 共價寡聚物(SEC) | 0.09% | 0.24% | 1.3% | 2.4% |
與使用甘油及NaCl作為張力劑之調配物相比，使用甘露醇及丙二醇作為張力劑之調配物的純度降低似乎更低。在使用甘油作為張力劑時共價寡聚物之形成似乎比使用其他張力劑時更高。
以下段落(paragraphs/paras.)陳述本發明之某些實施例。
1. 一種包含澱粉素類似物之穩定水性液體醫藥調配物，該澱粉素類似物為：
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH
2或其醫藥學上可接受之鹽及/或衍生物；
其中該調配物包含：
(a)濃度為約0.4 mg/ml至約25 mg/ml之該澱粉素類似物；及
(b)濃度為約0.5 mM至約25 mM之緩衝劑；
其中該調配物具有約5.8至約6.9之pH。
2. 如段落1之穩定水性液體調配物，其中該澱粉素類似物以至少約0.4 mg/ml，至少約0.5 mg/ml，至少約0.6 mg/ml，至少約1.2 mg/ml或至少約2.5 mg/ml之濃度存在。
3. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中該澱粉素類似物以至多約25 mg/ml，至多約20 mg/ml，至多約15 mg/ml或至多約10 mg/ml存在。
4. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中該澱粉素類似物以約3 mg/ml至約12 mg/ml，例如約3 mg/ml至約7 mg/ml或約8 mg/ml至約12 mg/ml，例如約5 mg/ml或約10 mg/ml之濃度存在。
5. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中該緩衝劑以約0.5 mM至約20 mM，例如約0.5 mM至約15 mM，例如約1 mM至約15 mM，例如約1 mM至約12 mM之濃度存在。
6. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中該緩衝劑以約3 mM至約7 mM或約8 mM至約12 mM，例如約5 mM或約10 mM之濃度存在。
7. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中該緩衝劑為磷酸鹽、組胺酸或檸檬酸鹽。
8. 如段落1至6中任一段之穩定水性液體調配物，其中該緩衝劑為TRIS緩衝劑，且其中該緩衝劑以約15 mM至約25 mM，例如約17 mM至約23 mM，例如約20 mM存在。
9. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中該pH為約6.2至約6.8，例如約6.4至約6.6，例如約6.5。
10. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其進一步包含張力調節劑。
11. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中該調配物在2至8℃下穩定至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月。
12. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中該調配物在2至8℃下儲存至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月之後實質上不呈現渾濁或該澱粉素類似物之聚集、原纖維化或膠凝。
13. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中至少80%，更佳至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之該澱粉素類似物在其已在2至8℃下儲存至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月之後，在該調配物中保持完整單體形式。
14. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中該澱粉素類似物以氯化鹽形式提供。
15. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中水為用於製得水性液體調配物之唯一溶劑。
16. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中調配物經調配用於藉由注射向個體投與。
17. 如段落16之穩定水性液體調配物，其中該注射為皮下注射。
18. 如前述段落中任一段之穩定水性液體調配物，其中該調配物為無菌的。
19. 一種容器或遞送裝置，其包含如前述段落中任一段之液體調配物。
20. 如段落1至18中任一段之穩定水性液體調配物，其用於醫學治療之方法中。
21. 如段落1至18中任一段之穩定水性液體調配物，其用於治療、抑制或減少體重增加、促進體重減輕及/或減輕體重超重之方法中。
22. 如段落1至18中任一段之穩定水性液體調配物，其用於治療以下之方法中：肥胖(例如病態肥胖、手術前肥胖)、與肥胖有關之發炎、與肥胖有關之膽囊疾病及肥胖誘導之睡眠呼吸中止症、軟骨變性、骨關節炎或肥胖或超重之生殖健康併發症。
23. 如段落1至18中任一段之穩定水性液體調配物，其用於預防或治療以下之方法中：阿茲海默氏病、糖尿病((例如1型糖尿病、2型糖尿病)、前期糖尿病、胰島素抗性症候群、葡萄糖耐受性異常(IGT)、代謝症候群、高血糖症、高血壓、致動脈粥樣硬化血脂異常、肝脂肪變性(「脂肪肝」；例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、腎衰竭、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心臟病(例如糖尿病性心肌病)、冠心病、周邊動脈疾病或中風。
24. 如段落1至18中任一段之穩定水性液體調配物，其用於降低循環LDL含量及/或增大HDL/LDL比之方法中。
25. 一種產生包含澱粉素類似物之穩定水性醫藥調配物的製程，該調配物為：
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH
2或其醫藥學上可接受之鹽及/或衍生物；
該製程包含調配：
(a)濃度為約0.4 mg/ml至約25 mg/ml之澱粉素類似物；
及
(b)濃度為約0.5 mM至約25 mM之緩衝劑；
以產生該穩定水性液體調配物，其中該調配物具有約5.8至約6.9之pH。
26. 一種藉由段落25之製程產生的調配物，其中該調配物為段落1至18中任一段之穩定水性液體調配物。
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Claims (15)
- 一種包含澱粉素類似物之穩定水性液體醫藥調配物，該澱粉素類似物為： [19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH 2或其醫藥學上可接受之鹽及/或衍生物； 其中該調配物包含： (a)濃度為約0.4 mg/ml至約25 mg/ml之該澱粉素類似物；及 (b)濃度為約0.5 mM至約25 mM之緩衝劑； 其中該調配物具有約5.8至約6.9之pH。
- 如請求項1之穩定水性液體調配物，其中該澱粉素類似物以至少約0.4 mg/ml，至少約0.5 mg/ml，至少約0.6 mg/ml，至少約1.2 mg/ml或至少約2.5 mg/ml之濃度存在。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中該澱粉素類似物以至多約25 mg/ml，至多約20 mg/ml，至多約15 mg/ml或至多約10 mg/ml存在。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中該澱粉素類似物以約3 mg/ml至約12 mg/ml，例如約3 mg/ml至約7 mg/ml或約8 mg/ml至約12 mg/ml，例如約5 mg/ml或約10 mg/ml之濃度存在。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中該緩衝劑以約0.5 mM至約20 mM，例如約0.5 mM至約15 mM，例如約1 mM至約15 mM，例如約1 mM至約12 mM之濃度存在。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中該緩衝劑以約3 mM至約7 mM或約8 mM至約12 mM，例如約5 mM或約10 mM之濃度存在。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中該緩衝劑為磷酸鹽、組胺酸或檸檬酸鹽。
- 如請求項1至6中任一項之穩定水性液體調配物，其中該緩衝劑為TRIS緩衝劑，且其中該緩衝劑以約15 mM至約25 mM，例如約17 mM至約23 mM，例如約20 mM存在。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中該pH為約6.2至約6.8，例如約6.4至約6.6，例如約6.5。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其進一步包含張力調節劑。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中該調配物在2至8℃下穩定至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中該調配物在2至8℃下儲存至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月之後實質上不顯示混濁或該澱粉素類似物之聚集、原纖維化或膠凝。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中至少80%，更佳至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之該澱粉素類似物在其已在2至8℃下儲存至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月之後，在該調配物中保持完整單體形式。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中該澱粉素類似物以氯化鹽形式提供。
- 如前述請求項中任一項之穩定水性液體調配物，其中該調配物經調配用於藉由注射向個體投與，例如其中該注射為皮下注射。
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