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TW202330547A - 四員稠環類化合物及其製備方法和應用 - Google Patents

四員稠環類化合物及其製備方法和應用 Download PDF

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TW202330547A
TW202330547A TW111137341A TW111137341A TW202330547A TW 202330547 A TW202330547 A TW 202330547A TW 111137341 A TW111137341 A TW 111137341A TW 111137341 A TW111137341 A TW 111137341A TW 202330547 A TW202330547 A TW 202330547A
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TW
Taiwan
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compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
stereoisomer
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Application number
TW111137341A
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王霄
丁小華
陳國輝
孫運棟
王小雷
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大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
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Abstract

本發明關於四員稠環類化合物及其製備方法和應用。具體關於四員稠環類化合物、製備方法和含有治療有效量的該化合物的醫藥組成物以及其作為酪胺酸激酶抑制劑，尤其是作為在製備抑制選自ABL1蛋白、ABL2相關蛋白和嵌合蛋白BCR-ABL1的蛋白的酪胺酸激酶活性藥物中的應用。

Description

四員稠環類化合物及其製備方法和應用
本發明屬於醫藥生物領域，具體關於四員稠環類化合物及其製備方法和應用，還關於其藥學上可接受的鹽及其醫藥組成物在治療癌症等相關疾病中的應用。
ABL1蛋白的酪胺酸激酶活性通常受到嚴格調節，SH3域的N-端帽區在此起重要作用。一個調節機制涉及將N-端帽甘胺酸-2殘基肉豆蔻醯化，然後與SH1催化結構域中的肉豆蔻酸酯結合位點相互作用。慢性髓性白血病(CML)一個標誌是費城染色體(Ph)，由造血幹細胞中的t(9,22)染色體相互易位形成。該染色體攜帶BCR-ABL1癌基因，其編碼缺乏N-端帽並具有組成性激活的酪胺酸激酶域的嵌合的BCR-ABL1蛋白。針對BCR-ABL1蛋白的酪胺酸激酶抑制劑(TKI)是CML患者的標準療法，伊馬替尼、尼羅替尼和達沙替尼被批准用於治療新診斷的CML患者。
然而，一些患者由於耐藥株的出現，其中SHI結構域中的突變會損害抑制劑的結合。儘管尼羅替尼和達沙替尼對許多抗伊馬替尼的 BCR-ABL1突變形式均保持效力，但其中蘇胺酸315殘基被異亮胺酸(T315I)取代的突變對所有這三種藥物均不敏感，並可能導致CML患者發展對治療的抵抗力。因此，抑制BCR-ABL1突變，例如T315I，仍未滿足醫學需求。除CML外，BCR-ABL1融合蛋白在一定比例的急性淋巴細胞性白血病中也是致病原因，靶向ABL激酶活性的藥物也可用於該適應症，因此，臨床上需要更多的BCR-ABL1抑制劑。
本發明的目的在於提供一種式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
Figure 111137341-A0101-12-0002-5
其中，
環A選自C3-6環烷基、4-7員雜環基、C6-10芳基或5-7員雜芳基；
R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6鹵烷氧基；
M1選自N或CRa；
M2選自NRa或C(Ra)2；
M3選自N或CRa；
Ra各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6鹵烷氧基；
R2或R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、4-7員雜環基、C6-10芳基或5-7員雜芳基；
n為0、1或2。
在本發明較佳的實施方式中，該式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
環A為C6-10芳基或5-6員雜芳基；
R1選自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C13烷硫基或C1-3鹵烷氧基；
M1選自N或CH；
M2選自NH或CH2；
M3選自N或CH；
R2或R3各自獨立地選自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3鹵烷氧基。
在本發明較佳的實施方式中，該式(I)所示的化合物進一步如通式(II)所述：
Figure 111137341-A0101-12-0003-6
在本發明較佳的實施方式中，該式(I)所示的化合物進一步如(II-a)所述：
Figure 111137341-A0101-12-0004-7
在本發明較佳的實施方式中，該式(I)所示的化合物進一步如(II-b)所述：
Figure 111137341-A0101-12-0004-9
在本發明更佳的實施方式中，環A為苯基或吡啶基；
R1選自C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C1-3鹵烷氧基；
M1為N；
M2為NH；
M3為N；
R2或R3各自獨立地選自氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基。
在本發明進一步佳的實施方式中，R1選自-CF2、-CF3、-CF2Cl、-OCF2、-OCF3或-OCF2Cl；
R2或R3各自獨立地選自-CH3、-CF2、-CF3或-CF2Cl。
在本發明進一步佳的實施方式中，包括以下具體化合物：
Figure 111137341-A0101-12-0005-10
在本發明較佳的實施方式中，該藥學上可接受的鹽選自硫酸鹽、鹽酸鹽、乙基磺酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽，更佳對甲苯磺酸鹽。
另一方面，本發明提供一種式(III)所示的甲苯磺酸鹽化合物：
Figure 111137341-A0101-12-0005-13
其中，
環A選自C3-6環烷基、4-7員雜環基、C6-10芳基或5-7員雜芳基；
R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6鹵烷氧基；
M1選自N或CRa；
M2選自NRa或C(Ra)2；
M3選自N或CRa；
Ra各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6鹵烷氧基；
R2或R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、4-7員雜環基、C6-10芳基或5-7員雜芳基；
n為0、1或2。
在本發明較佳的實施方式中，環A為C6-10芳基或5-6員雜芳基；
R1選自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3鹵烷氧基；
M1選自N或CH；
M2選自NH或CH2；
M3選自N或CH；
R2或R3各自獨立地選自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3鹵烷氧基。
在本發明較佳的實施方式中，所示式(III)進一步如通式(IV)或(IV-a)所述：
Figure 111137341-A0101-12-0007-19
在本發明較佳的實施方式中，環A為苯基或吡啶基；
R1選自C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C1-3鹵烷氧基；
M1為N；
M2為NH；
M3為N；
R2或R3各自獨立地選自氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基。
在本發明較佳的實施方式中，R1選自-CF2、-CF3、-CF2Cl、-OCF2、-OCF3或-OCF2Cl；
R2或R3各自獨立地選自-CH3、-CH2CH3、-CF2、-CF3或-CF2Cl。
在本發明較佳的實施方式中，該對甲苯磺酸鹽選自如下化合物：
Figure 111137341-A0101-12-0007-14
Figure 111137341-A0101-12-0008-15
本發明的目的還在於提供了製備式(II)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，
Figure 111137341-A0101-12-0008-16
化合物1與化合物2發生取代反應製備化合物3，在硼酸化合物4作用下製備化合物5，化合物5在酸性條件下製備成環化合物6，與化合物7發生縮合反應製備得到(II)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；
視需要地，到(II)化合物與酸反應製備得到鹽化合物；
X選自鹵素；
環A、R1-R3、M1-M3的定義如通式(II)所定義；
該酸較佳為對甲苯磺酸。
本發明的目的還在於提供了製備式(II)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，
Figure 111137341-A0101-12-0009-18
化合物1-a與化合物2發生取代反應製備化合物3-a，與3-b反應製備得到化合物5-a，化合物5-a在硼酸化合物4作用下製備化合物6-a，化合物6-a與化合物7發生縮合反應製備得到(II)化合物；
視需要地，到(II)化合物與酸反應製備得到鹽化合物；
X1、X2和X3各自獨立地選自鹵素；
環A、R1-R3、M1-M3的定義如通式(II)所定義，較佳M3為N；
該酸較佳為對甲苯磺酸。
本發明的目的還在於提供了一種醫藥組成物，其含有治療有效量的該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明還提供了式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及該醫藥組成物在製備抑制選自Abelson蛋白(ABL1)，Abelson相關蛋白(ABL2)和嵌合蛋白BCR-ABL1的蛋白的酪胺酸激酶酶活性藥物中的應用。
本發明還提供了式(I)化合物，其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及其醫藥組成物在製備白血病相關疾病藥物中的應用。
在本發明較佳的方案中，該白血病是慢性的骨髓性白血病(CML)，急性髓性白血病(AML)或急性淋巴細胞性白血病(ALL)。
在本發明更佳的方案中，該CML對護理標準治療例如伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼中的一種或多種的治療具有抗性，該AML是繼發性AML，其在骨髓增生異常綜合症(MDS)或骨髓增生性腫瘤(MPN)之後發展。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基 丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，最佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實 例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/6員、3員/5員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111137341-A0101-12-0012-22
和
Figure 111137341-A0101-12-0012-23
等；
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 111137341-A0101-12-0012-20
和
Figure 111137341-A0101-12-0012-21
等。
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111137341-A0101-12-0013-25
和
Figure 111137341-A0101-12-0013-26
等。
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111137341-A0101-12-0013-24
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、C(O)或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子；進一步佳包含1-3氮原子的3-8員雜環基，視需要，被1-2個氧原子、硫原子、側氧基取代，包括含氮單環雜環基、含氮螺雜環基或含氮稠雜環基。
單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基、吡喃基或四氫噻喃二氧化物基等；較佳氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁基、 四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫噻喃二氧化物基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、六氫吡嗪基、六氫嘧啶基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基和哌嗪基；更佳哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基或氮雜環丁烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為5至12員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111137341-A0101-12-0014-27
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或 多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111137341-A0101-12-0015-30
Figure 111137341-A0101-12-0015-31
和
Figure 111137341-A0101-12-0015-32
等。
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為6至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111137341-A0101-12-0016-34
Figure 111137341-A0101-12-0016-35
和
Figure 111137341-A0101-12-0016-36
等。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 111137341-A0101-12-0016-37
和
Figure 111137341-A0101-12-0016-38
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，包括苯并3-8員環烷基、苯并3-8員雜烷基，較佳苯并3-6員環烷基、苯并3-6員雜烷基，其中雜環基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環基；或者還包含含苯環的三員含氮稠環，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、 烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳吡唑基和噁唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111137341-A0101-12-0017-33
Figure 111137341-A0101-12-0017-39
和
Figure 111137341-A0101-12-0017-40
等。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基，烷硫基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其為包含2至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有2至8個碳原子的烯基，更佳2至6個碳原子的烯基，最更佳2至4個碳原子的烯基。其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指，其為包含2至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有2至8個碳原子的炔基，更佳2至6個碳原子的炔基，最更佳2至4個碳原子的炔基。其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。可選的取代基包括包括氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例1(3R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-3,4,5a,6-四氫-5-氧雜-1,2a,6,8-四氮雜苯并[4,5]環辛基[1,2,3-cd]茚-11-甲醯胺對甲苯磺酸鹽
Figure 111137341-A0101-12-0020-42
方法一：
步驟一：7-溴-2-(二氟甲基)-1H-二氟甲基-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
Figure 111137341-A0101-12-0020-41
向100mL反應瓶內加入3,4-二胺基-5-溴苯甲酸甲酯20g，二氟乙酸60mL，攪拌10~30分鐘，氮氣置換三次，將溫度升溫至70℃，攪拌反應18~20小時，反應完全後，加入乙酸乙酯100mL，有機相用碳酸氫鈉水溶液調pH=7，攪拌5~10分鐘，收集有機相，棄去水相；有機相中加入氯化鈉溶液50mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮至乾，管柱層析得到產物22.3g，收率90%。
步驟二：(R)-7-溴-2-(二氟甲基)-1-[1-羥丙基-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
Figure 111137341-A0101-12-0021-60
向500mL反應瓶內加入7-溴-2-(二氟甲基)-1H-二氟甲基-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯20g、十六烷基三甲基溴化銨4.8g、18.1g碳酸鉀和200mL乙腈，室溫攪拌下滴加9.3g/50mL(S)-2-氯-1-丙醇/乙腈溶液。滴加完畢，加熱至回流反應8小時。反應完畢，反應液冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，析出固體，經管柱層析純化後得產物16.3g，收率60%。
步驟三：(R)-2-(二氟甲基)-1-[1-羥丙基-2-基]-7-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
Figure 111137341-A0101-12-0021-44
將15g(R)-7-溴-2-(二氟甲基)-1-[1-羥丙基-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯、16.2g醋酸鉀、7.9g氟化鉀、105mL1,4-二噁烷、15mL 水加入250mL三口瓶中，氮氣置換3次。加2.4g Pd(PPh3)4，氮氣置換3次，加熱到80℃，滴加5-嘧啶硼酸四氫呋喃溶液(6.1g/15mL)，滴加完畢，再攪拌反應5小時，TLC監控顯示原料反應完全，冷卻到室溫。向反應體系中加入250mL水、120mL乙酸乙酯，3g N-乙醯半胱胺酸，攪拌0.5h，加3L飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用120mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，5L飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮至乾，管柱層析純化後得10.3g產物，收率69%。
步驟四：(3R)-2-(二氟甲基)-3-甲基-3,4,5a,6-四氫-5-氧雜-1,2a,6,8-四氮雜苯并[4,5]環辛基[1,2,3-cd]茚-11-羧酸甲酯的合成
Figure 111137341-A0101-12-0022-61
向250mL反應瓶中加入10g(R)-2-(二氟甲基)-1-[1-羥丙基-2-基]-7-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯、2.6g甲磺酸及150mL二氯甲烷，室溫攪拌1小時，過濾乾燥後得產物11.5g，收率91%。
步驟五：(3R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-3,4,5a,6-四氫-5-氧雜-1,2a,6,8-四氮雜苯并[4,5]環辛基[1,2,3-cd]茚-11-甲醯胺的合成
Figure 111137341-A0101-12-0022-62
向250mL反應瓶中加入10g化合物1-8，5.8g4-(氯二氟甲氧基)苯胺和100mL四氫呋喃，5-10℃滴加44mL雙三甲基矽基胺基鋰(1.0 M in THF)，滴加完畢，室溫攪拌反應15小時。向反應液中滴加氯化銨飽和水溶液100mL淬滅反應，加入200mL乙酸乙酯萃取，有機相濃縮至乾。向濃縮物中加100mL乙酸乙酯，加熱濃縮液至50℃，攪拌0.5小時，緩慢滴加50mL正庚烷，繼續攪拌0.5小時後降溫至20-30℃，攪拌3小時，過濾，真空乾燥得9.1g類白色固體，收率82%。
步驟六：(3R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-3,4,5a,6-四氫-5-氧雜-1,2a,6,8-四氮雜苯并[4,5]環辛[1,2,3-cd]茚-11-甲醯胺4-甲基苯磺酸鹽的合成
Figure 111137341-A0101-12-0023-45
稱取9g化合物1-10，加入90mL乙腈，升溫至50℃加熱攪拌30分鐘，加入對甲苯磺酸的乙醇溶液(4g/20mL)，加完後保溫反應22~24小時。過濾，濾餅50℃真空乾燥24小時，得到產物10.1g，收率84%。
1HNMR(400Hz,DMSO-d 6)δ 10.51(s,1H),8.68(s,1H),8.35(s,1H),8.58-8.59(d,J=1.6Hz,1H),7.92-7.95(d,J=9.2Hz,2H),7.84-7.85(d,J=1.6Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.56(t,J=52.0Hz,1H),7.48-7.50(d,J=7.6Hz,2H),7.36-7.38(d,J=9.2Hz,2H),7.11-7.13(d,J=7.6Hz,2H),6.93(br,1H),5.05(s,1H),4.34-4.39(m,1H),3.47-3.60(m,2H),2.29(s,3H),1.36-1.38(d,J=7.2Hz,3H).
MS(ESI,m/z)：524.2[M-C7H8O3S+H]+.
方法二：
Figure 111137341-A0101-12-0024-46
向500mL反應瓶內加入4-胺基-3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(化合物1)20g，十六烷基三甲基溴化銨5.30g、20.07g碳酸鉀和200mL乙腈，室溫攪拌下滴加10.3g/50mL(S)-2-氯-1-丙醇/乙腈溶液。滴加完畢，加熱至回流反應8小時。反應完畢，反應液濃縮至乾，向殘留物加入乙酸乙酯和水，萃取，有機相使用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液經管柱層析純化後得13.32g化合物3，收率55%。
向100mL反應瓶內加入(R)-3-溴-4-[(1-羥基異丙烷-2-基)胺基]-5-硝基苯甲酸甲酯(化合物3)10g，38mL二氟乙酸，室溫條件下加入16.76g鐵粉，加熱至40-50℃反應3小時。降溫，向反應體系中加入乙酸乙酯，過濾，濾液分別使用水和飽和氯化鈉洗滌各一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後直接投入下步反應。
將15g(R)-7-溴-2-(二氟甲基)-1-[1-羥丙基-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(化合物4)、16.2g醋酸鉀、7.9g氟化鉀、105mL1,4-二噁烷、15mL水加入250mL三口瓶中，氮氣置換3次。加2.4g Pd(PPh3)4， 氮氣置換3次，加熱到80℃，滴加5-嘧啶硼酸四氫呋喃溶液(6.1g/15mL)，滴加完畢，再攪拌反應5小時，TLC監控顯示原料反應完全，冷卻到室溫。向反應體系中加入250mL水、120mL乙酸乙酯，3g N-乙醯半胱胺酸，攪拌0.5h，加3L飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用120mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，5L飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮至乾，管柱層析純化後得10.3g化合物6，收率69%。
向250mL反應瓶中加入10g化合物6，5.8g 4-(氯二氟甲氧基)苯胺和100mL四氫呋喃，5-10℃滴加44mL雙三甲基矽基胺基鋰(1.0M in THF)，滴加完畢，室溫攪拌反應15小時。向反應液中滴加氯化銨飽和水溶液100mL淬滅反應，加入200mL乙酸乙酯萃取，有機相濃縮至乾。向濃縮物中加100mL乙酸乙酯，加熱濃縮液至50℃，攪拌0.5小時，緩慢滴加50mL正庚烷，繼續攪拌0.5小時後降溫至-20~-30℃，攪拌3小時，過濾，真空乾燥得9.1g類白色固體，收率82%。
1HNMR(400Hz,Acetone-d 6 )δ 10.13(s,1H),9.51(s,1H),9.37(s,1H),9.09-9.10(d,J=2.4Hz,1H),7.90-7.92(m,3H),7.7.81(s,1H),7.74(t,J=52.4Hz,1H),7.27-7.29(d,J=8.4Hz,2H),6.04(s,1H),4.66-4.67(m,1H),3.98-4.04(m,1H),3.73-3.77(m,1H),1.56-1.58(d,J=6.8Hz,3H).
其他實施例的製備參考實施例1。
Figure 111137341-A0101-12-0026-47
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
一、本發明化合物對ABL1 WT激酶的抑制活性研究
1.試驗目的
評價本發明化合物對ABL1 WT激酶的體外抑制活性。
2.試驗方法
使用毛細管電泳方法，利用檢測受質肽段磷酸化轉化率，從而測定待測化合物對激酶(ABL1-WT)抑制的IC50值。試驗中化合物檢測的最高濃度為1000nM，3倍稀釋，共12個濃度(1000-0.0056nM)。首先配製配製酶反應體系(酶ABL1-WT的濃度為1.3nM，受質FLPeptide2濃度為1.5μM，反應因子為10mM MgCl2)室溫孵育30min後，加入5μL 4×ATP溶液啟動酶反應。室溫反應90min後，加入終止緩衝液(包含0.5M EDTA)終止反應。使用EZ reader分析樣品(分析條件：壓力-1.5PSI，上壓電流-2250V，下壓電流-500V，分離時間40sec，系統延遲100.0sec)。
3.數據處理
EZ Reader讀取的轉化率，根據如下公式計算剩餘活率。
Figure 111137341-A0101-12-0027-48
使用XLfit計算IC50，擬合公式選取公式201計算IC50。
4.試驗結果
Figure 111137341-A0101-12-0028-49
體外酶學試驗顯示，本發明化合物對ABL1 WT激酶顯示出良好的抑制活性。
二、過表達不同BCR-ABL1融合突變的BaF3細胞株的增殖抑制活性研究
1.試驗目的
評價本發明化合物對體外培養的小鼠原B細胞Ba/F3 BCR-ABL1-T315I、Ba/F3 BCR-ABL1-E255K、Ba/F3 BCR-ABL1-E255V、Ba/F3 BCR-ABL1-G250E突變模型的增殖抑制活性。
2.細胞株
Figure 111137341-A0101-12-0028-50
3.試驗方法
應用CellTiter-Glo®發光法細胞活力檢測試劑盒(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay)檢測藥物對腫瘤細胞增殖生長的抑制作用。直接取過夜培養的對數生長期細胞吹打混勻計數後，根據細胞不同密度需求調整細胞密度，配製成細胞懸液鋪於96孔板。加入不同濃度的藥物，每個濃度設3複孔，同時設相應的溶媒對照，Ba/F3 BCR-ABL1-T315I、Ba/F3 BCR-ABL1-E255K細胞中最高檢測濃度為10000nM，3.16倍梯度稀釋，共9個濃度(10000-1.0058nM)，其他細胞中化合物檢測的最高濃度為500nM，3.16倍梯度稀釋，共9個濃度(500-0.0503nM)。將加完化合物的細胞在37℃、5% CO2條件下再培養72小時。將培養板及其內容物平衡到室溫，加入CellTiter-Glo®試劑，在振盪器上混合內容物5分鐘誘導細胞裂解，將培養板在室溫進一步避光孵育20分鐘，用酶標儀讀取冷光值。
4.試驗結果
Figure 111137341-A0101-12-0029-63
本發明化合物能夠顯著抑制Ba/F3 BCR-ABL1-T315I、E255K、E255V、G250E突變細胞的增殖。
三、對BCR-ABL1融合突變的腫瘤細胞株的增殖抑制活性研究
1.試驗目的
評價本發明化合物對體外培養的人紅白血病細胞K562、人外周血嗜鹼性白血病細胞Ku812、人慢性粒細胞白血病細胞KCL22-s及KCL22-r的增殖抑制活性。
2.細胞株
Figure 111137341-A0101-12-0030-51
3.試驗方法
應用CellTiter-Glo®發光法細胞活力檢測試劑盒(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay)檢測藥物對腫瘤細胞增殖生長的抑制作用。直接取過夜培養的對數生長期細胞吹打混勻計數後，根據細胞不同密度需求調整細胞密度，配製成細胞懸液鋪於96孔板。加入不同濃度的藥物，每個濃度設三複孔，同時設相應的溶媒對照，每個濃度設3複孔，同時設相應的溶媒對照，化合物檢測的最高濃度為500nM，3倍梯度稀釋，共9個濃度(500-0.076nM)。將加完化合物的細胞在37℃、5% CO2條件下再培養72小時。將培養板及其內容物平衡到室溫，加入CellTiter-Glo®試劑，在振盪器上混合內容物3分鐘誘導細胞裂解，將培養板在室溫進一步避光孵育10分鐘，用酶標儀(BioTek SynergyH1)測定化學發光信號值。
4.試驗結果
Figure 111137341-A0101-12-0031-64
試驗結果顯示，本發明化合物能夠顯著抑制BCR-ABL1融合突變的腫瘤細胞的增殖。
四、人慢性髓系白血病細胞株KCL22-s異種移植瘤模型上的藥效研究
1 實驗目的：
評價受試化合物對人慢性髓系白血病細胞株KCL22-s在BALB/c裸小鼠皮下異種移植瘤模型上的藥效。
2 實驗操作及數據處理：
2.1 動物
BALB/c裸小鼠，8-10週。
2.2 細胞培養及細胞懸液製備
a,從細胞庫中取出一株KCL22-s細胞，用RPMI-1640培養基(RPMI-1640+10% FBS+1% P/S)復蘇細胞，復蘇後的細胞置細胞培養瓶中(在瓶壁標記好細胞種類、日期、培養人名字等)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。
b,細胞傳代，傳代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效需求。
c,收集培養好的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS重新懸浮細胞，製成細胞懸液(密度5×107/mL)，置於冰盒中待用。
2.3 細胞接種
a,接種前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠
b,接種時混勻細胞懸液，用1mL注射器抽取0.1-1mL細胞懸液、排除氣泡，然後將注射器置於冰袋上待用。
c,左手保定好裸鼠，用75%酒精消毒裸鼠右側背部靠右肩位置(接種部位)，30秒後開始接種。
d,依次給試驗裸鼠接種(每隻小鼠接種0.1mL細胞懸液)。
2.4 荷瘤鼠量瘤、分組、給藥
a,根據腫瘤生長情況，在接種後第15天量瘤、並計算腫瘤大小。
腫瘤體積計算：腫瘤體積(mm3)=長(mm)×寬(mm)×寬(mm)/2
b,根據荷瘤鼠體重和腫瘤大小，採用隨機分組的方法進行分組。
c,根據分組結果，開始給予測試藥物(給藥方式：口服給藥；給藥劑量：1.5、3、7.5mg/kg；給藥體積：10mL/kg；給藥頻率：1-2次/天；給藥週期：15天；溶媒：0.5% HPMC K4M)。
d,開始給予測試藥物後每週兩次量瘤、稱重。
e,實驗結束後安樂死動物。
f,用Excel等軟件處理數據。化合物抑瘤率TGI(%)的計算：當腫瘤無消退時，TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處 理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。當腫瘤有消退時，TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積)/該處理組開始給藥時平均瘤體積]×100%。
3 實驗結果：
Figure 111137341-A0101-12-0033-65
本發明化合物對人慢性粒細胞白血病細胞株KCL22-s異種移植瘤模型具有顯著的抑瘤作用。
Figure 111137341-A0101-11-0002-3

Claims (11)

  1. 一種式(I)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 111137341-A0101-13-0001-53
    其中，
    環A選自C3-6環烷基、4-7員雜環基、C6-10芳基或5-7員雜芳基；
    R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6鹵烷氧基；
    M1選自N或CRa；
    M2選自NRa或C(Ra)2；
    M3選自N或CRa；
    Ra各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6鹵烷氧基；
    R2或R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、4-7員雜環基、C6-10芳基或5-7員雜芳基；
    n為0、1或2。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，
    環A為C6-10芳基或5-6員雜芳基；
    R1選自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3鹵烷氧基；
    M1選自N或CH；
    M2選自NH或CH2；
    M3選自N或CH；
    R2或R3各自獨立地選自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3鹵烷氧基。
  3. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，式(I)進一步如通式(II)或(II-a)所述：
    Figure 111137341-A0101-13-0002-54
  4. 如請求項3所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，
    環A為苯基或吡啶基；
    R1選自C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C1-3鹵烷氧基；
    M1為N；
    M2為NH；
    M3為N；
    R2或R3各自獨立地選自氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R1選自-CF2、-CF3、-CF2Cl、-OCF2、-OCF3或-OCF2Cl；
    R2或R3各自獨立地選自-CH3、-CH2CH3、-CF2、-CF3或-CF2Cl。
  6. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物的具體結構如下：
    Figure 111137341-A0101-13-0003-57
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，藥學上可接受的鹽選自硫酸鹽、鹽酸鹽、乙基磺酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽，較佳對甲苯磺酸鹽。
  8. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如請求項1至7中任一項所述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  9. 一種如請求項1至7中任一項所述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項8所述的醫藥組成物在製備ABL1和/或BCR-ABL1酪胺酸激酶抑制劑中的應用。
  10. 一種如請求項1至7中任一項所述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項8所述的醫藥組成物在製備治療白血病相關疾病藥物中的應用，較佳地，該白血病選自慢性骨髓性白血病，急性髓性白血病或急性淋巴細胞性白血病。
  11. 一種製備式(II)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，
    Figure 111137341-A0101-13-0004-58
    化合物1與化合物2發生取代反應製備化合物3，在硼酸化合物4作用下製備化合物5，化合物5在酸性條件下製備成環化合物6，與化合物7發生縮合反應製備得到(II)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；
    X選自鹵素；
    環A、R1-R3、M1-M3的定義如請求項3所述；
    或者，
    Figure 111137341-A0101-13-0005-59
    化合物1-a與化合物2發生取代反應製備化合物3-a，與3-b反應製備得到化合物5-a，化合物5-a在硼酸化合物4作用下製備化合物6-a，化合物6-a與化合物7發生縮合反應製備得到(II)化合物；
    視需要地，到(II)化合物與酸反應製備得到鹽化合物；
    X1、X2和X3各自獨立地選自鹵素；
    環A、R1-R3、M1-M3的定義如通式(II)所定義，較佳M3為N；
    該酸較佳為對甲苯磺酸。
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