TW202325282A - 一種五員并六員化合物、製備方法、藥物組成物和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種五員并六員化合物、製備方法、藥物組成物和應用。本發明公開的五員并六員化合物為如式I、II或III所示化合物。本發明的化合物對FLT3和/或IRAK4具有抑制效果。
Description
本申請主張申請日為2021年12月23日的中國專利申請2021115935774的優先權。本申請主張申請日為2022年12月6日的中國專利申請2022115806725的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及一種五員并六員化合物、製備方法、藥物組成物和應用。
FMS樣酪胺酸激酶3 (FLT3)是一種Ⅲ型受體酪胺酸激酶，其突變是急性骨髓性白血病(AML)患者最常見的基因改變和預後不良因素之一。FLT3突變類型主要為膜旁結構域的內部串聯重複突變(FLT3-ITD)和酪胺酸激酶結構域的點突變或缺失(FLT3-TKD)，約占AML患者的30% (Kiyoi H, Kawashima N, Ishikawa Y. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: Therapeutic paradigm beyond inhibitor development. Cancer Sci. 2020 Feb;111(2):312-322)。活化的FLT3誘導多種細胞內信號途徑(如RAS、PI3K和STAT5)異常，導致造血球存活、增殖、分化和抗凋亡。此外，突變-野生型等位基因比例、插入位址、ITD長度、核型以及NPM1基因突變的存在可影響FLT3-ITD在新診斷的FLT3-ITD突變AML患者中的預後作用(Daver N, Schlenk RF, Russell NH, Levis MJ. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019 Feb;33(2):299-312. doi: 10.1038/s41375-018-0357-9.)。由於大劑量化療和異基因造血幹細胞移植不能充分改善預後，患者生存期短、易復發，故FLT3激酶抑制劑已成為AML治療的研究熱點。第一代FTL3抑制劑為廣譜抑制劑，如Lestaurtinib、Sunitinib、Sorafenib、Ponatinib和Midostaurin可抑制多個激酶，但是藥效不佳，與化藥聯合使用未見明確藥效，且毒性顯著增加。如Midostaurin單藥使用效果不佳，但與Cytarabine、Daunorubicin和Cytarabine聯用(FDA批准)可用於治療成人FLT3突變的AML。第二代FLT3激酶抑制劑如Gilteritinib、Crenolanib和Quizartinib選擇性更強，活性更強，毒性較低，但仍有一定的脫靶效應。
目前有3種FLT3抑制劑(Quizartinib、Gilteritinib、Midostaurin)在日本和/或美國先後被批准上市，用於單藥治療或與常規化療藥物聯合治療AML患者。這些抑制劑在臨床實踐中展現出良好的治療反應，並在一定程度上改善了AML患者的預後。作為單一療法使用時，疾病很快復發，且已出現標靶依賴性和非標靶依賴性抗藥。標靶依賴性突變常見活化環(如aspartate 835、D835)和門控開關殘基(如phenylalanine 691、F691)，其中D835突變為最常見的標靶抗藥突變位址。相關信號途徑的活化亦可補償FLT3信號途徑的抑制，目前已有研究學者通過直接抑制相關信號途徑(如PI3K/AKT和/或RAS/MEK/MAPK)或聯合用藥共同抑制細胞生存相關的信號途徑來減少非標靶抗藥性發生的比例，但效果仍較侷限(Rabik CA, Wang J, Pratilas CA. FLT3-IRAK dual targeting: an exciting new therapeutic option guided by adaptive activation of immune response pathways. Ann Transl Med. 2020 Apr;8(7):511.)。Quizartinib和Gilteritinib給藥一段時間後，雖可見pFLT3、pSTAT5表達有所降低，但腫瘤細胞未見明顯抑制。復發病例亦可見多數病例有IRAK4的磷酸化水平表達升高，當聯用IRAK4抑制劑可見腫瘤細胞生存率又降低，提示IRAK4可作為非標靶抗藥標的。
介白素-1受體相關激酶(IRAKs)是絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，屬酪胺酸樣激酶(TLK)家族，其中IRAK1和IRAK4具有激酶活性。IRAKs位於toll like receptor和IL-1R途徑的下游，在天然免疫信號傳導中發揮重要作用。TLR的刺激可招募MYD88並活化受體複合物，然後與IRAK4形成複合物進而活化IRAK1。隨後，TRAF6被IRAK1活化，導致NF-kB活化。腫瘤細胞中IRAK途徑的異常活化可進一步通過腫瘤微環境的發炎反應促進疾病惡化(Gummadi VR, Boruah A, Ainan BR, Vare BR, Manda S, Gondle HP, Kumar SN, Mukherjee S, Gore ST, Krishnamurthy NR, Marappan S, Nayak SS, Nellore K, Balasubramanian WR, Bhumireddy A, Giri S, Gopinath S, Samiulla DS, Daginakatte G, Basavaraju A, Chelur S, Eswarappa R, Belliappa C, Subramanya HS, Booher RN, Ramachandra M, Samajdar S. Discovery of CA-4948, an Orally Bioavailable IRAK4 Inhibitor for Treatment of Hematologic Malignancies. ACS Med Chem Lett. 2020 Oct 14;11(12):2374-2381.)。開發出一款FLT3/IRAK4雙標的化合物，具有潛在的臨床應用價值，預期可提高患者預後並降低抗藥可能性。
本發明提供一種五員并六員化合物、製備方法、藥物組成物和應用。本發明的化合物對FLT3和/或IRAK4具有抑制效果，具有潛在的臨床應用價值，預期可提高患者預後並降低抗藥可能性。
本發明提供了一種如式I所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Y為N或CH；
E為N或CH；
n為1、2或3；
m為1、2或3；
R
3為氫或不存在；當R
3不存在時，N與環Cy
1上的原子形成環Cy
3，或N與R
2上的原子形成環Cy
2；
環Cy
1為5員雜芳環，所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
環Cy
2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
環Cy
3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
各個R
1獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、
、
、
、
、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、
、
、未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基、
、未取代或被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R
1-6取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R
1-7取代的C
1-C
6烷氧基、被R
1-8取代的羥基或-O-COR
a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-1、R
1-2、R
1-4、R
1-5、R
1-6和R
1-7獨立地為氘、鹵素、氧代、
、羥基、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到11員雜環烷基、
、氰基、未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基、
、
、
、
、
、
、
、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、未取代或被一個或多個R
1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
1-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-1-1、R
1-1-3、R
1-1-4、R
1-1-5、R
1-1-7和R
1-1-8獨立地為氘、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、鹵素、氧代、
、
、
或羥基；
R
2為氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、
、
、
、
、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、
、
、未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到10員環烷基、
、未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R
2-6取代的5到10員雜芳基、被R
2-8取代的羥基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基或-O-COR
a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1、R
2-2、R
2-4、R
2-5、R
2-6和R
2-7獨立地為氘、鹵素、氧代、羥基、未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的3到11員雜環烷基、
、氰基、未取代或被一個或多個R
2-1-3取代的C
1-C
6烷氧基、
、
、
、
、
、
、未取代或被一個或多個R
2-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、6到10員芳基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
2-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1-1、R
2-1-3、R
2-1-4和R
2-1-5獨立地為氘、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、鹵素、氧代或羥基；
各個R
4為獨立地氫、鹵素、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R
4-2取代的烷基、未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
4-4取代的環烷基、或未取代或被一個或多個R
4-5取代的6到10員芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-1和R
4-5獨立地為鹵素、
、未取代或被一個或多個R
4-1-1取代的C
1-C
6烷氧基、
、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R
4-1-3取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-2、R
4-3和R
4-4獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、
、氧代或
；
各個R
4-1-1、R
4-1-3、R
4-1-4和R
4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷氧基；
R
4-3-1為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基；
各個R
a和各個R
b獨立地為H、未取代或被一個或多個R
a-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R
a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
a-5取代的5到10員雜芳基；或者R
a和R
b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
a-1、R
a-2、R
a-3、R
a-4和R
a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
本發明提供了一種如式I所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Y為N或CH；
E為N或CH；
n為1、2或3；
m為1、2或3；
R
3為氫或不存在；當R
3不存在時，N與環Cy
1上的原子形成環Cy
3，或N與R
2上的原子形成環Cy
2；
環Cy
1為5員雜芳環，所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
環Cy
2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
環Cy
3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
各個R
1獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、
、
、
、
、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、
、
、未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基、
、未取代或被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R
1-6取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R
1-7取代的C
1-C
6烷氧基、被R
1-8取代的羥基或-O-COR
a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-1、R
1-2、R
1-4、R
1-5、R
1-6和R
1-7獨立地為鹵素、氧代、
、羥基、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到11員雜環烷基、
、氰基、未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基、
、
、
、
、
、
、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、未取代或被一個或多個R
1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
1-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-1-1、R
1-1-3、R
1-1-4、R
1-1-5、R
1-1-7和R
1-1-8獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、鹵素、氧代、
或羥基；
R
2為氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、
、
、
、
、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、
、
、未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到10員環烷基、
、未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R
2-6取代的5到10員雜芳基、被R
2-8取代的羥基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基或-O-COR
a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1、R
2-2、R
2-4、R
2-5、R
2-6和R
2-7獨立地為鹵素、氧代、羥基、未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的3到11員雜環烷基、
、氰基、未取代或被一個或多個R
2-1-3取代的C
1-C
6烷氧基、
、
、
、
、
、
、未取代或被一個或多個R
2-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、6到10員芳基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
2-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1-1、R
2-1-3、R
2-1-4和R
2-1-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、鹵素、氧代或羥基；
各個R
4為獨立地氫、鹵素、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R
4-2取代的烷基、未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
4-4取代的環烷基、或未取代或被一個或多個R
4-5取代的6到10員芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-1和R
4-5獨立地為鹵素、
、未取代或被一個或多個R
4-1-1取代的C
1-C
6烷氧基、
、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R
4-1-3取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-2、R
4-3和R
4-4獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、
、氧代或
；
各個R
4-1-1、R
4-1-3、R
4-1-4和R
4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷氧基；
R
4-3-1為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基；
各個R
a和各個R
b獨立地為H、未取代或被一個或多個R
a-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R
a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
a-5取代的5到10員雜芳基；或者R
a和R
b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
a-1、R
a-2、R
a-3、R
a-4和R
a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
在某一優選方案中，如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽裡，某些基團的定義可如下所述，其他基團的定義可如上任一方案所述(以下簡稱“在某一優選方案中”)：環Cy
2為5到6員雜環；所述5到6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，環Cy
3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基、或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-1、R
1-2和R
1-4獨立地為鹵素、氧代、羥基、
、未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基、
、
、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-1、R
1-2和R
1-4獨立地為氘、鹵素、氧代、羥基、
、未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基、
、
、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-1-1獨立地為羥基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、氧代、
或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-1-1獨立地為氘、羥基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、氧代、
、
、
或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-1-3獨立地為羥基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-1-4獨立地為羥基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-1-5獨立地為羥基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-1-3獨立地為氘、羥基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-1-4獨立地為氘、羥基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-1-5獨立地為氘、羥基或鹵素。
某一優選方案中，R
2為氫、羥基、鹵素、氰基、未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到10員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到8員環烷基、未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基或被R
2-8取代的羥基；所述3到10員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
2-1、R
2-2、R
2-4和R
2-7獨立地為氧代、羥基、鹵素、3到6員環烷基、3到6員雜環烷基、或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
2-1、R
2-2、R
2-4和R
2-7獨立地為氘、氧代、羥基、鹵素、3到6員環烷基、3到6員雜環烷基、或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，R
2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為氫、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
4-5取代的苯基、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到6員雜芳基、未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到6員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
4-1獨立地為氧代、羥基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
4-3獨立地為鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、
或氧代。
某一優選方案中，各個R
4-5獨立地為氧代、羥基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
4-3-1為C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基。
某一優選方案中，各個R
a和各個R
b獨立地為氫、或未取代或被一個或多個R
a-1取代的C
1-C
6烷基；或者R
a和R
b和與其相連的原子一起形成3到6員雜環；所述3到6員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
a-1獨立地為C
1-C
6烷基、鹵素或羥基。
某一優選方案中，n為1。
某一優選方案中，m為1。
某一優選方案中，Y為N。
某一優選方案中，E為CH。
某一優選方案中，R
3為氫。
某一優選方案中，R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基、或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到10員的雜環烷基；所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到6員環烷基、或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到6員的雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，R
1為
、
、
、
、
、一個羥基取代的3到6員環烷基、一個-SO
2-C
1-C
6烷基取代的6員環烷基或
。
某一優選方案中，各個R
1-1、R
1-2和R
1-4獨立地為氘、氧代、羥基、
、鹵素、
、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-1、R
1-2和R
1-4獨立地為氘、羥基、
、
、氧代、鹵素、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到6員環烷基，或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各個R
1-1獨立地為氧代、
或未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
1-2獨立地為鹵素、羥基或-SO
2-C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
1-4獨立地為氘、羥基、
、鹵素、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各R
1-1-1獨立地為氧代或羥基。
某一優選方案中，各R
1-1-1獨立地為氧代、鹵素或羥基。
某一優選方案中，各R
1-1-4獨立地為鹵素。
某一優選方案中，各R
1-1-5獨立地為羥基。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到6員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基、或被R
2-8取代的羥基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到6員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基或未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基或未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，R
2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各個R
2-1獨立地為羥基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
2-2獨立地為羥基。
某一優選方案中，各個R
2-4獨立地為羥基。
某一優選方案中，各個R
2-7獨立地為鹵素。
某一優選方案中，各個R
2-4獨立地為氘、鹵素或羥基。
某一優選方案中，各個R
2-7獨立地為氘或鹵素。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為氫、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的烷基、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到6員雜芳基、未取代或被一個或多個R
4-5取代苯基，或未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到6員雜環烷基，所述5到6員雜芳基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個(優選各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到6員雜芳基，所述5到6員雜芳基的雜原子為N，雜原子個數為1個或2個)。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-1取代吡啶基。
某一優選方案中，各個R
4-1和R
4-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
4-1獨立地為未取代、被一個、兩個、或三個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
4-3獨立地為鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
a和各個R
b獨立地為H或C
1-C
6烷基；或R
a和R
b和與其相連的原子一起形成3到6員雜環；所述3到6員雜環的雜原子為S，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，所述如式I所示的五員并六員化合物為如式I-a所示的化合物
。
某一優選方案中，所述如式I所示的五員并六員化合物為如式I-b所示的化合物
。
某一優選方案中，所述如式I所示的五員并六員化合物為如式I-c所示的化合物
。
某一優選方案中，R
1為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，
為
。
某一優選方案中，R
2為甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、羥基、-OCD
3、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為氫、溴、三氟甲基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，環Cy
1為
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，環Cy
2為
。
某一優選方案中，環Cy
3為
。
某一優選方案中，
為
、
、
或
。
某一優選方案中，所述如式I所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽為如下任一化合物，
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明提供一種如式II所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，m為1、2或3；
E為N或CH；
環Cy
1為5員雜芳環；所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
3為氫或不存在；當R
3不存在時，N與環Cy
1上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy
3，或N與R
2上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy
2；
環Cy
2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
環Cy
3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
各個R
1獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、
、
、
、
、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、
、
、未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基、被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基、
、被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R
1-6取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R
1-7取代的C
1-C
6烷氧基、被R
1-8取代的羥基或-O-COR
a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-1、R
1-2、R
1-4、R
1-5、R
1-6和R
1-7獨立地為氘、鹵素、氧代、
、羥基、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到11員雜環烷基、
、氰基、未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基、
、
、
、
、
、
、
、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、未取代或被一個或多個R
1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
1-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-1-1、R
1-1-3、R
1-1-4、R
1-1-5、R
1-1-7和R
1-1-8獨立地為氘、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、鹵素、氧代、
、
、
或羥基；
R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到8員環烷基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基、被R
2-8取代的羥基，或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1和R
2-7獨立地為氘、羥基、鹵素、氧代、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-2獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-4獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
2-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1-1獨立地為羥基、鹵素、氧代、C
1-C
6烷基、3到10員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
當R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到7員單雜環烷基，且R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基時；各個R
1-4獨立地為氘、鹵素、羥基、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到11員雜環烷基、
、氰基、
、
、
、
、
、
、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、未取代或被一個或多個R
1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
a和各個R
b獨立地為H、未取代或被一個或多個R
a-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R
a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
a-5取代的5到10員雜芳基；
或者R
a和R
b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到11員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
a-1、R
a-2、R
a-3、R
a-4和R
a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R
4-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-1和R
4-5獨立地為鹵素、
、未取代或被一個或多個R
4-1-1取代的C
1-C
6烷氧基、
、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R
4-1-3取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-3獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、
或氧代；
各個R
4-1-1、R
4-1-3、R
4-1-4和R
4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷氧基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-3-1為氫、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基。
本發明提供一種如式II所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，m為1、2或3；
E為N或CH；
環Cy
1為5員雜芳環；所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
3為氫或不存在；當R
3不存在時，N與環Cy
1上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy
3，或N與R
2上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy
2；
環Cy
2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
環Cy
3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
各個R
1獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、
、
、
、
、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、
、
、未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基、
、未取代或被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R
1-6取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R
1-7取代的C
1-C
6烷氧基、被R
1-8取代的羥基或-O-COR
a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-1、R
1-2、R
1-4、R
1-5、R
1-6和R
1-7獨立地為鹵素、氧代、
、羥基、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到11員雜環烷基、
、氰基、未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基、
、
、
、
、
、
、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、未取代或被一個或多個R
1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
1-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-1-1、R
1-1-3、R
1-1-4、R
1-1-5、R
1-1-7和R
1-1-8獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、鹵素、氧代、
或羥基；
R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到8員環烷基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基、被R
2-8取代的羥基，或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1和R
2-7獨立地為羥基、鹵素、氧代、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-2獨立地為鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-4獨立地為鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
2-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1-1獨立地為羥基、鹵素、氧代、C
1-C
6烷基、3到10員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
當R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到7員單雜環烷基或為未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到6員環烷基，且R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基時；各個R
1-4獨立地為鹵素、
、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到11員雜環烷基、
、氰基、
、
、
、
、
、
、被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、未取代或被一個或多個R
1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
a和各個R
b獨立地為H、未取代或被一個或多個R
a-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R
a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
a-5取代的5到10員雜芳基；
或者R
a和R
b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到11員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
a-1、R
a-2、R
a-3、R
a-4和R
a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R
4-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-1和R
4-5獨立地為鹵素、
、未取代或被一個或多個R
4-1-1取代的C
1-C
6烷氧基、
、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R
4-1-3取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-3獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、
或氧代；
各個R
4-1-1、R
4-1-3、R
4-1-4和R
4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
4-3-1為氫、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基。
在某一優選方案中，如式II所示的化合物或其藥學上可接受的鹽裡，某些基團的定義可如下所述，其他基團的定義可如上任一方案所述(以下簡稱“在某一優選方案中”)：環Cy
1為5員雜芳環，所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
當R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到7員單雜環烷基或為未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到6員環烷基，且R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基時；各個R
1-4獨立地為鹵素、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到11員雜環烷基、
、氰基、
、
、
、
、
、
、被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a、-SO-R
a、
、未取代或被一個或多個R
1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
某一優選方案中，環Cy
2為5到6員雜環；所述5到6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，環Cy
3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-1、R
1-2和R
1-4獨立地為氘、鹵素、氧代、羥基、
、未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基、
、
、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-1、R
1-2和R
1-4獨立地為鹵素、氧代、羥基、
、未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基、
、
、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-1-1獨立地為羥基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、氧代、
或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-1-1獨立地為氘、羥基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、氧代、
、
、
或鹵素。
某一優選方案中，各R
1-1-1獨立地為羥基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、氧代、
或鹵素。
某一優選方案中，各R
1-1-3獨立地為氘、羥基或鹵素。
某一優選方案中，各R
1-1-4獨立地為氘、羥基或鹵素。
某一優選方案中，各R
1-1-5獨立地為氘、羥基或鹵素。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到10員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到6員環烷基、未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基，或被R
2-8取代的羥基；所述3到10員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
2-1和R
2-7獨立地為氘、氧代、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、3到6員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
2-1和R
2-7獨立地為氘、氧代、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、3到6員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
2-2獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
2-2獨立地為羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
2-4獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
2-4獨立地為羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-5取代的苯基、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到6員雜芳基、未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到6員雜芳基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
4-1和R
4-5獨立地為氧代、羥基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
4-3獨立地為鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、
或氧代。
某一優選方案中，各個R
4-3-1獨立地為C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基。
某一優選方案中，E為CH。
某一優選方案中，各個R
a和各個R
b獨立地為H或C
1-C
6烷基；或R
a和R
b和與其相連的原子一起形成3到6員雜環；所述3到6員雜環的雜原子為S，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，當R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到7員單雜環烷基，且R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基時；各個R
1-4獨立地為氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a或
；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，當R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到7員單雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到6員環烷基，且R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基時；各個R
1-4獨立地為鹵素、
未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO
2-R
a、-SO-R
a或
；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，m為1。
某一優選方案中，R
3為氫。
某一優選方案中，R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到10員的雜環烷基；所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到10員的雜環烷基；所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到6員環烷基、或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到8員的雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，R
1為
、
、
、
、
、一個羥基取代的3到6員環烷基、一個-SO
2-C
1-C
6烷基取代的6員環烷基或
。
某一優選方案中，各個R
1-1、R
1-2和R
1-4獨立地為氘、氧代、羥基、
、鹵素、-SO
2-C
1-C
6烷基、
、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-1、R
1-2和R
1-4獨立地為氘、羥基、
、氧代、鹵素、
、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到6員環烷基，或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各個R
1-1獨立地為氧代、
、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各個R
1-2獨立地為鹵素、羥基或-SO
2-C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
1-4獨立地為氘、羥基、
、鹵素、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各R
1-1-1獨立地為氧代、鹵素、
或羥基。
某一優選方案中，各R
1-1-4獨立地為鹵素。
某一優選方案中，各R
1-1-5獨立地為羥基。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到8員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基，被R
2-8取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到6員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基或未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基或未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，R
2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各個R
2-1獨立地為羥基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
2-2獨立地為羥基。
某一優選方案中，各個R
2-4獨立地為氘、羥基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
2-7獨立地為氘或鹵素。
某一優選方案中，R
4為未取代或被一個或多個R
4-5取代的苯基、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到6員雜芳基或未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到6員雜環烷基，所述5到6員雜芳基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個(優選地，各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到6員雜芳基，所述5到6員雜芳基的雜原子為N，雜原子個數為1個或2個)。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-1取代吡啶基。
某一優選方案中，各個R
4-1和R
4-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
4-1獨立地為未取代、被一個、兩個、或三個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
4-3獨立地為鹵素、未取代或被一個多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、氧代或
。
某一優選方案中，各個R
4-3-1獨立地為C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基。
某一優選方案中，所述如式II所示的五員并六員化合物為如式II-a、II-b、II-c或II-d所示的化合物
、
、
或
。
某一優選方案中，R
1為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，R
2為甲氧基、-OCD
3、異丙氧基、三氟甲氧基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，環Cy
1為
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，所述如式II所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽為如下任一化合物，
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、或
、
或
。
本發明提供一種如式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，環Cy
4為咪唑環、噁唑環、噻唑環、5員雜環或氧代5員雜環；所述5員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
n為1、2或3；m為1、2或3；
X為N或C；Q為N或C；E為N或CH；
R
3為氫或不存在；當R
3不存在時，N與環Cy
1上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy
3，或N與R
2上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy
2；
環Cy
1為5員雜芳環；所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
環Cy
2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
環Cy
3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
各個R
1獨立地為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基、所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一個或多個，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-4獨立地為未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、
或-SO
2-C
1-C
6烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N和/或O，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-1獨立地為氘、鹵素、氧代、羥基、
、
、
、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、3到10員環烷基或6到10員芳基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-2獨立地為氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、
或-SO
2-C
1-C
6烷基；
各個R
1-1-1獨立地為C
1-C
6烷基、氧代、鹵素、
、
或羥基；
各個R
1-1-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、鹵素、氧代或羥基；
當
為
、
、
、
；且各個R
1獨立地為未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基時，所述如式III所示的五員并六員化合物滿足如下條件中的一種或多種：
(1)至少一個R
1為未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，所述3到11員雜環烷基為雙環；
(2) 至少一個R
4為
、
或
；
(3) R
2為-OCD
3、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
和(4)環Cy
1為5員雜芳環；所述5員雜芳環的雜原子為N，雜原子個數為2個；
R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到8員環烷基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基、被R
2-8取代的羥基，或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1、R
2-2和R
2-7獨立地為氘、羥基、鹵素、氧代、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-4獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
2-8為3到10員環烷基或3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1-1獨立地為氘、羥基、鹵素、氧代、C
1-C
6烷基、3到10員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
當R
2為未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基時，各個R
1獨立地為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、被一個或多個羥基或鹵素取代的3到10員環烷基，被一個或多個-SO
2-R
a取代的3到10員環烷基、
、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基，且各個R
1-4獨立地為羥基、氘、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員N或S雜環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到6員環烷基、SO
2-R
a、-SO-R
a或
；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N和/或S，雜原子個數為1個、2個或3個；
當R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的6員單雜環烷基或未取代的3到6員環烷基，且各個R
1獨立地為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基時，各個R
1-4獨立地為未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、氘、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基或
；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N和/或O，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R
4-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-1和R
4-5獨立地為鹵素、
、未取代或被一個或多個R
4-1-1取代的C
1-C
6烷氧基、
、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R
4-1-3取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-3獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、
或氧代；
各個R
4-1-1、R
4-1-3、R
4-1-4和R
4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷氧基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-3-1為氫、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基；
各個R
a和各個R
b獨立地為H、未取代或被一個或多個R
a-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R
a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
a-5取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
或者R
a和R
b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
a-1、R
a-2、R
a-3、R
a-4和R
a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
本發明提供一種如式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，環Cy
4為咪唑環、5員雜環或氧代5員雜環；所述5員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
n為1、2或3；m為1、2或3；
X為N或C；Q為N或C；E為N或CH；
R
3為氫或不存在；當R
3不存在時，N與環Cy
1上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy
3，或N與R
2上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy
2；
環Cy
1為5員雜芳環；所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
環Cy
2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
環Cy
3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子；
各個R
1獨立地為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基、所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一個或多個，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-4獨立地為未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、
或-SO
2-C
1-C
6烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-1獨立地為鹵素、氧代、羥基、
、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、3到10員環烷基或6到10員芳基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
1-2獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、
或-SO
2-C
1-C
6烷基；
各個R
1-1-1獨立地為C
1-C
6烷基、氧代或羥基；
各個R
1-1-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、鹵素、氧代或羥基；
R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到8員環烷基、未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基、被R
2-8取代的羥基，或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1、R
2-2和R
2-7獨立地為羥基、鹵素、氧代、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-4獨立地為鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
R
2-8為3到10員環烷基或3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
2-1-1獨立地為羥基、鹵素、氧代、C
1-C
6烷基、3到10員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
當R
2為未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基時，各個R
1獨立地為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基，且各個R
1-4獨立地為羥基、SO
2-R
a、-SO-R
a或
；
當R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的6員單雜環烷基或未取代的3到6員環烷基，且各個R
1獨立地為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基時，各個R
1-4獨立地為未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基或
；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R
4-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-1和R
4-5獨立地為鹵素、
、未取代或被一個或多個R
4-1-1取代的C
1-C
6烷氧基、
、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R
4-1-3取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R
4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-3獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、
或氧代；
各個R
4-1-1、R
4-1-3、R
4-1-4和R
4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷氧基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
4-3-1為氫、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基；
各個R
a和各個R
b獨立地為H、未取代或被一個或多個R
a-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R
a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R
a-5取代的5到10員雜芳基；
或者R
a和R
b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到11員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；
各個R
a-1、R
a-2、R
a-3、R
a-4和R
a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
在某一優選方案中，如式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽裡，某些基團的定義可如下所述，其他基團的定義可如上任一方案所述(以下簡稱“在某一優選方案中”)：環Cy
4為咪唑環、噁唑環、噻唑環、5員雜環或氧代5員雜環；所述5員雜環的雜原子為O，雜原子個數為1個，所述氧代5員雜環雜原子為N，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，環Cy
4為咪唑環、5員雜環或氧代5員雜環；所述5員雜環的雜原子為O，雜原子個數為1個，所述氧代5員雜環雜原子為N，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，環Cy
1為5員雜芳環，所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，環Cy
2為5到6員雜環；所述5到6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，環Cy
3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1獨立地為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員的環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員的雜環烷基；所述3到11員的雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
1-4獨立地為未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基或-SO
2-C
1-C
6烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-4獨立地為氘、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到10員環烷基、
或-SO
2-C
1-C
6烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N、S或O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-1獨立地為氧代、羥基、
、
或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
1-1獨立地為鹵素、氧代、羥基、
、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基，所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個。
某一優選方案中，各個R
1-2獨立地為羥基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-2獨立地為羥基、-SO
2-C
1-C
6烷基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-1-1獨立地為C
1-C
6烷基、氧代或羥基。
某一優選方案中，各個R
1-1-1獨立地為氘、未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、氧代、
、
、
、鹵素或羥基。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到6員環烷基、未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基、被R
2-8取代的羥基，或未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
2-1和R
2-2獨立地為氧代、羥基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
2-1和R
2-2獨立地為氘、氧代、鹵素、羥基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
2-4獨立地為鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N、S或O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
2-4獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N、S或O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
2-7獨立地為鹵素。
某一優選方案中，各個R
2-7獨立地為氘或鹵素。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-5取代的苯基、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到6員雜芳基或未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到6員雜環烷基，所述5到6員雜芳基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
4-1和R
4-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
4-3獨立地為鹵素或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，環Cy
1為5員雜芳環，所述5員雜芳環的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為2個。
某一優選方案中，環Cy
2為5到6員雜環；所述5到6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，環Cy
3為氧代5到6員雜環；所述氧代5到6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
1獨立地為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到6員的環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到6員的雜環烷基；所述3到6員的雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
1獨立地為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到6員的環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到8員的雜環烷基；所述3到8員的雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
1為被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到6員環烷基、或未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到6員的雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、O或S中的一個或兩個，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
1為
、
、
、
、
、一個羥基取代的3到6員環烷基、一個-SO
2-C
1-C
6烷基取代的6員環烷基、
或
。
某一優選方案中，各個R
1-1、R
1-2和R
1-4獨立地為氘、羥基、
、氧代、鹵素、
、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到6員環烷基，或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各個R
1-1獨立地為氧代、
、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各個R
1-2獨立地為鹵素、羥基或-SO
2-C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
1-4獨立地為氘、羥基、
、鹵素、-SO
2-C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員的雜環烷基，所述3到8員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各個R
1-4獨立地為未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到8員雜環烷基、氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-1-5取代的3到6員環烷基或-SO
2-C
1-C
6烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各個R
1-1獨立地為鹵素、氧代、羥基、
、
或未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
1-2獨立地為羥基或鹵素。
某一優選方案中，各個R
1-1-1獨立地為C
1-C
6烷基或羥基。
某一優選方案中，各個R
1-1-1獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、鹵素或羥基。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到7員雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到6員環烷基、未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基，或未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基；所述3到7員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的5到6員雜環烷基、被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基，或未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基；所述5到6雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的5到6員雜環烷基、被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基，或未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基；所述5到6雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個。
某一優選方案中，各個R
2-1和R
2-2獨立地為羥基。
某一優選方案中，各個R
2-1獨立地為羥基或鹵素。
某一優選方案中，R
2中，所述3到11員雜環烷基為螺環或五員單環。
某一優選方案中，各個R
2-4獨立地為羥基。
某一優選方案中，各個R
2-4獨立地為羥基、氘或鹵素。
某一優選方案中，各個R
2-7獨立地為鹵素。
某一優選方案中，各個R
2-7獨立地為鹵素或氘。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到6員雜芳基或未取代或被一個或多個R
4-5取代的苯基，所述5到6員雜芳基的雜原子為N，雜原子個數為1個或2個。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為未取代或被一個或多個R
4-1取代吡啶基。
某一優選方案中，各個R
4-1和R
4-5獨立地為未取代或被一個或多個氟取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，各個R
4-1獨立地為未取代、被一個、兩個、或三個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
某一優選方案中，所述如式III所示的五員并六員化合物為如式III-a、III-d、III-e或III-b所示的化合物
、
、
或
。
某一優選方案中，所述如式III所示的五員并六員化合物為如式III-c、III-f或III-g
、
或
。
某一優選方案中，各個R
1獨立地為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，R
2為甲氧基、-OCD
3、異丙氧基、三氟甲氧基、羥基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，各個R
4獨立地為氫、溴、三氟甲基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，環Cy
1為
、
、
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，環Cy
2為
。
某一優選方案中，環Cy
2為
。
某一優選方案中，環Cy
3為
。
某一優選方案中，
為
、
、
、
、
或
。
某一優選方案中，所述如式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽為如下任一化合物，
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明中，當R
3為H時，環Cy
2和環Cy
3不存在。
本發明中，環Cy
1中，所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為2個；所述5員雜芳環優選為噁唑環、吡唑環、噻唑環或咪唑環，例如
、
、
、或
。
本發明中，環Cy
2中，所述5到9員雜環可為6員雜環，所述的6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個或2個；優選為哌嗪環或哌啶環。
本發明中，環Cy
3中，所述氧代5到9員雜環為雜原子為N，雜原子個數為1個或2個的6員雜環；優選為氧代哌嗪環或氧代哌啶環，例如
。
本發明中，當R
1為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘。
本發明中，當R
1為未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基時，所述3到11員雜環烷基可為3到9員雜環烷基，所述3到9員雜環烷基優選為哌啶基、四氫吡咯基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、四氫吡喃基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、四氫噻喃基、2-氮雜螺[3.5]壬烷，或二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜螺[3.4]辛烷或氧雜雙環[3.2.1]辛烷基；各個R
1-1獨立地優選為鹵素、羥基、氧代、
、
或被一個或多個鹵素或雜環烷基取代的C
1-C
6烷基；所述未取代或被一個或多個R
1-1取代的3到11員雜環烷基優選為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明中，當R
1為未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基時，所述3到10員環烷基可為C
3-C
6環烷基，又可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如為環丙基、環丁基或環己基；各個R
1-2獨立地優選為-SO
2-R
a、鹵素或羥基，R
a為C
1-C
6烷基；未取代或被一個或多個R
1-2取代的3到10員環烷基優選為
、
、
或
。
本發明中，當R
1為未取代或被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基時，所述C
1-C
6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、伯戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基，還可為甲基、乙基、正丙基、異丙基或異戊基；各個R
1-4獨立地優選為氘、鹵素、羥基、-SO
2-R
a、
、羥基取代的3到6員環烷基、羥基取代的3到8員雜環烷基或氧代取代的3到8員雜環烷基、鹵素和Boc取代的3到8員雜環烷基或鹵素取代的3到8員雜環烷基，所述3到8員雜環烷基的雜原子優選為N和/或O，雜原子個數為1個或2個，R
a為C
1-C
6烷基，R
b為氫；所述未取代或被一個或多個R
1-4取代的C
1-C
6烷基優選為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明中，當各個R
1-1、R
1-2、R
1-4、R
1-5、R
1-6和R
1-7獨立地為鹵素時，所述鹵素可為氟、氯、溴或碘，例如氟。
本發明中，當各個R
1-1、R
1-2、R
1-4、R
1-5、R
1-6和R
1-7獨立地為未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的3到11員雜環烷基時，所述的3到11員雜環烷基優選為3到7員雜環烷基，所述3到11員雜環烷基的雜原子優選為N和/或O，雜原子個數為1個或2個；所述3到11員雜環烷基優選為四氫吡咯基、氧雜環丁基或含有氧和/或氮螺庚基，例如
、
、
、
、
或
。
本發明中，當各個R
1-1、R
1-2、R
1-4、R
1-5、R
1-6和R
1-7獨立地為未取代或被一個或多個R
1-1-4取代的C
1-C
6烷基，所述C
1-C
6烷基可為C
1-C
4烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為異丙基、甲基或乙基。
本發明中，當各個R
1-1-1獨立地為C
1-C
6烷基時，所述C
1-C
6烷基可為C
1-C
4烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為甲基或乙基。
本發明中，當R
2為鹵素時，所述鹵素可為氟、氯、溴或碘。
本發明中，當R
2為未取代或被一個或多個R
2-1取代的3到11員雜環烷基時，所述3到11員雜環烷基可為3到8員雜環烷基，所述3到11員雜環烷基的雜原子優選為N和/或O，雜原子個數為1個或2個；所述3到11員雜環烷基優選為哌啶基、四氫吡咯基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、四氫吡喃基、氧雜環丁基、氮雜雙環[2.2.1]庚基或二氮雜雙環[2.2.1]庚基；各個R
2-1獨立地優選為鹵素、氧代或羥基，所述取代或被一個或多個R
2-1取代的3到8員雜環烷基優選為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明中，當R
2為未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到10員環烷基時，所述3到10員環烷基可為C
3-C
6環烷基，又可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如為環丙基、環丁基或環己基；各個R
2-2獨立地優選為鹵素或羥基；未取代或被一個或多個R
2-2取代的3到10員環烷基優選為
。
本發明中，當R
2為未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基時，所述C
1-C
6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、伯戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基或異戊基；各個R
2-4獨立地優選為氘、鹵素、羥基、-SO
2-R
a或
，R
a為C
1-C
6烷基，R
b為氫；所述未取代或被一個或多個R
2-4取代的C
1-C
6烷基可為
、
或
。
本發明中，當R
2為未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基時，所述C
1-C
6烷氧基可為C
1-C
4烷氧基，又可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，還可為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；各個R
2-7獨立地優選為氘或鹵素；所述未取代或被一個或多個R
2-7取代的C
1-C
6烷氧基優選為甲氧基、異丙氧基、氘代甲氧基或三氟甲氧基。
本發明中，當R
2為被R
2-8取代的羥基時，R
2-8可為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為氧，雜原子個數為1個；所述被R
2-8取代的羥基優選為
或
。
本發明中，當各個R
2-1、R
2-2、R
2-4、R
2-5、R
2-6和R
2-7獨立地為鹵素時，所述鹵素可為氟、氯、溴或碘，例如氟。
本發明中，當各個R
2-1、R
2-2、R
2-4、R
2-5、R
2-6和R
2-7獨立地為未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的3到11員雜環烷基時，所述的3到11員雜環烷基可為的5到8員雜環烷基，所述3到11員雜環烷基的雜原子優選為N和/或O，雜原子個數為1或2個；所述未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的3到11員雜環烷基優選為四氫吡咯基、氧雜環丁基或含有一個氧和/或一個氮螺庚基，例如
、
或
。
本發明中，當各個R
2-1-1獨立地為C
1-C
6烷基時，所述C
1-C
6烷基可為C
1-C
4烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為甲基或乙基。
本發明中，當R
4為未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到10員雜芳基時，所述5到10員雜芳基可為6員雜芳基，所述6員雜芳基優選為噠嗪基或吡啶基；各個R
4-1獨立地優選為C
1-C
6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基；所述未取代或被一個或多個R
4-1取代的5到10員雜芳基優選為
、
、
、
、
或
。
本發明中，當R
4為未取代或被一個或多個R
4-5取代的6到10員芳基時，所述6到10員芳基可為苯基；各個R
4-5獨立地優選為C
1-C
6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基。
本發明中，當R
4為未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到11員雜環烷基時，所述3到11員雜環烷基為6員雜環烷基，優選為哌嗪基、哌啶基、硫嗎啉基或嗎啉基；各個R
4-3獨立地優選為鹵素、C
1-C
6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基、氧代或
，R
4-3-1為氫、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基；所述未取代或被一個或多個R
4-3取代的3到8員雜環烷基更優選為
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明中，當各個R
4獨立地為鹵素時，所述鹵素可為氟、氯、溴或碘，例如溴。
本發明中，當R
4-1為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基時，所述C
1-C
6烷基可為C
1-C
4烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為異丙基、甲基或乙基；所述鹵素可為氟、氯、溴或碘，例如氟；所述為未取代或被一個或多個鹵素取代的C
1-C
6烷基優選為氟取代的C
1-C
6烷基，例如二氟甲基或三氟甲基。
本發明中，當R
4-3為C
1-C
6烷基時，所述C
1-C
6烷基可為C
1-C
4烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為甲基或乙基。
本發明中，當R
4-3-1為C
1-C
6烷基時，所述C
1-C
6烷基可為C
1-C
4烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為甲基或乙基。
本發明中，當環Cy
4為5員雜環時，所述5員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個，例如
或
。
本發明中，當環Cy
4為氧代5員雜環時，所述氧代5員雜環的雜原子選自N和S中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個，所述氧代5員雜環優選為
。
本發明中，當R
a和R
b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環時；所述3到11員雜環基可為3到6員雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子優選為N、O或S，雜原子個數為1；所述3到11員雜環可為
或
。
本發明中，
優選為
或
。
本發明中，-SO
2-R
a優選為
。
本發明中，
優選為
或
。
本發明中，
優選為
。
本發明中，
優選為
。
本發明還提供一種如式I、II或III所示五員并六員化合物的製備方法，
所述如式I所示五員并六員化合物的製備方法包括如下步驟：溶劑中，在鹼和縮合劑的存在下，如式I-A所示化合物與如式I-B所示化合物進行如下所示的縮合反應，
R
3為氫，n、m、Y、E、R
3、環Cy
1、環Cy
2、環Cy
3、R
1、R
2和R
4的定義如前所述；
所述如式II所示五員并六員化合物的製備方法包括如下步驟：溶劑中，在鹼和縮合劑的存在下，如式II-A所示化合物與如式II-B所示化合物進行如下所示的縮合反應，
；
R
3為氫，n、m、E、R
3、環Cy
1、環Cy
2、環Cy
3、R
1、R
2和R
4的定義如前所述；
所述如式III所示五員并六員化合物的製備方法包括如下步驟：溶劑中，在鹼和縮合劑的存在下，如式III-A所示化合物與如式III-
B所示化合物進行如下所示的縮合反應，
；
R
3為氫，n、m、E、X、Q、R
3、環Cy
1、環Cy
2、環Cy
3、環Cy
4、R
1、R
2和R
4的定義如前所述。
本發明中，所述溶劑為本領域此類反應的常規溶劑，優選為醯胺類溶劑，更優選為DMF，例如無水DMF。
本發明中，所述溶劑的用量為本領域常規溶劑的用量，優選為所述溶劑與如式I-A所示化合物、如式II-A所示化合物或如式III-A所示化合物的體積莫耳比為(20-5)：1mL/mmol，例如12：1 mL/mmol或12.5：1。
本發明中，所述鹼為本領域此類反應的常規鹼，優選為含氮有機鹼，例如N，N-二異丙基乙胺。
本發明中，所述鹼的用量為本領域常規鹼的用量，優選為所述鹼與如式I-A所示化合物、如式II-A所示化合物或如式III-A所示化合物的莫耳比為(1-5)：1，例如1.5：1、2：1或3：1。
本發明中，所述縮合劑為本領域此類反應的縮合劑，優選為磷酸鹽類縮合劑，例如三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽或2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
本發明中，所述縮合劑的用量為本領域常縮合劑的用量，優選為所述縮合劑與如式I-A所示化合物、如式II-A所示化合物或如式III-A所示化合物的莫耳比為(1-2)：1，例如1:1、1.2:1、1.3:1或1.5:1。
本發明中，所述縮合反應的反應溫度為本領域常規的反應溫度，優選為-10℃-30℃，例如0℃。
本發明還提供一種藥物組成物，其包含前述如式I、如式II或如式III所示五員并六員化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥用佐劑。
本發明還提供一種藥物組成物，其包含前述如式I、如式II或如式III所示五員并六員化合物或其藥學可接受的鹽以及藥學上可接受的載劑。
本發明還提供一種物質Z在製備FLT3和/或IRAK4抑制劑或治療和/或預防FLT3和/或IRAK4相關疾病的藥物，所述物質Z為前述如式I、II或III所示五員并六員化合物或其藥學可接受的鹽。
所述FLT3相關疾病包括血液瘤和/或實體瘤。
所述血液瘤可選自急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性早幼顆粒細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性嗜中性顆粒細胞白血病、急性未分化白血病、間變性大細胞淋巴瘤、前淋巴細胞白血病、青少年骨髓單核細胞白血病、骨髓增生異常症候群、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、被套細胞淋巴瘤和成人新發急性骨髓性白血病中的一種或多種；
所述實體瘤可選自結直腸癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腺癌、前列腺癌和肺癌中的一種或多種。
所述IRAK4相關疾病包括自身免疫性疾病、發炎性疾病、心血管疾病、癌症或中樞神經系統疾病。
所述自身免疫性疾病可選自類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年關節炎、多發性硬化症、狼瘡、糖尿病(如I型糖尿病)銀屑病、銀屑病關節炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎和腸激躁症候群中的一種或多種
所述發炎性疾病可選自不限於類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年關節炎、多發性硬化症、狼瘡、糖尿病(如I型糖尿病)銀屑病、銀屑病關節炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎和腸激躁症候群中的一種或多種。
所述心血管疾病可為中風或動脈粥樣硬化。
本發明還提供一種治療和/或預防FLT3和/或IRAK4相關疾病的方法，其包括向患者實施有效量的物質Z，所述物質Z為前述如式I、II或III所示化合物或其藥學可接受的鹽。
如無特別說明，本發明所用術語具有如下含義：
術語“化合物”和“藥學上可接受的鹽”如存在互變異構物，則可以以單一的互變異構物或它們的混合物的形式存在，較佳地以較穩定的互變異構物為主的形式存在。
若某個連接基團表示為“不存在”，則該連接基團兩側的結構直接通過單鍵連接，例如-A-B-C-，當B不存在時，-A-B-C-即為-A-C-。
術語“
”表示存在或不存在。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“氧代”是指取代非氧原子上的氫或孤對電子被氧取代，例如，
被氧代後為
，
被氧代後為
或
。
術語“環烷基”是指具有指定的碳原子數(例如C
3~C
10)的、僅由碳原子組成的、飽和的單環環狀基團。其中單環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語“烷基”是指具有指定的碳原子數(例如C
1~C
6)的直鏈或支鏈烷基。烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
術語“雜環烷基”是指具有指定環原子數(例如3~11員，還例如3~8員)的、指定雜原子數(例如1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(N、O和S中的一種或多種)的環狀基團，其中雜原子可作為連接基團與其他相連，也可不與其他基團相連(例如哌啶基可為
、
或
等)其為單環、并環、橋環或螺環，且每一個環均為飽和的。雜環烷基包括但不限於氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基等。
術語“雜環”是指具有指定環原子數(例如3~11員，還例如3~8員)的、指定雜原子數(例如1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(N、O和S中的一種或多種)的環狀基團，其中雜原子可作為連接基團與其他相連，也可不與其他基團相連，(例如哌啶環可為
、
或
等)其為單環、并環、橋環或螺環。雜環包括但不限於氮雜環丁環、四氫吡咯環、四氫呋喃環、嗎啉環、哌啶基環。
術語“芳基”是指具有指定的碳原子數(例如C
6~C
10)的、僅由碳原子組成的環狀基團，其為單環或多環，且至少一個環具有芳香性(符合休克爾規則)。芳基通過具有芳香性的環或不具有芳香性的環與分子中的其他片段連接。芳基包括但不限於苯基、萘基等。
術語“雜芳基”是指具有指定環原子數(例如5~10員，還例如5~8員)的、指定雜原子數(例如1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(N、O和S中的一種或多種)的環狀基團，其為單環或多環，且至少一個環具有芳香性(符合休克爾規則)。雜芳基通過具有芳香性的環或不具有芳香性的環與分子中的其他片段連接。雜芳基包括但不限於呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
基團末端的“-”是指該基團通過該位址與分子中的其他片段連接。例如，CH
3-C(=O)-是指乙醯基。
結構片段中的“
”是指該結構片段通過該位址與分子中的其他片段連接。例如，
是指乙醯基。
術語“多個”是指2個、3個、4個或5個。
當任意變量(例如基團R
1-1)在化合物的定義中多次出現時，它們的定義互相獨立、互不影響。例如，被3個R
1-1取代的C
6~C
10芳基是指C
6~C
10芳基會被3個R
1-1取代，3個R
1-1的定義互相獨立、互不影響。
術語“藥學上可接受的鹽”是指化合物與藥學上可接受的(相對無毒、安全、適合於患者使用)酸或鹼反應得到的鹽。當化合物中含有相對酸性的官能基時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的鹼與化合物的游離形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鉍鹽、銨鹽等。當化合物中含有相對鹼性的官能基時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的酸與化合物的游離形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽包括但不限於鹽酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽等。具體參見Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl, 2002)。
術語“藥用佐劑”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。具體參見中華人民共和國藥典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical EMcipients (Raymond C Rowe, 2009)。
術語“治療”是指下述任一情形：(1)緩解疾病的一種或多種生物學表現；(2)干擾引發疾病的生物級聯中的一個或多個點；(3)減緩疾病的一種或多種生物學表現發展。
術語“預防”是指降低發生疾病的風險。
術語“患者”是指已經或即將接受治療的任何動物，優選哺乳動物，最優選人類。哺乳動物包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人類等。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：FLT3抑制劑作為單一療法使用時，疾病很快復發，且已出現標靶依賴性和非標靶依賴性抗藥；雖然聯合用藥共同抑制細胞生存相關的信號途徑可以減少非標靶抗藥性發生的比例，但效果仍較侷限。本發明化合物對FLT3和/或IRAK4有抑制作用。本發明開發的化合物可作為FLT3和IRAK4的雙標靶抑制劑，具有潛在的臨床應用價值，預期可提高患者預後並降低抗藥可能性。
具體實施方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例 II-1：合成II-1
步驟1：合成II-1-1
向4-甲基苯磺醯氯(1.12 g，5.85 mmol)、3-(2-羥乙基)吡咯烷-2-酮(0.63 g，4.88 mmol)、DMAP(4-二甲胺基吡啶)(29.80 mg，243.89 μmol)和無水DCM(二氯甲烷)(6 mL)的溶液中加入TEA(三乙胺)(1.48 g，14.63 mmol，2.04 mL)並將反應混合物在25 ℃下攪拌4小時至反應完全。向反應混合物中加入H
2O (50 mL)攪拌5分鐘，所得混合物用EA(乙酸乙酯)(40 mL X 3)萃取，合併的有機相在用鹽水(20 mL)洗滌後用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓蒸餾得到白色固體粗產物II-1-1，1 g，粗產物，MS(ESI)
m/z：284.3 [M+H]
+。
步驟2：合成II-1-2
向5-硝基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(780.57 mg，3.53 mmol)、II-1-1(2 g，7.06 mmol)的THF(四氫呋喃)(10 mL)溶液中加入碳酸鉀(1.46 g，10.59 mmol，639.02 mmol)和四丁基溴化銨(4.55 g，14.12 mmol)，然後反應混合物在60℃下攪拌20小時至反應完全。向反應混合物中加入H
2O (50 mL)稀釋，所得混合物用EA(乙酸乙酯)(30 mL X 3)萃取，合併的有機相在用飽和食鹽水(20 mL)洗滌後用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。經矽膠層析純化，用DCM:MeOH = 70/1洗提得到黃色固體產物II-1-2，0.4 g，產率34.11%，MS(ESI)
m/z：333.3 [M+H]
+。
步驟3：合成II-1-3
向II-1-2 (0.28 g，842.58 μmol)的乙醇(3 mL)溶液中加入Fe (564.7 mg，10.11 mmol)、氯化銨(540.84 mg，10.11 mmol，353.49 μL)和H
2O (1 mL)，將反應混合物在70℃下反應4.5小時。向混合物中加入水(50 mL)稀釋，用EA(乙酸乙酯)(30 mL X 3)萃取，合併的有機相在用鹽水(10 mL)洗滌後用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到棕色固體粗產物II-1-3，0.2 g，粗產物，MS(ESI)
m/z：303.3 [M+H]
+。
步驟4：合成II-1-4
向2-(2-甲基-4-吡啶基)噁唑-4-羧酸(64.84 mg，317.54 μmol）、II-1-3 (0.08 g，264.61 μmol)、DIPEA (DIPEA為N，N-二異丙基乙胺)(68.40 mg，529.23 μmol，92.18 μL)和無水DMF (4 mL)的溶液中加入PyBOP(三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽)(165.24 mg，317.54 μmol)，將反應混合物在25℃下攪拌4小時。向反應混合物中加入水(50 mL)稀釋，所得混合物用EA(乙酸乙酯)(20 mL X 3)萃取，合併的有機相在用鹽水(20 mL)洗滌後用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗黃色固體產物II-1-4，0.15 g，產率96.05%，MS(ESI)
m/z：489.5 [M+H]
+。
步驟5：合成II-1
在0℃條件N
2保護下將II-1-4(0.15 g，307.07 mmol)、氯化鋰(130.17 mg，3.07 mmol，62.94 μL)和無水THF (4 mL)的溶液中攪拌並在30分鐘內緩慢加入甲基氯化鎂(160.75 mg，2.15 mmol)，反應混合物在0℃下繼續攪拌3小時後，向反應混合物中加入水(50 mL)稀釋，所得混合物用EA(乙酸乙酯)(20 mL X 3)萃取，合併的有機相在用鹽水(20 mL)洗滌後用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠層析純化得到白色固體產物II-1，0.014 g，產率9.33%，MS(ESI)
m/z：489.5 [M+H]
+，
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ: 11.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.70 (dd,
J= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.55-4.48 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 7H)。
實施例 II-2：合成II-2
步驟1：合成II-2-1
向6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑(1 g，26 mmol)、II-1-1(2.2 g，7.8 mmol)的1，4-二氧六環溶液(10 mL)中加入TBAB (5 g，15.5 mmol)和K
2CO
3(2.9 g，20.7 mmol)，將反應液室溫攪拌16小時至反應完全。加入水(10 mL)稀釋，所得混合物用EA(乙酸乙酯)(10 mL X 3)萃取，合併的有機相在用鹽水(20 mL)洗滌後用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠層析純化得到淡黃色固體產物II-2-1，173 mg，產率11%，MS(ESI)
m/z：305.1 [M+H]
+。
步驟2：合成II-2-2
將II-2-1(173 mg，0.57 mmol)溶解在甲醇(5 mL)中，再加入Pd/C(10%，20 mg)，置換H
2三次後在室溫下反應12小時至反應完全，過濾反應液去除Pd/C，甲醇(3 mL)淋洗濾餅，濾液經減壓蒸餾得到淡黃色固體產物II-2-2，156 mg，產率99%，MS(ESI)m/z：275.1 [M+H]
+。
步驟3：合成II-2
將II-2-2 (50 mg，0.18 mmol)溶解在DMF (2 mL)中，再加入PyBOP (190 mg，0.36 mmol)，DIPEA (71 mg，0.55 mmol)，在室溫下攪拌反應2小時至反應完全，反應液通過C18管柱層析純化得淡黃色固體產物II-2，26 mg，產率31%，MS(ESI)m/z：461.2 [M+H]
+，1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H)。
實施例 II-8：合成II-8
步驟1：合成II-8-1
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(286.32 mg，1.05 mmol)、2-溴噁唑-4-羧酸甲酯(0.18 g，873.81 μmol)、Pd(dppf)Cl
2(115.24 mg，0.16 mmol)、碳酸銫(569.41 mg，1.75 mmol)和無水1,4-二氧六環(6 mL)的混合溶液在80℃氮氣保護下攪拌4小時至反應完全。向反應液中加H
2O(10 mL）稀釋，用EA(10 mL X 3)攪拌萃取，用鹽水(10 mL)洗滌合併的有機相，無水Na
2SO
4乾燥過濾並真空濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠層析純化，用PE/EA=10:3洗提，得到白色固體產物II-8-1，0.23 g，產率84.66%，MS(ESI)
m/z：272.0 [M+H]
+。
步驟2：合成II-8-2
向II-8-1(0.23 g，845.03 μmol)、H
2O(1 mL)和THF(3 mL)的溶液中添加氫氧化鋰(40.48 mg，1.69 mmol)，在25℃氮氣保護下攪拌混合物3小時至反應完全。向反應混合物中添加H
2O(10 mL)稀釋，攪拌下酸化溶液至pH=3-4，用EA(10 mL X 3)萃取混合物，用鹽水(20 mL)洗滌合併的有機相，無水Na
2SO
4上乾燥，過濾並真空濃縮得到白色固體產物II-8-2，0.2 g，粗產物，MS(ESI)
m/z：259.0 [M+H]
+。
步驟3：合成II-8
將II-8-2(67.76 mg，262.47 μmol)、II-2-2(0.06 g，218.72 μmol)、DIPEA(56.54 mg，437.45 μmol，76.19 μL)、無水DMF(5 mL)和PYBOP(136.59 mg，262.47 μmol)的混合溶液在25℃氮氣保護下攪拌4小時至反應完全。向反應液中加H
2O (10 mL)稀釋，用EA(10 mL X 3)攪拌萃取，用鹽水(10 mL)洗滌合併的有機相，無水Na
2SO
4乾燥過濾並真空濃縮得到粗產物。粗產物通過C18管柱層析純化得到棕色固體產物II-8，0.01 g，產率8.44%。MS(ESI)
m/z：515.1 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ: 9.56 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.04 (d,
J= 5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 3H).
實施例 II-4 ：合成II-4
步驟1：合成II-4-1
向2-溴噁唑-4-羧酸甲酯(0.2 g，970.90 μmol)、H
2O(1 mL)和THF(3 mL)的溶液中加入氫氧化鋰(46.51 mg，1.94 mmol)並將反應混合物在N
2保護下25℃攪拌3小時。向反應混合物中加H
2O (30 mL)稀釋，將所得溶液0℃攪拌下調pH = 3-4，用EA (30 mL X 3)萃取，合併的有機相在用鹽水洗滌後用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮得到白色固體粗產物II-4-1，0.18 g。MS(ESI)
m/z：190.9 [M+H]
+。
步驟2：合成II-4-2
向II-4-1(169.41 mg，882.48 μmol)、6-甲氧基-2H-吲唑-5-胺(0.12 g，735.40 μmol)、無水DMF(7 mL)、DIPEA(190.09 mg，1.47 mmol，256.18 μL)的溶液中加入PyBOP(459.23 mg，882.48 μmol)並將反應混合物在25℃下攪拌4小時。向反應混合物中加入水(50 mL)稀釋，用EA (20mL X 3)萃取，合併的有機相在用鹽水(20 mL)洗滌後用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠層析純化，用PE:EA = 3:2洗提得到黃色固體產物II-4-2，0.15 g，產率55.98%，MS(ESI)
m/z：338.1 [M+H]
+。
步驟3：合成II-4
向II-4-2 (0.03 g，88.99 μmol)和無水1，4-二氧六環(3 mL)的溶液中加入DIPEA (57.50 mg，444.93 μmol，77.50 μL)和II-1-1 (252.14 mg，889.87 μmol)並將反應混合物下在100℃攪拌36小時。向混合物中加入水(50 mL)稀釋，用EA (20 mL X 3)萃取，合併的有機相在用鹽水(20 mL)洗滌後用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮得到粗產物，粗產物經矽膠層析純化得到灰白色固體產物II-4，0.005 g，產率12.29%，MS(ESI)
m/z：449.2 [M+H]
+，
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ: 9.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (d,
J= 0.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.34 – 5.31 (m, 1H), 4.48 – 4.43 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.15 – 3.10 (m, 2H), 2.38 – 2.34 (m, 1H), 2.03 – 1.99 (m, 1H), 1.99 – 1.97 (m, 1H), 1.62 – 1.58 (m, 1H).
實施例 II-3F ：合成II-3F
步驟1：合成II-3-1
將2-溴-5-甲氧基吡啶(9.5 g，50.53 mmol)、m-CPBA(間氯過氧苯甲酸)(13.0 g，75.8 mmol)和1,2-二氯乙烷(95.0 mL)加入反應瓶中，然後將所得混合物溶液在60℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物，添加二乙胺(10.0 mL)淬火反應，並在真空中濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：EA/PE = 1:1-1:0)純化殘餘物，得到產物II-3-1，8.1 g，產率78.6%，MS(ESI)
m/z：204.0 [M+H]
+。
步驟2：合成II-3-2
向II-3-1 (6.0 g，29.4 mmol)在濃硫酸(18.0 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下逐滴添加濃硝酸(6.0 mL)，然後加熱混合物，在25℃下攪拌，然後加熱至90℃反應2小時。冷卻至20℃後，將混合物倒入冰中，然後小心添加NaOH (40 wt.%)，以將pH調節至14。用DCM (100.0 mL X 3)萃取混合物，然後用飽和NaCl溶液(30.0 mL)洗滌合併的有機相，在無水Na
2SO
4上乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固體產物II-3-2，4.0 g，產率59%，MS(ESI)
m/z：233.0 [M+H]
+。
步驟3：合成II-3-3
在室溫下向II-3-2(4.0 g，17.3 mmol)和NH
4Cl(3.27 g，60.6 mmol.)的乙醇(200.0 mL)和水(70.0 mL)的混合懸浮液中加入鐵粉(3.4 g，60.6 mmol)。將混合物加熱至60℃並攪拌2小時，將混合物冷卻至室溫，並通過矽藻土墊過濾，濾液濃縮至約50.0 mL體積，形成懸浮液。過濾懸浮液，用水(100 mL X 2)清洗濾餅，並在漏斗上抽吸1小時，用DCM (80.0 m X 3)清洗矽藻土墊，並將洗滌液濃縮至乾燥。所得粗產物萃取物通過管柱層析純化，用0-5% MeOH/DCM梯度洗提，得到產物II-3-3，2.6 g，產率74%，MS(ESI)
m/z：203.0 [M+H]
+。
步驟4：合成II-3-4
向II-3-3 (3.0 g，14.8 mmol)和DIPEA (11.4 g，88.7 mmol)的THF (150.0 mL)溶液中加入CbzCl (氯甲酸苄酯)(7.5 g，43.9 mmol)。反應在25℃下攪拌16小時至反應完全，減壓蒸餾反應混合液，加入EA (30.0 mL)和水(50.0 mL)，分離有機層。用EA (50.0 mL X 3)萃取水相，將合併的有機層在無水Na
2SO
4上乾燥，過濾並減壓蒸餾得到粗產物。通過矽膠管柱層析法(洗提液：PE/EA = 3/1)純化粗產物得到產物II-3-4，1.6 g，產率32%，MS(ESI)
m/z：336.0 [M+H]
+。
步驟5：合成II-3-5
將II-3-4 (1.0 g，2.98 mmol)、4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80 g，3.57 mmol)、TEA (4.2 g，4.17 mmol)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(雙三苯基膦二氯化鈀，0.22 g，0.36 mmol)和CuI(0.12 g，0.6 mmol)加入到DMF(20.0 mL)中，並將混合物在90℃氮氣保護下加熱反應5小時。冷卻至室溫後，向混合物中添加飽和NH
4Cl溶液(50.0 mL)，並用EA(50.0 mL x 3)萃取混合物。合併的有機層在無水Na
2SO
4上乾燥、過濾、濃縮。通過矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 100:1-30:1)純化粗產得到產物II-3-5，1.0 g，產率72.5%，MS(ESI)
m/z：466.2 [M+H]
+。
步驟6：合成II-3-7
將II-3-5(1.0 g，2.15 mmol)和O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(0.86 g，4.3 mmol)加入到MeCN(60.0 mL)中，並在50℃下攪拌反應混合物20小時至反應完全。將混合物減壓蒸餾除溶劑得粗產物II-3-6。
將DMF(50.0 mL)添加到粗產物II-3-6中，並在80℃下攪拌16小時。加入飽和NaHCO
3溶液淬滅，並用EA萃取。合併有機相用飽和NH
4Cl溶液、鹽水洗滌，無水Na
2SO
4乾燥並濃縮得到粗產物。通過矽膠管柱層析法(EA/PE = 100:0-80:20)純化得到產物II-3-7，120 mg，產率11.7%，MS(ESI)
m/z：481.2 [M+H]
+。
步驟7：合成II-3-8
向II-3-7(120 mg，0.25 mmol)的甲醇(14.0 mL)溶液中添加Pd/C(0.1 g)，然後在正常壓力條件下，室溫且H
2環境中攪拌溶液2小時。反應通過矽藻土過濾，用20 mL的MeOH/DCM(10:1)洗滌。將濾液減壓蒸餾得到產物II-3-8，70 mg，產率81%，MS(ESI)
m/z：347.2 [M+H]
+。
步驟8：合成II-3-9
向2-(2-甲基吡啶-4-基）噁唑-4-羧酸(53.0 mg，0.26 mmol)的DMF(10.0 ml)溶液中添加DIPEA(40.0 mg，0.31 mmol)、HATU(2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(132.0 mg，0.35 mmol)，並在0℃下攪拌該溶液0.5小時，然後添加II-3-8(60.0 mg，0.173 mmol)，並在室溫條件下攪拌反應混合物4小時。向反應混合物中加入EtOAc(50.0 mL)和飽和NaHCO
3(25.0 mL)溶液，萃取分離，有機相用飽和NaHCO
3(20.0 mL)和鹽水(20.0 mL)洗滌，乾燥、過濾和減壓蒸餾得到粗產物。通過矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 20:1)純化得到產物II-3-9，60.0 mg，產率65%，MS(ESI)
m/z：533.2 [M+H]
+。
步驟9：合成II-3F
將II-3-9(60.0 mg，0.11 mmol)和鹽酸/二氧六環(4N，2.0 mL)的混合溶液在室溫條件下攪拌1小時至反應完全。減壓濃縮溶液，並通過製備HPLC純化粗產物，得到產物II-3F，6.0 mg，MS(ESI)
m/z：433.2 [M+H]
+，
1H NMR (400 MHz, MeOD-
d 4) δ: 8.74 (s, 1H), 8.63 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.05-1.86 (m, 2H)。
實施例 II-5C：合成II-5C
步驟1：合成II-5-1
向1H-咪唑-2-羧酸乙酯(10 g，0.071 mol)的DMF(60 mL)溶液中添加SEMCl(14.96 g，0.09 mol)和K
2CO
3(19.7 g，0.142 mol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時至反應完全。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，用水(100 mL)洗滌溶液，並用乙酸乙酯(100 x 3 mL)萃取水部分。用鹽水(100 x 3 mL)清洗合併有機層，並在硫酸鎂上乾燥並過濾，在真空濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠層析快速管柱層析純化，獲得白色固體產物II-5-1，10 g，產率52.6%，MS(ESI)
m/z：271.0 [M+H]
+。
步驟2：合成II-5-2
室溫下向II-5-1(10 g，0.04 mol)的DCM/DMF(50 mL，1:1)溶液中滴加含NBS(10.68 g，0.06 mol)的DCM/DMF(50 mL，1:1)溶液。滴畢後反應混合物在室溫下攪拌16小時至反應完全。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，用水(100 mL)洗滌溶液，並用乙酸乙酯(100 x 3 mL)萃取水部分。用鹽水(100 x 3 mL)清洗合併有機層，並在硫酸鎂上乾燥過濾，真空濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠層析快速管柱層析純化，得到白色固體產物II-5-2，2.17 g，產率14.29%，MS(ESI)
m/z：349.0 [M+H]
+。
步驟3：合成II-5-3
在N
2保護條件下將2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)吡啶(1.32 g，0.006 mol)、Pd(dppf)Cl
2(1,1’-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀，0.49 g，0.0006 mol)和K
2CO
3(2.49 g，0.018 mol)添加到II-5-2(2 g，0.006 mol)的DMF(12 mL)溶液中。反應混合物在85℃下攪拌16小時至反應完全。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用水(100 mL)洗滌溶液，並用乙酸乙酯(100 x 3 mL)萃取水相，鹽水(100 x 3 mL)清洗合併有機層，並在硫酸鎂上乾燥過濾，真空濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠層析快速管柱層析純化得到黃色固體產物II-5-3，1.2 g，產率54.5%，MS(ESI)
m/z：362.0 [M+H]
+。
步驟4：合成II-5-4
向II-5-3(1.3 g，3.6 mol)的乙醇(3 mL)和THF(3 mL)）溶液中添加LiOH(431.1 mg，18 mmol)和H
2O(3 mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時至反應完全。用3 M HCl調節反應混合物的pH=2~3，析出大量白色固體。過濾並用水(60 mL)洗滌濾餅，並濃縮乾燥得到白色固體產物II-5-4，700 mg，產率58.3%，MS(ESI)
m/z：334.0 [M+H]
+。
步驟5：合成II-5-5
將II-5-4(600 mg，1.8 mmol)、6-甲氧基-2H-吲唑-5-胺(195.6 mg，1.2 mmol)、HATU(1.1 g，2.88 mmol)和DIPEA(620.35 mg，4.8 mmol)的DMF(30 mL)溶液在室溫下攪拌16小時至反應完全。反應混合物中加入乙酸乙酯(30ml)和水(30 mL)，萃取分層後用乙酸乙酯(30 x 3 mL)萃取水相。用鹽水(30 x 3 mL)洗滌合併的有機相，並在硫酸鎂上乾燥，過濾並真空濃縮得到粗產物。通過預TLC純化粗產物得到黃色固體產物II-5-5，300 mg，產率34.8%，MS(ESI)
m/z：479.0 [M+H]
+。
步驟6：合成II-5-6
向II-5-5(280 mg，0.59 mmol)的DMF(10 mL)溶液中添加4-(甲磺醯)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(329.35 mg，1.18 mmol)和Cs
2CO
3(384.68 mg，1.18 mmol)。反應混合物在70℃下攪拌4小時至反應完全。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(30 mL)和水(30 mL)，萃取分層，並用乙酸乙酯(30 x 3 mL)萃取水相。用鹽水(30 x 3 mL)洗滌合併的有機相，並在硫酸鎂上乾燥，過濾，真空濃縮得到粗產物。通過製備HPLC純化粗產物得到白色固體產物II-5-6，44 mg，產率11.3%，MS(ESI)
m/z：662.0 [M+H]
+。
步驟7：合成II-5C
在0℃條件下將II-5-6(44 mg，0.066 mmol)分批加入至4 M HCl二氧六環(3 mL)中，加畢後將混合物置室溫攪拌16小時至反應完全。過濾，用乙醚充分洗滌濾餅。然後用去離子水溶解濾餅，並將溶液冷凍得到白色固體產物II-5C，24 mg，產率80.0%，MS(ESI)
m/z：432.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 9.79 (s, 1H), 9.54-9.30 (m, 2H), 8.78 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.08-5.28 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.54-3.37 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 2H).
實施例 II-6：合成II-6
步驟1：合成II-6-1
向2-溴噁唑-4-羧酸乙酯(5 g，22.7 mmol)和二氧六環(54 mL)的溶液中添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.65 g，25 mmol)、TEA(6.9 g，68.2 mmol)。將混合物在120℃下攪拌1小時至反應完全。加水稀釋反應液，用EtOAc(100 mL x 2)萃取，用鹽水沖洗合併有機層，硫酸鈉乾燥過濾，並真空濃縮得到粗產物。通過快速層析法(PE/EtOAc=2/1)純化粗產物得到黃色固體產物II-6-1，6.5 g，產率88.0%，MS(ESI)
m/z：326.1 [M+H]
+。
步驟2：合成II-6-2
向II-6-1(4 g，12.2 mmol)的甲醇(20 mL)和四氫呋喃(20 mL)溶液中添加LiOH(0.9 g，36.6 mmol)和H
2O(20 mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時至反應完全。反應溶液在真空中濃縮得到白色固體產物II-6-2，3.6 g，產率99.0%，MS(ESI)
m/z：298.2 [M+H]
+。
步驟3：合成II-6-3
將II-6-2(3.6 g，12 mmol)、HATU(10.9 g，28.8 mmol)、DIPEA(6.2 g，48 mmol)和DMF(70 mL)的混合溶液在室溫下攪拌10分鐘，然後添加6-甲氧基-2H-吲達唑-5-胺(1.6 g，9.6 mmol)，繼續在室溫下攪拌混合物16小時至反應完全。加水稀釋反應液，用EA(50 x 3 mL)萃取，用鹽水沖洗合併有機層，硫酸鈉乾燥過濾，真空濃縮得到粗產物。通過C18管柱純化粗產物得到黃色固體產物II-6-3，2.0 g，產率37.7%，MS(ESI)
m/z：443.1 [M+H]
+。
步驟4：合成II-6-4
在0℃條件下向II-6-3 (2.0 g，4.5 mmol)和DCM (80 mL)的溶液中滴加TFA (12 mL)，將混合物在0℃下攪拌0.5小時至反應完全。將混合物濃縮得到黃色固體產物II-6-4，1.4 g，產率93%，MS(ESI)
m/z：343.1 [M+H]
+。
步驟5：合成II-6-5
將II-6-4(1.4 g，4.0 mmol)、CH
3COOH(0.5 g，8.0 mmol)、EDCI(2.3 g，12.0 mmol)、HOBT(1.6 g，12.0 mmol)、DIPEA(4.2 g，32.0 mmol)和DMF(35 mL)的溶液在室溫下攪拌16小時至反應完全。用MTBE和DCM(MTBE:DCM=3:1)加入反應溶液並劇烈攪拌1小時，過濾後洗滌濾餅，真空乾燥得到白色固體產物II-6-5，0.33 g，產率21.4%，MS(ESI）
m/z：385.2 [M+H]
+。
步驟6：合成II-6-6
將II-6-5(330 mg，0.86 mmol)、4-(甲磺醯)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(481 mg，1.72 mmol)、Cs
2CO
3(841 mg，2.58 mmol)和DMF (30 mL)的混合溶液在70℃攪拌4小時至反應完全。加水稀釋反應液，用EtOAc (30 x 2 mL)萃取，用鹽水沖洗合併有機層，硫酸鈉乾燥過濾，並真空濃縮得到粗產物。通過製備HPLC純化粗產物得到白色固體產物II-6-6，100 mg，產率：20.5%，MS(ESI)
m/z：568.2 [M+H]
+。
步驟7：合成II-6
在0℃條件下向II-6-6 (150 mg，0.26 mmol)的二氧六環(7 mL)溶液中滴加HCl-二氧六環(2 M，7 mL)，滴畢後將混合物在0℃下攪拌1小時至反應完全。濃縮反應液並通過製備HPLC純化粗產物得到白色固體產物II-6，16.69 mg，產率13.0%，MS(ESI)
m/z：468.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 9.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 6H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.10 – 1.88 (m, 7H).
實施例 II-7C：合成II-7C
步驟1：合成II-7-1
將2-溴噁唑-4-羧酸乙酯(5.0 g，22.7 mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(5.2 g，38.6 mmol)、三乙胺(9.2 g，90.8 mmol)和1,4-二氧六環(102 mL)的混合溶液置微波反應器中120℃反應1小時至反應完全。用水(100 mL)稀釋反應溶液，並用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。用碳酸氫鈉洗滌合併的有機層，硫酸鈉乾燥後過濾並濃縮，得到黃色固體產物II-7-1，1.8 g，產率29%，MS(ESI)
m/z：275.0 [M+H]
+。
步驟2：合成II-7-2
向II-7-1(1.2 g，4.4 mmol)的甲醇(20 mL)和四氫呋喃(20 mL)溶液中添加LiOH(0.3 g，13.1 mmol)和H
2O(20 mL)，將混合物在室溫下攪拌16小時至反應完全。反應溶液在真空中濃縮，得到白色固體產物II-7-2，0.6 g，產率56%，MS(ESI)
m/z：247.0 [M+H]
+。
步驟3：合成II-7-3
將II-7-2(2 g，8.0 mmol)、HATU(7.3 g，19,2 mmol)、DIPEA(4.1 g，32.1 mmol)和DMF(60 mL)的溶液在室溫下攪拌10分鐘，然後添加6-甲氧基-2H-吲唑-5-胺(0.65 g，4.0 mmol)，繼續室溫下攪拌混合物16小時至反應完全。用水(50 mL)和乙醯乙酸乙酯(3 x 100 mL)稀釋反應溶液，用鹽水清洗合併的有機層，硫酸鈉乾燥後過濾，真空濃縮得到粗產物。通過快速層析法(DCM/EtOAc=5/1)純化粗產物得到黃色固體產物II-7-3，0.8 g，產率25%，MS(ESI)
m/z：392.0 [M+H]
+。
步驟4：合成II-7-4
將II-7-3(800 mg，2.1 mmol)、4-(甲磺醯)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2 g，4.2 mmol)、Cs
2CO
3(2.0 g，6.3 mmol)和DMF(20 mL)的混合溶液在70℃下攪拌4小時至反應完全。用水(30 mL)和乙醯乙酸乙酯(3 x 80 mL)稀釋反應溶液，鹽水清洗合併的有機層，硫酸鈉乾燥後過濾，真空濃縮得到粗產物。通過製備HPLC純化粗產物得到黃色固體產物II-7-4，40 mg，產率4%，MS(ESI)
m/z：575.2 [M+H]
+。
步驟5：合成II-7C
在0℃條件下向II-7-4(31 mg，0.05 mmol)的二氧六環(2 mL)溶液中滴加HCl-二氧六環(1 mL)，滴畢後將混合物在0℃繼續攪拌4小時至反應完全。反應溶液中加入乙醚，過濾並真空乾燥得到白色固體產物II-7C，25.28 mg，產率99%，MS(ESI)
m/z：475.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 9.32 (s, 1H), 9.25-9.18 (br, 1H), 9.09-8.96 (br, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.82-4.68 (m, 1H), 4.15-3.87 (m, 7H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 4H).
實施例 II-9C：合成II-9C
步驟1：合成II-9-A-1
氮氣保護下，將6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑(2.7 g，13.98 mmol)、4-甲基磺醯氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.47 g，19.57 mmol)、碳酸銫(13.66 g，41.93 mmol)和無水N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)的混合溶液升溫至110℃攪拌0.5小時至反應完全。向反應混合物中添加水(50 mL)並用乙酸乙酯(30 mL X3)萃取所得混合物，並在用飽和食鹽水(20 mL)洗滌後，合併有機相經無水硫酸鈉乾燥過濾，濾液減壓真空濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠層析純化(流動相0-20% 乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體產物II-9-A-1(1.5 g，產率28.51%)。MS(ESI)
m/z：377.4 [M+H]
+。
步驟2：合成II-9-A
氮氣保護下，將II-9-A-1(0.42 g，1.12 mmol)、氯化銨(596.85 mg，11.16 mmol)、鐵粉(623.18 mg，11.16 mmol)和乙醇(3 mL)、水(1 mL)的混合溶液升溫至70℃攪拌4小時至反應完全。過濾反應混合物，用乙酸乙酯(20 mL)洗滌濾餅，向濾液中添加水(40 mL)，用乙酸乙酯(20 mL X3)萃取濾液，合併有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥過濾，濾液減壓真空濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠層析純化(流動相100% 乙酸乙酯)得到黃色固體產物II-9-A(0.28 g，產率45.11%)。MS(ESI)
m/z：347.4 [M+H]
+。
步驟3：合成II-9-1
向2-苯基噁唑-4-羧酸甲酯(210.00 mg，1.03 mmol)、H
2O (1 mL)和THF (3 mL)的溶液中添加氫氧化鋰(49.50 mg，2.07 mmol)，並在25℃氮氣保護下攪拌混合物2小時至反應完全。向反應液中加H
2O(10 mL)稀釋，用EA(10 mL X 3)攪拌萃取，用鹽水(10 mL)洗滌合併的有機相，無水Na
2SO
4乾燥過濾並真空濃縮得到白色固體產物II-9-1，0.18 g，粗產物，直接用於下一步，MS(ESI)
m/z：190.0 [M+H]
+。
步驟4：合成II-9-2
將II-9-A (0.07 g，202.07 μmol)、II-9-1 (45.87 mg，242.48 μmol)、DIPEA (31.34 mg，242.48 μmol，42.23 μL)、無水DMF (5 mL)和PyBOP (210.31 mg，404.13 μmol)的混合溶液在25℃氮氣保護下攪拌混合物4小時至反應完全。向反應液中加H
2O (10 mL)稀釋，用EA (10 mL X 3)攪拌萃取，用鹽水(10 mL)洗滌合併的有機相，無水Na
2SO
4乾燥過濾並真空濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠層析純化，並用PE/EA=1:1洗提，得到白色固體產物II-9-2，0.07 g，產率64.87%，MS(ESI)
m/z：518.2 [M+H]
+。
步驟5：合成II-9C
向II-9-2 (0.07 g，135.25 μmol)和DCM (2 mL)的溶液中滴加HCl-二氧六環(4 M，676.23 μL)，滴畢後在25℃氮氣保護下攪拌混合物2小時至反應完全。將反應混合物真空濃縮得到白色固體產物II-9C，0.033 g，產率52.13%，MS(ESI)
m/z：418.1 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ: 9.57 (s, 1H), 9.39 (d,
J= 10.1 Hz, 1H), 9.27 – 9.15 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 – 8.04 (m, 2H), 7.66 – 7.59 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.80 – 4.74 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.16 – 3.06 (m, 2H), 2.39 – 2.25 (m, 4H).
參考實施例II-8和實施例II-9C，最終可以合成得到以下產物：
實施例 II-10C：合成II-10C
步驟1：合成II-10-1
| 分子ID | 結構 | MS（ESI） m/z：[M+H] + | 1H NMR |
| II-13C | 487.2 | (500 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.57 (s, 1H), 9.21 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.06 – 8.98 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.80 – 4.73 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.47 – 3.41 (m, 2H), 3.16 – 3.07 (m, 2H), 2.35 – 2.26 (m, 4H). | |
| II-94C | 469.2 | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.55 (s, 1H), 9.36 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 9.18 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.95 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 – 8.15 (m, 2H), 7.20 (t, J= 27.6 Hz, 2H), 4.82 – 4.73 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.47 – 3.37 (m, 2H), 3.18 – 3.05 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 4H). | |
| II-119C | 392.1 | (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.89 (s, 1H), 9.36 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.15 (d, J= 10 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.12 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.42 – 2.20 (m, 5H). | |
| II-120C | 438.2 | (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.93 (s, 1H), 9.40 (d, J= 9 Hz, 1H), 9.29 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.82 – 4.75 (m, 1H), 4.52 – 4.48 (m, 1H), 4.00 – 3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.10 (q, J= 11 Hz, 2H), 2.40 – 2.23 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (dd, J= 13, 6.5 Hz, 1H), 1.32 – 1.21 (m, 1H). |
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)吡啶(226.97 mg，1.11 mmol)、2-溴噁唑-5-羧酸甲酯(0.19 g，922.36 μmol)、Pd(dppf)Cl
2(33.74 mg，46.12 μmol)、碳酸銫(601.04 mg，1.84 mmol)和無水二氧六環(6 mL)的混合溶液在80℃氮氣保護下攪拌4小時至反應完全。向反應液中加H
2O (20 mL)稀釋，用EA (15 mL X 3)攪拌萃取，用鹽水(20 mL)洗滌合併的有機相，無水Na
2SO
4乾燥過濾並真空濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH=10:1洗提，得到棕色固體產物II-10-1，0.22 g，產率62.15%，MS(ESI)
m/z：205.0 [M+H]
+。
步驟2：合成II-10-2
向II-10-1 (220.00 mg，1.08 mmol)、H
2O (1 mL)和THF (3 mL)的溶液中添加氫氧化鋰(51.61 mg，2.15 mmol)，並在25℃氮氣保護下攪拌2小時至反應完全。向反應混合物中添加H
2O(15 mL)稀釋，攪拌下酸化溶液至pH=3-4，用EA(10 mL X 3)萃取混合物，用鹽水(20 mL)洗滌合併的有機相，無水Na
2SO
4上乾燥，過濾並真空濃縮得到棕色固體產物II-10-2，0.2 g，粗產物，直接用於下一步，MS(ESI)
m/z：191.0 [M+H]
+。
步驟3：合成II-10-3
將II-9-A (0.07 g，202.07 μmol)、II-10-2 (46.11 mg，242.48 μmol)、DIPEA (52.23 mg，404.13 μmol，70.39 μL)、無水DMF (5 mL)和PyBOP (126.18 mg，242.48 μmol)的混合溶液在25℃氮氣保護下攪拌4小時至反應完全。向反應液中加H
2O (20 mL)稀釋，用EA (20 mL X 3)攪拌萃取，用鹽水(20 mL)洗滌合併的有機相，無水Na
2SO
4乾燥過濾並真空濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析純化得到棕色固體產物II-10-3，0.025 g，產率23.86%，MS(ESI)
m/z：519.2 [M+H]
+。
步驟4：合成II-10C
向II-10-3 (0.025 g，48.21 μmol)和DCM (2 mL)的溶液中滴加HCl-二氧六環(4 M，241.05 μL)，滴畢後在25℃氮氣保護下攪拌2小時至反應完全。將反應混合物真空濃縮得到粗產物，通過C18管柱層析純化得到白色固體產物II-10C，0.005 g，產率21.89%，MS(ESI)
m/z：419.1 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ: 9.72 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.06 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 8.89 – 8.81 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 – 7.95 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.41 – 3.37 (m, 2H), 2.15-1.77 (m, 5H).
實施例 II-11C：合成II-11C
步驟1：合成II-11-1
將1H-吡唑-3-羧酸甲酯(275 mg，2.18 mmol)、4-溴-2-甲基吡啶(375.11 mg，2.18 mmol)、碳酸鉀(602.74 mg，4.36 mmol)、碘銅(41.53 mg，218.06 μmol)，(1S，2S)-N1，N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(124.07 mg，872.23 μmol，137.55 μL)和DMF(3 mL)的混合溶液在110℃氮氣保護下攪拌3小時至反應完全。將反應混合物冷卻至25℃，並真空濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析純化得到白色固體產物II-11-1，353 mg，產率74.52%，MS(ESI)
m/z：218.1 [M+H]
+。
步驟2：合成II-11-2
在0℃條件下向II-11-1(100 mg，460.36 μmol)、甲醇(4 mL)和H
2O(2 mL)的溶液中添加LiOH(55.12 mg，2.30 mmol)，加畢後在25℃氮氣保護下攪拌3小時至反應完全。反應混合物真空濃縮，加水稀釋後攪拌下酸化溶液至pH=4，然後真空濃縮得到白色固體產物II-11-2，160 mg，粗產物，直接用於下一步，MS(ESI)
m/z：204.0 [M+H]
+。
步驟3：合成II-11-3
在0℃氮氣保護下向II-9-A(210 mg，606.20 μmol)、II-11-2(321.33 mg，727.43 μmol)、PyBOP(643.46 mg，618.25 μmol)和THF(3.95 mL)的溶液中滴加DIPEA(235.04 mg，1.82 mmol)，滴畢後在25℃下攪拌混合物1小時至反應完全。將反應混合物真空濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析純化，用DCM/CH
3OH=20/1洗提，得到白色固體產物II-11-3，140 mg，產率39.10%，MS(ESI)
m/z：532.2 [M+H]
+。
步驟4：合成II-11C
在25℃條件下向II-11-3(157 mg，295.33 μmol)和DCM(5 mL)的溶液中滴加HCl-二氧六環(4 M，738.3 μL)，滴畢後在25℃攪拌混合物1小時至反應完全。過濾反應混合物，用DCM(20 mL)洗滌濾餅，並通過真空乾燥得到白色固體產物II-11C，130 mg，產率89.36%，MS(ESI)
m/z：432.2 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ: 9.64 (s, 1H), 9.34-9.25 (m, 1H), 9.16-9.10 (m, 1H), 9.08 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 8.90 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 7.26 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.38 – 2.25 (m, 4H).
實施例 II-14C：合成II-14C
步驟1：合成II-14-1
在25℃條件下向6-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(5 g，25.89 mmol)和DCM(150 mL)的溶液中添加AlCl
3(10.3 g，77.66 mmol)，混合物在60℃攪拌16小時至反應完全。反應混合物用H
2O(50 mL)稀釋並用EA(80 mL x 3)萃取。濃縮合併的有機層，並通過矽膠管柱純化粗產物得到棕色固體產物II-14-1，2.4 g，產率53%，MS(ESI)
m/z：180.1 [M+H]
+。
步驟2：合成II-14-2
室溫下向II-14-1(2.3 g，12.8 mmol)的DMF(40 mL)溶液中添加2-碘丙烷(3.41 g，15.4 mmol)和K
2CO
3(3.55 g，25.6 mmol)。將所得混合物繼續室溫下攪拌16小時至反應完全。反應混合物用H
2O(50 mL)稀釋並用EA(40 mL x 3)萃取。濃縮合併的有機層，並通過矽膠管柱純化粗產物得到棕色固體產物II-14-2，2.2 g，產率72%，MS(ESI)
m/z：222.0 [M+H]
+。
步驟3：合成II-14-3
在25℃下向II-14-2(2.2 g，9.95 mmol)和K
2CO
3(9.74 g，29.86 mmol)在DMF(120 mL)的溶液中添加4-(甲磺醯)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.55 g，19.91 mmol)。將混合物在70℃下攪拌4小時至反應完全。反應混合物用H
2O(50 mL)稀釋，並用EtOAc(40 mL x 3)萃取。濃縮合併的有機層，並通過矽膠管柱純化粗產物得到白色固體產物II-14-3，0.9 g，產率43%，MS(ESI)
m/z：405.1 [M+H]
+。
步驟4：合成II-14-4
在室溫下，向II-14-3(700 mg，1.732 mmol)和THF(10 mL)的混合物中添加Pd/C(140 mg，10%純度)。將混合物在25℃下氫氣保護下攪拌16小時至反應完全。將所得混合物過濾並濃縮得到棕色固體產物II-14-4，540 mg，產率76%，MS(ESI)
m/z：375.2 [M+H]
+。
步驟5：合成II-14-5
將HATU(666.9 mg，1.75 mmol)、DIPEA(453.5 mg，3.51 mmol)和2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(240.0 mg，1.17 mmol)添加到II-14-4(440 mg，1.17 mmol)的DMF(20 mL)溶液中。將混合物在25℃下攪拌16小時至反應完全。反應混合物用H
2O(30 mL)稀釋，並用EA(30 mL x 3)萃取。濃縮合併的有機層，用矽膠管柱純化粗產物得到白色固體產物II-14-5，450 mg，產率65%，MS(ESI)
m/z：561.1 [M+H]
+。
步驟6：合成II-14C
在0℃條件下將HCl-二氧六環(2 M，8 mL)添加到II-14-5(450 mg，0.803 mmol)的EA(3 mL)溶液中。將混合物在25℃下攪拌16小時至反應完全。乙醚(10 mL)加入反應混合物，過濾並真空乾燥得到白色固體產物II-14C，394.51 mg，產率94%，MS(ESI)
m/z：460.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 9.77 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.08 – 8.99 (m, 1H), 8.97 – 8.85 (m, 1H), 8.82 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.90 – 4.81 (m, 1H), 4.80 – 4.71 (m, 1H), 3.49 – 3.38 (m, 2H), 3.19 – 3.04 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.35 – 2.24 (m, 4H), 1.48 (d,
J= 6.0 Hz, 6H).
實施例 II-15C：合成II-15C
步驟1：合成INT-01-1
將2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(200.0 mg，0.698 mmol)和SOCl
2(5.0 mL)的混合物在70℃下攪拌2小時至反應完全。反應混合物在減壓下濃縮，將粗產物溶解在DCM (5.0 mL)中，並將該溶液添加含3,5-二甲氧基苄胺(245.0 mg 1.47 mmol)和Et
3N (297.0 mg，2.94 mmol)的DCM (5.0 mL)混合溶液中。將所得溶液回流反應1小時至完全。將反應混合物倒入水中，並用EA萃取混合物，合併有機相用鹽水洗滌、乾燥、濃縮得到粗產物。通過製備TLC(洗提液：EA/PE=1:1)純化粗產物得到INT-01-1，132.0 mg，產率41%，MS(ESI)
m/z：354.1 [M+H]
+。
步驟2：合成INT-01
向INT-01-1(132.0 mg，0.40 mmol)和DCM(3.0 mL)的溶液中添加TFA(1.0 mL)，然後在室溫下攪拌所得溶液1小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO
3溶液中，並用DCM萃取。合併有機相用鹽水沖洗，乾燥並濃縮得到粗產物。粗產物通過製備TLC(洗提液：DCM/MeOH=20:1)純化得到產物INT-01，65.0 mg，產率81%，MS(ESI)
m/z：204.0 [M+H]
+。
步驟3：合成II-15-1
在0℃條件下向4-甲氧基-2-胺基吡啶(9.5 g，76.6 mmol)和MeCN(200.0 mL)的溶液中攪拌下分批添加NBS(17.8 g，100.0 mmol)。添加完成後，在10-15℃攪拌混合物1小時至反應完全。減壓蒸餾除溶劑並添加DCM，用飽和Na
2CO
3溶液洗滌，乾燥並濃縮得到粗產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：DCM/MeOH=300:1~50:1)純化粗產物得到產物II-15-1，8.3 g，產率55%，MS(ESI)
m/z：203.0 [M+H]
+。
步驟4：合成II-15-2
將II-15-1(1.3 g，6.4 mol)和4-(2-溴乙醯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0 g，6.4 mol)在乙醇(40.0 mL)中的混合物回流反應16小時至完全。將溶液冷卻至室溫並減壓濃縮得到粗產物。通過矽膠管柱層析(洗提液：DCM/MeOH=300:1~50:1)純化粗產物得到II-15-2，1.4 g，產率54%，MS(ESI)
m/z：412.1 [M+H]
+。
步驟5：合成II-15-3
向II-15-2(50.0 mg，0.108 mmol)和二氧六環(5.0 mL)的溶液中添加INT-01(49.0 mg，0.244 mmol)、反式二氯雙(三鄰甲苯基膦）鈀(II)(9.6 mg，0.012 mmol)、XantPhos(4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽，7.09 mg，0.012 mmol)和Cs
2CO
3(119 mg，0.366 mmol)。所得溶液在氮氣保護下120℃下加熱反應4小時至完全。過濾反應液，濃縮所得濾液並通過製備TLC(洗提液：DCM/MeOH=30:1)純化粗產物，得到產物II-15-3，35.0 mg，產率54.6%，MS(ESI)
m/z：533.2 [M+H]
+。
步驟6：合成II-15C
向II-15-3(35.0 mg，0.066 mmol)和DCM(3.0 mL)的溶液中添加HCl/二氧六環(4 M，1.0 mL)，然後在室溫下攪拌所得溶液1小時至反應完全。將溶液濃縮並冷凍乾燥，得到白色固體產物II-15C，15.0 mg，MS(ESI)
m/z：433.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD-
d 4) δ: 9.70 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.89 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.70 – 3.63 (m, 1H), 3.59 – 3.53 (m, 2H), 3.28 – 3.17 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.45 – 2.32 (m, 2H), 2.10 – 1.99 (m, 2H).
實施例 II-28：合成II-28
步驟1：合成II-28-1
在25℃條件下將(2,4-二甲氧基苯基)甲醯胺(3.8 mL，29 mmol)、4,6-二氯煙酸甲酯(5.0 g，24 mmol)、三乙胺(4.1 mL，30 mmol)和乙腈(50 mL)的混合物攪拌過夜。濃縮混合物，殘留物加入EA和飽和氯化銨水溶液攪拌稀釋並用EA(30 mL x 3)萃取。合併有機萃取物，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠層析(EA:庚烷＝3:1)純化粗殘留物，得到直接用於下一步驟的產物II-28-1，6.6 g，產率81%，MS(ESI)
m/z：337.8 [M+H]
+。
步驟2：合成II-28-2
將II-28-1 (4.7 g，140 mmol)、戊-4-炔酸甲酯(3.13 g，280 mmol)、TEA (19.8 g，1.96 mol)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(1.02 g，14 mmol)和CuI (0.53 g，28 mmol)混合在DMF (100.0 mL)溶液中，並將混合溶液在氮氣保護下80℃下攪拌反應5小時。冷卻反應液至室溫後，向反應液中加入飽和NH
4Cl溶液(50.0 mL)，並用EA(50.0 mL x 3)萃取。合併的有機層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠管柱層析(PE:EA＝10:1-1:1)純化粗產物，得到所需產物II-28-2，4 g，產率70%，MS(ESI)
m/z：413.2 [M+H]
+。
步驟3：合成II-28-3
在25℃條件下將TFA(10.0 mL)緩慢滴加至II-28-2(3.0 g，0.12 mmol)和DCM(3.0 mL)的攪拌溶液中，滴畢後混合溶液繼續攪拌1小時。真空濃縮反應液至乾，得到所需產物II-28-3，1.9 g，MS(ESI)
m/z：263.1 [M+H]
+。
步驟4：合成II-28-4
在25℃條件下向II-28-3(1.9 g，7.25 mol)、TEA(4.0 g，21.7 mol)和THF(150.0 mL)的溶液中加入DMAP(88.6 mg，0.725 mol)、Boc
2O(10.0 g、10.87 mol)，混合溶液繼續攪拌16小時至反應完全。混合物減壓濃縮後，向殘留物中加入EA(30.0 mL)、水(50.0 mL)，分離有機層。水相用EA(100 mL x 3)萃取，合併的有機層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘留物。殘留物通過矽膠管柱層析(PE:EA=30:1-5:1)純化，得到II-28-4，1.7 g，產率64.9%，MS(ESI)
m/z：363.1 [M+H]
+。
步驟5&6：合成II-28-5&II-28-6
將II-28-4(1.7 g，4.7 mmol)添加到O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(3.7 g、18.8 mmol)和CAN(60.0 mL)的溶液中，並將反應混合物在60℃攪拌20小時。將混合物蒸發至乾，獲得粗產物II-28-5。然後將DMF(50.0 mL)，添加到粗產物中，並在80℃攪拌16小時至反應完全。加入飽和NaHCO
3溶液並用EA(100 mL x 3)萃取。合併的有機相用飽和NH
4Cl溶液(200 mL)、飽和食鹽水(200 mL)洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥並濃縮。殘餘物通過矽膠管柱層析(DCM:MeOH=100:1-50:1)純化，得到產物II-28-6，200 mg，產率11.3%，MS(ESI)
m/z：378.1 [M+H]
+，
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.01 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (d,
J= 12.8 Hz, 3H), 3.13 (t,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t,
J= 7.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H)。
步驟7：合成II-28-7
在25℃下向II-28-6(100.0 mg，0.265 mmol)和DCM(3.0 mL)的溶液中加入HCl-二氧六環(4 M，1.0 mL)，然後將所得溶液繼續攪拌1小時。減壓濃縮反應液至乾，用飽和NaHCO
3溶液將殘留物的pH值調節為7-8。然後用DCM(30 mL x 3)萃取溶液，並用飽和食鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，無水Na
2SO
4乾燥並濃縮。通過製備薄層層析(DCM:MeOH=50:1)純化粗產物，得到II-28-7，55.0 mg，產率69.4%，MS(ESI)
m/z：278.1 [M+H]
+。
步驟8：合成II-28-8
將2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(122.0 mg，0.54 mmol)和SOCl
2(5.0 mL)的混合溶液在70℃攪拌2小時，減壓濃縮反應混合物，將DIPEA (92.8 mg，0.72 mmol，溶於5.0 mL DCM中)添加到殘留物中，並將所得溶液添加到II-28-7 (50.0 mg，0.18 mmol)和DCM (5.0 mL)的溶液中，然後將混合物加熱回流1小時。恢復室溫，將反應混合物倒入水中(20.0 mL)，並用EA(20 mL x 3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水Na
2SO
4乾燥並過濾、濃縮。殘餘物通過製備薄層層析(DCM:MeOH＝20:1)純化，得到所需產物II-28-8，50.0 mg，產率56%，MS(ESI)
m/z：464.1 [M+H]
+。
步驟9：合成II-28
0℃下向II-28-8(50.0 mg，0.11 mmol)的THF(10.0 mL)溶液中加入CH
3MgBr(1 M的THF溶液，1.3 mL，1.29 mmol)。將所得混合物氮氣保護下25℃攪拌16小時。反應溶液用飽和NH
4Cl溶液(10.0 mL)淬滅，並用DCM(15.0 ml x 2)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水Na
2SO
4乾燥過濾並減壓濃縮。殘餘物通過製備薄層層析(DCM/MeOH＝20:1)純化，得到白色固體產物II-28，6.2 mg，MS(ESI)
m/z：464.2 [M+H]
+，
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 – 7.65 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.96 – 2.70 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.87 – 1.73 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.15 (s, 6H)。
參考實施例II-28，最終可以合成得到以下產物：
實施例 II-49：合成II-49
步驟1：合成II-49-1-P2
| 分子ID | 結構 | MS（ESI） m/z：[M+H] + | 1H NMR |
| II-92 | 518.2 | (400 MHz, MeOD- d 4): δ 8.92 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 – 8.33 (m, 2 H), 6.36 (s, 1H), 2.88 – 2.84 (m, 2 H), 1.96 – 1.86 (m, 2 H), 1.75 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). |
在25℃條件下向5-硝基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(1 g，4.52 mmol)和DMF (10 mL)的溶液中加入Cs
2CO
3(2.62 g，13.56 mmol)、4-溴-2-甲基-丁烷-2-醇(1.13 g，6.78 mmol)，混合物在100℃攪拌16小時。恢復室溫，反應混合物用H
2O (30 mL)稀釋，然後用EA(30 mL X 3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(30 mL x 3)洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，然後過濾並減壓濃縮，得到黃色固體粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析(PE:EtOAc＝2：1)純化，得到淺黃色固體產物II-49-1-P2 510.00 mg，1.66 mmol，產率35.24%，MS(ESI)
m/z：308.1 [M+H]
+。II-49-1-P2：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.68 (t,
J= 8.0Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.22 (t,
J= 8.0Hz, 2H), 1.30 (s, 6H).
步驟2：合成II-49-2
向II-49-1-P2(0.5 g，1.63 mmol)、EtOH(6 mL)和H
2O(2.5 mL)的混合物中加入NH
4Cl(43.00 mg，811.32 umol)和鐵粉(908.72 mg，16.27 mmol)，在80℃攪拌混合物16小時。恢復室溫，反應混合物用H
2O(20 mL)稀釋，然後用EA(20 mL x 3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，然後過濾並減壓濃縮。得到黃色固體產物II-49-2 400.00 mg，MS(ESI)
m/z：278.1 [M+H]
+。
步驟3：合成II-49-3
在0℃下，向II-49-2(400 mg，1.44 mmol)和THF(10 mL)的攪拌溶液中加入甲基氯化鎂的THF溶液(1M，7.21 mmol，7.2 mL)，混合物繼續攪拌16小時。反應混合物用H
2O(20 mL)稀釋，用NH
4Cl水溶液(1M)調節溶液的pH值至7-8，然後用EA(20 mL x 3)萃取。合併有機層用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水Na
2SO
4乾燥，然後過濾並減壓濃縮。將粗產物進行反相製備HPLC(Prep-C18，5 µM XBridge管柱，19x150mm，其中兩種溶劑均含有0.1%碳酸氫銨)得到黃色油狀產物II-49-3 210.00 mg，681.42 µmol，產率47.24%，MS(ESI)
m/z：278.2 [M+H]
+。
步驟4：合成II-49
在25℃下，向2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(50.00 mg，193.68 µmol)和DCM(20 mL)中的混合物中加入II-49-3(53.72 mg，193.68 µmol)、HATU(220.80 mg，581.05 µmol)、DIPEA(25.18 mg，1931.68 µmol)，混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，然後用H
2O(10 mL)稀釋，然後用DCM(10 mL x 3)萃取。合併有機層用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水Na
2SO
4乾燥，然後過濾並減壓濃縮得到粗產物。粗產物進行反相製備HPLC(Prep-C18，5µM XBridge管柱，19 x 150 mm，Waters；兩種溶劑均含有0.1%碳酸氫銨)，得到黃色固體產物II-49 19.50 mg，41.23 µmol，產率21.29%，MS(ESI)
m/z：464.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD-
d
4 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.56 – 4.51 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.16 – 2.12 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).
參考實施例II-1、II-8和實施例II-49，最終可以合成得到以下產物：
實施例 II-64：合成II-64
步驟1：合成II-64-1
| 分子ID | 結構 | MS（ESI） m/z：[M+H] + | 1H NMR |
| II-93 | 518.2 | (400 MHz, CDCl 3) δ 11.38 (s, 1H), 8.91 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (dd, J= 4.0, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.57 – 4.51 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.18 – 2.12 (m, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.31 (s, 6H). | |
| II-51 | 503.2 | (400 MHz, MeOD- d 4) δ 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J= 5.2Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.64 (s, 4H), 4.40 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.00 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.74 (s, 6H). | |
| II-54 | 476.2 | (400 MHz, MeOD- d 4) δ 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.73 – 3.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.24 – 2.19 (m, 2H), 2.14 – 2.01 (m, 4H), 1.74 (s, 6H), 1.58 – 1.52 (m, 2H). | |
| II-56 | 462.2 | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),7.79(d, J= 4 Hz, 1H) 7.57 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.05 – 3.93 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 4H), 1.63 (s, 6H). | |
| II-57 | 510.1 | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 – 7.81 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.98 – 4.82 (m, 1H), 3.48 – 3.39 (m, 2H), 3.28 – 3.18 (m, 2H), 2.61 – 2.57 (m, 5H), 2.44 – 2.41 (m, 2H), 1.67 (s, 6H). | |
| II-59 | 543.2 | (400 MHz, CDCl 3) δ 11.36 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 – 7.78 (m, 3H), 4.39 – 4.42 (m, 1H), 3.06 – 3.16 (m, 4H), 2.62 – 2.66 (m, 5H), 2.25 – 2.28 (m, 4H), 1.82 (s, 6H). | |
| II-97 | 511.2 | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70 (d, J= 4.8Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 – 7.84 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.52 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.16 – 2.24 (m, 2H), 1.68 (s, 6H). | |
| II-99 | 487.2 | (400 MHz, MeOD- d 4) δ 8.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.03– 4.84 (m, 1H), 3.86 – 3.59 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.63 – 2.53 (m, 1H), 2.45– 2.40 (m, 1H), 2.38 – 2.14 (m, 3H), 2.09– 2.04 (m, 1H), 1.74 (s, 6H). | |
| II-100 | 487.2 | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.93 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.77 – 8.60 (m, 3H), 7.86- 7.84 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.86 – 4.78 (m, 1H), 4.04 – 3.85 (m, 2H), 3.76 – 3.64 (m, 2H), 3.03 – 2.91 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.06 – 1.92 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.60 – 1.53 (m, 2H). | |
| II-101 | 501.2 | (400 MHz, MeOD- d 4) δ 8.65 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.61 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.97 – 3.90 (m, 2H), 3.78 – 3.69 (m, 1H), 3.59 – 3.53 (m, 2H), 2.80 – 2.75 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 2.18 – 2.05 (m, 2H), 1.98 – 1.89 (m, 2H), 1.77 (s, 6H). | |
| II-103 | 490.2 | (400 MHz, MeOD- d 4) δ 8.63 (s, 2H), 8.59 (d, J=4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.92 – 4.87 (m, 1H), 3.91 – 3.88 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.17 – 2.00 (m, 4H), 1.74 (s, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). | |
| II-104 | 492.2 | (400 MHz, MeOD- d 4) δ 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.54 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.22 – 3.11 (m, 1H), 2.15 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.36 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H). | |
| II-105 | 517.2 | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.91 (s, 1 H), 9.01 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.47 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.31(s, 1 H), 8.28 (dd, J= 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.10 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.45 – 4.41 (m, 2 H), 2.02 – 1.97 (m, 2 H), 1.65 (s, 6 H), 1.11 (s, 6 H). | |
| II-106 | 517.2 | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.53 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.48 – 4.38 (m, 3H), 3.45 – 3.40 (m, 1H), 2.84 – 2.77 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.12 – 2.04 (m, 4H), 2.01 – 1.94 (m, 2H), 1.63 (s, 6H). | |
| II-107 | 565.2 | (400 MHz, CDCl 3) δ 11.38 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.78 (d, J= 24 Hz, 2H), 4.23 – 4.16 (m, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.81 (s, 6H), 1.43 (s, 9H). | |
| II-108 | 465.2 | (400 MHz, CDCl 3) δ 11.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.85 (d, J= 20 Hz, 2H), 3.89 – 3.81 (m, 2H), 3.74 – 3.68 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.81 (s, 6H). | |
| II-109 | 524.2 | (400 MHz, CDCl 3) δ 11.37 (s, 1H), 8.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.57 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.18 (t, J= 8 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H). | |
| II-110 | 503.2 | (400 MHz, MeOD- d 4) δ 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.51 (t, J= 6 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.95 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 8, 1.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57 – 2.48 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 10.0, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.71 – 1.59 (m, 1H). | |
| II-112 | 530.2 | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H),9.06 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 – 8.30 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.52 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.50 – 4.40 (m, 1H), 3.92 – 3.86 (m, 1H), 2.36 – 2.24 (m, 2H), 1.92 – 1.74 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.66 – 1.57 (m, 2H). | |
| II-113F | 557.3 | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 1H), 2.94 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.82 – 2.76 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 6H). | |
| II-114 | 488.3 | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.70 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.76-4.55 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.60 (d, J= 7.6 Hz, 9H), 2.43 (m, 2H), 1.68 (s, 6H). | |
| II-115 | 466.2 | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.70 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 – 7.78 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.89 (dd, J= 21.4, 8.8 Hz, 2H), 4.66 (dd, J= 20.4, 8.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (s, 6H). | |
| II-116 | 518.2 | NA | |
| II-117 | 524.5 | (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.04 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.49 – 4.44 (m, 2H), 2.05 – 2.00 (m, 2H), 1.67 (s, 6H). | |
| II-118 | 541.5 | (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.05 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 – 8.29 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.76 – 4.67 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.43 – 2.35 (m, 3H), 1.68 (s, 6H), 1.62 – 1.57 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H). | |
| II-121 | 516.4 | (500 MHz, CDCl 3) δ 11.40 (s, 1H), 8.91 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.72 – 4.50 (m, 1H), 4.17 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.36 – 2.16 (m, 5H), 1.82 (s, 6H). |
向II-14-1 (2 g，11.17 mmol)、3-碘氧雜環丁烷(3.08 g，16.76 mmol)和DMF (50 mL)的溶液中加入K
2CO
3(3.08 g，22.34 mmol)，混合物在50℃攪拌24小時。恢復室溫，反應混合物用H
2O (80 mL)稀釋並用氯仿:異丙醇=3:1 (30 mL x 3)萃取，合併有機層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。通過快速矽膠管柱層析和製備TLC純化粗產物，得到棕色固體產物II-64-1，230 mg，產率9%，MS(ESI)
m/z：236.1 [M+H]
+。
步驟2：合成II-64-2
在25℃下，向II-64-1 (300 mg，1.276 mmol)、KI (21 mg，0.128 mmol)、3-(2-溴乙基)吡咯烷-2-酮(490 mg，2.553 mmol)和DMF (6 mL)的溶液中添加Cs
2CO
3(832 mg，2.553 mmol)，將混合物在60℃攪拌16小時。恢復室溫，反應混合物用H
2O (80 mL)稀釋並用EA (20 mL x 3)萃取，用無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮得到粗產物。通過製備薄層層析純化粗產物，得到白色固體產物II-64-2，120 mg，產率27%，MS(ESI)
m/z：347.1 [M+H]
+。
步驟3：合成II-64-3
在25℃下，向II-64-2 (250 mg，0.722 mmol)和THF/H
2O (5/5 mL)的溶液中加入Na
2S
2O
4(629 mg，3.613 mmol)，混合物繼續攪拌4小時至反應完全。將所得混合物濃縮得到粗產物，通過反相管柱層析純化粗產物，得到棕色固體產物II-64-3，45 mg，產率20%，MS(ESI)
m/z：317.1 [M+H]
+。
步驟4：合成II-64
在25℃下，向II-64-3(30 mg，0.095 mmol)、2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(58 mg，0.285 mmol)、HATU(108 mg，0.285 mol)和DMF(3mL)的溶液中加入DIEA(74 mg，0.569 mmol)，混合物攪拌16小時至反應完全。反應混合物用H
2O(30 mL)稀釋並用EA(10 mL x 3)萃取，用無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮得到粗產物，通過製備薄層層析和製備HPLC純化粗產物，得到白色固體產物II-64，5.31 mg，產率11%，MS(ESI)
m/z：503.1 [M+H]
+。
實施例 II-95：合成II-95
步驟1：合成II-95-1
在0℃下，向四氫-2H-硫吡喃-4-醇(5.0 g，42.30 mmol)、MsCl (6.24 g，54.47 mmol)和DCM(50 mL)的溶液中加入TEA (12.83 g，127.03 mmol)，混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用H
2O (100 mL)稀釋並用DCM (200 mL)萃取。無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮得到黃色固體產物II-95-1，7.9 g，直接用於下一步反應，無需純化。
步驟2：合成II-95-2
向6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑(5.32 g，27.01 mmol)、II-95-1 (7.9 g，40.93 mmol)和DMF (40 mL)的溶液中加入Cs
2CO
3(17.604 g，54.00 mmol)，混合物在70℃攪拌16小時。混合物用H
2O (150 mL)稀釋並用EtOAc (300 mL)萃取。無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮得到粗產物。粗產物通過快速矽膠管柱層析和反相管柱層析純化，得到黃色固體產物II-95-2，0.63 g，產率8%，MS(ESI)
m/z：294.0 [M+H]
+。
步驟3：合成II-95-3
向II-95-2 (670 mg，2.28 mmol)、DMF (10 mL)和EtOH (20 mL)的溶液中加入NH
4Cl (610 mg，11.40 mmol)和H
2O (5 mL)，將混合物加熱至60℃並添加鐵粉(640 mg，11.43 mmol)。將混合物在90℃攪拌2小時。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗產物。用H
2O (40 mL)稀釋粗產物並用EtOAc(80 mL)萃取，無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮得到黃色固體產物II-95-3，500 mg，產率83%，MS(ESI)
m/z：264.1 [M+H]
+。
步驟4：合成II-95-4
在25℃下，向II-95-3 (500 mg，1.89 mmol)、2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(582 mg，2.84 mmol)、DIEA (733 mg，5.26 mmol)和DMF (8 mL)的溶液中加入HATU (1.73 g，4.55 mmol)，混合物繼續攪拌4小時。反應液用H
2O (40 mL)稀釋並用DCM (80 mL)萃取，無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮，並用DMF (2 mL)洗滌殘餘物，得到白色固體粗產物，通過反相管柱層析純化濾液，得到白色固體產物II-95-4，200 mg，產率24%，MS(ESI)
m/z：450.1 [M+H]
+。
步驟5：合成II-95-5
在25℃下，向II-95-4 (500 mg，1.11 mmol)、MeOH (10 mL)和DCM (10 mL)的混合溶液中加入NaIO
4(240 mg，1.17 mmol)和H
2O (2.0 mL)的溶液，混合物繼續攪拌16小時。反應液用Na
2SO
3(飽和，15 mL)淬滅，用H
2O (20 mL)稀釋，並用DCM(80 mL)萃取。無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮，得到白色固體產物II-95-5，250 mg，產率48%，MS(ESI)
m/z：466.1 [M+H]
+。
步驟6：合成II-95-6
向II-95-5 (50 mg，0.11 mmol)、胺基甲酸叔丁酯(25 mg，0.21 mmol)、PhI(OAc)
2(53 mg，0.16 mmol)、MgO (18 mg，0.45 mmol)和DCM (5 mL)的溶液中加入Rh
2(OAc)
4(122 mg，0.27 mmol)，混合物在40℃下攪拌3小時。反應液用H
2O(30 mL)稀釋並用DCM (80 mL)萃取，濃縮合併的有機層並通過反相管柱層析純化，得到白色固體產物II-95-6，20 mg，產率31%，MS(ESI)
m/z：581.0 [M+H]
+。
步驟7：合成II-95
在25℃下，將II-95-6 (20 mg，0.03 mmol)加入HCl-二氧六環(1 M，2 mL)中並攪拌3小時至反應完全。過濾反應混合物並用少量二氧六環洗滌濾餅，濾餅真空乾燥得到黃色固體產物II-95，7.26 mg，產率50%，MS(ESI)
m/z：481.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.85 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 8.56 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 8.43 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.06 – 4.97 (m, 1H), 4.29 – 4.08 (m, 4H), 4.03 (d,
J= 5.2 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.69 – 2.57 (m, 4H).
實施例 II-96：合成II-96
在0℃下，向II-95-4 (50 mg，0.11 mmol)和DCM (4 mL)的溶液中加入
m-CPBA (28 mg，0.17 mmol)，混合物在25℃下攪拌2小時。混合物用Na
2SO
3飽和水溶液(30 mL)淬滅，並用DCM (60 mL)萃取，無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮得到粗產物。通過製備HPLC純化粗產物得到黃色固體產物II-96，5.94 mg，產率11%，MS(ESI)
m/z：482.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.54 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.91 – 4.82 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.50 – 3.41 (m, 2H), 3.28 – 3.23 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.60 – 2.54 (m, 2H), 2.45 – 2.38 (m, 2H).
參考實施例II-95，最終可以合成得到以下產物：
實施例 II-98：合成II-98
步驟1：合成II-98-1
| 分子ID | 結構 | MS（ESI） m/z：[M+H] + | 1H NMR |
| II-12 | 455.1 | (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.54 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.79 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.84 – 3.70 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.02 – 1.93 (m, 1H). |
在0℃下，向6-溴-5-硝基-1H-吲唑(4 g，16.7 mmol)、DHP (2.8 g，33.3 mmol)和DCM (50 mL)的溶液中加入TsOH (627 mg, 3.3 mmol)，混合物在0℃下攪拌0.5小時。反應混合物用H
2O (120 mL)稀釋並用EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。用矽膠管柱層析純化粗產物得到得到黃色固體產物II-98-1，4.8 g，產率88%，MS(ESI)
m/z：326.0 [M+H]
+。
1H NMR: (400 MHz, DMSO
-d
6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 6.0 – 5.98 (m, 1H), 3.89 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 3.80 – 3.78 (m, 1H), 2.38 – 2.35 (m, 1H), 2.05 – 1.97 (m, 2H), 1.75 – 1.71 (m, 1H), 1.60 – 1.57 (m, 2H).
步驟2：合成II-98-2
在25℃下，向II-98-1 (500 mg，1.54 mmol)、3.3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(220 mg，1.54 mmol）、Xantphos (179 mg，0.31 mmol）、Pd
2(dba)
3(137 mg，0.15 mmol)和二氧六環(15 mL)的溶液中加入Cs
2CO
3(1.5 mg，4.62 mmol)，混合物在140℃微波反應1小時。反應混合物用H
2O (80 mL)稀釋並用EA (30 mL x 3)萃取，合併的有機層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。通過快速矽膠管柱層析純化粗產物，得到棕色固體產物II-98-2，70 mg，產率12%，MS(ESI)
m/z：353.1 [M+H]
+。
步驟3：合成II-98-3
在60℃下，向II-98-2 (800 mg，2.272 mmol)、NH
4Cl (508 mg，9.088 mmol)和EtOH/H
2O (20/5 mL)的溶液中加入鐵粉(486 mg，9.088 mmol)，混合物在90℃下攪拌2小時。反應混合物用H
2O (50 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。通過反相管柱層析純化粗產物得到白色固體產物II-98-3，100 mg，產率14%，MS(ESI)
m/z：323.0 [M+H]
+。
步驟4：合成II-98-4
在25℃下，向II-98-3(100 mg，0.31 mmol)、2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(126 mg，0.62 mmol)、HATU(283 mg，0.74 mmol)和DMF(6 mL)的溶液中加入DIEA(160 mg，1.24 mmol)。混合物繼續攪拌16小時。反應混合物用H
2O(30 mL)稀釋並用EA(10 mL x 3)萃取。合併的有機層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。通過製備薄層層析純化粗產物得到棕色固體的產物II-98-4，120 mg，產率76%，MS(ESI)
m/z：509.2 [M+H]
+。
步驟5：合成II-98-5
在0℃下，向II-98-4(120 mg，0.236 mmol)和1，4-二氧六環(1 mL)的混合物中加入HCl-1，4-二氧六環(1 M，5 mL)，混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮，得到白色固體產物II-98-5，80 mg，產率80%，MS(ESI)
m/z：425.1 [M+H]
+。
步驟6：合成II-98
在25℃下，向II-98-5 (100 mg，0.236 mmol)、KI (19.5 mg，0.118 mmol)和4-溴-2-甲基丁烷-2-醇(78 mg，0.472 mmol)和DMF (5 mL)的溶液中加入K
2CO
3(97.7 mg，0.708 mmol)。混合物繼續攪拌16小時。反應混合物用H
2O (30 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取，合併的有機層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。通過製備薄層層析和反相管柱層析純化粗產物，得到白色固體產物II-98，5.58 mg，產率4%，MS(ESI)
m/z：511.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 ) δ 10.07 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.47 – 4.43 (m, 2H), 3.58 (t,
J= 12.4 Hz, 2H), 3.35 – 3.31 (m, 2H), 2.62 – 2.57 (m, 5H), 2.04 – 1.96 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)。
參考實施例II-98，最終可以合成得到以下產物：
實施例 II-111：合成II-111
| 分子ID | 結構 | MS（ESI） m/z：[M+H] + | 1H NMR |
| II-102 | 491.2 | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.69 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.10 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 3.81 – 3.60 (m, 2H), 3.11 – 2.96 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.35 – 2.23 (m, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). |
步驟1：合成II-111-1
向II-98-1 (4.1 g，15.6 mmol)和1,4-二氧六環(15 mL)的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.45 g，15.1 mmol)和TEA (3.2 g，31.5 mmol)，於25℃在氮氣保護下攪拌混合物15分鐘，然後加入Pd(PPh
3)
2Cl
2(0.9 g，1.3 mmol)，將所得混合物100℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫並用飽和氟化鉀水溶液(50 mL)稀釋。過濾除去不溶物，用EtOAc (60 mL x 3)萃取濾液。合併的有機層用無水Na
2SO
4乾燥並濃縮，粗產物通過矽膠管柱層析(PE:EtOAc＝3:1)純化得到黃色油狀產物II-111-1，2.9 g，產率72.7%，MS(ESI)
m/z：318.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.03 (dd,
J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 4.48 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 3.83 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.64 – 1.54 (m, 2H), 1.19 (t,
J= 7.2 Hz, 3H).
步驟2：合成II-111-2
向II-111-1 (2.5 g，7.9 mmol)、丙酮(15 mL)和水(15 mL)的溶液中加入TsOH (0.15 g，0.8 mmol)，將混合物在50℃攪拌2小時。加水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌(100 mL)，無水Na
2SO
4，過濾並濃縮得到白色固體產物II-111-2，1.8 g，產率78.8%，MS(ESI)
m/z：290.1 [M+H]
+。
步驟3：合成II-111-3
在25℃下，向II-111-2 (2.0 g，6.92 mmol)和THF (20 mL)溶液中加入含三氟甲基三甲基矽烷(2.04 mL，13.84 mmol)的THF (27.6 mL)溶液，攪拌15分鐘後加入四丁基氟化銨(TBAF)(6.92 mL，6.92 mmol)，然後混合物在室溫微波反應16小時至反應完全。將反應溶液倒入飽和NH
4Cl溶液中，然後用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物通過快速矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)純化得到黃色固體產物II-111-3，1.4 g，產率22.5%，MS(ESI)
m/z：360.1 [M+H]
+。
步驟4：合成II-111-4
在25℃下，向II-111-3(0.6 g，1.7 mmol)和MeOH(10 mL)的溶液中加入Pd/C(0.3 g，10%純度)，混合物攪拌下經H
2置換三次後繼續在H
2環境下攪拌16小時。過濾並濃縮所得混合物，得到棕色固體產物II-111-4，0.5 g，產率91%，MS(ESI)
m/z：330.1 [M+H]
+。
步驟5：合成II-111-5
在25℃下，向II-111-4(0.5 g，1.6 mmol)、2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(0.3 g，1.6 mmol)、HATU(0.7 g，1.9 mmol)和DMF(5.0 mL)的溶液中加入DIEA(0.4 g，3.1 mmol)，混合物攪拌16小時。反應混合物用H
2O(20 mL)稀釋並用EtOAc(20 mL x 3)萃取。合併的有機層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。粗產物通過快速矽膠管柱層析(DCM:MeOH＝20:1)純化，得到黃色固體產物II-111-5，0.44 g，產率54%，MS(ESI)
m/z：516.1 [M+H]
+。
步驟6：合成II-111-6
在0℃下，向II-111-5(200 mg，0.39 mmol)和DCM(10 mL)的溶液中滴加TFA(2.0 mL)，然後混合物在25℃攪拌16小時。濃縮反應液至乾，加入水(10 mL)、EtOAc(30 mL)並分離有機相。有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過矽膠管柱層析(DCM:MeOH＝10:1)純化，得到黃色固體產物II-111-6，82 mg，產率：48.6%，MS(ESI)
m/z：432.1 [M+H]
+。
步驟7：合成II-111
0℃下，向II-111-6(100.0 mg，0.2 mmol)和DMF(5 mL)的溶液中加入NaH(28.0 mg、0.6 mmol)，混合物在氮氣保護下攪拌1小時，然後將含4-溴-2-甲基丁烷-2-醇(41.7 mg，0.25 mmol)的DMF(1 mL)溶液在0℃加入混合物中，所得反應混合物25℃下攪拌16小時。反應液中加水(10 mL)稀釋，用EtOAc(30 mL x 3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。通過製備HPLC純化粗產物，得到白色固體產物II-111，21.16 mg，產率20.4%，MS(ESI)
m/z：518.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.74 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76 – 8.68 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 4.54 – 4.46 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.08 – 2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.16 (s, 6H).
實施例 II-122：合成II-122
步驟1：合成II-122-1
將濃硫酸(125 mL)冷卻至0℃後，攪拌下分批添加6-氯吡啶-3-醇(25 g，0.195 mol)。保持0℃，並分批加入硝酸鉀(35.5 g，0.351 mol)，將所得混合物在25℃攪拌4小時。反應完全後用冰水(100 mL)淬滅反應混合物，過濾所得固體並在真空下乾燥，得到產物II-122-1，26 g，產率92%，MS(ESI)
m/z：174.9 [M+H]
+。
步驟2：合成II-122-2
將II-122-1 (15 g，85.7 mmol)溶解於甲醇(150 mL)中，並添加Raney鎳(濕，7.0 g)。將混合物氫氣置換三次後，繼續25℃氫氣(~1-2個大氣壓)下攪拌16小時。反應完成後將反應混合物經矽藻土過濾，並在真空下濃縮濾液，得到粗產物II-122-2，17 g，MS(ESI)
m/z：145.1 [M+H]
+。
步驟3：合成II-122-3
在25℃下，向II-122-2 (14.5 g，0.100 mol)和吡啶(150 mL)的溶液中添加乙基黃原酸鉀(21.6 g，0.300 mol)，將所得混合物氮氣保護下在100℃攪拌12小時。反應混合物用冰水(30 mL)淬滅，在真空下除去吡啶，並用濃HCl酸化反應混合物至pH=1.0左右。過濾並真空乾燥得到所需產品II-122-3，18 g，產率95%，MS(ESI)
m/z：186.9 [M+H]
+。
步驟4：合成II-122-4
向II-122-3(11.0 g，58.8 mmol)和乙酸乙酯(150 mL)的溶液中添加K
2CO
3(8.10 g，58.8 mmol)，然後添加碘甲烷(8.35 g，58.8 mmol)。將所得混合物在25℃攪拌3小時。反應完成後，反應液中加入水(100 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，萃取分層。合併的有機層用無水Na
2SO
4乾燥並濃縮得到粗產物。粗產物用乙酸乙酯:正己烷中=1:9再結晶製漿，得到類白色固體化合物II-122-4，5.0 g，產率42%，MS(ESI)
m/z：201.1 [M+H]
+。
1H NMR (CDCl
3, 400MHz): δ 7.65 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H)。
步驟5：合成II-122-5
在25℃下，向II-122-4(2.20 g，10.9 mmol)和THF(50 mL)的溶液中添加嗎啉(5.73 g，65.7 mmol)，並將混合物回流攪拌12小時。反應完成後，減壓濃縮除去THF後用冰水(20 mL)淬滅反應。過濾並真空乾燥得到產物II-122-5，2.20 g，產率84%，MS(ESI)
m/z：240.1 [M+H]
+。
1H NMR (CDCl
3, 400MHz): δ 7.38 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.77-3.75 (m, 4H)
。步驟6：合成II-122-6
將濃硫酸(15 mL)冷卻至0℃，分批加入II-122-5(2.20 g，9.17 mmol)，再分批加入硝酸鉀(1.76 g，17.41 mmol)，將所得混合物25℃攪拌12小時。反應完成後，用冰水(100 mL)淬滅反應混合物。將所得固體過濾並在真空下乾燥，得到產物II-122-6，2.0 g，產率76%，MS(ESI)
m/z：285.1 [M+H]
+。
1H NMR (DMSO-
d
6 , 300MHz): δ 8.60 (s, 1H), 3.75 (s, 8H).
步驟7：合成II-122-7
向II-122-6 (800 mg，2.81 mmol)和無水DMF (10 mL)的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(2.03 g，5.63 mmol)、Pd(PPh
3)Cl
2(197 mg，0.281 mmol)，將混合物在110℃下攪拌2小時。反應完成後，將其冷卻至0℃並添加THF (10 mL)，然後添加2 N HCl (10 mL)。將所得混合物在25℃攪拌2小時，並用飽和NaHCO
3鹼化至pH 8~9。通過矽藻土過濾，用EtOAc萃取水相(30 mL x 3)，合併的有機層用飽和食鹽水(50 mL)洗滌、乾燥(無水Na
2SO
4)、過濾並濃縮。通過矽膠管柱層析(10-100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗產物，得到淡黃色固體產物II-122-7，600 mg，產率73%，MS(ESI)
m/z：293.1 [M+H]
+。
步驟8：合成II-122-8
向II-122-7 (350 mg，1.19 mmol)、EtOH (10 mL)與水(2.5 mL)的混合物中添加鐵粉(334 mg，5.97 mmol)和氯化銨(193 mg，3.57 mmol。將所得混合物氮氣保護下60℃攪拌3小時，反應完成後，通過矽藻土過濾混合物，並用DCM(含10% MeOH，30 mL x 3)洗滌。濾液用飽和食鹽水(50 mL)洗滌、乾燥(無水Na
2SO
4)、過濾並濃縮得到直接用於下一步的粗產物II-122-8，310 mg，產率88%，MS(ESI)
m/z：263.1 [M+H]
+。
1H NMR (DMSO-
d
6 , 400MHz): δ 7.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 2.53 (s, 3H)。
步驟9：合成II-122-9
向II-122-8(120 mg，0.456 mol)和吡啶(5.0 mL)的溶液中添加2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羰基氯化物(203 mg，0.912 mmol)，然後體系升溫至80℃攪拌反應混合物12小時。反應完成後，將反應液旋轉乾燥並通過矽膠管柱層析(10-100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗產物，得到棕色固體產物II-122-9，100 mg，產率49%，MS(ESI)
m/z：449.1 [M+H]
+。
步驟10：合成II-122
冰水浴條件下向II-122-9 (120 mg，0.267 mmol)和無水THF (10 mL)的混合物中添加甲基溴化鎂溶液(2.7 mL，2.67 mmol)。將所得混合物在25℃攪拌3小時，用飽和氯化銨溶液進行淬滅。所得溶液用EtOAc萃取(30 mL x 3)，並用飽和食鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，乾燥(無水Na
2SO
4)，過濾並濃縮。通過製備HPLC純化，得到黃色固體II-122，30 mg，產率24%，MS(ESI)
m/z：465.1 [M+H]
+。
1H NMR (DMSO-
d
6 , 400MHz): δ 12.09 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.70 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.91 – 7.72 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.84 – 3.72 (m, 4H), 3.72-3.61 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。
參考實施例II-122，最終可以合成得到以下產物：
實施例 II-131：合成II-131
步驟1：合成II-131-1
| 分子ID | 結構 | MS（ESI） m/z：[M+H] + | 1H NMR |
| II-123 | 491.2 | (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 9.96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.92 – 3.73 (m, 4H), 3.73-3.61 (m, 6H), 3.55 – 3.46 (m, 1H), 3.33 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 2H). | |
| II-124 | 481.1 | (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.02 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.86 – 7.78 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.84 – 3.72 (m, 4H), 3.71 – 3.56 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). | |
| II-125 | 504.2 | (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 9.74 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),8.61 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.60-3.40 (m, 5H), 3.23 – 3.10 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.97-1.71 (m, 4H). | |
| II-126 | 540.1 | (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 9.86 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 4.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.20 – 4.03 (s, 4H), 3.61 – 3.57 (m, 2H), 3.46 – 3.43 (m, 4H), 3.26 – 3.23 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H). | |
| II-127 | 546.1 | (400MHz, CDCl 3): δ 9.48 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.83 (dd, J= 5.6, 3.6 Hz, 4H), 3.75 (dd, J= 5.6, 3.6 Hz, 4H), 3.62 – 3.54 (m, 1H), 3.51 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.48 – 3.43 (m, 1H), 2.77 (br, 1H), 2.34 – 2.23 (m, 1H), 2.10 – 1.98 (m, 1H). | |
| II-128 | 573.2 | (400MHz, CDCl 3): δ 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.84 – 3.71 (m, 4H) (m, 4H), 3.64 – 3.54 (m, 1H), 3.54 – 3.49 (m, 2H), 3.49 – 3.40 (m, 1H), 3.12 – 2.99 (m, 2H), 2.89 – 2.76 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.28 – 2.25 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H). | |
| II-129 | 526.2 | (400MHz, CDCl 3): δ 9.44 (s, 1H), 8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.96 – 3.84 (m, 4H), 3.64 – 3.44 (m, 4H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 5H). | |
| II-130 | 558.2 | (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 9.74 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.20-4.16 (m, 3H), 3.53 – 3.51 (m, 2H), 3.38 – 3.32 (m, 2H), 3.18 – 3.09 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.89 – 1.86 (m, 3H), 1.76 – 1.65 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 2H). | |
| II-132 | 491.2 | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.10 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.68 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.04 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.48 (br, 1H), 3.77 – 3.68 (m, 4H), 3.60 – 3.53 (m, 4H), 3.29 – 3.20 (m, 2H), 3.04 – 2.92 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.96 – 1.73 (m, 1H). | |
| II-133 | 507.2 | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.89 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.00 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.42 (br, 1H), 3.79 – 3.69 (m, 4H), 3.58 – 3.51 (m, 4H), 3.17 – 2.96 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.24 – 2.12 (m, 1H), 1.96 – 1.81 (m, 1H). |
將II-8-2 (50 mg，0.2 mmol)、NH
4Cl (21 mg，0.4 mmol)、EDCI (56 mg，0.3 mmol)、HOBT (39 mg，0.3 mm ol)、DIEA(125 mg，1.0 mmol)和DMF (6 mL)的混合溶液25℃攪拌16小時。加入水(10 mL)和EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水Na
2SO
4乾燥，過濾，並真空濃縮。通過快速矽膠管柱層析(DCM:MeOH=10:1)純化粗產物，得到黃色固體產物II-131-1，40 mg，產率77.5%，MS(ESI)
m/z：258.0 [M+H]
+。
步驟2：合成II-131-2
在0℃下，向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(10 g，50.5 mmol)和EtOAc(20 mL)的溶液中添加
m-CPBA(14.8 g，85.76 mmol)。將混合物在55℃攪拌5.5小時。將反應溶液倒入Na
2SO
3溶液中，然後用EA(50 mL x 3)萃取產物。用飽和食鹽水(100 mL)洗滌合併有機層，無水Na
2SO
4乾燥，過濾，並真空濃縮，得到黃色固體產物II-131-2，8.8 g，產率81.4%，
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)。
步驟3：合成II-131-3
在25℃下，向II-131-2 (8.8 g，41.12 mmol)和MeCN (150 mL)的溶液中添加三乙胺(8.5 g，84.0 mmol)、TMSCN (8.4 g，8.4.67 mmol)。將混合物在80℃攪拌16小時，加入H
2O (40 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (60 mL x 3)萃取。用無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮得到黃色固體產物II-131-3，8.6 g，產率91.7%，MS(ESI)
m/z：224.9 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 14.38 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (s, 1H)。
步驟4：合成II-131-4
在0℃下，向II-131-3(2 g，9.0 mmol)和THF(20.0 mL)的溶液中添加甲基溴化鎂(9.0 mL，27.0 mmol)。將混合物25℃攪拌3小時。用H
2O (40 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (60 mL x 3)萃取。用無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮得到黃色固體產物II-131-4，1.0 g，產率46.3%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 2.66 (s, 3H)。
步驟5：合成II-131-5
在0℃下，向II-131-4(1.4 g，5.8 mmol)、DHP(1.0 g，11.7 mmol)和DCM(15 mL)的溶液中添加TsOH (0.2 g，1.2 mmol)。將混合物在0℃攪拌0.5小時。用H
2O (20 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc(30 x 3 mL)萃取。用無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮得到粗產物。通過快速矽膠管柱層析法(PE:EtOAc=5:1)純化粗產物得到白色固體產物II-131-5，1.6 g，產率85.1%，MS(ESI)
m/z：324.1 [M+H]
+。
步驟6：合成II-131-6
將II-131-5(126.0 mg，0.39 mmol)、II-131-1(300.0 mg，1.2 mmol)、Xantphos(34.0 mg，0.06 mmol)、Cs
2CO
3(381.0 mg，1.2 mm ol)、Pd
2(dba)
3(36 mg，0.04 mmol)和1,4-二氧六環(10.0 mL)的混合溶液140℃微波反應1小時。降至室溫後將反應溶液倒入水中，然後用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。通過快速矽膠管柱層析法(DCM:MeOH=10:1)對粗產物進行純化，得到黃色固體產物II-131-6，90 mg，產率46.0%，MS(ESI)
m/z：501.1 [M+H]
+。
步驟7：合成II-131-7
在0℃下，向II-131-6(200 mg，0.4 mmol)和THF(5.0 mL)的溶液中添加2M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(2.0 mL，4.0 mmol)。將混合物70℃攪拌5小時。恢復室溫，用H
2O(20 mL)稀釋反應混合物，並用EtOAc(20 mL x 3)萃取。用無水Na
2SO
4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮得到粗產物。通過快速矽膠管柱層析法(DCM:MeOH=10:1)純化粗產物得到黃色固體產物II-131-7，150 mg，產率72.8%，MS(ESI)
m/z：517.1 [M+H]
+。
步驟8：合成II-131-8
在0℃下，向II-131-7(200 mg，0.39 mmol)和DCM(10 mL)的溶液中添加TFA(2.0 mL)，在25℃攪拌混合物16小時。濃縮混合物，殘餘物中添加水(10 mL)並攪拌下調節pH至8，用EtOAc(10 mL x 3)萃取。用飽和食鹽水(30 mL)洗滌合併的有機相，並用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固體產物II-131-8，50 mg，產率29.6%，MS(ESI)
m/z：433.1 [M+H]
+。
步驟9：合成II-131
在0℃下，向II-131-8(50.0 mg，0.1 mmol)和DMF(5 mL)的溶液中添加NaH(15.0 mg，0.3 mmol)，並在氮氣保護下攪拌混合物1小時，然後保持0℃將含4-溴-2-甲基丁醇(25.0 mg，0.2 mmol)的DMF(1 mL)溶液添加到混合物中。在25℃將反應混合物攪拌16小時。用水(10 mL)和EtOAc(30 mL x 3)萃取，合併的有機層用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。通過製備高效液相層析法對粗產物進行純化，得到白色固體產物II-131，2.5 mg，產率4.3%，MS(ESI)
m/z：519.2 [M+H]
+。
化合物對激酶活性的抑制評估
基於螢光微流體遷移率檢測的實驗方法，測定化合物對激酶IRAK4和FLT3競爭性結合ATP的IC
50值。化合物起始檢測濃度為10 μM，4倍梯度往下稀釋至0.38 nM，雙複孔檢測。其中，商品化的星形孢菌素(staurosporine)為本實驗的標準對照物。
試劑及耗材資訊如下：
IRAK4 激酶 (Carna, Cat. No. 09-145, Lot. No. 14CBS-0020 H)
FLT3 激酶 (Carna, Cat. No. 08-154, Lot. No. 07CBS-2350)
基質胜肽 FAM-P2 (GL Biochem, Cat. No. 112394, Lot. No. P131014-XP112394)
基質胜肽 FAM-P8 (GL Biochem, Cat. No. 112396, Lot. No. P170731-SY112396)
ATP (三磷酸腺苷，Sigma, Cat. No. A7699-1G, CAS No. 987-65-5)
DMSO (二甲基亞碸，Sigma, Cat. No. D2650)
EDTA (乙二胺四乙酸，Sigma, Cat. No. E5134, CAS No. 60-00-4)
Staurosporine (星形孢菌素Selleckchem, Cat. No. S1421)
HEPES (4- (2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸, Gibco, Cat. No. 15630-080)
Brij-35溶液 (聚環氧乙烯月桂醯醚, Sigma, Cat. No. B41840-100mL)
DTT (二硫蘇糖醇， Sigma, Cat. No. D0632-20G)
0.2% Coating Reagent #3 (0.2%塗佈試劑， Perkin Elmer, Cat. No. 760050)
96孔盤 (Corning, Cat. No. 3365)
384孔盤 (Corning, Cat. No. 3573)
實驗操作方法
1) 將FLT3、和IRAK4激酶分別溶於激酶緩衝液(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl
2, 2 mM DTT和0.01%Brij-35)中，終濃度分別為0.9 nM、30 nM、6 nM。
2) 將基質胜肽FAM-P2及基質胜肽FAM-P8分別與ATP溶於上述激酶緩衝液中，其中，用於測定FLT3的基質胜肽FAM-P2與ATP的終濃度分別為3 μM及97 μM；用於測定IRAK4的基質胜肽FAM-P8與ATP的終濃度分別為3 μM及10 μM。
3)
化合物稀釋：將化合物先稀釋至50 μM，用DMSO 4倍梯度往下稀釋。其中，不含化合物及激酶的溶液為空白對照，對應下文所示“最小值”；不含化合物但有激酶、三磷酸腺苷、DMSO及緩衝液的溶液為陽性對照，對應下文所示“最大值”。
4)
激酶反應與終止：取10 μL激酶緩衝液加入含5 μL待測化合物的384孔盤中，室溫培育10分鐘；另取10 μL含基質胜肽及三磷酸腺苷的緩衝液加入384孔盤中，在28℃下培育一小時後，每孔加入25 μL終止液(100 mM HEPES pH 7.5, 50 mM EDTA, 0.2 % Coating Reagent#3和0.015%Brij-35)終止反應。
5)
數據讀取：用CaliperEZ Reader Ⅱ儀器讀取轉化率數據，設置條件：下游電壓-500V，上游電壓-2250V，基準壓力-0.5 PSI，篩選壓力-1.2 PSI。
6)
數據計算：從CaliperEZ Reader Ⅱ上複製轉化率數據，把轉化率轉化成抑制率數據，計算公式如下：
抑制百分比(%)=(最大值-轉化率)/(最大值-最小值)*100%
用XLFit excel add-in version 5.4.0.8擬合IC
50值，
擬合公式：Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+(IC
50/X)^ HillSlope)
激酶活性數據如表格1所示
表1
上表中“ND”表示為未檢測
化合物對 MV4-11 細胞的殺傷力 IC
50 值測定
| 序號 | FLT3 IC 50(nM) | IRAK4 IC 50(nM) |
| II-1 | 0.34 | 11 |
| II-2 | 0.52 | 8.4 |
| II-3F | 2.3 | 6 |
| II-4 | 12 | 72 |
| II-5C | 0.19 | 3.5 |
| II-6 | ND | 178 |
| II-7C | 100 | 94 |
| II-8 | 9.5 | 25 |
| II-9C | ND | 9.4 |
| II-10C | 2.9 | 25 |
| II-11C | 0.75 | 6.9 |
| II-12 | 0.44 | 10 |
| II-13C | 0.44 | 6.4 |
| II-14C | 0.72 | 7.5 |
| II-15C | 1.3 | 6.5 |
| II-28 | 0.79 | 16 |
| II-49 | 0.32 | 5.1 |
| II-51 | 0.32 | 6.5 |
| II-54 | 0.78 | 23 |
| II-56 | 0.24 | 3.4 |
| II-57 | 0.3 | 6.5 |
| II-59 | 0.63 | 4.9 |
| II-64 | 0.2 | 4.5 |
| II-92 | 15.53 | 4.86 |
| II-93 | 2.2 | 2.7 |
| II-94C | 0.44 | 8 |
| II-95 | 0.47 | 12 |
| II-96 | 0.22 | 3.7 |
| II-97 | 0.53 | 6.9 |
| II-98 | 0.44 | 5.2 |
| II-99 | 0.26 | 5.5 |
| II-100 | 0.62 | 22 |
| II-101 | 0.48 | 22 |
| II-102 | 0.85 | 21 |
| II-103 | 0.35 | 3.2 |
| II-104 | 2.31 | 5.3 |
| II-105 | 39 | 2.63 |
| II-106 | 0.41 | 3.3 |
| II-107 | 0.73 | 9.22 |
| II-108 | 0.29 | 11.7 |
| II-109 | 4.2 | 6.48 |
| II-110 | 0.36 | 8.16 |
| II-111 | 0.42 | 4.94 |
| II-112 | 2.8 | 6.96 |
| II-113F | 0.38 | 4.6 |
| II-114 | 0.26 | 5.9 |
| II-115 | 0.25 | 11 |
| II-116 | ND | 7.54 |
| II-117 | 4 | 5.54 |
| II-118 | 0.44 | 12.24 |
| II-121 | 3.5 | 9.1 |
| II-122 | 6.23 | 14.1 |
| II-123 | ND | 122 |
| II-124 | 0.31 | 4.8 |
| II-125 | ND | 81.98 |
| II-128 | 13 | 44 |
| II-129 | 11 | 57 |
| II-130 | 8.9 | 26 |
| II-131 | ND | 20 |
| II-132 | 0.35 | 7.18 |
| II-133 | 0.26 | 4.84 |
試劑及耗材資訊如下：
MV4-11細胞 (ATCC, Cat. No. CRL-9591)
DPBS (杜氏磷酸鹽緩衝液， Biosera, Cat. No. LM-S2041/500 )
IMDM培養基 (Thermo, Cat. No. 12440053)
胎牛血清 (Biological, Cat. No. 04-002-1A)
青黴素鏈黴素溶液 (Invitrogen, Cat. No. 15140122)
二甲基亞碸 (Sigma, Cat. No. D2650)
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (CellTiter-Glo化學發光檢測細胞活率， Promega, Cat. No. G7573)
96孔盤 (Corning, Cat. No. 3903)
CTG實驗步驟
1. 用IMDM完全培養基(IMDM+10%胎牛血清+1% Penicillin-Streptomycin，青黴素-鏈黴素混合液)培養MV-4-11細胞。
2. 收集狀態良好的MV-4-11細胞，用DPBS(杜氏磷酸緩衝鹽溶液)清洗2遍。
3. 用IMDM完全培養基重新懸浮MV-4-11細胞，並將細胞密度調整為1.11×10
6cells/mL，加入到96孔盤中，每孔90 μL。
4. 用IMDM完全培養基配製10倍濃度的化合物溶液，向96孔細胞中加入10 μL 10倍濃度的化合物溶液，混勻後將96孔盤放置到37
oC 5%CO
2培養箱中培育72小時。
5. 培育結束後，取出96孔盤，室溫平衡30 分鐘，然後每孔加入100 μL CellTiter Glo試劑，水平搖床上混勻2分鐘。
6. 取下96孔盤，室溫平衡10分鐘，於酶標儀檢測化學發光值。
細胞殺傷活性數據如表格2所示
表2
| 序號 | MV4-11 IC 50(nM) |
| II-1 | 19.4 |
| II-2 | 14.8 |
| II-3F | 15 |
| II-5C | 0.78 |
| II-10C | 4.3 |
| II-11C | 4.6 |
| II-12 | 17.9 |
| II-13C | 14.6 |
| II-14C | 0.25 |
| II-15C | 8.2 |
| II-28 | 3.1 |
| II-49 | 5 |
| II-51 | 16 |
| II-54 | 35.3 |
| II-56 | 4.6 |
| II-57 | 13 |
| II-59 | 12.5 |
| II-64 | 1.3 |
| II-92 | 63.2 |
| II-93 | 21 |
| II-94C | 10.6 |
| II-95 | 18 |
| II-96 | 6.5 |
| II-97 | 13.7 |
| II-98 | 0.3 |
| II-99 | 10.9 |
| II-100 | 9 |
| II-101 | 7 |
| II-102 | 8 |
| II-103 | 3 |
| II-104 | 21 |
| II-106 | 8 |
| II-108 | 22 |
| II-109 | 15.2 |
| II-111 | 0.8 |
| II-112 | 11.9 |
| II-113F | 6.0 |
| II-114 | 1.3 |
| II-115 | 2.5 |
| II-116 | 27.3 |
| II-117 | 23.2 |
| II-118 | 6.2 |
| II-121 | 33 |
| II-122 | 33 |
| II-124 | 5 |
| II-129 | 49.6 |
| II-132 | 1.2 |
| II-133 | 0.2 |
無
無
Claims (11)
- 一種如式I、式II或式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽， 如式I所示的五員并六員化合物中， 其中， Y為N或CH； E為N或CH； n為1、2或3； m為1、2或3； R 3為氫或不存在；當R 3不存在時，N與環Cy 1上的原子形成環Cy 3，或N與R 2上的原子形成環Cy 2； 環Cy 1為5員雜芳環，所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 環Cy 2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 環Cy 3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 各個R 1獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、 、 、 、 、-SO 2-R a、-SO-R a、 、 、 、未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基、 、未取代或被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R 1-6取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1-8取代的羥基或-O-COR a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7獨立地為氘、鹵素、氧代、 、羥基、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到11員雜環烷基、 、氰基、未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、 、 、 、 、 、 、 、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、 、未取代或被一個或多個R 1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R 1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 1-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8獨立地為氘、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、鹵素、氧代、 、 、 或羥基； R 2為氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、 、 、 、 、-SO 2-R a、-SO-R a、 、 、 、未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到10員環烷基、 、未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R 2-6取代的5到10員雜芳基、被R 2-8取代的羥基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7獨立地為氘、鹵素、氧代、羥基、未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的3到11員雜環烷基、 、氰基、未取代或被一個或多個R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、 、 、 、 、 、 、未取代或被一個或多個R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-1-5取代的3到10員環烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、 、6到10員芳基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 2-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1-1、R 2-1-3、R 2-1-4和R 2-1-5獨立地為氘、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、鹵素、氧代或羥基； 各個R 4為獨立地氫、鹵素、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R 4-2取代的烷基、未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 4-4取代的環烷基、或未取代或被一個或多個R 4-5取代的6到10員芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-1和R 4-5獨立地為鹵素、 、未取代或被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、 、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-2、R 4-3和R 4-4獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、 、氧代或 ； 各個R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 4-3-1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； 各個R a和各個R b獨立地為H、未取代或被一個或多個R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R a-5取代的5到10員雜芳基；或者R a和R b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 如式II所示的五員并六員化合物中， 其中，m為1、2或3； E為N或CH； 環Cy 1為5員雜芳環；所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 3為氫或不存在；當R 3不存在時，N與環Cy 1上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy 3，或N與R 2上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy 2； 環Cy 2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 環Cy 3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 各個R 1獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、 、 、 、 、-SO 2-R a、-SO-R a、 、 、 、未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基、被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基、 、被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R 1-6取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1-8取代的羥基或-O-COR a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7獨立地為氘、鹵素、氧代、 、羥基、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到11員雜環烷基、 、氰基、未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、 、 、 、 、 、 、 、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、 、未取代或被一個或多個R 1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R 1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 1-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8獨立地為氘、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、鹵素、氧代、 、 、 或羥基； R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到8員環烷基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羥基，或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1和R 2-7獨立地為氘、羥基、鹵素、氧代、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-2獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-4獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 2-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1-1獨立地為羥基、鹵素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 當R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到7員單雜環烷基，且R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基時；各個R 1-4獨立地為氘、鹵素、羥基、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到11員雜環烷基、 、氰基、 、 、 、 、 、 、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、 、未取代或被一個或多個R 1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R 1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R a和各個R b獨立地為H、未取代或被一個或多個R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R a-5取代的5到10員雜芳基； 或者R a和R b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4獨立地為未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R 4-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-1和R 4-5獨立地為鹵素、 、未取代或被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、 、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-3獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、 或氧代； 各個R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-3-1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； 如式III所示的五員并六員化合物中， 其中，環Cy 4為咪唑環、噁唑環、噻唑環、5員雜環或氧代5員雜環；所述5員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； n為1、2或3；m為1、2或3； X為N或C；Q為N或C；E為N或CH； R 3為氫或不存在；當R 3不存在時，N與環Cy 1上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy 3，或N與R 2上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy 2； 環Cy 1為5員雜芳環；所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 環Cy 2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 環Cy 3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 各個R 1獨立地為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基、所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一個或多個，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-4獨立地為未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、 或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N和/或O，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-1獨立地為氘、鹵素、氧代、羥基、 、 、 、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、3到10員環烷基或6到10員芳基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-2獨立地為氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、 或-SO 2-C 1-C 6烷基； 各個R 1-1-1獨立地為C 1-C 6烷基、氧代、鹵素、 、 或羥基； 各個R 1-1-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、鹵素、氧代或羥基； 當 為 、 、 、 ；且各個R 1獨立地為未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基時，所述如式III所示的五員并六員化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）至少一個R 1為未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述3到11員雜環烷基為雙環； (2) 至少一個R 4為 、 或 ； (3) R 2為-OCD 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 和（4）環Cy 1為5員雜芳環；所述5員雜芳環的雜原子為N，雜原子個數為2個； R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到8員環烷基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羥基，或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1、R 2-2和R 2-7獨立地為氘、羥基、鹵素、氧代、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-4獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 2-8為3到10員環烷基或3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1-1獨立地為氘、羥基、鹵素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 當R 2為未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基時，各個R 1獨立地為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基或鹵素取代的3到10員環烷基，被一個或多個-SO 2-R a取代的3到10員環烷基、 、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基，且各個R 1-4獨立地為羥基、氘、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員N或S雜環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到6員環烷基、SO 2-R a、-SO-R a或 ；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N和/或S，雜原子個數為1個、2個或3個； 當R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的6員單雜環烷基或未取代的3到6員環烷基，且各個R 1獨立地為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基時，各個R 1-4獨立地為未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、氘、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基或 ；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N和/或O，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4獨立地為未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R 4-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-1和R 4-5獨立地為鹵素、 、未取代或被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、 、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-3獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、 或氧代； 各個R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-3-1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； 各個R a和各個R b獨立地為H、未取代或被一個或多個R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R a-5取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 或者R a和R b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
- 如請求項1所述的式I、式II或式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述如式I、式II或式III所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： 所述如式I所示的五員并六員化合物中， Y為N或CH； E為N或CH； n為1、2或3； m為1、2或3； R 3為氫或不存在；當R 3不存在時，N與環Cy 1上的原子形成環Cy 3，或N與R 2上的原子形成環Cy 2； 環Cy 1為5員雜芳環，所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 環Cy 2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 環Cy 3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 各個R 1獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、 、 、 、 、-SO 2-R a、-SO-R a、 、 、 、未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基、 、未取代或被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R 1-6取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1-8取代的羥基或-O-COR a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7獨立地為鹵素、氧代、 、羥基、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到11員雜環烷基、 、氰基、未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、 、 、 、 、 、 、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、 、未取代或被一個或多個R 1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R 1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 1-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、鹵素、氧代、 或羥基； R 2為氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、 、 、 、 、-SO 2-R a、-SO-R a、 、 、 、未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到10員環烷基、 、未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R 2-6取代的5到10員雜芳基、被R 2-8取代的羥基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7獨立地為鹵素、氧代、羥基、未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的3到11員雜環烷基、 、氰基、未取代或被一個或多個R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、 、 、 、 、 、 、未取代或被一個或多個R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-1-5取代的3到10員環烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、 、6到10員芳基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 2-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1-1、R 2-1-3、R 2-1-4和R 2-1-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、鹵素、氧代或羥基； 各個R 4為獨立地氫、鹵素、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R 4-2取代的烷基、未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 4-4取代的環烷基、或未取代或被一個或多個R 4-5取代的6到10員芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-1和R 4-5獨立地為鹵素、 、未取代或被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、 、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-2、R 4-3和R 4-4獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、 、氧代或 ； 各個R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基； R 4-3-1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； 各個R a和各個R b獨立地為H、未取代或被一個或多個R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R a-5取代的5到10員雜芳基；或者R a和R b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 所述如式II所示的五員并六員化合物中， 其中，m為1、2或3； E為N或CH； 環Cy 1為5員雜芳環；所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 3為氫或不存在；當R 3不存在時，N與環Cy 1上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy 3，或N與R 2上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy 2； 環Cy 2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 環Cy 3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 各個R 1獨立地為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、 、 、 、 、-SO 2-R a、-SO-R a、 、 、 、未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基、 、未取代或被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R 1-6取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1-8取代的羥基或-O-COR a；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7獨立地為鹵素、氧代、 、羥基、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到11員雜環烷基、 、氰基、未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、 、 、 、 、 、 、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、 、未取代或被一個或多個R 1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R 1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 1-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、鹵素、氧代、 或羥基； R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到8員環烷基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羥基，或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1和R 2-7獨立地為羥基、鹵素、氧代、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-2獨立地為鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-4獨立地為鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 2-8為3到10員環烷基、6到10員芳基、3到11員雜環烷基，或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1-1獨立地為羥基、鹵素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 當R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到7員單雜環烷基或為未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到6員環烷基，且R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基時；各個R 1-4獨立地為鹵素、 、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到11員雜環烷基、 、氰基、 、 、 、 、 、 、被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、 、未取代或被一個或多個R 1-1-8取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R 1-1-7取代的5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R a和各個R b獨立地為H、未取代或被一個或多個R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R a-5取代的5到10員雜芳基； 或者R a和R b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到11員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4獨立地為未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R 4-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-1和R 4-5獨立地為鹵素、 、未取代或被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、 、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-3獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、 或氧代； 各個R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基； 各個R 4-3-1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； 所述如式III所示的五員并六員化合物中， 環Cy 4為咪唑環、5員雜環或氧代5員雜環；所述5員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； n為1、2或3；m為1、2或3； X為N或C；Q為N或C；E為N或CH； R 3為氫或不存在；當R 3不存在時，N與環Cy 1上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy 3，或N與R 2上的原子和與其相連的原子一起形成環Cy 2； 環Cy 1為5員雜芳環；所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 環Cy 2為5到9員雜環；所述5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 環Cy 3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個且至少一個雜原子為N原子； 各個R 1獨立地為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基、所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一個或多個，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-4獨立地為未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、 或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-1獨立地為鹵素、氧代、羥基、 、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、3到10員環烷基或6到10員芳基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 1-2獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、 或-SO 2-C 1-C 6烷基； 各個R 1-1-1獨立地為C 1-C 6烷基、氧代或羥基； 各個R 1-1-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、鹵素、氧代或羥基； R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到8員環烷基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羥基，或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1、R 2-2和R 2-7獨立地為羥基、鹵素、氧代、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-4獨立地為鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； R 2-8為3到10員環烷基或3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 2-1-1獨立地為羥基、鹵素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 當R 2為未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基時，各個R 1獨立地為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基，且各個R 1-4獨立地為羥基、SO 2-R a、-SO-R a或 ； 當R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的6員單雜環烷基或未取代的3到6員環烷基，且各個R 1獨立地為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基時，各個R 1-4獨立地為未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基或 ；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4獨立地為未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到10員雜芳基、未取代或被一個或多個R 4-5取代的6到10員芳基、未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-1和R 4-5獨立地為鹵素、 、未取代或被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、 、氰基、氧代、羥基或未取代或被一個或多個R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 4-1-4取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 4-1-5取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R 4-3獨立地為羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、 或氧代； 各個R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5獨立地為鹵素、羥基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基； 各個R 4-3-1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； 各個R a和各個R b獨立地為H、未取代或被一個或多個R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R a-2取代的3到10員環烷基、未取代或被一個或多個R a-3取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R a-4取代的6到10員芳基，或未取代或被一個或多個R a-5取代的5到10員雜芳基； 或者R a和R b和與其相連的原子一起形成3到11員雜環；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到11員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； 各個R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5獨立地為鹵素、氰基、羥基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10員環烷基、3到11員雜環烷基、6到10員芳基或5到10員雜芳基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到10員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個。
- 如請求項1或2所述的式I、式II或式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述如式I、式II或式III所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)環Cy 1中，所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為2個；所述5員雜芳環優選為噁唑環、吡唑環、噻唑環或咪唑環； (2)環Cy 2中，所述5到9員雜環為雜原子為N，雜原子個數為1個或2個的6員雜環；優選為哌嗪環或哌啶環； (3)環Cy 3中，所述氧代5到9員雜環為雜原子為N，雜原子個數為1個或2個的6員雜環；優選為氧代哌嗪環或氧代哌啶環； (4)當R 1為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； (5)當R 1為未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基時，所述3到11員雜環烷基為3到9員雜環烷基，所述3到9員雜環烷基優選為哌啶基、四氫吡咯基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、四氫吡喃基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、四氫噻喃基、2-氮雜螺[3.5]壬烷，或二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜螺[3.4]辛烷或氧雜雙環[3.2.1]辛烷基；各個R 1-1獨立地優選為鹵素、羥基、氧代、 、 或被一個或多個鹵素或雜環烷基取代的C 1-C 6烷基；所述3到9員雜環烷基更優選為哌啶基、四氫吡咯基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、四氫吡喃基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、四氫噻喃基、2-氮雜螺[3.5]壬烷，或二氮雜雙環[2.2.1]庚基；各個R 1-1獨立地優選為鹵素、羥基、氧代、 或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基；所述未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基優選為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (6)當R 1為未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基時，所述3到10員環烷基為C 3-C 6環烷基，可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如為環丙基、環丁基或環己基；各個R 1-2獨立地優選為-SO 2-R a、鹵素或羥基，R a為C 1-C 6烷基；未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基優選為 、 、 或 ； (7)當R 1為未取代或被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、伯戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基，還可為甲基、乙基、正丙基、異丙基或異戊基；各個R 1-4獨立地優選為氘、鹵素、羥基、-SO 2-R a、 、羥基取代的3到6員環烷基、羥基取代的3到8員雜環烷基或氧代取代的3到8員雜環烷基、鹵素和Boc取代的3到8員雜環烷基或鹵素取代的3到8員雜環烷基；各個R 1-4獨立地更優選為鹵素、羥基、-SO 2-R a、 、羥基取代的3到6員環烷基、羥基取代的3到8員雜環烷基或氧代取代的3到8員雜環烷基，所述3到8員雜環烷基的雜原子優選為N和/或O，雜原子個數為1個或2個，R a為C 1-C 6烷基，R b為氫；所述未取代或被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基優選為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (8)當各個R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟； (9)當各個R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7獨立地為未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到11員雜環烷基時，所述的3到11員雜環烷基優選為3到7員雜環烷基，所述3到11員雜環烷基的雜原子優選為N和/或O，雜原子個數為1個或2個；所述3到11員雜環烷基優選為四氫吡咯基、氧雜環丁基或含有氧和/或氮螺庚基，例如 、 、 、 、 或 ； (10)當各個R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7獨立地為未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 4烷基，可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為異丙基、甲基或乙基； (11)當各個R 1-1-1獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 4烷基，可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為甲基或乙基； (12)當R 2為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； (13)當R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到11員雜環烷基時，所述3到11員雜環烷基為3到8員雜環烷基，所述3到11員雜環烷基的雜原子優選為N和/或O，雜原子個數為1個或2個；所述3到11員雜環烷基優選為哌啶基、四氫吡咯基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜螺[3.3]庚基、嗎啉基、四氫吡喃基、氧雜環丁基、氮雜雙環[2.2.1]庚基或二氮雜雙環[2.2.1]庚基；各個R 2-1獨立地優選為鹵素、氧代或羥基，所述取代或被一個或多個R 2-1取代的3到8員雜環烷基優選為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；所述3到11員雜環烷基優選為螺環或五員單環； (14)當R 2為未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到10員環烷基時，所述3到10員環烷基為C 3-C 6環烷基，可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如為環丙基、環丁基或環己基；各個R 2-2獨立地優選為鹵素或羥基，未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到10員環烷基優選為 ； (15)當R 2為未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、伯戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基或異戊基；各個R 2-4獨立地優選為氘、鹵素、羥基、-SO 2-R a或 ；各個R 2-4獨立地更優選為鹵素、羥基、-SO 2-R a或 ，R a為C 1-C 6烷基，R b為氫；所述未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基可為 、 或 ； (16)當R 2為未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為C 1-C 4烷氧基，可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，還可為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；各個R 2-7獨立地優選為氘或鹵素；所述未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基優選為甲氧基、異丙氧基、氘代甲氧基或三氟甲氧基； (17)當R 2為被R 2-8取代的羥基時，R 2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為氧，雜原子個數為1個；所述被R 2-8取代的羥基優選為 或 ； (18)當各個R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟； (19)當各個R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7獨立地為未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的3到11員雜環烷基時，所述的3到11員雜環烷基為的5到8員雜環烷基，所述3到11員雜環烷基的雜原子優選為N和/或O，雜原子個數為1或2個；所述未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的3到11員雜環烷基優選為四氫吡咯基、氧雜環丁基或含有一個氧和/或一個氮螺庚基，例如 、 或 ； (20)當各個R 2-1-1獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 4烷基，可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為甲基或乙基； (21)當R 4為未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到10員雜芳基時，所述5到10員雜芳基為6員雜芳基，所述6員雜芳基優選為噠嗪基或吡啶基；各個R 4-1獨立地優選為C 1-C 6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基；所述未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到10員雜芳基優選為 、 、 、 、 或 ； (22)當R 4為未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到11員雜環烷基時，所述3到11員雜環烷基為6員雜環烷基，優選為哌嗪基、哌啶基、硫嗎啉基或嗎啉基；各個R 4-3獨立地優選為鹵素、C 1-C 6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、氧代或 ，R 4-3-1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；所述未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到8員雜環烷基更優選為 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (23)當各個R 4獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如溴； (24)當R 4-1為未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 4烷基，可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為異丙基、甲基或乙基；所述鹵素可為氟、氯、溴或碘，例如氟；所述未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基優選為氟取代的C 1-C 6烷基，例如二氟甲基或三氟甲基； (25)當R 4-3為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 4烷基，可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為甲基或乙基； (26)當R 4-3-1為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 4烷基，可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，還可為甲基或乙基； (27)當R a和R b和與其相連的原子一起3到11員雜環時；所述3到11員雜環基為3到6員雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子優選為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1； (28)當環Cy 4為5員雜環時，所述5員雜環的雜原子選自N、O和S中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (29) 為 或 ； (30)當環Cy 4為氧代5員雜環時，所述氧代5員雜環的雜原子選自N和S中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (31) 為 或 ； (32) 為 ； (33)SO 2-R a為 ； (34) 為 ； 和(35)當R 4為未取代或被一個或多個R 4-5取代的6到10員芳基時，所述6到10員芳基可為苯基；各個R 4-5獨立地優選為C 1-C 6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基。
- 如請求項1或2所述的如式I、式II或式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述如式I所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)環Cy 2為5到6員雜環；所述5到6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； (2)環Cy 3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； (3)各個R 1獨立地為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員的環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員的雜環烷基；所述3到11員的雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (4)各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為氘、鹵素、氧代、羥基、 、未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、 、 、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個；優選地，各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為鹵素、氧代、羥基、 、未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、 、 、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個； (5)各個R 1-1-1獨立地為氘、羥基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、氧代、 、 、 或鹵素；較佳地，各個R 1-1-1獨立地為羥基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、氧代、 或鹵素； (6)各個R 1-1-3獨立地為氘、羥基或鹵素，較佳地，各個R 1-1-3獨立地為羥基或鹵素； (7)各個R 1-1-4獨立地為氘、羥基或鹵素，較佳地，各個R 1-1-4獨立地為羥基或鹵素； (8)各個R 1-1-5獨立地為氘、羥基或鹵素，較佳地，各個R 1-1-5獨立地為羥基或鹵素； (9)R 2為氫、羥基、鹵素、氰基、未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到10員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到8員環烷基、未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或被R 2-8取代的羥基；所述3到10員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個； (10)各個R 2-1、R 2-2、R 2-4和R 2-7獨立地為氘、氧代、羥基、鹵素、3到6員環烷基、3到6員雜環烷基、或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基，較佳地，各個R 2-1、R 2-2、R 2-4和R 2-7獨立地為氧代、羥基、鹵素、3到6員環烷基、3到6員雜環烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基； (11)R 2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； (12)各個R 4獨立地為氫、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 4-5取代的苯基、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到6員雜芳基、未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到6員雜芳基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； (13)各個R 4-1獨立地為氧代、羥基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基； (14)各個R 4-3獨立地為鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、 或氧代； (15)各個R 4-5獨立地為氧代、羥基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基； (16)各個R 4-3-1為C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； (17)各個R a和各個R b獨立地為氫或未取代或被一個或多個R a-1取代的C 1-C 6烷基；或者R a和R b和與其相連的原子一起形成3到6員雜環；所述3到6員雜環的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； (18)各個R a-1獨立地為C 1-C 6烷基、鹵素或羥基； (19)n為1； (20)m為1； (21)Y為N； (22)E為CH； 和(23)R 3為氫； 所述如式II所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)環Cy 1為5員雜芳環，所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個； (2)環Cy 2為5到6員雜環；所述5到6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； (3)環Cy 3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； (4)R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基或未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個；較佳地，R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基或未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員雜環烷基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個； (5)各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為氘、鹵素、氧代、羥基、 、未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、 、 、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，較佳地，各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為鹵素、氧代、羥基、 、未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、 、 、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個； (6)各個R 1-1-1獨立地為氘、羥基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、氧代、 、 、 或鹵素，較佳地，各R 1-1-1獨立地為羥基、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、氧代、 或鹵素； (7)各R 1-1-3獨立地為氘、羥基或鹵素，較佳地，各R 1-1-3獨立地為羥基或鹵素； (8)各R 1-1-4獨立地為氘、羥基或鹵素，較佳地，各R 1-1-4獨立地為羥基或鹵素； (9)各R 1-1-5獨立地為氘、羥基或鹵素，較佳地，各R 1-1-5獨立地為羥基或鹵素； (10)R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到10員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到6員環烷基、未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基，或被R 2-8取代的羥基；所述3到10員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個； (11)各個R 2-1和R 2-7獨立地為氘、氧代、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、3到6員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個；較佳地，各個R 2-1和R 2-7獨立地為氧代、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、3到6員環烷基，或3到8員雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個； (12)各個R 2-2獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個；較佳地，各個R 2-2獨立地為羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個； (13)各個R 2-4獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個；較佳地，各個R 2-4獨立地為羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個； (14)R 2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； (15)各個R 4獨立地為未取代或被一個或多個R 4-5取代的苯基、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到6員雜芳基、未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；所述5到6員雜芳基的雜原子選自N、S或O中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； (16)各個R 4-1和R 4-5獨立地為氧代、羥基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基； (17)各個R 4-3獨立地為鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、 或氧代； (18)各個R 4-3-1獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； (19)各個R a和各個R b獨立地為H或C 1-C 6烷基；或R a和R b和與其相連的原子一起形成3到6員雜環；所述3到6員雜環的雜原子為S，雜原子個數為1個； (20)當R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到7員單雜環烷基，且R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基時；各個R 1-4獨立地為氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO 2-R a或 ；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個；較佳地，當R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到7員單雜環烷基或未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到6員環烷基，且R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基時；各個R 1-4獨立地為鹵素、 、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、-SO 2-R a、-SO-R a或 ；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (21)E為CH； (22)m為1； 和(23)R 3為氫； 所述如式III所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)環Cy 4為咪唑環、噁唑環、噻唑環、5員雜環或氧代5員雜環；所述5員雜環的雜原子為O，雜原子個數為1個，所述氧代5員雜環雜原子為N，雜原子個數為1個；較佳地，環Cy 4為咪唑環、5員雜環或氧代5員雜環；所述5員雜環的雜原子為O，雜原子個數為1個，所述氧代5員雜環雜原子為N，雜原子個數為1個； (2)環Cy 1為5員雜芳環，所述5員雜芳環的雜原子選自N、S和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個； (3)環Cy 2為5到6員雜環；所述5到6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； (4)環Cy 3為氧代5到9員雜環；所述氧代5到9員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； (5)各個R 1獨立地為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員的環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到11員的雜環烷基；所述3到11員的雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (6)各個R 1-4獨立地為氘、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、 或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N、S或O中的一種或兩種，雜原子個數為1個、2個或3個；較佳地，各個R 1-4獨立地為未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個； (7)各個R 1-1獨立地為鹵素、氧代、羥基、 、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基，所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；較佳地，各個R 1-1獨立地為氧代、羥基、 、 或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基 (8)各個R 1-2獨立地為羥基、-SO 2-C 1-C 6烷基或鹵素； (9)各個R 1-1-1獨立地為氘、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、氧代、鹵素或羥基；較佳地，各個R 1-1-1獨立地為C 1-C 6烷基、氧代或羥基； (10)R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到11員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到6員環烷基、未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基、被R 2-8取代的羥基，或未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (11)各個R 2-1和R 2-2獨立地為氘、氧代、鹵素、羥基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基；較佳地，各個R 2-1和R 2-2獨立地為氧代、羥基或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基； (12)各個R 2-4獨立地為氘、鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N、S或O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個；較佳地，各個R 2-4獨立地為鹵素、羥基或被3到8員雜環烷基取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N、S或O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (13)R 2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (14)各個R 2-7獨立地為氘或鹵素；較佳地，各個R 2-7獨立地為鹵素； (15)各個R 4獨立地為未取代或被一個或多個R 4-5取代的苯基、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到6員雜芳基或未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到6員雜環烷基，所述5到6員雜芳基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個； (16)各個R 4-1和R 4-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基； 和(17)各個R 4-3獨立地為鹵素或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基。
- 如請求項4所述的如式I、式II或式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述如式I所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基、或未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到10員的雜環烷基；所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個； (2)各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為氘、氧代、羥基、 、鹵素、 、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；較佳地，各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為氧代、羥基、 、鹵素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基，或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； (3)各R 1-1-1獨立地為氧代、鹵素或羥基，較佳地，各R 1-1-1獨立地為氧代或羥基； (4)各R 1-1-4獨立地為鹵素； (5)各R 1-1-5獨立地為羥基； (6)R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到6員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基，或被R 2-8取代的羥基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (7)R 2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個； (8)各個R 2-1獨立地為羥基或鹵素； (9)各個R 2-2獨立地為羥基； (10)各個R 2-4獨立地為氘、鹵素或羥基，較佳地，各個R 2-4獨立地為羥基； (11)各個R 2-7獨立地為氘或鹵素，較佳地，各個R 2-7獨立地為鹵素； (12)各個R 4獨立地為氫、鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的烷基、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到6員雜芳基、未取代或被一個或多個R 4-5取代苯基，或未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到6員雜環烷基，所述5到6員雜芳基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個； (13)各個R 4-1和R 4-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基； (14)各個R 4-3獨立地為鹵素、未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基； 和(15)各個R a和各個R b獨立地為H或C 1-C 6烷基；或R a和R b和與其相連的原子一起形成3到6員雜環；所述3到6員雜環的雜原子為S，雜原子個數為1個； 所述如式II所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基或未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到10員的雜環烷基；所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個；較佳地，R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個R 1-2取代的3到10員環烷基或未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到10員的雜環烷基；所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個； (2)各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為氘、氧代、羥基、 、鹵素、-SO 2-C 1-C 6烷基、 、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個；較佳地，各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為氧代、羥基、 、鹵素、-SO 2-C 1-C 6烷基、 、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到10員環烷基、或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到10員的雜環烷基，所述3到10員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或多種，雜原子個數為1個、2個或3個； (3)各R 1-1-1獨立地為氧代、鹵素、 或羥基；較佳地，各R 1-1-1獨立地為氧代或羥基； (4)各R 1-1-4獨立地為鹵素； (5)各R 1-1-5獨立地為羥基； (6)R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到8員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基，被R 2-8取代的羥基；所述3到8員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (7)R 2-8為3到6員環烷基或3到6員雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個； (8)各個R 2-1獨立地為羥基或鹵素； (9)各個R 2-2獨立地為羥基； (10)各個R 2-4獨立地為氘、羥基或鹵素；較佳地，各個R 2-4獨立地為羥基； (11)各個R 2-7獨立地為氘或鹵素，較佳地，各個R 2-7獨立地為鹵素； (12)R 4為未取代或被一個或多個R 4-5取代的苯基、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到6員雜芳基或未取代或被一個或多個R 4-3取代的3到6員雜環烷基，所述5到6員雜芳基的雜原子為N，雜原子個數為1個、2個或3個；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、S和O中的一種或多種，雜原子個數為1個或2個； (13)各個R 4-1和R 4-5獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基； (14)各個R 4-3獨立地為鹵素、未取代或被一個多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、氧代或 ，較佳地，各個R 4-3獨立地為鹵素、未取代或被一個多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或 ； (15)各個R 4-3-1獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； 所述如式III所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)環Cy 1為5員雜芳環，所述5員雜芳環的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為2個； (2)環Cy 2為5到6員雜環；所述5到6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個或2個； (3)環Cy 3為氧代5到6員雜環；所述氧代5到6員雜環的雜原子為N，雜原子個數為1個或2個； (4)各個R 1獨立地為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到6員的環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到8員的雜環烷基；所述3到8員的雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個；較佳地，各個R 1獨立地為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到6員的環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到6員的雜環烷基；所述3到6員的雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (5)各個R 1-4獨立地為未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員雜環烷基、氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到6員環烷基或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個；較佳地，各個R 1-4獨立地為未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到6員雜環烷基、氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到6員環烷基或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個； (6)各個R 1-1獨立地為鹵素、氧代、羥基、 、 或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基；較佳地，各個R 1-1獨立地為氧代、羥基、 、 或未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基； (7)各個R 1-2獨立地為羥基或鹵素； (8)各個R 1-1-1獨立地為C 1-C 6烷基或羥基； (9)各個R 1-1-1獨立地為未取代或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、鹵素或羥基；各個R 1-1-1獨立地為C 1-C 6烷基或羥基； (10)R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到7員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的3到6員環烷基、未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基，或未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到7員雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個； (11)各個R 2-1和R 2-2獨立地為羥基； (12)各個R 2-1獨立地為羥基或鹵素； (13)各個R 2-4獨立地為羥基、氘或鹵素，較佳地，各個R 2-4獨立地為羥基； (14)各個R 2-7獨立地為鹵素或氘，較佳地，各個R 2-7獨立地為鹵素； (15)各個R 4-1和R 4-5獨立地為未取代或被一個或多個氟取代的C 1-C 6烷基； 和(16)各個R 4獨立地為未取代或被一個或多個R 4-1取代的5到6員雜芳基或未取代或被一個或多個R 4-5取代的苯基，所述5到6員雜芳基的雜原子為N，雜原子個數為1個或2個。
- 如請求項1或2所述的如式I、式II或式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述如式I所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到6員環烷基、或未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到6員的雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個；較佳地，R 1為 、 、 、 、 、一個羥基取代的3到6員環烷基、一個-SO 2-C 1-C 6烷基取代的6員環烷基或 ； (2)各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為氘、羥基、 、 、氧代、鹵素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到6員環烷基，或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個；各個R 1-1獨立地優選為氧代、 或未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基；各個R 1-2獨立地優選為鹵素、羥基或-SO 2-C 1-C 6烷基；各個R 1-4獨立地優選為氘、羥基、 、鹵素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個； (3)R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到6員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數為1個或2個；較佳地，R 2為未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基； (4)各個R 4獨立地為未取代或被一個或多個R 4-1取代吡啶基； 和(5)各個R 4-1獨立地為未取代、被一個、兩個、或三個鹵素取代的C 1-C 6烷基； 所述如式II所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到6員環烷基、或未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到8員的雜環烷基；所述3到8員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個；較佳地，R 1為 、 、 、 、 、一個羥基取代的3到6員環烷基、一個-SO 2-C 1-C 6烷基取代的6員環烷基或 ； (2)各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為氘、羥基、 、氧代、鹵素、 、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到6員環烷基，或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個；各個R 1-1獨立地優選為氧代、 、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個；各個R 1-2獨立地優選為鹵素、羥基或-SO 2-C 1-C 6烷基；各個R 1-4獨立地優選為氘、羥基、 、鹵素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個； 和(3)R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的3到6員雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數為1個或2個；較佳地，R 2為未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基； 所述如式III所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)R 1為被一個或多個R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的3到6員環烷基、或未取代或被一個或多個R 1-1取代的3到6員的雜環烷基；所述3到6員雜環烷基的雜原子選自N、O或S中的一個或兩個，雜原子個數為1個或2個；較佳地，R 1為 、 、 、 、 、一個羥基取代的3到6員環烷基、一個-SO 2-C 1-C 6烷基取代的6員環烷基、 或 ； (2)各個R 1-1、R 1-2和R 1-4獨立地為氘、羥基、 、氧代、鹵素、 、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-5取代的3到6員環烷基，或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個；各個R 1-1獨立地為鹵素、羥基、氧代、 、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到6員的雜環烷基，所述3到6員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個；各個R 1-2獨立地優選為鹵素、羥基或-SO 2-C 1-C 6烷基；各個R 1-4獨立地優選為氘、羥基、 、鹵素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的3到8員的雜環烷基，所述3到8員雜環烷基的雜原子為N、O或S中的一種或兩種，雜原子個數為1個； (3)R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的5到6員雜環烷基、被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基，或未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述5到6雜環烷基的雜原子選自N和O中的一種或兩種，雜原子個數為1個或2個；較佳地，R 2為未取代或被一個或多個R 2-1取代的5到6員雜環烷基、被一個或多個R 2-4取代的C 1-C 6烷基，或未取代或被一個或多個R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述5到6雜環烷基的雜原子為N，雜原子個數為1個； (4)各個R 4獨立地為未取代或被一個或多個R 4-1取代吡啶基； 和(5)各個R 4-1獨立地為未取代、被一個、兩個、或三個鹵素取代的C 1-C 6烷基。
- 如請求項1-6任一項所述的如式I、式II或式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述如式I所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (2)R 2為甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、羥基、-OCD 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (3)R 4為氫、溴、三氟甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (4)環Cy 1為 、 、 、 、 、 或 ； (5)環Cy 2為 或環Cy 3為 ； (6) 為 ； 和(7) 為 、 、 或 ； 所述如式II所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (2)R 2為甲氧基、-OCD 3、異丙氧基、三氟甲氧基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (3)各個R 4獨立地為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 和(4)環Cy 1為 、 、 、 、 、 或 ； 所述如式III所示的五員并六員化合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)各個R 1獨立地為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (2)R 2為甲氧基、-OCD 3、異丙氧基、三氟甲氧基、羥基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (3)各個R 4獨立地為氫、溴、三氟甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (4)環Cy 1為 、 、 、 、 、 、 或 ； (5)環Cy 2為 ； (6)環Cy 3為 ； 和(7) 為 、 、 、 、 或 。
- 如請求項1或2所述的如式I、式II或式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述如式I所示的五員并六員化合物為如式I-a所示的化合物、如式I-b所示的化合物或如式I-c所示的化合物； 、 或 ； 所述如式II所示的五員并六員化合物為如式II-a、II-b、II-c或II-d所示的化合物， 、 、 或 ； 所述如式III所示的五員并六員化合物為如式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f或III-g所示的化合物 、 、 、 、 或 ； 較佳地，所述如式I所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽為如下任一化合物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳地，所述如式II所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽為如下任一化合物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 、 或 ； 較佳地，所述如式III所示的五員并六員化合物或其藥學上可接受的鹽為如下任一化合物， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 一種如式I、II或III所示五員并六員化合物的製備方法，其特徵在於， 所述如式I所示五員并六員化合物的製備方法包括如下步驟：溶劑中，在鹼和縮合劑的存在下，如式I-A所示化合物與如式I-B所示化合物進行如下所示的縮合反應， R 3為氫，n、m、Y、E、R 3、環Cy 1、環Cy 2、環Cy 3、R 1、R 2和R 4的定義如請求項1-8任一項所述； 所述如式II所示五員并六員化合物的製備方法包括如下步驟：溶劑中，在鹼和縮合劑的存在下，如式II-A所示化合物與如式II-B所示化合物進行如下所示的縮合反應， ； R 3為氫，n、m、E、R 3、環Cy 1、環Cy 2、環Cy 3、R 1、R 2和R 4的定義如請求項1-8任一項所述； 所述如式III所示五員并六員化合物的製備方法包括如下步驟：溶劑中，在鹼和縮合劑的存在下，如式III-A所示化合物與如式III- B所示化合物進行如下所示的縮合反應， ； R 3為氫，n、m、E、X、Q、R 3、環Cy 1、環Cy 2、環Cy 3、環Cy 4、R 1、R 2和R 4的定義如請求項1-8任一項所述。
- 一種藥物組成物，其包含如請求項1-8任一項所述的如式I、如式II或如式III所示五員并六員化合物或其藥學可接受的鹽或其藥學可接受的鹽以及藥學上可接受的載劑。
- 一種物質Z在製備FLT3和/或IRAK4抑制劑或治療和/或預防FLT3和/或IRAK4相關疾病的藥物，所述物質Z為如請求項1-8任一項所述的如式I、如式II或如式III所示五員并六員化合物或其藥學可接受的鹽。
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