TW202404951A - 抑制或降解Bcl6的化合物及其在醫藥中的應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種通式（I）所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體及藥物組合物，以及在Bcl6相關疾病如癌症中的用途。
B-L-K (I)。
Description
本發明涉及一種通式（I）所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體及藥物組合物，以及在Bcl6相關疾病如癌症中的用途。
Bcl6是一種可以調節生髮中心B細胞發育和功能的轉錄抑制因數。由於外顯子突變、調控通路突變、體細胞Bcl6易位和啟動因數突變等各種影響因素導致的Bcl6蛋白高表達能使生髮中心B細胞迅速增殖，從而促進B細胞淋巴瘤的生成。同時，Bcl6能對細胞週期檢查點和分化相關的基因與DNA損傷反應均有抑制作用，臨床前研究表明淋巴瘤細胞中Bcl6的缺失會引起腫瘤發展的停滯。因此，Bcl6是一個具有潛在治療多種淋巴瘤的合適靶標。
PROTAC (proteolysis targeting chimera) 分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠被細胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。通過在PROTAC分子引入能結合不同靶向蛋白的配體，使PROTAC技術應用於各種疾病的治療成為可能，該技術近年來同時得到了廣泛的關注。
因此，有必要開發新型靶向Bcl6蛋白和E3泛素連接酶的PROTAC藥物，用於治療與Bcl6相關的腫瘤疾病。
本發明的目的在於提供一種結構新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制並降解Bcl6的化合物，用於治療與Bcl6相關疾病如癌症。
本發明提供一種化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物，
B-L-K (I)；
在某些實施方案中，通式(I)所示的化合物選自通式(II)所示的化合物，
（II）；
在某些實施方案中，通式(I)所示的化合物選自通式(III)所示的化合物，
(III)；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C
1-50烴基-，所述烴基中有0至20個亞甲基單員任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C
1-20烴基-，所述烴基中有0至20個亞甲基單員任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C
1-10烴基-，所述烴基中有0至10個(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亞甲基單員任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，每個-Ak-各自獨立地選自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8或Ak9；
在某些實施方案中，每個-Ak-各自獨立地選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-NR
L(CH
2)
qC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-、-CH=CH-、-Si(R
L)
2-、-Si(OH)(R
L)-、-Si(OH)
2-、-P(=O)(OR
L)-、-P(=O)(R
L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2-或者鍵，所述的-CH
2-任選被1至2個選自鹵素、OH、CN、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-或者鍵，所述的-CH
2-任選被1至2個選自鹵素、OH、CN、NH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-或者鍵，所述的-CH
2-任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、CF
3、羥甲基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-或者鍵，所述的-CH
2-任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、CF
3、羥甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自鍵、-O-、-OCH
2-、-CH
2O-、-OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2O-、-C≡C-、-C(CH
3)
2-、-CF
2-、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-N(CH
3)-、-NH-、-CH
2N(CH
3)-、-CH
2NH-、-NHCH
2-、-CH
2CH
2N(CH
3)-、-CH
2CH
2NH-、-NHCH
2CH
2-、-C(=O)-、-C(=O)CH
2NH-、-CH
2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-；
在某些實施方案中，Ak1選自-CH
2-、-O-、-CH
2-CH
2-；
在某些實施方案中，R
L各自獨立的選自H、C
1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
L各自獨立的選自H或C
1-6烷基；
在某些實施方案中，R
L各自獨立的選自H或C
1-4烷基；
在某些實施方案中，R
L選自H、甲基或乙基；
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，每個-Cy-各自獨立地選自Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5；
在某些實施方案中，每個-Cy-各自獨立地選自鍵、4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、C
3-7單環烷基、C
4-10並環烷基、C
5-12螺環烷基、C
7-10橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選被1至2個選自鹵素、OH、COOH、CN、NH
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立地選自鍵、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、C
3-7單環烷基、C
4-10並環烷基、C
5-12員螺環烷基、C
7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、C
3-7單環烷基、C
4-10並環烷基、C
5-12螺環烷基、C
7-10橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、吡啶基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丙基螺氮雜環丁基、環丙基螺吡咯烷基、環丙基螺哌啶基、環丙基螺哌嗪基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、環丙基螺哌嗪基、
、
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或
，當被取代時，任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、COOH、CN、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：
、
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、
、，當被取代時，被1至4個選自F、CF
3、OH、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2或Cy3各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：
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、
、
，當被取代時，被1至4個選自F、CF
3、OH、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
在某些實施方案中，Cy1或Cy2各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一：
、
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、
、
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、
，當被取代時，被1至4個選自F、CF
3、OH、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
在某些實施方案中，L選自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9；
在某些實施方案中，L選自鍵、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
在某些實施方案中，L選自-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-；
在某些實施方案中，L選自鍵或表L-1所示的基團，其中基團左側與B連接;
在某些實施方案中，L選自鍵或表L-2所示的基團，其中基團左側與B連接;
表L-1 L基團
| -(CH 2)- | -(CH 2) 2- | -(CH 2) 3- | -(CH 2) 4- | |||
| -(CH 2) 5- | -(CH 2) 6- | -(CH 2) 7- | -(CH 2) 8- | |||
| -(CH 2) 9- | -(CH 2)O- | -(CH 2) 2O- | -(CH 2) 3O- | |||
| -(CH 2) 4O- | -(CH 2) 5O- | -(CH 2) 6O- | -(CH 2) 7O- | |||
| -(CH 2) 8O- | -(CH 2)OCH 2- | -(CH 2) 2OCH 2- | -(CH 2) 3OCH 2- | |||
| -(CH 2) 4OCH 2- | -(CH 2) 5OCH 2- | -(CH 2) 6OCH 2- | -(CH 2) 7OCH 2- | |||
| -(CH 2) 8OCH 2- | -(CH 2)OCH 2CH 2- | -(CH 2) 2OCH 2CH 2- | -(CH 2) 3OCH 2CH 2- | |||
| -(CH 2) 4OCH 2CH 2- | -(CH 2) 5OCH 2CH 2- | -(CH 2) 6OCH 2CH 2- | -(CH 2) 7OCH 2CH 2- | |||
| -(CH 2) 8OCH 2CH 2- | -(CH 2CH 2O) 2- | -(CH 2CH 2O) 3- | -(CH 2CH 2O) 4- | |||
| -(CH 2CH 2O) 5- | -(CH 2CH 2O) 6- | -(CH 2CH 2O) 7- | -(CH 2CH 2O) 8- | |||
| -(CH 2CH 2O) 2O- | -(CH 2CH 2O) 3O- | -(CH 2CH 2O) 4O- | ||||
| -(CH 2)NH- | -(CH 2) 2NH- | -(CH 2) 3NH- | -(CH 2) 4NH- | |||
| -(CH 2) 5NH- | -(CH 2) 6NH- | -(CH 2) 7NH- | -(CH 2) 8NH- | |||
| -(CH 2)NHCH 2- | -(CH 2) 2NHCH 2- | -(CH 2) 3NHCH 2- | -(CH 2) 4NHCH 2- | |||
| -(CH 2) 5NHCH 2- | -(CH 2) 6NHCH 2- | -(CH 2) 7NHCH 2- | -(CH 2) 8NHCH 2- | |||
| -(CH 2)NHCH 2CH 2- | -(CH 2) 2NHCH 2CH 2- | -(CH 2) 3NHCH 2CH 2- | -(CH 2) 4NHCH 2CH 2- | |||
| -(CH 2) 5NHCH 2CH 2- | -(CH 2) 6NHCH 2CH 2- | -(CH 2) 7NHCH 2CH 2- | -(CH 2) 8NHCH 2CH 2- | |||
| -(CH 2)N(CH 3)- | -(CH 2) 2N(CH 3)- | -(CH 2) 3N(CH 3)- | -(CH 2) 4N(CH 3)- | |||
| -(CH 2) 5N(CH 3)- | -(CH 2) 6N(CH 3)- | -(CH 2) 7NH(CH 3)- | -(CH 2) 8N(CH 3)- | |||
| -(CH 2)N(CH 3)CH 2- | -(CH 2) 2N(CH 3)CH 2- | -(CH 2) 3N(CH 3)CH 2- | -(CH 2) 4N(CH 3)CH 2- | |||
| -(CH 2) 5N(CH 3)CH 2- | -(CH 2) 6N(CH 3)CH 2- | -(CH 2) 7N(CH 3)CH 2- | -(CH 2) 8N(CH 3)CH 2- | |||
| -C(=O)- | -C(=O)CH 2- | -C(=O)CH 2CH 2- | -C(=O)(CH 2) 3- | |||
| -C(=O)(CH 2) 4- | -C(=O)(CH 2) 5- | -C(=O)(CH 2) 6- | -C(=O)(CH 2) 7- | |||
| -C(=O)(CH 2) 8- | -C(=O)(CH 2) 9- | -C(=O)CH 2CH 2O- | -C(=O)CH 2CH 2OCH 2- | |||
| -C(=O)CH 2CH 2O(CH 2) 2- | -C(=O)CH 2CH 2O(CH 2) 3- | -C(=O)(CH 2) 2O(CH 2) 4- | -C(=O)CH 2O- | |||
| -C(=O)CH 2OCH 2- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 2- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 3- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 4- | |||
| -C(=O)(CH 2) 2O- | -C(=O)(CH 2) 3O- | -C(=O)(CH 2) 4O- | -C(=O)(CH 2) 5O- | |||
| -C(=O)(CH 2) 6O- | -C(=O)(CH 2) 2OCH 2- | -C(=O)(CH 2) 3OCH 2- | -C(=O)(CH 2) 4OCH 2- | |||
| -C(=O)(CH 2) 5OCH 2- | -C(=O)(CH 2) 6OCH 2- | -C(=O)CH 2CH 2NH- | -C(=O)(CH 2) 2NHCH 2- | |||
| -C(=O)(CH 2) 2NH(CH 2) 2- | -C(=O)(CH 2) 2NH(CH 2) 3- | -C(=O)(CH 2) 2NH(CH 2) 4- | -C(=O)CH 2NH- | |||
| -C(=O)CH 2NHCH 2- | -C(=O)CH 2NH(CH 2) 2- | -C(=O)CH 2NH(CH 2) 3- | -C(=O)CH 2NH(CH 2) 4- | |||
| -C(=O)(CH 2) 2NH- | -C(=O)(CH 2) 3NH- | -C(=O)(CH 2) 4NH- | -C(=O)(CH 2) 5NH- | |||
| -C(=O)(CH 2) 6NH- | -C(=O)(CH 2) 2NHCH 2- | -C(=O)(CH 2) 3NHCH 2- | -C(=O)(CH 2) 4NHCH 2- | |||
| -C(=O)(CH 2) 5NHCH 2- | -C(=O)(CH 2) 6NHCH 2- | |||||
| -C(=O)CH 2O(CH 2) 2O- | -C(=O)CH 2(O(CH 2) 2) 2O- | -C(=O)CH 2(O(CH 2) 2) 3O- | -C(O)CH 2(O(CH 2) 2) 4O- | |||
| -C(=O)CH 2O(CH 2) 2- | -C(=O)CH 2(O(CH 2) 2) 2- | -C(=O)CH 2(O(CH 2) 2) 3- | -C(O)CH 2(O(CH 2) 2) 4- | |||
| -C(=O)(CH 2) 2O(CH 2) 2- | -C(O)(CH 2) 2(O(CH 2) 2) 2- | -C(O)(CH 2) 2(O(CH 2) 2) 3- | -C(O)(CH 2) 2(O(CH 2) 2) 4- | |||
| -C(=O)CH 2OCH 2O- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 2O- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 3O- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 4O- | |||
| -C(=O)CH 2O(CH 2) 5O- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 6O- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 7O- | ||||
| -C(=O)CH 2O(CH 2) 6OCH 2- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 5OCH 2- | |||||
| -C(=O)CH 2O(CH 2) 4OCH 2- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 3OCH 2- | |||||
| -C(=O)CH 2O(CH 2) 2OCH 2- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2- | |||||
| -C(=O)CH 2O(CH 2) 2O(CH 2) 3- | -C(=O)CH 2O(CH 2) 2O(CH 2) 4- | |||||
| -C(=O)(CH 2)OCH 2CH 2O- | -C(=O)(CH 2) 2OCH 2CH 2O- | |||||
| -C(=O)(CH 2) 3OCH 2CH 2O- | -C(=O)(CH 2) 4OCH 2CH 2O- | |||||
| -C(=O)CH 2OCH 2CH 2NHCH 2CH 2O- | -C(=O)CH 2OCH 2CH 2N(CH 3)CH 2CH 2O- | |||||
| -C(=O)CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2NH- | -C(=O)CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2N(CH 3)- | |||||
| -C(=O)CH 2NHCH 2CH 2OCH 2CH 2O- | -C(=O)CH 2N(CH 3)CH 2CH 2OCH 2CH 2O- | |||||
| -C(=O)CH 2NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NH- | -C(=O)CH 2N(CH 3)CH 2CH 2OCH 2CH 2NH- | |||||
| -C(=O)CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2CH 2- | -C(=O)CH 2OCH 2CH 2NHCH 2CH 2CH 2- | |||||
表L-2 L基團
；
在某些實施方案中，L選自L1或L2；
在某些實施方案中，L1選自-Cy1-、-Cy1- Cy2-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-；
在某些實施方案中，L2選自-Cy1-、-Cy1-Ak1-或-Cy1-Ak1-Cy2-；
在某些實施方案中，L1選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，L2選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，B選自
或
；
在某些實施方案中，B選自
；
在某些實施方案中，X選自O、S或CH
2；
在某些實施方案中，X選自O或S；
在某些實施方案中，Y選自NR
Y或O；
在某些實施方案中，Y選自NH或O；
在某些實施方案中，R
Y選自H、C
1-6烷基、C
3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6碳環或3至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，在某些實施方案中，R
Y選自H、C
1-4烷基、C
3-6碳環或3至6員雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6碳環或3至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
Y選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
Y選自H；
在某些實施方案中，R
1選自H、OH、-(CH
2)
t2NR
1aR
1b、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
1選自H、OH、-(CH
2)
t2NR
1aR
1b、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
1選自H、OH、NR
1aR
1b、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
1選自H、OH、NR
1aR
1b、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、乙基、CF
3的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
1選自H、OH、NH
2、NH(CH
3)、N(CH
3)
2、NH(CH
2CH
3)、N(CH
2CH
3)
2、甲基、乙基、丙基、異丙基；在某些實施方案中，R
1a、R
1b各自獨立的選自H、OH、NH
2、C
1-4烷基、C
2-6炔基、C
1-4烷氧基，所述的烷基、炔基、烷氧基任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6炔基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
1a、R
1b與其相連的原子共同形成3-10員環；
在某些實施方案中，R
1a、R
1b各自獨立的選自H、OH、NH
2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
1a、R
1b各自獨立的選自H、OH、NH
2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、CF
3的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
3a或R
4各自獨立的選自H、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、烷氧基、炔基、碳環或雜環任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH(CH
3)、N(CH
3)
2、NH(CH
2CH
3)、N(CH
2CH
3)
2、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6炔基、C
3-6環烷基氧基、C
3-6碳環或3至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
3a或R
4各自獨立的選自H、OH、NH
2、甲基、乙基、丙基、炔丙基、丙炔基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基氧基、C
2-4炔基、C
3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
3a選自H、OH、NH
2、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、炔丙基、丙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙炔基、甲氧基、環丙基氧基的取代基所取代；在某些實施方案中，R
4各自獨立的選自H、甲基、乙基、環丙基；
在某些實施方案中，R
3b或R
5各自獨立的選自H、鹵素、氰基、NH
2、NO
2、OH、C
1-6烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-6烷氧基、C
3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、烷氧基、碳環或雜環任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6碳環或3至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
3b或R
5各自獨立的選自H、鹵素、氰基、NH
2、NO
2、OH、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-6碳環或3至6員雜環，所述的烷基、烷氧基、碳環或雜環任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
3b或R
5各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、NH
2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、乙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、乙炔基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
3b或R
5各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、NH
2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
3b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲氧基、甲基、乙基、環丙基；
在某些實施方案中，R
3b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、環丙基；
在某些實施方案中，R
5各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、NH
2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、乙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、乙炔基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、乙基、環丙基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
5各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、NH
2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、乙基、環丙基的取代基取代；
在某些實施方案中，t1選自1、2、3、4或5；在某些實施方案中，t1選自1、2或3；在某些實施方案中，t1選自1；
在某些實施方案中，t2選自0、1、2、3、4或5；在某些實施方案中，t2選自0、1、2、3；在某些實施方案中，t2選自0；
在某些實施方案中，m選自0、1、2、3或4；在某些實施方案中，m選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，m選自0或1；
在某些實施方案中，n選自0、1或2；在某些實施方案中，n選自0或1；
在某些實施方案中，B選自表B-1所示的結構片段之一；
表B-1
；
在一些實施方案中，B選自
、
、
、
；
在某些實施方案中，K選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，F1各自獨立地選自C
3-7單環碳環、C
4-14並環碳環、C
5-12螺環碳環、C
5-10橋環碳環、C
6-14芳基、6-7員非芳香雜單環、5-14員雜橋環、5-6員雜芳基、11-20員雜並環、酞嗪-1(2
H)-酮基、苯並[d][1,2,3]三嗪-4(
3H)-酮基、苯並噻吩基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，條件是當F1選自6員雜芳基時，其環上右側連接位點為碳原子；
在某些實施方案中，
表示環選自芳香環或非芳香環；
在某些實施方案中， F1各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、嘧啶基、酞嗪-1(2
H)-酮基、苯並[d][1,2,3]三嗪-4(
3H)-酮基、噻吩基、苯並噻吩基、三氮唑基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
選自單鍵或雙鍵；
在某些實施方案中，F1各自獨立地選自環己烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、酞嗪-1(2
H)-酮基、苯並[d][1,2,3]三嗪-4(
3H)-酮基、噻吩基、三氮唑基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，F1選自苯基、5-6員雜芳基或13-14員雜三並環；
在某些實施方案中，F1選自13-14員雜三並環；
在某些實施方案中，F1選自苯基、吡咯基、吡唑基、三氮唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，F1選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，F1選自苯基；
在某些實施方案中，F1選自
；
在某些實施方案中，F2各自獨立地選自C
3-7單環非芳香碳環、C
4-10並環非芳香碳環、C
5-12螺環碳環、C
5-10橋環碳環、C
12-14芳基、4-7員非芳香雜單環、5-14員雜螺環、5-14員雜橋環、11-20員雜並環、
，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；在某些實施方案中，F2各自獨立地選自
；在某些實施方案中，F2各自獨立地選自
、
、
；
在某些實施方案中，E1各自獨立地選自8-15員雜並環；在某些實施方案中，E1各自獨立地選自
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，E2各自獨立地選自苯環或5-6員雜芳環；
在某些實施方案中，E2各自獨立地選自苯環、吡啶環、嘧啶環、噻唑環、噻吩環、呋喃環；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自C
3-7單環碳環、C
4-20並環碳環、C
5-20螺環碳環、C
5-20橋環碳環、4-7員雜單環、4-20員雜並環、5-20員雜螺環、5-20員雜橋環，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、吡唑基、苯基、萘基、蒽基、菲基、苯並噻唑基、吲哚基、
、
；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、吡唑基、苯基、萘基、蒽基、菲基、苯並噻唑基、吲哚基、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自C
5-12碳環、5-12員雜環、5-12員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自C
3-10碳環、苯環、4-12員雜環、5-12員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯環、萘環、5-6員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至3個(例如1、2、3個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯環、萘環、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環、嘧啶環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噻唑環、呋喃環、噻吩環、噁唑環、吲哚啉環、異吲哚啉環、1,2,3,4-四氫喹啉環或1,2,3,4-四氫異喹啉環；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯環、萘環、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環、嘧啶環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噻唑環、呋喃環、噻吩環或噁唑環；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯環、萘環、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環、嘧啶環；
在某些實施方案中，E各自獨立的選自苯環、萘環或吡啶環；
在某些實施方案中，A選自C
3-10碳環、C
6-10芳環、3-10員雜環或5-10員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個(例如1、2、3或4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，A選自C
3-8碳環、苯環、萘環、4-7員雜環或5-6員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個(例如1、2、3或4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，A選自苯環、萘環、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環、嘧啶環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噻唑環、呋喃環、噻吩環或噁唑環；
在某些實施方案中，A選自苯環、萘環或吡啶環；
在某些實施方案中，Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或3-12員雜環，所述的雜環任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或4-7員雜環，所述的雜環任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，Q各自獨立地選自鍵、CH
2、NH、N(CH
3)、O、S、C(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、N(CH
3)C(=O)、C(=O)N(CH
3)、
、
、
；
在某些實施方案中，Q1選自-O-、-S-、-CH
2-、NH、N(CH
3)或-CO-；
在某些實施方案中，R
q選自H或C
1-6烷基；在某些實施方案中，R
q選自H或C
1-4烷基；
在某些實施方案中，R
q選自H、甲基、乙基；
在某些實施方案中，R
k1各自獨立地選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6環烷基、R
k7a，所述的烷基、烷氧基、環烷基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k1選自R
k7a；
在某些實施方案中，R
k3各自獨立地選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
k1、R
k3各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基、R
k7a，所述烷基或烷氧基任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH或NH
2的取代基所取代；
R
k1、R
k3各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、乙炔基、環丙基、氮雜環丁基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、乙炔基、環丙基、氮雜環丁基任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、環丙基、甲氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k1、R
k3各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任選被1至4個(例如1、2、3或4個)選自D、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k1、R
k3各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基任選被1至4個(例如1、2、3或4個)選自D、F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k1各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
在某些實施方案中，R
k1各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br；
在某些實施方案中，兩個R
k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-8碳環或3-8員雜環，或者兩個R
k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-8碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，或者兩個R
k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-7碳環或3-7員雜環，或者兩個R
k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-7碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，兩個R
k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-6碳環或3-7員雜環，或者兩個R
k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-6碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
k4各自獨立地選自H、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
k4各自獨立的選自H、C
1-4烷基；
在某些實施方案中，R
k4各自獨立的選自H、甲基、乙基或丙基；
在某些實施方案中，R
k5各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CO、CH
2、SO
2、
、
、
；在某些實施方案中，R
k5各自獨立地選自CO、CH
2、SO
2或
；
在某些實施方案中，R
k6各自獨立地選自CO、CH、SO、SO
2、CH
2、N或NR
k7a；
在某些實施方案中，R
k7各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CO、CH、N、CH
2、O、S、NR
k7a；
在某些實施方案中，R
k7各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CO、CH、N、CH
2、O、S、N(CH
3)、N(CH
2CH
3)、N(環丙基)或NH；
在某些實施方案中，R
k7各自獨立地選自CO、CH、N、CH
2、O、S、N(CH
3)或NH；
在某些實施方案中，R
k7各自獨立地選自CH
2、O、N(CH
3)或NH；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、C
1-4烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、C
1-4烷基、C
3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、氧雜環丁基、四氫吡喃基、-CH
2CF
3、-CH(CH
3)CF
3、-CH(CH
3)-環丙基、-CH
2-環丙基、-CH
2-乙烯基、-CH
2-乙炔基、-CH
2CH
2-甲氧基；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、CF
3、甲基、乙基、環丙基、-CH
2-環丙基；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、CH
3、CH
2CH
3、環丙基；
在某些實施方案中，R
k8各自獨立地選自C、N或CH；
在某些實施方案中，R
k9各自獨立地選自鍵、
、C(CH
3)
2、CO、CH
2、CH
2CH
2或SO
2；
在某些實施方案中，R
k9各自獨立地選自CO、SO
2或CH
2；
在某些實施方案中，R
ka選自O、S或NH；
在某些實施方案中，R
kb選自鍵或CO；
在某些實施方案中，R
k10選自CH
2或CO；
在某些實施方案中，R
k11選自NH、O或CH
2；
在某些實施方案中，p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5；
在某些實施方案中，p1或p2各自獨立的選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，p1選自0、1或2；
在某些實施方案中，K選自表K-1所示的結構片段之一；
在某些實施方案中，K選自表K-2所示的結構片段之一；
在某些實施方案中，所述化合物被1~30個D（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個D）取代；
在某些實施方案中，所述化合物被1~20個D（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個D）取代；
在某些實施方案中，所述化合物被1~15個D(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個D)取代；
表K-1
表K-2
。
作為本發明的第一種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵或-C
1-50烴基-，所述烴基中有1至20個亞甲基單員任選被-Ak-、-Cy-替換；
每個-Ak-各自獨立地選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-NR
L(CH
2)
qC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-、-CH=CH-、-Si(R
L)
2-、-Si(OH)(R
L)-、-Si(OH)
2-、-P(=O)(OR
L)-、-P(=O)(R
L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2-或者鍵，所述的-CH
2-任選被1至2個選自鹵素、OH、CN、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基的取代基所取代；
q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；
R
L各自獨立的選自H、C
1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
每個-Cy-各自獨立地選自鍵、4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、C
3-7單環烷基、C
4-10並環烷基、C
5-12螺環烷基、C
7-10橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選被1至2個選自鹵素、OH、COOH、CN、NH
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
B選自
或
；
X選自O、S或CH
2；
Y選自NR
Y或O；
R
Y選自H、C
1-6烷基、C
3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6碳環或3至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R
1選自H、OH、-(CH
2)
t2NR
1aR
1b、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基，所述的烷基、烷氧基任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的取代基所取代；
R
1a、R
1b各自獨立的選自H、OH、NH
2、C
1-4烷基、C
2-6炔基、C
1-4烷氧基，所述的烷基、炔基、烷氧基任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6炔基的取代基所取代；
或者R
1a、R
1b與其相連的原子共同形成3-10員環；
R
3a或R
4各自獨立的選自H、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、烷氧基、炔基、碳環或雜環任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH(CH
3)、N(CH
3)
2、NH(CH
2CH
3)、N(CH
2CH
3)
2、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6炔基、C
3-6環烷基氧基、C
3-6碳環或3至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R
3b或R
5各自獨立的選自H、鹵素、氰基、NH
2、NO
2、OH、C
1-6烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-6烷氧基、C
3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、烷氧基、碳環或雜環任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6碳環或3至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
t1選自1、2、3、4或5；
t2選自0、1、2、3、4或5；
m選自0、1、2、3或4；
n選自0、1或2；
K選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
F1各自獨立地選自C
3-7單環碳環、C
4-14並環碳環、C
5-12螺環碳環、C
5-10橋環碳環、C
6-14芳基、6-7員非芳香雜單環、5-14員雜橋環、5-6員雜芳基、11-20員雜並環、酞嗪-1(2
H)-酮基、苯並[d][1,2,3]三嗪-4(
3H)-酮基、苯並噻吩基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，條件是當F1選自6員雜芳基時，其環上右側連接位點為碳原子；
E各自獨立地選自C
5-12碳環、5-12員雜環、5-12員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
F2各自獨立地選自C
3-7單環非芳香碳環、C
4-10並環非芳香碳環、C
5-12螺環碳環、C
5-10橋環碳環、C
12-14芳基、4-7員非芳香雜單環、5-14員雜螺環、5-14員雜橋環、11-20員雜並環、
，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
表示環選自芳香環或非芳香環；
F各自獨立地選自C
3-7單環碳環、C
4-20並環碳環、C
5-20螺環碳環、C
5-20橋環碳環、4-7員雜單環、4-20員雜並環、5-20員雜螺環、5-20員雜橋環，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
A選自C
3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
Q1各自獨立地選自-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-或-CO-；
Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或4-7員雜環，所述的雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
R
q選自H或C
1-4烷基；
R
k1各自獨立地選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6環烷基、R
k7a，所述的烷基、烷氧基、環烷基任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
R
k3各自獨立地選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
或者兩個R
k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-8碳環或3-8員雜環，或者兩個R
k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-8碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
k4各自獨立的選自H或C
1-4烷基；
R
k5各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CO、CH
2、SO
2、
、
、
；
R
k6各自獨立地選自CO、CH、SO、SO
2、CH
2、N或NR
k7a；
R
k7各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CO、CH、N、CH
2、O、S、NR
k7a；
R
k7a選自H、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基的取代基所取代;
R
k8各自獨立地選自C、N或CH；
R
k9各自獨立地選自鍵、
、C(CH
3)
2、CO、CH
2、CH
2CH
2或SO
2；
R
ka選自O、S或NH；
R
k10選自CH
2或CO；
p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5；
所述化合物任選被1~30個D取代。
作為本發明的第二種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-或者鍵，所述的-CH
2-任選被1至2個選自鹵素、OH、CN、NH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立地選自鍵、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、C
3-7單環烷基、C
4-10並環烷基、C
5-12員螺環烷基、C
7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
q各自獨立的選自0、1、2、3或4；
R
L各自獨立的選自H或C
1-6烷基；
其餘定義與本發明第一種實施方案相同。
作為本發明的第三種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-或者鍵，所述的-CH
2-任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、CF
3、羥甲基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
L各自獨立的選自H或C
1-4烷基；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、C
3-7單環烷基、C
4-10並環烷基、C
5-12螺環烷基、C
7-10橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
R
Y選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R
1選自H、OH、NR
1aR
1b、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
1a、R
1b各自獨立的選自H、OH、NH
2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、的取代基所取代；
R
3a或R
4各自獨立的選自H、OH、NH
2、甲基、乙基、丙基、炔丙基、丙炔基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基氧基、C
3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R
3b或R
5各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、NH
2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、乙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、乙炔基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
F1各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、嘧啶基、酞嗪-1(2
H)-酮基、苯並[d][1,2,3]三嗪-4(
3H)-酮基、噻吩基、苯並噻吩基、三氮唑基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
選自單鍵或雙鍵；
F2各自獨立地選自
；
F各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、吡唑基、苯基、萘基、蒽基、菲基、苯並噻唑基、吲哚基、
、
；
E或A各自獨立地選自苯環、萘環或吡啶環；
E1各自獨立地選自
、
、
、
、
、
、
；
E2各自獨立地選自苯環、吡啶環、嘧啶環、噻唑環、噻吩環、呋喃環；
R
q選自H、甲基、乙基；
R
k1、R
k3各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基、R
k7a，所述烷基或烷氧基任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH或NH
2的取代基所取代；
或者兩個R
k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-7碳環或3-7員雜環，或者兩個R
k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-7碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
k4各自獨立的選自H、甲基、乙基或丙基；
R
k5各自獨立地選自CO、CH
2、SO
2或
；
R
k7a選自H、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、3-6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、雜環基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基的取代基所取代；R
k9各自獨立地選自CO、SO
2或CH
2；
R
kb選自鍵或CO；
R
k10選自CH
2或CO;
R
k11選自NH、O或CH
2；
其餘定義與本發明第一種或第二種實施方案相同。
作為本發明的第四種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-或者鍵，所述的-CH
2-任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、CF
3、羥甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R
L選自H、甲基或乙基；
q各自獨立的選自0、1、2或3；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、吡啶基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丙基螺氮雜環丁基、環丙基螺吡咯烷基、環丙基螺哌啶基、環丙基螺哌嗪基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、環丙基螺哌嗪基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，當被取代時，任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、COOH、CN、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
X選自O或S；
Y選自NH或O；
R
1選自H、OH、NR
1aR
1b、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、乙基、CF
3的取代基所取代；
R
1a、R
1b各自獨立的選自H、OH、NH
2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、CF
3的取代基所取代；
R
3a選自H、OH、NH
2、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、炔丙基、丙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙炔基、環丙基氧基、甲氧基的取代基所取代；
R
4各自獨立的選自H、甲基、乙基、環丙基；
R
3b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲氧基、甲基、乙基、環丙基；
R
5各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、NH
2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、乙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、乙炔基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、乙基、環丙基的取代基所取代；
F1各自獨立地選自環己烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、酞嗪-1(2
H)-酮基、苯並[d][1,2,3]三嗪-4(
3H)-酮基、噻吩基、三氮唑基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
F2各自獨立地選自
、
、
；
F各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮、吡唑基、苯基、萘基、蒽基、菲基、苯並噻唑基、吲哚基、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
Q1選自-O-、-S-、-CH
2-、NH、N(CH
3)或-CO-；
Q選自鍵、C(=O)、CH
2、NH、N(CH
3)、O、S、NHC(=O)、C(=O)NH、N(CH
3)C(=O)、C(=O)N(CH
3)、
、
、
；
R
k7a選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
R
k1、R
k3各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、乙炔基、環丙基、氮雜環丁基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、乙炔基、環丙基、氮雜環丁基任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、環丙基、甲氧基的取代基所取代；或者兩個R
k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-6碳環或3-7員雜環，或者兩個R
k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-6碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
p1或p2各自獨立的選自0、1、2或3；
其餘定義與本發明第一種、第二種或第三種實施方案相同。
作為本發明的第五種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自鍵、-O-、-OCH
2-、-CH
2O-、-OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2O-、-C≡C-、-C(CH
3)
2-、-CF
2-、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-N(CH
3)-、-NH-、-CH
2N(CH
3)-、-CH
2NH-、-NHCH
2-、-CH
2CH
2N(CH
3)-、-CH
2CH
2NH-、-NHCH
2CH
2-、-C(=O)-、-C(=O)CH
2NH-、-CH
2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個選自F、CF
3、OH、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
B選自表B-1所示的結構片段之一；
K選自表K-1或K-2所示的結構片段之一；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種或第四種實施方案相同。
作為本發明的第六種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種或第五種實施方案相同。
作為本發明的第七種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵或表L-1所示的結構片段之一，其中基團左側與B連接；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種或第六種實施方案相同。
作為本發明的第八種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵或表L-2所示的結構片段之一，其中基團左側與B連接；
K選自表K-2所示的結構片段之一；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種、第六種或第七種實施方案相同。
作為本發明的第九種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，通式(I)化合物選自通式（II）化合物，
（II）
其中L1選自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1- Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-；
Ak1選自-CH
2-、-O-、-CH
2-CH
2-；
F1選自苯基、5-6員雜芳基或13-14員雜並環；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種、第六種、第七種或第八種實施方案相同。
作為本發明的第十種實施方案，前述通式(II)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
其中L1選自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1- Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-；
Cy1、Cy2或Cy3各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個選自F、CF
3、OH、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
Ak1選自-CH
2-、-O-、-CH
2-CH
2-；
B選自表B-1所示的結構片段之一；
F1選自苯基、吡咯基、吡唑基、三氮唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、
、
、
；
R
k1各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
p1選自0、1或2。
作為本發明的第十一種實施方案，前述通式(II)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
L1選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
其餘定義與第十種實施方案中相應定義相同。
作為本發明的第十二種實施方案，前述通式(I)或通式(II)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，通式(I)或通式(II)所示的化合物選自通式(III)所示的化合物，
(III)；
L2選自-Cy1-、-Cy1-Ak1-或-Cy1-Ak1-Cy2-；
Cy1或Cy2各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個選自F、CF
3、OH、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
Ak1選自-CH
2-、-O-、-CH
2-CH
2-；
R
k1各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
p1選自0、1或2。
B的定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種、第六種、第七種或第八種實施方案相同。
作為本發明的第十三種實施方案，前述通式(III)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
B選自
、
、
、
；
L2選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
R
k1各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
p1選自0、1或2。
本發明涉及一種下述化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自如下表S-1結構之一：
表S-1
。
| 1 | |||
| 2 | |||
| 3 | |||
| 4 | |||
| 5 | |||
| 6 | |||
| 7 | |||
| 8 | |||
| 9 | |||
| 10 | |||
| 11 | |||
| 12 | |||
| 13 | |||
| 14 | |||
| 15 | |||
| 16 | |||
| 17 | |||
| 18 | |||
| 19 | |||
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本發明涉及一種藥物組合物，包括本發明上述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與Bcl6活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與抑制或降解Bcl6相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及的本發明上述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的應用，所述的疾病選自癌症。
本發明涉及一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。
本發明還提供一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給予治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或藥物組合物。一些實施方案中，本發明中所述哺乳動物包括人。
本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症(例如癌症)的一種或多種症狀。在一些實施方案中，結果是減少和/或緩和疾病的體征、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1500mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg；
在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限於1-1500mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳癌症。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶以1-1500mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10-1500mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1500mg/天、2000mg/天。
本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，本發明化合物的或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶量與上述藥物組合物中其量相同。
本發明中本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離鹼的形式換算。
除非有相反的陳述，在本申請說明書和請求項申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
“製劑規格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括
16O、
17O和
18O，硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S，氮的同位素包括
14N和
15N，氟的同位素包括
17F和
19F，氯的同位素包括
35Cl和
37Cl，溴的同位素包括
79Br和
81Br。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
“鹵素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限於1至10個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代， 1至6個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，較佳為1至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“鹵素取代的” 簡稱為“鹵代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限於1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括‒(CH
2)
v‒(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。
“環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環烴基，包括但不限於3至10個原子、3至8個原子，包含1至3個選自N、O或S的雜原子，雜環烷基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環烷基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環烷基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2
H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基。雜環烷基可以是一價、二價、三價或四價
“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括但不限於2至10個、2至6個或2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1‒丙烯基、2‒丙烯基、1‒丁烯基、2‒丁烯基、3‒丁烯基、1‒戊烯基、2‒戊烯基、3‒戊烯基、4‒戊烯基、1‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒3‒丁烯基、1‒己烯基、2‒己烯基、3‒己烯基、4‒己烯基、5‒己烯基、1‒甲基‒1‒戊烯基、2‒甲基‒1‒戊烯基、1‒庚烯基、2‒庚烯基、3‒庚烯基、4‒庚烯基、1‒辛烯基、3‒辛烯基、1‒壬烯基、3‒壬烯基、1‒癸烯基、4‒癸烯基、1,3‒丁二烯、1,3‒戊二烯、1,4‒戊二烯和1,4‒己二烯等；本文中出現的烯基，其定義與本定義一致。烯基可以是一價、二價、三價或四價。
“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，包括但不限於在主鏈上有2至6個碳原子，主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1‒丙炔基、2‒丙炔基、1‒丁炔基、2‒丁炔基、3‒丁炔基、1‒戊炔基、2‒戊炔基、3‒戊炔基、4‒戊炔基、1‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒3‒丁炔基、1‒己炔基、2‒己炔基、3‒己炔基、4‒己炔基、5‒己炔基、1‒甲基‒1‒戊炔基、2‒甲基‒1‒戊炔基、1‒庚炔基、2‒庚炔基、3‒庚炔基、4‒庚炔基、1‒辛炔基、3‒辛炔基、1‒壬炔基、3‒壬炔基、1‒癸炔基、4‒癸炔基等；炔基可以是一價、二價、三價或四價。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的‒O‒烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。
“碳環基”或“碳環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1‒環戊基‒1‒烯基、1‒環戊基‒2‒烯基、1‒環戊基‒3‒烯基、環己基、1‒環己基‒2‒烯基、1‒環己基‒3‒烯基、環己烯基、苯環、萘環、
、
、
或
。“碳環基”或“碳環”可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1個或多個（包括但不限於2、3、4或5個）個選自N、O或S的雜原子，雜環基的環中選擇性取代的C、N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3‒二氧戊環基、1,4‒二氧戊環基、1,3‒二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3‒二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡啶基、苯並嘧啶基、苯並吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。“雜環基”或“雜環”可以是一價、二價、三價或四價。
“螺環”或“螺環基”是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環基團，螺環體系中環原子的個數包括但不限於含有5至20個、6至14個、6至12個、6至10個，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個選自N、O或S(=O)
n的雜原子。非限制性實施例包括：
。“螺環”或“螺環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“並環”或“並環基”是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於選自Ｎ、S(=O)
n或O，n為0、1或2)。並環體系中環原子的個數包括但不限於5至20個，5至14個，5至12個，5至10個。非限定性實例包括：
、
、
、
“並環”或“並環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“橋環”或“橋環基”是指取代的或未取代的含有任意兩個不直接連接的原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，橋環體系中的任意環可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、S(=O)n或O，其中n為0、1、2)。環原子個數包括但不限於5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實例包括
、
、
、
、
、立方烷、金剛烷。“橋環”或“橋環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”是指環體系僅有碳原子組成的“螺環”。本文中出現的“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”，其定義與螺環一致。
“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”是指環體系僅有碳原子組成的“並環”。本文中出現的“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”，其定義與並環一致。
“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”是指環體系僅有碳原子組成的“橋環”。本文中出現的“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”，其定義與橋環一致。
“雜單環”、“單環雜環基”或“雜單環基”是指單環體系的“雜環基”或“雜環”，本文中出現的雜環基、“單環雜環基”或“雜單環基”，其定義與雜環一致。
“雜並環”、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”是指含有雜原子的“並環”。本文中出現的雜並環、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”，其定義與並環一致。
“雜螺環”、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”是指含有雜原子的“螺環”。本文中出現的雜螺環、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”，其定義與螺環一致。
“雜橋環”、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”是指含有雜原子的“橋環”。本文中出現的雜橋環、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”，其定義與橋環一致。
“芳基”或“芳環”是指取代的或者未取代的具有單環或稠合環的芳香族烴基，芳香環中環原子個數包括但不限於6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含苯環、萘環、
“芳基”或“芳環”可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於芳基環上。
“雜芳基”或“雜芳環”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個選雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、O或S(=O)n，n為0、1、2)，雜芳香環中環原子個數包括但不限於5至15、5至10或5至6個。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並吡唑基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基等。所述雜芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含
和
。本文中出現的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於雜芳基環上。
“5員環並5員雜芳環”是指5並5員的稠合雜芳環，2個並環中至少有1個環含有1個以上的雜原子(包括但不限於O、S或N)，整個基團具有芳香性，非限制實施例包括了吡咯並吡咯環、吡唑並吡咯環、吡唑並吡唑環、吡咯並呋喃環、吡唑並呋喃環、吡咯並噻吩環、吡唑並噻吩環。
“5並6員雜芳環”是指5並6員的稠合雜芳環，2個並環中至少有1個環含有1個以上的雜原子(包括但不限於O、S或N)，整個基團具有芳香性，非限制實施例包括了苯並5員雜芳基、6員雜芳環並5員雜芳環。
“取代”或“取代的”是指被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限於H、F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、‒(CH
2)
m‒C(=O)‒R
a、‒O‒(CH
2)
m‒C(=O)‒R
a、‒(CH
2)
m‒C(=O)‒NR
bR
c、‒(CH
2)
mS(=O)
nR
a、‒(CH
2)
m‒烯基‒R
a、OR
d或‒(CH
2)
m‒炔基‒R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或‒NR
bR
c等基團，其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R
b與R
c可形成五或六員環烷基或雜環基。R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
“含有1至5個選自O、S、N的雜原子”是指含有1、2、3、4或5個選自O、S、N的雜原子。
“1至X個取代基所取代”是指被1、2、3….X個取代基所取代，X選自2至10之間的任意整數。如“1至4個取代基所取代”是指被1、2、3或4個取代基所取代。如“1至5個取代基所取代”是指被1、2、3、4或5個取代基所取代。如“雜橋環任選被1至4個選自H或F的取代基所取代”是指雜橋環任選進一步被1、2、3或4個選自H或F的取代基所取代。
X‒Y員的環（X選自小於Y大於3的整數，Y選自4至12之間的任意整數）包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y員的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如“4‒7員雜單環”是指4員、5員、6員或7員的雜單環，“5‒10員雜並環” 是指5員、6員、7員、8員、9員或10員的雜並環。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”是指一種或多種本發明所述化合物、或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
“賦形劑”是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物 (包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
“前藥”是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的氨基或者羧基來製備，該修飾可以通過常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二員共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多員共晶。
“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳人、馬或者犬。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體、非對映異構體和構象異構體。
“互變異構體”是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體，如酮式‒烯醇式異構和醯胺‒亞胺醇式異構等。
“IC
50”是對指定的生物過程（或該過程中的某個組分比如酶、受體、細胞等）抑制一半時所需的藥物或者抑制劑的濃度。
以下結合實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10
-6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d
6)，氘代氯仿 (CDCl
3)，氘代甲醇 (CD
3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
MicroED測定使用賽默飛Thermo Scientific Glacios 200kv 冷凍透射電鏡；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF
254或青島GF
254矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體；
Boc：第三丁氧基羰基；Ts：對甲苯磺醯基；Cbz：苄氧羰基；TMS：三甲基矽基;DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺。
中間體A-5的製備：
第一步： A-2的製備
將哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (82 g，0.44 mol) 溶解於500 mL DMF中，加入碳酸銫 (215 g，0.66 mol)，室溫攪拌20 min後，加入化合物A-1 (70 g，0.44 mol)，氮氣保護50℃反應16 h。將反應液冷卻至室溫，加入1.5 L冰水淬滅，析出大量黃色固體，過濾，濾餅用500 mL水洗滌兩次，烘乾，得到化合物A-2 (135 g, 產率：95%)。
LCMS m/z = 326.1 [M+1]
+。
第二步： A-3的製備
氮氣保護下，將化合物A-2 (83.0 g, 0.255 mol) 溶於400 mL乙腈中，置於冰浴下攪拌20 min，加入200 mL鹽酸1,4-二氧六環溶液，隨後自然升至室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品A-3的鹽酸鹽 (72 g)。
LCMS m/z = 226.1 [M+1]
+。
第三步： A-4的製備
將上述粗品A-3的鹽酸鹽 (72 g) 溶於800 mL甲苯中，氮氣保護下依次加入醋酸鈉 (52 g，0.64 mol) 和60 mL醋酸，室溫下攪拌20 min後，加入3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-甲酸第三丁酯 (66 g，0.28 mol)，100
oC分水反應6 h。將反應體系冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到粗品。氮氣保護下，將上述粗品溶於200 mL超乾甲醇和200 mL超乾1,2-二氯乙烷的混合溶劑中，加入氰基硼氫化鈉 (41.4 g，1.275 mol)，室溫反應16 h。將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到化合物A-4 (65 g, 兩步收率：57%)。
LCMS m/z = 445.2 [M+1]
+。
第四步：A-5的製備
將A-4 (55 g，0.124 mol) 溶於1000 mL乙酸乙酯中，加入5.5 g 10% 鈀碳，置換氫氣三次，氫氣球氛圍室溫反應16 h。將反應體系矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到A-5 (50.5 g，產率：98%)。
LCMS m/z = 415.2 [M+1]
+。
化合物A-5經SFC製備分離純化後得到手性異構體A-5-P1 (23.15 g, SFC製備滯留時間為0.946 min；手性HPLC滯留時間為20.460 min；[α]
20 D= +31.1
o) 和異構體A-5-P2 (19.94 g，SFC製備滯留時間為1.883 min，手性HPLC滯留時間為17.221 min；[α]
20 D= -27.1
o) (A-5-P1和A-5-P2為化合物A-5-a和A-5-b的結構之一，A-5-P1和A-5-P2互為對映異構體)。
SFC手性製備方法：
儀器：Waters 150 SFC；製備柱型號：Chiralpak IC-3 Column (250×30 mm, I.D 50 mm, 10 um particle size)；流動相：A為CO
2；B為異丙醇和含0.1%氨水的乙腈溶液。
沖提條件：35% B等度沖提；流速：200 mL/min；柱壓：100 bar柱溫：25 ℃；檢測波長：220 nm；後處理：經製備分離後，合併相同滯留時間的組分，減壓濃縮分別得到A-5-P1和A-5-P2。
手性HPLC分析條件：
儀器：島津 LC-20A；手性柱：CHIRALCEL OD-H，4.6 × 250 mm, 5 μm；流動相：正己烷 (含0.1%二乙胺)-異丙醇 (v/v) = 70:30；流速：1 mL/min；柱溫：35 ℃；檢測波長：210 nm；
進樣量：10 μL；執行時間：30 min。
旋光測量方法：儀器型號：Anton Paar MCP 4100；測定管長度：1 dm；檢測溶劑：甲醇；
樣品量：A-5-P1：100.66 mg；A-5-P2：104.50 mg；
樣品濃度：A-5-P1：3.8024 mg/mL；A-5-P2：3.8024 mg/mL。
中間體A-6-P1的製備：
註：本申請結構中波浪線是指構型R或者S；
向反應瓶中分別加入A-5-P1 (0.50 g, 1.21 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮 (0.70 g, 3.65 mmol)、碳酸氫鈉 (0.61 g, 7.26 mmol) 和100 mg 4 Ǻ分子篩，加入5 mL DMF，80℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，倒入20 mL水中，用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得A-6-P1 (0.30 g，收率：47%)。
LCMS m/z = 526.7 [M+1]
+。
中間體A-6-P2的製備：
註：本申請結構中波浪線是指構型R或者S；
將A-5-P2 (2.62 g，6.33 mmol) 和3-溴哌啶-2,6-二酮 (3.65 g，19 mmol) 置於封管中，加入20 mL DMF溶解，加入碳酸氫鈉 (3.19 g，37.98 mmol)，90
oC反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，加入100 mL乙酸乙酯稀釋，用50 mL水洗滌有機相三次，有機相再用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜柱分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 75:1)，得到化合物A-6-P2 (2.5 g, 產率：75%)。
LCMS m/z = 526.2 [M+1]
+。
實施例1：化合物1的製備
第一步：1b的製備
在氮氣氛圍下，在反應瓶中分別加入1a(0.50 g, 1.48 mmol) (合成方法見WO2019060742)、4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.66 g, 2.22 mmol) (合成方法見WO2021058017)、RuPhos Pd G3 (CAS: 1445085-77-7) (0.25 g, 0.30 mmol) 和RuPhos (CAS: 787618-22-8) (0.14 g, 0.30 mmol)，加入5 mL甲苯與1 mol/L LiHMDS的THF溶液 (8.8 mL, 8.8 mmol)，80℃反應1.5 h。將反應液冰浴降溫至0℃，滴加10 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應體系，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1-1:2)，得到1b (0.19 g，收率：23%)。
LCMS m/z = 555.4 [M+1]
+。
第二步：1c三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入1b (0.13 g, 0.23 mmol)、0.5 mL三氟乙酸和2 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品1c的三氟乙酸鹽 (0.15 g)。
LCMS m/z = 455.3 [M+1]
+。
第三步：化合物1的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品1c的三氟乙酸鹽 (0.15 g)、碳酸氫鈉 (0.097 g, 1.15 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入1D (0.090 g, 0.23 mmol) (合成方法見WO2021077010) 與0.19 mL DIPEA，100℃攪拌7 h。將反應體系冷卻至室溫，倒入到50 mL水中，過濾，收集濾餅，將濾餅用50 mL二氯甲烷/甲醇混合溶劑 (v/v) = 2:1溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用SHIMADZULC-20AP製備液相，製備柱型號是PhenomenexC18)。製備方法：粗品用乙腈和水溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：含10 mmoL/L碳酸氫銨水溶液/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由27%梯度沖提57% (沖提時間10 min)，凍乾得到化合物1 (25 mg, 收率：13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.03 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.34 – 5.22 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.59 – 4.45 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.65 – 3.54 (m, 2H), 3.40 – 3.20 (m, 3H), 2.97 – 2.75 (m, 4H), 2.75 – 2.55 (m, 5H), 2.23 – 2.14 (m, 6H), 2.05 – 1.92 (m, 1H), 1.85 – 1.55 (m, 6H), 1.50 – 1.32 (m, 2H)。
LCMS m/z = 811.3 [M+1]
+。
實施例2：化合物2的製備
化合物2以2a (合成方法見WO2021158634) 為原料，參照實施例1的合成方法的得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 – 6.82 (m, 3H), 5.34 (dd, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.62 – 4.42 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.19 – 3.05 (m, 2H), 2.96 – 2.56 (m, 9H), 2.26 – 2.15 (m, 6H), 2.08 – 1.92 (m, 1H), 1.90 – 1.58 (m, 6H), 1.52 – 1.31 (m, 2H)。
LCMS m/z = 811.9 [M+1]
+。
實施例3：化合物3的製備
化合物3以3a (合成方法見WO2017197046) 為原料，參照實施例1的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.50 – 7.41 (m, 1H), 7.08 – 6.97 (m, 3H), 6.94 – 6.82 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.59 – 4.44 (m, 2H), 3.77 – 3.60 (m, 6H), 2.92 – 2.74 (m, 3H), 2.72 – 2.56 (m, 4H), 2.49 – 2.37 (m, 1H), 2.24 – 1.94 (m, 8H), 1.84 – 1.30 (m, 8H)。
LCMS m/z = 741.3 [M+1]
+。
實施例4：製備化合物4
註：本申請結構中波浪線是指構型R或者S；
第一步：4a的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入A-6-P2 (100 mg, 0.19 mmol)、1 mL三氟乙酸與2 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得粗品4a的三氟乙酸鹽 (100 mg)。
第二步：化合物4的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品4a的三氟乙酸鹽 (100 mg)、固體碳酸氫鈉 (80 mg, 0.95 mmol) 和5 mL DMSO，室溫反應0.5 h後，加入
4B(78 mg, 0.19 mmol) (合成方法參考WO2021077010) 與0.16 mL DIPEA，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：將粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L) /乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間18 min)，凍乾得到化合物4 (24 mg，收率：16%)。
LCMS m/z = 797.2 [M+1]
+。
實施例5：製備化合物5的三氟乙酸鹽
註：本申請結構中波浪線是指構型R或者S；
向反應瓶中分別加入粗品4a的三氟乙酸鹽 (100 mg)、碳酸氫鈉 (80 mg, 0.95 mmol) 和5 mL DMSO，室溫反應0.5 h後，加入1D (75 mg, 0.19 mmol)與0.16 mL DIPEA，100℃反應7 h。冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：將粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物5的三氟乙酸鹽 (4.2 mg)。
LCMS m/z = 782.2 [M+1]
+。
實施例6：製備化合物6
註：本申請結構中波浪線是指構型R或者S；
第一步：6a的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入A-6-P1 (100 mg, 0.19 mmol)、1 mL三氟乙酸與2 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得粗品6a的三氟乙酸鹽 (100 mg)。
第二步：化合物6的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品6a的三氟乙酸鹽 (100 mg)、碳酸氫鈉 (80 mg, 0.95 mmol) 和5 mL DMSO，室溫反應0.5 h後，加入1D(75 mg, 0.19 mmol)與0.16 mL DIPEA，100℃反應7 h。冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：將粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物6 (15.0 mg，收率：10%)。
LCMS m/z = 782.2 [M+1]
+。
實施例7：製備化合物7的三氟乙酸鹽
註：本申請結構中波浪線是指構型R或者S；
向反應瓶中加入上述粗品6a的三氟乙酸鹽 (100 mg)、0.31 mL DIPEA、50 mg 4 Ǻ分子篩和5 mL DMSO，室溫反應0.5 h後，加入
4B(78 mg, 0.19 mmol)，90℃反應7 h。冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：將粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物7的三氟乙酸鹽 (10 mg，收率：7%)。
LCMS m/z = 797.2 [M+1]
+。
實施例8：製備化合物8
第一步：8b的製備
在氮氣氛圍下，在反應瓶中分別加入8a (0.2 g, 0.75 mmol) (合成方法見WO2017197046)、4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (0.32 g, 1.13 mmol) (合成方法見WO2020201080)、RuPhos Pd G3 (0.13 g, 0.16 mmol) 和RuPhos (0.07 g, 0.15 mmol)，加入5 mL甲苯與LiHMDS的THF溶液 (4.5 mL, 1 mol/L)，80℃反應1.5 h。將反應液冷卻至0℃，滴加飽和氯化銨水溶液 (10 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10:1)，得到8b (0.09 g, 收率：25%)。
LCMS m/z = 471.6 [M+1]
+。
第二步：8c三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入8b (0.09 g, 0.19 mmol)、1.0 mL三氟乙酸和2 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品8c的三氟乙酸鹽 (0.09 g)。
第三步：化合物8的製備
向反應瓶中分別加入粗品8c的三氟乙酸鹽 (90 mg)、碳酸氫鈉 (80 mg, 0.95 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(78 mg, 0.19 mmol) (合成方法參考WO2021077010) 與0.16 mL DIPEA，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm × 250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨水溶液 (5 mmol/L) /乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物8 (20 mg, 收率：14%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.80 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 – 7.93 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 – 7.06 (m, 2H), 7.06 – 6.94 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.56 – 4.42 (m, 2H), 3.80 – 3.65 (m, 6H), 3.64 – 3.52 (m, 2H), 3.40 – 3.23 (m, 2H), 3.15 – 2.97 (m, 4H), 2.89 – 2.71 (m, 2H), 2.71 – 2.57 (m, 4H), 2.50 – 2.42 (m, 1H), 2.24 – 1.94 (m, 3H), 1.92 – 1.79 (m, 2H), 1.46 – 1.28 (m, 2H)。
LCMS m/z = 742.3 [M+1]
+。
實施例9：製備化合物9
第一步：9b的製備
在氮氣氛圍下，在反應瓶中分別加入9a (0.60 g, 1.78 mmol) (合成方法見WO2021158634)、4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.75 g, 2.65 mmol)、RuPhos Pd G3 (0.30 g, 0.36 mmol) 和RuPhos (0.17 g, 0.36 mmol)，加入10 mL甲苯與1 mol/L LiHMDS的THF溶液 (10.6 mL, 10.6 mmol)， 80℃反應1.5 h。將反應液冰浴冷卻至0℃，滴加10 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應體系，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得粗品使用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20:1-10:1)，得到9b (0.14 g, 收率：15%)。
第二步：9c的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入9b (0.07 g, 0.13 mmol)、1.0 mL三氟乙酸和2 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品9c的三氟乙酸鹽 (0.07 g)。
第三步：化合物9的製備
向反應瓶中分別加入粗品9c的三氟乙酸鹽 (70 mg)、碳酸氫鈉 (55 mg, 0.65 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(53 mg, 0.13 mmol) (合成方法參考WO2021077010) 與0.11 mL DIPEA，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間14 min)，凍乾得到化合物9 (22 mg，收率：21%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 – 7.89 (m, 2H), 7.82 – 7.71 (m, 1H), 7.54 – 7.44 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 – 6.84 (m, 3H), 5.41 – 5.29 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.54 – 4.41 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.10 – 2.55 (m, 14H), 2.40 – 1.68 (m, 8H), 1.14 – 0.96 (m, 2H)。
LCMS m/z = 812.3 [M+1]
+。
實施例10：製備化合物10
向反應瓶中分別加入粗品9c的三氟乙酸鹽 (70 mg)、碳酸氫鈉 (55 mg, 0.65 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入1D (51 mg, 0.13 mmol) (合成方法見WO2021077010) 與0.11 mL DIPEA，100℃攪拌7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間18 min)，凍乾得到化合物10 (20 mg，收率19%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.06 (br.s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 1H), 7.52 – 7.42 (m, 1H), 7.06 – 6.82 (m, 4H), 5.40 – 5.29 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.56 – 4.42 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.11 – 2.55 (m, 11H), 2.35 – 2.10 (m, 7H), 2.06 – 1.93 (m, 1H), 1.88 – 1.70 (m, 3H), 1.15 – 0.97 (m, 2H)。
LCMS m/z = 797.3 [M+1]
+。
實施例11：製備化合物11的三氟乙酸鹽
向反應瓶中分別加入上述粗品2c的三氟乙酸鹽 (0.11 g)、碳酸氫鈉 (0.09 g, 1.07 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(0.09 g, 0.22 mmol) (合成方法參考WO2021077010) 與0.18 mL DIPEA，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液倒入50 mL水中，過濾，收集濾餅，加入50 mL二氯甲烷/甲醇 (v/v = 2:1) 的混合溶劑溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物11的三氟乙酸鹽 (24 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 – 7.90 (m, 2H), 7.78 – 7.70 (m, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 – 6.86 (m, 3H), 5.41 – 5.31 (m, 1H), 4.70 – 4.56 (m, 4H), 3.86 – 3.48 (m, 8H), 3.28 – 3.15 (m, 2H), 3.04 – 2.56 (m, 13H), 2.25 – 1.47 (m, 9H)。
LCMS m/z = 827.0 [M+1]
+。
實施例12：製備化合物12
第一步：12b的製備
向反應瓶中分別加入4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (0.18 g, 0.64 mmol) (合成方法見WO2020201080)、12a (0.12 g, 0.41 mmol) (合成方法見WO2020113233)、0.1 mL冰醋酸、3 mL 1,2-二氯乙烷與1 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.18 g, 0.85 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10:1)，得12b (95 mg，收率：42%)。
LCMS m/z = 555.8 [M+1]
+。
第二步：12c的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入12b (95 mg, 0.17 mmol)、0.5 mL三氟乙酸和2 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品12c的三氟乙酸鹽 (90 mg)。
第三步：化合物12的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品12c的三氟乙酸鹽 (90 mg)、碳酸氫鈉 (71 mg, 0.85 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(69 mg, 0.17 mmol)與0.14 mL DIPEA，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物12 (20 mg, 收率：14%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 – 7.89 (m, 2H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 – 7.02 (m, 1H), 6.99 – 6.91 (m, 1H), 6.90 – 6.83 (m, 1H), 5.44 – 5.30 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.72 – 3.54 (m, 12H), 2.96 – 2.56 (m, 8H), 2.41 – 2.28 (m, 4H), 2.18 – 1.90 (m, 5H), 1.74 – 1.46 (m, 3H), 1.14 – 0.98 (m, 2H)。
LCMS m/z = 826.3 [M+1]
+。
實施例13：製備化合物13的三氟乙酸鹽
第一步：13b的三氟乙酸鹽的製備
在50 mL反應瓶中，依次加入13a (0.10 g, 0.21 mmol) (合成方法見WO2022133285)、二氯甲烷 (2 mL) 和三氟乙酸 (0.5 mL)，室溫反應1 h。將反應液減壓濃縮，得粗品13b的三氟乙酸鹽 (0.10 g)。
第二步：化合物13的三氟乙酸鹽的製備
在25 mL反應瓶中，依次加入上述粗品13b的三氟乙酸鹽 (0.10 g)、1D (0.075 g, 0.19 mmol) (合成方法見WO2021077010)、DIPEA (0.31 mL) 與DMSO (5 mL)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物13的三氟乙酸鹽 (15 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.77 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 – 7.06 (m, 3H), 7.01 – 6.94 (m, 2H), 4.93 – 4.87 (m, 2H), 4.53 – 4.39 (m, 2H), 4.00 – 3.50 (m, 8H), 3.25 – 2.83 (m, 8H), 2.73 – 2.57 (m, 1H), 2.50 – 2.42 (m, 1H), 2.24 – 1.94 (m, 6H), 1.84 – 1.69 (m, 2H), 1.27 – 1.07 (m, 2H)。
LCMS m/z = 727.3 [M+1]
+。
實施例14：製備化合物14的三氟乙酸鹽
在25 mL反應瓶中，依次加入上述粗品13b的三氟乙酸鹽 (0.10 g)、
4B(0.078 g, 0.19 mmol)、DIPEA (0.31 mL)與DMSO (5 mL)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間13 min)，凍乾得到化合物14的三氟乙酸鹽 (20 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.78 (s, 1H), 9.00 – 8.91 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 – 7.88 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.16 – 7.06 (m, 3H), 7.02 – 6.93 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.55 – 4.40 (m, 2H), 3.87 – 3.72 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.65 – 3.54 (m, 2H), 3.26 – 2.84 (m, 8H), 2.71 – 2.58 (m, 4H), 2.49 – 2.41 (m, 1H), 2.23 – 2.08 (m, 2H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.85 – 1.71 (m, 2H), 1.27 – 1.11 (m, 2H)。
LCMS m/z = 742.3 [M+1]
+。
實施例15：製備化合物15
第一步：15b的製備
向反應瓶中分別加入15A (合成方法見WO2017197046) (0.30 g, 1.12 mmol)、15a (合成方法見WO2022019597) (0.30 g, 1.11 mmol) 與10 mL甲苯，氮氣保護下依次加入RuPhos (0.10 g, 0.21 mmol)、RuPhos Pd G3 (0.19 g, 0.227 mmol)、1 mol/L LiHMDS的THF溶液 (6.72 mL，6.72 mmol)，80℃反應1.5 h。將反應液冷卻至室溫，加入15 mL飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取 (10 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10:1)，得15b (0.23 g，收率：45%)。
LCMS m/z = 457.6 [M+1]
+。
第二步：15c的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入15b (0.28 g, 0.61 mmol)、1.5 mL三氟乙酸和5 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品15c的三氟乙酸鹽 (0.30 g)。
第三步：化合物15的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品15c的三氟乙酸鹽 (0.15 g)、DIPEA (0.54 g, 4.2 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入1D (0.15 g, 0.38 mmol) (合成方法參考WO2021077010)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物15 (10 mg，收率：4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.08 – 6.99 (m, 3H), 6.93 – 6.82 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.60 – 4.40 (m, 2H), 3.76 – 3.64 (m, 4H), 3.14 – 3.04 (m, 4H), 2.92 – 2.77 (m, 2H), 2.71 – 2.56 (m, 5H), 2.49 – 2.39 (m, 2H), 2.24 – 1.94 (m, 5H), 1.89 – 1.75 (m, 2H), 1.52 – 1.20 (m, 2H)。
LCMS m/z = 713.8 [M+1]
+。
實施例16：製備化合物16
向反應瓶中分別加入上述粗品15c的三氟乙酸鹽 (0.15 g)、DIPEA (0.54 g, 4.2 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(0.15 g, 0.37 mmol) (合成方法參考WO2021077010)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物16 (15 mg，收率：6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.07 – 7.89 (m, 3H), 7.80 – 7.72 (m, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 1H), 7.18 – 6.98 (m, 3H), 6.94 – 6.82 (m, 2H), 4.63 – 4.42 (m, 4H), 3.77 – 3.61 (m, 4H), 3.15 – 3.03 (m, 4H), 2.94 – 2.80 (m, 2H), 2.73 – 2.56 (m, 8H), 2.55 – 2.38 (m, 2H), 2.20 – 1.92 (m, 2H), 1.90 – 1.80 (m, 2H), 1.54 – 1.18 (m, 2H)。
LCMS m/z = 728.3 [M+1]
+。
實施例17：化合物17的三氟乙酸鹽的製備
第一步：17b的三氟乙酸鹽的製備
在50 mL反應瓶中，依次加入17a
(0.22 g, 0.59 mmol) (合成方法參考WO2022133285)、二氯甲烷 (2 mL) 和三氟乙酸 (1.0 mL)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，得粗品17b的三氟乙酸鹽 (0.22 g)。
第二步：化合物17的三氟乙酸鹽的製備
在25 mL反應瓶中，依次加入上述粗品17b的三氟乙酸鹽 (0.11 g)、1D (0.11 g, 0.28 mmol) (合成方法參考WO2021077010)、DIPEA (0.46 mL) 與DMSO (5 mL)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間11 min)，凍乾得到化合物17的三氟乙酸鹽 (10 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.13 – 7.03 (m, 3H), 7.00 – 6.92 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.84 – 3.70 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 3.24 – 3.13 (m, 4H), 2.71 – 2.56 (m, 1H), 2.50 – 2.41 (m, 1H), 2.24 – 1.95 (m, 5H)。
LCMS m/z = 630.2 [M+1]
+。
實施例18：化合物18的製備
化合物18以化合物18a為原料，參照實施例15的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.07 – 6.97 (m, 3H), 6.93 – 6.83 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.60 – 4.45 (m, 2H), 3.78 – 3.61 (m, 6H), 2.84 – 2.51 (m, 5H), 2.49 – 2.40 (m, 1H), 2.25 – 1.92 (m, 5H), 1.85 – 1.65 (m, 4H), 1.46 – 1.02 (m, 6H)。
LCMS m/z = 356.7 [M/2+1]
+。
實施例19：製備化合物19
向反應瓶中分別加入上述粗品18c的三氟乙酸鹽 (0.15 g)、DIPEA (0.39 g, 3.02 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(0.11 g, 0.27 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物19 (15 mg，收率：8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.83 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 – 7.88 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 7.34 – 6.95 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.55 – 4.42 (m, 2H), 3.90 – 3.77 (m, 1H), 3.73 – 3.57 (m, 5H), 3.25 – 2.95 (m, 2H), 2.94 – 2.76 (m, 2H), 2.74 – 2.57 (m, 4H), 2.50 – 2.42 (m, 1H), 2.27 – 2.10 (m, 1H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.95 – 1.82 (m, 2H), 1.82 – 1.70 (m, 2H), 1.60 – 1.27 (m, 4H), 1.25 – 1.05 (m, 2H)。
實施例20：化合物20的三氟乙酸鹽的製備
在25 mL反應瓶中，依次加入粗品17b的三氟乙酸鹽 (0.11 g)、
4B(0.11 g, 0.27 mmol)、DIPEA (0.46 mL)與DMSO (5 mL)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間13 min)，凍乾得到化合物20的三氟乙酸鹽 (18 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.76 (s, 1H), 9.21 – 9.07 (m, 1H), 8.17 – 8.10 (m, 1H), 8.03 – 7.92 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 – 7.04 (m, 2H), 7.03 – 6.94 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00 – 3.68 (m, 8H), 3.28 – 3.15 (m, 4H), 2.72 – 2.57 (m, 4H), 2.50 – 2.39 (m, 1H), 2.22 – 1.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 645.2 [M+1]
+。
實施例21：化合物21的三氟乙酸鹽的製備
第一步：21b的製備
將21a (2.93 g, 10.34 mmol)、碳酸鉀 (6.49 g, 46.96 mmol)、21A (3.0 g, 9.41 mmol)、L-脯氨酸 (0.43 g, 3.73 mmol) 和CuI (0.36 g, 1.89 mmol) 加入到反應瓶中，加入DMSO (80 mL)，置換氮氣三次，90℃反應12 h。將反應液冷卻到室溫，加入乙酸乙酯 (100 mL) 和水 (100 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 100:1-1:1)，得到21b (2.0 g, 收率：45%)。
LCMS m/z = 474.6 [M+1]
+。
第二步：21c的製備
將21b (1.50 g, 3.16 mmol)、21B (合成方法見WO2021262812) (1.45 g, 3.47 mmol)、Pd(dppf)Cl
2·DCM (CAS: 95464-05-4) (0.26 g, 0.32 mmol) 和碳酸銫 (2.06 g, 6.32 mmol) 加入到反應瓶中，加入1,4-二氧六環 (10 mL) 和水 (2 mL)，置換氮氣三次，100℃反應20 h。將反應液冷卻到室溫，加入100 mL水和100 mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (20 mL×2)，合併有機相，有機相用20 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-20:1)，得到21c (0.85 g，收率：39%)。
LCMS m/z = 685.4 [M+1]
+。
第三步：21d的製備
將21c (450 mg, 0.66 mmol)、10%鈀碳 (330 mg) 和甲醇 (15 mL) 依次加入到反應瓶中，置換氫氣三次，置於氫氣球氛圍下45℃反應20 h。將反應體系冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，得到粗品21d (0.30 g)。
LCMS m/z = 507.3 [M+1]
+。
第四步：21e的三氟乙酸鹽的製備
將上述粗品21d (150 mg) 溶於二氯甲烷 (4 mL)，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品21e的三氟乙酸鹽 (160 mg)。
LCMS m/z = 407.5 [M+1]
+。
第五步：化合物21的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品21e的三氟乙酸鹽 (78 mg)、DIPEA (200 mg, 1.55 mmol) 和15 mL DMSO，加入
4B(61 mg, 0.15 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物21的三氟乙酸鹽 (15 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 – 7.87 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 – 6.59 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.55 – 4.40 (m, 2H), 4.10 – 4.00 (m, 1H), 3.87 – 3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 – 3.51 (m, 2H), 3.41 – 3.23 (m, 2H), 3.14 – 2.97 (m, 4H), 2.86 – 2.71 (m, 3H), 2.66 (d, 3H), 2.56 – 2.51 (m, 1H), 2.20 – 1.70 (m, 5H), 1.37 – 1.15 (m, 2H)。
LCMS m/z = 778.8 [M+1]
+。
實施例22：化合物22的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品21e的三氟乙酸鹽 (78 mg)、DIPEA (200 mg, 1.55 mmol) 和15 mL DMSO，加入1D (60 mg, 0.15 mmol) (合成方法參考WO2021077010)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物22 (4.5 mg, 收率：4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 – 7.86 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.70 – 6.53 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.09 – 3.98 (m, 1H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.65 – 3.58 (m, 4H), 2.85 – 2.64 (m, 4H), 2.44 – 2.30 (m, 4H), 2.24 – 1.90 (m, 7H), 1.85 – 1.67 (m, 3H), 1.20 – 1.05 (m, 2H)。
LCMS m/z = 763.9 [M+1]
+。
實施例23：化合物23的製備
第一步：23b的製備
在反應瓶中加入23A (1.5 g，13.02 mmol)、碳酸鉀 (3.6 g，26.05 mmol)、23a (3.92 g，13.03 mmol)、L-脯氨酸 (0.6 g，5.21 mmol) 和CuI (0.5 g，2.63 mmol)，加入DMSO (30 mL)，置換氮氣三次，50℃反應16 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:2)，得23b (2.5 g，產率：67%)。
LCMS m/z = 288.3 [M+1]
+。
第二步：23c的製備
氮氣保護下，向反應瓶中加入23b (2.5 g, 8.70 mmol)、23B (合成方法見WO2021262812) (12.68 g，30.34 mmol)、Pd(dppf)Cl
2·DCM (CAS: 95464-05-4) (0.71 g，0.87 mmol) 和碳酸銫 (11.31 g，34.71 mmol)，加入40 mL 1,4-二氧六環和8 mL水，置換氮氣三次，100℃反應6 h。將反應液冷卻至室溫，加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得23c (3.2 g, 收率：74%)。
LCMS m/z = 499.3 [M+1]
+。
第三步：23d的製備
將23c (3.2 g , 6.42 mmol) 和10%鈀碳 (3 g) 加入到100 mL THF中，置換氫氣三次，置於氫氣球氛圍下室溫反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20:1)，得到23d (0.91 g, 收率：44%)。
LCMS m/z = 321.4 [M+1]
+。
第四步：23e的製備
將23d (0.30 g, 0.94 mmol) 溶於DMSO (3 mL) 中，加入2-碘醯基苯甲酸 (0.42 g，1.50 mmol)，50℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品23 e (0.28 g)。
LCMS m/z = 319.3 [M+1]
+。
第五步：23f的製備
將上述粗品23e (0.28 g) 溶於1,2-二氯乙烷 (30 ml)，加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (0.25 g, 1.34 mmol)，加入0.33 mL乙酸，室溫攪拌1 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.56 g，2.64 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中緩慢加入50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用30 mL二氯甲烷萃取，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10:1)，得到23f (0.33 g，收率：50%)。
LCMS m/z = 489.3 [M+1]
+。
第六步：23g的三氟乙酸鹽的製備
將23f (330 mg，0.676 mmol) 溶於二氯甲烷 (4 mL)，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫反應3 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品23g的三氟乙酸鹽 (340 mg)。
LCMS m/z = 389.3 [M+1]
+。
第七步：化合物23的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品23g的三氟乙酸鹽 (150 mg)、DIPEA (301 mg, 2.33 mmol) 和10 mL DMSO，加入1D (100 mg, 0.25 mmol) (合成方法參考WO2021077010)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物23 (24 mg, 收率：13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.78 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.12 – 7.00 (m, 2H), 6.77 – 6.63 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.93 – 3.82 (m, 1H), 3.77 – 3.55 (m, 9H), 2.78 – 2.60 (m, 3H), 2.58 – 2.45 (m, 1H), 2.44 – 2.30 (m, 4H), 2.25 – 2.06 (m, 6H), 2.03 – 1.90 (m, 1H), 1.85 – 1.63 (m, 3H), 1.28 – 1.08 (m, 2H)。
LCMS m/z = 745.3 [M+1]
+。
實施例24：製備化合物24的三氟乙酸鹽
向反應瓶中分別加入上述粗品23g的三氟乙酸鹽 (140 mg)、DIPEA (301 mg, 2.33 mmol) 和10 mL DMSO，加入
4B(100 mg, 0.24 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物24的三氟乙酸鹽 (50 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.80 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 – 7.86 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 – 7.03 (m, 1H), 6.82 – 6.68 (m, 2H), 4.62 – 4.38 (m, 4H), 3.94 – 3.83 (m, 1H), 3.83 – 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.64 – 3.50 (m, 2H), 3.40 – 3.22 (m, 2H), 3.15 – 2.95 (m, 4H), 2.80 – 2.60 (m, 6H), 2.57 – 2.47 (m, 1H), 2.25 – 1.89 (m, 3H), 1.88 – 1.73 (m, 2H), 1.43 – 1.20 (m, 2H)。
LCMS m/z = 760.8 [M+1]
+。
將化合物24的三氟乙酸鹽進行手性拆分，分別得到手性異構體1和手性異構體2。拆分條件如下：
1. 儀器：Waters 150 Prep-SFC E；色譜柱：Chiralcel AD column。
2. 樣品用乙腈溶解，用0.45 μm濾頭過濾，製成樣品液。
3. 製備色譜條件：a. 流動相由A和B體系組成：流動相A：CO
2；流動相B：含0.1%氨水的甲醇/乙腈的混合溶劑；b. 等梯度沖提，流動相B含量為65%；c. 流量為100 mL/min。
手性分析方法：
1. 儀器：SHIMAZU LC-30AD；色譜柱：Chiral AD column。
2. 分析色譜條件：a. 流動相由A和B體系組成：流動相A：CO
2；流動相B：0.05%二乙胺的異丙醇和乙腈溶液 ；b. 等梯度沖提，流動相B含量為60%；c. 流量為3 mL/min。
出峰時間：手性異構體1：1.028 min，手性異構體2：1.431 min。
手性異構體1的核磁表徵：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.77 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 – 8.00 (m, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.17 – 7.00 (m, 2H), 6.75 – 6.62 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.94 – 3.82 (m, 1H), 3.76 – 3.58 (m, 9H), 2.80 – 2.59 (m, 6H), 2.56 – 2.45 (m, 1H), 2.44 – 2.32 (m, 4H), 2.25 – 2.05 (m, 3H), 2.03 – 1.88 (m, 1H), 1.86 – 1.64 (m, 3H), 1.30 – 1.10 (m, 2H).
手性異構體2的核磁表徵：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.77 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 – 8.00 (m, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.17 – 7.00 (m, 2H), 6.75 – 6.62 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.94 – 3.82 (m, 1H), 3.76 – 3.58 (m, 9H), 2.80 – 2.59 (m, 6H), 2.56 – 2.45 (m, 1H), 2.44 – 2.32 (m, 4H), 2.25 – 2.05 (m, 3H), 2.03 – 1.88 (m, 1H), 1.86 – 1.64 (m, 3H), 1.30 – 1.10 (m, 2H).
實施例25：化合物25的三氟乙酸鹽的製備
第一步：25b的製備
在50 mL反應瓶中，分別加入25a (0.3 g, 1.15 mmol) (合成方法見WO2019119138)、2,4-二氯嘧啶 (0.21 g, 1.41 mmol)、DIPEA (0.45 g, 3.48 mmol) 和DMF (5 mL)，置換氮氣三次，80℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，析出固體，過濾，將濾餅用6 mL二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 2:1的混合溶劑洗滌，將濾餅減壓乾燥，得25b (0.23 g, 收率：54%)。
LCMS m/z = 374.1 [M+1]
+。
第二步：化合物25的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品8c的三氟乙酸鹽 (70 mg)、25b (71 mg, 0.19 mmol)、DIPEA (0.12 g, 0.93 mmol) 和DMSO (5 mL)，置換氮氣三次，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間20 min)，凍乾得到化合物25的三氟乙酸鹽 (10.0 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.01 – 7.88 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 – 6.99 (m, 2H), 6.93 – 6.84 (m, 2H), 6.05 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.76 – 3.62 (m, 10H), 2.71 – 2.57 (m, 6H), 2.49 – 2.38 (m, 5H), 2.26 – 1.94 (m, 4H), 1.90 – 1.60 (m, 3H), 1.33 – 1.12 (m, 2H)。
LCMS m/z = 355.0 [M/2+1]
+。
實施例26：化合物26的製備
化合物26以26a (合成方法見WO2021077010) 為原料，參照實施例25的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.75 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.08 – 6.98 (m, 3H), 6.93 – 6.84 (m, 2H), 6.04 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.80 – 3.58 (m, 10H), 2.72 – 2.57 (m, 3H), 2.50 – 2.35 (m, 5H), 2.26 – 1.94 (m, 7H), 1.90 – 1.61 (m, 3H), 1.33 – 1.14 (m, 2H)。
LCMS m/z = 693.4 [M+1]
+。
實施例27：化合物27的三氟乙酸鹽的製備
第一步：27b的製備
向反應瓶中加入27a (5.00 g, 21.71 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯 (7.16 g, 32.55 mmol)、碳酸銫 (21.22 g, 65.13 mmol) 和30 mL DMSO，110℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，用3 mol/L鹽酸調pH至5，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (20 mL×2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得27b (7.6 g，收率：81%)。
第二步：27c的製備
向反應瓶中加入27b (6.60 g, 15.34 mmol)、鋅粉 (5.02 g, 77.234 mmol)、氯化銨 (8.21 g, 153.48 mmol) 和80 mL乙醇，回流反應4 h。將反應液冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (20 mL×2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得27c (2.30 g，收率：39%)。
第三步：27d的製備
向反應瓶中分別加入27c (1.40 g, 3.66 mmol)、20 mL 1,4-二氧六環和5 mL水，氮氣保護下加入2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶 (4.58 g，10.98 mmol) (合成方法見WO2021262812)、碳酸銫 (3.58 g，10.99 mmol) 和Pd(dppf)Cl
2(0.27 g，0.37 mmol)，置換氮氣三次，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，向濾液中加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，水相用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，合併有機相，有機相用20 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 2:1)，得27d (2.0 g，收率：92%)。
第四步：27e的製備
向反應瓶中分別加入27d (2.0 g, 3.37 mmol)、40 mL THF和10% Pd/C (1.00 g)，置換氫氣三次，置於氫氣球氛圍下室溫反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 10:1)，得27e (0.85 g，收率：61%)。
第五步：27f的製備
向反應瓶中加入27e (0.30 g, 0.72 mmol)、1.5 mL三氟乙酸和5 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，加入三乙胺調pH至7，減壓濃縮，向殘餘物中加入6 mL THF，依次加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.20 g, 0.94 mmol)、0.5 mL乙酸和三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.31 g，1.46 mmol)，室溫反應16 h。向反應液加入10 mL 乙酸乙酯和10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用乙酸乙酯萃取 (5 mL×3)，合併有機相，有機相用10 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 20:1)，得27f (0.31 g，收率：84%)。
LCMS m/z = 512.3 [M+1]
+。
第六步：27g的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入27f (0.31 g, 0.61 mmol)、1.5 mL三氟乙酸和5 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品27g的三氟乙酸鹽 (0.38 g)。
第七步：化合物27的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品27g的三氟乙酸鹽 (0.19 g)、DIPEA (0.47 g, 3.64 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(0.12 g, 0.29 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物27的三氟乙酸鹽 (66 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.81 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 – 7.89 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 – 6.82 (m, 2H), 6.76 – 6.69 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 – 4.40 (m, 2H), 4.00 – 3.62 (m, 8H), 3.35 – 2.86 (m, 7H), 2.74 – 2.58 (m, 4H), 2.54 – 2.42 (m, 1H), 2.35 – 1.92 (m, 3H), 1.89 – 1.71 (m, 2H), 1.30 – 1.10 (m, 2H)。
LCMS m/z = 392.2 [M/2+1]
+。
實施例28：化合物28的製備
第一步：28a的製備
向反應瓶中加入27c (1.3 g, 3.40 mmol)、碘甲烷 (1.45 g, 10.22 mmol)、碳酸銫 (3.32 g, 10.19 mmol) 和30 mL DMF，室溫反應16 h。將反應液冷卻至室溫，加入20 mL乙酸乙酯和20 mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (10 mL×2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得28a (1.25 g，收率：93%)。
第二步：28b的製備
向反應瓶中分別加入28a (1.30 g, 3.28 mmol)、20 mL 1,4-二氧六環和5 mL水，氮氣保護下加入2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶 (4.11 g，9.85 mmol) (合成方法見WO2021262812)、碳酸銫 (3.21 g，9.85 mmol) 和Pd(dppf)Cl
2(0.24 g，0.33 mmol)，置換氮氣三次，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，向濾液加入50 mL 乙酸乙酯和50 mL水，水相用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，合併有機相，有機相用20 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 2:1)，得28b (1.80 g，收率：90%)。
第三步：28c的製備
向反應瓶中分別加入28b (1.8 g, 2.97 mmol)、40 mL THF和10% Pd/C (0.9 g)，置換氫氣三次，置於氫氣球氛圍下室溫反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 10:1)，得28c (0.90 g，收率：71%)。
第四步：28d的製備
向反應瓶中加入28c (0.30 g, 0.70 mmol)、1.5 mL三氟乙酸和5 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，加入三乙胺調pH至7，減壓濃縮，加入6 mL THF，依次加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.19 g, 0.891 mmol)、0.5 mL乙酸和三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.30 g，1.42 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中加入10 mL 乙酸乙酯和10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用乙酸乙酯萃取 (5 mL×3)，合併有機相，有機相用10 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 20:1)，得28d (0.30 g，收率：82%)。
LCMS m/z = 526.3 [M+1]
+。
第五步：28e的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入28d (0.30 g, 0.57 mmol)、1.5 mL三氟乙酸和5 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品28e的三氟乙酸鹽 (0.36 g)。
第六步：化合物28的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品28e的三氟乙酸鹽 (0.18 g)、DIPEA (0.43 g, 3.30 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(0.11 g, 0.27 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物28 (70 mg，收率：33%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 – 6.92 (m, 1H), 6.91 – 6.77 (m, 2H), 4.63 – 4.41 (m, 4H), 3.85 – 3.74 (m, 1H), 3.73 – 3.63 (m, 3H), 3.58 – 3.47 (m, 1H), 3.47 – 3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.00 – 2.78 (m, 3H), 2.76 – 2.58 (m, 5H), 2.56 – 2.43 (m, 2H), 2.34 – 2.16 (m, 3H), 2.14 – 1.95 (m, 3H), 1.90 – 1.70 (m, 3H), 1.15 – 0.97 (m, 2H)。
LCMS m/z = 399.5 [M/2+1]
+。
實施例29：製備化合物29
向反應瓶中分別加入上述粗品27g的三氟乙酸鹽 (0.19 g)、DIPEA (0.47 g, 3.64 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入1D (0.12 g, 0.31 mmol) (合成方法參考WO2021077010)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L) /乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物29 (20 mg，收率：8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 – 6.73 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.55 – 4.40 (m, 2H), 3.77 – 3.68 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 – 3.51 (m, 1H), 3.47 – 3.37 (m, 1H), 3.30 – 3.22 (m, 1H), 2.99 – 2.77 (m, 3H), 2.75 – 2.57 (m, 2H), 2.50 – 2.41 (m, 1H), 2.30 – 2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 – 1.92 (m, 4H), 1.90 – 1.65 (m, 3H), 1.14 – 0.96 (m, 2H)。
LCMS m/z = 384.6 [M/2+1]
+。
實施例30：製備化合物30
向反應瓶中分別加入上述粗品28e的三氟乙酸鹽 (0.18 g)、DIPEA (0.43 g, 3.30 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入30A (0.10 g, 0.26 mmol) (合成方法參考WO2021077010)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物30 (20 mg，收率：10%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 – 6.92 (m, 1H), 6.91 – 6.78 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.56 – 4.40 (m, 2H), 3.85 – 3.75 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58 – 3.48 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.37 – 3.28 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.02 – 2.77 (m, 3H), 2.77 – 2.57 (m, 2H), 2.55 – 2.42 (m, 1H), 2.35 – 2.14 (m, 6H), 2.14 – 1.95 (m, 3H), 1.92 – 1.65 (m, 3H), 1.14 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 391.7 [M/2+1]
+。
實施例31：化合物31的三氟乙酸鹽的製備
化合物31的三氟乙酸鹽以化合物31a為原料，參照實施例27的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.81 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 – 7.90 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 – 6.81 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 – 4.40 (m, 2H), 4.05 – 3.45 (m, 8H), 3.34 – 2.85 (m, 7H), 2.74 – 2.57 (m, 4H), 2.55 – 2.40 (m, 1H), 2.37 – 1.93 (m, 3H), 1.88 – 1.70 (m, 2H), 1.30 – 1.10 (m, 2H)。
LCMS m/z = 392.4 [M/2+1]
+。
實施例32：化合物32三氟乙酸鹽的製備
化合物32三氟乙酸鹽以化合物31c為原料，參照實施例28的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.81 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 – 7.86 (m, 2H), 7.79 – 7.69 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 – 6.90 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.52 – 4.39 (m, 2H), 4.03 – 3.71 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 3.37 – 2.88 (m, 10H), 2.74 – 2.61 (m, 4H), 2.58 – 2.47 (m, 1H), 2.37 – 2.13 (m, 2H), 2.08 – 1.93 (m, 1H), 1.90 – 1.72 (m, 2H), 1.30 – 1.10 (m, 2H)。
LCMS m/z = 399.4 [M/2+1]
+。
實施例33：化合物33的三氟乙酸鹽的製備
第一步：33b的製備
向反應瓶中加入33a (9.90 g, 51.53 mmol)、溴甲基環丙烷 (10.43 g, 77.26 mmol)、碳酸鉀 (17.80 g, 128.8 mmol) 和100 mL DMF，室溫反應16 h。向反應液加入100 mL乙酸乙酯和100 mL飽和氯化鈉水溶液，用1 mol/L鹽酸溶液調pH至6，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL×3)，合併有機相，有機相用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品 (12 g)。向反應瓶中分別加入上述粗品 (12 g)、DIPEA (11.74 g, 90.83 mmol)、HATU (18.99 g, 49.94 mmol) 和200 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。向反應液中加入100 mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取 (50 mL×2)，合併有機相，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得33b (5.2 g，兩步收率：41%)。
LCMS m/z = 247.0 [M+1]
+。
第二步：33c的製備
向反應瓶中加入33b (5.2 g, 21.14 mmol)、三乙胺 (4.45 g, 43.98 mmol) 和100 mL乙醇，氮氣保護下滴加2 mol/L三甲基矽烷化重氮甲烷的正己烷溶液 (22.00 mL，44 mmol)，室溫反應3 h。向反應液中加入300 mL乙酸乙酯和300 mL飽和氯化鈉水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，合併有機相，有機相用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得33c (3.1 g，收率：53%)。
LCMS m/z = 275.1 [M+1]
+。
第三步：33d的製備
向反應瓶中加入33c (3.1 g, 11.30 mmol) 和50 mL二氯甲烷，氮氣保護下降溫至0℃，滴加1 mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液 (33.90 mL，33.90 mmol)，室溫反應2 h。向反應液中加入30 mL 二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取 (20 mL×3)，合併有機相，有機相用30 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得33d (2.3 g，收率：78%)。
LCMS m/z = 261.2 [M+1]
+。
第四步：33e的製備
向反應瓶中加入33d (2.1 g, 8.07 mmol)、碳酸銫 (5.26 g, 16.14 mmol)、2-溴-N-甲基乙醯胺 (1.47 g, 9.67 mmol) 和40 mL DMF，室溫反應2 h。將反應液中倒入200 mL冰水中，過濾，濾餅用10 mL水洗滌，得到粗品33e (9.0 g)。
第五步：33f的製備
向反應瓶中加入上述粗品33e (9.0 g)、70 mL二氯甲烷、70 mL甲醇和10% Pd/C (1.6 g)，置換氫氣三次，置於氫氣球氛圍下室溫反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得粗品33f (2.1 g)。
LCMS m/z = 302.3 [M+1]
+。
第六步：33g的製備
向反應瓶中加入上述粗品33f (2.1 g)、2,4,5-三氯嘧啶 (1.53 g, 8.34 mmol) 和30 mL DMF，70 ℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，倒入150 mL冰水中，過濾，將濾餅用20 mL水洗滌，將濾餅50 ℃下鼓風乾燥，得粗品33g (2.9 g)。
第七步：化合物33的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品8c的三氟乙酸鹽 (0.25 g)、DIPEA (0.67 g, 5.18 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入上述粗品33g (0.19 g)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物33的三氟乙酸鹽 (200 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.83 – 10.77 (m, 1H), 9.16 – 9.06 (m, 1H), 8.19 – 8.14 (m, 1H), 8.05 – 7.91 (m, 2H), 7.77 – 7.69 (m, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 1H), 7.27 – 7.09 (m, 5H), 4.65 – 4.40 (m, 4H), 4.30 – 4.18 (m, 2H), 3.88 – 3.50 (m, 5H), 3.45 – 3.22 (m, 2H), 3.20 – 2.88 (m, 6H), 2.74 – 2.57 (m, 4H), 2.55 – 2.43 (m, 1H), 2.28 – 1.80 (m, 5H), 1.60 – 1.18 (m, 3H), 0.54 – 0.40 (m, 4H)。
LCMS m/z = 391.7 [M/2+1]
+。
實施例34：化合物34的三氟乙酸鹽的製備
第一步：34b的製備
向反應瓶中加入34a (1.50 g, 7.81 mmol)、12 mL丙酮和6 mL 水，氮氣保護下，加入疊氮鈉 (2.55 g, 39.2 mmol)，室溫反應16 h。將反應液冷卻至室溫，加入30 mL乙酸乙酯和50 mL飽和氯化鈉水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (15 mL×2)，合併有機相，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品34b (0.92 g)。
第二步：34c的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品34b (0.20 g)、1-Boc-4-乙炔基哌啶 (0.33 g, 1.58 mmol)、無水硫酸銅 (0.02 g, 0.125 mmol)、抗壞血酸鈉 (0.10 g, 0.505 mmol)、3 mL THF和1 mL水，室溫反應3 h。將反應體系過濾，向濾液中加入10 mL乙酸乙酯和10 mL水，水相用乙酸乙酯萃取 (10 mL×3)，合併有機相，有機相用20 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 10:1)，得34c (0.45 g，收率：78%)。
第三步：34d的製備
向反應瓶中加入34c (0.45 g, 1.24 mmol)、2 mL三氟乙酸和5 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，用三乙胺調pH至7，減壓濃縮，加入10 mL THF，依次加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.29 g, 1.36 mmol)、0.5 mL乙酸和三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.53 g, 2.50 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中加入20 mL 乙酸乙酯和20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用乙酸乙酯萃取 (10 mL×3)，合併有機相，有機相用20 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 5:1)，得34d (0.38 g，收率：67%)。
第四步：34e的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入34d (0.19 g, 0.41 mmol)、1 mL三氟乙酸和3 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品34e的三氟乙酸鹽 (0.23 g)。
第五步：化合物34的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品34e的三氟乙酸鹽 (0.38 g)、DIPEA (0.62 g, 4.8 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(0.16 g, 0.39 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物34的三氟乙酸鹽 (60 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.23 (s, 1H), 9.09 – 8.97 (m, 1H), 8.17 – 7.89 (m, 4H), 7.88 – 7.68 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.84 – 5.72 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53 – 4.40 (m, 2H), 3.74 – 3.55 (m, 5H), 3.26 – 2.77 (m, 8H), 2.75 – 2.55 (m, 5H), 2.37 – 1.69 (m, 8H), 1.30 – 1.05 (m, 2H)。
LCMS m/z = 732.9 [M+1]
+。
實施例35：化合物35的製備
第一步：35b的製備
將35a (合成方法見
Bioorg. Med. Chem.,
2016,
26, 5877) (1.50 g, 4.08 mmol)、35A (合成方法見WO2022171123) (3.41 g, 8.16 mmol)、Pd(dppf)Cl
2·DCM (0.33 g, 0.41 mmol) 和碳酸銫 (2.66 g, 8.16 mmol) 依次加入到反應瓶中，加入1,4-二氧六環 (30 mL) 和水 (3 mL)，置換氮氣三次，100℃反應20 h。將反應體系冷卻到室溫，加入200 mL水和200 mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取，合併有機相，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-9:1)，得35b (2.36 g，收率：＞99%)。
第二步：35c的製備
將35b (0.95 g, 1.64 mmol) 溶於THF (30 mL) 中，加入10%鈀碳 (0.87 g)，置換氫氣三次，置於氫氣球下氛圍下45℃反應20 h。將反應液冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (甲醇:二氯甲烷 (v/v) = 0:1-5:95)，得35c (0.60 g，收率：92%)。
LCMS m/z = 400.4 [M+1]
+。
第三步：35d的製備
將35c (600 mg，1.50 mmol) 溶於二氯甲烷 (4 mL) 中，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，加入5 mL二氯甲烷和1 mL三乙胺，減壓濃縮，得粗品35d (450 mg)。
LCMS m/z = 300.4 [M+1]
+。
第四步：35e的製備
將上述粗品35d (0.45 g) 溶於二氯乙烷 (30 mL)，加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.48 g, 2.25 mmol)，加入3 mL乙酸，室溫攪拌1 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.64 g，3.0 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中緩慢加入50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用50 mL二氯甲烷萃取兩次，有機相用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 10:1)，得35e (0.33 g，收率：30%)。
LCMS m/z = 497.3 [M+1]
+。
第五步：35f的三氟乙酸鹽的製備
將35e (100 mg，6.65 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，加入三氟乙酸 (1 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品35f的三氟乙酸鹽 (100 mg)。
LCMS m/z = 397.3 [M+1]
+。
第六步：化合物35的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品35f的三氟乙酸鹽 (100 mg)、DIPEA (200 mg, 1.55 mmol) 和15 mL DMSO，加入
4B(80 mg, 0.20 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L) /乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物35 (10 mg, 收率：7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 – 7.86 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 – 6.70 (m, 3H), 4.64 – 4.38 (m, 4H), 3.78 – 3.60 (m, 6H), 2.97 – 2.55 (m, 12H), 2.50 – 2.37 (m, 1H), 2.22 – 1.92 (m, 5H), 1.90 – 1.50 (m, 5H), 1.14 – 0.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 768.3 [M+1]
+。
實施例36：化合物36的三氟乙酸鹽的製備
第一步：36a和36b的製備
向反應瓶中加入33a (10 g, 52.05 mmol)、環丙基硼酸 (8.94 g, 104.07 mmol)、碳酸鈉 (11.03 g, 104.07 mmol)、2,2'-聯吡啶 (8.13 g, 52.06 mmol)、無水醋酸銅 (9.45 g, 52.03 mmol) 和1,2-二氯乙烷 (200 mL)，置於空氣氛圍下70℃反應16 h。將反應液冷卻至室溫，加入200 mL氯化銨水溶液，用1 mol/L鹽酸調pH至6，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL×3)，合併有機相，有機相用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (先用石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 2:1沖提，再用二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 5:1沖提)，分別得36b (0.79 g，收率：7%) 和粗品36a (3.5 g)。
第二步：從36a到36b的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品36a (3.5 g)、DIPEA (5.42 g, 41.93 mmol)、HATU (7.98 g, 20.99 mmol) 和100 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。向反應液中加入100 mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取 (50 mL×2)，合併有機相，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 2:1)，得36b (1.2 g，從化合物33a算兩步收率：10%)。
化合物36三氟乙酸鹽以化合物36b為原料，參照實施例33的合成方法，經酸性製備 (水 (含0.1%TFA)/乙腈) 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 – 7.93 (m, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 1H), 7.83 – 7.73 (m, 1H), 7.72 – 7.63 (m, 1H), 7.23 – 7.04 (m, 5H), 4.64 – 4.40 (m, 4H), 3.86 – 3.50 (m, 5H), 3.45 – 3.21 (m, 2H), 3.17 – 2.82 (m, 7H), 2.75 – 2.57 (m, 4H), 2.55 – 2.40 (m, 1H), 2.24 – 1.82 (m, 5H), 1.55 – 1.20 (m, 4H), 0.87 – 0.73 (m, 2H)。
LCMS m/z = 385.0 [M/2+1]
+。
實施例37：化合物37的三氟乙酸鹽的製備
第一步：37b的製備
在反應瓶中，分別加入37a (10.0 g, 52.05 mmol) 和100 mL DMF，冷卻至0℃，分批加入60%氫化鈉 (3.12 g)，室溫反應30 min後，滴加1-溴-2-丁炔 (10.38 g, 78.05 mmol)，室溫反應16 h。將反應液倒入300 mL冰水中，過濾，用100 mL水洗滌濾餅，收集濾餅，將濾餅減壓乾燥，得粗品37b (8.20 g)。
第二步：37c的製備
在反應瓶中，分別加入37b (8.20 g, 33.58 mmol)、1,8-二氮雜環[5.4.0]十一碳-7-烯 (1.02 g, 6.70 mmol)、重氮乙酸乙酯 (4.84 g, 42.42 mmol) 和150 mL乙醇，室溫反應3 h後，加入二聚醋酸銠 (74 mg, 0.167 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系過濾，收集濾餅，濾餅用50 mL乙醇洗滌，收集濾餅，將濾餅減壓乾燥，得粗品37c (4.92 g)。
第三步：37d的製備
在反應瓶中，分別加入上述粗品37c (4.00 g)、氫氧化鈉 (1.94 g, 48.5 mmol)和100 mL 水，回流反應16 h，將反應體系冷卻至室溫，加入1 mol/L鹽酸調pH至1，過濾，收集濾餅，將濾餅用50 mL水洗滌，收集濾餅，將濾餅減壓乾燥，得粗品37d (4.03 g)。
LCMS m/z = 303.2 [M+1]
+。
第四步：37e的製備
在反應瓶中分別加入上述粗品37d (4.03 g)、氯化鋰 (1.70 g, 40.1 mmol)、7 mL水與70 mL DMSO，130℃反應3 h，將反應體系冷卻至室溫，倒入到300 mL水中，過濾，收集濾餅，將濾餅用100 mL水洗滌，收集濾餅，將濾餅減壓乾燥，得粗品37e (3.50 g)。
化合物37三氟乙酸鹽以化合物37e為原料，參照實施例33的合成方法，經酸性製備 (水 (含0.1%TFA)/乙腈) 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.76 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 – 7.04 (m, 2H), 7.01 – 6.90 (m, 2H), 5.13 – 5.02 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.57 – 4.42 (m, 2H), 3.78 – 3.65 (m, 3H), 3.63 – 3.51 (m, 2H), 3.40 – 3.25 (m, 2H), 3.17 – 2.98 (m, 4H), 2.82 – 2.56 (m, 6H), 2.50 – 2.40 (m, 1H), 2.20 – 1.95 (m, 3H), 1.90 – 1.78 (m, 2H), 1.78 – 1.73 (m, 3H), 1.45 – 1.27 (m, 2H)。LCMS m/z = 780.3 [M+1]
+。
實施例38：化合物38的三氟乙酸鹽的製備
第一步：38b的製備
在反應瓶中，分別加入38a (10.0 g, 52.05 mmol) 和100 mL DMF，冷卻至0℃，分批加入60%氫化鈉 (3.12 g)，室溫反應30 min後，滴加3-溴-1-三甲基矽基-1-丙炔 (14.92 g, 78.06 mmol)，室溫反應16 h。將反應液倒入到300 mL冰水中，過濾，濾餅用100 mL水洗滌，收集濾餅，將濾餅減壓乾燥得粗品38b (8.40 g)。
第二步：38c的製備
在反應瓶中，分別加入上述粗品38b (0.50 g) 與7 mL乙醇，攪拌中加入三乙胺 (0.37 g, 3.66 mmol) 和2 mol/L三甲基矽基重氮甲烷的正己烷溶液 (1.81 mL, 3.62 mmol)，室溫反應3 h。向反應液中加入30 mL水，水相用乙酸乙酯萃取 (30 mL×2)，合併有機相，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得38c (0.25 g, 從化合物38a算兩步收率：24%)。
LCMS m/z = 331.1 [M+1]
+。
第三步：38d的製備
向反應瓶中分別加入38c (0.25 g, 0.76 mmol) 和2 mL 二氯甲烷，冷卻至0℃，滴加1 mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液 (2.28 mL)，室溫反應2 h。向反應體系中加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用乙酸乙酯萃取 (30 mL×2)，合併有機相，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品38d (0.05 g)。
化合物38三氟乙酸鹽以化合物38d為原料，參照實施例33的合成方法，經酸性製備 (水 (含0.1%TFA)/乙腈) 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.76 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 – 7.90 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 – 7.04 (m, 2H), 7.02 – 6.90 (m, 2H), 5.18 – 5.10 (m, 2H), 4.64 – 4.57 (m, 2H), 4.56 – 4.40 (m, 2H), 3.80 – 3.65 (m, 3H), 3.65 – 3.50 (m, 2H), 3.40 – 3.25 (m, 3H), 3.17 – 2.97 (m, 4H), 2.84 – 2.57 (m, 6H), 2.50 – 2.41 (m, 1H), 2.20 – 1.93 (m, 3H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.44 – 1.27 (m, 2H)。
LCMS m/z = 383.8 [M/2+1]
+。
實施例39：化合物39的製備
第一步：39b的製備
將39a (0.25 g, 0.82 mmol) (合成方法參考WO2021113557) 溶於DMSO (3 mL) 中，加入2-碘醯基苯甲酸 (0.37 g，1.32 mmol)，55
oC反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，加入水 (100 mL)，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品39b (0.24 g)。
LCMS m/z = 302.3 [M+1]
+。
第二步：39c的製備
將上述粗品39b (0.24 g) 溶於1,2-二氯乙烷 (30 mL)，加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (0.22 g, 1.18 mmol)，加入0.3 mL乙酸，室溫反應1 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.56 g，2.64 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中緩慢加入50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用30 ml二氯甲烷萃取，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v:v) = 10:1)，得到39c (0.20 g，收率：36%)。
LCMS m/z = 472.6 [M+1]
+。
第三步：39d的三氟乙酸鹽的製備
將39c (200 mg，0.42 mmol) 溶於二氯甲烷 (4 mL) 中，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品39d的三氟乙酸鹽 (200 mg)。
LCMS m/z =372.3 [M+1]
+。
第四步：化合物39的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品39d的三氟乙酸鹽 (200 mg)、DIPEA (140 mg, 1.08 mmol) 和10 mL DMSO，加入
4B(150 mg, 0.375 mmol) (合成方法參考WO2021077010)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物39 (30 mg, 收率：11%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.34 – 4.17 (m, 2H), 3.79 – 3.55 (m, 8H), 2.85 – 2.60 (m, 6H), 2.57 – 2.45 (m, 1H), 2.45 – 2.30 (m, 4H), 2.25 – 2.10 (m, 3H), 2.04 – 1.92 (m, 1H), 1.88 – 1.70 (m, 3H), 1.17 – 0.98 (m, 2H)。
LCMS m/z = 743.3 [M+1]
+。
實施例40：化合物40的三氟乙酸鹽的製備
化合物40三氟乙酸鹽以化合物40a和40A為原料，參照實施例23和24的合成方法，經酸性製備 (水 (含0.1%TFA)/乙腈) 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.77 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 – 7.91 (m, 1H), 7.91 – 7.84 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 – 6.84 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.63 – 4.42 (m, 4H), 4.15 – 4.02 (m, 2H), 3.84 – 3.60 (m, 6H), 3.55 – 3.42 (m, 4H), 3.33 – 2.95 (m, 5H), 2.72 – 2.56 (m, 4H), 2.53 – 2.42 (m, 1H), 2.24 – 2.06 (m, 1H), 2.04 – 1.89 (m, 1H)。
LCMS m/z = 732.8 [M+1]
+。
實施例41：化合物41的三氟乙酸鹽的製備
化合物41三氟乙酸鹽以化合物41a和41A為原料，參照實施例23和24的合成方法，經酸性製備 (水 (含0.1%TFA)/乙腈) 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 – 7.85 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 – 6.92 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.56 – 4.40 (m, 2H), 3.85 – 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 – 3.52 (m, 2H), 3.45 – 3.25 (m, 4H), 3.20 – 2.95 (m, 4H), 2.77 – 2.60 (m, 6H), 2.55 – 2.44 (m, 1H), 2.27 – 2.10 (m, 1H), 2.10 – 1.94 (m, 2H), 1.94 – 1.80 (m, 2H), 1.51 – 1.33 (m, 2H)。
LCMS m/z = 760.3 [M+1]
+。
實施例42：化合物42的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品8c的三氟乙酸鹽 (0.17 g)、DIPEA (0.30 g, 2.32 mmol) 和5 mL DMSO，加入42A (0.20 g, 0.46 mmol) (合成方法見WO2022221673)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物42的三氟乙酸鹽 (150 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 – 7.86 (m, 2H), 7.75 – 7.60 (m, 2H), 7.20 – 6.93 (m, 5H), 5.60 – 5.00 (m, 1H), 4.68 – 4.38 (m, 4H), 3.82 – 3.51 (m, 5H), 3.43 – 3.25 (m, 2H), 3.20 – 2.97 (m, 4H), 2.93 – 2.73 (m, 2H), 2.72 – 2.58 (m, 4H), 2.51 – 2.42 (m, 1H), 2.24 – 1.95 (m, 3H), 1.94 – 1.80 (m, 2H), 1.58 (d, 6H), 1.48 – 1.31 (m, 2H)。
LCMS m/z = 385.8 [M/2+1]
+。
實施例43：化合物43三氟乙酸鹽的製備
第一步：43a手性異構體1和手性異構體2的製備
將43a (合成方法見WO2022007866) 進行手性拆分。手性拆分方法如下：
1. 儀器：SFC Prep 150 AP；色譜柱：大賽璐AD-H (19 mm × 250 mm)。
2. 樣品用甲醇溶解，用0.45 μm濾頭過濾，製成樣品液。
3. 製備色譜條件：a. 流動相由A和B體系組成：流動相A：CO
2；流動相B：甲醇；b. 等梯度沖提，流動相B含量為25%；c. 流量為40 mL/min。
出峰時間：手性異構體1：4.65 min，手性異構體2：5.85 min。
化合物43a的手性異構體1和手性異構體2分別為結構43a-1或43a-2的其中一個異構體。
第二步：43b的製備
將43a的手性異構體2 (0.55 g, 2.92 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL)，加入Boc
2O (1.27 g, 5.82 mmol)，加入DMAP (0.71 g，5.81 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系用0.5 mol/L鹽酸 (50 mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯:石油醚 (v/v) = 0:1-1:9)，得到43b (0.78 g，收率：93%)。
LCMS m/z = 289.3 [M+1]
+。
化合物43b為結構43b-1或43b-2的其中一個異構體。
第三步：43c的製備
將43b (0.78 g, 2.71 mmol) 溶於乙腈 (20 mL)，加入NBS (0.53 g, 2.98 mmol)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯:石油醚 (v/v) = 0:1-1:9)，得到43c (0.85 g，收率：86%)。
LCMS m/z = 367.3 [M+1]
+。
化合物43c為結構43c-1或43c-2的其中一個異構體。
第四步：43d的製備
將43c (1.50 g, 4.10 mmol)、43A (2.89 g, 6.93 mmol) (合成方法見WO2022235945)、Pd(dppf)Cl
2·DCM (0.19 g, 0.23 mmol) 和碳酸銫 (1.51 g, 4.63 mmol) 加入到反應瓶中，加入1,4-二氧六環 (30 mL) 和水 (3 mL)，氮氣氛圍下100℃反應20 h。將反應體系冷卻到室溫，加入50 mL水和50 mL乙酸乙酯，水相用50 mL乙酸乙酯萃取，有機相用30 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-9:1)，得到43d (0.55 g，收率：23%)。
化合物43d為結構43d-1或43d-2的其中一個異構體。
第五步：43e的製備
將43d (0.55 g, 0.95 mmol) 溶於THF (20 mL)，加入10%鈀碳 (0.51 g)，置於氫氣球氛圍下45℃反應20 h。將反應體系冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (MeOH/DCM (v/v) = 0:1-5:95)，得到43e (0.22 g，收率：58%)。
LCMS m/z = 400.2 [M+1]
+。
化合物43e為結構43e-1或43e-2的其中一個異構體。
第六步：43f的製備
將43e (110 mg，0.276 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，加入三氟乙酸 (1 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，加入5 mL二氯甲烷和1 mL三乙胺，減壓濃縮，得到粗品43f (84 mg)。
LCMS m/z = 300.3 [M+1]
+。
化合物43f為結構43f-1或43f-2的其中一個異構體。
第七步：43g的製備
將上述粗品43f (0.084 g) 溶於1,2-二氯乙烷 (30 mL)，加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.090 g, 0.42 mmol)，加入3 mL乙酸，室溫攪拌1 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.12 g，0.57 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中緩慢加入50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用50 mL二氯甲烷萃取，有機相用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10:1)，得到43g (0.13 g，收率：62%)。
LCMS m/z = 497.3 [M+1]
+。
化合物43g為結構43g-1或43g-2的其中一個異構體。
第八步：43h的三氟乙酸鹽的製備
將43g (130 mg，0.26 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，加入三氟乙酸 (1 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品43h的三氟乙酸鹽 (130 mg)。
LCMS m/z = 397.3 [M+1]
+。
化合物43h為結構43h-1或43h-2的其中一個異構體。
第九步：化合物43三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品43h的三氟乙酸鹽 (120 mg)、DIPEA (300 mg, 2.32 mmol) 和10 mL DMSO，加入
4B(100 mg, 0.25 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1% TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物43三氟乙酸鹽 (20 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 – 7.89 (m, 2H), 7.80 – 7.70 (m, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 1H), 6.95 – 6.80 (m, 3H), 4.63 – 4.55 (m, 2H), 4.55 – 4.42 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 1H), 3.74 – 3.54 (m, 6H), 3.35 – 3.20 (m, 1H), 3.17 – 2.73 (m, 8H), 2.72 – 2.57 (m, 5H), 2.49 – 2.40 (m, 1H), 2.25 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.91 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.54 (m, 1H), 1.30 – 1.07 (m, 2H)。
化合物43為化合物43-1或43-2的其中一個異構體。
實施例44：化合物44三氟乙酸鹽的製備
第一步：44b的製備
將44a (2.8 g, 13.58 mmol) (合成方法參考
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,
2016,
26, 5877-5882) 溶於二氯甲烷 (50 mL)，加入Boc
2O (5.93 g, 27.17 mmol)，加入DMAP (3.32 g，27.18 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系用0.5 mol/L鹽酸 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯:石油醚 (v/v) = 0:1-1:9)，得到44b的消旋體 (3.4 g，收率：82%)。
將44b的消旋體進行手性拆分，手性拆分方法如下：
1. 儀器：SFC Prep 150 AP；色譜柱：大賽璐IC-H (19 mm × 250 mm)。
2. 樣品用甲醇溶解，用0.45 μm濾頭過濾，製成樣品液。
3. 製備色譜條件：a. 流動相由A和B體系組成：流動相A：CO
2；流動相B：甲醇/異丙醇 (v/v) = 1:1；b. 等梯度沖提，流動相B含量為20%；c. 流量為40 mL/min。
出峰時間：手性異構體1 (化合物44b)：5.7 min，手性異構體2 (化合物46a)：6.47 min。
根據化合物46b的MicroED結構測定，化合物44b為R構型，化合物46a為S構型。
LCMS m/z = 307.3 [M+1]
+。
第二步：44c的製備
將44b (1.8 g, 5.88 mmol) 溶於乙腈 (50 mL)，加入NBS (1.05 g, 5.90 mmol)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯:石油醚 (v/v) = 0:1-1:9)，得到44c (1.6 g，收率：71%)。
LCMS m/z = 385.3 [M+1]
+。
第三步：44d的製備
將44c (0.77 g, 2.0 mmol)、44A (1.67 g, 4.0 mmol) (合成方法見WO2022235945)、Pd(dppf)Cl
2·DCM (0.16 g, 0.20 mmol) 和碳酸銫 (1.30 g, 4.0 mmol) 加入到反應瓶中，加入1,4-二氧六環 (30 mL) 和水 (3 mL)，氮氣氛圍下100℃反應20 h。將反應體系冷卻到室溫，加入50 mL水和50 mL乙酸乙酯，水相用50 mL乙酸乙酯萃取，有機相用30 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-9:1)，得到44d (0.70 g，收率：59%)。
第四步：44e的製備
將44d (0.70 g, 1.18 mmol) 溶於THF (20 mL)，加入10%鈀碳 (0.63 g)，置於氫氣球氛圍下45℃反應20 h。將反應體系冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (MeOH:DCM (v/v) = 0:1-5:95)，得到44e (0.25 g，收率：51%)。
LCMS m/z = 418.1 [M+1]
+。
第五步：44f的製備
將44e (250 mg，0.6 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，加入5 mL二氯甲烷和1 mL三乙胺，減壓濃縮，得到粗品44f (190 mg)。
LCMS m/z = 318.3 [M+1]
+。
第六步：44g的製備
將上述粗品44f (0.19 g) 溶於1,4-二氯乙烷 (30 mL)，加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.20 g, 0.93 mmol)，加入3 mL乙酸，室溫攪拌1 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.40 g，1.89 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中緩慢加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用50 mL二氯甲烷萃取，有機相用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 10:1)，得到44g (0.30 g，收率：63%)。
LCMS m/z = 515.3 [M+1]
+。
第七步：44h的製備
將44g (300 mg，0.58 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至9，用二氯甲烷萃取 (100 mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品44h (180 mg)。
LCMS m/z = 415.3 [M+1]
+。
第八步：化合物44三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品44h (91 mg)、DIPEA (85 mg, 0.66 mmol) 和10 mL DMSO，加入
4B(90 mg, 0.23 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1% TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物44三氟乙酸鹽 (80 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 – 7.89 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.50 – 7.43 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 – 4.40 (m, 2H), 4.14 – 4.00 (m, 1H), 3.93 – 3.80 (m, 1H), 3.73 – 3.55 (m, 5H), 3.40 – 3.27 (m, 1H), 3.20 – 2.80 (m, 7H), 2.80 – 2.58 (m, 6H), 2.58 – 2.50 (m, 1H), 2.27 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.53 (m, 1H), 1.28 – 1.06 (m, 2H)。
LCMS m/z = 786.3 [M+1]
+。
實施例45：化合物45三氟乙酸鹽的製備
第一步：45a的製備
將43a的手性異構體1 (0.6 g, 3.19 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL)，加入Boc
2O (1.39 g, 6.4 mmol)，加入DMAP (0.39 g，3.2 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系用0.5 mol/L鹽酸 (50 mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯:石油醚 (v/v) = 0:1-1:9)，得到45a (0.8 g，收率：87%)。
化合物45a為結構43b-1或43b-2的其中一個異構體。
第二步：45b的製備
將45a (0.78 g, 2.70 mmol) 溶於乙腈 (20 mL)，加入NBS (0.53 g, 2.98 mmol)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯:石油醚 (v/v) = 0:1-1:9)，得到45b (0.86 g，收率：87%)。
LCMS m/z = 367.5 [M+1]
+。
化合物45b為結構43c-1或43c-2的其中一個異構體。
第三步：45c的製備
將45b (0.85 g, 2.32 mmol)、45A (2.89 g, 6.93 mmol)、Pd(dppf)Cl
2·DCM (0.19 g, 0.23 mmol) 和碳酸銫 (1.51 g, 4.63 mmol) 加入到反應瓶中，加入1,4-二氧六環 (30 mL) 和水 (3 mL)，氮氣氛圍下100℃反應20 h。將反應體系冷卻到室溫，加入50 mL水和50 mL乙酸乙酯，水相用50 mL乙酸乙酯萃取，有機相用30 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-9:1)，得到45c (0.9 g，收率：67%)。
化合物45c為結構43d-1或43d-2的其中一個異構體。
第四步：45d的製備
將45c (0.7 g, 1.21 mmol) 溶於THF (20 mL)，加入10%鈀碳 (0.51 g)，置於氫氣球氛圍下45℃反應20 h。將反應體系冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (MeOH:DCM (v/v) = 0:1-5:95)，得到45d (0.4 g，收率：83%)。
化合物45d為結構43e-1或43e-2的其中一個異構體。
第五步：45e的製備
將45d (120 mg，0.3 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，加入三氟乙酸 (1 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，加入5 mL二氯甲烷和1 mL三乙胺，減壓濃縮，得到粗品45e (90 mg)。
LCMS m/z = 300.3 [M+1]
+。
化合物45e為結構43f-1或43f-2的其中一個異構體。
第六步：45f的製備
將上述粗品45e (0.09 g) 溶於1,2-二氯乙烷 (20 mL)，加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.090 g, 0.42 mmol)，加入1.5 mL乙酸，室溫攪拌1 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.12 g，0.57 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中緩慢加入50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用50 mL二氯甲烷萃取，有機相用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v:v) = 10:1)，得到45f (0.13 g，收率：62%)。
LCMS m/z = 497.3 [M+1]
+。
化合物45f為結構43g-1或43g-2的其中一個異構體。
第七步：45g三氟乙酸鹽的製備
將45f (130 mg，0.26 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，加入三氟乙酸 (1 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品45g的三氟乙酸鹽 (100 mg)。
LCMS m/z =397.3 [M+1]
+。
化合物45g為結構43h-1或43h-2的其中一個異構體。
第八步：化合物45三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品45g的三氟乙酸鹽 (100 mg)、DIPEA (78 mg, 0.60 mmol) 和10 mL DMSO，加入
4B(80 mg, 0.20 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1% TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物45三氟乙酸鹽 (20 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.75 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 – 7.89 (m, 2H), 7.80 – 7.70 (m, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 1H), 6.95 – 6.80 (m, 3H), 4.63 – 4.55 (m, 2H), 4.55 – 4.42 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 1H), 3.74 – 3.54 (m, 6H), 3.35 – 3.20 (m, 1H), 3.17 – 2.73 (m, 8H), 2.72 – 2.57 (m, 5H), 2.49 – 2.40 (m, 1H), 2.25 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.91 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.54 (m, 1H), 1.30 – 1.07 (m, 2H)。
化合物45為化合物43-1或43-2的其中一個異構體。
實施例46：化合物46三氟乙酸鹽的製備
第一步：46b的製備
將46a (1.4 g, 4.57 mmol) 溶於乙腈 (50 mL)，加入NBS (0.81 g, 4.55 mmol)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯:石油醚 (v/v) = 0:1-1:9)，得到46b (1.6 g，收率：92%)。
LCMS m/z = 385.3 [M+1]
+。
化合物46b經MicroED結構測定，為S構型。
第二步：46c的製備
將46b (1.6 g, 4.16 mmol)、46A (3.46 g, 8.29 mmol)、Pd(dppf)Cl
2·DCM (0.34 g, 0.42 mmol) 和碳酸銫 (2.70 g, 8.3 mmol) 加入到反應瓶中，加入1,4-二氧六環 (50 mL) 和水 (5 mL)，氮氣氛圍下100℃反應20 h。將反應體系冷卻到室溫，加入50 mL水和50 mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取，有機相用30 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-9:1)，得到46c (1.4 g，收率：56%)。
第三步：46d的製備
將46c (1.4 g, 2.35 mmol) 溶於THF (50 mL)，加入10%鈀碳 (1.25 g)，置於氫氣球氛圍下45℃反應20 h。將反應體系冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (MeOH:DCM (v/v) = 0:1-5:95)，得到46d (0.85 g，收率：87%)。
LCMS m/z = 418.1 [M+1]
+。
第四步：46e的製備
將46d (620 mg，1.49 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)，加入三氟乙酸 (3 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，加入5 mL二氯甲烷和1 mL三乙胺，減壓濃縮，得到粗品46e (460 mg)。
LCMS m/z = 318.3 [M+1]
+。
第五步：46f的製備
將上述粗品46e (0.46 g) 溶於1,2-二氯乙烷 (30 mL)，加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.46 g, 2.14 mmol)，加入3 mL乙酸，室溫攪拌1 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.92 g，4.34 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中緩慢加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用50 mL二氯甲烷萃取，有機相用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 10:1)，得到46f (0.70 g，收率：64%)。
LCMS m/z = 515.3 [M+1]
+。
第六步：46g的製備
將46f (700 mg，1.36 mmol) 溶於二氯甲烷 (4 mL)，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至9，用二氯甲烷萃取 (100 mL× 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品46g (520 mg)。
LCMS m/z = 415.3 [M+1]
+。
第七步：化合物46三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品46g (90 mg)、DIPEA (85 mg, 0.66 mmol) 和10 mL DMSO，加入
4B(90 mg, 0.23 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物46的三氟乙酸鹽 (70 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 – 7.90 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 – 4.41 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 1H), 3.92 – 3.80 (m, 1H), 3.73 – 3.54 (m, 5H), 3.40 – 3.27 (m, 1H), 3.20 – 2.80 (m, 7H), 2.80 – 2.58 (m, 6H), 2.58 – 2.50 (m, 1H), 2.27 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.53 (m, 1H), 1.30 – 1.06 (m, 2H)。
LCMS m/z = 786.3 [M+1]
+。
實施例47：化合物47的製備
第一步：47b的製備
向反應瓶中分別加入47a
(2.00 g, 7.19 mmol) (合成方法參考CN112538083)、HATU (4.10 g, 10.78 mmol) 和30 mL DMF，室溫攪拌2 min後，加入氘代甲胺鹽酸鹽 (1.52 g, 21.55 mmol) 與DIPEA (2.79 g, 21.59 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系倒入到200 mL水中，過濾，將濾餅減壓乾燥，得粗品47b
(1.03 g)。
第二步：47c的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品47b (1.03 g)、10%鈀碳 (0.6 g)、30 mL二氯甲烷與30 mL甲醇，置於氫氣球氛圍下室溫反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得粗品47c (0.62 g)。
LCMS m/z = 265.2 [M+1]
+。
第三步：47d的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品47c (0.62 g)、2,4,5-三氯嘧啶 (0.47 g, 2.56 mmol)、三乙胺 (0.48 g, 4.74 mmol) 和5 mL DMF，70℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，倒入50 mL水中，過濾，將濾餅用20 mL水洗滌，將濾餅減壓乾燥，得粗品47d (0.70 g)。
第四步：化合物47的製備
向反應瓶中分別加入粗品8c的三氟乙酸鹽 (90 mg)、碳酸氫鈉 (80 mg, 0.95 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入上述粗品47d (78 mg) 與DIPEA (0.12 g, 0.93 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物47 (20 mg, 從化合物47a算四步收率：3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 – 6.99 (m, 2H), 6.92 – 6.84 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.76 – 3.57 (m, 10H), 2.70 – 2.56 (m, 3H), 2.49 – 2.29 (m, 5H), 2.23 – 1.97 (m, 4H), 1.85 – 1.63 (m, 3H), 1.29 – 1.11 (m, 2H)。
LCMS m/z = 745.3 [M+1]
+。
實施例48：化合物48的製備
第一步：48b的製備
向反應瓶中加入48a (20.0 g, 104.10 mmol) 與200 mL DMF，0℃分批加入60%氫化鈉 (4.16 g)，室溫反應30 min後，滴加氘代碘甲烷 (15.09 g, 104.10 mmol)，室溫反應16 h。將反應液倒入1.0 L冰水中，過濾，將濾餅用300 mL水洗滌，將濾餅減壓乾燥，得粗品48b
(10.2 g)。
第二步：48c的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品48b (12.5 g)、DBU (1.82 g, 11.95 mmol)、重氮乙酸乙酯 (8.61 g, 75.46 mmol) 和200 mL乙醇，室溫反應3 h，加入二聚醋酸銠 (0.13 g, 0.29 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系過濾，將濾餅用50 mL乙醇洗滌，將濾餅減壓乾燥，得粗品48c (14.5 g)。
第三步：48d的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品48c (14.5 g)、氫氧化鈉 (9.82 g, 245.5 mmol) 和200 mL 水，回流反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，用1 mol/L鹽酸調pH至1，過濾，將濾餅用50 mL水洗滌，將濾餅減壓乾燥，得粗品48d (11.5 g)。
LCMS m/z = 266.2 [M-1]
–。
第四步：48e的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品48d (11.5 g)、LiCl (5.47 g, 129.04 mmol)、10 mL水與200 mL DMSO，130℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，倒入500 mL水中，過濾，將濾餅用100 mL水洗滌，將濾餅減壓乾燥，得粗品48e
(7.4 g)。
第五步：48f的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品48e
(1.0 g)、2-溴-N-甲基乙醯胺 (0.82 g, 5.40 mmol) 和碳酸銫 (2.92 g, 8.96 mmol)，加入15 mL DMF，室溫反應2 h。將反應液倒入100 mL水中，過濾，將濾餅依次用50 mL水和5 mL乙醇洗滌，將濾餅減壓乾燥，得粗品48f
(1.20 g)。
第六步：48g的製備
向反應瓶中分別加入粗品48f (1.20 g)、10%鈀碳 (0.6 g)、30 mL二氯甲烷和30 mL甲醇，氫氣球氛圍室溫反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得粗品48g (0.56 g)。
LCMS m/z = 265.2 [M+1]
+。
第七步：48h的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品48g (0.56 g)、2,4,5-三氯嘧啶 (0.43 g, 2.34 mmol)、三乙胺 (0.43 g, 4.25 mmol) 和5 mL DMF，70℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，倒入50 mL水中，過濾，將濾餅用20 mL水洗滌，將濾餅減壓乾燥，得粗品48h (0.71 g)。
LCMS m/z = 411.1 [M+1]
+。
第八步：化合物48的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品8c的三氟乙酸鹽 (90 mg)、碳酸氫鈉 (80 mg, 0.95 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入上述粗品48h (78 mg) 與DIPEA (0.12 g, 0.93 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨水溶液 (5 mmol/L) /乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物48 (8 mg, 從化合物48a算八步收率：0.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 – 6.99 (m, 2H), 6.92 – 6.84 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.76 – 3.57 (m, 7H), 2.70 – 2.56 (m, 6H), 2.49 – 2.29 (m, 5H), 2.23 – 1.96 (m, 4H), 1.85 – 1.63 (m, 3H), 1.29 – 1.11 (m, 2H)。
LCMS m/z = 373.2 [M/2+1]
+。
實施例49：化合物49的製備
第一步：49a的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品48e (3.0 g)、溴乙酸乙酯 (2.69 g, 16.11 mmol)、碳酸銫 (8.76 g, 26.89 mmol) 和50 mL DMF，室溫反應3 h。將反應體系倒入200 mL水中，過濾，將濾餅減壓乾燥，得粗品49a
(4.00 g)。
第二步：49b的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品49a (4.00 g)、氫氧化鋰 (1.56 g, 65.14 mmol)、72 mL甲醇和18 mL水，室溫反應2 h。將反應液倒入200 mL水中，用1 mol/L鹽酸調pH至1，過濾，將濾餅減壓乾燥，得粗品49b
(2.35 g)。
第三步：49c的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品49b (1.50 g)、HATU (3.04 g, 8.00 mmol) 和30 mL DMF，室溫攪拌2 min後，加入氘代甲胺鹽酸鹽 (1.13 g, 16.02 mmol) 與DIPEA (2.07 g, 16.02 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系倒入200 mL水中，過濾，將濾餅減壓乾燥，得粗品49c
(1.06 g)。
第四步：49d的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品49c (1.20 g)、10%鈀碳 (0.5 g)、30 mL二氯甲烷與30 mL甲醇，置於氫氣球氛圍下室溫反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得粗品49d (0.60 g)。
LCMS m/z = 268.2 [M+1]
+。
第五步：49e的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品49d
(0.60 g)、2,4,5-三氯嘧啶(0.45 g, 2.45 mmol)、三乙胺 (0.45 g, 4.45 mmol) 和5 mL DMF，70℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，倒入50 mL水中，過濾，將濾餅用20 mL水洗滌，將濾餅減壓乾燥，得粗品49e (0.70 g)。
第六步：化合物49的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品8c的三氟乙酸鹽 (90 mg)、碳酸氫鈉 (80 mg, 0.95 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入上述粗品49e
(79 mg) 與DIPEA (0.12 g, 0.93 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物49 (100 mg, 從化合物8b算兩步產率70%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 – 6.99 (m, 2H), 6.92 – 6.84 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.76 – 3.57 (m, 7H), 2.70 – 2.56 (m, 3H), 2.49 – 2.29 (m, 5H), 2.23 – 1.96 (m, 4H), 1.85 – 1.63 (m, 3H), 1.29 – 1.11 (m, 2H)。
LCMS m/z = 748.6 [M+1]
+。
實施例50：製備化合物50
向反應瓶中分別加入上述粗品35f的三氟乙酸鹽 (57 mg)、DIPEA (47 mg, 0.36 mmol) 和5 mL DMSO，加入上述粗品38g (52 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物50 (35 mg, 從化合物38f算兩步收率：35%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 – 6.80 (m, 1H), 6.80 – 6.72 (m, 2H), 5.20 – 5.05 (m, 2H), 4.65 – 4.40 (m, 4H), 3.78 – 3.58 (m, 2H), 3.29 – 3.23 (m, 1H), 2.97 – 2.71 (m, 6H), 2.71 – 2.53 (m, 6H), 2.48 – 2.38 (m, 1H), 2.24 – 2.13 (m, 2H), 2.13 – 1.93 (m, 3H), 1.90 – 1.69 (m, 5H), 1.67 – 1.52 (m, 1H), 1.11 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 792.3 [M+1]
+。
實施例51：化合物51的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品35f的三氟乙酸鹽 (57 mg)、DIPEA (47 mg, 0.36 mmol) 和5 mL DMSO，加入上述粗品36g (50 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙酸銨的水溶液 (5 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物51 (25 mg, 從36d算四步收率：17%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.78 – 7.67 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87 – 6.80 (m, 1H), 6.80 – 6.72 (m, 2H), 4.57 – 4.40 (m, 4H), 3.79 – 3.60 (m, 2H), 3.05 – 2.96 (m, 1H), 2.96 – 2.71 (m, 6H), 2.71 – 2.53 (m, 6H), 2.48 – 2.39 (m, 1H), 2.20 – 1.92 (m, 5H), 1.91 – 1.68 (m, 5H), 1.67 – 1.51 (m, 1H), 1.35 – 1.27 (m, 2H), 1.12 – 0.95 (m, 2H), 0.83 – 0.73 (m, 2H)。
LCMS m/z = 794.3 [M+1]
+。
實施例52：化合物52三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品23g的三氟乙酸鹽 (47 mg)、DIPEA (160 mg, 1.24 mmol) 和5 mL DMSO，加入上述粗品38g (50 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物52的三氟乙酸鹽 (40 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 – 7.92 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 – 7.04 (m, 1H), 6.80 – 6.69 (m, 2H), 5.18 – 5.09 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.56 – 4.43 (m, 2H), 3.93 – 3.84 (m, 1H), 3.83 – 3.69 (m, 2H), 3.64 – 3.50 (m, 2H), 3.41 – 3.24 (m, 3H), 3.15 – 2.96 (m, 4H), 2.82 – 2.60 (m, 6H), 2.56 – 2.50 (m, 1H), 2.23 – 1.89 (m, 3H), 1.88 – 1.73 (m, 2H), 1.38 – 1.20 (m, 2H)。
LCMS m/z = 784.3 [M+1]
+。
實施例53：化合物53三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品23g的三氟乙酸鹽 (47 mg)、DIPEA (47 mg, 0.36 mmol) 和5 mL DMSO，加入上述粗品36g (50 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物53的三氟乙酸鹽 (50 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 – 7.91 (m, 1H), 7.90 – 7.84 (m, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.14 – 7.03 (m, 2H), 6.80 – 6.70 (m, 2H), 4.60 – 4.40 (m, 4H), 3.94 – 3.83 (m, 1H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 3.65 – 3.50 (m, 2H), 3.41 – 3.23 (m, 2H), 3.15 – 2.95 (m, 5H), 2.81 – 2.62 (m, 6H), 2.56 – 2.49 (m, 1H), 2.22 – 1.88 (m, 3H), 1.88 – 1.74 (m, 2H), 1.40 – 1.20 (m, 4H), 0.85 – 0.73 (m, 2H)。
LCMS m/z = 786.3 [M+1]
+。
實施例54：化合物54三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品35f的三氟乙酸鹽 (61 mg)、DIPEA (54 mg, 0.42 mmol) 和5 mL DMSO，加入42A (61 mg, 0.14 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物54的三氟乙酸鹽 (25 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 – 7.90 (m, 2H), 7.76 – 7.63 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.96 – 6.78 (m, 3H), 5.55 – 5.15 (m, 1H), 4.60 – 4.42 (m, 4H), 4.15 – 4.00 (m, 1H), 3.75 – 3.54 (m, 3H), 3.35 – 3.21 (m, 1H), 3.18 – 2.74 (m, 8H), 2.74 – 2.57 (m, 5H), 2.50 – 2.41 (m, 1H), 2.27 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.92 (m, 2H), 1.89 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.50 (m, 7H), 1.28 – 1.10 (m, 2H)。
LCMS m/z = 796.3 [M+1]
+。
實施例55：化合物55三氟乙酸鹽的製備
化合物55三氟乙酸鹽以化合物55a為原料，參照實施例8的合成方法，經酸性製備 (三氟乙酸水溶液 (0.1% TFA)/乙腈) 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.80 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.24 – 7.13 (m, 2H), 6.94 – 6.80 (m, 2H), 6.70 – 6.60 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.56 – 4.42 (m, 2H), 3.83 – 3.65 (m, 6H), 3.64 – 3.51 (m, 2H), 3.39 – 3.25 (m, 2H), 3.15 – 2.97 (m, 4H), 2.82 – 2.57 (m, 6H), 2.55 – 2.42 (m, 1H), 2.28 – 2.13 (m, 1H), 2.13 – 1.95 (m, 2H), 1.93 – 1.75 (m, 2H), 1.45 – 1.25 (m, 2H)。
LCMS m/z = 742.2 [M+1]
+。
實施例56：化合物56三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品44h (91 mg)、DIPEA (280 mg, 2.17 mmol) 和10 mL DMSO，加入42A (96 mg, 0.22 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物56的三氟乙酸鹽 (60 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.80 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 – 7.90 (m, 2H), 7.75 – 7.64 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.70 – 4.90 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.54 – 4.42 (m, 2H), 4.15 – 4.00 (m, 1H), 3.92 – 3.80 (m, 1H), 3.70 – 3.53 (m, 2H), 3.42 – 3.25 (m, 1H), 3.18 – 3.00 (m, 4H), 3.00 – 2.80 (m, 3H), 2.80 – 2.57 (m, 6H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.28 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.50 (m, 7H), 1.29 – 1.10 (m, 2H)。
LCMS m/z = 814.2 [M+1]
+。
實施例57：化合物57三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品46g (91 mg)、DIPEA (280 mg, 2.17 mmol) 和10 mL DMSO，加入42A (96 mg, 0.22 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物57的三氟乙酸鹽 (50 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.06 (s, 1H), 8.04 – 7.99 (m, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.98 – 6.88 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.75 – 5.05 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.56 – 4.44 (m, 2H), 4.18 – 4.04 (m, 1H), 3.95 – 3.85 (m, 1H), 3.81 – 3.62 (m, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 1H), 3.30 – 3.05 (m, 6H), 3.05 – 2.92 (m, 1H), 2.92 – 2.80 (m, 4H), 2.80 – 2.62 (m, 3H), 2.40 – 2.17 (m, 2H), 2.17 – 2.02 (m, 2H), 2.01 – 1.88 (m, 2H), 1.86 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.67 (m, 6H), 1.48 – 1.32 (m, 2H)。
LCMS m/z = 814.2 [M+1]
+。
將化合物57的三氟乙酸鹽進行手性拆分，分別得到手性異構體1的三氟乙酸鹽和手性異構體2。拆分條件如下：
1. 儀器：Waters 150 Prep-SFC A；色譜柱：Chiralcel OJ column。
2. 樣品用乙腈溶解，用0.45 μm濾頭過濾，製成樣品液。
3. 製備色譜條件：a. 流動相由A和B體系組成：流動相A：CO
2；流動相B：甲醇/乙腈的混合溶劑；b. 等梯度沖提，流動相B含量為40%；c. 流量為100 mL/min。
手性分析方法：
1. 儀器：SHIMAZU LC-20AD；色譜柱：Whelk column。
2. 分析色譜條件：a. 流動相由A和B體系組成：流動相A：正己烷；流動相B：含0.1%異丙胺的異丙醇和乙腈溶液 ；b. 等梯度沖提，流動相B含量為80%；c. 流量為1 mL/min。
出峰時間：手性異構體1：1.963 min，手性異構體2：3.594 min。
手性異構體1的三氟乙酸鹽核磁表徵：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.77 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 – 7.88 (m, 2H), 7.76 – 7.60 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.94 – 6.70 (m, 2H), 5.55 – 4.95 (m, 1H), 4.63 – 4.37 (m, 4H), 4.18 – 3.97 (m, 1H), 3.92 – 3.77 (m, 1H), 3.70 – 3.52 (m, 2H), 3.45 – 3.22 (m, 1H), 3.17 – 2.98 (m, 4H), 2.98 – 2.80 (m, 3H), 2.80 – 2.59 (m, 6H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.25 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.68 – 1.50 (m, 7H), 1.30 – 1.10 (m, 2H)。
手性異構體2的核磁表徵：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.78 – 7.62 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.55 – 5.05 (m, 1H), 4.58 – 4.42 (m, 4H), 3.86 – 3.76 (m, 1H), 3.75 – 3.64 (m, 1H), 3.02 – 2.79 (m, 5H), 2.79 – 2.52 (m, 7H), 2.50 – 2.42 (m, 1H), 2.25 – 1.68 (m, 10H), 1.66 – 1.49 (m, 7H), 1.13 – 0.95 (m, 2H)。
實施例58：化合物58三氟乙酸鹽的製備
第一步：58b的製備
將上述粗品46e (0.24 g) 和58a (0.46 g, 1.14 mmol) (合成方法參考WO2022221673) 溶於乙腈 (10 mL)，加入三乙胺 (0.38 g, 3.76 mmol)，25℃攪拌20 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:9)，得到58b (0.30 g，收率：46%)。
LCMS m/z = 571.2 [M+1]
+。
第二步：58c的製備
將58b (300 mg，0.53 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，加入三氟乙酸 (1 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至9，用二氯甲烷萃取 (50 mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品58c (150 mg)。
LCMS m/z = 471.3 [M+1]
+。
第三步：化合物58三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品58c (61 mg)、DIPEA (170 mg, 1.32 mmol) 和10 mL DMSO，加入42A (55 mg, 0.13 mmol)，100℃反應20 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物58的三氟乙酸鹽 (40 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 2H), 7.73 – 7.62 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.52 – 5.15 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 – 4.25 (m, 1H), 4.18 – 4.03 (m, 3H), 3.97 – 3.80 (m, 2H), 3.65 – 3.43 (m, 3H), 3.34 – 3.18 (m, 3H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.82 – 2.50 (m, 10H), 2.36 – 1.77 (m, 7H), 1.71 – 1.50 (m, 7H), 1.49 – 1.33 (m, 2H)。
LCMS m/z = 870.3 [M+1]
+。
實施例59：化合物59三氟乙酸鹽的製備
第一步：59b的製備
將59a (1.28 g, 3.48 mmol) (合成方法見
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016,
26, 5877-5882)、碳酸銫 (2.27 g, 6.97 mmol)、醋酸鈀 (0.16 g, 0.71 mmol)、XantPhos
(0.20 g, 0.35 mmol) 和59A (0.89 g, 4.91 mmol) 加入到1,4-二氧六環溶液 (40 mL) 中，氮氣氛圍下105℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯萃取 (80 mL×3)，將有機相減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-7:3)，得到59b (1.30 g, 產率：80％)。
LCMS m/z = 468.4 [M+1]
+。
第二步：59c的製備
將59b (1.30 g，2.78 mmol) 加入到甲醇 (10 mL) 中，加入10%鈀碳 (1.33 g) 和醋酸銨 (1.32 g, 17.13 mmol)，置於氫氣球氛圍下室溫反應12 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-1:1)，得到59c (0.76 g, 產率：90％)。
LCMS m/z = 304.4 [M+1]
+。
第三步：59d的製備
將59c (0.76 g，2.55 mmol)、59B (0.75 g，7.49 mmol) 和DIPEA (0.97 g, 7.50 mmol) 依次加入到乙醇 (50 mL) 中，100℃反應48 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0:1-6:94)，得到59d (0.70 g, 收率：68%)。
LCMS m/z = 404.2 [M+1]
+。
第四步：59e的製備
將59d (700 mg，1.74 mmol) 和DIPEA (671 mg, 5.19 mmol) 加入到THF (20 mL) 中，緩慢加入三光氣 (565 mg, 1.90 mmol)，室溫反應1 h。向反應體系中加入氨水 (5 mL)，50℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×2)，將有機相減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:9)，得到59e (700 mg, 收率：90%)。
第五步：59f的製備
將59f (0.70 g，1.57 mmol) 加入到乙腈 (30 mL) 中，加入40%苄基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液 (2 mL)，60℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0:1-8:92)，得到59f (530 mg, 收率：84%)。
LCMS m/z = 401.4 [M+1]
+。
第六步：59g的製備
向反應瓶中加入59f (0.18 g, 0.45 mmol)、1 mL三氟乙酸和3 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，加入三乙胺調pH至7，減壓濃縮，殘留物用10 mL THF溶解，依次加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.12 g, 0.56 mmol)、0.3 mL乙酸和三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.19 g, 0.90 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中加入12 mL 乙酸乙酯和12 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用乙酸乙酯萃取 (5 mL×3)，有機相用5 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 20:1)，得59g (0.20 g，收率：89%)。
LCMS m/z = 498.2 [M+1]
+。
第七步：59h三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入59g (0.20 g, 0.40 mmol)、1 mL三氟乙酸和3 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品59h的三氟乙酸鹽 (0.20 g)。
第八步：化合物59的三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品59h的三氟乙酸鹽 (0.20 g)、DIPEA (0.25 g, 1.93 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(0.13 g, 0.33 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物59的三氟乙酸鹽 (130 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 – 7.87 (m, 2H), 7.78 – 7.69 (m, 1H), 7.53 – 7.42 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 – 6.88 (m, 3H), 4.65 – 4.55 (m, 2H), 4.54 – 4.35 (m, 2H), 4.17 – 4.02 (m, 1H), 3.75 – 3.55 (m, 7H), 3.40 – 3.23 (m, 1H), 3.23 – 2.75 (m, 8H), 2.75 – 2.60 (m, 6H), 2.28 – 2.10 (m, 1H), 2.08 – 1.93 (m, 1H), 1.90 – 1.72 (m, 2H), 1.72 – 1.56 (m, 1H), 1.31 – 1.11 (m, 2H)。
LCMS m/z = 385.3 [M/2+1]
+。
實施例60：化合物60三氟乙酸鹽的製備
第一步：60b的製備
向反應瓶中加入60a (10 g, 49.26 mmol)、1-第三丁氧羰基哌嗪 (9.18 g, 49.29 mmol)、碳酸鉀 (8.17 g, 59.18 mmol) 和100 mL DMSO，氮氣保護下95℃反應12 h。將反應液冷卻至室溫，加入200 mL乙酸乙酯和200 mL水，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得60b (6.0 g，收率：33%)。
LCMS m/z = 369.1 [M+1]
+。
第二步：60c的製備
向反應瓶中加入60b (6.0 g, 16.3 mmol)、對甲苯磺醯肼 (3.03 g, 16.27 mmol)和60 mL乙醇，氮氣保護下室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品60c (5.0 g)。
LCMS m/z = 537.1 [M+1]
+。
第三步：60d的製備
向反應瓶中加入上述粗品60c (4.0 g) 和20 mL甲苯，氮氣保護下分批加入60%氫化鈉 (0.36 g)，氮氣氛圍下室溫反應20 min後，135℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，加入100 mL乙酸乙酯和100 mL水，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (50 mL)，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得60d (1.6 g, 從60b算兩步收率：35%)。
LCMS m/z = 353.3 [M+1]
+。
第四步：60e的製備
向反應瓶中分別加入60d (1.6 g, 4.54 mmol)、20 mL 1,4-二氧六環和5 mL水，氮氣保護下加入2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶 (3.78 g, 9.06 mmol) (合成方法見WO2021262812)、碳酸銫 (4.43 g, 13.60 mmol) 和Pd(dppf)Cl
2(0.33 g, 0.45 mmol)，氮氣氛圍下100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，向濾液加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，水相用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，有機相用20 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得60e (1.80 g，收率：70%)。
第五步：60f的製備
向反應瓶中分別加入60e (1.8 g, 3.19 mmol)、40 mL THF和10% Pd/C (1.02 g)，置於氫氣球氛圍下室溫反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 10:1)，得60f (0.9 g，收率：73%)。
LCMS m/z = 386.1 [M+1]
+
第六步：60g的製備
向反應瓶中加入60f (0.9 g, 2.34 mmol)、3 mL三氟乙酸和9 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，加入三乙胺調pH至7，減壓濃縮，將殘餘物用30 mL THF溶解，依次加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.54 g, 2.53 mmol)、1 mL乙酸和三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.99 g, 4.67 mmol)，室溫反應16 h。向反應液加入30 mL 乙酸乙酯和30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用乙酸乙酯萃取 (15 mL×3)，有機相用10 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 20:1)，得60g (1.01 g，收率：89%)。
LCMS m/z = 483.6 [M+1]
+。
第七步：60h三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入60g (0.15 g, 0.31 mmol)、1 mL三氟乙酸和3 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品60h的三氟乙酸鹽 (0.20 g)。
第八步：化合物60三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品60h的三氟乙酸鹽 (0.20 g)、DIPEA (0.26 g, 2.01 mmol) 和5 mL DMSO，室溫攪拌0.5 h後，加入
4B(0.11 g, 0.28 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物60的三氟乙酸鹽 (43 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 – 7.88 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 – 6.95 (m, 1H), 6.95 – 6.87 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 – 4.40 (m, 2H), 3.94 – 3.80 (m, 2H), 3.76 – 3.62 (m, 4H), 3.62 – 3.42 (m, 2H), 3.35 – 3.20 (m, 1H), 3.15 – 2.77 (m, 7H), 2.72 – 2.55 (m, 5H), 2.50 – 2.38 (m, 1H), 2.24 – 1.91 (m, 3H), 1.84 – 1.66 (m, 2H), 1.24 – 1.06 (m, 2H)。
LCMS m/z = 377.8 [M/2+1]
+
實施例61：化合物61三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品58c (52 mg)、DIPEA (140 mg, 1.08 mmol) 和3 mL DMSO，加入61A (45 mg, 0.107 mmol) (合成方法參考WO2022221673)，100℃反應20 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物61的三氟乙酸鹽 (40 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 – 7.92 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.60 – 4.54 (m, 2H), 4.40 – 4.25 (m, 3H), 4.18 – 4.03 (m, 3H), 3.95 – 3.79 (m, 2H), 3.63 – 3.42 (m, 3H), 3.32 – 3.16 (m, 3H), 3.04 – 2.85 (m, 2H), 2.80 – 2.50 (m, 10H), 2.36 – 1.77 (m, 7H), 1.70 – 1.54 (m, 1H), 1.48 – 1.32 (m, 2H), 1.29 – 1.19 (m, 3H)。
LCMS m/z = 856.3 [M+1]
+。
實施例62：化合物62三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品44h (50 mg)、DIPEA (160 mg, 1.24 mmol) 和10 mL DMSO，加入上述粗品48h (50 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物62的三氟乙酸鹽 (20 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 – 7.91 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 – 4.42 (m, 2H), 4.15 – 4.00 (m, 1H), 3.92 – 3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 – 3.56 (m, 2H), 3.41 – 3.28 (m, 1H), 3.18 – 2.80 (m, 7H), 2.80 – 2.59 (m, 3H), 2.56 – 2.51 (m, 1H), 2.27 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.53 (m, 1H), 1.30 – 1.07 (m, 2H)。
LCMS m/z = 789.2 [M+1]
+。
實施例63：化合物63三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品44h (50 mg)、DIPEA (160 mg, 1.24 mmol) 和10 mL DMSO，加入上述粗品49e (50 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物63的三氟乙酸鹽 (30 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55 – 4.39 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 1H), 3.93 – 3.79 (m, 1H), 3.69 – 3.55 (m, 2H), 3.42 – 3.26 (m, 1H), 3.20 – 2.58 (m, 10H), 2.57 – 2.51 (m, 1H), 2.28 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.53 (m, 1H), 1.30 – 1.05 (m, 2H)。
LCMS m/z = 792.2 [M+1]
+。
實施例64：化合物64三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品44h (50 mg)、DIPEA (160 mg, 1.24 mmol) 和10 mL DMSO，加入上述粗品47d (50 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1% TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物64的三氟乙酸鹽 (25 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 – 7.91 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55 – 4.40 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 1H), 3.91 – 3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 – 3.55 (m, 2H), 3.44 – 3.26 (m, 1H), 3.18 – 2.58 (m, 10H), 2.56 – 2.51 (m, 1H), 2.28 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.88 (m, 2H), 1.88 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.52 (m, 1H), 1.29 – 1.08 (m, 2H)。
LCMS m/z = 789.2 [M+1]
+。
實施例65：化合物65三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品46g (50 mg)、DIPEA (160 mg, 1.24 mmol) 和10 mL DMSO，加入上述粗品48h (50 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物65的三氟乙酸鹽 (50 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.02 – 8.88 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 – 7.90 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 – 4.41 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 1H), 3.92 – 3.77 (m, 1H), 3.68 – 3.54 (m, 2H), 3.42 – 3.26 (m, 1H), 3.18 – 2.80 (m, 7H), 2.80 – 2.57 (m, 6H), 2.56 – 2.51 (m, 1H), 2.27 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.53 (m, 1H), 1.28 – 1.05 (m, 2H)。
LCMS m/z = 789.2 [M+1]
+。
實施例66：化合物66三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品46g (50 mg)、DIPEA (160 mg, 1.24 mmol) 和10 mL DMSO，加入上述粗品49e (50 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物66的三氟乙酸鹽 (45 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.14 – 7.09 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.53 – 4.41 (m, 2H), 4.14 – 4.01 (m, 1H), 3.93 – 3.77 (m, 1H), 3.70 – 3.53 (m, 2H), 3.42 – 3.26 (m, 1H), 3.18 – 2.80 (m, 7H), 2.80 – 2.57 (m, 3H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.27 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.53 (m, 1H), 1.30 – 1.08 (m, 2H)。
LCMS m/z = 792.2 [M+1]
+。
實施例67：化合物67三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品46g (50 mg)、DIPEA (160 mg, 1.24 mmol) 和10 mL DMSO，加入上述粗品47d (50 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物67的三氟乙酸鹽 (50 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.82 (s, 1H), 9.06 – 8.94 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 – 7.89 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.54 – 4.42 (m, 2H), 4.13 – 4.01 (m, 1H), 3.91 – 3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 – 3.56 (m, 2H), 3.40 – 3.26 (m, 1H), 3.20 – 2.80 (m, 7H), 2.80 – 2.58 (m, 3H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.28 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.88 (m, 2H), 1.88 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.52 (m, 1H), 1.29 – 1.05 (m, 2H)。
LCMS m/z = 789.2 [M+1]
+。
實施例68：化合物68三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入粗品23g的三氟乙酸鹽 (0.19 g)、DIPEA (0.39 g, 3.02 mmol) 和5 mL DMSO，加入61A (0.089 g, 0.21 mmol) (合成方法參考WO2022221673)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物68的三氟乙酸鹽 (55 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 – 7.90 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.81 – 6.70 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.55 – 4.42 (m, 2H), 4.33 (q, 2H), 3.95 – 3.83 (m, 1H), 3.83 – 3.70 (m, 2H), 3.67 – 3.51 (m, 2H), 3.44 – 3.25 (m, 2H), 3.17 – 2.95 (m, 4H), 2.83 – 2.62 (m, 6H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.24 – 1.90 (m, 3H), 1.88 – 1.75 (m, 2H), 1.40 – 1.17 (m, 5H)。
LCMS m/z = 388.0 [M/2+1]
+。
實施例69：化合物69三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品8c的三氟乙酸鹽 (0.084 g)、DIPEA (0.12 g, 0.93 mmol) 和5 mL DMSO，加入61A (0.08 g, 0.19 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物69的三氟乙酸鹽 (20 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.80 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 1H), 7.96 – 7.91 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.19 – 7.02 (m, 5H), 4.65 – 4.41 (m, 4H), 4.33 (q, 2H), 3.84 – 3.66 (m, 3H), 3.66 – 3.52 (m, 2H), 3.44 – 3.25 (m, 2H), 3.18 – 2.96 (m, 4H), 2.96 – 2.76 (m, 2H), 2.73 – 2.57 (m, 4H), 2.50 – 2.42 (m, 1H), 2.24 – 1.95 (m, 3H), 1.95 – 1.82 (m, 2H), 1.51 – 1.34 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。
LCMS m/z = 379.0 [M/2+1]
+。
實施例70：化合物70三氟乙酸鹽的製備
化合物70三氟乙酸鹽以44f和58a為原料，參照實施例58的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%TFA)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 2H), 7.73 – 7.62 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.55 – 5.15 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.37 – 4.25 (m, 1H), 4.20 – 4.03 (m, 3H), 3.97 – 3.80 (m, 2H), 3.65 – 3.43 (m, 3H), 3.34 – 3.18 (m, 3H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.82 – 2.50 (m, 10H), 2.36 – 1.77 (m, 7H), 1.71 – 1.50 (m, 7H), 1.49 – 1.33 (m, 2H)。
LCMS m/z = 870.3 [M+1]
+。
實施例71：化合物71三氟乙酸鹽的製備
化合物71三氟乙酸鹽以化合物58c和49e為原料，參照實施例58的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%TFA)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.82 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 – 7.89 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 – 6.75 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.38 – 4.23 (m, 1H), 4.20 – 4.01 (m, 3H), 3.97 – 3.78 (m, 2H), 3.65 – 3.43 (m, 3H), 3.34 – 3.15 (m, 3H), 3.05 – 2.86 (m, 2H), 2.83 – 2.50 (m, 7H), 2.38 – 2.21 (m, 2H), 2.21 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.76 (m, 4H), 1.70 – 1.52 (m, 1H), 1.48 – 1.32 (m, 2H)。
LCMS m/z = 425.1 [M/2 +1]
+。
實施例72：化合物72三氟乙酸鹽的製備
化合物72三氟乙酸鹽以化合物58c和47d為原料，參照實施例58的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 – 6.77 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.36 – 4.25 (m, 1H), 4.20 – 4.04 (m, 3H), 3.93 – 3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 – 3.44 (m, 3H), 3.32 – 3.15 (m, 3H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.83 – 2.50 (m, 7H), 2.37 – 2.21 (m, 2H), 2.21 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.76 (m, 4H), 1.70 – 1.53 (m, 1H), 1.48 – 1.32 (m, 2H)。
LCMS m/z = 845.3 [M+1]
+。
實施例73：化合物73三氟乙酸鹽的製備
化合物73三氟乙酸鹽以化合物58c和48h為原料，參照實施例58的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%TFA)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.81 (s, 1H), 9.10 – 8.96 (m, 1H), 8.10 – 8.05 (m, 1H), 8.01 – 7.91 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 – 6.76 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.37 – 4.25 (m, 1H), 4.18 – 4.02 (m, 3H), 3.95 – 3.80 (m, 2H), 3.64 – 3.44 (m, 3H), 3.34 – 3.15 (m, 3H), 3.04 – 2.85 (m, 2H), 2.82 – 2.50 (m, 10H), 2.37 – 2.20 (m, 2H), 2.20 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.77 (m, 4H), 1.72 – 1.52 (m, 1H), 1.50 – 1.32 (m, 2H)。
LCMS m/z = 423.5 [M/2+1]
+。
實施例74：化合物74三氟乙酸鹽的製備
化合物74三氟乙酸鹽以化合物70b和61A為原料，參照實施例58的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%TFA)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 1H), 8.02 – 7.92 (m, 2H), 7.79 – 7.63 (m, 1H), 7.61 – 7.48 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 – 6.75 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.40 – 4.23 (m, 3H), 4.20 – 4.03 (m, 3H), 3.97 – 3.77 (m, 2H), 3.63 – 3.42 (m, 3H), 3.34 – 3.15 (m, 3H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.82 – 2.50 (m, 10H), 2.37 – 2.21 (m, 2H), 2.21 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.75 (m, 4H), 1.70 – 1.53 (m, 1H), 1.48 – 1.32 (m, 2H), 1.24 (t, 3H)。
LCMS m/z = 856.3 [M+1]
+。
實施例75：化合物75三氟乙酸鹽的製備
第一步：75b的製備
將75a (2.0 g, 8.40 mmol)、N-Boc-乙二胺 (1.35 g, 8.43 mmol) 和DIPEA (3.26 g, 25.22 mmol) 加入到反應瓶中，加入DMSO (20 mL)，50℃反應3 h。將反應體系冷卻到室溫，加入100 mL水和50 mL乙酸乙酯，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品75b (3.2 g)。
第二步：75c的製備
將上述粗品75b (3.1 g)、鐵粉 (4.58 g, 81.79 mmol) 和氯化銨 (4.39 g, 82.07 mmol) 加入到反應瓶中，加入甲醇 (150 mL)，70℃反應20 h。將反應體系冷卻到室溫，墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (甲醇:二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:9)，得到75c (2.7 g，從化合物75a算兩步收率：96%)。
第三步：75d的製備
將75c (2.7 g, 7.75 mmol) 和TEA (2.35 g, 23.22 mmol) 溶於25 mL二氯甲烷，滴加氯乙醯氯 (1.31 g, 11.6 mmol)，室溫反應20 h。向反應液中加入50 mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到75d (3.2 g，收率：98%)。
LCMS m/z = 424.2 [M+1]
+。
第四步：75e的製備
將75d (3.5 g, 8.27 mmol) 加入到乙酸 (50 mL) 中，40℃反應7 h。將反應體系冷卻到0℃，加入25%氨水調pH至8，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (甲醇:二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:9)，得到75e (3.0 g，收率：89%)。
第五步：75f鹽酸鹽的製備
將75e (3.0 g, 7.38 mmol) 溶於二氯甲烷 (50 mL)，加入50 mL 4 mol/L鹽酸1,4-二氧六環溶液，室溫反應20 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品75f鹽酸鹽 (3.12 g)。
第六步：75g的製備
將上述粗品75f鹽酸鹽 (3.0 g)、碳酸鉀 (3.48 g, 25.18 mmol) 和KI (0.3 g, 1.81 mmol) 加入到反應瓶中，加入乙腈 (50 mL)，80℃反應7 h。將反應體系冷卻到室溫，加入20 mL甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1:4的混合溶劑，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (甲醇:二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:9)，得到75g (0.50 g，從化合物75e算兩步收率：26%)。
第七步：75h的製備
將75g (0.50 g, 1.85 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL)，加入Boc酸酐 (0.81 g, 3.71 mmol)，加入DMAP (0.45 g，3.68 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系用20 mL 0.5 mol/L鹽酸洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯:石油醚 (v/v) = 0:1-1:9)，得到75h (0.2 g，收率：29%)。
第八步：75i的製備
將75h (0.20 g, 0.54 mmol)、2,6-雙苄氧基吡啶-3-硼酸頻哪醇酯 (0.34 g, 0.81 mmol)、Pd(dppf)Cl
2·DCM (0.044 g, 0.054 mmol) 和碳酸銫 (0.35 g, 1.07 mmol) 依次加入到反應瓶中，加入1,4-二氧六環 (10 mL) 和水 (1 mL)，氮氣氛圍下100℃反應20 h。冷卻到室溫，加入50 mL水和50 mL乙酸乙酯，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-9:1)，得到75i (0.23 g，收率：73%)。
LCMS m/z = 581.2 [M+1]
+。
第九步：75j的製備
將75i (0.23 g, 0.396 mmol) 溶於THF (10 mL) 中，加入10%鈀碳 (0.20 g)，氫氣球氛圍下45℃反應20 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，得到粗品75j (0.16 g)。
LCMS m/z = 403.5 [M+1]
+。
第十步：75k的製備
將粗品75j (250 mg) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，加入三氟乙酸 (1 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，加入5 mL二氯甲烷，加入1 mL三乙胺，減壓濃縮，得到粗品75k (120 mg)。
LCMS m/z = 303.3 [M+1]
+。
第十一步：75l的製備
將上述粗品75k (0.12 g) 溶於1,2-二氯乙烷 (5 mL)，加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.077 g, 0.36 mmol)，加入1 mL乙酸，室溫攪拌1 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.13 g，0.61 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中緩慢加入30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用50 mL二氯甲烷萃取，有機相用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 10:1)，得到75l (0.06 g，收率：33%)。
LCMS m/z = 500.2 [M+1]
+。
第十二步：75m的製備
將75l (60 mg，0.12 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，加入三氟乙酸 (1 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至9，用二氯甲烷萃取 (20 mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品75m (48 mg)。
LCMS m/z = 400.3 [M+1]
+。
第十三步：化合物75三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品75m (48 mg)、DIPEA (160 mg, 1.24 mmol) 和3 mL DMSO，加入42A (52 mg, 0.12 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提70% (沖提時間12 min)，凍乾得到化合物75三氟乙酸鹽 (25 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.05 (s, 1H), 8.00 – 7.93 (m, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 1H), 7.70 – 7.57 (m, 1H), 7.30 – 7.12 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.65 – 4.53 (m, 2H), 4.51 – 4.38 (m, 2H), 4.15 – 4.00 (m, 1H), 3.95 – 3.82 (m, 1H), 3.79 – 3.55 (m, 1H), 3.45 – 3.31 (m, 1H), 3.26 – 3.05 (m, 7H), 3.01 – 2.58 (m, 5H), 2.40 – 1.86 (m, 5H), 1.74 – 1.62 (m, 6H), 1.48 – 1.30 (m, 2H)。
實施例76：化合物76三氟乙酸鹽的製備
第一步：76b的製備
向反應瓶中加入76a (3.0 g, 11.03 mmol) 和30 mL DMSO，氮氣氛圍下0℃分批加入60%氫化鈉 (0.66 g)，室溫反應0.5 h後，加入 (2-溴乙基)氨基甲酸第三丁酯 (3.21 g, 14.32 mmol)，70℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，倒入到100 mL冰水中，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得76b (2.6 g，收率：57%)。
第二步：76c三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入76b (3.4 g, 8.19 mmol)、15 mL二氯甲烷和5 mL三氟乙酸，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品76c的三氟乙酸鹽 (5.0 g)。
第三步：76d的製備
向反應瓶中加入上述粗品76c三氟乙酸鹽 (5.0 g)、70 mL THF和30 mL水，分批加入碳酸氫鈉 (7.74 g, 92.14 mmol)，氮氣氛圍下60℃反應16 h。將反應液冷卻至室溫，加入100 mL乙酸乙酯和100 mL水，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 20:1)，得76d (2.2 g，從化合物76b算兩步收率：95%)。
LCMS m/z = 283.0 [M+1]
+。
第四步：76e的製備
向反應瓶中分別加入76d (1.6 g, 5.67 mmol)、硼氫化鈉 (0.64 g, 16.92 mmol) 和60 mL THF，50 ℃緩慢滴加1 mol/L硼烷THF溶液 (22.6 mL, 22.6 mmol)，70℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，依次緩慢滴加16 mL水和20 mL鹽酸 (2 mol/L)，用5 mol/L氫氧化鈉水溶液調pH至10，加入50 mL乙酸乙酯，過濾，濾餅用50 mL乙酸乙酯洗滌，將濾液分液，水相用乙酸乙酯萃取 (30 mL×2)，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品76e (1.4 g)。
第五步：76f的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品76e (1.4 g)、二碳酸二第三丁酯 (2.27 g, 10.4 mmol)、DMAP (1.27 g, 10.4 mmol) 和40 mL THF，室溫反應16 h。向反應液中加入20 mL 1 mol/L鹽酸水溶液，分液，有機相用1 mol/L鹽酸水溶液洗滌 (50 mL×2) 和50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得76f (1 g，從化合物76d算兩步收率：48%)。
LCMS m/z = 369.3 [M+1]
+。
第六步：76g的製備
向反應瓶中分別加入76f (1.0 g, 2.72 mmol)、20 mL 1,4-二氧六環和5 mL水，氮氣保護下加入2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶 (1.70 g, 4.07 mmol)、碳酸銫 (2.65 g, 8.13 mmol) 和Pd(dppf)Cl
2(0.20 g, 0.276 mmol)，氮氣氛圍下100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，向濾液中加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，水相用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，有機相用20 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得76g (1.10 g，收率：70%)。
第七步：76h的製備
向反應瓶中分別加入76g (1.1 g, 1.90 mmol)、30 mL THF和10% Pd/C (1 g)，置於氫氣球氛圍下40℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得76h (0.52 g，收率：68%)。
LCMS m/z = 402.1 [M+1]
+。
第八步：76i的製備
向反應瓶中加入76h (0.27 g, 0.67 mmol)、1 mL三氟乙酸和3 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，用三乙胺調pH至8，減壓濃縮，向殘留物中加入10 mL THF，依次加入4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.16 g, 0.75 mmol)、0.3 mL乙酸和三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.28 g, 1.32 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中加入30 mL乙酸乙酯和30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用乙酸乙酯萃取 (15 mL×3)，有機相用10 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 20:1)，得76i (0.27 g，收率：81%)。
第九步：76j的製備
向反應瓶中加入76i (0.27 g, 0.54 mmol)、1 mL三氟乙酸和3 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，加入15 mL二氯甲烷和15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10:1的混合溶劑萃取 (15 mL×5)，有機相用15 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品76j (0.21 g)。
第十步：化合物76三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品76j (0.07 g)、DIPEA (0.12 g, 0.93 mmol) 和5 mL DMSO，加入61A (0.084 g, 0.20 mmol) (合成方法參考WO2022221673)，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物76的三氟乙酸鹽 (26 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 – 7.90 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.56 – 7.34 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.00 – 3.50 (m, 13H), 3.35 – 3.05 (m, 2H), 3.01 – 2.85 (m, 2H), 2.85 – 2.69 (m, 1H), 2.69 – 2.60 (m, 3H), 2.60 – 2.51 (m, 1H), 2.34 – 2.15 (m, 2H), 2.10 – 1.95 (m, 1H), 1.90 – 1.75 (m, 2H), 1.30 – 1.11 (m, 5H)。
LCMS m/z = 392.8 [M/2+1]
+。
實施例77：化合物77三氟乙酸鹽的製備
化合物77三氟乙酸鹽以化合物76j和42A為原料，參照實施例76的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%TFA)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 – 7.15 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.54 – 4.43 (m, 2H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.11 – 4.00 (m, 1H), 3.97 – 3.84 (m, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 2H), 3.18 – 3.02 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.80 – 2.72 (m, 1H), 2.72 – 2.62 (m, 1H), 2.43 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 1H), 2.00 – 1.85 (m, 2H), 1.74 – 1.62 (m, 6H), 1.48 – 1.26 (m, 2H)。
LCMS m/z = 399.7 [M/2+1]
+。
實施例78：化合物78三氟乙酸鹽的製備
第一步：78a的製備
向反應瓶中加入76h (0.27 g, 0.67 mmol)、1 mL三氟乙酸和3 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，用三乙胺調pH至8，減壓濃縮，向殘留物中加入10 mL二氯甲烷，加入58a (0.54 g，1.34 mmol) 和TEA (0.34 g, 3.36 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中加入30 mL二氯甲烷和30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用二氯甲烷萃取 (15 mL×3)，有機相用10 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 20:1)，得78a (0.1 g，收率：27%)。
第二步：78b三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入78a (0.1 g, 0.18 mmol)、0.5 mL三氟乙酸和1.5 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品78b的三氟乙酸鹽 (0.14 g)。
第三步：化合物78三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品78b的三氟乙酸鹽 (0.07 g)、DIPEA (0.078 g, 0.60 mmol) 和3 mL DMSO，加入42A (0.042 g, 0.097 mmol)，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物78的三氟乙酸鹽 (39 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.05 – 7.97 (m, 2H), 7.83 – 7.74 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.28 – 7.18 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.48 – 4.28 (m, 3H), 4.18 – 3.95 (m, 4H), 3.88 – 3.63 (m, 3H), 3.52 – 3.38 (m, 2H), 2.88 – 2.61 (m, 7H), 2.61 – 2.47 (m, 2H), 2.43 – 2.26 (m, 1H), 2.24 – 2.12 (m, 1H), 2.03 – 1.87 (m, 2H), 1.74 – 1.58 (m, 8H)。
LCMS m/z = 427.9 [M/2+1]
+。
實施例79：化合物79三氟乙酸鹽的製備
第一步：79b的製備
向反應瓶中加入46d (0.15 g, 0.36 mmol)、1 mL三氟乙酸和3 mL二氯甲烷，室溫反應3 h。將反應液減壓濃縮，用三乙胺調pH至8，減壓濃縮，向殘留物中加入10 mL THF，依次加入79a (0.17 g, 0.71 mmol)、0.3 mL乙酸和三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.15 g, 0.71 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中加入30 mL乙酸乙酯和30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用乙酸乙酯萃取 (15 mL×3)，有機相用15 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 20:1)，得79b (0.16 g，收率：82%)。
LCMS m/z = 541.3 [M+1]
+。
第二步：79c的製備
向反應瓶中加入79b (0.16 g, 0.30 mmol)、1 mL三氟乙酸和3 mL二氯甲烷，室溫反應3 h。將反應液減壓濃縮，加入15 mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至9，水相用二氯甲烷和甲醇 (v/v) = 10:1的混合溶劑萃取 (15 mL×5)，有機相用15 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品79c (0.12 g)。
第三步：化合物79三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品79c (0.06 g)、DIPEA (0.09 g, 0.70 mmol) 和5 mL DMSO，加入42A (0.061 g, 0.14 mmol)，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物79的三氟乙酸鹽 (70 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 – 7.94 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 – 7.64 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 – 6.75 (m, 2H), 5.70 – 4.90 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.22 – 4.08 (m, 1H), 3.93 – 3.72 (m, 2H), 3.72 – 3.40 (m, 6H), 3.33 – 3.16 (m, 1H), 3.06 – 2.82 (m, 2H), 2.82 – 2.58 (m, 7H), 2.57 – 2.51 (m, 1H), 2.32 – 1.86 (m, 7H), 1.72 – 1.48 (m, 11H)。
LCMS m/z = 420.9 [M/2+1]
+。
實施例80：化合物80三氟乙酸鹽的製備
化合物80三氟乙酸鹽以化合物46d和80a為原料，參考實施例79的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 – 7.92 (m, 2H), 7.76 – 7.62 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.92 – 6.74 (m, 2H), 5.70 – 5.00 (m, 1H), 4.73 – 4.59 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.20 – 4.04 (m, 1H), 3.90 – 3.80 (m, 1H), 3.72 – 3.47 (m, 3H), 3.33 – 3.07 (m, 2H), 3.07 – 2.81 (m, 4H), 2.81 – 2.58 (m, 6H), 2.58 – 2.50 (m, 1H), 2.25 – 2.05 (m, 3H), 2.05 – 1.86 (m, 2H), 1.72 – 1.50 (m, 9H)。
LCMS m/z = 400.7 [M/2+1]
+。
實施例81：化合物81三氟乙酸鹽的製備
化合物81三氟乙酸鹽以化合物46d和81a為原料，參考實施例79的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 – 7.90 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.93 – 6.74 (m, 2H), 5.60 – 5.10 (m, 1H), 4.61 – 4.51 (m, 2H), 4.18 – 4.05 (m, 1H), 3.92 – 3.80 (m, 1H), 3.73 – 3.52 (m, 6H), 3.35 – 3.07 (m, 3H), 3.07 – 2.95 (m, 1H), 2.95 – 2.82 (m, 1H), 2.82 – 2.58 (m, 6H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.24 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.80 (m, 6H), 1.80 – 1.47 (m, 11H), 1.40 – 1.29 (m, 2H), 1.27 – 1.08 (m, 2H)。
LCMS m/z = 434.9 [M/2+1]
+。
實施例82：化合物82三氟乙酸鹽的製備
化合物82三氟乙酸鹽以化合物46d和82a為原料，參考實施例79的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.16 – 8.11 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.73 – 7.64 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.60 – 5.05 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17 – 4.02 (m, 1H), 3.92 – 3.78 (m, 1H), 3.75 – 3.47 (m, 7H), 3.28 – 3.02 (m, 2H), 3.01 – 2.82 (m, 2H), 2.82 – 2.57 (m, 8H), 2.55 – 2.50 (m, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 2H), 2.23 – 1.85 (m, 3H), 1.78 – 1.50 (m, 9H)。
LCMS m/z = 413.8 [M/2+1]
+。
實施例83：化合物83三氟乙酸鹽的製備
第一步：83b的製備
向反應瓶中分別加入83a (2.00 g, 8.06 mmol) (合成方法見WO2022221673)、2-溴乙酸乙酯 (1.62 g, 9.70 mmol)、碳酸銫 (5.25 g, 16.11 mmol) 和50 mL DMF，室溫反應3 h。將反應體系倒入到200 mL水中，過濾，將濾餅減壓乾燥，得粗品83b (2.40 g)。
第二步：83c的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品83b (2.40 g)、氫氧化鋰 (0.86 g, 35.9 mmol)、36 mL甲醇和9 mL水，室溫反應2 h。將反應液倒入到100 mL水中，用1 mol/L鹽酸調pH至1，過濾，將濾餅減壓乾燥，得粗品 (2.20 g)。向反應瓶中分別加入上述粗品 (2.20 g)、HATU (4.10 g, 10.78 mmol) 和15 mL DMF，室溫攪拌2 min後，加入氘代甲胺鹽酸鹽 (1.52 g, 21.55 mmol) 和DIPEA (2.78 g, 21.51 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系倒入到200 mL水中，過濾，將濾餅減壓乾燥，得粗品83c
(2.30 g)。
第三步：83d的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品83c
(2.30 g)、10%鈀碳 (0.4 g)、50 mL二氯甲烷與50 mL甲醇，置於氫氣球氛圍下室溫反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得粗品83d (2.00 g)。
LCMS m/z = 293.2 [M+1]
+。
第四步：83e的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品83d
(2.00 g)、2,4,5-三氯嘧啶 (1.38 g, 7.52 mmol)、TEA (1.38 g, 13.64 mmol) 和25 mL DMF，70℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，倒入到100 mL水中，過濾，將濾餅用20 mL水洗滌，減壓乾燥，得粗品83e (2.1 g)。
LCMS m/z = 439.1 [M+1]
+。
第五步：化合物83三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品44h (58 mg)、DIPEA (180 mg, 1.39 mmol) 和3 mL DMSO，加入上述粗品83e (60 mg)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物83的三氟乙酸鹽 (40 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.18 – 4.05 (m, 1H), 3.95 – 3.86 (m, 1H), 3.82 – 3.63 (m, 2H), 3.45 – 3.35 (m, 1H), 3.30 – 3.05 (m, 6H), 3.05 – 2.62 (m, 5H), 2.40 – 2.18 (m, 2H), 2.18 – 2.02 (m, 2H), 2.02 – 1.88 (m, 2H), 1.88 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.66 (m, 6H), 1.48 – 1.28 (m, 2H)。
實施例84：化合物84三氟乙酸鹽的製備
化合物84三氟乙酸鹽以83e和58c為原料，參照實施例58的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%TFA)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 – 7.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 – 7.62 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 – 4.25 (m, 1H), 4.20 – 4.05 (m, 3H), 3.95 – 3.75 (m, 2H), 3.68 – 3.42 (m, 3H), 3.35 – 3.15 (m, 3H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.84 – 2.50 (m, 7H), 2.38 – 2.21 (m, 2H), 2.21 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.90 (m, 2H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.70 – 1.52 (m, 7H), 1.47 – 1.34 (m, 2H)。
LCMS m/z = 437.4 [M/2+1]
+。
實施例85：化合物85三氟乙酸鹽的製備
化合物85三氟乙酸鹽以83e和46g為原料，參照實施例83的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%TFA)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 – 4.36 (m, 2H), 4.15 – 4.00 (m, 1H), 3.95 – 3.81 (m, 1H), 3.80 – 3.60 (m, 2H), 3.45 – 3.30 (m, 1H), 3.27 – 3.05 (m, 6H), 3.00 – 2.58 (m, 5H), 2.40 – 2.15 (m, 2H), 2.15 – 2.00 (m, 2H), 2.00 – 1.88 (m, 2H), 1.83 – 1.72 (m, 1H), 1.72 – 1.63 (m, 6H), 1.47 – 1.29 (m, 2H)。
LCMS m/z = 409.3 [M/2+1]
+。
實施例86：化合物86三氟乙酸鹽的製備
化合物86三氟乙酸鹽以化合物44e和79a為原料，參考實施例79的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 – 7.88 (m, 2H), 7.76 – 7.64 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.93 – 6.75 (m, 2H), 5.60 – 5.10 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.22 – 4.08 (m, 1H), 3.93 – 3.72 (m, 2H), 3.72 – 3.40 (m, 6H), 3.33 – 3.16 (m, 1H), 3.06 – 2.82 (m, 2H), 2.82 – 2.58 (m, 7H), 2.57 – 2.51 (m, 1H), 2.32 – 1.86 (m, 7H), 1.72 – 1.48 (m, 11H)。
LCMS m/z = 420.8 [M/2+1]
+。
實施例87：化合物87三氟乙酸鹽的製備
化合物87三氟乙酸鹽以化合物44e和80a為原料，參考實施例79的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 – 7.92 (m, 2H), 7.76 – 7.62 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.92 – 6.74 (m, 2H), 5.60 – 5.00 (m, 1H), 4.73 – 4.59 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.20 – 4.04 (m, 1H), 3.90 – 3.80 (m, 1H), 3.72 – 3.47 (m, 3H), 3.33 – 3.07 (m, 2H), 3.07 – 2.81 (m, 4H), 2.81 – 2.58 (m, 6H), 2.58 – 2.50 (m, 1H), 2.25 – 2.05 (m, 3H), 2.05 – 1.86 (m, 2H), 1.72 – 1.50 (m, 9H)。
LCMS m/z = 400.8 [M/2+1]
+。
實施例88：化合物88三氟乙酸鹽的製備
化合物88三氟乙酸鹽以化合物44e和81a為原料，參考實施例79的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 – 7.90 (m, 2H), 7.74 – 7.64 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.93 – 6.74 (m, 2H), 5.60 – 5.10 (m, 1H), 4.61 – 4.51 (m, 2H), 4.18 – 4.05 (m, 1H), 3.92 – 3.80 (m, 1H), 3.73 – 3.52 (m, 6H), 3.35 – 3.07 (m, 3H), 3.07 – 2.95 (m, 1H), 2.95 – 2.82 (m, 1H), 2.82 – 2.58 (m, 6H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.24 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.80 (m, 6H), 1.80 – 1.47 (m, 11H), 1.40 – 1.29 (m, 2H), 1.27 – 1.08 (m, 2H)。
LCMS m/z = 434.9 [M/2+1]
+。
實施例89：化合物89三氟乙酸鹽的製備
化合物89三氟乙酸鹽以化合物44e和82a為原料，參考實施例79的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.16 – 8.07 (m, 2H), 8.01 – 7.90 (m, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 1H), 7.73 – 7.64 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.60 – 5.10 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17 – 4.02 (m, 1H), 3.92 – 3.78 (m, 1H), 3.75 – 3.47 (m, 7H), 3.28 – 3.02 (m, 2H), 3.01 – 2.82 (m, 2H), 2.82 – 2.57 (m, 8H), 2.55 – 2.50 (m, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 2H), 2.23 – 1.85 (m, 3H), 1.78 – 1.50 (m, 9H)。
LCMS m/z = 413.8 [M/2+1]
+。
實施例90：化合物90三氟乙酸鹽的製備
化合物90三氟乙酸鹽以化合物70b和48h為原料，參照實施例58的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%TFA)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 – 7.89 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 – 6.75 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.37 – 4.25 (m, 1H), 4.18 – 4.02 (m, 3H), 3.95 – 3.80 (m, 2H), 3.64 – 3.44 (m, 3H), 3.34 – 3.15 (m, 3H), 3.04 – 2.85 (m, 2H), 2.82 – 2.50 (m, 10H), 2.37 – 2.20 (m, 2H), 2.20 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.77 (m, 4H), 1.72 – 1.52 (m, 1H), 1.50 – 1.32 (m, 2H)。
LCMS m/z = 423.3 [M/2+1]
+。
實施例91：化合物91三氟乙酸鹽的製備
化合物91三氟乙酸鹽以化合物70b和49e為原料，參照實施例58的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%TFA)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 – 6.75 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.38 – 4.23 (m, 1H), 4.20 – 4.01 (m, 3H), 3.97 – 3.78 (m, 2H), 3.65 – 3.43 (m, 3H), 3.34 – 3.15 (m, 3H), 3.05 – 2.86 (m, 2H), 2.83 – 2.50 (m, 7H), 2.38 – 2.21 (m, 2H), 2.21 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.76 (m, 4H), 1.70 – 1.52 (m, 1H), 1.48 – 1.32 (m, 2H)。
LCMS m/z = 424.8 [M/2 +1]
+。
實施例92：化合物92三氟乙酸鹽的製備
化合物92三氟乙酸鹽以化合物70b和47d為原料，參照實施例58的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 – 7.89 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 – 6.75 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.36 – 4.25 (m, 1H), 4.20 – 4.04 (m, 3H), 3.93 – 3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 – 3.44 (m, 3H), 3.32 – 3.15 (m, 3H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.83 – 2.50 (m, 7H), 2.37 – 2.21 (m, 2H), 2.21 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.76 (m, 4H), 1.70 – 1.53 (m, 1H), 1.48 – 1.32 (m, 2H)。
LCMS m/z = 845.3 [M+1]
+。
實施例93：化合物93三氟乙酸鹽的製備
化合物93三氟乙酸鹽以化合物83e和70b為原料，參照實施例58的合成方法，經酸性製備 [水 (含0.1%TFA)/乙腈] 凍乾得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.84 – 10.74 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 – 7.86 (m, 2H), 7.74 – 7.62 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.65 – 5.05 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 – 4.25 (m, 1H), 4.20 – 4.05 (m, 3H), 3.95 – 3.75 (m, 2H), 3.68 – 3.42 (m, 3H), 3.35 – 3.15 (m, 3H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.84 – 2.50 (m, 7H), 2.38 – 2.21 (m, 2H), 2.21 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.90 (m, 2H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.70 – 1.52 (m, 7H), 1.48 – 1.34 (m, 2H)。
LCMS m/z = 437.2 [M/2+1]
+。
實施例94：化合物94三氟乙酸鹽的製備
第一步：94b的製備
將上述粗品46e (0.15 g) 溶於1,2-二氯乙烷 (10 mL)，加入94a (0.16 g, 0.69 mmol) (合成方法見CN114591312)，加入1 mL乙酸，室溫攪拌0.5 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.30 g，1.42 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中緩慢加入30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取 (50 mL×2)，有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 10:1)，得到94b (0.22 g，收率：60%)。
LCMS m/z = 533.3 [M+1]
+。
第二步：94c的製備
將94b (220 mg，0.41 mmol) 溶於二氯甲烷 (4 mL)，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至9，用二氯甲烷萃取 (50 mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品94c (140 mg)。
第三步：化合物94三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品94c (61 mg)、DIPEA (180 mg, 1.39 mmol) 和3 mL DMSO，加入42A (60 mg, 0.14 mmol)，100℃反應7 h。將反應體系冷卻至室溫，粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%TFA)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提50% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物94三氟乙酸鹽 (25 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.75 – 5.10 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48 – 4.34 (m, 2H), 4.07 – 3.95 (m, 1H), 3.93 – 3.82 (m, 1H), 3.80 – 3.69 (m, 1H), 3.68 – 3.58 (m, 1H), 3.58 – 3.45 (m, 2H), 3.45 – 3.31 (m, 3H), 3.30 – 3.23 (m, 1H), 3.23 – 3.11 (m, 1H), 3.09 – 2.97 (m, 1H), 2.90 – 2.77 (m, 4H), 2.77 – 2.57 (m, 3H), 2.32 – 1.60 (m, 14H)。
LCMS m/z = 832.7 [M+1]
+。
實施例95：化合物95的製備
第一步：95b的製備
氮氣氛圍下向反應瓶中分別加入95a (0.50 g, 1.86 mmol) (合成方法見WO2022235715)、95A (0.76 g, 2.24 mmol) (合成方法參考WO2022221673)、RuPhos Pd G3 (0.31 g, 0.37 mmol) 和2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯 (0.17 g, 0.36 mmol)，加入15 mL甲苯與1 mol/L雙三甲基矽基氨基鋰的四氫呋喃溶液 (11.16 mL, 11.16 mmol)，80℃反應1 h。將反應液冷卻至0℃，滴加20 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10:1)，得到95b (0.45 g，收率：46%)。
LCMS m/z = 527.7 [M+1]
+。
第二步：95c三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中加入95b (0.30 g, 0.57 mmol)、1.5 mL三氟乙酸和2 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品95c的三氟乙酸鹽 (0.30 g)。
第三步：化合物95的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品95c的三氟乙酸鹽 (0.30 g)、碳酸氫鈉 (0.48 g, 5.71 mmol) 和二甲基亞碸 (5 mL)，室溫攪拌0.5 h後，加入42A (0.30 g, 0.69 mmol)與TEA (0.48 g, 4.74 mmol)，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相，製備柱型號是Phenomenex C18，5 μm，內徑×長度 = 30 mm×150 mm)。製備方法：粗品的乙腈水溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：碳酸氫銨的水溶液 (10 mmol/L)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由35%梯度沖提65% (沖提時間10 min)，凍乾得到化合物95 (89 mg，收率：16%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.08 – 6.98 (m, 3H), 6.93 – 6.84 (m, 2H), 5.60 – 5.10 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.23 – 4.15 (m, 1H), 4.15 – 4.05 (m, 2H), 3.78 – 3.67 (m, 1H), 3.60 – 3.47 (m, 1H), 3.30 – 3.17 (m, 2H), 3.16 – 3.05 (m, 4H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 2.72 – 2.57 (m, 4H), 2.50 – 2.35 (m, 5H), 2.25 – 2.06 (m, 3H), 2.05 – 1.92 (m, 3H), 1.88 – 1.77 (m, 2H), 1.62 – 1.52 (m, 6H), 1.45 – 1.30 (m, 2H)。
LCMS m/z = 826.2 [M+1]
+。
實施例96：化合物96的製備
第一步：96B-1的製備
將96A-1 (14.8 g，59.90 mmol) 溶於100 mL 甲苯中，加入丙烯腈 (4.77 g, 89.9 mmol)，室溫下滴加40%苄基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液 (1.18 mL)，室溫反應16 h。向反應體系中加入200 mL乙酸乙酯和200 mL水，水相用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1-2:1)，得96B-1 (14.2 g，收率：79%)。
LCMS m/z = 300.2 [M +1]
+。
第二步：96C-1的製備
將96B-1 (14.2 g，47.46 mmol) 溶於100 mL 甲苯中，加入乙醛肟 (8.38 g, 141.87 mmol) 和氯化銦 (5.23 g，23.65 mmol)，130℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1:0-10:1)，得96C-1 (14 g，收率：93%)。
LCMS m/z = 318.1 [M+1]
+。
第三步：96a的製備
將96C-1 (14 g，44.15 mmol) 溶於120 mL乙腈中，室溫下加入40%苄基三甲基氫氧化銨甲醇溶液 (34.72 mL)，60℃反應1 h。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1:0-10:1)，得96a (4 g，收率：32%)。
LCMS m/z = 286.2 [M +1]
+。
化合物96以化合物96a和96A (合成方法參考WO2022221673) 為起始原料，參考實施例95的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.14 – 7.00 (m, 2H), 6.77 – 6.66 (m, 2H), 5.60 – 5.10 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.25 – 4.05 (m, 3H), 3.94 – 3.82 (m, 1H), 3.60 – 3.47 (m, 1H), 3.30 – 3.18 (m, 2H), 3.18 – 3.09 (m, 4H), 2.84 – 2.76 (m, 1H), 2.72 – 2.64 (m, 4H), 2.44 – 2.30 (m, 5H), 2.24 – 2.10 (m, 3H), 2.05 – 1.90 (m, 3H), 1.87 – 1.75 (m, 2H), 1.63 – 1.52 (m, 6H), 1.45 – 1.30 (m, 2H).
LCMS m/z = 844.2 [M+1]
+。
實施例97：化合物97三氟乙酸鹽的製備
第一步：97b的製備
氮氣氛圍下向反應瓶中分別加入97a (15 g, 84.16 mmol) (合成方法見WO2022109580)、TEA (25.55 g, 252.5 mmol) 和200 mL二氯甲烷，0℃下緩慢滴加三氟甲磺酸酐 (35.62 g, 126.25 mmol)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 20:1)，得到97b (8.60 g，收率：33%)。
第二步：97c的製備
氮氣氛圍下向反應瓶中分別加入97A (3.00 g, 12.64 mmol) 與20 mL DMF，0℃下加入60%氫化鈉 (1.00 g)，室溫攪拌1 h後，0℃下加入97b (4.71 g, 15.18 mmol)，室溫反應2 h。向反應體系中加入50 mL冰水，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得到粗品97c (5.00 g)。
第三步：97c手性異構體1和手性異構體2的製備
將上述粗品97c進行手性拆分，製備條件如下：
1. 儀器：Waters 150 ap；色譜柱：ChiralPak IC 19×250 5 μm。
2. 製備色譜條件：a. 流動相由A和B體系組成：流動相A：CO
2；流動相B：異丙醇；b. 等梯度沖提，流動相B含量為10%；c. 流量為40 mL/min。
出峰時間：手性異構體1：5.0 min，手性異構體2：5.95 min。
化合物97c的手性異構體1和手性異構體2分別為結構97c-1或97c-2的其中一個異構體。
第四步：97d的製備
向高壓反應釜中分別加入97c手性異構體1 (1.70 g, 4.28 mmol)、10%氫氧化鈀碳 (1.70 g)、10%鈀碳 (1.70 g) 與10 mL甲醇，置換氫氣三次並保持壓力為2 MPa，70℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-1:1)，得到97d (1.20 g，收率：91%)。
化合物97d為結構97d-1或97d-2的其中一個異構體。
第五步：97e的製備
向反應瓶中分別加入97d (1.20 g, 3.90 mmol)、Dess-Martin氧化劑 (6.00 g, 14.15 mmol) 與20 mL二氯甲烷，室溫反應0.5 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-2:1)，得到97e (1.10 g，收率92%)。
化合物97e為結構97e-1或97e-2的其中一個異構體。
第六步：97f的製備
在反應瓶中分別加入97e (1.10 g, 3.60 mmol) 與10 mL甲醇，0℃下加入硼氫化鈉 (0.14 g, 3.70 mmol)，0℃反應0.5 h。向反應體系中滴加20 mL飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-1:1)，得97f (0.92 g，收率：83%)。
化合物97f為結構97f-1或97f-2的其中一個異構體。
第七步：97g的製備
氮氣氛圍下向反應瓶中分別加入97f (0.50 g, 1.63 mmol)、TEA (0.82 g, 8.10 mmol) 和10 mL二氯甲烷，0℃下緩慢滴加三氟甲磺酸酐 (0.69 g, 2.45 mmol)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，得粗品97g (0.62 g)。
化合物97g為結構97g-1或97g-2的其中一個異構體。
第八步：97h的製備
向反應瓶中分別加入上述粗品97g (0.31 g)、TEA (0.32 g, 3.16 mmol)、上述粗品44f (0.25 g) 和10 mL乙腈，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 98:2)，得到97h (0.14 g，從化合物97f算兩步收率：28%)。
LCMS m/z = 607.9 [M+1]+
化合物97h為結構97h-1或97h-2的其中一個異構體。
第九步：97i三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入化合物97h (0.14 g, 0.23 mmol)、三氟乙酸 (1.53 g, 13.42 mmol) 與2 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，得粗品97i的三氟乙酸鹽 (0.15 g)。
化合物97i為結構97i-1或97i-2的其中一個異構體。
第十步：化合物97三氟乙酸鹽的製備
氮氣氛圍下向反應瓶中分別加入上述粗品97i的三氟乙酸鹽 (0.15 g)、碳酸氫鈉 (0.097 g, 1.15 mmol) 和二甲基亞碸 (5 mL)，室溫攪拌0.5 h後，加入42A (0.10 g, 0.23 mmol)與TEA (0.12 g, 1.19 mmol)，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相，製備柱型號是Phenomenex C18)。製備方法：粗品的乙腈水溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：含0.1%三氟乙酸的水溶液/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由20%梯度沖提40% (沖提時間16 min)，凍乾得到化合物97三氟乙酸鹽 (54 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.17 – 8.11 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.60 – 4.53 (m, 2H), 4.53 – 4.44 (m, 1H), 4.34 – 4.06 (m, 2H), 4.06 – 3.79 (m, 5H), 3.76 – 3.50 (m, 3H), 3.32 – 3.20 (m, 1H), 3.16 – 2.98 (m, 2H), 2.93 – 2.45 (m, 12H), 2.33 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 1.95 (m, 3H), 1.94 – 1.73 (m, 2H), 1.73 – 1.65 (m, 6H)。
LCMS m/z = 906.2 [M+1]
+。
化合物97為化合物97-1或97-2的其中一個異構體。
實施例98：化合物98三氟乙酸鹽的製備
化合物98三氟乙酸鹽以化合物44f和94a為起始原料，參照實施例94的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.97 – 7.91 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.75 – 5.10 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48 – 4.29 (m, 2H), 4.08 – 3.95 (m, 1H), 3.93 – 3.82 (m, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 1H), 3.71 – 3.61 (m, 1H), 3.61 – 3.47 (m, 2H), 3.47 – 3.31 (m, 3H), 3.31 – 3.23 (m, 1H), 3.23 – 3.11 (m, 1H), 3.10 – 2.97 (m, 1H), 2.90 – 2.77 (m, 4H), 2.77 – 2.57 (m, 3H), 2.32 – 1.60 (m, 14H)。
LCMS m/z = 832.3 [M+1]
+。
實施例99：化合物99三氟乙酸鹽的製備
化合物99三氟乙酸鹽以化合物97g和46e為起始原料，參照實施例97的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.14 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.61 – 4.52 (m, 2H), 4.52 – 4.44 (m, 1H), 4.34 – 4.06 (m, 2H), 4.06 – 3.79 (m, 5H), 3.76 – 3.50 (m, 3H), 3.32 – 3.20 (m, 1H), 3.16 – 2.98 (m, 2H), 2.93 – 2.45 (m, 12H), 2.33 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 1.95 (m, 3H), 1.94 – 1.73 (m, 2H), 1.73 – 1.65 (m, 6H)。
LCMS m/z = 906.3 [M+1]
+。
化合物99為化合物99-1或99-2的其中一個異構體。
實施例100：化合物100三氟乙酸鹽的製備
化合物100三氟乙酸鹽以97c的手性異構體2為起始原料，參照實施例97的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.18 – 8.08 (m, 1H), 8.06 – 8.00 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.75 – 5.10 (m, 1H), 4.60 – 4.53 (m, 2H), 4.53 – 4.44 (m, 1H), 4.34 – 4.06 (m, 2H), 4.06 – 3.79 (m, 5H), 3.76 – 3.50 (m, 3H), 3.32 – 3.20 (m, 1H), 3.16 – 2.98 (m, 2H), 2.93 – 2.45 (m, 12H), 2.33 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 1.95 (m, 3H), 1.94 – 1.73 (m, 2H), 1.73 – 1.63 (m, 6H)。
LCMS m/z = 453.8 [M/2+1]
+。
化合物100為化合物97-1或97-2的其中一個異構體。
實施例101：化合物101三氟乙酸鹽的製備
化合物101三氟乙酸鹽以化合物100d和46e為起始原料，參照實施例99的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.13 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.60 – 4.53 (m, 2H), 4.53 – 4.44 (m, 1H), 4.34 – 4.06 (m, 2H), 4.06 – 3.79 (m, 5H), 3.76 – 3.50 (m, 3H), 3.32 – 3.20 (m, 1H), 3.16 – 2.98 (m, 2H), 2.93 – 2.45 (m, 12H), 2.33 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 1.95 (m, 3H), 1.94 – 1.73 (m, 2H), 1.73 – 1.65 (m, 6H).
LCMS m/z = 454.1 [M/2+1]
+
化合物101為化合物99-1或99-2的其中一個異構體。
實施例102：化合物102三氟乙酸鹽的製備
第一步：102a的製備
氮氣氛圍下向反應瓶中分別加入102A (2.54 g, 11.58 mmol) 與20 mL DMF，0℃加入60%氫化鈉 (1.00 g)，室溫攪拌1 h後，0℃加入97b (3.00 g, 9.67 mmol)，室溫反應2 h。向反應體系中滴加50 mL冰水，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得到102a (2.20 g，收率：60%)。
第二步：102b的製備
向高壓反應釜中分別加入102a (2.20 g, 5.80 mmol)、10%氫氧化鈀碳 (2.20 g)、10%鈀碳 (2.20 g) 與10 mL甲醇，置換氫氣三次並保持壓力為2 MPa，70℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-1:1)，得到102b (1.40 g，收率：83%)。
第三步：102c的製備
在反應瓶中分別加入102b (1.40 g, 4.84 mmol)、Dess-Martin氧化劑 (3.70 g, 8.72 mmol) 與20 mL二氯甲烷，室溫反應0.5 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-2:1)，得到102c (1.30 g，收率：93%)。
第四步：102d的製備
在反應瓶中分別加入102c (1.30 g, 4.52 mmol) 與10 mL甲醇，0℃加入硼氫化鈉 (0.17 g, 4.49 mmol)，0℃反應0.5 h。向反應體系中滴加20 mL飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-1:1)，得102d (0.92 g，收率：71%)。
第五步：102e的製備
氮氣氛圍下向反應瓶中分別加入102d (0.40 g, 1.38 mmol)、TEA (0.42 g，4.15 mmol) 和10 mL二氯甲烷，0℃緩慢滴加三氟甲磺酸酐 (0.58 g, 2.06 mmol)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，得粗品102e (0.60 g)。
第六步：102f的製備
在反應瓶中分別加入上述粗品102e (0.30 g)、TEA (0.35 g, 3.46 mmol)、上述粗品44f (0.24 g) 和10 mL乙腈，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 98:2)，得到102f (0.10 g, 從化合物102d算兩步收率：25%)。
LCMS m/z = 589.3 [M+1]
+。
第七步：102g三氟乙酸鹽的製備
向反應瓶中分別加入102f (0.10 g, 0.17 mmol)、三氟乙酸 (1.53 g, 13.42 mmol)與2 mL二氯甲烷，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，得粗品102g的三氟乙酸鹽 (0.10 g)。
第八步：化合物102三氟乙酸鹽的製備
氮氣氛圍下向反應瓶中分別加入上述粗品102g的三氟乙酸鹽 (0.10 g)、碳酸氫鈉 (0.071 g, 0.85 mmol) 和二甲基亞碸 (5 mL)，室溫攪拌0.5 h後，加入42A(0.074 g, 0.17 mmol)與TEA (0.086 g, 0.85 mmol)，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相，製備柱型號是Phenomenex C18)。製備方法：粗品的乙腈水溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：含0.1%三氟乙酸的水溶液/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由16%梯度沖提46% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物102三氟乙酸鹽 (90 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.13 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.66 – 4.34 (m, 5H), 4.24 – 4.07 (m, 2H), 4.05 – 3.82 (m, 2H), 3.77 – 3.50 (m, 3H), 3.47 – 3.31 (m, 2H), 3.30 – 3.19 (m, 1H), 3.13 – 3.00 (m, 2H), 2.92 – 2.42 (m, 12H), 2.32 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 2.00 (m, 3H), 1.88 – 1.55 (m, 8H)。
LCMS m/z = 444.8 [M/2+1]
+。
實施例103：化合物103三氟乙酸鹽的製備
化合物103三氟乙酸鹽以化合物102e和46e為起始原料，參照實施例102的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.11 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.67 – 4.30 (m, 5H), 4.22 – 4.04 (m, 2H), 4.04 – 3.82 (m, 2H), 3.77 – 3.53 (m, 3H), 3.52 – 3.31 (m, 2H), 3.30 – 3.21 (m, 1H), 3.14 – 3.00 (m, 2H), 2.94 – 2.40 (m, 12H), 2.32 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 2.00 (m, 3H), 1.88 – 1.55 (m, 8H)。
LCMS m/z = 444.8 [M/2+1]
+。
實施例104：化合物104三氟乙酸鹽的製備
化合物104三氟乙酸鹽以化合物97b和104A為原料，參照實施例102的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.13 (d, 1H), 8.07 – 8.03 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.70 – 5.15 (m, 1H), 4.98 – 4.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.52 – 4.33 (m, 2H), 4.24 – 4.07 (m, 2H), 4.07 – 3.95 (m, 1H), 3.95 – 3.73 (m, 2H), 3.72 – 3.52 (m, 3H), 3.52 – 3.39 (m, 1H), 3.33 – 3.24 (m, 1H), 3.16 – 3.02 (m, 2H), 2.92 – 2.62 (m, 10H), 2.62 – 2.45 (m, 2H), 2.33 – 2.17 (m, 1H), 2.17 – 2.04 (m, 2H), 2.02 – 1.75 (m, 3H), 1.75 – 1.67 (m, 6H)。
LCMS m/z = 888.3 [M+1]
+。
實施例105：化合物105三氟乙酸鹽的製備
化合物105三氟乙酸鹽以化合物104e和46e為起始原料，參照實施例104的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.13 (d, 1H), 8.07 – 8.03 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.70 – 5.15 (m, 1H), 4.98 – 4.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.52 – 4.33 (m, 2H), 4.24 – 4.07 (m, 2H), 4.07 – 3.95 (m, 1H), 3.95 – 3.73 (m, 2H), 3.72 – 3.52 (m, 3H), 3.52 – 3.39 (m, 1H), 3.33 – 3.24 (m, 1H), 3.16 – 3.02 (m, 2H), 2.92 – 2.62 (m, 10H), 2.62 – 2.45 (m, 2H), 2.33 – 2.17 (m, 1H), 2.17 – 2.04 (m, 2H), 2.02 – 1.75 (m, 3H), 1.75 – 1.67 (m, 6H)。
LCMS m/z = 888.3 [M+1]
+。
實施例106：化合物106三氟乙酸鹽的製備
化合物106三氟乙酸鹽以化合物97b和106A為原料，參照實施例102的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.11 – 8.02 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.70 – 5.15 (m, 1H), 4.98 – 4.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.52 – 4.33 (m, 2H), 4.24 – 4.07 (m, 2H), 4.07 – 3.95 (m, 1H), 3.95 – 3.73 (m, 2H), 3.72 – 3.52 (m, 3H), 3.52 – 3.39 (m, 1H), 3.33 – 3.24 (m, 1H), 3.16 – 3.02 (m, 2H), 2.92 – 2.62 (m, 10H), 2.62 – 2.45 (m, 2H), 2.33 – 2.17 (m, 1H), 2.17 – 2.04 (m, 2H), 2.02 – 1.75 (m, 3H), 1.75 – 1.67 (m, 6H)。
LCMS m/z = 445.0 [M/2+1]
+。
實施例107：化合物107三氟乙酸鹽的製備
化合物107三氟乙酸鹽以化合物106e和46e為起始原料，參照實施例103的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.12 – 8.02 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.70 – 5.20 (m, 1H), 4.98 – 4.74 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.52 – 4.33 (m, 2H), 4.24 – 4.07 (m, 2H), 4.07 – 3.94 (m, 1H), 3.94 – 3.73 (m, 2H), 3.72 – 3.53 (m, 3H), 3.52 – 3.38 (m, 1H), 3.33 – 3.24 (m, 1H), 3.18 – 3.00 (m, 2H), 2.95 – 2.61 (m, 10H), 2.61 – 2.45 (m, 2H), 2.34 – 2.17 (m, 1H), 2.17 – 2.03 (m, 2H), 2.02 – 1.74 (m, 3H), 1.74 – 1.66 (m, 6H)。
LCMS m/z = 445.1 [M/2+1]
+。
實施例108：化合物108三氟乙酸鹽的製備
化合物108三氟乙酸鹽以化合物97b和108A為原料，參照實施例102的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.12 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.67 – 4.32 (m, 5H), 4.21 – 4.05 (m, 2H), 4.05 – 3.82 (m, 2H), 3.78 – 3.53 (m, 3H), 3.52 – 3.31 (m, 2H), 3.30 – 3.21 (m, 1H), 3.14 – 3.00 (m, 2H), 2.94 – 2.40 (m, 12H), 2.32 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 2.00 (m, 3H), 1.88 – 1.55 (m, 8H)。
LCMS m/z = 444.7 [M/2+1]
+。
實施例109：化合物109三氟乙酸鹽的製備
化合物109三氟乙酸鹽以化合物108e和46e為起始原料，參照實施例103的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.09 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.70 – 5.10 (m, 1H), 4.67 – 4.27 (m, 5H), 4.22 – 4.04 (m, 2H), 4.04 – 3.82 (m, 2H), 3.77 – 3.32 (m, 5H), 3.30 – 3.21 (m, 1H), 3.14 – 3.00 (m, 2H), 2.92 – 2.40 (m, 12H), 2.32 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 2.00 (m, 3H), 1.88 – 1.55 (m, 8H)。
LCMS m/z = 444.8 [M/2+1]
+。
實施例110：化合物110三氟乙酸鹽的製備
第一步：110a手性異構體1和手性異構體2的製備
將110a (合成方法見WO2021023105) 進行手性拆分，製備條件如下：
1. 儀器：Waters 150 Prep-SFC E；色譜柱：Chiralcel AD column。
2. 樣品用乙腈溶解，用0.45 μm濾頭過濾，製成樣品液。
3. 製備色譜條件：a. 流動相由A和B體系組成：流動相A：CO
2；流動相B：甲醇；b. 等梯度沖提，流動相B含量為10%；c. 流量為120 mL/min。
手性分析條件如下：
1. 儀器：SHIMADZU LC-30AD；色譜柱：Chiralcel AD column。
2. 分析色譜條件：a. 流動相由A和B體系組成：流動相A：CO
2；流動相B：甲醇 (含0.05%二乙胺)；b. 等梯度沖提，流動相B含量為5-40%；c. 流量為3 mL/min。
出峰時間：手性異構體1：0.60 min，手性異構體2：0.78 min。
化合物110a的手性異構體1和手性異構體2分別為結構110a-1或110a-2的其中一個異構體。
第二步：110b的製備
將110a的手性異構體1 (0.25 g，0.99 mmol) 和TEA (0.50 g，4.94 mmol) 溶於10 mL二氯甲烷中，-10℃緩慢滴加三氟甲磺酸酐 (0.42 g，1.49 mmol)，-10℃反應30 min。將反應體系減壓濃縮 (控制溫度＜30℃)，得到粗品110b (1.04 g)。
化合物110b分別為結構110b-1或110b-2的其中一個異構體。
第三步：110c的製備
將上述粗品110b (0.52 g) 溶解於8 mL乙腈中，加入TEA (0.25 g，2.47 mmol) 和上述粗品44f (0.16 g)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 30:1)，得110c (0.18 g，從化合物110a的手性異構體1算兩步收率：66%)。
LCMS m/z = 551.8 [M+1]
+。
化合物110c分別為結構110c-1或110c-2的其中一個異構體。
第四步：110d三氟乙酸鹽的製備
將110c (0.18 g，0.33 mmol) 溶於5 mL二氯甲烷中，加入2 mL三氟乙酸，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品110d的三氟乙酸鹽 (0.27 g)。
LCMS m/z = 451.7 [M+1]
+。
化合物110d分別為結構110d-1或110d-2的其中一個異構體。
第五步：化合物110三氟乙酸鹽的製備
將上述粗品110d的三氟乙酸鹽 (0.27 g) 溶於5 mL DMSO中，加入碳酸氫鈉 (0.11 g，1.31 mmol)，室溫攪拌15 min後，加入TEA (0.17 g，1.68 mmol) 和42A (0.14 g，0.32 mmol)，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相，製備柱型號是Phenomenex C18)。製備方法：粗品的乙腈水溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：含0.1%三氟乙酸的水溶液/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由22%梯度沖提42% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物110的三氟乙酸鹽 (138 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.12 – 8.07 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.70 – 5.20 (m, 1H), 5.04 – 4.89 (m, 1H), 4.72 – 4.61 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.17 – 4.05 (m, 1H), 3.94 – 3.75 (m, 2H), 3.75 – 3.60 (m, 2H), 3.46 – 3.31 (m, 2H), 3.31 – 2.98 (m, 5H), 2.96 – 2.79 (m, 5H), 2.79 – 2.59 (m, 3H), 2.32 – 2.16 (m, 1H), 2.16 – 2.01 (m, 3H), 1.88 – 1.63 (m, 8H)。
LCMS m/z = 850.2 [M+1]
+。
化合物110分別為化合物110-1或化合物110-2的其中一個異構體。
實施例111：化合物111三氟乙酸鹽的製備
化合物111三氟乙酸鹽以化合物110b和46e為起始原料，參照實施例110的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.10 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.70 – 5.20 (m, 1H), 5.04 – 4.89 (m, 1H), 4.73 – 4.62 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.18 – 4.05 (m, 1H), 3.94 – 3.83 (m, 1H), 3.83 – 3.62 (m, 3H), 3.46 – 3.31 (m, 2H), 3.31 – 3.21 (m, 2H), 3.21 – 3.06 (m, 2H), 3.06 – 2.94 (m, 1H), 2.94 – 2.79 (m, 5H), 2.79 – 2.59 (m, 3H), 2.32 – 2.16 (m, 1H), 2.16 – 2.01 (m, 3H), 1.88 – 1.63 (m, 8H)。
LCMS m/z = 850.3 [M+1]
+。
化合物111分別為化合物111-1或化合物111-2的其中一個異構體。
實施例112：化合物112三氟乙酸鹽的製備
化合物112三氟乙酸鹽以化合物110a的手性異構體2為起始原料，參照實施例110的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.12 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.70 – 5.20 (m, 1H), 5.05 – 4.92 (m, 1H), 4.78 – 4.65 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.18 – 4.05 (m, 1H), 3.94 – 3.83 (m, 1H), 3.83 – 3.62 (m, 3H), 3.46 – 2.94 (m, 7H), 2.94 – 2.80 (m, 5H), 2.80 – 2.59 (m, 3H), 2.32 – 2.16 (m, 1H), 2.16 – 2.01 (m, 3H), 1.88 – 1.63 (m, 8H).
LCMS m/z = 425.7 [M/2+1]
+
化合物112分別為化合物110-1或化合物110-2的其中一個異構體。
實施例113：化合物113三氟乙酸鹽的製備
化合物113三氟乙酸鹽以化合物112a和46e為起始原料，參照實施例110的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.15 – 8.07 (m, 1H), 8.07 – 8.00 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 – 7.56 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.70 – 5.20 (m, 1H), 5.05 – 4.90 (m, 1H), 4.75 – 4.62 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.18 – 4.05 (m, 1H), 3.94 – 3.75 (m, 2H), 3.75 – 3.62 (m, 2H), 3.44 – 3.31 (m, 2H), 3.31 – 3.00 (m, 5H), 2.96 – 2.79 (m, 5H), 2.79 – 2.59 (m, 3H), 2.32 – 2.16 (m, 1H), 2.16 – 2.01 (m, 3H), 1.88 – 1.63 (m, 8H)。
LCMS m/z = 425.6 [M/2+1]
+。
化合物113分別為化合物111-1或化合物111-2的其中一個異構體。
實施例114：化合物114三氟乙酸鹽的製備
第一步：114a手性異構體1和手性異構體2的製備
將114a (合成方法見WO2012066488) 進行手性拆分，製備條件如下：
1. 儀器：Waters 150 ap；色譜柱：ChiralPak OZ 19×250 5 μm。
2. 製備色譜條件：a. 流動相由A和B體系組成：流動相A：CO
2；流動相B：甲醇；b. 等梯度沖提，流動相B含量為6%；c. 流量為400 mL/min。
出峰時間：手性異構體1：7.43 min，手性異構體2：8.87 min。
化合物114a的手性異構體1和手性異構體2分別為結構114a-1或114a-2的其中一個異構體。
第二步：114b的製備
將114a的手性異構體1 (0.4 g，1.71 mmol) 和TEA (0.87 g，8.60 mmol) 溶於10 mL二氯甲烷中，-20℃緩慢滴加三氟甲磺酸酐 (0.72 g，2.55 mmol)，-20℃反應30 min。將反應體系減壓濃縮 (控制溫度＜30℃)，得到粗品114b (1.2 g)。
化合物114b分別為結構114b-1或114b-2的其中一個異構體。
第三步：114c的製備
將上述粗品114b (0.6 g) 溶解於10 mL乙腈中，加入TEA (0.43 g，4.25 mmol) 和上述粗品44f (1.5 g)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 20:1)，得114c (0.29 g，從化合物114a的手性異構體1算兩步收率：64%)。
LCMS m/z = 533.3 [M+1]
+
化合物114c分別為結構114c-1或114c-2的其中一個異構體。
第四步：114d三氟乙酸鹽的製備
將114c (0.15 g，0.28 mmol) 溶於3 mL二氯甲烷中，加入1 mL三氟乙酸，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品114d的三氟乙酸鹽 (0.27 g)。
化合物114d分別為結構114d-1或114d-2的其中一個異構體。
第五步：化合物114三氟乙酸鹽的製備
將上述粗品114d的三氟乙酸鹽 (0.27 g) 溶於5 mL DMSO中，加入DIPEA (0.27 g，3.21 mmol)，室溫攪拌15 min後，加入42A (0.09 g，0.21 mmol)，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相，製備柱型號是Phenomenex C18)。製備方法：粗品的乙腈水溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：含0.1%三氟乙酸的水溶液/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由20%梯度沖提40% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物114的三氟乙酸鹽 (110 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.06 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.80 – 5.20 (m, 1H), 5.10 – 4.83 (m, 2H), 4.68 – 4.52 (m, 3H), 4.17 – 4.05 (m, 1H), 3.94 – 3.85 (m, 1H), 3.84 – 3.65 (m, 2H), 3.53 – 3.35 (m, 2H), 3.33 – 3.08 (m, 5H), 3.08 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.80 (m, 4H), 2.80 – 2.63 (m, 3H), 2.63 – 2.43 (m, 1H), 2.33 – 2.18 (m, 1H), 2.18 – 2.01 (m, 2H), 1.94 – 1.63 (m, 9H)。
LCMS m/z = 417.0 [M/2+1]
+。
化合物114分別為化合物114-1或化合物114-2的其中一個異構體。
實施例115：化合物115三氟乙酸鹽的製備
化合物115以化合物114b和46e為起始原料，參照實施例114的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.05 – 8.01 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.80 – 5.20 (m, 1H), 5.10 – 4.83 (m, 2H), 4.68 – 4.52 (m, 3H), 4.17 – 4.05 (m, 1H), 3.94 – 3.85 (m, 1H), 3.84 – 3.65 (m, 2H), 3.55 – 3.35 (m, 2H), 3.33 – 3.10 (m, 5H), 3.10 – 2.94 (m, 1H), 2.94 – 2.80 (m, 4H), 2.80 – 2.65 (m, 3H), 2.65 – 2.43 (m, 1H), 2.33 – 2.18 (m, 1H), 2.18 – 2.01 (m, 2H), 1.94 – 1.63 (m, 9H)。
LCMS m/z = 416.9 [M/2+1]
+。
化合物115分別為化合物115-1或化合物115-2的其中一個異構體。
實施例116：化合物116三氟乙酸鹽的製備
化合物116三氟乙酸鹽以化合物114a手性異構體2為起始原料，參照實施例114的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.08 – 7.94 (m, 2H), 7.82 – 7.72 (m, 1H), 7.70 – 7.60 (m, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 – 6.66 (m, 1H), 5.70 – 5.20 (m, 1H), 5.10 – 4.82 (m, 2H), 4.65 – 4.47 (m, 3H), 4.16 – 4.02 (m, 1H), 3.94 – 3.83 (m, 1H), 3.83 – 3.65 (m, 2H), 3.52 – 3.33 (m, 2H), 3.30 – 3.07 (m, 5H), 3.07 – 2.92 (m, 1H), 2.92 – 2.78 (m, 4H), 2.78 – 2.64 (m, 3H), 2.64 – 2.42 (m, 1H), 2.32 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 2.00 (m, 2H), 1.90 – 1.62 (m, 9H)。
LCMS m/z = 416.7 [M/2+1]
+。
化合物116分別為化合物114-1或化合物114-2的其中一個異構體。
實施例117：化合物117三氟乙酸鹽的製備
化合物117以化合物116a和46e為起始原料，參照實施例114的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.10 – 7.97 (m, 2H), 7.82 – 7.73 (m, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.70 – 5.15 (m, 1H), 5.10 – 4.83 (m, 2H), 4.68 – 4.50 (m, 3H), 4.17 – 4.03 (m, 1H), 3.92 – 3.83 (m, 1H), 3.83 – 3.64 (m, 2H), 3.52 – 3.32 (m, 2H), 3.32 – 3.07 (m, 5H), 3.07 – 2.91 (m, 1H), 2.91 – 2.79 (m, 4H), 2.79 – 2.64 (m, 3H), 2.64 – 2.40 (m, 1H), 2.32 – 2.16 (m, 1H), 2.16 – 2.00 (m, 2H), 1.92 – 1.63 (m, 9H)。
LCMS m/z = 416.9 [M/2+1]
+。
化合物117分別為化合物115-1或化合物115-2的其中一個異構體。
生物測試例
1、SU-DHL-6細胞增殖實驗
購自ATCC的淋巴瘤SU-DHL-6細胞置於RPMI-1640完全培養基（含15%胎牛血清，100 U/mL青黴素和100 µg/mL鏈黴素）中，在37 °C、5% CO
2條件下培養。收集處於對數生長期的細胞，用培養基將細胞懸液調整到適當密度，以3000個/孔加入96孔培養板中，再加入不同濃度的受試化合物，在37 °C、5% CO
2條件下繼續培養。5天後，用移液器混勻細胞，移取1/10的細胞至新的96孔培養板中，加入含藥培養基，繼續培養5天。培養結束後，按照CellTiter-Glo試劑盒（Promega，G7573）操作說明，每孔加入75 µL平衡到室溫的CTG 溶液，用微孔板震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用BMG多功能酶標儀（PHERAstar FSX）測定螢光信號值。按式（1）計算細胞增殖抑制率，其中RLU
compound為藥物處理組的讀數，RLU
control為溶劑對照組的平均值，RLU
blank為無細胞孔平均值。應用GraphPad Prism軟體分析資料並計算IC
50值。
抑制率% = [1– (RLU
compound– RLU
blank) / (RLU
control– RLU
blank)] × 100% （式1）
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，對SU-DHL-6細胞增殖具有良好的抑制作用。
2、Farage細胞Bcl-6蛋白降解實驗
購自ATCC的Farage細胞置於RPMI-1640完全培養基（含10%胎牛血清，100 U/mL青黴素和100 µg/mL鏈黴素）中，在37 °C、5% CO
2條件下培養。收集處於對數生長期的細胞，用培養基將細胞懸液調整到適當密度，以1 mL/孔的體積加入6孔細胞培養板中。配製待測化合物至終濃度的2倍，給藥孔加入1 mL不同濃度的化合物，對照孔加入含0.2% DMSO的培養基，於37 ℃條件下培養24小時。收集細胞于1.5 mL 離心管中，加入25 μL RIPA裂解液（含1X蛋白酶抑制劑混合物），於冰上裂解15分鐘後，在12000 轉/分鐘、4 ℃條件下離心10分鐘，收集上清，用BCA法測定蛋白含量。將待測蛋白樣品稀釋至0.8 mg/mL，用全自動蛋白質表達定量分析儀（ProteinSimple）檢測Bcl6，內參蛋白為β-actin（抗體均來源於CST）。使用全自動蛋白質表達定量分析儀的軟體（Compass for SW）進行原始資料處理，計算峰面積以及相對於對照組的Bcl6表達率。使用Graphpad 8.3.0軟體中的四參數非線性擬合模型計算DC
50值。
本發明化合物對Farage細胞中Bcl-6降解的DC
50結果見表1。
表1 Farage細胞中降解Bcl6的DC
50
| 化合物 | Bcl6 DC 50(nM) | 化合物 | Bcl6 DC 50(nM) |
| 化合物1 | ＜10 | 化合物63的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物2 | ＜10 | 化合物64的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物4 | ＜10 | 化合物65的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物5的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物66的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物6 | ＜10 | 化合物67的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物7的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物68的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物8 | ＜10 | 化合物69的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物9 | ＜10 | 化合物70的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物10 | ＜10 | 化合物71的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物11的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物72的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物12 | ＜10 | 化合物73的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物13的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物74的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物14的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物75的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物17的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物76的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物20的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物77的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物21的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物78的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物22 | ＜10 | 化合物79的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物24的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物80的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物24的手性異構體1 | ＜10 | 化合物81的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物24的手性異構體2 | ＜10 | 化合物82的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物31的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物83的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物32的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物84的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物33的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物85的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物35 | ＜10 | 化合物86的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物36的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物87的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物37的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物88的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物38的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物89的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物39 | ＜10 | 化合物90的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物40的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物91的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物41的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物92的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物42的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物93的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物43的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物94的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物44的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物95 | ＜10 |
| 化合物45的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物96 | ＜10 |
| 化合物46的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物98的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物47 | ＜10 | 化合物99的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物49 | ＜10 | 化合物101的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物50 | ＜10 | 化合物102的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物51 | ＜10 | 化合物103的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物52的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物104的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物53的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物105的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物54的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物106的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物55的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物107的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物56的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物108的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物57的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物109的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物57手性異構體1的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物112的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物57手性異構體2 | ＜10 | 化合物113的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物58的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物114的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物59的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物115的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物60的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物116的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物61的三氟乙酸鹽 | ＜10 | 化合物117的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
| 化合物62的三氟乙酸鹽 | ＜10 |
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，對Farage細胞中Bcl-6蛋白具有良好的降解作用。
3
、小鼠藥代動力學測試
1.1試驗動物：雄性ICR小鼠，25~30 g，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
1.2試驗設計：試驗當天，ICR小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14 h，給藥後4 h給食。
表2 小鼠藥代動力學測試給藥資訊
| 組別 | 數量 | 給藥資訊 | |||||
| 雄性 | 測試化合物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | |
| G1 | 3 | 本發明化合物 | 2 | 0.4 | 5 | 血漿 | 靜脈 |
| G2 | 3 | 5 | 0.5 | 10 | 血漿 | 灌胃 |
註：靜脈給藥溶媒: 10% DMA+10% Solutol+80% NS；灌胃給藥溶媒：PO: 5% DMSO+5% Solutol+30% PEG 400+60% (20%SBE-β-CD)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.03 mL，置於EDTAK2離心管中，5000 rpm，4
oC離心10 min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為: 0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 7, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80
oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表3. 本發明化合物在小鼠血漿中的藥代動力學參數
| 受試化合物 | 給藥方式 | AUC 0-t(hr*ng/mL) | F (%) |
| 化合物8 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | ＞50% |
| 化合物13的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物14的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物15 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物21的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | ＞50% |
| 化合物23 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物24的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | ＞50% |
| 化合物35 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物44的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物46的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物56的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物57的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物58的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | ＞50% |
| 化合物62的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | ＞50% |
| 化合物63的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物64的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物65的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | |
| 化合物66的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | ＞50% |
| 化合物67的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | ＞50% |
| 對照化合物1 | i.g. (5 mg/kg) | ＜100 | ＜5% |
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，在小鼠體內有良好的口服吸收。
對照化合物1結構：
合成方法見WO2021077010。
4. OCI-LY1細胞中Bcl-6蛋白降解實驗
購自DSMZ的OCI-LY1細胞置於IMDM完全培養基（含10%胎牛血清，100 U/mL青黴素，100 µg/mL鏈黴素和50 μM巰基乙醇）中，在37 °C、5% CO
2條件下培養。收集處於對數生長期的細胞，用培養基將細胞懸液調整到適當密度，以1 mL/孔的體積加入6孔細胞培養板中。配製待測化合物至終濃度的2倍，給藥孔加入1 mL不同濃度的化合物，對照孔加入含0.2% DMSO的培養基，於37 ℃條件下培養24小時。收集細胞於1.5 mL 離心管中，加入25 μL RIPA裂解液（含1X蛋白酶抑制劑混合物），於冰上裂解15分鐘後，在12000 轉/分鐘、4 ℃條件下離心10分鐘，收集上清，用BCA法測定蛋白含量。將待測蛋白樣品稀釋至0.8 mg/mL，用全自動蛋白質表達定量分析儀（ProteinSimple）檢測Bcl6，內參蛋白為β-actin（抗體均來源於CST）。使用全自動蛋白質表達定量分析儀的軟體（Compass for SW）進行原始資料處理，計算峰面積以及相對於對照組的Bcl6表達率。使用Graphpad 8.3.0軟體中的四參數非線性擬合模型計算DC
50值。
本發明化合物對OCI-LY1細胞中Bcl-6降解的DC
50結果見表4。
表4 OCI-LY1細胞中降解Bcl6的DC
50
| 化合物 | Bcl6 DC 50(nM) |
| 化合物8 | ＜100 |
| 化合物15 | ＜100 |
| 化合物16 | ＜100 |
| 化合物18 | ＜100 |
| 化合物23 | ＜100 |
| 化合物24的三氟乙酸鹽 | ＜100 |
| 化合物27的三氟乙酸鹽 | ＜100 |
| 化合物28 | ＜100 |
| 化合物57的三氟乙酸鹽 | ＜100 |
| 化合物58的三氟乙酸鹽 | ＜100 |
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，對OCI-LY1細胞中Bcl-6蛋白具有良好的降解作用，具體的如化合物8，化合物24的三氟乙酸鹽，化合物57的三氟乙酸鹽，化合物58的三氟乙酸鹽對OCI-LY1細胞中Bcl-6蛋白的DC
50小於5nM。
5.
大鼠藥代動力學測試
實驗目的：本試驗通過單劑量靜脈和灌胃給予受試物於SD大鼠，測定大鼠血漿中受試物的濃度，評價受試物在大鼠體內藥代特徵。
試驗動物：雄性SD大鼠，200~220g，6~8周齡，6隻/化合物。購于成都達碩實驗動物有限公司。
試驗方法：試驗當天，SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14 h，給藥後4 h給食。
表5 大鼠藥代動力學測試給藥資訊
| 組別 | 數量 | 給藥資訊 | ||||||
| 雄性 | 受試物 | 給藥劑量* (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | 溶媒 | |
| G1 | 3 | 本發明 化合物 | 5 | 0.5 | 10 | 血漿 | 口服 (灌胃) | 5% DMSO+ 5%Solutol+ 30%PEG-400+60% (20%SBE-β-CD) |
| G2 | 3 | 本發明化合物 | 2 | 0.4 | 5 | 血漿 | 靜脈注射 | 5% DMA+5% HS-15+90% NS |
*劑量以游離鹼計。
取樣：於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.1 mL，置於EDTAK2離心管中。5000 rpm，4
oC離心10 min，收集血漿。
IV&PO組採集血漿時間點：0, 5 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 7, 24 h。
分析檢測前，所有樣品存於-60
oC。用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表6 本發明化合物在大鼠血漿中的藥代動力學參數
| 受試化合物 | 給藥方式 | AUC 0-t(hr*ng/mL) | F (%) |
| 化合物8 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | ＞50% |
| 化合物35 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | ＞50% |
| 化合物71的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | - |
| 化合物72的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | - |
| 化合物73的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | - |
| 化合物74的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | - |
| 化合物78的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | - |
| 化合物79的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | - |
| 化合物83的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | ＞1000 | - |
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，在大鼠體內具有良好的口服吸收，具體的如化合物35的生物利用度（F）大於90%。
6.
比格犬藥代動力學測試
試驗動物：雄性比格犬，8~10 kg左右，6隻/化合物，購於北京瑪斯生物技術有限公司。
試驗方法：試驗當天，比格犬按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水14~18 h，給藥後4 h給食。
表7. 比格犬藥代動力學測試給藥資訊
| 組別 | 數量 | 給藥資訊 | |||||
| 雄性 | 測試化合物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | |
| G1 | 3 | 本發明化合物 | 0.5 | 0.5 | 1 | 血漿 | 靜脈 |
| G2 | 3 | 本發明化合物 | 2 | 0.4 | 5 | 血漿 | 口服(灌胃) |
註：靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；
口服 (灌胃) 給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-CD)；
*劑量以游離鹼計。
於給藥前及給藥後通過頸靜脈或四肢靜脈取血1 ml，置於EDTAK2離心管中。5000 rpm，4 ℃離心10 min，收集血漿。靜脈組和灌胃組采血時間點均為:0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，在犬體內具有良好的口服吸收。
7.
猴藥代動力學測試
試驗動物：雄性食蟹猴，3~5 kg，3~6年齡，4隻/化合物。購於蘇州西山生物技術有限公司。
試驗方法：試驗當天，猴按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水14~18 h，給藥後4 h給食。
表8. 猴藥代動力學測試給藥資訊
| 組別 | 數量 | 給藥資訊 | |||||
| 雄性 | 測試化合物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | |
| G1 | 2 | 本發明化合物 | 0.5 | 0.5 | 1 | 血漿 | 靜脈 |
| G2 | 2 | 本發明化合物 | 2 | 0.4 | 5 | 血漿 | 口服(灌胃) |
註：靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；
口服 (灌胃) 給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-CD)；
*劑量以游離鹼計。
於給藥前及給藥後通過頸靜脈取血1.0 mL，置於EDTAK2離心管中。5000 rpm，4
oC離心10 min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為:0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 h。分析檢測前，所有樣品存於-60
oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，在猴體內具有良好的口服吸收。
8. hERG
鉀離子通道作用測試
實驗平臺：電生理手動膜片鉗系統
細胞系：穩定表達hERG 鉀離子通道的中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞系
實驗方法：穩定表達hERG 鉀通道的CHO (Chinese Hamster Ovary) 細胞，在室溫下用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚 (BF150-86-10，Sutter) 經拉制儀拉制而成，灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右，將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至膜片鉗放大器。鉗制電壓和資料記錄由pClamp 10 軟體通過電腦控制和記錄，採樣頻率為10 kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗制在-80 mV，誘發hERG 鉀電流(
I hERG) 的步階電壓從-80 mV 給予一個2 s 的去極化電壓到+20 mV，再複極化到-50 mV，持續1 s 後回到-80 mV。每10 s 給予此電壓刺激，確定hERG 鉀電流穩定後 (至少1 分鐘) 開始給藥過程。化合物每個測試濃度至少給予 1 分鐘，每個濃度至少測試2個細胞 (n≥2)。
資料處理：資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5 和Excel 軟體。不同化合物濃度對hERG 鉀電流 (-50 mV 時誘發的hERG 尾電流峰值) 的抑制程度用以下公式計算：
Inhibition % = [1 – (
I/
Io)]×100%
其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流的抑制百分率，
I和
Io分別表示在加藥後和加藥前hERG 鉀電流的幅度。
化合物IC
50使用GraphPad Prism 5 軟體通過以下方程擬合計算得出：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC
50-X)*HillSlope))
其中， X為供試品檢測濃度的Log 值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom和Top分別為最小和最大抑制百分率。
本發明化合物對hERG鉀通道電流抑制作用的IC
50值見表9。
表9 對hERG鉀通道電流抑制作用的IC
50值
| 化合物 | IC 50(μM) |
| 化合物8 | ＞40 |
| 化合物35 | ＞30 |
| 化合物46的三氟乙酸鹽 | ＞30 |
| 化合物67的三氟乙酸鹽 | ＞40 |
| 化合物71的三氟乙酸鹽 | ＞40 |
| 化合物72的三氟乙酸鹽 | ＞40 |
| 化合物73的三氟乙酸鹽 | ＞40 |
| 化合物75的三氟乙酸鹽 | ＞40 |
| 化合物76的三氟乙酸鹽 | ＞40 |
| 化合物77的三氟乙酸鹽 | ＞40 |
| 化合物78的三氟乙酸鹽 | ＞40 |
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，對hERG鉀通道電流沒有明顯的抑制作用。
9.
肝微粒體穩定性測試
本實驗採用人、犬、大鼠和小鼠五種屬肝微粒體作為體外模型來評價受試物的代謝穩定性。
在37°C條件下，1 µM的受試物與微粒體蛋白、輔酶NADPH共同培養，反應至一定時間（5, 10, 20, 30, 60 min）加入冰冷含內標的乙腈終止反應，採用LC-MS/MS方法檢測樣品中受試物濃度，以培養體系中藥物剩餘率的ln值和培養時間求得T
1/2，並進一步計算肝微粒體固有清除率CL
int(mic)和肝固有清除率CL
int(Liver)。
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，具有良好的肝微粒體穩定性。
10. CYP450
酶抑制測試
本項研究的目的是應用體外測試體系評價受試物對人肝微粒體細胞色素P450（CYP）的5種同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）活性的影響。CYP450同工酶的特異性探針底物分別與人肝微粒體以及不同濃度的受試物共同培養，加入還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）啟動反應，在反應結束後，通過處理樣品並採用液相色譜-串聯質譜聯用（LC-MS/MS）法定量檢測特異性底物產生的代謝產物，測定CYP酶活性的變化，計算IC
50值，評價受試物對各CYP酶亞型的抑制潛能。
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，對人肝微粒體細胞色素P450的5種同工酶沒有明顯的抑制作用。
11. Caco2
滲透性測試
試驗使用單層Caco-2細胞，在96孔Transwell板中採用三平行培養。將含有本發明化合物（2 μM）或對照化合物地高辛（10 μM）、納多洛爾（2 μM）和美托洛爾（2 μM）的轉運緩衝溶液（HBSS，10 mM HEPES，pH 7.4±0.05）加入頂端側或基底側的給藥端孔中。對應接收端孔中加入含DMSO的轉運緩衝溶液。在37±1°C條件下培養2小時後，取出細胞板並從頂端和底端各取出適量樣品至新的96孔板中。隨後加入含內標的乙腈沉澱蛋白。使用LC MS/MS分析樣品並測定本發明化合物和對照化合物的濃度。濃度資料用於計算從單層細胞頂端側向基底側、以及基底側向頂端轉運的表觀滲透係數，從而計算外排率。用螢光黃的滲漏評價培養2小時後單層細胞的完整性。
結論：本發明化合物，例如實施例化合物，具有良好的Caco2滲透性。
無
圖1為化合物46b的MicroED測試的單胞中的非對稱單員圖。
無
Claims (17)
- 一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物， B-L-K (I)； L選自鍵或-C 1-50烴基-，所述烴基中有1至20個亞甲基單員任選被-Ak-、-Cy-替換； 每個-Ak-各自獨立地選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-NR L(CH 2) qC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-、-CH=CH-、-Si(R L) 2-、-Si(OH)(R L)-、-Si(OH) 2-、-P(=O)(OR L)-、-P(=O)(R L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或者鍵，所述的-CH 2-任選被1至2個選自鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代； q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6； R L各自獨立的選自H、C 1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 每個-Cy-各自獨立地選自鍵、4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、C 3-7單環烷基、C 4-10並環烷基、C 5-12螺環烷基、C 7-10橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選被1至2個選自鹵素、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代； B選自 或 ； X選自O、S或CH 2； Y選自NR Y或O； R Y選自H、C 1-6烷基、C 3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6碳環或3至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 1選自H、OH、-(CH 2) t2NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，所述的烷基、烷氧基任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代； R 1a、R 1b各自獨立的選自H、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 2-6炔基、C 1-4烷氧基，所述的烷基、炔基、烷氧基任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6炔基的取代基所取代； 或者R 1a、R 1b與其相連的原子共同形成3-10員環； R 3a或R 4各自獨立的選自H、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、烷氧基、炔基、碳環或雜環任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH(CH 3)、N(CH 3) 2、NH(CH 2CH 3)、N(CH 2CH 3) 2、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基氧基、C 3-6碳環或3至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 3b或R 5各自獨立的選自H、鹵素、氰基、NH 2、NO 2、OH、C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-6烷氧基、C 3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、烷氧基、碳環或雜環任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6碳環或3至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； t1選自1、2、3、4或5； t2選自0、1、2、3、4或5； m選自0、1、2、3或4； n選自0、1或2； K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； F1各自獨立地選自C 3-7單環碳環、C 4-14並環碳環、C 5-12螺環碳環、C 5-10橋環碳環、C 6-14芳基、6-7員非芳香雜單環、5-14員雜橋環、5-6員雜芳基、11-20員雜並環、酞嗪-1(2 H)-酮基、苯並[d][1,2,3]三嗪-4( 3H)-酮基、苯並噻吩基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，條件是當F1選自6員雜芳基時，其環上右側連接位點為碳原子； E各自獨立地選自C 5-12碳環、5-12員雜環、5-12員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； F2各自獨立地選自C 3-7單環非芳香碳環、C 4-10並環非芳香碳環、C 5-12螺環碳環、C 5-10橋環碳環、C 12-14芳基、4-7員非芳香雜單環、5-14員雜螺環、5-14員雜橋環、11-20員雜並環、 ，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 表示環選自芳香環或非芳香環； F各自獨立地選自C 3-7單環碳環、C 4-20並環碳環、C 5-20螺環碳環、C 5-20橋環碳環、4-7員雜單環、4-20員雜並環、5-20員雜螺環、5-20員雜橋環，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子； A選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； Q1各自獨立地選自-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-或-CO-； Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-CO-、-NR qCO-、-CONR q-或4-7員雜環，所述的雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R q選自H或C 1-4烷基； R k1各自獨立地選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、R k7a，所述的烷基、烷氧基、環烷基任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代； R k3各自獨立地選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C 3-8碳環或3-8員雜環，或者兩個R k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C 3-8碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R k4各自獨立的選自H或C 1-4烷基； R k5各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CO、CH 2、SO 2、 、 、 ； R k6各自獨立地選自CO、CH、SO、SO 2、CH 2、N或NR k7a； R k7各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CO、CH、N、CH 2、O、S、NR k7a； R k7a選自H、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基的取代基所取代; R k8各自獨立地選自C、N或CH； R k9各自獨立地選自鍵、 、C(CH 3) 2、CO、CH 2、CH 2CH 2或SO 2； R ka選自O、S或NH； R k10選自CH 2或CO； p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5； 所述化合物任選被1~30個D取代。
- 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9； Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選被1至2個選自鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立地選自鍵、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、C 3-7單環烷基、C 4-10並環烷基、C 5-12員螺環烷基、C 7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代； q各自獨立的選自0、1、2、3或4； R L各自獨立的選自H或C 1-6烷基。
- 根據請求項2所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CF 3、羥甲基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代； R L各自獨立的選自H或C 1-4烷基； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、C 3-7單環烷基、C 4-10並環烷基、C 5-12螺環烷基、C 7-10橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代； R Y選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 1選自H、OH、NR 1aR 1b、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基或甲氧基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代； R 1a、R 1b各自獨立的選自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、的取代基所取代； R 3a或R 4各自獨立的選自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、炔丙基、丙炔基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基氧基、C 2-4炔基、C 3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 3b或R 5各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、乙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、乙炔基任選被1至3個選自鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳環或3至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； F1各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、嘧啶基、酞嗪-1(2 H)-酮基、苯並[d][1,2,3]三嗪-4( 3H)-酮基、噻吩基、苯並噻吩基、三氮唑基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 選自單鍵或雙鍵； F2各自獨立地選自 ； F各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、吡唑基、苯基、萘基、蒽基、菲基、苯並噻唑基、吲哚基、 、 ； E或A各自獨立地選自苯環、萘環或吡啶環； E1各自獨立地選自 、 、 、 、 、 、 ； E2各自獨立地選自苯環、吡啶環、嘧啶環、噻唑環、噻吩環、呋喃環； R q選自H、甲基、乙基； R k1、R k3各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基、R k7a，所述烷基或烷氧基任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH或NH 2的取代基所取代； 或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C 3-7碳環或3-7員雜環，或者兩個R k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C 3-7碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R k4各自獨立的選自H、甲基、乙基或丙基； R k5各自獨立地選自CO、CH 2、SO 2或 ； R k7a選自H、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、雜環基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基的取代基所取代； R k9各自獨立地選自CO、SO 2或CH 2； R kb選自鍵或CO； R k10選自CH 2或CO; R k11選自NH、O或CH 2。
- 根據請求項3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CF 3、羥甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代； R L選自H、甲基或乙基； q各自獨立的選自0、1、2或3； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、吡啶基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丙基螺氮雜環丁基、環丙基螺吡咯烷基、環丙基螺哌啶基、環丙基螺哌嗪基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、環丙基螺哌嗪基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； X選自O或S； Y選自NH或O； R 1選自H、OH、NR 1aR 1b、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基或甲氧基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、CF 3的取代基所取代； R 1a、R 1b各自獨立的選自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、CF 3的取代基所取代； R 3a選自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、炔丙基、丙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、炔丙基、丙炔基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙炔基、甲氧基、環丙基氧基的取代基所取代； R 4各自獨立的選自H、甲基、乙基、環丙基； R 3b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲氧基、甲基、乙基、環丙基； R 5各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、氰基、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、乙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、乙炔基任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、環丙基的取代基所取代； F1各自獨立地選自環己烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、酞嗪-1(2 H)-酮基、苯並[d][1,2,3]三嗪-4( 3H)-酮基、噻吩基、三氮唑基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； F2各自獨立地選自 、 、 ； F各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、吡唑基、苯基、萘基、蒽基、菲基、苯並噻唑基、吲哚基、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； Q1選自-O-、-S-、-CH 2-、NH、N(CH 3)或-CO-； Q選自鍵、C(=O)、CH 2、NH、N(CH 3)、O、S、NHC(=O)、C(=O)NH、N(CH 3)C(=O)、C(=O)N(CH 3)、 、 、 ； R k7a選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C 3-6環烷基的取代基所取代； R k1、R k3各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、COOH、CONH 2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、乙炔基、環丙基、氮雜環丁基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、乙炔基、環丙基、氮雜環丁基任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、環丙基、甲氧基的取代基所取代； 或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C 3-6碳環或3-7員雜環，或者兩個R k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C 3-6碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； p1或p2各自獨立的選自0、1、2或3。
- 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自鍵、-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2O-、-C≡C-、-C(CH 3) 2-、-CF 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-N(CH 3)-、-NH-、-CH 2N(CH 3)-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-CH 2CH 2N(CH 3)-、-CH 2CH 2NH-、-NHCH 2CH 2-、-C(=O)-、-C(=O)CH 2NH-、-CH 2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自F、CF 3、OH、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代； B選自表B-1所示的結構片段之一； K選自表K-1或K-2所示的結構片段之一。
- 根據請求項5所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自鍵、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-。
- 根據請求項6所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自鍵或表L-1所示的結構片段之一，其中基團左側與B連接。
- 根據請求項6所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自鍵或表L-2所示的結構片段之一，其中基團左側與B連接； K選自表K-2所示的結構片段之一。
- 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，通式(I)化合物選自通式（II）化合物， （II） L1選自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-； Ak1選自-CH 2-、-O-、-CH 2-CH 2-； Cy1、Cy2、Cy3的定義與請求項5中定義相同； F1選自苯基、5-6員雜芳基或13-14員雜三並環； B的定義與請求項1中定義相同； R k1、p1的定義與請求項4中定義相同。
- 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，通式（I）化合物選自通式（III）化合物， (III)； B的定義與請求項1中定義相同； L2選自-Cy1-、-Cy1-Ak1-或-Cy1-Ak1-Cy2-； Cy1或Cy2各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自F、CF 3、OH、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代； Ak1選自-CH 2-、-O-、-CH 2-CH 2-； R k1各自獨立的選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、COOH、CONH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基； p1選自0、1或2。
- 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自表S-1結構之一。
- 一種藥物組合物，包括請求項1-11任意一項所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
- 一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含選1-1500mg的請求項1-11任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。
- 根據請求項1-11任意一項所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或12-13任一項所述的藥物組合物在用於製備治療與Bcl6活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
- 根據請求項1-11任意一項所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或12-13任一項所述的藥物組合物在用於製備治療與抑制或降解Bcl6相關疾病的藥物中的應用。
- 根據請求項14或15所述的應用，所述的疾病選自癌症。
- 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的請求項1-11任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或12-13任一項所述的藥物組合物，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳癌症。
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