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TW202325288A - 新穎化合物 - Google Patents

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TW202325288A
TW202325288A TW111142161A TW111142161A TW202325288A TW 202325288 A TW202325288 A TW 202325288A TW 111142161 A TW111142161 A TW 111142161A TW 111142161 A TW111142161 A TW 111142161A TW 202325288 A TW202325288 A TW 202325288A
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TW
Taiwan
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methyl
pyrazol
sulfonyl
pharmaceutically acceptable
solvate
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Application number
TW111142161A
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English (en)
Inventor
大衛 卡辛
奧斯卡 巴巴
Original Assignee
英商喜翠克斯治療有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於式（Ia）之化合物及其在治療或預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症中之用途： 其中R A 、R B 、R C 及R D 、X、Y 1、Y 2、Y 3、Z 1、Z 2及m係如本文中所定義。

Description

新穎化合物
本發明係關於化合物及其在治療或預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症中之用途，以及相關組合物、方法及中間化合物。
丙酮酸激酶（PK）係負責醣解之最終限速步驟，將磷烯醇丙酮酸（PEP）及ADP催化成丙酮酸及ATP之酶。哺乳動物中存在來自兩種獨立基因之四種PK同功異型物（Alves-Filho等人, 2016）。PKL及PKR，即Pklr基因之產物，分別表現於肝臟及紅血球中。PKM1及PKM2係Pkm基因之交替剪接產物。PKM1表現於具有高能量需求之組織（諸如心臟、肌肉及腦部）中，且PKM2表現於胚胎組織、癌症及正常增殖性細胞（諸如淋巴球及腸道上皮細胞）中。然而，PKM1係組成型活性酶，PKM2係依賴於由多種內源性調節劑（例如，上游醣解中間物，果糖-1,6-二磷酸（FBP））進行之別構活化之低活性酶。此等別構調節劑之結合誘導促進PKM2之四聚之構形變化，從而引起醣解之最終限速步驟增加。丙酮酸將進入粒線體中之TCA循環，在其中用於經由氧化磷酸化而產生ATP。在不存在別構活化之情況下，PKM2呈具有低酶活性之二聚或單體形式，引起滿足經活化或增殖細胞之生物合成前驅體之需求的醣解中間物之積聚。二聚PKM2亦可易位至細胞核，在其中可進一步促進需氧醣解及調節轉錄活性，充當靶向轉錄因子及組蛋白之蛋白質激酶。
癌細胞主要利用醣解產生細胞能量及生物合成中間物，稱為瓦爾堡作用（Warburg effect）且PKM2在實現癌細胞增殖之營養物需求的醣解中起主導作用（Chhipa等人, 2018）。PKM2在幾乎所有癌症中過表現且已證實可促進腫瘤細胞之增殖及轉移。除控制醣解通量以外，PKM2作為共活化劑及蛋白質激酶之非代謝性作用促進腫瘤形成（Dong等人, 2016）。PKM2與組蛋白H3直接結合且使其磷酸化，引起c-Myc及週期蛋白D1之表現以及癌細胞增殖。由小分子進行之PKM2四聚體之活化可為有吸引力的癌症療法，其藉由阻止二聚型PKM2之非代謝性功能來限制腫瘤生長。
在活化或發炎性刺激之後，PKM2在許多免疫細胞（包括巨噬細胞及T細胞）中上調（Pålsson-McDermott等人, 2020）。已證實二聚型PKM2之非代謝性作用可調節免疫反應：PKM2充當Hif-1α、b-鏈蛋白及STAT3之轉錄共活化劑，引起諸如IL-1β及TNFα之促炎性細胞介素之表現。用於防止核易位之由小分子進行之PKM2之活化可在多種發炎性及自體免疫病狀，諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病、發炎性皮膚病變、冠狀動脈疾病及多發性硬化中具有治療益處。
在糖尿病中，PKM2調節葡萄糖反應性胰臟β-細胞功能且避免代謝應激（Abulizi等人, 2020；Lewandowski等人, 2020）。二聚型PKM2藉由促進HIF-1α之積聚而在異常醣解中起作用且在糖尿病腎病變中，PKM2與引起纖維化之腎小球損傷及上皮向間葉細胞轉變之致病作用相關聯（Liu等人, 2020）。已證實PKM2活化可增強胰島素釋放及改良胰島素敏感性且防止糖尿病性腎小球病理學及腎臟纖維化之發展（Liu等人, 2020；Abulizi等人, 2020；Lewandowski等人, 2020；Qi等人, 2017）。
肥胖症定義為對健康造成風險之異常或過度脂肪積聚，且與較高的2型糖尿病及心血管疾病發生率相關。此代謝障礙與肥胖個體中之胰島素抗性以及對葡萄糖代謝及處理之不良影響密切相關（Barazzoni等人, 2018）。對暴露於不同水平之胰島素的3T3-L1脂肪細胞之研究引起PKM2 mRNA水平之顯著增加，與培養基中之葡萄糖水平無關（Puckett等人, 2021）。對經改變之PKM2磷酸化狀態及所引起之催化活性降低之影響的研究將PKM2鑑別為脂肪組織中的胰島素抗性之潛在促進因素，且與人類中之代謝狀態相關（Bettaieb等人, 2013）。已證實藉由小分子別構活化因子來恢復PKM2活性可改良胰島素敏感性（Abulizi等人, 2020；Lewandowski等人, 2020）且確保可作為肥胖症中之藥理學介入之新穎目標而進一步研究。
丙酮酸激酶不足（PKD）係紅血球中之最常見酶缺陷之一，其呈現為溶血性貧血、紅血球之加速破壞（Bianchi等人, 2020）。成熟紅血球完全依賴於醣解來維持細胞完整性及功能，且因此丙酮酸激酶在紅血球代謝及存活中發揮關鍵作用。PKR酶中之遺傳突變導致其催化活性之失調且引起紅血球內之細胞能量不足，如由較低的丙酮酸激酶活性、ATP水平降低及上游代謝物之累積證明。PKR之活性降低亦與紅血球形態及細胞膜表面之變化有關，表明此酶在此等細胞之整個生命週期中之更廣泛的相關性（Cançado等人, 2018）。PK缺失型紅血球經由加速溶血而被脾過早地自循環移除，引起鐵積聚。認為使PKR活性增加及/或恢復至準基礎水平具有治療PK不足相關併發症之潛力。PKD之當前照護標準係支持性的，包括輸血、脾切除、用於解決鐵超負荷之螯合療法及/或用於其他治療及疾病相關發病率之介入。不存在經批准之用於治療PK不足之潛在起因之療法。由小分子別構活化因子進行之PKR酶之活化可增加來自PK不足患者的紅血球中之PK酶活性及增強的醣解（Kung等人, 2017）。
已在活體外及活體內生物環境中廣泛地利用使用小分子促效劑（諸如TEPP-46及DASA-58）進行之藥理學介入，以證明由經由別構調節來增強PK活性而提供之若干潛在益處（Yi等人, 2021）。儘管此等化合物展示良好的活體外活性水平，但其ADME及藥物動力學/藥效學概況阻止其被研發以用於治療人類疾病。TEPP-46之結構如下：
臨床環境中廣泛研究之最先進PK活化因子係米他匹特（Mitapivat）（AG-348），一種PKM2及PKLR活化因子，其被研究用於治療由與相應的野生型紅血球相比呈現較低催化活性之PK突變形式引起之若干血液病症（Kung等人, 2017）。當向呈現PK不足之患者投與時，此藥劑藉由提高基礎血紅素水平而展示足夠的功效水平。然而，儘管取得有前景的結果，但需要高劑量方案及BID（一天兩次）投藥頻率以實現功效，由此突出了需要研發具有更有利的藥物動力學及經改良之安全性概況之更有效的化合物（Grace等人, 2019）。米他匹特之結構如下：
WO2020/167976A1（Agios Pharmaceuticals, Inc.）描述據稱可調節PK活性、用於治療癌症、肥胖症及糖尿病相關病症之化合物。
仍需要鑑別及研發新穎的疾病改良PK調節劑以滿足與PK機能失常有關之若干未滿足的醫學需求，尤其需要研發顯示適合的活性，同時亦具有有利的物理-化學參數之化合物。本文中描述為PK調節劑，尤其PKM2及/或PKLR調節劑，尤其PKM2及/或PKLR活化劑之化合物藉由呈現適合的針對PK酶，尤其PKM2及/或PKLR之親和力及功能活性，同時具有更好的整體物理/化學特性以及經改良之ADME及PK概況來解決前述未滿足的需要，使其適用於治療與丙酮酸激酶表現及/或活性之功能改變相關之人類疾病。
本發明提供式（Ia）之化合物： 其中， R A 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基或與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基；其中R A 視情況在可用原子上經一或多個R 1A 取代，其中各R 1A 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2AR 3A、C 1-6烷基-NR 2AR 3A、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2AR 3A、CH 2CONR 2AR 3A、C 3-6環烷基、側氧基及4員雜環，其中該4員雜環視情況經羥基取代； R 2A 及R 3A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ； 其中R 4A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 8A、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 8A R 9A ； 其中R 8A 及R 9A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 10A R 11A ， 其中R 10A 及R 11A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 10A 及R 11A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； 或 Y 2 不存在且Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R 5A 係H或C 1-3烷基；及 R 6A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 12A 、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 12A R 13A ； 其中R 12A 及R 13A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 14A R 15A ， 其中R 14A 及R 15A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 14A 及R 15A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Z 1 及Z 2 係獨立地選自N及CH，其中Z 1 及Z 2 中之至少一者係CH； R B 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基、與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基、5-7員雜環基或C 3-6環烷基；其中R B 視情況在可用原子上經一或多個R 1B 取代，其中各R 1B 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2BR 3B、C 1-6烷基-NR 2BR 3B、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2BR 3B、CH 2CONR 2BR 3B、C 3-6環烷基、側氧基及4員雜環，其中該4員雜環視情況經羥基取代； R 2B 及R 3B 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； R C 係H、氟、C 1-3烷基、C 1-2羥基烷基或C 1-2甲氧基烷基； R D 係H或氟； m係0或1； X係S(=O) 1-2、-CH 2S(=O) 1-2-、S(=O)(=NH)、-S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2-、CH 2、-C(R E )(R F )O-或CH 2NH-；及 R E 及R F 係H，或R E 與R F 連接以形成C 3-5雜環烷基環； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
式（Ia）之化合物適用於療法，尤其用於治療PK介導之疾病、病症及病狀。式（Ia）之化合物可為蛋白質之PK家族之活化劑，尤其PKM2及/或PKLR之活化劑。
本發明提供醫藥組合物，其包含式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其適用作藥劑。
本發明提供式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與PK，尤其PKM2及/或PKLR之功能相關之疾病、病症或病狀。
本發明提供式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症。
本發明提供式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症之藥劑。
本發明提供用於治療或預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症之方法，其包含投與式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
亦提供用於製備式（Ia）之化合物之中間化合物。
式（ Ia ）之化合物在一個實施例中，式（Ia）之化合物係式（I）之化合物： 其中， R A 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基或與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基；其中R A 視情況在可用碳原子上經一或多個R 1A 取代，其中R 1A 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2AR 3A、C 1-6烷基-NR 2AR 3A、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2AR 3A、CH 2CONR 2AR 3A、C 3-6環烷基及側氧基； R 2A 及R 3A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ； 其中R 4A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 8A、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 8A R 9A ； 其中R 8A 及R 9A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 10A R 11A ， 其中R 10A 及R 11A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 10A 及R 11A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； 或 Y 2 不存在且Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R 5A 係H或C 1-3烷基；及 R 6A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 12A 、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 12A R 13A ； 其中R 12A 及R 13A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 14A R 15A ， 其中R 14A 及R 15A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 14A 及R 15A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Z 1 及Z 2 係獨立地選自N及CH，其中Z 1 及Z 2 中之至少一者係CH； R B 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基、與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基、5-7員雜環基或C 3-6環烷基；其中R B 視情況在可用碳原子上經一或多個R 1B 取代，其中R 1B 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2BR 3B、C 1-6烷基-NR 2BR 3B、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2BR 3B、CH 2CONR 2BR 3B、C 3-6環烷基及側氧基； R 2B 及R 3B 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； R C 係H、氟、C 1-3烷基、C 1-2羥基烷基或C 1-2甲氧基烷基； R D 係H或氟； m係0或1； X係S(=O) 1-2、-CH 2S(=O) 1-2-、S(=O)(=NH)、-S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2-、CH 2、-CH 2O-或CH 2NH-； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係式（Ib）之化合物： 其中， R A 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基或與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基；其中R A 視情況在可用碳或氮原子上經一或多個R 1A 取代，其中各R 1A 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2AR 3A、C 1-6烷基-NR 2AR 3A、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2AR 3A、CH 2CONR 2AR 3A、C 3-6環烷基及側氧基； R 2A 及R 3A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ； 其中R 4A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 8A、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 8A R 9A ； 其中R 8A 及R 9A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 10A R 11A ， 其中R 10A 及R 11A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 10A 及R 11A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； 或 Y 2 不存在且Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R 5A 係H或C 1-3烷基；及 R 6A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 12A 、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 12A R 13A ； 其中R 12A 及R 13A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 14A R 15A ， 其中R 14A 及R 15A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 14A 及R 15A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Z 1 及Z 2 係獨立地選自N及CH，其中Z 1 及Z 2 中之至少一者係CH； R B 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基、與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基、5-7員雜環基或C 3-6環烷基；其中R B 視情況在可用碳或氮原子上經一或多個R 1B 取代，其中各R 1B 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2BR 3B、C 1-6烷基-NR 2BR 3B、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2BR 3B、CH 2CONR 2BR 3B、C 3-6環烷基及側氧基； R 2B 及R 3B 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； R C 係H、氟、C 1-3烷基、C 1-2羥基烷基或C 1-2甲氧基烷基； R D 係H或氟； m係0或1； X係S(=O) 1-2、-CH 2S(=O) 1-2-、S(=O)(=NH)、-S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2-、CH 2、-CH 2O-或CH 2NH-； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本文中關於式（Ia）之化合物所陳述之實施例及偏好同樣適用於本發明之醫藥組合物、供使用之化合物、用途、方法及過程態樣。
術語「C 1-6烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈完全飽和烴基。該術語涵蓋甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基及正己基。C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 2-6烷基、C 2-5烷基、C 2-4烷基、C 2-3烷基、C 3-6烷基、C 3-5烷基、C 3-4烷基、C 4-6烷基、C 4-5烷基及C 5-6烷基係如上文所定義，但含有不同數目之碳原子。術語「C 1-6烷基」亦涵蓋「C 1-6伸烷基」，其係具有1至6個碳原子之雙官能直鏈或分支鏈完全飽和烴基。實例「C 1-6伸烷基」包括亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基及伸正己基。
術語「C 2-6烯基」係指具有2至6個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基。該術語涵蓋CH=CH 2、CH 2CH=CH 2、CH=CHCH 3、CH 2CH 2CH=CH 2、CH=CHCH 2CH 3、CH 2CH=CHCH 3、CH 2CH 2CH 2CH=CH 2、CH=CHCH 2CH 2CH 3、CH 2CH=CHCH 2CH 3、CH 2CH 2CH=CHCH 3、CH=CHCH=CHCH 3及CH 2CH=CHCH=CH 2。亦包括諸如CH(CH 3)CH=CH 2及CH=C(CH 3) 2之分支鏈變體。其他烯基，例如C 2-5烯基、C 2-4烯基、C 2-3烯基、C 3-6烯基、C 3-5烯基、C 3-4烯基、C 4-6烯基、C 4-5烯基及C 5-6烯基係如上文所定義，但含有不同數目之碳原子。術語「C 2-6烯基」亦涵蓋「C 2-6伸烯基」，其係具有2至6個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之雙官能直鏈或分支鏈烴基。實例「C 2-6伸烯基」包括伸乙烯基、正伸丙烯基、正伸丁烯基、正伸庚烯基及正伸己烯基。
術語「C 2-6炔基」係指具有2至6個碳原子及至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。該術語涵蓋C≡CH、CH 2C≡CH、C≡CCH 3、CH 2CH 2C≡CH、C≡CCH 2CH 3、CH 2C≡CCH 3、CH 2CH 2CH 2C≡CH、C≡CCH 2CH 2CH 3、CH 2C≡CCH 2CH 3、CH 2CH 2C≡CCH 3、C≡CC≡CCH 3及CH 2C≡CC≡CH。亦包括諸如CH(CH 3)C≡CH之分支鏈變體。其他炔基，例如C 2-5炔基、C 2-4炔基、C 2-3炔基、C 3-6炔基、C 3-5炔基、C 3-4炔基、C 4-6炔基、C 4-5炔基及C 5-6炔基係如上文所定義，但含有不同數目之碳原子。術語「C 2-6炔基」亦涵蓋「C 2-6伸炔基」，其係具有2至6個碳原子及至少一個碳-碳參鍵之雙官能直鏈或分支鏈烴基。實例「C 2-6伸炔基」包括伸乙炔基、正伸丙炔基、正伸丁炔基、正伸庚炔基及正伸己炔基。
術語「C 1-6鹵烷基」（例如，C 1-5鹵烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-2鹵烷基或C 1鹵烷基）係指含有指定數目之碳原子及至少一個鹵素原子（諸如氟或氯，尤其氟）之直鏈或分支鏈完全飽和烴基。鹵烷基之實例係CF 3。鹵烷基之其他實例係CHF 2及CH 2CF 3。
術語「C 3-6環烷基」（諸如C 3-4環烷基、C 3-5環烷基、C 4-5環烷基、C 4-6環烷基及C 5-6環烷基）係指具有3至6個碳原子之完全飽和環烴基。該術語涵蓋環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「5-7員雜環」係指具有5至7個環原子且其中至少一個係選自N、O、S及B之雜原子之非芳族環狀基團。術語「雜環」可與「雜環基」互換。該術語涵蓋吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、哌 基、 啉基及硫代 啉基。其他雜環基，例如6-7員雜環基、5-6員雜環基、5員雜環基、6員雜環基及7員雜環基係如上文所定義，但含有不同數目之環原子。亦涵蓋雙環雜環化合物，諸如以下： 。
術語「4員雜環」係指具有4個環原子且其中至少一個係選自N、O及S之雜原子之非芳族環狀基團。該術語涵蓋氧雜環丁烷及氮雜環丁烷，其在一個實施例中視情況經羥基取代。
在一些情況下，雜環可在一或多個環碳原子上經側氧基取代。此類型之環之實例包括吡啶酮及嗒 酮。然而，應注意，儘管吡啶酮及嗒 酮在本文中定義為「雜環」，但亦涵蓋吡啶酮及嗒 酮之任何芳族互變異構體，如下文所示：
術語「5-10員雜芳基」係指具有5-10個環原子且其中至少一個係獨立地選自N、O及S之雜原子之具有芳族特徵之環狀基團。該術語涵蓋吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、 二唑基、噻二唑基、三唑基、 唑基、異 唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒 基及吡 基。亦涵蓋雙環雜芳基化合物，諸如呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,2-a]吡啶基。當雜芳基含有超過一個環時，並非所有環必須含有雜原子，且並非所有環之特徵必須係芳族的。其他雜芳基，例如5-9員雜芳基、5-8員雜芳基、5-7員雜芳基、5-6員雜芳基、6-10員雜芳基、6-9員雜芳基、6-8員雜芳基、6-7員雜芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基、9員雜芳基及10員雜芳基係如上文所定義，但含有不同數目之環原子。雜芳基之其他實例包括吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基。
術語「羥基（hydroxy）」（其亦可稱為「羥基（hydroxyl）」）係指-OH基團。
術語「C 1-6羥基烷基」（例如C 1-5羥基烷基、C 1-4羥基烷基、C 1-3羥基烷基、C 1-2羥基烷基或C 1羥基烷基）係指含有指定數目之碳原子及至少一個-OH基團之直鏈或分支鏈完全飽和烴基。實例包括-CH 2C(H)OH-、-C(H)OHCH 3、-C(H)OH-、-CH 2OH及-CH 2CH 2OH。
術語「C 1-6甲氧基烷基」（例如，C 1-5甲氧基烷基、C 1-4甲氧基烷基、C 1-3甲氧基烷基、C 1-2甲氧基烷基或C 1甲氧基烷基）係指含有指定數目之碳原子及至少一個甲氧基（OCH 3）之直鏈或分支鏈完全飽和烴基，例如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3或-C(H)(OCH 3)CH 3。
術語「側氧基」係指=O取代基，藉此氧原子雙重鍵合至碳（例如C=O）或另一元件（例如，S=O、S(=O) 2）。碳或其他元件宜為烷基、環烷基或雜環基之原子。 術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。鹵素之特定實例係氟及溴，尤其係氟。
對於C 1-6烷基-NR'R''類型之取代基，NR'R''基團可位於C 1-6基團上之任何可行的位置，包括例如-CH 2-NR'R''、-CH 2CH 2-NR'R''及-CH(NR'R'')-CH 3。
當在以下闡述之實施例及偏好中將取代基指示為視情況在式（Ia）中之可用碳原子上經取代時，該視情況選用之取代基連接至可用碳原子，該可用碳原子意謂連接至氫原子之碳原子，亦即，C-H基團。視情況選用之取代基置換連接至碳原子之氫原子。
在一些實施例中，R A 係視情況在可用碳原子上經一或多個R 1A 取代之苯基。
在一些實施例中，R A 係與5-7員雜環稠合之苯基，且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子）上經一或多個R 1A 取代。適當地，R A 係與5-6員雜環稠合之苯基，例如R A 係選自由以下組成之群：2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基、1,3-苯并二唑及3,4-二氫-2H-1,4-苯并 ；及尤其為2,3-二氫苯并呋喃基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基或3,4-二氫-2H-1,4-苯并 。
在一些實施例中，R A 係5-10員雜芳基，且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子）上經一或多個R 1A 取代。適當地，R A 係選自由以下組成之群：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、 二唑基、噻二唑基、三唑基、 唑基、異 唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒 基、吡 基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基，且尤其為吡唑基。在一個實施例中，R A 係經R 1A 取代之吡唑基，其中R 1A 係甲基。
在一些實施例中，R A 係與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基，且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子）上經一或多個R 1A 取代。適當地，R A 係2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶基。
在一些實施例中，R A 係苯基、與5-6員雜環稠合之苯基（諸如選自由以下組成之群：2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基、1,3-苯并二唑及3,4-二氫-2H-1,4-苯并 ）、5-6員雜芳基（諸如吡咯基、吡唑基、嘧啶基或吡啶基）或與5-6員雜環稠合之5-6員雜芳基（諸如2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶基）；且尤其為苯基；且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子）上經一或多個R 1A 取代。
在一些實施例中，R A 係未經取代的。在另一實施例中，R A 係經一或多個（諸如一個、兩個或三個，例如一個）R 1A取代。適當地，各R 1A 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2AR 3A、NHCOCH 3、CO 2H、CONR 2AR 3A、C 3-6環烷基、側氧基及4員雜環，其中該4員雜環視情況經羥基取代；且尤其係獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、側氧基及氧雜環丁烷或氮雜環丁烷，其各自視情況經羥基取代；例如C 1-6烷基或OC 1-6烷基。在一個實施例中，R 1A 係OCH 3。
在一些實施例中，R 2A 及R 3A 係獨立地選自由以下組成之群：H及C 1-6烷基，例如C 1-4烷基。適當地，R 2A 及R 3A 係獨立地選自由以下組成之群：H、甲基及乙基。在一個實施例中，R 2A 及R 3A 皆為H。在一個實施例中，R 2A 及R 3A 皆為甲基。在一個實施例中，R 2A 及R 3A 中之一者係H且另一者係甲基。
在一些實施例中，R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環（尤其5-7員雜環），其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。在一些實施例中，R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成4員雜環，其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。在一些實施例中，R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成5員雜環，其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。在一些實施例中，R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成6員雜環，其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。在一些實施例中，R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成7員雜環，其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。在一些實施例中，R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、 啉-4-基、硫 啉-4-基、1-側氧基-硫 啉-4-基、1,1-二側氧基-硫 啉-4-基、1,4-哌 -1-基或N-甲基-1,4-哌 -1-基。在一些實施例中，R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成吡咯啶-1-基或哌啶-1-基。在一些實施例中，R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成吡咯啶-1-基。在一些實施例中，R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成哌啶-1-基。
在一些實施例中，R B 係視情況在可用碳原子上經一或多個R 1B 取代之苯基。
在一些實施例中，R B 係與5-7員雜環稠合之苯基，且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子）上經一或多個R 1B 取代。適當地，R B 係與5-6員雜環稠合之苯基，例如R B 係2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基、1,3-苯并二唑及3,4-二氫-2H-1,4-苯并 ；且尤其為2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基或1,3-苯并二唑。
在一些實施例中，R B 係5-10員雜芳基且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子）上經一或多個R 1B 取代。適當地，R B 係選自由以下組成之群：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、 二唑基、噻二唑基、三唑基、 唑基、異 唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒 基、吡 基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基，且尤其係選自由以下組成之群：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、異 唑基、吡啶基、吡 基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吲唑基。在一個實施例中，R B 係吡唑基。
在一些實施例中，R B 係與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基，且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子）上經一或多個R 1B 取代。適當地，R B 係2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶基。
在一些實施例中，R B 係5-7員雜環基（諸如5-6員雜環基）且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子）上經一或多個R 1B 取代。適當地，R B 係選自由以下組成之群：吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、哌 基、 啉基、硫代 啉基、吡啶及嗒 酮；諸如吡啶酮或嗒 酮，且尤其為吡啶酮。
在一些實施例中，R B 係C 3-6環烷基且視情況在可用碳原子上經一或多個R 1B 取代。
在一些實施例中，R B 係選自由以下組成之群：苯基、與5-7員雜環稠合之苯基（諸如選自由以下組成之群：2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基、1,3-苯并二唑及3,4-二氫-2H-1,4-苯并 ）、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、 二唑基、噻二唑基、三唑基、 唑基、異 唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒 基、吡 基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、哌 基、 啉基、硫代 啉基、吡啶酮及嗒 酮；且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子）上經一或多個R 1B 取代。
在一些實施例中，R B 係未經取代的。在另一實施例中，R B 係經一或多個（諸如一個、兩個或三個，例如一個）R 1B 取代。適當地，各R 1B 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2BR 3B、CONR 2BR 3B、CH 2CONR 2BR 3B、C 3-6環烷基、側氧基；及4員雜環，其中該4員雜環視情況經羥基取代；且尤其係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、乙基、CH 2OH、CH 2CH 2OH、CHF 2、羥基、OCH 3、OCH 2CH 2OH、OCHF 2、氰基、NH 2、CONH 2、CONHCH 3、CH 2CONH 2、環丙基、側氧基以及氧雜環丁烷或氮雜環丁烷，其各自視情況經羥基取代。
在一些實施例中，R 2B 及R 3B 係獨立地選自由以下組成之群：H及C 1-6烷基，例如C 1-4烷基。適當地，R 2B 及R 3B 係獨立地選自由以下組成之群：H、甲基及乙基。在一個實施例中，R 2B 及R 3B 皆為H。在一個實施例中，R 2B 及R 3B 皆為甲基。在一個實施例中，R 2B 及R 3B 中之一者係H且另一者係甲基。
在一些實施例中，R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環（尤其5-7員雜環），其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。在一些實施例中，R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成4員雜環，其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。在一些實施例中，R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成5員雜環，其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。在一些實施例中，R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成6員雜環，其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。在一些實施例中，R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成7員雜環，其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。在一些實施例中，R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、 啉-4-基、硫 啉-4-基、1-側氧基-硫 啉-4-基、1,1-二側氧基-硫 啉-4-基、1,4-哌 -1-基或N-甲基-1,4-哌 -1-基。在一些實施例中，R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成吡咯啶-1-基或哌啶-1-基。在一些實施例中，R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成吡咯啶-1-基。在一些實施例中，R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成哌啶-1-基。
在一些實施例中，Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由以下組成之群：CR 4A 及N，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ；其中R 4A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 8A 、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 8A R 9A ；其中R 8A 及R 9A 係獨立地選自由以下組成之群：H及C 1-6烷基，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 10A R 11A 之基團取代，其中R 10A 及R 11A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 10A 及R 11A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。適當地，Y 1 、Y 2 及Y 3 皆為CR 4A ， 其中R 4A 宜為H。
在一些實施例中，Y 2 不存在且Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ；其中R 5A 係H或C 1-3烷基；且R 6A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 12A、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 12A R 13A ； 其中R 12A 及R 13A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 14A R 15A 之基團取代，其中R 14A 及R 15A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 14A 及R 15A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，其視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。適當地，R 5A 係H且R 6A 係H。
在一些實施例中，Z 1 係N且Z 2 係CH。在一些實施例中，Z 1 係CH且Z 2 係N。在一些實施例中，Z 1 係CH且Z 2 係CH。適當地，Z 1 係N且Z 2 係CH。
在一些實施例中，R C 係H、氟、CH 3、CH 2OH或CH 2OCH 3。適當地，R C 係H。
在一些實施例中，R D 係H。在一些實施例中，R D 係氟。適當地，R D 係H。
在一些實施例中，R C 係氟且R D 係氟。適當地，R C 係H且R D 係H。
在一些實施例中，m係0。在一些實施例中，m係1。適當地，m係0。
在一些實施例中，X係S(=O) 1-2、-CH 2S(=O) 1-2-、S(=O)(=NH)、-S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2-、CH 2、-CH 2O-或CH 2NH-。
在一些實施例中，X係S(=O) 1-2或S(=O)(=NH)。適當地，X係S(=O) 1-2，尤其S(=O) 2。
應注意，當X係-CH 2-S(=O) 1-2-、-S(=O) 2NH-、-NH-S(=O) 2-、-CH 2O-或CH 2NH-時，意欲所描繪之左側基團直接鍵合至基團R A 且所描繪之右側基團直接鍵合至雙環核心結構，如下文關於-CH 2-S(=O) 2-所示： 在一些實施例中，R E 及R F 係H。在其他實施例中，R E 及R F 接合以形成C 3-5雜環烷基環，諸如氧雜環丁烷基環，例如3-氧雜環丁烷基。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係如下式（IIa）之化合物： 其中Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、m、X、Z 1 、Z 2 及R 4A 係如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係如下式（IIaA）之化合物： 其中Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、X及R 4A 係如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係如下式（IIaB）之化合物： 其中R A 、R B 、R C 、R D 及X係如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係如下式（IIaC）之化合物： 其中R A 、R B 及X係如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係如下式（IIaD）之化合物： 其中R A 及R B 係如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係如下式（IIIa）之化合物： 其中Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、m、X、Z 1 、Z 2 、R 5A 及R 6A 係如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係如下式（IIIaA）之化合物： 其中Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、X、R 5A 及R 6A 係如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係如下式（IIIaB）之化合物： 其中Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R A 、R B 、X、R 5A 及R 6A 係如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係如下式（IIIaC）之化合物： 其中Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R A 、R B 、R 5A 及R 6A 係如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供式（Ia）之化合物，其係： 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(吲哚啉-4-基甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)吡啶醯胺； 2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲醯胺； 6-甲氧基-3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)吡啶醯胺； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； 2-((1-(2-羥基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)-N-甲基呋喃-2-甲醯胺； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈； 2-(2-羥基-1-苯基乙基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-(羥基甲基)苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-(羥基甲基)噻吩-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲腈； 2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-氟苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-(吡啶-3-基甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-胺基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-苯乙基呔 -1(2H)-酮； 2-(異 唑-5-基甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吲唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(4-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-苯甲基-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-氟-3-甲氧基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吲唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)乙醯胺； 2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-(2-羥基乙基)苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(苯基磺醯基)-2-(吡啶-3-基甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(苯基磺醯基)-2-(1-(吡啶-3-基)乙基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-苯甲基-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(二氟(吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲基異 唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲醯胺； 5-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲醯胺； 2-((5-甲氧基吡 -2-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-氯-6-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 2-甲氧基-6-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻唑-2-甲醯胺； 5-甲基-4-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)異 唑-3-甲醯胺； 2-((1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((3-甲基異噻唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-氟-2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氯-2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氟-2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((3-羥基吡啶-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 5-甲氧基-2-((6-(4-甲氧基苯基磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 2-((4-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(苯基磺醯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-甲氧基苯基磺醯基)-2-((3-(三氟甲基)異 唑-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((3-羥基吡啶-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(喹啉-8-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(3-甲氧基苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺； 4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(苯基亞磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(吡啶-3-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-N-苯基-1,2-二氫呔 -6-磺醯胺； 6-((1H-吲唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-苯基氧雜環丁烷-3-基)氧基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (R)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； R)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； (S)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (R)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (R)-6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(吡啶-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((5-甲基噻吩-2-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-氟苯基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(3-甲基異噻唑-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲苯磺醯基呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((3-氯苯基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-氯苯基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((3-氟苯基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲基吡啶-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(6-甲氧基吡啶-2-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)苯甲醯胺； 6-(2-氟苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(2-氯苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(2-甲氧基苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-甲氧基吡啶-2-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(6-甲基吡啶-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(3-(二氟甲氧基)苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻吩-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(5-甲氧基吡啶-2-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(2-(二氟甲基)噻唑-5-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(2-甲基噻唑-4-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(5-甲氧基吡 -2-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并呋喃-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基)磺醯基)-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-乙氧基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (R)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； (S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((3-甲基苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并呋喃-6-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吲哚-5-基)磺醯基)-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并[b]噻吩-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-3-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基磺醯基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 7-((2-羥基乙基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 7-((2-羥基乙基)胺基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 5-((2-羥基乙基)胺基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基亞磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-(苯基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嗒 -8(7H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-4-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,4-二羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡 -2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羥基乙基)胺基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羥基乙基)胺基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 7-((1H-吡唑-3-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡啶并[2,3-d]嗒 -8(7H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羥基乙基)胺基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-2-((6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； (R)-2-((6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2-(1-羥基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1 H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2 H)-酮； 2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲基吡啶-2-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1 H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2 H)-酮； 6-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-(2-羥基乙基)-1 H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基)呔 -1(2 H)-酮； 6-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (R)-6-((2-(1-羥基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮；及 (S)-6-((2-(1-羥基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。 在另一實施例中，提供式（Ia）之化合物，其係： 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 7-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 6-((1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-氟-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-氯-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((3-氯-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-氯-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((3-氟-5,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((2-(1-羥基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((4-氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 7-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-環丙基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 7-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 2-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((3-氟-5,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((7-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-[(7-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基]-6-(1H-吡唑-4-基磺醯基)呔 -1-酮； (R)-2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮；及 (S)-2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供選自以下之化合物： 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-巰基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (3-((6-溴-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯; (3-((6-巰基-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯; 2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-巰基呔 -1(2H)-酮； 6-巰基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-巰基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-巰基呔 -1(2H)-酮； 6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-溴-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-巰基呔 -1(2H)-酮； 6-巰基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 5-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮； 7-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮；及 6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮； 或其鹽。
可如以下流程中所展示及如實例部分中所展示來合成式（Ia）之化合物。
流程1 - 式（Ia）之化合物之合成 其中R A 、R B 、R C 、R D 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 、X及m係在本文中其他地方定義，且LG 2 係脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。可使式（IIa-S）之化合物與式（IIIa-S）之化合物在存在鹼（諸如Cs 2CO 3、K 2CO 3或NaH）之情況下反應，以得到式（Ia）之化合物。
流程2 - 式（Va）化合物之合成 其中R A 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係在本文中其他地方定義。在某些式（Va）之化合物中，此類化合物可藉由使式（IVa）之化合物（其中LG係脫離基，諸如鹵素、OMs或OTs）與HS-R A （其中R A 係在本文中其他地方定義）偶合來製備。式（Va）之化合物中的S原子可在標準氧化條件（諸如含過硫酸氫鉀之DMF，60℃）下轉化成S=O或SO 2。氧化可在式（Va）之化合物之合成之後直接進行或作為後續步驟，例如在使式（Va）之化合物與式（IIIa-S）之化合物偶合之後進行，如流程1中所示。
熟習此項技術者將瞭解，可始終在本文中所描述之合成流程中使用保護基以得到任何上述化合物或通式之受保護之衍生物。保護基及其移除方法描述於由John Wiley & Sons Inc出版之「 Protective Groups in Organic Synthesis」, Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts; 第4版, 2006, ISBN-10: 0471697540中。氮保護基之實例包括三苯甲基（Tr）三級丁氧基羰基（Boc）、9-茀基甲氧基羰基（Fmoc）、乙醯基（Ac）、苯甲基（Bn）及對甲氧基苯甲基（PMB）。氧保護基之實例包括乙醯基（Ac）、甲氧基甲基（MOM）、對甲氧基苯甲基（PMB）、苯甲基、三級丁基、甲基、乙基、四氫哌喃基（THP）以及矽烷基醚及酯（諸如三甲基矽烷基（TMS）、三級丁基二甲基矽烷基（TBDMS）、三-異丙基矽烷氧基甲基（TOM）及三異丙基矽烷基（TIPS）醚及酯）。羧酸保護基之特定實例包括烷基酯（諸如C 1-6烷基，例如C 1-4烷基酯）、苯甲基酯及矽烷基酯。
在一個實施例中，提供用於製備式（Ia）之化合物或其鹽（諸如醫藥學上可接受之鹽）之方法，其包含使式（IIa-S）之化合物： ； 或其鹽； 與式（IIIa-S）之化合物反應： ； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 、X及m係在本文中其他地方定義，且LG 2 係脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。
在一個實施例中，提供式（IIa-S）之化合物： ； 或其鹽； 其中R A 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 及X係在本文中其他地方定義。
在一個實施例中，提供式（IVa）之化合物： 或其鹽； 其中Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係在本文中其他地方定義且LG係脫離基，諸如鹵素、OMs或OTs。
在一個實施例中，提供式（Va）之化合物： 或其鹽； 其中R A 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係在本文中其他地方定義。
在一個實施例中，提供式（VIa）之化合物： 或其鹽； 其中R B 、R C 、R D 、m、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係在本文中其他地方定義且LG 1 係脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。
在一個實施例中，提供式（VIIa）之化合物： 或其鹽； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、m、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係在本文中其他地方定義。
應瞭解，對於在療法中使用，式（Ia）之化合物之鹽應為醫藥學上可接受的。熟習此項技術者將顯而易見適合的醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，包含鹼性基團（諸如胺基）之本發明之化合物之鹽宜由無機酸（例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸）形成。亦包括由有機酸（例如，丁二酸、順丁烯二酸、乙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸及1,5-萘二磺酸）形成之鹽。可使用其他鹽，例如乙二酸鹽或甲酸鹽，例如用於分離式（Ia）之化合物且包括於本發明之範疇內，如鹼加成鹽，諸如鈉、鉀、鈣、鋁、鋅、鎂及其他金屬鹽。
醫藥學上可接受之鹽亦可由有機鹼（諸如鹼性胺，例如氨、葡甲胺、緩血酸胺、哌 、精胺酸、膽鹼、二乙胺、苯乍生（benzathine）或離胺酸）形成。因此，在一個實施例中，提供呈醫藥學上可接受之鹽形式的式（Ia）之化合物。或者，提供呈游離酸形式的式（Ia）之化合物。當化合物含有鹼性基團及游離酸時，其可為兩性離子性。
適當地，式（Ia）之化合物不為鹽，例如不為醫藥學上可接受之鹽。
適當地，式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係式（Ia）之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
或者，式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係式（Ia）之化合物。
適當地，當式（Ia）之化合物呈鹽形式時，醫藥學上可接受之鹽係酸加成鹽，諸如銨鹽（例如，由無機酸，諸如HCl形成）。
式（Ia）之化合物可以結晶或非結晶形式製備且若以結晶形式製備，則可視情況經溶劑化，例如以水合物形式。本發明在其範疇內包括化學計量溶劑合物（例如水合物)以及含有可變量之溶劑（例如水)之化合物。適當地，式（Ia）之化合物不為溶劑合物。
本發明涵蓋其醫藥學上可接受之衍生物，諸如式（Ia）之化合物之醫藥學上可接受之前驅藥。包含羧酸之式（Ia）之化合物的典型前驅藥包括酯（例如，C 1-6烷基，例如C 1-4烷基酯）、其衍生物。因此，在一個實施例中，式（Ia）之化合物係以醫藥學上可接受之前驅藥形式提供。在另一實施例中，式（Ia）之化合物不以醫藥學上可接受之前驅藥形式提供。
應理解，本發明涵蓋式（Ia）之化合物之所有異構體，包括所有幾何、互變異構及光學形式，及其混合物（例如，外消旋混合物）。特定言之，本發明涵蓋式（Ia）之化合物之所有互變異構形式。當式（Ia）之化合物中存在其他對掌性中心時，本發明在其範疇內包括所有可能的非鏡像異構體，包括其混合物。可藉由習知方法將不同異構體形式自其他異構體形式分離或拆分，或可藉由習知的合成方法或藉由立體特異性合成或非對稱合成來獲得任何既定異構體。
本發明亦包括本文中所提供之化合物之所有同位素形式，其可呈以下形式：（i）其中具有既定原子數之所有原子具有在自然界中占主導的質量數（或質量數之混合物）（在本文中稱為「天然同位素形式」），或（ii）其中一或多個原子由具有相同原子數，但與自然界中占主導的原子之質量數不同的質量數之原子置換（在本文中稱為「非天然變異型同位素形式」）。應理解，原子可天然地以質量數之混合物形式存在。術語「非天然變異型同位素形式」亦包括實施例，其中具有自然界中不常見之質量數的既定原子數之原子(在本文中稱為「不常見同位素」)的比例相對於天然存在之原子增加，例如達到具有該原子數之原子的數目的＞20%、＞50%、＞75%、＞90%、＞95%或＞99%之水平(後一實施例稱為「經同位素增濃之變異形式」)。術語「非天然變異型同位素形式」亦包括其中不常見的同位素之比例相對於天然存在之同位素減少之實施例。同位素形式可包括放射性形式(亦即，其合併有放射性同位素)及非放射性形式。放射性形式通常為經同位素增濃之變異形式。
因此，化合物之非天然變異型同位素形式可在一或多個原子中含有一或多種人工或不常見的同位素，諸如氘（ 2H或D）、碳-11（ 11C）、碳-13（ 13C）、碳-14（ 14C）、氮-13（ 13N）、氮-15（ 15N）、氧-15（ 15O）、氧-17（ 17O）、氧-18（ 18O）、磷-32（ 32P）、硫-35（ 35S）、氯-36（ 36Cl）、氯-37（ 37Cl）、氟-18（ 18F）、碘-123（ 123I）、碘-125（ 125I）或可在一或多個原子中含有與在自然界中占主導的比例相比增加之比例的該等同位素。
舉例而言，包含放射性同位素之非天然變異型同位素形式可用於藥物及/或受質組織分佈研究。鑒於易於合併及完善的偵測手段，放射性同位素氚，亦即 3H，及碳-14，亦即 14C，尤其適用於此目的。合併有氘(亦即， 2H或D)之非天然變異型同位素形式可具有由更大的代謝穩定性引起之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。此外，可製備合併有諸如 11C、 18F、 15O及 13N之正電子發射同位素之非天然變異型同位素形式且將適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢查受質受體佔有率。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係以天然同位素形式提供。在一個實施例中，式（Ia）之化合物係以非天然變異型同位素形式提供。在特定實施例中，非天然變異型同位素形式係其中在式（Ia）之化合物之一或多個原子中的化學結構中指定氫的位置合併有氘（亦即， 2H或D）之形式。在一個實施例中，式（Ia）之化合物之原子呈非放射性同位素形式。在一個實施例中，式（Ia）之化合物之一或多個原子呈放射性同位素形式。放射性同位素宜為穩定的同位素。非天然變異型同位素形式宜為醫藥學上可接受之形式。
在一個實施例中，提供一種式（Ia）之化合物，其中化合物中之單一原子以非天然變異型同位素形式存在。在另一實施例中，提供一種式（Ia）之化合物，其中兩個或更多個原子以非天然變異型同位素形式存在。
非天然同位素變異形式可通常藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由本文中所描述之方法(例如，類似於隨附實例中所描述之用於製備天然同位素形式之方法)來製備。因此，可藉由使用適當的同位素變異型(或經標記之)試劑代替實例中使用之正常試劑來製備非天然同位素變異形式。因為，式（Ia）之化合物意欲用於醫藥組合物中，將容易地理解，其各自較佳以實質上純的形式，例如至少60%純度，更適當地，至少75%純度且較佳至少85%，尤其至少98%純度（百分比係針對重量基礎以重量計）形式提供。化合物之不純的製劑可用於製備純度更高的用於醫藥組合物之形式。
治療適應症式（Ia）之化合物可用於療法中，尤其用於治療或預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症。如以下生物實例1中所示，所測試之例示性式（Ia）之化合物與米他匹特相比呈現經改良之針對PKM2之調節活性。如以下生物實例2中所示，亦使用米他匹特作為比較物，所測試之例示性式（Ia）之化合物呈現經改良之針對PKLR之調節活性。如以下生物實例3中所示，所測試之例示性式（Ia）之化合物亦呈現活體外抗增殖作用。因此，預期式（Ia）之化合物適用於治療與PK，尤其PKM2及PKLR活性相關之疾病。
因此，在第一態樣中，本發明提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其適用作藥劑。亦提供醫藥組合物，其包含如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。此類醫藥組合物含有式（Ia）之化合物及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。適當地，本發明提供如上文所定義之醫藥組合物，其係用作藥劑。以下關於式（Ia）之化合物之用途之說明亦適用於本文中所定義之醫藥組合物，其包含如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與PK，尤其PKM2及/或PKLR之功能相關之疾病、病症或病狀。在另一態樣中，本發明提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與PK，尤其PKM2及/或PKLR之功能相關之疾病、病症或病狀之藥劑。在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防與PK，尤其PKM2及/或PKLR之功能相關之疾病、病症或病狀之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與疾病、病症或病狀相關之症狀，該疾病、病症或病狀係與PK，尤其PKM2及/或PKLR之功能相關。在另一態樣中，本發明提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與疾病、病症或病狀相關之症狀，該疾病、病症或病狀係與PK，尤其PKM2及/或PKLR之功能相關。在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防與疾病、病症或病狀相關之症狀之方法，該疾病、病症或病狀係與PK，尤其PKM2及/或PKLR之功能相關，該方法包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，式（Ia）之化合物係PKM2之調節劑。在另一實施例中，式（Ia）之化合物係PKM2之活化劑。在一個實施例中，式（Ia）之化合物係PKLR之調節劑。在另一實施例中，式（Ia）之化合物係PKLR之活化劑。若化合物增加酶活性，則其係PK（例如，PKM2及/或PKLR）之「活化劑」，該酶活性可藉由例如在適合的分析法（諸如，關於PKM2之生物實例1及關於PKLR之生物實例2）中測定所產生之ATP之濃度來定量。
在另一態樣中，本發明提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症。在另一態樣中，本發明提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症之藥劑。在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症相關之症狀。在另一態樣中，本發明提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症相關之症狀之藥劑。在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防與發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症相關之症狀之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
對於本發明之所有態樣，宜向有需要之個體投與化合物，其中該個體宜為人類個體。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療與發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症相關之症狀。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療與發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症相關之症狀之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療與發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症相關之症狀之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於預防與發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症相關之症狀。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以預防與發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症相關之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於預防與發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症相關之症狀之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防發炎性疾病。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防發炎性疾病之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防發炎性疾病之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與發炎性疾病相關之症狀。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與發炎性疾病相關之症狀之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防與發炎性疾病相關之症狀之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與發炎性疾病相關之炎症。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與發炎性疾病相關之炎症之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防與發炎性疾病相關之炎症之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與不合需要的免疫反應相關之疾病。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與不合需要的免疫反應相關之疾病之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防與不合需要的免疫反應相關之疾病之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與疾病相關之症狀，該疾病係與不合需要的免疫反應相關。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與疾病相關之症狀之藥劑，該疾病係與不合需要的免疫反應相關。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防與疾病相關之症狀之方法，該疾病係與不合需要的免疫反應相關，該方法包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與疾病相關之炎症，該疾病係與不合需要的免疫反應相關。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與疾病相關之炎症之藥劑，該疾病係與不合需要的免疫反應相關。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防與疾病相關之炎症之方法，該疾病係與不合需要的免疫反應相關，該方法包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防癌症。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防癌症之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防癌症之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與癌症相關之症狀。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與癌症相關之症狀之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防與癌症相關之症狀之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防肥胖症。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防肥胖症之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防肥胖症之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與肥胖症相關之症狀。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與肥胖症相關之症狀之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防與肥胖症相關之症狀之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防糖尿病性疾病。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防糖尿病性疾病之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防糖尿病性疾病之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與糖尿病性疾病相關之症狀。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與糖尿病性疾病相關之症狀之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防與糖尿病性疾病相關之症狀之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防血液病症。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防血液病症之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防血液病症之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與血液病症相關之症狀。在本發明之一個實施例中，提供如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與血液病症相關之症狀之藥劑。在本發明之一個實施例中，提供用於治療或預防與血液病症相關之症狀之方法，其包含投與如本文中所定義之式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
不合需要的免疫反應將通常為引起病理之免疫反應，亦即，病理性免疫反應或反應。
在一個實施例中，發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係自體免疫疾病。
在一個實施例中，發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係選自由以下組成之群之疾病或與其相關聯：牛皮癬（包括慢性斑塊、紅皮症型、膿皰型、點狀、反向及指甲變體）、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD，包括慢性支氣管炎及肺氣腫）、心臟衰竭（包括左心室衰竭）、心肌梗塞、心絞痛、其他動脈粥樣硬化及/或動脈粥樣硬化血栓形成相關病症（包括周邊血管疾病及缺血性中風）、粒線體及神經退化性疾病（諸如，帕金森氏病（Parkinson's disease）、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）、杭丁頓氏症（Huntington's disease）、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎或粒線體腦肌病）、自體免疫副腫瘤視網膜病變、移植排斥反應（包括抗體介導之及T細胞介導之形式）、多發性硬化、橫貫性脊髓炎、局部缺血-再灌注損傷（例如在選擇性手術（諸如用於冠狀動脈旁路移植之心肺分流或其他心臟手術）期間、在經皮冠狀動脈介入術之後、在急性ST升高心肌梗塞或缺血性中風、器官移植或急性區室症候群之治療後）、年齡引發之基因體損傷、發炎性腸病（例如，克羅恩氏病（Crohn's disease）或潰瘍性結腸炎）、原發性硬化性膽管炎（PSC）、PSC-自體免疫性肝炎重疊症候群、非酒精性脂肪肝病（非酒精性脂肪變性肝炎）、風濕、環狀肉芽腫、皮膚紅斑性狼瘡（CLE）、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、藥物誘導之狼瘡、自體免疫心肌炎或心肌心包炎、戴斯勒氏症候群（Dressler's syndrome）、巨細胞心肌炎、心包切開術後症候群、藥物誘導之超敏反應症候群（包括超敏反應心肌炎）、濕疹、類肉瘤病、結節性紅斑、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、視神經脊髓炎系列障礙、MOG（髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白）抗體相關病症（包括MOG-EM）、視神經炎、CLIPPERS（對類固醇起反應之伴有腦橋血管周圍增強之慢性淋巴球性炎症）、彌漫性髓鞘裂解性硬化、阿狄森氏病（Addison's disease）、斑禿、僵直性脊椎炎、其他脊椎關節炎（包括周邊脊椎關節炎，其與牛皮癬、發炎性腸病、反應性關節炎或青少年發作形式相關）、抗磷脂抗體症候群、自體免疫溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫內耳疾病、類天疱瘡（包括大皰性類天疱瘡、黏膜類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、妊娠性疱疹或妊娠性類天疱瘡、眼部瘢痕性類天疱瘡）、線性IgA疾病、白塞氏病（Behçet's disease）、乳糜瀉、卻格司氏病（Chagas disease）、皮肌炎、I型糖尿病、子宮內膜異位、古巴士德氏症候群（Goodpasture's syndrome）、葛瑞夫茲氏病（Graves' disease）、格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）及其亞型（包括急性發炎性脫髓鞘多發性神經病、AIDP、急性運動軸突神經病變（AMAN）、急性運動及感官軸突神經病變（AMSAN）、咽部-子宮頸-肱變異型、米勒-費舍爾變異型（Miller-Fisher variant）及比克塔夫氏腦幹炎（Bickerstaff's brainstem encephalitis）、進行性發炎性神經病變、橋本氏病（Hashimoto's disease）、化膿性汗腺炎、包涵體肌炎、壞死性肌病、川崎氏病（Kawasaki disease）、IgA腎病、亨偌-絲奇恩賴紫癜（Henoch-Schonlein purpura）、特發性血小板減少性紫癜、栓塞性血小板減少性紫癲病（TTP）、伊萬氏症候群（Evans'syndrome）、間質性膀胱炎、混合型結締組織疾病、未分化結締組織疾病、硬斑病、重症肌無力（包括MuSK抗體陽性及血清反應陰性變體）、發作性睡病、神經肌強直、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性膽管炎（亦稱為原發性膽汁性肝硬化）、類風濕性關節炎、陣發性風濕症、精神分裂症、自體免疫（腦膜）腦炎症候群、硬皮病、休格連氏症候群（Sjogren's syndrome）、硬性個體症候群、風濕性多肌痛、巨大細胞動脈炎（顳動脈炎）、高安氏動脈炎（Takayasu arteritis）、結節性多動脈炎、川崎氏病（Kawasaki disease）、伴有多血管炎之肉芽腫（GPA；先前稱為韋格納氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis））、伴有多血管炎之嗜伊紅血球肉芽腫（EGPA；先前稱為查格-施特勞斯症候群（Churg-Strauss syndrome））、微觀多動脈炎/多血管炎、低補體血症性蕁麻疹血管炎、超敏反應血管炎、冷凝球蛋白血症、血栓閉塞性脈管炎（柏格氏病（Buerger's disease））、血管炎、白血球破裂性血管炎、白斑病、急性播散性腦脊髓炎、腎上腺腦白質營養不良、亞歷山大氏病（Alexander's disease）、阿爾帕氏病（Alper's disease）、巴洛氏同心圓性硬化（balo concentric sclerosis）或馬堡氏病（Marburg disease）、隱源性機化性肺炎（先前稱為阻塞性細支氣管炎伴有機化肺炎）、卡納萬氏病（Canavan disease）、中樞神經系統脈管炎症候群、恰克-馬利-杜斯氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）、伴有中樞神經系統髓鞘形成不良之兒童期共濟失調、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變（CIDP）、糖尿病性視網膜病變、球狀細胞腦白質營養不良（克拉培氏病（Krabbe disease））、移植物抗宿主疾病（GVHD）（包括急性及慢性形式，以及腸道GVHD）、C型肝炎（HCV）感染或併發症、單純疱疹病毒感染或併發症、人類免疫缺乏病毒（HIV）感染或併發症、扁平苔癬、單體肌萎縮、纖維化、囊腫性纖維化、肺動脈高血壓（PAH，包括特發性PAH）、肺類肉瘤病、特發性肺纖維化、腎臟纖維化、兒科哮喘、異位性皮炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、結膜炎、過敏性結膜炎、乾燥性角膜結膜炎、乾眼、乾眼症、青光眼、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、中央視網膜靜脈阻塞（CRVO）、黃斑變性（包括乾燥及/或濕潤型年齡相關黃斑變性，AMD）、手術後白內障炎症、葡萄膜炎（包括後、前、中間及全葡萄膜炎）、虹膜睫狀體炎、鞏膜炎、角膜移植及角膜緣細胞移植排斥反應、麩質敏感性腸病（腹腔病）、疱疹樣皮炎、嗜酸性球性食道炎、弛緩不能、自體免疫自主神經失調、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫睪丸炎、自體免疫胰腺炎、主動脈炎及主動脈周圍炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫風疹、白塞氏病（Behcet's disease）、（特發性）卡斯爾曼疾病（Castleman's disease）、科根氏症候群（Cogan's syndrome）、IgG4相關疾病、腹膜後纖維化、幼年特發性關節炎（包括全身型幼年特發性關節炎（斯蒂爾病（Still's disease））、成年發病型斯蒂爾病、木樣結膜炎、穆倫氏潰瘍（Mooren's ulcer）、急性苔蘚痘瘡樣糠疹（PLEVA，亦稱為穆哈-哈伯曼病（Mucha-Habermann disease））、多灶性運動神經病變伴傳導阻滯（MMN）、兒科急性發作型神經精神症候群（PANS）（包括與鏈球菌感染相關之兒科自體免疫神經精神病症（PANDAS））、副腫瘤症候群（包括副腫瘤小腦退化、蘭伯特-伊頓肌無力症候群（Lambert-Eaton myaesthenic syndrome）、邊緣性腦炎、腦幹性腦炎、斜視眼陣攣肌陣攣共濟失調症候群、抗NMDA受體腦炎、胸腺瘤相關多器官自體免疫）、靜脈性腦脊髓炎、反射性交感神經失養症、復發性多軟骨炎、精子及睪丸自體免疫、蘇薩克氏症候群（Susac's syndrome）、托洛薩-亨特症候群（Tolosa-Hunt syndrome）、沃格特-考雅吉-原田病（Vogt-Koyanagi-Harada Disease）、抗合成酶症候群、自體免疫腸病、X性聯免疫失調多內分泌腺病腸病（IPEX）、顯微鏡下結腸炎、自體免疫淋巴增生症候群（ALPS）、自體免疫多內分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養不良症候群（APEX）、痛風、假性痛風、類澱粉蛋白（包括AA或繼發性澱粉樣變性）、嗜伊紅血球筋膜炎（舒爾曼症候群（Shulman syndrome））、孕酮超敏反應（包括孕酮皮炎）、家族性地中海熱（FMF）、腫瘤壞死因子（TNF）受體相關週期性發熱症候群（TRAPS）、伴有週期性發熱症候群之高免疫球蛋白血症D（HIDS）、PAPA（化膿性關節炎、壞疽性膿皮病、嚴重囊性痤瘡）症候群、介白素-1受體拮抗劑不足（DIRA）、介白素-36-受體拮抗劑不足（DITRA）、隱熱蛋白相關週期性症候群（CAPS）（包括家族性感冒自體發炎症候群[FCAS]、穆-韋二氏症候群（Muckle-Wells syndrome）、新生兒發作型多系統發炎疾病[NOMID]）、NLRP12相關自體發炎性病症（NLRP12AD）、週期性發熱口瘡性口炎（PFAPA）、伴有脂質營養不良及體溫升高之慢性非典型嗜中性皮膚病（CANDLE）、瑪吉德症候群（Majeed syndrome）、布勞氏症候群（Blau syndrome）（亦稱為青少年全身性肉芽腫）、巨噬細胞活化症候群、慢性復發性多灶性骨髓炎（CRMO）、家族性感冒自體發炎症候群、突變型腺苷去胺酶2及單基因性干擾素病變（包括艾卡迪戈緹耶斯症候群（Aicardi-Goutières syndrome）、伴有腦白質營養不良之視網膜血管病變、椎體軟骨發育不良、嬰兒期發作型STING[干擾素基因刺激蛋白]相關血管病變、蛋白酶體相關自體發炎性症候群、家族性凍瘡樣狼瘡、遺傳性對稱性色素異常症）、施尼茲勒症候群（Schnitzler syndrome）；家族性圓柱瘤、先天性B細胞淋巴細胞增多、OTULIN相關自體發炎性症候群、2型糖尿病、胰島素抗性及代謝症候群（包括與肥胖症相關之炎症）、動脈粥樣硬化性病症（例如心肌梗塞、心絞痛、缺血性心臟衰竭、缺血性腎病、缺血性中風、周邊血管疾病、主動脈瘤）、腎發炎性病症（例如糖尿病腎病變、膜性腎病、微小病變性腎病、新月體性腎小球腎炎、急性腎損傷、腎移植）。
在一個實施例中，發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係選自以下之疾病或與相其關聯：自體發炎性疾病、家族性地中海熱（FMF）、腫瘤壞死因子（TNF）受體相關週期性發熱症候群（TRAPS）、伴有週期性發熱症候群之高免疫球蛋白血症D（HIDS）、PAPA（化膿性關節炎、壞疽性膿皮病及嚴重囊性痤瘡）症候群、介白素-1受體拮抗劑不足（DIRA）、介白素-36-受體拮抗劑不足（DITRA）、隱熱蛋白相關週期性症候群（CAPS）（包括家族性感冒自體發炎症候群[FCAS]、穆-韋二氏症候群及新生兒發作型多系統發炎疾病[NOMID]）、NLRP12相關自體發炎性病症（NLRP12AD）、週期性發熱口瘡性口炎（PFAPA）、伴有脂質營養不良及體溫升高之慢性非典型嗜中性皮膚病（CANDLE）、瑪吉德症候群、布勞氏症候群（亦稱為青少年全身性肉芽腫）、巨噬細胞活化症候群、慢性復發性多灶性骨髓炎（CRMO）、家族性感冒自體發炎症候群、突變型腺苷去胺酶2及單基因性干擾素病變（包括艾卡迪戈緹耶斯症候群、伴有腦白質營養不良之視網膜血管病變、椎體軟骨發育不良、嬰兒期發作型STING[干擾素基因刺激蛋白]相關血管病變、蛋白酶體相關自體發炎性症候群、家族性凍瘡樣狼瘡、遺傳性對稱性色素異常症）及施尼茲勒症候群。
在一個實施例中，發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係選自以下之疾病或與其相關聯：由NF-κB傳訊路徑中之過量NF-κB或功能獲得介導或其對異常發病機制具有主要貢獻之疾病（包括非典型NF-κB傳訊）：家族性圓柱瘤、先天性B細胞淋巴細胞增多、OTULIN相關自體發炎性症候群、2型糖尿病、胰島素抗性及代謝症候群（包括與肥胖症相關之炎症）、動脈粥樣硬化性病症（例如心肌梗塞、心絞痛、缺血性心臟衰竭、缺血性腎病、缺血性中風、周邊血管疾病、主動脈瘤）、腎發炎性病症（例如糖尿病腎病變、膜性腎病、微小病變性腎病、新月體性腎小球腎炎、急性腎損傷、腎移植）、哮喘、COPD、1型糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病（包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病（Crohn's disease））及SLE。
在一個實施例中，疾病係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、牛皮癬、發炎性腸病（包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病）、異位性皮炎、纖維化、葡萄膜炎、隱熱蛋白相關週期性症候群、穆-韋二氏症候群、幼年特發性關節炎、慢性阻塞性肺病及哮喘。
在一個實施例中，疾病係多發性硬化。
在一個實施例中，疾病係牛皮癬。
在一個實施例中，疾病係哮喘。
在一個實施例中，疾病係慢性阻塞性肺病。
在一個實施例中，疾病係全身性紅斑狼瘡。
在一個實施例中，疾病係類風濕性關節炎。
在一個實施例中，疾病係發炎性腸病（包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病）。
在一個實施例中，疾病係異位性皮炎。
在一個實施例中，疾病係纖維化。
在一個實施例中，癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴母細胞白血病，成年；急性淋巴母細胞白血病，兒童期；急性骨髓白血病，成年；腎上腺皮質癌；腎上腺皮質癌，兒童期；愛滋病相關淋巴瘤；愛滋病相關惡性病；肛門癌；星形細胞瘤，兒童期小腦；星形細胞瘤，兒童期大腦；巴雷斯特氏食道症（Barrett's esophagus）（癌前症候群）；膽管癌，肝外；膀胱癌；膀胱癌，兒童期；骨癌、骨肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤；腦幹神經膠質瘤，兒童期；腦部腫瘤，成年；腦部腫瘤，腦幹神經膠質瘤，兒童期；腦部腫瘤，小腦星形細胞瘤，兒童期；腦部腫瘤，大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤，兒童期；腦部腫瘤，室管膜瘤，兒童期；腦部腫瘤，神經管胚細胞瘤，兒童期；腦部腫瘤，幕上原始神經外胚層腫瘤，兒童期；腦部腫瘤，視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤，兒童期；腦部腫瘤，兒童期（其他）；乳癌；乳癌及妊娠；乳癌，兒童期；乳癌，雄性；支氣管腺瘤/類癌，兒童期；類癌，兒童期；類癌，胃腸道；癌瘤，腎上腺皮質；癌瘤，胰島細胞；原發灶不明癌；中樞神經系統淋巴瘤，原發性；小腦星形細胞瘤，兒童期；大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤，兒童期；子宮頸癌；兒童期癌症；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；慢性骨髓增生病；腱鞘透明細胞肉瘤；大腸癌；大腸直腸癌；大腸直腸癌，兒童期；皮膚T細胞淋巴瘤；子宮內膜癌；室管膜瘤，兒童期；上皮癌，卵巢；食道癌；食道癌，兒童期；尤文氏腫瘤家族（Ewing's family of tumours）；顱外生殖細胞腫瘤，兒童期；性腺外生殖細胞腫瘤；肝外膽管癌；眼部癌症，眼內黑色素瘤；眼部癌症，視網膜母細胞瘤；膽囊癌；胃部（胃）癌症；胃部（胃）癌症，兒童期；胃腸道類癌；生殖細胞腫瘤，顱外，兒童期；生殖細胞腫瘤，性腺外；生殖細胞腫瘤，卵巢；妊娠期滋養層腫瘤；神經膠質瘤，兒童期腦幹；神經膠質瘤，兒童期視覺路徑及下丘腦；毛細胞白血病；頭頸癌；肝細胞（肝臟）癌症；肝細胞（肝臟）癌症，成年（原發性）；肝細胞（肝臟）癌症，兒童期（原發性）；食道癌；霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma）；霍奇金氏淋巴瘤，成年；霍奇金氏淋巴瘤，兒童期；霍奇金氏淋巴瘤，妊娠期間；下咽癌症；下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤，兒童期；眼內黑色素瘤；胰島細胞癌（內分泌胰臟）；內分泌系統癌（例如，甲狀腺、胰臟、副甲狀腺或腎上腺之癌症）；卡堡氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）；腎癌；喉癌；喉癌，兒童期；白血病，急性淋巴母細胞性，成年；白血病，急性淋巴母細胞性，兒童期；白血病，急性骨髓性，成年；白血病，急性骨髓性，兒童期；白血病，慢性淋巴球性；白血病，慢性骨髓性；白血病，毛狀細胞；淋巴球性淋巴瘤；唇及口腔癌；肝癌，成年（原發性）；肝癌，兒童期（原發性）；肺癌；肺癌，非小細胞；肺癌，小細胞；淋巴母細胞白血病，成年急性；淋巴母細胞白血病，兒童期急性；淋巴球性白血病，慢性；淋巴瘤，愛滋病相關；淋巴瘤，中樞神經系統（原發性）；淋巴瘤，皮膚T細胞；淋巴瘤，霍奇金氏，成年；淋巴瘤，霍奇金氏兒童期；淋巴瘤，霍奇金氏，妊娠期間；淋巴瘤，非霍奇金氏，成年；淋巴瘤，非霍奇金氏，兒童期；淋巴瘤，非霍奇金氏，妊娠期間；淋巴瘤，原發性中樞神經系統；巨球蛋白血症，瓦爾登斯特倫氏（Waldenstrom's）；雄性乳癌；惡性間皮瘤，成年；惡性間皮瘤，兒童期；惡性胸腺瘤；神經管胚細胞瘤，兒童期；黑色素瘤；黑色素瘤，眼內；梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma）；間皮瘤，惡性；隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌；多發性內分泌瘤症候群，兒童期；多發性骨髓瘤/血漿細胞贅瘤；蕈樣黴菌病；骨髓發育不良症候群；骨髓性白血病，慢性；骨髓白血病，兒童期急性；骨髓瘤，多發性；骨髓增生病，慢性；鼻腔及鼻竇癌；鼻咽癌；鼻咽癌，兒童期；贅生性皮膚疾病；神經母細胞瘤；非霍奇金氏淋巴瘤，成年；非霍奇金氏淋巴瘤，兒童期；非霍奇金氏淋巴瘤，妊娠期間；非小細胞肺癌；中樞神經系統贅瘤（例如，原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、神經管胚細胞瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤）；燕麥細胞癌症；口部癌症，兒童期；口腔及唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨骼惡性纖維組織細胞瘤；卵巢癌；卵巢癌，兒童期；卵巢上皮癌；卵巢生殖細胞腫瘤；卵巢低惡性潛能腫瘤；兒科惡性疾病；胰臟癌；胰臟癌，兒童期；胰臟癌，胰島細胞；副鼻竇及鼻腔癌症；副甲狀腺癌症；陰莖癌；嗜鉻細胞瘤；松果體及幕上原始神經外胚層腫瘤，兒童期；垂體腫瘤；血漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤；胸膜肺母細胞瘤；妊娠及乳癌；妊娠及霍奇金氏淋巴瘤；妊娠及非霍奇金氏淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；原發性肝癌，成年；原發性肝癌，兒童期；前列腺癌（尤其激素抗性）；慢性或急性白血病；兒童實體腫瘤；高嗜伊紅細胞增多；直腸癌；腎細胞（腎臟）癌症；腎細胞癌，兒童期；腎盂及尿管，移行細胞癌症；視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤，兒童期；唾液腺癌症；唾液腺癌症，兒童期；肉瘤，尤文氏腫瘤家族；肉瘤，卡堡氏；肉瘤（骨肉瘤）/骨骼惡性纖維組織細胞瘤；肉瘤，橫紋肌肉瘤，兒童期；軟組織肉瘤；肉瘤，軟組織，成年；肉瘤，軟組織，兒童期；塞紮里症候群（Sezary syndrome）；皮膚癌；皮膚癌，兒童期；皮膚癌（黑色素瘤）；皮膚癌瘤，梅克爾細胞（Merkel cell）；小細胞肺癌；隆凸性皮膚纖維肉瘤；小腸癌症；軟組織肉瘤，成年；軟組織肉瘤，兒童期；頭頸癌；隱匿性原發性鱗狀頸癌，轉移性；胃（胃部）癌症；胃（胃部）癌症，兒童期；幕上原始神經外胚層腫瘤，兒童期；T細胞淋巴瘤，皮膚；睪丸癌；胸腺瘤，兒童期；胸腺瘤，惡性；甲狀腺癌；甲狀腺癌，兒童期；腎盂及尿管之移行細胞癌症；滋養層腫瘤，妊娠期；未知原發位點癌症，兒童期；兒童期異常癌症；尿管及腎盂，移行細胞癌症；尿道癌；尿管癌症（例如腎細胞癌、腎盂癌瘤）；陰莖癌；婦科腫瘤；子宮癌；子宮肉瘤；輸卵管癌；子宮內膜癌；陰道癌；陰道癌瘤；外陰癌；視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤，兒童期；外陰癌；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's macro globulinemia）；及威爾姆斯氏腫瘤（Wilms'tumour）。
在一個實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌；NSCLC（非小細胞肺癌）；燕麥細胞癌症；骨癌；胰臟癌；皮膚癌；隆凸性皮膚纖維肉瘤；頭頸癌；皮膚或眼內黑色素瘤；子宮癌；卵巢癌；大腸直腸癌；肛門癌；胃癌；大腸癌；乳癌；婦科腫瘤（例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌）；霍奇金氏病（Hodgkin's Disease）；肝細胞癌；食道癌；小腸癌症；內分泌系統癌（例如甲狀腺、胰臟、副甲狀腺或腎上腺之癌症）；軟組織肉瘤；尿道癌；陰莖癌；前列腺癌（尤其激素抗性）；慢性或急性白血病；兒童實體腫瘤；高嗜伊紅細胞增多；淋巴球性淋巴瘤；膀胱癌；腎癌；尿管癌症（例如腎細胞癌、腎盂癌瘤）；兒科惡性疾病；中樞神經系統贅瘤（例如原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、神經管胚細胞瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤）；巴雷斯特氏食道症（癌前症候群）及贅生性皮膚疾病。
「肥胖症」係指個體之身體質量指數大於或等於30之病狀。身體質量指數（BMI）係根據「關於成年人之超重及肥胖症之鑑別及評估以及治療之NIH臨床指南（NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults）」 (1998)。
在一個實施例中，向個體投與式（Ia）之化合物可使個體之BMI降低至小於30，例如小於29、小於28、小於27、小於26或小於25。在一個實施例中，使用式（Ia）之化合物治療或預防異常或不當的體重增加、代謝速率或脂肪沈積，例如用於治療食慾不振、貪食症、肥胖症、糖尿病或高脂質血症（例如，三酸甘油酯升高及/或膽固醇升高）以及脂肪或脂質代謝病症。在一個實施例中，使用式（Ia）之化合物治療或預防代謝症候群。
在一個實施例中，使用式（Ia）之化合物治療與普威二氏症候群（Prader-Willi Syndrome；PWS）相關之肥胖症。在一個實施例中，使用式（Ia）之化合物降低體脂肪、防止體脂肪增加、降低膽固醇（例如，總膽固醇及/或總膽固醇與HDL膽固醇之比），及/或降低患有PWS相關肥胖症之個體之食慾，及/或減少共病，諸如糖尿病、心血管疾病及中風。
「糖尿病性疾病」係指糖尿病（diabetes mellitus）（「糖尿病（diabetes）」）或糖尿病性併發症。糖尿病之兩種主要類型係（i）由胰臟不產生胰島素引起之1型糖尿病，其常用治療係胰島素替代療法，及（ii）2型糖尿病，其中患者產生之胰島素不足或具有胰島素抗性。糖尿病性併發症包括微血管及大血管併發症，且包括冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、中風、糖尿病腎病變、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病及NASH。
在一個實施例中，「血液病症」係選自由以下組成之群：地中海型貧血（例如，β-地中海型貧血）、遺傳性球狀紅血球增多症、遺傳性橢圓形紅血球增多症、β-脂蛋白缺乏症（或巴-科二氏症候群（Bassen-Kornzweig syndrome））、陣發性夜間血紅素尿症、後天性溶血性貧血（例如先天性貧血（例如酶疾病））及慢性疾病之貧血。
投藥在此章節中，所提及之式（Ia）之化合物包括式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，宜為式（Ia）之化合物。
式（Ia）之化合物通常以醫藥組合物形式投與。因此，在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含式（Ia）之化合物及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
式（Ia）之化合物可藉由任何便利方法投與，例如藉由經口、腸胃外、經頰、舌下、經鼻、經直腸、鞘內或經皮投藥，且相應地調整醫藥組合物。
可向目標器官局部投與式（Ia）之化合物，例如向眼睛、肺、鼻或皮膚局部投與。因此，本發明提供包含式（Ia）之化合物之醫藥組合物，其視情況與一或多種局部可接受之稀釋劑或載劑組合。
在經口投與時具有活性之式（Ia）之化合物可調配為液體或固體，例如糖漿、懸浮液、乳液、錠劑、膠囊或口含錠。
液體調配物將通常由式（Ia）之化合物於適合的液體載劑中之懸浮液或溶液組成。載劑宜為非水性的，例如聚乙二醇或油。調配物亦可含有懸浮劑、防腐劑、調味劑及/或染色劑。
呈錠劑形式之組合物可使用常規地用於製備固體調配物之任何適合的醫藥載劑（諸如硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖及纖維素）來製備。
呈膠囊形式之組合物可使用常規囊封程序製備，例如，可使用標準載劑製備含有活性成分之丸粒且接著裝填至硬明膠膠囊中；或者，可使用任何適合的醫藥載劑（例如水性膠、纖維素、矽酸鹽或油）製備分散液或懸浮液且接著將分散液或懸浮液裝填至軟明膠膠囊中。
典型腸胃外組合物係由式（Ia）之化合物於無菌水性載劑或腸胃外可接受之油（例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、花生油或芝麻油）中之溶液或懸浮液組成。或者，可將溶液凍乾且接著在即將投與之前用適合的溶劑復原。
用於經鼻投與之組合物宜調配為氣溶膠、滴劑、凝膠及散劑。噴霧調配物通常包含式（Ia）之化合物於醫藥學上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或細懸浮液，且通常以單劑量或多劑量之量以無菌形式存在於密封容器中，該密封容器可呈用於與霧化裝置一起使用之藥筒或再填充物形式。或者，密封容器可為一次性分配裝置，諸如單劑量鼻用吸入器或裝備有計量閥之噴霧劑分配器。在劑型包含噴霧劑分配器之情況下，其將含有推進劑，該推進劑可為壓縮氣體，例如空氣，或有機推進劑，諸如氯氟碳化物（CFC）或氫氟碳化物（HFC）。噴霧劑型亦可呈泵霧化器形式。
對肺之局部投藥可使用噴霧劑調配物來實現。噴霧劑調配物通常包含懸浮或溶解於適合的噴霧劑推進劑（諸如氯氟碳化物（CFC）或氫氟碳化物（HFC））中之活性成分。
對肺之局部投藥亦可使用非加壓調配物（諸如水性溶液或懸浮液）來實現。此等調配物可藉由噴霧器（例如，可手持及可攜式噴霧器或用於家庭或醫院使用之噴霧器（亦即，非可攜式））投與。調配物可包含賦形劑，諸如水、緩衝液、張力調節劑、pH值調節劑、界面活性劑及共溶劑。
對肺之局部投藥亦可使用乾燥粉末調配物來實現。調配物將通常含有局部可接受之稀釋劑，諸如乳糖、葡萄糖或甘露醇（較佳為乳糖）。
本發明之化合物亦可經直腸投與，例如以栓劑或灌腸劑形式，其包括水性或油性溶液以及懸浮液以及乳液及發泡體。此類組合物係根據熟習此項技術者熟知的標準程序製備。舉例而言，可藉由將活性成分與習知的栓劑基質（諸如可可脂或其他甘油酯）混合在一起來製備栓劑。在此情況下，將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合，該賦形劑在常溫下係固體，但在直腸溫度下係液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料係可可脂及聚乙二醇。
通常，對於意欲以滴眼劑或眼用軟膏形式向眼睛局部投與之組合物，本發明之化合物之總量將為約0.0001至小於4.0%（w/w）。
較佳地，對於局部眼部投藥，根據本發明投與之組合物將調配為溶液、懸浮液、乳液及其他劑型。
根據本發明投與之組合物亦可包括各種其他成分，包括（但不限於）張力劑、緩衝液、界面活性劑、穩定聚合物、防腐劑、共溶劑及黏度構成劑。本發明之適合的醫藥組合物包括與張力劑及緩衝液一起調配之本發明之化合物。本發明之醫藥組合物亦可視情況包括界面活性劑及/或姑息劑及/或穩定聚合物。
可使用各種張力劑調節組合物之張力，對於眼用組合物，較佳調節至天然淚液之張力。舉例而言，可向組合物中添加氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、單糖（諸如右旋糖、果糖、半乳糖）及/或單獨的多元醇（諸如糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇及氫化澱粉水解產物）以類似於生理張力。此類張力劑之量將視所添加之特定試劑而變化。然而，組合物將通常具有足以引起最終組合物具有眼用可接受之滲透壓（通常為約150-450 mOsm，較佳為250-350 mOsm且最佳為約290 mOsm）之量之張力劑。通常，本發明之張力劑將在2至4% w/w之範圍內。本發明之較佳張力劑包括單糖或糖醇，諸如D-甘露醇。
可向組合物中添加適當的緩衝系統（例如，磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸）以防止pH值在儲存條件下偏移。特定濃度將視所使用之試劑而變化。然而，較佳選擇緩衝液以將目標pH值維持在pH 5至8且更佳pH 5至7之目標pH值之範圍內。
可視情況使用界面活性劑以遞送較高濃度之本發明之化合物。界面活性劑用於使化合物溶解且使膠質分散液穩定，諸如微胞溶液、微乳液、乳液及懸浮液。可視情況使用之界面活性劑之實例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆（poloxamer）、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇蓖麻油、泰洛沙泊（tyloxapol）、曲拉通（Triton）及脫水山梨醇單月桂酸酯。本發明中使用之較佳界面活性劑具有在12.4至13.2之範圍內之親水/親油/平衡「HLB」且可接受用於眼部使用，諸如TritonX114及泰洛沙泊。
可添加至本發明之化合物之眼用組合物中的其他試劑係緩和劑，其充當穩定聚合物。穩定聚合物應為優先用於局部眼部使用之離子性/帶電實例，更特定言之，在表面上具有負電荷之聚合物，其可呈現（-）10-50 mV之ζ電位以實現物理穩定性且能夠在水中產生分散液（亦即，水溶性）。本發明之較佳穩定聚合物將為0.1-0.5% w/w之來自交聯聚丙烯酸酯家族之一或多種聚電解質，諸如卡波姆（carbomer）及Pemulen(R)，尤其卡波姆974p（聚丙烯酸）。
亦可向本發明之化合物之眼用組合物中添加其他化合物以增加載劑之黏度。增黏劑之實例包括（但不限於）：多醣，諸如玻尿酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、聚葡萄糖、纖維素家族之各種聚合物；乙烯基聚合物；及丙烯酸聚合物。
局部眼用產品通常以多劑量形式封裝。因此，需要防腐劑以防止在使用期間之微生物污染。適合的防腐劑包括：苯紮氯銨（benzalkonium chloride）、氯丁醇、十二烷基二甲基苯甲基溴化銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二鈉（edentate disodium）、山梨酸、聚四級銨-1或熟習此項技術者已知之其他試劑。此類防腐劑通常以0.001至1.0 w/v%之含量使用。本發明之單位劑量組合物將為無菌的，但通常為未經防腐的。因此，此類組合物將通常不含防腐劑。
適用於經頰或舌下投與之組合物包括錠劑、口含錠及丸粒，其中式（Ia）之化合物係與諸如糖及阿拉伯膠（acacia）、黃蓍或明膠及丙三醇之載劑一起調配。
適用於經皮投藥之組合物包括軟膏、凝膠及貼片。
視投藥方法而定，組合物可含有0.1重量%至100重量%，例如10至60重量%之式（Ia）之化合物。視投藥方法而定，組合物可含有0重量%至99.9重量%，例如40重量%至90重量%之載劑。視投藥方法而定，組合物可含有0.05 mg至1000 mg，例如1.0 mg至500 mg，諸如1.0 mg至50 mg，例如約10 mg式（Ia）之化合物。視投藥方法而定，組合物可含有50 mg至1000 mg，例如100 mg至400 mg載劑。用於治療前述病症之化合物之劑量將以常用方式隨病症之嚴重性、患者之體重及其他類似因素而變化。然而，作為一般指導，適合的單位劑量可為0.05至1000 mg，更適當地為1.0至500 mg，諸如1.0 mg至50 mg，例如約10 mg，且此類單位劑量可每天超過一次，例如每天兩次或三次投與。此類療法可持續數週或數月。
在本發明之一個實施例中，式（Ia）之化合物係與一或多種其他治療劑組合使用。當式（Ia）之化合物與其他治療劑組合使用時，化合物可藉由任何便利的途徑依序或同時投與。或者，化合物可分開投與。
當式（Ia）之化合物用於治療或預防發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病時，可與式（Ia）之化合物組合使用之治療劑包括：皮質類固醇（糖皮質激素）、類視黃素（例如，阿曲汀（acitretin）、異維甲酸（isotretinoin）、他紮羅汀（tazarotene））、蒽三酚（anthralin）、維生素D類似物（例如，骨化三醇（cacitriol）、鈣泊三醇（calcipotriol））、鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如，他克莫司（tacrolimus）、吡美莫司（pimecrolimus））、光療法或光化學療法（例如，補骨脂素紫外線照射，PUVA）或其他形式的紫外光照射療法、環孢素（ciclosporine）、硫嘌呤（例如，硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤）、甲胺喋呤（methotrexate）、抗TNFα藥劑（例如，英利昔單抗（infliximab）、依那西普（etanercept）、阿達木單抗（adalimumab）、賽妥珠單抗（certolizumab）、戈利木單抗（golimumab）及生物類似物）、磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制劑（例如，阿普司特（apremilast）、克里博羅（crisaborole））、抗IL-17藥劑（例如，布羅達單抗（brodalumab）、依奇珠單抗（ixekizumab）、蘇金單抗（secukinumab））、抗IL12/IL-23藥劑（例如，優特克單抗（ustekinumab）、布雷奴單抗（briakinumab））、抗IL-23藥劑（例如，古塞庫單抗（guselkumab）、替拉珠單抗（tildrakizumab））、JAK（詹納斯激酶（Janus Kinase））抑制劑（例如，托法替尼（tofacitinib）、盧利替尼（ruxolitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、非戈替尼（filgotinib）、優帕替尼（upadacitinib））、血漿置換、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、環磷醯胺、抗CD20 B細胞消耗劑（例如，利妥昔單抗（rituximab）、奧克珠單抗（ocrelizumab）、奧伐木單抗（ofatumumab）、奧比珠單抗（obinutuzumab））、蒽環黴素類似物（例如，米托蒽醌（mitoxantrone））、克拉屈濱（cladribine）、神經鞘胺醇1-磷酸酯受體調節劑或神經鞘胺醇類似物（例如，芬戈莫德（fingolimod）、西尼莫德（siponimod）、奧劄莫德（ozanimod）、伊拉斯莫（etrasimod））、干擾素β製劑（包括干擾素β1b/1a）、格拉默（glatiramer）、抗CD3療法（例如，OKT3）、抗CD52靶向劑（例如，阿侖單抗（alemtuzumab））、來氟米特（leflunomide）、特立氟胺（teriflunomide）、金化合物、拉喹莫德（laquinimod）、鉀通道阻斷劑（例如，達方吡啶（dalfampridine）/4-胺基吡啶）、黴酚酸、黴酚酸 啉乙酯、嘌呤類似物（例如，噴司他汀（pentostatin））、mTOR（雷帕黴素（rapamycin）之機制目標）途徑抑制劑（例如，西羅莫司（sirolimus）、依維莫司（everolimus））、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）、IL-2受體（CD25）抑制劑（例如，巴利昔單抗（basiliximab）、達利珠單抗（daclizumab））、抗IL-6受體或抗IL-6藥劑（例如，托珠單抗（tocilizumab）、司妥昔單抗（siltuximab））、布魯頓氏酪胺酸激酶（Bruton's tyrosine kinase；BTK）抑制劑（例如，依魯替尼（ibrutinib））、酪胺酸激酶抑制劑（例如，伊馬替尼（imatinib））、熊去氧膽酸、羥基氯奎寧、氯奎寧、B細胞活化因子（BAFF，亦稱為BlyS，B淋巴球刺激劑）抑制劑（例如，貝利單抗（belimumab）、布里莫德（blisibimod））、其他B細胞靶向療法（包括靶向APRIL（增殖誘導配位體）及BlyS之融合蛋白質，例如阿塞西普（atacicept））、PI3K抑制劑（包括泛抑制劑或靶向含有p110δ及/或p110γ之同功異型物之抑制劑，例如艾德斯布（idelalisib）、考班昔布（copanlisib）、德衛利昔（duvelisib））、干擾素α受體抑制劑（例如，阿尼富路單抗（anifrolumab）、西法木單抗（sifalimumab））、T細胞共刺激阻斷劑（例如，阿巴西普（abatacept）、貝拉西普（belatacept））、沙利度胺（thalidomide）及其衍生物（例如，來那度胺（lenalidomide））、二胺苯碸（dapsone）、氯法齊明（clofazimine）、白三烯拮抗劑（例如，孟魯司特（montelukast））、茶鹼（theophylline）、抗IgE療法（例如，奧馬珠單抗（omalizumab））、抗IL-5藥劑（例如，美泊珠單抗（mepolizumab）、瑞利珠單抗（reslizumab））、長效蕈毒鹼藥劑（例如，噻托銨（tiotropium）、阿地銨（aclidinium）、蕪地溴銨（umeclidinium））、PDE4抑制劑（例如，羅氟司特（roflumilast））、利魯唑（riluzole）、自由基清除劑（例如，依達拉奉（edaravone））、蛋白酶體抑制劑（例如，硼替佐米（bortezomib））、補體級聯抑制劑（包括針對C5之抑制劑，例如艾庫組單抗（eculizumab））、免疫吸附劑、抗胸腺細胞球蛋白、5-胺基水楊酸酯及其衍生物（例如，柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、巴柳氮（balsalazide）、美塞拉明（mesalamine））、抗整合素藥劑（包括靶向α4β1及/或α4β7整合素之藥劑，例如那他珠單抗（natalizumab）、維多珠單抗（vedolizumab））、抗CD11-α藥劑（例如，艾法珠單抗（efalizumab））、非類固醇消炎藥（NSAID）（包括水楊酸酯，例如阿司匹靈（aspirin））、丙酸（例如，布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen））、乙酸（例如，吲哚美辛（indomethacin）、雙氯芬酸（diclofenac）、依託度酸（etodolac））、昔康（oxicams）（例如，美洛昔康（meloxicam））及芬那酯（fenamates）（例如，甲芬那酸（mefenamic acid））、選擇性或相對選擇性COX-2抑制劑（例如，塞內昔布（celecoxib）、艾科昔布（etroxicoxib）、伐地考昔（valdecoxib）及依託度酸（etodolac）、美洛昔康（meloxicam）、萘丁美酮（nabumetone））、秋水仙鹼、IL-4受體抑制劑（例如，度匹魯單抗（dupilumab））、局部/接觸免疫療法（例如，二苯基環丙烯酮、方形酸二丁基酯）、抗IL-1受體療法（例如，阿那白滯素（anakinra））、IL-1β抑制劑（例如，卡那單抗（canakinumab））、IL-1中和療法（例如，利納西普（rilonacept））、苯丁酸氮芥、具有調節NRF2之免疫調節特性及/或能力之特異性抗生素（例如，四環素，包括米諾環素（minocycline）、克林達黴素（clindamycin）、巨環內酯抗生素）、抗雄激素療法（例如，環丙孕酮（cyproterone）、螺內酯、非那雄安（finasteride））、己酮可可鹼（pentoxifylline）、熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid）、奧貝膽酸（obeticholic acid）、纖維酸酯、囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白（CFTR）調節劑、VEGF（血管內皮生長因子）抑制劑（例如，貝伐單抗（bevacizumab）、蘭比珠單抗（ranibizumab）、派加替尼（pegaptanib）、阿柏西普（aflibercept））、吡非尼酮（pirfenidone）及咪唑立賓（mizoribine）。
當式（Ia）之化合物用於治療或預防癌症時，可與式（Ia）之化合物組合使用之治療劑包括與癌症療法結合使用之活性劑，諸如用作姑息性治療以改善不合需要的副作用之藥劑。因此，在一個實施例中，其他治療劑係用作姑息性治療之藥劑，諸如選自由以下組成之群：止吐劑、意欲緩解疼痛之藥物（諸如類鴉片）、用於降低高血液尿酸水平之藥物（諸如安樂普利諾（allopurinol）或拉布立酶（rasburicase））、抗抑鬱劑、鎮定劑、抗痙攣藥物、輕瀉劑、抗腹瀉藥物及/或抗酸劑。
在另一實施例中，其他治療劑係其他癌症治療，諸如化學療法、靶向療法、免疫療法及激素療法。
化學療法劑之實例包括抗代謝物（例如，葉酸、嘌呤及嘧啶衍生物）及烷基化劑（例如，氮芥、亞硝基脲、鉑、磺酸烷基酯、肼、三氮烯、氮丙啶、紡錘體毒素、細胞毒性劑、拓樸異構酶抑制劑等）。在一個實施例中，其他治療劑係選自由以下組成之群之化學療法劑：阿柔比星（Aclarubicin）、放線菌素（Actinomycin）、阿里特汀（Alitretinon）、六甲蜜胺（Altretamine）、胺基喋呤（Aminopterin）、胺基乙醯丙酸（Aminolevulinic acid）、胺柔比星（Amrubicin）、安吖啶（Amsacrine）、阿那格雷（Anagrelide）、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿曲生坦（Atrasentan）、貝洛替康（Belotecan）、貝瑟羅汀（Bexarotene）、苯達莫司汀（endamustine）、博萊黴素（Bleomycin）、硼替佐米（Bortezomib）、白消安（Busulfan）、喜樹鹼（Camptothecin）、卡培他濱（Capecitabine）、卡鉑（Carboplatin）、卡波醌（Carboquone）、卡莫氟（Carmofur）、卡莫司汀（Carmustine）、塞內昔布（Celecoxib）、苯丁酸氮芥（Chlorambucil）、雙氯乙基甲胺（Chlormethine）、順鉑（Cisplatin）、克拉屈濱（Cladribine）、氯法拉濱（Clofarabine）、克立他酶（Crisantaspase）、環磷醯胺（Cyclophosphamide）、阿糖胞苷（Cytarabine）、達卡巴 （Dacarbazine）、放線菌素D（Dactinomycin）、道諾黴素（Daunorubicin）、地西他濱（Decitabine）、地美可辛（Demecolcine）、多西他賽（Docetaxel）、多柔比星（Doxorubicin）、乙丙昔羅（Efaproxiral）、艾利莫耳（Elesclomol）、依沙蘆星（Elsamitrucin）、依諾他濱（Enocitabine）、表柔比星（Epirubicin）、雌莫司汀（Estramustine）、依託格魯（Etoglucid）、依託泊苷（Etoposide）、氟尿苷（Floxuridine）、氟達拉濱（Fludarabine）、氟尿嘧啶（Fluorouracil；5FU）、福莫司汀（Fotemustine）、吉西他濱（Gemcitabine）、戈利德爾植入物（Gliadel implants）、羥基碳醯胺（Hydroxycarbamide）、羥基脲（Hydroxyurea）、伊達比星（Idarubicin）、異環磷醯胺（Ifosfamide）、伊立替康（Irinotecan）、伊洛福芬（Irofulven）、伊沙匹隆（Ixabepilone）、拉洛他賽（Larotaxel）、甲醯四氫葉酸（Leucovorin）、脂質體多柔比星（Liposomal doxorubicin）、脂質體道諾黴素（Liposomal daunorubicin）、氯尼達明（Lonidamine）、洛莫司汀（Lomustine）、硫蒽酮（Lucanthone）、甘露舒凡（Mannosulfan）、馬索羅酚（Masoprocol）、美法侖（Melphalan）、巰基嘌呤（Mercaptopurine）、美司鈉（Mesna）、甲胺喋呤（Methotrexate）、胺基乙醯丙酸甲酯、二溴甘露醇（Mitobronitol）、米托胍腙（Mitoguazone）、米托坦（Mitotane）、絲裂黴素（Mitomycin）、米托蒽醌（Mitoxantrone）、奈達鉑（Nedaplatin）、尼莫司汀（Nimustine）、奧利默森（Oblimersen）、奧馬他辛（Omacetaxine）、奧他賽（Ortataxel）、奧沙利鉑（Oxaliplatin）、太平洋紫杉醇（Paclitaxel）、培門冬酶（Pegaspargase）、培美曲塞（Pemetrexed）、噴司他丁（Pentostatin）、吡柔比星（Pirarubicin）、匹蒽醌（Pixantrone）、普卡黴素（Plicamycin）、卟吩姆鈉（Porfimer sodium）、潑尼氮芥（Prednimustine）、丙卡巴肼（Procarbazine）、雷替曲塞（Raltitrexed）、雷莫司汀（Ranimustine）、盧比替康（Rubitecan）、沙帕他濱（Sapacitabine）、司莫司汀（Semustine）、塞西馬集（Sitimagene ceradenovec）、沙鉑（Satraplatin）、鏈佐星（Streptozocin）、他拉泊芬（Talaporfin）、喃氟啶-尿嘧啶（Tegafur-uracil）、替莫泊芬（Temoporfin）、替莫唑胺（Temozolomide）、替尼泊苷（Teniposide）、替司他賽（Tesetaxel）、睾內酯（Testolactone）、四硝酸酯（Tetranitrate）、噻替派（Thiotepa）、噻唑呋林（Tiazofurin）、硫鳥嘌呤（Tioguanine）、替吡法尼（Tipifarnib）、拓樸替康（Topotecan）、曲貝替定（Trabectedin）、三亞胺醌（Triaziquone）、三伸乙基三聚氰胺（Triethylenemelamine）、特瑞鉑（Triplatin）、視網酸（Tretinoin）、曲奧舒凡（Treosulfan）、曲磷胺（Trofosfamide）、烏拉莫司汀（Uramustine）、伐柔比星（Valrubicin）、維替泊芬（Verteporfin）、長春鹼（Vinblastine）、長春新鹼（Vincristine）、長春地辛（Vindesine）、長春氟寧（Vinflunine）、長春瑞賓（Vinorelbine）、伏立諾他（Vorinostat）及左柔比星（Zorubicin）。
靶向療法之實例包括酪胺酸激酶抑制劑、週期素依賴性激酶抑制劑、單株抗體及融合蛋白質。在一個實施例中，其他治療劑係選自由以下組成之群：阿西替尼（Axitinib）、伯舒替尼（Bosutinib）、西地尼布（Cediranib）、達沙替尼（dasatinib）、埃羅替尼（erlotinib）、伊馬替尼（imatinib）、吉非替尼（gefitinib）、拉帕替尼（lapatinib）、來他替尼（Lestaurtinib）、尼羅替尼（Nilotinib）、司馬沙尼（Semaxanib）、索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）、凡德他尼（Vandetanib）、阿伏西地（Alvocidib）、塞利希布（Seliciclib）、赫賽汀（Herceptin）、利妥昔單抗（rituximab）、托西莫單抗（Tositumomab）、西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、曲妥珠單抗（Trastuzumab）、阿侖單抗（Alemtuzumab）、貝伐單抗（Bevacizumab）、依決洛單抗（Edrecolomab）、吉妥珠單抗（Gemtuzumab）、阿柏西普（Aflibercept）、地尼介白素迪夫托斯（Denileukin diftitox）及百克沙（Bexxar）。
當式（Ia）之化合物用於治療或預防肥胖症時，可與式（Ia）之化合物組合使用之治療劑包括胃或胰臟脂肪酶抑制劑（諸如，羅氏鮮（orlistat））；降脂劑（諸如，士他汀（statin）、纖維酸酯（fibrate）、菸酸或其衍生物（諸如阿昔莫司（acipimox））、卵磷脂、膽酸螯合劑、依澤麥布（ezetimibe）、洛美他派（lomitapide）、植物固醇（phytosterol）、ω-3補充劑、PCSK9抑制劑）；CB-1拮抗劑；脂肪加氧酶抑制劑；索莫他汀（somostatin）類似物；胰島素化合物或胰島素類似物（諸如人類胰島素、賴脯胰島素（insulin lispro）、門冬胰島素（insulin aspart）、賴麩胰島素（insulin glulisine）、甘精胰島素（insulin glargine）、德谷胰島素（insulin degludec））；胰島素增敏劑，諸如PPAR-γ促效劑、PPAR-α促效劑或混合PPAR-γ/α促效劑（諸如，二甲雙胍（metformin）、吡格列酮（pioglitazone）或羅格列酮（rosiglitazone））；胰島素促泌素（諸如那格列奈（nateglinide）或瑞格列奈（repaglinide），或磺醯脲，諸如格列齊特（gliclazide）、格美瑞得（glimeperide）、利米瑞得（limepiride）、格列瑞得（glyburide））；SGLT2抑制劑（諸如達格列淨（dapagliflozin）、卡格列淨（canagliflozin）或依帕列淨（empagliflozin））；糊精類似物（諸如普蘭林肽（pramlintide））；DPPIV抑制劑（諸如西格列汀（sitagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、利格列汀（linagliptin）、阿格列汀（alogliptin）或維格列汀（vildagliptin））；GLP-1促效劑（諸如阿必魯肽（albiglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）、艾塞那肽（exenatide）、利拉魯肽（liraglutide）、司美魯肽（semaglutide）或利司那肽（lixisenatide））；α-葡萄糖苷酶抑制劑（諸如阿卡波糖（acarbose）、米格列醇（miglitol）或伏格列波糖（voglibose））；磷酸二酯酶抑制劑（諸如己酮可可鹼（pentoxifylline））；肝醣磷酸化酶抑制劑；MCH-1拮抗劑；葡糖激酶活化劑；升糖素拮抗劑；胰島素傳訊促效劑；PTP1B抑制劑；葡糖新生抑制劑；GSK抑制劑或甘丙胺素受體促效劑。
當式（Ia）之化合物用於治療或預防糖尿病性疾病時，可與式（Ia）之化合物組合使用之治療劑包括胃或胰臟脂肪酶抑制劑（諸如，羅氏鮮）；降脂劑（諸如，士他汀、纖維酸酯、菸酸或其衍生物（諸如阿昔莫司）、卵磷脂、膽酸螯合劑、依澤麥布、洛美他派、植物固醇、ω-3補充劑、PCSK9抑制劑）；CB-1拮抗劑；脂肪加氧酶抑制劑；索莫他汀類似物；胰島素化合物或胰島素類似物（諸如人類胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、賴麩胰島素、甘精胰島素、德谷胰島素）；胰島素增敏劑，諸如PPAR-γ促效劑、PPAR-α促效劑或混合PPAR-γ/α促效劑（諸如，二甲雙胍、吡格列酮或羅格列酮）；胰島素促泌素（諸如那格列奈或瑞格列奈，或磺醯脲，諸如格列齊特、格美瑞得、利米瑞得、格列瑞得）；SGLT2抑制劑（諸如達格列淨、卡格列淨或依帕列淨）；糊精類似物（諸如普蘭林肽）；DPPIV抑制劑（諸如西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀或維格列汀）；GLP-1促效劑（諸如阿必魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉魯肽、司美魯肽或利司那肽）；α-葡萄糖苷酶抑制劑（諸如阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖）；磷酸二酯酶抑制劑（諸如己酮可可鹼）；肝醣磷酸化酶抑制劑；MCH-1拮抗劑；葡糖激酶活化劑；升糖素拮抗劑；胰島素傳訊促效劑；PTP1B抑制劑；葡糖新生抑制劑；GSK抑制劑或甘丙胺素受體促效劑。 式（Ia）之化合物可顯示一或多種以下所需特性： ●     用於活化PKM2之低EC 50及/或高E max值； ●     用於活化PKLR之低EC 50及/或高E max值； ●     用於活化PKM2及PKLR之低EC 50及/或高E max值； ●     用於減少細胞增殖之低IC 50值； ●     經由改良之藥物動力學而減少劑量及給藥頻率； ●     經改良之口服全身生物可用性； ●     降低之在靜脈內給藥後之血漿清除率； ●     增強之細胞滲透性； ●     在相關治療劑量下之低毒性。
縮寫Ac                      乙醯基 ADP                   二磷酸腺苷 ADME                吸收、分佈、代謝及分泌 AIBN                 偶氮二異丁腈 Aq.                     水性 ATP                    三磷酸腺苷 BBFO                 寬頻氟觀測 BEH                   伸乙基橋聯雜交 Bn                      苯甲基 Boc                     三級丁氧基羰基 CB-1                   類大麻酚-1 CSH                   帶電表面雜交 DAD                  二極體陣列偵測器 DBU                   1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯 DCE                   二氯乙烷 DCM                  二氯甲烷 DIPEA               N,N-二異丙基乙胺 DMF                   二甲基甲醯胺 DMSO                二甲亞碸 DPPIV                二肽基肽酶-4 ES +電噴霧 Eq                       當量 FBP                    果糖-1,6-二磷酸 FBS                    胎牛血清 Fmoc                  9-茀基甲氧基羰基 g                         公克 GLP-1                類升糖素肽1 GSK                   肝糖合成酶激酶 h                         小時 HATU                 六氟磷酸3-氧化(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠 HIF                     缺氧誘導因子 HPLC                 高效液相層析 IL                       介白素 LCMS                 液相層析-質譜分析 M                        莫耳濃度/莫耳質量 MCH                  黑色素濃縮激素 mCPBA              間氯過氧苯甲酸 mm                     毫米 (M)Hz                （兆）赫茲 min(s)                 分鐘 mL                      毫升 mmol                  毫莫耳 MOM                 甲氧基甲基 MS                     質譜 Ms                      甲烷磺醯基 MTBE                甲基三級丁基醚 nm                      奈米 NASH                非酒精性脂肪肝病 NBS                   N-溴丁二醯亞胺 NCS                   N-氯丁二醯亞胺 NMP                   N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR                  核磁共振 PBS                    磷酸鹽緩衝生理鹽水 PDA                   光電二極體陣列 PEP                    磷烯醇丙酮酸 PK                      丙酮酸激酶 PMB                   對甲氧基苯甲基 PPAR                  過氧化體增殖物活化受體 PTP1B                蛋白質酪胺酸磷酸酶1B PTSA                 對甲苯磺酸 rpm                     轉/分鐘 RT                      室溫 SEM                   三甲基矽烷基乙氧基甲基 SFC                    超臨界流體層析 SGLT2                鈉-葡萄糖轉運蛋白質2 STAT3                信號轉導子及轉錄活化因子3 TBAF                 氟化四-正丁基銨 TBDMS              三級丁基二甲基矽烷基 TCA                   三羧酸循環 TEA                   三乙胺 Tf                       三氟甲磺醯基，亦即，CF 3SO 2- TFA                    三氟乙酸 THF                    四氫呋喃 THP                    四氫哌喃基 TIPS                   三異丙基矽烷基 TMS                   三甲基矽烷基 TNF                    腫瘤壞死因子 TOM                  三-異丙基矽烷氧基甲基 T3P                    丙烷磷酸酐 Tr                       三苯甲基 TS                      甲苯磺醯基 µL                      微升 µM                     微莫耳 UPLC                 超高效液相層析 wt.                      重量 ℃                       攝氏度
實例 分析設備使用裝備有BBFO 5 mm探針之Bruker 400 MHz Avance III光譜儀或配備有Bruker 5 mm SmartProbeTM之Bruker 500 MHz Avance III HD光譜儀記錄NMR譜圖。除非另外指明，否則在298 K下量測譜圖且相對於溶劑共振進行參考。化學位移係以百萬分率報導。使用Bruker TopSpin軟體獲取資料。
使用Waters Acquity CSH C18或BEH C18管柱（2.1×30 mm），用Waters Acquity UPLC系統在0.77 mL/min之恆定流動速率下經3或10分鐘進行UPLC/MS分析，該管柱維持在40℃之溫度下且用適合於化合物之親脂性之線性乙腈梯度溶離。移動相之水性部分係0.1%甲酸（CSH C18管柱）或10 mM碳酸氫銨（BEH C18管柱）。使用Waters Acquity PDA偵測器在210與400 nm之間記錄LC-UV層析圖。使用Waters Acquity Qda偵測器藉由在正離子與負離子模式之間切換的電灑離子化來記錄質譜。調節樣本濃度以產生充足的UV反應。 使用Waters Acquity CSH C18（4.6×30 mm）或BEH C18管柱（4.6×30 mm），用Agilent LCMS系統在2.5 mL/min之恆定流動速率下經4或15分鐘進行LCMS分析，該管柱維持在40℃之溫度下且用適合於化合物之親脂性之線性乙腈梯度溶離。移動相之水性部分係0.1%甲酸（CSH C18管柱）或10 mM碳酸氫銨（BEH C18管柱）。使用Agilent VWD或DAD偵測器在254 nm下記錄LC-UV層析圖。使用Agilent MSD偵測器藉由在正離子與負離子模式之間切換的電灑離子化來記錄質譜。調節樣本濃度以產生充足的UV反應。
製備型 HPLC 純化方法 酸性方法（ A ）：將產物溶解於DMSO（mL）中，過濾且用含0.1%甲酸之水-MeCN梯度溶離，使用Waters X-Select CSH C18 ODB製備型管柱（130 Å，5 µm，30 mm×100 mm，流動速率40 mL/min），藉由反相製備型HPLC（Waters 2767樣本管理器，Waters 2545二元梯度模組，Waters Systems Fluidics Organiser，Waters 515 ACD泵，Waters 515 Makeup泵，Waters 2998光電二極體陣列偵測器，Waters Qda）經12.5進行純化。柱端稀釋泵在整個方法中提供2 mL/min之MeCN，其包括於以下MeCN百分比中。梯度資訊：0.0-0.5 min，lp% MeCN；0.5-10.5 min，自lp% MeCN上升至fp% MeCN；10.5-10.6 min，自fp% MeCN上升至100% MeCN；10.6-12.5 min，保持100% MeCN。在Genevac中蒸發純淨溶離份。
鹼性方法（ B ）：將產物溶解於DMSO（0.5 mL）中，過濾且用0.3%氨水-MeCN梯度溶離，使用Waters X-Bridge BEH C18 ODB製備型管柱（130 Å，5 µm，30 mm×100 mm，流動速率40 mL/min）藉由反相製備型HPLC經12.5分鐘進行純化，使用藉由PDA以及QDA及ELS偵測器進行之跨越所有波長之UV偵測。柱端稀釋泵在整個方法中提供2 mL/min之MeCN，其包括於以下MeCN百分比中。梯度資訊：0.0-0.5 min，20% MeCN；0.5-10.5 min，自20% MeCN上升至50% MeCN；10.5-10.6 min，自50% MeCN上升至100% MeCN；10.6-12.5 min，保持100% MeCN。在Genevac中蒸發純淨溶離份。
或者，亦使用以下分析型LCMS設備及方法：
LCMS/HPLC 儀器細節  
系統 儀器名稱 LC 偵測器 ELS 偵測器 質量偵測器  
1 Agilent LCMS 1200 G1315D DAD 380 ELSD Agilent G6120B  
2 Agilent LCMS 1200 G1315C DAD 380 ELSD Agilent G6110A  
LCMS/HPLC 方法細節
方法名稱 溶劑系統 管柱 梯度 UV 範圍 質量範圍 管柱溫度 ℃ 流動速率（ ml/min ）
A A ）水 + 10 mM NH 4HCO 3 Waters X-Bridge C18（50 mm×4.6 mm×3.5 μm） 在1.6 min內95:5至0:100，0:100保持1.4 min，在0.1 min內0:100至95:5，95:5保持0.7 min 190-400 nm 100-1800 amu 40 2.0
B ）乙腈
B A ）水 + 0.05% TFA Waters X-Bridge C18（50 mm×4.6 mm×3.5 μm） 在1.6 min內自95:5至0:100，0:100保持1.4 min，在0.05 min內自0:100至95:5，95:5保持0.7 min 190-400 nm 100-1100 amu 40 2.0
B ）乙腈 + 0.05% TFA
C A）水 + 0.05% TFA Halo C18（30 mm×4.6 mm×2.7 μm） 在0.8 min內自95:5至0:100，0:100保持0.4 min，在0.01 min內自0:100至95:5，95:5保持0.2 min 190-400 nm 100-1100 amu 40 3.0
市售材料所有起始物質及溶劑係自市售來源獲得或根據文獻引用製備。
通用方法除非另有說明，否則對所有反應物進行攪拌。通常經無水硫酸鎂來乾燥有機溶液。氫化係用Thales H-cube流動反應器，在所陳述之條件下或在壓力下於氣體高壓釜(高壓罐)中進行。
通用途徑 1 - 合成式（ Ia ）之化合物，其中 X 係 S(=O) 其中R A 、R B 、R C 、R D 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 及m係在本文中其他地方定義且LG 1 及LG 2 獨立地為脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。
通用途徑 1a - 合成式（ Ia ）之化合物，其中 X 係 S(=O) 其中R A 、R B 、R C 、R D 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 及m係在本文中其他地方定義且LG 1 係脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。偶合條件係如本文中，例如實例119中所描述且係熟習此項技術者已知的。步驟2中之氧化條件可與實例119中所使用相同，亦即，NaIO 4、H 2O、DCM及MeOH且在40℃下。其他適合的氧化條件係熟習此項技術者已知的。
通用途徑 2 - 合成式（ Ia ）之化合物，其中 X 係 S(=O) 2 其中R A 、R B 、R C 、R D 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 及m係在本文中其他地方定義，且LG 1 及LG 2 獨立地為脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。
通用途徑 3 - 合成式（ Ia ）之化合物，其中 X 係 S(=O) 2 其中R A 、R B 、R C 、R D 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 及m係在本文中其他地方定義，且LG 1 及LG 2 獨立地為脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。
通用途徑 4 - 合成式（ Ia ）之化合物，其中 X 係 S(=O) 2 其中R A 、R B 、R C 、R D 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 及m係在本文中其他地方定義，且LG 1 及LG 2 獨立地為脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。
通用途徑 5 - 合成式（ Ia ）之化合物，其中 X 係 S(=O) 2 其中R A 、R B 、R C 、R D 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 及m係在本文中其他地方定義，且LG 1 及LG 2 獨立地為脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。
通用程序 1 - 化合物之合成 , 其中 R 1B 係羥基 其中R A 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係在本文中其他地方定義，且含有多個Q基團之部分表示苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基或與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基。 在氮氣氛圍下，將tBuXPhos（0.2當量）及Pd 2dba 3（0.1當量）添加至經攪拌之適當的氯-雜環碸（1當量）於無水1,4-二 烷（3 mL）中之溶液中。接著，逐滴添加2 N氫氧化鈉（10當量）溶液且在100℃下，在氮氣下攪拌反應混合物2小時。將反應物冷卻至室溫且添加1 N HCl（3 mL），接著用DCM（2×5 mL）萃取。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析純化粗產物，得到所需羥基雜環化合物。
通用程序 2 - 化合物之合成，其中 R 1B 係胺取代基 其中R A 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係在本文中其他地方定義，且含有多個Q基團之部分表示苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基或與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基。 用TFA（1.48 g，1.00 mL，11.0當量，13.0 mmol）逐滴處理經攪拌之所需受Boc保護之胺基雜環化合物（1當量，1.18 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用2 M NaOH（水溶液）（10 mL）洗滌反應混合物且收集有機層。用DCM（2×10 mL）萃取水性物質且將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析純化粗產物，得到所需胺基雜環化合物。
通用程序 3 - THP 脫除保護基 其中R A 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係在本文中其他地方定義，且含有多個Q基團之部分表示5-10員雜芳基或與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基，其中該部分含有NH。 將HCl（4 N於二 烷中）（4莫耳，15當量）添加至適當的受THP保護之N-雜環（1當量）於MeOH（0.5 mL）或DCM（0.5 mL）中之溶液中且攪拌混合物1小時，接著在真空中濃縮。添加飽和NaHCO 3及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附至二氧化矽上。在矽膠上藉由層析純化粗產物，得到所需NH-雜環。
中間物 1 - 6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將氮氣經由6-溴呔 -1(2H)-酮（1.6 g，1 Eq，7.1 mmol）、4-甲氧基苯硫酚（1.0 g，0.87 mL，1 Eq，7.1 mmol）及DIPEA（1.8 g，2.5 mL，2 Eq，14 mmol）於DMF（12 mL）中之混合物鼓泡且將混合物攪拌5分鐘。添加tBuBrettPhos Pd G3（0.30 g，0.05 Eq，0.36 mmol）且在100℃下在氮氣下攪拌混合物隔夜，接著冷卻至室溫。將混合物倒入冰中且所得沈澱物用水洗滌，接著用DCM及MTBE洗滌，得到呈橙色固體狀之粗6-((4-甲氧基苯基)硫基)呔 -1(2H)-酮（1.632 g，91%純度）。MS(ES +): 285 (M+H) +
步驟2 將OXONE®（10.59 g，3 Eq，17.22 mmol）添加至6-((4-甲氧基苯基)硫基)呔 -1(2H)-酮（1.632 g，1 Eq，5.740 mmol）於DMF（55 mL）中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應物用水（100 mL）稀釋且過濾所得沈澱物，相繼用水及MTBE洗滌，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（1.031 g）。MS(ES +): 317 (M+H) +
中間物 2 - 6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-溴呔 -1(2H)-酮（2.00 g，98重量%，1 Eq，8.71 mmol）及碳酸銫（4.54 g，1.6 Eq，13.9 mmol）於DMF（20 mL）中之懸浮液用N 2吹掃5分鐘。相繼添加Pd 2(dba) 3（399 mg，0.05 Eq，435 µmol）、xantphos（504 mg，0.1 Eq，871 µmol）及硫酚（1.44 g，1.35 mL，1.50 Eq，13.1 mmol）。將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌18小時，冷卻至室溫且接著倒入水（100 mL）中。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且在真空中乾燥，得到呈紅色固體狀之6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（3.084 g，90%純度）。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ES +): 255 (M+H) +
步驟2 將經攪拌之6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（3.084 g，90重量%，1 Eq，10.91 mmol）於DMF（60 mL）中之懸浮液分若干份用OXONE®（15.677 g，2.337 Eq，25.502 mmol）處理。在室溫下攪拌反應混合物18小時。在真空中濃縮反應混合物且用水（150 mL）處理殘餘物。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且接著在真空中乾燥，得到呈淡黃色固體狀之6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到標題化合物（2.448 g）。MS(ES +): 287 (M+H) +
中間物 3 - 5-( 氯甲基 )-2- 甲氧基吡啶鹽酸鹽 將經攪拌之(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇（2.00 g，1.73 mL，1 Eq，14.4 mmol）於甲苯（10 mL）中之溶液逐滴用亞硫醯氯（1.88 g，1.15 mL，1.1 Eq，15.8 mmol）處理。在室溫下攪拌所得懸浮液18小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈黏稠黃色膠狀之標題化合物（2.806 g，13 mmol，91%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。在DMSO中未觀測到1個質子。
中間物 4 - 4-( 氯甲基 ) 吲哚啉 -1- 甲酸三級丁酯 步驟1 將Boc-酸酐（402 mg，423 µL，1.1 Eq，1.84 mmol）添加至經攪拌之吲哚啉-4-基甲醇（250 mg，1 Eq，1.68 mmol）及DIPEA（238 mg，321 µL，1.1 Eq，1.84 mmol）於無水DCM（8 mL）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物18小時。添加1 N HCl（10 mL）及DCM（5 mL）且經由相分離筒分離各層。有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗4-(羥基甲基)吲哚啉-1-甲酸三級丁酯（0.41 g，1.6 mmol，93%）。MS (ES +): 272 (M+Na) +。
步驟2 在室溫下攪拌4-(羥基甲基)吲哚啉-1-甲酸三級丁酯（100 mg，95重量%，1 Eq，381 µmol）、三乙胺（38.6 mg，53.1 µL，1 Eq，381 µmol）及甲磺醯氯（43.6 mg，29.7 µL，1 Eq，381 µmol）於DCM（6.0 mL）中之混合物超過三天。在減壓下蒸發反應混合物且在矽膠上藉由層析純化，得到呈透明無色油狀之標題化合物（0.11 g）。MS (ES +): 212/214 (M-tBu+H) +。
中間物 5 - 3-( 氯甲基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 將3-(氯甲基)-1H-吡唑、HCl（500 mg，96重量%，1 Eq，3.14 mmol）於DCM中之懸浮液逐滴用3,4-二氫-2H-哌喃（286 mg，310 µL，97重量%，1.05 Eq，3.29 mmol）處理。在室溫下攪拌反應混合物24小時。添加DCM（10 mL）及飽和NaHCO 3（10 mL）且混合各相。使混合物通過相分離器且用DCM（2×10 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物（501 mg）。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES +): 435 223 (M+Na) +。
中間物 6 - 3-( 氯甲基 )-1- 環丙基 -1H- 吡唑鹽酸鹽 在0℃下，將SOCl 2（206 µL，2.82 mmol，3.00 Eq）逐滴添加至經攪拌之(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇（130 mg，941 µmol，1 Eq）於DCM（5 mL）中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物20小時，接著在減壓下蒸發。將殘餘物與甲苯共同蒸發3次，得到呈深橙色油狀之標題化合物（0.16 g）。MS (ES +): 157/159 (M+H) +。
中間物 7 - 2- 氯 -3-( 氯甲基 )-6- 甲氧基吡啶 在氮氣氛圍下，在0℃下將DIPEA（0.11 g，0.15 mL，1.5 Eq，0.86 mmol）添加至經攪拌之(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇（0.10 g，1 Eq，0.58 mmol）及甲磺醯氯（73 mg，49 µL，1.1 Eq，0.63 mmol）於無水DCM（6 mL）中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物2小時，接著升溫至室溫且攪拌20小時。在減壓下蒸發反應混合物且粗物質未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES +): 192/194 (M+H) +。
中間物 8 - 乙基 3-( 氯甲基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧基 將經攪拌之3-(氯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（250 mg，1 Eq，1.33 mmol）及4-甲基苯磺酸水合物（30 mg，0.12 Eq，0.16 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液用3,4-二氫-2H-哌喃（138 mg，150 µL，97重量%，1.20 Eq，1.59 mmol）處理。在室溫下攪拌反應混合物22小時。反應混合物用飽和NaHCO 3（10 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合物（356 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 5.44 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.91 (dq, J=7.1, 3.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.53 (tq, J=8.0, 3.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
中間物 9 - 3-( 氯甲基 )-1,4- 二甲基 -1H- 吡唑鹽酸鹽 步驟1 在-78℃下，將LiAlH 4（56.4 mg，372 µL，4.0 mol，1.0 Eq，1.49 mmol）逐滴添加至經攪拌之1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（0.250 g，1 Eq，1.49 mmol）於THF（4.0 mL）中之溶液中且將所得混合物在該溫度下攪拌1小時，隨後升溫至0℃且再繼續攪拌1小時。接著，藉由添加飽和羅謝爾鹽（Rochelle salt）水溶液（15 mL）來小心地淬滅反應物。使溶液升溫至室溫且保持劇烈攪拌直至兩個相變透明。分離各相且用EtOAC（3×30 mL）萃取水相。將合併之有機相乾燥（MgSO 4），接著在減壓下濃縮。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明油狀之(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇（0.160 g）。MS (ES +): 127 (M+H) +。
步驟2 將亞硫醯氯（166 mg，102 µL，1.1 Eq，1.40 mmol）逐滴添加至經攪拌之(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇（0.160 g，1 Eq，1.27 mmol）於甲苯（3.5 mL）中之溶液中且在室溫下攪拌所得懸浮液18小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.205 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.01 (d, J=0.8 Hz, 3H)。
中間物 10 - 3-( 氯甲基 )-4- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 步驟1 在0℃下，將SEM-Cl（0.39 g，0.41 mL，1.2 Eq，2.3 mmol）逐滴添加至4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（0.30 g，1 Eq，1.9 mmol）及NaH（93 mg，60重量%，1.2 Eq，2.3 mmol）於THF（20 mL）中之懸浮液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液（30 mL）淬滅且用DCM（2×20 mL）萃取。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（0.42 g）。MS (ES +): 285 (M+H) +。
步驟2 將硼氫化鋰（61 mg，1.4 mL，2.00 mol，2 Eq，2.8 mmol）逐滴添加至經攪拌之4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（0.40 g，1 Eq，1.4 mmol）於無水THF（10.0 mL）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水（25 mL）稀釋且轉移至分液漏斗中。用EtOAC（2×25 mL）萃取層。收集合併之有機層，乾燥（MgSO 4），過濾且在真空中濃縮。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明黃色固體狀之(4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇（0.35 g）。MS (ES +): 243 (M+H) +。
步驟3 在氮氣氛圍下，在0℃下將DIPEA（0.28 g，0.38 mL，1.5 Eq，2.2 mmol）添加至經攪拌之(4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇（0.35 g，1 Eq，1.4 mmol）及甲磺醯氯（0.18 g，0.12 mL，1.1 Eq，1.6 mmol）於無水DCM（10 mL）中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物2小時，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下蒸發反應混合物，得到標題化合物（0.35 g，85%純度）。MS (ES +): 261/263 (M+H) +。
中間物 11 - 2- 溴 -2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯 步驟1 在室溫下，向經攪拌之2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸（1.000 g，1 Eq，5.982 mmol）於丙酮（25 mL）中之溶液中相繼添加碳酸鉀（1.240 g，1.5 Eq，8.973 mmol）及甲基碘（2.547 g，1.122 mL，3.0 Eq，17.95 mmol）。將所得混合物加熱至60℃且繼續攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，在DCM（10 mL）中稀釋且用水（2×10 mL）洗滌。有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈半透明油狀之2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯（0.957 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.62 (s, 3H)。MS (ES+): 182.1 (M+H) +。
步驟2 在0℃下，將DBU（458 µL，1.1 Eq，3.04 mmol）添加至經攪拌之2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯（0.500 g，1 Eq，2.76 mmol）於無水THF（60 mL）中之溶液中。使反應混合物在30分鐘內升溫至室溫，接著冷卻至-78℃。添加CBr 4（1.01 g，1.1 Eq，3.04 mmol）且在-78℃下繼續攪拌2小時，接著在0℃下攪拌2小時。反應混合物用飽和NH 4Cl（10 mL）淬滅且分離各相。將有機相洗滌（鹽水），乾燥（Na 2SO 4）過濾且在真空中濃縮。在矽膠上藉由層析純化粗產物（12 g筒，0-50% EtOAc/DCM），得到呈半透明油狀之標題化合物（0.188 g）。MS (ES +): 260/262 (M+H) +。
中間物 12 - 6-( 溴甲基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 將6-(溴甲基)-1H-吲唑溴化氫（0.12 g，0.4 mmol）及3,4-二氫-2H-哌喃（0.1 mL，1.0 mmol）於THF（10.0 mL）中之黃色懸浮液在回流下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，在N 2下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用二氯甲烷（25 mL）稀釋，用飽和NaHCO 3（10 mL）、水（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌。在乾燥（MgSO 4）之後，在減壓下移除溶劑，得到呈棕色油狀之標題化合物（0.15 g）。MS (ES) +: 295/297 (M+H) +。
中間物 13 - 3-( 氯甲基 )-4- 氟 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 步驟1 將經攪拌之4-氟-1H-吡唑-3-甲酸甲酯（120 mg，1 Eq，833 µmol）及單水合對甲苯磺酸（79.2 mg，0.5 Eq，416 µmol）於DCM（12 mL）中之溶液用3,4-二氫-2H-哌喃（108 mg，117 µL，97重量%，1.50 Eq，1.25 mmol）處理。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用飽和NaHCO 3（10 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸酯（0.20 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J=4.9, 2.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 1H), 1.60 - 1.26 (m, 2H)。MS (ES) +: 251 (M+Na) +。
步驟2 將硼氫化鋰（38.2 mg，876 µL，2.00 mol，2 Eq，1.75 mmol）逐滴添加至經攪拌之4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯（200 mg，1 Eq，876 µmol）於無水THF（3.0 mL）中之溶液中且在室溫下攪拌混合物18小時。反應物用NH 4Cl（10 mL）淬滅且用DCM（2×10 mL）萃取。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發，得到呈透明黃色油狀之(4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇（0.20 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.27 - 5.15 (m, 1H), 5.12 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.97 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.02 (tdd, J=12.5, 10.0, 3.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.81 - 1.54 (m, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 2H)。
步驟3 在氮氣氛圍下，在0℃下將DIPEA（0.15 g，0.21 mL，1.5 Eq，1.2 mmol）添加至經攪拌之(4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇（0.20 g，80重量%，1 Eq，0.80 mmol）及甲磺醯氯（0.10 g，68 µL，1.1 Eq，0.88 mmol）於無水DCM（6 mL）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用DCM（10 mL）稀釋且用NaHCO 3（20 mL）洗滌；收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發，得到呈深棕色油狀之標題化合物（0.11 g，90%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.61 (dddd, J=11.5, 8.1, 4.5, 2.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 1H）。
中間物 14 - 3-( 氯甲基 )-5- 氟 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 步驟1 將經攪拌之4-氟-1H-吡唑-3-甲酸甲酯（120 mg，1 Eq，833 µmol）及單水合對甲苯磺酸（79.2 mg，0.5 Eq，416 µmol）於DCM（12 mL）中之溶液用3,4-二氫-2H-哌喃（108 mg，117 µL，97重量%，1.50 Eq，1.25 mmol）處理且在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用飽和NaHCO 3（10 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯（0.20 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J=4.9, 2.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 1H), 1.60 - 1.26 (m, 2H)。MS (ES) +: 251 (M+Na) +。
步驟2 將硼氫化鋰（38.2 mg，876 µL，2.00 mol，2 Eq，1.75 mmol）逐滴添加至經攪拌之4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯（200 mg，1 Eq，876 µmol）於無水THF（3.0 mL）中之溶液中且在室溫下攪拌混合物18小時。反應物用NH 4Cl（10 mL）淬滅且用DCM（2×10 mL）萃取。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發，得到呈透明黃色油狀之(4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇（0.20 g）。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.27 - 5.15 (m, 1H), 5.12 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.97 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.02 (tdd, J=12.5, 10.0, 3.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.81 - 1.54 (m, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 2H)。
步驟3 在氮氣氛圍下，在0℃下將DIPEA（48 mg，65 µL，1.5 Eq，0.37 mmol）添加至經攪拌之(5-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇（0.10 g，50重量%，1 Eq，0.25 mmol）及甲磺醯氯（31 mg，21 µL，1.1 Eq，0.27 mmol）於無水DCM（3 mL）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用DCM（10 mL）稀釋且用NaHCO 3（20 mL）洗滌；收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發，得到呈深棕色油狀之標題化合物（55 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.19 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.45 (dt, J=9.6, 2.7 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 2H), 3.88 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.62 (tdd, J=13.1, 10.9, 5.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.09 (tdd, J=13.1, 9.5, 4.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.81 (dq, J=13.0, 3.6 Hz, 1H）。
中間物 15 - 5-(1- 氯乙基 )-2- 甲氧基吡啶鹽酸鹽 將亞硫醯氯（188 mg，115 µL，1.1 Eq，1.58 mmol）添加至1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇（220 mg，1 Eq，1.44 mmol）於甲苯（5 mL）中之溶液中且攪拌混合物1.5小時，接著在真空中濃縮。殘餘物用MTBE濕磨且在真空中濃縮所得混合物，得到呈無色半固體狀之粗標題化合物。產物未經純化便用於下一步驟中。假設定量產量。
中間物 16 - 3-( 溴甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 將3-甲基吡啶甲酸甲酯（1.51 g，10.0 mmol）、N-溴丁二醯亞胺（1.6 g，9.0 mmol）、AIBN（164 mg,1.0 mmol）於CCl 4（50 mL）中之溶液在75℃下攪拌12小時。混合物用飽和NaHCO 3稀釋，用DCM萃取且用鹽水（10 mL）洗滌。將有機層乾燥（MgSO 4），過濾且在40℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（1.0 g，44%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (dd, J1= 2.0Hz, J2= 4.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J1= 1.6Hz, J2= 8.0Hz, 1H), 7.48 (dd, J1= 4.8Hz, J2= 8.0Hz, 1H), 4.94 (s, 3H)。
中間物 17 - 3-( 溴甲基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯 向3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯（500 mg，3.20 mmol）於CCl 4（10 mL）中之溶液中添加NBS（456 mg，2.56 mmol）及AIBN（53 mg，0.32 mmol），且在75℃下攪拌混合物12小時混合物用飽和NaHCO 3稀釋，用DCM萃取且用鹽水（10 mL）洗滌。將有機層乾燥（MgSO 4），過濾且在40℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（300 mg）。MS (ES +): 235.0 (M+H) +。
中間物 18 - 3-( 溴甲基 ) 呋喃 -2- 甲酸甲酯 向3-甲基呋喃-2-甲酸甲酯（500 mg，3.57 mmol）之溶液中添加含NBS（509 mg，2.86 mmol）、AIBN（60 mg，0.36 mmol）之CCl 4（10 mL）。接著在75℃下攪拌混合物12小時。混合物用飽和NaHCO 3稀釋，用DCM萃取且用鹽水（10 mL）洗滌。將有機層乾燥（MgSO 4），過濾且在40℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（300 mg，39%）。MS (ES +): 219.0 (M+H) +。
中間物 19 - 3-( 溴甲基 )-6- 甲氧基吡啶甲酸甲酯 步驟1 6-氯-3-甲基吡啶甲酸甲酯（900 mg，4.86 mmol）、MeONa（2 M於MeOH中）（5 mL）於MeOH（2 mL）中之溶液。接著在室溫下攪拌混合物12小時。混合物用飽和NH 4Cl稀釋，用DCM萃取且用鹽水（5 mL）洗滌。將有機層乾燥（MgSO 4），過濾且在40℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸甲酯（200 mg，23%）。MS (ES +): 182.3 (M+H) +。
步驟2 6-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸甲酯（200 mg，1.10 mmol）、NBS（157 mg，0.88 mmol）、AIBN（18 mg，0.11 mmol）於CCl 4（5 mL）中之溶液。在75℃下攪拌混合物12小時。混合物用飽和NaHCO 3稀釋，用DCM萃取且用鹽水（5 mL）洗滌。將有機層乾燥（MgSO 4），過濾且在40℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（200 mg）。MS (ES +): 260.0 (M+H) +。
中間物 20 - 5-( 溴甲基 ) 呋喃 -2- 甲酸甲酯 5-甲基呋喃-2-甲酸甲酯（500 mg，3.57 mmol）、NBS（509 mg，2.86 mmol）、AIBN（59 mg,0.36 mmol）於CCl 4（10 mL）中之溶液。接著在75℃下攪拌混合物12小時。混合物用飽和NaHCO 3稀釋，用DCM萃取且用鹽水（10 mL）洗滌。將有機層乾燥（MgSO 4），過濾且在40℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（300 mg）。MS (ES +): 219.0 (M+H) +。
中間物 21 - 2-( 氯甲基 )-5- 甲氧基吡 步驟1 在室溫下向5-氯吡 -2-甲酸甲酯（1 g，5.8 mmol）於MeOH（30 mL）中之溶液中添加MeONa（344 mg，6.4 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用EtOAC（2×50 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-甲氧基吡 -2-甲酸甲酯（400 mg）。MS (ES +): 169.2 (M+H) +。
步驟2 在0℃下向5-甲氧基吡 -2-甲酸甲酯（400 mg，2.4 mmol）於MeOH（12 mL）中之溶液中添加NaBH 4（880 mg，24 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用冰水（10 mL）淬滅，用0.5 N HCl水溶液調節至pH=5，且用EtOAC（2×50 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到黃色油狀之(5-甲氧基吡 -2-基)甲醇（300 mg）呈。MS (ES +): 141.3 (M+H) +。
步驟3 在0℃下向(5-甲氧基吡 -2-基)甲醇（300 mg，2.1 mmol）於DCM（8 mL）中之溶液中逐滴添加SOCl 2（1.25 g，10.5 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（2×10 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（250 mg），其直接用於下一步驟中。MS (ES +): 159.2 (M+H) +。
中間物 22 - 2-( 溴甲基 )-6- 氯苯甲酸甲酯 步驟1 在室溫下向乙基2-氯-6-甲基苯甲酸（1.5 g，8.8 mmol）及CH 3I（1.3 g，9mmol）於DMF（50 mL）中之溶液中添加K 2CO 3（2.4 mg，17 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物4小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用EtOAC（2×50 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯（1.5 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.22 (t, J=3.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
步驟2 在室溫下向2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯（1.5 g，8 mmol）及NBS（1.56 g，8.8mmol）於CCl 4（50 mL）中之溶液中添加AIBN（263 mg，1.6 mmol），且在90℃下攪拌反應混合物4小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用EtOAC（2×50 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（1.1 g）。MS (ES +): 263.0 (M+H) +。
中間物 23 - 2-( 溴甲基 )-6- 甲氧基苯甲酸乙酯 在室溫下向2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯（2 g，10 mmol）及NBS（1.95 g，11 mmol）於CCl 4（50 mL）中之溶液中添加AIBN（328 mg，2 mmol），且在90℃下攪拌反應混合物4小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用EtOAC（2×50 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（1.8 g）。MS (ES +): 273.0 (M+H) +。
中間物 24 - 4-( 溴甲基 ) 噻唑 -2- 甲酸甲酯 向4-甲基噻唑-2-甲酸甲酯（900 mg，5.73 mmol）於CCl 4（10 mL）中之溶液中添加NBS（815 mg，4.58 mmol）及AIBN（94 mg，0.57 mmol），且接著在75℃下攪拌混合物12小時。混合物用飽和NaHCO 3稀釋，用DCM萃取且用鹽水（10 mL）洗滌。將有機層乾燥（MgSO 4），過濾且在40℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（300 mg）。MS (ES +): 236.0 (M+H) +。
中間物 25 - 4-( 氯甲基 )-5- 甲基異 唑 -3- 甲酸甲酯 步驟1 將5-甲基異 唑-3-甲酸乙酯（900 mg，5.80 mmol）、1,3,5-三 烷（783 mg，8.70 mmol）及HBr水溶液（62%, 10.0 mL）中之混合物在密封燒瓶中在60℃下攪拌隔夜。在冷卻後，將混合物倒入無水MeOH（20 mL）中且在60-70℃下蒸發。混合物未經進一步操作即以粗物質形式用於下一步驟中。
步驟2 將混合物溶解於MeOH（20 mL）中且添加亞硫醯氯（4 mL）；接著在60℃下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物乾燥，接著蒸發以得到呈黃色油狀之標題化合物（300 mg）。MS (ES +): 190.2 (M+H) +。
中間物 26 - 2- 氯 -3-( 氯甲基 )-6- 甲基吡啶 在0℃下向(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇（400 mg，2.5 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物中添加SOCl 2（1.1 g，9.5 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（2×10 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（400 mg），其直接用於下一步驟中。MS (ES +): 176.2 (M+H) +。
中間物 27 - 2- 氯 -3-( 氯甲基 )-4- 甲基吡啶 在0℃下向(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)甲醇（300 mg，1.9 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物中添加SOCl 2（1.1 g，9.5 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（2×10 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（300 mg），其直接用於下一步驟中。MS (ES +): 176.2 (M+H) +。
中間物 28 - 2- 氯 -3-( 氯甲基 )-5- 氟吡啶 在0℃下向(2-氯-5-氟吡啶-3-基)甲醇（500 mg，3.1 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物中添加SOCl 2（1.1 g，9.5 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（10 mL×2）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（400 mg），其直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H)。
中間物 29 - 2- 氯 -3-( 氯甲基 )-5- 異丙基吡啶 步驟1 在室溫下向(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇（1.4 g，6.3 mmol）、Pd(Oac) 2（141 mg，0.63 mmol）、catacxium A（443 mg，1.2 mmol）、K 2CO 3（1.7 g，12 mmol）於Tol/H 2O（10 mL，5:1）中之混合物中添加異丙烯基三氟硼酸鉀（962 mg，6.5 mmol）且在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（3×10 mL）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲醇（1.1 g）。MS (ES +): 184.2 (M+H) +。
步驟2 在室溫下向(2-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲醇（1.1 g，6 mmol）於EtOAC（10 mL）中之溶液中添加PtO 2(1.4 g，6.6 mmol），且在室溫下在H 2下攪拌反應混合物2小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（3×15 mL）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2-氯-5-異丙基吡啶-3-基)甲醇（1 g）。MS (ES +): 186.2 (M+H) +。
步驟3 在0℃下向(2-氯-5-異丙基吡啶-3-基)甲醇（1 g，5.4 mmol）於DCM（15 mL）中之混合物中添加SOCl 2（2.4 g，20 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（2×20 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之2-氯-3-(氯甲基)-5-異丙基吡啶（800 mg）。未經進一步純化即使用。MS (ES +): 204.2 (M+H) +。
中間物 30 - 1-(2-( 三級丁基二甲基矽烷氧基 ) 乙基 )-3-( 氯甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 步驟1 在60℃下向2-羥基菸鹼醛（200 mg，1.6 mmol）、Cs 2CO 3（1.56 g，4.8 mmol）於MeCN（15 mL）中之溶液中添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷（571 mg，2.4 mmol）隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用水（10 mL）淬滅且過濾。將濾餅溶解於乙酸乙酯（10 mL）中且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。濾液在30℃下在減壓下濃縮，殘餘物用石油醚/乙酸乙酯=1/1濕磨，過濾且在30℃下在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛（200 mg）。MS (ES +): 282.2 (M+H) +。
步驟2 在0℃下向1-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛（200 mg，0.71 mmol）於MeOH（10 mL）中之溶液中添加NaBH 4（54 mg，1.42 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，且用DCM（2×10 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之1-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-3-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮（120 mg）。MS (ES +): 284.2 (M+H) +。
步驟3 在室溫下向1-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-3-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮（120 mg，0.4 mmol）、Et 3N（121 mg，1.2 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液中添加MsCl（68 mg，0.6 mmol）保持3小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用水（10 mL）淬滅且過濾。將濾餅溶解於DCM（5 mL）中且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。濾液在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之1-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-3-(氯甲基)吡啶-2(1H)-酮（80 mg）。MS (ES +): 302.2(M+H) +。
中間物 31 - 2,4- 二氯 -3-( 氯甲基 ) 吡啶 步驟1 在0℃下向2,4-二氯菸鹼醛（1.0 g，5.71 mmol）於MeOH（20 mL）中之溶液中添加NaBH 4（433 mg，11.4 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，且用DCM（2×10 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之(2,4-二氯吡啶-3-基)甲醇（900 mg）。MS (ES +): 178.2 (M+H) +。
步驟2 在0℃下向(2,4-二氯吡啶-3-基)甲醇（900 mg，5.1 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液中逐滴添加SOCl 2（3 g，25.5 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（50 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（2×40 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（800 mg）。MS (ES +): 196.0 (M+H) +。
中間物 32 - 2- 氯 -3-( 氯甲基 )-4- 氟吡啶 步驟1 在0℃下向2-氯-4-氟菸鹼醛（908 mg，5.71 mmol）於MeOH（20 mL）中之溶液中添加NaBH 4（433 mg，11.4 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅且用DCM（2×10 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之(2-氯-4-氟吡啶-3-基)甲醇（820 mg）。MS (ES +): 162.2 (M+H) +。
步驟2 在0℃下向(2-氯-4-氟吡啶-3-基)甲醇（820 mg，5.1 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液中逐滴添加SOCl 2（3 g，25.5 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物。殘餘物用冰水（50 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（2×40 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（700 mg）。MS (ES +): 180.0 (M+H) +。
中間物 33 - 3- 溴 -4-( 氯甲基 ) 吡啶 在0℃下向(3-溴吡啶-4-基)甲醇（300 mg，1.6 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物中添加SOCl 2（1.1 g，9.5 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（2×10 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（305 mg）。MS (ES +): 206.0 (M+H) +。
中間物 34 - 2-( 溴甲基 )-5- 甲氧基苯甲酸甲酯 步驟1 在室溫下向5-甲氧基-2-甲基苯甲酸（1.0 g，6 mmol）於MeOH（20 mL）中之溶液中添加SOCl 2（1.4 mg，12 mmol），且在70℃下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用EtOAC（2×20 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯（1.1 g）。MS (ES +): 181.2 (M+H) +。
步驟2 在室溫下向5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯（1.1 g，6 mmol）及NBS（1.17 g，6.6 mmol）於CCl 4（30 mL）中之溶液中添加AIBN（197 mg，1.2 mmol），且在100℃下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用EtOAC（2×30 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（700 mg）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。
中間物 35 - 4- 氯 -3-( 氯甲基 ) 吡啶 在0℃下向(4-氯吡啶-3-基)甲醇（500 mg，3.5 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物中添加SOCl 2（1.7 g，14 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（2×10 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（490 mg）。MS (ES +): 162.2 (M+H) +。
中間物 36 - 2- 氯 -3-( 氯甲基 )-6- 甲氧基吡啶 步驟1 在0℃下向2-氯-6-甲氧基菸鹼酸甲酯（500 mg，2.49 mmol）於MeOH（10 mL）中之溶液中添加NaBH 4（189 mg，4.98 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，且用DCM（2×10 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇（400 mg）。MS (ES +): 174.2 (M+H) +。
步驟2 在0℃下向(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇（400 mg，2.3 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液中逐滴添加SOCl 2（1.4 g，11.5 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（50 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（2×40 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（380 mg）。MS (ES +): 192.0 (M+H) +。
中間物 37 - 5-( 氯甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 異 唑 步驟1 向50 mL 2.5 M n-BuLI（30 mL，76.44 mmol）於己烷中之溶液中逐滴添加含三級丁基二甲基(丙-2-炔氧基)矽烷（10 g，58.8 mmol）之冰THF（50 mL）。在10℃下攪拌混合物15分鐘。向所得微黃色溶液中添加2,2,2-三氟乙酸乙酯（11.7 g，82.3 mmol），同時在乾冰丙酮浴（-40℃）中冷卻。在室溫下攪拌混合物18小時。將反應混合物倒在與10%檸檬酸水溶液混合之冰上。分離各相且有機層用10%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌且在約120g矽膠上藉由過濾來純化，過濾且在30℃下在減壓下乾燥，得到呈黃色油狀之5-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-1,1,1-三氟戊-3-炔-2-酮（5.8 g），其直接用於下一步驟中。
步驟2 向鹽酸羥胺（1.5 g，21.8 mmol）及氫氧化鈉（43.6 mg，1.09 mmol）於25 mL甲醇中之溶液中添加5-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-1,1,1-三氟戊-3-炔-2-酮（5.8 g，21.8 mmol）且將混合物加熱至回流保持3小時。反應混合物用EtOAc萃取且在矽膠上藉由層析純化，得到呈無色油狀之(3-(三氟甲基)異 唑-5-基)甲醇（1.5 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.20 (d, J=5.6 Hz, 2H)。 19F NMR (376.5MHz, DMSO-d 6) δ: -81.99。
步驟3 在0℃下向(3-(三氟甲基)異 唑-5-基)甲醇（200 mg 1.20 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液中逐滴添加SOCl 2（714 mg，6.0 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2，呈黃色油狀之得到標題化合物（185 mg），其未經進一步表徵或純化即用於下一步驟中。
中間物 38 - 3- 溴 -2-( 氯甲基 ) 吡啶 在0℃下向(3-溴吡啶-2-基)甲醇（500 mg，2.7 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物中添加SOCl 2（1.7 g，14 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（10 mL）淬滅，用2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（10 mL×2）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（490 mg），其直接用於下一步驟中。MS (ES +): 206.0 (M+H) +
中間物 39 - 6- 溴 -2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在0℃下向(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇（22.8 g，164 mmol）於DCM（80 mL）中之溶液中添加SOCl 2（58.5 g，492 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物。向混合物中添加冰水（50 mL）。反應混合物反應混合物用2 N K 2CO 3水溶液淬滅至pH=9，分離且用DCM（40 mL×2）萃取，經Na 2SO 4乾燥且過濾。在30℃下在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶（25 g，97%）。MS (ES +): 158.2 (M+H) +
步驟2 在室溫下向5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶（25 g，159 mmol）、K 2CO 3（33.8 g，245 mmol）於DMF（80 mL）中之溶液中添加6-溴呔 -1(2H)-酮（27.3 g，122 mmol），且在90℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用水（300 mL）淬滅且過濾。將濾餅溶解於DCM（400 mL）中且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。在30℃下在減壓下濃縮濾液且接著用己烷及MTBE（10/1）濕磨所得殘餘物，過濾且在30℃下在減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物（52 g）。MS (ES +): 346.0 (M+H) +
中間物 40 - 6- 巰基 -2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下，在N 2下向6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 39，52 g，150 mmol）、Pd 2(dba) 3（13.73 g，15 mmol）、xantphos（17.34 g，30 mmol）、DIPEA（58 g，450 mmol）於DMF（80 mL）中之溶液中添加3-巰基丙酸2-乙基己酯（49 g，225 mmol），且在100℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，過濾反應混合物。向混合物中添加EtOAC（80 mL），合併之有機層用鹽水洗滌，分離且用更多的EtOAC（50 mL×3）反萃取。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮；藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（62 g，86%）。MS (ES +): 484.0 (M+H) +
步驟2 在室溫下向6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（5 g，10 mmol）於THF（50 mL）中之溶液中添加NaOEt（816 mg，12 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。在LCMS指示反應完成後。反應混合物用0.5 N HCl水溶液淬滅至pH=5，分離且用EtOAC（20 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在40℃下在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物（2.6 g）。MS (ES +): 300.0 (M+H) +
中間物 41 - (3-((6- 溴 -1- 側氧基呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在N 2下，在70℃下將(3-(溴甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（5.1 g，1 Eq，18 mmol）添加至經攪拌之6-溴呔 -1(2H)-酮（4.0 g，1.0 Eq，18 mmol）及碳酸銫（12 g，2.0 Eq，36 mmol）於無水DMF（100 mL）中之懸浮液中。將反應混合物攪拌18小時。產物用水（500 mL）沈澱且過濾，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物（6.1 g）。MS (ES) +: 452/454 (M+Na) +
中間物 42 - (3-((6- 巰基 -1- 側氧基呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 步驟1 在N 2下，將經脫氣之(3-((6-溴-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（ 中間物 41，1.000 g，1 Eq，2.324 mmol）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（532.8 mg，1.05 Eq，2.440 mmol）、DIPEA（600.7 mg，810 µL，2 Eq，4.648 mmol）、xantphos（134.5 mg，0.1 Eq，232.4 µmol）及Pd 2(dba) 3（106.4 mg，0.05 Eq，116.2 µmol）於1,4-二 烷（7.0 mL）中之混合物加熱至100℃保持2小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（10×5 mL）萃取。收集有機相，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈橙色油狀之3-((2-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)苯甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（0.925 g）。MS (ES +): 590.8 (M+Na) +
步驟2 在0℃下，將乙醇鈉（2.360 g，2.72 mL，21重量%，2 Eq，7.281 mmol）添加至經攪拌之3-((2-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)苯甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（2.067 g，1 Eq，3.641 mmol）於THF（12 mL）中之溶液中且將所得溶液攪拌1小時，同時升溫至室溫。反應物用DCM（20 mL）稀釋且用飽和NH 4Cl（10 mL）淬滅。分離有機相且用EtOAC（2×20 mL）萃取水相。將合併之有機相經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下移除揮發物，得到標題化合物（0.877 g）。MS (ES +): 406 (M+Na) +
中間物 43 - 1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 硫醇 步驟1 將經脫氣之3-溴-1-甲基-1H-吡唑（0.500 g，315 µL，1 Eq，3.11 mmol）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（746 mg，1.1 Eq，3.42 mmol）、DIPEA（803 mg，1.08 mL，2 Eq，6.21 mmol）、xantphos（180 mg，0.1 Eq，311 µmol）及Pd 2(dba) 3（142 mg，0.05 Eq，155 µmol）於1,4-二 烷（10 mL）中之混合物加熱至100℃保持20小時。在冷卻至室溫後，反應混合物用水（10 mL）淬滅且用EtOAC（3×10 mL）萃取。收集有機相，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈橙色油狀之3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（0.803 g）。MS (ES +): 299 (M+H) +
步驟2 在0℃下將乙醇鈉（1.74 g，2.01 mL，21重量%，2 Eq，5.38 mmol）添加至經攪拌之3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（0.803 g，1 Eq，2.69 mmol）於THF（9.0 mL）中之溶液中且將所得溶液攪拌1小時，同時升溫至室溫。反應物用DCM（10 mL）稀釋且用飽和NH 4Cl（5 mL）淬滅。分離有機相且用EtOAC（2×10 mL）萃取水相。將合併之有機相經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下移除揮發物。將水層濃縮，在MeOH中稀釋，且吸附在矽膠上。藉由矽膠層析進行純化，得到呈淡橙色油狀之標題化合物（0.125 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。（未能觀測到-SH信號）。
中間物 44 - 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 硫醇 步驟1 將經脫氣之5-溴苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯（0.850 g，1 Eq，4.23 mmol）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（1.02 g，1.1 Eq，4.65 mmol）、xantphos（245 mg，0.1 Eq，423 µmol）、Pd 2(dba) 3（194 mg，0.05 Eq，211 µmol）及DIPEA（1.09 g，1.47 mL，2 Eq，8.46 mmol）於1,4-二 烷（13 mL）中之混合物加熱至100℃保持20小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物經由矽藻土墊過濾且蒸發至乾燥。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈橙色油狀之3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基硫基)丙酸2-乙基己酯（1.478 g）。MS (ES +): 339 (M+H) +
步驟2 在0℃下將乙醇鈉（3.092 g，3.56 mL，21重量%，2.2 Eq，9.542 mmol）添加至經攪拌之3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基硫基)丙酸2-乙基己酯（1.468 g，1 Eq，4.337 mmol）於THF（15 mL）中之溶液中且將所得溶液攪拌1小時，同時升溫至室溫。反應混合物經由二氧化矽墊過濾，接著蒸發至乾燥。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈橙色油狀之標題化合物（0.379 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H)。（未能觀測到-SH信號）。藉由LCMS（Agilent，Cortecs C18+，90 Å，2.7 µm，2.1 mm×30 mm，酸性（0.1%甲酸），3分鐘方法，5-100% MeCN/水）分析產物：3056-364 F9-16（錯誤標記），m/z 481 (M+H) +(ES +)；在1.84分鐘時，在254 nm下之98%純度。
中間物 45 - 2- 氯 -3-( 氯甲基 ) 吡啶 在0℃下向(2-氯吡啶-3-基)甲醇（1 g，7 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液中逐滴添加SOCl 2（4.17 g，35 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及殘餘SOCl 2。混合物用冰水（10 mL）淬滅，藉由添加2 N K 2CO 3水溶液調節至pH=9，且用DCM（10 mL×2）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（1 g）。MS (ES +): 162.2 (M+H) +
中間物 46 - 2-((2- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6- 巰基呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下向6-溴呔 -1(2H)-酮（1.34 g，6 mmol）及K 2CO 3（1.66 g，12 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液中添加2-氯-3-(氯甲基)吡啶（ 中間物 45，1 g，6 mmol），且在90℃下攪拌反應混合物隔夜。LCMS分析指示反應完成，且反應混合物用水（20 mL）稀釋且過濾。將經過濾之固體溶解於DCM（20 mL）中，用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮。殘餘固體用正己烷及MTBE（10/1）混合溶劑濕磨；過濾且在30℃下在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之6-溴-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（1.2 g）。MS (ES +): 350.0 (M+H) +
步驟2 在室溫下，在N 2下向6-溴-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（1.2 g，3.4 mmol）、Pd 2(dba) 3（311 mg，0.34 mmol）、xantphos（393 mg，0.68 mmol）、DIPEA（1.3 g，10.2 mmol）於DMF（20 mL）中之溶液中添加3-巰基丙酸2-乙基己酯（1.1 g，5 mmol），且在100℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（30 mL）稀釋且用EtOAC（20 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基硫基)丙酸2-乙基己酯（1.5 g）。MS (ES +): 488.0 (M+H) +
步驟3 在室溫下向3-(2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基硫基)丙酸2-乙基己酯（1.5 g，3 mmol）於THF（20 mL）中之溶液中添加NaOEt（1.6 mL，2.5 N於EtOH中，4 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。在LCMS指示反應完成後，將反應混合物淬滅且藉由逐滴添加0.5 N HCl水溶液來調節至pH=5，且用EtOAC（20 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在40℃下在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物（900 mg）。MS (ES +): 304.0 (M+H) +
中間物 47 - 3-( 氯甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 在0℃下向(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇（3 g，27 mmol）於DCM（30 mL）中之溶液中逐滴添加SOCl 2（16 g，135 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分SOCl 2。殘餘物用冰水（30 mL）淬滅，藉由添加2 N K 2CO 3水溶液來調節至pH=9且用DCM（30 mL×2）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之（3 g）。MS (ES +): 131.2 (M+H) +
中間物 48 - 6- 巰基 -2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下向6-溴呔 -1(2H)-酮（3.5 g，15.6 mmol）及K 2CO 3（4.14 g，30 mmol）於DMF（30 mL）中之溶液中添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑（ 中間物 47，2.1 g，16 mmol），且在90℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（30 mL）稀釋且用EtOAC（20 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-溴-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（3.1 g）。MS (ES +): 319.0 (M+H) +
步驟2 在室溫下，在N 2下向6-溴-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（3.1 g，9.7 mmol）、Pd 2(dba) 3（888 mg，0.97 mmol）、xantphos（1.12 g，1.94 mmol）、DIPEA（3.7 g，29 mmol）於DMF（20 mL）中之溶液中添加3-巰基丙酸2-乙基己酯（2.3 g，9.7 mmol），且在100℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（30 mL）稀釋且用EtOAC（20 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基硫基)乙酸2-乙基庚酯（4 g）。MS (ES +): 457.0 (M+H) +
步驟3 在室溫下向2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基硫基)乙酸2-乙基庚酯（4 g，8.7 mmol）於THF（40 mL）中之溶液中添加NaOEt（3.52 mL，2.5 N於EtOH中，8.8 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。在LCMS指示反應完成後，將反應混合物淬滅且藉由逐滴添加0.5 N HCl水溶液來調節至pH=5，且用EtOAC（20 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在40℃下在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物（2.1 g）。MS (ES +): 273.0 (M+H) +
中間物 49 - 6- 巰基 -2-((1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-溴呔 -1(2H)-酮（2.117 g，98重量%，1 Eq，9.217 mmol）及碳酸銫（6.006 g，2.0 Eq，18.43 mmol）於DMF（40 mL）中之懸浮液在80℃下攪拌1小時且接著冷卻至室溫。添加3-(氯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑（2.055 g，9.217 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物20小時。添加EtOAC（150 mL）且用水（100 mL）洗滌反應混合物。收集有機層且用EtOAC（3×100 mL）萃取水性物質。合併之有機萃取物用50%鹽水（2×100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到不純的產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之6-溴-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 49A，2.192 g）。MS (ES +): 389/391 (M+H) +
步驟2 將6-溴-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（1.47 g，3.40 mmol）於DMF（30 mL）中之溶液用N 2鼓泡5分鐘。相繼添加DIPEA（879 mg，1.18 mL，2.00 Eq，6.80 mmol）、xantphos（197 mg，340 µmol）、Pd 2(dba) 3（156 mg，170 µmol）及3-巰基丙酸2-乙基己酯（852 mg，3.90 mmol）且在100℃下攪拌反應混合物90分鐘。添加3-巰基丙酸2-乙基己酯（0.20 mL，0.876 mmol）且在100℃下攪拌90分鐘。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物與甲苯共沸（3次），得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黏稠黃色油狀之3-((1-側氧基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（1.648 g）。MS (ES +): 527 (M+H) +
步驟3 用乙醇鈉（2.13 g，6.56 mmol）逐滴處理經攪拌之3-((1-側氧基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（1.64 g，2.77 mmol）於THF（25 mL）中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且接著用DCM（100 mL）及飽和NH 4Cl（100 mL）稀釋。收集有機層且用DCM（2×50 mL）萃取水性物質。合併之有機萃取物用50%鹽水（50 mL）洗滌，乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡粉色固體狀之標題化合物（715 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=10.3, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.58 (ddd, J=11.5, 8.6, 6.3 Hz, 1H), 2.03 (tdd, J=12.5, 10.0, 3.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.50 (tq, J=8.0, 3.9 Hz, 2H)。MS (ES +): 343 (M+H) +
中間物 50 - 2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6- 巰基呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將經攪拌之6-溴呔 -1(2H)-酮（407 mg，1 Eq，1.81 mmol）及碳酸銫（2.36 g，4.0 Eq，7.24 mmol）於DMF（10 mL）中之懸浮液加熱至85℃保持2小時且接著冷卻至室溫。添加3-(氯甲基)-1-環丙基-1H-吡唑鹽酸鹽（ 中間物 6 ，349 mg，100重量%，1 Eq，1.81 mmol）於DMF（2 mL）中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物18小時。添加水（50 mL）且藉由過濾來收集所得固體，用水洗滌，得到呈黃色固體狀之6-溴-2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（500 mg）。MS (ES +): 345 (M+H) +
步驟2 將6-溴-2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（500 mg，79重量%，1 Eq，1.14 mmol）於DMF（8 mL）中之懸浮液用N 2鼓泡10分鐘。相繼添加DIPEA（223 mg，300 µL，1.51 Eq，1.72 mmol）、xantphos（84 mg，0.13 Eq，0.15 mmol）、Pd 2(dba) 3（66 mg，0.063 Eq，72 µmol）及3-巰基丙酸2-乙基己酯（384 mg，400 µL，1.54 Eq，1.76 mmol）且在120℃下在N 2下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且接著分配於EtOAC（50 mL）與飽和NaHCO 3（50 mL）之間。收集有機層且用EtOAC（50 mL）萃取水性物質。合併之有機萃取物用50%鹽水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黃色油狀之3-((2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（630 mg）。MS (ES +): 483 (M+H) +
步驟3 用乙醇鈉（1.04 g，1.20 mL，21重量%，2.80 Eq，3.21 mmol）處理3-((2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（630 mg，88重量%，1 Eq，1.15 mmol）於THF（10 mL）中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘且接著添加水（10 mL）。混合物用1 M HCl（水溶液）酸化且接著用EtOAC（3×40 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水（40 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈橙色固體狀之粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（379 mg）。MS (ES +): 299 (M+H) +
中間物 51 - 6- 溴 -2-((4- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 將經攪拌之6-溴呔 -1(2H)-酮（120 mg，1.55 Eq，533 µmol）及碳酸銫（224 mg，2.0 Eq，687 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液加熱至85℃保持90分鐘。且接著冷卻至室溫。添加3-(氯甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑（ 中間物 10，121 mg，74重量%，1 Eq，343 µmol）於DMF（2 mL）中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明黃色油狀之標題化合物（120 mg），其在靜置後固化。MS (ES +): 449/451 (M+H) +
中間物 52 - 6- 溴 -2-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 將經攪拌之6-溴呔 -1(2H)-酮（865 mg，1.74 Eq，3.84 mmol）及碳酸銫（2.50 g，3.48 Eq，7.67 mmol）於DMF（25 mL）中之懸浮液加熱至85℃保持90分鐘。且接著冷卻至室溫。逐份添加3-(氯甲基)-5-甲基-1H-吡唑，HCl（368 mg，1 Eq，2.20 mmol）且在室溫下攪拌反應混合物18小時。再添加碳酸銫（2.50 g，3.48 Eq，7.67 mmol）且將混合物加熱至50℃保持4小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用EtOAC（100 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（100 mL）洗滌。收集有機層且用EtOAC（2×50 mL）萃取水性物質。合併之有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（370 mg，0.58 mmol）及起始物質（370 mg）之混合物。MS (ES +): 319/321 (M+H) +
中間物 53 - 6- 巰基呔 -1(2H)- 酮 將6-溴呔 -1(2H)-酮（0.60 g，1 Eq，2.7 mmol）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（0.61 g，0.64 mL，1.05 Eq，2.8 mmol）、碳酸銫（1.7 g，2 Eq，5.3 mmol）、xantphos（0.15 g，0.1 Eq，0.27 mmol）及Pd 2(dba) 3（0.12 g，0.05 Eq，0.13 mmol）於DMF（12 mL）中之混合物加熱至100℃保持12小時。在冷卻至室溫後，用水（50 mL）稀釋反應混合物。接著用DCM（20 mL）萃取。水層用1 M HCl酸化，接著用EtOAC（2×50 mL）萃取。收集有機相，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發，得到呈黏性橙色固體狀之標題化合物（0.33 g）。MS (ES +): 179 (M+H) +
中間物 54 - 3- 碘基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 在室溫下向3-碘基-1H-吡唑（4 g，21 mmol）及3,4-二氫-2H-哌喃（1.99 g，23.1 mmol）於甲苯（100 mL）中之溶液中添加TsOH（361.2 mg，2.1 mmol），且在120℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（50 mL）稀釋且用EtOAC（40 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在50℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物（4.4 g）。MS (ES +): 278.9 (M+H) +
中間物 55 - 6- 巰基 -2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-溴呔 -1(2H)-酮（2.00 g，1 Eq，8.89 mmol）及碳酸銫（5.79 g，2 Eq，17.8 mmol）於DMF（45 mL）中之混合物在70℃下攪拌45分鐘。添加2-(溴甲基)-6-甲基吡啶（1.74 g，1.05 Eq，9.33 mmol）且在室溫下攪拌混合物隔夜，接著倒入冰/水中。過濾所得沈澱物，用水洗滌，接著在真空烘箱中在40℃下乾燥隔夜，得到6-溴-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（2.43 g，7.3 mmol）。MS (ES +) 330/332 (M+H) +
步驟2 將6-溴-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（1.424 g，99重量%，1 Eq，4.270 mmol）於DMF（38.0 mL）中之溶液用N 2鼓泡5分鐘。相繼添加DIPEA（1.104 g，1.49 mL，2.00 Eq，8.539 mmol）、xantphos（247.0 mg，0.10 Eq，427.0 µmol）、Pd 2(dba) 3（195.5 mg，0.05 Eq，213.5 µmol）及3-巰基丙酸2-乙基己酯（1.119 g，1.17 mL，1.20 Eq，5.123 mmol）且在100℃下攪拌反應混合物2小時。將反應物冷卻至室溫，在真空中濃縮且與PhMe共沸。將殘餘物分配於EtOAC（50 mL）與水（50 mL）之間。水性物質用EtOAC（70 mL×3）萃取且合併之有機物用鹽水與水之1:1混合物（100 mL×3）洗滌，乾燥（MgSO 4），過濾且在減壓下濃縮，得到粗深橙色油（2.92 g）。將粗物質溶解於DCM（50 mL）中，濃縮至二氧化矽上且藉由層析純化，得到呈黏稠橙色油狀之3-((2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（2.02 g，4.2 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.96 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.37 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 6H), 0.87 - 0.79 (m, 6H)。MS (ES) +: 468 (M+H) +
步驟3 在0℃下用乙醇鈉（3.50 g，4.03 mL，21重量%，2.5 Eq，10.8 mmol）處理3-((2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（2.02 g，1 Eq，4.32 mmol）於THF（50.0 mL）中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1.5小時，隨後添加水（50 mL）。混合物用1 M HCl（水溶液）酸化（約6-8 mL；達到pH 4），接著升溫至室溫且用EtOAC（3×40 mL）萃取。合併之有機物相繼用鹽水（60 mL×2）及水（60 mL）洗滌。在減壓下濃縮所得懸浮液，得到淺棕色固體（3.79 g）。將粗物質溶解於DCM（20 mL）中，濃縮至二氧化矽上且藉由層析純化，得到呈淡橙色固體狀之標題化合物（894.2 mg，3.1 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。MS (ES) +: 284 (M+H) +
中間物 56 及 57 - 5- 氟 -6-( 苯硫基 ) 呔 -1(2H)- 酮及 7- 氟 -6-( 苯硫基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 用苯硫酚（885.2 mg，825.0 µL，1.009 Eq，8.035 mmol）逐滴處理經攪拌之2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯（2.019 g，99重量%，1 Eq，7.962 mmol）及碳酸銫（3.144 g，1.212 Eq，9.649 mmol）於DMF（20 mL）中之懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且接著用EtOAC（50 mL）稀釋且用水（50 mL）洗滌。收集有機層且用EtOAC（3×25 mL）萃取水性物質。合併之有機萃取物用50%鹽水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈淡黃色油狀之粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈無色油狀之2-溴-5-氟-4-(苯硫基)苯甲酸甲酯（2.64 g）。MS (ES +): 341/343 (M+H) +
步驟2 將2-溴-5-氟-4-(苯硫基)苯甲酸甲酯（2.209 g，99重量%，1 Eq，6.410 mmol）及NaOH（0.54 g，6.730 mL，2.00 mol，2.1 Eq，13.46 mmol）於THF（20 mL）中之溶液在室溫下攪拌18小時。混合物用1 M HCl（水溶液）（約20 mL）酸化且接著用DCM（2×50 mL）萃取。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之2-溴-5-氟-4-(苯硫基)苯甲酸（2.136 g）。MS (ES +): 327/329 (M+H) +
步驟3 在N 2下，在-78℃下將正丁基鋰（1.9M於己烷中）（864 mg，7.10 mL，1.90 mol，2.13 Eq，13.5 mmol）添加至THF（7 mL）中。在-78℃下添加2-溴-5-氟-4-(苯硫基)苯甲酸（2.136 g，97重量%，1 Eq，6.333 mmol）於THF（10 mL）中之溶液，且在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加DMF（2.5 mL），在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用1 M HCl（水溶液）（50 mL）小心淬滅且接著用EtOAC（2×100 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈黃色油狀之5-氟-2-甲醯基-4-(苯硫基)苯甲酸（1.732 g）與3-氟-2-甲醯基-4-(苯硫基)苯甲酸（1.732 g）之不可分離之混合物。MS (ES +): 277 (M+H) +
步驟4 將5-氟-2-甲醯基-4-(苯硫基)苯甲酸（1.430 g，65重量%，1 Eq，3.364 mmol）於EtOH（15 mL）中之溶液用水合肼（327 mg，320 µL，35重量%，1.06 Eq，3.57 mmol）處理且將所得懸浮液在80℃下攪拌4小時，且接著冷卻至室溫且攪拌18小時。再添加水合肼（327 mg，320 µL，35重量%，1.06 Eq，3.57 mmol）且將反應混合物加熱至85℃保持21小時。藉由層析純化粗產物（1.2 g），得到呈黃色固體狀之7-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮與5-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（1.033 g，1.176 mmol）之2:1不可分離之混合物。在RP Flash C18上藉由層析（4 g筒，10-50% MeCN/含0.1%甲酸之水）純化50 mg粗混合物，得到5-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 56）與7-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮之4:1混合物（ 中間物 57）（12 mg）。MS (ES +): 273 (M+H) +
中間物 58 - 6-((1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 硫基 ) 呔 -1(2H)- 酮 將6-巰基呔 -1(2H)-酮（1.26 g，80重量%，1 Eq，5.66 mmol）、4-碘基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑（1.82 g，95重量%，1.1 Eq，6.22 mmol）、K 2CO 3（1.56 g，2.0 Eq，11.3 mmol）及1,10-啡啉（408 mg，0.4 Eq，2.26 mmol）於DMF（28.0 mL）中之懸浮液用N 2吹掃10-15分鐘，接著添加碘化銅(I)（215 mg，0.2 Eq，1.13 mmol）。反應混合物用N 2吹掃10分鐘，接著在100℃下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫且倒在冰與水之混合物上，引起形成沈澱物，將其過濾，用水（50 mL）洗滌。將所得深棕色膠狀固體溶解於DCM（250 mL）中且用半濃縮鹽水（200 mL）洗滌。將有機物乾燥（MgSO 4），過濾且在減壓下濃縮，得到固體（1.87 g）。將粗物質與自單獨實驗獲得之粗混合物（1.63 g）合併，溶解於DCM（20 mL）及MeOH（2 mL）中，濃縮至二氧化矽上且藉由層析純化，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物（982.9 mg，2.9 mmol）。MS (ES +): 195.1 (M+H) +
中間物 59 - 1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 硫醇 步驟1 在室溫下向4-碘基-1H-吡唑（80 g，412 mmol）及3,4-二氫-2H-哌喃（54 g，618 mmol）於MeCN（1.2 L）中之溶液中添加TsOH（708 mg，4.2 mmol）。在85℃下攪拌反應混合物16小時。在LCMS指示反應完成後，在45℃下在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-碘基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑（100 g）。MS (ES +): 279.2 (M+H) +
步驟2 在室溫下向4-碘基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑（100 g，360 mmol）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（94 g，432 mmol）、Pd 2dba 3（13 g，14.4 mmol）及Xantphos（16.6 g，28.8 mmol）於DMF（1 L）中之溶液中添加DIPEA（140 g，1080 mmol）。在100℃下攪拌反應混合物16小時。在LCMS指示反應完成後，混合物用EtOAC（600 mL×3）萃取且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（116 g）。MS (ES +): 369.3 (M+H) +
步驟3 在0℃下，向3-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（116 g，315 mmol）於THF（2 L）中之混合物中添加NaOEt（252 mL，630 mmol，2.5 M EtOH溶液)。在0℃下攪拌反應物0.5小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用HCl（1M）淬滅直至pH值達到6。用EtOAC（600 mL×3）萃取混合物。在40℃下在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析純化，得到呈油狀之1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-硫醇（45 g），其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES +): 101.4 (M+H) +
中間物 60 - 5-( 氯甲基 )-2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 步驟1 向呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯（800 mg，4.52 mmol）之溶液中添加含10% Pd/C（320 mg，含有50%水）之MeOH（10 mL）。在H 2下，在25℃下攪拌混合物10小時。在LCMS指示反應完成後，混合物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯（750 mg）。MS (ES +): 180.3 (M+H) +
步驟2 在0℃下向2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯（750 mg，4.19 mmol）於THF（10 mL）中之溶液中添加Red-Al（2.42 g，8.38 mmol，70 wt%於甲苯中），且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在LCMS指示反應完成後，向混合物中添加NH 4Cl（1 mL）。混合物用Na 2SO 4淬滅，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲醇（360 mg）。MS (ES +): 152.4 (M+H) +
步驟3 在0℃下向(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲醇（140 mg，0.93 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液中逐滴添加SOCl 2（221 mg，1.86 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及SOCl 2，得到呈黃色油狀之5-(氯甲基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶（150 mg），其直接用於下一步驟中。MS (ES +): 170.4 (M+H) +
中間物 61 - 1-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 碘基 -1H- 吡唑 將3-碘基吡唑（300 mg，1 Eq，1.55 mmol）、(2-溴乙氧基)二甲基-三級丁基矽烷（407 mg，366 µL，1.1 Eq，1.70 mmol）及碳酸鉀（321 mg，1.5 Eq，2.32 mmol）於MeCN（10.0 mL）中之混合物在85℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM（10 mL）稀釋，接著經由矽藻土過濾且用DCM（20 mL）及MeOH（10 mL）進一步洗滌。將殘餘物（油及固體）分配於EtOAC（20 mL）與水（10 mL）之間。有機物用鹽水（10 mL×2）洗滌，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到含有區位異構體之混合物之呈透明黃色液體狀之粗產物（536 mg）。將粗物質溶解於DCM（5 mL）中，濃縮至二氧化矽上且藉由層析純化，得到呈透明無色油狀之標題化合物（108.5 mg）。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.1 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.03 (s, 6H)。MS (ES +): 353 (M+H) +
中間物 62 - 5-( 氯甲基 ) 呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 步驟1 在0℃下向2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯（220 mg，1.24 mmol）於THF（10 mL）中之溶液中添加Red-Al（536 mg，1.86 mmol，70 wt%於甲苯中），且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在LCMS指示反應完成後，向混合物中添加H 2O（1 mL）。混合物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮；藉由急驟管柱層析（12g，石油醚/乙酸乙酯=100:00/50:50）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲醇（150 mg，94.98%純度）。MS (ES+): 150.3 (M+H)+
步驟2 在0℃下向呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲醇（140 mg，1.00 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液中逐滴添加SOCl 2（238 mg，2.00 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除DCM及大部分過量的SOCl 2，得到呈黃色油狀之5-(氯甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶（150 mg，94.83%純度），其直接用於下一步驟中。MS (ES+): 168.3 (M+H)+
中間物 63 - 1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 硫醇 步驟1 在室溫下向3-碘基-1H-吡唑（5.0 g，25.8 mmol）及3,4-二氫-2H-哌喃（3.3 g，38.7 mmol）於MeCN（50 mL）中之溶液中添加p-TsOH（43 mg，0.3 mmol），且在80℃下攪拌反應混合物16小時。在LCMS指示反應完成後，45℃下在減壓下濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析（25 g，石油醚/三級丁基甲基醚=100:0-90:10）純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-碘基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑（6.6 g，100%純度）。MS (ES +): 279.1 (M+H) +
步驟2 在室溫下，向3-碘基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑（6.6 g，23.7 mmol）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（6.7 g，30.8 mmol）、Pd2dba 3（540 mg，0.59 mmol）及Xantphos（685 mg，1.19 mmol）於DMF（100 mL）中之溶液中添加DIPEA（9.2 g，71.1 mmol）。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。在LCMS指示反應完成後，添加水（50 mL）且用EtOAC（50 mL×3）萃取混合物。在45℃下，在減壓下濃縮合併之有機層。藉由急驟管柱層析（120 g，石油醚/三級丁基甲基醚=100:00-80:20）純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（7.1 g，44.18%純度）。MS (ES +): 369.3 (M+H) +
步驟3 在0℃下，向3-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯（7.1g, 19.3 mmol）於THF（150 mL）中之混合物中添加EtONa（15 mL，2.5 M EtOH溶液）。在0℃下攪拌反應物0.5小時。在LCMS指示反應完成後，藉由小心地添加HCl水溶液（1M）來調節反應混合物之pH值直至pH=6。用EtOAC（800 mL×3）萃取混合物。在40℃下，在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析（40 g，石油醚/三級丁基甲基醚=100:0-60:40)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇（2.8 g，100%純度，80%產率）。MS (ES +): 185.3 (M+H) +
中間物 64 - 5-( 氯甲基 )-2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 步驟1 在0℃下，向5-羥基吡啶甲酸甲酯（225 g，1470 mmol）及碳酸鈉（343 g，3234 mmol）於H 2O（3000 mL）中之混合物添加碘（373 g，1470 mmol）。在室溫下攪拌反應物20小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液（200 mL）淬滅且接著用1 M HCl（水溶液）酸化。用EtOAC（1000 mL×3）萃取混合物。在40℃下在減壓下濃縮有機層，得到呈黃色油狀之5-羥基-6-碘代吡啶甲酸甲酯（290 g，67.62%純度），其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 MS (ES +): 280.2 (M+H) +
步驟2 在室溫下，向所得5-羥基-6-碘代吡啶甲酸甲酯（290 g，1039 mmol）、Pd(PPh 3) 2Cl 2（95 g,135mmol）及CuI（31 g，166 mmol）於DOX（3000 mL）中之溶液中添加Et 3N（315 mg，3117 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。添加乙炔基三甲基矽烷（265 g，2701 mmol）且在65℃下在氮氣下攪拌反應混合物3小時，且接著冷卻至室溫。在LCMS指示反應完成後，向混合物中添加水（1000 mL）且用EtOAC（1000 mL×3）萃取。在40℃下，在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析純化殘餘物（120 g×8，石油醚/三級丁基甲基醚=100:00-20:80），得到呈黃色固體狀之2-(三甲基矽烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯（100 g，84.18%純度）。MS (ES +): 250.3 (M+H) +
步驟3 在室溫下，向2-(三甲基矽烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯（100 g，400 mmol）於MeOH（1000 mL）中之溶液中添加KF（70 g，1200 mmol）且在80℃下攪拌反應混合物5小時。在LCMS指示反應完成後，在40℃下在減壓下濃縮混合物以移除MeOH。殘餘物用水（1000 mL）淬滅且用DCM（3×1000mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物（120 g×8，石油醚/三級丁基甲基醚=100:00-60:40)，得到呈黃色油狀之呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯（55 g，91.20%純度）。MS (ES +): 178.4 (M+H) +
步驟4 向呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯（55 g，310 mmol）之溶液中添加含20% Pd/C（11 g，50%純度）之MeOH（600 mL），在25℃下在H2氛圍下攪拌混合物10小時。在LCMS指示反應完成後，混合物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，藉由急驟管柱層析（12g，石油醚/乙酸乙酯=100:00/50:50）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯（49 g，92.82%純度）。MS (ES +): 180.4 (M+H) +
步驟5 在0℃下向2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯（49 g，273 mmol）於THF（300 mL）中之溶液中添加Red-Al（150 g，546 mmol，70 wt%於甲苯中），且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在LCMS指示反應完成後，向混合物中添加NH 4Cl（1000 mL）。混合物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，藉由急驟管柱層析（120g，石油醚/乙酸乙酯=100:00/50:50）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需化合物（22 g，83%純度）。MS (ES +): 152.4 (M+H) +
中間物 65 - 3-( 氯甲基 )-5- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 步驟1 在0℃下向5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（530 mg，3.44 mmol）於DMF（6 mL）中之溶液中添加NaH（130 mg，3.78 mmol，70% wt)且在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加SEMCl（803 mg，4.82 mmol）且在室溫下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液（20 mL）淬滅且用EtOAC（50 mL×3）萃取。合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液（30 mL×2）洗滌，在40℃下在減壓下濃縮且藉由管柱層析（12 g，石油醚/三級丁基甲基醚=100:00-80:20）純化，得到呈淺黃色油狀之5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（520 mg，95%純度）。MS (ES +): 285.4 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 6.73 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.94 (t, J=8.4 Hz, 2H)。
步驟2 將5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（440 mg，1.55 mmol）於THF（6 mL）中之溶液中冷卻至0℃，且添加DIBAL-H（6 mL，6.0 mmol，1 M於THF中）。在室溫下攪拌處於氮氣保護下的反應混合物1小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用Na 2SO 4·10H 2O（390 mg，1.21 mmol）淬滅，攪拌30分鐘且再經30分鐘添加Na 2SO 4。過濾懸浮液且濾餅用MeOH/DCM（1:5）洗滌。在40℃下在減壓下濃縮合併之有機層，且藉由急驟管柱層析（12 g，石油醚/三級丁基甲基醚=100:00-20:80）純化，得到呈白色固體狀之(5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇（310 mg，100%純度）。MS (ES +): 243.3 (M+H) +
步驟3 向(5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇（310 mg，1.3 mmol）於DCM（4 mL）中之混合物中添加SOCl 2（238 mg，2.0 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在LCMS指示反應完成後，濃縮混合物以移除SOCl 2及DCM，得到粗物質。產物未經進一步純化即使用。
實例 1 - 2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 將6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 1，50 mg，1 Eq，0.16 mmol）及碳酸銫（0.15 g，3 Eq，0.47 mmol）於DMF（1 mL）中之混合物在70℃下攪拌45分鐘。添加3-(氯甲基)-1-環丙基-1H-吡唑鹽酸鹽（ 中間物 6，31 mg，1 Eq，0.16 mmol）且將混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。添加水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析純化粗產物。將產物溶解於DCM中且用水、鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（27.3 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.63 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.06 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 1.00 - 0.85 (m, 4H)。MS (ES +): 437 (M+H) +
實例 2 - 2-( 吲哚啉 -4- 基甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 向經攪拌之6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 1，60 mg，1 Eq，0.19 mmol）及碳酸銫（68 mg，1.1 Eq，0.21 mmol）於無水DMF（6 mL）中之溶液中添加4-(氯甲基)吲哚啉-1-甲酸三級丁酯（ 中間物 4，90 mg，85重量%，1.5 Eq，0.28 mmol）。在20℃下攪拌反應混合物18小時。將反應物冷卻至室溫，接著用DCM（10 mL）稀釋且用水（20 mL）洗滌。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。將粗物質溶解於DCM（2 mL）中且用TFA（0.22 g，0.15 mL，10 Eq，1.9 mmol）處理。將所得混合物攪拌數分鐘，接著用飽和NaHCO 3溶液（2 mL）洗滌。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。將粗產物溶解於DMSO（0.6 mL）中，過濾且藉由反相製備型HPLC（酸性方法（A））純化。在Genevac中蒸發相關溶離份，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（6 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.92 (t, J=8.5 Hz, 2H)。(ES +): 404 (M+H) +。MS (ES +): 448.2 (M+H) +
實例 3 - 2-((2- 羥基吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮--6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 1，100 mg，66重量%，1 Eq，215 µmol）及碳酸銫（210 mg，3 Eq，645 µmol）於DMF（1 mL）中之混合物在70℃下攪拌45分鐘。添加2-氯-4-(氯甲基)吡啶（90.6 mg，2.6 Eq，559 µmol）且將混合物冷卻至室溫且攪拌3天。添加水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（51 mg）。MS (ES +): 442/444 (M+H) +。
步驟2 將N 2經由2-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（25 mg，1 Eq，57 µmol）及2 N KOH（0.28 mL，2 mol，10 Eq，0.57 mmol）於1,4-二 烷（0.3 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加Pd 2dba 3（2.6 mg，0.05 Eq，2.8 µmol）及tBuXPhos (7.2 mg，0.3 Eq，17 µmol）且在N 2下在100℃下攪拌混合物2小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。添加1 N HCl（0.3 mL）、水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析純化粗產物，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物（9.2 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.48 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.08 - 6.02 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。MS (ES +): 424 (M+H) +
實例 4 - 6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-2-((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 將氫化鈉（2.8 mg，60重量%，2 Eq，71 µmol）添加至經攪拌之2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 56，15 mg，1 Eq，35 µmol）於無水DMF（2 mL）中之溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘，接著添加甲基碘（10 mg，4.4 µL，2 Eq，71 µmol）。在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用EtOAC（10 mL）稀釋且用水（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌。收集有機相，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物（15 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.64 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (dd, J=6.9, 1.9 Hz, 1H), 6.10 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)。MS (ES +): 438 (M+H)+
實例 5 - 2-((1-(2- 羥基乙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在60℃下，向1-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-3-(氯甲基)吡啶-2(1H)-酮（ 中間物 30，80 mg，0.27 mmol）、Cs 2CO 3（264 mg，0.81 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液中添加6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 1，161 mg，1.0 mmol）隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用水（10 mL）淬滅且過濾。將濾餅溶解於EtOAC（5 mL）中且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。濾液在30℃下在減壓下濃縮，殘餘物用石油醚/乙酸乙酯=1/1濕磨，過濾且在30℃下在減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之2-((1-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（75 mg）。MS (ES +): 582.0(M+H) +
步驟2 2-((1-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（75 mg，0.13 mmol）於TFA/DCM=（1/1）（3 mL）中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，向混合物中添加DCM（5 mL），合併之有機層用NaHCO 3水溶液洗滌，分離且用DCM（3×5 mL）萃取。經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（鹼性方法（B））純化殘餘物。在42℃下在減壓下濃縮相關溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（37.91 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J 1= 2.0 Hz, J 2=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J 1= 1.6 Hz, J 2= 6.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.09 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.88 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (q, J=5.6 Hz, 2H)。MS (ES +): 468.0 (M+H) +。
實例 6 - 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 1，100 mg，1 Eq，316 µmol）及碳酸銫（206 mg，2 Eq，632 µmol）於DMF（1 mL）中之混合物在70℃下攪拌45分鐘。添加3-(氯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑（ 中間物 5，63.4 mg，1 Eq，316 µmol），且將混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。添加水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色玻璃狀之6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（50 mg）。MS (ES +): 481 (M+H) +。
步驟2 將HCl（4 N於二 烷中）（56 mg，0.38 mL，4 mol，15 Eq，1.5 mmol）添加至6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（50 mg，98重量%，1 Eq，0.10 mmol）於MeOH（0.5 mL）中之溶液中且將混合物攪拌1小時，接著在真空中濃縮。添加飽和NaHCO 3及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（29.8 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。MS (ES +): 397 (M+H) +。
實例 7 - 2-((5- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 用HBr（4.14 g，2.78 mL，48重量%，100 Eq，24.5 mmol）處理2-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 31，100 mg，1 Eq，245 µmol）。將反應混合物在100℃下攪拌72小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著用NaHCO 3水溶液稀釋直至pH值為約6且用EtOAC（2×10 mL）萃取。有機層用水（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌。收集有機相，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈灰色固體狀之標題化合物（10 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dt, J=6.3, 1.3 Hz, 4H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.08 (t, J=2.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H)。MS (ES +): 394 (M+H) +。
實例 8 - 2-(2- 甲氧基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在N 2下在70℃下，向經攪拌之6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，0.180 g，1.0 Eq，629 µmol）及碳酸銫（451 mg，2.2 Eq，1.38 mmol）於無水DMF（4.0 mL）中之溶液中添加2-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯（ 中間物 11，180 mg，1.1 Eq，692 µmol）。將反應混合物攪拌5小時。將反應物冷卻至室溫，用水（10 mL）稀釋且用DCM（3×15 mL）萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)乙酸甲酯（0.190 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.79 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。MS (ES +): 466.2 (M+H) +。
步驟2 將2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)乙酸甲酯（0.190 g，1 Eq，408 µmol）於THF（4.0 mL）中之溶液用硼氫化鋰（10.7 mg，245 µL，2.00 mol，1.2 Eq，490 µmol）逐滴處理。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，且接著用飽和NaHCO 3（5 mL）淬滅。用EtOAC（2×10 mL）萃取混合物且合併之有機萃取物用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(2-羥基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（0.049 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.65 (m, 2H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.13 (dd, J=9.1, 5.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)。MS (ES +): 438.2 (M+H) +。
步驟3 在N 2下，在0℃下向經攪拌之2-(2-羥基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（0.035 g，1 Eq，80 µmol）於無水DMF（2 mL）中之溶液中添加NaH（4.8 mg，60重量%，1.5 Eq，0.12 mmol）。將反應混合物攪拌10分鐘，接著逐滴添加碘甲烷（23 mg，10 µL，2.0 Eq，0.16 mmol）。將所得黃色懸浮液攪拌2小時，同時升溫至室溫。懸浮液用水（5 mL）稀釋且用EtOAC（2×10 mL）萃取。收集有機相，用鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.020 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 2H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=9.4, 5.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J=9.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)。MS (ES +): 452.1 (M+H) +。
實例 9 - 3-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 吡啶醯胺 步驟1 在室溫下向6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，200 mg，0.70 mmol）及K 2CO 3（179 mg，1.4 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液中添加3-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯 （中間物 16，240 mg，1.05 mmol），且在90℃下攪拌反應混合物2小時。在LCMS指示反應完成後，過濾反應混合物。向混合物中添加EtOAC（10 mL），合併之有機層用鹽水洗滌，分離且用EtOAC（3×10 mL）萃取。經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)吡啶甲酸甲酯（180 mg）。MS (ES +): 436.0 (M+H) +。
步驟2 在密封管中，向含3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)吡啶甲酸酯（180 mg，0.41 mmol）之MeOH（3 mL）及CHCl 3（3 mL）中添加28%氫氧化銨水溶液（10 mL）且在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，在40℃下在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物（管柱：Waters X-SELECT C18 OBD 10 μm 19×250 mm；流動速率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/（10 mmol/L之NH 4HCO 3/水），梯度：MeCN：40%-95%；收集波長：214 nm）。在42℃下在減壓下濃縮相關溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（50.39 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (t, J=2.8Hz, 1H), 8.44(d, J=7.6Hz, 1H), 8.34(dd, J 1= 2.0Hz, J 2= 8.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.71-7.66(m, 1H), 7.41 (d, J=3.2Hz, 1H), 5.77 (s, 2H)。MS (ES +): 420.9 (M+H) +。
實例 10 - 2-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 用氫化鈉（60 wt%於礦物油中）（16.0 mg，60重量%，1.5 Eq，401 µmol）處理經攪拌之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 68，100 mg，98重量%，1 Eq，267 µmol）於THF（2 mL）中之溶液。將反應混合物攪拌30分鐘，接著逐滴添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷（69.1 mg，62.0 µL，99重量%，1.07 Eq，286 µmol）於THF（1 mL）中之溶液。將反應混合物攪拌24小時。添加碘化鈉（8.02 mg，0.20 Eq，53.5 µmol）、碳酸銫（87.1 mg，1 Eq，267 µmol）及(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷（69.1 mg，62.0 µL，99重量%，1.07 Eq，286 µmol）且將反應混合物攪拌24小時。將反應混合物分配於EtOAC（20 mL）與水（20 mL）之間。收集有機層且用EtOAC（3×10 mL）萃取水性物質。合併之有機萃取物用鹽水（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-((1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（32 mg）。MS (ES +): 525 (M+H) +。
步驟2 用TBAF（46 mg，0.18 mL，1.00 mol，3 Eq，0.18 mmol）逐滴處理經攪拌之2-((1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（31 mg，99重量%，1 Eq，58 µmol）於THF（1 mL）中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，用EtOAC（10 mL）稀釋且用50%鹽水（10 mL）洗滌。收集有機層且用EtOAC（2×10 mL）萃取水性物質。合併之有機萃取物用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈黃色膠狀之粗產物。用RP Flash C18藉由層析（12 g筒，10-80% MeCN/10 mM NH 3OH（水溶液））純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（13.5 mg）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (dd, J=5.6, 4.0 Hz, 2H)。（在CDCl3中未觀測到1個可交換質子）。MS (ES +): 411 (M+H) +。
實例 11 - 2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 在-10℃下，將碘乙烷（47 mg，24 µL，2.0 Eq，0.30 mmol）添加至經攪拌之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 68，0.055 g，1 Eq，0.15 mmol）及碳酸銫（98 mg，2.0 Eq，0.30 mmol）於DMF（2.0 mL）中之懸浮液中。將所得混合物攪拌隔夜，同時升溫至室溫。在減壓下濃縮反應混合物，在DCM（10 mL）中稀釋且用水（2×10 mL）洗滌。有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（5.3 mg）。2-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.04 (q, J=7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.3, 7.3 Hz, 3H)。MS (ES +): 395 (M+H) +。
實例 12 - 2-((4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將碳酸銫（546 mg，1.6 Eq，1.68 mmol）添加至經攪拌之6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，300 mg，1 Eq，1.05 mmol）於無水DMF（6 mL）中之溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘，接著添加3-(氯甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑（ 中間物 10，354 mg，85重量%，1.1 Eq，1.15 mmol）。將所得混合物在70℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水（20 mL）稀釋且用EtOAC（2×20 mL）萃取。收集有機相，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黏稠橙色油狀之2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（0.57 g，0.89 mmol，85%）。MS (ES +): 511 (M+H) +。
步驟2 在0℃下，將TFA（1.0 g，0.69 mL，10 Eq，8.9 mmol）逐滴添加至2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（0.57 g，80重量%，1 Eq，0.89 mmol）於DCM（10 mL）中之懸浮液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌22小時。反應混合物用飽和氯化銨（30 mL）淬滅且用DCM（2×20 mL）萃取。收集有機相，乾燥且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（0.19 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.95 (s, 3H)。MS (ES +): 381 (M+H) +。
實例 13 - 3-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺 步驟1 在室溫下，向6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，200 mg，0.70 mmol）及K 2CO 3（179 mg，1.4 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液中添加3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯（246 mg，1.05 mmol），且在90℃下攪拌反應混合物2小時。在LCMS指示反應完成後，在40℃下在減壓下濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯（200 mg）。MS (ES +): 440.8 (M+H) +。
步驟2 將3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯（154 mg，0.35 mmol）及NaOH（42 mg，1.05 mmol）於H 2O（5 mL）及MeOH（5 mL）中之混合物在50℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，用2 N HCl淬滅混合物。在40℃下濃縮混合物以移除有機溶劑；分離殘餘物且用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取。經分離之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。在40℃下在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酸（10 0 mg，69%）。MS (ES +): 427.0 (M+H) +。
步驟3 將3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸（60 mg，0.14 mmol）、NH 4Cl（30 mg，0.56 mmol）、HATU（106 mg，0.28 mmol）及Et 3N（57 mg，0.56 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物在室溫下攪拌16小時。在LCMS指示反應完成後，藉由製備型HPLC（鹼性方法（B））純化殘餘物。在42℃下在減壓下濃縮溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（48.23 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33(dd, J 1=2.0 Hz, J 2=8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.90-7.81(m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.70-7.65(m, 2H), 7.54 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)。MS (ES +): 426.0 (M+H) +。
實例 14 - 6- 甲氧基 -3-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 吡啶醯胺 步驟1 在室溫下，向6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，200 mg，0.70 mmol）及K 2CO 3（179 mg，1.4 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液中添加3-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯（ 中間物 19，200 mg，0.77 mmol），且在90℃下攪拌反應混合物2小時。在LCMS指示反應完成後，在40℃下在減壓下濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-甲氧基-3-((1-側氧基- 6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)吡啶甲酸甲酯（180 mg）。MS (ES +): 466.0 (M+H) +。
步驟2 在密封管中，向含6-甲氧基-3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)吡啶甲酸甲酯（180 mg, 0.39 mmol）之MeOH（2 mL）及CaCl 2（43 mg，0.39 mmol）中添加NH 3（7 M於MeOH中）（8 mL）且在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，在40℃下在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC（管柱：Waters X-SELECT C18 OBD 10 μm 19×250 mm；流動速率：20mL/min；溶劑系統：MeCN/(10 mmol/L之NH 4HCO 3/水），梯度：MeCN：40%-95%；收集波長：214 nm）純化殘餘物。在42℃下在減壓下濃縮溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（88.45 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J 1= 1.6 Hz, J 2= 8.4 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 3H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H),7.34(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.72(s, 2H), 3.92 (s, 3H)。MS (ES +): 451.0 (M+H) +。
實例 15 - 3-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 步驟1 將經攪拌之6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，336 mg，1 Eq，1.17 mmol）及碳酸銫（421 mg，1.1 Eq，1.29 mmol）於DMF（5 mL）中之懸浮液加熱至80℃保持2小時且接著冷卻至室溫。添加3-(氯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（ 中間物 8，356 mg，90重量%，1 Eq，1.17 mmol）於DMF（2 mL）中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物20小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物與甲苯共沸（2次），得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（460 mg）。MS (ES +): 523 (M+H) +。
步驟2 將3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（200 mg，87重量%，1 Eq，333 µmol）及氫氧化鋰（15.9 mg，2 Eq，666 µmol）之混合物溶解於THF（2 mL）及水（1 mL）中且接著在50℃下攪拌反應混合物3小時。將混合物在室溫下靜置18小時。添加0.5 M HCl（水溶液）（6 mL）且用EtOAC（2×10 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且在真空中濃縮。將殘餘物與乙醚共沸，得到呈淡黃色固體狀之3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸（196 mg）。MS (ES +): 517 (M+Na) +。
步驟3 用HATU（127 mg，1.05 Eq，333 µmol）於DMF（2 mL）中之溶液處理經攪拌之3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸（196 mg，80重量%，1 Eq，317 µmol）、DIPEA（52 mg，70 µL，1.3 Eq，0.40 mmol）及氨（0.5 M於THF中）（55.3 mg，6.50 mL，0.50 mol，10.2 Eq，3.25 mmol）之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。再添加氨（0.5 M於THF中）（55.3 mg，6.50 mL，0.50 mol，10.2 Eq，3.25 mmol）且將混合物攪拌18小時。添加氫氧化銨（176 mg，200 µL，26重量%，4.12 Eq，1.31 mmol），攪拌3小時。反應混合物用EtOAC（10 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（10 mL）洗滌。收集有機層且用EtOAC（2×10 mL）萃取水性物質。合併之有機萃取物用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺（165 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.22 (dd, J=9.6, 2.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (d, J=7.5 Hz, 2H)。MS (ES +): 494 (M+H) +。
步驟4 用單水合對甲苯磺酸（23.7 mg，1 Eq，125 µmol）處理3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺（70.0 mg，88重量%，1 Eq，125 µmol）於MeOH（1 mL）中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物24小時。在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（5.6 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.67 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.55 (s, 2H)。（在DMSO中未觀測到1個可交換質子）。MS (ES +): 410.1 (M+H) +。
實例 16 - 2-((1-(2- 羥基乙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 用溴乙酸甲酯（23 mg，14 µL，1.5 Eq，0.15 mmol）處理經攪拌之2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 12，40 mg，95重量%，1 Eq，0.10 mmol）及碳酸銫（65 mg，2 Eq，0.20 mmol）於DMF（3 mL）中之懸浮液。將反應混合物在60℃下攪拌13小時，接著冷卻至室溫且吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之2-(4-甲基-3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯（35 mg）。MS (ES +): 453 (M+H) +。
步驟2 將硼氫化鋰（2.9 mg，66 µL，2.00 mol，2 Eq，0.13 mmol）逐滴添加至經攪拌之2-(4-甲基-3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯（30 mg，1 Eq，66 µmol）於無水THF（3.0 mL）中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水（25 mL）稀釋且轉移至分液漏斗中。用EtOAC（2×25 mL）萃取層。收集合併之有機層，乾燥（MgSO 4），過濾且在真空中濃縮。將粗產物溶解於DMSO（1 mL）中，過濾且藉由反相製備型HPLC（鹼性方法（B））純化。在Genevac.中蒸發相關溶離份，得到呈透明白色固體狀之標題化合物（7 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 7.0 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.62 (q, J=5.5 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H)。MS (ES +): 425 (M+H) +。
實例 17 - 3-((6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-1- 側氧基呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 )-N- 甲基呋喃 -2- 甲醯胺 步驟1 向經攪拌之6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 1，0.10 g，66重量%，1 Eq，0.21 mmol）於無水DMF（8.0 mL）中之溶液中添加碳酸銫（0.20 g，3 Eq，0.63 mmol）。將反應混合物攪拌5分鐘，接著一次性添加3-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯（ 中間物 18，91 mg，2 Eq，0.42 mmol）。將所得混合物在70℃下攪拌3小時，接著冷卻至室溫且用水（10 mL）稀釋且用DCM（2×10 mL）萃取。收集有機相，乾燥且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明白色固體狀之3-((6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯（75 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。MS (ES +): 455.3 (M+H) +。
步驟2 將三級丁醇鉀（89 mg，6 Eq，0.79 mmol）添加至經攪拌之3-((6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯（60 mg，1 Eq，0.13 mmol）於6:1之THF/水（3.5 mL）中之溶液中。相繼添加甲胺鹽酸鹽（45 mg，5 Eq，0.66 mmol）及DIPEA（85 mg，0.11 mL，5 Eq，0.66 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌48小時。反應物用DCM（5 mL）稀釋且相繼用水（4 mL）及鹽水（4 mL）洗滌。收集有機相，乾燥且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（33 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.75 (d, J=4.6 Hz, 3H)。MS (ES +): 454.3 (M+H) +。
實例 18 - 3-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 步驟1 用T3P（50 wt%於EtOAc中）（0.11 g，0.11 mL，50重量%，2.0 Eq，0.18 mmol）處理3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺（ 實例 15 中間物，44 mg，99重量%，1 Eq，88 µmol）及三乙胺（18 mg，25 µL，2.0 Eq，0.18 mmol）於EtOAC（2 mL）中之溶液。將反應混合物在50℃下攪拌4小時，且接著冷卻至室溫且攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈無色膠狀之3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈（36 mg）。MS (ES +): 498 (M+Na) +。
步驟2 將單水合對甲苯磺酸（15 mg，1.1 Eq，79 µmol）於MeOH（1 mL）中之溶液添加至3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈（36 mg，98重量%，1 Eq，74 µmol）中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於DMSO（1 mL）中，過濾且藉由反相製備型HPLC（鹼性方法（B））純化。在Genevac中蒸發潔淨的溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物（15.3 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 5.45 (s, 2H)。MS (ES +): 390 (M+H) +。
實例 19 - 2-(2- 羥基 -1- 苯基乙基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，100 mg，1 Eq，349 µmol）及碳酸銫（228 mg，2 Eq，699 µmol）於DMF（2 mL）中之混合物在70℃下攪拌45分鐘。添加2-溴-2-苯基乙酸乙酯（102 mg，1.2 Eq，419 µmol），且將混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。添加水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色玻璃狀之2-(1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)-2-苯基乙酸乙酯（123 mg）。MS (ES +): 449.0 (M+H) +。
步驟2 將硼氫化鋰（2 M於THF中）（3.5 mg，80 µL，2 mol，1.2 Eq，0.16 mmol）添加至2-(1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)-2-苯基乙酸乙酯（60 mg，1 Eq，0.13 mmol）於THF（0.5 mL）中之溶液中且將混合物攪拌4.5小時。添加1 N HCl及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（15 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.73 - 8.67 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 6.15 (dd, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.26 (ddd, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H）。MS (ES +): 407.0 (M+H) +。
實例 20 - 2-(2-( 羥基甲基 ) 苯甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，100 mg，1 Eq，349 µmol）及碳酸銫（228 mg，2.0 Eq，699 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液在85℃下攪拌2小時且接著冷卻至室溫。添加2-(溴甲基)苯甲酸甲酯（88.0 mg，1.1 Eq，384 µmol）且在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用水（10 mL）稀釋且藉由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌。將固體用乙醚濕磨，過濾，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之2-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯（115 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.91 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。MS (ES +): 435.1 (M+H) +。
步驟2 用硼氫化鋰（2.4 mg，55 µL，2.00 mol，1.2 Eq，0.11 mmol）逐滴處理2-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯（40 mg，99重量%，1 Eq，91 µmol）於THF（0.5 mL）中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，且接著用飽和NaHCO 3（10 mL）淬滅。用EtOAC（2×10 mL）萃取混合物且合併之有機萃取物用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於THF（1 mL）中，用硼氫化鋰（100 µL，2.00 mol，2.2 Eq，0.2 mmol）處理且攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHCO 3（10 mL）淬滅。用EtOAC（2×10 mL）萃取混合物且合併之有機萃取物用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗產物。用RP Flash C18藉由層析（12 g筒，10-70% MeCN/10 mM氫氧化銨 （水溶液））純化粗產物；將相關溶離份合併且蒸發溶劑，且接著在分離後用乙醚濕磨物質，得到呈白色固體狀之標題化合物（5.9 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (td, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.16 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J=5.4 Hz, 2H)。MS (ES +): 407.1 (M+H) +。
實例 21 - 2-((6-(2- 羥基乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 向經攪拌之6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，0.30 g，1 Eq，1.0 mmol）於無水DMF（10 mL）中之溶液中添加碳酸銫（0.68 g，2.0 Eq，2.1 mmol）。將反應混合物攪拌5分鐘，接著添加2-氯-5-(氯甲基)吡啶（0.17 g，1.0 Eq，1.0 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2小時且接著再加熱至60℃保持一小時。將混合物冷卻至室溫，接著將其倒入冰/水混合物中。濾出所得沈澱物且用大量的水洗滌，得到呈棕色固體狀之2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（0.42 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 2H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)。MS (ES +): 412.0/414.1 (M+H) +。
步驟2 在室溫下，將2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（0.20 g，1 Eq，0.49 mmol）懸浮於DMF（6 mL）中。向此混合物中添加2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙-1-醇（0.17 g，0.19 mL，2.0 Eq，0.97 mmol）、碳酸銫（0.40 g，2.5 Eq，1.2 mmol）及tBuBrettPhos Pd G3（41 mg，0.1 Eq，49 µmol）。在100℃下攪拌反應混合物3小時。將反應物冷卻至室溫，用水（20 mL）稀釋且用EtOAC（2×20 mL）反萃取。有機相用鹽水（20 mL）洗滌，收集，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之2-((6-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（0.15 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.26 (dd, J=5.8, 4.1 Hz, 2H), 3.86 (dd, J=5.8, 4.1 Hz, 2H), 0.79 (s, 9H), -0.00 (s, 6H)。MS (ES +): 552.2 (M+H) +。
步驟3 向經攪拌之2-((6-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（0.14 g，1 Eq，0.25 mmol）於無水THF（5 mL）中之溶液中添加TBAF（0.20 g，0.76 mL，1 mol，3 Eq，0.76 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應物用水（20 mL）稀釋濾出所形成之沈澱物且用水洗滌，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈絮狀白色固體狀之標題化合物（81 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 3H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.78 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.66 (q, J=5.4 Hz, 2H)。MS (ES +): 438.1 (M+H) +。
實例 22 - 2-((2-( 羥基甲基 ) 噻吩 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 在0℃下，將硼烷-甲基硫醚複合物（14 mg，94 µL，2 mol，2 Eq，0.19 mmol）逐滴添加至3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酸（ 實例 13 中間物，40 mg，1 Eq，94 µmol）於無水THF（3.0 mL）中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著升溫至室溫且攪拌40小時。反應混合物用水（25 mL）稀釋且轉移至分液漏斗中。用EtOAC（2×25 mL）萃取層。收集合併之有機層，經（MgSO 4）乾燥，過濾且在真空中濃縮。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明白色固體狀之標題化合物（30 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 2H), 7.74 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.77 (d, J=5.5 Hz, 2H)。MS (ES +): 395 (M+H) +。
實例 23 - 3-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 甲腈 將3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲醯胺（ 實例 13，70 mg，98重量%，1 Eq，0.16 mmol）及TEA（65 mg，90 µL，4.0 Eq，0.64 mmol）於EtOAC（1 mL）中之溶液用T3P（50 wt%於EtOAc中）（0.21 g，0.19 mL，50重量%，2.0 Eq，0.32 mmol）處理且在室溫下攪拌混合物18小時，接著加熱至55℃保持3小時。在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡橙色固體狀之標題化合物（30 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H)。MS (ES +): 408 (M+H) +。
實例 24 - 2-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將氫化鈉（2.4 mg，60重量%，1.2 Eq，61 µmol）添加至2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 6，20 mg，1 Eq，50 µmol）於THF（0.25 mL）中之溶液中且在N 2下攪拌混合物5分鐘。添加2-溴乙酸甲酯（8.5 mg，5.3 µL，1.1 Eq，55 µmol）且將混合物攪拌1小時。添加飽和NH 4Cl及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗2-(3-((6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯。產物未經進一步純化及表徵即用於下一步驟中。
步驟2 在N 2下將LiBH 4（2 M於THF中）（1.7 mg，38 µL，2 mol，1.5 Eq，77 µmol）添加至2-(3-((6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯（24 mg，1 Eq，51 µmol）於THF（0.25mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。再添加LiBH 4（2 M於THF中）（38 µL，2 mol，1.5 Eq，77 µmol）且將混合物攪拌30分鐘。添加飽和NH 4Cl及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（8 mg）。將產物溶解於DMSO（1 mL）中，過濾且藉由反相製備型HPLC（鹼性方法（B））純化。在Genevac中蒸發相關溶離份，得到呈白色固體狀之2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（1.5 mg）。 1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 3H) (未觀測到可交換的OH)。MS (ES +): 441 (M+H) +。
實例 25 - 2-((5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 （i）     在氮氣下，在0℃下將Ms-Cl（295 mg，201 µL，1.1 Eq，2.58 mmol）逐滴添加至(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲醇鹽酸鹽（500 mg，1 Eq，2.34 mmol）及DIPEA（666 mg，898 µL，2.2 Eq，5.15 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液中且將混合物攪拌隔夜。添加1 N HCl及DCM且分離各層。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈油狀之粗5-溴-3-(氯甲基)-1H-吡唑（338 mg，1.73 mmol，73.8%）。產物未經進一步表徵及純化即用於下一步驟中。
（ii）   將5-溴-3-(氯甲基)-1H-吡唑（270 mg，1 Eq，1.38 mmol）、pTSA.H 2O（263 mg，1 Eq，1.38 mmol）及3,4-二氫-2H-哌喃（116 mg，126 µL，1 Eq，1.38 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物攪拌隔夜。添加飽和NaHCO 3及DCM且分離各層。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物（386 mg，1.38 mmol，99.9%）。產物未經進一步純化及表徵即用於下一步驟中。假設定量產量。
（iii） 將6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，395 mg，1 Eq，1.38 mmol）及碳酸銫（1.35 g，3 Eq，4.14 mmol）於DMF（7 mL）中之混合物在70℃下攪拌45分鐘。添加5-溴-3-(氯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑（386 mg，1 Eq，1.38 mmol）且將混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。添加水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析純化粗產物。將產物溶解於DCM中且所得溶液相繼用水及鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（71 mg）。MS (ES +): 551/553  (M+Na) +。
步驟2 將N 2經由2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（71 mg，88重量%，1 Eq，0.12 mmol）、環丙基三氟硼酸鉀（31 mg，1.75 Eq，0.21 mmol）及碳酸鉀（57 mg，3.5 Eq，0.41 mmol）於甲苯（0.75 mL）:水（0.25 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加乙酸鈀(II)（3.3 mg，0.125 Eq，15 µmol）及Xantphos（16 mg，0.24 Eq，28 µmol）且將混合物在100℃下在氮氣下攪拌1小時，接著冷卻至室溫。添加水及DCM且分離各層。有機萃取物用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之2-((5-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（29 mg）。MS (ES +): 537 (M+H) +。
步驟3 將氯化氫（4 N於二 烷中）（22 mg，0.15 mL，4 mol，11.5 Eq，0.60 mmol）添加至2-((5-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（29 mg，88重量%，1 Eq，52 µmol）於MeOH（0.5 mL）中之溶液中且將混合物攪拌1.45小時，接著在真空中濃縮。添加飽和NaHCO 3及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（14.7 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.35 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 2H)。MS (ES +): 407 (M+H) +。
實例 26 - 2-((4-( 羥基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將硼烷-甲基硫醚複合物（34.6 mg，228 µL，2 mol，2 Eq，456 µmol）添加至經冷卻（0℃）之3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸（ 實例 15 中間物，179 mg，63重量%，1 Eq，228 µmol）於無水THF（3.0 mL）中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著升溫至室溫且再攪拌2小時，反應混合物用水（25 mL）稀釋且轉移至分液漏斗中。粗產物用EtOAC（2×25 Ml）萃取且將合併之有機層乾燥（MgSO 4），過濾且在真空中濃縮。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明白色固體狀之2-((4-(羥基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（44 mg）。MS (ES +): 463 (M+H) +。
步驟2 將2-((4-(羥基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（30.0 mg，1 Eq，62.4 µmol）溶解於DCM（3 mL）中且用HCl（4 N於二 烷中）（6.83 mg，46.8 µL，4 mol，3 Eq，187 µmol）處理。將反應物在室溫下攪拌20小時，接著用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於2.5 mL DMSO/MeOH中，過濾且藉由反相製備型HPLC（鹼性方法）純化。將所得相關溶離份合併且在Genevac中蒸發，得到呈透明白色固體狀之標題化合物（3.0 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.60 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J=5.3 Hz, 2H)。MS (ES +): 397 (M+H) +。
實例 27 - 2-((2,3- 二氫吡唑并 \[5,1-b] 唑 -6- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在0℃下，在N 2下將硼氫化鋰（2 M於THF中）（14.3 mg，329 µL，2 mol，1.2 Eq，659 µmol）添加至2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-甲酸乙酯（100 mg，1 Eq，549 µmol）於THF（2.5 mL）中之溶液中且將混合物攪拌3天。添加1 N HCl及DCM且分離各層。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之粗(2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲醇（22 mg，0.16 mmol）。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2 將Ms-Cl（20 mg，13 µL，1.1 Eq，0.17 mmol）添加至(2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲醇（22 mg，1 Eq，0.16 mmol）及DIPEA（22 mg，30 µL，1.1 Eq，0.17 mmol）於DCM（1 mL）中之溶液中且將混合物攪拌隔夜。添加1 N HCl及DCM且分離各層。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈油狀之粗6-(氯甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑（25 mg，0.16 mmol，100%）。產物未經進一步純化及表徵即用於下一步驟中。
步驟3 將6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（22 mg，1 Eq，76 µmol）及碳酸銫（49 mg，2 Eq，0.15 mmol）於DMF（1 mL）中之混合物在70℃下攪拌45分鐘。添加6-(氯甲基)-2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑（ 中間物 2，12 mg，1 Eq，76 µmol）且將混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。添加水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（2.8 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H)。MS (ES +): 409 (M+H) +。
實例 28 - 2-((1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將經攪拌之(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇（100 mg，69.9 µL，95重量%，1 Eq，641 µmol）於DCM（3 mL）中之溶液中用亞硫醯氯（88.0 mg，54.0 µL，1.15 Eq，740 µmol）逐滴處理。將所得懸浮液在室溫下攪拌24小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物與甲苯共沸（2次），得到呈無色油狀之粗產物3-(氯甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑，HCl。粗物質未經純化或分析即使用。假設定量產量。
步驟2 將經攪拌之6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 2，185 mg，1.01 Eq，646 µmol）及碳酸銫（627 mg，3.0 Eq，1.92 mmol）於DMF（3 mL）中之懸浮液加熱至80℃保持1小時且接著冷卻至室溫。逐滴添加3-(氯甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑，HCl（130 mg，1 Eq，641 µmol）於DMF（1 mL）中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物18小時。在真空中濃縮反應混合物且與甲苯共沸（2次），得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到不純的產物。在矽膠上藉由層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（20.7 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.72 (t, J=59.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 6.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H)。MS (ES +): 417 (M+H) +。
使用上述類似程序製備以下化合物：
實例編號 實例結構 / 名稱 LCMS/ 1H NMR 資料
29 2-((2,3- 二氫苯并 \[1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 435 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.18 (s, 4H)。
30 2-((2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 398 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)。
31 2-((5- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 408 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.3, 6.7 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=2.8, 1.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。
32 2-(2- 氟苯甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 395 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.33 (tdd, J=7.3, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J=9.7, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H)。
33 2-(2- 氟 -5- 甲氧基苯甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 425 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.12 (dd, J=9.3, 9.3 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J=9.0, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=6.1, 3.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H)。3.65 (s, 3H)。
34 2-( 咪唑并 \[1,2-a] 吡啶 -5- 基甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 417 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=7.2, 1.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.1, 6.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H)。
35 2-((2,2- 二甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 447 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 1.35 (s, 6H)。
36 2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 431 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 3H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。
37 2-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 431 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (dd, J=8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。
38 2-((6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 393 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 6.00 (s (br), 2H), 5.19 (s, 2H)。
39 2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 431 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。
40 2-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 473 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
41 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 408 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 3H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
42 6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-2-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 408 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.71 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
43 2-(2- 胺基苯甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 422 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 - 8.62 (m, 2H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.64 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.48 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
44 6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-2- 苯乙基呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 421 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 5H), 4.36 (t, J=8.3, 6.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.05 (t, J=7.4, 7.4 Hz, 2H)。
45 2-( 異 唑 -5- 基甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 398 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
46 2-(4- 氯 -2- 氟苯甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 459/461 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.64 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
47 2-((2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 449 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.57 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.10 (t, 2H)。
48 2-((1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 447 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.48 (dt, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (ddd, J=7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
49 2-(4- 甲氧基苯甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 407 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
50 2- 苯甲基 -6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 407 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。
51 6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 438 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。
52 2-(2- 氟 -3- 甲氧基苯甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 455 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (td, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (td, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (td, J=7.5, 6.9, 1.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
53 2-(2,6- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 473 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。
54 6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-2-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 411 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
55 2-((2- 羥基吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 398 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.48 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
56 2-((2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES) +: 424 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.30 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (t, J=6.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
57 2-( 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES) +: 421 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.22 (s, 2H)。
58 2-((1H- 吲唑 -6- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES) +: 417 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 3H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (dt, J=8.9, 6.3 Hz, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.09 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H)。
59 2-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES) +: 408 (M+H) + 1H NMR (DMSO) δ: 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.32 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。
60 2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 381 (M+H) +1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
61 2-(2-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙醯胺 MS (ES +): 434 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (dt, J=7.4, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.62 (s, 2H)。
62 2-((6-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 444 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.87 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.66 (t, J=72.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.4, 0.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H)。
63 2-(2-(2- 羥基乙基 ) 苯甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 421 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.08 (ddd, J=7.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.67 (t, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 2.90 (t, J=7.0, 7.0 Hz, 2H)。
64 2-((2- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 433 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 3.23 (dd, J=15.8, 8.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=15.8, 7.6 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
65 6-( 苯基磺醯基 )-2-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 378 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.5, 1H), 8.32 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.77 - 7.62 (m, 4H), 7.33 (dd, J=7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)。
66 2-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 MS (ES +): 420 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 5.54 (s, 2H)。
67 2-(2- 甲氧基 -1- 苯基乙基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 421 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 6.32 (dd, J=9.7, 5.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J=9.9, 9.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H)。
68 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 367 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.29 (s, 2H)。   
69 6-( 苯基磺醯基 )-2-(1-( 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 409 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.34 (ddd, J=7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.31 (q, J=7.0, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 1.75 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
70 2-((1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 395 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
71 2- 苯甲基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 377 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 5.33 (s, 2H)。
72 6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 411 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。
73 2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 407 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 6.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.61 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H)。
74    2-(1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 422 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.77 - 7.63 (m, 4H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.26 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.71 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
75 2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 392.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
76 2-((4- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 415/417 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
77 2-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 398 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.35 (d, J=1.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)。
78 2-( 二氟 ( 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 414 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78 - 8.70 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.04 (tt, J=7.1, 1.8 Hz, 3H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.67 (tt, J=6.7, 1.6 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H）。
79 2-(2- 甲氧基苯甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 407.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.67 (td, J=8.0, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (td, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.86 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (td, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
80 2-((5- 甲基異 唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 382.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
81 2-(3- 甲氧基苯甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 406.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.04 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
82 2-(2- 甲氧基 -1- 苯基乙基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 451 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.32 (dd, J=9.7, 5.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。
83 2-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 395 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.23 (q, J=7.2, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2, 7.2 Hz, 3H)。
84 3-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 MS (ES +): 437.0 (M+Na) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44(d, J=7.6Hz, 1H), 8.32(dd, J 1= 1.6Hz, J 2= 8.4Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.67 (t, J=7.2Hz, 2H),7.45 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 5.37 (s, 2H)。
85 3-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺 MS (ES +): 410.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44(d, J=8.4Hz, 1H), 8.33(dd, J 1=2.0 Hz, J 2=8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 6.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H)。
86    5-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺 MS (ES +): 409.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J 1=1.6 Hz, J 2=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H),7.32(s, 1H), 7.04 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)。
87 2-((5- 甲氧基吡 -2- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 409.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。
88 2-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 408 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.33 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。
89 2-((1,4- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 395 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
90 2-((1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 395 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.14 (d, J=0.7 Hz, 3H)。
91 2- 氯 -6-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 MS (ES +): 453.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.04 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.74 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)。
92 2- 甲氧基 -6-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 MS (ES +): 449.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 4H), 7.50 (br, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。
93 4-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 MS (ES +): 427.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45(d, J=8.4Hz, 1H), 8.33(dd, J 1= 2.0Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0Hz, 3H), 7.82(s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.70-7.65 (m,2H), 5.47(s, 2H)。
94 5- 甲基 -4-((1- 側氧基 -6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 異 唑 -3- 甲醯胺 MS (ES +): 424.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J 1=2.0 Hz, J 2=8.4 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 3H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.69-7.64 (m,2H), 5.34(s, 2H), 2.38(s, 3H)。
95 2-((1- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 409 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 6.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.41 (hept, J=6.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
96 2-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 381 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。
97 2-((3- 甲基異噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 398 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。   
98 2-((2- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 438.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.67 (br, 1H), 8.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J=12 Hz, 2H), 6.93 (d, J=6.8 Hz, 1H),5.87 (d, J=7.2 Hz, 1H) 5.04 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
99 2-((2- 羥基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 438.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.43 (br, 1H), 8.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz 1H), 8.25 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 2H), 6.05 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
100 2-((5- 氟 -2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 442.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.64 (br, 1H), 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz 1H), 8.29 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.53 (t, J=3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
101 2-((2- 羥基 -5- 異丙基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 466.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.53 (br, 1H), 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.8 Hz 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
102 2-((4- 氯 -2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 457.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 11.93 (br, 1H), 8.59 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.32 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
103 2-((4- 氟 -2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 441.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (br, 1H), 8.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.23 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
104 6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-2-((4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 411 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.26 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (d, J=2.5 Hz, 3H)。
105 2-((3- 羥基吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 424.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (br, 1H), 8.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J=4.8 Hz, 1H) 7.18 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
106 5- 甲氧基 -2-((6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 )-1- 側氧基呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 MS (ES +): 479.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.93 (br, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.18 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。
107 2-((4- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 424.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.42 (br, 1H), 7.18 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.14 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
108 6-( 苯基磺醯基 )-2-( 吡唑并 \[1,5-a] 吡啶 -2- 基甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 417 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.16 (ddd, J=8.9, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J=6.9, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.50 (s, 2H)。
109 2-((2- 羥基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 454.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (br, 1H), 8.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.99 (br, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。
110 2-((4- 氟 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 385 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 5.34 (s, 2H)。
111 2-((5- 氟 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 385 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 5.86 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H)。
112 6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 )-2-((3-( 三氟甲基 ) 異 唑 -5- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 468.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J 1= 1.6 Hz, J 2= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J 1= 2.0 Hz, J 2= 6.8 Hz, 1H, 2H), 7.41 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J 1= 2.0 Hz, J 2= 6.8 Hz, 1H, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
113 2-((3- 羥基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 424.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.16 (br, 1H), 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.4 Hz 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J=8.0, 4.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
實例 114 - 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-( 喹啉 -8- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由(3-((6-溴-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（ 中間物 41，100 mg，1 Eq）、喹啉-8-硫醇鹽酸鹽（45.9 mg，1 Eq，232 µmol）及碳酸銫（227 mg，3 Eq，697 µmol）於DMF（1.5 mL）中之混合物鼓泡且將混合物攪拌5分鐘。添加Pd 2dba 3（10.6 mg，0.05 Eq，11.6 µmol）及Xantphos（13.4 mg，0.1 Eq，23.2 µmol）且在100℃下，在N 2下攪拌混合物3小時，接著冷卻至室溫。添加水及DCM且經由相分離筒分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之(3-((1-側氧基-6-(喹啉-8-基硫基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（82 mg）。MS (ES +): 511 (M+H) +。
步驟2 將mCPBA（99 mg，70重量%，2.5 Eq，0.40 mmol）添加至(3-((1-側氧基-6-(喹啉-8-基硫基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（82 mg，1 Eq，0.16 mmol）於DCM（1 mL）中之溶液中且將混合物攪拌1小時。添加DCM及1 N NaOH且經由相分離筒分離各層。有機層用1 N NaOH、鹽水洗滌，接著乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(3-((1-側氧基-6-(喹啉-8-基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（87 mg）。MS (ES +): 543 (M+H) +。
步驟3 將TFA（0.17 g，0.12 mL，10 Eq，1.5 mmol）添加至(3-((1-側氧基-6-(喹啉-8-基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（82 mg，1 Eq，0.15 mmol）於DCM（1 mL）中之溶液中且將混合物攪拌1小時。添加幾滴2 N NaOH，接著添加飽和NaHCO 3及DCM且經由相分離筒分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈淡橙色固體狀之標題化合物（32.8 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.90 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.73 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.36 (m, 3H), 7.93 (dd, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 3H), 5.15 (s, 4H)。MS (ES +): 443 (M+H) +。
實例 115 - 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(5- 甲基吡啶 -2- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下，向6-巰基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 40，500 mg，1.7 mmol）、Pd 2(dba) 3（156 mg，0.17 mmol）、xantphos（197 mg，0.34 mmol）、Cs 2CO 3（1.66 g，5.1 mmol）於DMF（20 mL）中之混合物中添加2-溴-5-甲基吡啶（434 mg，2.55 mmol）且在N 2下，在100℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（70 mL）稀釋且用EtOAC（10 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基硫基)呔 -1(2H)-酮（270 mg）。MS (ES +): 391.2 (M+H) +
步驟2 在室溫下向2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基硫基)呔 -1(2H)-酮（270 mg，0.7 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液中添加OXONE®（1.29 g，2.1 mmol），且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，過濾反應混合物且用DCM（10 mL）洗滌。濾液用水（20 mL）稀釋且用DCM（10 mL×3）萃取。在30℃下在減壓下濃縮有機層，且藉由製備型HPLC純化殘餘物。在42℃下在減壓下濃縮溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（52.20 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.63 (s, 2H), 8.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。MS (ES +): 423.0 (M+H) +
實例 116 - 6-(3- 甲氧基苯基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下向6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 39，345 mg，1.0 mmol）、Pd 2(dba) 3（91.5 mg，0.1 mmol）、xantphos（115.6 mg，0.2 mmol）、Cs 2CO 3（975 mg，3.0 mmol）於DMF（20 mL）中之混合物中添加3-甲氧基苯硫酚（420 mg，3.0 mmol）且在N 2下，在100℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（70 mL）稀釋且用EtOAC（10 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(3-甲氧基苯硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（270 mg）。MS (ES +): 406.0 (M+H) +
步驟2 在室溫下向6-(3-甲氧基苯硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（270 mg，0.7 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液中添加OXONE®（1.29 g，2.1 mmol），且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，過濾反應混合物且用DCM（10 mL）洗滌。濾液用水（20 mL）稀釋且用DCM（10 mL×3）萃取。在30℃下在減壓下濃縮有機層，且藉由製備型HPLC純化殘餘物。在42℃下在減壓下濃縮溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（104.8 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67(dd, J=2.4 Hz, 8.4Hz 1H), 7.57 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79(s, 3H)。MS (ES +): 438.0 (M+H) +
實例 117 - 3-(2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1- 側氧基 -1,2- 二氫呔 -6- 基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺 步驟1 在室溫下，6-巰基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 40，400 mg，1.34 mmol）、3-溴噻吩-2-甲酸甲酯（246 mg，1.12 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.1 mmol）、xantphos（116 mg，0.2 mmol）、Cs 2CO 3（1 g，3.36 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液且將反應混合物在100℃下，在微波照射下攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，過濾反應混合物。向混合物中添加EtOAC（5 mL），合併之有機層用鹽水洗滌，分離且用乙酸乙酯（5 mL×3）萃取。經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮，藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-((6 -甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基硫基)噻吩-2-甲酸甲酯(150 mg）。MS (ES +): 439.9 (M+H) +
步驟2 在室溫下向3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基硫基)噻吩-2-甲酸甲酯(150 mg，0.34 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液中添加OXONE®（5.2 g，8.5 mmol），且將反應混合物在60℃下攪拌4天。在LCMS指示反應完成後，將反應混合物過濾且用DCM（10 mL×3）萃取，在30℃下在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯（120 mg）。MS (ES +): 471.8 (M+H) +
步驟3 將3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯（120 mg，0.26 mmol）及NaOH（0.65 mL，1.3 mmol，2 M）及MeOH（5 mL）之混合物在70℃下攪拌2小時。在LCMS指示反應完成後，用2 N HCl淬滅混合物。在40℃下濃縮混合物以移除有機溶劑；分離殘餘物且用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。經分離之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。在40℃下在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲酸（100 mg，86%）。MS (ES +): 457.8 (M+H) +
步驟4 將3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲酸（100mg 0.22 mmol）、NH 4Cl（47 mg，0.88 mmol）、HATU（167 mg，0.44 mmol）及Et 3N（89 mg，0.88 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物在室溫下攪拌16小時。在LCMS指示反應完成後，藉由製備型HPLC純化殘餘物。在42℃下在減壓下濃縮溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（24.33 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.87 (br, 1H), 7.83 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。MS (ES +): 456.8 (M+H) +
實例 118 - 4-(2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1- 側氧基 -1,2- 二氫呔 -6- 基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺 步驟1 在室溫下，在N 2下向4-溴噻吩-2-甲酸甲酯（450 mg，2 mmol）、Pd 2(dba) 3（183 mg，0.2 mmol）、xantphos（231.2 mg，0.4 mmol）、DIPEA（774 mg，6 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液中添加3-巰基丙酸2-乙基己酯（510 mg，2.2 mmol），且在100℃下攪拌反應混合物1小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（10 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(3-(2-乙基庚基氧基)-3-側氧基丙硫基)噻吩-2-甲酸甲酯（600 mg，79%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.71 (dd, J=12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.89 (d, J=2.4 Hz, 3H), 3.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.33-1.26 (m, 8H), 0.91-0.87 (m, 6H)。
步驟2 在室溫下向4-(3-(2-乙基庚基氧基)-3-側氧基丙硫基)噻吩-2-甲酸甲酯（600 mg，1.6 mmol）於THF（10 mL）中之溶液中添加NaOEt（0.8 mL，2.5 N於EtOH中，2 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。在LCMS指示反應完成後，將反應混合物淬滅且藉由逐滴添加0.5 N HCl水溶液將pH值調節至5且用EtOAC（20 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在40℃下在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之4-巰基噻吩-2-甲酸乙酯（250 mg）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=14.4, 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
步驟3 在室溫下向4-巰基噻吩-2-甲酸乙酯（250 mg，1.5 mmol）、Pd 2(dba) 3（137 mg，0.15 mmol）、xantphos（173 mg，0.3 mmol）、Cs 2CO 3（978 mg，3 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物中添加6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 39，518 mg，1.5 mmol）且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（10 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基硫基)噻吩-2-甲酸乙酯（207 mg）。LCMS：（系統2，方法D），Rt=0.822 min；MS計算值：453.1；MS實驗值：454.0 [M+H] +
步驟4 在室溫下向4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基硫基)噻吩-2-甲酸乙酯（207 mg，0.46 mmol）於DMF（4 mL）中之溶液中添加OXONE®（858 mg，1.4 mmol），且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（10 mL×3）萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲酸乙酯（200 mg）。MS (ES +): 485.8 (M+H) +
步驟5 在室溫下向4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲酸乙酯（200 mg，0.41 mmol）於EtOH（3 mL）中之溶液中添加NaOH（48 mg，1.2 mmol），且在70℃下攪拌反應混合物5小時。在LCMS指示反應完成後，在30℃下在減壓下濃縮混合物以移除MeOH。殘餘物用水（10 mL）淬滅，用0.5 N HCl水溶液調節至pH=4且用DCM（10 mL×2）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲酸（140 mg），其直接用於下一步驟中。MS (ES +): 457.8 (M+H) +
步驟6 在室溫下向5-甲氧基-2-((6-(4-甲氧基苯基磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸（200 mg，0.4 mmol）、NH 4Cl（118 mg，2 mmol）及HATU（208 mg，0.8 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液中添加Et 3N（202 mg，2 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，用DCM（10 mL×3）萃取反應混合物。在40℃下在減壓下濃縮有機層，且藉由製備型HPLC純化殘餘物。在42℃下在減壓下濃縮相關溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（77.10 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=20 Hz, 1H), 8.18 (br, 1H), 8.12 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。MS (ES +): 456.9 (M+H) +
實例 119 - 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-( 苯基亞磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將(3-((6-溴-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（ 中間物 41，635 mg，99重量%，1 Eq，1.46 mmol）及碳酸銫（1.43 g，3.00 Eq，4.38 mmol）於DMF（8 mL）中之懸浮液用N 2吹掃15分鐘。相繼添加苯硫酚（483 mg，450 µL，3.00 Eq，4.38 mmol）、xantphos（84.5 mg，0.1 Eq，146 µmol）及Pd 2dba 3（66.9 mg，0.05 Eq，73.0 µmol）且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌2小時，接著冷卻至室溫。將反應混合物分配於EtOAC（100 mL）與50% v/v NaHCO 3水溶液（100 mL）之間。收集有機層且用EtOAC（2×100 mL）萃取水性物質。合併之有機萃取物用鹽水（3×50 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黏稠橙色油狀之(3-((1-側氧基-6-(苯硫基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（626 mg）。MS (ES +): 460 (M+H) +
步驟2 將(3-((1-側氧基-6-(苯硫基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（1.093 g，52重量%，1 Eq，1.237 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液用過碘酸鈉（805 mg，3.04 Eq，3.76 mmol）於水（5 mL）中之懸浮液處理。將雙相混合物用MeOH（25 mL）均質化且接著在40℃下攪拌18小時。反應混合物用DCM（30 mL）稀釋且用水（30 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×30 mL）萃取水性物質，將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡粉色固體狀之(3-((1-側氧基-6-(苯基亞磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（369 mg）。MS (ES +): 422 (M+H) +
步驟3 將(3-((1-側氧基-6-(苯基亞磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（中間物A，50 mg，93重量%，1 Eq，98 µmol）於DCM（1 mL）中之溶液用2,2,2-三氟乙酸（0.22 g，0.15 mL，20 Eq，2.0 mmol）處理。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用DCM（4 mL）稀釋，用2 M NaOH（水溶液）（5 mL）淬滅且接著攪拌1小時。收集有機層且用DCM（5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析純化粗產物，得到呈絮狀白色固體狀之標題化合物（37.3 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.02 (s, 2H)。MS (ES +): 422 (M+H) +
實例 120 - 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-( 苯基磺醯亞胺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將(二乙醯氧基碘基)苯（102 mg，1.5 Eq，315 µmol）及二乙醯氧基銠（2.32 mg，0.025 Eq，5.26 µmol）添加至(3-((1-側氧基-6-(苯基亞磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（中間物A，實例119，100 mg，1 Eq，210 µmol）、2,2,2-三氟乙醯胺（47.5 mg，2 Eq，421 µmol）及氧化鎂（33.9 mg，4 Eq，841 µmol）於DCM（1 mL）中之懸浮液中且將混合物攪拌隔夜。添加DCM及水且過濾所得乳液。濾液用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4），接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之(3-((1-側氧基-6-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基磺醯亞胺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（53 mg，86 µmol，41%）。MS (ES +): 531 (M-tBu+H) +
步驟2 將(3-((1-側氧基-6-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基磺醯亞胺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（53 mg，1 Eq，90 µmol）及碳酸鉀（0.12 g，10 Eq，0.90 mmol）於MeOH（0.5 mL）中之混合物攪拌45分鐘。添加水及DCM且經由相分離筒分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗(3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯。將產物溶解於DCM中（0.5 mL）且添加TFA（0.10 g，70 µL，10 Eq，0.90 mmol）。將混合物攪拌30分鐘，且添加2 N NaOH、飽和NaHCO 3及DCM。經由相分離筒分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈淡灰色固體狀之標題化合物（18.7 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.45 - 6.38 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.01 (s, 2H)。MS (ES +): 391 (M+H) +
實例 121 - 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-( 吡啶 -3- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在N 2下，將(3-((6-巰基-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（ 中間物 42，0.110 g，1 Eq，287 µmol）、3-溴吡啶（49.9 mg，30.4 µL，1.1 Eq，316 µmol）、DIPEA（51.9 mg，70.0 µL，1.4 Eq，402 µmol）、Pd 2dba 3（26.3 mg，0.1 Eq，28.7 µmol）及Xantphos（33.2 mg，0.2 Eq，57.4 µmol）於DMF（2.5 mL）中之混合物加熱至110℃保持18小時，接著冷卻至室溫。混合物用EtOAc稀釋，且所得溶液經由矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌。用鹽水（10 mL）洗滌濾液。收集有機相，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之(3-((1-側氧基-6-(吡啶-3-基硫基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（0.105 g）。MS (ES +): 483 (M+Na) +
步驟2 將經攪拌之(3-((1-側氧基-6-(吡啶-3-基硫基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（0.105 g，1 Eq，228 µmol）於無水DCM（4 mL）中之溶液冷卻至0℃。添加m-CPBA（102 mg，77重量%，2.0 Eq，456 µmol）且將反應混合物再攪拌2小時，同時升溫至室溫。反應混合物用DCM（2 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（3 mL）洗滌。收集有機物且用EtOAC（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗(3-((1-側氧基-6-(吡啶-3-基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（0.160 g）。MS (ES +): 515 (M+Na) +
步驟3 在0℃下，將TFA（126 mg，85.1 µL，10 Eq，1.10 mmol）逐滴添加至經攪拌之(3-((1-側氧基-6-(吡啶-3-基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（0.160 g，34重量%，1 Eq，110 µmol）於DCM（2 mL）中之溶液中。將所得混合物攪拌1小時，同時升溫至室溫，接著用飽和NaHCO 3溶液（4 mL）處理。收集有機相，乾燥（相分離器）且接著在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（0.009 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.90 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 - 8.35 (m, 4H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.44 (m, 2H), 5.18 (s, 2H) (未觀測到可交換的-NH)。MS (ES +): 393 (M+H) +
實例 122 - 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1- 側氧基 -N- 苯基 -1,2- 二氫呔 -6- 磺醯胺 步驟(i) 在0℃下，將NCS (268 mg，5 Eq，2.00 mmol）及乙酸鉀（19.7 mg，0.5 Eq，200 µmol）添加至經攪拌之6-巰基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 40，0.120 g，1 Eq，401 µmol）於乙酸（0.8 mL）、水（0.5 mL）及DCM（0.9 mL）之混合物中之溶液中。將所得混合物攪拌隔夜，同時升溫至室溫。接著，混合物用DCM（2 mL）稀釋且用水（3×2 mL）洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，且濃縮，得到粗2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-磺醯氯。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES) +: 348 (M+-Cl+H 2O) +
步驟（ii） 在室溫下，將吡啶（47.7 mg，48.8 µL，1.5 Eq，603 µmol）添加至經攪拌之2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-磺醯氯（0.147 g，1 Eq，402 µmol）於DCM（1.0 mL）中之溶液中。將所得混合物攪拌40分鐘，接著添加苯胺（37.4 mg，36.7 µL，1 Eq，402 µmol）。再繼續攪拌18小時，接著添加1 M HCl（水溶液）(0.5 mL），接著用DCM（3×2 mL）萃取。接著將有機相乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。在矽膠上，接著在反相Flash C18上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.032 g，75 µmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 2H), 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。MS (ES) +: 423 (M+H) +
實例 123 - 6-((1H- 吲唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將tBuBrettPhos Pd G3（14 mg，0.1 Eq，17 µmol）添加至經脫氣之6-巰基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 40，0.050 g，1 Eq，0.17 mmol）、4-溴-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯（55 mg，1.1 Eq，0.18 mmol）及碳酸銫（0.11 g，2.0 Eq，0.33 mmol）於DMF（1.5 mL）中之混合物中。將所得混合物加熱至100℃保持20小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水（3 mL）稀釋且用DCM（2×10 mL）萃取。收集有機相，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈橙色膠狀之4-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯（0.023 g，41 µmol，25%）。MS (ES +): 416 (M-CO 2tBu) +
步驟2（i） 在室溫下，將m-CPBA（23 mg，3 Eq，0.13 mmol）添加至經攪拌之4-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯（0.023 g，1 Eq，45 µmol）於DCM（2 mL）中之溶液中且將混合物攪拌1小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（5 mL）及水（5 mL）洗滌。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發，得到粗4-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯。
步驟2（ii） 將產物溶解於DCM中（2 mL）且用TFA（51 mg，34 µL，10 Eq，0.45 mmol）處理。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，接著用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3溶液（5 mL）洗滌。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（0.015 g）。 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 2H), 8.17 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.4, 0.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 6.73 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。MS (ES +): 448 (M+H) +
實例 124 - 6-((6-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由6-巰基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 40，50 mg，1 Eq，0.17 mmol）、5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶（45 mg，1.2 Eq，0.20 mmol）及碳酸銫（0.11 g，2 Eq，0.33 mmol）於DMF（1 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加Pd 2dba 3（7.6 mg，0.05 Eq，8.4 µmol）及Xantphos（9.7 mg，0.1 Eq，17 µmol）且將混合物在100℃下，在N 2下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫。添加水及DCM且經由相分離器分離各層。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（7.00 mg）。MS (ES +): 443 (M+H) +
步驟2 將mCPBA（9.75 mg，70重量%，2.5 Eq，39.6 µmol）添加至6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（7.00 mg，1 Eq，15.8 µmol）於DCM（0.2 mL）中之溶液中且將混合物攪拌45分鐘。添加2 N NaOH（0.1 mL），接著添加飽和NaHCO 3及DCM。且經由相分離筒分離各層且有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（3.8 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J=71.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。MS (ES +): 475 (M+H) +
實例 125 - 3-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-7-((3- 苯基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶并 \[3,4-d] 嗒 -4(3H)- 酮 將碳酸銫（94 mg，2.0 Eq，0.29 mmol）添加至經攪拌之7-溴-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（ 中間物 39，0.050 g，1 Eq，0.14 mmol）、3-苯基氧雜環丁烷-3-醇（32 mg，1.5 Eq，0.22 mmol）於DMF（1.0 mL）中之溶液中且將所得混合物加熱70℃超過18小時。將混合物冷卻至室溫且用水（5 mL）稀釋，接著用DCM（2×10 mL）萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥且蒸發，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.012 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.97 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)。MS (ES +): 417 (M+H) +
實例 126 - 6-((2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在N 2下，將Pd 2dba 3（13.2 mg，0.05 Eq，14.4 µmol）、Cs 2CO 3（188 mg，2 Eq，578 µmol）及Xantphos（16.7 mg，0.1 Eq，28.9 µmol）添加至經攪拌之6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 39，100 mg，1 Eq，289 µmol）及2,3-二氫苯并呋喃-5-硫醇（52.8 mg，1.2 Eq，347 µmol）於無水DMF（6 mL）中之溶液中。將反應物在90℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫且用DCM（20 mL）稀釋。有機相用水（20 mL）及鹽水（20 mL）洗滌。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黏稠棕色油狀之6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（0.14 g）。MS (ES +): 418 (M+H) +
步驟2 在室溫下，將mCPBA（0.13 g，3 Eq，0.76 mmol）添加至經攪拌之6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（0.14 g，76重量%，1 Eq，0.25 mmol）於DCM（6 mL）中之溶液中且將混合物攪拌2小時。反應混合物用DCM（10 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（10 mL）及水（10 mL）洗滌。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC（鹼性方法）純化粗產物，得到呈絮狀白色固體狀之標題化合物（20 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=1.1 Hz, 2H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.64 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (t, J=8.8 Hz, 2H)。MS (ES +): 450 (M+H) +
實例 127 - 6-(2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 39，100 mg，1 Eq，289 µmol）、2,3-二氫苯并呋喃-5-硫醇（44.0 mg，1 Eq，289 µmol）及碳酸銫（188 mg，2 Eq，578 µmol）於DMF（1.5 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加Pd 2dba 3（13.2 mg，0.05 Eq，14.4 µmol）及Xantphos（16.7 mg，0.1 Eq，28.9 µmol）且將混合物在100℃下在N 2下攪拌2小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。將混合物倒入冰/水中且添加DCM。經由相分離器分離各層且有機層用水洗滌兩次，用鹽水洗滌兩次，接著乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈橙色固體狀之粗6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（117 mg）。MS (ES +): 418 (M+H) +
步驟2 將碘苯二乙酸酯（0.23 g，5 Eq，0.72 mmol）添加至6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（60 mg，1 Eq，0.14 mmol）及胺基甲酸銨（56 mg，5 Eq，0.72 mmol）於DCM（1 mL）中之混合物中且將混合物攪拌隔夜。添加飽和NaHCO 3及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（22.4 mg，47 µmol）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.26 (s, J=8.5, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.60 (t, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (t, J=8.8, 8.8 Hz, 2H)。MS (ES +): 449 (M+H) +
實例 128 - (R)-6-(2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮；及 實例 129 - (S)-6-(2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 在音波處理下，將外消旋6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 127）以50 mg/mL溶解於MeOH中，過濾且接著用Waters prep 15藉由對掌性SFC來分離，且在210 - 400 nm、40℃、120巴下藉由DAD進行UV偵測。管柱係IA 10×250 mm，5 μm，流動速率係15mL/ min，45% IPA（中性），55% CO 2。將潔淨的溶離份合併，用甲醇沖洗且使用火箭蒸發器在40℃下濃縮至乾燥。將殘餘物再溶解於甲醇中，轉移至最終小瓶中且用Biotage V10蒸發。接著，樣本在真空烘箱中，在30℃/5 mbar下進一步乾燥隔夜，得到呈混濁玻璃狀之(R)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（100% ee，RT：2.88）及(S)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（100% ee，RT：3.24）。
任意指定立體化學。
分析方法：使用Waters UPC2之SFC。管柱係IA 4.6×250，5 μm，流動速率係4 mL/min-1，用60% IPA（0.1%氨）、40% CO 2溶離，波長係210 - 400 nm且BPR係120巴。
實例 130 - 6-((2,3- 二氫 -[1,4] 二氧雜環己烯并 \[2,3-b] 吡啶 -7- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將tBuBrettPhos Pd G3（12 mg，0.1 Eq，14 mmol）添加至經脫氣之6-巰基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 40，0.065 g，1 Eq，0.22 mmol）、7-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶（52 mg，1.1 Eq，0.24 mmol）、碳酸銫（0.11 g，1.5 Eq，0.33 mmol）於DMF（2.0 mL）中之混合物中且將所得混合物加熱至100℃隔夜。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水（10 mL）稀釋且用DCM（2×20 mL）萃取。收集有機相，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈略微橙色固體狀之6-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（0.080 g）。MS (ES +): 435 (M+H) +
步驟2 在室溫下，將mCPBA（0.12 g，77重量%，3.0 Eq，0.55 mmol）添加至經攪拌之6-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（0.080 g，1 Eq，0.18 mmol）於DCM（2 mL）中之溶液中，且將反應混合物攪拌1小時，接著用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（5 mL）及水（5 mL）洗滌。接著將有機相乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（0.016 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 3H), 8.19 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)。MS (ES +): 467 (M+H) +
實例 131 - 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯亞胺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 39，75 mg，1 Eq，0.22 mmol）、苯硫酚（24 mg，22 µL，1 Eq，0.22 mmol）及碳酸銫（0.11 g，1.5 Eq，0.32 mmol）於DMF（1 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加Pd 2dba 3（9.9 mg，0.05 Eq，11 µmol）及Xantphos（13 mg，0.1 Eq，22 µmol）且將混合物在100℃下在N 2下攪拌3小時，接著冷卻至室溫。將混合物倒入冰/水中且過濾所得沈澱物，用水洗滌，接著在乾燥器中在45℃下乾燥3天，得到粗2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（63 mg）。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES) +: 376 (M+H) +
步驟2 將碘苯二乙酸酯（0.25 g，5 Eq，0.76 mmol）添加至2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（63 mg，91重量%，1 Eq，0.15 mmol）及胺基甲酸銨（60 mg，5 Eq，0.76 mmol）於MeOH（1.5 mL）中之混合物中且將混合物攪拌隔夜。添加飽和NaHCO 3及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（32 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.64 - 8.59 (m, 2H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.70 - 7.53 (m, 4H), 6.75 (d, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。MS (ES) +: 407 (M+H) +
實例 132 - (R)-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯亞胺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮；及 實例 133 - (S)-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯亞胺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 在音波處理下，將呈外消旋混合物形式之外消旋2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 131）以9 mg/mL溶解於DCM/MeOH中，過濾且接著用Waters prep 15藉由對掌性SFC來分離，且在210 - 400 nm、40℃、120巴下藉由DAD進行UV偵測。管柱係Chiralpak IH 10×250 mm，5 μm，流動速率係15mL/ min，40% MeOH，60% CO 2 。合併潔淨的溶離份，用甲醇/DCM沖洗且使用旋轉式蒸發器濃縮至乾燥。將殘餘物再溶解於甲醇中，轉移至最終小瓶中且用Biotage V10蒸發。接著，樣本在真空烘箱中，在30℃/5 mbar下進一步乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之(R)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮（99.5%ee，RT：3.12 min）及(S)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮（98.8%ee，RT：3.38 min）。任意指定立體化學。
分析方法：使用Waters UPC2之SFC。管柱係Chiralpak IH 4.6×250，5 μm，流動速率係4 mL/min-1，用40% MeOH（0.1%氨）、60% CO 2溶離，波長係210 - 400 nm且BPR係120巴。
實例 134 - 6-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-巰基呔 -1(2H)-酮（ 中間物 53，100 mg，1 Eq，561 µmol）、Pd 2(dba) 3（25.7 mg，0.05 Eq，28.1 µmol）、xantphos（32.5 mg，0.1 Eq，56.1 µmol）, 1-溴-4-(二氟甲氧基)苯（188 mg，1.5 Eq，842 µmol）及Cs 2CO 3（366 mg，2 Eq，1.12 mmol）於DMF（4 mL）中之混合物在微波照射下加熱至120℃保持4小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水（20 mL）稀釋且用DCM（2×20 mL）萃取。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黏性橙色固體狀之6-((4-(二氟甲氧基)苯基)硫基)呔 -1(2H)-酮（0.10 g）。MS (ES +): 321 (M+H) +
步驟2 將碳酸銫（0.23 g，2.5 Eq，0.71 mmol）添加至經攪拌之6-((4-(二氟甲氧基)苯基)硫基)呔 -1(2H)-酮（0.12 g，76重量%，1 Eq，0.28 mmol）於無水DMF（6 mL）中之溶液中且將反應混合物攪拌5分鐘，接著添加5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，HCl（66 mg，1.2 Eq，0.34 mmol）。將所得混合物在70℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用水（20 mL）稀釋且用DCM（20 mL）萃取。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黏稠橙色油狀之6-((4-(二氟甲氧基)苯基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（0.12 g）。MS (ES +): 442 (M+H) +
步驟3 將胺基甲酸銨（82.8 mg，5 Eq，1.06 mmol）及碘苯二乙酸酯（341 mg，5 Eq，1.06 mmol）添加至經攪拌之6-((4-(二氟甲氧基)苯基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（120 mg，78重量%，1 Eq，212 µmol）於無水MeOH（6 mL）中之溶液中且在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下蒸發反應混合物且藉由製備型HPLC（鹼性方法）純化殘餘物，得到呈透明白色固體狀之標題化合物（10 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (d, J=2.0 Hz, 2H), 8.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.35 (t, J=73.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。MS (ES +): 473 (M+H) +
實例 135 - (R)-6-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮；及 實例 136 - (S)-6-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 在音波處理下，將外消旋6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 134）以7 mg/mL溶解於DCM/MeOH中，過濾且接著用Waters prep 15藉由對掌性SFC來分離，且在210 - 400 nm、40℃、120巴下藉由DAD進行UV偵測。管柱係Phenomenex Lux C4 10×250 mm，5 μm，流動速率係15 mL/min，55% MeOH，45% CO 2。合併潔淨的溶離份，用甲醇/DCM沖洗且使用旋轉式蒸發器濃縮至乾燥。將殘餘物再溶解於甲醇/DCM中，轉移至最終小瓶中且用Biotage V10蒸發。接著，樣本在真空烘箱中，在30℃/5 mbar下進一步乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之(R)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（100% ee，RT：2.46 min）及(S)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（100% ee，RT：3.20 min）。任意指定立體化學。
分析方法：使用Waters UPC2之SFC。管柱係Chiralpak IA 4.6×250，5 μm，流動速率係4 mL/min-1，用60% MeOH（0.1%氨）、40% CO 2溶離，波長係210 - 400nm且BPR係120巴。
實例 137 - 6-(4- 甲氧基苯基磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由6-溴呔 -1(2H)-酮（0.70 g，1 Eq，3.1 mmol）、4-甲氧基苯硫酚（0.44 g，0.38 mL，1 Eq，3.1 mmol）及DIPEA（0.80 g，1.1 mL，2 Eq，6.2 mmol）於DMF（12 mL）中之混合物鼓泡且將混合物攪拌5分鐘。添加tBuBrettPhos Pd G3（0.13 g，0.05 Eq，0.16 mmol）且將混合物在100℃下在N 2下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫。將混合物倒入冰中且所得沈澱物用水洗滌，接著用DCM及MTBE洗滌，得到呈橙色固體狀之粗6-((4-甲氧基苯基)硫基)呔 -1(2H)-酮（0.89 g）。MS (ES +): 285 (M+H) +
步驟2 將碳酸銫（0.54 g，2.5 Eq，1.7 mmol）添加至經攪拌之6-((4-甲氧基苯基)硫基)呔 -1(2H)-酮（0.20 g，95重量%，1 Eq，0.67 mmol）於無水DMF（6 mL）中之溶液中且將反應混合物攪拌5分鐘。添加5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，HCl（0.16 g，1.2 Eq，0.80 mmol）且將所得混合物在70℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水（20 mL）稀釋且用EtOAC（2×20 mL）萃取。收集有機相，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發，得到呈黏性橙色固體狀之6-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（0.25 g）。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES +): 406 (M+H) +
步驟3 將胺基甲酸銨（217 mg，5 Eq，2.77 mmol）及碘苯二乙酸酯（894 mg，5 Eq，2.77 mmol）添加至經攪拌之6-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（250 mg，1 Eq，555 µmol）於無水MeOH（6 mL）中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌3小時，接著用水（30 mL）稀釋。過濾所得沈澱物，用水及MTBE洗滌，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明白色固體狀之標題化合物（60 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。MS (ES +): 437 (M+H) +
實例 138 - (R)-6-(4- 甲氧基苯基磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 ；及 實例 139 - (S)-6-(4- 甲氧基苯基磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 在音波處理下，將外消旋6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 137）以14.2 mg/mL溶解於DMSO中，過濾且接著藉由Gilson UV引導之製備型對掌性LC來分離，且在220 nm，25℃下進行UV偵測。管柱係IA管柱20×250 mm，5 μm，流動速率係20 mL/min，5%水（0.1%氨），95% MeCN。合併潔淨的溶離份，經由旋轉蒸發來濃縮且接著冷凍乾燥。將經乾燥之化合物再溶解於甲醇/DCM（1:1）中，轉移至最終小瓶中且用Biotage V10蒸發。接著，樣本在真空烘箱中，在30℃/5 mbar下進一步乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之(R)-6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（100%ee，RT：4.88 min）及(S)-6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（100%ee，RT：8.80 min）。任意指定立體化學。
分析方法：Agilent 1100。管柱係IA管柱4.6×150 mm，5 μm，1.0 mL/min-1，用10%水（0.1% DEA）、90% MeCN溶離，波長係260+/-80 nm。
實例 140 - 6-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-巰基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 40 ，0.16 g，1 Eq，0.53 mmol）、Pd 2(dba) 3（24 mg，0.05 Eq，27 µmol）、xantphos（31 mg，0.1 Eq，53 µmol）、3-溴-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（0.13 g，1 Eq，0.53 mmol）及DIPEA（0.17 g，0.23 mL，2.5 Eq，1.3 mmol）於DMF（6 mL）中之混合物在微波照射下加熱至120℃保持2小時。在冷卻至室溫之後，將反應物倒入冰/水中，且過濾所得沈澱物且用MTBE（20 mL）洗滌，得到呈深橙色油狀之粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黏性橙色固體狀之6-((1H-吡唑-3-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（0.17 g）。MS (ES +): 366 (M+H) +
步驟2 將OXONE®（592 mg，3 Eq，963 µmol）添加至6-((1H-吡唑-3-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（170 mg，69重量%，1 Eq，321 µmol）於DMF（6 mL）中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物用DCM（10 mL）稀釋且吸附在矽膠上，接著相繼藉由矽膠層析及製備型HPLC（酸性方法）來純化，呈透明白色固體狀之得到標題化合物（30 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。MS (ES +): 398 (M+H) +
使用上述類似程序製備以下化合物：
實例編號 實例結構 / 名稱 LCMS/ 1H NMR 資料
141 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 392 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H)。
142 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS(ES +): 422 (M+H) +1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.64 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.46 - 6.38 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
143 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-((2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS(ES +): 434(M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.63 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.45 - 6.38 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.24 (t, 2H)。
144 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-( 吡啶 -2- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS(ES +): 393(M+H) +。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.73 - 8.69 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 8.20 (ddd, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (s, 2H)。
145 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 396 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
146 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-((5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 412 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.66 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=3.9, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.9, 6.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 3H), 5.18 (s, 3H)。
147 6-((4- 氟苯基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
148 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(3-甲基異噻唑-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮 MS (ES +): 429.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49(d, J=8.4Hz, 1H), 8.41 (dd, J1= 1.6Hz, J2= 8.4Hz, 1H), 8.20(d, J=2.0Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (dd, J1= 2.4Hz, J2= 8.4Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
149 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 423 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
150 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6- 甲苯磺醯基呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 422 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
151 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 413 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.93 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。
152 2-(3- 胺基苯甲基 )-6-( 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 436 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.47 - 6.38 (m, 3H), 6.17 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H)。
153 6-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES) +: 474.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J=65.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
154 6-((3- 氯苯基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 442/444 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
155 6-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 442/444 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
156 6-((2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 488 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
157 6-((3- 氟苯基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (dd, J=12.2, 8.4 Hz, 2H), 7.77 - 7.56 (m, 3H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
158 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 412 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
159 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲基吡啶 -2- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 423.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.6 (d, J=2.0 Hz, 2H), 8.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
160 6-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 439.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。
161 3-(2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1- 側氧基 -1,2- 二氫呔 -6- 基磺醯基 ) 苯甲醯胺 MS (ES +): 451.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 2H), 8.36-8.28 (m, 2H), 8.19-8.15 (m, 3H), 7.75 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.6Hz 1H), 5.26 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。
162 6-(2- 氟苯基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 2H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (td, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J=1.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。
163 6-(2- 氯苯基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 442.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67-8.65 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 6.757.80-7.65(m, 1H), 6.77(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
164 6-(2- 甲氧基苯基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 438.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H),7.72-6.68 (m, 2H), 7.23 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70(s, 3H)。
165 6-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 439.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)。
166 6-((2,2- 二甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 478(M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.66 - 8.59 (m, 2H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.07 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H)。
167 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 464(M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.63 - 8.58 (m, 2H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (dd, J=16.3, 9.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=16.3, 7.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
168 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 412 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
169 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(6- 甲基吡啶 -2- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 423.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, J=1.6 Hz, 2H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
170 6-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 474.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J=67.6 Hz, 1H) 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
171 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(5- 甲基噻吩 -2- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 427.8 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (s, 2H), 8.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.30 (dd, J1=1.6Hz, J2=8.4Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.68 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
172 6-(5- 甲氧基吡啶 -2- 基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 439.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
173 6-(2-( 二氟甲基 ) 噻唑 -5- 基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 464.8 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J=53.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
174 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(2- 甲基噻唑 -4- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 429.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.66(d, J=0.8Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.30 (dd, J1= 2.0Hz, J2= 8.4Hz, 1H), 8.20(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69 (dd, J1= 2.4Hz, J2= 8.4Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。
175 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 439.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.8, 0.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
176 2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(2- 甲基苯并 [d] 噻唑 -4- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 478.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J =7.6, 0.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)。
177 6-(5- 甲氧基吡 -2- 基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 439.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.8, 1H), 8.41 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
178 6-( 咪唑并 \[1,2-a] 吡啶 -5- 基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 448.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.06 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (dd, J1= 2.4Hz, J2= 8.8Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.0Hz, 1H),5.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
179 6-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 447.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J=58 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
182 6-((2,3- 二氫苯并 \[1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 466.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 4H), 3.80 (s, 3H)。
183 6-((2,3- 二氫呋喃并 \[2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 451.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 2H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.68 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (t, J=8.7 Hz, 2H)。
184 6-( 咪唑并 \[1,2-a] 吡啶 -7- 基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 448.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78-8.75 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.34(d, J=0.8Hz, 1H), 8.21-8.18(m, 2H), 7.89 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.67 (dd, J1= 2.4Hz, J2= 8.4Hz, 1H), 7.33 (dd, J1= 2.0Hz, J2= 7.2Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
185 6-(1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -4- 基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 425.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
190 6-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
191 (R)-6-(4- 甲氧基苯基磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 437 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。 RT：4.88 min，100%ee
192 (S)-6-(4- 甲氧基苯基磺醯亞胺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 437 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。 RT：8.80 min，100%ee
實例 193 - 6-(1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基磺醯基 )-2-((2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-巰基呔 -1(2H)-酮（ 中間物 46，300 mg，1 mmol）、Pd 2(dba) 3（91.5 mg，0.1 mmol）、xantphos（115.6 mg，0.2 mmol）、Cs 2CO 3（652 mg，2 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物中添加1-環丙基-4-碘基-1H-吡唑（281 mg，1.2 mmol）且在N 2下，在100℃下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（10 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基硫基)呔 -1(2H)-酮（310 mg）。MS (ES +): 410.0 (M+H) +
步驟2 在室溫下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基硫基)呔 -1(2H)-酮（310 mg，0.76 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液中添加OXONE®（1.5 g，2.4 mmol）且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（5 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（260 mg）。MS (ES +): 441.9 (M+H) +
步驟3 在室溫下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（260 mg，0.6 mmol）、Pd 2(dba) 3（55 mg，0.06 mmol）、t-BuXphos (51 mg，0.12 mmol）於二 烷（10 mL）中之混合物中添加NaOH（240 mg，6 mmol）且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌2小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（10 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮，且藉由反相管柱層析純化混合物。在30℃下在減壓下濃縮反相管柱層析溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（19.56 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.72 (br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=6.4, 1.6 Hz, 1H), 6.08 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 1.10-1.08 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)。MS (ES +): 424.0 (M+H) +
實例 194 - 6-(1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基磺醯基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下，向6-巰基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 48 ，400 mg，1.5 mmol）、Pd 2(dba) 3（137 mg，0.15 mmol）、xantphos（173 mg，0.3 mmol）、Cs 2CO 3（978 mg，3 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物中添加1-環丙基-4-碘基-1H-吡唑（398 mg，1.7 mmol）且將反應混合物在70℃下，在N 2下攪拌4小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（10 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基硫基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（200 mg）。MS (ES +): 379.0 (M+H) +
步驟2 在室溫下，向6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基硫基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（200 mg，0.53 mmol）於DMF（4 mL）中之溶液中添加OXONE®（1.1 g，1.8 mmol）且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，過濾反應混合物且用DCM（10 mL）洗滌。濾液用水（20 mL）稀釋且用DCM（10 mL×3）萃取。在30℃下在減壓下濃縮有機層，且藉由反相管柱層析純化混合物。在30℃下在減壓下濃縮反相管柱層析溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（99.38 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.12-1.05 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 2H)。MS (ES +): 411.0 (M+H) +
實例 195 - 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯并呋喃 -5- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-巰基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 49，50 mg，1 Eq，0.15 mmol）、5-溴苯并呋喃（43 mg，1.5 Eq，0.22 mmol）、碳酸銫（95 mg，2 Eq，0.29 mmol）、Pd 2dba 3（6.7 mg，0.05 Eq，7.3 µmol）及Xantphos（8.4 mg，0.1 Eq，15 µmol）於DMF（1.5 mL）中之混合物在120℃下在微波照射下攪拌2小時，接著冷卻至室溫。添加水及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色油/玻璃狀之6-(苯并呋喃-5-基硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（28 mg）。MS (ES +): 459 (M+H) +
步驟2 將mCPBA（35 mg，70重量%，2.5 Eq，0.14 mmol）添加至6-(苯并呋喃-5-基硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（28 mg，92重量%，1 Eq，56 µmol）於DCM（1.5 mL）中之溶液中且將混合物攪拌1小時。添加2 N NaOH及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗6-(苯并呋喃-5-基磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（30 mg）。MS (ES +): 491 (M+H) +
步驟3 將HCl（4 N於二 烷中）（0.23 mL，4 mol，15 Eq，0.92 mmol）添加至6-(苯并呋喃-5-基磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（30 mg，1 Eq，61 µmol）於MeOH（0.5 mL）中之溶液中且將混合物攪拌1小時，接著在真空中濃縮。添加飽和NaHCO 3及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（19.8 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 2H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。MS (ES +): 407 (M+H) +
實例 196 - 2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將DMF（1 mL）用氮氣吹掃5分鐘。相繼添加2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-巰基呔 -1(2H)-酮（ 中間物 50，50 mg，86重量%，1 Eq，0.14 mmol）、4-溴-1-環丙基-1H-吡唑（38 mg，20 µL，1.4 Eq，0.20 mmol）、碳酸銫（110 mg，2.3 Eq，338 µmol）、xantphos（10 mg，0.12 Eq，17 µmol）及Pd 2(dba) 3（8 mg，0.06 Eq，9 µmol）。將混合物在微波中在120℃下加熱90分鐘且接著冷卻至室溫。再添加4-溴-1-環丙基-1H-吡唑（38 mg，20 µL，1.4 Eq，0.20 mmol）、xantphos（10 mg，0.12 Eq，17 µmol）及Pd 2(dba) 3（8 mg，0.06 Eq，9 µmol）將反應混合物在微波中在120℃下加熱60分鐘且接著冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物與甲苯共沸（2次），得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈棕色油狀之2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（9.0 mg）。MS (ES +): 405 (M+H) +
步驟2 將2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（9.0 mg，80重量%，1 Eq，18 µmol）及OXONE®（35 mg，3.2 Eq，57 µmol）於DMF（1 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌21小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用水（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到不純的產物。用RP Flash C18藉由層析純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（5.0 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.1 Hz, 2H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.83 (tt, J=7.5, 3.9 Hz, 1H), 3.62 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 4H), 0.93 - 0.87 (m, 2H)。MS (ES +): 437 (M+H) +
實例 197 - 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在N 2下將烘乾的小瓶冷卻至室溫，接著裝入碘化銅(I)（44 mg，0.23 mmol）、碳酸銫（348 mg，1.07 mmol）及4-碘基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（118 mg，1.2 Eq，401 µmol）。添加無水DMF（6 mL），接著添加1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺（95.0 mg，86.3 µL，2 Eq，668 µmol）及6-巰基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 40，100 mg，1 Eq，334 µmol）。將所得藍色懸浮液在室溫下攪拌5分鐘，接著加熱至100℃保持16小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（25 mL）稀釋，接著後轉移至分液漏斗中且用飽和氯化銨水溶液（30 mL）洗滌。用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取水相。將合併之有機相用水（3×25 mL）、鹽水（30 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黏性橙色固體狀之6-((1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（40 mg）。MS (ES) +: 366 (M+H) +
步驟2 在室溫下，將mCPBA（59 mg，5 Eq，0.34 mmol）添加至經攪拌之6-((1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（40 mg，62重量%，1 Eq，68 µmol）於DCM（2 mL）中之溶液中且將混合物攪拌2小時。反應混合物用DCM（10 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（10 mL）及水（10 mL）洗滌。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明白色固體狀之標題化合物（8 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.1 Hz, 3H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.81 (s, 3H) (未觀測到可交換的NH)。MS (ES) +: 398 (M+H) +
實例 198 - 2-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將碳酸銫（543 mg，1.5 Eq，1.67 mmol）添加至經攪拌之6-溴呔 -1(2H)-酮（0.250 g，1 Eq，1.11 mmol）於無水DMF（8 mL）中之溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘，接著添加1-(溴甲基)-3-(二氟甲氧基)苯（290 mg，1.1 Eq，1.22 mmol）。將所得混合物在70℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水（20 mL）稀釋且過濾所得沈澱物，用水及MTBE洗滌，得到呈透明白色固體狀之6-溴-2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)呔 -1(2H)-酮（0.41 g）。MS (ES +): 381/383 (M+H) +
步驟2 將6-溴-2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)呔 -1(2H)-酮（0.41 g，1 Eq，1.1 mmol）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（0.25 g，0.26 mL，1.05 Eq，1.1 mmol）、碳酸銫（0.70 g，2 Eq，2.2 mmol）、xantphos（62 mg，0.1 Eq，0.11 mmol）及Pd 2(dba) 3（49 mg，0.05 Eq，54 µmol）於DMF（12 mL）中之混合物加熱至100℃保持2小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水（50 mL）稀釋且用1 M HCl酸化，接著用EtOAC（2×50 mL）萃取。收集有機相，經MgSO 4乾燥且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黏性黃色固體狀之2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-巰基呔 -1(2H)-酮（0.12 g）。MS (ES +): 335 (M+H) +
步驟3 將2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-巰基呔 -1(2H)-酮（120 mg，70重量%，1 Eq，251 µmol）、Pd 2(dba) 3（11.5 mg，0.05 Eq，12.6 µmol）、xantphos（14.5 mg，0.1 Eq，25.1 µmol）、3-溴-1-甲基-1H-吡唑（60.7 mg，38.3 µL，1.5 Eq，377 µmol）及Cs 2CO 3（164 mg，2 Eq，502 µmol）於DMF（5 mL）中之混合物在微波照射下加熱至120℃保持2小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物吸附在矽膠上且在矽膠上藉由層析純化，得到呈黏稠橙色油狀之2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（60 mg）。MS (ES +): 415 (M+H) +
步驟4 將OXONE®（0.27 g，3 Eq，0.43 mmol）添加至2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（60 mg，1 Eq，0.14 mmol）於DMF（6 mL）中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌3天。反應物用水（100 mL）稀釋且過濾所得沈澱物，用水及MTBE洗滌，得到呈淡橙色固體狀之粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明白色固體狀之標題化合物（35 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。MS (ES +): 447 (M+H) +
實例 199 - 2-(2- 氟 -5- 甲氧基苯甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-巰基呔 -1(2H)-酮（ 中間物 53，300 mg，50重量%，1 Eq，842 µmol）、tBuBrettPhos Pd G3（36.0 mg，0.05 Eq，42.1 µmol）、3-溴-1-甲基-1H-吡唑（203 mg，1.5 Eq，1.26 mmol）及DIPEA（217 mg，0.293 mL，2.00 Eq，1.68 mmol）於DMF（6 mL）中之混合物加熱至100℃保持2小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用DCM稀釋且吸附在矽膠上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（100 mg，0.23 mmol，28%）。MS (ES +): 259 (M+H) +
步驟2 將mCPBA（120 mg，3 Eq，697 µmol）添加至6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（100 mg，60重量%，1 Eq，232 µmol）於DCM（3.0 mL）中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用水（10 mL）稀釋且用DCM（2×10 mL）萃取。收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（30 mg）。MS (ES +): 291 (M+H) +
步驟3 將碳酸銫（70 mg，2.5 Eq，0.22 mmol）添加至經攪拌之6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（25 mg，1 Eq，86 µmol）於無水DMF（3 mL）中之溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘，接著添加2-(溴甲基)-1-氟-4-甲氧基苯（23 mg，1.2 Eq，0.10 mmol）。將所得混合物在60℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用EtOAC（10 mL）稀釋且用水（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌。收集有機相，乾燥（MgSO 4）且在減壓下濃縮。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明白色固體狀之標題化合物（36 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.29 (dt, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.80 (t, J=4.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。MS (ES +): 429 (M+H) +
實例 200 - 2-((2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-巰基呔 -1(2H)-酮（ 中間物 53 ，0.11 g，1 Eq，0.62 mmol）、N-Xantphos Pd G3（28 mg，0.05 Eq，31 µmol）、4-溴-1-甲基-1H-吡唑（0.13 g，83 µL，1.3 Eq，0.80 mmol）及DIPEA（0.16 g，0.22 mL，2 Eq，1.2 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物在微波照射下加熱至120℃保持4小時。在冷卻至室溫之後，反應物用水（20 mL）稀釋且用1 M HCl（20 mL）酸化。用EtOAC（2×20 mL）萃取混合物且用鹽水（30 mL）洗滌有機相。收集有機層，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈深橙色油狀之6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（50 mg）。MS (ES +): 259 (M+H) +
步驟2 將OXONE®（0.25 g，3 Eq，0.40 mmol）添加至6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（50 mg，69重量%，1 Eq，0.13 mmol）於DMF（6 mL）中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應物用水（100 mL）稀釋且過濾所得沈澱物，用水及MTBE洗滌，得到呈淡橙色固體狀之粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡橙色固體狀之6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（23 mg）。MS (ES +): 291 (M+H) +
步驟3 將碳酸銫（44 mg，2.0 Eq，0.13 mmol）添加至經攪拌之6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（23 mg，85重量%，1 Eq，67 µmol）於無水DMF（6 mL）中之溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘，接著添加2-氯-3-(氯甲基)吡啶（ 中間物 45，12 mg，1.1 Eq，74 µmol）。將所得混合物在70℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水（20 mL）稀釋且用EtOAC（2×20 mL）萃取。收集有機相，乾燥（MgSO 4）且在減壓下蒸發，得到呈黃色固體狀之粗2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（20 mg）。MS (ES +): 416/418 (M+H) +
步驟4 在N 2下，將tBuXPhos (2.79 mg，0.2 Eq，6.58 µmol）及Pd2dba 3（3.01 mg，0.1 Eq，3.29 µmol）添加至經攪拌之2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（18.0 mg，76重量%，1 Eq，32.9 µmol）於無水1,4-二 烷（2 mL）中之溶液中。接著逐滴添加2 N氫氧化鈉（13.2 mg，164 µL，2 mol，10 Eq，329 µmol）且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫，接著添加1 N HCl（3 mL）。混合物用DCM（2×5 mL）萃取，收集有機相，乾燥（相分離器）且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物（鹼性方法），得到呈透明白色固體狀之標題化合物（6 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.31 (dd, J=6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 1H), 6.08 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。MS (ES +): 398 (M+H) +
實例 201 - 6-((3,4- 二氫 -2H- 苯并 \[1,4] -6- 基 ) 磺醯基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由6-巰基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 48，50 mg，1 Eq，0.18 mmol）、6-溴-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（87 mg，1.5 Eq，0.28 mmol）及碳酸銫（0.12 g，2 Eq，0.37 mmol）於DMF（1 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加Pd 2dba 3（1 Eq，0.18 mmol）及Xantphos（1 Eq，0.18 mmol）且將混合物在100℃下在N 2下攪拌4小時，接著冷卻至室溫且攪拌4天。添加水及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析純化粗產物。將所得橙色油/固體溶解於DCM中且用水、鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈橙色固體狀之6-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（18 mg）。MS (ES +): 506 (M+H) +
步驟2 將6-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（18 mg，1 Eq，33 µmol）及OXONE®（51 mg，2.5 Eq，84 µmol）於DMF（0.5 mL）中之混合物攪拌隔夜。添加水及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之6-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（8 mg）。MS (ES +): 538 (M+H) +
步驟3 將TFA（23.9 mg，16.2 µL，15 Eq，210 µmol）添加至6-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（8.00 mg，94重量%，1 Eq，14.0 µmol）於DCM（0.2 mL）中之溶液中且將混合物攪拌2小時，接著在真空中濃縮。添加飽和NaHCO 3及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物（4.9 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 2H)。MS (ES +): 438 (M+H) +
實例 202 - 6-((3,4- 二氫 -2H- 苯并 \[1,4] -6- 基 ) 磺醯基 )-2-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-巰基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 49，145 mg，95重量%，1 Eq，402 µmol）、碳酸銫（262 mg，2.0 Eq，805 µmol）、Pd 2(dba) 3（18.4 mg，0.05 Eq，20.1 µmol）及Xantphos（23.3 mg，0.10 Eq，40.2 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液用6-溴-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（145 mg，95重量%，1.09 Eq，438 µmol）處理。將反應混合物在微波中在120℃下加熱2小時。接著再添加6-溴-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（55 mg，0.43 Eq，175 µmol）、Pd 2(dba) 3（18.4 mg，0.05 Eq，20.1 µmol）及Xantphos（23.3 mg，0.10 Eq，40.2 µmol）且將混合物在微波中在120℃下加熱30分鐘。在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到棕色油。將殘餘物與乙醚共沸，得到呈黃色發泡體狀之6-((1-側氧基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（202 mg）。MS (ES +): 576 (M+H) +
步驟2 將6-((1-側氧基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1,2-二氫呔 -6-基)硫基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（200 mg，90重量%，1 Eq，313 µmol）及OXONE®（423 mg，2.2 Eq，688 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌24小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用水（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，在用乙醚濕磨後得到呈黃色固體狀之6-((1-側氧基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（95 mg）。MS (ES +): 608 (M+H) +在用乙醚濕磨後，亦自管柱分離呈黃色固體狀之6-((2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（35 mg）。MS (ES +): 524 (M+H) +
步驟3 將6-((2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（35 mg，83重量%，1 Eq，55 µmol）及碳酸銫（36 mg，2.0 Eq，0.11 mmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液用2-溴乙酸甲酯（16.6 mg，10.0 µL，2.0 Eq，109 µmol）處理。在50℃下攪拌反應混合物20小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明黃色油狀之6-((2-((1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（46 mg）及6-((2-((1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（46 mg）之混合物，其在靜置後固化。MS (ES +): 596 (M+H) +
步驟4 將經攪拌之6-((2-((1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（46 mg，65重量%，1 Eq，50 µmol）及6-((2-((1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（46 mg，28重量%，0.43 Eq，22 µmol）於THF（1 mL）中之溶液在室溫下用硼氫化鋰（3.5 mg，80 µL，2.00 mol，3.2 Eq，0.16 mmol）處理。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加DCM（5 mL）及飽和NaHCO 3（5 mL）且收集有機層。水性物質用DCM（5 mL）萃取且將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之6-((2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（15 mg）。MS (ES +): 568 (M+H) +
步驟5 將6-((2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（15 mg，76重量%，1 Eq，20 µmol）及6-((2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基)磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4] -4-甲酸三級丁酯（15 mg，21重量%，0.28 Eq，5.5 µmol）於DCM（0.5 mL）中之溶液用HCl（4 M於二 烷中）（210 mg，200 µL，4.00 mol，40 Eq，800 µmol）處理。將反應混合物在室溫下攪拌65小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC（方法B，鹼性方法）純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（4.3 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 6.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.83 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J=4.3 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.67 (q, J=5.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 2H)。MS (ES +): 468 (M+H) +
實例 203 - 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由6-溴-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 49A，100 mg，1 Eq，257 µmol）、2,3-二氫苯并呋喃-5-硫醇（39.1 mg，1 Eq，257 µmol）及碳酸銫（167 mg，2 Eq，514 µmol）於DMF（1.5 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加Pd 2dba 3（11.8 mg，0.05 Eq，12.8 µmol）及Xantphos（14.9 mg，0.1 Eq，25.7 µmol）且將混合物在100℃下在N 2下攪拌2.5小時，接著冷卻至室溫。添加水及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（69 mg）。MS (ES +): 461 (M+H) +
步驟2 將mCPBA（86 mg，70重量%，2.5 Eq，0.35 mmol）添加至6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（69 mg，93重量%，1 Eq，0.14 mmol）於DCM（1 mL）中之溶液中且將混合物攪拌30分鐘。添加2 N NaOH、飽和NaHCO 3及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（69 mg）。MS (ES +): 493 (M+H) +。
步驟3 將HCl（4 N於二 烷中）（72 mg，0.49 mL，4 mol，15 Eq，2.0 mmol）添加至6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（69 mg，94重量%，1 Eq，0.13 mmol）於MeOH（1 mL）中之溶液中且將混合物攪拌2.5小時，接著在真空中濃縮。添加飽和NaHCO 3及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（36.5 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.64 (t, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J=8.8, 8.8 Hz, 2H)。MS (ES +): 409 (M+H) +
實例 204 - 6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由6-巰基呔 -1(2H)-酮（ 中間物 53 ，80 mg，1 Eq，0.45 mmol）、4-碘基-1-甲基-1H-吡唑（93 mg，1 Eq，0.45 mmol）及碳酸銫（0.29 g，2 Eq，0.90 mmol）於DMF（3 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加Pd 2dba 3（21 mg，0.05 Eq，22 µmol）及Xantphos（26 mg，0.1 Eq，45 µmol）且將混合物在120℃下在微波照射下攪拌2小時，接著冷卻至室溫。添加1 N HCl（5 mL）、水及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈紅色固體狀之6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（80 mg，1 Eq，0.45 mmol）。MS (ES +): 259 (M+H) +
步驟2 將OXONE®（90 mg，3 Eq，0.15 mmol）添加至6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（17 mg，74重量%，1 Eq，49 µmol）於DMF（6.00 mL）中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應物用水（30 mL）稀釋且用DCM（3×10 mL）萃取。將合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於甲苯（5 mL）中兩次且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（13 mg）。MS (ES +): 291 (M+H) +
步驟3 將6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（13 mg，100重量%，1.0 Eq，45 µmol）、2-(溴甲基)-6-甲基吡啶（12 mg，1.5 Eq，67 µmol）、碳酸銫（29 mg，2.0 Eq，90 µmol）及DMF（1 mL）組合且在N 2下在室溫下攪拌30分鐘。混合物用水（30 mL）稀釋且用DCM（3×10 mL）萃取。合併之有機溶離份經MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得殘餘物用甲苯（5 mL）稀釋且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（1.6 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。MS (ES +): 396 (M+H) +
實例 205 - 2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-巰基呔 -1(2H)-酮（ 中間物 53 ，150.0 mg，1 Eq，841.7 µmol）、Pd 2(dba) 3（38.54 mg，0.05 Eq，42.09 µmol）、xantphos（48.70 mg，0.1 Eq，84.17 µmol）、5-溴-2-甲氧基吡啶（158.3 mg，108.9 µL，1 Eq，841.7 µmol）及碳酸銫（548.5 mg，2 Eq，1.683 mmol）於DMF（16 mL）中之混合物在微波照射下加熱至120℃保持2小時。將反應混合物冷卻至室溫且吸附在矽膠上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淺黃色油狀之6-((6-甲氧基吡啶-3-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（25 mg）。MS (ES +): 286 (M+H) +
步驟2 將OXONE®（0.12 g，3 Eq，0.19 mmol）添加至6-((6-甲氧基吡啶-3-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（25 mg，74重量%，1 Eq，65 µmol）於DMF（3 mL）中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌72小時。反應混合物用DCM稀釋且吸附在矽膠上。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明白色固體狀之6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（22 mg）。MS (ES +): 318 (M+H) +
步驟3 將碳酸銫（36 mg，2.0 Eq，0.11 mmol）添加至經攪拌之6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（22 mg，79重量%，1 Eq，55 µmol）於無水DMF（2 mL）中之溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘，接著添加3-(氯甲基)-1-環丙基-1H-吡唑（ 中間物 6，8.6 mg，1 Eq，55 µmol）。將所得混合物在70℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且吸附在矽膠上。藉由製備型HPLC（方法A，酸性方法）純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（3 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H)。MS (ES +): 438 (M+H) +
實例 206 - 6-((2,3- 二氫苯并 \[1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 ) 磺醯基 )-2-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮；及 實例 207 - 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2,3- 二氫苯并 \[1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-巰基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 49，150 mg，95重量%，1 Eq，416 µmol）、碳酸銫（271 mg，2.0 Eq，832 µmol）、Pd2(dba) 3（19.1 mg，0.05 Eq，20.8 µmol）及Xantphos（24.1 mg，0.10 Eq，41.6 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液用6-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯（0.11 g，68 µL，1.2 Eq，0.51 mmol）處理。將反應混合物在微波中在120℃下加熱2小時。添加6-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯（0.11 g，68 µL，1.2 Eq，0.51 mmol）、Pd 2(dba) 3（19.1 mg，0.05 Eq，20.8 µmol）及Xantphos（24.1 mg，0.10 Eq，41.6 µmol）且將混合物在微波中在120℃下加熱1小時。將反應混合物經由相分離器過濾，用EtOAc洗滌且接著在真空中濃縮。將殘餘物與甲苯共沸（2次），得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈棕色油狀之6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（233 mg）。MS (ES +): 477 (M+H) +
步驟2 將6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（207 mg，96重量%，1 Eq，0.416 mmol）及OXONE®（563 mg，2.2 Eq，915 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌24小時。反應混合物用DCM（10 mL）稀釋且用水（10 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，在用乙醚濕磨後得到呈黃色固體狀之6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（65 mg）。MS (ES +): 509 (M+H) +
在用乙醚濕磨後亦自管柱分離呈黃色固體狀之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 210）（51 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (dq, J=4.7, 2.3 Hz, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 2H)。MS (ES +): 425 (M+H) +
步驟3 將2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（30.0 mg，95重量%，1 Eq，67.1 µmol）及碳酸銫（43.8 mg，2.0 Eq，134 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液用2-溴乙酸甲酯（16.6 mg，10.0 µL，1.62 Eq，109 µmol）處理。將反應混合物在50℃下攪拌20小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之2-(3-((6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯（17 mg）。MS (ES +): 497 (M+H) +
步驟4 將經攪拌之2-(3-((6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯（19 mg，98重量%，1 Eq，38 µmol）於THF（1 mL）中之溶液在室溫下用硼氫化鋰（1.7 mg，40 µL，2.00 mol，2.1 Eq，80 µmol）處理，且將混合物攪拌2小時。添加DCM（5 mL）及飽和NaHCO 3（5 mL）且收集有機層。水性物質用DCM（5 mL）萃取且將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物（方法B，鹼性方法），得到呈白色固體狀之標題化合物（4.2 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.10 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.83 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.30 (ddt, J=8.4, 6.6, 3.1 Hz, 4H), 4.05 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.67 (q, J=5.6 Hz, 2H)。MS (ES +): 469 (M+H) +
實例 208 - 6-((2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 51 ，120 mg，98重量%，1 Eq，262 µmol）、2,3-二氫苯并呋喃-5-硫醇（48.1 mg，91重量%，1.1 Eq，288 µmol）、碳酸銫（128 mg，1.5 Eq，393 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液用N 2鼓泡5分鐘。添加Xantphos（15.1 mg，0.10 Eq，26.2 µmol）及Pd 2(dba) 3（12.0 mg，0.05 Eq，13.1 µmol）且將反應混合物在微波中在120℃下加熱2小時。在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明橙色油狀之6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（145 mg）及6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（145 mg）之混合物。MS (ES +): 521 (M+H) +
步驟2 將經攪拌之6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（145 mg，68重量%，1 Eq，189 µmol）及6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（145 mg，31重量%，0.528 Eq，100 µmol）於DMF（3 mL）中之溶液用OXONE®（291 mg，2.5 Eq，473 µmol）處理。在室溫下攪拌反應混合物20小時。再添加OXONE®（291 mg，2.5 Eq，473 µmol）且將混合物升溫至40℃保持3小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用水（10 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明黃色油狀之6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（113 mg）。MS (ES +): 553 (M+H) +
步驟3 將6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（113 mg，95重量%，1 Eq，194 µmol）於THF（2 mL）中之溶液用HCl（4 M於二 烷中）（745 mg，500 µL，4.00 mol，10.3 Eq，2.00 mmol）處理。將反應混合物在40℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫保持18小時。再添加HCl（4 M於二 烷中）（745 mg，500 µL，4.00 mol，10.3 Eq，2.00 mmol）且在40℃下攪拌3小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（10 mL）小心地洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，在真空中乾燥（45℃，20小時）後得到呈白色固體狀之標題化合物（42.3 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.79 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 2H), 4.64 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J=8.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 3H)。MS (ES +): 423 (M+H) +
實例 209 - 6-((2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-溴-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 52，120 mg，50重量%，1 Eq，188 µmol）、2,3-二氫苯并呋喃-5-硫醇（41 mg，91重量%，1.3 Eq，0.25 mmol）、碳酸銫（153 mg，2.5 Eq，470 µmol）、Pd 2(dba) 3（8.61 mg，0.05 Eq，9.40 µmol）及Xantphos（10.9 mg，0.10 Eq，18.8 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液在微波中在120℃下加熱1.5小時。添加2,3-二氫苯并呋喃-5-硫醇（41 mg，91重量%，1.3 Eq，0.25 mmol）、Pd 2(dba) 3（8.61 mg，0.05 Eq，9.40 µmol）及Xantphos（10.9 mg，0.10 Eq，18.8 µmol）且將混合物在微波中，在120℃下加熱1小時。在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈透明橙色油狀之6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（69 mg）。MS (ES +): 391 (M+H) +
步驟2 將6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（65 mg，94重量%，1 Eq，0.16 mmol）於DMF（2 mL）中之溶液用OXONE®（0.24 g，2.5 Eq，0.39 mmol）處理且在室溫下攪拌反應混合物20小時。添加水（5 mL）且用DCM（3×5 mL）萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。將粗產物與甲苯共沸（3次）。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，在真空中乾燥（45℃，20小時）後得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（27.3 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.64 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H)。MS (ES +): 423 (M+H) +
實例 210 - 2-((6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基磺醯基 )-1- 側氧基呔 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 步驟1 在室溫下，向2-(溴甲基)苯甲酸甲酯（1.0 g，4.4 mmol）、Cs 2CO 3（4.3 g，13.2 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液中添加6-溴呔 -1(2H)-酮（986 mg，4.4 mmol）且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用水（30 mL）淬滅且過濾。將濾餅溶解於DCM（40 mL）中且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。在30℃下在減壓下濃縮濾液，殘餘物用己烷及MTBE（10/1）濕磨，過濾且在30℃下在減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之2-((6-溴-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯（1.5 g）。MS (ES +): 373.0 (M+H) +
步驟2 在室溫下，在N 2下向2-((6-溴-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯（1.5 g，4.0 mmol）、Pd 2(dba) 3（366 mg，0.4 mmol）、xantphos（462 mg，0.8 mmol）、DIPEA（3.9 g，12 mmol）於DMF（20 mL）中之溶液中添加3-巰基丙酸2-乙基己酯（1.3 g，6 mmol）且將反應混合物在100℃下，在微波照射下攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，過濾反應混合物。向混合物中添加EtOAC（10 mL），合併之有機層用鹽水洗滌，分離且用EtOAC（10 mL×3）萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-((6-(3-(2-乙基己基氧基)-3-側氧基丙硫基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯（1.8 g）。MS (ES +): 511.0 (M+H) +
步驟3 在室溫下，向2-((6-(3-(2-乙基己基氧基)-3-側氧基丙硫基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯（1.8 g，3.5 mmol）於THF（10 mL）中之溶液中添加NaOEt（286 mg，4.2 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用0.5 N HCl水溶液淬滅至pH=5，分離且用EtOAC（10 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在40℃下在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之2-((6-巰基-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸乙酯（1.1 g）。MS (ES +): 341.1 (M+H) +
步驟4 在室溫下，2-((6-巰基-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸乙酯（250 mg，0.74 mmol）、3-碘基-1-甲基-1H-吡唑（154 mg，0.74 mmol）、Pd 2(dba) 3（64 mg，0.07 mmol）、xantphos（81 mg，0.14 mmol）、Cs 2CO 3（722 mg，2.22 mmol）於DMF（4 mL）中之溶液，且將反應混合物在100℃下，在微波照射下攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，過濾反應混合物。向混合物中添加乙酸乙酯（5 mL），合併之有機層用鹽水洗滌，分離且用乙酸乙酯（5 mL×3）萃取。經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基硫基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸乙酯（140 mg）。MS (ES +): 420.8 (M+H) +
步驟5 在室溫下，向2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基硫基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸乙酯（140 mg，0.33 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液中添加OXONE®（608 mg，0.99 mmol）且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，將反應混合物過濾且用DCM（10 mL×3）萃取，在30℃下在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸乙酯（120 mg）。MS (ES +): 453.0 (M+H) +
步驟6 將乙基2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯（120 mg，0.26 mmol）、NaOH（0.65 mL，1.3 mmol，2 M）及EtOH（5mL）之混合物在70℃下攪拌2小時。在LCMS指示反應完成後，用2 N HCl淬滅混合物。在40℃下濃縮混合物以移除有機溶劑；分離殘餘物且用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。經分離之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。在40℃下在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸（93 mg）。MS (ES +): 424.9 (M+H) +
步驟7 將2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲酸（93mg 0.22 mmol）、NH 4Cl（47 mg，0.88 mmol）、HATU（167 mg，0.44 mmol）及Et 3N（89 mg，0.88 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物在室溫下攪拌16小時。在LCMS指示反應完成後。藉由製備型HPLC純化殘餘物。在42℃下在減壓下濃縮溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（5.78 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 5.6, 3.2Hz, 2H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.97 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。MS (ES +): 424.3 (M+H) +
實例 211 - 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 吡啶 -2- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-巰基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 49，38 mg，80重量%，1 Eq，88 µmol）、2-氯吡啶（12 mg，10 µL，1.2 Eq，0.11 mmol）及DIPEA（22 mg，30 µL，2.0 Eq，0.17 mmol）於DMF（1 mL）中之溶液用N 2吹掃5分鐘，添加烯丙基氯化鈀二聚體（3.2 mg，0.10 Eq，8.8 µmol）及dppf（9.8 mg，0.20 Eq，18 µmol）且在120℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且接著在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之6-(吡啶-2-基硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（36 mg）。MS (ES +): 420 (M+H) +
步驟2 將6-(吡啶-2-基硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（36 mg，61重量%，1 Eq，52 µmol）及OXONE®（0.160 g，5.0 Eq，260 µmol）於DMF（1 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌18小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用水（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（3 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.20 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=7.7, 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.31 (s, 2H)。MS (ES +): 368 (M+H) +
使用上述類似程序製備以下化合物：
實例編號 實例結構 / 名稱 LCMS/ 1H NMR 資料
212 6-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 447 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.61 - 7.21 (m, 4H), 6.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
213 2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 437 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (dd, J=16.3, 9.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=16.3, 7.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
214 2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 402 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。
215 6-((2,3- 二氫苯并 \[1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 ) 磺醯基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 439 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.10 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.37 - 4.24 (m, 4H), 3.75 (s, 3H)。
216 6-((4- 乙氧基苯基 ) 磺醯基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 425 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.09 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.11 (q, J=7.0, 7.0, 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0, 7.0 Hz, 3H)。
217 (R)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 437 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (dd, J=16.3, 9.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=16.3, 7.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 3H)。 RT：3.496 min，100%ee
218 2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 465 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
219 (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 437 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (dd, J=16.3, 9.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=16.3, 7.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 3H)。 RT：3.953 min，100%ee
220 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((3- 甲基苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 421 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 2H), 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.27 (d, J=1.3 Hz, 3H)。
221 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((3,4- 二氫 -2H- 苯并 \[1,4] -6- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 424 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.16 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.28 (d, J=5.8 Hz, 2H)
222 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯并呋喃 -6- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 408 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H),  7.14 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H)
223 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 408 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H)。
224 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基苯并呋喃 -5- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 421 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.48 (d, J=1.1 Hz, 3H)。
225 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 呋喃并 \[2,3-b] 吡啶 -5- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 408 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 2H), 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)。
226 6-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 409 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.63 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.61 (d, J=12.8 Hz, 2H), 8.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H)。
227 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯并 \ 噻吩 -5- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 423 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 8.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H)。
228 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 397 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.65 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 - 8.55 (m, 2H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.83 (tt, J=7.4, 7.4, 3.8, 3.8 Hz, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.93 (m, 2H)。
229 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2,3- 二氫 -[1,4] 二氧雜環己烯并 \[2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.33 - 5.29 (m, 2H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 2H)。
230 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2,3- 二氫 -[1,4] 二氧雜環己烯并 \[2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.65 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 4H)。
231 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 420 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.64 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.83 (d, J=2.0 Hz, 3H)。
232 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 397 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (br s, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 2H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 3H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.62 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.87 (m, 2H)。
233 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 吡啶 -3- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 368 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.65 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.90 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 - 8.35 (m, 3H), 7.70 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.30 (s, 2H)。
234 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2,3- 二氫 -[1,4] 二氧雜環己烯并 \[2,3-b] 吡啶 -7- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.65 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 2H)。
235 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 398 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
236 2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 411 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=2.9 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (td, J=7.3, 3.6 Hz, 1H), 1.01 - 0.85 (m, 4H)。
實例 237 - 6-(1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基磺醯基 )-2-((2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-巰基呔 -1(2H)-酮（ 中間物 46，270 mg，0.9 mmol）、Pd 2(dba) 3（82 mg，0.09 mmol）、xantphos（104 mg，0.18 mmol）、Cs 2CO 3（586.8 mg，1.8 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物中添加3-碘基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑（ 中間物 54，278 mg，1 mmol）且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（10 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基硫基)呔 -1(2H)-酮（290 mg。MS (ES +): 370.0 (M+H) +
步驟2 在室溫下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基硫基)呔 -1(2H)-酮（290 mg，0.6 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液中添加OXONE®（2.2 g，3.6 mmol）且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（5 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(1H-吡唑-3-基磺醯基)-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（130 mg）。MS (ES +): 401.8 (M+H) +
步驟3 在室溫下，向6-(1H-吡唑-3-基磺醯基)-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（130 mg，0.32 mmol）及K 2CO 3（90 mg，0.65 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液中添加三級丁基(2-(2-碘基苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷（118 mg，0.32 mmol）且在60℃下攪拌反應混合物3小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用水（10 mL）稀釋且過濾。將經過濾之固體溶解於DCM（10 mL）中，用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(1-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基磺醯基)-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（120 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=4.4, 2.0 Hz 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 2.0 Hz 1H), 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.27 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.2 Hz, 2H), 0.57 (s, 9H), -0.32 (t, J=2.8 Hz, 6H)。MS (ES +): 559.8 (M+H) +
步驟4 在室溫下，向6-(1-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基磺醯基)-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（120 mg，0.2 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液中添加OXONE®（737 mg，1.2 mmol）且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（5 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（80 mg）。MS (ES +): 445.8 (M+H) +
步驟5 在室溫下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（80 mg 0.18 mmol）、Pd 2(dba) 3（16.5 mg，0.018 mmol）、t-BuXphos (15.3 mg，0.036 mmol）於二 烷（3 mL）中之混合物中添加NaOH（1 mL，2 mmol，2 M）且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌2小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（10 mL）稀釋且用EtOAC（10 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物。在40℃下在減壓下濃縮相關溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（11.68 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.72 (br, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 2.0 Hz 1H), 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.96 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.71 (q, J=10.4, 5.2 Hz, 2H)。MS (ES +): 428.2 (M+H) +
實例 238 - 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由6-巰基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 55，100 mg，1 Eq，353 µmol）、4-碘基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（125 mg，1.2 Eq，424 µmol）、1,10-啡啉（25.4 mg，0.4 Eq，141 µmol）及碳酸鉀（73.2 mg，1.5 Eq，529 µmol）於DMF（1.5 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加碘化銅(I)（13.4 mg，0.2 Eq，70.6 µmol）且將混合物在N 2下在100℃下攪拌5.5小時。將混合物冷卻至室溫，接著用1 N HCl（0.5 mL）中和。添加水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。藉由層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之6-((1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（57.0 mg）。
步驟2 將OXONE®（221 mg，2.2 Eq，359 µmol）及6-((1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（57.0 mg，1 Eq，163 µmol）於DMF（1 mL）中之混合物攪拌3小時。添加飽和NaHCO 3、水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。藉由層析純化粗產物。接著將產物溶解DCM於中且將所得溶液用水、鹽水洗滌。添加MeOH且將混合物乾燥（MgSO 4），接著在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物（36.4 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.89 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。MS (ES +): 382 (M+H) +
實例 239 - 6-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由6-巰基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 55，250 mg）、3-碘基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（280 mg，1.1 Eq，951 µmol）、鄰啡啉（62.3 mg，0.40 Eq，346 µmol）及碳酸銫（563 mg，2.0 Eq，1.73 mmol）於DMF（4.40 mL）中之混合物鼓泡5分鐘，接著添加CuI（32.9 mg，0.20 Eq，173 µmol）。將反應混合物再鼓泡5分鐘，接著在100℃下加熱7小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水（30 mL）稀釋，接著添加1 M HCl（3-4 mL）。用EtOAC（30 mL×4）萃取水性物質。合併之有機物用半飽和鹽水（50 mL×3）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在減壓下濃縮，得到黃色固體（262 mg）。藉由層析純化粗產物，得到呈灰白色粉末狀之6-((1H-吡唑-3-基)硫基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（178.0 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。MS (ES) +: 340 (M+H) +
步驟2 將6-((1H-吡唑-3-基)硫基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（100 mg，80重量%，1 Eq，229 µmol）及OXONE®（352 mg，2.5 Eq，572 µmol）於DMF（2.00 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌29小時。在減壓下濃縮反應混合物（與PhMe共沸），在DCM（10 mL）中稀釋且經由矽藻土過濾，相繼用DCM（10 mL）及MeOH（10 mL）洗滌。合併濾液且在減壓下濃縮，得到黃色油。將油與幾滴MeOH一起在中DCM（10 mL）稀釋，濃縮至二氧化矽上且藉由層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（82.7 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.6, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。MS (ES) +: 382 (M+H) +
實例 240 - 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將6-巰基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 49，100 mg，84重量%，1.0 Eq，245 µmol）、1-甲基-4-碘基-1H-吡唑（78.9 mg，97重量%，1.5 Eq，368 µmol）、鄰啡啉（17.7 mg，15.4 µL，0.40 Eq，98.1 µmol）、CuI（9.34 mg，0.20 Eq，49.1 µmol）及碳酸鉀（67.8 mg，2.0 Eq，491 µmol）於DMF（4.00 mL）中之溶液在120℃下加熱隔夜。將反應混合物與以86 μM規模獲得之另一粗產物合併，用EtOAC（5 mL）稀釋且經由矽藻土過濾。再用EtOAC（20 mL）洗滌矽藻土墊。濾液用1:1 v/v之水/鹽水15 mL×3）洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到橙色油（209 mg）。將粗物質溶解於DCM中（5 mL），濃縮至二氧化矽上且藉由層析純化，得到呈白色固體狀之6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（143 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 6.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=10.2, 2.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 2H)。MS (ES) +: 423 (M+H) +
步驟2 將6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（70 mg，96重量%，1 Eq，0.16 mmol）及OXONE®（0.22 g，2.2 Eq，0.35 mmol）於DMF（2.00 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物與DCM（15 mL）及水（10 mL）一起分配。水性物質用DCM（20 ml×3）萃取且合併之有機物用鹽水與水之1:1 v/v混合物（50 mL×3）洗滌，經由相分離器過濾且在減壓下濃縮，接著與PhMe共沸，得到呈灰白色固體狀之粗6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（67.2 mg）及2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（67.2 mg）之混合物。
步驟3 將HCl（4 M於1,4-二 烷中）（74 mg，0.51 mL，4 mol，20 Eq，2.0 mmol）添加至6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（66 mg，70重量%，1 Eq，0.10 mmol）於DCM（1.50 mL）中之溶液中。將反應混合物在40℃下攪拌5小時，接著添加HCl（4 M於1,4-二 烷中）（74 mg，0.51 mL，4 mol，20 Eq，2.0 mmol）。將反應物在40℃下攪拌1.5小時，接著冷卻至室溫。反應混合物在DCM（10 mL）中稀釋且用2 MNaOH水溶液（5 mL）及水（5 mL）淬滅。水性物質用DCM（15 mL×3）萃取且合併之有機物用鹽水（30 mL）洗滌，經由相分離器過濾且在減壓下濃縮，得到白色固體（47 mg）。藉由層析純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物（36.2 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.62 (app s, 1H), 6.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。MS (ES) +: 371 (M+H) +
實例 241 - 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將N 2經由6-巰基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 49 ，75.0 mg，1 Eq，219 µmol）、1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-碘基-1H-吡唑（ 中間物 61，92.6 mg，1.2 Eq，263 µmol）、1,10-啡啉（15.8 mg，0.4 Eq，87.6 µmol）及碳酸鉀（60.5 mg，2 Eq，438 µmol）於DMF（1.5 mL）之混合物鼓泡5分鐘。添加碘化銅(I)（8.34 mg，0.2 Eq，43.8 µmol）且將混合物在100℃下在N 2下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫。添加水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，吸附在二氧化矽上且藉由層析純化，得到6-((1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（147 mg）。
步驟2 將mCPBA（141 mg，70重量%，2.95 Eq，574 µmol）及6-((1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（147 mg，75重量%，1 Eq，195 µmol）於DCM（1.50 mL）中之混合物攪拌2小時。添加2 N NaOH及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到6-((1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（102 mg）。
步驟3 將氯化氫（4 N於二 烷中）（62.1 mg，426 µL，4.00 mol，10 Eq，1.70 mmol）添加至6-((1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（102 mg，1 Eq，170 µmol）於MeOH（1.00 mL）中之混合物中且將混合物攪拌2小時，接著在真空中濃縮。添加飽和NaHCO 3及DCM且分離各層。過濾在有機相/水相界面處形成之沈澱物，相繼用水、MeCN及MTBE洗滌。將產物在乾燥器中在45℃下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物（20.7 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.65 (s, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.94 (t, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.4, 5.4 Hz, 2H), 3.72 (td, J=5.3, 5.3, 5.2 Hz, 2H)。MS (ES +): 401 (M+H) +
實例 242 - 7- 氟 -2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將7-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 57，17 mg，95重量%，1 Eq，59 µmol）及碳酸銫（39 mg，2 Eq，0.12 mmol）於DMF（1 mL）中之懸浮液在80℃下攪拌30分鐘，且接著冷卻至室溫。添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑（ 中間物 47，8.0 mg，1.0 Eq，61 µmol）於DMF（1 mL）中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物18小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物與甲苯共沸（2次），得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈黃色固體狀之7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（9 mg）。MS (ES +): 367 (M+H) +
步驟2 將7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（9.0 mg，93重量%，1 Eq，23 µmol）及OXONE®（23 mg，3.3 Eq，75 µmol）於DMF（1 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌48小時且接著加熱至60℃保持24小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用水（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物（6 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.01 (dt, J=8.5, 1.2 Hz, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。MS (ES +): 399 (M+H) +
實例 243 - 5- 氟 -2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將5-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 56 ，12.0 mg，80重量%，1 Eq，35.3 µmol）及碳酸銫（24.1 mg，2.1 Eq，74.0 µmol）於DMF（1 mL）中之懸浮液一次性用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑（ 中間物 47，12 mg，10 µL，2.6 Eq，92 µmol）處理。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，且接著在真空中濃縮，得到粗產物。在矽膠上藉由層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（9.0 mg，20 µmol）。MS (ES +): 367 (M+H) +
步驟2 將5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（9.0 mg，80重量%，1 Eq，20 µmol）及OXONE®（30 mg，2.5 Eq，49 µmol）於DMF（1 mL）中之懸浮液在50℃下攪拌20小時。再添加OXONE®（30 mg，2.5 Eq，49 µmol）且將混合物在50℃下攪拌3小時。再添加OXONE®（100 mg，6.5 Eq，163 µmol），且將混合物在50℃下攪拌2小時且接著冷卻至室溫。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（6.8 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=3.5, 2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。MS (ES +): 399 (M+H) +
實例 244 - 7-((2- 羥基乙基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 將7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 242，18 mg，98重量%，1 Eq，44 µmol）及乙醇胺（6.1 mg，6.0 µL，2.2 Eq，99 µmol）於THF（2 mL）中之溶液在微波中在150℃下加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，且接著在真空中濃縮，得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（7.5 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 (t, J=5.1 Hz, 1H), 6.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.10 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H)。MS (ES +): 440 (M+H) +
實例 245 - 8- 氟 -2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在N 2下，在-78℃下將n-BuLI（1.9M於己烷中）（243 mg，2.00 mL，1.90 mol，2.26 Eq，3.80 mmol）逐滴添加至THF（5 mL）中。在-78℃下逐滴添加2,4-二溴-6-氟苯甲酸（500 mg，1 Eq，1.68 mmol）於THF（5 mL）中之溶液，且將反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘。一次性添加DMF（0.65 mL），且使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。將反應混合物分配於EtOAC（20 mL）與1 M HCl（水溶液）(20 mL）之間。收集有機層且用EtOAC（2×20 mL）萃取水性物質。合併之有機萃取物用鹽水（20 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之4-溴-2-氟-6-甲醯基苯甲酸（271 mg）。MS (ES +): 247/249 (M+H) +
步驟2 將4-溴-2-氟-6-甲醯基苯甲酸（270 mg，31重量%，1 Eq，339 µmol）及水合肼（35 wt% hydrazine) (102 mg，100 µL，35重量%，3.29 Eq，1.11 mmol）於EtOH（5 mL）中之溶液在室溫下攪拌30分鐘且接著加熱至80℃保持3小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物與EtOH共沸（2次），得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之6-溴-8-氟呔 -1(2H)-酮（132 mg）。MS (ES +): 243/245 (M+H) +
步驟3 將經攪拌之6-溴-8-氟呔 -1(2H)-酮（53 mg，100重量%，1 Eq，0.22 mmol）及碳酸銫（0.14 g，2.00 Eq，0.44 mmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液加熱至80℃保持30分鐘且接著冷卻至室溫。添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑（30 mg，25 µL，1.05 Eq，0.23 mmol）且在室溫下攪拌反應混合物18小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物與甲苯共沸（2次），得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之6-溴-8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（43 mg）。MS (ES +): 337/339 (M+H) +
步驟4 將6-溴-8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮（43 mg，63重量%，1 Eq，80 µmol）及DIPEA（24 mg，33 µL，2.4 Eq，0.19 mmol）於DMF（2 mL）中之溶液用N 2鼓泡5分鐘且接著相繼添加Pd 2(dba) 3（6 mg，0.08 Eq，7 µmol）、xantphos（8 mg，0.2 Eq，0.01 mmol）及苯硫酚（17 mg，16 µL，2.0 Eq，0.16 mmol）。在80℃下攪拌反應混合物18小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物與甲苯共沸（2次），得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（18 mg）。MS (ES +): 367 (M+H) +
步驟5 將8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（18 mg，68重量%，1 Eq，33 µmol）及OXONE®（75 mg，3.7 Eq，0.12 mmol）於DMF（1 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌20小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用水（5 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（4.4 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.48 - 8.46 (m, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.07 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.76 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。MS (ES +): 399 (M+H) +
實例 246 - 7-((2- 羥基乙基 ) 胺基 )-2-((2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 及實例 247 - 5-((2- 羥基乙基 ) 胺基 )-2-((2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 將7-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 57，100 mg，67重量%，1 Eq，246 µmol）及5-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 56 ，100 mg，31重量%，0.463 Eq，114 µmol）及碳酸銫（241 mg，3.0 Eq，738 µmol）於DMF（1 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌5分鐘。添加3-(氯甲基)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶（97.4 mg，81.0 µL，1.50 Eq，369 µmol）於DMF（1 mL）中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌20小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物與甲苯共沸（3次），得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈黃色固體狀之7-氟-2-((2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（126 mg）及5-氟-2-((2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（126 mg，63 µmol）之混合物。MS (ES +): 500 (M+H) +
步驟2 將7-氟-2-((2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（126 mg，46重量%，1 Eq，116 µmol）及5-氟-2-((2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮（126 mg，25重量%，0.543 Eq，63.1 µmol）及OXONE®（461 mg，6.46 Eq，750 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液在60℃下攪拌2小時。反應混合物用DCM（10 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（10 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈黃色固體狀之7-氟-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（47 mg）及5-氟-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（47 mg）之混合物。MS (ES +): 412(M+H) +
步驟3 將7-氟-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮及5-氟-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（10 mg，1 Eq，24.3 µmol）之2:1混合物以及乙醇胺（4.0 mg，4.0 µL，4.5 Eq，66 µmol）於THF（1 mL）中之溶液在微波中在60℃下攪拌45分鐘。在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由製備型HPLC（使用Waters prep 100以及PDA及QDA偵測器之對掌性SFC，40℃，120巴，管柱係Chiralpak IH，5 µM，21 mm×250 mm；流動速率係65 mL/min之40% MeOH（0.03%氨）、60% CO 2）純化粗產物，得到：呈黃色固體狀之7-((2-羥基乙基)胺基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 246，2 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (dd, J=8.4, 7.1 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (dd, J=6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J=5.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.06 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H)。MS (ES +): 453 (M+H) +且得到呈黃色固體狀之5-((2-羥基乙基)胺基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮（ 實例 247，1.3 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.32 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=21.1 Hz, 1H), 6.07 - 6.00 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.47 (s, 4H)。在DMSO-d6中未觀測到3個質子。MS (ES +): 453 (M+H) +
實例 248 - 3-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-7-( 苯基磺醯基 ) 吡啶并 \[3,4-d] 嗒 -4(3H)- 酮 及實例 249 - 3-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-7-( 苯基亞磺醯基 ) 吡啶并 \[3,4-d] 嗒 -4(3H)- 酮 步驟1 將N 2經由7-溴吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（500 mg，1 Eq，2.21 mmol）、苯硫酚（244 mg，227 µL，1 Eq，2.21 mmol）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（343 mg，462 µL，1.2 Eq，2.65 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加Pd 2dba 3（101 mg，0.05 Eq，111 µmol）及Xantphos（128 mg，0.1 Eq，221 µmol）且將混合物在100℃下，在N 2下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫。添加水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。藉由層析純化粗產物，得到7-(苯硫基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（519 mg）。MS (ES +): 256 (M+H) +
步驟2 將7-(苯硫基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（100 mg，1 Eq，392 µmol）及OXONE®（482 mg，2 Eq，783 µmol）於DMF（2 mL）中之混合物攪拌2.5小時，接著在60℃下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將混合物倒入冰/水中且所得沈澱物用水洗滌，接著在真空烘箱中在40℃下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之7-(苯基亞磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮--7-(苯基磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（0.6/0.4) (84.0 mg）。MS (ES +): 272; 288 (M+H) +
步驟3 將經攪拌之7-(苯基磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（84.0 mg，53重量%，1 Eq，155 µmol）、7-(苯基亞磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（84.0 mg，41重量%，0.819 Eq，127 µmol）及碳酸銫（151 mg，3.0 Eq，465 µmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液加熱至80℃保持1小時且接著冷卻至室溫。添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑（50.6 mg，42.2 µL，2.5 Eq，387 µmol）且在室溫下攪拌反應混合物20小時。反應混合物用DCM（10 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（10 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到不純的產物。用RP Flash C18藉由層析純化粗產物（4 g筒，1-45%（含0.1%甲酸之MeCN）/（含0.1%甲酸之水）），得到：呈白色固體狀之3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（ 實例 248，23.8 mg）， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ES +): 382 (M+H) +且自管柱分離呈白色固體狀之3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基亞磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（ 實例 249，24.0 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 4H), 6.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J=1.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ES +): 366 (M+H) +。
實例 250 - 7-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-3-( 苯基磺醯基 ) 吡啶并 \[2,3-d] 嗒 -8(7H)- 酮 步驟1 將N 2經由3-溴吡啶并[2,3-d]嗒 -8(7H)-酮（500 mg，1 Eq，2.21 mmol）、苯硫酚（244 mg，227 µL，1 Eq，2.21 mmol）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（343 mg，462 µL，1.2 Eq，2.65 mmol）於DMF（4 mL）中之混合物鼓泡5分鐘。添加Pd 2dba 3（101 mg，0.05 Eq，111 µmol）及Xantphos（128 mg，0.1 Eq，221 µmol）且將混合物在100℃下，在N 2下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫。添加水及DCM且經由相分離器分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。藉由層析純化粗產物，得到3-(苯硫基)吡啶并[2,3-d]嗒 -8(7H)-酮（316 mg）。MS (ES +): 256 (M+H) +
步驟2 將3-(苯硫基)吡啶并[2,3-d]嗒 -8(7H)-酮（100 mg，1 Eq，392 µmol）及OXONE®（482 mg，2 Eq，783 µmol）於DMF（2 mL）中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物倒入冰/水中且用水洗滌所得沈澱物，接著在真空烘箱中在40℃下乾燥隔夜，得到3-(苯基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嗒 -8(7H)-酮（71 mg）。MS (ES +): 288 (M+H) +
步驟3 將經攪拌之3-(苯基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嗒 -8(7H)-酮（71 mg，80重量%，1 Eq，0.20 mmol）及碳酸銫（0.19 g，3.0 Eq，0.59 mmol）於DMF（2 mL）中之懸浮液加熱至80℃保持1小時且接著冷卻至室溫。添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑（84 mg，70 µL，3.3 Eq，0.64 mmol）且在室溫下攪拌反應混合物20小時。反應混合物用DCM（10 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（10 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（12.2 mg）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.67 (dd, J=8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.58 (td, J=7.9, 2.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。MS (ES +): 382 (M+H) +
實例 251 - 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在0℃下，在N 2下將LiBH 4（4 M於THF中）（38.3 mg，440 µL，4.00 mol，1.2 Eq，1.76 mmol）逐滴添加至5-氟-6-甲基吡啶甲酸甲酯（248 mg，1 Eq，1.47 mmol）於THF（5.00 mL）中之溶液中且將混合物升溫至室溫且攪拌1.5小時。添加飽和NH 4Cl、羅謝爾鹽（Rochelle's salt）及EtOAc且分離各層。用EtOAc萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲醇（144 mg），其在靜置後固化。MS (ES +): 142 (M+H) +
步驟2 將亞硫醯氯（39.9 mg，24.3 µL，1.25 Eq，335 µmol）添加至(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲醇（39.7 mg，1.05 Eq，282 µmol）於DCM（1.50 mL）中之溶液中，攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物且將殘餘物與甲苯共沸，接著與MTBE共沸，得到粗6-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶鹽酸鹽（52.6 mg）。產物未經純化及表徵即用於下一步驟中。假設定量產量。
步驟3 將6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 58，80.0 mg，1 Eq，244 µmol）及碳酸銫（238 mg，3 Eq，731 µmol）於DMF（1.25 mL）中之混合物在70℃下攪拌45分鐘。添加2-(氯甲基)-6環丙基吡啶鹽酸鹽（59.7 mg，1.2 Eq，292 µmol）且將混合物在室溫下攪拌3天。添加水及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到粗2-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（112 mg）。MS (ES +): 460 (M+H) +
步驟4 將2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（108 mg，70重量%，1 Eq，168 µmol）及OXONE®（227 mg，2.2 Eq，369 µmol）於DMF（1.00 mL）中之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHCO 3及DCM且分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮，得到粗2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮。將粗產物溶解於MeOH（1.00 mL）中且添加氯化氫（4 N於二 烷中）（61.1 mg，419 µL，4.00 mol，10 Eq，1.68 mmol）。將混合物攪拌1.5小時，接著在真空中濃縮。添加飽和NaHCO 3、2N NaOH、10% DCM:MeOH且分離各層。有機層用鹽水洗滌，接著吸附在二氧化矽上。藉由層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物（32.2 mg）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38-8.28 (m, 2H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.5, 3.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.37 (d, J=3.0 Hz, 3H)。MS (ES +): 400 (M+H) +
實例 252 - 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((3- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在0℃下，在N 2下將LiBH 4（4M於THF中）（23.2 mg，266 µL，4.00 mol，1.2 Eq，1.06 mmol）逐滴添加至3-氟-6-甲基吡啶甲酸甲酯（150 mg，1 Eq，887 µmol）於THF（5.00 mL）中之溶液中且將混合物升溫至室溫且攪拌1.5小時。添加飽和NH 4Cl、羅謝爾鹽及EtOAc且分離各層。水層用EtOAc萃取且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4）且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲醇（95.0 mg）。MS (ES +): 142(M+H) +
步驟2 將(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲醇（40.0 mg，99重量%，1 Eq，281 µmol）於DCM（1 mL）中之溶液用亞硫醯氯（40.8 mg，25.0 µL，1.22 Eq，343 µmol）處理。在室溫下攪拌反應混合物4小時，且接著在真空中濃縮。將殘餘物與甲苯共沸，得到呈淡黃色固體狀之粗產物2-(氯甲基)-3-氟-6-甲基吡啶，HCl（46.0 mg）。產物未經純化便用於下一步驟中。MS (ES +): 195(M+C 4H 8N+H) +
步驟3 將6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（ 中間物 58，90.0 mg，96重量%，1.12 Eq，263 µmol）及碳酸銫（229 mg，3.0 Eq，704 µmol）於DMF（1 mL）中之懸浮液在50℃下攪拌20分鐘。添加2-(氯甲基)-3-氟-6-甲基吡啶，HCl（46.0 mg，100重量%，1 Eq，235 µmol）於DMF（1 mL）中之溶液且在50℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（10 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥（相分離器）且在真空中濃縮。將殘餘物與甲苯共沸（3次），得到呈黃色固體狀之粗產物2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（130 mg，0.23 mmol）。粗產物未經純化即使用。MS (ES +): 452(M+H) +
步驟4 將2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（130 mg，81重量%，1 Eq，233 µmol）及OXONE®（358 mg，2.5 Eq，583 µmol）於DMF（1 mL）及MeOH（0.5 mL）中之懸浮液在50℃下攪拌90分鐘。反應混合物用DCM（5 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3（10 mL）洗滌。收集有機層且用DCM（2×5 mL）萃取水性物質。將合併之有機萃取物乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由層析純化粗產物，在真空乾燥（45℃，隔夜）後得到呈白色固體狀之標題化合物（55.0 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=10.0, 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.5, 3.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J=1.6 Hz, 2H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H)。MS (ES +): 400 (M+H) +
實例 253 - 6-(1H- 吡唑 -4- 基磺醯基 )-2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5-yl ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下，向1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-硫醇（ 中間物 59 ，2.4 g，13.0 mmol）, 6-溴呔 -1(2H)-酮（2.24 g，10.0 mmol）、CuI（95 mg，0.5 mmol）及1,2,3-苯并三唑（119 mg，1.0 mmol）於NMP（20 mL）中之混合物中添加t-BuOK（2.24 g，20.0 mmol）。將反應物在100℃下，在N 2下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水（50 mL）稀釋且用EtOAC（20 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基硫基)呔 -1(2H)-酮（2.6 g）。MS (ES +): 329.2 (M+H) +
步驟2 向6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基硫基)呔 -1(2H)-酮（292 mg，0.89 mmol）、Cs 2CO 3（868 mg，2.67 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液中添加5-(氯甲基)-2,3 -二氫呋喃并[3,2-b]吡啶（ 中間物 60，150 mg，0.89 mmol），在60℃下攪拌2小時。在LCMS指示反應完成後，混合物用DCM（5 mL×2）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基硫基)呔 -1(2H)-酮（160 mg）。MS (ES +): 462.3 (M+H) +
步驟3 將2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基硫基)呔 -1(2H)-酮（160 mg，0.34 mmol）、OXONE®（528 mg，0.86 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物在60℃下攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，混合物用DCM（5 mL×2）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，藉由製備型HPLC（管柱：Waters X-SELECT C18 OBD 10 μm 19×250 mm；流動速率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/（10 mmol/L之NH4HCO3/水），梯度：MeCN：40%-95%；收集波長：214 nm）純化殘餘物。在42℃下在減壓下濃縮溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（81.96 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.91(br, 1H), 8.61 (br, 3H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 2H), 8.06 (br, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.59 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.18 (t, J=8.8Hz, 2H)。
MS (ES +): 410.0 (M+H) +
使用上述類似程序製備以下化合物：
實例編號 實例結構 / 名稱 LCMS/ 1H NMR 資料
254 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 吡啶 -4- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 368 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.95 - 8.89 (m, 2H), 8.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)。
255 2-((2,4- 二羥基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-6-(4- 甲氧基苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 440.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 11.01 (br, 1H), 10.54 (br, 1H), 8.57 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 3H), 5.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
256 2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 448 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.61 (tt, J=7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 2H)。
257 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 398 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.64 (d, J=3.2 Hz, 2H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=9.1, 7.2 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
258 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2,3- 二氫呋喃并 \[2,3-c] 吡啶 -5- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 410 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.73 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J=9.0 Hz, 2H)。
259 6-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 422 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.83 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 2H)。
260 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 吡 -2- 基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 369 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 9.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=2.4, 1.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (dt, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.31 (s, 2H)。
261 2-( 咪唑并 \[1,2-a] 吡啶 -3- 基甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 417 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.25 (ddd, J=9.1, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J=6.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H)。
262 2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯亞胺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 380 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
263 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-7-((2- 羥基乙基 ) 胺基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 5.10 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.62 (q, J=5.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H)。
264 6-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 415 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (t, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.4, 5.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (td, J=5.4, 5.4, 5.4 Hz, 2H)。
265 2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-7-((2- 羥基乙基 ) 胺基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 5.10 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.62 (q, J=5.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H)。
266 3-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-7-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡啶并 \[3,4-d] 嗒 -4(3H)- 酮 MS (ES +): 372 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.68 (s, 1H), 9.52 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J=15.0 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
267 7-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-3-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡啶并 \[2,3-d] 嗒 -8(7H)- 酮 MS (ES +): 372 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 9.49 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。
268 2 -((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-7-((2- 羥基乙基 ) 胺基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 430 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.12 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (q, J=5.3 Hz, 2H), 3.38 (q, J=5.3 Hz, 2H)。
269 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 - 8.62 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.95 (t, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 3.73 (td, J=5.3, 5.3, 5.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。
270 2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-((1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 438 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.73 (s, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 2H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.62 (tt, J=13.7, 6.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.88 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 2H), 4.84 (dd, J=6.6, 6.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。
271 6-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 442 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.93 (t, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (td, J=5.3, 5.3, 5.3 Hz, 2H)。
272 2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 441 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.94 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.72 (td, J=5.4, 5.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 1.01 - 0.85 (m, 4H)。
273 2-((1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-( 苯基磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 423(M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.91 (p, J=7.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.91 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 2H), 4.84 (dd, J=7.7, 6.2 Hz, 2H)。
274 2-((6-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
275 2-((6- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 422 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.00 (tt, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 0.81 (dt, J=8.1, 3.1 Hz, 2H), 0.69 (dt, J=4.8, 3.1 Hz, 2H)。
276 6-((1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 437 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.24 (p, J=7.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。(未觀測到可交換的NH)。
277 6-((1-(2- 胺基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 425 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.10 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.51 (s, 2H)。
278 （ 274 之單一鏡相異構體） (S)-2-((6-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 任意指定立體化學（RT：4.00 min；96.8% ee） MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
279 （ 274 之單一鏡相異構體） (R)-2-((6-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 任意指定立體化學（RT：4.27min；96.6% ee） MS (ES +): 426 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
280 6-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 442 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.95 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (q, J=5.3 Hz, 2H)。
281 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 415 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 2H), 8.57 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
282 6-((2-(1- 羥基乙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 443 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 2H), 8.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
283 2-((6-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 454 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.78 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H)。
284 6-((1 H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2 H)- 酮 MS (ES +): 398.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, J=3.2 Hz, 2H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 3H), 8.10 (dd, J=5.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.90 (dd, J=7.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
285 2-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 442 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.9, 0.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.15 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (t, J=5.4 Hz, 2H)。
286 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 398 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.66 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.14 (dd, J=8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。
287 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 408 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.92 (s, 1H), 8.69-8.53 (m, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 1H), 7.54 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.72 - 0.64 (m, 2H)。
288 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 382 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。
289 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 382.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
290 2-((1 H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2 H)- 酮 MS (ES +): 382.31(M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (s, 1H), 9.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 6.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.31-5.28 (m, 2H), 2.65 (s, 3H)。
291 6-(1H- 吡唑 -4- 基磺醯基 )-2-((5- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 412.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.92 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.45-8.42 (m, 1.6H), 8.33-8.30 (m, 2.2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。   
292 2-((1-(2- 羥基乙基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2 H)- 酮 MS (ES +): 442.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (d, J=2.4 Hz, 2H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.68 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (t, J=5.6 Hz, 2H)。
293 6-(1H- 吡唑 -4- 基磺醯基 )-2-((2,3- 二氫呋喃并 \[2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES +): 410.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.91(s, 1H), 8.62-8.59 (m, 3H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 2H), 8.04(br, 1H), 7.94(s, 1H), 7.59(s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.52(t, J=8.4Hz, 2H), 3.16(t, J=8.4Hz, 2H)。
294 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮 MS (ES +): 398 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.92 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38-8.28 (m, 2H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)。
295 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮 MS (ES +): 382 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36-8.26 (m, 2H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。
296 (R)-6-((2-(1- 羥基乙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 任意指定立體化學（RT：3.08 min；96.7% ee）
297 (S)-6-((2-(1- 羥基乙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 任意指定立體化學（RT：3.49 min；95.5% ee）
實例 298 - 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-( 呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下，向1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-硫醇（ 中間物 62 ，62 g，337 mmol）、6-溴呔 -1(2H)-酮（54 g，241 mmol）、CuI（6.4 g，33.7 mmol）及1,2,3-苯并三唑（8 g，67.4 mmol）於NMP（2 L）中之混合物中添加t-BuOK（54 g，482 mmol）。將反應物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，將反應混合物添加至水（10 L）中，在室溫下攪拌3小時且過濾。將殘餘物凍乾，得到呈黃色固體狀之6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（75 g，98%純度）。MS (ES+): 329.1 (M+H)+
步驟2 向6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（197 mg，0.60 mmol）、Cs 2CO 3（390 mg，1.20 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液中添加5-(氯甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶（ 中間物 62，100 mg，0.60 mmol），在60℃下攪拌2小時。在LCMS指示反應完成後，混合物用DCM（10 mL×3）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析（12g，石油醚/乙酸乙酯=100:00/30:70）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（150 mg，93.77%純度）。MS (ES+): 460.1 (M+H)+
步驟3 將2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（150 mg，0.33 mmol）、OXONE (509 mg，0.83 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液中在60℃下攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，混合物用DCM（10 mL×3）萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，藉由製備型HPLC（管柱：Waters X-SELECT C18 OBD 10 μm 19×250 mm；流動速率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/（10 mmol/L之NH 4HCO 3/水），梯度：MeCN：40%-95%；收集波長：214 nm）純化殘餘物。在42℃下在減壓下濃縮溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（53.66 mg，100.00%純度）。MS (ES+): 408.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+ CF3CO2D) δ: 8.65-8.64 (m, 2H), 8.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.36-8.31(m, 4H), 8.05(d, J=8.4Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 5.58(s, 2H)。
實例 299 - 6-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 步驟1 在室溫下，向1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇（ 中間物 63，2.8 g，15.2 mmol）、6-溴呔 -1(2H)-酮（ 2.9 g，12.9 mmol）、CuI（246 mg，1.29 mmol）及1,2,3-苯并三唑（307 mg，2.58 mmol）於DMF（30 mL）中之混合物中添加t-BuOK（3.4 g，30.4 mmol）。將反應物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，將反應混合物添加至水（200 mL）中，將固體過濾且乾燥，得到呈黃色固體狀之6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（2.4 g，72.75%純度）。MS (ES+): 329.1 (M+H)+
步驟2 向6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫基)呔 -1(2H)-酮（1.7 g，5.18 mmol）於DMF（15 mL）中之溶液中添加OXONE (6.37 g，10.36 mmol），在室溫下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（40 mL）稀釋且用EtOAC（50 mL×4）萃取。有機層用飽和NH 4Cl（50 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在40℃下在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（2.0 g，77%純度）。MS (ES+): 361.2 (M+H)+
步驟3 將5-(氯甲基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶（ 中間物 64，320 mg，1.89 mmol）、Cs 2CO 3（1.95 g，6.0 mmol）及6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（328 mg，1.0 mmol）於DMF（4 mL）中之混合物在60℃下攪拌4小時。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用水（25 mL）稀釋且用EtOAC（50 mL×3）萃取。合併之有機層用飽和氯化銨溶液（40 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在40℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析（12 g，石油醚/乙酸乙酯=100:00-60:40）純化殘餘固體，得到呈黃色固體狀之2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（600 mg，100%純度）。MS (ES+): 494.2 (M+H)+
步驟4 向2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮（600 mg，1.22 mol)於DCM（2 mL）中之溶液中添加TFA（6 mL），且將混合物在室溫下攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，在減壓下濃縮混合物。殘餘物用H 2O（15 mL）稀釋且用K 2CO 3將pH值調節至8。固體沈澱且過濾懸浮液。藉由製備型HPLC（管柱：Waters Xbridge Prep C18 OBD 10 μm 19×250 mm；流動速率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(10 mmol/L之NH 4HCO 3/水），梯度：MeCN：25%-95%；收集波長：214 nm）純化濾餅。在40℃下在減壓下濃縮溶離份以移除MeCN，且將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之所需化合物（252.69 mg，100%純度）。MS (ES+): 410.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.99 (br, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz,1H), 6.99-0.96 (m, 2 H), 5.34 (s, 2H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J=8.8 Hz, 2H)。
實例 300 - 7-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-3-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 \[3,4-d] 嗒 -4(3H)- 酮 步驟1 在室溫下，向1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-硫醇（ 中間物 59，850 mg，4.6 mmol）、7-溴吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（739 mg，3.3 mmol）、CuI（125 mg，0.66 mmol）及1,2,3-苯并三唑（157 mg，1.32 mmol）於NMP（10 mL）中之混合物中添加t-BuOK（784 mg，7 mmol）。將反應物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，將反應混合物添加至水（50 mL）中且用EtOAC（10 mL×6）萃取。在45℃下在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析（20 g，DCM/MeOH=100:00-90:10）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（0.9 g，82.29%純度）。
MS (ES+): 330.3 (M+H)+
步驟2 在室溫下，將3-(氯甲基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑（ 中間物 65，1.3mmol）溶解於DMF（4 mL）中且添加Cs 2CO 3（1.95 g，6.0 mmol）及7-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（330 mg，1.0 mmol）；將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，反應混合物用水（15 mL）稀釋且用EtOAC（50 mL×3）萃取。合併之有機層用飽和氯化銨溶液（40 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在40℃下在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘固體（12 g，石油醚/乙酸乙酯=100:00-70:30），得到呈黃色固體狀之3-((5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（200 mg，85%純度）。
MS (ES+): 554.3 (M+H)+
步驟3 向3-((5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮（200 mg，0.36 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液中添加OXONE（885 mg，1.44 mmol），在60℃下攪拌1小時.在LCMS指示反應完成後，反應混合物用水（8 mL）稀釋，用K 2CO 3中和且用EtOAC（10 mL×4）萃取。有機層用飽和NH 4Cl（20 mL×2）洗滌，濃縮且藉由製備型HPLC（管柱：Waters Xbridge Prep C18 OBD 10 μm 19×250 mm；流動速率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/（10 mmol/L之NH 4HCO 3/水），梯度：MeCN：20%-95%；收集波長：214 nm）純化。在40℃下在減壓下濃縮溶離份以移除MeCN，且接著將殘餘物凍乾，得到呈白色固體狀之所需化合物（21.18 mg，100%純度）。MS (ES+): 372.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.93 (br, 1H), 12.34 (br, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (br, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.31-5.24 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 3H)。
使用上述類似程序製備以下化合物：
實例編號 實例結構 / 名稱 LCMS/ 1H NMR 資料
301 6-((1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((3- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 400 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.99 (s, 1H), 8.66 - 8.62 (m, 2H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=10.0, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.5, 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H)。
302 6-((1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 408 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.00 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.02 (tt, J=8.4, 4.7 Hz, 1H), 0.84 (dd, J=8.0, 3.1 Hz, 2H), 0.71 (dq, J=6.7, 3.6 Hz, 2H)。
303 6-((1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 400 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.5, 3.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.38 (d, J=3.0 Hz, 3H)。
304 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 398 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 13.91 (s, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 2H), 8.57 - 7.96 (s (br), 2H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。
305 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 407 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 12.65 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J=58.3, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.16 - 6.11 (m, 1H), 5.31 (s, 2H)。
306 -((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 371 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 12.65 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
307 2-((6- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 452 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.95 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.73 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 0.82 (dt, J=8.2, 3.1 Hz, 2H), 0.73 - 0.65 (m, 2H)。
308 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((4- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 405/407 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 13.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
309 2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 454 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (d, J=2.5 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.18 (t, J=8.8 Hz, 2H)。
310 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 385 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 13.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
311 6-((1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 442 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.94 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (td, J=5.4, 5.3 Hz, 2H)。
312 2-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 385 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.30 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.5 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
313 2-((4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 385 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 3H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
314 6-((1 H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((4- 氯 -5- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2 H)- 酮 MS (ES+): 405 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.91 (s, 1H), 12.79 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.32 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
315 6-((1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 12.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J=58.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
316 6-((4- 氟 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 400 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.04 (s, 1H), 8.72 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。
317 2-((5- 氯 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 405/407 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
318 6-((3- 氯 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 416/418 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.19 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。
319 6-((4- 氯 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 416/418 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。
320 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 388 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 8.71 - 8.63 (m, 3H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)。
321 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((3- 氟 -5,6- 二甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 414.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.92 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43-8.30 (m, 4H), 7.48 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 and TFA-d1) δ: 8.61 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35 (br, 2H), 8.31 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=10.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
322 2-((5- 氟 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 389.0 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (br, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.61 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.87 (dd, J=6.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)。
323 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((2,3- 二氫吡唑并 \[5,1-b] 唑 -6- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 399.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.91 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.44-8.29 (m, 4H), 5.31 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J=8.0 Hz, 2H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA-D) δ: 8.60 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.30 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.17 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
324 2-((2,3- 二氫吡唑并 \[5,1-b] 唑 -6- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 413.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.59 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.99 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)。
325 6-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 398.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。
326 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((3- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 416.0 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+TFA-d ) δ: 8.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.34 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.77(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H)。
327 2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-((2-(1- 羥基乙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 471 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.59 (t, J=8.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 1.37 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
328 6-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 407.0 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.95 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J=59.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H)。
329 6-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((3- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 416.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.00 (s, 1H), 8.68 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H)。
330 2-( 呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 422.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.65-8.62 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.32-8.28 (m, 2H), 8.03(s, 1H), 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.05 (d, J=6.0Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 3.88 (s, 3H)。
331 3-((5- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-7-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡啶并 \[3,4- d] 嗒 -4(3 H)- 酮 MS (ES+): 386.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 8.69 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
332 6-((1 H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-((4- 氯 -5- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2 H)- 酮 MS (ES+): 405.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.98 (br, 1H), 12.79 (br, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.4 Hz,1H), 5.28 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
333 2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 468 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.59 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.31 (t, J=5.1, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.17 (t, J=8.9, 2H)。
334 2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-((1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 466 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 8.73 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.67 - 5.56 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.88 (t, J=7.2, 7.2 Hz, 2H), 4.83 (t, J=6.6, 6.6 Hz, 2H), 4.59 (t, J=8.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J=8.8 Hz, 2H)。
335 6-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-( 呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 408.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H)。
336 2-( 呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 422.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.31-8.28(m, 2H), 8.00-7.97(m, 2H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(dd, J 1=0.8Hz, J 1=2.0Hz, 1H), 6.97(d, J=2.4Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 3.91(s, 3H)。
337 2-((4- 氯 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 419.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.78 (br, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.4 Hz, 1H),5.29 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
338 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((4- 氯 -1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 419.0 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+CF 3COOD) δ: 13.92 (br, 1H), 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.32 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
339 6-((1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 397 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.98 (s, 1H), 8.64 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 2H)。
340 6-((1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 460 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.16 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J=58.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.59 (t, J=8.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J=8.8 Hz, 2H)。
341 2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 磺醯亞胺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 409 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.58 (t, J=8.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J=8.8 Hz, 2H)。
342 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((3,5- 二氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 418.1 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+ CF 3CO 2D) δ: 8.63-8.60 (m, 2H), 8.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 3H), 7.85 (t, J=8.8Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。
343 7-((1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-3-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 \[3,4-d] 嗒 -4(3H)- 酮 MS (ES+): 422.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (br, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (t, J=18.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
344 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((2,3- 二氫 -[1,4] 二氧雜環己烯并 \[2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 426.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.94 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 2H), 8.44-8.29 (m, 4H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.21-4.19 (m, 2H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA-D) δ: 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.32 (d, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.21-4.19 (m, 2H)。
345 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((2- 甲基呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 422.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF 3COOD) δ: 13.92 (br, 1H), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m, 4H), 7.54-7.52 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。
346 2-((1 H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2- 環丙基噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2 H)- 酮 MS (ES+): 414.1 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+HCl) δ: 8.70 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 1.17-1.13 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H)。
347 7-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-3-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 \[3,4-d] 嗒 -4(3H)- 酮 MS (ES+): 411.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.94 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.72 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.18 (d, J=8.8 Hz, 1H）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA-D) δ: 9.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.69 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.64 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J=8.8 Hz, 2H)。
348 2-((4,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 399.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF 3COOD) δ: 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)。
349 2-((4- 氯 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 455.0 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (br, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 2.0 H, 1H), 7.84 (t, J=18.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
350 2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-((2-(1- 甲氧基乙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 485.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.85 (s, 1H), 8.69(d, J=1.6Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48(d, J=8.4Hz, 1H), 8.33(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.67(q, J=6.4Hz, 1H), 4.59(t, J=8.8Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 3.18(t, J=8.8Hz, 2H), 1.40(d, J=7.2Hz, 3H)。
351 2-((1 H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2-(1- 甲氧基乙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2 H)- 酮 MS (ES+): 432.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+HCl ) δ: 8.85 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.6 Hz, 2H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.66 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
352 2-( 呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基甲基 )-6-((2-(1- 甲氧基乙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 483.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.85 (s, 1H), 8.72-8.70(m, 2H), 8.49(d, J=8.4Hz, 1H), 8.33(dd, J 1=1.2Hz, J 1=2.4Hz, 1H), 8.29(d, J=2.4Hz, 1H), 7.99(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 7.05(dd, J 1=2.0Hz, J 1=8.4Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 4.67(q, J=6.4Hz, 1H), 3.32(s, 3H), 1.40(d, J=6.4Hz, 3H)。
353 2-((3- 氟 -5,6- 二甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-((2-(1- 甲氧基乙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 489.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.85 (s, 1H), 8.68(d, J=8.4Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.4Hz, 1H),8.33(dd, J=8.8Hz, 2.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.2Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.67(q, J=6.4Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.4Hz, 3H)。
354 6-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((3,4- 二氫 -2H- 吡啶并 \[3,2-b][1,4] -6- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 425.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.93 (br, 1H), 8.61-860 (m, 2H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.05 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.28-3.27 (m, 2H)。
355 6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 )-2-((7- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 \[5,1-b] 唑 -6- 基 ) 甲基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 427 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 8.60 - 8.53 (m, 3H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.96 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 2H), 4.12 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)
356 2-((2,3- 二氫吡唑并 \[5,1-b] 唑 -6- 基 ) 甲基 )-6-((2-(1- 甲氧基乙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2 H)- 酮 MS (ES+): 474.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (br, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.01-4.97 (m, 2H), 4.66 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
357 2-((2,3- 二氫吡唑并 \[5,1-b] 唑 -6- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2 H)- 酮 MS (ES+): 430.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.70 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H)。
358 2-((5- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2 H)- 酮 MS (ES+): 402.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66-8.65 (m, 2H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.64 (s, 3H),2.14 (br, 3H)。
359 2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 424.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+ CF 3CO 2D) δ: 8.68 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.27 (dd, J 1=2.0Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 7.21-7.10(m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.64 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。
360 2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 468.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.66-8.64 (m, 2H), 8.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.28 (dd, J 1=2.0Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.6Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.59 (t, J=8.8Hz, 2H), 4.35 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.66 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.20-3.15 (m, 5H）。
361 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 MS (ES+): 439 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 12.65 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 2H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.24 (q, J=9.0 Hz, 2H)
362 2-[(7- 甲基 -2,3- 二氫吡唑并 \[5,1-b] 唑 -6- 基 ) 甲基 ]-6-(1H- 吡唑 -4- 基磺醯基 ) 呔 -1- 酮 MS (ES+): 413 (M+H)+ 1H NMR (DMSO) δ: 13.90 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 2H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 88.26-8.37 (s (br), 2H), 8.29 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.96 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 2H), 4.12 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H)。
363 (R)-2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 磺醯亞胺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 與外消旋物相同
364 (S)-2-((2,3- 二氫呋喃并 \[3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 磺醯亞胺醯基 ) 呔 -1(2H)- 酮 與外消旋物相同
生物實例 1 - 人類 PKM2 活化分析法 量測重組人類 PKM2 之活體外活化藉由生物化學分析法來測定重組人類PKM2丙酮酸激酶活性之化合物活化。N端His標記之hPKM2係來源於R&D Systems且其受質磷酸烯醇丙酮酸（PEP）及ADP係分別來自Sigma-Aldrich及2Bscientific Ltd.。Kinase-Glo ®Plus發光分析法係來自Promega。所有其他試劑係來自Sigma-Aldrich。將測試化合物製備為10 mM DMSO原料及在DMSO中製備之一系列稀釋物，以用於直接稀釋於包含50 mM咪唑、50 mM KCl、7 mM MgCl 2、0.01% Tween20、0.05% BSA之分析緩衝液（pH 7.2）中。
分析法程序 將人類PKM2以5 pM之最終濃度稀釋於包含50 mM咪唑、50 mM KCl、7 mM MgCl 2、0.01% Tween20、0.05% BSA之分析緩衝液（pH 7.2）中。將酶-分析緩衝液混合物分配至384孔淺孔白色器壁盤（PerkinElmer）中且藉由聲學分配來添加測試化合物（Echo ®，Labcyte Inc.）。在室溫下培育10分鐘之後，藉由將ADP+PEP受質聲學分配達到254 µM ADP及53 µM ADP之最終濃度來起始酶反應。
在定軌振盪器上培育（300 rpm，26℃）60分鐘之後，藉由發光偵測所產生之ATP來對酶活性進行定量。向各孔中添加Kinase-Glo ®Plus試劑且將盤在定軌振盪器上在黑暗中再培育（300 rpm，26℃）15分鐘，隨後用盤讀取器（PHERAstar ®FSX，BMG Labtech）進行發光量測。
藉由將螢光信號針對盤LOW（DMSO媒劑）及HIGH（5 µM TEPP-46）對照物進行標準化來計算活化百分比。由化合物濃度-反應曲線之4參數邏輯擬合來測定EC 50及E max值。
測試多種例示性式（Ia）之化合物且結果展示於以下表1中。 表1 - PKM2 EC 50值（µM）及E max值（%）
化合物 hPKM2 EC 50 （ µM ） hPKM2 E max （ % ） 化合物 hPKM2 EC 50 （ µM ） hPKM2 E max （ % ）
米他匹特 0.3208 55.05 米他匹特 0.3208 55.05
實例1 0.0276 128.8 實例184 0.6381 59.64
實例2 0.0664 97 實例185 0.7388 65.95
實例3 0.5659 92.62 實例190 0.2248 102.2
實例4 0.0539 106.1 實例191 0.0856 91.2
實例5 0.0607 101.5 實例192 0.106 59.1
實例6 0.0389 109.2 實例193 0.1609 84.94
實例7 0.1772 99.83 實例194 0.0774 112.8
實例8 0.9315 80.84 實例195 0.0184 112
實例9 0.3623 105.1 實例196 0.0476 98.87
實例10 0.1658 98.75 實例197 0.153 94.5
實例11 0.0724 99.01 實例198 0.1 73.99
實例12 0.0636 92 實例199 0.1087 91.37
實例13 0.1171 113.1 實例200 0.6213 80.15
實例14 0.1467 95.52 實例201 0.0279 103.2
實例15 0.2431 124.4 實例202 0.0917 108.7
實例16 0.1537 92.57 實例203 0.0353 113.6
實例17 0.1124 54.89 實例204 0.2818 121.9
實例18 0.8412 98.55 實例205 0.0592 119.6
實例19 0.1327 65.27 實例206 0.05 98.74
實例20 0.2488 90.69 實例207 0.0333 99.93
實例21 0.1314 101.8 實例208 0.0333 104
實例22 0.1023 86.06 實例209 0.0232 118.3
實例23 0.2653 112.5 實例210 0.3183 87.37
實例24 0.1067 123.1 實例211 0.2218 80.74
實例25 0.1977 126.1 實例212 0.0238 107.7
實例26 0.8377 105.6 實例213 0.0365 107.3
實例27 0.07 122.1 實例214 0.2544 102
實例28 0.1617 103.1 實例215 0.0252 93.42
實例29 0.0337 85.03 實例216 0.0743 103
實例30 0.7392 99.44 實例217 0.0602 114.6
實例31 0.8092 74.88 實例218 0.1925 115.9
實例32 0.1629 99.57 實例219 0.0442 106.4
實例33 0.0633 105 實例220 0.0677 84.66
實例34 0.5058 79.03 實例221 0.0428 105.4
實例35 0.1828 109.6 實例222 0.1365 115.1
實例36 0.2065 70.04 實例223 0.045 106.7
實例37 0.1329 117.6 實例224 0.0436 121.1
實例38 0.0401 115.1 實例225 0.0503 114.5
實例39 0.1502 71.92 實例226 0.3559 114.1
實例40 0.0427 90 實例227 0.0354 115.1
實例41 0.0421 111 實例228 0.0404 115.9
0.0415* 112
實例42 0.0645 102.9 實例229 0.0449 94.72
實例43 0.0425 111.4 實例230 0.1832 118.4
實例44 0.3665 63.02 實例231 0.0935 111.1
實例45 0.4347 83.5 實例232 0.0645 114.1
實例46 0.2335 76 實例233 0.4894 126.2
實例47 0.0255 87.93 實例234 0.394 91.86
實例48 0.0552 85.85 實例235 0.0566 114.4
實例49 0.1224 98.19 實例236 0.1195 115.9
實例50 0.0706 97.5 實例237 0.582 80.7
實例51 0.0241 103.8 實例238 0.125 108
實例52 0.0597 100.6 實例239 0.109 106
實例53 0.0591 89.21 實例240 0.159 107
實例54 0.0455 112.3 實例241 0.118 106
實例55 0.5659 92.62 實例242 0.102 107
實例56 0.0519 98.04 實例243 0.086 109
實例57 0.055 108.6 實例244 0.206 105
實例58 0.4769 88.62 實例245 0.0542 103
實例59 0.0689 107.1 實例246 0.261 96.7
實例60 0.1 110.3 實例247 0.252 103
實例61 0.564 67.17 實例248 0.113 103
實例62 0.0387 89.49 實例249 0.53 98.1
實例63 0.1675 101.2 實例250 0.398 92.4
實例64 0.045 96.42 實例251 0.111 116
實例65 0.3598 98.57 實例252 0.107 105
實例66 0.1152 88.45 實例253 0.0201 104
實例67 0.1847 91.43 0.0216* 105
實例68 0.0708 117.2 實例254 0.498 107
實例69 1.169 75.46 實例255 0.155 104
實例70 0.6631 96.91 實例256 0.0317 95.5
實例71 0.1152 102.1 實例257 0.161 99.3
實例72 0.0359 102.7 實例258 0.0888 108
實例73 0.0302 99.86 實例259 0.0461 96.7
實例74 0.2177 91.23 實例260 0.469 113
實例75 0.0477 107.7 實例261 0.216 68
實例76 0.1046 100.6 實例262 0.647 110
實例77 0.063 105.9 實例263 0.172 98
實例78 0.8022 99 實例264 0.204 94.6
實例79 0.203 90.15 實例265 0.134 114
實例80 0.7987 93.21 實例266 0.191 92.3
實例81 0.0498 98.93 實例267 0.481 83.5
實例82 0.0809 87.38 實例268 0.352 102
實例83 0.4663 78.09 實例269 0.129 103
實例84 0.1147 93.09 實例270 0.138 103
實例85 0.0715 112.7 實例271 0.0545 81.3
實例86 0.7647 92.21 實例272 0.0934 91.3
實例87 0.4746 85.75 實例273 0.457 112
實例88 0.6181 93.15 實例274 0.35 93
實例89 0.0508 101.2 實例275 0.0505 95.9
實例90 0.0557 106 實例276 0.518 102
實例91 0.5541 89.88 實例277 0.304 105
實例92 0.1579 98.93 實例278 0.434 78.6
實例93 0.4115 108 實例279 0.277 88.7
實例94 0.5878 71.31 實例280 0.12 89.2
實例95 0.0954 115.5 實例281 0.382 113
實例96 0.0626 115.7 實例282 0.155 109
實例97 0.7152 99.13 實例283 0.441 78.6
實例98 0.2568 82.04 實例284 0.452 72.7
實例99 0.1384 107.2 實例285 0.217 98.4
實例100 0.6766 70.82 實例286 0.246 105
實例101 0.2401 74.53 實例287 0.0452 103
實例102 0.0699 94.87 實例288 0.187 93.9
實例103 0.0413 98.77 實例289 0.319 91.8
實例104 0.0565 103.5 實例290 0.594 106
實例105 0.8134 103.3 實例291 0.988 82.8
實例106 0.1418 92.96 實例292 0.285 86.6
實例107 0.5851 103.4 實例293 0.858 67.5
實例108 0.1781 131.6 實例294 0.15 104
實例109 0.1413 96.51 實例295 0.456 104
實例110 0.0686 118.8 實例296 0.111 92.2
實例111 0.243 124.3 實例297 0.103 94.7
實例112 0.0213 66.39 實例298 0.0196 108
實例113 0.163 133 實例299 0.0312 104
實例114 0.2075 97.06 實例300 0.099 93.2
實例115 0.2765 69.78 實例301 0.131 119
實例116 0.0595 96.13 實例302 0.119 104
實例117 0.1766 77.05 實例303 0.0883 118
實例118 0.0602 93.18 實例304 0.114 111
實例119 0.348 98.77 實例305 0.104 99.9
實例120 0.2338 103.2 實例306 0.241 104
實例121 0.6203 115.7 實例307 0.0728 94.6
實例122 0.5896 60 實例308 0.145 95.5
實例123 0.1228 74.37 實例309 0.0504 108
實例124 0.0313 106.7 實例310 0.153 107
實例125 0.4578 88.78 實例311 0.238 105
實例126 0.0189 95.35 實例312 0.215 102
實例127 0.0433 68.29 實例313 0.196 92.3
實例128 0.0345 80.77 實例314 0.0463 94.9
實例130 0.2245 57.07 實例315 0.241 108
實例131 0.2996 99.68 實例316 0.2 110
實例132 0.2893 95.12 實例317 0.169 109
實例133 0.4436 77.27 實例318 0.185 95.2
實例134 0.0881 102.5 實例319 0.157 102
實例135 0.1107 79.9 實例320 0.12 99.6
實例136 0.0465 97.24 實例321 0.0734 100
實例137 0.1288 81.87 實例322 0.231 104
實例138 0.0856 91.15 實例323 0.0505 90.8
實例139 0.129 81.9 實例324 0.0989 110
實例140 0.1916 107.4 實例325 0.151 111
實例141 0.0783 113 實例326 0.174 106
實例142 0.0258 111.9 實例327 0.0369 101
實例143 0.0277 104.2 實例328 0.162 91.5
實例144 0.1442 114.5 實例329 0.232 98.5
實例145 0.1558 105.9 實例330 0.0206 108
實例146 0.0753 114.6 實例331 0.167 93.3
實例147 0.0948 98.83 實例332 0.0429 94.1
實例148 0.0584 71.26 實例333 0.0318 101
實例149 0.0546 100.3 實例334 0.0233 96.8
實例150 0.0443 90.4 實例335 0.0142 113
實例151 0.0365 92.52 實例336 0.0285 106
實例152 0.019 95.22 實例337 0.0855 95.9
實例153 0.0157 77.18 實例338 0.0244 96.4
實例154 0.1412 93.66 實例339 0.0678 110
實例155 0.1839 71.64 實例340 0.0293 111
實例156 0.091 88.7 實例341 0.109 107
實例157 0.1232 87.55 實例342 0.0844 104
實例158 0.1856 85.36 實例343 0.0976 98.2
實例159 0.5014 72.42 實例344 0.0315 107
實例160 0.2372 83.27 實例345 0.0114 113
實例161 0.211 56.82 實例346 0.0423 96.7
實例162 0.0834 99.52 實例347 0.0245 104
實例163 0.1348 77.32 實例348 0.0516 94.3
實例164 0.1455 107.1 實例349 0.0453 92.5
實例165 0.4564 77.53 實例350 0.0367 94.9
實例166 0.1313 99.39 實例351 0.0939 103
實例167 0.0658 95.53 實例352 0.0275 117
實例168 0.103 95.99 實例353 0.0988 105
實例169 0.1852 82.95 實例354 0.0233 106
實例170 0.082 101.1 實例355 0.0394 101
實例171 0.0772 82.29 實例356 0.053 95.5
實例172 0.0619 84.13 實例357 0.0771 100
實例173 0.1517 67.16 實例358 0.077 98.4
實例174 0.106 94.18 實例359 0.0242 112
實例175 0.0712 97.24 實例360 0.0714 113
實例176 0.4554 95.81 實例361 0.0794 93.2
實例177 0.2093 79.05 實例362 0.042 105
實例179 0.0561 89.72 實例363 0.128 105
實例182 0.0152 80.24 實例364 0.035 114
實例183 0.0472 79.73   
*指示來自重複實驗之資料
與米他匹特相比，所有所測試之例示性式（Ia）之化合物皆呈現改良之PKM2調節活性，由其針對PKM2活化之較低EC 50及/或較高E max值表明。
生物實例 2 - 人類 PKLR 活化分析法 量測重組人類 PKLR 之活體外活化藉由生物化學分析法來測定重組人類PKLR丙酮酸激酶活性之化合物活化。N端His標記之酶係來源於R&D Systems且其受質磷酸烯醇丙酮酸（PEP）及ADP係分別來自Sigma-Aldrich及2Bscientific Ltd.。Kinase-Glo ®Plus發光分析法係來自Promega。所有其他試劑係來自Sigma-Aldrich。將測試化合物製備為10 mM DMSO原料及在DMSO中製備之一系列稀釋物，以用於直接稀釋於包含50 mM咪唑、50 mM KCl、7 mM MgCl 2、0.01% Tween20、0.05% BSA之分析緩衝液（pH 7.2）中。
分析法程序 將人類PKLR稀釋於分析緩衝液中達到5 pM之最終濃度。將酶-分析緩衝液混合物分配至384孔淺孔白色器壁盤中且藉由聲學分配（Echo ®，Labcyte Inc.）來添加測試化合物。在室溫下培育10分鐘之後，藉由將ADP+PEP受質聲學分配達到254 µM ADP及53 µM ADP之最終濃度來起始酶反應。
在定軌振盪器上培育（300 rpm，26℃）60分鐘之後，藉由發光偵測所產生之ATP來對酶活性進行定量。向各孔中添加Kinase-Glo ®Plus試劑且將盤在定軌振盪器上在黑暗中再培育（300 rpm，26℃）15分鐘，隨後用盤讀取器（PHERAstar ®FSX，BMG Labtech）進行發光量測。
藉由將螢光信號針對盤LOW（DMSO媒劑）及HIGH（5 µM TEPP-46）對照物進行標準化來計算活化百分比。由化合物濃度-反應曲線之4參數邏輯擬合來測定EC 50及E max值。
測試多種例示性式（Ia）之化合物且結果展示於以下表2中。 表2 - PKLR EC 50值（µM）及E max值（%）
化合物 hPKLR EC 50 （ µM ） hPKLR E max （ % ） 化合物 hPKLR EC 50 （ µM ） hPKLR E max （ % ）
米他匹特 0.0321 107.2 米他匹特 0.0321 107.2
實例1 0.0047 159.2 實例221 0.0034 134.1
實例5 0.0193 110.8 實例223 0.0049 131.5
實例38 0.0053 149.1 實例225 0.0086 117.4
實例41 0.0158 109 實例228 0.0212 119.1
實例54 0.0031 142.1 實例238 0.0144 127
實例56 0.0101 131 實例270 0.108 136
實例60 0.0341 122.3 實例239 0.0248 135
實例68 0.0171 133.9 實例240 0.0303 125
實例73 0.014 116.7 實例241 0.0275 129
實例75 0.0115 136.9 實例242 0.0222 134
實例89 0.0096 135.2 實例244 0.0274 123
實例90 0.0101 138.6 實例251 0.0113 111
實例96 0.0093 127.9 實例252 0.018 120
實例110 0.0296 118.5 實例253 0.00559 107
實例113 0.00964 118 0.00432* 118
實例128 0.0072 131.8 實例256 0.00333 136
實例138 0.014 133.3 實例258 0.0153 142
實例141 0.008 108.1 實例259 0.0131 123
實例142 0.0041 107.8 實例265 0.0135 127
實例150 0.0064 85.39 實例271 0.0264 119
實例191 0.014 133 實例272 0.0391 124
實例192 0.241 129 實例275 0.0195 120
實例193 0.0863 111.1 實例287 0.013 110
實例194 0.1057 111.5 實例304 0.016 119
實例195 0.002 120.6 實例305 0.0331 123
實例196 0.017 120.1 實例309 0.00658 118
實例201 0.0029 139.9 實例314 0.00427 114
實例202 0.0079 124.6 實例298 0.00265 118
實例203 0.0024 123.2 實例320 0.0148 131
實例205 0.008 115.3 實例321 0.00657 134
實例206 0.0103 128 實例323 0.00644 122
實例207 0.0042 123 實例324 0.0233 121
實例219 0.0102 124.1 實例327 0.00371 124
*指示來自重複實驗之資料
與米他匹特相比，此分析法中測試之例示性式（Ia）之化合物呈現改良之PKLR調節活性，由其針對PKLR活化之較低EC 50及/或較高E max值表明。
生物實例 3 - A549 增殖及細胞毒性分析法 作為 PKM2 活化之基於細胞之讀取的絲胺酸營養缺陷性之誘導在高增殖性、醣解活性細胞中，PKM2活化經由醣解來提高通量且誘導細胞增殖對非必需胺基酸絲胺酸之顯著依賴性（Kung等人, 2012）。使用活細胞數目之發光分析法（CellTiter-Glo ®2.0，Promega）及螢光細胞毒性評估（CellTox™ Green，Promega）來雙重評估低絲胺酸培養基中式（Ia）之化合物對A549細胞增殖之作用。除非另外規定，否則細胞培養物試劑係來自ThermoFisher。除非另外規定，否則分析法試劑係來自Sigma-Aldrich。將測試化合物製備為10 mM DMSO原料及在DMSO中製備之一系列稀釋物以用於直接稀釋於培養基中。
分析法程序 在含濕氣培育箱（37℃，5% CO 2）中之T225瓶中，將A549細胞維持於完全生長培養基中，該完全生長培養基包含補充有10%熱滅活FBS加上2 mM L-麩醯胺酸+1%青黴素/鏈黴素之RPMI 1640（Sigma-Aldrich）。細胞每3-4天在80-90%匯合時繼代一次。細胞單層用室溫的不含Ca 2+/Mg之PBS洗滌兩次且將4 ml室溫的胰蛋白酶-EDTA添加至燒瓶中。在培育（37℃，5% CO 2）5分鐘以分離細胞之後，用13 ml溫熱的完全生長培養基淬滅胰蛋白酶且收集細胞且稀釋至2.4×10 4個細胞/毫升，以用於分配至384孔透明底部黑色器壁盤中（600個細胞/孔）。
在培育隔夜之後，自各孔抽吸生長培養基且將細胞用分析培養基洗滌兩次，該分析培養基包含補充有3%熱滅活透析FBS加上2 mM L-麩醯胺酸加上20 µM L-絲胺酸之伊格爾基礎培養基（Basal Medium Eagle）（Sigma-Aldrich）。在抽吸最終洗滌培養基之後，向各孔中添加含有測試化合物之分析培養基。各盤上包括DMSO媒劑對照物。
將細胞在含濕氣培育箱（37℃，5% CO 2）中培育3天，此時根據製造商說明書製備CellTox™ Green及CellTiter-Glo ®試劑。向HIGH孔中添加Triton-X以用於細胞毒性測定且將盤培育30分鐘（20℃，環境濕度及pCO 2）。向各孔中添加CellTox™ Green試劑且將盤覆蓋，置放於定軌振盪器上在450 rpm下保持2分鐘，且在黑暗中培育15分鐘（20℃，環境濕度及pCO 2）。使用盤讀取器（PHERAstar® FSX，BMG Labtech）量測終點螢光。
在細胞毒性測定之後，向各孔中添加CellTiter-Glo ®試劑且將盤置放於定軌振盪器上在450 rpm下保持2分鐘以使細胞溶解。將盤在黑暗中培育15-30分鐘（20℃，環境濕度及pCO 2），隨後進行終點發光量測（PHERAstar® FSX，BMG Labtech）。
藉由將螢光信號針對盤LOW（DMSO媒劑）及HIGH（經Triton X處理）對照物進行標準化來計算細胞毒性。由化合物濃度-反應曲線之4參數邏輯擬合來測定CC 50值。
藉由將發光信號針對LOW對照物及來自化合物盤之HIGH（DMSO媒劑）孔進行標準化來計算增殖，該等LOW對照物係自在測試化合物攻擊時處理之平行盤獲得。由化合物濃度-反應曲線之4參數邏輯擬合來測定IC 50值。
測試多種例示性式（Ia）之化合物且結果展示於以下表3中。 表3 - A549細胞增殖及細胞毒性
化合物 增殖 IC 50 （ µM ） 化合物 增殖 IC 50 （ µM ）
米他匹特 0.0044 米他匹特 0.0044
實例1 0.0012 實例53 0.0057
實例2 0.0008 實例54 0.0022
實例3 0.0217 實例55 0.0217
實例4 0.0007 實例56 0.0017
實例6 0.0017 實例57 0.0023
實例7 0.0067 實例58 0.0418
實例8 0.2175 實例59 0.0032
實例9 0.0175 實例60 0.0036
實例10 0.0078 實例61 0.0158
實例11 0.0039 實例62 0.0025
實例12 0.0027 實例63 0.0043
實例13 0.0031 實例64 0.0021
實例15 0.0158 實例65 0.0174
實例17 0.0029 實例66 0.0043
實例19 0.0042 實例67 0.0033
實例20 0.0064 實例68 0.0022
實例21 0.0121 實例70 0.0411
實例24 0.003 實例71 0.0141
實例29 0.0008 實例72 0.0032
實例30 0.0158 實例73 0.0035
實例31 0.042 實例74 0.0387
實例32 0.0032 實例75 0.0022
實例33 0.0017 實例76 0.0041
實例34 0.0648 實例77 0.004
實例35 0.0104 實例78 0.0891
實例36 0.0206 實例79 0.0194
實例37 0.0036 實例81 0.0067
實例38 0.0015 實例82 0.0035
實例39 0.0074 實例89 0.0017
實例40 0.0037 實例90 0.003
實例41 0.002 實例95 0.0099
實例42 0.0015 實例96 0.0033
實例43 0.0017 實例98 0.009
實例44 0.0418 實例99 0.0046
實例45 0.0262 實例100 0.0739
實例46 0.0048 實例101 0.3542
實例47 0.0005 實例102 0.0022
實例48 0.0016 實例103 0.0007
實例50 0.0031 實例104 0.0012
實例51 0.0035 實例106 0.0062
實例52 0.0019 實例108 0.002
此分析法中測試之例示性式（Ia）之化合物呈現可接受或良好的抗增殖活性，由其IC 50值表明。某些式（Ia）之化合物與米他匹特相比呈現改良之抗增殖活性，由其較低IC 50值表明。
參考文獻Abulizi等人, Cell Metab. 2020, 32(5):751-766.e11。 Alves-Filho等人, Front Immunol. 2016, 7(145), 1-7。 Barazzoni等人, Eating and Weight Disorders - Studies on Anorexia, Bulimia and Obesity 2018, 23, 149-157。 Bettaieb等人, The Journal of Biological Chemistry 2013, 288(24), 17360-17371。 Bianchi等人, Haematologica 2020, 105(9), 2218-2228。 Cançado等人, Hematology, Transfusion and Cell Therapy, 2018, 40 (1), 1-2。 Chhipa等人, Life Sciences 2018, 280, DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119694。 Dong等人, Oncol Lett. 2016, 11(3), 1980-1986。 Grace等人, N. Engl. J. Med. 2019, 381(10), 933-944 Kung等人, Chemistry & Biology 2012, 19, 1187-1198 Kung等人, Blood 2017, 14;130(11), 1347-1356。 Lewandowski等人, Cell Metab. 2020, 32(5):736-750.e5。 Liu等人, J. Diabetes Investig. 2020, 12(5):697-709。 Pålsson-McDermott等人, Cell Research 2020, 30:300-314。 Puckett等人, International Journal of Molecular Sciences 2021, 22, 1171。 Qi等人, Nat Med. 2017, 23(6), 753-762 Yi等人, Front.Immunol. 2021,DOI: 10.3389/fimmu.2020.595316。
雜項本申請案中所提及之所有參考文獻，包括專利案及專利申請案，皆以引用之方式以最大可能的程度併入本文中。
在整個說明書及隨後的申請專利範圍中，除非本文另有規定，否則字組『包含(comprise)』及變化形式(諸如『包含(comprises/comprising)』)應理解為暗示包括所陳述之整數、步驟、整數群或步驟群，但不排除任何其他整數、步驟、整數群或步驟群。
包含本說明書及申請專利範圍作為一部分之本申請案可用作關於任何後續申請案之優先權的基礎。此類後續申請案之申請專利範圍可係關於本文中所描述之任何特徵或特徵組合。其可呈產物、組合物、方法或用途請求項之形式，且可包括例如（但不限於）以下請求項。
無
無

Claims (114)

  1. 一種式（Ia）之化合物： 其中， R A 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基或與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基；其中R A 視情況在可用原子上經一或多個R 1A 取代，其中各R 1A 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2A R 3A 、C 1-6烷基-NR 2A R 3A 、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2A R 3A 、CH 2CONR 2A R 3A 、C 3-6環烷基、側氧基及4員雜環，其中該4員雜環視情況經羥基取代； R 2A 及R 3A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ； 其中R 4A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 8A 、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 8A R 9A ； 其中R 8A 及R 9A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 10A R 11A ， 其中R 10A 及R 11A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 10A 及R 11A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； 或 Y 2 不存在且Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R 5A 係H或C 1-3烷基；及 R 6A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 12A 、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 12A R 13A ； 其中R 12A 及R 13A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 14A R 15A ， 其中R 14A 及R 15A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 14A 及R 15A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Z 1 及Z 2 係獨立地選自N及CH，其中Z 1 及Z 2 中之至少一者係CH； R B 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基、與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基、5-7員雜環基或C 3-6環烷基；其中R B 視情況在可用原子上經一或多個R 1B 取代，其中各R 1B 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2B R 3B 、C 1-6烷基-NR 2B R 3B 、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2B R 3B 、CH 2CONR 2B R 3B 、C 3-6環烷基、側氧基及4員雜環，其中該4員雜環視情況經羥基取代； R 2B 及R 3B 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； R C 係H、氟、C 1-3烷基、C 1-2羥基烷基或C 1-2甲氧基烷基； R D 係H或氟； m係0或1； X係S(=O) 1-2、-CH 2S(=O) 1-2-、S(=O)(=NH)、-S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2-、CH 2、-C(R E )(R F )O-或CH 2NH-；及 R E 及R F 係H，或R E 與R F 連接以形成C 3-5雜環烷基環； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  2. 如請求項1之式（Ia）之化合物，其係式（Ib）之化合物： 其中， R A 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基或與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基；其中R A 視情況在可用碳或氮原子上經一或多個R 1A 取代，其中各R 1A 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2A R 3A 、C 1-6烷基-NR 2A R 3A 、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2A R 3A 、CH 2CONR 2A R 3A 、C 3-6環烷基及側氧基； R 2A 及R 3A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ； 其中R 4A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 8A 、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 8A R 9A ； 其中R 8A 及R 9A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 10A R 11A ， 其中R 10A 及R 11A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 10A 及R 11A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； 或 Y 2 不存在且Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R 5A 係H或C 1-3烷基；及 R 6A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 12A 、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 12A R 13A ； 其中R 12A 及R 13A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 14A R 15A ， 其中R 14A 及R 15A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 14A 及R 15A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Z 1 及Z 2 係獨立地選自N及CH，其中Z 1 及Z 2 中之至少一者係CH； R B 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基、與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基、5-7員雜環基或C 3-6環烷基；其中R B 視情況在可用碳或氮原子上經一或多個R 1B 取代，其中各R 1B 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2B R 3B 、C 1-6烷基-NR 2B R 3B 、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2B R 3B 、CH 2CONR 2B R 3B 、C 3-6環烷基及側氧基； R 2B 及R 3B 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； R C 係H、氟、C 1-3烷基、C 1-2羥基烷基或C 1-2甲氧基烷基； R D 係H或氟； m係0或1； X係S(=O) 1-2、-CH 2S(=O) 1-2-、S(=O)(=NH)、-S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2-、CH 2、-CH 2O-或CH 2NH-； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  3. 如請求項1或請求項2之式（Ia）之化合物，其係式（I）之化合物： 其中， R A 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基或與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基；其中R A 視情況在可用碳原子上經一或多個R 1A 取代，其中R 1A 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2A R 3A 、C 1-6烷基-NR 2A R 3A 、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2A R 3A 、CH 2CONR 2A R 3A 、C 3-6環烷基及側氧基； R 2A 及R 3A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ； 其中R 4A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 8A 、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 8A R 9A ； 其中R 8A 及R 9A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 10A R 11A ， 其中R 10A 及R 11A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 10A 及R 11A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； 或 Y 2 不存在且Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R 5A 係H或C 1-3烷基；及 R 6A 係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、OR 12A 、鹵素、氰基、甲烷磺醯基、CF 3及NR 12A R 13A ； 其中R 12A 及R 13A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，其中C 1-6烷基視情況在可用碳原子上經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、羥基、甲氧基、CO 2H及NR 14A R 15A ， 其中R 14A 及R 15A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 14A 及R 15A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； Z 1 及Z 2 係獨立地選自N及CH，其中Z 1 及Z 2 中之至少一者係CH； R B 係苯基、與5-7員雜環稠合之苯基、5-10員雜芳基、與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基、5-7員雜環基或C 3-6環烷基；其中R B 視情況在可用碳原子上經一或多個R 1B 取代，其中R 1B 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2B R 3B 、C 1-6烷基-NR 2B R 3B 、NHCOCH 3、CO 2H、CH 2CO 2H、CONR 2B R 3B 、CH 2CONR 2B R 3B 、C 3-6環烷基及側氧基； R 2B 及R 3B 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群，或R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代； R C 係H、氟、C 1-3烷基、C 1-2羥基烷基或C 1-2甲氧基烷基； R D 係H或氟； m係0或1； X係S(=O) 1-2、-CH 2S(=O) 1-2-、S(=O)(=NH)、-S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2-、CH 2、-CH 2O-或CH 2NH-； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R A 係苯基、與5-6員雜環稠合之苯基（諸如選自由以下組成之群：2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基、1,3-苯并二唑及3,4-二氫-2H-1,4-苯并 ）、5-6員雜芳基（諸如吡咯基、吡唑基、嘧啶基或吡啶基），或與5-6員雜環稠合之5-6員雜芳基（諸如2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶基），且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子，尤其碳原子）上經一或多個R 1A 取代。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R A 係視情況在可用碳原子上經一或多個R 1A 取代之苯基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R A 係與5-7員雜環稠合之苯基，諸如選自由以下組成之群：2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基、1,3-苯并二唑及3,4-二氫-2H-1,4-苯并 ；且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子，尤其碳原子）上經一或多個R 1A 取代。
  7. 如請求項6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R A 係2,3-二氫苯并呋喃基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基或3,4-二氫-2H-1,4-苯并 。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R A 係5-10員雜芳基，諸如選自由以下組成之群：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、 二唑基、噻二唑基、三唑基、 唑基、異 唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒 基、吡 基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基；且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子，尤其碳原子）上經一或多個R 1A 取代。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R A 係與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基，諸如2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶基；且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子，尤其碳原子）上經一或多個R 1A 取代。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中各R 1A 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6甲氧基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2A R 3A 、NHCOCH 3、CO 2H、CONR 2A R 3A 、C 3-6環烷基、側氧基及4員雜環，其中該4員雜環視情況經羥基取代；且尤其係獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6甲氧基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基及OC 1-6烷基，例如C 1-6烷基、OC 1-6烷基、側氧基及氧雜環丁烷或氮雜環丁烷，其各自視情況經羥基取代；例如係OCH 3。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R A 係未經取代的。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2A 及R 3A 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群。
  13. 如請求項1至10或請求項12中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2A 及R 3A 係獨立地選自由以下組成之群：H、甲基及乙基。
  14. 如請求項1至10或請求項12或請求項13中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2A 及R 3A 皆為H。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。
  16. 如請求項1至10或請求項15中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2A 及R 3A 與其所連接之N原子共同組合以形成吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、 啉-4-基、硫 啉-4-基、1-側氧基-硫 啉-4-基、1,1-二側氧基-硫 啉-4-基、1,4-哌 -1-基或N-甲基-1,4-哌 -1-基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R B 係選自由以下組成之群：苯基、與5-7員雜環稠合之苯基（諸如選自由以下組成之群：2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基、1,3-苯并二唑及3,4-二氫-2H-1,4-苯并 ）、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、 二唑基、噻二唑基、三唑基、 唑基、異 唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒 基、吡 基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、哌 基、 啉基、硫代 啉基、吡啶酮及嗒 酮；且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子，尤其碳原子）上經一或多個R 1B 取代。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R B 係視情況在可用碳原子上經一或多個R 1B 取代之苯基。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R B 係與5-7員雜環稠合之苯基，諸如選自由以下組成之群：2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基、1,3-苯并二唑及3,4-二氫-2H-1,4-苯并 ，且尤其係2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并-1,4-二氧雜環己烷基或1,3-苯并二唑；且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子，尤其碳原子）上經一或多個R 1B 取代。
  20. 如請求項1至17中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R B 係5-10員雜芳基，諸如選自由以下組成之群：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、 二唑基、噻二唑基、三唑基、 唑基、異 唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒 基、吡 基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基；且尤其係選自由以下組成之群：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、異 唑基、吡啶基、吡 基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吲唑基，例如係吡唑基；且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子，尤其碳原子）上經一或多個R 1B 取代。
  21. 如請求項1至17中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R B 係與5-7員雜環稠合之5-6員雜芳基，諸如2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶基；且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子，尤其碳原子）上經一或多個R 1B 取代。
  22. 如請求項1至17中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R B 係5-7員雜環基，諸如吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、哌 基、 啉基、硫代 啉基、吡啶酮或嗒 酮；諸如吡啶酮或嗒 酮，例如係吡啶酮；且視情況在可用原子（例如，碳或氮原子，尤其碳原子）上經一或多個R 1B 取代。
  23. 如請求項1至17中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R B 係C 3-6環烷基；且視情況在可用碳原子上經一或多個R 1B 取代。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中各R 1B 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6鹵烷基、羥基、OC 1-6烷基、OC 1-6羥基烷基、OC 1-6鹵烷基、氰基、NR 2B R 3B 、CONR 2B R 3B 、CH 2CONR 2B R 3B 、C 3-6環烷基、側氧基及4員雜環，其中該4員雜環視情況經羥基取代；且尤其係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、乙基、CH 2OH、CH 2CH 2OH、CHF 2、羥基、OCH 3、OCH 2CH 2OH、OCHF 2、氰基、NH 2、CONH 2、CONHCH 3、CH 2CONH 2、環丙基、側氧基以及氧雜環丁烷或氮雜環丁烷，其各自視情況經羥基取代。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R B 係未經取代的。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2B 及R 3B 係獨立地選自由H及C 1-6烷基組成之群。
  27. 如請求項1至24或請求項26中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2B 及R 3B 係獨立地選自由以下組成之群：H、甲基及乙基。
  28. 如請求項1至24、請求項26或請求項27中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2B 及R 3B 皆為H。
  29. 如請求項1至24中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成4-7員雜環，該雜環視情況在可用原子上經一或多個選自C 1-2烷基及側氧基之基團取代。
  30. 如請求項1至24或請求項29中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R 2B 及R 3B 與其所連接之N原子共同組合以形成吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、 啉-4-基、硫 啉-4-基、1-側氧基-硫 啉-4-基、1,1-二側氧基-硫 啉-4-基、1,4-哌 -1-基或N-甲基-1,4-哌 -1-基。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ；其中R 4A 係如請求項1中所定義。
  32. 如請求項31之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 皆為CR 4A ，其中R 4A 宜為H。
  33. 如請求項1至30中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y 2 不存在且Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ；其中R 5A 及CR 6A 係如請求項1中所定義且宜皆為H。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Z 1 係N且Z 2 係CH。
  35. 如請求項1至33中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Z 1 係CH且Z 2 係N。
  36. 如請求項1至33中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Z 1 係CH且Z 2 係CH。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R C 係H、氟、CH 3、CH 2OH或CH 2OCH 3，且尤其為H。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R D 係H或氟，且尤其為H。
  39. 如請求項1至36中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R C 係H且R D 係氟。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中m係0。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X係S(=O) 1-2或S(=O)(=NH)。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X係S(=O) 2 。
  43. 如請求項1至41中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X係S(=O)。
  44. 如請求項1至40中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X係-CH 2S(=O) 1-2-，尤其為-CH 2S(=O) 1-2-。
  45. 如請求項1至40中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X係S(=O)(=NH)。
  46. 如請求項1至40中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X係-S(=O) 2NH-。
  47. 如請求項1至40中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X係-NHS(=O) 2-。
  48. 如請求項1至40中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X係CH 2。
  49. 如請求項1至40中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X係C(R E )(R F )O-且R E 及R F 係H或R E 及R F 接合以形成C 3-5雜環烷基環，諸如X係-CH 2O-。
  50. 如請求項1至40中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X係CH 2NH-。
  51. 如請求項1至32或請求項34至50中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該式（Ia）之化合物係式（IIa）之化合物： 其中Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、m、X、Z 1 、Z 2 及R 4A 係如請求項1至30或請求項32至48中任一項中所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  52. 如請求項51之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該式（Ia）之化合物係式（IIaA）之化合物： 其中Y 1 、Y 2 及Y 3 係獨立地選自由CR 4A 及N組成之群，其中Y 1 、Y 2 及Y 3 中之至少兩者係CR 4A ； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、X及R 4A 係如請求項1至50中任一項中所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  53. 如請求項52之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該式（Ia）之化合物係式（IIaB）之化合物： 其中R A 、R B 、R C 、R D 及X係如請求項1至50中任一項中所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  54. 如請求項53之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該式（Ia）之化合物係式（IIaC）之化合物： 其中R A 、R B 及X係如請求項51中所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  55. 如請求項54之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該式（Ia）之化合物係式（IaD）之化合物： 其中R A 及R B 係如請求項52中所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  56. 如請求項1至30或請求項34至50中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該式（Ia）之化合物係式（IIIa）之化合物： 其中Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、m、X、Z 1 、Z 2 、R 5A 及R 6A 係如請求項1至28或請求項32至48中任一項中所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  57. 如請求項56之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該式（Ia）之化合物係式（IIIaA）之化合物： 其中Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、X、R 5A 及R 6A 係如請求項54中所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  58. 如請求項57之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該式（Ia）之化合物係式（IIIaB）之化合物： 其中Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R A 、R B 、X、R 5A 及R 6A 係如請求項55中所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  59. 如請求項58之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該式（Ia）之化合物係式（IIIaC）之化合物： 其中Y 1 及Y 3 中之一者係S、O或NR 5A ，且其餘的Y 1 或Y 3 係N或CR 6A ； 其中R A 、R B 、R 5A 及R 6A 係如請求項56中所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  60. 如請求項1之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自由以下組成之群： 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(吲哚啉-4-基甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)吡啶醯胺； 2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲醯胺； 6-甲氧基-3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)吡啶醯胺； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； 2-((1-(2-羥基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)-N-甲基呋喃-2-甲醯胺； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈； 2-(2-羥基-1-苯基乙基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-(羥基甲基)苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-(羥基甲基)噻吩-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲腈； 2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-(羥基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-氟苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-(吡啶-3-基甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-胺基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-苯乙基呔 -1(2H)-酮； 2-(異 唑-5-基甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吲唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(4-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-苯甲基-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-氟-3-甲氧基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吲唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)乙醯胺； 2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-(2-羥基乙基)苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(苯基磺醯基)-2-(吡啶-3-基甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(苯基磺醯基)-2-(1-(吡啶-3-基)乙基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-苯甲基-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(二氟(吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲基異 唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 3-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲醯胺； 5-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲醯胺； 2-((5-甲氧基吡 -2-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-氯-6-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 2-甲氧基-6-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)噻唑-2-甲醯胺； 5-甲基-4-((1-側氧基-6-(苯基磺醯基)呔 -2(1H)-基)甲基)異 唑-3-甲醯胺； 2-((1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((3-甲基異噻唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-氟-2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氯-2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氟-2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((3-羥基吡啶-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 5-甲氧基-2-((6-(4-甲氧基苯基磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 2-((4-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(苯基磺醯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-甲氧基苯基磺醯基)-2-((3-(三氟甲基)異 唑-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-甲氧基苯基磺醯基)-2-((3-(三氟甲基)異 唑-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((3-羥基吡啶-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(喹啉-8-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(3-甲氧基苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺； 4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(苯基亞磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(吡啶-3-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-N-苯基-1,2-二氫呔 -6-磺醯胺； 6-((1H-吲唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-苯基氧雜環丁烷-3-基)氧基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (R)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； R)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； (S)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (R)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (R)-6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(吡啶-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((5-甲基噻吩-2-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-氟苯基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(3-甲基異噻唑-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲苯磺醯基呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-胺基苯甲基)-6-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((3-氯苯基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-氯苯基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((3-氟苯基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲基吡啶-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(6-甲氧基吡啶-2-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫呔 -6-基磺醯基)苯甲醯胺； 6-(2-氟苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(2-氯苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(2-甲氧基苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(4-甲氧基吡啶-2-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(6-甲基吡啶-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(3-(二氟甲氧基)苯基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻吩-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(5-甲氧基吡啶-2-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(2-(二氟甲基)噻唑-5-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(2-甲基噻唑-4-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(5-甲氧基吡 -2-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-(4-甲氧基苯基磺醯亞胺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并呋喃-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基)磺醯基)-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺醯基)-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-乙氧基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (R)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； (S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((3-甲基苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并呋喃-6-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基苯并呋喃-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吲哚-5-基)磺醯基)-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并[b]噻吩-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-3-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基磺醯基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 7-((2-羥基乙基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 7-((2-羥基乙基)胺基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 5-((2-羥基乙基)胺基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基亞磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-(苯基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嗒 -8(7H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-4-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,4-二羥基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡 -2-基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羥基乙基)胺基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羥基乙基)胺基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 7-((1H-吡唑-3-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡啶并[2,3-d]嗒 -8(7H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羥基乙基)胺基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-2-((6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； (R)-2-((6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((2-(1-羥基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1 H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2 H)-酮； 2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲基吡啶-2-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1 H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)呔 -1(2 H)-酮； 6-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-(2-羥基乙基)-1 H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基)呔 -1(2 H)-酮； 6-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-2-((2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (R)-6-((2-(1-羥基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (S)-6-((2-(1-羥基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 7-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 6-((1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-氟-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-氯-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((3-氯-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((4-氯-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((3-氟-5,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((2-(1-羥基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((4-氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 7-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-環丙基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 7-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-3-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嗒 -4(3H)-酮； 2-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((3-氟-5,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((7-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 2-[(7-甲基-2,3-二氫吡唑并[5,1-b] 唑-6-基)甲基]-6-(1H-吡唑-4-基磺醯基)呔 -1-酮； (R)-2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮；及 (S)-2-((2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺醯亞胺醯基)呔 -1(2H)-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  61. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至60中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  62. 如請求項1至60中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或如請求項61之醫藥組合物，其係用作藥劑。
  63. 如請求項1至60中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或如請求項61之醫藥組合物，其係用於治療或預防與PK，尤其PKM2及/或PKLR之功能相關之疾病、病症或病狀。
  64. 一種如請求項1至60中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或如請求項61之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療或預防與PK，尤其PKM2及/或PKLR之功能相關之疾病、病症或病狀之藥劑。
  65. 一種用於治療或預防與PK，尤其PKM2及/或PKLR之功能相關之疾病、病症或病狀之方法，其包含投與如請求項1至60中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或如請求項61之醫藥組合物。
  66. 如請求項62至65中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於治療或預防發炎性疾病、與不合需要的免疫反應相關之疾病、癌症、肥胖症、糖尿病性疾病或血液病症。
  67. 如請求項62至66中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於治療發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病。
  68. 如請求項62至66中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於預防發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病。
  69. 如請求項62至66中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於治療或預防發炎性疾病。
  70. 如請求項62至66中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於治療或預防與不合需要的免疫反應相關之疾病。
  71. 如請求項62至66中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係選自由以下組成之群之疾病或與其相關聯：牛皮癬（包括慢性斑塊、紅皮症型、膿皰型、點狀、反向及指甲變體）、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD，包括慢性支氣管炎及肺氣腫）、心臟衰竭（包括左心室衰竭）、心肌梗塞、心絞痛、其他動脈粥樣硬化及/或動脈粥樣硬化血栓形成相關病症（包括周邊血管疾病及缺血性中風）、粒線體及神經退化性疾病（諸如，帕金森氏病（Parkinson's disease）、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）、杭丁頓氏症（Huntington's disease）、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎或粒線體腦肌病）、自體免疫副腫瘤視網膜病變、移植排斥反應（包括抗體介導之及T細胞介導之形式）、多發性硬化、橫貫性脊髓炎、局部缺血-再灌注損傷（例如在選擇性手術，諸如用於冠狀動脈旁路移植之心肺分流或其他心臟手術期間、在經皮冠狀動脈介入術之後、在急性ST升高心肌梗塞或缺血性中風、器官移植或急性區室症候群之治療後）、年齡引發之基因體損傷、發炎性腸病（例如，克羅恩氏病（Crohn's disease）或潰瘍性結腸炎）、原發性硬化性膽管炎（PSC）、PSC-自體免疫性肝炎重疊症候群、非酒精性脂肪肝病（非酒精性脂肪變性肝炎）、風濕、環狀肉芽腫、皮膚紅斑性狼瘡（CLE）、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、藥物誘導之狼瘡、自體免疫心肌炎或心肌心包炎、戴斯勒氏症候群（Dressler's syndrome）、巨細胞心肌炎、心包切開術後症候群、藥物誘導之超敏反應症候群（包括超敏反應心肌炎）、濕疹、類肉瘤病、結節性紅斑、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、視神經脊髓炎系列障礙、MOG（髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白）抗體相關病症（包括MOG-EM）、視神經炎、CLIPPERS（對類固醇起反應之伴有腦橋血管周圍增強之慢性淋巴球性炎症）、彌漫性髓鞘裂解性硬化、阿狄森氏病（Addison's disease）、斑禿、僵直性脊椎炎、其他脊椎關節炎（包括周邊脊椎關節炎，其與牛皮癬、發炎性腸病、反應性關節炎或青少年發作形式相關）、抗磷脂抗體症候群、自體免疫溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫內耳疾病、類天疱瘡（包括大皰性類天疱瘡、黏膜類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、妊娠性疱疹或妊娠性類天疱瘡、眼部瘢痕性類天疱瘡）、線性IgA疾病、白塞氏病（Behçet's disease）、乳糜瀉、卻格司氏病（Chagas disease）、皮肌炎、I型糖尿病、子宮內膜異位、古巴士德氏症候群（Goodpasture's syndrome）、葛瑞夫茲氏病（Graves' disease）、格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）及其亞型（包括急性發炎性脫髓鞘多發性神經病、AIDP、急性運動軸突神經病變（AMAN）、急性運動及感官軸突神經病變（AMSAN）、咽部-子宮頸-肱變異型、米勒-費舍爾變異型（Miller-Fisher variant）及比克塔夫氏腦幹炎（Bickerstaff's brainstem encephalitis）、進行性發炎性神經病變、橋本氏病（Hashimoto's disease）、化膿性汗腺炎、包涵體肌炎、壞死性肌病、川崎氏病（Kawasaki disease）、IgA腎病、亨偌-絲奇恩賴紫癜（Henoch-Schonlein purpura）、特發性血小板減少性紫癜、栓塞性血小板減少性紫癲病（TTP）、伊萬氏症候群（Evans'syndrome）、間質性膀胱炎、混合型結締組織疾病、未分化結締組織疾病、硬斑病、重症肌無力（包括MuSK抗體陽性及血清反應陰性變體）、發作性睡病、神經肌強直、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性膽管炎（亦稱為原發性膽汁性肝硬化）、類風濕性關節炎、陣發性風濕症、精神分裂症、自體免疫（腦膜）腦炎症候群、硬皮病、休格連氏症候群（Sjogren's syndrome）、硬性個體症候群、風濕性多肌痛、巨大細胞動脈炎（顳動脈炎）、高安氏動脈炎（Takayasu arteritis）、結節性多動脈炎、川崎氏病（Kawasaki disease）、伴有多血管炎之肉芽腫（GPA；先前稱為韋格納氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis））、伴有多血管炎之嗜伊紅血球肉芽腫（EGPA；先前稱為查格-施特勞斯症候群（Churg-Strauss syndrome））、微觀多動脈炎/多血管炎、低補體血症性蕁麻疹血管炎、超敏反應血管炎、冷凝球蛋白血症、血栓閉塞性脈管炎（柏格氏病（Buerger's disease））、血管炎、白血球破裂性血管炎、白斑病、急性播散性腦脊髓炎、腎上腺腦白質營養不良、亞歷山大氏病（Alexander's disease）、阿爾帕氏病（Alper's disease）、巴洛氏同心圓性硬化（balo concentric sclerosis）或馬堡氏病（Marburg disease）、隱源性機化性肺炎（先前稱為阻塞性細支氣管炎伴有機化肺炎）、卡納萬氏病（Canavan disease）、中樞神經系統脈管炎症候群、恰克-馬利-杜斯氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）、伴有中樞神經系統髓鞘形成不良之兒童期共濟失調、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變（CIDP）、糖尿病性視網膜病變、球狀細胞腦白質營養不良（克拉培氏病（Krabbe disease））、移植物抗宿主疾病（GVHD）（包括急性及慢性形式，以及腸道GVHD）、C型肝炎（HCV）感染或併發症、單純疱疹病毒感染或併發症、人類免疫缺乏病毒（HIV）感染或併發症、扁平苔癬、單體肌萎縮、纖維化、囊腫性纖維化、肺動脈高血壓（PAH，包括特發性PAH）、肺類肉瘤病、特發性肺纖維化、腎臟纖維化、兒科哮喘、異位性皮炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、結膜炎、過敏性結膜炎、乾燥性角膜結膜炎、乾眼、乾眼症、青光眼、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、中央視網膜靜脈阻塞（CRVO）、黃斑變性（包括乾燥及/或濕潤型年齡相關黃斑變性，AMD）、手術後白內障炎症、葡萄膜炎（包括後、前、中間及全葡萄膜炎）、虹膜睫狀體炎、鞏膜炎、角膜移植及角膜緣細胞移植排斥反應、麩質敏感性腸病（腹腔病）、疱疹樣皮炎、嗜酸性球性食道炎、弛緩不能、自體免疫自主神經失調、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫睪丸炎、自體免疫胰腺炎、主動脈炎及主動脈周圍炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫風疹、白塞氏病（Behcet's disease）、（特發性）卡斯爾曼疾病（Castleman's disease）、科根氏症候群（Cogan's syndrome）、IgG4相關疾病、腹膜後纖維化、幼年特發性關節炎（包括全身型幼年特發性關節炎（斯蒂爾病（Still's disease））、成年發病型斯蒂爾病、木樣結膜炎、穆倫氏潰瘍（Mooren's ulcer）、急性苔蘚痘瘡樣糠疹（PLEVA，亦稱為穆哈-哈伯曼病（Mucha-Habermann disease））、多灶性運動神經病變伴傳導阻滯（MMN）、兒科急性發作型神經精神症候群（PANS）（包括與鏈球菌感染相關之兒科自體免疫神經精神病症（PANDAS））、副腫瘤症候群（包括副腫瘤小腦退化、蘭伯特-伊頓肌無力症候群（Lambert-Eaton myaesthenic syndrome）、邊緣性腦炎、腦幹性腦炎、斜視眼陣攣肌陣攣共濟失調症候群、抗NMDA受體腦炎、胸腺瘤相關多器官自體免疫）、靜脈性腦脊髓炎、反射性交感神經失養症、復發性多軟骨炎、精子及睪丸自體免疫、蘇薩克氏症候群（Susac's syndrome）、托洛薩-亨特症候群（Tolosa-Hunt syndrome）、沃格特-考雅吉-原田病（Vogt-Koyanagi-Harada Disease）、抗合成酶症候群、自體免疫腸病、X性聯免疫失調多內分泌腺病腸病（IPEX）、顯微鏡下結腸炎、自體免疫淋巴增生症候群（ALPS）、自體免疫多內分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養不良症候群（APEX）、痛風、假性痛風、類澱粉蛋白（包括AA或繼發性澱粉樣變性）、嗜伊紅血球筋膜炎（舒爾曼症候群（Shulman syndrome））、孕酮超敏反應（包括孕酮皮炎）、家族性地中海熱（FMF）、腫瘤壞死因子（TNF）受體相關週期性發熱症候群（TRAPS）、伴有週期性發熱症候群之高免疫球蛋白血症D（HIDS）、PAPA（化膿性關節炎、壞疽性膿皮病、嚴重囊性痤瘡）症候群、介白素-1受體拮抗劑不足（DIRA）、介白素-36-受體拮抗劑不足（DITRA）、隱熱蛋白相關週期性症候群（CAPS）（包括家族性感冒自體發炎症候群[FCAS]、穆-韋二氏症候群（Muckle-Wells syndrome）、新生兒發作型多系統發炎疾病[NOMID]）、NLRP12相關自體發炎性病症（NLRP12AD）、週期性發熱口瘡性口炎（PFAPA）、伴有脂質營養不良及體溫升高之慢性非典型嗜中性皮膚病（CANDLE）、瑪吉德症候群（Majeed syndrome）、布勞氏症候群（Blau syndrome）（亦稱為青少年全身性肉芽腫）、巨噬細胞活化症候群、慢性復發性多灶性骨髓炎（CRMO）、家族性感冒自體發炎症候群、突變型腺苷去胺酶2及單基因性干擾素病變（包括艾卡迪戈緹耶斯症候群（Aicardi-Goutières syndrome）、伴有腦白質營養不良之視網膜血管病變、椎體軟骨發育不良、嬰兒期發作型STING[干擾素基因刺激蛋白]相關血管病變、蛋白酶體相關自體發炎性症候群、家族性凍瘡樣狼瘡、遺傳性對稱性色素異常症）、施尼茲勒症候群（Schnitzler syndrome）；家族性圓柱瘤、先天性B細胞淋巴細胞增多、OTULIN相關自體發炎性症候群、2型糖尿病、胰島素抗性及代謝症候群（包括與肥胖症相關之炎症）、動脈粥樣硬化性病症（例如心肌梗塞、心絞痛、缺血性心臟衰竭、缺血性腎病、缺血性中風、周邊血管疾病、主動脈瘤）、腎發炎性病症（例如糖尿病腎病變、膜性腎病、微小病變性腎病、新月體性腎小球腎炎、急性腎損傷、腎移植）。
  72. 如請求項71之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、牛皮癬、發炎性腸病（包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病）、異位性皮炎、纖維化、葡萄膜炎、隱熱蛋白相關週期性症候群、穆-韋二氏症候群、幼年特發性關節炎、慢性阻塞性肺病及哮喘。
  73. 如請求項72之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係多發性硬化。
  74. 如請求項72之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係牛皮癬。
  75. 如請求項72之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係哮喘。
  76. 如請求項72之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係慢性阻塞性肺病。
  77. 如請求項72之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係全身性紅斑狼瘡。
  78. 如請求項72之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係類風濕性關節炎。
  79. 如請求項72之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係發炎性腸病（包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病）。
  80. 如請求項72之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係異位性皮炎。
  81. 如請求項72之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不合需要的免疫反應相關之疾病係纖維化。
  82. 如請求項1至66中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於治療癌症。
  83. 如請求項1至66中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於預防癌症。
  84. 如請求項66、82或83中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴母細胞白血病，成年；急性淋巴母細胞白血病，兒童期；急性骨髓白血病，成年；腎上腺皮質癌；腎上腺皮質癌，兒童期；愛滋病相關淋巴瘤；愛滋病相關惡性病；肛門癌；星形細胞瘤，兒童期小腦；星形細胞瘤，兒童期大腦；巴雷斯特氏食道症（Barrett's esophagus）（癌前症候群）；膽管癌，肝外；膀胱癌；膀胱癌，兒童期；骨癌、骨肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤；腦幹神經膠質瘤，兒童期；腦部腫瘤，成年；腦部腫瘤，腦幹神經膠質瘤，兒童期；腦部腫瘤，小腦星形細胞瘤，兒童期；腦部腫瘤，大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤，兒童期；腦部腫瘤，室管膜瘤，兒童期；腦部腫瘤，神經管胚細胞瘤，兒童期；腦部腫瘤，幕上原始神經外胚層腫瘤，兒童期；腦部腫瘤，視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤，兒童期；腦部腫瘤，兒童期（其他）；乳癌；乳癌及妊娠；乳癌，兒童期；乳癌，雄性；支氣管腺瘤/類癌，兒童期；類癌，兒童期；類癌，胃腸道；癌瘤，腎上腺皮質；癌瘤，胰島細胞；原發灶不明癌；中樞神經系統淋巴瘤，原發性；小腦星形細胞瘤，兒童期；大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤，兒童期；子宮頸癌；兒童期癌症；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；慢性骨髓增生病；腱鞘透明細胞肉瘤；大腸癌；大腸直腸癌；大腸直腸癌，兒童期；皮膚T細胞淋巴瘤；子宮內膜癌；室管膜瘤，兒童期；上皮癌，卵巢；食道癌；食道癌，兒童期；尤文氏腫瘤家族（Ewing's family of tumours）；顱外生殖細胞腫瘤，兒童期；性腺外生殖細胞腫瘤；肝外膽管癌；眼部癌症，眼內黑色素瘤；眼部癌症，視網膜母細胞瘤；膽囊癌；胃部（胃）癌症；胃部（胃）癌症，兒童期；胃腸道類癌；生殖細胞腫瘤，顱外，兒童期；生殖細胞腫瘤，性腺外；生殖細胞腫瘤，卵巢；妊娠期滋養層腫瘤；神經膠質瘤，兒童期腦幹；神經膠質瘤，兒童期視覺路徑及下丘腦；毛細胞白血病；頭頸癌；肝細胞（肝臟）癌症；肝細胞（肝臟）癌症，成年（原發性）；肝細胞（肝臟）癌症，兒童期（原發性）；食道癌；霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma）；霍奇金氏淋巴瘤，成年；霍奇金氏淋巴瘤，兒童期；霍奇金氏淋巴瘤，妊娠期間；下咽癌症；下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤，兒童期；眼內黑色素瘤；胰島細胞癌（內分泌胰臟）；內分泌系統癌（例如，甲狀腺、胰臟、副甲狀腺或腎上腺之癌症）；卡堡氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）；腎癌；喉癌；喉癌，兒童期；白血病，急性淋巴母細胞性，成年；白血病，急性淋巴母細胞性，兒童期；白血病，急性骨髓性，成年；白血病，急性骨髓性，兒童期；白血病，慢性淋巴球性；白血病，慢性骨髓性；白血病，毛狀細胞；淋巴球性淋巴瘤；唇及口腔癌；肝癌，成年（原發性）；肝癌，兒童期（原發性）；肺癌；肺癌，非小細胞；肺癌，小細胞；淋巴母細胞白血病，成年急性；淋巴母細胞白血病，兒童期急性；淋巴球性白血病，慢性；淋巴瘤，愛滋病相關；淋巴瘤，中樞神經系統（原發性）；淋巴瘤，皮膚T細胞；淋巴瘤，霍奇金氏，成年；淋巴瘤，霍奇金氏兒童期；淋巴瘤，霍奇金氏，妊娠期間；淋巴瘤，非霍奇金氏，成年；淋巴瘤，非霍奇金氏，兒童期；淋巴瘤，非霍奇金氏，妊娠期間；淋巴瘤，原發性中樞神經系統；巨球蛋白血症，瓦爾登斯特倫氏（Waldenstrom's）；雄性乳癌；惡性間皮瘤，成年；惡性間皮瘤，兒童期；惡性胸腺瘤；神經管胚細胞瘤，兒童期；黑色素瘤；黑色素瘤，眼內；梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma）；間皮瘤，惡性；隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌；多發性內分泌瘤症候群，兒童期；多發性骨髓瘤/血漿細胞贅瘤；蕈樣黴菌病；骨髓發育不良症候群；骨髓性白血病，慢性；骨髓白血病，兒童期急性；骨髓瘤，多發性；骨髓增生病，慢性；鼻腔及鼻竇癌；鼻咽癌；鼻咽癌，兒童期；贅生性皮膚疾病；神經母細胞瘤；非霍奇金氏淋巴瘤，成年；非霍奇金氏淋巴瘤，兒童期；非霍奇金氏淋巴瘤，妊娠期間；非小細胞肺癌；中樞神經系統贅瘤（例如，原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、神經管胚細胞瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤）；燕麥細胞癌症；口部癌症，兒童期；口腔及唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨骼惡性纖維組織細胞瘤；卵巢癌；卵巢癌，兒童期；卵巢上皮癌；卵巢生殖細胞腫瘤；卵巢低惡性潛能腫瘤；兒科惡性疾病；胰臟癌；胰臟癌，兒童期；胰臟癌，胰島細胞；副鼻竇及鼻腔癌症；副甲狀腺癌症；陰莖癌；嗜鉻細胞瘤；松果體及幕上原始神經外胚層腫瘤，兒童期；垂體腫瘤；血漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤；胸膜肺母細胞瘤；妊娠及乳癌；妊娠及霍奇金氏淋巴瘤；妊娠及非霍奇金氏淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；原發性肝癌，成年；原發性肝癌，兒童期；前列腺癌（尤其激素抗性）；慢性或急性白血病；兒童實體腫瘤；高嗜伊紅細胞增多；直腸癌；腎細胞（腎臟）癌症；腎細胞癌，兒童期；腎盂及尿管，移行細胞癌症；視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤，兒童期；唾液腺癌症；唾液腺癌症，兒童期；肉瘤，尤文氏腫瘤家族；肉瘤，卡堡氏；肉瘤（骨肉瘤）/骨骼惡性纖維組織細胞瘤；肉瘤，橫紋肌肉瘤，兒童期；軟組織肉瘤；肉瘤，軟組織，成年；肉瘤，軟組織，兒童期；塞紮里症候群（Sezary syndrome）；皮膚癌；皮膚癌，兒童期；皮膚癌（黑色素瘤）；皮膚癌瘤，梅克爾細胞（Merkel cell）；小細胞肺癌；隆凸性皮膚纖維肉瘤；小腸癌症；軟組織肉瘤，成年；軟組織肉瘤，兒童期；頭頸癌；隱匿性原發性鱗狀頸癌，轉移性；胃（胃部）癌症；胃（胃部）癌症，兒童期；幕上原始神經外胚層腫瘤，兒童期；T細胞淋巴瘤，皮膚；睪丸癌；胸腺瘤，兒童期；胸腺瘤，惡性；甲狀腺癌；甲狀腺癌，兒童期；腎盂及尿管之移行細胞癌症；滋養層腫瘤，妊娠期；未知原發位點癌症，兒童期；兒童期異常癌症；尿管及腎盂，移行細胞癌症；尿道癌；尿管癌症（例如腎細胞癌、腎盂癌瘤）；陰莖癌；婦科腫瘤；子宮癌；子宮肉瘤；輸卵管癌；子宮內膜癌；陰道癌；陰道癌瘤；外陰癌；視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤，兒童期；外陰癌；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's macro globulinemia）；及威爾姆斯氏腫瘤（Wilms'tumour）。
  85. 如請求項84之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中癌症係選自由以下組成之群：肺癌；NSCLC（非小細胞肺癌）；燕麥細胞癌症；骨癌；胰臟癌；皮膚癌；隆凸性皮膚纖維肉瘤；頭頸癌；皮膚或眼內黑色素瘤；子宮癌；卵巢癌；大腸直腸癌；肛門癌；胃癌；大腸癌；乳癌；婦科腫瘤（例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌）；霍奇金氏病（Hodgkin's Disease）；肝細胞癌；食道癌；小腸癌症；內分泌系統癌（例如甲狀腺、胰臟、副甲狀腺或腎上腺之癌症）；軟組織肉瘤；尿道癌；陰莖癌；前列腺癌（尤其激素抗性）；慢性或急性白血病；兒童實體腫瘤；高嗜伊紅細胞增多；淋巴球性淋巴瘤；膀胱癌；腎癌；尿管癌症（例如腎細胞癌、腎盂癌瘤）；兒科惡性疾病；中樞神經系統贅瘤（例如原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、神經管胚細胞瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤）；巴雷斯特氏食道症（癌前症候群）及贅生性皮膚疾病。
  86. 如請求項66之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於治療肥胖症。
  87. 如請求項66之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於預防肥胖症。
  88. 如請求項66之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於治療糖尿病性疾病。
  89. 如請求項66之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於預防糖尿病性疾病。
  90. 如請求項66、88或89中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該糖尿病性疾病係選自糖尿病及糖尿病性併發症。
  91. 如請求項90之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中糖尿病係1型糖尿病。
  92. 如請求項90之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中糖尿病係2型糖尿病。
  93. 如請求項90之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該糖尿病性併發症係選自由以下組成之群：冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、中風、糖尿病腎病變、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病及NASH。
  94. 如請求項66之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於治療血液病症。
  95. 如請求項66之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係用於預防血液病症。
  96. 如請求項66、94或95中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該血液病症係選自由以下組成之群：地中海型貧血（例如，β-地中海型貧血）、遺傳性球狀紅血球增多症、遺傳性橢圓形紅血球增多症、β-脂蛋白缺乏症（或巴-科二氏症候群（Bassen-Kornzweig syndrome））、陣發性夜間血紅素尿症、後天性溶血性貧血（例如先天性貧血（例如酶疾病））及慢性疾病之貧血。
  97. 如請求項62至96中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該化合物係用於向人類個體投與。
  98. 如請求項62至97中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係與其他治療劑組合使用。
  99. 如請求項67至81中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係與選自由以下組成之群之其他治療劑組合使用：皮質類固醇（糖皮質激素）；類視黃素（例如，阿曲汀（acitretin）、異維甲酸（isotretinoin）、他紮羅汀（tazarotene））；蒽三酚（anthralin）；維生素D類似物（例如，骨化三醇（cacitriol）、鈣泊三醇（calcipotriol））；鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如，他克莫司（tacrolimus）、吡美莫司（pimecrolimus））；光療法或光化學療法（例如，補骨脂素紫外線照射，PUVA）或其他形式的紫外光照射療；環孢素（ciclosporine）；硫嘌呤（例如，硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤）；甲胺喋呤（methotrexate）；抗TNFα藥劑（例如，英利昔單抗（infliximab）、依那西普（etanercept）、阿達木單抗（adalimumab）、賽妥珠單抗（certolizumab）、戈利木單抗（golimumab）及生物類似物）；磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制劑（例如，阿普司特（apremilast）、克里博羅（crisaborole））；抗IL-17藥劑（例如，布羅達單抗（brodalumab）、依奇珠單抗（ixekizumab）、蘇金單抗（secukinumab））；抗IL12/IL-23藥劑（例如，優特克單抗（ustekinumab）、布雷奴單抗（briakinumab））；抗IL-23藥劑（例如，古塞庫單抗（guselkumab）、替拉珠單抗（tildrakizumab））；JAK（詹納斯激酶（Janus Kinase））抑制劑（例如，托法替尼（tofacitinib）、盧利替尼（ruxolitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、非戈替尼（filgotinib）、優帕替尼（upadacitinib））；血漿置換；靜脈內免疫球蛋白（IVIG）；環磷醯胺；抗CD20 B細胞消耗劑（例如，利妥昔單抗（rituximab）、奧克珠單抗（ocrelizumab）、奧伐木單抗（ofatumumab）、奧比珠單抗（obinutuzumab））；蒽環黴素類似物（例如，米托蒽醌（mitoxantrone））；克拉屈濱（cladribine）；神經鞘胺醇1-磷酸酯受體調節劑或神經鞘胺醇類似物（例如，芬戈莫德（fingolimod）、西尼莫德（siponimod）、奧劄莫德（ozanimod）、伊拉斯莫（etrasimod））；干擾素β製劑（包括干擾素β1b/1a）；格拉默（glatiramer）；抗CD3療法（例如，OKT3）；抗CD52靶向劑（例如，阿侖單抗（alemtuzumab））；來氟米特（leflunomide）；特立氟胺（teriflunomide）；金化合物；拉喹莫德（laquinimod）；鉀通道阻斷劑（例如，達方吡啶（dalfampridine）/4-胺基吡啶）；黴酚酸；黴酚酸 啉乙酯；嘌呤類似物（例如，噴司他汀（pentostatin））；mTOR（雷帕黴素（rapamycin）之機制目標）途徑抑制劑（例如，西羅莫司（sirolimus）、依維莫司（everolimus））；抗胸腺細胞球蛋白（ATG）；IL-2受體（CD25）抑制劑（例如，巴利昔單抗（basiliximab）、達利珠單抗（daclizumab））；抗IL-6受體或抗IL-6藥劑（例如，托珠單抗（tocilizumab）、司妥昔單抗（siltuximab））；布魯頓氏酪胺酸激酶（Bruton's tyrosine kinase；BTK）抑制劑（例如，依魯替尼（ibrutinib））；酪胺酸激酶抑制劑（例如，伊馬替尼（imatinib））；熊去氧膽酸；羥基氯奎寧；氯奎寧；B細胞活化因子（BAFF，亦稱為BlyS，B淋巴球刺激劑）抑制劑（例如，貝利單抗（belimumab）、布里莫德（blisibimod））；其他B細胞靶向療法，包括靶向APRIL（增殖誘導配位體）及BlyS之融合蛋白質（例如阿塞西普（atacicept））；PI3K抑制劑，包括泛抑制劑或靶向含有p110δ及/或p110γ之同功異型物之抑制劑（例如艾德斯布（idelalisib）、考班昔布（copanlisib）、德衛利昔（duvelisib））；干擾素α受體抑制劑（例如，阿尼富路單抗（anifrolumab）、西法木單抗（sifalimumab））；T細胞共刺激阻斷劑（例如，阿巴西普（abatacept）、貝拉西普（belatacept））；沙利度胺（thalidomide）及其衍生物（例如，來那度胺（lenalidomide））；二胺苯碸（dapsone）；氯法齊明（clofazimine）；白三烯拮抗劑（例如，孟魯司特（montelukast））；茶鹼（theophylline）；抗IgE療法（例如，奧馬珠單抗（omalizumab））；抗IL-5藥劑（例如，美泊珠單抗（mepolizumab）、瑞利珠單抗（reslizumab））；長效蕈毒鹼藥劑（例如，噻托銨（tiotropium）、阿地銨（aclidinium）、蕪地溴銨（umeclidinium））；PDE4抑制劑（例如，羅氟司特（roflumilast））；利魯唑（riluzole）；自由基清除劑（例如，依達拉奉（edaravone））；蛋白酶體抑制劑（例如，硼替佐米（bortezomib））；補體級聯抑制劑，包括針對C5之抑制劑（例如艾庫組單抗（eculizumab））；免疫吸附劑；抗胸腺細胞球蛋白；5-胺基水楊酸酯及其衍生物（例如，柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、巴柳氮（balsalazide）、美塞拉明（mesalamine））；抗整合素藥劑，包括靶向α4β1及/或α4β7整合素之藥劑（例如那他珠單抗（natalizumab）、維多珠單抗（vedolizumab））；抗CD11-α藥劑（例如，艾法珠單抗（efalizumab））；非類固醇消炎藥（NSAID），包括水楊酸酯，例如阿司匹靈（aspirin））；丙酸（例如，布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen））；乙酸（例如，吲哚美辛（indomethacin）、雙氯芬酸（diclofenac）、依託度酸（etodolac））；昔康（oxicams）（例如，美洛昔康（meloxicam））、芬那酯（fenamates）（例如，甲芬那酸（mefenamic acid））；選擇性或相對選擇性COX-2抑制劑（例如，塞內昔布（celecoxib）、艾科昔布（etroxicoxib）、伐地考昔（valdecoxib）及依託度酸（etodolac）、美洛昔康（meloxicam）、萘丁美酮（nabumetone））；秋水仙鹼；IL-4受體抑制劑（例如，度匹魯單抗（dupilumab））；局部/接觸免疫療法（例如，二苯基環丙烯酮、方形酸二丁基酯）；抗IL-1受體療法（例如，阿那白滯素（anakinra））；IL-1β抑制劑（例如，卡那單抗（canakinumab））；IL-1中和療法（例如，利納西普（rilonacept））；苯丁酸氮芥；具有調節NRF2之免疫調節特性及/或能力之特異性抗生素（例如，四環素，包括米諾環素（minocycline）、克林達黴素（clindamycin）、巨環內酯抗生素）；抗雄激素療法（例如，環丙孕酮（cyproterone）、螺內酯、非那雄安（finasteride））；己酮可可鹼（pentoxifylline）；熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid）；奧貝膽酸（obeticholic acid）；纖維酸酯；囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白（CFTR）調節劑；VEGF（血管內皮生長因子）抑制劑（例如，貝伐單抗（bevacizumab）、蘭比珠單抗（ranibizumab）、派加替尼（pegaptanib）、阿柏西普（aflibercept））；吡非尼酮（pirfenidone）或咪唑立賓（mizoribine）。
  100. 如請求項82至85中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係與選自由以下組成之群之其他治療劑組合使用：姑息性治療，諸如選自由以下組成之群：止吐劑；意欲緩解疼痛之藥物，諸如類鴉片；用於降低高血液尿酸水平之藥物，諸如安樂普利諾（allopurinol）或拉布立酶（rasburicase）；抗抑鬱劑；鎮定劑；抗痙攣藥物；輕瀉劑；抗腹瀉藥物及/或抗酸劑。
  101. 如請求項82至85中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係與選自由以下組成之群之其他癌症治療組合使用：化學療法、靶向療法、免疫療法及激素療法。
  102. 如請求項101之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該化學治療劑係選自由以下組成之群：阿柔比星（Aclarubicin）、放線菌素（Actinomycin）、阿里特汀（Alitretinon）、六甲蜜胺（Altretamine）、胺基喋呤（Aminopterin）、胺基乙醯丙酸（Aminolevulinic acid）、胺柔比星（Amrubicin）、安吖啶（Amsacrine）、阿那格雷（Anagrelide）、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿曲生坦（Atrasentan）、貝洛替康（Belotecan）、貝瑟羅汀（Bexarotene）、苯達莫司汀（endamustine）、博萊黴素（Bleomycin）、硼替佐米（Bortezomib）、白消安（Busulfan）、喜樹鹼（Camptothecin）、卡培他濱（Capecitabine）、卡鉑（Carboplatin）、卡波醌（Carboquone）、卡莫氟（Carmofur）、卡莫司汀（Carmustine）、塞內昔布（Celecoxib）、苯丁酸氮芥（Chlorambucil）、雙氯乙基甲胺（Chlormethine）、順鉑（Cisplatin）、克拉屈濱（Cladribine）、氯法拉濱（Clofarabine）、克立他酶（Crisantaspase）、環磷醯胺（Cyclophosphamide）、阿糖胞苷（Cytarabine）、達卡巴 （Dacarbazine）、放線菌素D（Dactinomycin）、道諾黴素（Daunorubicin）、地西他濱（Decitabine）、地美可辛（Demecolcine）、多西他賽（Docetaxel）、多柔比星（Doxorubicin）、乙丙昔羅（Efaproxiral）、艾利莫耳（Elesclomol）、依沙蘆星（Elsamitrucin）、依諾他濱（Enocitabine）、表柔比星（Epirubicin）、雌莫司汀（Estramustine）、依託格魯（Etoglucid）、依託泊苷（Etoposide）、氟尿苷（Floxuridine）、氟達拉濱（Fludarabine）、氟尿嘧啶（Fluorouracil；5FU）、福莫司汀（Fotemustine）、吉西他濱（Gemcitabine）、戈利德爾植入物（Gliadel implants）、羥基碳醯胺（Hydroxycarbamide）、羥基脲（Hydroxyurea）、伊達比星（Idarubicin）、異環磷醯胺（Ifosfamide）、伊立替康（Irinotecan）、伊洛福芬（Irofulven）、伊沙匹隆（Ixabepilone）、拉洛他賽（Larotaxel）、甲醯四氫葉酸（Leucovorin）、脂質體多柔比星（Liposomal doxorubicin）、脂質體道諾黴素（Liposomal daunorubicin）、氯尼達明（Lonidamine）、洛莫司汀（Lomustine）、硫蒽酮（Lucanthone）、甘露舒凡（Mannosulfan）、馬索羅酚（Masoprocol）、美法侖（Melphalan）、巰基嘌呤（Mercaptopurine）、美司鈉（Mesna）、甲胺喋呤（Methotrexate）、胺基乙醯丙酸甲酯、二溴甘露醇（Mitobronitol）、米托胍腙（Mitoguazone）、米托坦（Mitotane）、絲裂黴素（Mitomycin）、米托蒽醌（Mitoxantrone）、奈達鉑（Nedaplatin）、尼莫司汀（Nimustine）、奧利默森（Oblimersen）、奧馬他辛（Omacetaxine）、奧他賽（Ortataxel）、奧沙利鉑（Oxaliplatin）、太平洋紫杉醇（Paclitaxel）、培門冬酶（Pegaspargase）、培美曲塞（Pemetrexed）、噴司他丁（Pentostatin）、吡柔比星（Pirarubicin）、匹蒽醌（Pixantrone）、普卡黴素（Plicamycin）、卟吩姆鈉（Porfimer sodium）、潑尼氮芥（Prednimustine）、丙卡巴肼（Procarbazine）、雷替曲塞（Raltitrexed）、雷莫司汀（Ranimustine）、盧比替康（Rubitecan）、沙帕他濱（Sapacitabine）、司莫司汀（Semustine）、塞西馬集（Sitimagene ceradenovec）、沙鉑（Satraplatin）、鏈佐星（Streptozocin）、他拉泊芬（Talaporfin）、喃氟啶-尿嘧啶（Tegafur-uracil）、替莫泊芬（Temoporfin）、替莫唑胺（Temozolomide）、替尼泊苷（Teniposide）、替司他賽（Tesetaxel）、睾內酯（Testolactone）、四硝酸酯（Tetranitrate）、噻替派（Thiotepa）、噻唑呋林（Tiazofurin）、硫鳥嘌呤（Tioguanine）、替吡法尼（Tipifarnib）、拓樸替康（Topotecan）、曲貝替定（Trabectedin）、三亞胺醌（Triaziquone）、三伸乙基三聚氰胺（Triethylenemelamine）、特瑞鉑（Triplatin）、視網酸（Tretinoin）、曲奧舒凡（Treosulfan）、曲磷胺（Trofosfamide）、烏拉莫司汀（Uramustine）、伐柔比星（Valrubicin）、維替泊芬（Verteporfin）、長春鹼（Vinblastine）、長春新鹼（Vincristine）、長春地辛（Vindesine）、長春氟寧（Vinflunine）、長春瑞賓（Vinorelbine）、伏立諾他（Vorinostat）及左柔比星（Zorubicin）。
  103. 如請求項101之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其中該靶向療法係選自由以下組成之群：阿西替尼（Axitinib）、伯舒替尼（Bosutinib）、西地尼布（Cediranib）、達沙替尼（dasatinib）、埃羅替尼（erlotinib）、伊馬替尼（imatinib）、吉非替尼（gefitinib）、拉帕替尼（lapatinib）、來他替尼（Lestaurtinib）、尼羅替尼（Nilotinib）、司馬沙尼（Semaxanib）、索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）、凡德他尼（Vandetanib）、阿伏西地（Alvocidib）、塞利希布（Seliciclib）、赫賽汀（Herceptin）、利妥昔單抗（rituximab）、托西莫單抗（Tositumomab）、西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、曲妥珠單抗（Trastuzumab）、阿侖單抗（Alemtuzumab）、貝伐單抗（Bevacizumab）、依決洛單抗（Edrecolomab）、吉妥珠單抗（Gemtuzumab）、阿柏西普（Aflibercept）、地尼介白素迪夫托斯（Denileukin diftitox）及百克沙（Bexxar）。
  104. 如請求項86或請求項87之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係與以下組合使用：胃或胰臟脂肪酶抑制劑（諸如，羅氏鮮（orlistat））；降脂劑（諸如，士他汀（statin）、纖維酸酯（fibrate）、菸酸或其衍生物（諸如阿昔莫司（acipimox））、卵磷脂、膽酸螯合劑、依澤麥布（ezetimibe）、洛美他派（lomitapide）、植物固醇（phytosterol）、ω-3補充劑、PCSK9抑制劑）；CB-1拮抗劑；脂肪加氧酶抑制劑；索莫他汀（somostatin）類似物；胰島素化合物或胰島素類似物（諸如人類胰島素、賴脯胰島素（insulin lispro）、門冬胰島素（insulin aspart）、賴麩胰島素（insulin glulisine）、甘精胰島素（insulin glargine）、德谷胰島素（insulin degludec））；胰島素增敏劑，諸如PPAR-γ促效劑、PPAR-α促效劑或混合PPAR-γ/α促效劑（諸如，二甲雙胍（metformin）、吡格列酮（pioglitazone）或羅格列酮（rosiglitazone））；胰島素促泌素（諸如那格列奈（nateglinide）或瑞格列奈（repaglinide），或磺醯脲，諸如格列齊特（gliclazide）、格美瑞得（glimeperide）、利米瑞得（limepiride）、格列瑞得（glyburide））；SGLT2抑制劑（諸如達格列淨（dapagliflozin）、卡格列淨（canagliflozin）或依帕列淨（empagliflozin））；糊精類似物（諸如普蘭林肽（pramlintide））；DPPIV抑制劑（諸如西格列汀（sitagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、利格列汀（linagliptin）、阿格列汀（alogliptin）或維格列汀（vildagliptin））；GLP-1促效劑（諸如阿必魯肽（albiglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）、艾塞那肽（exenatide）、利拉魯肽（liraglutide）、司美魯肽（semaglutide）或利司那肽（lixisenatide））；α-葡萄糖苷酶抑制劑（諸如阿卡波糖（acarbose）、米格列醇（miglitol）或伏格列波糖（voglibose））；磷酸二酯酶抑制劑（諸如己酮可可鹼（pentoxifylline））；肝醣磷酸化酶抑制劑；MCH-1拮抗劑；葡糖激酶活化劑；升糖素拮抗劑；胰島素傳訊促效劑；PTP1B抑制劑；葡糖新生抑制劑；GSK抑制劑或甘丙胺素受體促效劑。
  105. 如請求項88至93中任一項之醫藥組合物、化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、用途或方法，其係與以下組合使用：胃或胰臟脂肪酶抑制劑（諸如，羅氏鮮）；降脂劑（諸如，士他汀、纖維酸酯、菸酸或其衍生物（諸如阿昔莫司）、卵磷脂、膽酸螯合劑、依澤麥布、洛美他派、植物固醇、ω-3補充劑、PCSK9抑制劑）；CB-1拮抗劑；脂肪加氧酶抑制劑；索莫他汀類似物；胰島素化合物或胰島素類似物（諸如人類胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、賴麩胰島素、甘精胰島素、德谷胰島素）；胰島素增敏劑，諸如PPAR-γ促效劑、PPAR-α促效劑或混合PPAR-γ/α促效劑（諸如，二甲雙胍、吡格列酮或羅格列酮）；胰島素促泌素（諸如那格列奈或瑞格列奈，或磺醯脲，諸如格列齊特、格美瑞得、利米瑞得、格列瑞得）；SGLT2抑制劑（諸如達格列淨、卡格列淨或依帕列淨）；糊精類似物（諸如普蘭林肽）；DPPIV抑制劑（諸如西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀或維格列汀）；GLP-1促效劑（諸如阿必魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉魯肽、司美魯肽或利司那肽）；α-葡萄糖苷酶抑制劑（諸如阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖）；磷酸二酯酶抑制劑（諸如己酮可可鹼）；肝醣磷酸化酶抑制劑；MCH-1拮抗劑；葡糖激酶活化劑；升糖素拮抗劑；胰島素傳訊促效劑；PTP1B抑制劑；葡糖新生抑制劑；GSK抑制劑或甘丙胺素受體促效劑。
  106. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： 6-((4-甲氧基苯基)磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-(苯基磺醯基)呔 -1(2H)-酮； 6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-巰基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； (3-((6-溴-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯； (3-((6-巰基-1-側氧基呔 -2(1H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯； 2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-巰基呔 -1(2H)-酮； 6-巰基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-巰基-2-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 2-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-巰基呔 -1(2H)-酮； 6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-溴-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 6-巰基呔 -1(2H)-酮； 6-巰基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)呔 -1(2H)-酮； 5-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮； 7-氟-6-(苯硫基)呔 -1(2H)-酮；及 6-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)呔 -1(2H)-酮； 或其鹽。
  107. 一種用於製備如請求項1至60中任一項所描述之式（Ia）之化合物或其鹽，諸如醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之方法，其包含使式（IIa-S）之化合物： ； 或其鹽； 與式（IIIa-S）之化合物反應： ； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 、X及m係如請求項1至40中任一項所定義，且LG 2 係脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。
  108. 一種式（IIa-S）之化合物： ； 或其鹽及/或溶劑合物； 其中R A 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 、Z 2 及X係如請求項1至16、31或34至50中任一項中所定義。
  109. 一種式（IVa）之化合物： 或其鹽及/或溶劑合物； 其中Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係如請求項1至60中任一項中所定義，且LG係脫離基，諸如鹵素、OMs或OTs。
  110. 一種式（Va）之化合物： 或其鹽及/或溶劑合物； 其中R A 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係如請求項1至60中任一項中所定義。
  111. 一種式（VIa）之化合物： 或其鹽及/或溶劑合物； 其中R B 、R C 、R D 、m、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係如請求項1至60中任一項中所定義且LG 1 係脫離基，諸如鹵素（例如，氯、溴或碘）、OMs或OTs。
  112. 一種式（VIIa）之化合物： 或其鹽及/或溶劑合物； 其中R A 、R B 、R C 、R D 、m、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Z 1 及Z 2 係如請求項1至60中任一項中所定義。
  113. 如請求項1至65中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係該式（Ia）之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  114. 如請求項1至65中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係該式（Ia）之化合物。
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