TW202404963A - 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑三唑化合物及包含其之醫藥組合物 - Google Patents
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-
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Abstract
本發明係關於一種具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構體、其醫藥學上可接受之鹽；其用於製造藥劑之用途；包含其之醫藥組合物；其預防或治療方法，及用於製備新穎1,3,4-㗁二唑三唑之方法，其中具有選擇性HDAC6抑制活性之新穎化合物由下式I表示：
Description
本發明係關於一種具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構體、其醫藥學上可接受之鹽；其用於製造預防性或治療性藥劑之用途；包含其之醫藥組合物；其預防或治療方法；及其製備方法。
在細胞中，諸如乙醯化之轉譯後修飾在生物過程之中心充當極其重要的調節模組，且亦受到多種酶的嚴格控制。作為構成染色質之核心蛋白，組蛋白充當被DNA捲繞的軸，且因此有助於DNA縮合。另外，組蛋白之乙醯化與去乙醯化之間的平衡在基因表現中發揮著極其重要的作用。
作為用於自構成染色質之組蛋白蛋白質之離胺酸殘基移除乙醯基的酶，組蛋白去乙醯酶(HDAC)已知與基因靜默相關且誘導細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫調節、細胞凋亡等(Hassig等人, Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308)。另外，據報導，抑制HDAC酶功能係藉由降低癌細胞存活相關因子之活性及活化體內癌細胞死亡相關因子來誘導癌細胞自行凋亡(Warrell等人, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625)。
就人類而言，已知18種HDAC且根據與酵母HDAC之同源性分為四類。在此情況下，使用鋅作為輔因子之十一種HDAC可分成三類：I類(HDAC1、2、3、8)、II類(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及IV類(HDAC11)。另外，III類的七種HDAC (SIRT 1至7)使用NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人, Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784)。
各種HDAC抑制劑現處於臨床前或臨床開發階段，但迄今為止僅已知非選擇性HDAC抑制劑為抗癌劑。伏瑞斯特(vorinostat)(SAHA)及羅米地辛(romidepsin)(FK228)已獲批作為皮膚T細胞淋巴瘤之治療劑，而帕比司他(panobinostat)(LBH-589)已獲批作為多發性骨髓瘤之治療劑。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下會產生副作用，諸如疲勞、噁心及其類似作用(Piekarz等人, Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767)。據報導，該等副作用係由對I類HDAC之抑制引起。歸因於該等副作用等，非選擇性HDAC抑制劑在除抗癌劑以外的其他領域中受到藥物開發之限制(Witt等人, Cancer Letters 277 (2009) 8-21)。
同時，據報導，選擇性抑制II類HDAC不顯示毒性，而在抑制I類HDAC時已出現毒性。在開發選擇性HDAC抑制劑之情況下，有可能解決非選擇性抑制HDAC所引起的副作用，諸如毒性等。因此，可有機會開發選擇性HDAC抑制劑作為各種疾病之有效治療劑(Matthias等人, Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701)。
已知HDAC6 (IIb類HDAC之一)主要存在於細胞質中且涉及包括微管蛋白蛋白質在內之多種非組蛋白基質(HSP90、皮層肌動蛋白(cortactin)等)的去乙醯化(Yao等人, Mol. Cell 2005, 18, 601-607)。HDAC6具有兩個催化域，其中C端鋅指域可結合至泛素化蛋白質。已知HDAC6具有多種非組蛋白蛋白質作為基質，且因此在各種疾病中起重要作用，該等疾病諸如癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似疾病(Santo等人, Blood 2012 119, 2579-2589；Vishwakarma等人, International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78；Hu等人, J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8)。
各種HDAC抑制劑共同具有之結構特徵包含封端基團、連接子及鋅結合基團(ZBG)，如以下伏立諾他(vorinostat)結構中所示。許多研究人員已藉由封端基團及連接子之結構修飾對關於酶之抑制活性及選擇性進行研究。除該等基團以外，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性方面起更重要的作用(Wiest等人, J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5055；Methot等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978)。
大部分該鋅結合基團包含異羥肟酸或苯甲醯胺，除此之外，異羥肟酸衍生物顯示強HDAC抑制作用，但具有生物可用性低及脫靶活性嚴重的問題。苯甲醯胺含有苯胺，且因此具有可能在活體內產生有毒代謝物之問題(Woster等人, Med. Chem. Commun. 2015, online publication)。
因此，與具有副作用之非選擇性抑制劑不同，需要開發選擇性HDAC6抑制劑，該抑制劑具有生物可用性改善之鋅結合基團，同時不引起副作用，以便治療癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似疾病。
相關技術參考文獻 專利文件國際專利公開案第WO 2011/091213號(2011年7月28日公開)：ACY-1215
國際專利公開案第WO 2011/011186號(2011年1月27日公開)：妥巴他汀(Tubastatin)
國際專利公開案第WO 2013/052110號(2013年4月11日公開)：Sloan-K
國際專利公開案第WO 2013/041407號(2013年3月28日公開)：Cellzome
國際專利公開案第WO 2013/134467號(2013年9月12日公開)：Kozi
國際專利公開案第WO 2013/008162號(2013年1月17日公開)：Novartis
國際專利公開案第WO 2013/080120號(2013年6月6日公開)：Novartis
國際專利公開案第WO 2013/066835號(2013年5月10日公開)：Tempero
國際專利公開案第WO 2013/066838號(2013年5月10日公開)：Tempero
國際專利公開案第WO 2013/066833號(2013年5月10日公開)：Tempero
國際專利公開案第WO 2013/066839號(2013年5月10日公開)：Tempero
技術問題本發明之一目標為提供一種具有選擇性HDAC6抑制活性的化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明的另一目標為提供一種醫藥組合物，其包括具有選擇性HDAC6抑制活性之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又另一目標為提供其製備方法。
本發明之又另一目標為提供一種用於預防或治療HDAC6介導之疾病的醫藥組合物。
本發明之又另一目標為提供其用於製造供預防或治療HDAC6介導之疾病之藥劑的用途。
本發明之又另一目標為提供一種預防或治療HDAC6介導之疾病的方法，包括投與治療有效量之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又另一目標為提供其用於預防或治療HDAC6介導之疾病的用途。
技術解決方案本發明人已發現具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之㗁二唑衍生化合物且已將其用於抑制或治療HDAC6介導之疾病，藉此完成本發明。
本發明將在下文中更詳細地描述。本發明中所揭示之各種要素的所有組合屬於本發明之範疇內。另外，可發現本發明之範疇不限於以下具體描述。
由式 I 表示之化合物(1)本發明提供由下式I表示之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
[式I]
在上式I中，
X
1、X
2、X
3及X
4各自獨立地係CH或N，其中X
1至X
4中的至少一者係N；
R
1係CF
2H；
L係C1-C2伸烷基；
R
2係H或C1-C5烷基；
A係C6-C12芳基或5至6員雜芳基，其中C6-C12芳基中之至少一個H經鹵素取代；
R
3係-NR
4R
5或
；
R
4及R
5各自獨立地係H或C1-C6烷基；
R
6及R
7各自獨立地係H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且
n及m各自獨立地係1或2。
在本發明中，鹵素可為F、Cl、Br或I。
在本發明中，Cx-Cy (其中x及y各自為整數1或更大)可表示相應取代基中所包括的碳原子範圍。
在本發明中，伸烷基可指衍生自直鏈或分支鏈飽和烴的二價官能基。舉例而言，C1伸烷基可為亞甲基。
在本發明中，芳基可指僅由碳與氫組成之單環芳族或多環芳族官能基。舉例而言，芳基可包括苯基、萘基及其類似基團。
在本發明中，雜芳基可指其中至少一個碳經雜原子取代之單環或多環雜環，且雜原子之實例可包括氮(N)、氧(O)、硫(S)及其類似者。當雜芳基包括至少兩個雜原子時，該兩個雜原子或更多個雜原子可彼此相同或不同。舉例而言，雜芳基可包括噻吩基、吡啶基或噻唑基。
在本發明中，鹵烷基可指其中烷基(其為衍生自直鏈或分支鏈飽和烴的單價官能基)中之至少一個H經鹵素取代的官能基。舉例而言，鹵烷基可包括-CF3、-CH
2-CF
3、-CHF-CH
3、-CF2H、-CFH2及其類似基團。
在本發明中，「
」可表示連接部分。
(2)在上述(1)中，上式I中的X
1、X
3及X
4可各自為CH，且X
2可為N。
(3)在上述(1)或(2)中，上式I中的A可為其中一個氫經鹵素取代的苯基，或可為包括至少一個選自N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
(4)在上述(1)至(3)之一中，5員至6員雜芳基可包括噻吩基、吡啶基或噻唑基。
(5)在上述(1)至(4)之一中，可提供根據本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物，其中：
上式I中之X
1、X
3及X
4各自係CH，且X
2係N；
L係C1伸烷基；且
R
1、R
2、A及R
3分別包括與上式I中所定義相同之化合物。
(6)在上述(1)中，可提供根據本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物，其中：
上式I中之X
1至X
4、R
1、L及R
2與上式I中所定義相同；
A係C6芳基，其中C6芳基中之至少一個H經鹵素取代；
R
3係-NR
4R
5或
；
R
4及R
5各自獨立地係C1-C6烷基；
R
6及R
7各自獨立地係H或C1-C6烷基；且
n及m各自獨立地係1或2。
(7)在上述(1)或(2)中，可提供根據本發明之1,3,4-㗁二唑三唑，其中：
上式I中之X
1至X
4、R
1、L及R
2與上式I中所定義相同；
A係6員雜芳基；
R
3係
；
R
6及R
7各自獨立地係H或C1-C6烷基；且
n及m各自獨立地係1或2。
(8)在上述(1)或(2)中，可提供根據本發明之1,3,4-㗁二唑三唑，其中：
上式I中之X
1至X
4、R
1、L及R
2與上式I中所定義相同；
A係5員雜芳基；
R
3係-NR
4R
5或
；
R
4及R
5各自獨立地係C1-C6烷基；
R
6及R
7各自獨立地係H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且
n及m各自獨立地係1或2。
在本發明中，醫藥學上可接受之鹽可指習知用於醫藥行業中之鹽，例如由鈣、鉀、鈉、鎂及其類似物製備之無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸及其類似物製備之無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等製備之有機酸鹽；由甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及其類似物製備之磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等製備之胺鹽；及其類似物，但在本發明中所意謂之鹽的類型不限於此等所列鹽。
在本發明中，較佳鹽可包括鹽酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、酒石酸等。
作為一個實例，本發明的醫藥學上可接受之鹽可為本說明書中之化合物1的鹽。
本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物可包括至少一個不對稱碳，且因此可以外消旋體、外消旋混合物、單一鏡像異構體、非鏡像異構體之混合物及其各別非鏡像異構體形式存在。由式I表示之化合物之此類異構體可根據相關技術藉由拆分來分離，例如藉由管柱層析法、HPLC或其類似方法。替代地，由式(I)表示之化合物之各別立體異構體可經已知系列之光學純起始材料及/或試劑立體特異性合成。
在本發明中，「立體異構體」可包括非鏡像異構體及光學異構體，其中光學異構體不僅包括鏡像異構體，而且包括鏡像異構體混合物及甚至外消旋物。
(9)根據本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物可為選自下表1中所示之化合物的任一者。
[表1]
用於製備式 I 化合物之方法用於製備根據本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的較佳方法可遵循反應式1及2，且其中甚至亦包括以熟習此項技術者顯而易見之水平修改的製備方法。
在下文中，在反應式1及2中，由與式I相同之符號表示且未詳細描述的彼等物可與式I中所定義相同，且因此省去冗餘描述。
[反應式1]
根據上述反應式1，經由反應來合成化合物1-2，其中化合物1-1之鹵基部分經疊氮基取代。在上述反應流程1中，X可指鹵基。
化合物1-2可用於合成具有三唑架構之所有化合物。
[反應式2]
在上述反應式2中，由反應式2之各化合物中之
表示的環A可為C6-C12芳基(其中C6-C12芳基中之至少一個H經鹵素取代)或可為5員至6員雜芳基，其中R
3可為-NR
4R
5(其中R
4及R
5各自獨立地係H或C1-C5烷基)或
(其中R
6及R
7各自獨立地係H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基，且n及m各自獨立地係1或2)。
根據上述反應式2，可經由鹵基化合物2-1與具有參鍵之化合物2-2之間的C-C偶聯(薗頭偶合(Sonogashira coupling))製備具有三甲基矽烷保護基的化合物2-3，隨後可藉由移除三甲基矽烷保護基來製備具有醛結構之化合物2-4。
可經由化合物2-4與化合物1-2之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物2-5，隨後可經由還原胺化反應製備化合物2-6。
根據本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物可根據上述反應式1及2製備。
除了與組蛋白去乙醯酶的異常功能相關之症狀或疾病以外，組蛋白去乙醯酶6介導之疾病亦可包括癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經或退化性神經疾病，具體而言，肺癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、腦癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌、胰臟癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、實體癌症、威爾遜氏病(Wilson's disease)、脊髓小腦共濟失調、朊病毒疾病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、澱粉樣變性、阿茲海默病(Alzheimer's disease)、酒精性肝病、脊髓性肌萎縮、類風濕性關節炎或骨關節炎。
組蛋白去乙醯酶介導之疾病之實例可包括感染性疾病、贅瘤、內分泌病變、營養及代謝疾病；心智及行為障礙、神經疾病、眼及眼附件疾病、循環系統疾病、呼吸道疾病、消化道問題、皮膚及皮下組織疾病、肌肉骨骼系統及結締組織疾病，或畸形、變形及染色體畸變。
內分泌病變、營養及代謝疾病可為威爾遜氏病、澱粉樣變性或糖尿病；心智及行為障礙可為抑鬱或瑞特症候群(Rett syndrome)；且神經疾病可為中樞神經系統萎縮、神經退化性疾病、運動障礙、神經病變、運動神經元疾病或中樞神經系統脫髓鞘疾病；眼及眼附件疾病可為葡萄膜炎；皮膚及皮下組織疾病可為牛皮癬；肌肉骨骼系統及結締組織疾病可為類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑狼瘡；畸形、變形及染色體畸變可為體染色體顯性多囊性腎病；感染性疾病可為朊病毒疾病；贅瘤可為良性腫瘤或惡性腫瘤；循環系統疾病可為心房纖維性顫動或中風；呼吸道疾病可為哮喘；且消化問題可為酒精性肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性腸病。
該等醫藥學上可接受之鹽可與根據本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物之醫藥學上可接受之鹽所述相同。
為了投與，除1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽之外，本發明之醫藥組合物亦可進一步包括至少一種類型的醫藥學上可接受之載劑。在此情況下，待使用的醫藥學上可接受之載劑可包括生理鹽水溶液、滅菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、緩衝生理鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、丙三醇、乙醇及其至少一種成分之混合物，且必要時可包括添加其他習知添加劑，諸如抗氧化劑、緩衝溶液、細菌抑制劑等。另外，可進一步添加稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑以調配成可注射調配物，諸如水溶液、懸浮液、乳液等、丸劑、膠囊、顆粒或錠劑。因此，本發明之組合物可為貼片、液體醫藥、丸劑、膠囊、顆粒、錠劑、栓劑等。製劑可根據此項技術中用於調配的習用方法或Remington's Pharmaceutical Science (最新版本), Mack Publishing Company, Easton PA中所揭示之方法製備，且可將組合物調配成各種製劑，此視各種疾病或成分而定。
本發明之組合物可根據目標方法經口或非經腸投與(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部施用)，其中視患者之體重、年齡、性別、健康狀況及膳食、投與時間、投與方法、排泄速率、疾病之嚴重度及其類似因素而定，其劑量在其範圍內變化。本發明之由式I表示之化合物的日劑量可為約1至1000 mg/kg，較佳為5至100 mg/kg，且可藉由劃分化合物之日劑量一日投與一次或一日投與若干次。
除上述式I所示之化合物或1,3,4-㗁二唑三唑化合物(包括表1中所列的化合物)、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽之外，本發明之醫藥組合物亦可進一步包括顯示相同或相似醫藥作用的至少一種活性成分。
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6介導之疾病的方法，包括投與治療有效量之上述式I所示之化合物或1,3,4-㗁二唑三唑化合物(包括表1中所列的化合物)、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「治療有效量」可指上述式I所示之化合物或1,3,4-㗁二唑三唑化合物(包括表1中所列的化合物)之量，該量有效預防或治療組蛋白去乙醯酶6介導之疾病。
另外，本發明提供一種藉由將上述式I所示之化合物或1,3,4-㗁二唑三唑化合物(包括表1中所列的化合物)、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽投與哺乳動物(包括人類)來選擇性地抑制HDAC6的方法。
用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6介導之疾病的本發明方法可包括不僅在症狀表現之前處置疾病本身，而且藉由投與上述式I所示之化合物或1,3,4-㗁二唑三唑化合物(包括表1中所列的化合物)來抑制或避免此類症狀。在管控疾病時，某種活性成分之預防性或治療性劑量可視疾病或病狀之性質及嚴重度及活性成分投與途徑而變化。其劑量及頻率可視個別患者之年齡、體重及反應而變化。熟習此項技術者自然地考慮此類因素可容易選擇適合的劑量及用法。另外，用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6介導之疾病的本發明方法可進一步包括連同上述式I所示之化合物或1,3,4-㗁二唑三唑化合物(包括表1中所列的化合物)一起投與治療有效量之有助於治療疾病的另一種活性劑，其中該另一種活性劑可與上式I之化合物一起顯示協同作用或輔助作用。
本發明亦提供上述式I所示之化合物或1,3,4-㗁二唑三唑化合物(包括表1中所列的化合物)、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供預防或治療組蛋白去乙醯酶6介導之疾病之藥劑的用途。在藥劑製造時，可將上述式I所示的化合物或1,3,4-㗁二唑三唑化合物(包括表1中所列的化合物)與可接受的佐劑、稀釋劑、載劑等組合，且可與其他活性劑一起製備成複合藥劑，從而具有協同作用。
若彼此不矛盾，則本發明之用途、組合物及治療方法中所提及之事項同樣適用。
有利作用根據本發明，1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性抑制HDAC6，且因此具有預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之顯著極佳效果。
實例 1 ： 合成化合物 1 , 2 -( 二氟甲基 )- 5 -( 6 -(( 4 -( 5 -(( 4 - 甲基哌啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 噻吩 - 2 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 [ 步驟 1]合成2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
室溫，下將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.000 g，3.447 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將疊氮化鈉(0.224 g，3.447 mmol)添加至所得溶液中且在40℃下攪拌兩小時，且接著藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水傾入至反應混合物中且用二氯甲烷萃取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO
2，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.800 g，92.0%)。
[ 步驟 2 ]合成5-((三甲基矽烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛
將5-溴噻吩-2-甲醛(0.622 mL，5.210 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(0.073 g，0.104 mmol)、碘化銅(I/II，0.010 g，0.052 mmol)及二乙胺(10.778 mL，104.199 mmol)溶解於四氫呋喃中，隨後在0℃下將三甲基矽基乙炔(0.810 mL，5.731 mmol)添加至所得溶液中，在相同溫度下攪拌0.5小時，且在室溫下進一步攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水傾入至所得濃縮物中，且用乙醚進行萃取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO
2，12 g濾筒；二氯甲烷/己烷=0至50%)來純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之5-((三甲基矽基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(0.600 g，55.3%)。
[ 步驟 3 ]合成5-乙炔基噻吩-2-甲醛
室溫下，將步驟2中所製備之5-((三甲基矽烷基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(0.550 g，2.640 mmol)及碳酸鉀(1.094 g，7.919 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水傾入至反應混合物中且用二氯甲烷萃取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO
2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)來純化且濃縮，得到呈淺黃色固體形式之5-乙炔基噻吩-2-甲醛(0.300 g，83.5%)。
[ 步驟 4 ]合成5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛
室溫下，將步驟3中所製備之5-乙炔基噻吩-2-甲醛(0.250 g，1.836 mmol)及步驟1中所製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.463 g，1.836 mmol)溶解於三級丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，隨後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.184 mL，0.184 mmol)及硫酸銅(I/II，0.50 M溶液，0.184 mL，0.092 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將氯化銨飽和水溶液傾入至反應混合物中且用乙酸乙酯萃取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO
2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)來純化且濃縮，得到呈淺黃色固體形式之5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛(0.300 g，42.1%)。
[ 步驟 5 ] 合成化合物 1 室溫下，將步驟4中所製備之5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛(0.040 g，0.103 mmol)及4-甲基哌啶(0.020 g，0.206 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.109 g，0.515 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液傾入至反應混合物中且用二氯甲烷萃取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO
2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至20%)來純化且濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.032 g，65.9%)。
1 H NMR(400 MHz, CD
3OD)
δ9.27 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd,
J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 7.26 (t,
J= 51.4 Hz, 1H), 7.20 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.70 (t,
J= 12.6 Hz, 2H), 1.86 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H);
LRMS(ES) m/z 472.3 (M
++1)。
實例 7 至 16
經由與用於製備化合物1之方法基本上相同的方法合成
化合物 7 至 16，但其中在用於製備根據實例1之化合物1之方法的步驟5中使用下表2中之反應物，而非4-甲基哌啶。
[表2]
| 實例 | 化合物編號 | 反應物 | 產率(%) |
| 7 | 7 | (S)-(+)-3-氟吡咯啶 | 76 |
| 8 | 8 | (R)-(-)-3-氟吡咯啶 | 76 |
| 9 | 9 | 3,3-二氟吡咯啶 | 79 |
| 10 | 10 | 4-(三氟甲基)哌啶 | 62 |
| 11 | 11 | 二甲胺 | 58 |
| 12 | 12 | 4-甲基哌啶 | 56 |
| 13 | 13 | (S)-(+)-3-氟吡咯啶 | 44 |
| 14 | 14 | (R)-(-)-3-氟吡咯啶 | 42 |
| 15 | 15 | 3,3-二氟吡咯啶 | 34 |
| 16 | 16 | 4,4-二氟哌啶 | 37 |
實例 2 ： 合成化合物 2 , 2 -( 6 -(( 4 -( 5 -( 氮雜環丁 - 1 - 基甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 5 -( 二氟甲基 )- 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 [ 步驟 1]合成6-((三甲基矽烷基)乙炔基)菸鹼醛
將6-溴菸鹼醛(1.000 g，5.376 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.151 g，0.215 mmol)、碘化銅(I/II，0.102 g，0.538 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二苯基二苯并哌喃(Xantphos，0.124 g，0.215mmol)溶解於三乙胺(15 mL)中，隨後在室溫下將三甲基矽烷基乙炔(0.836 mL，5.914 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，隨後在減壓下自不含固體的所得濾液移除溶劑。所得濃縮物接著經由管柱層析(SiO
2，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)來純化且濃縮，得到呈淺棕色固體形式之6-((三甲基矽烷基)乙炔基)菸鹼醛(0.400 g，36.6%)。
[ 步驟 2 ]合成6-乙炔基菸鹼醛
室溫下，將步驟1中所製備之6-((三甲基矽烷基)乙炔基)菸鹼醛(0.370 g，1.820 mmol)及碳酸鉀(0.755 g，5.459 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水傾入至反應混合物中且用二氯甲烷萃取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO
2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)來純化且濃縮，得到呈米色固體形式之6-乙炔基菸鹼醛(0.200 g，83.8%)。
[ 步驟 3 ]合成6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛
室溫下，將步驟2中所製備之6-乙炔基菸鹼醛(0.100 g，0.763 mmol)及實例1之步驟1中所製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.192 g，0.763 mmol)溶解於三級丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，隨後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.076 mL，0.076 mmol)及硫酸銅(I/II，1.00 M溶液，0.038 mL，0.038 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將氯化銨飽和水溶液傾入至反應混合物中且用乙酸乙酯萃取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO
2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)來純化且濃縮，得到呈淺黃色固體形式之6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛(0.180 g，61.6%)。
[
步驟 4]合成化合物2
室溫下，將步驟3中所製備之6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛(0.040 g，0.104 mmol)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.020 g，0.209 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.111 g，0.522 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液傾入至反應混合物中且用二氯甲烷萃取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO
2，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至80%)來純化且濃縮，得到呈白色固體形式之2-(6-((4-(5-(氮雜環丁-1-基甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.021 g，47.4%)。
實例 3 至 6 及實例 17
根據實例3至6及實例17之
化合物 3 至 6 及化合物 17各自經由與用於製備化合物2之方法基本上相同的方法合成，但其中在用於製備根據實例2之化合物2之方法的步驟4中使用下表3之反應物，而非使用氮雜環丁烷。
[表3]
| 實例 | 化合物編號 | 反應物 | 產率(%) |
| 3 | 3 | 吡咯啶 | 55 |
| 4 | 4 | 4-甲基哌啶 | 60 |
| 5 | 5 | (R)-(-)-3-氟吡咯啶 | 61 |
| 6 | 6 | 4,4-二甲基哌啶 | 56 |
| 17 | 17 | 4,4-二甲基哌啶 | 54 |
實例 18 至 39 、 41 及 42
經由與實例2之步驟4基本上相同的方法使如下獲得的產物與表4中之反應物2發生反應：在根據實例2之化合物2之製備方法的步驟3中使下表4中之反應物1與2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑反應，而非與6-乙炔基菸鹼醛反應，藉此分別製備根據實例18至39、41及42的
化合物 18 至 39 、 41 及 42。
[表4]
| 實例 | 化合物編號 | 反應物1 | 反應物2 | 產率(%) |
| 18 | 18 | 3-乙炔基-5-氟苯甲醛 | 哌啶 | 36 |
| 19 | 19 | 3-乙炔基-5-氟苯甲醛 | 4-甲基哌啶 | 36 |
| 20 | 20 | 3-乙炔基-5-氟苯甲醛 | 二甲胺鹽酸鹽 | 54 |
| 21 | 21 | 5-乙炔基-2-氟苯甲醛 | 氮雜環丁烷 | 52 |
| 22 | 22 | 5-乙炔基-2-氟苯甲醛 | 吡咯啶 | 52 |
| 23 | 23 | 5-乙炔基-2-氟苯甲醛 | 二甲胺 | 44 |
| 24 | 24 | 5-乙炔基-2-氟苯甲醛 | 哌啶 | 45 |
| 25 | 25 | 5-乙炔基-2-氟苯甲醛 | 4-甲基哌啶 | 52 |
| 26 | 26 | 3-乙炔基-2-氟苯甲醛 | 氮雜環丁烷 | 38 |
| 27 | 27 | 3-乙炔基-2-氟苯甲醛 | 吡咯啶 | 33 |
| 28 | 28 | 3-乙炔基-2-氟苯甲醛 | 哌啶 | 38 |
| 29 | 29 | 3-乙炔基-2-氟苯甲醛 | 4-甲基哌啶 | 51 |
| 30 | 30 | 3-乙炔基-2-氟苯甲醛 | 二甲胺鹽酸鹽 | 47 |
| 31 | 31 | 3-氯-5-乙炔基苯甲醛 | 二甲胺 | 56 |
| 32 | 32 | 3-氯-5-乙炔基苯甲醛 | 吡咯啶 | 71 |
| 33 | 33 | 3-氯-5-乙炔基苯甲醛 | 4-甲基哌啶 | 15 |
| 34 | 34 | 2-氯-3-乙炔基苯甲醛 | 二甲胺 | 55 |
| 35 | 35 | 2-氯-3-乙炔基苯甲醛 | 氮雜環丁烷 | 68 |
| 36 | 36 | 2-氯-3-乙炔基苯甲醛 | 吡咯啶 | 79 |
| 37 | 37 | 2-氯-3-乙炔基苯甲醛 | 4-甲基哌啶 | 93 |
| 38 | 38 | 3-乙炔基-5-氟苯甲醛 | 氮雜環丁烷 | 69 |
| 39 | 39 | 3-乙炔基-5-氟苯甲醛 | 吡咯啶 | 62 |
| 41 | 41 | 2-氯-4-乙炔基苯甲醛 | 二甲胺 | 14 |
| 42 | 42 | 2-氯-4-乙炔基苯甲醛 | 氮雜環丁烷 | 26 |
實例 40 ： 合成化合物 40 ： 2 -( 二氟甲基 )- 5 -( 6 (( 4 -( 2 -( 哌啶 - 1 - 基甲基 ) 噻唑 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 , 4 - 㗁二唑經由與實例2之步驟4基本上相同的方法使如下獲得的產物與哌啶之間發生反應：在根據實例2之化合物2之製備方法的步驟3中使4-乙炔基噻唑-2-甲醛與2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑反應，而非與6-乙炔基菸鹼醛反應，藉此製備
實例 40 之化合物 40(產率61%)。
根據上述實例2至42獲得化合物2至42作為最終產物且其分析資料顯示於下表5中。
[表5]
| 實例 | 化合物編號 | 化合物名稱， 1H-NMR, MS (ESI) |
| 2 | 2 | 2-(6-((4-(5-(氮雜環丁-1-基甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.19 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49 ~ 8.47 (m, 2H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.15 (t, J= 7.0 Hz, 4H), 1.99 (t, J= 7.0 Hz, 2H); LRMS(ES) m/z 425.03 (M ++1) |
| 3 | 3 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD3OD) δ9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.50 ~ 2.24 (m, 4H), 1.74 ~ 1.70 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 438.88 (M ++1) |
| 4 | 4 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J= 1.6 Hz, JH), 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.95 (dd, J= 11.6, 9.6 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.40 ~ 1.28 (m, 1H), 1.19 ~ 1.12 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LRMS(ES) m/z 467.07 (M ++1) |
| 5 | 5 | (R)-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(6-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.31 ~ 5.30 (m, 0.5H), 5.20 ~ 5.14 (m, 0.5H), 3.77 (s, 2H), 3.33 ~ 2.84 (m, 2H), 2.82 ~ 2.64 (m, 2H), 2.21 ~ 2.01 (m, 1H), 1.96 ~ 1.84 (m, 1H); LRMS(ES) m/z 457.30 (M ++1) |
| 6 | 6 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.40 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 1.35 (t, J= 5.6 Hz, 4H), 0.91 (s, 6H); LRMS(ES) m/z 481.29 (M ++1) |
| 7 | 7 | (S)-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.31 ~ 5.29 (m, 0.5H), 5.19 ~ 5.11 (m, 0.5H), 3.83 (s, 2H), 2.89 ~ 2.81 (m, 2H), 2.71 ~ 2.65 (m, 2H), 2.20 ~ 2.09 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 462.3 (M ++1) |
| 8 | 8 | (R)-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.31 ~ 5.29 (m, 0.5H), 5.19 ~ 5.11 (m, 0.5H), 3.83 (s, 2H), 2.89 ~ 2.81 (m, 2H), 2.71 ~ 2.65 (m, 2H), 2.20 ~ 2.09 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 462.3 (M ++1) |
| 9 | 9 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (dd, J= 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.93 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.34 ~ 2.22 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 480.3 (M ++1) |
| 10 | 10 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.97 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.34 ~ 2.27 (m, 1H), 2.02 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 1.80 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.50 ~ 1.44 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 526.3 (M ++1) |
| 11 | 11 | 1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-基)-N,N-二甲基甲胺 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.20 (s, 6H); LRMS(ES) m/z 418.3 (M ++1) |
| 12 | 12 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)噻吩-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.84 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.96 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.33 ~ 1.30 (m, 1H), 1.19 ~ 1.10 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.4 Hz, 3H); LRMS(ES) m/z 472.3 (M ++1) |
| 13 | 13 | (S)-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)噻吩-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.29 ~ 5.25 (m, 0.5H), 5.16 ~ 5.12 (m, 0.5H), 3.84 (s, 2H), 2.89 ~ 2.89 (m, 2H), 2.74 ~ 2.62 (m, 1H), 2.42 ~ 2.33 (m, 1H), 2.23 ~ 2.09 (m, 1H), 1.98 ~ 1.87 (m, 1H); LRMS(ES) m/z 462.3 (M ++1) |
| 14 | 14 | (R)-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)噻吩-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.29 ~ 5.25 (m, 0.5H), 5.16 ~ 5.12 (m, 0.5H), 3.84 (s, 2H), 2.89 ~ 2.89 (m, 2H), 2.74 ~ 2.62 (m, 1H), 2.42 ~ 2.33 (m, 1H), 2.23 ~ 2.09 (m, 1H), 1.98 ~ 1.87 (m, 1H); LRMS(ES) m/z 462.3 (M ++1) |
| 15 | 15 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)噻吩-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.94 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.33 ~ 2.22 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 480.3 (M ++1) |
| 16 | 16 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)噻吩-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 51.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.57 ~ 2.51 (m, 4H), 2.05 ~ 1.93 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 480.3 (M ++1) |
| 17 | 17 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 7.4, 3.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.54 ~ 2.50 (m, 4H), 1.46 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 0.97 (s, 6H); LRMS(ES) m/z 482.0 (M ++1) |
| 18 | 18 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ9.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.86 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.84 (brs, 4H), 1.66 - 1.62 (m, 4H), 1.47 - 1.46 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 470.53 (M ++1). |
| 19 | 19 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ9.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.22 (m, 1H), 8.15 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.85 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 2H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 1.64 - 1.62 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 3H), 0.93 (d, J= 10.4 Hz, 3H); LRMS(ES) m/z 484.52 (M ++1). |
| 20 | 20 | 1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲胺 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ9.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 7.2, 2.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.86 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.31 (s, 6H); LRMS(ESI) m/z 430.34 (M ++ H). |
| 21 | 21 | 2-(6-((4-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.37 ~ 3.33 (m, 4H), 2.18 ~ 2.15 (m, 2H); LRMS(ESI) m/z 443.0 (M ++ H). |
| 22 | 22 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.12 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.30 ~ 2.25 (m, 4H), 1.88 ~ 1.84 (m, 4H); LRMS(ESI) m/z 457.0 (M ++ H). |
| 23 | 23 | 1-(5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-N,N-二甲基甲胺 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.13 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.30 (s, 6H); LRMS(ESI) m/z 430.9 (M ++ H). |
| 24 | 24 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.48 ~ 2.42 (m, 4H), 1.67 ~ 1.61 (m, 4H), 1.54 ~ 1.48 (m, 2H); LRMS(ESI) m/z 470.9 (M ++ H). |
| 25 | 25 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟-3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.91 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.08 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.43 ~ 1.39 (m, 1H), 1.33 ~ 1.23 (m, 2H), 0.95 (d, J= 17.2 Hz, 3H); LRMS(ESI) m/z 484.9 (M ++ H). |
| 26 | 26 | 2-(6-((4-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ9.35 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.22(m, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.85 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 4H), 2.17 - 2.10 (m, 2H); LRMS(ESI) m/z 442.16 (M ++ H). |
| 27 | 27 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ9.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.40 (m, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.64 (brs, 4H), 1.87 - 1.80 (m, 4H); LRMS(ESI) m/z 456.53 (M ++ H). |
| 28 | 28 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ9.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.40 (m, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 1H), 8.16 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.85 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.52 (brs, 4H), 1.66 - 1.61 (m, 4H), 1.46 - 1.44 (m, 2H); LRMS(ESI) m/z 470.05 (M ++ H). |
| 29 | 29 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ9.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.42 - 8.40 (m, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.85 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.94 - 2.92 (m, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 3H), 0.93 (d, J= 4.5 Hz, 3H); LRMS(ESI) m/z 484.42 (M ++ H). |
| 30 | 30 | 1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-N,N-二甲基甲胺 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ9.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.17 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.85 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.31 (s, 6H); LRMS(ESI) m/z 430.34 (M ++ H). |
| 31 | 31 | 1-(3-氯-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (t, J= 51.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); LRMS(ES) m/z 446.4 (M ++1). |
| 32 | 32 | 2-(6-((4-(3-氯-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.87 ~ 1.84 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 472.4 (M ++1). |
| 33 | 33 | 2-(6-((4-(3-氯-5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 ~ 7.76 (m, 2H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J= 51.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.91 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.44 ~ 1.38 (m, 1H), 1.33 ~ 1.23 (m, 2H), 0.95 (d, J= 6.4 Hz, 3H); LRMS(ES) m/z 500.4 (M ++1). |
| 34 | 34 | 1-(2-氯-3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.51 (m, 1H), 7.44 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.34 (s, 6H); LRMS(ES) m/z 446.4 (M ++1). |
| 35 | 35 | 2-(6-((4-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.94 ~ 7.92 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.47 ~ 7.41 (m, 2H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.42 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 2.21 ~ 2.14 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 458.4 (M ++1). |
| 36 | 36 | 2-(6-((4-(2-氯-3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.61 ~ 7.55 (m, 2H), 7.44 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.70 ~ 2.68 (m, 4H), 1.88 ~ 1.84 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 472.4 (M ++1). |
| 37 | 37 | 2-(6-((4-(2-氯-3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 ~ 7.55 (m, 2H), 7.43 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.96 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.19 ~ 2.13 (m, 2H), 1.66 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 1.45 ~ 1.39 (m, 1H), 1.34 ~ 1.24 (m, 2H), 0.96 (d, J= 6.4 Hz, 3H); LRMS(ES) m/z 500.4 (M ++1). |
| 38 | 38 | 2-(6-((4-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.68 ~ 7.60 (m, 3H), 7.44 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.39 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 2.18 ~ 2.11 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 442.3 (M ++1). |
| 39 | 39 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.68 ~ 7.60 (m, 3H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.68 ~ 2.61 (m, 4H), 1.88 ~ 1.80 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 456.3 (M ++1). |
| 40 | 40 | 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(哌啶-1-基甲基)噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.61 ~ 2.54 (m, 4H), 1.69 ~ 1.63 (m, 4H), 1.54 ~ 1.51 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 459.4 (M ++1). |
| 41 | 41 | 1-(2-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.33 (s, 6H); LRMS(ES) m/z 446.3 (M ++1). |
| 42 | 42 | 2-(6-((4-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ9.28 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.80 ~ 7.78 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 2.20 ~ 2.13 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 458.3 (M ++1). |
用於量測及分析本發明化合物之活性的方案 實驗 實 例 1 . 探求 HDAC 酶活性抑制 ( 活體外 )進行實驗以經由關於HDAC1及HDAC6酶活性抑制之實驗來鑑別本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物對HDAC6的選擇性。
使用Enzo Life Science, Inc.之HDAC螢光測定術藥物發現套組(BML-AK511, 516)量測HDAC酶活性。為了測試HDAC1酶活性，使用人類重組HDAC1 (BML-SE456)作為酶來源且使用
Fluor de Lys ®- 「SIRT1 (BNL-KI177)」作為受質。將化合物之5倍稀釋液分配於96孔盤中，隨後將0.3 μg酶及10 μM受質插入各孔中且在30℃下反應60分鐘，以便向其中插入
Fluor de Lys ® 顯影劑II (BML-KI176)且進行反應30分鐘並完成。隨後，用多盤讀取器(Flexstation 3，Molecular Device)量測螢光值(Ex 360，Em 460)。根據與HDAC1酶活性測試方法相同的方案，藉由使用Calbiochem Inc.的人類重組HDAC6 (382180)對HDAC6酶進行實驗。利用GraphPad Prism 4.0程式計算各IC
50值作為最終結果值。
[表6]
| 化合物編號 | HDAC1 (uM) | HDAC6 (uM) | HDAC6 選擇性 ( 倍) | 化合物編號 | HDAC1 (uM) | HDAC6 (uM) | HDAC6 選擇性 ( 倍數) |
| 1 | ＞50 | 23.5 | 2127 | 2 | ＞50 | 22.2 | 2252 |
| 3 | ＞50 | 29.2 | 1712 | 4 | ＞50 | 35.0 | 1428 |
| 5 | ＞50 | 32.3 | 1547 | 6 | ＞50 | 28.9 | 1730 |
| 7 | ＞50 | 39.9 | 1253 | 8 | ＞50 | 47.7 | 1048 |
| 9 | ＞50 | 32.7 | 1529 | 10 | ＞50 | 16.8 | 2976 |
| 11 | ＞50 | 31.7 | 1577 | 12 | ＞50 | 26.3 | 1901 |
| 13 | ＞50 | 26.4 | 1893 | 14 | ＞50 | 27.6 | 1811 |
| 15 | ＞50 | 24.4 | 2049 | 16 | ＞50 | 40.4 | 1237 |
| 17 | ＞50 | 34.1 | 1466 | 18 | ＞50 | 27.1 | 1845 |
| 19 | ＞50 | 33.5 | 1492 | 20 | ＞50 | 27.8 | 1798 |
| 21 | ＞50 | 13.4 | 3731 | 22 | ＞50 | 14.7 | 3401 |
| 23 | ＞50 | 18.5 | 2702 | 24 | ＞50 | 19.4 | 2577 |
| 25 | ＞50 | 17.3 | 2890 | 26 | ＞50 | 39.9 | 1253 |
| 27 | ＞50 | 34.2 | 1461 | 28 | ＞50 | 34.7 | 1440 |
| 29 | ＞50 | 42.9 | 1165 | 30 | ＞50 | 40.6 | 1231 |
| 31 | ＞50 | 35.1 | 1424 | 32 | ＞50 | 25.7 | 1945 |
| 33 | ＞50 | 37.3 | 1340 | 34 | ＞50 | 30.6 | 1633 |
| 35 | ＞50 | 43.6 | 1146 | 36 | ＞50 | 27.9 | 1792 |
| 37 | ＞50 | 43.1 | 1160 | 38 | ＞50 | 18.0 | 2777 |
| 39 | ＞50 | 28.2 | 1773 | 40 | ＞50 | 47.6 | 1050 |
| 41 | ＞50 | 24.0 | 2083 | 42 | ＞50 | 22.9 | 2183 |
如上表6中所述，測試HDAC1及HDAC6之活性抑制的結果證實，本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽顯示約1048至約3731倍高的極佳選擇性HDAC6抑制活性。
實驗 實 例 2 . HDAC6 特異性抑制劑對粒線體之軸突轉運之影響的分析 ( 活體外 )藉由分析HDAC6特異性抑制劑對粒線體之軸突轉運的影響，進行實驗以鑑別本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物是否選擇性地抑制HDAC6活性且從而增加微管蛋白(HDAC6的關鍵受質)的乙醯化，以便顯示改良粒線體之轉運速度的作用，粒線體之轉運速度已因神經元軸突內之類澱粉蛋白-β處理而降低。
將受孕第17天至第18天(E17-18)的史泊格-多利(Sprague-Dawley，SD)大鼠胎兒之海馬體神經元在培養容器中培養七天以用於成像，該培養容器經細胞外基質塗覆，且用濃度為1 M澱粉狀蛋白-β蛋白質片段處理。24小時後，在活體外培養第8天用化合物處理神經元。三小時後，用MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies，NY, USA)處理所得神經元持續五分鐘以將粒線體染色。使用共焦顯微鏡(Leica SP8；Leica微系統，UK)，歷時一分鐘、以一秒間隔來拍攝染色神經元粒線體之軸突轉運影像，以便用IMARIS分析程式(BITPLANE，Zurich，Switzerland)量測各粒線體之每秒轉運速度。
因此，在固定切片(其中澱粉狀蛋白-β處理組顯示的粒線體轉運速度相較於媒劑顯著降低)之後，對於本發明之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽而言，已證實該化合物在相對於媒劑100%及澱粉狀蛋白β處理組0%標準化之後顯示如下所示的速度分佈：*：0%至50%；**：50%至100%；***：＞100%。
[表7]
| 分類 | 速度分佈(%) | 分類 | 速度分佈(%) |
| 媒劑 | 100% | 化合物18 | *** |
| 澱粉狀蛋白β | 0% | 化合物21 | ** |
| 化合物1 | *** | 化合物22 | *** |
| 化合物4 | * | 化合物23 | * |
| 化合物11 | ** | 化合物24 | ** |
Claims (10)
- 一種由下式I表示之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽： [式1] 其中， X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地係CH或N，其中X 1至X 4中至少一者係N； R 1係CF 2H； L係C1-C2伸烷基； R 2係H或C1-C5烷基； A係C6-C12芳基或5至6員雜芳基，其中C6-C12芳基中至少一個H經鹵素取代； R 3係-NR 4R 5或 ； R 4及R 5各自獨立地係H或C1-C6烷基； R 6及R 7各自獨立地係H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且 n及m各自獨立地係1或2。
- 如請求項1之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 前述之式I中X 1、X 3及X 4各自係CH，且X 2係N； L係C1伸烷基；且 R 1、R 2、A及R 3分別與請求項1中所定義相同。
- 如請求項1之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 前述之式I中X 1至X 4、R 1、L及R 2與請求項1中所定義相同； A係C6芳基，其中C6芳基中至少一個H經鹵素取代； R 3係-NR 4R 5或 ； R 4及R 5各自獨立地係C1-C6烷基； R 6及R 7各自獨立地係H或C1-C6烷基；且 n及m各自獨立地係1或2。
- 如請求項1之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 前述之式I中X 1至X 4、R 1、L及R 2與請求項1中所定義相同； A係6員雜芳基； R 3係 ； R 6及R 7各自獨立地係H或C1-C6烷基；且 n及m各自獨立地係1或2。
- 如請求項1之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 前述之式I中X 1至X 4、R 1、L及R 2與請求項1中所定義相同； A係5員雜芳基； R 3係-NR 4R 5或 ； R 4及R 5各自獨立地係C1-C6烷基； R 6及R 7各自獨立地係H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且 n及m各自獨立地係1或2。
- 一種選自由下表中所示化合物組成之群之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽： 。
- 一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至6中任一項之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
- 如請求項7之用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的醫藥組合物，其包含該1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等組蛋白去乙醯酶介導之疾病係感染性疾病；贅瘤；內分泌病變、營養及代謝疾病；心智及行為障礙；神經疾病；眼及眼附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化問題；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼系統及結締組織疾病；或畸形、變形及染色體畸變。
- 如請求項8之用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的醫藥組合物，其包含該1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 該等內分泌病、營養及代謝疾病為威爾遜氏病(Wilson's disease)、澱粉樣變性病或糖尿病； 該等心智及行為障礙為抑鬱或瑞特症候群(rett syndrome)； 該等神經疾病為中樞神經系統萎縮、神經退化性疾病、運動病症、神經病變、運動神經元疾病或中樞神經系統脫髓鞘疾病； 該等眼及眼附件疾病為葡萄膜炎； 該等皮膚及皮下組織疾病為牛皮癬； 該等肌肉骨骼系統及結締組織疾病為類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑狼瘡； 該畸形、變形及染色體畸變為體染色體顯性多囊性腎病； 該感染性疾病為朊病毒疾病； 該贅瘤為良性腫瘤或惡性腫瘤； 該循環系統疾病為心房纖維性顫動或中風； 該呼吸道疾病為哮喘； 該等消化問題為酒精性肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性腸病。
- 一種如請求項1至6中任一項之1,3,4-㗁二唑三唑化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病之藥劑的用途。
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